CN1923365A - 制备吲哚并吡咯并咔唑衍生物的方法 - Google Patents

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赤尾淳史
川崎雅史
镰谷朝之
间濑俊明
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Abstract

本发明提供了一种具有工业化优势的方法，用于制备式(I)代表的化合物或其可药用盐，该化合物或其可药用盐可用作抗癌剂，本发明还提供了用于该方法的氢化反应的催化剂。

Description

制备吲哚并吡咯并咔唑衍生物的方法
本申请是申请日2003年8月22日、申请号03820026.0的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明可用于药物领域。更具体地，本发明涉及一种具有工业优势的制备用于药物领域的化合物的方法。
背景技术
用本发明的方法制备的式(I)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物：
具有抗癌作用，并且该化合物现正在进行临床试验(MitsuruOhkubo et al.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，vol.9，pages3307-3312，1999)。
本发明化合物的制备方法已经公开于WO 95/30682和WO01/62769中。
同样，式(XII)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的制备方法：
Figure A20061013880400051
(其中R1代表保护羟基的基团)公开于Organic Synthesis CollectiveVolumes，vol.7，page 34中。
此外，使用铑化合物、其中应用大量铁粉为催化剂在酸性溶剂如乙酸中还原硝基苯衍生物的硝基的氢化反应是已知的(US-A-5,105,012)。
此外，式(VIII)代表的双吲哚化合物的制备方法：
Figure A20061013880400052
(其中R1代表氢原子、C1-C7烷基、苯基、苄氧基或芳烷基)公开于WO95-30682。
发明内容
本发明的一个目的是减少制备可用作药物的式(I)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的常规方法中的不良方面。换句话说，本发明的一个目的是提供一种制备方法，其中不使用在生产操作中有高度危险且带来沉重环境负担的试剂，也不会包括低收率的步骤。
在已知的制备吲哚化合物的方法中(Organic synthesis Collectivevolumes，vol.7，page 34)，还原步骤是在阮内镍催化剂的存在下用肼实施的。然而，此方法对工业生产并不令人满意，因为肼具有爆炸的高度危险性。此外，因为所必需的阮内镍催化剂量巨大，所以生产后废液处理所导致的环境负担很重，这意味着在工业化大量生产的情况下这种制备方法并不合意。
此外，已知的制备双吲哚化合物的方法的收率很低，因此这些方法在经济上是低效率的。
另一方面，使用铑化合物、其中应用大量铁粉为催化剂在酸性溶剂如乙酸中还原硝基苯衍生物的硝基的氢化反应是已知的(US-A-5,105,012)。在这种情况下，由于氢化反应在酸性条件下进行，所以这种方法对于那些在酸性条件下不稳定的材料不适用。
本发明人对制备式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的方法开展了深入的研究，发现了下列(i)至(v)：
(i)一种制备式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的新型方法，该方法在生产后的废液处理方面产生较低的环境负担，具有优良的经济性，其生产操作可以安全地实施，并且作为工业化生产方法具有良好的再现性，
(ii)一种制备式(XII)的吲哚衍生物的安全新型的方法，
(iii)一种制备式(VIII)的双吲哚衍生物的新型经济的改良方法，
(iv)一种新型的氢化催化剂，该氢化催化剂很安全，由废液处理引起的环境负担较低，不仅可以在酸性条件下而且可以在其他条件下使用，和
(v)一种制备化合物(VII)的方法，其步骤易于控制，可以防止在使用1，2-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌进行环合反应时副产物氰化氢的产生。
本发明人开展了进一步的调查，最终完成了本发明。
也就是，本发明涉及一种制备式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的新型方法、一种制备吲哚衍生物的新型方法、一种制备双吲哚衍生物的新型方法、和一种新型的氢化催化剂，包括下列(1)至(24)。
(1)一种制备式(I)代表的吲哚并吡咯并咔唑衍生物的方法，包括下列步骤：
(i)在该步骤中，在铑化合物和金属化合物的存在下，使式(XIII)化合物或其盐与氢气反应，生成式(XII)的吲哚化合物或其盐：
其中R1代表保护羟基的基团，Ra和Rb分别独立地代表C1-C7烷基，或者Ra和Rb可以结合在一起形成C3-C6亚烷基；
其中R1与上面定义的意思相同；
(ii)在该步骤中，使所得的式(XII)的吲哚化合物或其盐与式(XI)的氯化镁反应：
RcMgCl  [XI]
其中Rc代表C1-C7烷基、苯基、乙烯基或烯丙基；或使该式(XII)的吲哚化合物与式(X)的镁化合物或其盐反应：
RdMgRd  [X]
其中Rd代表C1-C7烷基或苯基；或使该式(XII)的吲哚化合物与氯化镁(XI)和镁化合物(X)的混合物反应，然后使所得的产物与式(IX)的马来酰亚胺化合物反应：
其中X代表卤素原子，Y代表氢原子、C1-C7烷基、苯基、苄氧基甲基、或C7-C12芳烷基；从而生成式(VIII)的双吲哚化合物或其盐：
Figure A20061013880400082
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同；
(iii)在该步骤中，使所得的双吲哚化合物式(VIII)或其盐发生环合反应，以生成式(VII)的化合物或其盐：
Figure A20061013880400091
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同；
(iv)在该步骤中，使所得化合物(VII)或其盐与式(VI)的活化葡萄糖衍生物偶合：
其中R2、R3、R4、和R5分别代表保护羟基的基团，X1代表卤素原子；生成式(V)的化合物或其盐：
Figure A20061013880400093
其中R1、R2、R3、R4、R5和Y各自的意思与上面定义的相同；
(v)在此步骤中，用碱处理所得的化合物(V)或其盐，以生成式(IV)的化合物或其盐：
Figure A20061013880400101
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思与上面定义的相同；
(vi)在此步骤中，使化合物(IV)或其盐与式(III)的化合物反应：
Figure A20061013880400102
其中R6和R7分别代表保护羟基的基团，Xa代表酸分子，以生成式(II)的化合物或其盐：
Figure A20061013880400111
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自的意思与上面定义的相同；和
(vii)在此步骤中，脱保护所得的化合物(II)或其盐，以生成式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物或其盐：
Figure A20061013880400112
(2)按照上述(1)的方法，其中铑化合物为铑-碳、铑-氧化铝、铑-碳酸钙或铑-硫酸钡；
(3)按照上述(1)的方法，其中金属化合物为镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物或钴(III)化合物；
(4)按照上述(3)的方法，镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物或钴(III)化合物为NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2，
Figure A20061013880400121
(5)按照上述(1)的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各代表苄基；
(6)按照上述(1)的方法，其中式(XI)的氯化镁为乙基氯化镁、异丙基氯化镁、或正丁基氯化镁；
(7)按照上述(1)的方法，其中式(X)的镁化合物为二(正丁基)镁、二(仲丁基)镁、(正丁基)(仲丁基)镁、二甲基镁、或二乙基镁；
(8)按照上述(1)的方法，其中式(IX)的马来酰亚胺化合物为式(IX-a)代表的马来酰亚胺化合物：
Figure A20061013880400131
其中Y代表氢原子、C1-C7烷基、苯基、苄氧甲基、或芳烷基；
(9)按照上述(1)的方法，其中Y为甲基；
(10)按照上述(1)的方法，其中Xa为草酸；
(11)按照上述(1)的方法，其中偶合是在相转移催化剂如Aliquat336的存在下进行的；
(12)制备吲哚化合物或其盐的方法，包括在铑化合物和金属化合物的存在下使式(XIII)代表的化合物与氢气反应：
其中R1的意思与上面定义的相同，Ra和Rb分别独立地代表C1-C7烷基、或者Ra和Rb可以结合在一起形成C3-C6亚烷基，从而制备式(XII)代表的吲哚化合物或其盐：
其中R1为保护羟基的基团；
(13)按照上述(12)的方法，包括在铑化合物和金属化合物的存在下使式(XIII)代表的化合物或其盐与氢气反应，并用硅胶处理所得的粗产物：
其中R1为保护羟基的基团，Ra和Rb分别独立地代表C1-C7烷基，或者Ra和Rb可以结合在一起形成C3-C6亚烷基；
(14)一种制备双吲哚化合物或其盐的方法，包括使式(XII)的吲哚化合物或其盐与式(XI)的氯化镁反应：
其中R1为保护羟基的基团：
RcMgCl   [XI]
其中Rc代表C1-C7烷基、苯基、乙烯基或烯丙基；或使式(XII)的吲哚化合物或其盐与式(X)的镁化合物或其盐反应：
RdMgRd  [X]
其中Rd代表C1-C7烷基或苯基，或使式(XII)的吲哚化合物或其盐与式(XI)的氯化镁和式(X)的镁化合物的混合物在惰性溶剂中反应，随后使所得的产物与式(IX)的马来酰亚胺化合物优选在惰性溶剂中反应：
