TWI473801B - 用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑 - Google Patents

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Description

用於治療癌症及免疫與自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
本發明係關於抑制Bcl-2抗細胞凋亡蛋白之活性的化合物，含有該等化合物之組合物，以及治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病的方法。
本申請案為2009年12月4日申請之美國專利申請案第12/631,367號之部份接續申請案，其主張2008年12月4日申請之美國臨時申請案第61/119,844號之優先權，該等文獻均以全文引用之方式併入本文中。
抗細胞凋亡Bcl-2蛋白與多種疾病相關聯。因此，當前在治療技術中對抑制抗細胞凋亡Bcl-2蛋白活性之化合物存在需求。
Bcl-2蛋白之過度表現與各種癌症及免疫系統病症中對化學療法之抗性、臨床結果、疾病進展、總體預後或其組合相互關聯。
在共同擁有之PCT US 2004/36770(其以WO 2005/049593公開)及PCT US 2004/37911(其以WO 2005/024636公開)中描述Bcl-2蛋白與膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、脾癌及其類似疾病相關。
在以下文獻中描述Bcl-2蛋白與免疫及自體免疫疾病相關：Current Allergy and Asthma Reports 2003 ,3,378-384；British Journal of Haematology 2000 ,110(3),584-90；Blood 2000, 95(4),1283-92；及New England Journal of Medicine 2004 ,351(14),1409-1418。在共同擁有之美國臨時專利申請案第60/988,479號中揭示Bcl-2蛋白與關節炎相關。在共同擁有之美國專利申請案第11/941,196號中揭示Bcl-2蛋白與骨髓移植排斥反應相關。
因此，本發明之一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽、前藥或前藥之鹽，該等化合物具有式I：
其中A1 為N或C(A2 )；A2 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；B1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；D1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；E1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；且Y1 為H、CN、NO2 、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、CF2 CF3 、OCF2 CF3 、R17 、OR17 、C(O)R17 、C(O)OR17 、SR17 、SO2 R17 、NH2 、NHR17 、N(R17 )2 、NHC(O)R17 、C(O)NH2 、C(O)NHR17 、C(O)N(R17 )2 、NHS(O)R17 或NHSO2 R17 ；或E1 及Y1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、B1 及D1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或Y1 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、D1 及E1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且D1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及D1 連同其所連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且B1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；R1 為R2 、R3 、R4 或R5 ；R1A 為環烷基、環烯基或環炔基；R2 為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A 稠合之苯基；R2A 為環烷或雜環烷；R3 為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A 稠合之雜芳基；R3A 為環烷或雜環烷；R4 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R4A 稠合；R4A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R5 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R6 、NC(R6A )(R6B )、R7 、OR7 、SR7 、S(O)R7 、SO2 R7 、NHR7 、N(R7 )2 、C(O)R7 、C(O)NH2 、C(O)NHR7 、C(O)N(R7 )2 、NHC(O)R7 、NR7 C(O)R7 、NHSO2 R7 、NHC(O)OR7 、SO2 NH2 、SO2 NHR7 、SO2 N(R7 )2 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR7 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NH2 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NHR1 、OH、(O)、C(O)OH、N3 、CN、NH2 、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R6 為C2 -C5 螺烷基，其各自未經取代或經OH、(O)、N3 、CN、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br、I、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 取代；R6A 及R6B 係獨立地選自烷基，或連同其所連接之N一起為R6C ；R6C 為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌啶-1-基，其各自具有一個CH2 部分未經置換或經O、C(O)、CNOH、CNOCH3 、S、S(O)、SO2 或NH置換；R7 為R8 、R9 、R10 或R11 ；R8 為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A 稠合之苯基；R8A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R9 為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A 稠合之雜芳基；R9A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R10 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R10A 稠合；R10A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R11 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R12 、OR12 、SR12 、S(O)R12 、SO2 R12 、C(O)R12 、CO(O)R12 、OC(O)R12 、OC(O)OR12 、NH2 、NHR12 、N(R12 )2 、NHC(O)R12 、NR12 C(O)R12 、NHS(O)2 R12 、NR12 S(O)2 R12 、NHC(O)OR12 、NR12 C(O)OR12 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR12 、NHC(O)N(R12 )2 、NR12 C(O)NHR12 、NR12 C(O)N(R12 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR12 、C(O)N(R12 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR12 、C(O)NHSO2 R12 、C(O)NR12 SO2 R12 、SO2 NH2 、SO2 NHR12 、SO2 N(R12 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR12 、C(N)N(R12 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R12 為R13 、R14 、R15 或R16 ；R13 為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A 稠合之苯基；R13A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R14 為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A 稠合之雜芳基；R14A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R15 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R15A 稠合；R15A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R16 為烷基、烯基或炔基；R17 為R18 、R19 、R20 或R21 ；R18 為未稠合或與苯、雜芳烴或R18A 稠合之苯基；R18A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R19 為未稠合或與苯、雜芳烴或R19A 稠合之雜芳基；R19A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R20 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R20A 稠合；R20A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R21 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R22 、OR22 、SR22 、S(O)R22 、SO2 R22 、C(O)R22 、CO(O)R22 、OC(O)R22 、OC(O)OR22 、NH2 、NHR22 、N(R22 )2 、NHC(O)R22 、NR22 C(O)R22 、NHS(O)2 R22 、NR22 S(O)2 R22 、NHC(O)OR22 、NR22 C(O)OR22 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR22 、NHC(O)N(R22 )2 、NR22 C(O)NHR22 、NR22 C(O)N(R22 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR22 、C(O)N(R22 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR22 、C(O)NHSO2 R22 、C(O)NR22 SO2 R22 、SO2 NH2 、SO2 NHR22 、SO2 N(R22 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR22 、C(N)N(R22 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R22 為R23 、R24 或R25 ；R23 為未稠合或與苯、雜芳烴或R23A 稠合之苯基；R23A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R24 為未稠合或與苯、雜芳烴或R24A 稠合之雜芳烴；R24A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R25 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R25A 稠合；R25A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；Z1 為R26 或R27 ；Z2 為R28 、R29 或R30 ；Z1A 與Z2A 皆不存在或一起形成CH2 、CH2 CH2 或Z12A ；Z12A 為具有一或兩個CH2 部分經NH、N(CH3 )、S、S(O)或SO2 置換之C2 -C6 伸烷基；L1 為R37 、OR37 、SR37 、S(O)R37 、SO2 R37 、C(O)R37 、CO(O)R37 、OC(O)R37 、OC(O)OR37 、NHR37 、C(O)NH、C(O)NR37 、C(O)NHOR37 、C(O)NHSO2 R37 、SO2 NH、SO2 NHR37 、C(N)NH、C(N)NHR37 ；R26 為未稠合或與苯或雜芳烴或R26A 稠合之伸苯基；R26A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R27 為未稠合或與苯或雜芳烴或R27A 稠合之伸雜芳基；R27A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R28 為未稠合或與苯、雜芳烴或R28A 稠合之伸苯基；R28A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R29 為未稠合或與苯或雜芳烴或R29A 稠合之伸雜芳基；R29A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R30 為伸環烷基、伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R30A 稠合；R30A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R37 為一鍵或R37A ；R37A 為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R37B 、OR37B 、SR37B 、S(O)R37B 、SO2 R37B 、C(O)R37B 、CO(O)R37B 、OC(O)R37B 、OC(O)OR37B 、NH2 、NHR37B 、N(R37B )2 、NHC(O)R37B 、NR37B C(O)R37B 、NHS(O)2 R37B 、NR37B S(O)2 R37B 、NHC(O)OR37B 、NR37B C(O)OR37B 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR37B 、NHC(O)N(R37B )2 、NR37B C(O)NHR37B 、NR37B C(O)N(R37B )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR37B 、C(O)N(R37B )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B 、C(O)NHSO2 R37B 、C(O)NR37B SO2 R37B 、SO2 NH2 、SO2 NHR37B 、SO2 N(R37B )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR37B 、C(N)N(R37B )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br及I；R37B 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；Z3 為R38 、R39 或R40 ；R38 為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A 稠合之苯基；R38A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R39 為未稠合或與苯、雜芳烴或R39A 稠合之雜芳基；R39A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R40 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R40A 稠合；R40A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；其中由R26 及R27 表示之部分經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代(亦即若Z1A 與Z2A 不存在)或進一步取代(亦即若Z1A 與Z2A 存在)：R41 、OR41 、SR41 、S(O)R41 、SO2 R41 、C(O)R41 、CO(O)R41 、OC(O)R41 、OC(O)OR41 、NH2 、NHR41 、N(R41 )2 、NHC(O)R41 、NR41 C(O)R41 、NHS(O)2 R41 、NR41 S(O)2 R41 、NHC(O)OR41 、NR41 C(O)OR41 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR41 、NHC(O)N(R41 )2 、NR41 C(O)NHR41 、NR41 C(O)N(R41 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR41 、C(O)N(R41 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR41 、C(O)NHSO2 R41 、C(O)NR41 SO2 R41 、SO2 NH2 、SO2 NHR41 、SO2 N(R41 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR41 、C(N)N(R41 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R41 為R42 、R43 、R44 或R45 ；R42 為未稠合或與苯、雜芳烴或R42A 稠合之苯基；R42A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R43 為未稠合或與苯、雜芳烴或R43A 稠合之雜芳基；R43A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R44 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R44A 稠合；R44A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R45 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R46 、OR46 、SR46 、S(O)R46 、SO2 R46 、C(O)R46 、CO(O)R46 、OC(O)R46 、OC(O)OR46 、NH2 、NHR46 、N(R46 )2 、NHC(O)R46 、NR46 C(O)R46 、NHS(O)2 R46 、NR46 S(O)2 R46 、NHC(O)OR46 、NR46 C(O)OR46 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR46 、NHC(O)N(R46 )2 、NR46 C(O)NHR46 、NR46 C(O)N(R46 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR46 、C(O)N(R46 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR46 、C(O)NHSO2 R46 、C(O)NR46 SO2 R46 、SO2 NH2 、SO2 NHR46 、SO2 N(R46 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR46 、C(N)N(R46 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R46 為烷基、烯基、炔基、R47 、R48 或R49 ；R47 為未稠合或與苯、雜芳烴或R47A 稠合之苯基；R47A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R48 為未稠合或與苯、雜芳烴或R48A 稠合之雜芳基；R48A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R49 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R49A 稠合；R49A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；其中由R42 、R42A 、R43 、R43A 、R44 、R44A 、R47 、R47A 、R48 、R48A 、R49 及R49A 表示之部分獨立地經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R50 、OR50 、SR50 、S(O)R50 、SO2 R50 、C(O)R50 、CO(O)R50 、OC(O)R50 、OC(O)OR50 、NH2 、NHR50 、N(R50 )2 、NHC(O)R50 、NR50 C(O)R50 、NHS(O)2 R50 、NR50 S(O)2 R50 、NHC(O)OR50 、NR50 C(O)OR50 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR50 、NHC(O)N(R50 )2 、NR50 C(O)NHR50 、NR50 C(O)N(R50 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR50 、C(O)N(R50 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR50 、C(O)NHSO2 R50 、C(O)NR50 SO2 R50 、SO2 NH2 、SO2 NHR50 、SO2 N(R50 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR50 、C(N)N(R50 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R50 為R51 、R52 、R53 或R54 ；R51 為未稠合或與苯、雜芳烴或R51A 稠合之苯基；R51A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R52 為未稠合或與苯、雜芳烴或R52A 稠合之雜芳基；R52A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R53 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R53A 稠合；R53A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R54 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R55 、OR55 、SR55 、S(O)R55 、SO2 R55 、C(O)R55 、CO(O)R55 、OC(O)R55 、OC(O)OR55 、NH2 、NHR55 、N(R55 )2 、NHC(O)R55 、NR55 C(O)R55 、NHS(O)2 R55 、NR55 S(O)2 R55 、NHC(O)OR55 、NR55 C(O)OR55 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR55 、NHC(O)N(R55 )2 、NR55 C(O)NHR55 、NR55 C(O)N(R55 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR55 、C(O)N(R55 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR55 、C(O)NHSO2 R55 、C(O)NR55 SO2 R55 、SO2 NH2 、SO2 NHR55 、SO2 N(R55 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR55 、C(N)N(R55 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R55 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且其中上述各環狀部分獨立地未經取代、未經進一步取代、經一個或兩個或三個或四個或五個獨立地選自以下之基團取代或進一步取代：R57A 、R57 、OR57 、SR57 、S(O)R57 、SO2 R57 、C(O)R57 、CO(O)R57 、OC(O)R57 、OC(O)OR57 、NH2 、NHR57 、N(R57 )2 、NHC(O)R57 、NR57 C(O)R57 、NHS(O)2 R57 、NR57 S(O)2 R57 、NHC(O)OR57 、NR57 C(O)OR57 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR57 、NHC(O)N(R57 )2 、NR57 C(O)NHR57 、NR57 C(O)N(R57 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR57 、C(O)N(R57 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR57 、C(O)NHSO2 R57 、C(O)NR57 SO2 R57 、SO2 NH2 、SO2 NHR57 、SO2 N(R57 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR57 、C(N)N(R57 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R57A 為螺環基；R57 為R58 、R59 、R60 或R61 ；R58 為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A 稠合之苯基；R58A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R59 為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A 稠合之雜芳基；R59A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R60 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R60A 稠合；R60A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R61 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R62 、OR62 、SR62 、S(O)R62 、SO2 R62 、C(O)R62 、CO(O)R62 、OC(O)R62 、OC(O)OR62 、NH2 、NHR62 、N(R62 )2 、NHC(O)R62 、NR62 C(O)R62 、NHS(O)2 R62 、NR62 S(O)2 R62 、NHC(O)OR62 、NR62 C(O)OR62 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR62 、NHC(O)N(R62 )2 、NR62 C(O)NHR62 、NR62 C(O)N(R62 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR62 、C(O)N(R62 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR62 、C(O)NHSO2 R62 、C(O)NR62 SO2 R62 、SO2 NH2 、SO2 NHR62 、SO2 N(R62 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R62 為R63 、R64 、R65 或R66 ；R63 為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A 稠合之苯基；R63A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R64 為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A 稠合之雜芳基；R64A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R65 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R65A 稠合；R65A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R66 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R67 、OR67 、SR67 、S(O)R67 、SO2 R67 、C(O)R67 、CO(O)R67 、OC(O)R67 、OC(O)OR67 、NH2 、NHR67 、N(R67 )2 、NHC(O)R67 、NR67 C(O)R67 、NHS(O)2 R67 、NR67 S(O)2 R67 、NHC(O)OR67 、NR67 C(O)OR67 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR67 、NHC(O)N(R67 )2 、NR67 C(O)NHR67 、NR67 C(O)N(R67 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR67 、C(O)N(R67 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR67 、C(O)NHSO2 R67 、C(O)NR67 SO2 R67 、SO2 NH2 、SO2 NHR67 、SO2 N(R67 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR67 、C(N)N(R67 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R67 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；其中由R57A 、R58 、R59 、R60 、R63 、R64 、R65 及R67 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R68 、OR68 、SR68 、S(O)R68 、SO2 R68 、C(O)R68 、CO(O)R68 、OC(O)R68 、OC(O)OR68 、NH2 、NHR68 、N(R68 )2 、NHC(O)R68 、NR68 C(O)R68 、NHS(O)2 R68 、NR68 S(O)2 R68 、NHC(O)OR68 、NR68 C(O)OR68 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR68 、NHC(O)N(R68 )2 、NR68 C(O)NHR68 、NR68 C(O)N(R68 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR68 、C(O)N(R68 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR68 、C(O)NHSO2 R68 、C(O)NR68 SO2 R68 、SO2 NH2 、SO2 NHR68 、SO2 N(R68 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR68 、C(N)N(R68 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R68 為R69 、R70 、R71 或R72 ；R69 為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A 稠合之苯基；R69A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R70 為未稠合或與苯、雜芳烴或R70A 稠合之雜芳基；R70A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R71 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R71A 稠合；R71A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R72 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R73 、OR73 、SR73 、S(O)R73 、SO2 R73 、C(O)R73 、CO(O)R73 、OC(O)R73 、OC(O)OR73 、NH2 、NHR73 、N(R73 )2 、NHC(O)R73 、NR73 C(O)R73 、NHS(O)2 R73 、NR73 S(O)2 R73 、NHC(O)OR73 、NR73 C(O)OR73 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR73 、NHC(O)N(R73 )2 、NR73 C(O)NHR73 、NR73 C(O)N(R73 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR73 、C(O)N(R73 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR73 、C(O)NHSO2 R73 、C(O)NR73 SO2 R73 、SO2 NH2 、SO2 NHR73 、SO2 N(R73 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R73 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且由R69 、R70 及R71 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：NH2 、C(O)NH2 、C(O)NHOH、SO2 NH2 、CF3 、CF2 CF3 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I。
另一實施例係關於式(II)化合物，
或其治療上可接受之鹽，其中R100 係如針對R26 上之取代基所述；n為0、1、2或3；R101 係如針對R42 上之取代基所述；m為1、2、3、4或5；A1 為N或C(A2 )；A2 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；B1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；D1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；E1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；且Y1 為H、CN、NO2 、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、CF2 CF3 、OCF2 CF3 、R17 、OR17 、C(O)R17 、C(O)OR17 、SR17 、SO2 R17 、NH2 、NHR17 、N(R17 )2 、NHC(O)R17 、C(O)NH2 、C(O)NHR17 、C(O)N(R17 )2 、NHS(O)R17 或NHSO2 R17 ；或E1 及Y1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、B1 及D1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或Y1 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、D1 及E1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且D1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及D1 連同其所連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且B1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；R1 為R2 、R3 、R4 或R5 ；R1A 為環烷基、環烯基或環炔基；R2 為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A 稠合之苯基；R2A 為環烷或雜環烷；R3 為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A 稠合之雜芳基；R3A 為環烷或雜環烷；R4 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R4A 稠合；R4A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R5 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R6 、NC(R6A )(R6B )、R7 、OR7 、SR7 、S(O)R7 、SO2 R7 、NHR7 、N(R7 )2 、C(O)R7 、C(O)NH2 、C(O)NHR7 、C(O)N(R7 )2 、NHC(O)R7 、NR7 C(O)R7 、NHSO2 R7 、NHC(O)OR7 、SO2 NH2 、SO2 NHR7 、SO2 N(R7 )2 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR7 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NH2 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NHR1 、OH、(O)、C(O)OH、N3 、CN、NH2 、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R6 為C2 -C5 螺烷基，其各自未經取代或經OH、(O)、N3 、CN、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br、I、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 取代；R6A 及R6B 係獨立地選自烷基，或連同其所連接之N一起為R6C ；R6C 為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌啶-1-基，其各自具有一個CH2 部分未經置換或經O、C(O)、CNOH、CNOCH3 、S、S(O)、SO2 或NH置換；R7 為R8 、R9 、R10 或R11 ；R8 為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A 稠合之苯基；R8A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R9 為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A 稠合之雜芳基；R9A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R10 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R10A 稠合；R10A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R11 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R12 、OR12 、SR12 、S(O)R12 、SO2 R12 、C(O)R12 、CO(O)R12 、OC(O)R12 、OC(O)OR12 、NH2 、NHR12 、N(R12 )2 、NHC(O)R12 、NR12 C(O)R12 、NHS(O)2 R12 、NR12 S(O)2 R12 、NHC(O)OR12 、NR12 C(O)OR12 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR12 、NHC(O)N(R12 )2 、NR12 C(O)NHR12 、NR12 C(O)N(R12 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR12 、C(O)N(R12 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR12 、C(O)NHSO2 R12 、C(O)NR12 SO2 R12 、SO2 NH2 、SO2 NHR12 、SO2 N(R12 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR12 、C(N)N(R12 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R12 為R13 、R14 、R15 或R16 ；R13 為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A 稠合之苯基；R13A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R14 為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A 稠合之雜芳基；R14A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R15 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R15A 稠合；R15A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R16 為烷基、烯基或炔基；R17 為R18 、R19 、R20 或R21 ；R18 為未稠合或與苯、雜芳烴或R18A 稠合之苯基；R18A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R19 為未稠合或與苯、雜芳烴或R19A 稠合之雜芳基；R19A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R20 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R20A 稠合；R20A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R21 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R22 、OR22 、SR22 、S(O)R22 、SO2 R22 、C(O)R22 、CO(O)R22 、OC(O)R22 、OC(O)OR22 、NH2 、NHR22 、N(R22 )2 、NHC(O)R22 、NR22 C(O)R22 、NHS(O)2 R22 、NR22 S(O)2 R22 、NHC(O)OR22 、NR22 C(O)OR22 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR22 、NHC(O)N(R22 )2 、NR22 C(O)NHR22 、NR22 C(O)N(R22 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR22 、C(O)N(R22 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR22 、C(O)NHSO2 R22 、C(O)NR22 SO2 R22 、SO2 NH2 、SO2 NHR22 、SO2 N(R22 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR22 、C(N)N(R22 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R22 為R23 、R24 或R25 ；R23 為未稠合或與苯、雜芳烴或R23A 稠合之苯基；R23A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R24 為未稠合或與苯、雜芳烴或R24A 稠合之雜芳烴；R24A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R25 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R25A 稠合；R25A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；Z2 為R28 、R29 或R30 ；Z1A 與Z2A 皆不存在或一起形成CH2 、CH2 CH2 或Z12A ；Z12A 為具有一或兩個CH2 部分經NH、N(CH3 )、S、S(O)或SO2 置換之C2 -C6 伸烷基；L1 為R37 、OR37 、SR37 、S(O)R37 、SO2 R37 、C(O)R37 、CO(O)R37 、OC(O)R37 、OC(O)OR37 、NHR37 、C(O)NH、C(O)NR37 、C(O)NHOR37 、C(O)NHSO2 R37 、SO2 NH、SO2 NHR37 、C(N)NH、C(N)NHR37 ；R28 為未稠合或與苯、雜芳烴或R28A 稠合之伸苯基；R28A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R29 為未稠合或與苯或雜芳烴或R29A 稠合之伸雜芳基；R29A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R30 為伸環烷基、伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R30A 稠合；R30A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R37 為一鍵或R37A ；R37A 為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R37B 、OR37B 、SR37B 、S(O)R37B 、SO2 R37B 、C(O)R37B 、CO(O)R37B 、OC(O)R37B 、OC(O)OR37B 、NH2 、NHR37B 、N(R37B )2 、NHC(O)R37B 、NR37B C(O)R37B 、NHS(O)2 R37B 、NR37B S(O)2 R37B 、NHC(O)OR37B 、NR37B C(O)OR37B 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR37B 、NHC(O)N(R37B )2 、NR37B C(O)NHR37B 、NR37B C(O)N(R37B )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR37B 、C(O)N(R37B )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B 、C(O)NHSO2 R37B 、C(O)NR37B SO2 R37B 、SO2 NH2 、SO2 NHR37B 、SO2 N(R37B )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR37B 、C(N)N(R37B )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br及I；R37B 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；Z3 為R38 、R39 或R40 ；R38 為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A 稠合之苯基；R38A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R39 為未稠合或與苯、雜芳烴或R39A 稠合之雜芳基；R39A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R40 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R40A 稠合；R40A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；其中由R42 表示之部分獨立地經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R50 、OR50 、SR50 、S(O)R50 、SO2 R50 、C(O)R50 、CO(O)R50 、OC(O)R50 、OC(O)OR50 、NH2 、NHR50 、N(R50 )2 、NHC(O)R50 、NR50 C(O)R50 、NHS(O)2 R50 、NR50 S(O)2 R50 、NHC(O)OR50 、NR50 C(O)OR50 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR50 、NHC(O)N(R50 )2 、NR50 C(O)NHR50 、NR50 C(O)N(R50 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR50 、C(O)N(R50 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR50 、C(O)NHSO2 R50 、C(O)NR50 SO2 R50 、SO2 NH2 、SO2 NHR50 、SO2 N(R50 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR50 、C(N)N(R50 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R50 為R51 、R52 、R53 或R54 ；R51 為未稠合或與苯、雜芳烴或R51A 稠合之苯基；R51A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R52 為未稠合或與苯、雜芳烴或R52A 稠合之雜芳基；R52A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R53 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R53A 稠合；R53A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R54 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R55 、OR55 、SR55 、S(O)R55 、SO2 R55 、C(O)R55 、CO(O)R55 、OC(O)R55 、OC(O)OR55 、NH2 、NHR55 、N(R55 )2 、NHC(O)R55 、NR55 C(O)R55 、NHS(O)2 R55 、NR55 S(O)2 R55 、NHC(O)OR55 、NR55 C(O)OR55 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR55 、NHC(O)N(R55 )2 、NR55 C(O)NHR55 、NR55 C(O)N(R55 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR55 、C(O)N(R55 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR55 、C(O)NHSO2 R55 、C(O)NR55 SO2 R55 、SO2 NH2 、SO2 NHR55 、SO2 N(R55 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR55 、C(N)N(R55 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R55 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且其中R26 未經進一步取代或經進一步取代，且上述各環狀部分獨立地未經取代、未經進一步取代、經一個或兩個或三個或四個或五個獨立地選自以下之基團取代或進一步取代：R57A 、R57 、OR57 、SR57 、S(O)R57 、SO2 R57 、C(O)R57 、CO(O)R57 、OC(O)R57 、OC(O)OR57 、NH2 、NHR57 、N(R57 )2 、NHC(O)R57 、NR57 C(O)R57 、NHS(O)2 R57 、NR57 S(O)2 R57 、NHC(O)OR57 、NR57 C(O)OR57 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR57 、NHC(O)N(R57 )2 、NR57 C(O)NHR57 、NR57 C(O)N(R57 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR57 、C(O)N(R57 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR57 、C(O)NHSO2 R57 、C(O)NR57 SO2 R57 、SO2 NH2 、SO2 NHR57 、SO2 N(R57 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR57 、C(N)N(R57 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R57A 為螺環基；R57 為R58 、R59 、R60 或R61 ；R58 為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A 稠合之苯基；R58A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R59 為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A 稠合之雜芳基；R59A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R60 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R60A 稠合；R60A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R61 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R62 、OR62 、SR62 、S(O)R62 、SO2 R62 、C(O)R62 、CO(O)R62 、OC(O)R62 、OC(O)OR62 、NH2 、NHR62 、N(R62 )2 、NHC(O)R62 、NR62 C(O)R62 、NHS(O)2 R62 、NR62 S(O)2 R62 、NHC(O)OR62 、NR62 C(O)OR62 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR62 、NHC(O)N(R62 )2 、NR62 C(O)NHR62 、NR62 C(O)N(R62 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR62 、C(O)N(R62 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR62 、C(O)NHSO2 R62 、C(O)NR62 SO2 R62 、SO2 NH2 、SO2 NHR62 、SO2 N(R62 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R62 為R63 、R64 、R65 或R66 ；R63 為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A 稠合之苯基；R63A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R64 為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A 稠合之雜芳基；R64A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R65 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R65A 稠合；R65A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R66 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R67 、OR67 、SR67 、S(O)R67 、SO2 R67 、C(O)R67 、CO(O)R67 、OC(O)R67 、OC(O)OR67 、NH2 、NHR67 、N(R67 )2 、NHC(O)R67 、NR67 C(O)R67 、NHS(O)2 R67 、NR67 S(O)2 R67 、NHC(O)OR67 、NR67 C(O)OR67 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR67 、NHC(O)N(R67 )2 、NR67 C(O)NHR67 、NR67 C(O)N(R67 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR67 、C(O)N(R67 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR67 、C(O)NHSO2 R67 、C(O)NR67 SO2 R67 、SO2 NH2 、SO2 NHR67 、SO2 N(R67 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR67 、C(N)N(R67 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R67 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；其中由R57 A、R58 、R59 、R60 、R63 、R64 、R65 及R67 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R68 、OR68 、SR68 、S(O)R68 、SO2 R68 、C(O)R68 、CO(O)R68 、OC(O)R68 、OC(O)OR68 、NH2 、NHR68 、N(R68 )2 、NHC(O)R68 、NR68 C(O)R68 、NHS(O)2 R68 、NR68 S(O)2 R68 、NHC(O)OR68 、NR68 C(O)OR68 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR68 、NHC(O)N(R68 )2 、NR68 C(O)NHR68 、NR68 C(O)N(R68 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR68 、C(O)N(R68 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR68 、C(O)NHSO2 R68 、C(O)NR68 SO2 R68 、SO2 NH2 、SO2 NHR68 、SO2 N(R68 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR68 、C(N)N(R68 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R68 為R69 、R70 、R71 或R72 ；R69 為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A 稠合之苯基；R69A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R70 為未稠合或與苯、雜芳烴或R70A 稠合之雜芳基；R70A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R71 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R71A 稠合；R71A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R72 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R73 、OR73 、SR73 、S(O)R73 、SO2 R73 、C(O)R73 、CO(O)R73 、OC(O)R73 、OC(O)OR73 、NH2 、NHR73 、N(R73 )2 、NHC(O)R73 、NR73 C(O)R73 、NHS(O)2 R73 、NR73 S(O)2 R73 、NHC(O)OR73 、NR73 C(O)OR73 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR73 、NHC(O)N(R73 )2 、NR73 C(O)NHR73 、NR73 C(O)N(R73 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR73 、C(O)N(R73 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR73 、C(O)NHSO2 R73 、C(O)NR73 SO2 R73 、SO2 NH2 、SO2 NHR73 、SO2 N(R73 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R73 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且由R69 、R70 及R71 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：NH2 、C(O)NH2 、C(O)NHOH、SO2 NH2 、CF3 、CF2 CF3 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I。
另一實施例係關於式I或式II化合物，其中A1 為C(A2 )；且A2 為H。
另一實施例係關於式I或式II化合物，其中A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。
另一實施例係關於式I或式II化合物，其中A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。
另一實施例係關於式I或式II化合物，其中A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。
另一實施例係關於式I或式II化合物，其中A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。
另一實施例係關於如下式I化合物：4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲醯胺；2-(3-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯啶-1-基乙基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯；3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯；2-(1,1'-聯苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯；2-(1,1'-聯苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1，1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)-2-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲醯胺；2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-N-(4-(3-(N-嗎啉基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲胺基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；N-(4-((4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-(1-(4'-氯聯苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺；N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺醯基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯啶-1-基丙基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙胺基))環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-({1,3-雙[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲醯胺；2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺；2-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯；2-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-哌喃-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羥基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯；2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-{[5-溴-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌嗪-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-胺基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)菸鹼醯胺；2-[(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[6-(乙醯胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺醯基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)吡啶-2,6-二基二胺基甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環丙胺基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二胺基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1,1'-聯苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲醯胺；2-[2-(2-胺基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)胺甲醯基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順-4-(嗎啉-4-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲醯胺；N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於用於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌,該組合物包含賦形劑及治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於治療患者之以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於治療患者之以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
本文之可變部分由識別符(有數值及/或字母上標之大寫字母)表示且可特定體現。
應瞭解，所有部分及其組合均維持適當價數，具有一個以上原子之單價部分由左至右延伸且經由其左端連接，且二價部分亦由左至右延伸。
亦應瞭解，本文可變部分之特定實施例可能與具有相同識別符之另一特定實施例相同或不同。
如本文所用之術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「Cx -Cy 烯基」意謂含有x至y個碳原子且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2 -C4 烯基」意謂含有2-4個碳原子之烯基。烯基之代表性實例包括(但不限於)丁-2,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
術語「伸烯基」意謂源自具有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴之二價基團且含有至少一個碳碳雙鍵。術語「Cx -Cy 伸烷基」意謂源自含有至少一個碳碳雙鍵且含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈之二價基團。伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2 CH=CH-。
如本文所用之術語「烷基」意謂含有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴鏈。術語「CX -Cy 烷基」意謂含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。舉例而言，「C2 -C10 烷基」意謂含有2至10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基」意謂源自具有1至10個碳原子(例如1至4個碳原子)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈之二價基團。術語「CX -Cy 伸烷基」意謂源自含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴之二價基團。舉例而言，「C2 -C6 伸烷基」意謂含有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 -、-CH2 CH2 CH2 CH2 -及-CH2 CH(CH3 )CH2 -。
如本文所用之術語「炔基」意謂含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。術語「Cx -Cy 炔基」意謂含有x至y個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。炔基之代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
如本文所用之術語「伸炔基」意謂源自含有2至10個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基之二價基團。
如本文所用之術語「芳基」意謂苯基。
如本文所用之術語「環狀部分」意謂苯、苯基、伸苯基、環烷、環烷基、伸環烷基、環烯、環烯基、伸環烯基、環炔、環炔基、伸環炔基、雜芳烴、雜芳基、雜環烷、雜環烷基、雜環烯、雜環烯基及螺烷基。
如本文所用之術語「伸環烷基」或「環烷基」或「環烷」意謂單環或橋式烴環系統。單環環烷基為含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環系統。單環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。單環可含有一或兩個伸烷基橋，各自由1、2或3個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個不相鄰碳原子。該等橋式環烷基環系統之非限制性實例包括雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷、雙環[3.3.1]壬烷、雙環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7 ]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7 ]癸烷(金剛烷)。單環及橋式環烷基可經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母分子部分。
如本文所用之術語「伸環烯基」或「環烯基」或「環烯」意謂單環或橋式烴環系統。單環環烯基具有4個、5個、6個、7個或8個碳原子及0個雜原子。4員環系統具有一個雙鍵，5或6員環系統具有一或兩個雙鍵，且7或8員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。單環環烯基環可含有一或兩個伸烷基橋，各自由1、2或3個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個不相鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及雙環環烯基可經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母分子部分。
如本文所用之術語「環炔」或「環炔基」或「伸環炔基」意謂單環或橋式烴環系統。單環環炔基具有8個或8個以上碳原子、0個雜原子及一或多個參鍵。單環環炔基環可含有一或兩個伸烷基橋，各自由1、2或3個碳原子組成，各自鍵聯環系統之兩個不相鄰碳原子。單環及橋式環炔基可經由環系統內所含之任何可取代原子連接至母分子部分。
如本文所用之術語「雜芳烴」或「雜芳基」或「伸雜芳基」意謂具有至少一個碳原子及一個或一個以上獨立地選自氮、氧或硫原子之原子的5員或6員芳環。本發明之雜芳烴經由環中之任何相鄰原子連接，其限制條件為維持適當價數。雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基(包括(但不限於)呋喃-2-基)、咪唑基(包括(但不限於)1H-咪唑-1-基)、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基)、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(包括(但不限於)噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三唑基及三嗪基。
如本文所用之術語「雜環烷」或「雜環烷基」或「伸雜環烷基」意謂含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子及0個雙鍵之單環或橋式3、4、5、6、7或8員環。單環及橋式雜環烷經由環內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況氧化，且氮原子可視情況四級化。雜環烷基之代表性實例包括(但不限於)嗎啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、二氧戊環基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、二氧雜環己烷基、四氫噻吩基、四氫硫代哌喃基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、咪唑啶基、吖丁啶、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、二硫基、二噻烷基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、噁二唑啶基、噁唑啶基、吡唑啶基、四氫噻吩基、噻二唑啶基、噻唑啶基、硫代嗎啉基、三噻烷基及三噻烷基。
如本文所用之術語「雜環烯」或「雜環烯基」或「伸雜環烯基」意謂含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子及一或多個雙鍵之單環或橋式3、4、5、6、7或8員環。單環及橋式雜環烯經由環內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接至母分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況氧化，且氮原子可視情況四級化。雜環烯基之代表性實例包括(但不限於)四氫氧雜環辛三烯基、1,4,5,6-四氫噠嗪基、1,2,3,6-四氫吡啶基、二氫哌喃基、咪唑啉基、異噻唑啉基、噁二唑啉基、異噁唑啉基、噁唑啉基、哌喃基、吡唑啉基、吡咯啉基、噻二唑啉基、噻唑啉基及硫代哌喃基。
如本文所用之術語「伸苯基」意謂由自苯基移除氫原子所形成之二價基團。
如本文所用之術語「螺烷基」意謂兩端連接至同一碳原子之伸烷基,且例如C2 螺烷基、C3 螺烷基、C4 螺烷基、C5 螺烷基、C6 螺烷基、C7 螺烷基、C8 螺烷基、C9 螺烷基及其類似基團。
如本文所用之術語「螺雜烷基」意謂具有一或兩個CH2 部分經獨立地選自O、C(O)、CNOH、CNOCH3 、S、S(O)、SO2 或NH之基團置換及一或兩個CH部分未經置換或經N置換之螺烷基。
如本文所用之術語「螺雜烯基」意謂具有一或兩個CH2 部分經獨立地選自O、C(O)、CNOH、CNOCH3 、S、S(O)、SO2 或NH之基團置換及一或兩個CH部分未經置換或經N置換之螺烯基，且亦意謂具有一或兩個CH2 部分未經置換或經獨立地選自O、C(O)、CNOH、CNOCH3 、S、S(O)、SO2 或NH之基團置換及一或兩個CH部分經N置換之螺烯基。
如本文所用之術語「螺環」意謂同一碳原子上之兩個取代基連同其所連接之碳原子一起形成環烷、雜環烷、環烯或雜環烯環。
如本文所用之術語「C2 -C5 螺烷基」意謂C2 螺烷基、C3 螺烷基、C4 螺烷基及C5 螺烷基。
如本文所用之術語「C2 螺烷基」意謂兩端置換同一CH2 部分之氫原子的1,2-伸乙基。
如本文所用之術語「C3 螺烷基」意謂兩端置換同一CH2 部分之氫原子的1,3-伸丙基。
如本文所用之術語「C4 螺烷基」意謂兩端置換同一CH2 部分之氫原子的1,4-伸丁基。
如本文所用之術語「C5 螺烷基」意謂兩端置換同一CH2 部分之氫原子的1,5-伸戊基。
如本文所用之術語「C6 螺烷基」意謂兩端置換同一CH2 部分之氫原子的1,6-伸己基。
如本文所用之術語「NH保護基」意謂三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苯甲氧羰基、對硝基苯甲羰基、鄰溴苯甲氧羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、第三戊氧羰基、第三丁氧羰基、對甲氧基苯甲氧羰基、3,4-二甲氧基苯甲基-氧羰基、4-(苯偶氮基)苯甲氧羰基、2-呋喃甲基-氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基-羰基、異丙氧羰基、酞醯基、丁二醯基、丙胺醯基、白胺醯基、1-金剛烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯硫基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N-二甲胺基亞甲基、苯亞甲基、2-羥基苯亞甲基、2-羥基-5-氯苯亞甲基、2-羥基-1-萘基-亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧羰基亞環己基、2-乙氧羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧基亞環己基、二苯基磷醯基、二苯甲基磷醯基、5-甲基-2-側氧基-2H-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基及三苯基矽烷基。
如本文所用之術語「C(O)OH保護基」意謂甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、第三丁基、苯基、萘基、苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基苯甲基、對甲氧基苯甲基、雙(對甲氧苯基)甲基、乙醯基甲基、苯甲醯基甲基、對硝基苯甲醯基甲基、對溴苯甲醯基甲基、對甲烷磺醯基苯甲醯基甲基、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、特戊醯氧基甲基、鄰苯二醯亞胺基甲基、丁二醯亞胺基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苯甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、苯硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯甲基矽烷基及第三丁基甲氧苯基矽烷基。
如本文所用之術語「OH或SH保護基」意謂苯甲氧羰基、4-硝基苯甲氧羰基、4-溴苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、第三丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧羰基、異丙氧羰基、異丁氧羰基、二苯基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、2,2,2-三溴乙氧羰基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基、2-(苯磺醯基)乙氧羰基、2-(三苯磷鎓基)乙氧羰基(2-(triphenylphosphonio)ethoxycarbonyl)、2-呋喃甲氧羰基、1-金剛烷氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、S-苯甲基硫羰基、4-乙氧基-1-萘氧羰基、8-喹啉氧羰基、乙醯基、甲醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、第三丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苯甲基(benzyl/phenylmethyl)、對甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苯甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、二苯甲基矽烷基及第三丁基甲氧基矽烷基。
化合物
本發明化合物中可出現幾何異構體。本發明化合物可含有呈E或Z組態之碳碳雙鍵或碳氮雙鍵，其中術語「E」表示較高次序取代基在碳碳或碳氮雙鍵之相反側，而術語「Z」表示較高次序取代基在碳碳或碳氮雙鍵之同一側，如根據坎-殷高-普利洛優先法則(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rule)確定。本發明化合物亦可呈「E」及「Z」異構體之混合物形式存在。環烷基或雜環烷基周圍之取代基稱作順式或反式組態。此外，本發明涵蓋由金剛烷環系統周圍之取代基佈置產生之各種異構體及其混合物。在金剛烷環系統內之單環周圍之兩個取代基稱作Z或E相對組態。舉例而言，參見C. D. Jones,M. Kaselj,R. N. Salvatore,W. J. le NobleJ. Org. Chem. 1998 ,63,2758-2760；及E. L. Eliel及S.H. Wilen.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds. New York,NY:John Wiley & Sons,Inc。
在R或S組態中，本發明化合物可含有經不對稱取代之碳原子，其中術語「R」及「S」係如IUPAC 1974 Recommendations(E部)，Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem.(1976) 45,13-10所定義。具有經不對稱取代之碳原子及等量R及S組態之化合物在彼等碳原子處為外消旋的。一種組態相較於另一種組態過量之原子歸為呈較高量之組態，較佳約85%-90%過量，更佳約95%-99%過量，且甚至更佳大於約99%過量。因此，本發明包括外消旋混合物、相對及絕對立體異構體及相對及絕對立體異構體之混合物。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分之本發明化合物可連接至其前藥形成部分。前藥形成部分藉由代謝過程移除，且活體內釋放具有游離羥基、胺基或羧酸之化合物。前藥適用於調節化合物之藥物動力學特性，諸如溶解性及/或疏水性、胃腸道之吸收、生物可用性、組織穿透及清除速率。具有前藥形成部分之化合物之實例為磷酸二氫[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-2-亞胺基吡啶-1(2H)-基]甲酯(實例397)，其為2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺(實例318)之前藥。
同位素增濃或標記之化合物
本發明化合物可以含有原子質量或質量數不同於自然界中最常見之原子質量或質量數之一或多個原子的同位素標記或增濃之形式存在。同位素可為放射性或非放射性同位素。諸如氫、碳、磷、硫、氟、氯及碘之原子的同位素包括(但不限於)2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、32 P、35 S、18 F、36 Cl及125 I。含有此等及/或其他原子之其他同位素之化合物在本發明之範疇內。
在另一實施例中，同位素標記之化合物含有氘(2 H)、氚(3 H)或14 C同位素。同位素標記之本發明化合物可藉由一般熟習此項技術者熟知之一般方法來製備。該等同位素標記之化合物宜藉由進行本文所示之實例及流程中所揭示之程序藉由用容易獲得之同位素標記之試劑取代未標記之試劑來製備。在一些情況下，化合物可用同位素標記之試劑處理以使正常原子交換為其同位素，例如可在諸如D2 SO4 /D2 O之含氘酸作用下用氘交換氫。除上述之外，相關程序及中間物揭示於例如Lizondo,J等人，Drugs Fut ,21(11),1116(1996)；Brickner,S J等人，J Med Chem ,39(3),673(1996)；Mallesham,B等人，Org Lett ,5(7),963(2003)；PCT公開案WO 1997010223、WO 2005099353、WO 1995007271、WO 2006008754；美國專利第7538189號；第7534814號；第7531685號；第7528131號；第7521421號；第7514068號；第7511013號；及美國專利申請公開案第20090137457號；第20090131485號；第20090131363號；第20090118238號；第20090111840號；第20090105338號；第20090105307號；第20090105147號；第20090093422號；第20090088416號及第20090082471號中，該等方法以引用的方式併入本文中。
同位素標記之本發明化合物可用作結合分析法中測定Bcl-2抑制劑之有效度的標準物。含有同位素之化合物已用於醫藥研究中以藉由評估非同位素標記之母化合物之作用機制及代謝路徑來研究化合物之活體內代謝歸宿(Blake等人，J. Pharm. Sci. 64,3,367-391(1975))。該等代謝研究在安全有效之治療藥物之設計中具重要性，此係因為投與患者之活體內活性化合物或因為由母化合物產生之代謝物經證明為有毒或致癌的(Foster等人，Advances in Drug Research第14卷，第2-36頁，Academic press,London,1985；Kato等人，J.Labelled Comp. Radiopharmaceut. ,36(10):927-932(1995)；Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol. ,77,79-88(1999))。
另外，含非放射性同位素之藥物(諸如稱為「重藥」之氘化藥物)可用於治療與Bcl-2活性相關之疾病及病狀。使化合物中存在之同位素之量增加至其天然豐度以上稱為增濃。增濃量之實例包括約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100 mol%。在哺乳動物(包括齧齒動物及犬)中已實現用重同位素置換多達約15%之正常原子且維持數天至數週之時間，觀測到極少不良反應(Czajka D M及Finkel A J,Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770；Thomson J F,Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736；Czakja D M等人，Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。發現人類體液中高達15%-23%之氘急速置換不會產生毒性(Blagojevic N等人，「Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy」,Zamenhof R,Solares G及Harling O編，1994. Advanced Medical Publishing,Madison Wis.第125-134頁；Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
藥物之穩定同位素標記可改變其物理化學特性，諸如pKa及脂溶性。若同位素取代影響配位體-受體相互作用所涉及之區域，則此等作用及改變可影響藥物分子之藥效反應。雖然穩定同位素標記之分子之一些物理特性不同於未標記分子之特性，但化學及生物特性相同，其中一個重要例外為：因為重同位素之質量增加，所以涉及重同位素及另一原子之鍵強於輕同位素與彼原子之間的相同鍵。因此，相對於無同位素化合物，在代謝或酶轉化位點併入同位素將減緩該等反應，從而可能改變藥物動力學概況或功效。
醯胺、酯及前藥
前藥為設計用以改善一些確定為不良之物理或生物特性之活性藥物衍生物。物理特性通常為相關之溶解性(脂溶性或水溶性過高或不足)或穩定性，而有問題之生物特性包括本身可能與物理化學性特有關之過快代謝或不良生物可用性。
前藥通常藉由以下來製備：a)形成活性藥物之酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、醯胺、異羥肟酸、胺基甲酸酯、亞胺、曼尼希鹼(Mannich base)、磷酸鹽、磷酸酯及烯胺，b)用偶氮、糖苷、肽及醚官能基使藥物官能化，c)使用縮醛胺、半縮醛胺、聚合物、鹽、複合物、磷醯胺、縮醛、半縮醛及縮酮形式之藥物。舉例而言，參見AndrejusKorolkovas's,「Essentials of Medicinal Chemistry」,John Wiley-Interscience Publications,John Wiley and Sons,New York(1988)，第97-118頁，其以全文引用的方式併入本文中。
酯可由含有羥基或羧基之式(I)之基質藉由熟習此項技術者已知之一般方法來製備。此等化合物之典型反應為一雜原子經另一原子置換之取代反應，例如：
醯胺可由含有胺基或羧基之式(I)之基質以類似方式製備。酯亦可與胺或氨反應以形成醯胺。
由式(I)化合物製備醯胺之另一方式為將羧酸與胺一起加熱。
在以上流程2及流程3中，R及R'獨立地為式(I)之基質、烷基或氫。
獨立地選擇適於式(I)化合物中之A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、L1 、Z1A 、Z2A 、Z1 、Z2 及Z3 的基團。所述本發明實施例可組合。該組合涵蓋於且處於本發明之範疇內。舉例而言，預期A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、L1 、Z1A 、Z2A 、Z1 、Z2 及Z3 中之任一者之實施例可與針對A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、L1 、Z1A 、Z2A 、Z1 、Z2 及Z3 中之其他任一者所定義之實施例組合。
因此，本發明之一實施例係關於適用作抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之抑制劑的化合物或其治療上可接受之鹽、前藥或前藥之鹽，該等化合物具有式(I)：
