EA002151B1 - Способ получения замещенного пергидроизоиндола - Google Patents
Способ получения замещенного пергидроизоиндола Download PDFInfo
- Publication number
- EA002151B1 EA002151B1 EA200000094A EA200000094A EA002151B1 EA 002151 B1 EA002151 B1 EA 002151B1 EA 200000094 A EA200000094 A EA 200000094A EA 200000094 A EA200000094 A EA 200000094A EA 002151 B1 EA002151 B1 EA 002151B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- amine
- compound
- salt
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical class C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims abstract description 5
- BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N 0.000 claims abstract description 5
- MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N Dimethyl succinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)OC MUXOBHXGJLMRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 abstract 1
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZJGFDYWEKSXOGP-UHFFFAOYSA-N butanoic acid;dihydrate Chemical compound O.O.CCCC(O)=O ZJGFDYWEKSXOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYILORDWJFEQBS-UHFFFAOYSA-N 2-benzylidenebutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 KYILORDWJFEQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRPHGQMEZWMNF-UHFFFAOYSA-N 3-benzylideneoxolane-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)CC1=CC1=CC=CC=C1 WHRPHGQMEZWMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу промышленного синтеза замещенного пергидроизоиндола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей.
Description
Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза замещенного пергидроизоиндола формулы (I)
и его фармацевтически приемлемых солей.
Соединение формулы (I) и его аддитивные соли обладают весьма ценными фармакологическими свойствами. Это соединение оказывает очень сильное влияние на выделение инсулина, что делает его полезным при лечении инсулиннезависимого диабета.
Соединение формулы (I), его получение и терапевтическое применение описаны в описании к заявке на европейский патент ЕР 0507534. Однако для промышленного получения такого соединения, как соединение формулы (I), необходимы глубокое изучение всех стадий реакционного процесса, выбор исходных веществ, а также реагентов и растворителей, чтобы сделать возможным достижение оптимальных выходов продукта.
Способ синтеза соединения формулы (I), описанный в заявке ЕР 0507534, не позволяет получать данное соединение с оптимальным выходом. В действительности при осуществлении описанного способа синтеза не достигается желаемая степень региоселективности получения изомера, представляющего интерес. Поэтому для того, чтобы получить изомер «фармацевтической степени чистоты», необходим ряд дополнительных операций по очистке продукта.
С учетом фармацевтической ценности данного соединения и при отсутствии способа, который дал бы возможность получать его с хорошим выходом, удовлетворительной степенью чистоты и, если возможно, из недорогих исходных веществ, которые промышленно доступны, было осуществлено более глубокое исследование, что в результате привело к разработке нового, представляющего особую ценность способа синтеза.
Более конкретно изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), характеризующемуся тем, что диметилсукцинат вводят во взаимодействие с бензальдегидом в среде метанола, с получением двухосновной кислоты формулы (II)
О которая после нагревания в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или изопропиловый эфир, в присутствии уксусного ангидрида, дает ангидрид формулы (III)
который подвергают взаимодействию с пергидроизоиндолом формулы (IV) в апротонном растворителе таком, как толуол, ацетонитрил, этилацетат, метил-трет. бутиловый эфир или тетрагидрофуран, или в смеси тетрагидрофуран/толуол
Н
С получением соединения формулы (V)
которое подвергают каталитическому гидрированию с использованием в качестве катализато ра асимметрического гидрирования комплекса родий/(28,48)-№-бутоксикарбонил-4-дифенилфосфино-2-дифенилфосфинометилпирролидин или КН/(8,8)ВРРМ, в среде метанола или метиленхлорида, с последующим превращением в соль в присутствии амина А с получением соединения формулы (VI)
которое в основной (щелочной) среде в присутствии неорганической соли дает аддитивную соль соединения формулы (I), которую превращают, при желании, в соответствующую кислоту, или в кислой среде дает соединение формулы (I), которое, при желании, превращают в его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.
Среди фармацевтически приемлемых аддитивных солей можно упомянуть, в качестве неограничивающего примера, соли натрия и кальция в гидратированной или негидратированной форме.
Предпочтительной аддитивной солью является соль кальция.
Данный способ особенно ценен по следующим причинам.
