PL190861B1 - Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu - Google Patents
Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindoluInfo
- Publication number
- PL190861B1 PL190861B1 PL337728A PL33772898A PL190861B1 PL 190861 B1 PL190861 B1 PL 190861B1 PL 337728 A PL337728 A PL 337728A PL 33772898 A PL33772898 A PL 33772898A PL 190861 B1 PL190861 B1 PL 190861B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amine
- tetrahydrofuran
- methanol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- AMZTWVMARTWHPA-UVMMSNCQSA-N butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OCCCC)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AMZTWVMARTWHPA-UVMMSNCQSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N 0.000 description 3
- ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N (3as,7ar)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCC[C@@H]2CNC[C@@H]21 ODSNARDHJFFSRH-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 2
- KYILORDWJFEQBS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenebutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 KYILORDWJFEQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- WHRPHGQMEZWMNF-RMKNXTFCSA-N (3e)-3-benzylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C\C1=C/C1=CC=CC=C1 WHRPHGQMEZWMNF-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- ZXEOHROMGBZHPE-INIZCTEOSA-N (3s)-3-benzyl-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C([C@@H](CC(=O)O)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXEOHROMGBZHPE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WHRPHGQMEZWMNF-UHFFFAOYSA-N 3-benzylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC1=CC1=CC=CC=C1 WHRPHGQMEZWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGGHFDDFPHPOB-SJPCQFCGSA-N 4-[(3ar,7as)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)CC1=CC=CC=C1 WPGGHFDDFPHPOB-SJPCQFCGSA-N 0.000 description 1
- ZXVXJGMFEGAQEI-IYBDPMFKSA-N 4-[(3as,7ar)-1,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroisoindol-2-yl]-2-benzylidene-4-oxobutanoic acid Chemical compound C([C@@H]1CCCC[C@@H]1C1)N1C(=O)CC(C(=O)O)=CC1=CC=CC=C1 ZXVXJGMFEGAQEI-IYBDPMFKSA-N 0.000 description 1
- OQIARVLYLPKANR-AOOOYVTPSA-N C1CCC[C@H]2CN(C(=O)CCC(=O)O)C[C@H]21 Chemical compound C1CCC[C@H]2CN(C(=O)CCC(=O)O)C[C@H]21 OQIARVLYLPKANR-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- ZJGFDYWEKSXOGP-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CCCC(O)=O ZJGFDYWEKSXOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób przemyslowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu o wzorze (I): i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, ze bursztynian dimetylu pod- daje sie reakcji z benzaldehydem w srodowisku metanolu i otrzymuje sie dikwas o wzorze (II): który, po ogrzewaniu w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym sposród tetrahydrofuranu lub eteru izopropylowego w obecnosci bezwodnika octowego daje bezwodnik o wzorze (III): który w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym sposród toluenu, acetonitrylu, octanu ety- lu, eteru tert-butylowometylowego lub tetrahydrofuranu, lub mieszaniny tetrahydrofuran/toluen poddaje sie reakcji… PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu o wzorze (I):
i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
Związek o wzorze (I) i jego sole addycyjne mają szczególnie cenne właściwości farmakologiczne. Jest on bardzo silnym środkiem powodującym wydzielanie insuliny, co czyni go użytecznym w leczeniu cukrzycy niezależnej od insuliny.
Związek o wzorze (I), jego wytwarzanie i jego zastosowanie lecznicze opisano w europejskim opisie patentowym EP nr 0 507 534. Jednak przemysłowe wytwarzanie związku takiego, jak związek o wzorze (I), wymaga szczegółowego zbadania wszystkich etapów reakcji i wyboru materiałów wyjściowych oraz reagentów i rozpuszczalników, które umożliwią otrzymywanie optymalnych wydajności.
Europejski opis patentowy nr EP 0 507 534 ujawnia sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w reakcji kwasu (S)-3-benzyloksykarbonylo-4-fenylomasłowego z cis-heksahydroizoindoliną, po czym prowadzi się odbezpieczanie estru benzylowego za pomocą katalizatora uwodornienia 10% Pd/C. Nie podano źródła związku wyjściowego.