其中A1 為N或C(A2 )；A2 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；B1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；D1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；E1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；且Y1 為H、CN、NO2 、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、CF2 CF3 、OCF2 CF3 、R17 、OR17 、C(O)R17 、C(O)OR17 、SR17 、SO2 R17 、NH2 、NHR17 、N(R17 )2 、NHC(O)R17 、C(O)NH2 、C(O)NHR17 、C(O)N(R17 )2 、NHS(O)R17 或NHSO2 R17 ；或E1 及Y1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、B1 及D1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或Y1 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、D1 及E1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且D1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及D1 連同其所連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且B1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；R1 為R2 、R3 、R4 或R5 ；R1A 為環烷基、環烯基或環炔基；R2 為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A 稠合之苯基；R2A 為環烷或雜環烷；R3 為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A 稠合之雜芳基；R3A 為環烷或雜環烷；R4 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R4A 稠合；R4A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R5 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R6 、NC(R6A )(R6B )、R7 、OR7 、SR7 、S(O)R7 、SO2 R7 、NHR7 、N(R7 )2 、C(O)R7 、C(O)NH2 、C(O)NHR7 、C(O)N(R7 )2 、NHC(O)R7 、NR7 C(O)R7 、NHSO2 R7 、NHC(O)OR7 、SO2 NH2 、SO2 NHR7 、SO2 N(R7 )2 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR7 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NH2 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NHR1 、OH、(O)、C(O)OH、N3 、CN、NH2 、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R6 為C2 -C5 螺烷基，其各自未經取代或經OH、(O)、N3 、CN、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br、I、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 取代；R6A 及R6B 係獨立地選自烷基，或連同其所連接之N一起為R6C ；R6C 為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌啶-1-基，其各自具有一個CH2 部分未經置換或經O、C(O)、CNOH、CNOCH3 、S、S(O)、SO2 或NH置換；R7 為R8 、R9 、R10 或R11 ；R8 為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A 稠合之苯基；R8A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R9 為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A 稠合之雜芳基；R9A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R10 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R10A 稠合；R10A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R11 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R12 、OR12 、SR12 、S(O)R12 、SO2 R12 、C(O)R12 、CO(O)R12 、OC(O)R12 、OC(O)OR12 、NH2 、NHR12 、N(R12 )2 、NHC(O)R12 、NR12 C(O)R12 、NHS(O)2 R12 、NR12 S(O)2 R12 、NHC(O)OR12 、NR12 C(O)OR12 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR12 、NHC(O)N(R12 )2 、NR12 C(O)NHR12 、NR12 C(O)N(R12 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR12 、C(O)N(R12 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR12 、C(O)NHSO2 R12 、C(O)NR12 SO2 R12 、SO2 NH2 、SO2 NHR12 、SO2 N(R12 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR12 、C(N)N(R12 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R12 為R13 、R14 、R15 或R16 ；R13 為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A 稠合之苯基；R13A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R14 為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A 稠合之雜芳基； R14A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R15 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R15A 稠合；R15A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R16 為烷基、烯基或炔基；R17 為R18 、R19 、R20 或R21 ；R18 為未稠合或與苯、雜芳烴或R18A 稠合之苯基；R18A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R19 為未稠合或與苯、雜芳烴或R19A 稠合之雜芳基；R19A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R20 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R20A 稠合；R20A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R21 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R22 、OR22 、SR22 、S(O)R22 、SO2 R22 、C(O)R22 、CO(O)R22 、OC(O)R22 、OC(O)OR22 、NH2 、NHR22 、N(R22 )2 、NHC(O)R22 、NR22 C(O)R22 、NHS(O)2 R22 、NR22 S(O)2 R22 、NHC(O)OR22 、NR22 C(O)OR22 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR22 、NHC(O)N(R22 )2 、NR22 C(O)NHR22 、NR22 C(O)N(R22 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR22 、C(O)N(R22 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR22 、C(O)NHSO2 R22 、C(O)NR22 SO2 R22 、SO2 NH2 、SO2 NHR22 、SO2 N(R22 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR22 、C(N)N(R22 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R22 為R23 、R24 或R25 ；R23 為未稠合或與苯、雜芳烴或R23A 稠合之苯基；R23A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R24 為未稠合或與苯、雜芳烴或R24A 稠合之雜芳烴；R24A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R25 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R25A 稠合；R25A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；Z1 為R26 或R27 ；Z2 為R28 、R29 或R30 ；Z1A 與Z2A 皆不存在或一起形成CH2 、CH2 CH2 或Z12A ；Z12A 為具有一或兩個CH2 部分經NH、N(CH3 )、S、S(O)或SO2 置換之C2 -C6 伸烷基；L1 為R37 、OR37 、SR37 、S(O)R37 、SO2 R37 、C(O)R37 、CO(O)R37 、OC(O)R37 、OC(O)OR37 、NHR37 、C(O)NH、C(O)NR37 、C(O)NHOR37 、C(O)NHSO2 R37 、SO2 NH、SO2 NHR37 、C(N)NH、C(N)NHR37 ；R26 為未稠合或與苯或雜芳烴或R26A 稠合之伸苯基；R26A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R27 為未稠合或與苯或雜芳烴或R27A 稠合之伸雜芳基；R27A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R28 為未稠合或與苯、雜芳烴或R28A 稠合之伸苯基；R28A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R29 為未稠合或與苯或雜芳烴或R29A 稠合之伸雜芳基；R29A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R30 為伸環烷基、伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R30A 稠合；R30A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R37 為一鍵或R37A ；R37A 為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R37B 、OR37B 、SR37B 、S(O)R37B 、SO2 R37B 、C(O)R37B 、CO(O)R37B 、OC(O)R37B 、OC(O)OR37B 、NH2 、NHR37B 、N(R37B )2 、NHC(O)R37B 、NR37B C(O)R37B 、NHS(O)2 R37B 、NR37B S(O)2 R37B 、NHC(O)OR37B 、NR37B C(O)OR37B 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR37B 、NHC(O)N(R37B )2 、NR37B C(O)NHR37B 、NR37B C(O)N(R37B )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR37B 、C(O)N(R37B )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B 、C(O)NHSO2 R37B 、C(O)NR37B SO2 R37B 、SO2 NH2 、SO2 NHR37B 、SO2 N(R37B )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR37B 、C(N)N(R37B )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br及I；R37B 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；Z3 為R38 、R39 或R40 ；R38 為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A 稠合之苯基；R38A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R39 為未稠合或與苯、雜芳烴或R39A 稠合之雜芳基；R39A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R40 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R40A 稠合；R40A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；其中由R26 及R27 表示之部分經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代(亦即若Z1A 與Z2A 不存在)或進一步取代(亦即若Z1A 與Z2A 存在)：R41 、OR41 、SR41 、S(O)R41 、SO2 R41 、C(O)R41 、CO(O)R41 、OC(O)R41 、OC(O)OR41 、NH2 、NHR41 、N(R41 )2 、NHC(O)R41 、NR41 C(O)R41 、NHS(O)2 R41 、NR41 S(O)2 R41 、NHC(O)OR41 、NR41 C(O)OR41 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR41 、NHC(O)N(R41 )2 、NR41 C(O)NHR41 、NR41 C(O)N(R41 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR41 、C(O)N(R41 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR41 、C(O)NHSO2 R41 、C(O)NR41 SO2 R41 、SO2 NH2 、SO2 NHR41 、SO2 N(R41 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR41 、C(N)N(R41 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R41 為R42 、R43 、R44 或R45 ；R42 為未稠合或與苯、雜芳烴或R42A 稠合之苯基；R42A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R43 為未稠合或與苯、雜芳烴或R43A 稠合之雜芳基；R43A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R44 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R44A 稠合；R44A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R45 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R46 、OR46 、SR46 、S(O)R46 、SO2 R46 、C(O)R46 、CO(O)R46 、OC(O)R46 、OC(O)OR46 、NH2 、NHR46 、N(R46 )2 、NHC(O)R46 、NR46 C(O)R46 、NHS(O)2 R46 、NR46 S(O)2 R46 、NHC(O)OR46 、NR46 C(O)OR46 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR46 、NHC(O)N(R46 )2 、NR46 C(O)NHR46 、NR46 C(O)N(R46 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR46 、C(O)N(R46 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR46 、C(O)NHSO2 R46 、C(O)NR46 SO2 R46 、SO2 NH2 、SO2 NHR46 、SO2 N(R46 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR46 、C(N)N(R46 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R46 為烷基、烯基、炔基、R47 、R48 或R49 ；R47 為未稠合或與苯、雜芳烴或R47A 稠合之苯基；R47A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R48 為未稠合或與苯、雜芳烴或R48A 稠合之雜芳基；R48A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R49 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R49A 稠合；R49A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；其中由R42 、R42A 、R43 、R43A 、R44 、R44A 、R47 、R47A 、R48 、R48A 、R49 及R49A 表示之部分獨立地經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R50 、OR50 、SR50 、S(O)R50 、SO2 R50 、C(O)R50 、CO(O)R50 、OC(O)R50 、OC(O)OR50 、NH2 、NHR50 、N(R50 )2 、NHC(O)R50 、NR50 C(O)R50 、NHS(O)2 R50 、NR50 S(O)2 R50 、NHC(O)OR50 、NR50 C(O)OR50 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR50 、NHC(O)N(R50 )2 、NR50 C(O)NHR50 、NR50 C(O)N(R50 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR50 、C(O)N(R50 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR50 、C(O)NHSO2 R50 、C(O)NR50 SO2 R50 、SO2 NH2 、SO2 NHR50 、SO2 N(R50 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR50 、C(N)N(R50 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R50 為R51 、R52 、R53 或R54 ；R51 為未稠合或與苯、雜芳烴或R51A 稠合之苯基；R51A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R52 為未稠合或與苯、雜芳烴或R52A 稠合之雜芳基；R52A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R53 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R53A 稠合；R53A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R54 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R55 、OR55 、SR55 、S(O)R55 、SO2 R55 、C(O)R55 、CO(O)R55 、OC(O)R55 、OC(O)OR55 、NH2 、NHR55 、N(R55 )2 、NHC(O)R55 、NR55 C(O)R55 、NHS(O)2 R55 、NR55 S(O)2 R55 、NHC(O)OR55 、NR55 C(O)OR55 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR55 、NHC(O)N(R55 )2 、NR55 C(O)NHR55 、NR55 C(O)N(R55 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR55 、C(O)N(R55 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR55 、C(O)NHSO2 R55 、C(O)NR55 SO2 R55 、SO2 NH2 、SO2 NHR55 、SO2 N(R55 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR55 、C(N)N(R55 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R55 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且其中上述各環狀部分獨立地未經取代、未經進一步取代、經一個或兩個或三個或四個或五個獨立地選自以下之基團取代或進一步取代：R57A 、R57 、OR57 、SR57 、S(O)R57 、SO2 R57 、C(O)R57 、CO(O)R57 、OC(O)R57 、OC(O)OR57 、NH2 、NHR57 、N(R57 )2 、NHC(O)R57 、NR57 C(O)R57 、NHS(O)2 R57 、NR57 S(O)2 R57 、NHC(O)OR57 、NR57 C(O)OR57 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR57 、NHC(O)N(R57 )2 、NR57 C(O)NHR57 、NR57 C(O)N(R57 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR57 、C(O)N(R57 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR57 、C(O)NHSO2 R57 、C(O)NR57 SO2 R57 、SO2 NH2 、SO2 NHR57 、SO2 N(R57 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR57 、C(N)N(R57 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R57A 為螺環基；R57 為R58 、R59 、R60 或R61 ；R58 為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A 稠合之苯基；R58A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R59 為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A 稠合之雜芳基；R59A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R60 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R60A 稠合；R60A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R61 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R62 、OR62 、SR62 、S(O)R62 、SO2 R62 、C(O)R62 、CO(O)R62 、OC(O)R62 、OC(O)OR62 、NH2 、NHR62 、N(R62 )2 、NHC(O)R62 、NR62 C(O)R62 、NHS(O)2 R62 、NR62 S(O)2 R62 、NHC(O)OR62 、NR62 C(O)OR62 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR62 、NHC(O)N(R62 )2 、NR62 C(O)NHR62 、NR62 C(O)N(R62 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR62 、C(O)N(R62 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR62 、C(O)NHSO2 R62 、C(O)NR62 SO2 R62 、SO2 NH2 、SO2 NHR62 、SO2 N(R62 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R62 為R63 、R64 、R65 或R66 ；R63 為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A 稠合之苯基；R63A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R64 為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A 稠合之雜芳基；R64A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R65 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R65A 稠合；R65A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R66 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R67 、OR67 、SR67 、S(O)R67 、SO2 R67 、C(O)R67 、CO(O)R67 、OC(O)R67 、OC(O)OR67 、NH2 、NHR67 、N(R67 )2 、NHC(O)R67 、NR67 C(O)R67 、NHS(O)2 R67 、NR67 S(O)2 R67 、NHC(O)OR67 、NR67 C(O)OR67 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR67 、NHC(O)N(R67 )2 、NR67 C(O)NHR67 、NR67 C(O)N(R67 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR67 、C(O)N(R67 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR67 、C(O)NHSO2 R67 、C(O)NR67 SO2 R67 、SO2 NH2 、SO2 NHR67 、SO2 N(R67 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR67 、C(N)N(R67 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R67 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；其中由R57A 、R58 、R59 、R60 、R63 、R64 、R65 及R67 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R68 、OR68 、SR68 、S(O)R68 、SO2 R68 、C(O)R68 、CO(O)R68 、OC(O)R68 、OC(O)OR68 、NH2 、NHR68 、N(R68 )2 、NHC(O)R68 、NR68 C(O)R68 、NHS(O)2 R68 、NR68 S(O)2 R68 、NHC(O)OR68 、NR68 C(O)OR68 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR68 、NHC(O)N(R68 )2 、NR68 C(O)NHR68 、NR68 C(O)N(R68 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR68 、C(O)N(R68 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR68 、C(O)NHSO2 R68 、C(O)NR68 SO2 R68 、SO2 NH2 、SO2 NHR68 、SO2 N(R68 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR68 、C(N)N(R68 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R68 為R69 、R70 、R71 或R72 ；R69 為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A 稠合之苯基；R69A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R70 為未稠合或與苯、雜芳烴或R70A 稠合之雜芳基；R70A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R71 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R71A 稠合；R71A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R72 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R73 、OR73 、SR73 、S(O)R73 、SO2 R73 、C(O)R73 、CO(O)R73 、OC(O)R73 、OC(O)OR73 、NH2 、NHR73 、N(R73 )2 、NHC(O)R73 、NR73 C(O)R73 、NHS(O)2 R73 、NR73 S(O)2 R73 、NHC(O)OR73 、NR73 C(O)OR73 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR73 、NHC(O)N(R73 )2 、NR73 C(O)NHR73 、NR73 C(O)N(R73 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR73 、C(O)N(R73 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR73 、C(O)NHSO2 R73 、C(O)NR73 SO2 R73 、SO2 NH2 、SO2 NHR73 、SO2 N(R73 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R73 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且由R69 、R70 及R71 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：NH2 、C(O)NH2 、C(O)NHOH、SO2 NH2 、CF3 、CF2 CF3 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I。
本發明之另一實施例係關於式(I)化合物，其中A1 為N或C(A2 )；A2 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；B1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；D1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；E1 為H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；且Y1 為H、CN、NO2 、C(O)OH、F、Cl、Br、I、CF3 、OCF3 、CF2 CF3 、OCF2 CF3 、R17 、OR17 、C(O)R17 、C(O)OR17 、SR17 、SO2 R17 、NH2 、NHR17 、N(R17 )2 、NHC(O)R17 、C(O)NH2 、C(O)NHR17 、C(O)N(R17 )2 、NHS(O)R17 或NHSO2 R17 ；或E1 及Y1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、B1 及D1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或Y1 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且A2 、D1 及E1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及B1 連同其所連接之原子一起為苯、伸萘基、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且D1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；或A2 及D1 連同其所連接之原子一起為苯、萘、雜芳烴、環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；且B1 、E1 及Y1 係獨立地選自H、R1 、OR1 、SR1 、S(O)R1 、SO2 R1 、C(O)R1 、C(O)OR1 、OC(O)R1 、NHR1 、N(R1 )2 、C(O)NHR1 、C(O)N(R1 )2 、NHC(O)R1 、NR1 C(O)R1 、NHC(O)OR1 、NR1 C(O)OR1 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR1 、NHC(O)N(R1 )2 、NR1 C(O)NHR1 、NR1 C(O)N(R1 )2 、SO2 NH2 、SO2 NHR1 、SO2 N(R1 )2 、NHSO2 R1 、NR1 SO2 R1 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(R1 )2 、NR1 SO2 NHR1 、NR1 SO2 N(R1 )2 、C(O)NHNOH、C(O)NHNOR1 、C(O)NHSO2 R1 、C(NH)NH2 、C(NH)NHR1 、C(NH)N(R1 )2 、NHSO2 NHR1 、NHSO2 N(CH3 )R1 、N(CH3 )SO2 N(CH3 )R1 、F、Cl、Br、I、CN、NO2 、N3 、OH、C(O)H、CHNOH、CH(NOCH3 )、CF3 、C(O)OH、C(O)NH2 或C(O)OR1A ；R1 為R2 、R3 、R4 或R5 ；R1A 為環烷基、環烯基或環炔基；R2 為未稠合或與苯、雜芳烴或R2A 稠合之苯基；R2A 為環烷或雜環烷；R3 為未稠合或與苯、雜芳烴或R3A 稠合之雜芳基；R3A 為環烷或雜環烷；R4 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R4A 稠合；R4A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R5 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R6 、NC(R6A )(R6B )、R7 、OR7 、SR7 、S(O)R7 、SO2 R7 、NHR7 、N(R7 )2 、C(O)R7 、C(O)NH2 、C(O)NHR7 、C(O)N(R7 )2 、NHC(O)R7 、NR7 C(O)R7 、NHSO2 R7 、NHC(O)OR7 、SO2 NH2 、SO2 NHR7 、SO2 N(R7 )2 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR7 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NH2 、NHC(O)CH(CH3 )NHC(O)CH(CH3 )NHR1 、OH、(O)、C(O)OH、N3 、CN、NH2 、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R6 為C2 -C5 螺烷基，其各自未經取代或經OH、(O)、N3 、CN、CF3 、CF2 CF3 、F、Cl、Br、I、NH2 、NH(CH3 )或N(CH3 )2 取代；R6A 及R6B 係獨立地選自烷基，或連同其所連接之N一起為R6C ；R6C 為氮丙啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基或哌啶-1-基，其各自具有一個CH2 部分未經置換或經O、C(O)、CNOH、CNOCH3 、S、S(O)、SO2 或NH置換；R7 為R8 、R9 、R10 或R11 ；R8 為未稠合或與苯、雜芳烴或R8A 稠合之苯基；R8A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R9 為未稠合或與苯、雜芳烴或R9A 稠合之雜芳基；R9A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R10 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R10A 稠合；R10A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R11 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R12 、OR12 、SR12 、S(O)R12 、SO2 R12 、C(O)R12 、CO(O)R12 、OC(O)R12 、OC(O)OR12 、NH2 、NHR12 、N(R12 )2 、NHC(O)R12 、NR12 C(O)R12 、NHS(O)2 R12 、NR12 S(O)2 R12 、NHC(O)OR12 、NR12 C(O)OR12 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR12 、NHC(O)N(R12 )2 、NR12 C(O)NHR12 、NR12 C(O)N(R12 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR12 、C(O)N(R12 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR12 、C(O)NHSO2 R12 、C(O)NR12 SO2 R12 、SO2 NH2 、SO2 NHR12 、SO2 N(R12 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR12 、C(N)N(R12 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R12 為R13 、R14 、R15 或R16 ；R13 為未稠合或與苯、雜芳烴或R13A 稠合之苯基；R13A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R14 為未稠合或與苯、雜芳烴或R14A 稠合之雜芳基；R14A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R15 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R15A 稠合；R15A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R16 為烷基、烯基或炔基；R17 為R18 、R19 、R20 或R21 ；R18 為未稠合或與苯、雜芳烴或R18A 稠合之苯基；R18A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R19 為未稠合或與苯、雜芳烴或R19A 稠合之雜芳基；R19A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R20 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R20A 稠合；R20A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R21 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R22 、OR22 、SR22 、S(O)R22 、SO2 R22 、C(O)R22 、CO(O)R22 、OC(O)R22 、OC(O)OR22 、NH2 、NHR22 、N(R22 )2 、NHC(O)R22 、NR22 C(O)R22 、NHS(O)2 R22 、NR22 S(O)2 R22 、NHC(O)OR22 、NR22 C(O)OR22 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR22 、NHC(O)N(R22 )2 、NR22 C(O)NHR22 、NR22 C(O)N(R22 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR22 、C(O)N(R22 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR22 、C(O)NHSO2 R22 、C(O)NR22 SO2 R22 、SO2 NH2 、SO2 NHR22 、SO2 N(R22 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR22 、C(N)N(R22 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R22 為R23 、R24 或R25 ；R23 為未稠合或與苯、雜芳烴或R23A 稠合之苯基；R23A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R24 為未稠合或與苯、雜芳烴或R24A 稠合之雜芳烴；R24A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R25 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R25A 稠合；R25A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；Z1 為R26 或R27 ；Z2 為R28 、R29 或R30 ；Z1A 與Z2A 皆不存在或一起形成CH2 、CH2 CH2 或Z12A ；Z12A 為具有一或兩個CH2 部分經NH、N(CH3 )、S、S(O)或SO2 置換之C2 -C6 伸烷基；L1 為R37 、OR37 、SR37 、S(O)R37 、SO2 R37 、C(O)R37 、CO(O)R37 、OC(O)R37 、OC(O)OR37 、NHR37 、C(O)NH、C(O)NR37 、C(O)NHOR37 、C(O)NHSO2 R37 、SO2 NH、SO2 NHR37 、C(N)NH、C(N)NHR37 ；R26 為未稠合或與苯或雜芳烴或R26A 稠合之伸苯基；R26A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R27 為未稠合或與苯或雜芳烴或R27A 稠合之伸雜芳基；R27A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R28 為未稠合或與苯、雜芳烴或R28A 稠合之伸苯基；R28A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R29 為未稠合或與苯或雜芳烴或R29A 稠合之伸雜芳基；R29A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R30 為伸環烷基、伸環烯基、伸雜環烷基或伸雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R30A 稠合；R30A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R37 為一鍵或R37A ；R37A 為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R37B 、OR37B 、SR37B 、S(O)R37B 、SO2 R37B 、C(O)R37B 、CO(O)R37B 、OC(O)R37B 、OC(O)OR37B 、NH2 、NHR37B 、N(R37B )2 、NHC(O)R37B 、NR37B C(O)R37B 、NHS(O)2 R37B 、NR37B S(O)2 R37B 、NHC(O)OR37B 、NR37B C(O)OR37B 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR37B 、NHC(O)N(R37B )2 、NR37B C(O)NHR37B 、NR37B C(O)N(R37B )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR37B 、C(O)N(R37B )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR37B 、C(O)NHSO2 R37B 、C(O)NR37B SO2 R37B 、SO2 NH2 、SO2 NHR37B 、SO2 N(R37B )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR37B 、C(N)N(R37B )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br及I；R37B 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；Z3 為R38 、R39 或R40 ；R38 為未稠合或與苯、雜芳烴或R38A 稠合之苯基；R38A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R39 為未稠合或與苯、雜芳烴或R39A 稠合之雜芳基；R39A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R40 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R40A 稠合；R40A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；其中由R26 及R27 表示之部分經OR41 取代；R41 為R42 、R43 、R44 或R45 ；R42 為未稠合或與苯、雜芳烴或R42A 稠合之苯基；R42A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R43 為未稠合或與苯、雜芳烴或R43A 稠合之雜芳基；R43A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R44 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R44A 稠合；R44A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R45 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R46 、OR46 、SR46 、S(O)R46 、SO2 R46 、C(O)R46 、CO(O)R46 、OC(O)R46 、OC(O)OR46 、NH2 、NHR46 、N(R46 )2 、NHC(O)R46 、NR46 C(O)R46 、NHS(O)2 R46 、NR46 S(O)2 R46 、NHC(O)OR46 、NR46 C(O)OR46 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR46 、NHC(O)N(R46 )2 、NR46 C(O)NHR46 、NR46 C(O)N(R46 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR46 、C(O)N(R46 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR46 、C(O)NHSO2 R46 、C(O)NR46 SO2 R46 、SO2 NH2 、SO2 NHR46 、SO2 N(R46 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR46 、C(N)N(R46 )2 、CNOH、CNOCH2 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R46 為烷基、烯基、炔基、R47 、R48 或R49 ；R47 為未稠合或與苯、雜芳烴或R47A 稠合之苯基；R47A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R48 為未稠合或與苯、雜芳烴或R48A 稠合之雜芳基；R48A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R49 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R49A 稠合；R49A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；其中由R42 、R42 A、R43 、R43A 、R44 、R44A 、R47 、R47A 、R48 、R48A 、R49 及R49A 表示之部分獨立地經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R50 、OR50 、SR50 、S(O)R50 、SO2 R50 、C(O)R50 、CO(O)R50 、OC(O)R50 、OC(O)OR50 、NH2 、NHR50 、N(R50 )2 、NHC(O)R50 、NR50 C(O)R50 、NHS(O)2 R50 、NR50 S(O)2 R50 、NHC(O)OR50 、NR50 C(O)OR50 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR50 、NHC(O)N(R50 )2 、NR50 C(O)NHR50 、NR50 C(O)N(R50 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR50 、C(O)N(R50 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR50 、C(O)NHSO2 R50 、C(O)NR50 SO2 R50 、SO2 NH2 、SO2 NHR50 、SO2 N(R50 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR50 、C(N)N(R50 )2 、CNOH、 CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R50 為R51 、R52 、R53 或R54 ；R51 為未稠合或與苯、雜芳烴或R51A 稠合之苯基；R51A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R52 為未稠合或與苯、雜芳烴或R52A 稠合之雜芳基；R52A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R53 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R53A 稠合；R53A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R54 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R55 、OR55 、SR55 、S(O)R55 、SO2 R55 、C(O)R55 、CO(O)R55 、OC(O)R55 、OC(O)OR55 、NH2 、NHR55 、N(R55 )2 、NHC(O)R55 、NR55 C(O)R55 、NHS(O)2 R55 、NR55 S(O)2 R55 、NHC(O)OR55 、NR55 C(O)OR55 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR55 、NHC(O)N(R55 )2 、NR55 C(O)NHR55 、NR55 C(O)N(R55 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR55 、C(O)N(R55 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR55 、C(O)NHSO2 R55 、C(O)NR55 SO2 R55 、SO2 NH2 、SO2 NHR55 、SO2 N(R55 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR55 、C(N)N(R55 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R55 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且其中上述各環狀部分獨立地未經取代、未經進一步取代、經一個或兩個或三個或四個或五個獨立地選自以下之基團取代或進一步取代：R57A 、R57 、OR57 、SR57 、S(O)R57 、SO2 R57 、C(O)R57 、CO(O)R57 、OC(O)R57 、OC(O)OR57 、NH2 、NHR57 、N(R57 )2 、NHC(O)R57 、NR57 C(O)R57 、NHS(O)2 R57 、NR57 S(O)2 R57 、NHC(O)OR57 、NR57 C(O)OR57 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR57 、NHC(O)N(R57 )2 、NR57 C(O)NHR57 、NR57 C(O)N(R57 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR57 、C(O)N(R57 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR57 、C(O)NHSO2 R57 、C(O)NR57 SO2 R57 、SO2 NH2 、SO2 NHR57 、SO2 N(R57 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR57 、C(N)N(R57 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R57 為R58 、R59 、R60 或R61 ；R57A 為螺環基；R58 為未稠合或與苯、雜芳烴或R58A 稠合之苯基；R58A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R59 為未稠合或與苯、雜芳烴或R59A 稠合之雜芳基；R59A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R60 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R60A 稠合；R60A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R61 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R62 、OR62 、SR62 、S(O)R62 、SO2 R62 、C(O)R62 、CO(O)R62 、OC(O)R62 、OC(O)OR62 、NH2 、NHR62 、N(R62 )2 、NHC(O)R62 、NR62 C(O)R62 、NHS(O)2 R62 、NR62 S(O)2 R62 、NHC(O)OR62 、NR62 C(O)OR62 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR62 、NHC(O)N(R62 )2 、NR62 C(O)NHR62 、NR62 C(O)N(R62 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR62 、C(O)N(R62 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR62 、C(O)NHSO2 R62 、C(O)NR62 SO2 R62 、SO2 NH2 、SO2 NHR62 、SO2 N(R62 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR62 、C(N)N(R62 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R62 為R63 、R64 、R65 或R66 ；R63 為未稠合或與苯、雜芳烴或R63A 稠合之苯基；R63A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R64 為未稠合或與苯、雜芳烴或R64A 稠合之雜芳基；R64A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R65 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R65A 稠合；R65A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R66 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：R67 、OR67 、SR67 、S(O)R67 、SO2 R67 、C(O)R67 、CO(O)R67 、OC(O)R67 、OC(O)OR67 、NH2 、NHR67 、N(R67 )2 、NHC(O)R67 、NR67 C(O)R67 、NHS(O)2 R67 、NR67 S(O)2 R67 、NHC(O)OR67 、NR67 C(O)OR67 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR67 、NHC(O)N(R67 )2 、NR67 C(O)NHR67 、NR67 C(O)N(R67 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR67 、C(O)N(R67 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR67 、C(O)NHSO2 R67 、C(O)NR67 SO2 R67 、SO2 NH2 、SO2 NHR67 、SO2 N(R67 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR67 、C(N)N(R67 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R67 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；其中由R57A 、R58 、R59 、R60 、R63 、R64 、R65 及R67 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R68 、OR68 、SR68 、S(O)R68 、SO2 R68 、C(O)R68 、CO(O)R68 、OC(O)R68 、OC(O)OR68 、NH2 、NHR68 、N(R68 )2 、NHC(O)R68 、NR68 C(O)R68 、NHS(O)2 R68 、NR68 S(O)2 R68 、NHC(O)OR68 、NR68 C(O)OR68 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR68 、NHC(O)N(R68 )2 、NR68 C(O)NHR68 、NR68 C(O)N(R68 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR68 、C(O)N(R68 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR68 、C(O)NHSO2 R68 、C(O)NR68 SO2 R68 、SO2 NH2 、SO2 NHR68 、SO2 N(R68 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR68 、C(N)N(R68 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R68 為R69 、R70 、R71 或R72 ；R69 為未稠合或與苯、雜芳烴或R69A 稠合之苯基；R69A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R70 為未稠合或與苯、雜芳烴或R70A 稠合之雜芳基；R70A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R71 為環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基，其各自未稠合或與苯、雜芳烴或R71A 稠合；R71A 為環烷、環烯、雜環烷或雜環烯；R72 為烷基、烯基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R73 、OR73 、SR73 、S(O)R73 、SO2 R73 、C(O)R73 、CO(O)R73 、OC(O)R73 、OC(O)OR73 、NH2 、NHR73 、N(R73 )2 、NHC(O)R73 、NR73 C(O)R73 、NHS(O)2 R73 、NR73 S(O)2 R73 、NHC(O)OR73 、NR73 C(O)OR73 、NHC(O)NH2 、NHC(O)NHR73 、NHC(O)N(R73 )2 、NR73 C(O)NHR73 、NR73 C(O)N(R73 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHR73 、C(O)N(R73 )2 、C(O)NHOH、C(O)NHOR73 、C(O)NHSO2 R73 、C(O)NR73 SO2 R73 、SO2 NH2 、SO2 NHR73 、SO2 N(R73 )2 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、C(N)NHR73 、C(N)N(R73 )2 、CNOH、CNOCH3 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I；R73 為烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基；且由R69 、R70 及R71 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：NH2 、C(O)NH2 、C(O)NHOH、SO2 NH2 、CF3 、CF2 CF3 、C(O)H、C(O)OH、C(N)NH2 、OH、(O)、CN、N3 、NO2 、CF3 、CF2 CF3 、OCF3 、OCF2 CF3 、F、Cl、Br或I。
在式(I)之一實施例中，A1 為N。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(I)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(I)之一實施例中，D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。
在式(I)之一實施例中，E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(I)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(I)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(I)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(I)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(I)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(I)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(I)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(I)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(I)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(I)之一實施例中，R1 為R4 。在式(I)之一實施例中，R1 為R5 。在式(I)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(I)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(I)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(I)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(I)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(I)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(I)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(I)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(I)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(I)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(I)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(I)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(I)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(I)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(I)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(I)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(I)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(I)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(I)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(I)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(I)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(I)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
本發明之另一實施例係關於式(I)化合物，其中A1 為N或C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 、NHC(O)R1 、NHR1 或NHSO2 R1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 ；R1 為R2 、R4 或R5 ；R2 為苯基；R4 為環烷基或雜環烷基；R5 為烷基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自R7 、OR7 、N(R7 )2 、OH、F、Cl、Br或I之基團取代；R7 為R10 或R11 ；R10 為環烷基或雜環烷基；R11 為烷基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自F、Cl、Br或I之基團取代；R17 為R21 ；R21 為烷基或炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自F、Cl、Br或I之基團取代；Z1 為R26 ；Z2 為R30 ；Z1A 與Z2A 皆不存在；L1 為R37 ；R26 為伸苯基；R30 為伸雜環烷基；R37 為R37A ；R37A 為伸烷基、伸烯基或伸炔基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自F、Cl、Br及I之取代基取代；Z3 為R38 或R40 ；R38 為未稠合或與R38A 稠合之苯基；R38A 為雜環烷；R40 為環烯基或雜環烯基；其中由R26 及R27 表示之部分經一個或兩個或三個或四個獨立地選自R41 、OR41 或NHR41 之基團取代(亦即若Z1A 與Z2A 不存在)或進一步取代(亦即若Z1A 與Z2A 存在)；R41 為R42 、R43 或R45 ；R42 為未稠合或與雜芳烴或R42A 稠合之苯基；R42A 為雜環烷；R43 為未稠合或與雜芳烴稠合之雜芳基；R45 為烷基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自R46 、F、Cl、Br或I之基團取代；R46 為R47 或R48 ；R47 為苯基；R48 為雜芳基；其中由R42 、R42A 、R43 、R43 A、R44 、R44 A、R47 、R47 A、R48 、R48A 、R49 及R49A 表示之部分獨立地經一個或兩個或三個或四個獨立地選自以下之基團取代：R50 、OR50 、CO(O)R50 、NH2 、NHR50 、N(R50 )2 、NHC(O)R50 、NHS(O)2 R50 、NHC(O)OR50 、C(O)NH2 、C(O)NHR50 、C(O)N(R50 )2 、OH、(O)、CN、NO2 、CF3 、F、Cl、Br或I；R50 為R51 、R52 、R53 或R54 ；R51 為苯基；R52 為雜芳基；R53 為環烷基或雜環烷基；R54 為烷基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R55 、OR55 、C(O)R55 、NH2 、NHR55 、N(R55 )2 、NR55 C(O)OR55 、C(O)N(R55 )2 、OH、F、Cl、Br或I；R55 為烷基、苯基或雜環烷基；且其中上述各環狀部分獨立地未經取代、未經進一步取代、經一個或兩個或三個或四個或五個獨立地選自以下之基團取代或進一步取代：R57A 、R57 、OR57 、SO2 R57 、C(O)R57 、CO(O)R57 、NH2 、NHR57 、N(R57 )2 、OH、(O)、CN、NO2 、F、Cl、Br或I；R57A 為螺環基；R57 為R58 、R60 或R61 ；R58 為苯基；R60 為環烷基或雜環烷基；R61 為烷基或烯基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自以下之基團取代：R62 、OR62 、N(R62 )2 、C(O)N(R62 )2 、OH、F、Cl、Br或I；R62 為R63 、R64 、R65 或R66 ；R63 為苯基；R64 為雜芳基；R65 為環烷基或雜環烷基；R66 為烷基，其各自未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自OR67 、F、Cl、Br或I之取代基取代；R67 為烷基；其中由R57A 、R58 、R60 、R63 、R64 及R65 表示之部分未經取代或經一個或兩個或三個或四個獨立地選自R68 、F、Cl、Br或I之基團取代；R68 為R71 或R72 ；R71 為雜環烷基；R72 為烷基，其未經取代或經一個或兩個或三個獨立地選自OR73 、F、Cl、Br或I之基團取代；且R73 為烷基。
另一實施例係關於如下式(I)化合物：4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲醯胺；2-(3-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯啶-1-基乙基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯；3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯；2-(1,1'-聯苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯；2-(1,1'-聯苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)-2-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲醯胺；2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-N-(4-(3-(N-嗎啉基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲胺基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；N-(4-((4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-(1-(4'-氯聯苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺；N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺醯基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯啶-1-基丙基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙胺基))環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-({1,3-雙[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲醯胺；2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺；2-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-氯苯基)胺基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯；2-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-哌喃-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羥基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯；2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(5-胺基啶啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-{[5-溴-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌嗪-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-胺基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)菸鹼醯胺；2-[(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[6-(乙醯胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺醯基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-]-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)吡啶-2,6-二基二胺基甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環丙胺基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二胺基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1,1'-聯苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲醯胺；2-[2-(2-胺基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)胺甲醯基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順-4-(嗎啉-4-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲醯胺；N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於磷酸二氫[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-2-亞胺基吡啶-1(2H)-基]甲酯；及其治療上可接受之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
另一實施例係關於4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物，
及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、Z2 、L1 及Z3 係如本文針對式(I)所述；n為0、1、2或3，其描述R26 上之額外取代基的數目，且R100 係如針對R26 上之取代基所述；m為1、2、3、4或5，其描述R42 上之取代基的數目，且R101 係如針對R42 上之取代基所述。
在式(II)之一實施例中，A1 為N。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(II)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(II)之一實施例中，D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。
在式(II)之一實施例中，E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(II)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(II)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(II)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(II)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(II)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(II)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(II)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(II)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(II)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(II)之一實施例中，R1 為R4 。在式(II)之一實施例中，R1 為R5 。在式(II)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(II)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(II)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(II)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(II)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(II)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(II)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(II)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(II)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(II)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(II)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(II)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(II)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(II)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(II)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(II)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(II)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(II)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(II)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(II)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(II)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(II)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
在式(II)之一實施例中，n為0且m為1。在式(II)之另一實施例中，n為0且m為2。
另一實施例係關於如下式(II)化合物：4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯啶-1-基乙基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯；3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯；2-(1,1'-聯苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯；2-(1,1'-聯苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-N-(4-(3-(N-嗎啉基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲胺基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲醯胺；N-(4-((4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-(1-(4'-氯聯苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺；N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺醯基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯啶-1-基丙基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙胺基))環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺；2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲醯胺；2-[2-(2-胺基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物，
及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、Z2 、L1 及Z3 係如本文針對式(I)所述；n為0、1、2或3，其描述R26 上之額外取代基的數目，且R100 係如針對R26 上之取代基所述，且至少一個R102 為如針對R42 及R42A 上之取代基所述之取代基，且其餘各者為H。
在式(III)之一實施例中，A1 為N。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(III)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(III)之一實施例中，D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。
在式(III)之一實施例中，E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(III)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(III)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(III)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(III)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(III)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(III)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(III)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(III)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(III)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(III)之一實施例中，R1 為R4 。在式(III)之一實施例中，R1 為R5 。在式(III)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(III)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(III)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(III)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(III)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(III)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(III)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(III)之一實施例中，R1 為R5 ，且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(III)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(III)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(III)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(III)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(III)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(III)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(III)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(III)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(III)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(III)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(III)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(III)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(III)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(III)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
在式(III)之一實施例中，n為0。
另一實施例係關於如下式(III)化合物：4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-哌喃-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羥基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-{[5-溴-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌嗪-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)胺甲醯基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物，
及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、Z2 、L1 及Z3 係如本文針對式(I)所述；n為0、1、2或3，其描述R26 上之額外取代基的數目，且R100 係如針對R26 上之取代基所述，且至少一個R102 為如針對R42 及R42A 上之取代基所述之取代基，且其餘各者為H。
在式(IV)之一實施例中，A1 為N。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(IV)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(IV)之一實施例中，D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。
在式(IV)之一實施例中，E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(IV)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(IV)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(IV)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(IV)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(IV)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(IV)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(IV)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(IV)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(IV)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(IV)之一實施例中，R1 為R4 。在式(IV)之一實施例中，R1 為R5 。在式(IV)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(IV)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(IV)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(IV)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(IV)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(IV)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(IV)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(IV)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(IV)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(IV)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(IV)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(IV)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(IV)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(IV)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(IV)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(IV)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(IV)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(IV)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(IV)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(IV)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(IV)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(IV)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
在式(IV)之一實施例中，n為0。
另一實施例係關於如下式(IV)化合物：4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-({1,3-雙[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
在另一態樣中,本發明提供式(V)化合物，
及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、Z2 、L1 及Z3 係如本文針對式(I)所述；n為0、1、2或3，其描述R26 上之額外取代基的數目，且R100 係如針對R26 上之取代基所述，且至少一個R103 或R104 為如針對R42 及R42A 上之取代基所述之取代基，且其餘各者為H。
在式(V)之一實施例中，A1 為N。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(V)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(V)之一實施例中，D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。
在式(V)之一實施例中，E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(V)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(V)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(V)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(V)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(V)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(V)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；Dl為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(V)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(V)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(V)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(V)之一實施例中，R1 為R4 。在式(V)之一實施例中，R1 為R5 。在式(V)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(V)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(V)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(V)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(V)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(V)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(V)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(V)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(V)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(V)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(V)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(V)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(V)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(V)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(V)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(V)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(V)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(V)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(V)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(V)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(V)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(V)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
在式(V)之一實施例中，n為0。在式(V)之另一實施例中，n為0，R104 為NH2 且一個R103 為Cl或Br，且其餘各者為H。
另一實施例係關於如下式(V)化合物；2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-胺基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)菸鹼醯胺；2-[(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[6-(乙醯胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺醯基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)吡啶-2,6-二基二胺基甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環丙胺基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-{[5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(2-胺基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二胺基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1,1'-聯苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順-4-(嗎啉-4-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲醯胺；N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物，
及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、Z2 、L1 及Z3 係如本文針對式(I)所述；n為0、1、2或3，其描述R26 上之額外取代基的數目，且R100 係如針對R26 上之取代基所述，且至少一個R102 為如針對R42 及R42A 上之取代基所述之取代基，且其餘各者為H。
在式(VI)之一實施例中，A1 為N。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(VI)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(VI)之一實施例中，D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為 NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H.
在式(VI)之一實施例中，E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(VI)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(VI)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(VI)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(VI)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(VI)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(VI)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(VI)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(VI)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(VI)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(VI)之一實施例中，R1 為R4 。在式(VI)之一實施例中，R1 為R5 。在式(VI)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(VI)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(VI)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(VI)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(VI)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(VI)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(VI)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(VI)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(VI)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(VI)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(VI)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(VI)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(VI)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(VI)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(VI)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(VI)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(VI)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(VI)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(VI)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(VI)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(VI)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(VI)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
在式(VI)之一實施例中，n為0。
另一實施例係關於如下式(VI)化合物：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)化合物，
及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、Z2 、L1 及Z3 係如本文針對式(I)所述；n為0、1、2或3，其描述R26 上之額外取代基的數目，且R100 係如針對R26 上之取代基所述，且至少一個R102 為如針對R42 及R42A 上之取代基所述之取代基，且其餘各者為H。
在式(VII)之一實施例中，A1 為N。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(VII)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(VII)之一實施例中，D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。
在式(VII)之一實施例中，E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(VII)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(VII)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(VII)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(VII)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(VII)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(VII)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(VII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(VII)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(VII)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(VII)之一實施例中，R1 為R4 。在式(VII)之一實施例中，R1 為R5 。在式(VII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(VII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(VII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(VII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(VII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(VII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(VII)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(VII)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(VII)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(VII)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(VII)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(VII)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(VII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(VII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(VII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(VII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(VII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(VII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(VII)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(VII)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(VII)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(VII)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
在式(VII)之一實施例中，n為0。
另一實施例係關於如下式(VII)化合物：4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
在另一態樣中，本發明提供式(VIII)化合物，
及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物，其中A1 、B1 、D1 、E1 、Y1 、Z2 、L1 及Z3 係如本文針對式(1)所述，n為0、1、2或3，其描述R26 上之額外取代基的數目，且R100 係如針對R26 上之取代基所述，且至少一個R102 為如針對R42 及R42A 上之取代基所述之取代基，且其餘各者為H。
在式(VIII)之一實施例中，A1 為N。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；且A2 為H。
在式(VIII)之一實施例中，B1 為NHC(O)R1 、NHSO2 R1 、OR1 或NHR1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHR1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為OR1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHSO2 R1 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；且B1 為NHC(O)R1 。
在式(VIII)之一實施例中，D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；且D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；且D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；且D1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；且D1 為H。
在式(VIII)之一實施例中，E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHSO2 R1 ；D1 為H；且E1 為H。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHC(O)R1 ；D1 為H；且E1 為H。
在式(VIII)之一實施例中，Y1 為H、CN、NO2 、F、Cl、Br 、CF3 、R17 或SO2 R17 。在式(VIII)之另一實施例中，Y1 為NO2 。在式(VIII)之另一實施例中，Y1 為Cl。在式(VIII)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 係如本文所定義。在式(VIII)之另一實施例中，Y1 為SO2 R17 ；其中R17 為烷基。在式(VIII)之另一實施例中，Y1 為R17 ；其中R17 為炔基。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 或SO2 R17 ；其中R17 為烷基或炔基。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為NO2 。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為NHR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為SO2 R17 ，其中R17 為經三個F取代之烷基。在式(VIII)之另一實施例中，A1 為C(A2 )或N；A2 為H；B1 為OR1 ；D1 為H；E1 為H；且Y1 為Cl。
在式(VIII)之一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為苯基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R2 ，且R2 為經NO2 及NHR57 取代之苯基。
在式(VIII)之一實施例中，R1 為R4 或R5 。在式(VIII)之一實施例中，R1 為R4 。在式(VIII)之一實施例中，R1 為R5 。在式(VIII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基或雜環烷基。在式(VIII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基。在式(VIII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基。
在式(VIII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環如本文所定義經取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經R57 、NHR57 或N(R57 )2 取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；且R57 為R60 。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；且R60 為雜環烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為嗎啉基或哌嗪基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經N(R57 )2 取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R61 ，且R61 為未經取代之烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經N(R57 )2 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之環烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環經NHR57 取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為環烷基；其中該環烷基環為環己基；且其中該環己基環經NHR57 取代，R57 為R60 ，且R60 為未經取代之雜環烷基。