Размыкание цикла ангидрида формулы (III) пергидроизоиндолом формулы (IV) позволяет достичь очень высокой региоселективности процесса. В действительности соединение формулы (V) выделяют при региоселективности более чем 99,5%.
Энантиоселективное восстановление соединения формулы (V) комплексом КЪ/(8,8)ВРРМ обеспечивает энантиомерный избыток более чем 92%. Мольное соотношение комплекс/субстрат, используемое на этой ста дии, составляет от 1/2000 до 1/10000 и предпочтительно от 1/2000 до 1/4000.
Родиевый комплекс Кй/(8,8)ВРРМ известен из литературы как энантиоспецифичный катализатор гидрирования.
Однако в метаноле или метиленхлориде (реакционные растворители) кислота формулы (Ι/а) имеет тенденцию давать смесь региоизомеров (1/а)/(1/Ь)
Изучение кинетики сделало возможным показать, что процентная доля региоизомера (Ι/Ь) быстро увеличивается в зависимости от времени и температуры. Было показано, что, когда соединение (Ι) находится в присутствии амина А, образование соединения формулы (Ι/Ь) значительно замедляется.
Например, после 12-часовой выдержки при 65°С в растворе метанола процентное содержание соединения (Ι/Ь) составляет приблизительно 9%, когда это соединение находится в форме свободной кислоты, тогда как процентное содержание соединения (Ι/Ь) составляет приблизительно 1%, когда соединение находится в форме соли амина А. Это составляет значительное преимущество разработки данного промышлен ного процесса.
Кроме того, кристаллизация полученной соли легко выполнима в промышленном масштабе и обеспечивает отличную энантиомерную и химическую очистку целевого продукта.
Способ также дает возможность устранять все следы катализатора.
Среди аминов А, которые могут использоваться на данной стадии реакции, могут быть упомянуты (К)-1-фенилэтиламин, морфолин, Νметилморфолин и циклогексиламин. Предпочтительными аминами являются (К)-1фенилэтиламин и морфолин.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, никоим образом не ограничивая его.
Пример 1. Дигидрат-бис-2-(8)-бензил-4оксо-4-(цис-пергидроизоиндол-2-ил)бутирата кальция.
Стадия А. Бензилиденянтарная кислота.
700 ммоль диметилсукцината и затем 20 мл метанола добавляют к 290 ммоль метилата натрия, растворенного в 80 мл метанола. Смесь подвергают нагреванию с обратным холодильником и медленно добавляют к 236 ммоль бензальдегида, а затем 20 мл метанола. Смесь поддерживают при нагревании с обратным холо дильником при перемешивании в течении часа, а затем отгоняют 100 мл метанола. К концентрированной реакционной смеси добавляют 120 мл воды и 120 мл 10 н раствора гидроксида натрия. Продолжают удаления метанола с помощью перегонки. Остаток разбавляют 150 мл воды. После добавления дихлорметана двухос новную кислоту осаждают медленным добавлением 12 н соляной кислоты. Двухосновную кислоту фильтруют и промывают дихлорметаном, а затем водой. Сушка дает ожидаемый продукт.
Точка плавления: 199°С.
Стадия В. Бензилиденянтарный ангидрид.
291 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, суспендируют в 180 мл изопропилового эфира. Добавляют 320 мл уксусного ангидрида и суспензию нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Охлаждают до 4°С, фильтрование полученного ангидрида и промывка изопропиловым эфиром дают желаемый продукт.
Точка плавления: 168°С.
Стадия С. [(Цис-пергидроизоиндол-2ил)карбонилметил] -3 -фенилакриловая кислота.
Раствор 175 ммоль пергидроизоиндола в 32 мл толуола очень медленно добавляют к 167 ммоль ангидрида, полученного на предыдущей стадии, суспендированного в 250 мл толуола. Смесь охлаждают до -5°С. Образовавшийся осадок моноамида отфильтровывают и промывают ледяным толуолом. Сушка дает желаемый продукт.
Точка плавления: 162°С.