EP 0 507 534 również ujawnia wytwarzanie kwasu 2-benzylo-3-(cis-heksahydro-2-izoindolinylo-karbonylo)-propionowego w reakcji bezwodnika (E)-benzylidenobursztynianowego z cis-heksahydroizoindoliną z wytworzeniem kwasu (E)-2-benzylideno-3-(cis-heksahydro-2-izoindolinylo-karbonylo)-propionowego, który następnie poddaje się uwodornieniu w obecności 10% Pd/C, otrzymując tytułowy związek.
Nie opisano tutaj przekształcenia tytułowego związku w związek o wzorze (I).
Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) podany w europejskim opisie patentowym EP nr 0 507 534 nie umożliwia otrzymywania związku z optymalną wydajnością. Otrzymywanie interesującego izomeru opisanym sposobem wytwarzania nie pozwala uzyskać pożądanej regioselektywności. Konieczne jest wykonanie szeregu operacji oczyszczania, aby otrzymać izomer o czystości farmaceutycznej.
Z powodu dużej wartości farmaceutycznej tego związku i braku sposobu umożliwiającego otrzymywanie go z dobrą wydajnością, o zadowalającej czystości i jeśli jest to możliwe, z tanich, dostępnych na rynku materiałów wyjściowych wykonano bardziej szczegółowe badania i w wyniku opracowano nowy, szczególnie korzystny sposób wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku jest sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu o wzorze (I):
i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, charakteryzujący się tym, że bursztynian dimetylu poddaje się reakcji z benzaldehydem w środowisku metanolu i otrzymuje się dikwas o wzorze (II):
który, po ogrzewaniu w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród tetrahydrofuranu lub eteru izopropylowego w obecności bezwodnika octowego daje bezwodnik o wzorze (III):
PL 190 861 B1 który w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród toluenu, acetonitrylu, octanu etylu, eteru tert-butylowometylowego lub tetrahydrofuranu, lub mieszaniny tetrahydrofuran/toluen poddaje się reakcji z perhydroizoindolem o wzorze (IV):
Η
A otrzymując związek o wzorze (V):
który poddaje się katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu jako katalizatora uwodornienia asymetrycznego kompleksu rod/(2S,4S)-N-butoksykarbonylo-4-difenylofosfino-2-difenylo-fosfinometylopirolidyna (kompleks Rh(S,S)BPPM ) w środowisku metanolu lub chlorku metylenu, z następnym przejściem w sól w obecności aminy A, wybranej spośród (R)-1-fenyloetyloaminy, morfoliny, N-metylomorfoliny lub cykloheksyloaminy, otrzymując związek o wzorze (VI):
który w środowisku zasadowym w obecności soli kwasu mineralnego daje sól addycyjną związku o wzorze (I), która przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w odpowiedni kwas, lub w środowisku kwaśnym daje związek o wzorze (I), który przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest (R)-1-fenyloetyloamina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest morfolina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest N-metylomorfolina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosowaną aminą A jest cykloheksyloamina.
Korzystnie w sposobie według wynalazku wytwarza się dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizo-indol-2-ilo)maślanu wapnia.
Spośród dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych można wymienić, jako nieograniczający przykład, sól sodową i sól wapniową w postaci uwodnionej lub nieuwodnionej.
Korzystną solą addycyjną jest sól wapniowa.
Sposób jest szczególnie korzystny z następujących powodów:
- otwarcie bezwodnika o wzorze (III) przez perhydroizoindol o wzorze (IV) pozwala na otrzymanie bardzo dużej regioselektywności. Tak więc, związek o wzorze (V) wyodrębnia się z regioselektywnością powyżej 99,5%.
