PL190861B1 - Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu - Google Patents
Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindoluInfo
- Publication number
- PL190861B1 PL190861B1 PL337728A PL33772898A PL190861B1 PL 190861 B1 PL190861 B1 PL 190861B1 PL 337728 A PL337728 A PL 337728A PL 33772898 A PL33772898 A PL 33772898A PL 190861 B1 PL190861 B1 PL 190861B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amine
- tetrahydrofuran
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- AMZTWVMARTWHPA-UVMMSNCQSA-N butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OCCCC)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMZTWVMARTWHPA-UVMMSNCQSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N 0.000 description 3
- ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N (3as,7ar)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCC[C@@H]2CNC[C@@H]21 ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 2
- KYILORDWJFEQBS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenebutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 KYILORDWJFEQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- WHRPHGQMEZWMNF-RMKNXTFCSA-N (3e)-3-benzylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C\C1=C/C1=CC=CC=C1 WHRPHGQMEZWMNF-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- ZXEOHROMGBZHPE-INIZCTEOSA-N (3s)-3-benzyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXEOHROMGBZHPE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WHRPHGQMEZWMNF-UHFFFAOYSA-N 3-benzylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC1=CC1=CC=CC=C1 WHRPHGQMEZWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-SJPCQFCGSA-N 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-SJPCQFCGSA-N 0.000 description 1
- ZXVXJGMFEGAQEI-IYBDPMFKSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)=CC1=CC=CC=C1 ZXVXJGMFEGAQEI-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- OQIARVLYLPKANR-AOOOYVTPSA-N C1CCC[C@H]2CN(C(=O)CCC(=O)O)C[C@H]21 Chemical compound C1CCC[C@H]2CN(C(=O)CCC(=O)O)C[C@H]21 OQIARVLYLPKANR-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- ZJGFDYWEKSXOGP-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CCCC(O)=O ZJGFDYWEKSXOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1. Sposób przemyslowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu o wzorze (I): i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze bursztynian dimetylu pod- daje sie reakcji z benzaldehydem w srodowisku metanolu i otrzymuje sie dikwas o wzorze (II): który, po ogrzewaniu w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym sposród tetrahydrofuranu lub eteru izopropylowego w obecnosci bezwodnika octowego daje bezwodnik o wzorze (III): który w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym sposród toluenu, acetonitrylu, octanu ety- lu, eteru tert-butylowometylowego lub tetrahydrofuranu, lub mieszaniny tetrahydrofuran/toluen poddaje sie reakcji… PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu o wzorze (I):
i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
Związek o wzorze (I) i jego sole addycyjne mają szczególnie cenne właściwości farmakologiczne. Jest on bardzo silnym środkiem powodującym wydzielanie insuliny, co czyni go użytecznym w leczeniu cukrzycy niezależnej od insuliny.
Związek o wzorze (I), jego wytwarzanie i jego zastosowanie lecznicze opisano w europejskim opisie patentowym EP nr 0 507 534. Jednak przemysłowe wytwarzanie związku takiego, jak związek o wzorze (I), wymaga szczegółowego zbadania wszystkich etapów reakcji i wyboru materiałów wyjściowych oraz reagentów i rozpuszczalników, które umożliwią otrzymywanie optymalnych wydajności.
Europejski opis patentowy nr EP 0 507 534 ujawnia sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w reakcji kwasu (S)-3-benzyloksykarbonylo-4-fenylomasłowego z cis-heksahydroizoindoliną, po czym prowadzi się odbezpieczanie estru benzylowego za pomocą katalizatora uwodornienia 10% Pd/C. Nie podano źródła związku wyjściowego.
EP 0 507 534 również ujawnia wytwarzanie kwasu 2-benzylo-3-(cis-heksahydro-2-izoindolinylo-karbonylo)-propionowego w reakcji bezwodnika (E)-benzylidenobursztynianowego z cis-heksahydroizoindoliną z wytworzeniem kwasu (E)-2-benzylideno-3-(cis-heksahydro-2-izoindolinylo-karbonylo)-propionowego, który następnie poddaje się uwodornieniu w obecności 10% Pd/C, otrzymując tytułowy związek.
Nie opisano tutaj przekształcenia tytułowego związku w związek o wzorze (I).
Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) podany w europejskim opisie patentowym EP nr 0 507 534 nie umożliwia otrzymywania związku z optymalną wydajnością. Otrzymywanie interesującego izomeru opisanym sposobem wytwarzania nie pozwala uzyskać pożądanej regioselektywności. Konieczne jest wykonanie szeregu operacji oczyszczania, aby otrzymać izomer o czystości farmaceutycznej.
