CN116969831A - 一种莫奈太尔的中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及莫奈太尔的中间体及其制备方法，属于药物和化学技术领域。本发明提供一种莫奈太尔中间体1B的制备方法，反应如下：其中，R1选自苄基或取代苄基，取代苄基为苯环上被1‑4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；包含如下步骤：步骤A：式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物；本发明提供的方法避免了使用氯甲酸乙酯和三氟醋酐及酯化杂质的产生，避免了硝化和重氮化反应，使得制备莫奈太尔工艺更加容易简便，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及莫奈太尔的中间体及其制备方法，属于药物和化学技术领域。
背景技术
ZOLVIX口服溶液是一种广谱驱虫药，用于治疗和控制绵羊的胃肠道线虫感染和相关疾病。
ZOLVIX的活性物质是莫奈太尔，属于氨基乙腈衍生物(AAD)类分子的驱虫药；作用于线虫特异性烟碱乙酰胆碱受体亚基Hco-MPTL-1。
莫奈太尔关键中间体3-羟基-4-(三氟甲基)苄腈(CAS:731002-50-9)式4，结构式如下：
现有对化合物4制备的报道如下：
1)Tetrahedron(2004),60(23),5019-5024公开的路线如下，
该文献报道的总收率仅4％，成本较高，不适合放大生产。
2)US20070155738A1、WO2006128184A2公开的路线如下，
专利中使用了氯甲酸乙酯和三氟醋酐，工艺中会产生极性相近难分离的酯化杂质；硝化收率低，且异构体：产物＝3：1，需要的产物比例只占约20％，有效收率低。同时存在选择性差，硝化、重氮化反应较为危险、放大生产安全风险大的缺陷。
本发明提供一种新的莫奈太尔中间体用于制备关键中间体4进而制备莫奈太尔，避免了使用氯甲酸乙酯和三氟醋酐及酯化杂质的产生，避免了硝化和重氮化反应，使得制备莫奈太尔工艺更加容易简便；本发明提供的莫奈太尔新中间体及其制备方法，适合工业化生产，因此具有较好市场价值和深远的实用意义。
发明内容
针对以上技术背景，本发明公布了一种莫奈太尔中间体及其制备方法。
本发明第一方面提供一种莫奈太尔中间体1B的制备方法，反应如下：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
上述术语“取代苄基”是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置。
包含如下步骤：
步骤B：式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物；
优选的，所述式1A化合物与酰化试剂与胺化试剂的摩尔投料比选自1：(1.05～3):(1.5～10)，优选1：(1.8～2.5):(3～8)；
优选的，其中，所述酰化试剂选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧磷中任意一种；
优选的，所述胺化试剂选自氨水、氨气、氨的有机溶液、或其任意组合；
优选的，所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液；
优选的，通式1A的化合物在氨水和/或氨的有机溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物；更优选的，通式1A的化合物在氨水和/或氨的甲醇溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物；
优选的，所述步骤B的反应的温度可为0～40℃，优选0℃至30℃；
优选的，所述步骤B的反应时间为0.5～12小时，优选为1～5小时；
优选的，所述步骤B的反应溶剂选自二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基乙酰胺(DMF)、甲苯、THF、乙醚、水中的一种或多种。
本发明第二方面提供一种所述式1A化合物的制备方法，反应如下：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
上述术语“取代苄基”是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置；
R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；
包含如下步骤：
步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；
其中，X选自Br、Cl中任意一种，
优选的，所述式2化合物与R1OH或R1X的摩尔投料比选自1：(1～5)，优选1：(1.2～2)；
优选的，所述碱选自叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或多种，优选叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠；
优选的，步骤A的反应溶剂选自DMSO、N,N-二甲基乙酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氯甲烷(DCM)、THF中的一种或多种；
优选的，步骤A的后处理方法包含使用酸(例如浓盐酸)调节pH 1-3，过滤，得到化合物1A。
本发明提供的后处理方法，无需再经过重结晶，加入使用酸(例如浓盐酸)调节pH1-3即析出大量白色固体，抽滤得到产品，摩尔收率在90％以上，产品HPLC纯度高达99％以上。
本发明第三方面提供一种化合物4的制备方法，反应如下：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
上述术语“取代苄基”是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置；
R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；
包含如下步骤：
步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；
步骤B:式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物；