在式(VIII)之一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中R4 未經取代或如本文所定義經取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環如本文所定義經取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環經R57 取代。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；且R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該雜環烷基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 、SO2 R57 或OH取代，且R57 為R60 或R61 。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 或R61 ；R60 為環烷基或雜環烷基；且R61 為烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為雜環烷基，其中該雜環烷基為嗎啉基、四氫哌喃基或氧雜環丁烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基；且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經R57 取代；R57 為R60 ；R60 為環烷基，其中該環烷基為環丙基或環戊基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R1 為R4 ；R4 為雜環烷基；其中該雜環烷基環為哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基，且其中該哌啶基、吡咯啉基、嗎啉基或哌嗪基環經一個或兩個或三個或四個或五個R57 取代；R57 為R61 ；R61 為烷基；且該烷基為C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基；其中該C1 烷基、C2 烷基或C3 烷基未經取代或經取代。
在式(VIII)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經取代之烷基。在式(VIII)之一實施例中，R1 為R5 ；且R5 為未經取代或經R7 、OR7 、N(R7 )2 或OH取代之烷基。
在式(VIII)之一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 或R11 。在式(VIII)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R10 。在式(VIII)之另一實施例中，R7 為未經取代或如本文所定義經取代之R11 。
在式(VIII)之一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基或雜環烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之雜環烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫呋喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、二氧雜環己烷基、哌啶基、哌嗪基或吡咯啶基。在式(VIII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之四氫哌喃基。在式(VIII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之嗎啉基。在式(VIII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R10 為未經取代或如本文所定義經取代之環己基。
在式(VIII)之一實施例中，R11 為未經取代之烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R11 為未經取代或如本文所定義經取代之甲基。在式(VIII)之另一實施例中，R11 為如本文所定義經取代之烷基。在式(VIII)之另一實施例中，R11 為經OR12 取代之烷基，R12 為R16 ，且R16 為烷基。
在式(VIII)之一實施例中，n為0。
另一實施例係關於如下式(VIII)化合物：4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；及其治療上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物。
醫藥組合物、組合療法、治療方法及投藥
另一實施例包含含有式(I)化合物及賦形劑之醫藥組合物。
另一實施例包含治療哺乳動物之癌症的方法，該等方法包含向該哺乳動物投與治療上可接受量之式(I)化合物。
另一實施例包含治療哺乳動物之自體免疫疾病的方法，該等方法包含向該哺乳動物投與治療上可接受量之式(I)化合物。
另一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病的組合物，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於治療患者之表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於治療患者之以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物。
另一實施例係關於治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病的組合物，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
另一實施例係關於治療患者之表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病的方法，該等方法包含向該患者投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
另一實施例係關於治療以下疾病之組合物：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等組合物包含賦形劑及治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
另一實施例係關於治療患者之以下疾病之方法：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌，該等方法包含向患者投與治療有效量之式(I)化合物及治療有效量之一種額外治療劑或一種以上額外治療劑。
由活體外或活體內代謝過程產生之式(I)化合物代謝物亦可用於治療與抗細胞凋亡Bcl-2蛋白相關之疾病。
某些可於活體外或活體內代謝形成式(I)化合物之前驅化合物亦可用於治療與抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之表現相關之疾病。
式(I)化合物可呈酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子形式存在。該等化合物之鹽在分離化合物期間或純化化合物之後製得。化合物之酸加成鹽為由化合物與酸反應而得到之鹽。舉例而言，如本發明所包含，涵蓋化合物及其前藥之乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。化合物之鹼加成鹽為由化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂之陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽反應而得到之鹽。
式(I)化合物可例如經頰、經眼、經口、滲透性、非經腸(肌肉內、腹膜內、胸骨內、靜脈內、皮下)、經直腸、局部、經皮或經陰道投與。
式(I)化合物之治療有效量視接受治療者、所治療之病症及其嚴重程度、含有該化合物之組合物、投藥時間、投藥途徑、治療持續時間、化合物效能、其清除速率及是否共同投與另一種藥物而定。用於製備欲每天以單次劑量或分次劑量投與患者之組合物的本發明式(I)化合物之量為每公斤體重約0.03至約200 mg。單次劑量組合物含有此等量或其整除數量(submultiple)之組合。
可在存在或不存在賦形劑之情況下投與式(I)化合物。賦形劑包括例如囊封材料或添加劑，諸如吸收促進劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、保濕劑、潤滑劑、香料、防腐劑、推進劑、脫模劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑、濕潤劑及其混合物。
用於製備欲以固體劑型經口投與之包含式(I)化合物之組合物的賦形劑包括例如瓊脂、海藻酸、氫氧化鋁、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、1,3-丁二醇、卡波姆(carbomer)、蓖麻油、纖維素、醋酸纖維素、可可脂、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、交聯聚維酮、二酸甘油酯、乙醇、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、羥丙基甲基纖維素、異丙醇、等張生理食鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽糖、甘露糖醇、單酸甘油酯、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、聚維酮、丙二醇、林格氏溶液(Ringer's solution)、紅花子油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、磷酸鈉鹽、月桂基硫酸鈉、山梨糖醇鈉、大豆油、硬脂酸、反丁烯二酸硬脂醯基酯、蔗糖、界面活性劑、滑石、黃耆膠、四氫糠醇、三酸甘油酯、水及其混合物。用於製備欲以液體劑型經眼或經口投與之包含本發明式(I)化合物之組合物的賦形劑包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、胚芽油、落花生油、甘油、異丙醇、橄欖油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物。用於製備欲滲透性投與之包含本發明式(I)化合物之組合物的賦形劑包括例如氯氟烴、乙醇、水及其混合物。用於製備欲非經腸投與之包含本發明式(I)化合物之組合物的賦形劑包括例如1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋糖、胚芽油、落花生油、脂質體、油酸、橄欖油、花生油、林格氏溶液、紅花子油、芝麻油、大豆油(U.S.P.)或等張氯化鈉溶液、水及其混合物。用於製備欲經直腸或經陰道投與之包含本發明式(I)化合物之組合物的賦形劑包括例如可可脂、聚乙二醇、蠟及其混合物。
式(I)化合物預期在與以下一起使用時適用：烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光激酶(aurora kinase)抑制劑、其他細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體路徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞應答劑)抗體、抗體藥物結合物、生物反應調節劑、週期素依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環加氧酶-2抑制劑、DVD、白血病病毒致癌基因同源物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫藥物、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)之抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素標靶抑制劑(mammalian target of rapamycin inhibitor)、微核糖核酸(microRNA)、有絲分裂原活化之細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(polo-like kinase，Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D(deltoid)、植物鹼、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物，及與一或多種此等藥劑之組合。
BiTE抗體為藉由同時結合T細胞與癌細胞來引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。T細胞接著攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿達木單抗(adecatumumab，Micromet MT201)、布林莫單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。不受理論限制，T細胞引起標靶癌細胞出現細胞凋亡之機制之一在於胞外分泌包括穿孔素(perforin)及顆粒酶(granzyme)B在內之細胞溶解性顆粒組分。就此而言，Bcl-2已展示其會削弱穿孔素與顆粒酶B對細胞凋亡之誘導作用。此等資料表明，抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時所引起之細胞毒性作用(V.R. Sutton,D.L. Vaux及J.A. Trapani,J .of Immunology 1997 ,158(12),5783)。
siRNA為具有內源性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸的分子。該等修飾不但不會消除細胞活性，反而會增強穩定性及/或增強細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3 之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有不同長度(例如10-200 bp)及結構(例如髮夾、單/雙股、膨脹環、缺口/間隙、錯配)且在細胞中經加工以提供活性基因沉默。雙股siRNA(dsRNA)之各股(鈍端)或不對稱端(突出物)上可具有相同數目之核苷酸。具有1-2個核苷酸之突出物可存在於正義及/或反義股上，以及存在於既定股之5'端及/或3'端上。舉例而言，靶向Mcl-1之siRNA已展示其可增強ABT-263(亦即N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺)或ABT-737(亦即N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯基)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲胺基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)在多種腫瘤細胞株中之活性(Tse等人，Cancer Research 2008 ,68(9),3421及其中之參考文獻)。
多價結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白經工程改造以具有三個或三個以上抗原結合位點且一般不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意謂能夠結合兩個或兩個以上相關或不相關標靶之結合蛋白。雙可變域(DVD)結合蛋白為包含兩個或兩個以上抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。該等DVD可具單特異性(亦即能夠結合一種抗原)或多特異性(亦即能夠結合兩種或兩種以上抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。每一半DVD Ig皆包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變域及輕鏈可變域，其中每個抗原結合位點具有總共6個參與抗原結合之CDR。多特異性DVD包括結合DLL4與VEGF、或C-met與EFGR、或ErbB3與EGFR之DVD結合蛋白。
烷基化劑包括六甲蜜胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿紮吖醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、布斯利辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine，BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、(拉莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、醯葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及其類似物。
血管生成抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血栓蛋白類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝物包括(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、(卡西他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔胞嘧啶核苷(ethnylcytidine)、氟達拉濱(fludarabine)、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲(hydroxyurea)、(美法侖)、巰嘌呤(mercaptopurine)、6-巰嘌呤核糖苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培利曲索(pelitrexol)、噴司他汀(pentostatin)、雷替曲賽(raltitrexed)、病毒唑(Ribavirin)、三安平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、喃氟啶(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯奎(hydroxychloroquine)及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑及全極光激酶抑制劑及其類似物。
Bcl-2蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉子酚)、(G3139或奧利默森(oblimersen)(靶向Bcl-2之反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲胺基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴拉西(obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括(BMS-354825)、(伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、司利昔布(seliciclib)(CYC-202，R-羅斯維汀(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、(依他昔布(etoricoxib))、(戊地昔布(valdecoxib))、BMS347070、(塞內昔布(celecoxib))、COX-189(羅美昔布(lumiracoxib))、CT-3、(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依他昔布)、NS-398、帕瑞昔布(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、(羅非昔布(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫微脂囊、EGF疫苗、EMD-7200、(西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、(吉非替尼(gefitinib))、(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、(拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、(曲妥珠單抗(trastuzumab))、(拉帕替尼)、(2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白脫乙醯基酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲泊辛(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸(valproic acid)及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、(抗HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及其類似物。
細胞凋亡蛋白質抑制劑之抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體藥物結合物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am、SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑活化劑包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，諸如阿撲單抗(Apomab)、康納木單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲妥珠單抗。
驅動蛋白(Kinesin)抑制劑包括Eg5抑制劑，諸如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，諸如GSK923295A及其類似物。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來沙替尼(lesaurtinib))、XL019及INCB018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、西羅莫司脂化物(temsirolimus)、ATP競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、Torinl)及其類似物。
非類固醇消炎藥包括(雙水楊酸酯(salsalate))、(二氟尼柳(diflunisal))、(布洛芬(ibuprofen))、(酮洛芬(ketoprofen))、(萘丁美酮(nabumetone))、(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、(萘普生(naproxen))及(萘普生)、(雙氯芬酸(diclofenac))、(吲哚美辛(indomethacin))、(舒林酸(sulindac))、(托美丁(tolmetin))、(依託度酸(etodolac))、(酮洛酸(ketorolac))、(噁丙嗪(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及其類似物。
鉑化學治療劑包括順鉑(cisplatin)、(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、(卡鉑(carboplatin))、賽特鉑(satraplatin)、吡鉑(picoplatin)及其類似物。
polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
凝血栓蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM (一種抑制血管生成之核糖核酸酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO.)及Chiron(Emeryville,CA)))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕佐泮尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、(舒尼替尼(sunitinib)，SU-11248)、VEGF捕獲劑、ZACTIMATM (凡德他尼(vandetanib)，ZD-6474)及其類似物。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、安納黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、(博萊黴素(bleomycin))、道諾黴素(daunorubicin)、或(脂質小紅莓(liposomal doxorubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirbucin)、格拉比星(glarbuicin)、(伊達比星(idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司替拉姆(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、(伐柔比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝克咔林(becatecarin)、 貝洛替康(belotecan)、BN-80915、(伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼(camptothecin)、(右雷佐生(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、艾特咔林(edotecarin)、或(表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、10-羥喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉熱星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、狄諾塞麥(denosumab)、(西妥昔單抗(cetuximab))、(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、(依決洛單抗(edrecolomab))、(WX G250)、(利妥昔單抗(rituximab))、替西單抗(ticilimumab)、曲妥珠單抗(trastuzimab)、I型及II型CD20抗體、GA101、奧伐木單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met特異性抗體及其類似物。
激素治療劑包括(阿那曲唑(anastrozole))、(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、(比卡魯胺(bicalutamide))、(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、(氟他胺(flutamide))、(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM (法屈唑(fadrozole))、(托瑞米芬(toremifene))、(氟維司群(fulvestrant))、(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、(度骨化醇(doxercalciferol))、(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、(甲地孕酮(megesterol))、(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM (尼魯米特(nilutamide))、(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM (阿倍瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、(非那雄安(finasteride))、利洛司坦(rilostane)、(布舍瑞林(buserelin))、(促黃體素釋放激素(LHRH))、(組胺瑞林植入物(Histrelin implant))、(曲洛司坦或莫達司坦(modrastane))、(福司瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
類維生素D及類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化三醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、(亞利崔托寧(aliretinoin))、(脂質維甲酸(liposomal tretinoin))、(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕尼(veliparib))、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括(硼替佐米(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫藥物之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1，其組合及其類似物。其他藥劑包括(IFN-α)、BAM-002(氧化型麩胱甘肽)、(他索納明(tasonermin))、(托西莫單抗(tositumomab))、(阿侖單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、(來格司亭(lenograstim))、香菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM (吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、(奧戈伏單抗(oregovomab))、潘妥莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、(西普亮塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、裂皺菌素(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、(卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(丸山之特異物質(Specific Substance of Maruyama，SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、(阿地白介素(aldesleukin))、(胸腺法新(thymalfasin))、(達利珠單抗(daclizumab))、(90Y替伊莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應調節劑為調節活有機體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導組織細胞具有抗腫瘤活性的藥劑，且包括雲芝多醣(krestin)、香菇多糖、西佐喃(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、(氟達拉濱(fludarabine))、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷(floxuridine)、(吉西他濱(gemcitabine))、(雷替曲賽)、TROXATYLTM (三乙醯尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxacitabine))及其類似物。
嘌呤類似物包括(硫鳥嘌呤(thioguanine))及(巰嘌呤)。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、(多烯紫杉醇(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(泰索帝(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如努特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。
本發明化合物亦可用作增強放射療法功效之放射增敏劑。放射療法之實例包括外粒子束放射療法、遠隔療法、近接療法及密封型、非密封型放射源放射療法及其類似療法。
另外，式(I)化合物可與其他化學治療劑組合，該等化學治療劑諸如ABRAXANETM (ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor))、(Ad5CMV-p53疫苗)、或(洛伐他汀(lovastatin))、(poly I:poly C12U，合成核糖核酸)、(依昔舒林(exisulind))、(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來濱(arglabin)、L-天冬醯胺酶(L-asparaginase)、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康普瑞汀衍生物(combreastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗(mitumomab))、惡病質素(cachectin)或惡病質(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康維辛(canvaxin)(疫苗)、(癌症疫苗)、(西莫白介素(celmoleukin))、(組織胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride))、(人類乳頭狀瘤病毒疫苗)、(C：(環磷醯胺)；H：(羥基小紅莓(hydroxydoxorubicin))；O：長春新鹼()；P：潑尼松)、CYPATTM (醋酸環妊酮(cyproterone acetate))、康普瑞丁A4P(combrestatin A4P)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接子融合於人類表皮生長因子之白喉毒素(diphtheria toxin)之催化及轉運結構域)或TransMID-107RTM (白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基二苯并哌喃酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM (角鯊胺乳酸酯(squalamine lactate))、(T4N5脂質體洗劑)、迪斯德莫來(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate))、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO906(埃博黴素B)、(四價人類乳頭狀瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、、、GMK(神經結苷脂結合疫苗)、(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox))、IL-13假單胞菌外毒素、干擾素α、干擾素γ、JUNOVANTM 或MEPACTTM (米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼(hexadecylphosphocholine))、(AE-941)、(葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)、(噴司他汀)、(核糖核酸酶)、(黑素瘤疫苗治療)、(IL-2疫苗)、ORATHECINTM (魯比替康)、(基於抗體之細胞藥物)、MAb(鼠類單株抗體)、太平洋紫杉醇、PANDIMEXTM (得自人參之包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之糖苷配基皂素)、盤尼圖單抗(panitumumab)、-VF(研究中之癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、(卡妥索單抗(catumaxomab))、(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、LA(蘭瑞肽(lanreotide))、(阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospores))、塔拉司他(talabostat)(PT100)、(貝沙羅汀(bexarotene))、(DHA-太平洋紫杉醇)、(堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK286)、特米利芬(temilifene)、(替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、(STn-KLH)、賽米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM (腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子α基因之DNA載體)、或(波生坦(bosentan))、維甲酸(瑞汀A(Retin-A))、漢防己鹼(tetrandrine)、(三氧化二砷)、、伍克蘭(ukrain)(得自白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、維他欣(vitaxin)(抗αvβ3抗體)、(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM (阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM (聚麩胺酸太平洋紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、(右雷佐生)、(唑來膦酸(zolendronic acid))、左柔比星(zorubicin)及其類似物。
資料
使用時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法來測定式(I)化合物作為抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之結合劑及抑制劑的效用。Tb-抗GST抗體購自Invitrogen(目錄號：PV4216)。
探針合成
除非另作說明，否則所有試劑皆以自供應商獲得之原樣使用。包括二異丙基乙胺(DIEA)、二氯甲烷(DCM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲(HBTU)、N-羥基苯并三唑(HOBt)及哌啶之肽合成試劑自Applied Biosystems,Inc.(A BI)(Foster City,CA)或American Bioanalytical(Natick,MA)獲得。預負載之9-茀基甲氧羰基(Fmoc)胺基酸卡管(Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH、Fmoc-Glu(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmor-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH)自ABI或Anaspec(San Jose,CA)獲得。肽合成樹脂(Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂)及Fmoc-Lys(Mtt)-OH自Novabiochem(San Diego,CA)獲得。單一異構體6-羧基螢光素丁二醯亞胺基酯(6-FAM-NHS)自Anaspec獲得。三氟乙酸(TFA)自Oakwood Products(West Columbia,SC)獲得。硫代苯甲醚、苯酚、三異丙基矽烷(TIS)、3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(DODT)及異丙醇自Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,WI)獲得。在Applied Biosystems Voyager DE-PROMS上記錄基質輔助雷射脫附離子化質譜(MALDI-MS)。在Finnigan SSQ7000(Finnigan Corp.,San Jose,CA)上以正離子及負離子模式記錄電噴質譜(ESI-MS)。
固相肽合成(SPPS)之一般程序
在ABI 433A肽合成儀上，使用至多250 μmol之預負載之王氏樹脂(Wang resin)/容器，進行250 μmol規模之FastmocTM 偶合循環來合成肽。含有1 mmol標準Fmoc-胺基酸(除了螢光團之連接位置)之預負載卡管用於傳導性反饋監測，其中將1 mmol Fmoc-Lys(Mtt)-OH置放於卡管中。藉由在標準偶合條件下於卡管中使用1 mmol乙酸來達成N末端乙醯化。
自離胺酸移除4-甲基三苯甲基(Mtt)
用二氯甲烷洗滌合成儀之樹脂三次，且保持濕潤。使150 mL 95:4:1之二氯甲烷：三異丙基矽烷：三氟乙酸經30分鐘流經樹脂床。混合物變為深黃色，接著褪成淺黃色。使100 mL N,N-二甲基甲醯胺經15分鐘流經該床。接著用N,N-二甲基甲醯胺洗滌樹脂三次，且過濾。茚三酮測試展示一級胺之強信號。
用6-羧基螢光素-NHS(6-FAM-NHS)標記樹脂
用醯含2當量6-FAM-NHS之1% DIEA/N,N-二甲基甲醯胺處理樹脂，且在環境溫度下攪拌或震盪隔夜。完成時，排乾樹脂，用N,N-二甲基甲醯胺洗滌三次，用1×DCM及1×甲醇洗滌三次，且乾燥，得到茚三酮測試呈陰性之橙色樹脂。
結合樹脂之肽裂解及脫除保護基之一般程序
藉由在由80% TFA、5%水、5%硫代苯甲醚、5%苯酚、2.5% TIS及2.5% EDT組成之裂解混合液(每0.1 g樹脂1 mL)中於環境溫度下震盪3小時，自樹脂裂解肽。藉由過濾且用TFA沖洗兩次來移除樹脂。自濾液中蒸發出TFA，且用乙醚(每0.1 g樹脂10 mL)使產物沈澱，藉由離心來回收，用乙醚(每0.1 g樹脂10 mL)洗滌兩次，且乾燥，得到粗肽。
肽純化之一般程序
在執行Unipoint分析軟體之Gilson製備型HPLC系統(Gilson,Inc.,Middleton,WI)上，在含有2個填充有100微孔尺寸之Delta-PakTM C18 15 μm粒子之25×100 mm區段徑向壓縮管柱上，用下文所列之梯度方法之一溶離來純化粗肽。每次注射純化一至兩毫升粗肽溶液(於90% DMSO/水中10 mg/mL)。彙集各次操作所產生之含產物之峰且凍乾。所有製備型操作皆以20毫升/分鐘進行，溶離劑為緩衝液A:0.1% TFA-水以及緩衝液B：乙腈。
分析型HPLC之一般程序
在具有二極體陣列偵測器及Hewlett-Packard 1046A螢光偵測器且執行HPLC 3D ChemStation軟體版本A.03.04之Hewlett-Packard 1200系列系統(Hewlett-Packard. Palo Alto,CA)上，在填充有120微孔尺寸之ODS-AQ 5 μm粒子之4.6×250 mm YMC管柱上，在起始條件下預平衡7分鐘後，用下文所列之梯度方法之一溶離來進行分析型HPLC。溶離劑為緩衝液A:0.1% TFA-水以及緩衝液B：乙腈。所有梯度之流速為1毫升/分鐘。
F-Bak： 肽探針乙醯基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
使用一般肽合成程序擴展Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂，得到經保護之結合樹脂之肽(1.020 g)。如上文所述，移除Mtt基團，經6-FAM-NHS標記，且裂解並脫除保護基，得到呈橙色固體狀之粗產物(0.37 g)。藉由RP-HPLC純化此產物。藉由分析型RP-HPLC來測試跨越主峰之溶離份，且分離純溶離份並凍乾，其中主峰提供呈黃色固體狀之標題化合物(0.0802 g)；MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)+ ]。
肽探針F-Bak：乙醯基-(SEQ ID NO:1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2 之替代合成法
在Applied Biosystems 433A自動肽合成儀上，在0.25 mmol Fmoc-Rink醯胺MBHA樹脂(Novabiochem)上，使用預填充1 mmol胺基酸(不包括標記螢光素(6-FAM)之離胺酸)之卡管，並稱取1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)加至卡管，進行FastmocTM 偶合循環，來組裝經保護之肽。藉由如上文所述，將1 mmol乙酸放入卡管中且偶合，以將N端乙醯基併入。藉由使95:4:1 DCM:TIS:TFA(v/v/v)溶液經15分鐘流經樹脂，接著用二甲基甲醯胺流淬滅，來選擇性移除4-甲基三苯甲基。使單一異構體6-羧基螢光素-NHS與離胺酸側鏈在1% DIEA之N,N-二甲基甲醯胺溶液中反應，且藉由茚三酮測試確定反應完成。使用80:5:5:5:2.5:2.5 TFA/水/苯酚/硫代苯甲醚/三異丙基矽烷/3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)處理，自樹脂裂解肽且脫除側鏈之保護基，且藉由用乙醚使粗肽沈澱，來回收粗肽。藉由逆相高效液相層析來純化粗肽，且藉由分析型逆相高效液相層析及基質輔助雷射脫附離子化質譜分析來確定其純度及身分(m/z=2137.1((M+H)+ ))。
時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析法
以50 μM(2×起始濃度；10% DMSO)開始，用二甲亞碸(DMSO)連續稀釋代表化合物，取10 μL轉移至384孔板中。接著依表1中所列之最終濃度添加10 μL蛋白質/探針/抗體混合物至各孔中。接著在震盪器上混合樣品1分鐘且在室溫下再培育3小時。每次分析時，各分析板均包括探針/抗體及蛋白質/探針/抗體分別作為陰性對照及陽性對照。在Envision(Perkin Elmer)上使用340/35 nm激發濾光片及520/525 nm(F-Bak肽)及495/510 nm(標記Tb之抗組胺酸抗體)發射濾光片量測螢光。抑制常數(Ki)示於下表2中且使用王氏方程式(Wang's equation)(Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule.FEBS Lett. 1995 ,360:111-4)來測定。
6-FAM=6-羧基螢光素；Tb=鋱；GST=麩胱甘肽S-轉移酶
接著在震盪器上混合樣品1分鐘且在室溫下再培育3小時。對於各分析法，在各分析板上包括探針/抗體及蛋白質/探針/抗體分別作為陰性對照及陽性對照。在Envision(Perkin Elmer)上，使用340/35 nm激發濾光片及520/525 nm(F-Bak肽)及495/510 nm(Tb標記之抗組胺酸抗體)發射濾光片量測螢光。
本發明化合物之抑制常數(Ki )展示於下表2中。若化合物之Ki 表示為「>」(大於)某一數值，則意謂結合親和力值大於所用分析法之偵測極限。若化合物之Ki 表示為「<」(小於)某一數值，則意謂結合親和力值低於所用分析法之偵測極限。
抑制常數(Ki )為酶-抑制劑複合物或蛋白質/小分子複合物之解離常數，其中該小分子抑制一種蛋白質與另一種蛋白質之結合。因此，Ki 值大指示結合親和力低，而Ki 值小指示結合親和力高。
表2中之數據展示Bak BH3肽探針抑制Bcl-2蛋白之抑制常數，且指示本發明化合物對抗細胞凋亡Bcl-2蛋白具有高結合親和力。因此預期該等化合物適用於治療表現抗細胞凋亡Bcl-2蛋白之疾病。
由於式I化合物結合於Bcl-2，所以預期其亦具有作為針對與Bcl-2具有密切結構同源性之抗細胞凋亡蛋白(諸如抗細胞凋亡Bcl-XL 、Bcl-w、Mcl-1及Bfl-1/Al蛋白)之結合劑的效用。
在共同擁有之PCT US 2004/36770(公開為WO 2005/049593)及PCT US 2004/37911(公開為WO 2005/024636)中描述Bcl-2蛋白與以下癌症有關：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、慢性淋巴細胞白血病、骨髓瘤、前列腺癌、脾癌及其類似癌症。
在以下文獻中描述Bcl-2蛋白與免疫與自體免疫疾病有關：Current Allergy and Asthma Reports 2003 ,3,378-384：British Journal of Haematology 2000 ,110(3),584-90：Blood 2000 ,95(4),1283-92；及New England Journal of Medicine 2004 ,351(14),1409-1418。
在共同擁有之美國臨時專利申請案第60/988,479號中揭示Bcl-2蛋白與關節炎有關。
在共同擁有之美國專利申請案第11/941,196號中揭示Bcl-2蛋白與骨髓移植排斥反應有關。
在各種癌症及免疫系統病症中Bcl-2蛋白之過度表現與對化學療法之抗性、臨床結果、疾病進展、總體預後或其組合相關聯。癌症包括(但不限於)血液科及實體腫瘤類型,諸如聽神經瘤；急性白血病；急性淋巴母細胞白血病；急性骨髓性白血病(單核細胞性、骨髓母細胞性、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核細胞性及前髓細胞性)；急性T細胞白血病；基底細胞癌；膽管癌；膀胱癌；腦癌；乳癌(包括雌激素受體陽性乳癌)；支氣管癌；伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)；子宮頸癌；軟骨肉瘤；脊索瘤；絨膜癌；慢性白血病；慢性淋巴細胞白血病；慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病；慢性骨髓性白血病；結腸癌；結腸直腸癌；顱咽管瘤；囊腺癌；增殖異常改變(發育不良及化生)；胚胎癌；子宮內膜癌；內皮肉瘤；室管膜瘤；上皮癌；紅白血病；食道癌；雌激素受體陽性乳癌；原發性血小板增多症；尤文氏腫瘤(Ewing's tumor)；纖維肉瘤；胃癌；生殖細胞睾丸癌；妊娠滋養細胞疾病；神經膠母細胞瘤；頭頸癌；重鏈病；血管母細胞瘤；肝癌；肝細胞癌；激素不敏感性前列腺癌；平滑肌肉瘤；脂肉瘤；肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)；淋巴管內皮細胞肉瘤；淋巴管肉瘤；淋巴母細胞白血病；淋巴瘤(包括彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)之淋巴瘤)；膀胱、乳房、結腸、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚及子宮之惡性病及過度增生病症；T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病；白血病；髓性癌；神經管胚細胞瘤；黑素瘤；腦膜瘤；間皮瘤；多發性骨髓瘤；骨髓性白血病；骨髓瘤；黏液肉瘤；神經母細胞瘤；少枝膠質瘤；口腔癌；骨原性肉瘤；卵巢癌；胰腺癌；乳頭狀腺癌；乳頭狀癌；周邊T細胞淋巴瘤；鬆果腺瘤；真性紅細胞增多症；前列腺癌(包括激素不敏感性(難治性)前列腺癌)；直腸癌；腎細胞癌瘤；視網膜母細胞瘤；橫紋肌肉瘤；肉瘤；皮脂腺癌；精原細胞瘤；皮膚癌；小細胞肺癌；實體腫瘤(癌瘤及肉瘤)；胃癌；鱗狀細胞癌；滑膜瘤；汗腺癌；睾丸癌(包括生殖細胞睾丸癌)；甲狀腺癌；瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrm's macroglobulinemia)；睾丸腫瘤；子宮癌；威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)及其類似癌症。
亦預期式(I)化合物抑制源自包括以下之兒科癌症或贅瘤的表現Bcl-2蛋白之細胞的生長：胚胎性橫紋肌肉瘤、兒科急性淋巴母細胞白血病、兒科急性骨髓性白血病、兒科腺泡狀橫紋肌肉瘤、兒科多形性室管膜瘤、兒科多形性大細胞淋巴瘤、兒科多形性神經管胚細胞瘤、兒科中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、兒科雙表型急性白血病、兒科伯基特氏淋巴瘤、尤文氏腫瘤家族(Ewing's family of tumors)之兒科癌症(諸如原始神經外胚層瘤)、兒科彌漫性多形性威爾姆斯氏腫瘤、兒科預後良好組織型威爾姆斯氏腫瘤、兒科神經膠母細胞瘤、兒科神經管胚細胞瘤、兒科神經母細胞瘤、兒科由神經母細胞瘤引發之髓細胞組織增生、兒科前B細胞癌(諸如白血病)、兒科骨肉瘤、兒科橫紋肌樣腎腫瘤、兒科橫紋肌肉瘤及兒科T細胞癌症(諸如淋巴瘤)及皮膚癌及其類似癌症。
自體免疫病症包括後天免疫缺乏疾病症候群(AIDS)、自體免疫淋巴增生症候群、溶血性貧血、發炎疾病及血小板減少症、與器官移植相關之急性或慢性免疫疾病、艾迪森氏病(Addison's disease)、過敏疾病、禿髮、斑禿、動脈粥樣化疾病/動脈硬化、動脈粥樣硬化、關節炎(包括骨關節炎、青少年慢性關節炎、敗血性關節炎、萊姆關節炎(Lyme arthritis)、牛皮癬性關節炎及反應性關節炎)、自體免疫大皰性疾病、無β脂蛋白血症、後天免疫缺乏相關疾病、與器官移植相關之急性免疫疾病、後天手足發紺、急性及慢性寄生或感染過程、急性胰腺炎、急性腎衰竭、急性風濕熱、急性橫貫性脊髓炎、腺癌、心房異位搏動、成人(急性)呼吸窘迫症候群、AIDS癡呆綜合症、酒精性肝硬化、酒精誘發性肝損傷、酒精誘發性肝炎、過敏性結膜炎、過敏性接觸性皮炎、過敏性鼻炎、過敏及哮喘、同種異體移植排斥反應、a-l-抗胰蛋白酶缺乏症、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、肌萎縮性側索硬化、貧血、心絞痛、僵直性脊椎炎相關性肺病、前角細胞退化、抗體介導之細胞毒性、抗磷脂症候群、抗受體過敏反應、主動脈瘤及周邊動脈瘤、主動脈夾層(aortic dissection)、動脈性高血壓、動脈硬化、動靜脈瘺、關節病、無力、哮喘、運動失調、異位性過敏症、心房纖維性顫動(持續性或陣發性)、心房撲動、房室傳導阻滯、萎縮性自體免疫甲狀腺功能低下、自體免疫溶血性貧血、自體免疫肝炎、l型自體免疫肝炎(典型自體免疫或類狼瘡性肝炎)、自體免疫介導之低血糖症、自體免疫嗜中性白血球減少症、自體免疫血小板減少症、自體免疫甲狀腺病、B細胞淋巴瘤、骨移植排斥反應、骨髓移植(BMT)排斥反應、阻塞性細支氣管炎、束支傳導阻滯(bundle branch block)、燒傷、惡病質、心律不整、心臟頓抑症候群(cardiac stun syndrome)、心臟腫瘤、心肌病、心肺繞通炎症反應(cardiopulmonary bypass inflammation response)、軟骨移植排斥反應、小腦皮質退化、小腦病症、紊亂性或多灶性房性心動過速、化學療法相關病症、披衣菌(chlamydia)、膽汁淤積、慢性酒精中毒、慢性活動性肝炎、慢性疲勞症候群、與器官移植相關之慢性免疫疾病、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢性發炎性病變、慢性黏膜與皮膚性念珠菌病、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、一般變異型免疫缺乏症(一般變異型低丙種球蛋白血症)、結膜炎、結締組織病相關性間質性肺病、接觸性皮炎、庫姆氏陽性溶血性貧血(Coombs positive haemolytic anaemia)、肺原性心臟病(cor pulmonale)、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、隱性自體免疫肝炎、隱性纖維性肺泡炎、培養陰性敗血症、囊腫纖維化、細胞激素療法相關病症、克羅恩氏病(Crohn's disease)、拳擊員癡呆(dementia pugilistica)、髓鞘脫失病、出血性登革熱(dengue hemorrhagic fever)、皮炎、硬皮病、皮膚病狀、皮肌炎/多發性肌炎相關性肺病、糖尿病(diabetes)、糖尿病性動脈硬化疾病、糖尿病(diabetes mellitus)、泛發性路易體疾病(Diffuse Lewy body disease)、擴張型心肌病、擴張型充血性心肌病、盤狀紅斑狼瘡、基底神經節病症、散播性血管內凝血、中年唐氏症候群(Down's Syndrome in middle age)、藥物誘發性間質性肺病、藥物誘發性肝炎、由阻斷CNS多巴胺受體之藥物誘發之藥物誘發性運動障礙、藥物過敏、濕疹、腦脊髓炎、心內膜炎、內分泌病、腸病性滑膜炎、會厭炎、埃-巴二氏病毒感染(Epstein-Barr virus infection)、肢端紅痛症、錐體外及小腦病症、家族性噬血淋巴組織細胞瘤病(familial hematophagocytic lymphohistiocytosis)、胎兒胸腺植入物排斥反應、弗里德賴希氏運動失調(Friedreich'sataxia)、功能性周邊動脈病症、女性不孕症、纖維化、纖維變性肺病、真菌性敗血症、氣性壞疽、胃潰瘍、巨細胞性動脈炎、腎小球腎炎、絲球體腎炎、古德帕斯徹氏症候群(Goodpasture's syndrome)、甲狀腺腫性自體免疫甲狀腺功能低下(橋本氏病(Hashimoto's disease))、痛風性關節炎、任何器官或組織之移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、革蘭氏陰性敗血症(gram negative sepsis)、革蘭氏陽性敗血症(gram positive sepsis)、由細胞內生物體所致之肉芽腫、B群鏈球菌(group B streptococci，GBS)感染、格雷氏病(Grave's disease)、含鐵血黃素沈著症相關性肺病(haemosiderosis associated lung disease)、毛細胞白血病、毛細胞白血病、哈-施二氏病(Hallerrorden-Spatz disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、枯草熱、心臟移植排斥反應、血色病、造血性惡性病(白血病及淋巴瘤)、溶血性貧血、溶血性尿毒癥症候群/血栓性血小板減少性紫癜、出血、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schoenlein purpurea)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、HIV感染/HIV神經病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、副甲狀腺功能低下、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、過動性運動障礙、過敏反應、過敏性肺炎、甲狀腺機能亢進症、運動功能減退性運動障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評價、特發性艾迪森氏病、特發性白血球減少症、特發性肺纖維化、特發性血小板減少症、特異體質性肝病、嬰兒脊髓肌肉萎縮、傳染病、主動脈炎症、發炎性腸病、胰島素依賴型糖尿病、間質性肺炎、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/視神經炎、局部缺血-再灌注損傷、局部缺血性中風、青少年惡性貧血、青年類風濕性關節炎、青少年脊髓肌肉萎縮、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、川崎氏病(Kawasaki's disease)、腎移植排斥反應、退伍軍人桿菌(legionella)、利什曼體病(leishmaniasis)、麻風、皮質脊髓系統病變、線性IgA疾病、脂性水腫(lipidema)、肝移植排斥反應、萊姆病(Lyme disease)、淋巴水腫、淋巴細胞浸潤性肺病、瘧疾、特發性或NOS型男性不孕症、惡性組織細胞增多症、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血症、腎顯微性血管炎、偏頭痛、粒線體多系統病症、混合結締組織病、混合結締組織病相關性肺病、單株γ球蛋白病、多發性骨髓瘤、多系統退化(曼切、代哲因-托馬斯、史德爾格及馬查多-約瑟夫(Mencel Dejerine-Thomas Shi-Drager and Machado-Joseph))、肌痛腦炎/皇家自由病(Royal Free Disease)、重症肌無力、腎顯微性血管炎、鳥胞內分枝桿菌(mycobacterium avium intracellulare)、結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis)、骨髓發育不良症候群、心肌梗塞、心肌缺血病症、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、腎病症候群、神經退化性疾病、I型神經原性肌肉萎縮、中性白血球減少性發熱、非酒精性脂肝炎、腹主動脈及其分支閉塞、閉塞性動脈病症、器官移植排斥反應、睾丸炎/副睾炎、睾丸炎/輸精管重新接合術、內臟增大、骨關節病、骨質疏鬆症、卵巢功能衰竭、胰腺移植排斥反應、寄生蟲病、副甲狀腺移植排斥反應、帕金森氏症(Parkinson's disease)、骨盆發炎性疾病、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、類天疱瘡、常年性鼻炎、心包病、周邊動脈粥樣硬化疾病、周邊血管病症、腹膜炎、惡性貧血、晶狀體原性葡萄膜炎、肺炎肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia)、肺炎、POEMS症候群(多發性神經病、內臟增大、內分泌病、單株γ球蛋白病及皮膚變化症候群)、灌注後症候群、泵後症候群(post pump syndrome)、MI心切開術後症候群、感染後間質性肺病、卵巢早衰、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性肝炎、原發性黏液水腫、原發性肺循環血壓過高、原發性硬化性膽管炎、原發性血管炎、進行性核上麻痹、牛皮癬、1型牛皮癬、2型牛皮癬、牛皮癬性關節病、結締組織疾病繼發之肺循環血壓過高、結節性多動脈炎之肺部表現、炎症後間質性肺病、放射性纖維化、放射療法、雷諾氏現象及疾病(Raynaud's phenomenon and disease)、雷諾氏疾病、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、規則窄QRS心跳過速、萊特爾氏病(Reiter's disease)、NOS型腎病、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、類風濕性關節炎相關性間質性肺病、類風濕性脊椎炎、類肉瘤病、施密特氏症候群(Schmidt's syndrome)、硬皮病、老年性舞蹈病、路易體型老年性癡呆、敗血症症候群、敗血性休克、血清反應陰性之關節病、休克、鐮狀細胞貧血、休格連氏病相關性肺病(Sjrgren's disease associated lung disease)、休格連氏症候群(Sjrgren's syndrome)、皮膚同種異體移植排斥反應、皮膚變化症候群、小腸移植排斥反應、精子自體免疫症、多發性硬化症(所有亞型)、脊髓性運動失調、脊髓小腦退化、脊椎關節病、偶發性I型多腺體分泌不足症、偶發性II型多腺體分泌不足症、斯蒂爾氏病(Still's disease)、鏈球菌性肌炎、中風、小腦結構病變、亞急性硬化性全腦炎、交感性眼炎、暈厥、心血管系統梅毒、全身性過敏反應、全身性發炎性反應症候群、全身性發作青少年類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡相關性肺病、全身性硬化、全身性硬化相關性間質性肺病、T細胞或FAB ALL、高安氏病(Takayasu's disease)/動脈炎、毛細血管擴張、Th2型及Th1型介導之疾病、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少症、甲狀腺炎、毒性、中毒性休克症候群、移植、創傷/出血、2型自體免疫肝炎(抗LKM抗體肝炎)、伴有黑棘皮病之B型胰島素抗性、III型過敏反應、IV型過敏、潰瘍性結腸性關節病、潰瘍性結腸炎、不穩定型心絞痛、尿毒癥、尿膿毒病、蕁麻疹、葡萄膜炎、心臟瓣膜疾病、靜脈曲張、血管炎、血管炎彌漫性肺病、靜脈疾病、靜脈栓塞、心室纖維性顫動、白斑病、急性肝病、病毒及真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、病毒相關性噬血細胞症候群(viral-associated hemaphagocytic syndrome)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、韋尼克-科爾薩科夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、威爾遜氏病(Wilson's disease)、任何器官或組織之異種移植排斥反應、耶氏桿菌(yersinia)及沙門氏菌(salmonella)相關性關節病及其類似疾病。
流程及實驗
以下縮寫具有所示含義。ADDP意謂1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-混合-β意謂(DHQD)2 PHAL、K3 Fe(CN)6 、K2 CO3 及K2 SO4 之混合物；9-BBN意謂9-硼雙環(3.3.1)壬烷；Boc意謂第三丁氧羰基；(DHQD)2 PHAL意謂氫化奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙基醚；DBU意謂1,8-二氮二環[5.4.0]十一碳-7-烯；D[BAL意謂氫化二異丁基鋁；DIEA意謂二異丙基乙胺；DMAP意謂N，N-二甲胺基吡啶；DMF意謂N,N-二甲基甲醯胺；dmpe意謂1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO意謂二甲亞碸；dppb意謂1,4-雙二苯膦基)-丁烷；dppe意謂1,2-雙(二苯膦基)乙烷；dppf意謂1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵；dppm意謂1,1-雙(二苯膦基)甲烷；EDAC‧HCl意謂1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Fmoc意謂茀基甲氧羰基；HATU意謂六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基；HMPA意謂六甲基磷醯胺；IPA意謂異丙醇；MP-BH3 意謂大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙基銨；TEA意謂三乙胺；TFA意謂三氟乙酸；THF意謂四氫呋喃；NCS意謂N-氯代丁二醯亞胺；NMM意謂N-甲基嗎啉；NMP意謂N-甲基吡咯啶；PPh3 意謂三苯膦。
提出以下流程以提供對本發明程序及概念態樣之咸信最有用且易於理解之描述。本發明化合物可藉由合成化學方法來製備，其實例展示於本文中。應瞭解，方法中步驟之次序可改變，可用試劑、溶劑及反應條件取代特定提及之彼等試劑、溶劑及反應條件，且可根據需要對易損部分加以保護及脫除保護基。
式(4)化合物可如流程1所示來製備，且可如流程8所述用於製備代表本發明化合物之式(I)化合物。可在諸如(但不限於)乙醚或四氫呋喃之溶劑中使用Z3 L1 MgX1 (其中X1 為鹵基)使式(1)化合物(其中R為烷基)轉化為式(2)化合物。可使用強鹼(諸如NaH)及R57 X2 (其中X2 為鹵基且R57 係如本文所述)由式(2)化合物製備式(3)化合物。在用NaOH或LiOH水溶液處理式(3)化合物時將得到式(4)化合物。
如流程2所示，式(5)化合物可與式(6)化合物及還原劑反應得到式(7)化合物。還原劑之實例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、聚合物負載之氰基硼氫化物及其類似物。通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃及二氯甲烷或其混合物之溶劑中進行反應。式(8)化合物可如流程1所述由式(7)化合物來製備，且可如流程8所述用於製備式(I)化合物。
式(9)化合物在與式(10)化合物(其中X為鹵基或三氟甲磺酸酯基)及鹼反應時得到式(11)化合物。適用於該反應之鹼包括三乙胺、二異丙基乙胺及其類似物。可使用熟習此項技術者已知且文獻中易獲得之鈴木偶合(Suzuki coupling)條件由式(11)化合物及式(12)化合物製備式(13)化合物(其中Y係如本文對Z3 上之取代基所述)。式(14)化合物可如流程1所述由式(13)化合物來製備，且可如流程8所述用於製備式(I)化合物。
如流程4所示，可使用熟習此項技術者已知且文獻中易獲得之鈴木偶合條件由式(15)化合物及式(16)化合物(其中R為烷基且R38 係如本文所述)來製備式(17)化合物。可在諸如(但不限於)乙醚或THF之溶劑中使用諸如LiAlH4 之還原劑將式(17)化合物還原成式(18)化合物。可使用戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)或熟習此項技術者已知且文獻中易獲得之斯文氧化條件(Swern oxidation condition)由式(18)化合物來製備式(19)化合物。式(19)化合物可與式(5)化合物及還原劑反應得到式(20)化合物。還原劑之實例包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、聚合物負載之氰基硼氫化物及其類似物。通常在諸如(但不限於)甲醇、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷及二氯甲烷或其混合物之溶劑中進行反應。式(21)化合物可如流程1所述由式(20)化合物來製備，且可如流程8所述用於製備式(I)化合物。
如流程5所示，式(22)化合物(其中R為烷基)可藉由在存在或不存在第一鹼之情況下，使式(22)化合物(其中X1 為Cl、Br、I或CF3 SO3 -)及式R41 -OH化合物與催化劑反應轉化為式(23)化合物。催化劑之實例包括三氟甲磺酸銅(I)甲苯錯合物、PdCl2 、Pd(OAc)2 及Pd2 (dba)3 。第一鹼之實例包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、Cs2 CO3 、Na2 CO3 、K3 PO4 及其混合物。
式(22)化合物亦可藉由使式(22)化合物(其中X1 為Cl、F或NO2 )及式R41 -OH化合物與第一鹼反應而轉化為式(23)化合物。第一鹼之實例包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、Cs2 CO3 、Na2 CO3 、K3 PO4 及其混合物。
式(18)化合物可與甲磺醯氯及諸如(但不限於)三乙胺之鹼，之後與N-第三丁氧羰基哌嗪反應得到式(24)化合物。式(25)化合物可藉由使式(24)化合物與三乙基矽烷及三氟乙酸反應來製備。式(25)化合物可在諸如(但不限於)二甲亞碸之溶劑中與式(26)化合物及HK2 PO4 反應得到式(27)化合物。式(28)化合物可如流程1所述由式(27)化合物來製備，且可如流程8所述用於製備式(I)化合物。
如流程7所示，可使式(1)化合物與適當式(29)之溴化三苯基鏻及諸如(但不限於)氫化鈉或正丁基鋰之鹼反應得到式(30)化合物。通常在諸如THF或DMSO之溶劑中進行反應。式(31)化合物可如流程1所述由式(30)化合物來製備，且可如流程8所述用於製備式(I)化合物。
如流程8所示，可如本文所述來製備之式(32)化合物可藉由與氨反應而轉化為式(33)化合物。式(33)化合物可藉由在存在或不存在第一鹼之情況下與式(4)、(8)、(14)、(21)、(28)、(31)或(38)之化合物及偶合劑反應而轉化為式(I)化合物。偶合劑之實例包括1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽、1,1'-羰基二咪唑及六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三(N-吡咯啶基)鏻。第一鹼之實例包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-(二甲胺基)吡啶及其混合物。
如流程8所述來製備之式(33)化合物亦可藉由與式(34)化合物及第一鹼反應而轉化為式(I)化合物。第一鹼之實例包括(但不限於)氫化鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、4-(二甲胺基)吡啶及其混合物。
如流程10所示，可使式(35)化合物(其中L為一鍵、烷基、O、S、S(O)、S(O)2 、NH等)與式(36)化合物反應得到式(37)化合物。通常在高溫下於諸如(但不限於)二甲亞碸之溶劑中進行反應，且可能需要使用諸如(但不限於)磷酸鉀、碳酸鉀及其類似物之鹼。式(38)化合物可如流程1所述由式(37)化合物來製備，且可如流程8所述用於製備式(I)化合物。
可使用熟習此項技術者已知且文獻中易獲得之鈴木偶合條件由式(39A)化合物(其中X為鹵基或三氟甲磺酸酯基)及Y-B(OH)2 來製備式(39)化合物(其中Y係如本文對Z3 上之取代基所述)。可使式(39)化合物與哌嗪-1-羧酸第三丁酯及還原劑(諸如三乙醯氧基硼氫化鈉)反應得到式(40)化合物。通常在諸如(但不限於)二氯甲烷之溶劑中進行反應。式(41)化合物可藉由使式(40)化合物與R57 X(其中X為鹵基)及NaH在諸如N,N-二甲基甲醯胺之溶劑中反應來製備，且接著可在二氯甲烷中用三乙基矽烷及三氟乙酸處理所得物質。式(41)化合物可如流程10所述來使用，其中L1 -Z3 係如式(41)所示。
如流程12所示，可使經取代之哌嗪-2-酮(其中R57 為烷基)與式(6)化合物及諸如三乙醯氧基硼氫化鈉之還原劑在二氯甲烷中反應得到式(42)化合物。可在諸如(但不限於)四氫呋喃之溶劑中使用諸如(但不限於)氫化鋰鋁之還原劑將式(42)化合物還原成式(43)化合物。式(43)化合物可如流程10所述來使用，其中L1 -Z3 係如式(43)所示。
提出以下實例以提供對本發明程序及概念態樣之咸信最有用且易於理解之描述。所例示之化合物使用以下來命名：ACD/ChemSketch 5.06版(2001年6月5日，Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)；ACD/ChemSketch 12.01版(2009年5月13日),Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)；或ChemDraw9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)。中間物使用ChemDraw9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)來命名。
實例1
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例1A
4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於CH2 Cl2 (60 mL)中攪拌4'-氯聯苯-2-甲醛(4.1 g)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.23 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.61 g)24小時。用甲醇處理混合物且傾注至乙醚中。用水及鹽水洗滌萃取物且濃縮。用2%-25%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例1B
1-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪
於二氯甲烷(30 mL)及三氟乙酸(30 mL)中攪拌實例1A(3.0 g)及三乙基矽烷(1 mL)2小時。濃縮混合物，溶解於乙醚中且再濃縮。
實例1C
2-溴-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在125℃下，於DMSO(35 mL)中攪拌2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(3 g)、實例1B(4.43 g)及K2 CO3 (3.56 g)24小時。冷卻混合物，溶解於乙酸乙酯(500 mL)中，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。用5%-25%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例1D
3-((二甲胺基)甲基)苯酚
於CH2 Cl2 (10 mL)中攪拌3-羥基苯甲醛(1.0 g)、2 M二甲胺之THF溶液(5 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2 g)24小時。用甲醇處理混合物且用2%-25%乙酸乙酯/己烷進行矽膠層析。
實例1E
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在105℃下，於甲苯(2 mL)中攪拌實例1C(400 mg)、實例1D(260 mg)、Cs2 CO3 (570 mg)、1-萘甲酸(2.96 g)、三氟甲磺酸銅(I)-甲苯錯合物(245 mg)、乙酸乙酯(9 μL)及4分子篩(30 mg)24小時。冷卻混合物且溶解於乙酸乙酯(100 mL)及水(40 mL)中。分離各層且用Na2 CO3 溶液及鹽水洗滌萃取物兩次，乾燥且濃縮。用25%-50%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例1F
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸
在80℃下，於25 mL 2:1二噁烷/1M NaOH中攪拌實例1E(750 mg)4小時。冷卻溶液，且用NaH2 PO4 溶液及濃HCl調節至pH 4，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。
實例1G
3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯胺
於THF(30 mL)中攪拌4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.18 g)、(四氫哌喃-4-基)甲胺(1.14 g)及三乙胺(1 g)24小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用NaH2 PO4 溶液及鹽水洗滌，且乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮。用乙酸乙酯濕磨產物。
實例1H
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
於CH2 Cl2 (3 mL)中攪拌實例1F(128 mg)、實例1G(73 mg)、1-乙基-3-(3-(二甲胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(88 mg)及4-二甲胺基吡啶(28 mg)24小時。冷卻混合物且用0%-10%甲醇/乙酸乙酯進行矽膠層析。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.15(br s,1H),8.63(dd,1H),8.49(d,1H),7.80(dd,1H),7.44-7.53(m,5H),7.36(m,3H),7.22(m,3H),7.01(s,1H),6.92(d,1H),6.78(d,1H),6.44(s,1H),4.17(m,2H),3.86(dd,2H),3.33(m,6H),3.16(m,4H),2.66(s,6H),2.37(br s,4H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.29(m,2H)。
實例2
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例2A
3-(甲胺基)苯酚
使乙胺鼓泡進入4-羥基苯甲醛(2.0 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2 g)於CH2 Cl2 (60 mL)中之溶液中，歷時1小時，且對混合物加塞並攪拌24小時。添加1M NaOH溶液(10 mL)， 接著添加二碳酸二第三丁酯(3.57 g)及三乙胺(2.28 mL)，且攪拌混合物24小時。冷卻溶液，且用NaH2 PO4 溶液及濃HCl調節至pH 4，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，且濃縮。用20%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例2B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲胺基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在110℃下，於甲苯(5 mL)中攪拌實例1C(457 mg)、實例2A(225 mg)、碳酸銫(595 mg)、三氟甲磺酸銅(I)-甲苯錯合物(41 mg)及乙酸乙酯(0.016 mL)72小時。冷卻混合物且用5%-25%乙酸乙酯/己烷進行矽膠層析。
實例2C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲胺基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例2B替代實例1E來製備此實例。
實例2D
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1G中用實例2C替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ11.60(brs,1H),8.37(s,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.47(m,5H),7.38(m,3H),7.24(m,1H),6.95(d,1H),6.89(dd,1H),6.61(d,1H),6.26(s,1H),6.13(d,1H),5.97(s,1H),5.92(d,1H),5.59(br s,1H),3.84(dd,2H),3.37(m,6H),3.03(m,4H),2.89(m,2H),2.59(br s,3H),2.36(br s,4H),1.91(m,1H),1.62(d,2H),1.24(m,2H)。
實例3
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例3A
4-氟-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯
在110℃下，於二乙二醇二甲醚(12 mL)中攪拌2,4-二氟苯甲酸乙酯(1.14 g)、K3 PO4 (1.30 g)及2-甲基-5-吲哚醇(0.90 g)24小時。冷卻混合物且傾注至乙醚中。用1MNaOH溶液洗滌溶液三次並用鹽水洗滌，且乾燥。接著濃縮溶液。用10%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例3B
4,4-二甲基-2-(三氟甲磺醯氧基)環己-1-烯甲酸甲酯在0℃下，向經己烷洗滌之NaH(17 g)於二氯甲烷(700mL)中之懸浮液中逐滴添加5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮(38.5 g)。攪拌30分鐘後，混合物冷卻至-78℃，且添加三氟乙酸酐(40 mL)。使混合物升溫至室溫且攪拌24小時。用鹽水洗滌萃取物，乾燥且濃縮。
實例3C
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯
將含實例3B(62.15 g)、4-氯苯基酸(32.24 g)、CsF(64 g)及肆(三苯膦)鈀(0)(2 g)之2:1二甲氧基乙烷/甲醇(600 mL)加熱至70℃，維持24小時。濃縮混合物。添加乙醚，且過濾混合物且濃縮。
實例3D
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲醇
藉由注射器向LiBH4 (13 g)、實例3C(53.8 g)及乙醚(400 mL)之混合物中緩慢添加甲醇(25 mL)。在室溫下攪拌混合物24小時。在冰冷卻下用1 N HCl淬滅混合物。用水稀釋混合物且由乙醚(3×100 mL)萃取。乾燥萃取物，且濃縮。用0%-30%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例3E
4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，經由注射器，將甲磺醯氯(7.5 mL)添加至含實例3D(29.3 g)及三乙胺(30 mL)之CH2 Cl2 (500 mL)中，且攪拌混合物1分鐘。添加N-第三丁氧羰基哌嗪(25 g)且在室溫下攪拌混合物24小時。用鹽水洗滌懸浮液，乾燥且濃縮。用10%-20%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例3F
1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪藉由在實例1B中用實例3E替代實例1A來製備此實例。
實例3G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯在140℃下，於DMSO(7 mL)中攪拌實例3F(1008 mg)、實例3A(900 mg)及HK2 PO4 (550 mg)24小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水洗滌三次，用鹽水洗滌，乾燥，且濃縮。用30%乙酸乙酯/己烷對濃縮物進行矽膠層析。
實例3H
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例3G替代實例1E來製備此實例。
實例3I
4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用4-胺基-N-甲基哌啶替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備此實例。
實例3J
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例3H替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO- d6 )δ10.98(s,1H),10.50(br s,1H),8.55(dd,1H),8.17(d,1H),7.88(dd,1H),7.51(d,1H),7.34(d,2H),7.24(d,1H),7.14(d,1H),7.05(d,2H),7.00(d,1H),6.72(d,1H),6.55(d,1H),6.08(d,2H),3.85(m,1H),3.45(m,4H),2.98(br s,4H),2.85(m,2H),2.71(br s,2H),2.63(s,2H),2.38(s,2H),2.15(m,6H),1.95(m,4H),1.80(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
實例4
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例4A
4-(3-(N-嗎啉基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯胺
於THF(30 mL)中攪拌4-氟-3-硝基苯磺醯胺(550 mg)、3-(N-嗎啉基)-1-丙胺(1.00 g)及三乙胺(1 g)24小時。用乙酸乙酯稀釋混合物,用NaH2 PO4 溶液及鹽水洗滌,且乾燥(Na2 SO4 ),過濾且濃縮。用乙酸乙酯濕磨產物。
實例4B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例4A替代實例1F且用實例3H替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ10.98(m,2H),8.80(dd,1H),8.58(d,1H),7.82(dd,1H),7.50(d,1H),7.34(d,2H),7.27(d,1H),7.05(m,4H),6.75(d,1H),6.62(d,1H),6.10(d,1H),3.60(m,4H),3.45(m,2H),3.01(br s,4H),2.71(br s,3H),2.38(m,8H),2.14(br s,6H),1.95(m,2H),1.81(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
實例5
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例5A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用2-氯苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例5B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例5A替代實例1E來製備此實例。
實例5C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例5B替代實例1F來製備此實例。藉由製備型HPLC，使用250×50 mm C18管柱且用20%-100% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液溶離來純化粗產物，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.77(br s,1H),9.58(v br s,1H),8.63(t,1H),8.46(d,1H),7.79(dd,1H),7.71(br s,1H),7.52(m,5H),7.35(m,4H),7.15(d,1H),7.13(m,1H),6.99(m,1H),6.78(dd,1H),6.65(d,1H),6.40(s,1H),4.35(v br s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
實例6
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例6A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-氯苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例6B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例6A替代實例1E來製備此實例。
實例6C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例5C中用實例6B替代實例5B來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.85(br s,1H),9.60(v br s,1H),8.63(t,1H),8.43(d,1H),7.72(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.35(m,1H),7.19(dd,1H),7.14(d,1H),6.95(m,1H),6.80(dd,1H),6.72(m,1H),6.70(m,1H),6.56(d,1H),4.35(v br s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
實例7
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例7A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用4-氯苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例7B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例7A替代實例1E來製備此實例。
實例7C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例5C中用實例7B替代實例5B來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.81(br s,1H),9.58(v br s,1H),8.63(t,1H),8.46(d,1H),7.73(dd,1H),7.71(br s,1H),7.50(m,5H),7.38(d,2H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.15(d,1H),6.79(m,3H),6.50(d,1H),4.35(v br s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
實例8
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例8A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-硝基苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例8B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例8A替代實例1E來製備此實例。
實例8C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例5C中用實例8B替代實例5B來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.81(br s,1H),9.59(v br s,1H),8.60(t,1H),8.39(d,1H),7.70(m,3H),7.50(m,6H),7.38(m,4H),7.23(m,1H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),6.63(d,1H),4.35(v br s,1H),3.90(m,2H),3.80-2.80(v br m,7H),3.36(m,4H),3.27(m,2H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.28(m,2H)。
實例9
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例9A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-(羥甲基)苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例9B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例9A替代實例1E來製備此實例。
實例9C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例9B替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.63(br s,1H),9.60(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.67(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(m,2H),7.35(br s,1H),7.20(m,2H),6.95(d,1H),6.75(m,3H),6.40(s,1H),4.40(s,2H),4.35-2.80(m,22 H),1.98(m,2H)。
實例10
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例5B替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.77(br s,1H),9.62(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.71(br s,1H),7.52(m,5H),7.40(m,3H),7.33(br s,1H),7.16(m,2H),7.02(m,1H),6.79(dd,1H),6.70(d,1H),6.40(s,1H),4.35-2.80(m,22H),1.98(m,2H)。
實例11
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例11A
4-(3-(二甲胺基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用3-(二甲胺基)-1-丙胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備此實例。
實例11B
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例5B替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.77(br s,1H),9.38(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.65(br s,1H),7.52(m,5H),7.40(m,3H),7.33(br s,1H),7.16(m,2H),7.02(m,1H),6.79(dd,1H),6.70(d,1H),6.40(s,1H),4.35-2.80(m,12 H),2.80(s,3H),2.78(s,3H),1.98(m,2H)。
實例12
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例6B替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.85(br s,1H),9.63(v br s,2H),8.66(t,1H),8.43(d,1H),7.78(dd,1H),7.67(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.35(m,1H),7.20(dd,1H),7.14(d,1H),6.95(m,1H),6.80(dd,1H),6.72(m,1H),6.70(m,1H),6.53(s,1H),4.35-2.80(m,22 H),1.98(m,2H)。
實例13
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例7B替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.81(br s,1H),9.63(v br s,2H),8.70(t,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.69(br s,1H),7.50(m,5H),7.38(d,2H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.15(d,1H),6.79(m,3H),6.50(d,1H),4.35-2.80(m,22 H),1.98(m,2H)。
實例14
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例6B替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.85(br s,1H),9.63(v br s,2H),8.70(t,1H),8.45(d,1H),7.78(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.35(m,1H),7.20(dd,1H),7.14(d,1H),6.95(m,1H),6.80(dd,1H),6.72(m,1H),6.70(m,1H),6.56(s,1H),4.35-2.80(m,12 H),2.52(s,3H),2.50(s,3H),2.00(m,2H)。
實例15
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氯苯氧基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例7B替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.81(br s,1H),9.38(v br s,1H),8.68(t,1H),8.50(d,1H),7.80(dd,1H),7.69(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(d,2H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.15(d,1H),6.80(m,3H),6.46(s,1H),4.35-2.80(m,12H),2.81(s,3H),2.79(s,3H),1.98(m,2H)。
實例16
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲醯胺
實例16A
1-(三異丙基矽烷基)-1H-吲哚-4-醇
用含60% NaH之油分散液(135 mg)及氯化三異丙基矽烷(1 g)的THF處理4-苯甲氧基吲哚(1 g)，藉由急驟層析(98/2乙酸乙酯/己烷)純化，接著在乙醇(35 mL)中使用珀爾曼催化劑(Pearlman's catalyst)(0.19 g)及氫氣球來脫除苯甲基。
實例16B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例16A替代實例1D來製備此實例。在95/5 THF/水中使用氟化四丁銨使得自醚形成之粗物質脫除矽烷基，歷時1小時，接著純化。
實例16C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯
在室溫下，於THF(1 mL)中攪拌實例16B(148 mg)、60%NaH之油分散液(9 mg)及碘甲烷(57 mg)隔夜。用20%乙酸乙酯之己烷溶液對混合物進行矽膠層析。
實例16D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例16C替代實例1E來製備此實例。
實例16E
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例11A替代實例1G且用實例16D替代實例1F來製備此實例，其中改由實例5C之HPLC進行純化。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.58(br s,1H),9.42(br s,2H),8.64(t,1H),8.44(d,1H),7.77(dd,1H),7.66(br s,1H),7.50(m,5H),7.37(d,2H),7.30(m,1H),7.25(d,1H),7.19(d,1H),7.06(d,1H),7.00(dd,1H),6.75(dd,1H),6.40(d,1H),6.38(s,1H),6.23(d,1H),4.35-2.80(m,12 H),3.80(s,3H),2.79(s,3H),2.77(s,3H),1.96(m,2H)。
實例17
2-(3-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例17A
2-(3-乙醯胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-乙醯胺基苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例17B
2-(3-乙醯胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例17A替代實例1E來製備此實例。
實例17C
2-(3-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例17B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.48(s,1 H),9.89(s,1H),8.59(m,1H),8.50(d,1H),7.71(dd,1H),7.47(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,2H),7.14(m,3H),6.75(dd,1H),6.50(dd,1H),6.39(d,1H),3.86(dd,2H),3.37(m,2H),3.30(m,6H),3.16(m,4H),2.35(s,4H),2.00(s,3H),1.89(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
實例18
2-(4-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例18A
2-(4-(第三丁氧羰基胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用N-第三丁氧羰基-4-胺基苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例18B
2-(4-(第三丁氧羰基胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例18A替代實例1E來製備此實例。
實例18C
4-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例18B替代實例1F來製備此實例。
實例18D
2-(4-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例18C替代實例1A來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 11.41(s,1H),9.54(s,1H),8.66(t,1H),8.59(d,1H),7.86(dd,1H),7.67(m,1H),7.51(dd,5H),7.38(d,2H),7.31(m,1H),7.25(d,1H),6.82(m,4H),6.69(dd,1H),6.24(m,1H),4.26(s,2H),3.85(dd,2H),3.35(m,4H),3.26(td,4H),3.04(m,4H),2.81(m,2H),1.91(m,1H),1.62(dd,2H),1.26(m,2H)。
實例19
2-(3-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例19A
2-(3-(第三丁氧羰基胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用N-第三丁氧羰基-3-胺基苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例19B
2-(3-(第三丁氧羰基胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例19A替代實例1E來製備此實例。
實例19C
3-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例19B替代實例1F來製備此實例。
實例19D