Figure A20061013880400151
其中X代表卤素原子，Y代表氢原子、C1-C7烷基、苯基、苄氧基甲基、或C7-C12芳烷基，生成式(VIII)的双吲哚化合物或其盐：
Figure A20061013880400152
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同；
(15)按照上述(14)的方法，其中式(IX)的马来酰亚胺化合物为由式(IX-a)代表的马来酰亚胺化合物：
其中Y代表氢原子、C1-C7烷基、苯基、苄氧基甲基、或C7-C12芳烷基；
(16)制备式(VII)代表的化合物或其盐的方法：
其中R1为保护羟基的基团，Y代表氢原子、C1-C7烷基、苯基、苄氧基甲基、或C7-C12芳烷基，该方法包括在非极性溶剂中用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌处理式(VIII)代表的双吲哚化合物或其盐以发生环合反应：
Figure A20061013880400163
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同；
(17)按照上述(16)的方法，其中非极性溶剂为苯、甲苯、二甲苯(邻、间或对)、乙苯或1，2，4-三甲苯；
(18)用于氢化反应的催化剂，包括铑化合物和金属化合物；
(19)按照上述(18)的催化剂，还包括胺；
(20)按照上述(18)或(19)的催化剂，其中铑化合物为铑-碳、铑-氧化铝、铑-碳酸钙、或铑-硫酸钡；
(21)按照上述(18)或(19)的催化剂，其中金属化合物为镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物或钴(III)化合物；
(22)按照上述(19)的催化剂，其中胺为仲胺或叔胺；
(23)按照上述(19)的催化剂，其中胺为吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺或三丁胺；和
(24)按照上述(21)的催化剂，其中镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物或钴(III)化合物为NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸铁(II)、CoBr2、CoCl2，
按照本发明的制备方法，现在可以安全、简便、高效地在工业上制备药物领域内用作抗癌剂的化合物。
实施本发明的最佳方式
下面对本发明进行更详细的说明。首先，解释用于描述的术语。
“C1-C7烷基”的例子包括直链或支链的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基和庚基，其中优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，更优选甲基、乙基、丙基、丁基或庚基。
“C3-C6亚烷基”的例子包括直链亚烷基如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基，其中优选1，4-亚丁基或1，5-亚戊基。
“C7-C12芳烷基”的例子包括C7-C12芳烷基如苄基、1-萘基甲基和2-萘基甲基，其中优选苄基。
“酸分子”的例子包括质子酸如盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、草酸、丙酸、甲酸和苯甲酸，其中优选草酸。
“保护羟基的基团”的例子包括用于羟基的保护基团，如苄基、甲苯基、对硝基苄基、对甲氧基苄基和苄氧基甲基，其中优选苄基。
“铑化合物”是指含铑原子的催化剂，典型地为由载体支撑的铑催化剂，其优选的例子包括铑-碳、铑-氧化铝、铑-碳酸钙或铑-硫酸钡。
“卤素原子”的例子包括氯、碘和溴。
“金属化合物”不包括铑化合物，而是指与铑化合物一起能促进还原反应的催化剂，其例子包括镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物和钴(III)化合物，优选NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2，
Figure A20061013880400201
“相转移催化剂”是指一种催化剂，其可以在由油相和水相组成的两相体系中促进亲油有机化合物和亲水有机化合物之间的反应，其例子包括式(XIV)的化合物：
其中每个Ra独立地代表氢、苄基或C1-C18烃；M代表氮原子或磷原子；A代表羟基、氟原子、溴原子、氯原子、碘原子、氰基、HSO4、CH3SO3或PhCH2COO和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺，其优选例子包括三癸酰基甲基氯化铵、三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺、苄基三乙基氯化铵和三丁基硫酸氢铵。式(XIV)化合物的具体例子包括三癸酰基甲基氯化铵及其类似物。
“盐”典型地是指酸加成盐，优选可药用的盐。酸加成盐中酸的例子包括无机酸如盐酸和硫酸、和有机酸如乙酸和草酸。
“胺”的例子包括伯胺、仲胺或叔胺，更具体地包括胺如吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺和三丁胺，优选仲胺或叔胺，更优选吡咯烷。
“用硅胶处理”是指将粗产物溶于溶剂中，用填充有硅胶的柱或表面覆盖有硅胶的滤器过滤该粗产物的过程。
本发明的优选制备方法将在下面得到详细描述。
在铑化合物和金属化合物的存在下使式(XIII)的化合物与氢气反应：
其中R1的意思与上面定义的相同，Ra和Rb分别独立地代表C1-C7烷基，或者Ra和Rb可以彼此结合在一起形成C3-C6亚烷基，从而制备式(XII)的吲哚化合物：
Figure A20061013880400221
其中R1为保护羟基的基团，该步骤可以这样的方式进行：在1至5atm，约0.5mol％至30mol％的铑化合物和约1mol％至100mol％的金属化合物存在的情况下，相对于1mol的式(XIII)化合物，在惰性溶剂中，约-20℃至80℃下使化合物(XIII)和氢气反应约1至120小时。
可用于上述步骤的惰性溶剂的例子包括四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲醚、二异丙醚、二丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、环戊基甲醚、或其混合溶剂，其中优选四氢呋喃、环戊基甲醚或叔丁基甲醚。
可用于上述步骤的铑化合物可以是任何化合物，只要其分子中含有至少一个铑原子，其例子优选包括含1-10％铑的铑-碳、含1-10％铑的铑-氧化铝、含1-10％铑的铑-碳酸钙、或含1-10％铑的铑-硫酸钡，更优选铑-碳。
可用于上述步骤的金属化合物的例子包括镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物和钴(III)化合物，优选NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2，
Figure A20061013880400231
其间，用于上述步骤的那些起始化合物可以通过描述于例如Organic Synthesis Collective Volumes，Vol.7，page 34中的方法或与之相似的方法获得。
在上述步骤中，除铑化合物和金属化合物之外，还优选在胺的存在下进行反应。反应中胺的额外存在可以提高反应速率和收率。使用胺会明显提高反应速率。胺包括伯胺、仲胺或叔胺，更具体地包括胺如吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、和三丁胺，优选仲胺或叔胺，更优选吡咯烷。
相对于将被氢化的材料(例如，化合物(XIII))，通常以约0.01至10当量、优选约0.01至10当量的量使用胺。此外，并不是另外把胺加入反应溶液中，而是通过适当地选择反应物，以在按照本发明的反应进行氢化的过程中在反应溶液中生成胺，另外加入胺是不必要的。
将氨水和盐水加入到此步骤所获得的反应溶液(悬浮液)中，优选为其悬浮液，将混合物搅拌约一小时并过滤分离固体，再用溶剂如苯、甲苯或二甲苯洗涤残渣。合并滤液和洗涤液，然后相继用含水柠檬酸、5％含水碳酸氢钠和盐水洗涤，然后真空浓缩至干燥。在将所得的式(XII)化合物或其盐溶于溶剂如苯、甲苯、二甲苯及其类似物中后，用惰性气体如氮气加压，把溶液加入到填充了与化合物(XII)等重的硅胶的柱中或表面覆盖有所述硅胶的滤器中。本发明人发现，在反应步骤中生成的杂质如有色物质可以用上述硅胶纯化有效去除。用本发明的纯化方法可以提高化合物(XII)的纯度，因此后续步骤中的反应和产物纯化可以用具工业优势的方式操作而不需要特殊方法。
然后，制备式(VIII)的双吲哚化合物或其盐：
Figure A20061013880400241
其中R1和Y的意思与上面定义的相同，该物质在前述的惰性溶剂中通过使上面获得的吲哚化合物(XII)或其盐与式(XI)的氯化镁反应而得到：
其中R1的意思与上面定义的相同：
RcMgCl  [XI]
其中Rc代表C1-C7烷基、苯基、乙烯基或烯丙基；使上面获得的吲哚化合物(XII)或其盐或与式(X)的镁化合物或其盐反应：
RdMgRd  [X]
其中Rd代表C1-C7烷基或苯基，或使上面获得的吲哚化合物(XII)或其盐与氯化镁(XI)和镁化合物(X)的混合物反应，然后使反应产物与式(IX)的马来酰亚胺化合物在前述惰性溶剂中反应：
Figure A20061013880400252
其中X代表卤素原子，Y代表氢原子、C1-C7烷基、苯基、苯氧基甲基、或C7-C12芳烷基，该步骤优选按照下列方法1)、2)或3)进行。
1)相对于1摩尔马来酰亚胺化合物(IX)，将约2至4摩尔吲哚化合物(XII)和约2至4摩尔氯化镁(XI)在惰性溶剂中、约30℃至120℃下反应约0.5至24小时。
2)相对于1摩尔马来酰亚胺化合物(IX)，将约2至4摩尔吲哚化合物(XII)和约0.8至4摩尔镁化合物(X)在惰性溶剂中、在约30℃至120℃下反应约0.5至24小时。
3)相对于1摩尔马来酰亚胺化合物(IX)，将约2至4摩尔吲哚化合物(XII)与约0.8至4摩尔包括氯化镁(XI)和镁化合物(X)的混合物在惰性溶剂中、在约30℃至120℃下反应约0.5至24小时。