Z powodu dużej wartości farmaceutycznej tego związku i braku sposobu umożliwiającego otrzymywanie go z dobrą wydajnością, o zadowalającej czystości i jeśli jest to możliwe, z tanich, dostępnych na rynku materiałów wyjściowych wykonano bardziej szczegółowe badania i w wyniku opracowano nowy, szczególnie korzystny sposób wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu o wzorze (I):
i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, charakteryzujący się tym, że bursztynian dimetylu poddaje się reakcji z benzaldehydem w środowisku metanolu i otrzymuje się dikwas o wzorze (II):
który, po ogrzewaniu w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród tetrahydrofuranu lub eteru izopropylowego w obecności bezwodnika octowego daje bezwodnik o wzorze (III):
PL 190 861 B1 który w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród toluenu, acetonitrylu, octanu etylu, eteru tert-butylowometylowego lub tetrahydrofuranu, lub mieszaniny tetrahydrofuran/toluen poddaje się reakcji z perhydroizoindolem o wzorze (IV):
Η
A otrzymując związek o wzorze (V):
który poddaje się katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu jako katalizatora uwodornienia asymetrycznego kompleksu rod/(2S,4S)-N-butoksykarbonylo-4-difenylofosfino-2-difenylo-fosfinometylopirolidyna (kompleks Rh(S,S)BPPM ) w środowisku metanolu lub chlorku metylenu, z następnym przejściem w sól w obecności aminy A, wybranej spośród (R)-1-fenyloetyloaminy, morfoliny, N-metylomorfoliny lub cykloheksyloaminy, otrzymując związek o wzorze (VI):
który w środowisku zasadowym w obecności soli kwasu mineralnego daje sól addycyjną związku o wzorze (I), która przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w odpowiedni kwas, lub w środowisku kwaśnym daje związek o wzorze (I), który przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest (R)-1-fenyloetyloamina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest morfolina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest N-metylomorfolina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest cykloheksyloamina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku wytwarza się dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizo-indol-2-ilo)maślanu wapnia.
Spośród dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych można wymienić, jako nieograniczający przykład, sól sodową i sól wapniową w postaci uwodnionej lub nieuwodnionej.
Korzystną solą addycyjną jest sól wapniowa.
Sposób jest szczególnie korzystny z następujących powodów:
- otwarcie bezwodnika o wzorze (III) przez perhydroizoindol o wzorze (IV) pozwala na otrzymanie bardzo dużej regioselektywności. Tak więc, związek o wzorze (V) wyodrębnia się z regioselektywnością powyżej 99,5%.
- enancjoselektywna redukcja związku o wzorze (V) przez kompleks Rh(S,S)BPPM daje enancjomeryczny nadmiar powyżej 92%. Stosowany w tym etapie stosunek molowy kompleks/substrat wynosi od 1/2000 do 1/10000, a korzystnie od 1/2000 do 1/4000.
Wiadomo z literatury, że kompleks rodu Rh/(S,S)BPPM jest enancjospecyficznym katalizatorem uwodornienia.
Jednak w metanolu lub chlorku metylenu (rozpuszczalnikach stosowanych podczas reakcji) kwas o wzorze (I/a) ma tendencję do przechodzenia w mieszaninę regioizomerów (la/Ib):
PL 190 861 B1
Badania kinetyczne wykazały, że procentowa zawartość regioizomeru (I/b) szybko wzrasta w funkcji czasu i temperatury. Pokazano, że gdy związek (I) jest w obecności aminy A, to związek o wzorze (I/b) tworzy się znacznie wolniej.
Przykładowo, w temperaturze 65°C po 12 h w roztworze w metanolu procentowa zawartość związku (I/b) wynosi około 9%, gdy związek ma postać wolnego kwasu, natomiast procentowa zawartość związku (I/b) wynosi około 1%, gdy związek ma postać soli aminy A. Jest to znaczną zaletą w przypadku opracowania sposobu przemysłowego.
Także krystalizacja otrzymywanej soli może być stosowana w skali przemysłowej, co umożliwia doskonałe chemiczne i enancjomeryczne oczyszczenie oczekiwanego produktu. Umożliwia też usunięcie wszystkich śladów katalizatora.