- enancjoselektywna redukcja związku o wzorze (V) przez kompleks Rh(S,S)BPPM daje enancjomeryczny nadmiar powyżej 92%. Stosowany w tym etapie stosunek molowy kompleks/substrat wynosi od 1/2000 do 1/10000, a korzystnie od 1/2000 do 1/4000.
Wiadomo z literatury, że kompleks rodu Rh/(S,S)BPPM jest enancjospecyficznym katalizatorem uwodornienia.
Jednak w metanolu lub chlorku metylenu (rozpuszczalnikach stosowanych podczas reakcji) kwas o wzorze (I/a) ma tendencję do przechodzenia w mieszaninę regioizomerów (la/Ib):
PL 190 861 B1
Badania kinetyczne wykazały, że procentowa zawartość regioizomeru (I/b) szybko wzrasta w funkcji czasu i temperatury. Pokazano, że gdy związek (I) jest w obecności aminy A, to związek o wzorze (I/b) tworzy się znacznie wolniej.
Przykładowo, w temperaturze 65°C po 12 h w roztworze w metanolu procentowa zawartość związku (I/b) wynosi około 9%, gdy związek ma postać wolnego kwasu, natomiast procentowa zawartość związku (I/b) wynosi około 1%, gdy związek ma postać soli aminy A. Jest to znaczną zaletą w przypadku opracowania sposobu przemysłowego.
Także krystalizacja otrzymywanej soli może być stosowana w skali przemysłowej, co umożliwia doskonałe chemiczne i enancjomeryczne oczyszczenie oczekiwanego produktu. Umożliwia też usunięcie wszystkich śladów katalizatora.
Spośród amin A, które można stosować w tym etapie reakcji, można wymienić (R)-1-fenyloetyloaminę, morfolinę, N-metylomorfolinę i cykloheksyloaminę. Korzystnymi aminami są (R)-1-fenyloetyloamina i morfolina.
Następujące przykłady przedstawiają wynalazek, ale go w żadnej mierze nie ograniczają.
P r z y k ł a d I
Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
Etap A: Kwas benzylidenobursztynowy.
700 mmoli bursztynianu dimetylu i następnie 20 ml metanolu wprowadzono do 290 mmoli metylanu sodu rozpuszczonego w 80 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną i wolno wprowadzono 236 mmoli benzaldehydu, a następnie 20 ml metanolu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 h, z jednoczesnym mieszaniem i następnie oddestylowano 100 ml metanolu. Do stężonej mieszaniny reakcyjnej wprowadzono 120 ml wody i 120 ml 10N roztworu wodorotlenku sodu. Nadal oddestylowano metanol. Pozostałość rozcieńczono 150 ml wody. Po wprowadzeniu dichlorometanu wytrącono dikwas przez wolne wprowadzenie 12N kwasu solnego. Dikwas odsączono i przemyto dichlorometanem, a następnie wodą. Po wysuszeniu otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 199°C.
Etap B: Bezwodnik kwasu benzylidenobursztynowego.
291 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie zawieszono w 180 ml eteru izopropylowego. Wprowadzono 320 mmoli bezwodnika kwasu octowego i zawiesinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3h i 30 min. Po ochłodzeniu do temperatury 4°C, odsączeniu otrzymanego bezwodnika i przemyciu go eterem izopropylowym otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 168°C.
Etap C: Kwas 2-[(cis-perhydroizoindol-2-ilo)karbonylometylo]-3-fenyloakrylowy.
Roztwór 175 mmol perhydroizoindoliny w 32 ml toluenu wprowadzano bardzo wolno do 167 mmoli bezwodnika otrzymanego w poprzednim etapie i zawieszonego w 250 ml toluenu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C. Otrzymany osad monoamidu odsączono i przemyto toluenem ochłodzonym lodem. Po wysuszeniu otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 162°C.