Стадия Д. 2-(8)-бензил-4-оксо-4-(циспергидроизоиндол-2-ил)-бутират ЦКУфенилэтиламина ммоль амида, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 75 мл метанола. 40 микромолей (8,8)ВРРМ растворяют в 15 мл метанола и 20 микромолей [ΚΗ(ΟΘΌ)Ο1]2 растворяют в 15 мл метанола. Растворы дегазируют, помещают в реактор для гидрирования и гидрируют при 20°С под давлением 5 бар. 250 мл толуола и при 5°С добавляют раствор 82,5 ммоль (К)-Бфенилэтиламина в 100 мл толуола к метанольному раствору гидрирования. Метанол удаляют при пониженном давлении и комнатной температуре и добавляют 300 мл толуола. Выпавший осадок отфильтровывают при 20°С и дважды промывают каждый раз 20 миллилитрами толуола. После сушки полученную неочищенную соль перекристаллизовывают из ацетона, отфильтровывают и сушат, получая ожидаемый продукт.
Точка плавления: 1 44°С.
Стадия Е: Дигидрат бис-2-(8)-бензил-4оксо-4-(цис-пергидроизоиндол-2-ил)бутирата кальция.
мл водного раствора, содержащего 9 ммоль дигидрата хлорида кальция, добавляют к 9 ммоль вышеописанной очищенной соли Ι-(Κ)фенилэтиламина, растворенной в 80 мл 1,8% водного раствора аммиака. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением желаемого продукта.
Точка плавления: 21 4°С.
[α]365 20 =+32,4 (с=5%,МеОН).
Пример 2.
Дигидрат бис-2-(8)-бензил-4-оксо-4-(циспергидроизоиндол-2-ил)бутирата кальция.
Стадии А, В, и С: Эти стадии идентичны стадиям А,В и С примера 1.
Стадия Д: 2-(8)-бензил-4-оксо-4-(циспергидроизоиндол-2-ил)бутират морфолина.
Проводят гидрирование так, как описано выше. 69 г морфолина добавляют к ледяному метанольному раствору гидрирования и осуществляют концентрирование в вакууме при температуре меньше 25°С для удаления метанола. Вес концентрата доводят до 115 г добавлением морфолина, а затем добавляют 250 мл метилтрет. бутилового эфира и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Соль амина, которая осаждается, отфильтровывают и промывают смесью метил-трет.бутилового эфира и морфолина, а затем метил-трет.бутиловым эфиром сушка дает желаемый продукт.
Точка плавления: 110°С.
Стадия Е: Дигидрат бис-2-(8)бензил-4оксо-4-(цис-пергидроизоиндол-2-ил)бутирата кальция.
мл I н раствора гидроксида натрия и затем 28 мл водного раствора, содержащего 12,5 ммоль дигидрата хлорида кальция, добавляют к 25 ммоль очищенной соли морфолина, растворенной в 75 мл этанола и 30 мл воды. Получившийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат с получением желаемого продукта.
Точка плавления: 21 4°С.
[а]365 20 =+32,4 (с=5%,МеОН).
Claims (7)
1. Способ получения замещенного пергидроизоиндола формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что диметилсукцинат подвергают взаимодействию с бензальдегидом в среде метанола с получением двухосновной кислоты о
о который подвергают взаимодействию с пергидроизоиндолом формулы (IV) в апротонном рас творителе с получением соединения формулы (V) которое подвергают каталитическому гидрированию с использованием в качестве катализато ра асимметрического гидрирования комплекса родий/(28,48)-К-бутоксикарбонил-4-дифенилфосфино-2-дифенилфосфинометилпирролидин или Кй/(8,8)ВРРМ в среде метанола или метисоленхлорида, с последующим превращением в соль в присутствии амина А с получением единения формулы (VI) которое в основной среде в присутствии неорганической соли дает аддитивную соль соединения формулы (I), которую превращают при желании в соответствующую кислоту, или в кислой среде дает соединение формулы (I), которое при желании превращают в его фармацевтически приемлемую аддитивную соль.
2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что используемый амин А представляет (К)-1 -фенилэтиламин.
3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что амин А представляет морфолин.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что амин А представляет Ν-метилморфолин.
5. Способ по п.1 , отличающийся тем, что амин А представляет циклогексиламин.