2-(3-胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例19C替代實例1A來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 11.39(s,1H),9.50(s,1H),8.64(t,1H),8.54(d,1H),7.75(dd,2H),7.51(d,5H),7.38(m,2H),7.31(m,1H),7.16(d,1H),6.92(t,1H),6.73(dd,1H),6.38(d,1H),6.28(m,1H),6.09(m,1H),6.02(d,1H),5.24(m,1H),4.36(m,1H),3.86(dd,2H),3.72(m,1H),3.28(m,8H),3.20(m,1H),3.04(m,3H),2.85(m,1H),1.90(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
實例20
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例20A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-甲氧基苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例20B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例20A替代實例1E來製備此實例。
實例20C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例20B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 11.57(s,1H),8.63(t,1H),8.47(d,1H),7.76(dd,1H),7.47(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,1H),7.11(m,2H),6.76(dd,1H),6.53(ddd,1H),6.35(m,3H),3.86(m,2H),3.66(s,3H),3.32(m,6H),3.17(m,4H),2.36(m,4H),1.92(m,1H),1.64(dd,2H),1.27(m,2H)。
實例21
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例21A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-(二甲胺基)苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例21B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例21A替代實例1E來製備此實例。
實例21C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲胺基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例21B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 11.36(s,1H),8.63(t,1H),8.51(d,1H),7.79(dd,1H),7.46(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,1H),7.15(d,1H),7.04(t,1H),6.72(dd,1H),6.39(dd,1H),6.33(d,1H),6.24(t,1H),6.10(dd,1H),3.86(dd,2H),3.32(m,6H),3.13(m,4H),2.83(s,6H),2.34(m,4H),1.90(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
實例22
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例22A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-氰基苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例22B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)苯甲酸
在裝備有磁性攪拌棒之10 mL微波小瓶中，用LiI(0.402 g)處理實例22A(0.081 g)於吡啶(2 mL)中之混合物，用氮氣清洗且在CEM微波反應器中於120℃下加熱30分鐘。濃縮混合物，用1 N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，且乾燥(MgSO4 )，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析，以0%-10%甲醇/二氯甲烷之梯度進行溶離來純化濃縮物。
實例22C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例22B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δppm 11.78(s,1H),8.62(t,1H),8.41(d,1H),7.72(dd,1H),7.48(m,6H),7.34(m,4H),7.25(m,1H),7.08(m,3H),6.82(dd,1H),6.54(d,1H),3.87(dd,2H),3.33(m,6H),3.22(m,4H),2.38(m,4H),1.93(m,1H),1.65(dd,2H),1.29(m,2H)。
實例23
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例23A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用2-甲基苯并噻唑-6-醇替代實例1D來製備此實例。
實例23B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例23A替代實例1E來製備此實例。
實例23C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例23B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.78(s,1H),8.56(t,1H),8.40(d,1H),7.71(d,2H),7.64(dd,1H),7.51(m,5H),7.37(d,2H),7.32(m,1H),7.28(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.51(m,1H),4.33(brs,1H),3.87(dd,2H),3.69(br s,2H),3.28(m,4H),3.04(br s,2H),2.84(br s,1H),2.74(s,3H),2.49(m,4H),1.90(br s,1H),1.63(dd,2H),1.28(m,3H)。
實例24
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例24A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用2-甲基苯并噻唑-5-醇替代實例1D來製備此實例。
實例24B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例24A替代實例1E來製備此實例。
實例24C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中分別用實例24B及實例4A替代實例1F及實例1G來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.83(s,1H),9.48(br s,1H),8.64(t,1H),8.45(d,1H),7.88(d,1H),7.76(dd,1H),7.50(m,5H),7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),7.04(d,1H),6.97(dd,1H),6.78(dd,1H),6.48(br s,1H),4.35(br s,1H),3.98(m,3H),3.77(br s,2H),3.60(t,4H),3.49(m,2H),3.15(m,4H),3.04(m,4H),2.75(s,3H),2.56(m,2H),1.94(m,2H)。
實例25
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中分別用實例24B及實例11A替代實例1F及實例1G來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.86(s,1H),9.23(br s,1H),8.63(t,1H),8.46(d,1H),7.88(d,1H),7.77(dd,2H),7.51(m,6H),7.39(m,3H),7.32(br s,1H),7.19(m,1H),7.04(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.49(br s,1H),4.37(br s,1H),3.76(br s,2H),3.49(m,4H),3.11(m,4H),2.79(s,3H),2.77(s,3H),2.76(s,3H),1.94(m,2H)。
實例26
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例26A
3-(2-羥基苯基)-N,N-二甲基丙醯胺
用二甲胺(7.5 mL)處理色滿-2-酮(444 mg)於THF(1 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌5小時。濃縮溶液。經由小矽膠墊過濾濃縮物。
實例26B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例26A替代實例1D來製備此實例。
實例26C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例26B替代實例1E來製備此實例。
實例26D
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例26C替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ11.74(s,1H),8.65(t,1H),8.44(d,1H),7.73(dd,2H),7.52(m,5H),7.35(d,3H),7.13(dd,2H),6.96(t,1H),6.87(t,1H),6.75(dd,1H),6.44(d,1H),6.39(d,1H),3.87(dd,2H),3.67(br,8H),3.34(t,2H),3.28(t,2H),3.00(br,2H),2.91(s,3H),2.79(s,3H),2.74(t,2H),2.55(t,2H),1.91(m,1H),1.64(d,2H),1.29(m,2H)。
實例27
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例27A
2-(2-羥基苯基)-N,N-二甲基乙醯胺藉由在實例26A中用苯并呋喃-2(3H)-酮替代色滿-2-酮來製備此實例。
實例27B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例27A替代實例1D來製備此實例。
實例27C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例27B替代實例1E來製備此實例。
實例27D
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例27C替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ8.64(t,1H),8.52(d,1H),7.82(dd,1H),7.70(s,1H),7.52(dd,5H),7.37(d,2H),7.33(s,1H),7.19(m,2H),7.14(t,1H),7.03(t,1H),6.70(m,2H),6.23(s,1H),3.86(dd,2H),3.64(s,2H),3.40(br,12H),3.25(t,2H),2.92(s,3H),2.72(s,3H),1.91(s,1H),1.63(d,2H),1.28(m,2H)。
實例28
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例28A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
在室溫下用甲硼烷(689 μL)處理實例26B(211 mg)於THF(1.7 mL)中之溶液，且攪拌24小時。用1 N HCl淬滅混合物且在50℃下加熱隔夜。濃縮溶液。藉由急驟層析(0%-5%含7 N NH3 之5%甲醇之二氯甲烷溶液)純化濃縮物。
實例28B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例28A替代實例1E來製備此實例。
實例28C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(3-(二甲胺基)丙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例28B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ8.65(t,1H),8.44(d,1H),7.75(dd,1H),7.51(m,6H),7.39(d,2H),7.32(s,1H),7.16(m,2H),6.98(m,1H),6.90(t,1H),6.76(d,1H),6.48(d,1H),6.37(s,1H),3.87(d,2H),3.35(m,2H),3.29(m,2H),3.07(s,2H),2.79(s,6H),2.61(t,2H),1.94(s,2H),1.64(d,2H),1.30(m,2H)。
實例29
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例29A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例28A中用實例27B替代實例26B來製備此實例。
實例29B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例29A替代實例1E來製備此實例。
實例29C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例29B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ8.64(t,1H),8.44(d,1H),7.72(m,2H),7.53(m,5H),7.38(d,2H),7.32(m,1H),7.19(dd,1H),7.15(d,1H),7.01(td,1H),6.90(t,1H),6.79(dd,1H),6.49(d,1H),6.42(d,1H),3.88(m,2H),3.60(br,10H),3.35(t,2H),3.29(t,4H),2.97(m,2H),2.81(m,6H),1.92(s,1H),1.65(m,2H),1.30(m,2H)。
實例30
2-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
實例30A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺替代實例1D來製備此實例。
實例30B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例30A替代實例1E來製備此實例。
實例30C
2-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例30B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ8.63(t,1H),8.52(d,1H),7.83(dd,1H),7.71(s,1H),7.51(m,5H),7.30(m,5H),7.20(d,1H),7.13(t,1H),6.82(d,1H),6.74(m,1H),6.24(d,1H),4.30(s,1H),3.80(br,11H),3.34(t,2H),3.27(t,2H),2.79(s,3H),2.66(s,3H),1.90(s,1H),1.62(d,2H),1.27(ddd,2H)。
實例31
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例31A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例28A中用實例30A替代實例26B來製備此實例。
實例31B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例31A替代實例1E來製備此實例。
實例31C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例31B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ8.62(m,1H),8.38(d,1H),7.70(dd,1H),7.61(d,1H),7.51(d,4H),7.39(m,4H),7.33(s,1H),7.15(m,2H),6.97(t,1H),6.84(d,1H),6.61(s,1H),6.43(d,1H),4.33(s,2H),3.88(d,2H),3.55(br,10H),3.35(m,2H),3.29(m,2H),2.78(s,6H),1.92(s,1H),1.64(d,2H),1.31(m,2H)。
實例32
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲醯胺
實例32A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(N-嗎啉基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-(N-嗎啉基)苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例32B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(N-嗎啉基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例32A替代實例1E來製備此實例。
實例32C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例32B替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ11.61(br s,1H),9.50(br s,1H),8.69(t,1H),8.51(d,1H),7.83(dd,1H),7.68(m,1H),7.50(m,5H),7.39(m,2H),7.31(m,1H),7.15(d,1H),7.08(m,1H),6.75(dd,1H),6.59(dd,1H),6.40(m,2H),6.23(m,1H),3.71(m,4H),3.52(m,4H),3.40(m,4H),3.13(m,4H),3.00(m,6H),2.78(s,6H),1.96(m,2H)。
實例33
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例33A
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-(苯甲氧基)苯酚替代實例1D來製備此實例。
實例33B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)苯甲酸甲酯
含實例33A(510 mg)之CH2 Cl2 (5 mL)冷卻至0℃，用1 MBBr3 之CH2 Cl2 溶液(4 mL)處理，且在室溫下攪拌2小時。用飽和NaHCO3 溶液淬滅混合物，且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌萃取物，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用0%-30%乙酸乙酯/己烷來純化濃縮物。
實例33C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲磺醯基氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
含實例33B(180 mg)之THF(5 mL)冷卻至-78℃，且添加0.5 mL 1 M六甲基二矽烷胺基鋰之THF溶液。攪拌混合物15分鐘，接著用1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺醯基)醯甲磺醯胺(146 mg)處理。混合物升溫至室溫，隔夜，用飽和NH4 Cl溶液淬滅且用乙酸乙酯萃取。用水及鹽水洗滌萃取物，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。
實例33D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
將實例33C(60 mg)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑(36 mg)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(2 mg)溶解於5 mL二甲氧基乙烷：乙醇：2 M Na2 CO3 溶液(7:2:2)中。在微波反應器中於130℃下加熱混合物15分鐘，且濃縮。藉由急驟管柱層析，用0%-30%乙酸乙酯/己烷來純化濃縮物。
實例33E
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例33D替代實例1E來製備此實例。
實例33F
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例33E替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ11.80(br s,1H),9.67(br s,1H),8.63(t,1H),8.47(d,1H),7.78(dd,1H),7.68(m,1H),7.52(m,5H),7.35(m,4H),7.10(d,1H),7.05(d,1H),6.77(m,3H),6.57(m,1H),3.95(m,2H),3.60(m,6H),3.45(m,6H),3.16(m,4H),3.07(m,4H),2.51(s,3H),2.26(s,3H),1.95(m,2H)。
實例34
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例34A
2-(2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備此實例。
實例34B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例34A替代實例3A來製備此實例。
實例34C
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例34B替代實例1E來製備此實例。
實例34D
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ8.37(d,1H),8.08(d,1H),7.76(dd,1H),7.62(d,1H),7.36(d,2H),7.35(d,1H),7.07(d,2H),7.07-7.03(m,2H),6.90(td,1H),6.71(dd,1H),6.55(dd,1H),6.26(d,1H),3.81(m,1H),3.21(m,2H),3.08(m,4H),2.86(m,2H),2.76(s,2H),2.63(s,3H),2.28-2.04(m,8H),1.97(s,2H),1.76(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例35
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例35A
2-(3,5-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用3,5-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備此實例。
實例35B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例35A替代實例3A來製備此實例。
實例35C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例35B替代實例1E來製備此實例。
實例35D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例35C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.14(d,1H),8.53(m,1H),8.31(m,1H),7.95(d,1H),7.46(d,2H),7.11(d,2H),6.99(m,3H),6.81(m,2H),3.73(m,1H),3.22(m,4H),3.05(m,2H),2.85(s,2H),2.56(m,2H),2.46(s,3H),2.30(m,6H),2.14(m,2H),1.95(m,4H),1.42(m,2H),0.97(s,6H)。
實例36
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例36A
2-(3-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備此實例。
實例36B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例36A替代實例3A來製備此實例。
實例36C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例36B替代實例1E來製備此實例。
實例36D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.12(d,1H),8.51(d,1H),8.31(dd,1H),7.99(d,1H),7.45(d,1H),7.11(m,3H),7.02(m,2H),6.91(dd,1H),6.82(dd,1H),6.68(d,2H),4.05(br s,1H),3.55(br s,2H),3.31(s,6H),2.99(s,2H),2.85(s,3H),2.51(br s,3H),2.41(s,6H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例37
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例37A
4'-氯-4-羥基聯苯-2-甲醛
將2-溴-5-羥基苯甲醛(20 g)、4-氯苯基酸(17.1 g)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.75 g)溶解於475 mL二甲氧基乙烷：乙醇：2 M Na2 CO3 溶液(7:2:2)中。將混合物加熱至回流，維持1小時。接著用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水充分洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在500 mL己烷：乙醚混合物(2:1)中將所得固體調成漿狀物。藉由過濾來收集標題化合物。
實例37B
4-((4'-氯-4-羥基聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯藉由在實例1A中用實例37A替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例37C
4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
醯實例37B(2 g)、2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(2.15 g)及碳酸銫(9.70 g)組合於10 mL N,N-二甲基甲醯胺中。將所得混合物加熱至80℃，隔夜。反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且傾注至水中。用乙酸乙酯萃取水層，用水及鹽水充分洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。在100 mL乙醚中將粗物質調成漿狀物，且藉由過濾來獲得產物。
實例37D
2-(4'-氯-2-(哌嗪-1-基甲基)聯苯-4-基氧基)-N,N-二甲基乙胺
藉由在實例1B中用實例37C替代實例1A來製備標題化合物。
實例37E
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例36A替代實例3A且用實例37D替代實例3F來製備標題化合物。
實例37F
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例37E替代實例1E來製備標題化合物。
實例37G
4-(4-((4'-氯-4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例37F替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.88(br s,1H),9.52(br s,1H),9.30(br s,1H),8.45(m,1H),8.21(d,1H),7.78(dd,1H),7.50(m,3H),7.38(m,2H),7.18(m,3H),6.95(m,1H),6.81(dd,1H),6.72(dd,1H),6.68(m,1H),6.53(m,1H),4.35(m,2H),3.53(m,2H),3.28(m,2H),3.21(m,4H),3.08(m,2H),2.88(s,6H),2.73(m,2H),2.64(m,1H),2.43(s,3H),2.27(m,4H),1.83(m,2H)。
實例38
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例38A
6,6-二甲基-4-側氧基四氫-2H-哌喃-3-甲酸甲酯向經己烷洗滌之NaH(0.72 g，60%)於四氫呋喃(30 mL)中之懸浮液中添加2,2-二甲基二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(2.0 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘。藉由注射器逐滴添加碳酸二甲酯(6.31 mL)。將混合物加熱至回流，維持4小時。用5%氯化氫水溶液酸化混合物且用二氯甲烷(100 mL×3)萃取，並用水及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後，將粗產物裝載於管柱上，且用10%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，得到產物。
實例38B
6,6-二甲基-4-(三氟甲磺醯基氧基)-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸甲酯
向NaH(0.983 g，60%礦物油分散液，經己烷洗滌三次)於乙醚(50 mL)中之經冷卻(0℃)攪拌之懸浮液中添加實例38A(3.2 g)。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加三氟甲磺酸酐(4.2 mL)。接著在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙醚(200 mL)稀釋混合物，且用5% HCl、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥，接著蒸發溶劑，得到粗產物，其未經進一步純化即使用。
實例38C
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲酸甲酯
向實例38B(2.88 g)、4-氯苯基酸(1.88 g)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.578 g)於甲苯(40 mL)及乙醇(10 mL)中之溶液中添加2N Na2 CO3 水溶液(10 mL)。在回流下攪拌混合物隔夜。用乙醚(300 mL)稀釋混合物，並用水、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑後，將殘餘物裝載於管柱上且用3%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，得到產物。
實例38D
(4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲醇
向實例38C(1.6 g)於乙醚(20 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (1.2 g)。在室溫下攪拌混合物4小時。用5%氯化氫水溶液小心酸化混合物，且用乙酸乙酯(100 mL×3)萃取，且用水、鹽水洗滌合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑後，將粗產物裝載於管柱上且用10%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，得到產物。
實例38E
4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-甲醛
在-78℃下，向乙二醯氯(1.1 g)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加二甲亞碸(6.12 mL)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，接著添加實例38D(1.2 g)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物2小時，接著添加三乙胺(10 mL)。攪拌混合物隔夜，且溫度升至室溫。用乙醚(300 mL)稀釋混合物，並用水、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑後，將粗產物裝載於管柱上且用5%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，得到產物。
實例38F
2-(2-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例34A替代實例3A來製備此實例。
實例38G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向實例38E(100 mg)及實例38F(177 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(154 mg)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物，且用2 wt% NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥並過濾後，真空蒸發溶劑，並將殘餘物裝載於管柱上且用30%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，得到產物。
實例38H
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向實例38G(254 mg)於四氫呋喃(4 mL)、甲醇(2 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加LiOH H2 O(126 mg)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著用5%氯化氫水溶液中和混合物且用乙酸乙酯(200 mL)稀釋。用鹽水洗滌後，經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑，得到產物。
實例38I
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例38H及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.33(d,1H),8.06(d,1H),7.71(dd,1H),7.64(d,1H),7.38(d,2H),7.33(dd,1H),7.16(d,2H),7.02(m,2H),6.86(m,1H),6.69(dd,1H),6.49(dd,1H),6.25(d,1H),4.14(m,2H),3.73(m,1H),3.04(m,10H),2.87(m,2H),2.42(m,4H),2.22(m,6H),1.69(m,2H),1.21(s,6H)。
實例39
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例39A
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙胺
用碳酸銫(3.91 g)處理3-(苯甲氧基)苯酚(2.002 g)、2-氯-N,N-二甲基乙胺(1.459 g)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液，且在50℃下攪拌隔夜。用乙酸乙酯及1 N NaOH水溶液稀釋混合物且分離各層。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(5% 7 N NH3 之甲醇溶液-二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物。
實例39B
3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯酚
將實例39A(450 mg)溶解於乙酸乙酯(10 mL)中。用氮氣清洗燒瓶三次，接著添加10% Pd/C(45 mg)。將反應混合物保持在室溫下1 atm氫氣下隔夜。過濾混合物，且濃縮。殘餘物經小矽膠墊過濾，且未經進一步純化即用於下一步中。
實例39C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例39B替代實例1D來製備標題化合物。
實例39D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例39C替代實例1E來製備標題化合物。
實例39E
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例39D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.69(m,1H),9.60(m,1H),8.64(s,1H),8.50(d,1H),7.80(d,1H),7.72(s,1H),7.52(d,5H),7.38(d,2H),7.33(s,1H),7.19(m,2H),6.78(d,1H),6.65(d,1H),6.45(dd,3H),4.24(s,2H),3.86(d,2H),3.67(s,10H),3.48(s,2H),3.35(t,2H),3.27(t,2H),2.85(s,6H),1.91(s,1H),1.63(d,2H),1.27(d,2H)。
實例40
2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例40A
2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用4-胺基-3-氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例40B
2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例1C中用實例40A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯且用實例3F替代實例1B來製備標題化合物。
實例40C
2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例40B替代實例1E來製備標題化合物。
實例40D
2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例40C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.70(br s,1H),8.60(s,1H),8.20(dd,1H),7.90(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.24(d,1H),7.06(d,2H),6.91(d,1H),6.78(s,2H),6.64(d,1H),6.14(d,1H),5.24(s,2H),4.03(m,1H),3.52(m,2H),3.10(m,6H),2.80(m,4H),2.73(s,3H),2.18(m,6H),1.99(m,2H),1.82(m,2H),1.38(m,2H),0.94(s,6H)。
實例41
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例41A
4-(1-異丙基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺在90℃下，攪拌4-氯-3-硝基苯磺醯胺(1.664 g)、三乙胺(2 mL)及1-異丙基哌啶-4-胺(1 g)於二噁烷(10 mL)中之懸浮液16小時。反應混合物冷卻至室溫，且濾出固體物質。用20%甲醇/二氯甲烷洗滌固體物質，且真空乾燥混合物，得到產物。
實例41B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-異丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例41A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.18(d,1H),8.51(d,1H),8.37(dd,1H),8.01(d,1H),7.40-7.49(m,3H),7.10(d,2H),7.00-7.06(m,2H),6.94-6.99(m,1H),6.86(dd,1H),6.80(dd,1H),6.54(d,2H),3.90-3.99(m,1H),3.41-3.55(m,3H),3.10-3.21(m,6H),2.87(s,2H),2.24-2.45(m,10H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),1.25(d,6H),0.95(s,6H)。
實例42
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例42A
2-(2-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-溴苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例42B
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例42A替代實例3A來製備標題化合物。
實例42C
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例42B替代實例1E來製備標題化合物。
實例42D
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例42C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.81(s,1H),9.24-9.76(m,2H),8.48(d,1H),8.21(d,1H),7.84(dd,1H),7.50-7.60(m,2H),7.41(d,2H),7.25(d,1H),7.18(t,1H),7.11(d,2H),6.95(t,1H),6.80(dd,1H),6.69(d,1H),6.39(s,1H),4.03-4.13(m,1H),3.47-3.65(m,5H),3.20-3.40(m,3H),3.01-3.19(m,4H),2.70-2.91(m,5H),2.14-2.26(m,4H),2.04(s,2H),1.73-1.93(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
實例43
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例43A
2-(三氟甲磺醯基氧基)環己-1-烯甲酸乙酯
藉由如實例38B中所述，用2-側氧基環己烷甲酸乙酯替換實例38A來製備標題化合物。
實例43B
2-(4-氯苯基)環己-1-烯甲酸乙酯
藉由如實例38C中所述，用實例43A替換實例38B來製備標題化合物。
實例43C
(2-(4-氯苯基)環己-1-烯基)甲醇
藉由如實例38D中所述，用實例43B替換實例38C來製備標題化合物。
實例43D
2-(4-氯苯基)環己-1-烯甲醛
藉由如實例38E中所述，用實例43C替換實例38D來製備標題化合物。
實例43E
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，用實例43D替換實例38E來製備標題化合物。
實例43F
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例43E替換實例38G來製備標題化合物。
實例43G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例43F及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.36(d,1H),8.07(d,1H),7.74(dd,1H),7.62(d,1H),7.35(d,2H),7.09(d,2H),7.04(d,1H),6.89(m,1H),6.70(dd,1H),6.54(dd,1H),6.25(d,1H),3.80(m,1H),3.11(m,8H),2.77(m,4H),2.59(m,4H),2.15(m,8H),1.70(m,8H)。
實例44
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例44A
4-甲氧基-3-甲基-1H-吲唑
攪拌1-(2-氟-6-甲氧基苯基)乙酮(1 g)、肼(1.04 g)及乙酸鈉(0.49 g)於甲苯(10 mL)中之溶液72小時。濃縮混合物，溶解於DMSO(8 mL)中，且加熱至135℃，維持24小時。冷卻混合物，傾注至乙酸乙酯(200 mL)中，且用水(3次)及鹽水沖洗。濃縮有機層，且使用10%-100%乙酸乙酯/己烷進行矽膠層析。
實例44B
3-甲基-1H-吲唑-4-醇
將1 M BBr3 溶液(6.57 mL)添加至實例44A(0.71 g)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中，且攪拌反應物18小時。藉由緩慢添加甲醇來淬滅反應，且濃縮混合物，並使用10%甲醇/乙酸乙酯進行矽膠層析。
實例44C
4-氟-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用實例44B替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例44D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例1C中用實例44C替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯且用實例3F替代實例1B來製備標題化合物。
實例44E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例40B替代實例1E來製備標題化合物。
實例44F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例44E替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.95(br s,2H),8.47(m,1H),8.27(d,1H),7.62(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.95(m,2H),6.72(m,2H),6.36(s,1H),5.92(d,1H),3.61(m,4H),3.04(m,4H),2.75(m,2H),2.39(m,4H),2.18(m,6H),1.99(s,3H),1.90(m,6H),1.77(m,2H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
實例45
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例45A
2-(2,3-二氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2,3-二氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例45B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酸乙酯藉由在實例3G中用實例45A替代實例3A來製備標題化合物。
實例45C
藉由在實例1F中用實例45B替代實例1E來製備此實例。
實例45D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.17(d,1H),8.49(d,1H),8.38(dd,1H),7.99(d,1H),7.46(d,2H),7.10(d,2H),7.01(d,1H),6.85(m,3H),6.69(m,2H),3.70(m,1H),3.21(m,4H),3.05(m,2H),2.84(s,2H),2.57(m,2H),2.46(s,3H),2.28(m,6H),2.11(m,2H),1.94(m,4H),1.42(t,2H),0.96(s,6H)。
實例46
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例46A
2-(3-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用3-溴苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例46B
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由在實例3G中用實例46A替代實例3A來製備標題化合物。
實例46C
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例46B替代實例1E來製備標題化合物。
實例46D
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例46C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.97(s,1H),9.46(s,1H),9.38(s,1H),8.39-8.48(m,1H),8.21(d,1H),7.78(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(d,2H),7.08-7.24(m,5H),6.75-6.86(m,3H),6.58(d,1H),4.08(s,1H),3.62(s,3H),3.55(d,4H),3.23-3.39(m,3H),3.05-3.20(m,4H),2.78-2.91(m,5H),2.70-2.78(m,1H),2.13-2.28(m,4H),2.05(s,2H),1.78-1.92(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
實例47
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例47A
4-(1-乙基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例41A中用1-乙基哌啶-4-胺替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例47B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-乙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例47A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.18(d,1H),8.50(d,1H),8.36(dd,1H),8.01(d,1H),7.39-7.47(m,3H),7.10(d,5H),7.03-7.06(m,2H),7.02(dd,1H),6.96(td,2H),6.85(dd,1H),6.80(dd,1H),6.54(d,1H),3.93-4.00(m,1H),3.55(s,2H),3.13-3.21(m,5H),3.10(q,2H),2.90(s,2H),2.28-2.37(m,8H),2.22-2.28(m，2H),1.98(s,2H),1.40(t,2H),1.26(t,3H),0.95(s,6H)。
實例48
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例48A
4-(1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例41A中用1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基胺替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例48B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1,2,2,6,6-五甲基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例48A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.19(d,1H),8.45(d,1H),8.37(dd,1H),8.01(d,1H),7.45(d,3H),7.09(d,2H),7.06(s,1H),7.02-7.05(m,2H),6.99(td,1H),6.86(dd,2H),6.80(dd,1H),6.53(d,1H),4.16-4.25(m,1H),3.16-3.23(m,4H),2.90(s,2H),2.82(s,3H),2.45-2.54(m,2H),2.31(d,6H),2.17(dd,2H),1.98(s,2H),1.55(s,6H),1.46(s,6H),1.40(t,2H),0.95(s,6H)。
實例49
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例49A
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯用三乙醯氧基硼氫化鈉(61.9 g)處理哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(45 g)與二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(24.74 g)於二氯甲烷(1000 mL)中之混合物，在室溫下攪拌16小時，用1M氫氧化鈉洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。用10%-20%甲醇/二氯甲烷對濃縮物進行矽膠急驟管柱層析。
實例49B
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-胺二鹽酸鹽用4 M氯化氫水溶液(462 mL)處理實例49A(52.57 g)於二氯甲烷(900 mL)中之溶液，在室溫下用力混合16小時且濃縮。
實例49C
3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺
在室溫下，攪拌實例49B(22.12 g)、水(43 mL)及三乙胺(43.6 mL)於1,4-二噁烷(300 mL)中之混合物，直至實例49B完全溶解為止。接著用4-氯-3-硝基苯磺醯胺(20.3 g)處理溶液，在90℃下加熱16小時，冷卻且濃縮。添加10%甲醇之二氯甲烷溶液，且在室溫下用力攪拌溶液，直至形成微懸浮液為止，接著過濾混合物。
實例49D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((3-硝基-4-((1-四氫-2H-哌
喃-4-基哌啶-4-基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.18(d,1H),8.53(d,1H),8.40(dd,1H),7.99(d,1H),7.45(d,2H),7.10(d,2H),7.03(d,1H),6.85(m,3H),6.69(m,2H),4.02(m,2H),3.72(m,1H),3.31(t,2H),3.21(m,4H),3.11(m,2H),2.83(m,3H),2.66(m,2H),2.30(m,6H),2.16(m,2H),1.93(m,4H),1.74(m,4H),1.41(t,2H),0.96(s,6H)。
實例50
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例50A
((3-氟-4-硝基苯氧基)亞甲基)二苯
將溴二苯基甲烷(3.5 g)及3-氟-4-硝基苯酚溶解於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中,接著添加K2 CO3 (4.2 g),且在室溫下攪拌反應物60小時。反應物分配於水與乙酸乙酯之間。用2 M Na2 CO3 水溶液及鹽水洗滌有機層,接著經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後,藉由管柱層析,使用1.5%-2.0%乙酸乙酯/己烷來純化粗物質。
實例50B
5-(二苯甲基氧基)-7-氟-1H -吲哚
將實例50A(2.0 g)溶解於四氫呋喃(60 mL)中，接著該溶液冷卻至-40℃。接著逐滴添加1.0 M溴化乙烯基鎂之四氫呋喃溶液(21 mL)，保持溫度低於-30℃下。在-40℃下攪拌反應物90分鐘，且分配於飽和NH4 Cl與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機層，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後，藉由管柱層析，使用2.5%-3.0%乙酸乙酯/己烷來純化粗物質。
實例50C
7-氟-1H-吲哚-5-醇
將實例50B(240 mg)溶解於乙酸乙酯(1 mL)及甲醇(9 mL)中，接著添加氫氧化鈀/碳(35 mg)，且在室溫下於氫氣球下攪拌反應物90分鐘。反應物經矽藻土過濾且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一步中。
實例50D
4-氟-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用實例50C替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例50E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-
1-基)-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸乙酯藉由在實例3G中用實例50D替代實例3A來製備標題化合物。
實例50F
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例50E替代實例1E來製備標題化合物。
實例50G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((7-氟-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
於CH2 Cl2 (1.5 mL)中攪拌實例50F(35 mg)、實例3I(17 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(21 mg)及4-二甲胺基吡啶(14 mg)隔夜。濃縮反應物，且藉由製備型HPLC，使用250×50 mm C18管柱且用20%-100%CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.62(br s,1H),9.65,9.45(兩者皆為v br s,總共2H),8.55(d,1H),8.17(br d,1H),7.84(dd,1H),7.50(d,1H),7.43(t,1H),7.39(d,2H),7.20(d,1H),7.08(d,2H),6.90(d,1H),6.66(m,2H),6.44(m,1H),6.28(d,1H),4.02,3.82(皆為br s,總共2H),3.60(v br m,4H),3.05(v br m,5H),2.85,2.80(br m,br s,總共5H),2.20(br m,5H),2.00(br s,3H),1.80(v br m,2H)1.44(br t,2H),0.95(s,6H)。
實例51
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.21(d,1H),9.00(m,1H),8.36(dd,1H),7.97(d,1H),7.45(d,2H),7.10(d,2H),6.97(d,1H),6.85(d,3H),6.69(d,2H),3.82(m,4H),3.38(q,2H),3.21(m,4H),2.86(s,2H),2.45(m,6H),2.28(m,6H),1.99(s,2H),1.80(m,2H),1.41(t,2H),0.96(s,6H)。
實例52
2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例40C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.10(br s,1H),8.80(t,1H),8.56(s,1H),7.82(dd,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.17(d,1H),7.06(d,2H),6.89(d,1H),6.77(s,2H),6.63(d,1H),6.14(d,1H),5.20(br s,2H),3.61(m,4H),3.46(m,2H),3.07(m,4H),2.75(m,2H),2.44(m,6H),2.20(m,6H),1.97(m,2H),1.81(m,2H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
實例53
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯啶-1-基乙基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例53A
5-甲醯基-2-(三氟甲磺醯基氧基)苯甲酸甲酯在0℃下將三氟甲磺酸酐(7.74 mL)添加至含5-甲醯基-2-羥基苯甲酸甲酯(7.5 g)之150 mL CH2 Cl2 中，且攪拌反應混合物，並經3小時升溫至室溫。用CH2 Cl2 (150 mL)稀釋反應混合物，用鹽水洗滌三次，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。該產物未經進一步純化即使用。
實例53B
4'-氯-4-甲醯基聯苯-2-甲酸甲酯
在70℃下攪拌實例53A(14.5 g)、4-氯苯基酸(6.88 g)、CsF(12.2 g)及肆(三苯膦)鈀(0) 24小時。冷卻反應混合物，過濾且濃縮。將粗產物溶解於乙酸乙酯(250 mL)中，用1 M NaOH水溶液(3次)及鹽水洗滌，濃縮，且用10%乙酸乙酯/己烷進行矽膠層析。
實例53C
4'-氯-4-(2-側氧基乙基)聯苯-2-甲酸甲酯
在-78℃下，向氧化(甲氧基甲基)二苯膦(1.62 g)於40 mL四氫呋喃中之溶液中添加二異丙胺基鋰(2 M，3.3 mL)，並在攪拌3分鐘後，添加實例53B(1.57 g)，且溶液升溫至室溫。添加NaH(230 mg)及40 mL N,N-二甲基甲醯胺，且將混合物加熱至60℃，維持1小時。冷卻反應混合物且傾注至飽和NaH2 PO4 水溶液中。用乙醚萃取所得溶液兩次，且用水(兩次)及鹽水洗滌合併之萃取物並濃縮。將烯醇醚之粗混合物溶解於1M氯化氫水溶液(50 mL)及二噁烷(50 mL)中，且在60℃下攪拌3小時。冷卻反應物且傾注至NaHCO3 溶液中。用乙醚萃取所得溶液兩次，且用水及鹽水洗滌合併之萃取物並濃縮。該產物未經進一步純化即使用。
實例53D
4'-氯-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)聯苯-2-甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例53C替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用吡咯啶替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例53E
(4'-氯-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)聯苯-2-基)甲醇
在0℃下將氫化二異丁基鋁(1 M己烷溶液，7.8 mL)添加至實例53D(0.89 g)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中，且攪拌反應物20分鐘。藉由緩慢添加甲醇來淬滅反應，接著傾注至1 M NaOH水溶液(50 mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物兩次，且合併萃取物，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。
實例53F
4'-氯-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)聯苯-2-甲醛在二氯甲烷(40 mL)中攪拌實例53E(0.85 g)及戴斯-馬丁高碘烷(1.26 g)90分鐘。用甲醇(5 mL)淬滅反應，濃縮，且用10%-50%乙酸乙酯/己烷進行矽膠層析。
實例53G
4-(3-(3-氯苯氧基)-4-(乙氧羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1C中用實例36A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯且用哌嗪-1-甲酸第三丁酯替代實例1B來製備標題化合物。
實例53H
2-(3-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由在實例1B中用實例53G替代實例1A來製備標題化合物。
實例53I
4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例1A中用實例53F替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例53H替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例53J
4-(4-((4'-氯-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氯苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例53I替代實例1E來製備標題化合物。
實例53K
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4'-氯-4-(2-吡咯啶-1-基乙基)-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例53J替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.80(br s,1H),8.66(t,1H),8.45(s,1H),8.00(m,1H),7.72(dd,1H),7.52(d,2H),7.35(m,4H),7.16(m,2H),6.94(d,1H),6.80(d,1H),6.66(d,2H),6.55(m,1H),4.32(m,1H),3.85(m,2H),3.56(m,2H),3.33(m,8H),3.07(m,6H),2.85(m,2H),2.43(m,2H),2.02(m,2H),1.91(m,4H),1.63(m,2H),1.27(m,2H)。
實例54
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例54A
2-(2,3-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2,3-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例54B
2-(2,3-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例54A替代實例3A來製備標題化合物。
實例54C
2-(2,3-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例54B替代實例1E來製備標題化合物。
實例54D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例54C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.16(d,1H),8.50(d,1H),8.33(dd,1H),7.99(d,1H),7.45(d,2H),7.11(t,3H),7.04(d,1H),6.95(t,1H),6.84(dd,1H),6.74(d,1H),6.68(d,1H),3.90-3.98(m,1H),3.51(d,2H),3.20-3.27(m,4H),3.15(t,2H),2.90(s,2H),2.80(s,3H),2.33(d,9H),2.17-2.26(m,2H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),0.96(s,6H)。
實例55
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲唑-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例44E替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.95(br s,2H),8.30(d,1H),8.02(d,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.94(m,2H),6.69(m,2H),6.36(s,1H),5.92(d,1H),3.27(m,4H),3.04(m,7H),2.75(m,4H),2.49(m,4H),2.22(m,8H),1.99(s,3H),1.77(m,2H),1.39(m,2H),0.94(s,6H)。
實例56
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例56A
(Z)-2-(三氟甲磺醯基氧基)環庚-1-烯甲酸甲酯
藉由如實例38B中所述，用2-側氧基環庚烷甲酸甲酯替換實例38A來製備標題化合物。
實例56B
(Z)-2-(4-氯苯基)環庚-1-烯甲酸甲酯
藉由如實例38C中所述，用實例56A替換實例38B來製備標題化合物。
實例56C
(Z)-(2-(4-氯苯基)環庚-1-烯基)甲醇
藉由如實例38D中所述，用實例56B替換實例38C來製備標題化合物。
實例56D
(Z)-2-(4-氯苯基)環庚-1-烯甲醛
藉由如實例38E中所述，用實例56C替換實例38D來製備標題化合物。
實例56E
(Z)-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，用實例56D替換實例38E來製備標題化合物。
實例56F
(Z)-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例56E替換實例38G來製備標題化合物。
實例56G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)環庚-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例56F及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.73(dd,1H),7.63(d,1H),7.35(d,2H),7.04(m,4H),6.88(m,1H),6.69(dd,1H),6.52(dd,1H),6.25(d,1H),3.78(m,1H),3.06(m,6H),2.70(m,4H),2.38(m,4H),2.26(m,5H),2.07(m,4H),1.73(m,5H),1.52(m,5H)。
實例57
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺
實例57A
4-氟-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用3-(三氟甲基)苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例57B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例57A替代實例3A來製備標題化合物。
實例57C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例57B替代實例1E來製備此實例。
實例57D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例57C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.32(d,1H),8.04(m,1H),7.66(m,2H),7.35(m,3H),7.16(d,1H),7.06(d,2H),6.95(m,3H),6.73(dd,1H),6.42(d,1H),3.80(m,1H),3.11(m,4H),2.83(m,4H),2.63(m,3H),2.21(m,6H),2.08(m,2H),1.97(m,5H),1.76(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例58
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲醯胺
實例58A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3,4-二氫-5-羥基-1H-喹啉-2-酮替代實例1D來製備標題化合物。
實例58B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例58A替代實例1E來製備標題化合物。
實例58C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例58B替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.68(s,1H),10.08(s,1H),8.64(t,1H),8.48(d,1H),7.81(dd,1H),7.50(m,6H),7.39(m,2H),7.29(m,1H),7.14(d,1H),6.93(t,1H),6.75(dd,1H),6.51(d,1H),6.39(m,1H),6.13(d,1H),4.36(m,1H),3.72(m,1H),3.40(m,6H),3.13(m,4H),2.80(m,4H),2.78(d,6H),2.40(t,2H),1.96(m,2H)。
實例59
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例131D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ7.99(d,1H),7.88(m,1H),7.62(d,1H),7.38(m,3H),7.06(d,3H),7.01(d,1H),6.93(t,1H),6.69(m,1H),6.56(d,1H),6.50(s,1H),6.24(d,1H),3.25(m,10H),3.07(s,2H),3.07(s,3H),2.77(d,3H),2.20(d,5H),2.04(s,2H),1.96(d,2H),1.63(s,2H),1.40.(t,2H),0.94(s,6H)。
實例60
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例60A
2-(2,5-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用2,5-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例60B
2-(2,5-二氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例60A替代實例3A來製備標題化合物。
實例60C
2-氯-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛向250 mL圓底燒瓶中添加含N,N-二甲基甲醯胺(3.5 mL)之二氯甲烷(30 mL)，得到無色溶液。混合物冷卻至-10℃，且逐滴添加磷醯氯(4 mL)。溶液升溫至室溫，且緩慢添加3,3-二甲基環己酮(5.5 mL)。將混合物加熱至回流，隔夜。藉由0℃乙酸鈉溶液(50 mL水中25 g)淬滅反應混合物。用乙醚(3×200 mL)萃取水層。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空乾燥。
實例60D
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛
向1 L圓底燒瓶中添加含實例60C(6.8 g)、4-氯苯基酸(6.5 g)及乙酸鈀(II)(0.2 g)之水(100 mL)，得到懸浮液。添加碳酸鉀(15 g)及溴化四丁銨(10 g)。藉由經受真空及氮氣進行脫氣後，在45℃下攪拌混合物4小時。經矽膠過濾後，使用乙醚(4×200 mL)來萃取產物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，且藉由二氧化矽急驟層析，用0%至10%乙酸乙酯/己烷溶液來純化，得到標題化合物。
實例60E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例60B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例60F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例60E替代實例1E來製備標題化合物。
實例60G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例60F替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ12.01(br.s,1H),9.92(br.s,1H),9.68(br.s,1H),8.43(m,1H),8.19(d,1H),7.80(dd,1H),7.55(d,1H),7.39(m,3H),7.23(d,1H),7.11(d,2H),6.97(dd,1H),6.85(dd,1H),6.55(m,2H),3.58(m,5H),3.25(m,6H),2.83(m,4H),2.21(m,4H),2.05(s,2H),1.87(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
實例61
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例61A
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用2-氯-4-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例61B
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例61A替代實例3A來製備標題化合物。
實例61C
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例61B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例61D
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例61C替代實例1E來製備標題化合物。
實例61E
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例61D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.40(m,1H),8.08(m,1H),7.78(dd,1H),7.59(d,1H),7.33(m,3H),7.07(m,3H),6.92(m,1H),6.69(dd,1H),6.59(m,1H),6.25(d,1H),3.84(m,1H),3.08(m,4H),2.77(m,8H),2.16(m,8H),1.97(s,2H),1.75(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例62
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例62A
4,4-二甲基-2-側氧基環戊烷甲酸甲酯
根據WO 2006/035061(第53頁)製備此化合物。
實例62B
4,4-二甲基-2-(三氟甲磺醯基氧基)環戊-1-烯甲酸甲酯
藉由如實例38B中所述，用實例62A替換實例38A來製備標題化合物。
實例62C
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯甲酸乙酯
藉由如實例38C中所述，用實例62B替換實例38B來製備標題化合物。
實例62D
(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯基)甲醇
藉由如實例38D中所述，用實例62C替換實例38C來製備標題化合物。
實例62E
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯甲醛
藉由如實例38E中所述，用實例62D替換實例38D來製備標題化合物。
實例62F
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，用實例62E替換實例38E來製備標題化合物。
實例62G
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例62F替換實例38G來製備標題化合物。
實例62H
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環戊-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例62G及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.73(dd,1H),7.64(d,1H),7.33(m,5H),7.04(m,2H),6.88(m,1H),6.72(dd,1H),6.52(dd,1H),6.28(d,1H),3.78(d,1H),3.07(d,4H),2.71(m,6H),2.33(m,8H),2.06(m,4H),1.74(m,4H),1.10(m,6H)。
實例63
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例63A
4-氟-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用3-甲基-4-吲哚醇替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例63B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸乙酯藉由在實例1C中用實例63A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯且用實例3F替代實例1B來製備標題化合物。
實例63C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸藉由在實例1F中用實例63B替代實例1E來製備標題化合物。
實例63D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例63C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.92(br s,2H),8.77(m,1H),8.57(d,1H),7.82(dd,1H),7.55(d,1H),7.33(d,2H),7.15(m,2H),7.03(d,2H),6.99(m,2H),6.67(d,1H),6.45(d,1H),6.12(d,1H),3.68(m,4H),3.47(m,2H),3.02(m,6H),2.73(m,4H),2.43(m,2H),2.14(m,8H),1.99(s,3H),1.91(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
實例64
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例64A
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-氯-3-(三氟甲基)苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例64B
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例64A替代實例3A來製備標題化合物。
實例64C
2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例64B替代實例1E來製備標題化合物。
實例64D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例64C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ12.02(s,1H),9.76(s,1H),9.52(s,1H),8.42(m,1H),8.17(d,1H),7.82(dd,1H),7.58(d,1H),7.41(m,3H),7.27(m,2H),7.11(d,2H),6.93(d,1H),6.84(dd,1H),6.57(d,1H),3.15(m,6H),2.83(m,8H),2.11(m,8H),1.83(m,2H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
實例65
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例65A
4-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.26 g)及1-環丙基哌啶-4-胺(0.802 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.22 g)及4-二甲胺基吡啶(35 mg)。在回流下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物，且用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後，將殘餘物溶解於二氯甲烷中且裝載於管柱上，且用二氯甲烷(500 mL)、5% 7 N NH3 之10%甲醇溶液/二氯甲烷(1.5 L)溶離，得到產物。
實例65B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-環丙基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例34C及實例65A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.46(dd,1H),8.22(t,1H),7.81(m,2H),7.53(d,1H),7.37(m,4H),7.14(m,1H),7.07(m,1H),6.99(m,1H),6.72(m,1H),6.29(d,1H),3.75(m,1H),3.13(s,3H),2.93(d,3H),2.78(s,1H),2.20(m,5H),1.97(m,5H),1.59(m,5H),0.94(s,6H),0.42(m,5H)。
實例66
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例63C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.86(br s,2H),8.51(br s,1H),8.15(d,1H),7.82(dd,1H),7.55(d,1H),7.33(d,2H),7.15(m,2H),7.03(d,2H),6.94(m,2H),6.62(d,1H),6.38(d,1H),6.12(d,1H),3.82(m,1H),3.09(m,2H),2.98(m,6H),2.88(m,2H),2.71(m,3H),2.66(m,2H),2.11(m,8H),1.99(s,3H),1.82(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
實例67
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,5-二氯苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例60D替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.71(m,1H),8.43(d,1H),7.75(dd,1H),7.54(d,1H),7.36(m,3H),7.07(m,3H),6.94(dd,1H),6.79(dd,1H),6.46(dd,2H),3.67(m,4H),3.48(q,2H),3.20(m,4H),2.83(s,2H),2.65(m,6H),2.24(m,6H),1.98(s,2H),1.88(m,2H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
實例68
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例50G中用實例16D替代實例50F且用實例4A替代實例3I來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.58(br s,1H),9.78(br s,1H),8.67(t,1H),8.44(d,1H),7.77(dd,1H),7.66(br s,1H),7.50(m,5H),7.37(d,2H),7.30(m,1H),7.25(d,1H),7.19(d,1H),7.06(d,1H),7.00(dd,1H),6.75(dd,1H),6.40(d,1H),6.38(s,1H),6.23(d,1H),4.35-2.80(一系列br m,總共22 H),3.80(s,3H),1.96(m,2H)。
實例69
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例32B替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.63(s,1H),9.86(s,1H),8.71(t,1H),8.50(d,1H),7.83(dd,1H),7.70(s,1H),7.50(m,5H),7.39(d,2H),7.32(m,1H),7.16(d,1H),7.08(m,1H),6.74(dd,1H),6.59(dd,1H),6.40(m,2H),6.23(dd,1H),4.24(m,2H),3.97(m,2H),3.70(m,4H),3.63(m,4H),3.54(m,4H),3.18(m,4H),3.07(m,4H),3.00(m,4H),2.83(m,2H),1.98(m,2H)。
實例70
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
實例70A
(Z)-5-(苯甲氧基)-3-(3-(N-嗎啉基)-3-側氧基丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在氮氣氛圍下，於100℃下，攪拌5-(苯甲氧基)-3-溴-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.011 g)、1-(N-嗎啉基)丙-2-烯-1-酮(0.776 g)、乙酸鈀(31 mg)、三鄰甲苯基膦(187 mg)及三乙胺(1.14 mL)於N,N-二甲基甲醯胺(14 mL)中之混合物隔夜。用乙酸乙酯及飽和氯化銨稀釋混合物。用乙酸乙酯萃取水層，且合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(80%乙酸乙酯-己烷)純化殘餘物，得到所需產物。
實例70B
5-羥基-3-(3-(N-嗎啉基)-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例39B中用實例70A替代實例39A來製備標題化合物。
實例70C
5-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)-3-(3-(N-嗎啉基)-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1E中用實例70B替代實例1D來製備標題化合物。
實例70D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(N-嗎啉基)-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
用濃氯化氫水溶液(0.378 mL)處理實例70C(300 mg)於二噁烷(2 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液且殘餘物未經進一步純化即用於下一步。
實例70E
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(N-嗎啉基)-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例70D替代實例1E來製備標題化合物。
實例70F
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例70E替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.37(s,1H),10.88(s,1H),9.33(s,1H),8.64(m,2H),7.88(d,1H),7.66(s,1H),7.51(dd,5H),7.35(dd,3H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),7.13(d,2H),6.82(dd,1H),6.67(d,1H),6.21(s,1H),3.42(s,20H),3.12(s,2H),2.85(m,2H),2.78(d,6H),2.61(m,2H),1.95(m,2H)。
實例71
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例71A
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例33A替代實例1E來製備標題化合物。
實例71B
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例71A替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.69(m,1H),8.62(m,1H),8.48(d,1H),7.76(dd,1H),7.65(m,1H),7.50(m,5H),7.38(m,6H),7.32(m,2H),7.11(m,2H),6.77(dd,1H),6.62(dd,1H),6.41(m,2H),6.35(m,1H),4.98(s,2H),3.83(m,2H),3.28(m,12H),3.17(m,2H),1.89(m,1H),1.59(m,2H),1.26(m,2H)。
實例72
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例72A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用4-氰基苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例72B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例72A替代實例1E來製備標題化合物。
實例72C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氰基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例72B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.97(s,1H),9.54(s,1H),8.62(t,1H),8.44(d,1H),7.66(m,4H),7.53(m,5H),7.37(m,3H),7.12(d,1H),6.82(m,3H),6.64(d,1H),4.37(m,1H),3.86(dd,2H),3.49(m,2H),3.26(m,8H),3.10(m,2H),2.84(s,1H),1.92(m,1H),1.64(dd,2H),1.28(m,2H)。
實例73
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例70E替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.38(s,1H),10.87(s,1H),8.59(m,2H),7.79(dd,1H),7.68(s,1H),7.51(dd,5H),7.34(dd,4H),7.20(s,1H),7.10(d,2H),6.81(dd,1H),6.68(d,1H),6.23(s,1H),3.85(d,2H),3.44(s,18H),3.28(m,4H),2.84(m,2H),2.60(t,2H),1.89(s,1H),1.63(m,2H),1.27(m,2H)。
實例74
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例74A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(N-嗎啉基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
將實例70C(107 mg)溶解於無水四氫呋喃(0.7 mL)中，繼而添加1M甲硼烷之四氫呋喃溶液(0.57 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用1 N氯化氫水溶液(1.5 mL)淬滅反應。在50℃下加熱所得溶液隔夜。真空移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%-50%乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到產物。
實例74B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(N-嗎啉基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸藉由在實例1F中用實例74A替代實例1E來製備標題化合物。
實例74C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-嗎啉-4-基丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例74B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.35(m,1H),10.95(s,1H),9.58(m,1H),8.60(m,2H),7.86(dd,1H),7.63(m,1H),7.50(dd,5H),7.35(t,3H),7.28(s,1H),7.22(dd,2H),7.17(d,1H),6.84(d,1H),6.65(d,1H),6.16(s,1H),3.93(s,1H),3.84(d,2H),3.50(m,15H),3.32(m,2H),3.26(m,2H),3.13(m,2H),3.03(s,2H),2.68(t,2H),1.97(d,2H),1.89(s,1H),1.61(d,2H),1.27(m,2H)。
實例75
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例75A
4-((二甲胺基)甲基)苯酚
藉由在實例1A中用4-羥基苯甲醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用二甲胺替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例75B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例75A替代實例1D來製備標題化合物。
實例75C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例75B替代實例1E來製備標題化合物。
實例75D
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((二甲胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例75C替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.80(br s,1H),9.60(br s,1H),8.59(m,1H),8.48(m,1H),7.80(d,1H),7.50(d,2H),7.46(m,2H),7.36(m,4H),7.24(m,2H),6.90(d,2H),6.77(d,1H),6.44(d,1H),4.16(m,2H),3.84(dd,2H),3.30(m,8H),3.15(m,4H),2.68(m,4H),2.35(m,4H),1.88(m,1H),1.61(dd,2H),1.23(m,2H)。
實例76
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例76A
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯藉由在實例1E中用4-(1H-咪唑-1-基)苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例76B
2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例76A替代實例1E來製備標題化合物。
實例76C
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例76B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.50(s,1H),8.17(d,1H),7.78(m,1H),7.66(m,1H),7.40-7.58(m,8H),7.37(d,2H),7.25(m,1H),7.10(d,2H),6.94(d,1H),6.75(d,1H),6.63(d,1H),6.43(d,1H),3.82(m,2H),3.37(m,4H),3.08-3.21(m,6H),2.35(m,4H),1.82(m,1H),1.58(m,2H),1.40(m,2H)。
實例77
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例77A
4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯胺
在室溫下,於四氫呋喃(300 mL)及乙酸(15 mL)中攪拌4-胺基苯磺醯胺(6.80 g)、四氫哌喃-4-甲醛(4.96 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(16.74 g)24小時。濃縮反應物且溶解於乙酸乙酯中。用水及鹽水洗滌所得溶液，濃縮，且用50%乙酸乙酯/己烷進行矽膠層析。
實例77B
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基苯氧基)-N-((4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
藉由在實例50G中用實例8B替代實例50F且用實例77A替代實例3I來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.58(br s,1H),9.58(br s,1H),7.86(m,1H),7.71(br s,1H),7.52(m,7H),7.40(m,5H),7.30(m,1H),6.82(dd,1H),6.71(br s,1H),6.60(d,1H),6.47(d,2H),4.37(v br s,1H),3.83(dd,2H),3.70(v br s,1H),3.50-3-40(包絡線,6H),3.26,(m,2H),3.05,2.96,2.94,2.85(皆為br s,總共4H),1.79(m,1H),1.65(m,2H),1.22(m,2H)。
實例78
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯
實例78A
乙基(4-羥基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
使二乙胺氣體鼓泡進入4-羥基苯甲醛(2.0 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(5.2 g)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中，直至飽和為止。塞住反應燒瓶且攪拌反應物24小時。接著添加1M NaOH(10 mL)，繼而添加二碳酸二第三丁酯(3.57 g)及三乙胺(2.28 mL)，且攪拌反應物24小時。用飽和NaH2 PO4 溶液酸化反應物，用乙酸乙酯萃取兩次，且用鹽水洗滌合併之萃取物並濃縮。使用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑對粗產物進行矽膠層析，得到產物。
實例78B
2-(4-((第三丁氧羰基(乙基)胺基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例78A替代實例1D來製備標題化合物。
實例78C
2-(4-((第三丁氧羰基(乙基)胺基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例78B替代實例1E來製備標題化合物。
