KR100421073B1 - 치환된퍼히드로이소인돌의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 치환된 퍼히드로이소인돌 및 이것의 약제학적으로 허용가능한 염의 대량 합성 방법에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 화학식(I)의 치환된 퍼히드로이소인돌 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 산업적 합성 방법에 관한 것이다:
화학식(I)의 화합물 및 이것의 부가염은 특히 중요한 약리학적 성질을 갖는다. 이것은 매우 강력한 인슐린 분비제로서, 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료에 유용하다.
화학식(I)의 화합물, 이것의 제조 방법 및 이것의 치료학적 용도는 유럽 특허 EP 0 507 534호에 기재되어 있다. 그러나, 화학식(I)의 화합물과 같은 화합물의 산업적 제조는 최적의 수율을 수득하게 할 수 있는, 모든 반응 단계, 출발 물질의 선택, 및 반응물과 용매의 철저한 조사를 필요로 한다.
EP 0 507 534호에 기재된 화학식(I)의 화합물의 합성 방법으로는 이 화합물이 최적의 수율로 수득될 수 없다. 사실상, 기재된 합성 방법에 의해 대상이 되는이성질체를 수득하는 것으로는 원하는 부위 선택도(regioselectivity)를 얻을 수 없다. 따라서, "약제학적 등급"의 이성질체를 수득하기 위해서는 많은 정제 작업을 수행하는 것이 필수적이다.
주어진 화합물이 약제학적으로 가치가 있으나 이를 양호한 수율로 충분한 순도를 갖도록, 가능하다면, 시판되는 저렴한 출발 물질로부터 출발하여 수득할 수 있는 방법이 부재하였기 때문에, 더욱 면밀한 연구가 수행되어 왔고 신규한 특히 중요한 합성 방법을 개발하였다.
본 발명의 목적은 치환된 퍼히드로이소인돌 및 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 합성 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 더욱 구체적으로 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이고, 이 방법은 디메틸 숙시네이트를 메탄올 매질 중에서 벤즈알데히드와 반응시켜 화학식(II)의 이산을 수득하고, 이 이산을 아세트산 무수물의 존재하에 테트라히드로푸란 또는 이소프로필 에테르와 같은 비양성자성 매질 중에서 가열시켜 화학식(III)의 무수물을 수득하며, 이 무수물을 톨루엔, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 메틸 tert-부틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 비양성자성 용매, 또는 테트라히드로푸란/톨루엔 혼합물 중에서 화학식(IV)의 퍼히드로이소인돌과 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드 매질중에서 비대칭 수소화 촉매로서 로듐/(2S,4S)-N-부톡시카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노-메틸피롤리딘 착물 또는 Rh/(S,S)BPPM 착물을 사용하여 촉매 수소화시킨 후, 아민 A의 존재하에 염으로 전환시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하며, 염기 매질 중에서 무기 염의 존재하에 화학식(I)의 화합물의 부가염을 수득하고, 필요한 경우 이 부가염을 상응하는 산으로 전환시키거나, 산성 매질 중에서 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 이 화합물을 약제학적으로 허용되는 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다:
약제학적으로 허용되는 부가염 중에서, 비제한적인 예로써 수화되거나 수화되지 않은 형태의 소듐염 및 칼슘염을 언급할 수 있다.
바람직한 부가염은 칼슘염이다.
상기 방법은 다음과 같은 이유로 특히 중요하다:
· 화학식(IV)의 퍼히드로이소인돌에 의한 화학식(III)의 무수물의 열림이 매우 큰 부위 선택도를 수득할 수 있게 한다. 사실상, 화학식(V)의 화합물은 99.5%를 초과하는 부위 선택도로써 단리된다.
· Rh/(S,S)BPPM 착물에 의한 화학식(V)의 화합물의 거울상 이성질 선택적(enantioselective)인 환원은 92%를 초과하는 거울상 이성질체 초과(enantiomeric excess)를 제공한다. 이 단계에서 사용되는 착물/기질의 몰비는 1/2000 내지 1/20000, 바람직하게는 1/2000 내지 1/10000 이다.
Rh/(S,S)BPPM 로듐 착물은 거울상 이성질 선택적인 수소화 촉매로서 공지되어 있다. 이것은 일반적으로 BPPM 2몰 및 이량체 [Rh(COD)Cl]21몰, 즉, 0.5의 이량체/BPPM 몰비를 이용하여 출발하는 유기 매질 중에서 제조된다. 본 발명의 경우에, 사용된 몰비는 0.3 내지 0.5, 바람직하게는 0.4 내지 0.5 일 수 있다.
