CN1863528A - 作为抗病毒剂的吲哚和吖吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的吲哚和吖吲哚，其中X1、X2、X3、X4、A1、Ar1、Ar、n、p和q是如本文所定义的，及其药学上可接受的盐，可用于预防和治疗丙型肝炎病毒感染。

Description

作为抗病毒剂的吲哚和吖吲哚
本发明涉及吲哚和吖吲哚化合物、含有它们的药物组合物、它们在预防和治疗丙型肝炎感染中的用途、和制备这类化合物和组合物的方法。
丙型肝炎(HCV)是病毒感染的原因。尚不存在对HCV感染的充分治疗，但是相信抑制哺乳动物、特别是人的RNA聚合酶将是有益的。国际专利申请WO 01/47883、WO 02/04425和WO 03/000254提示了作为可能的HCV聚合酶抑制剂的稠环化合物，并阐述了数千种可能的苯并咪唑衍生物，它们具备HCV聚合酶抑制性质。不过，这些专利申请没有描述或者合理提示在稠合咪唑环全部三个可用位点上取代的任何苯并咪唑或氮杂苯并咪唑的制备。WO 03/010140和WO 03/010141提示了作为可能的HCV聚合酶抑制剂的其他稠环化合物，并阐述了数千种可能的化合物，它们全部都具备复杂的酯化侧链。这些专利申请没有一份描述过吲哚或吖吲哚，其中吲哚氮被芳族残基取代，如本申请所述。
本发明提供式(I)化合物：
其中：
Ar是含有至少一个芳族环的部分，且具备5、6、9或10个环原子，其中0至3个可以是N、O或S杂原子，其中最多1个将是O或S；该部分可以任选地被基团Q1、Q2或Q3取代，其中Q1是羟基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4个碳原子，任选地被不多于5个氟原子取代；或者是-SO2(C1-6烷基)，
Q2是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
Q3是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
Ar1是含有至少一个芳族环的部分，且具备5、6、9或10个环原子，其中0至3个可以是N、O或S杂原子，其中最多1个将是O或S；该部分可以任选地被基团Q4、Q5或Q6取代，其中
Q4是羟基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4个碳原子，任选地被不多于5个氟原子取代，
Q5是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
Q6是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
X1是N或CRa；X2是N或CR1；X3是N或CR2；X4是N或CRb；其条件是X2和X3至少有一个不是N；其中Ra和Rb独立地选自氢、氟或氯或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、任选被最多6个氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和/或羟基；
n是0、1、2、3、4、5或6；
p+q是0或1；
A1是C1-6烷基、C2-6烯基、或被C1-4烷氧基或最多5个氟原子取代的C1-6烷基或C2-6烯基，或者3至8个环原子的非芳族环，它可以含有双键，且可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，并且可以任选地被一个或两个最多2个碳原子的烷基或者被1至8个氟原子取代；
R1和R2之一是Het，或者是氢、氟、氯或溴原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多5个氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基、腈、羧基、C1-4烷氧羰基、被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基或C2-4烯基、或者NR3R4、SO2NR3R4或CONR3R4基团，其中R3是氢、C1-4烷基、SO2R5或COR5，R4是氢、羟基或C1-4烷基，或者R3和R4是连接构成5或6元环的亚烷基，且R5是任选被最多5个氟原子取代的C1-4烷基；
Het是5或6元芳族环，其中1、2、3或4个环原子可以选自N、O、S，其中最多1个是O或S，该环可以被1或2个选自C1-4烷基或羟基的基团或其互变体取代，或者是2-羟基-环丁烯-3，4-二酮；
R1和R2的另一个是氢、氟或氯原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多6个氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和任选的羟基；
或其药学上可接受的盐。
基团CnH2n可以是直链或支链，例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-或者相似的直链或支链丁基、戊基或己基。最适合地，CnH2n基团是-CH2-基团。
本文所用的C1-6烷基表示甲基、乙基、1-丙基、2-丙基或者直链或支链丁基、戊基或己基。特别恰当的C1-6烷基是甲基、乙基、丙基和丁基。可取的烷基是乙基和甲基。甲基是优选的烷基。
最适合地，被最多5个氟原子取代的C1-6烷基将包括CF3、CHF2和/或CF2部分。可取的氟代烷基是CF3、CH2F和CF2CF3基团。CF3基团是优选的氟代烷基。
本文所用的C2-6烯基表示-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝C(CH3)、-C(CH3)＝C(CH3)或者直链或支链戊二烯亚戊基或己烯基。
本文所用的C1-6烷氧基和氟化C1-6烷氧基类似于上述烷基和氟代烷基，因此例如，优选的基团包括OCH3、OCF3和OCHF2基团。
可取的Ra和Rb值独立地包括氢、氟、甲基、甲氧基和三氟甲基。特别恰当的Ra和Rb值包括氢或氟。优选的Ra值是氢。优选的Rb值是氢。
Ar部分可以含有单一的芳族环或者一个稠合有另一芳族或非芳族环的芳族环。
可取的Ar值包括任选被取代的6元杂芳族基团，具有1、2或3个氮环原子；未取代或取代的5元杂芳族基团，具有1、2、3或4个氮环原子；未取代或取代的5元杂芳族基团，具有一个氮环原子和一个氧或硫环原子；未取代或取代的5元杂芳族基团，具有两个氮原子和一个氧或硫原子。这类环上任选的取代基包括一个或两个氟、氯、溴、C1-4烷基、羟基、C1-4烷氧基或CF3基团，其中甲基和羟基是优选的。
特别恰当的Ar值也包括苯基和取代的苯基或式C6H2Q1Q2Q3，其中苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、溴苯基、二溴苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、甲磺酰基苯基、羧苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基等是优选的。
Ar恰当地是任选被取代的苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或二唑基。这类基团上任选的取代基包括一个或两个氟、氯、溴、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、CF3、氰基、羧基、甲磺酰基或(CH2)0-3N(C1-4烷基)2基团，其中甲基、氟、氯、溴、氰基、羧基、甲磺酰基和CH2N(CH3)2是优选的。
优选地，Ar是选自苯基、甲基苯基、一或二氟苯基、一或二氯苯基、一或二溴苯基、氰基苯基、羧苯基、甲磺酰基苯基、吡啶基、咪唑基或甲基噻唑基的基团。更优选地，Ar是苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3，5-二溴苯基、4-甲磺酰基苯基、3-羧苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、2-甲基-1，3-噻唑-4-基、1H-咪唑-4-基或5-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基。
可取地，n是0、1或2。
在一种实施方案中，p是1，且q是0。在另一种实施方案中，p是0，且q是1。作为替代选择，p和q都是0。
Ar1部分可以含有单一的芳族环或者一个稠合有另一芳族或非芳族环的芳族环。
Ar1恰当地是苯基、萘基、吲哚基、四氢萘基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、唑基、噻唑基、吡唑基、pyridazolyl、三唑基、二唑基、噻二唑基或醌基，它们的任意一个都可以任选地被如上所定义的基团Q4、Q5或Q6取代。
可取地，Ar1是吡啶基、呋喃基或噻吩基或者式C6H2Q4Q5Q6基团。一种特别可取的Ar1是吡啶基。其他特别可取的Ar1是式C6H3Q1Q2的任选被取代的苯基，其中苯基、氟苯基、氯苯基、羟基苯基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、二氟苯基、二氯苯基、{[异丙基(甲基)氨基]-甲基}苯基等是优选的。