Spośród amin A, które można stosować w tym etapie reakcji, można wymienić (R)-1-fenyloetyloaminę, morfolinę, N-metylomorfolinę i cykloheksyloaminę. Korzystnymi aminami są (R)-1-fenyloetyloamina i morfolina.
Następujące przykłady przedstawiają wynalazek, ale go w żadnej mierze nie ograniczają.
P r z y k ł a d I
Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
Etap A: Kwas benzylidenobursztynowy.
700 mmoli bursztynianu dimetylu i następnie 20 ml metanolu wprowadzono do 290 mmoli metylanu sodu rozpuszczonego w 80 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i wolno wprowadzono 236 mmoli benzaldehydu, a następnie 20 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 h, z jednoczesnym mieszaniem i następnie oddestylowano 100 ml metanolu. Do stężonej mieszaniny reakcyjnej wprowadzono 120 ml wody i 120 ml 10N roztworu wodorotlenku sodu. Nadal oddestylowano metanol. Pozostałość rozcieńczono 150 ml wody. Po wprowadzeniu dichlorometanu wytrącono dikwas przez wolne wprowadzenie 12N kwasu solnego. Dikwas odsączono i przemyto dichlorometanem, a następnie wodą. Po wysuszeniu otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 199°C.
Etap B: Bezwodnik kwasu benzylidenobursztynowego.
291 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie zawieszono w 180 ml eteru izopropylowego. Wprowadzono 320 mmoli bezwodnika kwasu octowego i zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3h i 30 min. Po ochłodzeniu do temperatury 4°C, odsączeniu otrzymanego bezwodnika i przemyciu go eterem izopropylowym otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 168°C.
Etap C: Kwas 2-[(cis-perhydroizoindol-2-ilo)karbonylometylo]-3-fenyloakrylowy.
Roztwór 175 mmol perhydroizoindoliny w 32 ml toluenu wprowadzano bardzo wolno do 167 mmoli bezwodnika otrzymanego w poprzednim etapie i zawieszonego w 250 ml toluenu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C. Otrzymany osad monoamidu odsączono i przemyto toluenem ochłodzonym lodem. Po wysuszeniu otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 162°C.
Etap D: 2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślan 1-(R)-fenyloetyloaminy.
mmoli amidu otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 75 ml metanolu. 40 mikromoli (2S,4S)-N-butoksykarbonylo-4-difenylofosfino-2-difenylo-fosfinometylopirolidyny rozpuszczono w 15 ml metanolu i 20 mikromoli [Rh(COD)Cl]2 rozpuszczono w 15 ml metanolu. Roztwory odgazowano, umieszczono w reaktorze uwodornienia i uwodorniano w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 500 kPa. Do metanolowego roztworu z uwodornienia wprowadzono 250 ml toluenu i w temperaturze 5°C, roztwór 82,5 mmoli (R)-1-fenyloetyloaminy w 100 ml toluenu. Metanol odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i wprowadzono 300 ml toluenu. Otrzymany osad odsączono w temperaturze 20°C i przemyto dwukrotnie ilością po 20 ml toluenu. Po wysuszeniu otrzymaną surową sól przekrystalizowano z acetonu, odsączono i wysuszono, otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 144°C.
Etap E: Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
ml wodnego roztworu zawierającego 9 mmoli dihydratu chlorku wapnia wprowadzono do 9 mmoli oczyszczonej powyżej soli 1-(R)-fenyloetyloaminy rozpuszczonej w 80 ml wodnego roztworu amoniaku o stężeniu 1,8%. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując oczekiwany produkt.
PL 190 861 B1
Temperatura topnienia: 214°C. [α]2θ365 +32,4 (c = 5%, MeOH).
P r z y k ł a d II
Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
Etapy A, B i C: Te etapy są identyczne z etapami A, B i C w przykładzie I.
Etap D: 2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślan morfoliny.
Uwodornienie wykonano, jak powyżej. 69 g morfoliny wprowadzono do ochłodzonego lodem metanolowego roztworu z uwodornienia i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 25°C w celu usunięcia metanolu. Nastawiono wagę koncentratu na 115 g przez wprowadzenie morfoliny i następnie wprowadzono 250 ml eteru metylowo-tert-butylowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin.
Wytrąconą sól aminową odsączono, przemyto mieszaniną eteru metylowo-tert-butylowego z morfoliną i następnie eterem metylowo-tert-butylowym. Po wysuszeniu otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 110°C.