Etap D: 2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślan 1-(R)-fenyloetyloaminy.
mmoli amidu otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczono w 75 ml metanolu. 40 mikromoli (2S,4S)-N-butoksykarbonylo-4-difenylofosfino-2-difenylo-fosfinometylopirolidyny rozpuszczono w 15 ml metanolu i 20 mikromoli [Rh(COD)Cl]2 rozpuszczono w 15 ml metanolu. Roztwory odgazowano, umieszczono w reaktorze uwodornienia i uwodorniano w temperaturze 20°C pod ciśnieniem 500 kPa. Do metanolowego roztworu z uwodornienia wprowadzono 250 ml toluenu i w temperaturze 5°C, roztwór 82,5 mmoli (R)-1-fenyloetyloaminy w 100 ml toluenu. Metanol odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i wprowadzono 300 ml toluenu. Otrzymany osad odsączono w temperaturze 20°C i przemyto dwukrotnie ilością po 20 ml toluenu. Po wysuszeniu otrzymaną surową sól przekrystalizowano z acetonu, odsączono i wysuszono, otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 144°C.
Etap E: Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
ml wodnego roztworu zawierającego 9 mmoli dihydratu chlorku wapnia wprowadzono do 9 mmoli oczyszczonej powyżej soli 1-(R)-fenyloetyloaminy rozpuszczonej w 80 ml wodnego roztworu amoniaku o stężeniu 1,8%. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując oczekiwany produkt.
PL 190 861 B1
Temperatura topnienia: 214°C. [α]2θ365 +32,4 (c = 5%, MeOH).
P r z y k ł a d II
Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
Etapy A, B i C: Te etapy są identyczne z etapami A, B i C w przykładzie I.
Etap D: 2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślan morfoliny.
Uwodornienie wykonano, jak powyżej. 69 g morfoliny wprowadzono do ochłodzonego lodem metanolowego roztworu z uwodornienia i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 25°C w celu usunięcia metanolu. Nastawiono wagę koncentratu na 115 g przez wprowadzenie morfoliny i następnie wprowadzono 250 ml eteru metylowo-tert-butylowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin.
Wytrąconą sól aminową odsączono, przemyto mieszaniną eteru metylowo-tert-butylowego z morfoliną i następnie eterem metylowo-tert-butylowym. Po wysuszeniu otrzymano oczekiwany produkt.
Temperatura topnienia: 110°C.
Etap E: Dihydrat bis-2-(S)-benzylo-4-okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu i następnie 28 ml wodnego roztworu zawierającego
12,5 mmoli dihydratu chlorku wapnia wprowadzono do 25 mmoli oczyszczonej powyżej soli morfoliny rozpuszczonej w 75 ml etanolu i 30 ml wody. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując oczekiwany produkt.
Temperatura to^ente: 214°C. [α]2θ365 +32,4 (c = MeOH).
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposóób rzemysłowegowytwarzaniap odstawionegop erhydroizoindoluowzorze( I (iH ,,CH2-<Q> co-ch2-chv _ CO2H (')A i jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że bursztynian dimetylu poddaje się reakcji z benzaldehydem w środowisku metanolu i otrzymuje się dikwas o wzorze (II):który, po ogrzewaniu w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród tetrahydrofuranu lub eteru izopropylowego w obecności bezwodnika octowego daje bezwodnik o wzorze (III):który w rozpuszczalniku aprotonowym, wybranym spośród toluenu, acetonitrylu, octanu etylu, eteru tert-butylowometylowego lub tetrahydrofuranu, lub mieszaniny tetrahydrofuran/toluen poddaje się reakcji z perhydroizoindolem o wzorze (IV):PL 190 861 B1 otrzymując związek o wzorze (V):który poddaje się katalitycznemu uwodornieniu przy użyciu jako katalizatora uwodornienia asymetrycznego kompleksu rod/(2S,4S)-N-butoksykarbonylo-4-difenylofosfino-2-difenylofosfinometylopirolidyna w środowisku metanolu lub chlorku metylenu, z następnym przejściem w sól w obecności aminy A, wybranej spośród (R)-l-fenyloetyloaminy, morfoliny, N-metylomorfoliny lub cykloheksyloaminy, otrzymując związek o wzorze (VI):który w środowisku zasadowym w obecności soli kwasu mineralnego daje sól addycyjną związku o wzorze (I), która przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w odpowiedni kwas, lub w środowisku kwaśnym daje związek o wzorze (I), który przechodzi, jeśli to jest potrzebne, w dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną.