优选地，Ar1是苯基、甲氧基苯基、氟苯基、氯苯基、羟基苯基、吡啶基或{[异丙基(甲基)氨基]-甲基}。更优选地，Ar1是苯基、4-甲氧基苯基、2-氟苯基、4-羟基苯基、吡啶-2-基或2-(3-{[异丙基(甲基)氨基]-甲基}苯基)。
特别适合的基团A1包括下式基团：
Figure A20048002956000121
其中m+t是0、1、2、3或4，优选1或2，虚线代表任选的键，且J是CH2、O、S、SO、SO2或NH，上式所述基团可以任选地被一个或两个甲基取代。
可取的基团A1包括5或6个环成员的环烷基和环烯基。
优选的基团A1是环己基。
特别恰当的本发明化合物包括这些，其中R1和R2之一是羧基或-Y-CO2H，其中Y是CH2、CH2CH2或CH＝CH基团，或其药学上可接受的盐。
优选的基团R1是CO2H，或其药学上可接受的盐。
可取地，R1和R2之一是氢原子。
可取的X1值是CH。
可取的X4值是CH。
可取的A1值包括非芳族环。这类环恰当地有5或6个碳原子，并且是饱和或单不饱和的。优选的A1包括环戊基、环己基和环己烯基。
某些特别适合的本发明化合物是由式(II)代表的：
Figure A20048002956000131
其中n、X1、Ar、Q1、Q2和Q3是如式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐。
在式(I)和(II)化合物中，可取的Q3值是H，可取的n值是1，且可取的X1值是CH，因此特别恰当的本发明化合物包括式(III)那些：
Figure A20048002956000132
其中Ar、Q1和Q2是如式(I)所定义的，或其药学上可接受的盐。
在某些恰当的式(II)和(III)化合物中，Q2是氢、氟、氯、甲基、羟基、甲氧基或三氟甲基。在某些恰当的式(II)和(III)化合物中，Q1是氢或氟。在某些优选的式(II)和(III)化合物中，Q1是氢，且Q2是氢、氟、甲氧基或羟基。
式(I)化合物可以是药学上可接受的盐形式，例如钠、钾、钙、镁或铵盐或者药学上可接受的有机碱的盐。如果式(I)化合物也含有基团，则该化合物可以是两性离子的或者是药学上可接受的酸的盐形式，所述酸例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸等。
本发明提供制备式(I)化合物和它们的盐的方法，其包含式(IV)和(V)化合物的反应：
L-CnH2n-(SO2)p(CO)qAr
                                    (V)
其中X1、X2、X3、X4、A1、Ar1、Ar、n、p和q是如式(I)所定义的，且L是良好的离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯(tolyenesulfonate)、三氟甲磺酸酯(triflate)等。
在式(IV)和(V)化合物中，可以按常规方式保护任何需要在酰胺化反应期间掩蔽起来的反应基团，然后除去保护基团。
这种利用保护基团的原则也应用于所有其他下述反应。例如，如果所需式(I)化合物含有CO2H基团，那么式(IV)化合物可以含有CO2CH3基团，且所得式(I)化合物可以按照常规方式水解，例如用氢氧化钠的含水甲醇溶液或BBr3的DCM溶液水解，以得到含有羧酸酯或其钠盐的化合物。类似地，可以在酰胺化反应之后加工核心二环上的取代基，例如如果所需式(I)化合物含有四唑基团，那么式(IV)化合物可以含有CN基团，且可以使所得式(I)化合物与叠氮化物反应。
在替代方法中，式(I)化合物可以这样从对应的式(VI)化合物制备：
其中X1、X2、X3、X4和A1是如式(I)所定义的，且T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr基团：在常规Suzuki反应条件下，在Pd[0]催化剂的存在下，与Ar1B(OH)2反应，其中n、p、q、Ar和Ar1是如式(I)所定义的。
其中T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr基团的式(VI)化合物可以这样从其中T是氢的式(VI)化合物制备：与式(V)化合物反应。
作为替代选择，式(VI)化合物可以通过NBS与式(VII)化合物的反应制备：
其中T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr，它本身可以这样从其中T是H的对应式(VII)化合物制备：在常规烷基化条件下，与式(V)化合物反应。
在替代合成中，式(IV)化合物可以从对应的式(VIII)与(IX)化合物的反应制备：
Br-A1
                          (IX)
类似地，某些式(X)化合物可以通过式(VIII)化合物与式(XI)化合物的反应制备：
Figure A20048002956000161
其中Q是CH2、NH、O、S、SO或SO2，且m+p是1或2，其中一个或两个任选的取代基选自C1-6烷基和羟基，且虚线是任选的键；任选地继之以所述任选键的还原。
式(X)化合物也可以这样制备，即在Pd[0]催化剂的存在下，式(XII)和(XIII)化合物反应：
Figure A20048002956000162
其中Q、m和p是如式(XI)所定义的，任选地继之以任选双键的还原。
式(XII)化合物可以从式(XIV)和(XV)化合物制备：
Ar1-C≡CH
                                  (XV)
其中Z是I、Br或OTf，反应在Pd[0]催化剂的存在下进行。
另一制备其中T是氢的式(VII)化合物的方法包含下式化合物的反应：
Figure A20048002956000171
A1-C≡C-SiMe3
                            (XVII)
其中Z是I、Br或OTf。
另外，式(IV)化合物可以通过式(XVIII)肼与式(XIX)酮的反应制备：
Ar1-CO-CH2-A1
                                  (XIX)
本发明也提供式(I)、(II)或(III)化合物本身或其盐和酯，其中Ar是苯基和X2是酸性官能的除外。
式(I)-(III)化合物可以用于抑制HCV聚合酶，且因此可以用于制造可以用于治疗HCV感染的药物。
因此，本发明提供药物组合物，其包含如上所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明也提供药物组合物，其包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体。优选地，这些组合物是单位剂量形式，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器装置或栓剂；供口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠施用，或者供吸入或吹入施用。就制备固体组合物而言，例如片剂，将主要活性成分与药物载体混合，例如常规压片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，和其他药物稀释剂，例如水，以形成固体制剂前(preformulation)组合物，其含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物。在将这些制剂前组合物称为均匀时，这意味着活性成分被均匀分散遍及组合物，以便组合物可以容易被细分为同等有效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将这种固体制剂前组合物细分为上述类型的单位剂量形式，含有0.1至约500mg本发明活性成分。一般的单位剂量形式含有1至100mg、例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分。新颖组合物的片剂或丸剂可以被包衣或者另外复合以提供赋予长效益处的剂型。
其中可以掺入本发明新颖组合物供口服或注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液和含有食用油的调味乳剂，所述食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油，以及酏剂和相似的药物载体。适合于水悬浮液的分散剂或悬浮剂包括合成与天然树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
在治疗由丙型肝炎引起的感染时，适合的剂量水平为约0.01至250mg/kg每天，优选约0.05至100mg/kg每天，且尤其约0.05至5mg/kg每天。化合物可以按照每天1至4次的方案施用。最适合地，施用为口服方式，其中采用如前文所示单位进行。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于治疗丙型肝炎病毒感染。最适合地，该药物是适合于口服施用的如前文所示的单位剂量形式。
另一方面，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物且优选人类丙型肝炎病毒感染中的用途。最适合地，该治疗是通过如前文所示单位剂量形式的口服施用进行的。