그러나, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드(반응 용매)에서, 하기 화학식(I/a)의 산은 부위 이성질체 (I/a)/(I/b)의 혼합물로 전개되는 경향이 있다:
반응속도론 연구는 부위 이성질체(I/b)의 비율이 시간 및 온도의 함수로서 빠르게 증가하는 것을 보여주었다. 화합물(I)은 아민 A가 존재하는 경우에는 화학식(I/b)의 화합물의 형성이 상당히 느려지는 것으로 나타났다.
실례로서, 65℃에서 메탄올 중의 용액에서 12시간 후에, 화합물(I/b)의 비율은 화합물이 유리산의 형태인 경우에 약 9% 인 반면, 화합물이 아민 A염의 형태인 경우에 화학식(I/b)의 비율은 약 1%이다. 이것은 산업적 공정의 개발에 상당한 장점을 부여한다.
칼슘염은 0.4 내지 1 당량의 비율로 소듐 히드록사이드를 첨가한 후 1 내지 1.3 당량의 비율로 염화칼슘을 첨가함으로써 유기염으로부터 출발하여 수득된다.
칼슘염은 또한 0.3 내지 1 당량의 비율로 암모니아를 첨가한 후 1 내지 1.3 당량의 비율로 염화칼슘을 첨가함으로써 수득될 수 있다. 염으로 전환하기 위한 이들 반응은 수성 또는 수성 알코올 매질, 예컨대 96% 이하의 에탄올을 함유할 수 있는 에탄올/물 혼합물에서 수행된다.
또한, 생성된 염의 결정화는 산업적으로 용이하게 적용될 수 있고 예상 생성물의 거울상 이성질체 정제 및 화학적 정제가 양호하게 수행될 수 있다.
또한 이것은 모든 미량 촉매를 제거할 수 있다.
이 반응 단계에서 사용될 수 있는 아민 A 중에서도 특히 (R)-1-페닐에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 및 시클로헥실아민을 언급할 수 있다. 바람직한 아민은 (R)-1-페닐에틸아민 및 모르폴린이다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1
: 칼슘 비스-2-(S)-밴질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)부터 레이트 디히드레이트
단계 A: 벤질리덴숙신산
700mmol의 디메틸 숙시네이트, 이어서 20ml의 메탄올을 80ml의 메탄올에 용해된 290mmol의 소듐 메틸레이트에 첨가하였다. 혼합물을 환류시키고, 236mmol의 벤즈알데히드를 서서히 첨가한 후, 20ml의 메탄올을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 환류 하에 유지시킨 후, 100ml의 메탄올을 증류시켰다. 120ml의 물 및 120ml의 10N 소듐 히드록사이드 용액을 농축된 반응 혼합물에 첨가하였다. 증류에 의해 메탄올을 계속해서 제거하였다. 잔류물을 150ml의 물로 희석시켰다. 디클로로메탄의 첨가 후에, 이산을 12N 염산의 느린 첨가에 의해 침전시켰다. 이산을 여과하고 디클로로메탄으로 세척한 후 물로 세척하였다. 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 199℃
단계 B: 벤질리덴숙신산 무수물
이전 단계에서 수득된 291mmol의 화합물을 180ml의 이소프로필 에테르에 현탁시켰다. 320mmol의 아세트산 무수물을 첨가하고 현탁액을 3시간 30분 동안 환류시켰다. 4℃로 냉각시키고, 생성된 무수물을 여과시키고 이소프로필 에테르로 세척하여 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 168℃
단계 C: 2-[(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)카르보닐메틸]-3-페닐아크릴산
32ml의 톨루엔 중의 175mmol의 퍼히드로이소인돌린 용액을, 250ml의 톨루엔에 현탁된 이전 단계에서 수득된 167mmol의 무수물에 매우 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃까지 냉각시켰다. 생성된 모노아미드 침전물을 여과시키고 빙냉 톨루엔으로 세척하였다. 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 162℃
단계 D: 1-(R)-페닐에틸아민 2-(S)-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)-부티레이트
이전 단계에서 수득된 80mmol의 아미드를 75ml의 메탄올에 용해시켰다. 40μ mol의 (S,S)BPPM을 15ml의 메탄올에 용해시키고, 20μmol의 [Rh(COD)Cl]2을 15ml의 메탄올에 용해시켰다. 용액을 탈기시키고, 수소화 반응기에 넣은 후, 5bar 하에 20℃에서 수소화시켰다. 250ml의 톨루엔과, 5℃에서 100ml의 톨루엔 중의 82.5mmol의 (R)-1-페닐에틸아민 용액을 메탄을 수소화 용액에 첨가하였다. 메탄올을 주위 온도에서 감압하에 배출시키고, 300ml의 톨루엔을 첨가하였다. 생성된 침전물을 20℃에서 여과하고 매회 20ml의 톨루엔을 이용하여 2회 세척하였다. 건조후, 생성된 미정제 염을 아세톤으로부터 재결정시키고, 여과시키고 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 144℃