實例78D
4-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例78C替代實例1F來製備標題化合物。
實例79
3-(5-(4-((4'-氯-1，1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯
實例79A
乙基(4-羥基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例78A中用3-羥基苯甲醛替代4-羥基苯甲醛來製備標題化合物。
實例79B
2-(3-((第三丁氧羰基(乙基)胺基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例79A替代實例1D來製備標題化合物。
實例79C
2-(3-((第三丁氧羰基(乙基)胺基)甲基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例79B替代實例1E來製備標題化合物。
實例79D
3-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)苯甲基(乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例79C替代實例1F來製備標題化合物。
實例80
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例78D替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.63(br s,1H),8.52(br s,1H),8.43(s,1H),7.78(dd,1H),7.60(d,1H),7.46(s,4H),7.35(d,2H),7.31(m,1H),7.24(d,1H),7.13(d,1H),6.84(d,2H),6.72(d,1H),6.36(s,1H),4.04(s,2H),3.84(dd,2H),3.27(m,6H),3.11(m,4H),2.94(m,2H),2.36(m,4H),1.91(m,1H),1.62(dd,2H),1.23(m,2H),1.17(t,3H)。
實例81
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-((乙胺基)甲基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例79D替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.60(br s,1H),8.80(br s,1H),8.62(br. s,1H),8.51(s,1H),7.82(dd,1H),7.30-7.55(m,7H),7.24(m,2H),7.19(d,1H),7.04(d,1H),6.89(d,1H),6.77(d,1H),6.36(s,1H),4.06(s,2H),3.86(dd,2H),3.27(m,6H),3.11(m,4H),2.96(m,2H),2.34(m,4H),1.90(m,1H),1.61(dd,2H),1.24(m,2H),1.19(t,3H)。
實例82
2-(4-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例82A
2-(4-乙醯胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用4-乙醯胺基苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例82B
2-(4-乙醯胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例82A替代實例1E來製備標題化合物。
實例82C
2-(4-(乙醯胺基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例82B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.58(s,1H),9.91(s,1H),8.62(t,1H),8.54(d,1H),7.76(dd,1H),7.68(m,1H),7.51(m,7H),7.34(m,3H),7.16(d,1H),6.85(d,2H),6.72(dd,1H),6.30(m,1H),4.35(s,1H),3.85(dd,2H),3.68(m,1H),3.27(m,9H),3.02(m,2H),2.83(m,1H),2.04(s,3H),1.89(m,1H),1.62(dd,2H),1.24(m,2H)。
實例83
4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例18B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.37(s,1H),9.32(s,1H),8.61(t,1H),8.57(d,1H),7.81(dd,1H),7.44(m,8H),7.34(m,2H),7.22(m,2H),6.88(d,2H),6.69(dd,1H),6.20(d,1H),3.85(m,2H),3.28(m,6H),3.09(m,4H),2.33(m,4H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.47(m,9H),1.26(m,2H)。
實例84
2-(1,1'-聯苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例84A
2-(聯苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用2-苯基苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例84B
2-(聯苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例84A替代實例1E來製備標題化合物。
實例84C
2-(1,1'-聯苯-2-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
藉由在實例50G中用實例84B替代實例50F且用實例1G替代實例3I來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.56(v br s,1H),9.50(v br s,1H),8.62(t,1H),8.45(d,1H),7.76(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,7H),7.37(d,2H),7.27(m,5H),7.12(m,2H),7.04(m,1H),6.70(dd,1H),6.64(d,1H),6.27(s,1H),4.35(v br s,1H),3.83(dd,2H),3.70(v br s,1H),3.40(m,4H),3.25,3.20(皆為m,總共4H),3.00,2.80(皆為br s,總共4H),1.83(m,1H),1.59(m,2H),1.24(m,2H)。
實例85
3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基胺基甲酸第三丁酯
如實例19C中所述來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.45(s,1H),9.34(s,1H),8.62(t,1H),8.52(d,1H),7.75(dd,1H),7.46(m,6H),7.36(m,2H),7.23(m,1H),7.11(m,4H),6.74(dd,1H),6.42(m,1H),6.36(d,1H),3.86(dd,2H),3.30(m,6H),3.15(m,4H),2.35(m,4H),1.90(qd,1H),1.63(dd,2H),1.45(s,9H),1.27(m,2H)。
實例86
2-(1,1'-聯苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例86A
2-(聯苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-苯基苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例86B
2-(聯苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例86A替代實例1E來製備標題化合物。
實例86C
2-(1,1'-聯苯-3-基氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
藉由在實例50G中用實例86B替代實例50F且用實例1G替代實例3I來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.82(v br s,1H),9.60(v br s,1H),8.72(t,1H),8.42(d,1H),7.70(br s,1H),7.69(dd,1H),7.55-7.20(m,15H),7.00(d,1H),6.96(s,1H),6.80(m,2H),6.53(d,1H),4.35(v br s,1H),3.83(dd,2H),3.70(v br s,1H),3.40(m,4H),3.25,3.20(皆為m,總共4H),3.00,2.80(皆為br s,總共4H),1.81(m,1H),1.58(m,2H),1.22(m,2H)。
實例87
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例87A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用4-(2-(二甲胺基)乙基)苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例87B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例87A替代實例1E來製備標題化合物。
實例87C
4-(4-((4'-氯-1，1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例87B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.67(s,1H),9.51(s,1H),8.66(t,1H),8.52(d,1H),7.84(dd,1H),7.70(s,1H),7.51(dd,5H),7.36(m,3H),7.22(m,3H),6.84(d,2H),6.76(m,1H),6.42(s,1H),3.85(m,2H),3.52(s,10H),3.35(m,2H),3.26(dd,4H),2.90(m,2H),2.83(d,6H),1.91(s,1H),1.61(d,2H),1.27(dt,2H)。
實例88
2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例88A
2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用4-(苯甲氧基)苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例88B
2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例88A替代實例1E來製備標題化合物。
實例88C
2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例88B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.50(m,1H),8.63(t,1H),8.55(d,1H),7.82(dd,1H),7.66(m,1H),7.41(m,13H),7.20(m,1H),6.96(d,2H),6.88(d,2H),6.70(dd,1H),6.25(m,1H),5.04(m,2H),3.27(m,10H),2.90(m,6H),1.88(m,1H),1.57(m,2H),1.23(m,2H)。
實例89
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-嗎啉-4-基苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例32B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.58(s,1H),8.63(t,1H),8.49(d,1H),7.78(dd,1H),7.69(m,1H),7.52(m,5H),7.38(d,2H),7.33(m,1H),7.15(d,1H),7.07(m,1H),6.74(dd,1H),6.58(dd,1H),6.40(m,2H),6.22(dd,1H),4.29(m,2H),3.86(m,2H),3.70(m,6H),3.30(m,6H),3.00(m,6H),2.83(m,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.28(m,2H)。
實例90
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例24B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.83(s,1H),9.48(br s,1H),8.64(t,1H),8.45(d,1H),7.88(d,1H),7.76(dd,1H),7.50(m,5H),7.37(m,2H),7.30(m,1H),7.18(m,1H),7.04(d,1H),6.97(dd,1H),6.78(dd,1H),6.48(br s,1H),3.84(dd,2H),3.37(m,6H),3.23(m,4H),2.89(m,2H),2.75(s,3H),2.36(m,3H),1.62(d,2H),1.24(m,2H)。
實例91
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
實例91A
4-(3-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1E中用1-(3-羥基-苯基)-哌嗪-4-甲酸第三丁酯替代實例1D來製備標題化合物。
實例91B
2-(3-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例91A替代實例1E來製備標題化合物。
實例91C
4-(3-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例91B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.65(s,1H),8.65(t,1H),8.47(d,1H),7.76(dd,1H),7.72(m,1H),7.50(m,5H),7.37(d,2H),7.33(m,1H),7.15(d,1H),7.05(m,1H),6.75(dd,1H),6.57(dd,1H),6.41(m,2H),6.21(dd,1H),4.31(m,2H),3.86(dd,2H),3.41(m,6H),3.34(t,2H),3.27(m,4H),3.00(m,6H),2.85(m,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.40(m,9H),1.28(m,2H)。
實例92
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例71A替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.72(s,1H),9.52(s,1H),8.69(t,1H),8.50(d,1H),7.81(dd,1H),7.65(s,1H),7.50(m,5H),7.39(m,6H),7.32(m,2H),7.13(m,2H),6.77(dd,1H),6.64(dd,1H),6.42(s,2H),6.38(m,1H),4.99(s,2H),3.50(m,10H),3.11(m,4H),2.77(s,6H),1.95(m,2H)。
實例93
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例71A替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.74(m,1H),9.78(s,1H),8.71(m,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.67(s,1H),7.50(m,5H),7.39(m,6H),7.32(m,2H),7.13(m,1H),6.77(dd,1H),6.64(dd,1H),6.39(m,3H),4.99(s,2H),3.96(m,2H),3.60(s,2H),3.51(m,6H),3.17(m,10H),2.67(m,2H),1.94(m,2H)。
實例94
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例94A
4-(2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)乙基)嗎啉
藉由在實例39A中用4-(2-氯乙基)嗎啉替代2-氯-N,N-二甲基乙胺且用4-(苯甲氧基)苯酚替代3-(苯甲氧基)苯酚來製備標題化合物。
實例94B
4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯酚
藉由在實例39B中用實例94A替代實例39A來製備標題化合物。
實例94C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例94B替代實例1D來製備標題化合物。
實例94D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例94C替代實例1E來製備標題化合物。
實例94E
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例94D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.46(m,1H),9.98(m,1H),8.64(d,1H),8.55(d,1H),7.87(d,1H),7.49(m,5H),7.39(d,2H),7.31(s,1H),7.25(d,1H),6.96(m,5H),6.71(d,1H),6.29(s,1H),4.30(s,2H),3.98(s,2H),3.85(d,2H),3.72(s,2H),3.42(s,16H),3.27(m,2H),1.91(s,1H),1.62(d,2H),1.28(m,2H)。
實例95
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)-2-((2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例58B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.50(s,1H),10.07(s,1H),8.60(t,1H),8.47(d,1H),7.74(dd,1H),7.46(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,1H),7.14(d,1H),6.92(t,1H),6.74(dd,1H),6.51(d,1H),6.35(d,1H),6.13(d,1H),3.86(dd,2H),3.36(m,4H),3.25(m,2H),3.16(m,4H),2.83(t,2H),2.41(dd,2H),2.35(m,4H),1.90(m,1H),1.64(dd,2H),1.28(m,2H)。
實例96
2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例88B替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.53(s,1H),9.74(s,1H),8.69(m,1H),8.59(d,1H),7.90(dd,1H),7.67(m,1H),7.41(m,13H),7.21(d,1H),6.99(m,2H),6.91(m,2H),6.70(dd,1H),6.23(s,1H),5.07(s,2H),4.28(m,2H),3.95(s,2H),3.51(m,6H),3.16(m,10H),2.73(d,2H),1.98(m,2H)。
實例97
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
實例97A
4-(4-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1E中用1-(4-羥基-苯基)-哌嗪-4-甲酸第三丁酯替代實例1D來製備標題化合物。
實例97B
2-(4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例97A替代實例1E來製備標題化合物。
實例97C
4-(4-(5-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)胺基)羰基)苯氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例97B替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.44(m,1H),9.67(s,1H),8.70(t,1H),8.59(d,1H),7.91(dd,1H),7.69(s,1H),7.49(m,7H),7.30(m,1H),7.21(d,1H),6.91(m,4H),6.69(dd,1H),6.24(s,1H),3.95(m,2H),3.67(m,4H),3.52(m,10H),3.17(s,4H),3.04(m,10H),1.97(d,2H),1.43(s,9H)。
實例98
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺
實例98A
4-(3-(苯甲氧基)苯基)吡啶
藉由在實例33D中用1-(苯甲氧基)-3-溴苯替代實例33C且用吡啶-4-基酸替代2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑來製備標題化合物。
實例98B
3-(吡啶-4-基)苯酚
藉由在實例33B中用實例98A替代實例33A來製備標題化合物。
實例98C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例98B替代實例1D來製備標題化合物。
實例98D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例98C替代實例1E來製備標題化合物。
實例98E
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例98D替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.87(m,1H),8.68(d,2H),8.58(m,1H),8.42(d,1H),7.73(m,4H),7.52(m,5H),7.36(m,6H),7.14(s,1H),7.03(d,1H),6.91(m,1H),6.80(dd,1H),6.55(d,1H),4.22(m,2H),3.89(m,7H),3.41(m,4H),3.15(m,4H),2.91(m,4H),1.94(m,2H)。
實例99
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺
實例99A
4-(4-(苯甲氧基)苯基)吡啶
藉由在實例33D中用1-(苯甲氧基)-4-溴苯替代實例33C且用吡啶-4-基酸替代2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑來製備標題化合物。
實例99B
4-(吡啶-4-基)苯酚
藉由在實例33B中用實例99A替代實例33A來製備標題化合物。
實例99C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例99B替代實例1D來製備標題化合物。
實例99D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例99C替代實例1E來製備標題化合物。
實例99E
4-(4-((4'-氯-1，1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-4-基苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例99D替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.80(d,2H),8.55(m,1H),8.49(d,1H),7.93(m,5H),7.74(m,1H),7.53(m,5H),7.36(m,3H),7.13(m,2H),6.93(d,1H),6.83(dd,1H),6.62(d,1H),4.60(s,4H),4.29(m,2H),3.67(s,4H),3.42(m,4H),3.13(m,4H),2.92(m,4H),1.90(m,2H)。
實例100
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲醯胺
實例100A
3-(4-(苯甲氧基)苯基)吡啶
藉由在實例33D中用1-(苯甲氧基)-4-溴苯替代實例33C且用吡啶-3-基酸替代2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)噻唑來製備標題化合物。
實例100B
4-(吡啶-4-基)苯酚
藉由在實例33B中用實例100A替代實例33A來製備標題化合物。
實例100C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例100B替代實例1D來製備標題化合物。
實例100D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例100C替代實例1E來製備標題化合物。
實例100E
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(4-吡啶-3-基苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例100D替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.84(s,1H),8.95(d,1H),8.66(d,1H),8.57(m,,1H),8.52(d,1H),8.24(d,1H),7.83(dd,1H),7.72(m,5H),7.53(m,5H),7.35(m,3H),7.11(m,1H),6.93(d,2H),6.81(dd,1H),6.57(d,1H),4.31(s,2H),3.80(m,8H),3.42(m,4H),3.14(m,8H),1.94(m,2H)。
實例101
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例101A
2-(4-(苯甲氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺藉由在實例39A中用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺替代2-氯-N,N-二甲基乙胺且用4-(苯甲氧基)苯酚替代3-(苯甲氧基)苯酚來製備標題化合物。
實例101B
2-(4-羥基苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
藉由在實例39B中用實例101A替代實例39A來製備標題化合物。
實例101C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例101B替代實例1D來製備標題化合物。
實例101D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例101C替代實例1E來製備標題化合物。
實例101E
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例101D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz，二甲亞碸-d6 )δ8.68(t,1H),8.57(d,1H),7.87(dd,1H),7.72(s,1H),7.53(dd,4H),7.34(m,4H),7.16(d,1H),6.84(m,4H),6.71(dd,1H),6.34(d,1H),4.60(s,2H),3.84(d,2H),3.51(s,10H),3.36(m,2H),3.26(m,2H),2.81(d,6H),1.91(s,1H),1.62(d,2H),1.28(m,2H)。
實例102
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例102A
4-溴-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯
將1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(296 mg)、4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(311 mg)及碳酸鉀(553 mg)組合於二甲亞碸中，且加熱至90℃，隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，且用水及鹽水充分洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。
實例102B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸甲酯
將實例102A(480 mg)及實例1B(457 mg)溶解於微波小瓶中之二甲氧基乙烷(7.5 mL)中。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(37 mg)、2-(二第三丁基膦)聯苯(48 mg)及磷酸三鉀(423 mg)。蓋上小瓶且在CEM Discover微波反應器中於150℃下加熱30分鐘。粗反應混合物經矽藻土過濾並濃縮。將該物質溶解於1:1二甲亞碸：甲醇中且藉由HPLC純化。
實例102C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基氧基)苯甲酸藉由在實例1F中用實例102B替代實例1E來製備標題化合物。
實例102D
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)氧基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例102C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.34(d,1H),8.99(t,1H),8.91(s,1H),8.55(s,1H),8.48(dd,1H),7.94(t,1H),7.50(m,4H),7.42(m,3H),7.35(m,3H),7.05(s,1H),7.02(d,1H),6.70(m,2H),3.79(t,4H),3.39(s,3H),3.35(m,2H),3.15(m,4H),2.36(m,12H),1,74(m,2H)。
實例103
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-N-(4-(3-(N-嗎啉基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
實例103A
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-羥基-N-甲基苯甲醯胺替代實例1D來製備標題化合物。
實例103B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例103A替代實例1E來製備標題化合物。
實例103C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)-N-(4-(3-(N-嗎啉基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
藉由在實例50G中用實例103B替代實例50F且用實例4A替代實例3I來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.79(v br s,1H),9.38(v br s,1H),8.65(t,1H),8.48(d,1H),8.37(q,1H),7.78(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,6H),7.35(m,4H),7.26(s,1H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.43(s,1H),4.35(v br s,1H),3.99(br m,2H),3.70(v br s,1H),3.60,3.50,3.40(皆為br m,總共10H),3.20,310,2.80(皆為br s,總共8H),2.79,2.77(皆為s,總共3H),1.99(m,2H)。
實例104
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-(二甲胺基)丙胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-(甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例50G中用實例103B替代實例50F且用實例11A替代實例3I來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.79(v br s,1H),9.38(v br s,1H),8.65(t,1H),8.48(d,1H),8.37(q,1H),7.78(dd,1H),7.70(br s,1H),7.50(m,6H),7.39(m,2H),7.31(m,2H),7.26(s,1H),7.11(d,1H),6.98(dd,1H),6.79(dd,1H),6.43(s,1H),4.35(v br s,1H),3.80(v br s,1H),3.50,(br m,8H),3.10,3.05(m,br s,4H),2.81,2.80(皆為s,6H),2.78,2.77(皆為s,3H),1.96(m,2H)。
實例105
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例105A
2-(3-(苯甲氧基)苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺藉由在實例39A中用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺替代2-氯-N,N-二甲基乙胺來製備標題化合物。
實例105B
2-(3-羥基苯氧基)-N,N-二甲基乙醯胺
藉由在實例39B中用實例105A替代實例39A來製備標題化合物。
實例105C
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用實例105B替代實例1D來製備標題化合物。
實例105D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例105C替代實例1E來製備標題化合物。
實例105E
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基)苯氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例105D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.66(d,1H),8.54(d,1H),7.84(dd,1H),7.72(s,1H),7.51(m,5H),7.35(m,3H),7.28(t,1H),7.16(dd,2H),6.75(dd,1H),6.46(m,3H),4.60(s,2H),3.83(d,2H),3.48(s,10H),3.34(m,2H),3.24(m,2H),2.78(s,6H),1.89(s,1H),1.60(d,2H),1.26(m,2H)。
實例106
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例106A
(Z)-5-(苯甲氧基)-3-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙-1-烯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例70A中用N,N-二甲基丙烯醯胺替代1-(N-嗎啉基)丙-2-烯-1-酮來製備標題化合物。
實例106B
3-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)-5-羥基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例39B中用實例106A替代實例39A來製備標題化合物。
實例106C
5-(5-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)-3-(3-(二甲胺基)-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-1-甲酸
第三丁酯
藉由在實例1E中用實例106B替代實例1D來製備標題化合物。
實例106D
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例74A中用實例106C替代實例70C來製備標題化合物。
實例106E
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸藉由在實例1F中用實例106D替代實例1E來製備標題化合物。
實例106F
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H-吲哚-5-基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例106E替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.97(d,1H),9.34(s,1H),8.61(m,2H),7.86(dd,1H),7.54-7.36(m,8H),7.22(m,4H),6.86(m,1H),6.67(dd,1H),6.16(d,1H),3.83(m,2H),3.34-3.24(m,8H),3.07(m,6H),2.76(s,6H),2.67(m,2H),1.95(m,3H),1.65(m,2H),1.29(m,4H),0.88(m,2H)。
實例107
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-(二甲胺基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-(3-(羥甲基)苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例50G中用實例9A替代實例50F且用實例11A替代實例3I來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.60(v br s,1H),9.40(v br s,1H),8.76(t,1H),8.51(d,1H),7.80(dd,1H),7.65(br s,1H),7.50(m,5H),7.40(m,2H),7.30(br s,1H),7.20(dd,1H),7.16(d,1H),6.96(d,1H),6.82(s,1H),6.65(d,1H),6.60(d,1H),6.40(s,1H),4.41(s,2H),3.55(m 4H),3.40(m,6H),3.13(m,4H),2.80,2.79(皆為s,總共6H),1.98(m,2H)。
實例108
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
實例108A
4-氟-2-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯甲酸甲酯
將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(1661 mg)添加至N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中。添加氫化鈉(60%礦物油分散液，430 mg)，在室溫下攪拌溶液15分鐘，且添加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(2061 mg)。在室溫下攪拌溶液三天，添加至0.01 M氯化氫水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機相兩次，用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，真空移除溶劑。
實例108B
4-[4-(4'-氯-聯苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯甲酸甲酯
藉由在實例1C中用實例108A替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯來製備標題化合物。
實例108C
4-[4-(4'-氯-聯苯-2-基甲基)-哌嗪-1-基]-2-(4-甲氧基-苯甲氧基)-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例108B替代實例1E來製備標題化合物。
實例108D
4-(4-((4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例108C替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.79(br s,1H),8.65(t,1H),8.58(d,1H),7.82(dd,1H),7.53-7.41(m,7H),7.38(m,2H),7.27-7.19(m,2H),6.98(d,2H),6.69(br s,1H),6.55(dd,1H),5.16(s,2H),3.84(dd,2H),3.78(s,3H),3.40(s,2H),3.37-3.32(m,8H),2.38(m,4H),1.90(m,1H),1.62(dd,2H),1.26(m,2H)。
實例109
N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H -哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例109A
4-((4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在110℃下加熱4-氯-3-硝基苯磺醯胺、4-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺、鹽酸及三乙胺於二噁烷(10 mL)中之混合物隔夜。冷卻後，用水(10 mL)稀釋混合物並過濾。
實例109B
N-(4-((4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例6B替代實例1F且用實例109A替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ8.41(s,1H),8.35(d,J=1.83 Hz,1H),7.70(dd,J=9.0,1.98 Hz,1H),7.64(d,J=8.85 Hz,1H),7.36(d,J=8.54 Hz,2H),7.11-7.18(m,2H),7.07(d,J=8.24 Hz,2H),6.91(dd,J=7.93,1.22 Hz,1H),6.77(dd,J=8.85,2.14 Hz,1H),6.65(dd,J=8.09,1.98 Hz,1H),6.61-6.62(m,1H),6.38(d,J=2.14 Hz,1H),3.67-3.71(m,6H),3.11(m,3H),2.77(s,2H),2.18-2.24(m,6H),1.97-1.99(m,2H),1.76-1.79(m,2H),1.65-1.67(m,2H),1.39-1.42(m,2H),0.94(s,6H)。
實例110
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N -({3-硝基-4-[(四氫-2H -哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例110A
1-(4'-氯聯苯-2-基)乙酮
在100℃下加熱1-(2-溴苯基)乙酮(3.1 g)、4-氯苯基酸(2.92 g)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(1.202 g)及Na2 CO3 (3.30 g)於7:2:3二甲氧基乙烷/乙醇/水(50 mL)中之混合物3小時並濃縮。將濃縮物懸浮於二氯甲烷(30 mL)中並過濾。將濾液裝載於矽膠管柱上，且用0%-50%二氯甲烷/己烷進行急驟層析。
實例110B
4-(1-(4'-氯聯苯-2-基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
用1M氯化鈦(IV)之二氯甲烷溶液(9.06 mL)處理實例110A(1.9 g)於二氯甲烷(3 mL)中之混合物，冷卻至0℃，用哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.07 g)處理，在環境溫度下攪拌3小時，用含NaCNBH3 (0.828 g)之甲醇(5 mL)處理，在室溫下攪拌隔夜，用NaOH水溶液中和，且濃縮。用乙酸乙酯處理濃縮物並過濾。用水洗滌有機濾液並濃縮。將濃縮物溶解於甲醇/三氟乙酸/二甲亞碸中，裝載於逆相C18管柱上且用含0%-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液溶離，歷經70分鐘。
實例110C
1-(1-(4'-氯聯苯-2-基)乙基)哌嗪
在0℃下，向實例110B(650 mg)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(6 mL)。在0℃下攪拌混合物50分鐘並濃縮。將濃縮物溶解於二氯甲烷中，用NaHCO3 水溶液洗滌，並經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。
實例110D
4-(4-(1-(4'-氯聯苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸乙酯
用磷酸氫鉀(219 mg)處理含實例110C(252 mg)及2-(2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯(272 mg)之二甲亞碸(15 mL)，在135℃下攪拌隔夜，冷卻，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且濃縮。將濃縮物溶解於二氯甲烷中，裝載於矽膠管柱上，且用5% 10 M氨之甲醇溶液/二氯甲烷溶離。
實例110E
4-(4-(1-(4'-氯聯苯-2-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯氧基)苯甲酸
在50℃下，用10% NaOH(2085 μL)處理實例110D(300 mg)於四氫呋喃(10 mL)及甲醇(10 mL)中之混合物，攪拌隔夜，用HCl中和，且濃縮。將濃縮物溶解於水中且用二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。
實例110F
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N -({3-硝基-4-[(四氫-2H -哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
向實例110E(65 mg)、實例1G(74.9 mg)及4-二甲胺基吡啶(58 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物中添加1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(45.5 mg)。在環境溫度下攪拌混合物隔夜並濃縮。藉由RP HPLC(10%-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液/70分鐘)純化濃縮物。濃縮含產物之溶離份，且用二氯甲烷稀釋濃縮物，用NaHCO3 水溶液中和，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δ11.58(s,1H),8.64(t,1H),8.47(d,1H),7.78(dd,1H),7.56(d,1H),7.45-7.52(m,3H),7.38-7.43(m,2H),7.27-7.33(m,3H),7.11-7.19(m,3H),6.99(t,1H),6.70-6.77(m,2H),6.28(d,1H),3.86(dd,2H),3.33-3.37(m,1H),3.24-3.31(m,4H),3.12(s,4H),2.33-2.47(m,2H),2.20-2.31(m,2H),1.85-1.96(m,1H),1.64(d,2H),1.17-1.33(m,5H)。
實例111
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺醯基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯甲醯胺
實例111A
4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯甲酸
向4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(2.13 g)及1-甲基哌啶-4-胺(1.14 g)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(5 mL)。接著在回流下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於乙酸乙酯(300 mL)中，且用NaHCO3 水溶液、水及鹽水洗滌。蒸發溶劑後，將殘餘物溶解於四氫呋喃(20 mL)、甲醇(10 mL)及水(10 mL)中。接著添加LiOH H2 O(2 g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著濃縮混合物，且用5%氯化氫水溶液中和殘餘物。過濾沈澱物，用鹽水洗滌，且真空乾燥，得到產物。
實例111B
4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯磺醯胺
向2,4-二氟苯磺醯胺(1.56 g)及1-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪(2.32 g)於二甲亞碸(20 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(5 mL)。在120℃下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋混合物，並用水(3次)、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑後，將殘餘物裝載於管柱上，且用40%乙酸乙酯之己烷溶液溶離，得到標題化合物。
實例111C
N-(4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-氟苯磺醯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯甲醯胺
藉由如實例1G中所述，分別用實例111A及實例111B替換實例1E及實例1F來製備標題化合物。
實例111D
N-{[4-{4-[(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基]磺醯基}-4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯甲醯胺
向3,5-二氯苯酚(81 mg)及實例111C(72 mg)於二乙二醇二甲醚(3 mL)中之溶液中添加K2 HPO4 (53 mg)。在CEM Discover微波反應器中於200℃下攪拌混合物2小時。過濾混合物，且藉由RP HPLC(10%-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液/70分鐘)純化。濃縮含產物之溶離份，並用二氯甲烷稀釋濃縮物，用NaHCO3 水溶液中和，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.56(d,1H),8.12(d,1H),7.94(m,1H),7.84(m,2H),7.51(m,5H),7.36(m,4H),7.17(d,1H),7.05(m,1H),6.94(m,1H),6.71(m,1H),4.36(m,1H),3.92(m,2H),3.15(m,4H),2.79(m,6H),2.22(m,8H),1.29(m,2H)。
實例112
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例112A
4-氟-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用3-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例112B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例112A替代實例3A來製備標題化合物。
實例112C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例112B替代實例1E來製備標題化合物。
實例112D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例112C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.34(d,1H),8.08(d,1H),7.69(dd,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.14(m,1H),7.06(d,2H),7.03(d,1H),6.72(dd,1H),6.65(m,1H),6.49(dd,1H),6.41(m,2H),3.81(m,1H),3.22(m,2H),3.11(m,4H),2.88(m,2H),2.77(m,2H),2.64(s,3H),2.22(m,6H),2.10(m,2H),1.98(m,2H),1.79(m,2H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
實例113
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例112C替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.34(d,1H),8.10(d,1H),7.67(dd,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.14(m,1H),7.06(d,2H),7.01(d,1H),6.72(dd,1H),6.65(m,1H),6.49(dd,1H),6.41(m,2H),3.93(dd,2H),3.77(br s,2H),3.30(m,2H),3.10(m,6H),2.77(s,2H),2.69(m,2H),2.24(m,4H),2.18(t,2H),2.06(d,2H),1.98(s,2H),1.80(d,2H),1.68(m,2H),1.52(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例114
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例112C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.74(br m,1H),8.43(d,1H),7.73(dd,1H),7.52(d,1H),7.35(m,2H),7.19(m,1H),7.06(m,3H),6.73(m,2H),6.50(m,2H),6.44(d,1H),3.64(t,4H),3.45(m,2H),3.18(m,5H),2.79(m,2H),2.58(m,3H),2.22(m,7H),1.98(m,3H),1.83(m,2H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
實例115
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.33(d,1H),8.09(s,1H),7.70(d,1H),7.63(d,1H),7.34(m,3H),7.03(m,4H),6.87(t,1H),6.69(m,1H),6.50(d,1H),6.25(d,1H),3.91(d,2H),3.57(s,4H),3.30(m,6H),3.06(s,4H),2.20(d,6H),1.96(d,4H),1.73(s,2H),1.63(s,2H),1.48(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例116
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.70(t,1H),8.44(d,1H),7.77(dd,1H),7.54(d,1H),7.40(dd,1H),7.35(m,2H),7.12(m,1H),7.06(m,3H),6.98(td,1H),6.73(dd,1H),6.68(dd,1H),6.26(d,1H),4.62(s,2H),3.62(m,4H),3.46(dd,2H),3.11(s,4H),2.75(d,2H),2.47(m,4H),2.20(d,6H),1.97(s,2H),1.82(p,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例117
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例117A
4-(1-環戊基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用1-環戊基哌啶-4-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例117B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例117A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.73(dd,1H),7.63(d,1H),7.35(m,3H),7.04(m,4H),6.88(td,1H),6.69(dd,1H),6.53(dd,1H),6.25(d,1H),4.57(s,1H),3.29(s,8H),3.05(d,4H),2.75(s,2H),2.62(s,2H),2.20(d,5H),2.07(s,1H),1.95(d,3H),1.66(s,3H),1.53(s,3H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例118
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例118A
4-氟-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用4-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例118B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例118A替代實例3A來製備標題化合物。
實例118C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例118B替代實例1E來製備標題化合物。
實例118D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例118C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.39(d,1H),8.08(d,1H),7.75(dd,1H),7.55(d,1H),7.36(d,2H),7.06(m,3H),6.98(m,2H),6.73(m,2H),6.67(dd,1H),6.29(d,1H),3.82(m,1H),3.18(m,2H),3.08(m,4H),2.80(m,4H),2.60(m,3H),2.22(m,6H),2.07(m,2H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
實例119
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述,分別用實例36C及實例65A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.17(d,1H),7.66(dd,1H),7.58(d,1H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.05(m,3H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.64(m,2H),6.41(d,1H),3.69(m,1H),3.16(m,4H),2.97(m,4H),2.77(m,2H),2.72(s,2H),2.44(m,3H),2.21(m,3H),1.96(m,2H),1.58(m,3H),0.94(s,6H),0.40(m,5H)。
實例120
2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例61D替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.73(m,1H),8.48(d,1H),7.80(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(m,3H),7.07(m,4H),6.75(m,2H),6.25(d,1H),3.63(m,4H),3.47(m,2H),3.12(m,4H),2.77(s,2H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.82(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例121
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例65A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.42(d,1H),8.21(d,1H),7.77(dd,1H),7.54(d,1H),7.35(d,2H),7.15(d,1H),7.06(d,2H),6.89(m,2H),6.75(dd,1H),6.44(m,2H),3.76(m,1H),3.17(m,4H),3.00(m,2H),2.81(s,2H),2.59(m,2H),2.24(m,6H),1.92(m,5H),1.61(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H),0.46(m,4H)。
實例122
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例122A
4-氟-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用2-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例122B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例122A替代實例3A來製備標題化合物。
實例122C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例122B替代實例1E來製備標題化合物。
實例122D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例122C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.87(s,1H),9.54(s,1H),8.50(d,1H),8.20(d,1H),7.86(dd,1H),7.52(d,1H),7.40(d,2H),7.24(m,2H),7.10(d,2H),7.03(m,2H),6.78(m,2H),6.42(s,1H),3.62(m,10H),3.10(m,4H),2.82(m,2H),2.82(s,3H),2.21(m,4H),2.03(s,2H),1.85(m,1H),1.46(t,2H),0.96(s,6H)。
實例123
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例122C替代實例1F且用實例65A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.51(d,1H),8.19(s,1H),7.87(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.24(m,2H),7.11(d,2H),7.03(m,2H),6.78(m,2H),6.43(d,1H),3.97(m,4H),3.21(s,8H),3.21(s,4H),2.83(m,4H),2.22(m,4H),2.06(m,2H),1.81(m,1H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
實例124
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例122C替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.90(s,1H),9.59(s,1H),8.51(m,1H),8.20(d,1H),7.87(dd,1H),7.53(d,1H),7.39(d,2H),7.24(m,2H),7.10(d,2H),7.03(m,2H),6.78(m,2H),6.42(s,1H),4.01(m,2H),3.71(m,4H),3.34(m,6H),3.17(m,4H),2.78(m,2H),2.24(m,4H),1.94(m,8H),1.70(m,2H),1.46(t,2H),0.96(s,6H)。
實例125
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例122C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.85(s,1H),9.94(s,1H),9.63(s,1H),8.71(m,1H),8.53(d,1H),7.86(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.26(m,1H),7.19(d,1H),7.07(m,4H),6.80(m,2H),6.41(d,1H),3.97(m,2H),3.54(m,6H),3.31(m,4H),3.19(m,8H),2.22(m,2H),1.99(m,4H),1.47(t,2H),0.97(s,6H)。
實例126
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例126A
4-(2-(N-嗎啉基)乙胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用2-(N-嗎啉基)-2-乙胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例126B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例122C替代實例1F且用實例126A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.81(s,1H),8.50(d,1H),7.82(dd,1H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.23(m,1H),7.04(m,5H),6.79(m,1H),6.73(dd,1H),6.31(d,1H),3.62(m,4H),3.50(q,,2H),3.32(m,6H),3.14(m,4H),2.79(s,2H),2.67(m,2H),2.20(m,6H),1.99(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例127
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.38(m,1H),8.13(m,1H),7.70(m,1H),7.59(m,1H),7.36(d,2H),7.16(m,1H),7.05(m,3H),6.89(m,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.61(m,1H),6.42(m,1H),3.94(m,2H),3.26(m,6H),3.15(m,6H),2.78(m,2H),2.18(m,9H),1.98(m,3H),1.86(m,2H),1.74(m,2H),1.57(m,2H),1.41(m,2H),0.93(s,6H)。
實例128
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.75(t,1H),8.41(d,1H),7.71(dd,1H),7.52(d,1H),7.36(d,2H),7.18(m,1H),7.06(m,3H),6.93(dd,1H),6.77(dd,1H),6.69(m,2H),6.46(d,1H),3.65(t,4H),3.47(q,2H),3.29(m,2H),3.18(m,4H),2.79(s,2H),2.56(m,4H),2.22(m,6H),1.98(m,2H),1.85(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例129
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例112C替代實例1F且用實例126A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.48(m,1H),8.81(t,1H),8.45(d,1H),7.75(dd,1H),7.49(d,1H),7.36(d,2H),7.19(m,1H),7.06(m,3H),6.77(dd,1H),6.72(m,1H),6.54(m,2H),6.47(d,1H),3.62(m,4H),3.50(q,2H),3.32(m,4H),3.19(m,4H),2.82(s,2H),2.69(t,2H),2.27(m,4H),2.18(s,2H),1.99(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例130
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例117A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.08(d,1H),7.69(dd,1H),7.61(d,1H),7.35(d,2H),7.14(m,1H),7.04(m,3H),6.88(dd,1H),6.72(dd,1H),6.65(dd,1H),6.60(m,1H),6.39(d,1H),3.87(s,1H),3.11(m,6H),2.93(m,2H),2.77(s,2H),2.21(m,8H),1.98(m,5H),1.69(m,4H),1.56(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例131
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例131A
(2-氟苯基)(三氟甲基)硫烷
在25℃下用三氟碘甲烷使含巴拉刈鹽酸鹽(Methyl viologen hydrochloride)(1.17 g)之N,N-二甲基甲醯胺(80 mL)飽和，用2-氟苯硫醇(9.7 mL)及三乙胺(20 mL)處理，攪拌24小時，用水(240 mL)稀釋且用乙醚萃取。用1 M NaOH水溶液、飽和氯化銨及鹽水洗滌萃取物並濃縮。
實例131B
1-氟-2-(三氟甲磺醯基)苯
在25℃下用過碘酸鈉(56.8 g)及水合氯化釕(III)(183 mg)處理含實例131A(17.346 g)之1:1:2四氯化碳：乙腈：水(800 mL)，攪拌18小時，用二氯甲烷(100 mL)稀釋，且經矽藻土(Celite)過濾。用飽和碳酸氫鈉洗滌濾液且用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌萃取物並乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。濃縮物經矽膠過濾。
實例131C
4-氟-3-(三氟甲磺醯基)苯磺醯胺
在120℃下，於氯磺酸(32.8 mL)中攪拌實例131B(37.3 g)18小時，冷卻至25℃且用吸液管吸至碎冰上。用乙酸乙酯萃取混合物，且用水及鹽水洗滌萃取物，並乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。在-78℃下將粗產物溶解於異丙醇(706 mL)中，用氫氧化銨(98 mL)處理1小時，攪拌1小時，用6M氯化氫水溶液(353 mL)淬滅，升溫至25℃並濃縮。將濃縮物與水混合，且用乙酸乙酯萃取。萃取物經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。使濃縮物自乙酸乙酯/己烷中再結晶。
實例131D
4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-(三氟甲磺醯基)苯磺醯胺
藉由在實例4A中用1-甲基-4-胺基哌啶替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺且用實例131C替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例131E
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例131D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.00(d,1H),7.83(dd,1H),7.61(d,1H),7.36(m,2H),7.19(m,1H),7.07(d,2H),7.01(d,1H),6.93(d,1H),6.72(dd,1H),6.66(m,2H),6.51(d,1H),6.39(d,1H),3.79(無,1H),3.11(m,6H),2.90(t,2H),2.78(s,2H),2.65(s,3H),2.20(m,6H),2.09(m,2H),1.97(m,3H),1.64(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例132
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌噻-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例112C替代實例1F且用實例65A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.43(d,1H),8.23(d,1H),7.75(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,2H),7.17(m,2H),7.06(d,2H),6.73(m,2H),6.56(dd,1H),6.51(dd,1H),6.45(d,1H),3.74(m,1H),3.18(m,4H),2.97(m,2H),2.80(s,2H),2.54(m,2H),2.20(m,6H),1.98(m,4H),1.85(m,1H),1.62(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H),0.50(m,2H),0.41(m,2H)。
實例133
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例117A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.05(s,1H),7.73(dd,1H),7.64(d,1H),7.36(d,2H),7.06(m,3H),6.84(m,2H),6.72(dd,1H),6.43(d,1H),6.31(m,1H),3.89(s,1H),3.12(m,6H),2.97(m,2H),2.77(s,2H),2.21(m,8H),1.98(m,5H),1.63(m,8H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例134
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環戊基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例122C替代實例1F且用實例117A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.39(m,1H),8.07(d,1H),7.76(m,1H),7.61(d,1H),7.34(d,2H),7.18(m,2H),7.07(m,3H),6.91(m,2H),6.68(m,1H),6.28(m,1H),3.26(m,8H),3.17(m,2H),3.05(m,4H),2.75(s,2H),2.23(m,7H),2.00(m,4H),1.64(m,6H),1.40(m,2H),0.94(s,6H)。
實例135
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例126A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.77(m,1H),8.45(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(d,1H),7.34(d,2H),7.06(m,3H),6.91(m,2H),6.76(dd,1H),6.45(m,2H),3.62(m,4H),3.49(m,2H),3.18(m,4H),2.81(s,2H),2.68(t,2H),2.23(m,6H),1.97(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例136
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例136A
4-(2-硝基-4-胺磺醯基-苯胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯將4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.63 g)溶解於1,4-二噁烷(250 mL)中，且添加4-氯-3-硝基苯磺醯胺(6.00 g)，繼而添加三乙胺(10.60 mL)。在90℃下加熱溶液20小時，接著冷卻。真空移除溶劑，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷，遞增至100%乙酸乙酯且進一步遞增至20%甲醇/二氯甲烷來純化物質。
實例136B
3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)-苯磺醯胺
藉由在實例1B中用實例136A替代實例1A來製備標題化合物。
實例136C
3-硝基-4-(1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺
藉由在實例1A中用噻吩-3-甲醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例136B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例136D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(噻吩-3-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例136C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.39(d,1H),8.16(d,1H),7.74(dd,1H),7.54(m,3H),7.35(d,2H),7.10(m,4H),6.87(m,2H),6.74(dd,1H),6.40(m,2H),3.84(m,3H),3.15(m,4H),3.03(m,2H),2.79(s,2H),2.62(m,2H),2.23(m,6H),2.02(m,4H),1.73(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例137
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氟苯氧基)苯甲醯胺
於CH2 Cl2 (8 mL)中攪拌實例122C(203 mg)、實例11A(124 mg)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(142 mg)及4-二甲胺基吡啶(90 mg)隔夜。濃縮反應物，且藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10 μ)，且以20%-100% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行溶離來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。將該鹽溶解於二氯甲烷(6 mL)中，且用50% NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.71(br t,1H),8.38(d,1H),7.75(dd,1H),7.63(d,1H),7.37(d,2H),7.18(m,1H),7.06(d,2H),6.98(d,1H),6.92(m,2H),6.66(dd,1H),6.60(m,1H),6.26(d,1H),3.47(dd,2H),3.05(br m,4H),2.89(br m,2H),2.75(s,2H),2.60(s,6H),2.20(br m,6H),1.98(s,2H),1.88(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
實例138
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(3-氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例112C替代實例122C來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.70(br t,1H),8.35(d,1H),7.69(dd,1H),7.62(d,1H),7.37(d,2H),7.15(dd,1H),7.06(d,2H),6.95(d,1H),6.70(m,2H),6.50(dd,1H),6.41(m,1H),6.38(d,1H),3.47(dd,2H),3.10(br m,4H),2.94(br m,2H),2.78(s,2H),2.62(s,6H),2.23(br m,6H),1.99(s,2H),1.90(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
實例139
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(4-氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例118C替代實例122C來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.75(br t,1H),8.39(d,1H),7.75(dd,1H),7.58(d,1H),7.37(d,2H),7.06(d,2H),7.00(m,3H),6.75(m,2H),6.66(dd,1H),6.28(d,1H),3.47(dd,2H),3.05(br m,4H),2.89(br m,2H),2.75(s,2H),2.60(s,6H),2.20(br m,6H),1.98(s,2H),1.88(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
實例140
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例140A
4-(2-硝基-4-胺磺醯基-苯胺基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯將4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(8.63 g)溶解於1,4-二噁烷(250 mL)中，且添加4-氯-3-硝基苯磺醯胺(6.00 g)，繼而添加三乙胺(10.60 mL)。在90℃下加熱溶液20小時，接著冷卻。真空移除溶劑，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用50%乙酸乙酯/己烷，遞增至100%乙酸乙酯且進一步遞增至20%甲醇/二氯甲烷來純化物質。
實例140B
3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)-苯磺醯胺
藉由在實例1B中用實例140A替代實例1A來製備標題化合物。
實例140C
4-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基胺基]-3-硝基-苯磺醯胺
向實例140B(1000 mg)中添加N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)。添加1-氟-2-碘乙烷(462 mg)及三乙胺(1.18 mL)，且在70℃下加熱溶液16小時。真空移除溶劑，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用乙酸乙酯，增至10%甲醇/二氯甲烷來純化物質。
實例140D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例140C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.41(d,1H),8.21(d,1H),7.76(dd,1H),7.56(d,1H),7.37(d,2H),7.14(d,1H),7.07(d,2H),6.94-6.82(m,2H),6.76(dd,1H),6.48(d,1H),6.41-6.34(m,1H),4.71(t,1H),4.55(t,1H),3.89-3.70(m,2H),3.17(br s,4H),3.09-2.90(m,4H),2.91-2.77(m,3H),2.26(br s,4H),2.18(m,2H),2.08-1.96(m,4H),1.71(q,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例141
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例126A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.81(t,1H),8.44(d,1H),7.73(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(d,2H),7.18(t,1H),7.07(d,2H),7.04(d,1H),6.93(dt,1H),6.78(dd,1H),6.71(dd,1H),6.69(d,1H),6.47(d,1H),3.62(t,4H),3.50(q,2H),3.20(br s,4H),2.81(br s,2H),2.69(t,2H),2.26(m,4H),2.18(t,2H),2.02-1.93(m,4H),1.41(t,2H),1.37-1.22(m,2H),0.95(s,6H)。
實例142
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例36C替代實例122C來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.71(br t,1H),8.34(d,1H),7.65(dd,1H),7.63(d,1H),7.37(d,2H),7.16(dd,1H),7.07(d,2H),6.93(d,1H),6.89(m,1H),6.73(dd,1H),6.64(dd,1H),6.60(dd,1H),6.38(d,1H),3.45(dd,2H),3.09(br m,4H),2.93(br m,2H),2.78(s,2H),2.62(s,6H),2.23(br m,6H),1.98(s,2H),1.90(m,2H),1.41(t,2H),0.93(s,6H)。
實例143
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例143A
4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺基]-3-硝基-苯磺醯胺
藉由在實例140A中用1-(3-胺基丙基)-4-甲基哌嗪替代4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例143B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例143A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.55(t,1H),8.39(d,1H),7.67(dd,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.07(d,2H),6.95(d,1H),6.89(dd,1H),6.73(dd,1H),6.65(d,1H),6.60(t,1H),6.40(d,1H),3.43(q,2H),3.12(br s,4H),2.89(br s,2H),2.77(s,2H),2.60-2.45(m,9H),2.29-2.15(m,8H),1.98(br s,2H),1.81(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例144
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例144A
2-(3-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例36A替代實例3A來製備此實例。
實例144B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例38G中用實例144A替代實例38F來製備此實例。
實例144C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述,用實例144B替換實例38G來製備標題化合物。
實例144D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例144C及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.33(d,1H),8.07(d,1H),7.68(dd,1H),7.62(d,1H),7.40(d,2H),7.15(m,3H),7.01(d,1H),6.86(m,1H),6.72(m,1H),6.64(dd,1H),6.58(m,1H),6.39(d,1H),4.15(s,2H),3.83(m,1H),3.17(m,8H),2.87(s,3H),2.63(m,5H),2.26(m,4H),2.13(m,3H),1.79(m,1H),1.20(s,6H)。
實例145
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例145A
2-(2,3-二氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例45A替代實例3A來製備此實例。
實例145B
2-(2,3-二氟苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例38G中用實例145A替代實例38F來製備此實例。
實例145C
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例145B替換實例38G來製備標題化合物。
實例145D
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例145C及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.32(d,1H),8.06(d,1H),7.71(dd,1H),7.66(d,1H),7.40(d,2H),7.15(s,2H),7.03(d,1H),6.81(m,2H),6.73(m,1H),6.43(m,1H),6.27(m,1H),4.15(m,2H),3.83(m,1H),3.16(m,8H),2.88(s,3H),2.70(m,4H),2.26(s,4H),2.13(m,4H),1.78(m,1H),1.21(s,6H)。
實例146
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺
實例146A
4-(1-烯丙基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
將3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺鹽酸鹽(0.27 g)、三乙胺(0.2 mL)及3-溴丙-1-烯(0.1 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中。在室溫下攪拌混合物隔夜。真空乾燥溶劑。用0%-20%甲醇/二氯甲烷對混合物進行矽膠層析。
實例146B
N-({4-[(1-烯丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例146A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.39(d,1H),8.14(d,1H),7.75(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(d,2H),7.08(m,3H),6.86(m,2H),6.74(dd,1H),6.45(d,1H),6.36(m,1H),5.88(m,1H),5.37(m,2H),3.83(m,1H),3.13(m,8H),2.74(m,4H),2.17(m,8H),1.98(s,2H),1.74(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例147
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例147A
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用3-氯-2-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例147B
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例147A替代實例3A來製備標題化合物。
實例147C
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例147B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例147D
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例147C替代實例1E來製備標題化合物。
實例147E
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例147D替代實例1F且用實例31替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.33(d,1H),8.05(d,1H),7.68(m,2H),7.35(d,2H),7.02(m,4H),6.84(m,1H),6.72(d,1H),6.43(m,2H),3.83(m,1H),3.12(m,6H),2.84(m,4H),2.62(s,3H),2.22(m,6H),2.11(m,2H),1.98(s,2H),1.76(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例148
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例147D替代實例1F且用實例4A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.71(m,1H),8.41(d,1H),7.74(dd,1H),7.56(d,1H),7.35(d,2H),7.05(m,4H),6.91(m,1H),6.75(dd,1H),6.56(m,1H),6.47(d,1H),3.64(m,4H),3.47(q,2H),3.17(m,4H),2.79(s,2H),2.55(m,6H),2.22(m,6H),1.98(s,2H),1.84(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例149
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯啶-1-基丙基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例149A
3-硝基-4-(3-(吡咯啶-1-基)丙胺基)苯磺醯胺
藉由在實例4A中用3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例149B
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(3-吡咯啶-1-基丙基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例147D替代實例1F且用實例149A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.43(s,1H),8.32(d,1H),7.70(m,2H),7.35(d,2H),7.07(d,2H),6.97(m,2H),6.85(m,1H),6.71(dd,1H),6.43(m,2H),3.48(q,2H),3.09(m,8H),2.77(s,2H),2.21(m,8H),1.92(m,8H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例150
2-(3-氯-2-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-嗎啉-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例147D替代實例1F且用實例126A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.79(m,1H),8.44(d,1H),7.76(dd,1H),7.53(d,1H),7.36(d,2H),7.06(m,4H),6.91(m,1H),6.76(dd,1H),6.58(m,1H),6.48(d,1H),3.62(m,4H),3.50(q,2H),3.19(m,4H),2.81(s,2H),2.69(m,2H),2.23(m,6H),1.98(s,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例151
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例151A
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用2-氯-6-氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例151B
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例151A替代實例3A來製備標題化合物。
實例151C
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例151B替代實例1E來製備標題化合物。
實例151D
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例151C替代實例1F且用實例31替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.51(d,1H),8.09(d,1H),7.92(dd,1H),7.60(d,1H),7.32(m,5H),7.17(d,1H),7.05(d,2H),6.56(dd,1H),5.83(d,1H),3.85(m,1H),3.17(m,2H),2.95(m,4H),2.81(m,2H),2.73(s,2H),2.59(s,3H),2.15(m,8H),1.97(m,2H),1.77(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
實例152
2-(2-氯-6-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例151C替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.54(d,1H),8.14(d,1H),7.93(dd,1H),7.58(d,1H),7.34(m,5H),7.20(d,1H),7.04(d,2H),6.59(dd,1H),5.85(d,1H),3.93(dd,2H),3.85(m,1H),3.21(s,6H),2.97(m,4H),2.73(m,4H),2.16(m,8H),1.96(s,2H),1.81(m,2H),1.69(m,2H),1.54(m,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
實例154
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例154A
6-氟-1H-吲哚-5-醇
根據WO 02/12227(第78頁)自2-氟-4-硝基苯酚製備標題化合物。
實例154B
4-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例3A中所述，用實例154A替換2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例154C
2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例3G中所述，分別用哌嗪及實例154B替換實例3F及實例3A來製備標題化合物。
實例154D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，分別用實例154C及實例60D替換實例38F及實例38E來製備標題化合物。
實例154E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例154D替換實例38G來製備標題化合物。
實例154F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例154E及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.12(m,1H),8.49(d,1H),8.11(d,1H),7.82(dd,1H),7.55(d,1H),7.33(m,3H),7.28(d,1H),7.11(d,1H),7.05(m,2H),6.59(dd,1H),6.35(m,1H),6.08(m,1H),3.76(m,1H),3.06(m,8H),2.72(m,6H),2.17(s,6H),1.98(m,5H),1.72(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例155
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例155A
4-((1-甲基哌啶-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例4A中用4-胺基甲基-N-甲基哌啶替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例155B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例155A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.45(br t,1H),8.33(d,1H),7.65(m,2H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.06(d,2H),6.97(d,1H),6.89(d,1H),6.60(m,2H),6.38(d,1H),3.02-3.12(m,8H),2.77(m,4H),2.65(m,2H),2.24(m,4H),2.19(m,2H),1.91(m,1H),1.87(m,2H),1.41(m,4H),0.95(s,6H)。
實例156
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-[(4-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例45C替代實例1F且用實例155A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6)δ8.54(br t,1H),8.37(d,1H),7.72(d,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,3H),6.88(dd,2H),6.75(d,1H),6.46(s,1H),6.36(br s,1H),3.16(m,8H),2.89(m,2H),2.81(m,2H),2.68(s,3H),2.27(m,4H),2.20(m,2H),1.99(m,2H),1.91(m,3H),1.55(m,2H),1.41(m,2H),0.95(s,6H)。
實例157
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例157A
4-氟-1H-吲哚-5-醇
根據WO 02/12227(第78頁)自2-氟-4-硝基苯酚製備標題化合物。
實例157B
4-氟-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯藉由如實例3A中所述，用實例157A替換2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例157C