下列实施例是本发明的说明。
在酶抑制作用测定法(实施例i)和基于细胞的亚基因组复制测定法(描述于实施例ii)中测试本发明化合物对HCV依赖于RNA的RNA聚合酶(NS5B)的抑制活性。化合物一般在酶测定法中具有低于0.5μM的IC50，且在基于细胞的测定法中具有一般低于20μM的EC50。
i)体外HCV NS5B酶抑制作用测定法
WO 96/37619描述了从被编码该酶的重组杆状病毒感染的昆虫细胞产生重组HCV RdRp。经过纯化的酶显示具备体外RNA聚合酶活性，其中使用RNA作为模板。该参考文献描述了一种聚合作用测定法，其中使用poly(A)和oligo(U)作为引物或杂聚模板。通过测量酸不溶性放射性，定量含氚UTP或NTP的掺入。本发明人采用这种测定法筛选上述各种作为HCV RdRp的抑制剂的化合物。
如下测量放射性UMP的掺入。在含有下列成分的缓冲液中进行标准反应(50μl)：20mM tris/HCl pH7.5，5mM MgCl2，1mM DTT，50mM NaCl，0.03％N-辛基葡糖苷，1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)，10μM UTP和10μg/ml poly(A)或5μM NTP和5μg/ml杂聚模板。在对poly(A)模板的测定工作中加入oligo(U)12(1μg/ml，Genset)作为引物。最终的NS5B酶浓度为5nM。装配的顺序为：1)化合物，2)酶，3)模板/引物，4)NTP。在22℃下温育1小时后，通过加入50μl 20％TCA，并将样品应用在DE81滤器上，来终止反应。将滤器用含有1MNa2HPO4/NaH2PO4，pH7.0的5％TCA充分洗涤，用水、再用乙醇冲洗，风干，并在闪烁计数器中测量与滤器结合的放射性。在各种浓度上述每种化合物的存在下进行这种反应，使得可利用下式确定IC50值：
        ％残留活性＝100/(1+[I]/IC50)s
其中[I]是抑制剂浓度，且“s”是抑制曲线的斜率。
ii)基于细胞的HCV复制测定法
如Lohmann等人(1999)(EMBL-genbank No.AJ242652)所述，通过用等同于I377neo/NS3-3’/wt的RNA复制子转染Huh-7细胞，继之以用硫酸新霉素(G418)选择，得到稳定维持亚基因组HCV复制子的细胞克隆。使用抗-NS3单克隆抗体10E5/24，对在96孔微量滴定板中生长的细胞直接进行ELISA测定(细胞-ELISA)，通过测量NS3蛋白的表达来监控病毒的复制(我们已经在我们的复制子专利WO0259321 A2中首先描述过该测定法)。向96孔平板接种细胞，密度为104细胞/孔，最终体积为0.1ml DMEM/10％FCS。铺平板后2小时，加入含有3x浓度抑制剂的50μl DMEM/10％FCS，将细胞温育96小时，然后用冰冷的异丙醇固定10’。每种条件测试一式两份，并将平均吸光度值用于计算。将细胞用PBS洗涤两次，用5％脱脂奶粉的PBS溶液+0.1％Triton X100+0.02％SDS(PBSTS)封闭，然后在4℃下与稀释在乳/PBSTS中的10E5/24mab温育o/n。用PBSTS洗涤5次后，将细胞在室温下与稀释在乳/PBSTS中的、与碱性磷酸酶缀合的Fc特异性抗-小鼠IgG(Sigma)温育3小时。再次如上洗涤后，将反应物用对-硝基苯基磷酸二钠底物(Sigma)显色，并按时间间隔读取405/620nm下的吸光度。就计算而言，我们使用其中无抑制剂温育的样品的吸光度值在1与1.5的数据组。将数据应用于Hill方程，计算减少NS3表达达50％的抑制剂浓度(IC50)，
抑制分数＝1-(Ai-b)/(A0-b)＝[I]n/([I]n+IC50)
其中：
Ai＝添加有所示浓度抑制剂的HBI10细胞的吸光度值；
A0＝无抑制剂温育的HBI10细胞的吸光度值；
b＝按相同密度铺平板在相同微量滴定平板中、并且无抑制剂温育的Huh-7细胞的吸光度值；
n＝Hill系数。
一般合成方法
所有溶剂均从商业来源获得(Fluka，puriss.)，并无需进一步纯化即可使用。除了常规的去保护和偶联步骤以外，在氮气氛下、在经过烘箱干燥(110℃)的玻璃器皿中进行反应。有机萃取液经硫酸钠干燥，在减压下操作的旋转蒸发器上浓缩(在过滤干燥剂之后)。按照已公布的方法在硅胶上进行快速色谱(W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978，43，2923)，或者利用预填充的柱子在商业快速色谱系统上进行(Biotage corporation and Jones Flashmaster)。
试剂通常是直接从商业供应商获得的(原样使用)，但是利用有限数目的来自自身公司收集的化合物。在后者情况下，利用科技文献报道过的或者本领域技术人员已知的常规合成步骤容易获得试剂。
1H nmr光谱是在Bruker AM系列分光计上记录的，其在(所报告的)300与600MHz之间的频率下操作，且除非另有规定，是在300K下记录的。对应于不可交换质子(和可见的可交换质子)的信号的化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷的百万分之份数(ppm)报告的，且是使用残留溶剂峰作为参照测量的。信号按以下顺序列表：峰裂数(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽部分，及其组合)；偶合常数，以赫兹计；质子数。质谱(MS)数据是在Perkin ElmerAPI 100上获得的，其按负(ES-)或正(ES+)电离模式操作，结果是以质荷比(m/z)报告的，仅就母离子而言。制备规模HPLC分离是在装有Waters 486吸收检测器的Waters Delta Prep 4000分离模块上或者在装有UV 1000吸收检测器的Thermoquest P4000上进行的。在所有情况下，用都含有0.1％TFA的水与乙腈线性梯度洗脱化合物，流速在15与25mL/分钟之间。
在实施例、方案和表格中使用下列缩写：DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；eq：当量；AcOEt：乙酸乙酯；Et2O：二乙醚；MeCN：乙腈；h：小时；Me：甲基；EtOH：乙醇；min：分钟；Ph：苯基；HPLC：反相高效液相色谱；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；MeOH：甲醇；TFAA：三氟乙酸酐。
代表性合成方法
通过N-未取代的2-芳基-3-环烷基吲哚羧酸酯的官能化，制备本发明化合物，如方案1所述。
                      方案1
文献报道过可以用于得到2-芳基-3-环烷基吲哚羧酸酯的若干途径。有用的参考文献包括：Nanomoto等人，J.Chem.Soc.Perkin I，1990，III；Freter，J.Org.Chem.，1975，40，2525；Cacchi等人，Eur.J.Org.Chem.，2002，2671；Ujjainwalla，Tetrahedron Lett.，1998，39，5355；Wang等人，J.Org.Chem.，2000，65，1889；Larock，J.Org.Chem.，1998，63，7652；Kelly等人，J.Org.Chem.，1996，61，4623；和Cacchi，Tetrahedron Lett.，1992，33，3915。用在目前工作中的合成途径如方案2所示。
Figure A20048002956000221
                      方案2
实施例1.1-苄基-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸
步骤1：3-碘代-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
在0℃下，将底物的无水THF溶液(0.26M)用TFAA(2eq)逐滴处理。将混合物搅拌10min，然后通过加入饱和含水NaHCO3调节至pH8。将混合物用AcOEt萃取，且有机相用盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到标题化合物(100％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.57(d，J 8.2Hz，1H)，8.03(dd，J 1.9，8.2Hz，1H)，8.44(d，J 1.9Hz，1H)
步骤2：3-(苯基乙炔基)-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将3-碘代-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯在二乙胺/DMF的4∶1混合物中的溶液(0.2M)用苯基乙炔(1.2eq)和Pd(PPh3)2Cl2(0.02eq)处理。将溶液搅拌5min，然后用CuI(0.01eq)处理。12h后，将反应物用Et2O含水HCl(1N)稀释，然后分离有机相，并用盐水洗涤，干燥。除去溶剂，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(9∶1 AcOEt∶石油醚)，以得到标题化合物(71％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，7.42-7.50(m，3H)，7.50-7.57(m，2H)，7.68(d，J 8.4Hz，1H)，8.04(dd，J 2.0，8.4Hz，1H)，8.16(d，J 2.0Hz，1H)，11.45(s，1H)