用于上述方法1)、2)或3)的溶剂的优选例子包括甲苯和甲苯与四氢呋喃的混合物。
用于上述步骤的式(XI)的氯化镁的例子包括烷基氯化镁如甲基氯化镁、乙基氯化镁、正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、正丁基氯化镁、仲丁基氯化镁、异丁基氯化镁、叔丁基氯化镁、正戊基氯化镁、正己基氯化镁、苯基氯化镁、乙烯基氯化镁、和烯丙基氯化镁，或其混合物。
用于上述步骤的式(X)的镁化合物的例子包括二甲基镁、二乙基镁、二(正丙基)镁、二异丙基镁、二(正丁基)镁、二(仲丁基)镁、二(异丁基)镁、二(叔丁基)镁、二(正戊基)镁、二(正己基)镁、(正丁基)(仲丁基)镁、甲基(仲丁基)镁、乙基(仲丁基)镁、甲基(正丁基)镁、乙基(正丁基)镁、甲基(叔丁基)镁、乙基(叔丁基)镁、(正丙基)(正丁基)镁、(正丙基)(仲丁基)镁、(正丙基)(异丙基)镁、(正丁基)(异丙基)镁、(仲丁基)(异丙基)镁、(异丁基)(异丙基)镁、(正丙基)(异丁基)镁和二苯基镁，或其混合物。
然后，通过上面获得的双吲哚化合物(VIII)或其盐的环合反应：
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同，制备式(VII)的化合物或其盐：
Figure A20061013880400272
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同，该步骤优选按照下列方法1)和2)进行。
1)在惰性溶剂中，相对于1摩尔化合物(VIII)或其盐用例如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(以后简称为DDQ)、钯试剂如PdCl2和Pd(OAc)2、或铜试剂如CuCl2以约1至10摩尔当量的量、在约20℃至200℃下将式(VIII)的化合物或其盐处理约1分钟至5天。
可用于步骤1)的溶剂可以是任意溶剂，只要它通常已知是惰性溶剂，其例子包括极性溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺，和非极性溶剂如苯、甲苯、二甲苯(邻、间、或对)、乙苯和1，2，4-三甲苯。在使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌的情况下，使用上述极性溶剂时，在反应或处理过程中会产生氰化氢，但是使用非极性溶剂时氰化氢的产生会被抑制，这对步骤控制很有利。
2)在惰性溶剂中，在约20℃至200℃下，在选自氧气、空气、乙烯和乙炔的氧化剂的1至5atm的气压下，相对于1摩尔的化合物(VIII)，用由约0.01至1.0当量的载于碳、氧化铝、碳酸钙、硫酸钡或硅胶上的过渡金属催化剂(如钯、铂等)组成的试剂处理式(VIII)的化合物或其盐。
用于步骤2)的惰性溶剂的例子包括甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮和二甲基乙酰胺。
然后，使上面获得的式(VII)的化合物或其盐：
Figure A20061013880400281
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同，与式(VI)的活化的葡萄糖衍生物偶合：
Figure A20061013880400282
其中R2、R3、R4和R5各自的意思与上面定义的相同，X1代表卤素原子，优选使用包括在水性溶剂中的碱和在惰性有机溶剂中的相转移催化剂的体系，制得式(V)的化合物或其盐：
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同，R2、R3、R4和R5分别代表保护羟基的基团，可以按如下进行该步骤。
通过使葡萄糖衍生物(VIa)：
Figure A20061013880400292
其中R2、R3、R4和R5分别代表保护羟基的基团，与例如酰基氯、磺酰氯或碘-三苯基膦在约-50℃至200℃、优选约-10℃至30℃下，优选在惰性溶剂中反应，制得活化的葡萄糖衍生物(VI)：
其中R2、R3、R4和R5分别代表保护羟基的基团，X1代表卤素原子。
用于上述步骤的酰基卤的例子包括SOCl2、POCl3、SOBr3、POBr3、PBr3和草酰氯，其中优选SOCl2或草酰氯，更优选SOCl2。
用于上述步骤的惰性溶剂的例子包括烃如甲苯、二甲苯、庚烷和己烷；腈如乙腈；醚如叔丁基甲醚和四氢呋喃；卤化烃如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、三氟甲苯和二氯苯；和酮如甲基异丁基酮和丙酮，其中优选叔丁基甲基醚或四氢呋喃，更优选叔丁基甲基醚。
对于式(VIa)的葡萄糖衍生物，可以使用市售产品。
使用包括在水性溶剂中的碱和在惰性有机溶剂中的相转移催化剂的体系，通常在约-50℃至200℃、优选约0℃至40℃下，使上面获得的式(VI)的活化的葡萄糖衍生物与式(VII)的化合物或其盐偶合：
其中R1和Y各自的意思与上面定义的相同。
用于上述步骤的水性溶剂的例子是水。
用于上述步骤的碱的例子包括碱金属类氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锶，其中优选氢氧化钠或氢氧化钾。所用碱的浓度为约5wt.％至95wt.％，优选约45wt.％至50wt.％。
用于上述步骤的惰性溶剂的例子包括烃如甲苯、二甲苯、庚烷和己烷；腈如乙腈；醚如叔丁基甲醚和四氢呋喃；卤代烃如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、三氟甲苯和二氯苯；酮如甲基异丁基酮和丙酮；和非离子型溶剂如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基-2-吡咯烷酮，其中优选叔丁基甲醚、二氯甲烷或三氟甲苯。
用于上述步骤的相转移催化剂的例子包括式(XIV)的化合物：
其中每个Ra独立地代表氢、苄基或C1-C18烃；M代表氮原子或磷原子；A代表羟基、氟、溴、氯、碘、氰基、HSO4、CH3SO3或PhCH2COO，和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺，其优选的例子包括三癸酰基甲基氯化铵、三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺、苄基三乙基氯化铵和三丁基硫酸氢铵。
下一步骤是用碱优选在惰性溶剂中处理上面获得的式(V)化合物或其盐：
Figure A20061013880400321
其中R1、R2、R3、R4、R5和Y各自的意思与上面定义的相同，生成式(IV)代表的化合物或其盐：
Figure A20061013880400322
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思与上面定义的相同，相对于1摩尔的式(V)化合物或其盐，该步骤通常使用约50至100摩尔、优选约50至70摩尔的碱，优选在对反应无不良作用的惰性溶剂中进行。
上述惰性溶剂的例子包括醇如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇、二甲亚砜、或其混合溶剂，其中优选甲醇、乙醇或异丙醇。
上述碱的例子包括碱如氧氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、甲醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾，其中优选氧氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠。
反应温度通常为室温至约60℃，优选约30℃至50℃，反应时间通常为约1小时至1天，优选约3小时至10小时。
然后，步骤为使上面获得的化合物(IV)或其盐：
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思与上面定义的相同，与化合物(III)反应：
Figure A20061013880400332
其中R6和R7各自的意思与上面定义的相同，Xa代表酸分子，制得式(II)化合物或其盐：
Figure A20061013880400341
其中R1、R2、R3、R4和R5各自的意思与上面定义的相同，R6和R7各代表保护羟基的基团，该步骤通常这样进行：相对于1摩化合物(IV)或其盐，用约当量摩尔为3.0摩尔、优选约1.0至1.5摩尔量的化合物(III)，在对反应无不良作用的惰性溶剂中进行。
所述步骤可以在除酸剂或除酸剂和干燥剂都存在的情况下进行。
相对于1摩尔化合物(IV)或其盐，可使用的除酸剂的量为约0.1至100摩尔，优选约0.1至2摩尔。相对于1摩化合物(IV)或其盐，可使用的干燥剂的量为约0.1至100摩尔，更优选约0.1至2摩尔。
前述的惰性溶剂的例子包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮、或其混合溶剂，其中优选N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
反应温度通常为室温至约90℃，优选约30℃至70℃，反应时间通常为约1小时至1天，优选约1小时至3小时。
除酸剂的例子包括乙基二甲胺、三乙胺、异丙基二乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、2，6-卢剔啶、2，6-叔丁基吡啶、2，4，6-可力丁、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-壬-5-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]-十一-7-烯(DBN)、二异丙胺、N，N-二甲苯胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]-辛烷(DABCO)和N-甲基吗啉，其中优选低级烷基胺如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺或二异丙胺，更优选三乙胺。
干燥剂的例子包括硫酸镁、硫酸钠、分子筛、HC(O-i-Pr)3、HC(O-Et)3、HC(O-CH3)3和(CH3)2C(OCH3)2，其中优选硫酸镁、硫酸钠或分子筛，更优选硫酸镁。
然后，步骤为通过去保护化合物(II)或其盐：
Figure A20061013880400351
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自的意思与上面定义的相同，制备式(I)的吲哚并吡咯并咔唑衍生物或其盐：
当反应通过催化还原反应进行时，催化剂包括：例如钯-碳催化剂和阮内镍催化剂。这些催化剂可以是公知的催化剂。
在催化还原反应中，优选的氢气压力通常为常压至3atm，催化剂的用量按起始化合物(II)的质量计通常为约1/100至1倍，优选约1/100至1/10倍。
反应溶剂的例子包括醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、和四氢呋喃的混合溶剂，其中优选异丙醇和四氢呋喃(50∶50)的混合溶剂。
反应温度通常为约-30℃至60℃，优选约0℃至50℃，反应时间通常为瞬息至约7天，优选从瞬息至约24小时。
纯化所获得的化合物(I)或其盐的方法可以如下进行。
过滤所得反应溶液，并调节滤液的pH为约1.5至约6.5，优选约1.5至约6.5，更优选约2.5。
将约10％至约30％、优选约15％至约25％、更优选约20％的含水酒精加入到所得溶液中，以调整化合物(I)的浓度为约10ml/g至约20ml/g，优选约12ml/g至约18ml/g，更优选约15ml/g。
将由此获得的溶液加热到约50℃至约100℃，优选约70℃。
将量为溶液量二分之三的醇加入溶液中。
将所得溶液保持在约50℃至100℃、优选约70℃，过滤并收集沉淀的晶体。
在上述过滤中，晶体悬浮液中的水含量被调整为约1w/v％至约10w/v％。
用于上述步骤的醇的例子包括C1-C5脂肪醇，优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、异丁醇、戊醇和异戊醇，更优选异丙醇。
用于调节pH的碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、吡啶、2，6-卢剔啶、2，4，6-可力丁、1，8-二氮杂双环[5，4，0]-壬-5-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4，3，0]-十一-7-烯(DBN)、二异丙胺、N，N-二甲基苯胺、1，4-二氮杂双环[2，2，2]-辛烷(DABCO)或N-甲基吗啉，其中优选低级烷基胺如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺和二异丙胺，更优选三乙胺。
如果需要，可以单独或结合使用本领域已知的方法如在硅胶或吸附树脂上的柱色谱法、液相色谱法、薄层色谱法、溶剂萃取和重结晶/再沉淀，对通过上述每一步骤获得的化合物进行纯化和分离。
本发明还涉及包括前述的铑催化剂和前述的金属催化剂的氢化催化剂。
该催化剂用于还原化合物，包括前述的铑化合物和金属化合物。根据本发明，铑化合物和金属化合物的共存状态或混合状态属于已被要求的发明。因此，在本发明的催化剂中，例如，除铑化合物和金属化合物之外，还可以包含或存在溶剂。使用本发明催化剂的还原反应不应限于上面(1)中的还原反应，而优选将硝基还原为氨基、将烯基或炔基还原为相应的烷基。当本发明的催化剂用于将硝基还原为氨基和将烯基或炔基还原为相应的烷基时，具有特异作用，这对工业化目的非常有用。作为所述特异作用的例子，值得提及的一点是，在硝基至氨基的还原和烯基或炔基至相应的烷基的还原中，即使待还原的材料中具有除了硝基、烯基或炔基之外的基团，如苄氧基、碳基，例如除了硝基、烯基或炔基之外还包括醛或酮、或卤素，那么除了硝基、烯基或炔基之外的基团的还原也基本上被阻止或抑制，或者硝基至氨基的还原和烯基或炔基至相应的烷基的还原相对于硝基、烯基或炔基之外的基团的还原占有优势。此外，本发明催化剂还显示对硝基至氨基的还原和烯基或炔基至相应的烷基的还原具有加速的作用。特别是当催化还原反应使用有支撑的铑催化剂和包括离子盐、镍盐或钴盐作为金属化合物的催化剂进行时，官能团如二苄醚、芳基卤、醛或酮的还原会基本上被阻止或抑制，从而硝基至氨基的选择性还原和烯基或炔基至相应的烷基的选择性还原成为可能。结果是，通过在还原反应中使用本发明的催化剂，不再需要常规还原反应采用的复杂步骤，这些复杂步骤包括用保护基团进行保护、后继还原步骤和去保护。
在本发明中，前述的催化剂中除了铑化合物和金属化合物外，优选还包含前述的胺，如上所述。当本发明的含胺催化剂被使用时，与使用不含胺的前述催化剂相比，反应速率显著加快，易于被还原的官能团如二苄醚的还原速率减慢，可以实现对硝基、烯基或炔基更特异的还原，从而提高还原产物的收率。
实施例
通过实施例和参考实施例对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。
实施例1
Figure A20061013880400391
(Bn：苄基，(以下相同)；Rh/C：铑-碳粉；Ac：乙酰基)
在氮气氛中将3-苄氧基-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯(1)(5.00g，15.4mmol)、5％铑-碳粉(952mg，0.462mmol)、乙酸铁(II)(536mg，3.08mmol)和四氢呋喃(50ml)加入配有磁力搅拌器和温度计的100ml三颈烧瓶中。在氢气氛中将所得悬浮液在22℃至25℃搅拌24小时，然后在氮气氛中搅拌过夜。向悬浮液中加入28％氨水(50g)和5％盐水(20ml)，将混合物搅拌一小时，然后过滤分离固体。用甲苯(100ml)洗涤残余固体，合并前面的滤液和洗涤液。相继用10％的含水柠檬酸(50g)、5％的含水碳酸氢钠(50g)和20％的盐水(50g)洗涤该溶液，并真空浓缩至干燥。将残余物溶于甲苯(约100ml)，并用覆盖有硅胶(5g)的滤器过滤。用甲苯洗涤硅胶，所得的无色溶液(152.15g)用高效液相色谱仪分析，显示获得目标化合物(2)，收率为91％(收获3.15g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.90(br.s，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.21(br.dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，7.01(br.m，1H)，6.77(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，6.36(br.m，1H)，5.12(s，2H)
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：154.7，138.0，136.8，128.7，128.0，127.9，124.4，122.5，120.9，110.1，101.3，96.3，69.9
实施例2至实施例18
用铑/碳粉(以下缩写为Rh/C)和下表所示的添加剂代替乙酸铁(II)执行与实施例1相似的步骤。
表1
  实施例编号   Rh/C用量   添加剂(用量)   反应时间(小时)  化合物(2)收率
  2   5mol％   NiBr2(10mol％)   35   79％
  4   5mol％   Ni(OAc)2(20mol％)   20   87％
  5   3mol％   Ni(NO3)2(20mol％)   24   90％
  6   3mol％   Ni(acac)2(20mol％)   27   86％
  8   5mol％   FeCl3(III)(10mol％)   11   85％
  9   5mol％   FeCl3(III)/SiO2(10mol％)   18   87％
  10   5mol％   FeBr3(III)(20mol％)   16   78％
  13   5mol％   Fe(III)(acac)3(20mol％)   16   77％
  14   3mol％   FeCl2(II)(20mol％)   21   92％
  15   5mol％   延胡索酸Fe(II)(20mol％)   16   94％
  16   5mol％   Fe(II)(acac)2(20mol％)   16   86％
  17   5mol％   Fe(II)SO4(20mol％)   16   96％
  18   3mol％   Co(acac)3(III)(20mol％)   12   94％
 比较实施例1   3mol％   无   42   62％
表中acac为下式表示的基团，Ac为乙酰基。
Figure A20061013880400401
实施例19
[Et为乙基，Me为甲基(以下相同)]
在氮气氛中将6-苄氧基吲哚(2)(2.00g，8.96mmol)、四氢呋喃(2.70ml)和甲苯(15.2ml)置于配有磁力搅拌器、Dimroth冷凝器和温度计的50ml三颈烧瓶中。将混合物暖至33℃，在7分钟内加入2.00M乙基氯化镁/二乙醚(4.48ml，8.96mmol)，将混合物加热到高达55℃至60℃，在55℃至60℃搅拌一小时。将N-甲基-1，2-二氯马来酰亚胺(730mg，4.06mmol)溶于甲苯(4.4ml)，并在10分钟内将溶液加入上述混合物中，用甲苯(1ml)洗涤N-甲基-1，2-二氯马来酰亚胺的容器。加入洗涤液后，将混合物在55℃至60℃搅拌20分钟。将反应混合物进一步加热到高达100℃至108℃，在100℃至108℃搅拌12小时，静置使冷却至室温并搅拌过夜。将反应混合物加热至80℃，并向混合物中加入甲苯(15.2ml)和13％的含水氯化铵(17ml)。将所得混合物冷却至室温得到悬浮液，过滤得到红色固体。相继用甲苯(20ml)、甲苯-水(混合比率为1∶1，20ml)和甲醇(20ml×2)洗涤该固体。室温下将该固体在真空中干燥过夜，得到目标双吲哚(3)，收率为84％(收获1.89g)。
ca.表示“大约”。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：11.50(s，2H)，7.63(d，J＝2.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.41(dd，J＝2.1，8.8Hz，2H)，5.04(s，4H)，3.03(s，3H)
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：172.2，155.0，137.7，137.1，128.7，128.5，128.1，128.0，127.1，122.0，120.1，110.4，106.1，96.3，69.7，24.3.
m.P.：ca.240℃(分解点)
实施例20
*：二(正丁基)镁、二(叔丁基)镁和(正丁基)(叔丁基)镁的混合物
在氮气氛中将6-苄氧基吲哚(2)(2.00g，8.96mmol)、四氢呋喃(2.64ml)和甲苯(15.2ml)置于配有磁力搅拌器、Dimroth冷凝器和温度计的50ml三颈烧瓶中。将混合物暖至38℃，在10分钟内加入0.90M二丁基氯化镁/庚烷(4.96ml，4.47mmol)，其中庚烷包含二(正丁基)镁、二(仲丁基)镁和(正丁基)(仲丁基)镁的混合物，在55℃至60℃将混合物搅拌一小时。将N-甲基-1，2-二氯马来酰亚胺(730mg，4.06mmol)溶于甲苯(4.4ml)，并在10分钟内将溶液加入上述混合物中，用甲苯(1ml)洗涤N-甲基-1，2-二氯马来酰亚胺的容器。加入洗涤液后，将混合物加热到高达55℃至60℃，并在55℃至60℃搅拌，得到固体，加入四氢呋喃(1.5ml)后该固体均匀溶解。将溶液在55℃至60℃搅拌30分钟，再加热到高达98℃至100℃，在98℃至100℃搅拌12小时，静置使冷却至室温，并搅拌过夜。将反应混合物加热至90℃后，向反应混合物中加入13％的含水氯化铵(17ml)，将混合物冷却至室温得到悬浮液，过滤得到红色固体，相继用甲苯(20ml)、甲苯-水(混合比率为1∶1，20ml)和甲醇(20ml×2)洗涤该固体。室温下将该固体在真空下干燥过夜，得到目标双吲哚(3)，收率为82％(收获1.85g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：11.50(s，2H)，7.63(d，J＝2.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.41(dd，J＝2.1，8.8Hz，2H)，5.04(s，4H)，3.03(s，3H)
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δPPm)：172.2，155.0，137.7，137.1，128.7，128.5，128.1，128.0，127.1，122.0，120.1，110.4，106.1，96.3，69.7，24.3
熔点：约240℃(分解点)
比较实施例2
[Bn：苄基；Me：甲基]
在氮气氛中将6-苄氧基吲哚(2)(2.00g，8.96mmol)、四氢呋喃(2.64ml)和甲苯(15.2ml)置于配有磁力搅拌器、Dimroth冷凝器和温度计的50ml三颈烧瓶中。将混合物暖至高达38℃，在7分钟内加入2.82M乙基溴化镁/二乙醚(3.12ml，8.82mmol)，加热到高达55℃至60℃，然后在55℃至60℃搅拌一小时。将N-甲基-1，2-二氯马来酰亚胺(730mg，4.06mmol)溶于甲苯(4.4ml)，并在7分钟内将溶液加入上述混合物中，用甲苯(1ml)洗涤N-甲基-1，2-二氯马来酰亚胺的容器。加入洗涤液后，将混合物在55℃至60℃搅拌30分钟，再加热到100℃至107℃，在100℃至107℃搅拌12小时，静置使冷却至室温，并搅拌过夜。将反应混合物加热至80℃，向反应混合物中加入甲苯(15.2ml)和13％的含水氯化铵(17ml)，所得混合物冷却至室温得到悬浮液。过滤该悬浮液得到红色固体，相继用甲苯(20ml)、甲苯-水(1∶1，20ml)和甲醇(20ml×2)洗涤该固体。室温下将该固体在真空下干燥过夜，得到目标双吲哚(3)，收率为70％(收获1.73g)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：11.50(s，2H)，7.63(d，J＝2.3Hz，2H)，7.42(d，J＝7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.41(dd，J＝2.1，8.8Hz，2H)，5.04(s，4H)，3.03(s，3H)
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：172.2，155.0，137.7，137.1，128.7，128.5，128.1，128.0，127.1，122.0，120.1，110.4，106.1，96.3，69.7，24.3
熔点：约240℃(分解点)
实施例21
Figure A20061013880400451
在氮气氛中将双吲哚化合物(3)(3.00g，5.42mmol)和甲苯(75.3ml)置于配有磁力搅拌器、Dimroth冷凝器和温度计的300ml三颈烧瓶中，将混合物加热至110℃。在15分钟内，将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(1.37g，6.03mmol)的甲苯(48.0ml)溶液在107℃至110℃下加入到上述混合物中。用甲苯(12ml)洗涤装有DDQ的容器后，将洗涤液也加入反应混合物中。将混合物在108℃至110℃搅拌一小时，用高效液相色谱仪分析，显示原材料已消失。将反应溶液冷却至71℃，在3小时内、在60℃至71℃下将甲醇(134ml)加入其中[测量阶段：A]。将混合物冷却至室温并搅拌过夜[测量阶段：B]。将反应溶液过滤并用甲醇(15ml×2)洗涤，得到棕色固体(2876mg)，将此固体悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(54ml)中。将该悬浮液加热，并在95℃至105℃搅拌一小时，冷却至室温并搅拌过夜。过滤反应溶液并用甲醇(15ml×2)洗涤，得到黄色固体(3018mg)，将此固体悬浮在二甲亚砜(28.3ml)中。将该悬浮液加热到60℃至70℃，以使上述固体溶解。相继加入甲醇(13.3ml)和少量作为晶种的上述化合物，将混合物搅拌一小时使悬浮液熟化。在2小时的时间内加入甲醇(42.4ml)后，将混合物冷却至室温并搅拌过夜。过滤反应混合物，用甲醇(15ml×2)洗涤，在真空中60℃下干燥过夜，得到目标吲哚并咔唑衍生物(4)，为黄色晶体，收率为87％(收获2589mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：11.26(s，2H)，8.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.43(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.3，7.3Hz，2H)，7.27(d，J＝2.1Hz，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.96(dd，J＝2.1，8.7Hz，2H)，5.22(s，4H)，2.96(s，3H).熔点：约324℃(分解点)
HPLC测量条件：
分离柱：YMC AM-303250×4.6mm，40℃，
UV＝220nm，注射量10μl，
流动相：MeCN-0.1％磷酸＝(t＝0，65∶35；t＝20，90∶30)，流速1ml/min。
实施例22
在氮气氛中将甲苯(75.3ml)和双吲哚化合物(3)(3.00g，5.42mmol)置于300ml四颈烧瓶中，将所得悬浮液加热至70℃。在一小时内，将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(1.29g，5.69mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(24.0ml)溶液加入该悬浮液中。用N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)洗涤含有DDQ的容器后，将洗涤液也加入到反应混合物中。将混合物在70℃搅拌一小时[测量阶段：C]，用高效液相色谱仪分析，显示原材料已消失。在2小时内加入甲醇(134ml)后，在70℃将混合物搅拌一小时，冷却至25℃并在相同温度下进一步搅拌过夜。过滤反应混合物，并用甲醇(15ml×2)洗涤，得到黄色固体，25℃下真空干燥过夜，得到目标吲哚并咔唑衍生物(4)，为粗黄色晶体(3.08g)。
实施例23
在氮气氛中将甲苯(28.6kg)和双吲哚化合物(3)(1.50kg，2.71mol)置于80L的反应容器中，用甲苯(3.9kg)洗涤容器内壁。加入洗涤液后，将所得悬浮液加热至110℃，在一小时内将2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)(0.65kg，2.86mol)的甲苯(20.8L)溶液加入上述悬浮液中。用甲苯(5.2kg)洗涤装有DDQ的容器后，将洗涤液也加入反应溶液中。将混合物在110℃搅拌一小时，用高效液相色谱仪分析，显示原材料已消失。在0.5小时内将混合物冷却至25℃[测量阶段：D]，并在相同温度下搅拌一小时。过滤反应混合物，并用甲苯(13kg)洗涤，得到棕色固体(2.07kg)，将该固体在60℃下真空干燥过夜。将该固体悬浮在N，N-二甲基甲酰胺(25.4kg)中并在100℃至105℃将悬浮液搅拌一小时。在一小时内将悬浮液冷却至25℃并搅拌过夜[测量阶段：E]。过滤反应混合物，并用N，N-二甲基甲酰胺(9.8kg)和甲醇(8.2kg)洗涤，在60℃干燥过夜，得到黄色固体(1.51kg)。将该黄色固体悬浮于二甲亚砜中(16.7kg)。将悬浮液加热至60℃以溶解上述固体。把甲醇(5.6kg)和目标吲哚并咔唑衍生物(4)的晶种(8.0g)相继加入悬浮液中。在60℃至65℃下将悬浮液搅拌一小时以熟化晶体的形成。然后，在2小时内加入甲醇(18.0kg)后，将混合物在相同温度下搅拌一小时，冷却至25℃并搅拌过夜。过滤反应溶液，用甲醇(12kg)洗涤，并在60℃真空干燥过夜，得到目标吲哚并咔唑衍生物(4)，为黄色晶体(1.29kg，收率86％)。括号内的测量阶段是指测量氰化氢的阶段，参考下面试验实施例中所示的氰化氢测量。
本实施例中目标化合物(4)的NMR谱和IR谱与实施例21中目标化合物的NMR谱和IR谱相同。
试验实施例
表2：氰化氧的测量
  实施例编号   测量阶段   氰离子含量(ppm)
  21   A   50
  21   B   100
  22   C   80
  23   D，E   未检测到
测量方法：
在处理过程中，从反应容器中释放的氮气被引入0.05N的氢氧化钠溶液中(7ml 0.05N的氢氧化钠溶液用于1g双吲哚化合物(3))。对于所得的氢氧化钠溶液，用购自ADVANTEC的离子试纸(CN-)测量氰离子。
实施例24
Figure A20061013880400481
在空气中将双吲哚化合物(3)(500mg，0.903mmol)、5％钯-碳粉(384mg，0.181mmol)和甲苯(22ml)置于配有磁力搅拌器的50ml茄型烧瓶中。在105℃油浴中加热混合物，在相同温度下搅拌4天，冷却并浓缩至干燥。向残余物中加入二甲亚砜(40ml)后，过滤除去不溶物。用高效液相色谱仪分析滤液，显示目标化合物(4)作为二甲亚砜溶液获得，收率为66％(330mg)。
本实施例中目标化合物(4)的NMR谱和IR谱与实施例21中目标化合物的NMR谱和IR谱相同。
实施例25
Figure A20061013880400491
在23℃将2，3，4，6-O-四苄基-D-吡喃葡萄糖(5)(100.00g，185mmol)溶于N，N-二甲基甲醛(360ml)中。将溶液冷却至9℃，在15分钟内加入亚硫酰氯(16.2ml，222mmol)，同时将温度升至20℃。将所得溶液暖至30℃并静置一小时。将溶液冷却至-10℃，加入10％(w/w)氢氧化钾溶液(约150ml)并保持温度不超过0℃。将溶液暖至22℃，并分离为有机层和水层。用叔丁基甲醚(300ml×1)萃取水层。合并先前的有机层和叔丁基甲醚萃取液，相继用饱和盐水(150ml×1)和水(200ml×1)洗涤该溶液。真空浓缩该溶液至体积为350ml，其中含有1-氯-2，3，4，6-四苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(6)。浓缩液不经纯化作为实施例26的原材料。
实施例26
Figure A20061013880400492
在实施例21中获得的吲哚并咔唑衍生物(4)(72.00g，131mmol)被溶于叔丁基甲醚(600ml)中。将溶液在23℃搅拌10分钟，向该溶液中加入在实施例25中获得的含有1-氯-2，3，4，6-四苄基-1-脱氧-D-吡喃葡萄糖(6)的溶液(350ml)。将溶液搅拌10分钟，加入45％(w/w)氢氧化钾溶液(300ml)。将溶液搅拌10分钟，在22分钟内逐步加入40％(w/w)Aliquat(注册商标)336(产品名)的叔丁基甲醚溶液(通过把Aliquat 336(72g)溶于叔丁基甲醚(110g)而获得)。将混合物在23℃搅拌6小时，向其中加入水(350ml)。将混合物搅拌5分钟，分离为有机层和水层。用叔丁基甲醚(300ml×1)洗涤水层。合并叔丁基甲醚层和有机层，用10％(w/w)含水柠檬酸(300ml×1)洗涤，然后用水(300ml×1)洗涤。将有机溶液在22℃搅拌过夜，以沉淀目标吲哚并咔唑衍生物(7)的晶体。在大气压下将所得悬浮液浓缩至体积为约625ml，并冷却至23℃。在一小时内逐渐将甲醇(225ml)加入悬浮液中，将悬浮液冷却至-5℃并搅拌45分钟以得到晶体。过滤收集晶体，用冷甲醇/叔丁基甲醚(1∶1)(400ml×2)洗涤，并在25℃至40℃真空干燥。
用高效液相色谱仪分析所得晶体，显示目标吲哚并咔唑衍生物(7)的含量为99％。
用于本实施例的Aliquat(注册商标)336(购自Aldrich Chemical Co.，Inc.)为三辛基甲基氯化铵。
实施例27
将乙醇(36ml)加入配有搅拌器和温度计的300ml四颈烧瓶中，然后边搅拌边加入12，13-二氢-2，10-二苄氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-6-甲基-5，7(6H)-二酮(8)(670mg，0.62mmol)。将混合物在室温下搅拌一小时，在相同温度下，在20分钟内滴加5N含水氢氧化钾(8ml)。将混合物以内部温度60℃搅拌4小时，并在室温下搅拌过夜，得到棕色溶液，向其中加入甲苯(20ml)。在相同温度下，在30分钟内滴加1.0N盐酸(62ml)调节pH至2.6后，获得黄色溶液。向其中加入四氢呋喃(10ml)并将混合物搅拌6小时。分离水层(下层)，用净化水(10ml×2)和饱和盐水(10ml)相继洗涤有机层，用无水硫酸钠(5g)干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到12，13-二氢-2，10-二苄氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(0.63g)，为黄色油状残余物，收率为85％。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)，d(ppm)：10.79(1H，s)，9.04(1H，d，J＝9.2Hz)，8.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26(32H，m)，6.17(2H，d，J＝7.3Hz)，5.85(1H，d，J＝8.2Hz)，4.89(10H，m)，4.32(1H，t，J＝8.9Hz)，3.96(6H，m)，3.13(1H，d，J＝10.2Hz)
实施例28
Figure A20061013880400511
自实施例27获得的12，13-二氢-2，10-二苄氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(9)(1.50g，1.41mmol)、N-(1-苄氧基甲基-2-苄氧基乙基)半草酸肼(10)(609mg，1.84mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(14ml)的混合物被脱气，并用氮气取代空气。将混合物加热至62℃，向其中滴加三乙胺(0.26ml，1.84mmol)。在相同温度下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温，向其中加入甲基叔丁基醚(10ml)和水(7ml)。分离有机层并用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。在真空中蒸发除去溶剂，得到目标化合物(11)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3，δppm)：10.63(1H，br.s)，9.24(1H，br.d，J＝9.6Hz)，9.16(1H，br.d，J＝9.6Hz)，7.50-6.84(42H，m)，6.20(2H，br.d，J＝7.6Hz)，5.84(1H，d，J＝8.6Hz)，5.33(1H，br.d，J＝3.0Hz)，5.21(1H，d，J＝12.2Hz)，5.19(1H，d，J＝11.9Hz)，5.16(1H，d，J＝12.2Hz)，5.08(1H，d，J＝11.9Hz)，5.08(1H，d，J＝10.9Hz)，4.96(1H，d，J＝10.9Hz)，4.89(1H，d，J＝10.9Hz)，4.85(1H，d，J＝10.9Hz)，4.72(1H，d，J＝12.9Hz)，4.68(1H，d，J＝12.9Hz)，4.62-4.48(4H，m)，4.33(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，4.06-3.77(7H，m)，3.72(4H，d，J＝5.6Hz)，3.04(1H，d，J＝9.9Hz)
13C-NMR(68MHz，CDCl3，δppm)：168.8，168.7，159.4，159.3，143.2，142.9，138.0，137.9，137.6，136.9，136.8，136.6，136.0，130.2，128.7，128.6，128.5，128.4，128.3，128.2，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，127.7，127.6，127.5，127.4，127.3，126.9，126.6，119.4，119.1，118.0，116.9，116.7，116.1，110.4，96.7，96.3，85.8，84.7，80.9，77.4，77.2，76.0，75.9，75.4，74.9，73.9，73.3，73.2，70.7，70.4，69.9，69.8，66.7，58.7，49，4，30.9，27.0
实施例29
Figure A20061013880400531
由实施例27获得的12，13-二氢-2，10-二苄氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(9)(1.30g，1.23mmol)、N-(1-苄氧基甲基-2-苄氧基乙基)-单草酸肼(10)(599mg，1.59mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(12.3ml)的混合物被脱气。将混合物在氮气中加热至45℃，向其中滴加三乙胺(34.1μl，0.25mmol)。将混合物在相同温度下搅拌16小时，然后冷却至室温。向其中加入甲基叔丁基醚(25ml)和水(6.1ml)后，分离有机层，并用水(5.2mL×4)洗涤四次，在硫酸镁上干燥并过滤。用高效液相色谱仪分析滤液，显示目标化合物(11)(1.50g)作为溶液获得，收率为92％。
因为本实施例中目标化合物(11)的NMR谱和IR谱与实施例28中目标化合物的NMR谱和IR谱相同，所以化合物(11)被鉴定为12，13-二氢-2，10-二苄氧基-6-N-(1-苄氧基甲基-2-苄氧基乙基氨基)-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮。
实施例30
由实施例27获得的12，13-二氢-2，10-二苄氧基-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，6-二羧酸酐(9)(1.30g，1.23mmol)、N-(1-苄氧基甲基-2-苄氧基乙基)-单草酸肼(599mg，1.59mmol)、硫酸镁(1.48g，12.3mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(12.3ml)的混合物被脱气。将混合物在氮气中加热至45℃，向其中滴加三乙胺(446μl，3.20mmol)。将混合物在相同温度下搅拌10小时，然后冷却至室温。向其中加入甲基叔丁基醚(25ml)和水(6.1ml)后，用2N HCl(1.34ml)调节水层pH为3.5。分离有机层，并用水(5.2ml)洗涤四次，在硫酸镁上干燥并过滤。用高效液相色谱仪分析滤液，显示目标化合物(11)(1.50g)作为溶液获得，收率为92％。
因为本实施例中目标化合物(11)的NMR谱和IR谱与实施例28中目标化合物的NMR谱和IR谱相同，所以化合物(11)被鉴定为12，13-二氢-2，10-二苄氧基-6-N-(1-苄氧基甲基-2-苄氧基乙基氨基)-13-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮。
实施例31
Figure A20061013880400551