6. Способ по п.1 получения кальциевой соли бис-2-(8)-бензил-4-оксо-4-(цис-пергидроизоиндол-2-ил)масляной кислоты.
7. Способ по п.1 получения дигидрата бис2-(8)-бензил-4-оксо-4-(цис-пергидроизоиндол-2ил)бутирата кальция.
которая после нагревания в апротонном растворителе в присутствии уксусного ангидрида дает ангидрид формулы (III)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9708431A FR2765578B1 (fr) | 1997-07-03 | 1997-07-03 | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
| PCT/FR1998/001405 WO1999001430A1 (fr) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200000094A1 EA200000094A1 (ru) | 2000-06-26 |
| EA002151B1 true EA002151B1 (ru) | 2001-12-24 |
Family
ID=9508815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200000094A EA002151B1 (ru) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Способ получения замещенного пергидроизоиндола |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6133454A (ru) |
| EP (1) | EP0994854B1 (ru) |
| JP (1) | JP4056093B2 (ru) |
| KR (1) | KR100421073B1 (ru) |
| CN (1) | CN1108291C (ru) |
| AT (1) | ATE224368T1 (ru) |
| AU (1) | AU734398B2 (ru) |
| BR (1) | BR9810657A (ru) |
| CA (1) | CA2295992C (ru) |
| DE (1) | DE69808092T2 (ru) |
| DK (1) | DK0994854T3 (ru) |
| EA (1) | EA002151B1 (ru) |
| ES (1) | ES2184304T3 (ru) |
| FR (1) | FR2765578B1 (ru) |
| HK (1) | HK1028610A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0002778A3 (ru) |
| NO (1) | NO313095B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ501835A (ru) |
| PL (1) | PL190861B1 (ru) |
| PT (1) | PT994854E (ru) |
| WO (1) | WO1999001430A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA985882B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2793411B1 (fr) * | 1999-05-11 | 2001-06-29 | Synthelabo | Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation |
| FR2834892B1 (fr) * | 2002-01-23 | 2004-02-27 | Servier Lab | Composition pharmaceutique orodispersible de mitiglinide |
| US6684422B2 (en) * | 2002-02-27 | 2004-02-03 | Ginger Magnolia | Toy retention blanket and system |
| JPWO2004002473A1 (ja) * | 2002-06-28 | 2005-10-27 | キッセイ薬品工業株式会社 | 血糖コントロール用医薬組成物 |
| KR100709531B1 (ko) * | 2002-06-28 | 2007-04-23 | 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 당뇨병성 합병증의 예방 또는 진전저지용 의약조성물 |
| US20050176968A1 (en) * | 2002-08-23 | 2005-08-11 | Atsushi Akao | Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative |
| FR2860231B1 (fr) * | 2003-09-25 | 2005-11-18 | Servier Lab | Nouveau procede de preparation du cis-octahydro-isoindole |
| US7230022B2 (en) * | 2004-02-19 | 2007-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity |
| CN1634885B (zh) * | 2004-11-09 | 2011-05-04 | 北京乐力健生物科技有限公司 | 米格列奈晶型及其制备方法 |
| CN1324010C (zh) * | 2005-01-12 | 2007-07-04 | 江苏省药物研究所 | 一种米格列奈的制备方法 |
| JP4918257B2 (ja) * | 2005-12-27 | 2012-04-18 | キッセイ薬品工業株式会社 | 不斉還元方法 |
| WO2009047797A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of perhydroisoindole derivative |
| CN102382033B (zh) * | 2010-08-31 | 2013-04-03 | 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 | 一种光学活性米格列奈酯及米格列奈盐的制备方法 |
| WO2012170911A2 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Bluebird Bio, Inc. | Gene therapy vectors for adrenoleukodystrophy and adrenomyeloneuropathy |
| KR101327866B1 (ko) * | 2011-10-27 | 2013-11-11 | 주식회사 메디켐코리아 | 미티글리나이드 칼슘염의 개선된 제조방법 |
| WO2013189829A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Laboratorios Lesvi, S. L. | Process for obtaining (s)-2-benzyl-4-((3ar,7as)-hexahydro-1 h-isoindol- 2(3h)-yl)-4-oxobutanoic acid and salts thereof |
| CN103450069B (zh) * | 2013-06-24 | 2015-04-15 | 山西大同大学 | 一种米格列奈钙的制备方法 |
| CN103709092B (zh) * | 2013-11-04 | 2016-07-06 | 河北科技大学 | 米格列奈钙的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU654331B2 (en) * | 1991-03-30 | 1994-11-03 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Succinic acid compounds |
-