步骤C:式1B在还原剂、氢供体作用下得到化合物3，
步骤D：化合物3在脱水剂作用下得到化合物4。
本发明优选技术方案，步骤A全部引用本发明说明书第二方面中一种所述步骤B的式1A化合物的制备方法全部技术方案；
本发明优选技术方案，步骤B全部引用本发明说明书第一方面中一种莫奈太尔中间体1B的制备方法全部技术方案；
优选的，所述步骤C所述还原剂选自Pd/C、氢氧化钯、铂碳或雷尼镍的一种或其任意组合；
优选的，所述步骤C所述氢供体选自氢气、甲酸胺任意一种；
优选的，所述步骤C所述溶剂选自THF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环、DMF中的一种或多种；
优选的，所述步骤C中，反应压力为1-10MPa；优选2-4MPa；
优选的，所述步骤C的反应温度为10℃至100℃，优选30℃至80℃；
优选的，所述步骤C的反应时间为1～16h，优选3～12h；
优选的，步骤C反应完成后，浓缩、打浆得到高纯度化合物3；打浆溶剂选自DME、MTBE、乙醚、丁醚等醚类溶剂或石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、甲苯等烃类溶剂中的一种或几种；化合物1B与打浆溶剂质量体积比为1：(2-10)g/ml，优选1：(3-5)g/ml。
优选的，所述步骤D化合物3与脱水剂的摩尔投料比选自1：(2～10)，优选1：(4～6)；
优选的，所述步骤D所述脱水剂为氯化亚砜，草酰氯；
优选的，所述步骤D所述溶剂选自THF、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种；
优选的，步骤D的反应温度为10～110℃，优选20℃～105℃；
优选的，步骤D的反应时间为0.5～8h，优选1～4h。
优选的，步骤D反应完成后，浓缩、打浆得到高纯度化合物4；打浆溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚等烃类溶剂中的一种或几种；化合物3与打浆溶剂质量体积比为1：(1-8)g/ml，优选1：(1-3)g/ml。
如上所述，本发明的莫奈太尔中间体及其制备方法，具有避免了直接使用3-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸为原料时酯化的杂质，避免了硝化、重氮化反应等危险反应，且降低了成本的优点。
本发明第四方面还提供一种莫奈太尔中间体，结构式如式1所示：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
上述术语“取代苄基”是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置；
R2为氨基或羟基。
本发明第五方面提供了一种合成莫奈太尔的工艺，其包括上文所述第一方面提供一种莫奈太尔中间体1B的制备方法或上文所述第二方面提供一种所述式1A化合物的制备方法或上文所述本发明第三方面提供一种化合物4的制备方法或上文所述使用式1莫奈太尔中间体。
本发明有益的技术效果：
1.本发明反应体系下，新的中间体化合物1B在催化剂钯碳的氢化脱苄反应中没有出现催化剂失活的情况，一次性反应完全。
2.本发明反应体系下，采用氯化亚砜完成脱水制备氰基的反应是一次性反应完全，不需要进行补加氯化亚砜。
3.现有文献Journal of Medicinal Chemistry(2007),50(15),3540-3560报道在t-BuOK/BnOH和DMSO溶剂中，室温反应4小时，收率达到62％。本发明人通过创造性劳动摸索出反应完后直接使用酸(例如浓盐酸)调节pH 1-3的后处理方法，无需再经过重结晶，即析出大量白色固体，抽滤得到产品，摩尔收率在90％以上，产品HPLC纯度高达99％以上，效果出乎意料非常好，并且重现性也非常好。
4.本发明如采用中间体化合物1A先脱苄后做酰胺化反应，制备的中间体酰氯会和苯环上裸露的酚羟基发生反应，副产物杂质非常多；出乎意料的，本发明巧妙地采用先将中间体化合物1A进行酰胺化反应，得到新的中间体化合物1B，再脱除保护基得到化合物3，有效避免副反应的发生。
5.本发明实验研究过程中发现中间体化合物1A中R1＝Bn苄基时候，进行钯碳脱苄的反应中，反应难以进行，本发明人推测与上一步反应残留的DMSO对催化剂产生了毒化作用有关。本发明反应体系进行酰胺化，采用新的酰胺中间体化合物1B进行脱苄反应，反应明显容易进行，且反应彻底，过程中不需要补加或更换新鲜钯碳催化剂。
6.本申请发明人参考WO2006128184A2同族CN101238127A实施例采用Bn提前脱掉，也就是先脱苄基。对比试验结果显示，本发明反应减少了副产物与产物极性相近难分离的问题，可以有效避免因酚羟基-OH未保护而带来的酯化副反应，本发明先将羧基转化为酰胺，最后再进行脱保护、脱水制备氰基，能够有效避免使用价格昂贵的氯甲酸乙酯和三氟醋酐，同时将反应时间缩短，能够有效解决生产成本高、产品纯度低的问题，适合工业化大规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例1获得产品的HPLC谱图
图2为本发明实施例2获得产品的HPLC谱图
图3为本发明实施例3获得产品的HPLC谱图
图4为本发明实施例4获得产品的HPLC谱图
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
除非特别指出，所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商，例如奥德里奇(Aldrich)，并且不经处理就可使用。
实施例1：
在室温下将化合物2A(1000g,4.81mol)和苄醇(691g,6.39mol)溶于9.5L DMSO中，分批加入叔丁醇(1240g,11.05mol)，加完后在30℃搅拌20h。TLC监控反应完全后，控温在20～30℃向体系内加20L水淬灭，再加浓盐酸调节pH＝1-2，有大量固体析出，继续搅拌1h，过滤，滤饼用pH＝1的酸水淋洗，滤饼烘干得白色固体1323g，收率93％，HPLC纯度100％，谱图如附图1所示。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40(m,2H),7.33(m,1H),5.33(s,2H)；19F NMR(376Hz,DMSO-d6):δ-61.52(s,CF3).