단계 E: 칼슘 비스-2-(S)-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)부티레이트디히드레이트
9mmol의 염화칼슘 디히드레이트를 함유하는 13ml의 수용액을 80ml의 1.8% 암모니아 수용액에 용해된 상기 정제된 9mmol의 1-(R)-페닐에틸아민염에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 214℃
[α]20 365= +32.4 (c=5%, MeOH)
실시예 2
: 칼슘 비스-2-(S)-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)부티레이트 디히드레이트
단계 A, B 및 C: 이 단계들은 실시예 1의 단계 A, B 및 C와 동일하다.
단계 D: 모르폴린 2-(S)-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)-부티레이트
69g의 모르폴린을 빙냉 메탄올 수소화 용액에 첨가하여 수소화를 수행하고, 25℃ 미만의 온도에서 진공하에 농축시키고 메탄올을 제거하였다. 모르폴린을 첨가함으로써 농축물의 중량을 115g으로 조절한 후, 250ml의 메틸 tert-부틸 에테르를 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 대기 온도에서 교반시켰다.
침전되는 아민염을 여과시키고 메틸 tert-부틸 에테르/모르폴린의 혼합물로 세척한 후 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였다. 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 110℃
단계 E: 칼슘 비스-2-(S)-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)부티레이트디히드레이트
25ml의 1N 소듐 히드록사이드 용액과, 이어서 12.5mmol의 염화칼슘 디히드레이트를 함유하는 28ml의 수용액을 75ml의 에탄올 및 30ml의 물에 용해된 상기 정제된 25mmol의 모르폴린 염에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 214℃
[α]20 365= +32.4 (c=5%, MeOH)
본 발명에 따른 화합물 및 이것의 부가염은 중요한 약리학적 성질을 가지며, 인슐린 비의존성 당뇨병의 치료에 유용하다.
Claims (7)
- 디메틸 숙시네이트를 메탄올 매질 중에서 벤즈알데히드와 반응시켜 화학식(II)의 이산을 수득하고, 이 이산을 아세트산 무수물의 존재하에 비양성 자성 매질 중에서 가열시켜 화학식(III)의 무수물을 수득하고, 이 무수물을 비양성 자성 용매 중에서 화학식(IV)의 퍼히드로이소인돌과 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 수득하고, 이 화합물을 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드 매질 중에서 비대칭 수소화 촉매로서 로듐/(2S,4S)-N-부톡시카르보닐-4-디페닐포스피노-2-디페닐포스피노-메틸피롤리딘 착물 또는 Rh/(S,S)BPPM 착물을 사용하여 촉매 수소화시킨 후, 아민A의 존재하에 염으로 전환시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하며, 염기성 매질 중에서 무기 염의 존재하에 화학식(I)의 화합물의 부가염을 수득하고, 필요한 경우 이 부가염을 상응하는 산으로 전환시키거나, 산성 매질 중에서 화학식(I)의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 이 화합물을 약제학적으로 허용되는 부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식(I)의 치환된 퍼히드로이소인돌 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염의 산업적 제조 방법:
- 제 1 항에 있어서, 아민 A가 (R)-1-페닐에틸아민임을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아민 A가 모르폴린임을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아민 A가 N-메틸-모르폴린임을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 아민 A가 시클로헥실아민임을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 비스-2-(S)-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)부티르산의 칼슘염을 제조함을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서, 칼슘 비스-2-(S)-벤질-4-옥소-4-(시스-퍼히드로이소인돌-2-일)부티레이트 디히드레이트를 제조함을 특징으로 하는 제조 방법.
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