1997
- 1997-07-03 FR FR9708431A patent/FR2765578B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-01 DE DE69808092T patent/DE69808092T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 CA CA002295992A patent/CA2295992C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 EA EA200000094A patent/EA002151B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 ES ES98935072T patent/ES2184304T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 PL PL337728A patent/PL190861B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 WO PCT/FR1998/001405 patent/WO1999001430A1/fr active IP Right Grant
- 1998-07-01 CN CN98806779A patent/CN1108291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 EP EP98935072A patent/EP0994854B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 NZ NZ501835A patent/NZ501835A/xx unknown
- 1998-07-01 BR BR9810657-0A patent/BR9810657A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-01 US US09/446,848 patent/US6133454A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 DK DK98935072T patent/DK0994854T3/da active
- 1998-07-01 JP JP50653499A patent/JP4056093B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 AT AT98935072T patent/ATE224368T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-01 HU HU0002778A patent/HUP0002778A3/hu unknown
- 1998-07-01 AU AU84450/98A patent/AU734398B2/en not_active Ceased
- 1998-07-01 PT PT98935072T patent/PT994854E/pt unknown
- 1998-07-02 KR KR10-1998-0026520A patent/KR100421073B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-03 ZA ZA985882A patent/ZA985882B/xx unknown
-
1999
- 1999-12-30 NO NO19996577A patent/NO313095B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-15 HK HK00108117A patent/HK1028610A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002151B1 (ru) | Способ получения замещенного пергидроизоиндола | |
| FI103506B (fi) | Menetelmä syklisten aminohappojohdannaisten valmistamiseksi ja menetel mässä käytettävä välituote | |
| NO177531B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-(aminometyl) cykloheksaneddiksyre, samt et mellomprodukt til anvendelse i denne fremgangsmåten | |
| RU2198176C2 (ru) | Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения | |
| HU229188B1 (hu) | Új eljárás N-[(S)-1-karboxibutil]-(S)-alanin-észterek elõállítására, és a perindopril szintézisnél történõ alkalmazása | |
| US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| EP1724260B1 (en) | Process for the synthesis of (2S, 3aR, 7aS)octahydroindole-2-carboxylic acid and its conversion to trandolapril | |
| US5561233A (en) | Process for the preparation of an intermediate of a benzo[a]quinolizinone derivative | |
| MXPA99011657A (en) | Method for preparing a substituted perhydroisoindole | |
| SK286425B6 (sk) | Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej | |
| JPS60181058A (ja) | シアノメチル‐（２‐シアノ‐エチル）‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐アミン及びその製法、及び１‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐１，４‐ジアゼパン及び１，４‐ビス‐〔３‐（３，４，５‐トリメトキシ‐ベンゾイルオキシ）‐プロピル〕‐ジアゼパンの製法 | |
| JP2692760B2 (ja) | ピロリジン誘導体及び製法 | |
| JP2682713B2 (ja) | 光学活性テトラヒドロフランの製法 | |
| GB2170806A (en) | N-(b-mercapto-iso-butyryl)proline, derivatives and a process for their preparation | |
| WO1998035934A1 (en) | η-OXO-HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES AND PROCESS FOR PRODUCING HOMOPHENYLALANINE DERIVATIVES BY REDUCING THE SAME | |
| KR20020032589A (ko) | 할로겐화 일차 아민의 제조 | |
| CN113121414A (zh) | 一种曲格列汀中间体的合成方法 | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| JP2001328993A (ja) | 光学活性ホスフィン化合物 | |
| KR20200122826A (ko) | 날데메딘의 제조방법 | |
| JP2002212155A (ja) | 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JPS6136507B2 (ru) | ||
| JPS62108877A (ja) | ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の精製法 | |
| JPH04108768A (ja) | アミノ酸エステルの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |