CN103804278B - 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法 - Google Patents

一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103804278B
CN103804278B CN201410056142.XA CN201410056142A CN103804278B CN 103804278 B CN103804278 B CN 103804278B CN 201410056142 A CN201410056142 A CN 201410056142A CN 103804278 B CN103804278 B CN 103804278B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
methoxyl group
carbazole
benzoquinones
nitrae
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201410056142.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103804278A (zh
Inventor
胡向东
张九岭
安勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Northwest University
Original Assignee
Northwest University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Northwest University filed Critical Northwest University
Priority to CN201410056142.XA priority Critical patent/CN103804278B/zh
Publication of CN103804278A publication Critical patent/CN103804278A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103804278B publication Critical patent/CN103804278B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了一种2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，其以3-溴-N-Ts吲哚与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮反应得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，其中，Ts为对甲基苯磺酰基。本发明采用商业易得的原料合成天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，制备方法简单，分离方便，产率高，选择性好。

Description

一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法
技术领域
本发明涉及一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，属化学合成技术领域。
背景技术
2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌是Lumyong课题组从链霉菌CMU-JT005中提取出来的一种天然产物。生物学实验表明2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌具有抗结核活性，由于该天然产物在菌株中含量较低，分离较困难，单从菌株中提取分离代价太高，很大程度上限制了其在体内及临床上的进一步研究。因此，实现该天然产物简洁、高效的合成具有重要的意义。
2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌同时也是多种咔唑类生物碱的重要合成中间体。Hans-JoachimKniilker课题组在1997年和2003年报导了合成天然产物CarbazomycinG过程中以铁配合物盐和芳基胺为起始原料，经四步反应以65%的产率得到了天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌。底物芳基胺底物制备过程非常繁琐，铁配合物盐制备过程中使用五羰基铁，操作较为危险。
1998年，Hans-JoachimKniilker课题组又报导了一条新的合成策略：从苯胺出发经两步反应以55%的产率制备目标产物。二取代苯醌制备过程复杂，且合成过程中用到贵金属催化剂，成本较高。
SatoshiHibino课题组在2000年以吲哚衍生物为原料经六步反应以20.1%的收率得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌。操作较为复杂，总收率较低。
2013年，S.Chakraboty课题组从咔唑酮出发经四步反应以18.2%的收率得到天然产物分子。咔唑酮制备过程复杂，总收率较低。
以上几种对2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌合成策略操作复杂，原料的制备过程较为繁琐。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、分离方便、产率高、选择性好的天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法。
本发明实现过程如下：
一种2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，将3-溴-N-Ts吲哚与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮反应得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌；
，
其中，Ts为对甲基苯磺酰基。
具体地说，是将3-溴-N-Ts吲哚溶于醚类溶剂中，加入金属锂或烷基锂，然后加入3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮进行反应，经淬灭、萃取、干燥、浓缩得粗产物。
所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、乙醚；所述的烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂；萃取过程采用乙酸乙酯；反应温度为-78℃~-110℃。
将粗产物溶于非质子溶剂中，加热回流，进一步分离得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌。
所述非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、二噁烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃。
上述3-溴-N-Ts吲哚与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的摩尔比为1:0.8~1:1，3-溴-N-Ts吲哚与金属锂或锂试剂的摩尔比为1:1~1:1.2。
本发明采用商业易得的3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮和3-溴-N-Ts吲哚作为起始原料合成天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，制备方法简单，分离方便，产率高，选择性好，且使用的试剂均为常用试剂，廉价易得。
具体实施方式
实施例1
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水四氢呋喃溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入正丁基锂（2.4M正己烷溶液，0.22mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的四氢呋喃溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mLTHF中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mLN,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（74.7mg，66%）。IR(neat):3259,2952,1641,1531,1153,741cm-1.1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ=1.87(s,3H),4.01(s,3H),7.28-7.36(m,2H),7.50(d,J=8Hz,1H),7.97(d,J=8Hz,1H),12.82(brs,1H)ppm.13CNMR(DMSOd6,100MHz):δ=8.5,61.1,113.7,113.9,121.5,123.5,123.9,124.0,126.3,136.1,137.6,157.7,178.4,180.6ppm.HRMS(ESI+):m/z:calcdforC14H11NNaO3 +:264.0631[M+Na+];found:264.0630。
实施例2
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水乙醚溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入正丁基锂（2.4M正己烷溶液，0.22mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的乙醚溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL乙醚中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mLN,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（67.9mg，60%）。
实施例3
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水二噁烷溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入叔丁基锂（1.3M戊烷溶液，0.41mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的二噁烷溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL二噁烷中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mL二甲基亚砜（DMSO）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（70.2mg，62%）。
实施例4
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水四氢呋喃溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入甲基锂（1.6M乙醚溶液，0.33mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的四氢呋喃溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL四氢呋喃中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mL二甲基亚砜（DMSO）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（74.8mg，65%）。
实施例5
氩气保护下，反应瓶内加入3-溴-N-Ts吲哚（186mg，0.53mmol）用5mL无水乙醚溶解，体系冷至-110℃后缓慢滴入甲基锂（1.6M乙醚溶液，0.33mL，0.53mmol），搅拌5分钟。随后在上述体系中缓慢滴加3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的乙醚溶液（将55mg（0.44mmol）3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮溶于1mL乙醚中制备得到），搅拌10分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，浓缩后将其溶于5mLN,N’-二甲基甲酰胺（DMF）中，加热回流3小时，浓缩后经色谱柱分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：8）得天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌（69mg，61%）。

Claims (2)

1.一种2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，其特征在于：将结构式1所示化合物溶于醚类溶剂中，加入烷基锂，然后加入3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮在-78℃~-110℃反应，经淬灭、使用乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得粗产物，将粗产物溶于非质子溶剂中，加热回流，进一步分离得到2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌，
所述的烷基锂选自正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂；
所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、乙醚；
结构式1所示化合物与3-甲氧基-4-甲基-3-环丁烯-1,2-二酮的摩尔比为1:0.8~1:1；
结构式1所示化合物与烷基锂的摩尔比为1:1~1:1.2，
，
其中，Ts为对甲基苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法，其特征在于：非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺、二噁烷、六甲基磷酰胺、四氢呋喃。
CN201410056142.XA 2014-02-19 2014-02-19 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法 Expired - Fee Related CN103804278B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410056142.XA CN103804278B (zh) 2014-02-19 2014-02-19 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410056142.XA CN103804278B (zh) 2014-02-19 2014-02-19 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103804278A CN103804278A (zh) 2014-05-21
CN103804278B true CN103804278B (zh) 2016-04-13

Family

ID=50701718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410056142.XA Expired - Fee Related CN103804278B (zh) 2014-02-19 2014-02-19 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103804278B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176968A1 (en) * 2002-08-23 2005-08-11 Atsushi Akao Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative
CN1863528A (zh) * 2003-10-10 2006-11-15 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为抗病毒剂的吲哚和吖吲哚
US7151108B2 (en) * 2002-10-16 2006-12-19 Les Laboratories Servier [3,4-a:3,4-c]carbazole compounds
CN102659768A (zh) * 2012-04-19 2012-09-12 天津孚信科技有限公司 二芳杂环取代的六氟环戊烯类光致变色化合物的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050176968A1 (en) * 2002-08-23 2005-08-11 Atsushi Akao Process for producing indolopyrrolocarbazole derivative
US7151108B2 (en) * 2002-10-16 2006-12-19 Les Laboratories Servier [3,4-a:3,4-c]carbazole compounds
CN1863528A (zh) * 2003-10-10 2006-11-15 P.安杰莱蒂分子生物学研究所 作为抗病毒剂的吲哚和吖吲哚
CN102659768A (zh) * 2012-04-19 2012-09-12 天津孚信科技有限公司 二芳杂环取代的六氟环戊烯类光致变色化合物的制备方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
2-(11H-苯[a]咔唑)-乙基氯甲酸酯(BCEC-Cl)合成与结构表征;刘凌君,等;《曲阜师范大学学报(自然科学版)》;20080731;第34卷(第03期);第76-78页 *
5-溴-1-甲基吲哚-2,3-二酮的合成;曾润生,等;《化学试剂》;20060415;第28卷(第04期);第241-242页 *
A General, Regiospecific Synthesis of Highly Substituted Quinones;Liebeskind, Lanny S.等;《J. Org. Chem.》;19860731;第51卷(第15期);第3065–3067页 *
Indoloquinones, Part 5. Palladium-Catalyzed Total Synthesis of the Potent Lipid Peroxidation Inhibitor Carbazoquinocin C;Hans-Joachim Knolker, 等;《Tetrahedron Letters》;19981105;第39卷(第45期);第8767-8770页 *