步骤3：3-环己-1-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将3-(苯基乙炔基)-4-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯的MeCN溶液(0.2M)用环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(1.0eq)和K2CO3(5.0eq)处理。加入Pd(PPh3)4(0.05eq)，并将混合物在室温下搅拌2h。用Et2O和含水HCl(1N)稀释后，分离有机层，并用水和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到标题化合物(80％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70(s，4H)，2.08(s，2H)，2.16(s，2H)，3.84(s，3H)，5.83(s，1H)，7.36(t，J7.4Hz，1H)，7.35(d，J 8.4Hz，1H)，7.49(t，J7.4Hz，2H)，7.70(d，J 7.4Hz，2H)，7.74(dd，J 1.5，8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，11.73(s，1H).
步骤4：3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯
将3-环己-1-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.05M)用50wt％Pd/C(10重量％)和甲酸铵(4.0eq)处理。将混合物在回流下搅拌5h，然后冷却和过滤。将滤液用如上新鲜的催化剂和甲酸铵处理，并在回流下加热10h。将冷却溶液过滤并浓缩，得到标题化合物，为油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.45(m，3H)，1.70-1.90(m，5H)，1.90-2.06(m，2H)，2.76-3.04(m，1H)，3.88(s，3H)，7.41(d，J 8.4Hz，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.49-7.58(m，4H)，7.72(d，J 8.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，11.55(s，1H).
步骤5：1-苄基-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸
将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的无水THF溶液(0.06M)用NaH(1.4eq)处理，然后在室温下搅拌0.5h。加入苄基溴(1.15eq)，并将混合物搅拌5h。除去溶剂，并将残余物用CH2Cl2稀释至0.05M。加入BBr3(3.0eq)，并将混合物搅拌0.5h，然后在真空中浓缩。将残余物用H2O处理，然后经过HPLC纯化(固定相：Waters SymmetryC18 19×100mm；流动相：50％至100％MeCN的H2O溶液历经10min)，得到标题化合物(16％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.09-1.39(m，3H)，1.60-1.99(m，7H)，2.55-2.72(m，1H)，5.25(s，2H)，6.81(d，J 6.5Hz，2H)，7.12-7.29(m，3H)，7.31-7.39(m，2H)，7.42(d，J 8.6Hz，1H)，7.46-7.56(m，3H)，7.72(d，J 8.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，12.51(br s，1H)；MS(ES+)m/z 410(M+H)+
实施例2：1-苄基-3-环己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸
步骤1：3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯
在0℃下制备乙酰氯(3.0eq)的MeOH溶液(0.2M)，然后升温至20℃。加入3-氨基-4-羟基苯甲酸(1.0eq)，并将混合物在回流下加热12h，然后冷却，并在真空中浓缩。将残余物用H2O研制，干燥，得到标题化合物(99％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，7.15(d，J 8.5Hz，1H)，7.79(dd，J 2.1，J 8.5Hz，1H)，7.93(d，J 2.1Hz，1H)，11.65(br s，1H)
步骤2：4-羟基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
将3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯的THF溶液(0.2M)冷却至0℃，并用三氟乙酸酐(2.0eq)逐滴处理。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在20℃下搅拌1h。通过加入饱和含水NaHCO3调节pH至7.5，并将溶液用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，然后浓缩，得到标题化合物(87％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，7.02(d，J 8.5Hz，1H)，7.77(dd，J 2.1，J 8.5Hz，1H)，7.97(d，J 2.1Hz，1H)，10.82(br s，1H)
步骤3：3-[(三氟乙酰基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯
将4-羟基-3-[(三氟乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯的无水吡啶溶液(0.8M)冷却至0℃，并用三氟甲磺酸酐(1.15eq)逐滴处理。将混合物在20℃下搅拌1h，然后用H2O和AcOEt稀释。分离有机层，并用含水HCl(1N)和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(1∶9 AcOEt∶石油醚洗脱剂)，得到标题化合物(64％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.92(s，3H)，7.82(d，J 8.7Hz，1H)，8.11(dd，J 2.2，J 8.7Hz，1H)，8.17(d，J 2.2Hz，1H)，11.81(s，1H)
步骤4：2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将3-[(三氟乙酰基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯的无水DMF溶液(0.2M)用2-乙炔基吡啶(2.0eq)和四甲基胍(10.0eq)处理。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1eq)和CuI(0.1eq)，并将混合物在室温下搅拌0.5h。将温度升至100℃达8h，然后将混合物冷却，通过C盐用Et2O过滤。将滤液用含水HCl(1N)和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(15∶85 AcOEt∶石油醚)，得到标题化合物，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.27(s，1H)，7.43-7.52(m，1H)，7.64(d，J 8.4Hz，1H)，7.69(d，J 8.4Hz，1H)，7.93(dt，J 1.6，7.7Hz，1H)，8.08(d，J 7.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.70(d，J4.9Hz，1H)，12.12(s，1H)