2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯藉由如實例3G中所述，分別用哌嗪及實例157B替換實例3F及實例3A來製備標題化合物。
實例157D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，分別用實例157C及實例60D替換實例38F及實例38E來製備標題化合物。
實例157E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例157D替換實例38G來製備標題化合物。
實例157F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，用實例157E及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.40(m,1H),8.53(d,1H),8.12(d,1H),7.88(d,1H),7.53(d,1H),7.42(t,1H),7.33(d,2H),7.16(dd,2H),7.05(d,2H),6.83(m,1H),6.52(m,2H),6.02(s,1H),3.77(m,2H),3.03(m,6H),2.70(s,3H),2.04(m,12H),1.71(m,2H),0.92(s,6H)。
實例158
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例158A
4-氟-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-甲基苯-1,3-二醇替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例158B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例158A替代實例3A來製備標題化合物。
實例158C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
將實例158B(0.6 g)、氯(甲氧基)甲烷(0.18 g)及碳酸銫(0.9 g)之混合物懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中。在室溫下攪拌30分鐘後，藉由製備型HPLC，使用250×50 mmC18管柱，且用20%-100% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化粗產物。
實例158D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例158C替代實例1E來製備標題化合物。
實例158E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例158D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.43(d,1H),8.10(d,1H),7.73(dd,1H),7.54(d,1H),7.35(d,2H),7.07(m,3H),6.94(t,1H),6.72(d,1H),6.63(dd,1H),6.19(m,2H),5.21(s,2H),3.79(m,1H),3.40(s,3H),3.09(m,6H),2.73(m,4H),2.56(s,2H),2.19(m,6H),2.07(m,6H),1.96(s,2H),1.74(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例159
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基-2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
向10 mL微波管中添加含實例158E(54 mg)及氯化氫(1.25 M甲醇溶液)(0.5 mL)之四氫呋喃(4 mL)，得到溶液。在CEM Discover微波反應器中於60℃下攪拌混合物20分鐘。真空乾燥溶劑，且藉由製備型HPLC，使用250×50 mm C18管柱且用20%-100% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化粗產物。將三氟乙酸鹽溶解於含銨之二氯甲烷中，且用飽和Na2 CO3 洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到游離鹼產物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.38(s,1H),8.46(d,1H),8.13(d,1H),7.77(dd,1H),7.52(d,1H),7.35(d,2H),7.08(m,3H),6.83(t,1H),6.60(dd,1H),6.51(d,1H),6.08(m,2H),3.03(m,6H),2.73(m,4H),2.19(m,6H),2.00(m,9H),1.71(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例160
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例160A
2-(3-溴苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由如實例3A中所述，用3-溴苯酚替換2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例160B
2-(3-溴苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例3G中所述，分別用哌嗪及實例160A替換實例3F及實例3A來製備標題化合物。
實例160C
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，用實例160B替換實例38F來製備標題化合物。
實例160D
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例160C替換實例38G來製備標題化合物。
實例160E
2-(3-溴苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述,分別用實例160D及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.29(d,1H),8.10(m,2H),7.64(d,1H),7.60(dd,1H),7.40(d,2H),7.15(d,2H),7.06(t,1H),6.96(m,2H),6.94(d,1H),6.68(m,3H),6.37(d,1H),5.84(m,2H),4.15(m,2H),3.65(m,1H),3.09(m,6H),2.99(m,5H),2.87(s,2H),2.75(m,2H),2.26(m,4H),1.98(m,1H),1.21(s,6H)。
實例161
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例161A
4-氟-2-(3-碘苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例3A中所述，用3-碘苯酚替換2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例161B
2-(3-碘苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例3G中所述，分別用哌嗪及實例161A替換實例3F及實例3A來製備標題化合物。
實例161C
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，用實例161B替換實例38F來製備標題化合物。
實例161D
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例161C替換實例38G來製備標題化合物。
實例161E
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-碘苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例161D及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.34(d,1H),8.08(d,1H),7.64(m,2H),7.40(d,2H),7.17(m,3H),6.95(m,3H),6.71(m,2H),6.37(d,1H),4.15(s,2H),3.83(m,1H),3.15(m,8H),2.87(s,3H),2.60(m,4H),2.17(m,8H),1.76(m,1H),1.20(s,6H)。
實例162
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例162A
4-(2-硝基-4-胺磺醯基苯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例4A中用4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例162B
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例162A替代實例1G來製備標題化合物。
實例162C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例162B替代實例1A來製備標題化合物。
實例162D
N-(4-(1-(2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙基)哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1A中用實例162C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用2-(第三丁基二甲基矽烷氧基)乙醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例162E
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-羥乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
在室溫下，攪拌實例162D(270 mg)於無水四氫呋喃(5 mL)及氟化四丁銨(5 mL 1 M四氫呋喃溶液)中之混合物2小時。真空移除溶劑。藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用40%-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。將該三氟乙酸鹽溶解於二氯甲烷(6 mL)中，且用50% NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.09(d,1H),7.69(dd,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.14(m,1H),7.05(m,3H),6.88(dd,1H),6.73(dd,1H),6.65(dd,1H),6.60(m,1H),6.40(d,1H),3.85(m,1H),3.68(m,2H),3.28(m,4H),3.12(m,4H),2.99(m,4H),2.77(s,2H),2.16(m,8H),1.98(s,2H),1.83(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例163
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(2-苯乙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1A中用實例162C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用2-苯乙醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.37(d,1H),8.16(d,1H),7.70(dd,1H),7.59(d,1H),7.30(m,8H),7.16(m,1H),7.07(m,3H),6.89(d,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.62(d,1H),6.42(d,1H),3.84(m,1H),3.27(m,6H),2.98(m,8H),2.78(s,2H),2.17(m,8H),1.98(s,2H),1.78(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例164
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例164A
2-(3,4-二氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2,3-二氯苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例164B
2-(3,4-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例164A替代實例3A來製備標題化合物。
實例164C
2-(3,4-二氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例164B替代實例1E來製備標題化合物。
實例164D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例164C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.06(s,1H),7.62(d,2H),7.31-7.40(m,3H),7.04-7.10(m,2H),6.98(d,1H),6.98(d,1H),6.70-6.81(m,2H),6.64(dd,1H),6.42(d,1H),3.79(s,1H),3.19-3.27(m,2H),3.12(s,5H),2.69-2.81(m,4H),2.63(s,2H),2.15-2.28(m,8H),2.08(s,2H),1.98(s,3H),1.77(s,1H),1.36-1.45(m,2H),1.24(s,1H),0.95(s,6H)。
實例165
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例165A
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-氯-3,5-二氟苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例165B
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例165A替代實例3A來製備標題化合物。
實例165C
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例165B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例165D
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例165C替代實例1E來製備標題化合物。
實例165E
2-(2-氯-3,5-二氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例165D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.30(m,1H),8.06(m,1H),7.68(m,2H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),7.00(d,1H),6.78(m,2H),6.45(d,1H),5.93(d,1H),3.77(m,1H),3.12(m,4H),2.76(s,3H),2.21(m,6H),2.07(m,2H),1.98(s,2H),1.72(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例166
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例166A
4-氟-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用3-甲氧基苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例166B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例166A替代實例3A來製備標題化合物。
實例166C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例166B替代實例1E來製備標題化合物。
實例166D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例166C替代實例122C且用實例3I替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.39(d,1H),8.10(br d,1H),7.73(dd,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.05(m,4H),6.68(dd,1H),6.45(dd,1H),6.30(m,3H),3.80(br m,1H),3.64(s,3H),3.18(br m,1H),3.07(br m,4H),2.80(br m,1H),2.78(s,2H),2.60(s,2H),2.50(s,3H),2.20(br m,6H),2.09(br m,2H),1.98(s,2H),1.78(br m,2H),1.40(br t,2H),0.93(s,6H)。
實例167
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例167A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲醯基苯氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-羥基苯甲醛替代實例1D且用實例214A替代實例1C來製備標題化合物。
實例167B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲醯基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例167A替代實例1E來製備標題化合物。
實例167C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲醯基苯氧基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例167B替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。
實例167D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[3-(羥甲基)苯氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
將實例167C(107 mg)溶解於乙醇(3 mL)及四氫呋喃(9 mL)中，且添加NaBH4 (13 mg)，並在室溫下攪拌混合物10分鐘。小心添加2N氯化氫水溶液(0.67 mL)後，濃縮反應物，且藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10 μ)，且以20%-100% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行溶離來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。將鹽溶解於二氯甲烷(6 mL)中，且用50% NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 /甲醇-d4 )δ8.80(d,1H),8.45(br d,1H),8.03(dd,1H),7.86(d,1H),7.39(m,1H),7.27(m,3H),7.09(s,1H),6.95(d,4H),6.60(dd,1H),6.12(d,1H),4.67(s,2H),3.63(br s,1H),3.15(br t,4H),2.82(br s,1H),2.80(s,3H),2.35(m,5H),2.28(br t,4H),2.20(br t,2H),2.10(br m,2H),1.99(s,2H),1.73(m,2H),1.43(t,2H),0.94(s,6H)。
實例168
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例168A
4-(苯甲氧羰基胺基)-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯在110℃下，於甲苯(45 mL)中攪拌1-(第三丁氧羰基)-4-甲基哌啶-4-甲酸(5.0 g)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA，4.58 mL)、三乙胺(2.86 mL)及苯甲醇(4.26 mL)24小時。冷卻混合物，濃縮，且使用10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到純產物。
實例168B
4-胺基-4-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯
將實例168A(4.5 g)及乙醇(100 mL)添加至250 mL SS耐壓瓶中之20% Pd(OH)2 -C(濕，0.900 g)中，且在30 psi及室溫下攪拌3小時。混合物經耐綸膜過濾，且濃縮，得到產物。
實例168C
4-甲基-4-(2-硝基-4-胺磺醯基苯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例4A中用實例168B替代3-(n-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例168D
4-(4-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例1B中用實例168C替代實例1A來製備標題化合物。
實例168E
4-(1,4-二甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
於乙腈(20 mL)中攪拌實例168D(1.33 g)、碘甲烷(0.29 mL)及三乙胺(0.65 mL)1小時。濃縮混合物,且使用10%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例168F
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例168E替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.55(m,1H),8.43(d,1H),7.82(d,1H),7.52(d,1H),7.43(d,1H),7.38(d,2H),7.18(dd,1H),7.09(d,2H),7.05(m,1H),6.76(d,2H),6.34(d,1H),2.94-3.12(m,11H),2.70(m,4H),2.27(m,4H),2.00(s,3H),1.55(s,3H),1.41(m,2H),0.95(s,6H)。
實例169
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例168E替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.49(m,1H),8.40(d,1H),7.75(d,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.27(m,1H),7.22(t,1H),7.07(d,2H),7.00(d,1H),6.77(d,1H),6.72(d,1H),6.45(d,1H),3.20(m,4H),3.05(m,6H),2.88(m,2H),2.73(m,4H),2.27(m,4H),2.20(m,2H),1.99(s,3H),1.55(s,3H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例170
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
在60℃下，加熱實例162C(100 mg)、1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(52 mg)、碳酸銫(70 mg)於N,N-二甲基甲醯胺中之混合物隔夜。真空移除溶劑。藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用40%-70%乙腈/0.1% TFA水溶液之梯度來純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於二氯甲烷(6 mL)中，且用50% NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.36(d,1H),8.12(d,1H),7.69(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(d,2H),7.14(m,1H),7.05(m,3H),6.89(m,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.60(m,1H),6.40(d,1H),3.81(s,1H),3.65(t,2H),3.56(m,2H),3.47(m,2H),3.31(m,2H),3.26(m,3H),3.18(m,2H),3.13(m,2H),2.97(m,2H),2.77(m,4H),2.21(m,7H),2.07(m,2H),1.98(s,2H),1.76(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例171
2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例171A
2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯酚
藉由在實例158C中用2-氯苯-1,3-二醇替代實例158B來製備標題化合物。
實例171B
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用171A替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例171C
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例171B替代實例3A來製備標題化合物。
實例171D
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例171C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例171E
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用171D替代實例1E來製備標題化合物。
實例171F
2-(2-氯-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例171E替代實例1F且用實例31替代實例1G來製備標題化合物。
實例171G
2-(2-氯-3-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例159中用實例171F替代實例158來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.13(s,1H),8.41(d,1H),8.08(d,1H),7.77(dd,1H),7.60(d,1H),7.35(d,2H),7.07(m,3H),6.89(t,1H),6.67(dd,1H),6.59(m,1H),6.19(d,1H),6.08(d,1H),3.80(m,1H),3.09(m,6H),2.79(m,4H),2.57(s,3H),2.21(m,6H),2.08(m,2H),1.97(s,2H),1.74(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例172
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1A中用實例162C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用3-苯丙醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.36(d,1H),8.10(m,1H),7.69(m,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.31(m,2H),7.22(m,3H),7.14(m,1H),7.07(d,2H),7.02(d,1H),6.88(d,1H),6.74(dd,1H),6.65(dd,1H),6.60(m,1H),6.41(d,1H),3.84(m,1H),3.29(m,4H),3.12(m,4H),2.81(m,5H),2.64(m,2H),2.22(m,6H),2.10(m,2H),1.99(m,2H),1.90(m,2H),1.75(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例173
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例170中用1-溴-2-甲氧基乙烷替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.36(d,1H),8.13(d,1H),7.69(dd,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.15(m,1H),7.06(m,3H),6.89(dd,1H),6.74(dd,1H),6.66(dd,1H),6.61(d,1H),6.41(d,1H),3.82(m,1H),3.57(t,2H),3.38(m,4H),3.13(m,6H),2.99(m,2H),2.89(m,1H),2.78(s,3H),2.21(m,6H),2.08(m,2H),1.98(s,2H),1.78(m,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例174
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-乙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例47A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.34(d,1H),8.07(s,1H),7.58-7.71(m,2H),7.36(d,2H),7.00-7.14(m,4H),6.85-6.94(m,1H),6.73(dd,1H),6.64(dd,1H),6.59(d,1H),6.39(d,1H),3.86(s,1H),3.11(s,5H),2.94(d,2H),2.72-2.81(m,3H),2.12-2.27(m,8H),1.98(s,2H),1.77(s,2H),1.41(t,2H),1.18(t,3H),0.94(s,6H)。
實例175
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-異丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例41A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.98(bs,1H),8.34(d,1H),8.04(s,1H),7.59-7.73(m,2H),7.36(d,2H),7.14(t,1H),7.04-7.09(m,2H),7.01(d,1H),6.87(d,1H),6.72(dd,1H),6.61-6.66(m,1H),6.58(s,1H),6.39(d,1H),3.90(s,1H),3.11(s,6H),2.73-2.83(m,2H),2.14-2.28(m,9H),1.98(s,3H),1.76(s,2H),1.41(t,3H),1.14-1.29(m,6H),0.94(s,6H)。
實例176
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例176A
2-(3-羥基苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用間苯二酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例176B
2-(3-羥基苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例176A替代實例3A來製備標題化合物。
實例176C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酸乙酯
在60℃下攪拌實例176B(0.295 g)、氯化甲氧基甲烷(0.117 mL)及碳酸銫(0.334 g)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之懸浮液16小時。反應混合物分配於二氯甲烷與水之間。用二氯甲烷萃取水層。用水(2次)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，5%-20%乙酸乙酯/己烷)純化粗產物，得到產物。
實例176D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例176C替代實例1E來製備標題化合物。
實例176E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例176D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。
實例176F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-羥基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
在60℃下，攪拌實例176E(35.5 mg)於四氫呋喃(3 mL)及HCl(1.25 M甲醇溶液，2 mL)中之懸浮液1小時。濃縮產物。藉由RP HPLC(C8，30%-100% CH3 CN/水/0.1% TFA)純化粗產物，得到產物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.31(s,1H),8.10(s,1H),7.66-7.73(m,2H),7.56(d,1H),7.34-7.38(m,2H),7.02-7.09(m,2H),6.95-7.02(m,1H),6.65(dd,1H),6.34(s,1H),6.29(d,1H),6.20(d,1H),6.14(d,1H),4.14(dd,1H),3.75(s,1H),3.05(d,4H),2.68-2.80(m,3H),2.20(d,6H),2.08(d,2H),1.97(s,2H),1.69-1.79(m,2H),1.63(s,1H),1.39(d,2H),1.21-1.36(m,9H),0.94(s,6H)。
實例177
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例177A
2-氯-3-氟苯酚
在0℃下，向2-氯-3-氟苯基酸(5.0 g)於四氫呋喃(50 mL)及1M NaOH水溶液(30 mL)中之溶液中添加30%過氧化氫溶液(4 mL)，且攪拌反應物2小時。用飽和Na2 S2 O3 水溶液淬滅反應，用濃氯化氫水溶液酸化，且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之萃取物，濃縮，且使用10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例177B
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用實例177A替代2-甲基-5-吲哚醇且用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯來製備標題化合物。
實例177C
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1C中用實例177B替代2-溴-4-氟苯甲酸甲酯且用實例3F替代實例1B來製備標題化合物。
實例177D
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例177C替代實例1E來製備標題化合物。
實例177E
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例177D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.39(d,1H),8.15(m,1H),7.76(d,1H),7.58(d,1H),7.37(d,2H),7.15(d,1H),7.07(d,2H),7.02(m,1H),6.88(t,1H),6.77(d,1H),6.44(s,1H),6.33(d,1H),3.91(m,1H),3.18(m,4H),3.07(m,2H),2.77(m,6H),2.27(m,4H),2.19(m,4H),1.99(s,3H),1.77(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例178
2-(2-氯-3-氟苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例177D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.28(d,1H),8.10(m,1H),7.65(d,1H),7.62(d,1H),7.37(d,2H),7.08(d,2H),6.98(m,2H),6.80(t,1H),6.74(d,1H),6.37(d,1H),6.22(d,1H),3.89(m,1H),3.28(m,4H),3.09(m,6H),2.84(m,4H),2.73(m,3H),2.40(m,2H),2.23(m,6H),2.01(m,1H),1.99(s,3H),1.68(m,2H),1.55(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例179
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例34C替代實例122C來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.50(br t,1H),8.38(d,1H),7.75(dd,1H),7.63(d,1H),7.37(m,3H),7.06(m,3H),6.98(d,1H),6.92(ddd,1H),6.70(dd,1H),6.56(dd,1H),6.24(d,1H),3.47(dd,2H),3.05(br m,4H),2.90(br m,2H),2.75(s,2H),2.60(s,6H),2.20(br m,6H),1.98(s,2H),1.90(m,2H)1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
實例180
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例180A
4-氟-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-甲氧基苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例180B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例180A替代實例3A來製備標題化合物。
實例180C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例180B替代實例1E來製備標題化合物。
實例180D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例180C替代實例122C且用實例3I替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.47(d,1H),8.15(br d,1H),7.83(dd,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.13(d,1H),7.05(m,4H),6.80(m,2H),6.60(dd,1H),6.07(d,1H),3.80(br m,1H),3.73(s,3H),3.22(br m,1H),3.05(br m,1H),3.00(br m,4H),2.75(s,2H),2.62(br s,2H),2.50(s,3H),2.20(br m,6H),2.04(br m,2H),1.98(s,2H),1.73(br m,2H),1.40(br t,2H),0.93(s,6H)。
實例181
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例181A
4-氟-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用2-甲基苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例181B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例181A替代實例3A來製備標題化合物。
實例181C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例181B替代實例1E來製備標題化合物。
實例181D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例181C替代實例122C且用實例3I替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.40(d,1H),8.12(br d,1H),7.73(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.10(m,2H),7.05(d,2H),6.96(m,1H),6.84(m,1H),6.64(dd,1H),6.46(d,1H),6.20(d,1H),3.80(br m,1H),3.10(br m,3H),3.05(br m,4H),2.77(s,2H),2.76(br m,2H),2.58(s,2H),2.20(br m,6H),2.16(s,3H),2.09(br m,2H),1.98(s,2H),1.78(br m,2H),1.40(br t,2H),0.93(s,6H)。
實例182
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例182A
4-氟-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用3-甲基苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例182B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例182A替代實例3A來製備標題化合物。
實例182C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例182B替代實例1E來製備標題化合物。
實例182D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-甲基苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例182C替代實例122C且用實例3I替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.40(d,1H),8.10(br d,1H),7.74(dd,1H),7.56(d,1H),7.36(d,2H),7.05(m,4H),6.73(d,1H),6.67(dd,1H),6.52(m,2H),6.29(d,1H),3.80(br m,1H),3.10(br m,3H),3.05(br m,4H),2.77(s,2H),2.76(br m,2H),2.58(s,2H),2.20(br m,6H),2.16(s,3H),2.09(br m,2H),1.98(s,2H),1.78(br m,2H),1.40(br t,2H),0.93(s,6H)。
實例183
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例183A
6-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛
向6-溴苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-甲醛(4.6 g)、4-氯苯基酸(3.78 g)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.232 g)於甲苯(80mL)及甲醇(30 mL)中之溶液中添加2N Na2 CO3 水溶液(30 mL)。在回流下攪拌混合物隔夜。用乙醚(400 mL)稀釋混合物，並用水、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮溶劑後，將殘餘物裝載於管柱上，且用3%乙酸乙酯/己烷溶離，得到產物。
實例183B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，用實例183A替換實例38E來製備標題化合物。
實例183C
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例183B替換實例38G來製備標題化合物。
實例183D
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[6-(4-氯苯基)-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例183C及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(d,1H),8.07(d,1H),7.73(dd,1H),7.64(d,1H),7.38(m,6H),7.02(m,3H),6.86(m,1H),6.79(s,1H),6.72(dd,1H),6.51(d,1H),6.28(d,1H),6.04(s,2H),3.81(m,1H),3.25(s,3H),3.08(m,6H),2.72(m,5H),2.33(m,4H),2.07(m,2H),1.74(m,1H)。
實例184
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例184A
4-(4-甲基哌嗪-1-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用4-甲基哌嗪-1-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例184B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.14(s,1H),8.38(d,1H),7.77(dd,1H),7.55(m,2H),7.37(m,3H),7.08(m,3H),6.95(m,1H),6.72(dd,1H),6.62(d,1H),6.27(d,1H),3.10(m,4H),2.97(m,4H),2.77(s,2H),2.45(s,3H),2.20(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(m,6H)。
實例185
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例38H替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.15(s,1H),8.34(d,1H),7.68(dd,1H),7.57(d,1H),7.51(d,1H),7.39(d,2H),7.16(m,3H),6.92(m,1H),6.75(dd,1H),6.68(dd,1H),6.64(m,1H),6.43(d,1H),4.15(s,2H),3.15(m,6H),2.99(m,6H),2.88(s,2H),2.49(s,3H),2.26(m,4H),2.17(s,2H),1.20(s,6H)。
實例186
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(2,3-二氟苯氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例145B替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.15(s,1H),8.34(d,1H),7.74(dd,1H),7.60(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),7.16(d,2H),6.87(m,2H),6.74(dd,1H),6.46(d,1H),6.34(m,1H),4.15(s,2H),3.14(m,6H),3.00(m,4H),2.88(s,2H),2.52(s,3H),2.26(m,4H),2.17(s,2H),1.21(s,6H)。
實例187
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例187A
4-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例162A替代實例1G來製備標題化合物。
實例187B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
用TFA(0.5 mL)處理實例187A且攪拌6小時。濃縮產物且藉由RP HPLC(C8，30%-100% CH3 CN/水/0.1% TFA)純化。
實例187C
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
在室溫下震盪實例187B(50 mg)、環丙烷甲醛(100 mg)及MP-CNBH3 樹脂(0.2 g，2.43 mmol/g)於二氯甲烷(4 mL)/甲醇(3 mL)中之懸浮液16小時。過濾產物，用二氯甲烷/甲醇洗滌，且濃縮。藉由RP HPLC(C8，30%-100% CH3 CN/水/0.1% TFA)純化粗產物，得到產物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.67-7.75(m,1H),7.60(d,1H),7.36(d,2H),7.15(t,1H),7.07(d,3H),6.89(d,1H),6.73(dd,1H),6.63(s,1H),6.60(s,1H),6.40(s,1H),3.86(s,1H),3.12(s,5H),2.71-2.80(m,3H),2.13-2.28(m,9H),1.98(s,3H),1.79(s,1H),1.41(t,2H),0.99-1.11(m,2H),0.94(s,6H),0.84(d,1H),0.63(d,2H),0.33(s,2H)。
實例188
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例188A
4-(4-(N-(2-(2-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例162A替代實例1G來製備標題化合物。
實例188B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例187B中用實例188A替代實例187A來製備標題化合物。
實例188C
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例187C中用實例188B替代實例187B來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.41(d,1H),8.13(s,1H),7.79(dd,1H),7.58(d,1H),7.33-7.40(m,3H),7.04-7.16(m,4H),6.94(t,1H),6.72(dd,1H),6.61(s,1H),6.27(d,1H),3.91(s,1H),3.44(s,2H),3.02-3.15(m,5H),2.95(s,2H),2.69-2.82(m,3H),2.13-2.28(m,8H),1.97(s,3H),1.83(s,2H),1.32-1.46(m,3H),0.99-1.10(m,1H),0.94(s,6H),0.76-0.90(m,1H),0.59-0.71(m,2H),0.34(d,2H)。
實例189
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({1-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基]哌啶-4-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例170中用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺替代1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6)δ9.63(s,1H),8.46(s,1H),8.21(m,1H),7.78(m,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.96(d,1H),6.82(dd,1H),6.72(m,2H),6.57(s,1H),4.28(m,2H),3.85(m,8H),3.16(m,4H),2.96(m,7H),2.82(m,2H),2.11(m,8H),1.47(s,2H),0.96(s,6H)。
實例190
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(2-嗎啉-4-基乙基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1A中用實例162C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用2-(N-嗎啉基)乙醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.46(d,1H),8.29(d,1H),7.78(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(d,2H),7.21(m,2H),7.11(d,2H),6.96(dd,1H),6.83(dd,1H),6.73(dd,1.83Hz,1H),6.69(m,1H),6.58(s,1H),3.82(m,10H),3.27(m,4H),3.09(m,6H),2.81(m,7H),2.23(m,2H),2.15(m,2H),2.04(s,2H),1.93(m,2H),1.48(t,2H),0.96(s,6H)。
實例191
N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二。甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例191A
4-((4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例1G中用4-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-4-胺替代(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例191B
N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例191A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.57(t,1H),8.47(d,1H),8.18(s,3H),7.79(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(d,2H),7.34(d,1H),7.24(t,1H),7.11(d,2H),7.01-7.03(m,2H),6.82(dd,1H),6.73-6.76(m,2H),6.56(s,1H),3.85(d,2H),3.71-3.73(m,4H),3.14(br s,2H),2.23(s,2H),2.04(m,2H),1.82-1.87(m,2H),1.70-1.75(m,2H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
實例192
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例192A
藉由在實例1G中用4-(胺基甲基)-1-甲基哌啶-4-醇替代(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例192B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例192A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.38(s,1H),δ8.65(t,1H),8.46(d,1H),7.74(dd,1H),7.53(d,1H),7.40(d,2H),7.19-7.22(m,2H),7.11(d,2H),6.97(dd,1H),6.82(dd,1H),6.70-6.74(m,2H),6.57(s,1H),3.60(d,2H),3.47(d,2H),3.10-3.17(m,4H),2.80-2.81(m,4H),2.23(s,2H),2.04(s,2H),1.76-1.85(m,4H),1.47(t,2H),0.96(s,6H)。
實例193
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例154E及實例49C替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.15(s,1H),8.51(d,1H),8.16(d,1H),7.82(dd,1H),7.54(d,1H),7.31(m,4H),7.08(m,4H),6.60(dd,1H),6.36(s,1H),6.08(d,1H),3.92(m,2H),3.74(m,1H),3.04(m,7H),2.71(m,3H),2.16(m,6H),1.99(m,4H),1.49(m,10H),0.92(s,6H)。
實例194
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例194A
(S)-3-(2-硝基-4-胺磺醯基苯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例140A中用(S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例194B
(S)-3-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例194A替代實例1G且用實例36C替代實例1F來製備標題化合物。
實例194C
(S)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例194B替代實例1A來製備標題化合物。
實例194D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
向實例194C(470 mg)於四氫呋喃(3 mL)及乙酸(1 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(0.42 mL)及MP-CNBH3 樹脂(947 mg，2.38 mmol/g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。濾出樹脂，接著濃縮反應混合物。藉由急驟層析，用乙酸乙酯進行溶離，繼而用3%-10%甲醇/二氯甲烷之梯度進行溶離來純化殘餘物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.42(d,1H),8.34(m,1H),7.78(dd,1H),7.53(d,1H),7.36(d,2H),7.19(t,1H),7.08(m,3H),6.95(m,1H),6.76(dd,1H),6.67(m,2H),6.45(d,1H),3.53(m,2H),3.16(m,7H),2.83(m,4H),2.61(br m,1H),2.27(m,4H),2.18(m,3H),1.98(m,3H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
實例195
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例195A
(R)-3-(2-硝基-4-胺磺醯基苯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例140A中用(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例195B
(R)-3-(4-(N-(2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯胺基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例195A替代實例1G且用實例36C替代實例1F來製備標題化合物。
實例195C
(R)-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例195B替代實例1A來製備標題化合物。
實例195D
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例194D中用實例195C替代實例194C來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.36(d,1H),8.23(m,1H),7.72(dd,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.16(t,1H),7.06(m,2H),6.98(m,1H),6.90(dd,1H),6.73(dd,1H),6.64(m,2H),6.41(d,1H),4.01(s,1H),3.28(m,2H),3.24(m,1H),3.13(m,5H),2.76(m,2H),2.69(m,3H),2.56(m,1H),2.24(m,7H),1.90(br s,2H),1.41(m,2H),0.94(s,6H)。
實例197
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[3-(1H-吡咯-2-基)苯氧基]苯甲醯胺
在CEM Discover微波反應器(80℃，20分鐘)中加熱實例161(0.095 g)、1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基酸(0.025 g)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.012 g)及CsF(0.046 g)於二甲氧基乙烷(2 mL)及甲醇(1 mL)中之混合物。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。接著用4 N HCl之二噁烷溶液處理殘餘物。移除溶劑，且藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,1H),8.39(s,1H),8.04(d,1H),7.70(d,1H),7.57(d,1H),7.34(d,2H),7.11-7.25(m,5H),7.04(d,2H),6.96(d,1H),6.80(s,1H),6.66(d,2H),6.48(d,1H),6.41(s,1H),6.28(s,1H),6.08(d,1H),3.05(s,6H),2.73(s,2H),2.18-2.24(m,6H),1.74(s,3H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例198
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(3-氟苯氧基)-N-[(4-{[(4-羥基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例112C替代實例1F且用實例192A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.44(s,1H),8.31(d,1H),7.92(s,1H),7.63-7.66(m,2H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.99(d,1H),6.71(dd,1H),6.62-6.65(m,1H),6.47(dd,1H),6.36-6.40(m,2H),5.16(s,1H),3.09(s,6H),2.92(br s,2H),2.76(a,2H),2.62-2.64(m,2H),2.18-2.23(m,6H),1.93(d,J=5.49 Hz,2H),1.72-1.76(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例199
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.12(s,1H),8.33(d,1H),7.66(dd,1H),7.57(d,1H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.17(t,1H),7.07(d,2H),6.91(m,1H),6.75(dd,1H),6.68(dd,1H),6.63(m,1H),6.42(d,1H),3.14(m,4H),2.96(m,6H),2.78(s,2H),2.45(s,3H),2.21(m,6H),1.98(s,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例200
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例200A
2,3-二氟-4-硝基苯酚在120℃下攪拌2,3-二氟-4-硝基苯甲醚(10 g)於48%HBr(60 mL)及30% HBr之乙酸溶液(30 mL)中之溶液隔夜。混合物冷卻至室溫，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取，且用鹽水洗滌合併之萃取物，並經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑，得到產物。
實例200B
6,7-二氟-1H-吲哚-5-醇
藉由如實例154A中所述，用實例200A替換2-氟-4-硝基苯酚來製備標題化合物。
實例200C
2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由如實例3A中所述，用實例200B替換2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例200D
2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由如實例3G中所述，分別用哌嗪及實例200C替換實例3F及實例3A來製備標題化合物。
實例200E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，用實例200D及實例60D替換實例38F及實例38E來製備標題化合物。
實例200F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例200E替換實例38G來製備標題化合物。
實例200G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例200F及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.63(s,1H),8.40(d,1H),8.06(d,1H),7.72(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(m,3H),7.05(d,2H),6.96(d,1H),6.72(d,1H),6.64(dd,1H),6.36(d,1H),6.24(d,1H),3.74(m,1H),3.12(m,8H),2.73(s,3H),2.55(m,2H),2.14(m,10H),1.74(m,3H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
實例201
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述,分別用實例200F及實例49C替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.64(s,1H),8.40(d,1H),8.09(s,1H),7.70(dd,1H),7.58(d,1H),7.35(m,4H),7.05(d,2H),6.92(d,1H),6.64(m,2H),6.36(d,1H),6.23(s,1H),3.92(m,2H),3.67(m,1H),3.01(m,8H),2.73(s,2H),2.25(m,8H),1.97(m,5H),1.53(m,8H),0.94(m,6H)。
實例202
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
實例202
-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用4-羥基吲哚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例202B
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例202A替代實例3A來製備標題化合物。
實例202C
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例202B替代實例1E來製備標題化合物。
實例202D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例202C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物，其中改用2%-10%甲醇/CH2 Cl2 進行層析。
實例202E
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
將實例202D(0.58 g)溶解於CH2 Cl2 (30 mL)中，接著添加二碳酸二第三丁酯(0.14 g)及4-二甲胺基吡啶(0.02 g)，且在室溫下攪拌反應物60小時。接著經矽藻土過濾反應物，濃縮，且藉由製備型HPLC，使用250×50 mm C18管柱，用20%-100% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.80(v br s,1H),9.65,9.45(皆為v br s,總共2H),8.55(d,1H),8.12(br d,1H),7.80(dd,1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.55(d,1H),7.40(d,2H),7.19(d,1H),7.10(m,3H),6.80(dd,1H),6.59(d,1H),6.43(s,1H),6.41(d,1H),4.05(v br s,1H),3.85(v br s,1H),3.60,3.50,3.40(皆為v br m,總共10H),3.10(v br m,2H),2.95,2.90(皆為br m,總共5H),2.20(br m,4H),2.05(br s,2H),1.80(br m,1H),1.67(s,9H),1.45(br t,2H),0.95(s,6H)。
實例203
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例203A
4-(4-(二甲胺基)環己基胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例41A中用N1 ,N1 -二甲基環己-1,4-二胺替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例203B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二甲胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例203A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.16(d,1H),8.31-8.39(m,2H),8.03-8.07(m,1H),7.46(d,2H),7.08-7.17(m,4H),7.00-7.04(m,1H),6.91-6.99(m,2H),6.82(dd,1H),6.69(d,1H),3.44-3.52(m,1H),3.14-3.20(m,4H),2.84(s,2H),2.64(s,1H),2.49(s,6H),2.31(t,2H),2.22-2.28(m,4H),2.09-2.15(m,2H),2.05(s,2H),1.97-2.02(m,2H),1.47-1.56(m,2H),1.42(t,2H),1.27-1.37(m,2H),1.25(s,1H),0.93-0.98(m,6H)。
實例204
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙胺基))環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例204A
4-(4-(二乙胺基))環己基胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例41A中用N1 ,N1 -二乙基環己-1,4-二胺替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例204B
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二乙基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二乙胺基))環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例204A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.18(d,1H),8.32-8.39(m,2H),8.05-8.09(m,1H),7.46(d,2H),7.15(t,1H),7.08-7.13(m,3H),6.98-7.05(m,2H),6.94(dd,1H),6.82(dd,1H),6.69(d,1H),3.43-3.50(m,1H),3.13-3.19(m,4H),2.84(s,2H),2.72(t,1H),2.63(q,4H),2.31(t,2H),2.22-2.28(m,4H),2.11(d,2H),2.00(s,2H),1.91(d,2H),1.40-1.48(m,4H),1.24-1.34(m,2H),1.10(t,6H),0.93-0.99(m,6H)。
實例205
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例205A
反-4-(4-(N-嗎啉基)環己基胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例41A中用反4-(N-嗎啉基)環己胺替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例205B
反-2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例205A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.17(d,1H),8.42(d,1H),8.32(dd,1H),8.00(d,1H),7.46(d,2H),7.15(t,1H),7.11(d,2H),7.07(d,1H),7.03(d,1H),6.99(d,1H),6.93(dd,1H),6.81(dd,1H),6.69(d,1H),3.73-3.78(m,4H),3.43-3.50(m,1H),3.15-3.21(m,4H),2.84(s,2H),2.50-2.54(m,4H),2.31(t,2H),2.21-2.27(m,5H),2.11(d,2H),2.00(s,2H),1.91(d,2H),1.36-1.43(m,4H),1.28-1.34(m,2H),0.96(s,6H)。
實例206
4-{4-[1-(4'-氯-1,1'-聯苯-2-基)乙基]哌嗪-1-基}-2-(2-氯苯氧基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例137中所述，用實例110E替換實例122C且用實例3I替換實例111A來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,CH2 CD2 )δ8.80(s,1H),8.41(d,1H),8.01(d,1H),7.87(d,1H),7.55(t,2H),7.29-7.37(m,4H),7.17-7.28(m,4H),7.10-7.15(m,2H),6.94(d,1H),6.58(d,1H),5.95(s,1H),3.53-3.64(m,1H),3.39(q,1H),3.01-3.12(m,4H),2.77(t,2H),2.38-2.46(m,2H),2.15-2.31(m,7H),2.05(d,2H),1.63-1.74(m,2H),1.22(d,3H)。
實例207
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例207A
2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯酚
藉由在實例158C中用2-氯苯-1,4-二醇替代實例158B來製備標題化合物。
實例207B
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用207A替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例207C
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例207B替代實例3A來製備標題化合物。
實例207D
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例207C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例207E
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸藉由在實例1F中用實例207D替代實例1E來製備標題化合物。
實例207F
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例207E替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。
實例207G
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例159中用實例207F替代實例158來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.30(br. s,1H),9.29(d,1H),8.49(d,1H),8.40(dd,1H),8.08(d,1H),7.45(d,2H),7.09(m,3H),7.01(d,1H),6.93(dd,1H),6.75(dd,1H),6.58(d,1H),3.54(m,1H),3.13(m,4H),2.81(s,2H),2.65(m,2H),2.29(m,2H),2.21(m,4H),2.16(s,3H),2.07(m,2H),1.96(m,4H),1.66(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例208
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例208A
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例207E替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。
實例208B
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例159中用實例208A替代實例158E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.33(br. s,1H),9.28(m,2H),8.44(dd,1H),8.07(d,1H),7.76(d,1H),7.45(d,2H),7.09(m,3H),6.94(dd,1H),6.75(dd,1H),6.57(d,1H),3.13(m,4H),2.94(m,4H),2.81(m,4H),2.29(m,2H),2.19(m,10H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),0.95(m,6H)。
實例209
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例209A
6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
將甲醇鈉溶液(25重量%之甲醇溶液，22.25 mL)及甲醇(52 mL)添加至燒瓶中，且使用乙腈/乾冰浴來冷卻至-20℃。在-20℃下將2-疊氮基乙酸乙酯(25重量%之乙醇溶液，50.3 g)及4-氟-2-甲氧基苯甲醛(5.00 g，溶解於2-疊氮基乙酸乙酯溶液中)逐滴添加至攪拌中之甲醇鈉溶液中。接著在-20℃下攪拌溶液3.5小時，接著在0℃下攪拌1小時。將溶液傾注至冰上，真空過濾，且用水洗滌。將過濾之固體溶解於二甲苯(100 mL)中，用鹽水洗滌兩次，且使用無水硫酸鈉乾燥並過濾。在另一燒瓶中，使二甲苯(50 mL)回流。將含過濾之物質的二甲苯溶液逐滴添加至回流中之二甲苯中。接著使溶液回流5小時，冷卻，且置放於冷凍機中16小時。濾出沈澱物。真空縮減濾液體積，產生第二批沈澱物，用己烷洗滌，接著用5%乙酸乙酯/己烷洗滌，且與第一次過濾產生之物質合併。
實例209B
6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
藉由在實例1F中用實例209A替代實例1E來製備標題化合物。
實例209C
6-氟-4-甲氧基-1H-吲哚
將實例209B(1775 mg)溶解於N-甲基吡咯啶酮(75 mL)中，且添加銅粉(2157 mg)。攪拌溶液以保持銅粉懸浮，且將溶液分至9個各含有攪拌棒之微波反應器小瓶中。在CEM Discover微波反應器中，在攪拌下，於260℃下加熱各小瓶25分鐘。合併小瓶，添加至水中，且用乙醚萃取。用鹽水洗滌乙醚，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾溶液，且濃縮濾液，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例209D
6-氟-1H-吲哚-4-醇
將氯化鋁(727 mg)添加至二氯甲烷(20 mL)中，混合物冷卻至0℃，且添加苯甲基硫醇(4512 mg)。逐滴添加溶解於二氯甲烷(5 mL)中之實例209C(600 mg)。在0℃下混合溶液30分鐘。添加苯甲基硫醇(451 mg)及氯化鋁(727 mg)，且在0℃下攪拌溶液75分鐘。藉由添加1 M氯化氫水溶液淬滅反應。用乙酸乙酯萃取溶液，繼而用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濃縮濾液且藉由矽膠急驟管柱層析，使用5%乙酸乙酯/己烷，遞增至20%乙酸乙酯/己烷，且進一步遞增至50%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例209E
4-氟-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用實例209D替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例209F
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例209E替代實例3A來製備標題化合物。
實例209G
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-氟-1H-吲哚-4-基氧基)-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例209F替代實例1E來製備標題化合物。
實例209H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例209G替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.14(br s,1H),8.37(d,1H),8.08(d,1H),7.68(dd,1H),7.59(d,1H),7.35(d,2H),7.19(t,1H),7.05(d,2H),6.97(d,1H),6.78(dd,1H),6.71(dd,1H),6.34(d,1H),6.26(t,1H),5.97(dd,1H),3.74(m,1H),3.18-3.09(m,2H),3.05(br s,4H),2.83-2.70(m,2H),2.74(br s,2H),2.57(s,3H),2.25-2.12(m,6H),2.09-2.01(m,2H),1.96(s,2H),1.72(q,2H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
實例210
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例209G替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.16(br s,1H),8.39(d,1H),7.64(d,1H),7.57(d,1H),7.38-7.32(d,2H),7.21(t,1H),7.05(d,2H),6.99(d,1H),6.80(d,1H),6.73(d,1H),6.35(d,1H),6.26(t,2H),6.00(d,1H),3.99-3.89(m,3H),3.76(m,1H),3.26(m,2H),3.07(m,4H),2.72(br s,2H),2.27-2.12(m,8H),2.09-1.95(m,4H),1.86-1.48(m,8H),1.39(t,2H),0.93(s,6H)。
實例211
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例211A
4-(4-甲基哌嗪-1-基胺基)-3-(三氟甲磺醯基)苯磺醯胺藉由在實例4A中用4-甲基哌嗪-1-胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺且用實例131C替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例211B
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基胺基)-3-(三氟甲磺醯基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例207E替代實例1F且用實例211A替代實例1G來製備標題化合物。
實例211C
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基胺基)-3-(三氟甲磺醯基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例159中用實例211B替代實例158E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.87(s,1H),8.08(d,1H),7.96(s,1H),7.90(dd,1H),7.54(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.89(d,1H),6.83(d,1H),6.73(dd,1H),6.65(dd,1H),6.21(d,1H),3.07(m,4H),2.90(m,6H),2.76(s,2H),2.41(s,3H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,3H),0.94(s,6H)。
實例212
2-({1,3-雙[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例212A
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吲哚-4-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例202C替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備標題化合物。
實例212B
2-({1,3-雙[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
將實例212A(0.25 g)溶解於甲醇(0.60 mL)中，向其添加37%(wt)甲醛水溶液(0.22 mL)及1-甲基哌嗪(0.33 mL)。在60℃下加熱反應物兩小時，接著冷卻並濃縮。藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10 μ)且用20%-100%CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行溶離來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。將鹽溶解於二氯甲烷(6 mL)中，且用50% NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.68(br t,1H),8.00(s,1H),7.82(d,1H),7.38(m,3H),7.25(d,1H),7.08(d,2H),6.87(d,1H),6.75(d,1H),6.67(m,2H),6.58(s,1H),5.58(d,1H),4.85(s,2H),3.40(m,4H),3.20(v br s,4H),3.05(v br s,4H),2.79(s,2H),2.60(v br s,2H),2.40(br m,6H),2.20(m,21H),2.09(s,3H),1.98(s,2H),1.80(m,2H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
實例213
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-({3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚-4-基}氧基)苯甲醯胺
向含實例212A(0.13 g)之甲醇(0.30 mL)中添加37%(wt)甲醛水溶液(0.022 mL)及1-甲基哌嗪(0.035 mL)。在60℃下加熱反應物50分鐘，接著冷卻並濃縮。藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10 μ)且用20%-100%CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行溶離來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。將鹽溶解於二氯甲烷(6 mL)中，且用50% NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.23(s,1H),8.68(br t,1H),7.96(s,1H),7.79(d,1H),7.38(d,2H),7.31(s,1H),7.17(br d,1H),7.08(d,2H),6.75(d,2H),6.66(d,1H),6.60(m,2H),5.65(d,1H),4.33(br s,2H),3.40(m,4H),3.20(v br s,4H),3.03(v br s,4H),2.79(s,2H),2.60(v br s,2H),2.42(br m,2H),2.20(m,15H),1.98(s,2H),1.83(m,2H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
實例214
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
實例214A
2-臭-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1C中用實例3F替代實例1B來製備標題化合物。
實例214B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯藉由在實例1E中用實例214A替代實例1C且用2-羥基-N,N-二甲基苯甲醯胺替代實例1D來製備標題化合物。
實例214C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺甲醯基)苯氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例214B替代實例1E來製備標題化合物。
實例214D
2-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例214C替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.35(s,1H),8.07(d,1H),7.72(d,1H),7.61(d,1H),7.36(d,2H),7.12(m,2H),7.06(d,2H),7.02(d,1H),6.93(t,1H),6.68(dd,1H),6.47(d,1H),6.18(d,1H),3.72(m,1H),3.04(m,4H),2.95(m,2H),2.86(s,3H),2.75(s,2H),2.70(s,3H),2.42(m,2H),2.19(m,6H),2.01(m,4H),1.67(m,2H),1.40(t,2H),1.24(s,3H),0.94(s,6H)。
實例215
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲醯胺
實例215A
2-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用3-胺基-2-甲基苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例215B
(E)-2-(3-(1-氯-2,2,2-三氟亞乙胺基)-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在0℃下，向三乙胺(0.476 g)及三苯膦(3.05 g)於CCl4 (10 mL)中之混合物中逐滴添加三氟乙酸(0.477 g)。攪拌溶液10分鐘。向此溶液中添加含實例215A(1.08 g)之CCl4 (5 mL)。在回流下加熱溶液3小時。冷卻後，濃縮反應混合物，且用3:7乙酸乙酯/己烷稀釋。濾出固體，且濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析，用1:10乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例215C
(E)-2-(2-(溴甲基)-3-(1-氯-2,2,2-三氟亞乙胺基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在回流下加熱實例215B(1.4 g)、N-溴代丁二醯亞胺(0.671 g)及過氧化苯甲醯(0.044 g)於CCl4 (20 mL)中之混合物4小時。冷卻後，濾出固體。接著濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析，用1:20乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例215D
4-氟-2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯在0℃下用含實例215C(1.3 g)之四氫呋喃(5 mL)逐滴處理含鎂(0.081 g)之四氫呋喃(10 mL)。添加結束後，將若干I2 晶體添加至反應物中。攪拌2小時後，鎂開始消失。再在室溫下攪拌反應物6小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，且用乙酸乙酯萃取。再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析，用1:4乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例215E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例215D替代實例3A來製備標題化合物。
實例215F
在CEM Discover微波反應器(130℃，30分鐘)中加熱實例215E(0.13 g)及碘化鋰(0.534 g)於吡啶(2 mL)中之混合物。真空移除吡啶，且殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。接著藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物。
實例215G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[2-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-基]氧基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例215F替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ12.29(s,1H),8.39(d,1H),8.12(d,1H),7.69(dd,1H),7.59(d,1H),7.34(d,2H),7.00-7.12(m,5H),6.85(s,1H),6.71(dd,1H),6.34(d,1H),6.29(d,1H),3.93(dd,1H),3.06-3.09(m,6H),2.76(s,2H),2.62-2.64(m,2H),2.16-2.19(m,6H),2.03-2.05(m,2H),1.96(s,2H),1.79-1.82(m,2H),1.66-1.68(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.96(t,2H),0.93(s,6H)。
實例216
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺實例216A
2-(2-氯-4-(甲氧基甲氧基)苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例207E替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。
實例216B
2-(2-氯-4-羥基苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例159中用實例216A替代實例158E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.83(br. s,1H),8.47(s,1H),8.17(br. s,1H),7.76(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,2H),7.08(m,3H),6.83(m,2H),6.67(m,2H),6.22(d,1H),3.93(m,2H),3.81(m,1H),3.07(m,6H),2.75(s,2H),2.19(m,8H),1.97(s,2H),1.68(m,6H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例217
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺
實例217A
4-硝基-2-(三氟甲基)苯酚
藉由如實例200A中所述，用2-三氟甲基-4-硝基苯甲醚替換2,3-二氟-4-硝基苯甲醚來製備標題化合物。
實例217B
6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-醇
類似於WO 02/12227(第78頁)中之2-氟-4-硝基苯酚來製備標題化合物。
實例217C
4-氟-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯藉由如實例3A中所述，用實例217B替換2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例217D
4-(哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例3G中所述，分別用哌嗪及實例217C替換實例3F及實例3A來製備標題化合物。
實例217E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例38G中所述，分別用實例217D及實例60D替換實例38F及實例38E來製備標題化合物。
實例217F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例217E替換實例38G來製備標題化合物。
實例217G
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例217F及實例3I替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.38(s,1H),8.43(d,1H),8.09(d,1H),7.77(dd,1H),7.67(s,1H),7.55(m,2H),7.33(d,2H),7.02(m,4H),6.67(dd,1H),6.38(s,1H),3.71(m,1H),3.05(m,7H),2.72(s,3H),2.25(m,7H),1.98(m,5H),1.72(m,3H),1.38(t,3H),0.92(s,6H)。
實例218
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-{[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例217F及實例49C替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.42(s,1H),8.46(d,1H),8.16(d,1H),7.77(dd,1H),7.70(s,1H),7.56(m,2H),7.33(m,3H),7.03(m,5H),6.69(dd,1H),6.40(s,1H),6.14(d,1H),3.91(m,3H),3.72(m,1H),3.02(m,8H),2.72(s,2H),2.25(m,10H),1.95(m,4H),1.48(m,5H),0.92(s,6H)。
實例219
2-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例219A
2-((2-胺基噻唑-4-基)甲氧基)-4-氟苯甲酸甲酯在室溫下攪拌4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(552 mg)、4-(氯甲基)噻唑-2-胺鹽酸鹽(600 mg)及Cs2 CO3 (2.64 g)於15 mLN,N-二甲基甲醯胺中之混合物24小時。添加水且用乙酸乙酯(2次)萃取混合物，用水(2次)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使用10%-50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析。
實例219B
2-((2-胺基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯藉由在實例3G中用實例219A替代實例3A來製備標題化合物。
實例219C
2-((2-(第三丁氧羰基胺基)噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在室溫下，經由套管向實例219B(280 mg)、4-(二甲胺基)吡啶(2.94 mg)、三乙胺(81 μL)於10 mL四氫呋喃中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(134 μL)於3 mL四氫呋喃中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，且分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水相，且用鹽水洗滌合併之有機物，並經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。用25%-60%乙酸乙酯/己烷對油狀殘餘物進行矽膠層析。
實例219D
2-((2-(第三丁氧羰基胺基)噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例219C替代實例1E來製備標題化合物。
實例219E
4-((5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中分別用實例219D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。
實例219F
2-((2-胺基噻唑-4-基)甲氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例219E替代實例1A來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ0.96(s,6H)1.36-1.78(m,8H)1.99(m,2H)2.14-2.31(m,7H)2.40-2.64(m,3H)2.78(m,2H)2.92(d,2H)3.16-3.43(m,10H)3.75(m,1H) 3.84-3.96(m,2H) 5.01(s,2H) 6.51(d,1H) 6.57(s,1H) 6.63(s,1H) 6.93(s,2H) 7.06(d,2H) 7.28(d,1H) 7.37(d,2H) 7.45(d,1H) 7.93(dd,1H) 8.28(d,1H) 8.62(d,1H)。
實例220