Etap E: Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i następnie 28 ml wodnego roztworu zawierającego
12,5 mmoli dihydratu chlorku wapnia wprowadzono do 25 mmoli oczyszczonej powyżej soli morfoliny rozpuszczonej w 75 ml etanolu i 30 ml wody. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura to^ente: 214°C. [α]2θ365 +32,4 (c = MeOH).
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposóób rzemysłowegowytwarzaniap odstawionegop erhydroizoindoluowzorze( I (iH ,,CH2-<Q> co-ch2-chv _ CO2H (')A i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że bursztynian dimetylu poddaje się reakcji z benzaldehydem w środowisku metanolu i otrzymuje się dikwas o wzorze (II):który, po ogrzewaniu w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród tetrahydrofuranu lub eteru izopropylowego w obecności bezwodnika octowego daje bezwodnik o wzorze (III):który w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród toluenu, acetonitrylu, octanu etylu, eteru tert-butylowometylowego lub tetrahydrofuranu, lub mieszaniny tetrahydrofuran/toluen poddaje się reakcji z perhydroizoindolem o wzorze (IV):PL 190 861 B1 otrzymując związek o wzorze (V):który poddaje się katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu jako katalizatora uwodornienia asymetrycznego kompleksu rod/(2S,4S)-N-butoksykarbonylo-4-difenylofosfino-2-difenylofosfinometylopirolidyna w środowisku metanolu lub chlorku metylenu, z następnym przejściem w sól w obecności aminy A, wybranej spośród (R)-l-fenyloetyloaminy, morfoliny, N-metylomorfoliny lub cykloheksyloaminy, otrzymując związek o wzorze (VI):który w środowisku zasadowym w obecności soli kwasu mineralnego daje sól addycyjną związku o wzorze (I), która przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w odpowiedni kwas, lub w środowisku kwaśnym daje związek o wzorze (I), który przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną.
- 2. Sposóó wytwarzania według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowaną aminą A jest ( R)--ifenyloetyloamina.
- 3. Sposób wytwarzania według zastrz. 1, naaminaay tym, że stosowaną aminą A jest morfolina.
- 4. Sp^c^£^ó^t) w^^^^rr^c^r^^^ wadług zanttz. 1, znamienny tym, że ztosowaną aminą A j N-metylomorfolina.
- 5. Sposób watwarzania według zasfrz. 1, znamienny ty^rm, że stosowaną aminą A jees cykloheksyloamina.
- 6. Sposób według zas^z. 1, znamienny tym, że wyywarza się dihydrat -okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708431A FR2765578B1 (fr) | 1997-07-03 | 1997-07-03 | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
| PCT/FR1998/001405 WO1999001430A1 (fr) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337728A1 PL337728A1 (en) | 2000-08-28 |
| PL190861B1 true PL190861B1 (pl) | 2006-02-28 |
Family
ID=9508815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337728A PL190861B1 (pl) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133454A (pl) |
| EP (1) | EP0994854B1 (pl) |
| JP (1) | JP4056093B2 (pl) |
| KR (1) | KR100421073B1 (pl) |
| CN (1) | CN1108291C (pl) |
| AT (1) | ATE224368T1 (pl) |
| AU (1) | AU734398B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810657A (pl) |
| CA (1) | CA2295992C (pl) |
| DE (1) | DE69808092T2 (pl) |
| DK (1) | DK0994854T3 (pl) |
| EA (1) | EA002151B1 (pl) |
| ES (1) | ES2184304T3 (pl) |
| FR (1) | FR2765578B1 (pl) |
| HK (1) | HK1028610A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0002778A3 (pl) |
| NO (1) | NO313095B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501835A (pl) |
| PL (1) | PL190861B1 (pl) |
| PT (1) | PT994854E (pl) |
| WO (1) | WO1999001430A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA985882B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2793411B1 (fr) * | 1999-05-11 | 2001-06-29 | Synthelabo | Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation |
| FR2834892B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide |
| US6684422B2 (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-03 | Ginger Magnolia | Toy retention blanket and system |
| EP1532979A4 (en) * | 2002-06-28 | 2008-01-16 | Kissei Pharmaceutical | DRUG COMPOSITION FOR REGULATING GLYCEMIA |
| WO2004002474A1 (ja) * | 2002-06-28 | 2004-01-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 糖尿病性合併症の予防又は進展阻止用医薬組成物 |
| WO2004018495A1 (ja) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | インドロピロロカルバゾール誘導体の製造法 |
| FR2860231B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-11-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole |
| US7230022B2 (en) * | 2004-02-19 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
| CN1634885B (zh) * | 2004-11-09 | 2011-05-04 | 北京乐力健生物科技有限公司 | 米格列奈晶型及其制备方法 |
| CN1324010C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-07-04 | 江苏省药物研究所 | 一种米格列奈的制备方法 |