步骤5：3-环己-2-烯-1-基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的DMF溶液(0.06M)冷却至0℃，并用NaH(1.2eq)处理。将混合物在室温下搅拌1h，然后在0℃下用3-溴环己烯的DMF溶液(0.5M)逐滴处理。在DMF中搅拌1h后，将混合物用AcOEt和含水HCl(1N)稀释。分离有机相，用盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(1∶9AcOEt∶石油醚)，得到标题化合物(18％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.81(m，1H)，1.83-1.98(m，2H)，2.00-2.33(m，3H)，3.88(s，3H)，4.28-4.48(m，1H)，5.75(d，J 9.8Hz，1H)，5.86-5.96(m，1H)，7.42(dd，J 4.8，7.5Hz，1H)，7.58(dd，J 1.4，8.4Hz，1H)，7.76(d，J 8.4Hz，1H)，7.80(d，J 7.5Hz，1H)，7.99(dt，J 1.7，7.5Hz，1H)，8.10(d，J 1.4Hz，1H)，8.76(d，J 4.8Hz，1H)，11.78(s，1H)
步骤6：3-环己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将3-环己-2-烯-1-基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.015M)用20重量％Pd/C(10wt％)处理，并在氢气氛下搅拌12h。将溶液用氮清洗，然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(94％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33-1.49(m，3H)，1.70-1.93(m，5H)，1.97-2.13(m，2H)，3.30-3.46(m，1H)，3.88(s，3H)，7.43(dd，J 4.7，7.5Hz，1H)，7.60(dd，J 1.5，8.4Hz，1H)，7.72(d，J 7.5Hz，1H)，7.92(d，J 8.4Hz，1H)，7.99(dt，J 1.6，7.5Hz，1H)，8.10(d，J 1.5Hz，1H)，8.77(d，J 4.7Hz，1H)，11.69(s，1H)
步骤7：1-苄基-3-环己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸
将3-环己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的无水THF溶液(0.06M)用NaH(1.4eq)处理。将混合物在室温下搅拌0.5h。加入苄基溴(1.15eq)，并将混合物搅拌5h。将混合物用NH4Cl稀释，并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，然后浓缩，得到残余物，将其溶于THF∶H2O的4∶1混合物(0.07M)中，并用LiOH.H2O(4eq)处理。将混合物在50℃下搅拌6h，然后除去溶剂。将残余物用含水HCl(1N)和AcOEt酸化，并有机层用盐水洗涤，干燥。除去溶剂后所得残余物经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：10％MeCN至100％MeCN的H2O溶液历经12min)，得到标题化合物(60％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.46(m，3H)，1.62-1.86(m，5H)，1.86-2.04(m，2H)，2.64-2.80(m，1H)，5.49(s，2H)，6.84(d，J 6.9Hz，2H)，7.08-7.22(m，3H)，7.41-7.51(m，2H)，7.65(d，J 8.4Hz，1H)，7.86-7.97(m，2H)，8.01(s，1H)，8.76(d，J 4.3Hz，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+
实施例3：1-苄基-3-环己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸
步骤1：2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
利用实施例2步骤4所述方法，将3-[(三氟乙酰基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯甲酸酯用4-乙炔基茴香醚(2.0eq)处理，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(3∶7 AcOEt∶石油醚)，得到标题化合物(51％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，6.88(d，J 1.1Hz，1H)，7.07(d，J 8.7Hz，2H)，7.57(d，J 8.4Hz，1H)，7.61(dd，J 1.1，J 8.4Hz，1H)，7.83(d，J8.7Hz，2H)，8.02(br s，1H)，11.79(s，1H)
步骤2：3-环己-2-烯-1-基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
利用实施例2步骤5所述方法，将2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸用NaH(1.1eq)和3-溴环己烯(1.3eq)处理，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(1∶9 AcOEt∶石油醚)，得到标题化合物(25％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.75(m，1H)，1.85-2.02(m，3H)，2.05-2.30(m，2H)，3.65-3.77(m，1H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，5.62-5.72(m，1H)，5.80-5.91(m，1H)，7.13(d，J 8.8Hz，2H)，7.51(d，J 8.8Hz，2H)，7.57(dd，J 8.5，1.4Hz，1H)，7.64(d，J 8.5Hz，1H)，8.00(d，J 1.4Hz，1H)，11.49(s，1H)
步骤3：3-环己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
按照实施例2步骤6所述方法，将3-环己-2-烯-1-基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸用Pd/C处理，得到标题化合物(91％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.45(m，3H)，1.65-1.85(m，5H)，1.85-2.10(m，2H)，2.75-2.95(m，1H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，7.12(d，J 8.7Hz，2H)，7.46(d，J 8.7Hz，2H)，7.58(dd，J 1.7，8.4Hz，1H)，7.81(d，J 8.4Hz，1H)，7.97(d，J 1.7Hz，1H)，11.39(s，1H)
步骤4：1-苄基-3-环己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸
将3-环己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸的DMF溶液(0.04M)用NaH(1.5eq)处理，并将混合物在室温下搅拌1h。加入苄基溴(1.8eq)，并将混合物在室温下搅拌1h。用AcOEt稀释后，将有机层用HCl(1N)和盐水洗涤，然后干燥。除去溶剂，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(10∶90 AcOEt∶PE)，然后用1∶1 THF∶H2O稀释至0.03M。加入LiOH.H2O(10eq)，并将混合物在40℃下搅拌3天。除去溶剂后，将残余物用含水HCl(1N)处理，然后过滤，经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：50％至100％MeCN的H2O溶液历经10min；保留时间：8.0min)，得到标题化合物(52％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.13-1.33(m，3H)，1.63-1.70(m，1H)，1.70-1.80(m，4H)，1.83-1.90(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，3.80(s，3H)，5.26(s，2H)，6.83(d，J6.8Hz，2H)，7.04(d，J 8.4Hz，2H)，7.17(t，J 6.8Hz，1H)，7.23(t，J 6.8Hz，2H)，7.27(d，J 8.4Hz，2H)，7.63(d，J 8.4Hz，2H)，7.84(d，J 8.4Hz，2H)，7.87(s，1H)，12.44(brs，1H)；m/z(ES+)440(M+ +H)+.