- 2. Sposóó wytwarzania według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowaną aminą A jest ( R)--ifenyloetyloamina.
- 3. Sposób wytwarzania według zastrz. 1, naaminaay tym, że stosowaną aminą A jest morfolina.
- 4. Sp^c^£^ó^t) w^^^^rr^c^r^^^ wadług zanttz. 1, znamienny tym, że ztosowaną aminą A j N-metylomorfolina.
- 5. Sposób watwarzania według zasfrz. 1, znamienny ty^rm, że stosowaną aminą A jees cykloheksyloamina.
- 6. Sposób według zas^z. 1, znamienny tym, że wyywarza się dihydrat -okso-4-(cis-perhydroizoindol-2-ilo)maślanu wapnia.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708431A FR2765578B1 (fr) | 1997-07-03 | 1997-07-03 | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
| PCT/FR1998/001405 WO1999001430A1 (fr) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL337728A1 PL337728A1 (en) | 2000-08-28 |
| PL190861B1 true PL190861B1 (pl) | 2006-02-28 |
Family
ID=9508815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL337728A PL190861B1 (pl) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133454A (pl) |
| EP (1) | EP0994854B1 (pl) |
| JP (1) | JP4056093B2 (pl) |
| KR (1) | KR100421073B1 (pl) |
| CN (1) | CN1108291C (pl) |
| AT (1) | ATE224368T1 (pl) |
| AU (1) | AU734398B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810657A (pl) |
| CA (1) | CA2295992C (pl) |
| DE (1) | DE69808092T2 (pl) |
| DK (1) | DK0994854T3 (pl) |
| EA (1) | EA002151B1 (pl) |
| ES (1) | ES2184304T3 (pl) |
| FR (1) | FR2765578B1 (pl) |
| HK (1) | HK1028610A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0002778A3 (pl) |
| NO (1) | NO313095B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ501835A (pl) |
| PL (1) | PL190861B1 (pl) |
| PT (1) | PT994854E (pl) |
| WO (1) | WO1999001430A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA985882B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2793411B1 (fr) * | 1999-05-11 | 2001-06-29 | Synthelabo | Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation |
| FR2834892B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide |
| US6684422B2 (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-03 | Ginger Magnolia | Toy retention blanket and system |
| EP1532979A4 (en) * | 2002-06-28 | 2008-01-16 | Kissei Pharmaceutical | DRUG COMPOSITION FOR REGULATING GLYCEMIA |
| CN1665499A (zh) * | 2002-06-28 | 2005-09-07 | 橘生药品工业株式会社 | 用于预防或抑制糖尿病并发症发展的药物组合物 |
| PL375317A1 (pl) * | 2002-08-23 | 2005-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co, Ltd. | Sposób wytwarzania pochodnej indolopirolokarbazolu |
| FR2860231B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-11-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole |
| US7230022B2 (en) * | 2004-02-19 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
| CN1634885B (zh) * | 2004-11-09 | 2011-05-04 | 北京乐力健生物科技有限公司 | 米格列奈晶型及其制备方法 |
| CN1324010C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-07-04 | 江苏省药物研究所 | 一种米格列奈的制备方法 |
| JP4918257B2 (ja) * | 2005-12-27 | 2012-04-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 不斉還元方法 |
| WO2009047797A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative |
| CN102382033B (zh) * | 2010-08-31 | 2013-04-03 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法 |
| WO2012170911A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Bluebird Bio, Inc. | Gene therapy vectors for adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy |
| KR101327866B1 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-11-11 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
| ES2546362B1 (es) * | 2012-06-22 | 2016-07-07 | Laboratorios Lesvi, S. L. | PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DEL ÁCIDO (S) -2 BENCIL 4 - ((3aR, 7aS) -HEXAHIDRO-1H-ISOINDOL-2 (3H) IL) -4-OXOBUTANOICO Y SUS SALES |
| CN103450069B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-04-15 | 山西大同大学 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
| CN103709092B (zh) * | 2013-11-04 | 2016-07-06 | 河北科技大学 | 米格列奈钙的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU654331B2 (en) * | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