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述,分別用實例200F及實例184A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6) δ11.72(s,1H),9.14(s,1H),8.47(d,1H),7.82(m,1H),7.54(dd,2H),7.41(t,1H),7.34(d,2H),7.04(d,1H),6.92(d,1H),6.66(d,1H),6.42(d,1H),6.21(s,1H),2.98(m,11H),2.73(s,2H),2.40(s,4H),2.17(m,7H),1.95(s,3H),1.38(t,2H),0.93(s,6H)。
實例221
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.19(s,1H),9.17(s,1H),8.52(d,1H),7.89(dd,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),7.34(m,4H),7.23(d,1H),7.04(d,2H),6.62(dd,1H),6.39(m,1H),6.07(m,1H),2.94(m,10H),2.71(s,2H),2.36(s,3H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(m,6H)。
實例222
4-[(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)甲基]-1,3-噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中分別用實例219D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ0.96(s,6H) 1.37-1.54(m,12H) 1.60-1.79(m,2H) 1.97-2.08(m,3H) 2.15-2.30(m,7H) 2.38(s,3H) 2.78(s,2H) 2.91(d,2H) 3.17-3.26(m,5H) 3.69-3.84(m,1H) 5.08(s,2H) 6.48(d,1H) 6.53(s,1H) 7.07(d,2H) 7.17(s,1H) 7.23(d,1H) 7.37(d,2H) 7.43(d,1H) 7.90(dd,1H) 8.22(d,1H) 8.58(d,1H) 10.39(s,1H) 11.35(s,1H)。
實例223
2-[(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例222替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ0.96(s,6H) 1.42(t,2H) 1.59-1.76(m,2H) 1.92-2.06(m,3H) 2.16-2.42(m,11H) 2.78(s,4H) 3.20-3.26(m,5H) 3.67-3.82(m,1H) 4.99(s,2H) 6.50(d,1H) 6.55(s,1H) 6.62(s,1H) 6.91(s,2H)7.08(d,2H) 7.26(d,1H) 7.37(d,2H) 7.45(d,1H) 7.93(dd,1H) 8.24(d,1H) 8.60(d,1H)。
實例224
2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例224A
2-(3-乙醯胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1E中用3-乙醯胺基苯酚替代實例1D來製備標題化合物。
實例224B
2-(3-乙醯胺基苯氧基)-4-(4-((4'-氯聯苯-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例224A替代實例1E來製備標題化合物。
實例224C
2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例224B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.48(s,1H),9.89(s,1H),8.59(m,1H),8.50(d,1H),7.71(dd,1H),7.47(m,6H),7.36(m,2H),7.24(m,2H),7.14(m,3H),6.75(dd,1H),6.50(dd,1H),6.39(d,1H),3.86(dd,2H),3.37(m,2H),3.30(m,6H),3.16(m,4H),2.35(s,4H),2.00(s,3H),1.89(m,1H),1.63(dd,2H),1.27(m,2H)。
實例225
2-[3-(乙醯胺基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例224B替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.86(s,1H),8,45(d,1H),8.15(d,1H),7.70(dd,1H),7.54(d,1H),7.36(d,2H),7.29(d,1H),7.09(m,4H),6.98(m,1H),6.70(dd,1H),6.45(dd,1H),6.33(d,1H),3.95(dd,2H),3.83(m,1H),3.36(m,3H),3.24(m,2H),3.11(m,4H),2.77(m,4H),2.17(m,8H),1.98(m,5H),1.66(m,6H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例226
2-[(2-氯苯基)胺基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例226A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯胺基)苯甲酸甲酯
用N2 使實例214A(500 mg)、碳酸銫(429 mg)、乙酸鈀(II)(21 mg)、rac-BINAP(2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘)(58.5mg)及甲苯(6.4 mL)之溶液脫氣。在115℃下攪拌溶液5分鐘。冷卻至室溫後，添加2-氯苯胺(144 mg)且再用N2 使反應混合物脫氣，並在115℃下攪拌45分鐘。溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析，用二氯甲烷/1%甲醇進行溶離來純化粗物質。
實例226B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯胺基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例226A替代實例1E來製備標題化合物。
實例226C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-氯苯胺基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例226B替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.11(br s,1H),9.15(br s,1H),8.53(d,1H),7.97-8.20(m,1H),7.93(d,1H),7.81(d,1H),7.47(d,1H),7.42(dd,1H),7.36(d,2H),7.22(t,1H),7.15(d,1H),7.07(d,2H),6.89(t,1H),6.52(d,1H),6.34(dd,1H),3.96(d,2H),3.46-3.78(m,2H),3.33-3.40(m,2H),3.23-3.28(m,2H),2.96-3.14(m,6H),2.13-2.31(m,8H),1.98(br s,6H),1.65(br s,4H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例227
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例227A
6-甲氧基-1H-吲哚-5-醇
將5-(苯甲氧基)-6-甲氧基-1H-吲哚(3.00 g)添加至耐壓瓶中之甲醇(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)中。添加氫氧化鈀/碳(0.832 g)，且在30 psi氫氣下，於室溫下震盪溶液40分鐘。經耐綸膜過濾混合物，真空移除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，經矽膠墊過濾溶液，且自濾液真空移除溶劑。
實例227B
4-氟-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯且用實例227A替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例227C
2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例227B替代實例3A來製備標題化合物。
實例227D
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例227C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例227E
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基氧基)-苯甲酸藉由在實例1F中用實例227D替代實例1E來製備標題化合物。
實例227F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-甲氧基-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例227E替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.02(brs ,1H),8.60(d,1H),8.25(d,1H),7.89(dd,1H),7.54(d,1H),7.33(d,2H),7.29-7.26(m,2H),7.21(d,1H),7.09(s,1H),7.04(d,2H),6.59(dd,1H),6.36(t,1H),6.03(d,1H),3.96-3.87(m,3H),3.74(s,3H),3.73(m,1H),2.97(m,8H),2.70(br s,2H),2.13(br s,8H),2.05-1.92(m,4H),1.74(m,2H),1.63(m,2H),1.49(m,2H),1.37(t,2H),0.92(s,6H)。
實例229
2-[(2-胺基-1，3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例229A
2-(2-胺基苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯藉由在實例3A中用2-胺基苯并[d]噻唑-6-醇替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例229B
2-(2-胺基苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯藉由在實例3G中用實例229A替代實例3A來製備標題化合物。
實例229C
2-(2-(第三丁氧羰基胺基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例219C中用實例229B替代實例219B來製備標題化合物。
實例229D
2-(2-(第三丁氧羰基胺基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F用實例229C替代實例1E來製備標題化合物。
實例229E
6-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯藉由在實例1H中分別用實例229D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。
實例229F
2-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1B中用實例229E替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ0.93(s,6H) 1.39(t,2H) 1.62-1.80(m,2H) 1.91-2.24(m,10H) 2.50-2.62(m,4H) 2.74(s,4H) 2.97-3.18(m,5H) 3.66-3.82(m,1H) 6.24(d,1H) 6.64(dd,1H) 6.75(dd,1H) 6.92(d,1H) 7.01-7.12(m,3H) 7.20(d,1H) 7.31(s,2H) 7.35(d,2H) 7.52(d,1H) 7.61-7.71(m,1H) 8.09(d,1H) 8.44(d,1H)。
實例230
2-[(2-氯苯基)胺基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例226B替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.11(br s,1H),8.53(d,1H),7.02(br s,1H),7.94(dd,1H),7.81(d,1H),7.46(dd,1H),7.42(dd,1H),7.36(d,2H),7.18-7.25(m,1H),7.14(d,1H),7.07(d,2H),6.85-6.92(m,1H),6.52(d,1H),6.33(dd,1H),3.88(br s,1H),3.01-3.09(m,7H),2.66-2.83(m,6H),2.07-2.32(m,8H),1.97(br s,3H),1.78(br s,2H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例231
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
實例231A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用5-羥基吲哚替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例231B
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例231A替代實例3A來製備標題化合物。
實例231C
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例231B替代實例1E來製備標題化合物。
實例231D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例231C替代實例1F且用實例11A替代實例1G來製備標題化合物，其中改用2%-10%甲醇/CH2 Cl2 進行層析。
實例231E
5-[5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({[(4-{[3-(二甲胺基)丙基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]胺基}羰基)苯氧基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
藉由在實例202E中用實例231D替代實例202D來製備標題化合物。1 H NMR(500MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.63(v br s,1H),9.40(v br s,2H),8.61(br t,1H),8.53(d,1H),8.00(d,1H),7.85(dd,1H),7.70(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),7.10(m,4H),6.97(dd,1H),6.76(dd,1H),6.43(d,1H),6.33(d,1H),3.60,3.50,3.30(皆為v br m,總共10H),3.10(br m,4H),2.79,2.77(皆為s,總共6H),2.20(br m,2H),2.04(s,2H),1.85(br m,2H),1.66(s,9H),1.45(br t,2H),0.95(s,6H)。
實例232
2-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例232A
6-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中分別用實例229D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。
實例232B
2-[(2-胺基-1,3-苯并噻唑-6-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例232A替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ0.95(s,6H) 1.44(br. s,2H) 1.61-1.89(m,3H) 1.90-2.12(m,5H) 2.13-2.32(m,4H) 2.36-2.63(m,2H) 2.97-3.78(m,16H) 4.01(dd,2H) 6.30(s,1H) 6.72(d,1H) 6.84(d,1H) 7.11(m,3H) 7.18-7.32(m,2H) 7.33-7.55(m,5H) 7.68-7.89(m,1H) 8.17(d,1H) 8.57(d,1H) 9.25(br. s,1H) 11.62(br. s,1H)。
實例233
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例154E替代實例122C且用實例254A替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(br s,1H),8.62(br t,1H),8.57(d,1H),7.83(dd,1H),7.75(s,1H),7.51(d,1H),7.37(dd,1H),7.34(m,3H),7.26(d,1H),7.08(d,1H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),3.43(dd,2H),3.18(br m,2H),3.04(br m,4H),2.95(s,2H),2.70(s,2H),2.55(t,2H),2.45(t,2H),2.17(br m,6H),1.95(s,2H),1.79(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例234
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例154E替代實例122C且用實例205A替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.54(s,1H),8.17(br d,1H),7.84(d,1H),7.52(d,1H),7.34(m,4H),7.24(br d,1H),7.11(br d,1H),7.04(d,2H),6.64(d,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),3.62(br m,4H),3.58(v br s,1H),3.00(br m,4H),2.73(s,2H),2.65(br m,4H),2.47(v br s,1H),2.18(br m,6H),2.06(br m,2H),1.93(br m,4H),1.40(m,6H),0.92(s,6H)。
實例235
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例200F替代實例122C且用實例205A替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.72(s,1H),8.46(s,1H),8.15(br d,1H),7.78(d,1H),7.52(d,1H),7.40(dd,1H),7.34(d,2H),7.06(br d,1H),7.05(d,2H),6.91(br d,1H),6.66(br d,1H),6.40(s,1H),6.25(d,1H),3.62(br m,4H),3.58(v br s,1H),3.00(br m,4H),2.73(s,2H),2.65(br m,4H),2.47(v br s,1H),2.18(br m,6H),2.06(br m,2H),1.93(br m,4H),1.40(m,6H),0.92(s,6H)。
實例236
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例236A
1-(環丙基甲基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯藉由在實例1A中用環丙烷甲醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例236B
1-(環丙基甲基)哌啶-4-胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
藉由在實例1B中用實例236A替代實例1A來製備標題化合物。
實例236C
4-(1-(環丙基甲基)哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例41A中用實例236B替代4-(1-異丙基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例236D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例236C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.39(s,1H),9.31(d,1H),8.49(d,1H),8.45(dd,1H),8.15(d,1H),7.47-7.52(m,3H),7.41-7.45(m,3H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),6.71(dd,1H),6.57(dd,2H),3.48-3.55(m,1H),3.01-3.07(m,4H),2.86(d,2H),2.74(s,2H),2.21-2.26(m,2H),2.19(d,4H),2.07-2.13(m,4H),1.93-2.00(m,4H),1.63-1.71(m,2H),1.38(t,2H),0.93(s,6H),0.84-0.91(m,1H),0.45-0.49(m,2H),0.11(q,2H)。
實例237
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例200F替代實例1F且用實例236C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ13.12(s,1H),9.29(d,1H),8.49(d,1H),8.46(dd,1H),8.11(d,1H),7.42(d,2H),7.19(s,1H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),6.75(dd,1H),6.66(d,1H),6.51-6.54(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.07-3.13(m,4H),2.83-2.87(m,2H),2.76(s,2H),2.25(t,2H),2.11-2.23(s,8H),1.93-2.00(m,4H),1.63-1.71(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.84-0.90(m,1H),0.44-0.49(m,2H),0.08-0.12(m,2H)。
實例238
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯腋
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞颯-d6 )δ11.23(s,1H),8.63(t,1H),8.60(d,1H),7.87(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.30-7.34(m,4H),7.17(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(s,1H),3.85(dd,2H),3.26(t,2H),3.03(s,4H),2.74(s,2H),2.12-2.19(m,6H),1.94(s,2H),1,87-1.90(m,1H),1.62(d,2H),1.38(t,2H),1.22-1.30(m,2H),0.92(s,6H)。
實例239
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯腋
藉由在實例137中用實例200F替代實例122C且用實例254A替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.68(br s,1H),8.70(v br s,1H),8.46(s,1H),7.74(s,1H),7.73(br s,1H),7.52(d,1H),7.37(dd,1H),7.34(d,2H),7.05(d,2H),7.95(v br s,1H),6.83(v br s,1H),6.67(dd,1H),6.39(s,1H),6.25(d,1H),3.44(q,2H),3.18(br m,2H),3.04(br m,4H),2.97(s,2H),2.73(s,2H),2.57(t,2H),2.47(t,2H),2.18(br m,6H),1.95(s,2H),1.88(m,2H),1.37(t,2H),0.91(s,6H)。
實例240
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-哌喃-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例240A
N-(4-氯-3-硝基苯磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例154E替代實例122C且用4-氯-3-硝基苯磺醯胺替代實例11A來製備標題化合物。
實例240B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-羥基-1-四氫-2H-哌喃-4-基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
將實例240A(150 mg)溶解於二噁烷(1.8 mL)中，接著添加2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇(35 mg)及三乙胺(0.078 mL)。在110℃下加熱反應物20小時。濃縮反應物，且藉由製備型HPLC，使用C18管柱(250×50 mm，10 μ)，且用20%-100% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液之梯度進行溶離來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。將鹽溶解於二氯甲烷(6 mL)中，且用50% NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.23(s,1H),8.60(d,1H),8.58(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(d,1H),7.39(dd,1H),7.33(m,4H),7.29(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.42(s,1H),6.08(s,1H),5.03(t,1H),3.85(m,2H),3.74(m,1H),3.63(m,1H),3.57(m,1H),3.26(dd,2H),3.02(br m,4H),2.73(s,2H),2.18(br m,6H),1.95(s,2H),1.94(m,1H),1.61(br m,2H),1.38(m,3H),1.30(m,1H),0.92(s,6H)。
實例241
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例241A
4-((4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例1G中用(4-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例241B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例241A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,2H),9.10(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.51(d,1H),7.30-7.39(m,5H),7.24(d,1H),7.02-7.05(m,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.08(s,1H),5.22(t,1H),3.51-3.62(m,6H),3.41(d,2H),3.03(s,4H),2.73(s,2H),2.09-2.18(m,6H),1.95(s,2H),1.45-1.51(m,4H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例242
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例242A
2-(4-胺基-2-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向2,4-二氟苯甲酸乙酯(6.48 g)及4-胺基-2-氯苯酚(5.0 g)於二乙二醇二甲醚(40 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (7.39 g)。在110℃下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋混合物，且用水、鹽水洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。過濾混合物，且蒸發溶劑，且將殘餘物裝載於管柱上，並用10%乙酸乙酯/己烷溶離，得到產物。
實例242B
2-(4-胺基-2-氯-5-碘苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯向實例242A(8.15 g)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中添加四氟硼酸雙(吡啶)錪(9.79 g)。在室溫下攪拌混合物4小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物，且用Na2 S2 O3 水溶液、水、鹽水洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。過濾混合物，且蒸發溶劑，且將殘餘物裝載於管柱上，並用10%乙酸乙酯/己烷溶離，得到純產物。
實例242C
2-(4-胺基-2-氯-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
向實例242B(3.0 g)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(242 mg)、CuI(66 mg)於三乙胺(30 mL)中之混合物中添加三甲基矽烷基乙炔(2.2 g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物，且用NH4 Cl水溶液、水、鹽水洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。過濾混合物，且蒸發溶劑，且將殘餘物裝載於管柱上，並用10%乙酸乙酯/己烷溶離，得到純產物。
實例242D
2-(4-胺基-2-氯-5-乙炔基苯氧基)-4-氟苯甲酸乙酯向實例242C(2.69 g)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加CsF(5 g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200 mL)中，並用水、鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。過濾混合物，且蒸發溶劑。
實例242E
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯向實例242D(1.0 g)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加NaAuCl4 ‧2H2 O(60 mg)。在室溫下攪拌混合物4小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋混合物，且用水、鹽水洗滌，並經Na2 SO4 乾燥。過濾混合物，且蒸發溶劑，且將殘餘物裝載於管柱上，並用10%乙酸乙酯/己烷溶離，得到純產物。
實例242F
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由如實例3G中所述，分別用哌嗪及實例242E替換實例3F及實例3A來製備標題化合物。
實例242G
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由如實例38G中所述，用實例242F及實例60D替換實例38F及實例38E來製備標題化合物。
實例242H
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例242G替換實例38G來製備標題化合物。
實例242I
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例242H及實例49C替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.52(m,1H),8.18(d,1H),7.83(dd,1H),7.53(m,2H),7.40(m,1H),7.33(d,3H),7.18(m,1H),7.04(m,4H),6.62(m,1H),6.38(s,1H),6.01(d,1H),3.92(m,2H),3.77(m,1H),3.13(m,8H),2.71(s,2H),2.24(m,8H),1.95(m,6H),1.52(m,6H),0.94(s,6H)。
實例243
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，用實例200F替換實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.75(s,1H),8.59(t,1H),8.53(d,1H),7.82(dd,1H),7.49(d,1H),7.41(m,1H),7.34(d,3H),7.12(d,1H),7.04(d,2H),6.98(d,1H),6.69(dd,1H),6.43(d,1H),6.24(d,1H),3.85(m,2H),3.07(m,5H),2.74(m,2H),2.23(m,6H),1.92(m,5H),1.60(m,3H),1,30(m,4H),0.94(s,6H)。
實例244
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例242H及實例184A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.24(s,1H),9.19(s,1H),8.52(d,1H),7.88(dd,1H),7.56(m,3H),7.42(t,1H),7.31(m,3H),7.03(d,2H),6.63(dd,1H),6.41(s,1H),5.98(d,1H),2.94(m,10H),2.70(s,3H),2.37(m,3H),2.14(m,6H),1.94(s,2H),1.37(t,2H),0.91(s,6H)。
實例245
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例245A
1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯藉由在實例1A中用噻唑-4-甲醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例245B
藉由在實例1B中用實例245A替代實例1A來製備標題化合物。
實例245C
3-硝基-4-(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺
藉由在實例1G中用實例245B替代(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例245D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例245C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.16(s,1H),9.08(s,1H),8.20(s,1H),7.91(s,1H),7.82(d,1H),7.29-7.34(m,4H),7.18(d,1H),7.15(m,1H),7.04(d,2H),6.60(dd,1H),6.37(s,1H),6.08(s,1H),4.28(s,2H),2.90-2.98(m,8H),2.72(s,2H),2.14-2.17(m,6H),2.01(m,2H),1.95(s,2H),1.53-1.55(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例246
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.60(t,1H),8.42(d,1H),7.71(dd,1H),7.51(d,1H),7.36(d,2H),7.19(t,1H),7.10(d,1H),7.07(d,2H),6.93(dd,1H),6.79(dd,1H),6.72(dd,1H),6.69(t,1H),6.47(d,1H),3.87(dd,2H),3.21-3.32(m,4H),3.20(s,4H),2.81(s,2H),2.27(s,4H),2.16(br s,2H),1.90-1.98(m,3H),1.63-1.66(m,2H),1.41(t,2H),1.27-1.30(m,2H),0.94(s,6H)。
實例247
2-(4-胺基-3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例40C替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.12(s,1H),8.50(d,2H),7.84(dd,1H),7.58(d,1H),7.32-7.34(m,2H),7.28(d,1H),7.15(d,1H),7.10(d,1H),7.04(d,2H),6.58(dd,1H),6.34(s,1H),6.07(d,1H),3.63-3.70(m,6H),2.96(s,4H),2.71(s,2H),2..12-2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.72-1.76(m,2H),1.55-1.60(m,2H),1.38(t,2H),0.94(s,6H)。
實例248
N-[(4-{[(4-胺基四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例191A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.12(s,1H),8.50(d,1H),7.84(dd,1H),7.32-7.34(m,3H),7.28(d,1H),7.15(d,1H),7.11(d,1H),7.04(d,2H),6.58(dd,1H),6.34(s,1H),6.07(d,1H),3.85-3.89(m,4H),3.61-3.63(m,2H),3.66-3.69(m,4H),3.48-3.51(m,2H),2.96(s,4H),2.71(s,2H),2.14-2.18(m,6H),1.95(s,2H),1.72-1.76(m,2H),1.57-1.70(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例249
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羥基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例249A
用氫氣球氫化(3S,4R)-1-苯甲基-3-羥基哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.42 g)與氫氧化鈀/碳(0.095 g)於乙醇(15 mL)中之混合物。攪拌反應混合物16小時。濾出固體，且濃縮濾液，得到標題化合物。
實例249B
(3R,4S)-3-羥基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1A中用噻唑-4-甲醛替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例249A替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例249C
(3R,4S)-4-胺基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-3-醇藉由在實例1B中用實例249B替代實例1A來製備標題化合物。
實例249D
4-((3S,4R)-3-羥基-1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例1G中用實例249C替代(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例249E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(3S,4R)-3-羥基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例249D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.64(t,1H),9.07-9.09(m,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),7.82(d,1H),7.80(s,1H),7.51(d,2H),7.19-7.32(m,6H),7.04(d,2H),6.62-6.64(m,2H),6.39(s,1H),6.08(s,1H),3.82(m,2H),3.01(s,4H),2.77(s,2H),2.12-2.16(m,6H),1.81(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例250
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺實例250A4-((4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例1G中用(4-(胺基甲基)四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例250B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-4-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例34C替代實例1F且用實例250A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.11(s,1H),8.44(d,1H),7.72(dd,1H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.17-7.20(m,2H),7.07(d,2H),6.95(dd,2H),6.78(dd,1H),6.72(dd,1H),6.69(t,1H),6.48(d,1H),5.24(t,1H),3.54-3.65(m,6H),3.42(d,2H),3.21(s,4H),2.84(s,2H),2.26-2.34(m,4H),2.17-2.19(m,2H),1.48-1.55(m,4H),0.95(s,6H)。
實例251
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例240B中用四氫-2H-哌喃-4-胺替代2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,1H),8.58(d,1H),8.24(d,1H),7.84(dd,1H),7.52(d,1H),7.38(dd,1H),7.33(m,3H),7.29(d,1H),7.23(d,1H),7.03(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.08(s,1H),3.90(m,3H),3.47(m,2H),3.03(br m,4H),2.73(s,2H),2.19(br m,6H),1.95(s,2H),1.91(br m,2H),1.60(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例252
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例252A
4-(N-嗎啉基胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例41A中用嗎啉-4-胺替代4-(1-異丙基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例252B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例252A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.38(s,1H),9.26-9.30(m,2H),8.48(dd,1H),8.14(d,1H),7.71(d,1H),7.51(t,1H),7.46-7.50(m,2H),7.41-7.45(m,3H),7.04(d,2H),6.71(dd,1H),6.54-6.58(m,2H),3.86(s,2H),3.71(s,2H),3.01-3.07(m,4H),2.89(d,4H),2.74(s,2H),2.23(t,2H),2.07-2.13(m,4H),1.96(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例253
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(嗎啉-4-基胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例36C替代實例1F且用實例252A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.26(s,1H),9.13(d,1H),8.31(dd,1H),8.09(d,1H),7.67(d,1H),7.46(d,2H),7.10-7.16(m,3H),7.08(t,1H),7.02(d,1H),6.93(dd,1H),6.82(dd,1H),6.69(d,1H),3.88(s,2H),3.77(s,2H),3.27(s,2H),3.13-3.19(m,4H),2.93(s,4H),2.84(s,2H),2.31(t,2H),2.23-2.28(m,4H),2.00(s,2H),1.42(t,2H),0.97(s,6H)。
實例254
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例254A
3-硝基-4-[3-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-丙胺基]-苯磺醯胺藉由在實例140A中用4-(3-胺基丙基)-哌嗪-2-酮替代4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例254B
2-(2-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例5B替代實例1F且用實例254A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.85(t,1H),8.47(d,1H),7.80-7.72(m,2H),7.51(d,1H),7.41(dd,1H),7.36(d,2H),7.18-7.03(m,4H),7.00(td,1H),6.75(dd,1H),6.71(d,1H),6.30(d,1H),3.46(q,2H),3.22-3.11(m,6H),2.97(s,2H),2.79(br s,2H),2.59(t,2H),2.47(t,2H),2.31-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.82(m,2H),1.46 9t,2H),0.94(s,6H)。
實例255
2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例255A
2-(6-胺基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在80℃下加熱5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-胺(1.039 g)、CsF(1.956 g)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.301 g)及2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(1.0 g)於50 mL二甲氧基乙烷-甲醇(1:1)中之混合物2.5小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌有機相，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮。用25%-80%乙酸乙酯/己烷對殘餘物進行矽膠層析。
實例255B
2-(6-胺基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例255A替代實例3A來製備標題化合物。
實例255C
2-(6-(第三丁氧羰基胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例219C中用實例255B替代實例219B來製備標題化合物。
實例255D
2-(6-(第三丁氧羰基胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例255C替代實例1E來製備標題化合物。
實例255E
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中分別用實例255D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。
實例255F
2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例255E替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ0.96(s,6H)1.42(t,2H) 1.61-1.75(m,2H) 1.92-2.05(m,6H) 2.21(s,5H) 2.28-2.42(m,3H) 2.80-3.57(m,14H) 3.95-4.00(m,2H) 6.31(d,1H) 6.68(d,1H) 6.82(dd,1H) 7.08(d,2H) 7.15(s,1H) 7.28-7.41(m,4H) 7.68(d,1H) 7.85(dd,1H) 8.22(s,1H) 8.50(d,1H)。
實例256
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例256A
4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例110D中所述，用實例154B替換實例34A來製備標題化合物。
實例256B
4-(4-(1-(2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由如實例110E中所述，用實例256A替換實例110D來製備標題化合物。
實例256C
4-(4-{1-[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]乙基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，用實例256B替換實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.29(s,1H),11.22(s,1H),8.60(s,1H),8.57(s,1H),7.86(d,1H),7.52(d,1H),7.27-7.40(m,5H),7.15(d,1H),7.02(d,2H),6.60-6.68(m,1H),6.40(s,1H),6.08(d,1H),3.84(dd,2H),3.20-3.32(m,4H),3.01(s,4H),2.59-2.72(m,1H),2.16-2.31(m,4H),1.75-2.12(m,5H),1.58-1.65(m,2H),1.31-1.41(m,2H),1.20-1.29(m,2H),1.01(d,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H)。
實例257
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[3-(3-側氧基哌嗪-1-基)丙基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例209G替代實例1F且用實例254A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.23(br s,1H),8.75(t,1H),8.43(d,1H),7.74(br s,1H),7.61(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,2H),7.24(t,1H),7.05(d,2H),6.95(d,1H),6.85(dd,1H),6.76(dd,1H),6.42(d,1H),6.26(t,1H),6.06(dd,1H),3.43(q,2H),3.20-3.08(m,6H),2.97(br s,2H),2.76(br s,2H),2.57 9t,2H),2.47(t,2H),2.27-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.80(m,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
實例258
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例258A
藉由在實例1G中用(四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺替代1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例258B
(S)-3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺基)苯磺醯胺藉由對掌性SFC，在AD管柱(21 mm內徑×250 mm長)上，使用經15分鐘10%-30% 0.1%二乙胺之甲醇溶液/CO2 的梯度(烘箱溫度：40℃；流速：40毫升/分鐘)解析實例258A之外消旋混合物，得到標題化合物。
實例258C
(R)-3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-3-基)甲胺基)苯磺醯胺藉由對掌性SFC，在AD管柱(21 mm內徑×250 mm長)上，使用經15分鐘10%-30% 0.1%二乙胺之甲醇溶液/CO2 的梯度(烘箱溫度：40℃；流速：40毫升/分鐘)解析實例258A之外消旋混合物，得到標題化合物。
實例258D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例154E及實例258B替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,2H),8.50-8.65(m,2H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.28-7.35(m,4H),7.13(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),3.79(dd,1H),3.68-3.74(m,1H),3.14-3.32(m,4H),3.03(s,4H),2.73(s,2H),2.08-2.25(m,6H),1.78-1.97(m,4H),1.55-1.66(m,1H),1.41-1.52(m,1H),1.23-1.40(m,3H),0.92(s,6H)。
實例259
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-四氫-2H-哌喃-3-基甲基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例154E及實例258C替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,2H),8.50-8.65(m,2H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.28-7.35(m,4H),7.13(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),3.79(dd,1H),3.68-3.74(m,1H),3.14-3.32(m,4H),3.03(s,4H),2.73(s,2H),2.08-2.25(m,6H),1.78-1.97(m,4H),1.55-1.66(m,1H),1.41-1.52(m,1H),1.23-1.40(m,3H),0.92(s,6H)。
實例260
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
實例260A
5-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
在室溫下攪拌1,2,3,4-四氫異喹啉-5-醇鹽酸鹽(1.0 g)、二碳酸二第三丁酯(1.27 g)及1.0 N NaOH水溶液(14.5 mL)於二噁烷(20 mL)中之混合物16小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用5%氯化氫水溶液中和水層。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例260B
5-(2-(乙氧羰基)-5-氟苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
藉由在實例3A中用實例260A替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例260C
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(乙氧羰基)苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯
藉由在實例3G中用實例260B替代實例3A來製備標題化合物。
實例260D
2-(2-(第三丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例260C替代實例1E來製備標題化合物。
實例260E
2-(2-(第三丁氧羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺酸酐
藉由在實例1H中用實例260D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.63(s,1H),8.45(s,1H),7.70(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,1H),7.15(d,1H),7.06(d,2H),6.97(t,1H),6.80(d,1H),6.73(dd,1H),6.37(d,1H),6.31(d,1H),4.48(s,2H),3.86(dd,2H),3.53(t,2H),3.14(s,4H),2.67-2.75(m,2H),2.16-2.30(m,6H),1.63(d,2H),1.43(s,9H),0.94(s,6H)。
實例261
2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例261A
4-氟-2-(6-硝基-吡啶-3-基氧基)-苯甲酸甲酯
將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(3.00 g)、5-氯-2-硝基吡啶(3.08 g)及碳酸鉀(4.87 g)添加至二甲亞碸(50 mL)中，加熱至110℃，維持1小時，冷卻，添加至水中，且用乙醚萃取。用鹽水洗滌乙醚，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾溶液並濃縮，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷，遞增至20%乙酸乙酯/己烷，且進一步遞增至30%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例261B
2-(6-胺基-吡啶-3-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯將實例261A(1015 mg)、環己烯(3.52 mL，2853 mg)及10%鈀/碳(100 mg)添加至乙醇(12 mL)及乙酸乙酯(4 mL)中，且在75℃下加熱3小時。冷卻溶液且經矽藻土真空過濾。真空移除溶劑。
實例261C
2-(6-胺基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例261B替代實例3A來製備標題化合物。
實例261D
2-(6-胺基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例261C替代實例1E來製備標題化合物。
實例261E
2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例261D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.53(br s,1H),8.19(br s,1H),7.85(dd,1H),7.66(br s,1H),7.47(d,1H),7.36(d,2H),7.25-7.14(m,1H),7.10(m,1H),7.07(d,2H),6.58(dd,1H),6.43(d,1H),6.10(br s,1H),5.81(m,2H),3.94(d,2H),3.03(br s,6H),2.73(m,2H),2.24-2.12(m,8H),2.09-2.00(m,2H),1.97(br s,2H),2.09-2.00(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.58-1.47(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例262
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例262A
5,5-二甲基-2-(三氟甲磺醯基氧基)環己-1-烯甲酸甲酯藉由在實例3B中用4,4-二甲基-2-甲氧羰基環己酮替代5,5-二甲基-2-甲氧羰基環己酮來製備標題化合物。
實例262B
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯甲酸甲酯藉由在實例3C中用實例262A替代實例3B來製備標題化合物。
實例262C
(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲醇藉由在實例3D中用實例262B替代實例3C來製備標題化合物。
實例262D
2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛藉由如實例53F中所述，用實例262C替換實例53E來製備標題化合物。
實例262E
4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯藉由如實例1A中所述，用實例262D替換4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例262F
1-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪藉由如實例110C中所述，用實例262E替換實例110B來製備標題化合物。
實例262G
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由如實例110D中所述，分別用實例154B及實例262F替換實例34A及實例110C來製備標題化合物。
實例262H
4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸
藉由如實例110E中所述，用實例262G替換實例110D來製備標題化合物。
實例262I4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，用實例262H替換實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.27(s,1H),11.22(s,1H),8.61(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.31-7.36(m,3H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),7.07(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.08(d,1H),3.84(dd,2H),3.22-3.32(m,4H),3.02(s,4H),2.68(s,2H),2.17(s,6H),1.84-1.96(m,3H),1.57-1.65(m,2H),1.39(t,2H),1.20-1.31(m,2H),0.92(s,6H)。
實例263
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例263A
4-(2-甲氧基乙胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用2-甲氧基乙胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例263B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例263A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.28(s,1H),11.21(s,1H),8.58(m,2H),7.87(dd,1H),7.50(d,1H),7.32(m,5H),7.15(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(m,1H),6.10(m,1H),3.58(m,4H),3.30(s,3H),3.04(m,4H),2.73(s,2H),2.17(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例264
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例264A
3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺用60% NaH(1.377 g)處理含(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(2.0 g)之四氫呋喃(20 mL)。在室溫下攪拌溶液20分鐘。向此溶液中逐份添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.84 g)。再攪拌反應物2小時。將混合物傾注至水中，用10% HCl中和，且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用20%-60%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物。
實例264B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-(四
氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例264A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.12(s,1H),8.10(d,1H),7.52(d,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),7.33-7.35(m,3H),7.28(d,1H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(s,1H),6.10(s,1H),4.09(d,2H),3.88(dd,2H),3.05(s,4H),2.80(brs,2H),2.03-2.20(m,6H),1.63-1.65(m,2H),1.33-1.40(m,4H),0.92(s,6H)。
實例265
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例265A
2-(1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例3A中用5-吲哚醇替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例265B
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯將N -氯-丁二醯亞胺(160 mg)逐份添加至實例265A(300 mg)於甲苯(10 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌混合物約2小時。用30%乙酸乙酯/己烷對混合物進行矽膠管柱層析，得到標題化合物。
實例265C
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例265B替代實例3A來製備標題化合物。
實例265D
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例265C替代實例1E來製備標題化合物。
實例265E
2-(3-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例265D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.42(s,1H),11.30(br s,1H),8.60(t,1H),8.54(d,1H),7.78(dd,1H),7.55(d,1H),7.50(d,1H),7.42(d,1H),7.34(d,2H),7.09(d,1H),7.04(d,2H),7.00(d,1H),6.92(dd,1H),6.68(dd,1H),6.16(d,1H),3.85(dd,2H),3.28(dd,2H),3.07(m,4H),2.75(m,2H),2.25-2.15(m,6H),1.95(br.s,2H),1.90(m,1H),1.61(dd,2H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
實例266
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例266A
2-(1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用4-吲哚醇替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例266B
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯藉由在實例265B中用實例266A替代實例265A來製備標題化合物。
實例266C
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由在實例3G中用實例266B替代實例3A來製備標題化合物。
實例266D
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸藉由在實例1F中用實例266C替代實例1E來製備標題化合物。
實例266E
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例266D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.56(s,1H),11.00(br s,1H),8.64(t,1H),8.54(d,1H),7.81(dd,1H),7.58(d,1H),7.45(d,1H),7.34(d,2H),7.26(d,1H),7.16(d,2H),7.10(t,1H),7.03(d,2H),6.68(dd,1H),6.62(d,1H),6.10(d,1H),3.85(dd,2H),3.26(t,2H),3.02(br.s,4H),2.73(br.s,2H),2.20-2.10(m,6H),1.95(br.s,2H),1.90(m,1H),1.61(dd,2H),1.38(t,2H),1.27(m,2H),0.92(s,6H)。
實例267
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
在85℃下攪拌實例265E(38 mg)於乙醇(5 mL)及1 N氯化氫水溶液(5 mL)中之溶液7小時。混合物冷卻至環境溫度，且濃縮。藉由逆相HPLC，在C18管柱上，使用含乙酸銨緩衝液之水-乙腈梯度來純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.30(br s,1H),10.33(s,1H),8.61(t,1H),8.54(d,1H),7.84(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6,84(s,1H),6.80(d,1H),6.74(d,1H),6.67(dd,1H),6.20(d,1H),3.85(dd,2H),3.43(s,2H),3.27(t,2H),3.10(br.s,4H),2.77(br.s,2H),2.25-2.10(m,6H),1.97(br.s,2H),1.90(m,1H),1.62(dd,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
實例268
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例267中用實例266E替代實例265E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.50(br s,1H),10.40(s,1H),8.59(t,1H),8.54(d,1H),7.72(d,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.12(d,1H),7.06(d,2H),6,96(t,1H),6.75(dd,1H),6.46(d,1H),6.44(d,1H),6.13(d,1H),3.86(dd,2H),3.28(t,2H),3.25(s,2H),3.19(br.s,4H),2.82(br.s,2H),2.28(br.s,4H),2.18(m,2H),1.98(br.s,2H),1.90(m,1H),1.63(d,2H),1.41(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
實例269
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-4-基)氧基]-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例209G替代實例1F且用實例263A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(br s,1H),8.55(t,1H),8.43(d,1H),7.61(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(d,2H),7.24(t,1H),7.05(d,2H),7.00(d,1H),6.89(dd,1H),6.77(dd,1H),6.43(d,1H),6.26(t,1H),6.06(t,1H),3.63-3.51(m,4H),3.32(s,3H),3.13(br s,4H),2.78(br s,2H),2.31-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
實例270
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
實例270A
2-(6-(雙(第三丁氧羰基)胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
將實例261C(1080 mg)溶解於乙腈(12 mL)中，且添加4-二甲胺基吡啶(47 mg)及二碳酸二第三丁酯(462 mg)。在室溫下混合溶液16小時，縮減溶劑體積，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷來純化物質。
實例270B
2-(6-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例270A替代實例1E來製備標題化合物。
實例270C
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例270B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.72(s,1H),8.61(t,1H),8.55(d,1H),7.95(d,1H),7.82(dd,1H),7.74(d,1H),7.47(d,1H),7.36(d,2H),7.32(dd,1H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.70(dd,1H),6.27(d,1H),3.86(dd,2H),3.13(br s,4H),2.78(br s,2H),2.54(m,1H),2.45(m,1H),2.29-2.13(m,6H),1.97(br s,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.48(s,9H),1.40(t,2H),1.34-1.20(m,4H),0.94(s,6H)。
實例271
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
實例271A
2-(2-胺基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯藉由在實例3A中用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯且用2-胺基吡啶-4-醇替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物，其中此處改在130℃下加熱。
實例271B
2-(2-胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯藉由在實例3G中用實例271A替代實例3A來製備標題化合物。
實例271C
2-(2-(雙(第三丁氧羰基)胺基)吡啶-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例270A中用實例271B替代實例261C來製備標題化合物。
實例271D
2-(2-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸藉由在實例1F中用實例271C替代實例1E來製備標題化合物。
實例271E
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例271D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.32(br s,1H),8.42(m,1H),8.21(d,1H),8.02(m,1H),7.76(m,1H),7.58(d,1H),7.40-7.34(m,2H),7.26(m,1H),7.20-6.95(m,4H),6.67(d,1H),6.30(br s,1H),3.99-3.90(m,3H),3.89(m,1H),3.07(br s,4H),2.76(br s,2H),2.42-2.32(m,1H),2.30-2.14(m,8H),2.13-2.03(m,2H),20.2-1.95(m,3H),1.90-1.65(m,6H),1.60-1.49(m,2H),1.40(t,2H),1.31(t,9H),0.94(s,6H)。
實例272
2-[(6-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例270C替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.64(t,1H),8.60(d,1H),7.89(dd,1H),7.73(d,1H),7.46(d,1H),7.36(d,2H),7.24(d,1H),7.18(dd,1H),7.06(d,2H),6.61(dd,1H),6.47(d,1H),6.07(d,1H),5.90(brs,2H),3.85(dd,2H),3.07(br s,4H),2.75(br s,2H),2.28-2.11(m,10H),1.97(br s,2H),1.92(m,1H),1.63(dd,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H)。
實例273
2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1B中用實例271E替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.49(br s,1H),8.16-8.06(m,1H),7.86(dd,1H),7.70(dd,1H),7.44(d,1H),7.40-7.35(m,2H),7.16-7.09(m,2H),7.07(d,2H),6.59(d,1H),6.45(dd,1H),6.19(d,1H),3.96-3.89(m,3H),3.81(m,1H),3.00(br s,4H),2.93-2.77(m,2H),2.74(br s,2H),2.29-2.11(m,8H),2.09-1.95(m,4H),1.90-1.46(m,8H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例274
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例274A
2-(5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向5-溴吡啶-3-醇(1.060 g)於2-甲基四氫呋喃(15 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(6.09 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。攪拌5分鐘後，添加2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.049 g)於2-甲基四氫呋喃(2 mL)中之溶液，且將反應物加熱至75℃。將N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)添加至反應物中且攪拌反應物隔夜。冷卻反應物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，且用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。用5%至35%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來進行矽膠層析(SF40-80)，得到產物。
實例274B
2-(5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例274A替代實例3A來製備標題化合物。
實例274C
2-(5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例274B替代實例1E來製備標題化合物。
實例274D
2-[(5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例274C替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.99-11.42(m,1H),8.62(s,1H),8.42(d,1H),8.17(d,1H),8.10(d,1H),7.71(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.19(t,1H),7.09(t,3H),6.81(dd,1H),6.59(d,1H),3.87(dd,2H),3.44-3.15(m,8H),2.88(s,2H),2.33(s,4H),2.19(s,2H),1.97(d,3H),1.66(d,2H),1.50-1.20(m,4H),0.97(d,6H)。
實例275
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例275A
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由如實例38G中所述，用實例242F替換實例38F來製備標題化合物。
實例275B
2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38H中所述，用實例275A替換實例38G來製備標題化合物。
實例275C
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由如實例1H中所述，分別用實例275B及實例1G替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.27(s,1H),11.19(m,1H),8.62(t,1H),8.58(d,1H),7.84(dd,1H),7.54(m,3H),7.43(m,1H),7.36(m,3H),7.14(m,3H),6.66(dd,1H),6.43(s,1H),6.00(d,1H),4.10(s,2H),3.85(dd,1H),3.24(m,2H),3.02(m,4H),2.85(m,2H),2.16(m,6H),1.90(m,1H),1.62(m,2H),1.28(m,4H),1.18(s,6H)。
實例276
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由如實例1H中所述，用實例242H替換實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.27(s,1H),11.12(m,1H),8.60(m,2H),7.85(dd,1H),7.54(m,2H),7.44(m,1H),7.33(d,3H),7.16(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.43(s,1H),6.00(d,1H),3.85(m,2H),3.28(m,4H),3.02(m,4H),2.73(s,2H),2.15(m,4H),1.93(m,4H),1.61(m,3H),1.29(m,4H),0.92(s,6H)。
實例277
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例277A
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸甲酯藉由如實例38G中所述，用實例154C替換實例38F來製備標題化合物。
實例277B
4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酸藉由如實例38H中所述，用實例277A替換實例38G來製備標題化合物。
實例277C
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，用實例277B替換實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.30(m,1H),11.21(s,1H),8.61(m,2H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.37(m,3H),7.30(m,1H),7.15(m,3H),6.66(dd,1H),6.41(m,1H),6.09(d,1H),4.10(s,2H),3.84(dd,2H),3.28(m,4H),3.03(m,4H),2.82(s,2H),2.23(m,5H),1.89(m,1H),1.62(m,2H),1.26(m,4H),1.19(s,6H)。
實例278
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
實例278A
2-(5-(第三丁氧羰基胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實例274B(0.135 g)、胺基甲酸第三丁酯(0.028 g)及碳酸銫(0.106 g)一起混合於二噁烷(2 mL)中。添加二乙醯氧基鈀(2.425 mg)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.012 g)，且用氮氣使反應物脫氣，接著密封並加熱至85℃。攪拌反應物16小時，冷卻，裝載於矽膠(40 g)上，且使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到產物。
實例278B
2-(5-(第三丁氧羰基胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸藉由在實例1F中用實例278A替代實例1E來製備標題化合物。
實例278C
5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例278B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.75(s,1H),8.84(d,1H),8.51(d,1H),8.32(d,1H),8.13(dd,1H),8.08(d,1H),7.92(d,1H),7.87(s,1H),7.24(d,2H),6.92(dd,3H),6.65(s,1H),6.58(dd,1H),6.06(d,1H),4.02(dd,2H),3.42(dd,2H),3.32-3.21(m,2H),3.14(s,4H),2.77(s,2H),2.22(d,6H),1.98(s,3H),1.70(t,2H),1.56-1.36(m,13H),0.95(s,6H)。
實例279
2-[(5-胺基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺向含實例278C(0.050 g)之二氯甲烷(2 mL)中添加三氟乙酸(0.061 mL)，且在室溫下攪拌反應物。攪拌19小時後，濃縮反應物，接著高真空乾燥。將殘餘物溶解於二氯甲烷(1 mL)中，且用N,N-二異丙基乙胺(0.028 mL)中和。將溶液裝載於矽膠(GraceResolv，12 g)上，且使用經30分鐘0.5%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷之梯度(流速=30毫升/分鐘)溶離產物，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.82(d,1H),8.50(s,1H),8.11(dd,1H),7.98(d,1H),7.91(d,1H),7.82(d,1H),7.30-7.14(m,2H),7.01-6.83(m,3H),6.69(t,1H),6.58(dd,1H),6.10(d,1H),4.10-3.98(m,2H),3.88(s,2H),3.42(dd,2H),3.34-3.20(m,2H),3.14(d,4H),2.78(s,2H),2.22(d,6H),1.99(s,3H),1.73(d,2H),1.62-1.10(m,4H),0.95(s,6H)。
實例280
4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例271D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.33(br s,1H),8.65(t,1H),8.55(br s,1H),8.16(br s,1H),7.82(d,1H),7.57(d,1H),7.44(t,1H),7.35(d,2H),7.32-7.13(m,2H),7.11(d,1H),7.06(d,2H),6.71(d,1H),3.86(dd,2H),3.09(br s,4H),2.73(d,2H),2.25-2.12(m,8H),1.97(br s,2H),1.91(m,1H),1.66-1.47(m,4H),1.40(t,2H),1.31(s,9H),1.24(t,2H),0.94(s,6H)。
實例281
2-[(3-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例265D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.34(s,1H),8.48(d,1H),8.15(d,1H),7.74(dd,1H),7.53-7.51(m,2H),7.37(d,1H),7.34(d,2H),7.04(d,2H),7.00(d,1H),6.87-6.85(m,2H),6.64(dd,1H),6.19(d,1H),3.94(dd,2H),3.75(m,1H),3.28(dd,2H),3.02(m,6H),2.72(m,2H),2.62(m,1H),2.25-2.10(m,6H),2.00(m,2H),1.95(br,s,2H),1.91(m,2H),1.77(d,2H),1.70-1.60(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.38(m,2H),0.92(s,6H)。
實例282
2-[(2-胺基吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例1B中用實例280替代實例1A來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.59(t,1H),8.54(d,1H),7.84(dd,1H),7.73(m,1H),7.46(d,1H),7.36(d,2H),7.16(d,1H),7.14-7.10(m,1H),7.06(d,2H),6.95(d,1H),6.66(d,2H),6.46(m,1H),6.15(d,1H),3.86(dd,2H),3.07(br s,4H),2.76(br s,2H),2.30-2.12(m,6H),1.97(br s,2H),1.90(m,1H),1.63(d,2H),1.40(t,2H),1.35-1.15(m,6H),0.94(s,6H)。
實例283
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-羥基吡啶-3-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例283A
2-(6-(苯甲氧基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向含6-(苯甲氧基)吡啶-3-醇(1.10 g)之2-甲基四氫呋喃(20 mL)中添加第三丁醇鉀(5.47 mL，1.0 M四氫呋喃溶液)。攪拌15分鐘後，添加含2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.035 g)之2-甲基四氫呋喃(2 mL)，且將反應物加熱至75℃，維持1小時。冷卻反應物，用乙酸乙酯(150 mL)稀釋，用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用5%至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來進行矽膠層析(SF40-80 g)，得到標題化合物。
實例283B
2-(6-(苯甲氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例283A替代實例3A來製備標題化合物。
實例283C
2-(6-(苯甲氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例283B替代實例1E來製備標題化合物。
實例283D
2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例283C替代實例1F來製備標題化合物。
實例283E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-羥基吡啶-3-基氧基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
向含2-(6-(苯甲氧基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺(0.132 g)之二氯甲烷(1 mL)中添加三氟乙酸(0.33 mL)，且將反應物密封在小瓶中氮氣下，且加熱至40℃。攪拌16小時後，冷卻反應物，用二氯甲烷(50 mL)稀釋，且用碳酸鈉(2×25 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。用經30分鐘0.3%至3%甲醇/二氯甲烷之梯度(流速=36毫升/分鐘)溶離來進行矽膠層析(GraceResolv 12 g)，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ12.51-11.38(m,1H),9.78(s,1H),8.89(d,1H),8.52(t,1H),8.19(dd,1H),7.92(d,1H),7.43-7.33(m,2H),7.24(d,2H),7.00-6.89(m,3H),6.74-6.67(m,1H),6.55(dd,1H),6.00(d,1H),4.00(d,2H),3.42(dd,2H),3.34-3.23(m,2H),3.16(s,4H),2.79(s,2H),2.24(d,6H),1.99(s,3H),1.72(s,2H),1.55-1.33(m,4H),0.96(s,6H)。
實例284
2-{[6-(苯甲氧基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
如實例283D中所述來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.93(s,1H),8.88(d,1H),8.52(t,1H),8.17(dd,1H),8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.49(d,2H),7.45-7.34(m,4H),7.24(d,2H),6.97-6.85(m,4H),6.54(dd,1H),5.95(d,1H),5.41(s,2H),4.02(dd,2H),3.48-3.35(m,2H),3.30-3.23(m,2H),3.15-3.02(m,4H),2.77(s,2H),2.23(dd,6H),1.95(d,3H),1.71(s,2H),1.59-1.33(m,4H),1.03-0.89(m,6H)。
實例285
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例285A
4-((1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺在室溫下用氫化鈉(60%，245 mg)處理含(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇(380 mg)之四氫呋喃(30 mL)30分鐘。在冰浴中冷卻反應混合物，且添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(675 mg)。在室溫下攪拌所得混合物2小時，且再添加一部分氫化鈉(60%，245 mg)。攪拌反應混合物隔夜且用冰水(3 mL)淬滅。過濾混濁混合物，且濃縮濾液。用甲醇濕磨殘餘物，得到標題化合物。
實例285B
4-(4-{[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺藉由如實例110F中所述，分別用實例154E及實例285A替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,2H),8.38(d,1H),8.10(d,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),7.38(t,1H),7.32-7.36(m,3H),7.27(d,1H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.10(d,1H),4.20-4.29(m,2H),3.85-3.91(m,1H),3.82(dd,1H),3.74-3.78(m,1H),3.59-3.69(m,2H),3.40-3.51(m,2H),3.06(s,4H),2.82(s,2H),2.26(s,4H),2.14(s,2H),1.95(s,2H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
實例286
2-[(3-氯-1H-吲哚-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例266D替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.51(s,1H),9.17(s,1H),8.48(s,1H),7.83(d,1H),7.58(d,2H),7.43(s,1H),7.33(d,2H),7.20(d,1H),7.07-7.03(m,3H),6.66(d,1H),6.52(m,1H),6.10(s,1H),3.00(m,3H),2.90(m,6H),2.71(br.s,2H),2.50(s,3H),2.32(m,3H),2.15(m,6H),1.95(br.s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例287
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺藉由在實例267中用實例286替代實例265E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.31(s,1H),8.86(s,1H),8.29(s,1H),7.54(m,2H),7.42(d,1H),7.36(d,2H),7.08(d,2H),6,91(t,1H),6.68(d,1H),6.39(m,2H),6.06(d,1H),3.34(m,4H),3.27(s,2H),3.08(br.s,4H),2.86(m,4H),2.76(s,2H),2.28(s,3H),2.25-2.10(m,6H),1.97((br.s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例288
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例288A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例266D替代實例1F且用實例3I替代實例1G來製備標題化合物。
實例288B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺藉由在實例267中用實例288A替代實例265E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.29(s,1H),8.34(s,1H),8.05(br. d,1H),7.64(d,1H),7.54(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),7.01(d,1H),6.91(t,1H),6.68(d,1H),6.38(m,2H),6.08(d,1H),3.80(br.s,1H),3.34(m,2H),3.23(s,2H),3.09(br.s,4H),2.84(m,2H),2.76(s,2H),2.62(br.s,2H),2.24(s,3H),2.25-2.05(m,6H),1.98((br.s,2H),1.76(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例289
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例289A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例266D替代實例1F且用實例49C替代實例1G來製備標題化合物。
實例289B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯基)-2-(2-側氧基吲哚啉-4-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例267中用實例289A替代實例265E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.32(s,1H),8.37(s,1H),8.12(br. s,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),7.36(d,2H),7.07(m,3H),6.93(t,1H),6.69(d,1H),6.40(m,2H),6.09(d,1H),3.94(m,2H),3.83(br.s,1H),3.34(m,7H),3.23(s,2H),3.12(br.s,4H),2.77(s,2H),2.62(s,2H),2.30-2.00(m,8H),1.98((br.s,2H),1.85(m,2H),1.73(m,2H),1.54(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例290
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例242H及實例285A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.25(s,1H),8.37(d,1H),8.09(m,1H),7.48(m,4H),7.33(m,3H),7.05(m,3H),6.65(dd,1H),6.42(m,1H),6.01(d,1H),4.25(m,2H),3.83(m,3H),3.63(m,3H),3.45(m,2H),3.04(m,4H),2.74(m,2H),2.24(m,5H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例291