实施例4：3-环己基-1，2-二苯基-1H-吲哚-6-羧酸
步骤1：2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
按照实施例2步骤4所述方法，将甲基3-[(三氟乙酰基)氨基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}的溶液(0.3M)用乙炔基苯(2.0eq)、四甲基胍(10.0eq)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq)和CuI(0.1eq)处理，得到残余物，经过快速色谱纯化(1∶9 AcOEt∶石油醚洗脱剂)，得到标题化合物(39％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.04(s，1H)，7.40(t，J 7.6Hz，1H)，7.53(t，J 7.6Hz，2H)，7.65(s，2H)，7.92(d，J 7.6Hz，2H)，8.08(s，1H)，11.94(s，1H)
步骤2：3-环己-2-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
按照实施例2步骤5所述方法，将2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的无水DMF溶液(0.06M)用NaH(1.1eq)和3-溴环己烯(1.3eq)处理，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(1∶9 AcOEt∶石油醚)，得到标题化合物(79％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.57-1.74(m，1H)，1.82-2.05(m，3H)，2.06-2.18(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，3.67-3.81(m，1H)，3.87(s，3H)，5.69(d，J 10.4Hz，1H)，5.82-5.92(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.54-7.63(m，5H)，7.68(d，J 8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，11.59(s，1H).
步骤3：3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
将3-环己-2-烯-1-基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的MeOH溶液(0.01M)用10％Pd/C(10％wt.)处理。将所得悬浮液在氢气氛下搅拌12h，然后用氮清洗，并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(91％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-145(m，3H)，1.67-1.90(m，5H)，1.91-2.11(m，2H)，2.82-2.99(m，1H)，3.88(s，3H)，7.43-7.52(m，1H)，7.54-7.60(m，4H)，7.62(dd，J 1.4，8.4Hz，1H)，7.87(d，J 8.4Hz，1H)，8.02(d，J 1.4Hz，1H)，11.51(s，1H).
步骤4：3-环己基-1，2-二苯基-1H-吲哚-6-羧酸
将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的甲苯溶液(0.05M)用溴苯(1.2eq)和Cs2CO3(1.7eq)处理。加入Pd(PtBu3)(0.2eq)，并将混合物在100℃下搅拌12h。将混合物用AcOEt稀释，然后用盐水洗涤。将干燥的有机相浓缩，得到残余物，经过硅胶上的快速色谱纯化(3∶97AcOEt∶PE)，得到残余物，用THF∶H2O的4∶1混合物稀释至0.03M。加入LiOH.H2O(12eq)，将混合物在70℃下搅拌3天。除去溶剂后，将残余物用含水HCl(1N)处理，然后过滤，并经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：50％至100％MeCN的H2O溶液历经10min；保留时间：8.9min)，得到标题化合物(40％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.40(m，3H)，1.66-1.70(m，1H)，1.77-1.81(m，4H)，1.91-2.07(m，2H)，2.67-2.78(m，1H)，7.22-7.25(m，4H)，7.29-7.36(m，4H)，7.41(t，J 7.4Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.71(d，J 8.4Hz，1H)，7.94(d，J 8.4Hz，1H)，12.55(br s，1H)；MS(ES-)m/z 394(M-H)-
实施例5：1-苄基-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸
将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的THF溶液(0.05M)用60％氢化钠的矿物油悬浮液(1.4eq)处理，并将混合物在室温下搅拌1h。加入苄基溴(1.05eq)后，将混合物在50℃下搅拌4h。在真空中除去溶剂，得到残余物，用CH2Cl2稀释至0.03M。加入BBr3(3.0eq)，并将混合物搅拌2h。除去溶剂后，将残余物用含水HCl(1N)处理，然后过滤，并经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：40％至100％MeCN的H2O溶液历经11min)，得到标题化合物(51％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.36(m，3H)，1.63-1.69(m，1H)，1.70-1.81(m，4H)，1.83-1.92(m，2H)，2.54-2.63(m，1H)，5.30(s，2H)，6.81(d，J 7.2Hz，2H)，7.15-7.24(m，3H)，7.34-7.35(m，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.65(d，J 8.4Hz，1H)，7.86(d，J 8.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，12.49(br s，1H)；MS(ES+)m/z 410(M+H)+
实施例6.3-环己基-1-(4-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸
按照实施例5所述方法，将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用NaH和4-甲基苄基溴处理，得到残余物，经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：40％至100％MeCN的H2O溶液历经11min)，得到标题化合物(60％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.32(m，3H)，1.63-1.68(m，1H)，1.69-1.80(m，4H)，1.82-1.90(m，2H)，2.20(s，3H)，2.53-2.60(m，1H)，5.21(s，2H)，6.71(d，J7.6Hz，2H)，7.02(d，J 7.6Hz，2H)，7.34-7.36(m，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.64(d，J8.4Hz，1H)，7.8(d，J 8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，12.50(br s，1H)；MS(ES-)m/z 422(M-H)-
实施例7.3-环己基-1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸
按照实施例5所述方法，将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑处理，得到残余物，经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：40％至100％MeCN的H2O溶液历经11min)，得到标题化合物(18％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.35(m，3H)，1.61-1.69(m，1H)，1.70-1.79(m，4H)，1.80-1.91(m，2H)，2.51-2.60(m，1H)，2.55(s，3H)，5.21(s，2H)，6.74(s，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.65(d，J 8.4Hz，1H)，7.84(d，J 8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)；MS(ES+)m/z 431(M+H)+
实施例8.3-环己基-1-(3-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸
按照实施例5所述方法，将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用3-甲基苄基溴处理，得到残余物，经过HPLC纯化(固定相：WatersSymmetry C18 19×100mm；流动相：40％至100％MeCN的H2O溶液历经11min)，得到标题化合物(96％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.36(m，3H)，1.65-1.92(m，7H)，2.19(s，3H)，2.52-2.66(m，1H)，5.24(s，2H)，6.55(d，J 7.5Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.99(d，J 7.5Hz，1H)，7.10(t，J 7.5Hz，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.49-7.55(m，3H)，7.66(dd，J 8.4，0.9Hz，1H)，7.87(d，J 8.4Hz，1H)，7.93(d，J 0.9Hz，1H)；MS(ES+)m/z 424(M+H)+
实施例9.3-环己基-2-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯
按照实施例5所述方法，将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用2-(氯甲基)吡啶氢氯化物处理，得到残余物，经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：10％至90％MeCN的H2O溶液历经10min)，得到标题化合物(59％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.30(m，3H)，1.61-1.68(m，1H)，1.70-1.78(m，4H)，1.81-1.91(m，2H)，2.55-2.62(m，1H)，5.31(s，2H)，6.67(d，J 8.0Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.34-7.36(m，2H).7.45-7.49(m，3H)，7.65-7.69(m，2H)，7.86(d，J 8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.45(d，J4.8Hz，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+
实施例10.3-环己基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸
按照实施例5所述方法，将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用1-(溴甲基)-4-(甲磺酰基)苯处理，得到残余物，经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：40％至100％MeCN的H2O溶液历经11min)，得到标题化合物(99％)，为固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.37(m，3H)，1.66-1.98(m，7H)，2.55-2.69(m，1H)，3.15(s，3H)，5.42(s，2H)，7.05(d，J 8.4Hz，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.69(dd，J 8.4，1.2Hz，1H)，7.79(d，J 8.4Hz，2H)，7.90(d，J 8.4Hz，1H)，7.94(d，J 1.2Hz，1H)；MS(ES+)m/z 488(M+H)+