-
1997
- 1997-07-03 FR FR9708431A patent/FR2765578B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-01 JP JP50653499A patent/JP4056093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 AU AU84450/98A patent/AU734398B2/en not_active Ceased
- 1998-07-01 US US09/446,848 patent/US6133454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 PL PL337728A patent/PL190861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 ES ES98935072T patent/ES2184304T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 NZ NZ501835A patent/NZ501835A/xx unknown
- 1998-07-01 CA CA002295992A patent/CA2295992C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 WO PCT/FR1998/001405 patent/WO1999001430A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-01 DK DK98935072T patent/DK0994854T3/da active
- 1998-07-01 HU HU0002778A patent/HUP0002778A3/hu unknown
- 1998-07-01 BR BR9810657-0A patent/BR9810657A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 PT PT98935072T patent/PT994854E/pt unknown
- 1998-07-01 CN CN98806779A patent/CN1108291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 DE DE69808092T patent/DE69808092T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 EP EP98935072A patent/EP0994854B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 AT AT98935072T patent/ATE224368T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 EA EA200000094A patent/EA002151B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 KR KR10-1998-0026520A patent/KR100421073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-03 ZA ZA985882A patent/ZA985882B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-30 NO NO19996577A patent/NO313095B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-15 HK HK00108117A patent/HK1028610A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190861B1 (pl) | Sposób przemysłowego wytwarzania podstawionego perhydroizoindolu | |
| TWI464165B (zh) | 用於製備藥劑之方法及中間物 | |
| CA2919317A1 (en) | Synthesis of biphenylalaninol via novel intermediates | |
| WO2006075139A2 (en) | Novel process for the preparation of substituted indoles | |
| JPWO2003097632A1 (ja) | プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法 | |
| US5276164A (en) | Process for the production of 4-hydroxy-2-oxopyrrolidin-1-yl-acetamide | |
| CN116969831A (zh) | 一种莫奈太尔的中间体及其制备方法 | |
| US6548665B2 (en) | Asymmetric synthesis of a key intermediate for making benazepril and analogues thereof | |
| US6225480B1 (en) | Sulphonyl compounds for use as linkers in solid phase and combinatorial synthesis | |
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| WO2000010979A1 (en) | Process for preparing piperazic acid and its conversion to n-acylated bicyclic rings containing n,n-linkages useful as intermediates for caspase inhibitors | |
| BRPI0408092B1 (pt) | processo para preparar composto, e, composto | |
| WO2007029267A1 (en) | Process for industrially viable preparation of imidapril hydrochloride | |
| JP3511788B2 (ja) | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 | |
| WO1998032736A1 (fr) | Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique | |
| EP2240442B1 (en) | Preparation process useful in synthesis of atorvastatin | |
| CN116715663A (zh) | 一种非奈利酮及其中间体的制备方法 | |
| US5977406A (en) | Process for preparing α-amino acid amides, α-amino acids and derivatives thereof | |
| MXPA99011657A (en) | Method for preparing a substituted perhydroisoindole | |
| KR20020032589A (ko) | 할로겐화 일차 아민의 제조 | |
| SK8052000A3 (en) | Process for the preparation of isopropyl-methyl-[2-(3-n-propoxyphenoxy)ethyl]amine | |
| RU2108326C1 (ru) | Способ получения 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1h-индол-5-метансульфонамида или его сложных эфиров | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| KR100574343B1 (ko) | 입체선택적 4-하이드록시-2-피페리디논의 제조방법 | |
| JPH0899942A (ja) | 置換ジアミノジカルボン酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110701 |