实施例2：
在室温下将化合物2A(20g,96.2mmol)和苄醇(13.8g,127.8mmol)溶于190mL DMSO中，分批加入叔丁醇钾(24.8g,221mol)，加完后在30℃搅拌20h。TLC监控反应完全后，控温在20～30℃向体系内加400mL水淬灭，再加浓盐酸调节pH＝2-3，有大量固体析出，继续搅拌1h，过滤，滤饼用pH＝2-3的酸水淋洗，滤饼烘干得白色固体26.33g，收率92.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40(m,2H),7.33(m,1H),5.33(s,2H)；19F NMR(376Hz,DMSO-d6):δ-61.52(s,CF3).
实施例3：
将化合物1A1(685g,2.22mol)溶于DCM(4100ml)与DMF(10ml)中，置换氮气，冰水浴降温至0～5℃，缓慢滴加草酰氯(587g,4.62mol)，加完后，升至室温反应2h，TLC监控反应完全后，减压浓缩，得690g淡黄固体粗品，粗品中加入DCM(2100ml)，搅匀后，控温在10～20℃，倒入到25％氨水(2520g)中，搅拌10min使体系均匀；过滤、滤饼干燥得到白色固体628.1g，收率92％，HPLC纯度100％，谱图如附图2所示。MS(EI):296[M]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.79(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.40(m,4H),7.36(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),5.34(s,2H)；19F NMR(376Hz,DMSO-d6):δ-61.52(s,CF3).
实施例4：
在高压釜中加入化合物1B1(100g,338.69mol)，用甲醇(300ml)、四氢呋喃(300ml)溶解，置换氮气，加入5％的Pd/C(5g),置换氢气，加氢加压到3.0MPa，在75℃反应8h。TLC监控反应完全后，过滤，浓缩，加石油醚300ml打浆、过滤，滤饼烘干得化合物3(65.3g)，收率94％，HPLC纯度100％，谱图如附图3所示。MS(EI):206.2[M]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.07(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H)；19F NMR(296z,DMSO-d6)δ-56.51(s,CF3).
实施例5：
将化合物3(63.7g,310.5mmol)溶于四氢呋喃(640mL)，控温在20～30℃，滴加氯化亚砜(184.7g,1.55mol)，加完后，升温至105℃回流3h，TLC监控反应完全后，减压浓缩至基本无馏出，加甲苯128ml打浆0.5h，过滤，滤饼烘干得化合物4(50.0g)，收率86％，HPLC纯度100％，谱图如附图4所示。MS(EI):188.0[M]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.49-7.33(m,2H).