将10％的钯-碳(50w/w％，112g)置于氢化容器中，向其中加入12-(β-D-2，3，4，6-四-O-苄基-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-2，10-二苄氧基-6-[[(2-苄氧基-1-(苄氧基甲基)乙基)氨基]-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮(13)的四氢呋喃的溶液(175g/L，6.4L，1.12kg)、异丙醇(7.9L)和3N HCl(224ml)。在40℃、40psi的氢气压力下，剧烈搅拌，将混合物氢化4至14小时，直到氢气吸收率变为理论上110％。将反应溶液冷却至25℃并用Solka Floc(注册商标)过滤，收集固体如催化剂。用异丙醇/四氢呋喃(3∶2)(3L×1)洗涤这些固体。合并滤液和洗涤液，并用1M三乙胺/异丙醇(约600ml)调节溶液pH为2.5。加入水(4.0L)后，在大气压下将溶液浓缩至体积为7.5L，进一步浓缩同时加入异丙醇/水(4∶1)(6.5L)，最后浓缩至含水量为20％(w/v)，同时进一步加入异丙醇(约9L)，维持体积为约7.5L。将浓缩液保持在70℃，向其中加入晶种(5g)的异丙醇(50ml)悬浮液。将混合物在70℃保持一小时，在1.5小时的时间内加入异丙醇(5.0L)。将所得溶液在70℃保持9至24小时以沉淀晶体。在大气压下浓缩所得悬浮液，同时供应异丙醇(17L)，直到浓缩液中水含量为3w/v％。将悬浮液在70℃保持3至6小时，冷却至22℃并在相同温度下保持一小时。过滤悬浮液得到滤饼，相继用异丙醇(2.5L)和甲醇(1.5L)洗涤该滤饼。在真空下38℃将滤饼干燥6小时，得到橙色晶体，收率为80％或更高(含量99％或更高)。因为上述橙色晶体的质谱、NMR谱和IR谱与WO 95/30682中描述的实施例6的化合物的谱相同，所以本实施例的目标化合物(14)鉴定为12，13-二氢-2，10-二羟基-6-N-(1-羟甲基-2-羟基乙氨基)-13-(β-D-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮。
高效液相色谱仪的测定条件
分离柱：YMC ODS-AQ(250×4.6mm)
流速：1.5ml/min
检测波长：228nm
流动相：A＝0.1％磷酸-水，B＝乙腈
注射量：10μl
测量温度：25℃
实施例32
Figure A20061013880400561
在氮气中将作为金属化合物的3-苄氧基-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯(1.00g，3.08ml)、5％铑/碳粉(63.5mg，0.0309mmol)、乙酸铁(II)(5.6mg，0.0309mmol)和四氢呋喃(20ml)置于配有磁力搅拌器的30ml茄型烧瓶中，然后用氢气代替氮气。在室温下将所得悬浮液在氢气中搅拌41小时，然后用氮气代替氢气，并在氮气中搅拌过夜。过滤反应混合物得到固体，并用四氢呋喃洗涤。合并滤液和洗涤液，得到棕色溶液(79.83g)。用高效液相色谱仪分析溶液，显示获得目标6-苄氧基吲哚(2c)(661mg，收率96％)和副产物6-羟基吲哚(3c)(2mg，收率0.6％)。
6-苄氧基吲哚：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.90(br.s，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，7.21(br.dd，J＝2.4，2.4Hz，1H)，7.01(br.m，1H)，6.77(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，6.36(br.m，1H)，5.12(s，2H).
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：154.7，138.0，136.8，128.7，128.0，127.9，124.4，122.5，120.9，110.1，101.3，96.3，69.9
6-羟基吲哚：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.68(br.s，1H)，8.88(br.s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.79(m，1H)，6.56(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，6.30(m，1H).
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：153.78，137.90，124.00，121.90，121.17，110.37，101.75，97.36
实施例33至35
按照与实施例32相似的步骤，在有5％铑/碳粉存在，金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂时，将2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯氢化。按下表3中所示的高收率获得吲哚。
表3
  实施例编号   5％RH/C(用量)  金属化合物(用量)   反应时间   收率(％)
  33   1mol％  Fe(OAc)2(1mol％)   31小时   88
  34   3mol％  Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   32小时   82
  35   1mol％  Co(acac)3(5mol％)   38小时   85
吲哚：
根据与市售产品的各种谱比较而鉴定产物(2d)。
实施例36至38
按照与实施例32相似的步骤，在有5％铑/碳粉存在、并有金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂时，3-苄氧基-2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯作为原材料被还原。
结果列于下面的表4中，与比较实施例3相比，使用本发明的还原剂时可以更高的收率获得4-苄氧基吲哚，并以较低收率获得副产物4-羟基吲哚。
Figure A20061013880400582
表4
 实施例编号   5％RH/C(用量)   金属化合物(用量)   反应时间   化合物(A)收率(％)   化合物(B)收率(％)
 36   1mol％  Fe(OAc)2(1mol％)   31小时   83   5
 37   3mol％  Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   32小时   88   6
 38   1mol％  Co(acac)3(5mol％)   38小时   80   3
 比较实施例3   3mol％  无  167小时   43   38
4-苄氧基吲哚：
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：8.12(br.s，1H)，7.49(br.d，J＝7.5Hz，1H)，7.44(br.t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.14(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.64(d，J＝7.7Hz，1H)，5.28(s，2H).
13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)：152.88，137.94，137.66，128.81，128.05，127.66，123.00，119.23，105.02，101.46，100.40，70.27.
4-羟基吲哚：
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：8.19(br.s，1H)，7.13(m，1H)，7.06(dd，J＝8.0，7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62(m，1H)，6.54(d，J＝7.6Hz，1H)，5.22(br.s，1H).
13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)：149.08，137.86，123.18，123.03，117.64，104.37，104.29，98.91.
实施例39至41
按照与实施例32相似的步骤，在有5％铑/碳粉存在、并有金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂时，4-苄氧基-2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯作为原材料被还原。
结果列于下面的表5中，与比较实施例4相比，当使用本发明的还原剂时，可以更高的收率获得5-苄氧基吲哚，并以较低收率获得副产物5-羟基吲哚。
Figure A20061013880400601
表5
 实施例编号   5％RH/C(用量mol％)  金属化合物(用量)   反应时间   化合物(C)收率(％)   化合物(D)收率(％)
 39   1mol％  Fe(OAc)2(1mol％)   9小时   99   1
 40   3mol％  Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   23小时   93   0.4
 41   1mol％  Co(acac)3(5mol％)   15小时   96   3
 比较实施例4   3mol％  无   15小时   86   14
5-苄氧基吲哚：
1H-NMR(500MHz，CDCl3，δppm)：7.92(br.s，1H)，7.44(br.d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，7.03(m，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.42(m，1H)，5.06(s，2H).
13C-NMR(126MHz，CDCl3，δppm)：153.64，137.99，131.45，128.82，128.53，128.08，127.89，125.30，113.29，112.06，104.32，102.59，71.26.
5-羟基吲哚：
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6，δppm)：10.76(br.s，1H)，8.61(br.s，1H)，7.24(m，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89(br.d，J＝2.0Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，6.27(m，1H).
13C-NMR(126MHz，DMSO-d6，δppm)：151.42，131.38，129.30，126.37，112.50，112.20，104.76，101.12.