实施例11.3-环己基-1-(3，5-二溴苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸
按照实施例5所述方法，将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用3，5-二溴苄基溴处理，得到残余物，经过HPLC纯化(固定相：WatersSymmetry C18 19×100mm；流动相：40％至100％MeCN的H2O溶液历经11min)，得到标题化合物(68％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.30(m，3H)，1.63-1.66(m，1H)，1.70-1.78(m，4H)，1.82-1.92(m，2H)，2.55-2.66(m，1H)，5.32(s，2H)，6.89(s，1H)，6.90(s，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.46-7.53(m，3H)，7.64(s，1H)，7.69(d，J 8.4Hz，1H)，7.88(d，J 8.4Hz，2H)，8.03(s，1H)，12.58(br s，1H)；MS(ES+)m/z 568(M+H)+
实施例12.3-环己基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯
将(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇的CH2Cl2溶液(0.06M)冷却至0℃。加入三乙胺(5.0eq)和甲磺酰氯(2.3eq)，并将混合物在0℃下搅拌5h。将混合物用CH2Cl2稀释，然后先后用饱和含水KHSO4和盐水洗涤。在真空中除去溶剂，得到(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基甲磺酸酯，为固体。将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯的DMF溶液(0.03M)用NaH(1.5eq)处理，并在室温下搅拌1h。加入(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基甲磺酸酯(2.0eq)，并将混合物在80℃下搅拌12h。用AcOEt稀释后，将有机相用含水HCl(1N)和盐水洗涤。将干燥的有机层浓缩，用CH2Cl2稀释至0.02M。加入BBr3(3eq)，并将混合物搅拌2h。除去溶剂后，将残余物用含水HCl(1N)处理，然后过滤，并经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：10％至90％MeCN的H2O溶液历经10min；保留时间：9.0min)，得到标题化合物(54％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.31(m，3H)，1.65-1.74(m，5H)，1.81-1.90(m，2H)，2.53-2.60(m，1H)，5.32(s，2H)，6.93(s，1H)，7.36-7.42(m，2H)，7.49-7.56(m，3H)，7.71(d，J 8.4Hz，1H)，7.89(d，J 8.4Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.85(s，1H)；MS(ES+)m/z 400(M+H)+
实施例13.3-环己基-2-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸氢氯化物
按照实施例5所述方法，将3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸甲酯用(3-溴甲基)吡啶氢溴化物处理，得到残余物，经过HPLC纯化(固定相：Waters Symmetry C18 19×100mm；流动相：40％至100％MeCN的H2O溶液历经11min)，得到标题化合物(36％)，为固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.31(m，3H)，1.63-1.68(m，1H)，1.70-1.78(m，4H)，1.81-1.92(m，2H)，2.53-2.62(m，1H)，5.44(s，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.43(d，J 7.6Hz，1H)，7.47-7.51(m，3H)，7.52-7.56(m，1H)，7.69(d，J 8.4Hz，1H)，7.89(d，J 8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.20(s，1H)，8.55(d，J 5.5Hz，1H)；MS(ES+)m/z 411(M+H)+
其他实施例
Figure A20048002956000321

Claims (18)

1、式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Ar是含有至少一个芳族环的部分，且具备5、6、9或10个环原子，其中0至3个可以是N、O或S杂原子，其中最多1个将是O或S；该部分可以任选地被基团Q1、Q2或Q3取代，其中
Q1是羟基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、(CH2)0-3N(C1-4烷基)2、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4个碳原子，任选地被不多于5个氟原子取代；或者是-SO2(C1-6烷基)，
Q2是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
Q3是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
Ar1是含有至少一个芳族环的部分，且具备5、6、9或10个环原子，其中0至3个可以是N、O或S杂原子，其中最多1个将是O或S；该部分可以任选地被基团Q4、Q5或Q6取代，其中
Q4是羟基、氟、氯、溴或碘原子，或者C1-6烷基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、被不多于5个氟原子取代的C1-6烷氧基、C2-6烯基或炔基、硝基、氰基、腈、羧基、酯化羧基，其中酯化部分具有最多4个碳原子，任选地被不多于5个氟原子取代，
Q5是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基，
Q6是氟、氯、溴或碘原子，或者甲基、甲氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基；
X1是N或CRa；X2是N或CR1；X3是N或CR2；X4是N或CRb；其条件是X2和X3至少有一个不是N；其中Ra和Rb独立地选自氢、氟或氯或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、任选被最多6个氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和/或羟基；
n是0、1、2、3、4、5或6；
p+q是0或1；
A1是C1-6烷基、C2-6烯基、或被C1-4烷氧基或最多5个氟原子取代的C1-6烷基或C2-6烯基，或者3至8个环原子的非芳族环，它可以含有双键，且可以含有O、S、SO、SO2或NH部分，并且可以任选地被一个或两个最多2个碳原子的烷基或者被1至8个氟原子取代；
R1和R2之一是Het，或者是氢、氟、氯或溴原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多5个氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基、腈、羧基、C1-4烷氧羰基、被羧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-4烷基或C2-4烯基、或者NR3R4、SO2NR3R4或CONR3R4基团，其中R3是氢、C1-4烷基、SO2R5或COR5，R4是氢、羟基或C1-4烷基，或者R3和R4是连接构成5或6元环的亚烷基，且R5是任选被最多5个氟原子取代的C1-4烷基；
Het是5或6元芳族环，其中1、2、3或4个环原子可以选自N、O、S，其中最多1个是O或S，该环可以被1或2个选自C1-4烷基或羟基的基团或其互变体取代，或者是2-羟基-环丁烯-3，4-二酮；
R1和R2的另一个是氢、氟或氯原子，或者C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、被最多6个氟原子取代的C1-4烷基或烷氧基和任选的羟基。
2、如权利要求1所要求保护的化合物，其中Ra是氢。
3、如权利要求1或权利要求2所要求保护的化合物，其中Rb是氢。
4、如权利要求1至3任意一项所要求保护的化合物，其中Ar是任选被取代的苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基或二唑基，其中任选的取代基选自氟、氯、溴、C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、CF3、氰基、羧基、甲磺酰基和(CH2)0-3N(C1-4烷基)2。
5、如权利要求1至4任意一项所要求保护的化合物，其中n是0、1或2。
6、如权利要求1至5任意一项所要求保护的化合物，其中Ar1是苯基、萘基、吲哚基、四氢萘基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯烷基、唑基、噻唑基、吡唑基、pyridazolyl、三唑基、二唑基、噻二唑基或醌基，任选地被如权利要求1所定义的Q4、Q5或Q6取代。
7、如权利要求1至6任意一项所要求保护的化合物，其中Ar是环己基。
8、如权利要求1所要求保护的式(II)化合物：
Figure A2004800295600004C1
其中n、X1、Ar、Q1、Q2和Q3是如权利要求1所定义的，或其药学上可接受的盐。
9、根据权利要求8的式(III)化合物：
Figure A2004800295600004C2
其中Ar、Q1和Q2是如权利要求1所定义的，或其药学上可接受的盐。
10、如权利要求1所要求保护的化合物，其选自：
1-苄基-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，
1-苄基-3-环己基-2-吡啶-2-基-1H-吲哚-6-羧酸，
1-苄基-3-环己基-2-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-1，2-二苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
1-苄基-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-1-(4-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-1-(3-甲基苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-2-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯，
3-环己基-1-[4-(甲磺酰基)苄基]-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-1-(3，5-二溴苄基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸三氟乙酸酯，
3-环己基-2-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸氢氯化物，
3-环己基-2-(2-氟苯基)-1-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-6-羧酸，
1-(3-氰基苄基)-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-2-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸氢氯化物，