Indoloquinones,Part 7.Total Synthesis of the Potent Lipid Peroxidation Inhibitor Carbazoquinocin C by an Intramolecular Palladium-Catalyzed Oxidative Coupling of an Anilino-1,4-benzoquinone;Hans-Joachim Knolker,等;《Synthesis》;20021231(第4期);第557-564页 *
Iron-Mediated Synthesis of Carbazomycin G and Carbazomycin H, the First Carbazole-1,4-quinol Alkaloids from Streptoverticillium ehimense;Hans-Joachim Knolker,等;《Eur. J. Org. Chem.》;20030127;第2003卷(第4期);第740-746页 *
Palladium-catalyzed total synthesis of the antibiotic carbazole alkaloids carbazomycin G and H;Hans-Joachim Knolker,等;《J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1》;19980101(第2期);第173-176页 *
Total Synthesis of Carbazomycin G;Suchandra Chakraborty,等;《Eur. J. Org. Chem.》;20130718;第2013卷(第25期);第5731-5736页 *
咔唑紫的合成;叶荣森,等;《湖南化工》;20000430;第30卷(第02期);第26-27页 *
永固紫RL及其中间体的合成;谢秋生;《染料与染色》;20030831;第40卷(第04期);第198-200页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103804278A (zh) 2014-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Li et al. Selective cyclization of alkynols and alkynylamines catalyzed by potassium tert-butoxide
CN107501156B (zh) 一种多取代吡咯的三组分串联合成方法
CN107141246B (zh) 一种靛红衍生物的制备方法
CN108912044B (zh) 一种铜催化烯基叠氮合成多取代吡啶的方法
CN107629051B (zh) 一种利用羰基化反应三步法合成吴茱萸碱的方法
CN104448898A (zh) 一种派洛宁衍生物染料的合成方法
CN103804278B (zh) 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法
JP5963140B2 (ja) 不斉脱水縮合剤
Fumagalli et al. Pd (II)-mediated cyclodehydrogenation of formyldiarylamines—total synthesis of natural carbazoles clauraila A, clausenal and 6-methoxymurrayanine
CN105622538A (zh) 一锅法高收率制备新利司他
CN103113174B (zh) 一种酚类化合物的制备方法
Chen et al. Highly efficient synthesis of β-amino esters via Mannich-type reaction under solvent-free conditions using ZnCl2 catalyst
CN105272987A (zh) 一种3-氰基-n-错位卟啉化合物的制备方法
Kumar et al. Catalyst-free synthesis of 3-hydroxy-3-(alkyl/aryl) indolin-2-ones by addition of organoaluminum reagents to isatins
Shcherbinin et al. CuBr2 catalyzed synthesis of 3-furylphthalides
WO2015122502A1 (ja) 光学活性化合物の製造方法、及び新規な金属－ジアミン錯体
Yadav et al. SN2 substitution reaction of 2-C-acetoxymethyl glycals catalyzed by iodine: a novel synthesis of 2-CN-arylamidomethyl glycals
CN105418691A (zh) 一种在超临界二氧化碳中制备双二茂铁基吡啶衍生物的方法
CN113754544A (zh) 一种多取代(e)-三氟甲基烯烃的制备方法
CN109438299B (zh) 一种苯磺酰肼类衍生物与三乙胺无金属催化合成苯磺酰烯胺类化合物的方法
CN107721917B (zh) 一种多取代烟酸酯类化合物的绿色合成方法
CN107892669B (zh) 一种通过借氢反应合成喹啉衍生物的方法
CN105601639B (zh) 一种6-叔丁氧羰基八氢-2H-吡喃[3,2-c]并吡啶-8-羧酸的合成方法
CN105693778A (zh) N-甲氧基甲酰胺导向合成二茂铁并吡啶酮衍生物的方法
CN104592109A (zh) 一种8-溴喹啉衍生物的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160413

Termination date: 20170219