| JP4918257B2 (ja) | 2005-12-27 | 2012-04-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 不斉還元方法 |
| WO2009047797A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative |
| CN102382033B (zh) * | 2010-08-31 | 2013-04-03 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法 |
| JP6143231B2 (ja) | 2011-06-10 | 2017-06-07 | ブルーバード バイオ， インコーポレイテッド | 副腎脳白質ジストロフィおよび副腎脊髄神経障害のための遺伝子療法ベクター |
| KR101327866B1 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-11-11 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
| ES2546362B1 (es) | 2012-06-22 | 2016-07-07 | Laboratorios Lesvi, S. L. | PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO (S) -2 BENCIL 4 - ((3aR, 7aS) -HEXAHIDRO-1H-ISOINDOL-2 (3H) IL) -4-OXOBUTANOICO Y SUS SALES |
| CN103450069B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-04-15 | 山西大同大学 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
| CN103709092B (zh) * | 2013-11-04 | 2016-07-06 | 河北科技大学 | 米格列奈钙的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU654331B2 (en) * | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
-
1997
- 1997-07-03 FR FR9708431A patent/FR2765578B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-01 PL PL337728A patent/PL190861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 CA CA002295992A patent/CA2295992C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 AU AU84450/98A patent/AU734398B2/en not_active Ceased
- 1998-07-01 EP EP98935072A patent/EP0994854B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 US US09/446,848 patent/US6133454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 BR BR9810657-0A patent/BR9810657A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 NZ NZ501835A patent/NZ501835A/xx unknown
- 1998-07-01 EA EA200000094A patent/EA002151B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 CN CN98806779A patent/CN1108291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 JP JP50653499A patent/JP4056093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 AT AT98935072T patent/ATE224368T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 ES ES98935072T patent/ES2184304T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 DE DE69808092T patent/DE69808092T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 PT PT98935072T patent/PT994854E/pt unknown
- 1998-07-01 HU HU0002778A patent/HUP0002778A3/hu unknown
- 1998-07-01 WO PCT/FR1998/001405 patent/WO1999001430A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-01 DK DK98935072T patent/DK0994854T3/da active
- 1998-07-02 KR KR10-1998-0026520A patent/KR100421073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-03 ZA ZA985882A patent/ZA985882B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-30 NO NO19996577A patent/NO313095B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-15 HK HK00108117A patent/HK1028610A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190861B1 (pl) | Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu | |
| TWI464165B (zh) | 用於製備藥劑之方法及中間物 | |
| CA2919317A1 (en) | Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates | |
| EP1844012A2 (en) | Novel process for the preparation of substituted indoles | |
| JPWO2003097632A1 (ja) | プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法 | |
| US5276164A (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
| CN116969831A (zh) | 一种莫奈太尔的中间体及其制备方法 | |
| US6548665B2 (en) | Asymmetric synthesis of a key intermediate for making benazepril and analogues thereof | |
| CN113754632B (zh) | 一种癌症治疗药物的制备方法 | |
| US6225480B1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| WO2000010979A1 (en) | Process for preparing piperazic acid and its conversion to n-acylated bicyclic rings containing n,n-linkages useful as intermediates for caspase inhibitors | |
| BRPI0408092B1 (pt) | processo para preparar composto, e, composto | |
| WO2007029267A1 (en) | Process for industrially viable preparation of imidapril hydrochloride | |
| JP3511788B2 (ja) | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 | |
| WO1998032736A1 (fr) | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique | |
| CN116715663A (zh) | 一种非奈利酮及其中间体的制备方法 | |
| EP2240442B1 (en) | Preparation process useful in synthesis of atorvastatin | |
| US5977406A (en) | Process for preparing α-amino acid amides, α-amino acids and derivatives thereof | |
| MXPA99011657A (en) | Method for preparing a substituted perhydroisoindole | |
| KR20020032589A (ko) | 할로겐화 일차 아민의 제조 | |
| SK8052000A3 (en) | Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine | |
| RU2108326C1 (ru) | Способ получения 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1h-индол-5-метансульфонамида или его сложных эфиров | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| JPH0899942A (ja) | 置換ジアミノジカルボン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110701 |