对比实施例1：
将3-羟基-4-三氟甲基苯甲酸(2g,9.7mmol)中加入到12ml的THF溶液中，降温至-30～-20℃，在-30～-20℃温度下，加入三乙胺(2.6g,25.7mmol)，然后缓慢滴加氯甲酸乙酯(2.28g,21mmol)，反应1小时后，过滤，获得滤液。随后继续在-30～-20℃温度下，向上述滤液中滴加25％氨水(2.8g，20mmol)，升温至10℃，继续反应，TLC(展开剂DCM：MeOH＝5:1)薄层分析监控，反应2天，仍有较多的原料剩余且有较多杂点产生。
Claims (10)
1.一种化合物4的制备方法，反应如下：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
取代苄基为苯环上被1-4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；
包含如下步骤：
步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；
步骤B：式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物；
步骤C：式1B在还原剂、氢供体下得到化合物3，
步骤D：化合物3在脱水剂作用下得到化合物4。
2.一种莫奈太尔中间体1B的制备方法，反应如下：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
取代苄基为苯环上被1-4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
包含如下步骤：
步骤B：式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述式1A化合物与酰化试剂与胺化试剂的摩尔投料比选自1：(1.05～3)：(1.5～10)，优选1：(1.8～2.5)：(3～8)；
和/或，优选的，所述酰化试剂选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧磷中任意一种；
和/或，优选的，所述胺化试剂选自氨水、氨气、氨的有机溶液、或其任意组合；
和/或，优选的，所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：式1A的化合物在氨水和/或氨的有机溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物；更优选的，通式1A的化合物在氨水和/或氨的甲醇溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B的反应的温度可为0～40℃，
优选0℃至30℃；
和/或，优选的，所述步骤B的反应时间为0.5～12小时，优选为1～5小时；
和/或，优选的，所述步骤B的反应溶剂选自二氯甲烷(DCM)、N,N-二甲基乙酰胺(DMF)、甲苯、THF、乙醚、水中的一种或多种。
6.一种式1A化合物的制备方法，反应如下：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
取代苄基为苯环上被1-4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；
包含如下步骤：
步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；
其中，X选自Br、Cl中任意一种。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述式2化合物与R1OH或R1X的摩尔投料比选自1：(1～5)，优选1：(1.2～2)；
和/或，优选的，所述碱选自叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或多种，优选叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠；
和/或，优选的，步骤A的反应溶剂选自DMSO、N,N-二甲基乙酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二氯甲烷(DCM)、THF中的一种或多种；
和/或，优选的，步骤A的后处理方法包含使用酸调节pH1-3，过滤，得到高纯度化合物1A；酸优选浓盐酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤C所述还原剂选自Pd/C、氢氧化钯、铂碳或雷尼镍的一种或其任意组合；
和/或，优选的，所述步骤C所述氢供体选自氢气、甲酸胺任意一种；
和/或，优选的，步骤C在选自THF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧六环、DMF中的一种或多种溶剂中进行；
和/或，优选的，所述步骤C中，反应压力为1-10MPa；优选2-4MPa；
和/或，优选的，所述步骤C的反应温度为10℃至100℃，优选30℃至80℃；
和/或，优选的，步骤C的反应时间为1～16h，优选3～12h；
优选的，步骤C反应完成后，浓缩、打浆得到高纯度化合物3；打浆溶剂选自DME、MTBE、乙醚、丁醚醚类溶剂或石油醚、正己烷、正庚烷、正戊烷、甲苯烃类溶剂中的一种或几种；化合物1B与打浆溶剂质量体积比为1：(2-10)g/ml，优选1：(3-5)g/ml；
和/或，优选的，所述步骤D化合物3与脱水剂的摩尔投料比选自1：(2～10)，优选1：(4～6)；
和/或，优选的，所述步骤D所述脱水剂为氯化亚砜，草酰氯；
和/或，优选的，步骤D在选自THF、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯中的一种或多种溶剂中进行；
和/或，优选的，步骤D的反应温度为10℃～110℃，优选20℃～105℃；
和/或，优选的，步骤D的反应时间为0.5～8h，优选1～4h；
和/或，优选的，步骤D反应完成后，浓缩、打浆得到高纯度化合物4；打浆溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷、正戊烷、石油醚等烃类溶剂中的一种或几种；化合物3与打浆溶剂质量体积比为1：(1-8)g/ml，优选1：(1-3)g/ml。
9.一种莫奈太尔中间体，结构式如式1所示：
其中，R1选自苄基或取代苄基，
取代苄基为苯环上被1-4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；
R2为氨基或羟基。
10.一种合成莫奈太尔的工艺，包括上述权利要求1所述化合物4的制备方法或权利要求2所述莫奈太尔中间体1B的制备方法或权利要求6所述式1A化合物的制备方法或使用权利要求9所述式1莫奈太尔中间体。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: 274299 South Dawangtang Village, Wenshang Town, Chemical Industry Park, Chengwu County, Heze City, Shandong Province Applicant after: Heze Haoyuan Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 274299 South Dawangtang Village, Wenshang Town, Chemical Industry Park, Chengwu County, Heze City, Shandong Province Applicant before: Shandong Chengwuze Dafanke Chemical Co.,Ltd. Country or region before: China |
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| CB02 | Change of applicant information |