1-(3-羧基苄基)-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-2-(4-羟基苯基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-6-羧酸，
1-苯甲酰基-3-环己基-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-2-苯基-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-6-羧酸，
1-苄基-3-环己基-2-(3-{[异丙基(甲基)氨基]甲基}苯基)-1H-吲哚-6-羧酸，
3-环己基-1-({5-[(二甲氨基)甲基]-1，2，4-二唑-3-基}甲基)-2-苯基-1H-吲哚-6-羧酸，
或其药学上可接受的盐。
11、用在疗法中的如权利要求1至10任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐。
12、如权利要求1至10任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，该药物用于治疗或预防人或动物的丙型肝炎病毒感染。
13、药物组合物，其包含如权利要求1至10任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
14、如权利要求13所要求保护的药物组合物，其进一步包含一种或多种其他治疗病毒感染的试剂，例如抗病毒剂，或者免疫调制剂，例如α-、β-或γ-干扰素。
15、抑制丙型肝炎病毒聚合酶和/或治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的疾病的方法，该方法包括对患有该状况的人类或动物(优选哺乳动物)受试者施用治疗或预防有效量的如权利要求13或权利要求14所要求保护的药物组合物或者如权利要求1至10任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐。
16、制备药物组合物的方法，其包括将至少一种如权利要求1至10任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合和/或与一种或多种其他治疗或预防活性剂混合。
17、制备如权利要求1至10任意一项所要求保护的化合物的方法，其包含式(IV)和(V)化合物的反应：
L-CnH2n-(SO2)p(CO)qAr
(V)
其中X1、X2、X3、X4、A1、Ar1、Ar、n、p和q是如权利要求1所定义的，且L是良好的离去基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等。
18、制备如权利要求1至10任意一项所要求保护的化合物的方法，其包含在Pd[0]催化剂的存在下，使式(VI)化合物与Ar1B(OH)2反应：
其中T是CnH2n(SO2)p(CO)qAr基团，
其中X1、X2、X3、X4、A1、Ar1、Ar、n、p和q是如权利要求1所定义的。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103804278A (zh) * 2014-02-19 2014-05-21 西北大学 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法
CN102159579B (zh) * 2008-06-13 2015-03-25 默沙东公司 三环吲哚衍生物及其使用方法
CN112689630A (zh) * 2018-06-28 2021-04-20 菲尼克斯-Fxr股份有限公司 具有双环核部分的新型lxr调节剂

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2355687C2 (ru) 2003-08-01 2009-05-20 Дженелэбс Текнолоджиз, Инк Бициклические производные имидазола в качестве средства против вирусов семейства flaviviridae
RU2430916C2 (ru) * 2004-03-08 2011-10-10 Бёрингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. Способ кросс-сочетания индолов
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2007084413A2 (en) * 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US20060069087A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Pfizer Inc Histamine-3 receptor antagonists
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
WO2006119061A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2615896C (en) 2005-08-01 2012-11-13 Merck & Co., Inc. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
WO2007084435A2 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
CA2667266C (en) 2006-10-24 2015-11-24 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
AU2007335962B2 (en) 2006-12-20 2012-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008082484A1 (en) 2006-12-22 2008-07-10 Schering Corporation 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
EP2064181A1 (en) 2006-12-22 2009-06-03 Schering Corporation 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
ATE543808T1 (de) 2006-12-22 2012-02-15 Schering Corp 5,6-ring-annelierte indolderivate und ihre verwendung
NZ580917A (en) 2007-05-04 2012-06-29 Vertex Pharma Combinations of protease inhibitors such as VX-950 and polymerase inhibitors for the treatment of HCV infection
EP2178885A1 (en) 2007-07-17 2010-04-28 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
US8927569B2 (en) 2007-07-19 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009032124A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation Substituted indole derivatives and methods of use thereof
BRPI0816116A2 (pt) 2007-08-29 2015-03-03 Schering Corp Derivados de indol 2,3-substituídos para o tratamento de infecções virais.
CA2697500A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Schering Corporation 2,3-substituted azaindole derivatives for treating viral infections
WO2009064852A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Schering Corporation 3-aminosulfonyl substituted indole derivatives and methods of use thereof
EP2222660B1 (en) 2007-11-16 2014-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2010002428A2 (en) 2008-06-06 2010-01-07 Scynexis, Inc. Novel macrocyclic peptides
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
DK2310095T3 (da) 2008-07-22 2012-12-10 Merck Sharp & Dohme Makrocykliske quinoxalinforbindelser som hcv-ns3-protease-inhibitorer
MX2011007195A (es) 2009-01-07 2013-07-12 Scynexis Inc Derivado de ciclosporina para el uso en el tratamiento de infección de virus de hepatitis c (vhc) y virus de inmunodeficiencia humana (vih).
US20110022409A1 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Elizabeth Harrah Patient Admission Tracking System
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
SI3240785T1 (sl) 2014-12-29 2021-11-30 THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, OFFICE OF TECHNOLOGY TRANSFER, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH Malomolekulski zaviralci laktat dehidrogenaze in postopki za uporabo le-teh

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6770666B2 (en) * 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
SK13752001A3 (sk) * 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP2335700A1 (en) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102159579B (zh) * 2008-06-13 2015-03-25 默沙东公司 三环吲哚衍生物及其使用方法
CN103804278A (zh) * 2014-02-19 2014-05-21 西北大学 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法
CN103804278B (zh) * 2014-02-19 2016-04-13 西北大学 一种天然产物2-甲基-3-甲氧基-咔唑-1,4-苯醌的制备方法
CN112689630A (zh) * 2018-06-28 2021-04-20 菲尼克斯-Fxr股份有限公司 具有双环核部分的新型lxr调节剂
US11970484B2 (en) 2018-06-28 2024-04-30 Orsobio, Inc. LXR modulators with bicyclic core moiety

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CA2541582A1 (en) 2005-04-21

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