实施例42至44
按照与实施例32相似的步骤，在有5％铑/碳粉存在、并有金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂时，5-苄氧基-2-(2-吡咯烷基乙烯基)-硝基苯作为原材料被还原。
结果列于下面的表6中，与比较实施例5相比，当使用本发明的还原剂时，可以更高的收率获得6-苄氧基吲哚，并以较低收率获得副产物6-羟基吲哚。
表6
 实施例编号   5％RH/C(用量)   金属化合物(用量)   反应时间   化合物(E)收率(％)   化合物(F)收率(％)
 42   1mol％  Fe(OAc)2(1mol％)   9小时   96   0.6
 43   3mol％  Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   23小时   90   1
 44   1mol％  Co(acac)3(5mol％)   15小时   94   3
 比较实施例5   3mol％  无   42小时   55   34
实施例45
Figure A20061013880400622
作为金属化合物的硝基苯(379mg，3.08mmol)、苄基苯基醚(567mg，3.08mmol)为底物，5％铑/碳粉(63.5mg，0.0309mmol)、乙酸铁(II)(5.6mg，0.0309mmol)、和四氢呋喃(20ml)在氮气下被加入配有磁力搅拌器的30ml茄型烧瓶中。用氢气代替氮气后，在室温下将所得悬浮液在氢气中搅拌16小时，用氮气代替氢气后，将所得悬浮液在氮气下搅拌过夜。过滤除去剩余固体后，用四氢呋喃洗涤残余物。合并滤液和洗涤液，得到棕色溶液。用高效液相色谱仪分析溶液，显示获得作为回收底物的苯胺(A’)、苄基苯基醚和作为还原底物的苯酚(B’)，收率分别为86％(收获247mg)、89％回收率(收获503mg)和1％(收获4mg)。
根据与市售产品的各种谱相比鉴定所得溶液的每种组分。
实施例46至48
按照与实施例45相似的步骤，使用5％铑/碳粉、金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂，以苄基苯基醚为底物进行还原反应。结果示于下面的表7中。
根据与市售产品的各种谱比较鉴定苯胺和还原底物(苯酚)。
Figure A20061013880400631
表7
  实施例编号   5％RH/C(用量)   金属化合物(用量)   反应时间  收率(A’)  收率(B’)
  46   3mol％   Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   16小时   86％   32％
  47   1mol％   Fe(OAc)2(1mol％)   16小时   86％   1％
  48   1mol％   Co(acac)3(5mol％)   16小时   85％   1％
 比较实施例6   3mol％   无   16小时   64％   27％
 比较实施例7   1mol％   无   16小时   62％   15％
收率(A’)为苯胺的收率，收率(B’)为苯酚的收率。
实施例49至51
按照与实施例45相似的步骤，使用5％铑/碳粉、金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂，以氯苯为底物进行还原反应。结果示于下面的表8中。
根据与市售产品的各种谱比较结果，鉴定苯胺和还原底物(苯)。
Figure A20061013880400641
表8
  实施例编号   5％RH/C(用量)  金属化合物(用量)   反应时间  收率(C’)  收率(D’)
  49   3mol％  Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   16小时   91％   24％
  50   1mol％  Fe(OAc)2(1mol％)   16小时   90％   4％
  51   1mol％  Co(acac)3(5mol％)   16小时   94％   3％
 比较实施例8   3mol％  无   16小时   10％   78％
 比较实施例9   1mol％  无   16小时   65％   33％
收率(C’)为苯胺的收率，收率(D’)为苯的收率。
实施例52至54
按照与实施例45相似的步骤，使用5％铑/碳粉、金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂，以苯甲醛为底物进行还原反应。结果示于下面的表9中。
根据与市售产品的各种谱比较结果，鉴定苯胺和还原底物(苯甲醇)。
表9
  实施例编号   5％RH/C(用量)  金属化合物(用量)   反应时间  收率(E’)  收率(F’)
  52   3mol％  Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   16小时   83％   16％
  53   1mol％  Fe(OAc)2(1mol％)   16小时   94％   7％
  54   1mol％  Co(acac)3(5mol％)   16小时   81％   8％
  比较实施例10   3mol％  无   16小时   65％   56％
  比较实施例11   1mol％  无   16小时   92％   29％
收率(E’)为苯胺的收率，收率(F’)为苯甲醇的收率。
实施例55
Figure A20061013880400652
硝基苯(379mg，3.08mmol)、苄基苯基醚(567mg，3.08mmol)、吡咯烷(0.257ml，3.08mmol)、5％铑/碳粉(63.5mg，0.0309mmol)、作为金属化合物的乙酸铁(II)(5.6mg，0.0309mmol)和四氢呋喃(20ml)在氮气下被加入配有磁力搅拌器的30ml茄型烧瓶中。用氢气代替氮气后，在室温下将所得悬浮液在氢气中搅拌5小时，在氮气下搅拌过夜。过滤除去剩余固体后，用四氢呋喃洗涤残余物。合并滤液和洗涤液，得到棕色溶液。用高效液相色谱仪分析滤液，显示以88％收率(收获252mg)得到苯胺，来自苄基苯基醚还原反应的苯酚为副产物，收率为0.4％(收获1mg)。
实施例56至58
按照与实施例55相似的步骤，用5％铑/碳粉、作为金属化合物的乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)；和作为碱的吡咯烷作为本发明的催化剂，进行还原反应。结果示于下面的表10中。
表10
  实施例编号   5％RH/C(用量)   金属化合物(用量)   反应时间   收率(G’)：％   收率(H’)：％
  56   3mol％   Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)，吡咯烷(1eq.)  5小时   90   8
  57   1mol％   Fe(OAc)2(1mol％)，吡咯烷(1eq.)  5小时   88   0.4
  58   1mol％   Co(acac)3(5mol％)，吡咯烷(1eq.)  5小时   94   6
  比较实施例12   3mol％   未使用金属化合物，吡咯烷(1eq.)  5小时   86   42
  比较实施例13   3mol％   未使用金属化合物，吡咯烷(1eq.)  2小时   92   20
  比较实施例14   1mol％   未使用金属化合物，吡咯烷(1eq.)  5小时   91   14
收率(G’)为苯胺的收率，收率(H’)为苄基醇的收率。上面的缩写“eq.”表示当量。
从上面的结果确证，在催化还原反应中，在本发明催化剂存在的情况下再加用胺会改善对待还原的官能团的选择性。
实施例59
3-苄氧基硝基苯(706mg，3.08mmol)、吡咯烷(0.257ml，3.08mmol)、5％铑/碳粉(190mg，0.0924mmol)、六水合硝酸镍(II)(179mg，0.616mmol)和四氢呋喃(20ml)在氮气下被加入配有磁力搅拌器的30ml茄型烧瓶中。用氢气代替氮气后，在室温下在氢气中将所得悬浮液搅拌2.5小时，然后用氮气替代反应体系。过滤收集所得固体，并用四氢呋喃洗涤。合并滤液和洗涤液得到棕色溶液。用高效液相色谱仪分析溶液，显示以92％收率(收获565mg)得到3-苄氧基苯胺，以1％收率(收获3mg)得到3-羟基苯胺。
实施例60至66
按照与实施例59相似的步骤，用乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为金属化合物进行还原反应。结果示于下面的表11中。
表11
  实施例编号   5％RH/C(用量)   金属化合物(用量)   吡咯烷   反应时间   收率(I’)   收率(J’)
  60   3mol％   Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   无   15小时   92   2
  61   3mol％   Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   1eq.   2.5小时   92   1
  62   3mol％   Ni(NO3)2·6H2O(20mol％)   3eq.   2.5小时   95   0.5
  63   1mol％   Fe(OAc)2(1mol％)   无   33小时   92   0.8
  64   1mol％   Fe(OAc)2(1mol％)   1eq.   2.5小时   98   0.5
  65   1mol％   Co(acac)3(5mol％)   无   33小时   89   0.6
  66   1mol％   Co(acac)3(5mol％)   1eq.   4小时   91   7
  比较实施例15   3mol％   无   无   15小时   76   11
  比较实施例16   3mol％   无   1eq.   2.5小时   79   15
  比较实施例17   3mol％   无   3eq.   2.5小时   86   14
收率(I’)：3-苄氧基苯胺的收率(％)
收率(J’)：3-羟基苯胺的收率(％)
从实施例60至66的结果确证，当胺如吡咯烷被加入使用铑/载体催化剂和金属化合物如铁盐、镍盐或钴盐的本发明的催化还原体系时，反应速率得到显著提高，对易于被还原的官能团如苄基醚的还原的可能性降低，硝基被选择性还原，并且收率增加。
实施例67至68
按照与实施例45相似的步骤，使用5％铑/碳粉、和金属化合物乙酸铁(II)、硝酸镍(II)或乙酰丙酮钴(III)作为本发明的催化剂，以苯乙烯(K’)为底物进行还原反应。结果示于下面的表中。
根据与市售产品的各种谱的比较结果，鉴定苯胺和还原底物(乙苯(L’))。
Figure A20061013880400691
表12
  实施例编号   5％RH/C(用量)   金属化合物(用量)   反应时间   收率(K’)：％   收率(L’)：％
  68   1mol％   Fe(OAc)2(1mol％)   16小时   80％   98％
  69   1mol％   Co(acac)3(5mol％)   16小时   89％   99％
  比较实施例18   3mol％   无   16小时   31％   93％
  比较实施例19   1mol％   无   16小时   73％   98％
收率(K’)：苯胺的收率
收率(L’)：乙苯的收率
从上面的结果确证，当用本发明的催化剂进行催化还原反应时，硝基和乙烯基可以被还原，而不会还原苄基醚、氯和醛基。
因此，当用本发明的催化剂(即包括铑-载体催化剂和铁盐、镍盐或钴盐为金属化合物的催化剂)进行催化还原反应时，硝基、烯基或炔基可以被选择性还原，而不会还原官能团如苄基醚、芳基卤、醛、酮等。
工业实用性
本发明的目标化合物(I)可用作药物，本发明涉及具工业化优势的制备所述化合物的方法。此外，本发明的催化剂可用作各种还原反应的催化剂，从而使选择性还原成为可能。

Claims (6)

1.一种用于氢化反应的催化剂，包括铑化合物和金属化合物，其中金属化合物为镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物、或钴(III)化合物。
2.如权利要求1所述的催化剂，该催化剂还包括胺。
3.如权利要求1或2所述的催化剂，其中铑化合物为铑-碳、铑-氧化铝、铑-碳酸钙、或铑-硫酸钡。
4.如权利要求2所述的催化剂，其中胺为仲胺或叔胺。
5.如权利要求2所述的催化剂，其中胺为吡咯烷、哌啶、二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二丁胺、三甲胺、三乙胺、或三丁胺。
6.如权利要求1或2所述的催化剂，其中镍(II)化合物、铁(II)化合物、铁(III)化合物、钴(II)化合物或钴(III)化合物为NiBr2、Ni(NO3)2、Ni(OCOCH3)2、FeBr3、FeCl2、FeSO4、FeCl3、FeCl3-SiO2、Fe(OCOCH3)2、延胡索酸Fe(II)、CoBr2、CoCl2，
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