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例291A
4-((1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由如實例4A中所述，用C-[1,4]二氧雜環己烷-2-基-甲胺替換3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例291B
2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例242H及實例291A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.25(s,1H),8.37(d,1H),8.09(dd,1H),7.54(m,2H),7.44(m,2H),7.33(m,3H),7.05(m,2H),6.65(dd,1H),6.42(s,1H),6.01(d,1H),3.83(m,3H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),3.04(m,4H),2.74(m,2H),2.24(m,5H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例292
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述,分別用實例154E及實例291A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.58(d,2H),7.95(s,1H),7.88(dd,1H),7.51(d,1H),7.34(m,5H),7.15(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),3.78(m,3H),3.61(m,2H),3.46(m,3H),3.03(m,4H),2.89(s,3H),2.73(m,2H),2.15(m,4H),1.95(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例293
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述,分別用實例242H及實例205A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.23(s,1H),8.53(d,1H),8.17(d,1H),7.82(dd,1H),7.53(t,2H),7.41(t,1H),7.33(d,2H),7.24(s,1H),7.11(d,1H),7.03(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.01(d,1H),3.60(m,5H),3.02(m,4H),2.71(s,2H),2.57(m,6H),2.03(m,12H),1.39(m,6H),0.92(s,6H)。
實例294
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例275B及實例205A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.50(d,1H),8.14(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(m,2H),7.38(m,3H),7.12(m,4H),6.63(dd,1H),6.38(s,1H),6.02(d,1H),4.10(s,2H),3.59(m,6H),3.31(m,4H),3.01(m,4H),2.81(s,2H),2.68(s,2H),2.54(m,3H),2.03(m,5H),1.39(m,4H),1.20(s,6H)。
實例295
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例277B及實例205A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.17(s,1H),8.53(d,1H),8.16(d,1H),7.83(dd,1H),7.52(d,1H),7.34(m,4H),7.20(dd,1H),7.13(m,3H),6.63(dd,1H),6.38(s,1H),6.09(d,1H),4.10(s,2H),4.01(s,1H),3.61(m,4H),3.02(m,4H),2.81(s,2H),2.59(m,3H),2.12(m,12H),1.39(m,4H),1.18(s,6H)。
實例296
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例296A
1,6-二氧雜螺[2.5]辛烷-2-甲腈
經20分鐘用1.0 N第三丁醇鉀(100 mL)逐滴處理二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(10.0 g)與2-氯乙腈(7.5 g)於第三丁醇(10 mL)中之混合物。在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(10 mL)及10%氯化氫水溶液(20 mL)稀釋。將反應混合物濃縮至其原始體積的三分之一，且用乙醚萃取四次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用20%-40%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物。
實例296B
2-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)-2-羥基乙腈
將實例296A(11.5 g)溶解於聚丙烯瓶中之二氯甲烷(40 mL)中。將該瓶冷卻至0℃。向該溶液中緩慢添加70%氟化氫-吡啶(10.3 mL)。溶液經3小時升溫至室溫，且攪拌24小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物，且傾注至飽和NaHCO3 水溶液中。再使用固體NaHCO3 小心中和溶液，直至鼓泡停止為止。分離有機層，且再用乙酸乙酯萃取水層三次(每次150 mL)。用1%氯化氫水溶液、鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到可直接用於下一反應中之所需化合物。
實例296C
(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇
將含實例296B(11.8 g)之2-丙醇(150 mL)及水(37 mL)冷卻至0℃。向此溶液中添加硼氫化鈉(4.2 g)。攪拌溶液且經3小時升溫至室溫。用丙酮淬滅反應，且再攪拌1小時。藉由傾析將澄清液體與固體分離。再使用乙酸乙酯洗滌固體，且傾析。濃縮合併之有機溶液。藉由矽膠急驟管柱層析，用20%-40%乙酸乙酯-己烷進行溶離來純化殘餘物。
實例296D
4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺用60% NaH(1.3 g)處理含實例296C(2.0 g)之四氫呋喃(20 mL)。在室溫下攪拌溶液20分鐘。向此溶液中逐份添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.8 g)。再攪拌反應物2小時。將混合物傾注至水中，用10%氯化氫水溶液中和，且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用20%-60%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物。
實例296E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例154E替代實例122C且用實例296D替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.40(s,1H),8.13(br d,1H),7.54(d,1H),7.49(br d,1H),7.38(dd,1H),7.33(d,3H),7.28(br d,1H),7.04(d,2H),6.64(d,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.38(d,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.06(v br s,4H),2.82(br s,2H),2.27(v br s,4H),2.15(br m,2H),1.95(s,2H),1.85(m,4H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
實例297
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例277B替代實例122C且用實例296D替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.43(s,1H),8.16(br d,1H),7.52(d,2H),7.38(m,4H),7.30(br d,1H),7.11(d,2H),6.64(d,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.40(d,2H),4.10(s,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.07(v br s,4H),2.84(br s,2H),2.24(v br s,4H),2.16(s,2H),1.85(m,4H),1.18(s,6H)。
實例298
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例277B替代實例122C且用實例301B替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.83(d,1H),8.60(s,1H),7.54(d,1H),7.38(d,2H),7.37(m,1H),7.33(d,1H),7.21(br d,1H),7.13(d,2H),6.66(dd,1H),6.38(s,1H),6.12(s,1H),4.30(d,2H),4.10(s,2H),3.85(dd,2H),3.33(m,2H),3.07(v br s,4H),2.95(br s,2H),2.31(v br s,4H),2.16(s,2H),2.05(m,1H),1.63(br m,2H),1.38(ddd,2H),1.18(s,6H)。
實例299
2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例299A
2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯向3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-醇鹽酸鹽(5 g)於二氯甲烷(100 mL)中之懸浮液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.19 g)，接著添加二碳酸二第三丁酯(5.64 g)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。在環境溫度下，於氮氣下攪拌混合物18小時。用鹽水洗滌所得溶液，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用1%-5%甲醇/二氯甲烷對粗物質進行矽膠純化。
實例299B
2-(3-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-1H -吲哚-5-基氧基)-4-氟苯甲酸乙酯
藉由在實例3A中用實例299A替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例299C
2-(3-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-1H -吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯
藉由在實例3G中用實例299B替代實例3A來製備標題化合物。
實例299D
2-(3-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-1H -吲哚-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例299C替代實例1E來製備標題化合物。
實例299E
2-(5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-1H-吲哚-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例299D替代實例1F來製備標題化合物。
實例299F
2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
在冰浴中冷卻實例299E(146.6 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液，且經5分鐘逐滴添加2,2,2-三氟乙酸(5 mL)。在氮氣下攪拌反應混合物15分鐘，移除冰浴且反應物達到環境溫度。攪拌反應物1.5小時，接著濃縮。藉由逆相層析，用含乙酸銨緩衝液之乙腈來純化粗物質，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.86(d,1H),8.39(d,1H),8.33(t,1H),8.06(br s,1H),7.71(dd,1H),7.53(d,1H),7.34(d,2H),7.26(d,1H),7.19(d,1H),7.05(m,3H),6.89(d,1H),6.70(dd,1H),6.52(dd,1H),6.15(d,1H),3.83(dd,2H),3.22(m,3H),2.82-3.00(m,8H),2.72(s,2H),2.16(m,6H),1.96(s,2H),1.88(m,4H),1.60(d,2H),1.38(m,2H),1.24(m,2H),0.93(s,6H)。
實例300
2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例300A
2-(5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-1H -吲哚-3-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例299D替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。
實例300B
2-{[3-(2-胺基乙基)-1H-吲哚-5-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例299F中用實例300A替代實例299E來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.88(d,1H),8.78(s,1H),8.61(br s,1H),8.38(d,1H),7.76(dd,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),7.34(d,2H),7.27(d,1H),7.20(d,1H),7.05(m,3H),6.71(dd,1H),6.51(dd,1H),6.14(dm,1H),3.02-2.80(m,12H),2.71(s,2H),2.20-2.11(m,9H),1.95(s,2H),1.90(s,6H),1.38(m,2H),0.93(s,6H)。
實例301
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例301A
用60%氫化鈉(0.895 g)處理含(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇(0.65 g)之四氫呋喃(20 mL)。攪拌反應混合物10分鐘。向此溶液中添加實例305A(1.519 g)。攪拌反應混合物隔夜。將其傾注至水中，用10%氯化氫水溶液中和，且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用20%-60%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例301B
經由真空/氮氣循環使實例301A(0.702 g)、二氰基鋅(0.129 g)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.231 g)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之混合物脫氣三次。在120℃下加熱反應混合物3小時。冷卻後，傾注至水中且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用20%-60%肆(三苯膦)鈀(0)/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例301C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例301B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.14(s,1H),8.75(s,1H),8.51(s,1H),7.55(d,1H),7.32-7.34(m,3H),7.28(d,1H),7.12(d,1H),7.04(d,2H),6.62(dd,1H),6.33(s,1H),6.11(s,1H),4.28(d,2H),3.86(dd,2H),2.92-3.06(m,4H),2.35-2.38(m,2H),1.95-2.15(m,5H),1.61-1.64(m,2H),1.34-1.40(m,4H),0.91(s,6H)。
實例302
2-[(6-胺基-5-氟吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例302A
2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯向6-氯-5-氟吡啶-3-醇(0.977 g)於2-甲基四氫呋喃(12 mL)中之溶液中添加2-甲基丙-2-醇鉀(1.0 M四氫呋喃溶液，7.28 mL)。在室溫下攪拌15分鐘後，添加2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.710 g)於2-甲基四氫呋喃(2 mL)中之溶液，接著添加N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，接著在氮氣氛圍下將反應物加熱至75℃。攪拌隔夜後，冷卻反應物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用2%至15%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 40 g)，得到標題化合物。
實例302B
2-(6-(第三丁氧羰基胺基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
將2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.875 g)、胺基甲酸第三丁酯(0.410 g)、碳酸銫(1.427 g)、二乙醯氧基鈀(0.033 g)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.169 g)添加至二噁烷(10 mL)中。用氮氣使反應物脫氣，接著密封。接著將反應物加熱至85℃。攪拌16小時後，冷卻反應物，用水(25 mL)稀釋，且將產物萃取至二氯甲烷(2×25 mL)中。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用5%至25%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 40 g)，得到標題化合物。
實例302C
2-(6-(第三丁氧羰基胺基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
將2- (6-(第三丁氧羰基胺基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.170 g)及哌嗪(0.154 g)溶解於二甲亞碸(2 mL)中且加熱至85℃。1小時後，冷卻反應物，傾注至二氯甲烷(75 mL)中，且用水(30 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物。
實例302D
2-(6-(第三丁氧羰基胺基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例302C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例302E
2-(6-(第三丁氧羰基胺基)-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例302D替代實例1E來製備標題化合物。
實例302F
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-3-氟吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯藉由在實例1H中用實例302E替代實例1F來製備標題化合物。
實例302G
2-(6-胺基-5-氟吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺向含實例302F(0.115 g)之二氯甲烷(2 mL)中添加TFA(0.276 mL)。攪拌3小時後，濃縮反應物，將其溶解於二氯甲烷(50 mL)中，且用飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用0.5%至3%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 12 g)，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.86(s,1H),8.88(d,J =2.2,1H),8.52(s,1H),8.17(dd,1H),7.92(d,1H),7.83(d,1H),7.26(s,1H),7.11(dd,1H),6.93(dd,3H),6.54(dd,1H),5.98(d,1H),4.69(s,2H),4.02(dd,2H),3.42(d,2H),3.31-3.23(m,2H),3.12(s,4H),2.78(s,2H),2.25(s,6H),1.99(s,3H),1.72(s,2H),1.55-1.34(m,4H),0.96(s,6H)。
實例303
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例303A
5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例305A中用5,6-二氯吡啶-3-磺醯氯替代5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯氯來製備標題化合物。
實例303B
5-氯-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺藉由在實例305B中用實例303A替代實例305A且用四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇替代(1,3-二氧雜環己烷-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例303C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例154E替代實例122C且用實例303B替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.57(d,1H),8.23(s,1H),7.54(d,1H),7.37(dd,1H),7.35(m,3H),7.26(br d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.10(s,1H),4.25(d,2H),3.86(dd,2H),3.33(m,2H),3.06(v br s,4H),2.86(br s,2H),2.30(v br s,4H),2.05(m,1H),2.15(br m,2H),1.95(s,2H),1.63(br d,2H),1.40(t,2H),1.33(ddd,2H),0.92(s,6H)。
實例304
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例304A
4-氟-2-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯且用5-羥基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物，其中此處改在130℃下加熱。
實例304B
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例304A替代實例3A來製備標題化合物。
實例304C
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉-5-基氧基)-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例304B替代實例1E來製備標題化合物。
實例304D
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(1-側氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例304C替代實例1F且用實例205A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.37(br s,1H),8.22-8.18(m,2H),7.93-7.84(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.45(d,1H),7.36(d,2H),7.12-7.02(m,3H),6.72(d,1H),6.59(d,1H),6.36(d,1H),3.62(br s,4H),3.13(br s,4H),2.95-2.69(m,6H),2.68-2.35(m,4H),2.32-3.03(m,10H),2.02-1.84(m,4H),1.42(m,6H),0.94(t,6H)。
實例305
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例305A
5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯胺
將含5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯氯(8.2 g)之甲醇(20 mL)冷卻至0℃。向此溶液中添加7 N NH3 之甲醇溶液(80 mL)。攪拌反應混合物隔夜。在低溫下移除溶劑，且殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到產物。
實例305B
6-((1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲氧基)-5-溴吡啶-3-磺醯胺
用60%氫化鈉(125 mg)處理含(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇(211 mg)之四氫呋喃(10 mL)。攪拌反應混合物10分鐘。向此溶液中添加實例305A(211 mg)。攪拌反應混合物隔夜。將其傾注至水中，用10%氯化氫水溶液中和，且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到產物。
實例305C
6-((1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲氧基)-5-氰基吡啶-3-磺醯胺
經由真空/氮氣循環使實例305B(100 mg)、二氰基鋅(20 mg)及肆(三苯膦)鈀(0)(40 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中之混合物脫氣三次。在120℃下加熱反應混合物3小時。冷卻後，將其傾注至水中且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用2%-5%甲醇/二氯甲烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例305D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例305C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.14(s,1H),8.76(s,1H),8.55(s,1H),7.57(d,1H),7.33(m,4H),7.12(d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.34(s,1H),6.14(s,1H),4.44(d,2H),3.91(m,1H),3.80(m,2H),3.63(m,2H),3.46(m,2H),3.33(m,4H),3.09(m,4H),2.35(m,2H),2.17(m,2H),1.98(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例306
N-{[5-溴-6-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例305B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.19(s,1H),8.58(dd,1H),8.37(d,1H),7.55(d,1H),7.35(m,4H),7.26(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.10(d,1H),4.37(m,2H),3.89(m,1H),3.79(m,2H),3.63(m,2H),3.47(m,2H),3.31(m,2H),3.06(m,4H),2.85(m,2H),2.32(m,2H),2.14(s,2H),1.96(s,2H),1.38(m,2H),0.91(s,6H)。
實例307
反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5一基)氧基]苯甲醯胺
實例307A
反-5-溴-6-((1r,4r)-4-(N-嗎啉基)環己胺基)吡啶-3-磺醯胺在110℃下加熱實例305A(1.0 g)、反4-(N-嗎啉基)環己胺(0.95 g)及三乙胺(3.08 mL)於無水二噁烷(20 mL)中之混合物隔夜。真空移除有機溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析，用2%-8%甲醇/二氯甲烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例307B
反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例307A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(m,1H),8.43(d,1H),8.05(d,1H),7.55(d,1H),7.35(m,4H),7.27(d,1H),7.03(d,2H),6.61(dd,1H),6.49(dd,1H),6.40(dd,1H),3.93(m,1H),3.60(m,4H),3.38(m,2H),2.98(m,4H),2.70(s,2H),2.60(m,4H),2.34(m,1H),2.15(m,6H),1.92(d,6H),1.37(m,6H),0.92(s,6H)。
實例308
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例308A
5-溴-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺藉由在實例301A中用實例296C替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例308B
5-氰基-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例301B中用實例308A替代實例301A來製備標題化合物。
實例308C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例308B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.15(s,1H),8.79(s,1H),8.59(s,1H),7.57(d,1H),7.34-7.37(m,3H),7.30(d,1H),7.13(d,1H),7.05(d,2H),6.64(dd,1H),6.35(s,1H),6.13(s,1H),4.25(d,2H),3.75-3.80(m,2H),3.56-3.62(m,2H),3.09(s,4H),2.15-2.60(m,4H),1.80-21.83(m,2H),1.41(d,2H),0.93(s,6H)。
實例309
2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例309A
2-(3-氯-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼將1-溴-3-氯-5-硝基苯(0.51 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.60 g)、乙酸鉀(0.63 g)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.09 g)與二甲基甲醯胺(5.3 mL)組合，用氮氣清洗，在60℃下加熱隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，且用5%-10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行層矽膠析，得到產物。
實例309B
3-氯-5-硝基苯酚
用4 N氫氧化鈉水溶液(2.65 mL)處理含實例309A(0.5 g)之四氫呋喃(10 mL)，在50℃下加熱4小時，冷卻至0℃，用30%過氧化氫水溶液(0.65 mL)逐滴處理，攪拌隔夜，同時升溫至室溫，接著用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅。所得混合物分配於乙酸乙酯與1 N氫氧化鈉水溶液之間，且擱置有機部分。用2N氯化氫水溶液將水層酸化至pH 4，且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併此等萃取物，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，且用5%-10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例309C
2-(3-氯-5-硝基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯藉由在實例3A中用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯且用實例309B替代2-甲基-5-吲哚醇來製備標題化合物。
實例309D
2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯用二水合氯化錫(II)(1.06 g)處理含實例309C(0.31 g)之甲醇與四氫呋喃之1:1混合物(9.5 mL)，在65℃下加熱4小時，且經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。用水及鹽水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，且用10%-20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例309E
2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯藉由在實例3G中用哌嗪替代實例3F且用實例309D替代實例3A來製備標題化合物。
實例309F
1-氯-4-(2-(氯甲基)-5,5-二甲基環己-1-烯基)苯在0℃下依序用N,N-二異丙基乙胺(0.524 mL)及醯甲磺醯氯(0.086 mL)處理含實例3D(0.251 g)之四氫呋喃(5mL)，接著攪拌1.5小時。再添加N,N-二異丙基乙胺(0.524 mL)及醯甲磺醯氯(0.086 mL)，且再繼續攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。將濃縮物在乙醚與二氯甲烷之1:1混合物中調成漿狀物，且藉由過濾來移除未反應之實例3D。濃縮濾液。用乙醚使混合物渦漩且傾析液體三次。濃縮經傾析之乙醚混合物，且真空乾燥，得到產物。
實例309G
2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
用實例309E(0.15 g)及碳酸銫(0.264 g)處理含實例309F(0.109 g)之N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)，在環境溫度下攪拌兩晚，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且用0%至5%丙酮/二氯甲烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例309H
2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例309G替代實例1E來製備標題化合物。
實例3091
2-(3-胺基-5-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例309H替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.42(s,1H),8.62(t,1H),8.52(d,1H),7.74(dd,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.13(d,1H),7.07(d,2H),6.74(dd,1H),6.41(d,1H),6.22(t,1H),5.92(m,2H),5.47(s,2H),3.86(dd,2H),3.32(m,4H),3.18(m,4H),2.80(m,2H),2.21(m,6H),1.98(s,2H),1.89(m,1H),1.64(dd,2H),1.41(t,2H),1.26(m,2H),0.95(s,6H)。
實例310
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例310A
5-溴-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-3-磺醯胺藉由在實例301A中用2-(N-嗎啉基)乙醇替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例310B
5-氰基-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-3-磺醯胺藉由在實例301B中用實例310A替代實例301A來製備標
題化合物。
實例310C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氰基-6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例310B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.14(s,1H),8.75(d,1H),8.52(d,1H),7.58(d,1H),7.33-7.36(m,3H),7.28(d,1H),7.09(d,1H),7.05(d,2H),6.62(dd,1H),6.34(s,1H),6.12(s,1H),4.62(t,2H),3.25-3.61(m,4H),3.05(s,4H),2.93(s,4H),2.68(s,4H),2.32-2.36(m,4H),2.15(s,2H),1.96(s,2H),1.40(d,2H),0.93(s,6H)。
實例311
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例311A
反-4-(4-胺基環己氧基)-3-硝基苯磺醯胺
向4-羥基環己基胺基甲酸第三丁酯(0.250 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.186 g)。攪拌15分鐘後，添加4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.256 g)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。將反應物加熱至60℃，維持1.5小時，冷卻且傾注至二氯甲烷(100 mL)與水(25 mL)之混合物中。用1N氯化氫
水溶液將水層調節至約pH 4，且分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。將殘餘物裝載於矽膠(GraceResolv 40 g)上，且使用經30分鐘0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離。立即在室溫下用HCl(4.0 M二噁烷溶液，5 mL)處理此固體1小時，且濃縮，得到標題化合物。
實例311B
反-4-(4-(N-嗎啉基)環己氧基)-3-硝基苯磺醯胺
向醯含實例311A(0.220 g)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(0.177 g)之N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中添加三乙胺(0.338 mL)且將反應物加熱至70℃，維持5小時。冷卻反應物，且藉由過濾來移除所得沈澱物。濃縮反應物，且將其裝載於矽膠上並使用0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離，得到標題化合物。
實例311C
反-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(N-嗎啉基)環己氧基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例311B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21-11.09(m,1H),8.29-8.13(m,2H),8.03-7.88(m,1H),7.54(s,1H),7.33(d,4H),7.21-7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.97-6.89(m,1H),6.66-6.51(m,1H),6.43-6.31(m,1H),6.08(s,1H),4.62-4.49(m,1H),3.62(s,4H),
2.98(s,4H),2.68(d,7H),2.19(s,8H),1.95(s,4H),1.38(s,6H),0.92(s,6H)。
實
例312
N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例312A
5-溴-6-(1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-基胺基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例307A中用實例49B替代反4-(N-嗎啉基)環己胺來製備標題化合物。
實
例312B
N-({5-溴-6-[(1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-4-基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例312A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.16(s,1H),8.40(d,1H),8.05(d,1H),7.56(d,1H),7.32(m,4H),7.19(m,1H),7.04(d,2H),6.58(d,1H),6.38(s,1H),6.05(s,1H),4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.24(m,8H),2.96(m,4H),2.72(m,3H),2.15(m,6H),1.93(m,2H),1.85(m,4H),1.55(m,2H),1.38(t,2H),1.17(t,2H),0.91(s,6H)。
實例313
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例313A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例266D替代實例1F且用實例296D替代實例1G來製備標題化合物。
實例313B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例267中用實例313A替代實例265E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二氯甲烷-d2 )δ8.44(d,1H),8.24(dd,1H),7.86(d,1H),7.71(s,1H),7.24(m,3H),7。19(d,1H),6.97(d,2H),6.77(d,1H),6.62(d,2H),6.14(d,1H),4.19(d,2H),3.84(m,2H),3.75(m,2H),3.39(s,2H),3.14(br.s,4H),2.77(s,2H),2.30-2.10(m,6H),1.99((br.s,2H),1.95-1.87(m,4H),1.55(m,2H),1.43(t,2H),0.95(s,6H)。
實例314
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例314A
氧雜環庚-4-酮
將四氫-2H-哌喃-4-酮(5 g)置放於存在氧化鋇(0.85 g)之甲醇(30 mL)中。將N-亞硝基-N-甲基-胺基甲酸乙酯(Nitrosomethylurethane)(6.6 g)緩慢添加至反應混合物中。在添加期間，分小份添加氧化鋇(1.0 g)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，接著過濾。蒸發甲醇，接著將乙醚添加至殘餘物中，且形成沈澱物。過濾混合物且蒸發乙醚，得到產物。
實例314B
(Z)-5-氯-2,3,6,7-四氫氧呯-4-甲醛
將氧氯化磷(3.45 mL)逐滴添加至實例314A(4.2 g)於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)及二氯甲烷(30 mL)中之經冷卻(0℃)之溶液中。接著在室溫下攪拌混合物隔夜，接著用乙酸乙酯(300 mL)稀釋且用乙酸鈉水溶液、水(3次)、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後，粗產物未經進一步純化即直接用於下一反應中。
實例314C
(Z)-5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-甲醛
向4-氯苯基酸(6.10 g)、實例314B(5.2 g)、乙酸鈀
(II)(146 mg，0.65 mmol)、K2 CO3 (13.5 g)及溴化四丁銨(10.5 g)之混合物中添加水(200 mL)。在50℃下攪拌混合物4小時。用乙酸乙酯(400 mL)稀釋混合物，且用水(3次)及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後，將殘餘物裝載於管柱上，且用5%至20%乙酸乙酯/己烷溶離，得到純產物。
實例314D
(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯藉由如實例38G中所述，用實例242F及實例314C替換實例38F及實例38E來製備標題化合物
。
實例314E
(Z)-2-(6-氯-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(4-((5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由如實例38G中所述，用實例314D替換實例34B來製備標題化合物。
實例314F
反-4-(4-(N-嗎啉基)環己胺基)-3-(三氟甲磺醯基)苯磺醯胺
藉由在實例4A中用反4-(N-嗎啉基)環己胺替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺且用實例131C替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例314G
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-
2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例314E及實例314F替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.38(s,1H),8.20(m,1H),7.98(dd,1H),7.53(m,4H),7.38(m,3H),7.13(m,3H),6.98(m,1H),6.72(m,3H),6.45(d,1H),3.86(m,12H),3.36(m,3H),3.02(m,6H),2.74(d,8H),2.18(m,4H),1.65(m,2H)。
實
例315
反-2-[(6-氯-1H-吲哚-5-基)氧基]-4-(4-{[5-(4-氯苯基)-2,3,6,7-四氫氧呯-4-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例314E及實例205A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 6)δ11.09(s,1H),8.38(d,1H),8.01(d,1H),7.70(dd,1H),7.57(d,1H),7.46(s,1H),7.34(m,3H),7.07(d,2H),6.91(m,2H),6.57(m,2H),6.30(s,1H),6.02(d,1H),3.61(m,10H),2.98(m,12H),2.28(m,8H),1.95(m,4H),1.36(m,2H)。
實例316
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-
甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例277B及實例184A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.18(s,1H),9.16(s,1H),8.52(d,1H),7.89(dd,1H),7.56(m,2H),7.31(m,5H),7.13(d,2H),6.62(dd,1H),6.39(s,1H),6.07(d,1H),4.09(m,2H),2.95(m,9H),2.81(s,2H),2.35(s,3H),2.16(m,6H),1.18(s,6H)。
實例317
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例317A
4-(N-嗎啉基)丁-2-炔-1-醇
向嗎啉(4.36 g)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加含4-氯丁-2-炔-1-醇(2.09 g)之甲苯(5 mL)。在85℃下攪拌溶液3小時。冷卻後，濾出固體。對濾液進行真空蒸餾，得到標題化合物。
實例317B
4-(4-(N-嗎啉基)丁-2-炔基氧基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例264A中用實例317A替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例317C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({4-[(4-嗎啉-4-基丁-2-炔基)氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例317B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.12(s,1H),8.39(d,1H),8.14(dd,1H),7.52-7.54(m,2H),7.34-7.39(m,3H),7.32-7.35(m,3H),7.29(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),5.16(s,2H),3.52-3.55(m,4H),3.05(s,4H),2.82(s,4H),2.37-2.39(m,4H),2.26(s,4H),1.95(s,2H),1.39(d,2H),0.92(s,6H)。
實例318
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例318A
4-氟-2-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
向4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(23.5 g)及2-硝基-5-氯吡啶(21.9 g)於N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中之溶液中添加碳酸銫(45 g)。在50℃下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(800 mL)稀釋混合物，且用水及鹽水洗滌三次。經Na2 SO4 乾燥並過濾後，真空蒸發溶劑，且藉由矽膠層析(2%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
實例318B
2-(6-胺基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
將實例318A(12.995 g)及甲醇(150 mL)添加至250 mL SS耐壓瓶中之Ra-Ni(水濕性，6.50 g)中，且在30 psi及室溫下攪拌2小時。混合物經耐綸膜過濾，且濃縮，得到標題化合物。
實例318C
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，於氮氣下將實例318B(3.0 g)與1-氯吡咯啶-2,5-二酮(1.680 g)在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中一起攪拌16小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應物，且用水(75 mL)、鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘5%至35%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 80 g)，得到標題化合物。
實例318D
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
將實例318C(8.90 g)及哌嗪(10.34 g)於二甲亞碸(100 mL)中之溶液加熱至85℃。攪拌3小時後，冷卻反應物，用乙酸乙酯(400 mL)稀釋且用水(2×250 mL)、鹽水(250 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到標題化合物。
實例318E
2-氯-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛
向250 mL圓底燒瓶中添加含N,N-二甲基甲醯胺(3.5 mL)之二氯甲烷(30 mL)。將混合物冷卻至-10℃，且逐滴添加磷醯氯醯(4 mL)。溶液升溫至室溫，且緩慢添加3,3-二甲
基環己酮(5.5 mL)。在回流下加熱混合物隔夜。藉由0℃乙酸鈉溶液(50 mL水中25 g)淬滅反應混合物。用乙醚(3×200 mL)萃取水層。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空乾燥。
實例318F
2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛
向1 L圓底燒瓶中添加含實例324E(6.8 g)、4-氯苯基酸(6.5 g)及乙酸鈀(II)(0.2 g)之水(100 mL)，得到懸浮液。添加碳酸鉀(15 g)及溴化四丁銨(10 g)。藉由經受真空及氮氣加以脫氣後，在45℃下攪拌混合物4小時。經矽膠過濾後，使用乙醚(4×200 mL)來萃取產物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，且藉由二氧化矽急驟層析，用0%至10%乙酸乙酯/己烷純化，得到標題化合物。
實例318G
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向實例318D(9.0 g)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加實例318F(7.40 g)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液。向該溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.89 g)且在室溫下攪拌反應物隔夜。用飽和NaHCO3 (100 mL)淬滅反應，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘10%至75%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=90毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(Reveleris 330 g)，得到標題化合物。
實例318H
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向實例318G(12.5 g)於四氫呋喃(50 mL)及甲醇(25 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.0 M，52.5 mL)且將反應物加熱至55℃。攪拌反應物4小時，冷卻，用二氯甲烷(300 mL)及水(50 mL)稀釋且用1 N氯化氫水溶液(1.0 M，50 mL)淬滅。分離有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例318I
3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯
胺
於四氫呋喃(30 mL)中攪拌4-氟-3-硝基苯磺醯胺(2.18 g)、(四氫哌喃-4-基)甲胺(1.14 g)及三乙胺(1 g)24小時。用乙酸乙酯稀釋溶液，用NaH2 PO4 溶液及鹽水洗滌，且乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。用乙酸乙酯濕磨產物。
實例318J
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
將實例318H(7.18 g)、實例318I(3.89 g)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(4.53 g)於二氯甲烷(50 mL)中之懸浮液一起攪拌15分鐘。整份添加N1 -((乙亞胺基)亞甲基)-N3 ,N3 -二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(3.55 g)且在室溫下，於氮氣氛圍下攪拌反應物36小時。用二氯甲烷(250 mL)稀釋反應物，且用飽和
氯化銨(3×200 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將粗物質裝載於矽膠管柱(Reveleris 330 g)上，且使用經45分鐘0.5%至2.5%之梯度(流速=120毫升/分鐘)溶離。合併含有產物之溶離份，且濃縮。添加乙腈(100 mL)且產物在輕微加熱後溶解。冷卻溶液且藉由過濾來收集所得固體，用乙腈(20 mL)洗滌，且在真空烘箱中於85℃下乾燥2天，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.86(s,1H),8.89(d,1H),8.52(t,1H),8.17(dd,1H),7.96-7.83(m,2H),7.36(d,1H),7.23(s,1H),6.99-6.86(m,3H),6.54(dd,1H),5.97(d,1H),4.95(s,2H),4.01(d,2H),3.42(d,2H),3.32-3.22(m,2H),3.12(s,4H),2.78(s,2H),2.22(d,6H),1.99(s,2H),1.72(s,2H),1.50-1.34(m,5H),0.96(s,6H)。
實例319
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺醯基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例319A
4-(1-醯甲磺醯基-哌啶-4-基胺基)-3-硝基-苯磺醯胺藉由在實例140A中用1-(甲磺醯基)哌啶-4-胺替代4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例319B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[1-(甲磺醯
基)哌啶-4-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例319A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(br s,1H),8.59(d,1H),8.26(d,1H),7.89(dd,1H),7.50(d,1H),7.38(t,1H),7.34(d,2H),7.31(t,1H),7.28(d,1H),7.22(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.40(t,1H),6.10(d,1H),3.82(m,1H),3.56(dt,2H),3.09(br s,4H),2.96(dd,2H),2.92(s,3H),2.73(m,2H),2.25-2.08(m,6H),2.02(dd,2H),1.95(br s,2H),1.70(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例32
0
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例320A
反-2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(N-嗎啉基)環己胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例266D替代實例1F且用實例205A替代實例1G來製備標題化合物。
實例320B
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}
磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例267中用實例320A替代實例265E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.37(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,1H),7.72(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.13(d,1H),7.06(d,2H),6.95(t,1H),6.74(d,1H),6.44(m,2H),6.12(d,1H),3.70-3.58(m,4H),3.34(m,2H),3.24(s,2H),3.16(br.s,4H),2.79(m,6H),2.25(m,3H),2.18(m,3H),2.12(m,2H),1.98(m,4H),1.55-1.40(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例32
1
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例321A
2-(3-氯-1H-吲哚-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-甲氧基乙胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例266D替代實例1F且用實例263A替代實例1G來製備標題化合物。
實例321B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例267中用實例321A替代實例265E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二氯甲烷-d2 )δ9.80(br.s,1H),8.73(d,1H),8.56(t,1H),8.00(dd,1H),7.87(d,1H),7.76(br. s,1H),7.25(d,2H),7.22(t,1H),7.96(d,2H),6.94(d,1H),6.74(d,1H),6.62(m,2H),6.16(d,1H),3.68(t,2H),3.54(t,2H),3.41(s,3H),3.37(s,2H),3.13(br.s,4H),2.77(m,2H),2.30-2.18(m,6H),1.99(br.s,2H),1.43(t,2H),0.95(s,6H)。
實例322
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例322A
6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-5-((三異丙基矽烷基)乙炔基)吡啶-3-磺醯胺
組合實例301B(0.176 g)、氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.176 g)、碘化銅(I)(0.010 g)、N,N-二甲基乙醯胺(2.5 mL)及三乙胺(0.105 mL)，用氮氣清洗且攪拌2分鐘。添加(三異丙基)乙炔(0.135 mL)，且再用氮氣清洗反應混合物，在60℃下加熱隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，且用10%-30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例322B
5-乙炔基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在環境溫度下用氟化四丁銨(1M四氫呋喃溶液，0.906 mL)處理含實例322A(0.205 g)之四氫呋喃(3 mL)，且在環境溫度下攪拌4小時。再添加氟化四丁銨(1 M四氫呋喃溶液，1.8 mL)，且在40℃下加熱混合物45分鐘。添加固體氟化四丁銨(0.253 g)且繼續加熱30分鐘。濃縮反應混合物，接著使用0%-2%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例322C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例322B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,1H),8.62(d,1H),8.22(d,1H),7.53(d,1H),7.35(m,5H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.41(m,1H),6.08(s,1H),4.56(s,1H),4.25(d,2H),3.86(dd,2H),3.35(m,2H),3.05(m,4H),2.81(m,2H),2.24(m,6H),2.04(m,1H),1.95(s,2H),1.64(dd,2H),1.36(m,4H),0.92(s,6H)。
實例323
4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-乙炔基-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例277B替代實例1F且用實例322B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.39(s,1H),9.27(d,1H),8.90(d,1H),8.09(d,1H),7.52(t,1H),7.46(m,4H),7.10(m,2H),6.68(dd,2H),6.60(m,1H),6.50(d,1H),4.49(s,1H),4.38(m,2H),4.22(d,2H),3.95(dd,2H),3.29(td,2H),2.98(m,4H),2.82(s,2H),2.21(m,2H),2.09(m,4H),1.98(m,1H),1.63(dd,2H),1.42(m,2H),1.29(s,6H)。
實例324
反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例324A
4-氟-2-(6-硝基吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯向4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(23.5 g)及2-硝基-5-氯吡啶(21.9 g)於N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中之溶液中添加碳酸銫(45 g)。在50℃下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(800 mL)稀釋混合物，且用水(3次)及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥並過濾後，真空蒸發溶劑，且藉由矽膠層析(2%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化殘餘物，得到標題化合物。
實
例324B
2-(6-胺基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯將實例324A(12.995 g)及甲醇(150 mL)添加至250 mL SS耐壓瓶中之Ra-Ni(水濕性，6.50 g)中且在30 psi及室溫下
攪拌2小時。混合物經耐綸膜過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例324C
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，於氮氣下將實例324B(3.0 g)與1-氯吡咯啶-2,5-二酮(1.680 g)在N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中一起攪拌16小時。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應物，且用水(75 mL)、鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘5%至35%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(GraceResolv 80 g)，得到標題化合物。
實例324D
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
將實例324C(8.90 g)及哌嗪(10.34 g)於二甲亞碸(100 mL)中之溶液加熱至85℃。攪拌3小時後，冷卻反應物，用乙酸乙酯(400 mL)稀釋且用水(2×250 mL)、鹽水(250 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例324E
2-氯-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛
向250 mL圓底燒瓶中添加含N,N-二甲基甲醯胺(3.5 mL)之二氯甲烷(30 mL)。將混合物冷卻至-10℃，且逐滴添加磷醯氯(4 mL)。溶液升溫至室溫，且緩慢添加3,3-二甲基環己酮(5.5 mL)。將混合物加熱至回流，隔夜。用0℃乙酸鈉溶液(50 mL水中25 g)淬滅反應混合物。用乙醚(3×200
mL)萃取水層。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且真空乾燥，得到標題化合物。
實
例324F
2
-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯甲醛
向1L圓底燒瓶中添加含實例324E(6.8 g)、4-氯苯基酸(6.5 g)及乙酸鈀(II)(0.2 g)之水(100 mL)，得到懸浮液。添加碳酸鉀(15 g)及溴化四丁銨(10 g)。藉由經受真空及氮氣加以脫氣後，在45℃下攪拌混合物4小時。經矽膠過濾後，使用乙醚(4×200 mL)來萃取產物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，且藉由二氧化矽急驟層析，用0%至10%乙酸乙酯/己烷來純化，得到標題化合物。
實例324G
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-
二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向實例324D(9.0 g)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加實例324F(7.40 g)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液。向該溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(7.89 g)且在室溫下攪拌反應物隔夜。用飽和NaHCO3 (100 mL)淬滅反應，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘10%至75%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=90毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(Reveleris 330 g)，得到標題化合物。
實例324H
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向實例324G(12.5 g)於四氫呋喃(50 mL)及甲醇(25 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.0 M，52.5 mL)且將反應物加熱至55℃。攪拌反應物4小時，冷卻，用二氯甲烷(300 mL)及水(50 mL)稀釋，且用1 N氯化氫水溶液(1.0 M，50 mL)淬滅。分離有機層，用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例324I
反-4-(N-嗎啉基)環己基胺基甲酸第三丁酯
在70℃下攪拌反-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯(20.32 g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(14.30 mL)及三乙胺(33.0 mL)於N,N-二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液16小時。反應混合物冷卻至室溫且濃縮，且用乙酸乙酯萃取產物。用碳酸鈉溶液(15%水溶液)洗滌有機層，乾燥(Na2 SO4 )且濃縮，得到標題化合物。
實例324J
反
-4-(N-嗎啉基)環己胺雙鹽酸鹽
向實例324I(19.2 g)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加HCl(100 mL，4 M二噁烷溶液)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。用乙醚稀釋反應混合物且濾出固體鹽並乾燥，得到標題化合物。
實例324K
4-(反-4-(N-嗎啉基)環己胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例324J(1.00 g)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.90 g)於四氫呋喃(15 mL)中之懸浮液中添加二異丙基乙胺(4.75 mL)且在室溫下攪拌反應物隔夜。過濾反應物，且用二氯甲烷洗滌固體。將反應混合物與洗滌液組合，且濃縮。用二氯甲烷濕磨所得固體，且過濾，得到標題化合物。
實例324L
反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-嗎啉-4-基環己基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
攪拌實例324H(0.72 g)、實例324K(0.48 g)、1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.36 g)及4-(二甲胺基)吡啶(0.45 g)於二氯甲烷(5 mL)中之懸浮液。1小時後，添加N,N-二甲基甲醯胺(10滴)且攪拌反應物隔夜。再將一啶量之N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)及二氯甲烷(5 mL)添加至反應物中，且再繼續攪拌24小時。將反應物裝載於矽膠(Reveleris 330 g)上且使用經40分鐘0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度(流速=100毫升/分鐘)溶離。在60℃下用乙腈濕磨所得固體1小時，冷卻至室溫，過濾且在真空烘箱中於75℃下乾燥隔夜，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.31(d,1H),8.44(dd,1H),8.40(d,1H),8.08-7.99(m,2H),7.47-7.43(m,2H),7.41(d,1H),7.11-7.07(m,2H),7.05(d,1H),6.90(s,2H),6.72(dd,1H),6.53(d,1H),3.79-3.70(m,4H),3.52-3.38(m,1H),3.16-3.07(m,4H),2.79(s,2H),2.54-2.45(m,4H),2.28(t,2H),2.25-
2.13(m,5H),2.08(d,2H),1.99(s,2H),1.92-1.83(m,2H),1.45-1.18(m,6H),0.95(s,6H)。
實例326
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例326A
5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺藉由在實例305B中用實例303A替代實例305A且用實例296C替代(1,3-二氧雜環己烷-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例326B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例154E替代實例122C且用實例326A替代實例11A來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.18(s,1H),8.75(s,1H),8.27(s,1H),7.55(d,1H),7.34(m,4H),7.23(br d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.53(d,2H),3.77(m,2H),3.60(m,2H),3.06(v br s,4H),2.82(br s,2H),2.27(v br s,4H),2.15(br m,2H),1.95(s,2H),1.85(m,4H),1.40(t,2H),0.92(s,6H)。
實例327
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由如實例1H中所述，分別用實例154E及實例65A替換實例1F及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,1H),8.57(d,1H),8.24(d,1H),7.87(dd,1H),7.50(d,1H),7.33(m,5H),7.18(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),3.70(m,1H),2.98(m,6H),2.73(s,2H),2.23(m,6H),1.93(m,4H),1.76(m,1H),1.57(m,2H),1.38(t,2H),0.92(s,6H),0.43(m,5H)。
實例328
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例328A
(4-乙基嗎啉-3-基)甲醇
用K2 CO3 (1.1 g)處理醯含嗎啉-3-基甲醇(500 mg)及碘乙烷(666 mg)之N,N-二甲基甲醯胺隔夜。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，且濃縮，得到標題化合物。
實例328B
4-((4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺藉由如實例285A中所述，用實例328A替換(1,4-二氧雜
環己烷-2-基)甲醇來製備標題化合物。
實例328C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-乙基嗎啉-3-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例154E及實例328B替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,2H),8.37(d,1H),8.10(dd,1H),7.52(t,2H),7.37(t,1H),7.31-7.36(m,3H),7.26(d,1H),7.04(d,2H),6.64(dd,1H),6.40(s,1H),6.09(d,1H),4.43(dd,1H),4.24(dd,1H),3.80(dd,1H),3.64-3.74(m,1H),3.49-3.61(m,2H),3.03(s,4H),2.92(s,1H),2.78(s,4H),2.52-2.60(m,1H),2.45(s,1H),2.23(s,4H),2.14(s,2H),1.95(s,2H),1.38(t,2H),1.00(t,3H),0.92(s,6H)。
實例329
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例329A
(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯藉由在實例1A中用二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用(S)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例329B
(S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-3-胺
藉由在實例1B中用實例329A替代實例1A來製備標題化合物。
實例329C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-四氫-2H-哌喃-4-基哌啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉
由在實例240B中用實例329B替代2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醇來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.92(br s,1H),8.58(br s,1H),7.85(m,1H),7.52(d,1H),7.37(m,1H),7.33(m,3H),7.28(br s,1H),7.10(br s,1H),7.03(d,2H),6.65(m,1H),6.40(br s,1H),6.08(m,1H),3.98(br s,1H),3.90(m,2H),3.27(m,2H),3.01(m,4H),2.77(m,4H),2.60(m,2H),2.16(m,6H),1.94(m,2H),1.64(m,5H),1.50(m,3H),1.38(m,2H),1.23(m,1H),0.94(s,6H)。
實例330
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例296D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,
CDCl3 )δ9.88(s,1H),8.58(d,1H),8.38(dd,1H),7.91(t,2H),7.36(d,1H),7.29-7.11(m,3H),6.94(d,2H),6.62-6.47(m,1H),5.96(s,1H),4.96(s,2H),4.19(d,2H),3.81(dt,4H),3.13(s,4H),2.78(s,2H),2.22(d,6H),2.07-1.78(m,6H),1.44(s,2H),0.97(d,6H)。
實例331
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例331A
3-硝基-4-(二氧離子基(N-硫代嗎啉基)胺基)苯磺醯胺
藉由在實例4A中用4-胺基硫代嗎啉-1,1-二氧化物替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例331B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例331A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,1H),9.65(s,1H),8.56(d,1H),7.88(m,2H),7.51(d,1H),7.35(m,5H),7.03(d,2H),6.64(dd,1H),6.41(d,1H),6.07(d,1H),3.46(m,4H),3.18(m,4H),3.02(m,4H),2.73(s,2H),2.15(m,6H),1.95(s,2H),1.38(t,J =6.15Hz,2H),0.92(s,6H)。
實例332
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例332A
3-硝基-4-((四氫呋喃-3-基)甲胺基)苯磺醯胺
藉由在實例4A中用2-胺基甲基-四氫呋喃替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例332B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例332A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.30(br.s,1H),11.23(s,1H),8.66(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.50(d,1H),7.38(t,1H),7.34(m,3H),7.30(d,1H),7.16(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.10(s,1H),3.80(q,1H),3.70(t,1H),3.63(q,1H),3.51(dd,1H),3.40(m,2H),3.06(br.s,4H),2.80(m,2H),2.58(m,2H),2.35-2.10(m,5H),2.00-1.90(m,3H),1.65(m,1H),1.39(t,2H),0.94(s,6H)。
實例333
反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲
基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實
例333A
反-4-(N-嗎啉基)環己醇
將反-4-胺基環己醇(0.5 g)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.07 g)及三乙胺(2.42 mL)溶解於無水乙腈(20 mL)中。在60℃下加熱反應混合物隔夜。真空移除有機溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析，用7%-10%甲醇/二氯甲烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例333B
反-5-溴-6-(4-(N-嗎啉基)環己氧基)吡啶-3-磺醯胺藉由在實例305B中用實例333A替代(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇來製備標題化合物。
實例333C
反-N-({5-溴-6-[(4-嗎啉-4-基環己基)氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例333B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.15(s,1H),8.51(d,1H),8.30(d,1H),7.57(d,1H),7.33(m,4H),7.18(d,1H),7.05(d,2H),6.60(dd,1H),6.37(s,1H),6.07(d,1H),5.02(m,1H),3.68(m,4H),2.99(m,4H),2.74(m,7H),2.23(m,8H),1.95(m,4H),1.41(m,6H),0.92(s,6H)。
實例334
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例334A
(
反)-4-(二環丙胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯
在回流下加熱(反)-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯(1 g)、分子篩3(1 g)、乙酸(2.67 mL)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(3.74 mL)及氰基硼氫化鈉(0.880 g)於無水甲醇(10 mL)中之懸浮液3小時。濾出不溶物，用NaOH水溶液(6 M)將所得溶液鹼化至pH 14，且用乙醚萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠80 g，30%-100%丙酮/己烷)純化殘餘物，得到產物。
實例334B
(反)-N1 ,N1 -二環丙基環己-1,4-二胺雙(2,2,2-三氯乙酸鹽)
藉由在實例1B中用實例334A替代實例1A來製備標題化合物。
實例334C
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-(二環丙胺基)環己基]胺基}-3-硝基苯
基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
在100℃下攪拌實例240A(0.14 g)、實例334B(0.110 g)及N,N-二異丙基乙胺(0.303 mL)於二噁烷(3 mL)中之懸浮液3天。濃縮混合物且藉由RP HPLC(C8，30%-100% CH3 CN/水/0.1% TFA)純化。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.38(s,1H),9.31(d,1H),8.48(dd,1H),8.38(d,1H),8.15(d,1H),7.47-7.53(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.01-7.08(m,3H),6.72(dd,1H),6.54-6.59(m,2H),3.45(ddd,1H),3.01-3.07(m,4H),2.72-2.79(m,3H),2.24(t,2H),2.10(d,6H),2.00-2.06(m,2H),1.96(s,2H),1.88(d,2H),1.67(qd,2H),1.34-1.40(m,2H),1.20-1.29(m,2H),0.93(s,6H),0.48(d,8H)。
實例335
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例335A
(反)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1A中用(反)-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例335B
(反)-N1 -(四氫-2H-哌喃-4-基)環己-1,4-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)
藉由在實例1B中用實例335A替代實例1A來製備標題化合物。
實例335C
反
-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例334C中用實例335B替代實例334B來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.35(s,1H),9.30(d,1H),8.40(dd,1H),8.35(d,1H),8.19(d,1H),7.51(dd,2H),7.46-7.49(m,2H),7.43(d,2H),7.05(d,2H),6.92(d,1H),6.73(dd,1H),6.54-6.59(m,2H),3.99-4.04(m,2H),3.45-3.52(m,1H),3.41(t,2H),3.10(s,1H),3.01-3.07(m,4H),2.91(s,1H),2.75(s,2H),2.21-2.26(m,2H),2.11(d,5H),2.08(d,3H),1.96(s,4H),1.59(s,2H),1.54(d,2H),1.30-1.40(m,4H),0.93(s,6H)。
實例336
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-{[4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌嗪-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例336A
4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
向哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.15 g)及二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(3.05 g)於異丙醇鈦(IV)(16.20 mL)中在室溫下攪拌24小時之溶液中添加甲醇(5 mL)，接著小心添加硼氫化鈉(2.092 g)。用水/NaOH溶液淬滅反應混合物，用乙醚萃
取，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到產物。粗產物即用於下一步中。
實例336B
1-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪二鹽酸鹽
向
實例336A(3.92 g)於乙醚中之溶液中添加HCl(25 mL，2 M乙醚溶液)且在室溫下攪拌反應混合物16小時。濾出固體產物，乾燥且未經進一步純化即用於下一步中。
實例336C
反-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)環己基胺基甲酸第三丁酯
向實例336B(1 g)及4-側氧基環己基胺基甲酸第三丁酯(0.877 g)於異丙醇鈦(IV)(2.410 mL)中在室溫下攪拌24小時之溶液中添加甲醇(2 mL)，接著小心添加硼氫化鈉(0.311 g)。用水淬滅反應混合物，用乙醚萃取，乾燥且濃縮。藉由急驟層析(二氧化矽80 g，50%-100%丙酮/己烷)純化粗產物，得到產物。
實例336D
反-4-(4-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌嗪-1-基)環己胺參(2,2,2-三氟乙酸鹽)
藉由在實例1B中用實例336C替代實例1A來製備標題化合物。
實例336E
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(3-硝基-4-
{[4-(4-四氫-2H-哌喃-4-基哌嗪-1-基)環己基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例334C中用實例336D替代實例334B來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.38(s,1H),9.30-9.34(m,1H),8.41-8.46(m,1H),8.37(d,1H),8.15(d,1H),7.48-7.53(m,3H),7.41-7.46(m,3H),7.04(d,2H),6.96(t,1H),6.69-6.74(m,1H),6.54-6.59(m,2H),3.99-4.05(m,2H),3.29-3.36(m,2H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.62(s,5H),2.57(s,3H),2.27-2.36(m,2H),2.19-2.27(m,3H),2.11(s,6H),1.96(s,2H),1.91(s,1H),1.87(s,1H),1.70(s,2H),1.64(s,1H),1.56(td,2H),1.35-1.43(m,4H),1.29(s,2H),0.93(s,6H)。
實例337
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例337A
甲磺酸(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲酯
在0℃下攪拌實例296C(1.4 g)、醯甲磺醯氯(1.054 mL)、三乙胺(2.99 mL)及4-(二甲胺基)吡啶(0.051 g)於CH2 Cl2 (20 mL)中之混合物2小時，濃縮且用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例337B
2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)異吲哚啉-1,3-二酮
在150℃下加熱實例337A(1.8 g)與鄰苯二甲醯亞胺鉀(2.356 g)於N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之混合物隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且用30%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例337C
(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺
在70℃下加熱實例337B(1.4 g)與肼(1.548 mL)於乙醇(40 mL)中之混合物隔夜，冷卻至室溫，用CH2 Cl2 (200 mL)調成漿狀物且藉由過濾來移除固體。濃縮濾液且用100:5:1乙酸乙酯/甲醇/NH4 OH作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例337D
4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在70℃下加熱4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.44 g)、實例337C(0.266 g)及三乙胺(1.11 mL)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮，且用50%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析，得到產物。
實例337E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例337D
替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(m,2H),8.63(t,1H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.51(d,1H),7.33(m,6H),7.03(m,2H),6.65(dd,1H),6.40(m,1H),6.09(d,1H),3.74(m,4H),3.52(m,2H),3.03(m,4H),2.74(m,2H),2.16(m,6H),1.95(s,2H),1.80(m,4H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例338
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯
胺
在100℃下加熱實例240A(153 mg)、反-4-(胺基甲基)環己醇(73.5 mg)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.16 mL)於二噁烷(2 mL)中之混合物20小時且濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸-甲醇(1:1)中，且藉由HPLC，用經40分鐘40%-65%乙腈/0.1% TFA水溶液進行溶離來純化,得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,2H),8.56-8.62(m,2H),7.85(dd,1H),7.51(d,1H),7.38(t,1H),7.29-7.36(m,4H),7.12(d,1H),7.03(d,2H),6.66(dd,1H),6.41(s,1H),6.09(d,1H),4.51(d,1H),3.24(t,2H),3.03(s,4H),2.74(s,2H),2.16(d,6H),1.95(s,2H),1.83(d,2H),1.74(d,2H),1.56(dd,1H),1.38(t,2H),0.95-1.16(m,4H),0.92(s,6H)。
實例339
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌
嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例339A
2-(1H -吲哚-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在110℃下，於二乙二醇二甲醚(12 mL)中攪拌2,4-二氟苯甲酸甲酯(1.53 g)、K3 PO4 (1.89 g)及4-羥基吲哚(1.08 g)24小時。冷卻反應物且傾注至乙醚中。用1 M NaOH水溶液(3次)及鹽水洗滌溶液，且經Na2 SO4 乾燥。接著濃縮溶液，且用20%乙酸乙酯/己烷對粗產物進行矽膠層析。
實例339B
2-(1H -吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在140℃下，於二甲亞碸(20 mL)中攪拌實例339A(1425 mg)、哌嗪(452 mg)及HK2 PO4 (958 mg)24小時。用乙酸乙酯稀釋反應物，用水洗滌三次，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。用甲醇/二氯甲烷梯度對粗產物進行矽膠層析。
實例339C
2-(3-溴-1H -吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯在冰浴中冷卻實例339B(1 g)於二氯甲烷(50 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液。添加N-溴代丁二醯亞胺(0.582 g)且攪拌混合物隔夜，同時升溫至環境溫度。濃縮反應物，且用甲醇/二氯甲烷梯度對粗產物進行矽膠層析。
實例339D
3-溴-4-(5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-(甲氧羰基)苯氧基)-1H -吲哚-1-甲酸第三丁酯
將實例339C(388 mg)及二碳酸二第三丁酯(590 mg)溶解於乙腈(20 mL)與二氯甲烷(20 mL)之混合物中。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.165 mL)，接著添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(33.0 mg)，且攪拌混合物18小時。濃縮反應物且在矽膠塞上用15%乙酸乙酯/己烷純化粗產物。
實例339E
(E)-4-(3-(3-(3-(二甲胺基)丙-1-烯基)-1H -吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在CEM Discover微波反應器中於150℃下加熱實例339D(175 mg)、(E)-N,N-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)丙-2-烯-1-胺(103 mg)、碳酸鈉(73.5 mg)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(9.74 mg)於1,2-二甲氧基乙烷(3.0 mL)與水(1.5 mL)之混合物中的混合物30分鐘。反應物分配於鹽水與乙酸乙酯之間。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用7 N氨之甲醇溶液/二氯甲烷梯度對粗產物進行矽膠純化。
實例339F
4-(3-(3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H -吲哚-4-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在30 psi下，於環境溫度下，氫化實例339E(715 mg)與5%鈀/碳(143 mg)於甲醇(20 mL)中之混合物16小時。過濾
反應混合物，濃縮且用7 N氨之甲醇溶液/二氯甲烷對粗產物進行矽膠層析。
實例339G
2-(3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H -吲哚-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
在冰浴中冷卻實例339F(484 mg)於二氯甲烷(22 mL)中之溶液，且添加2,2,2-三氟乙酸(11 mL)。攪拌反應物2小時，濃縮且用7 N氨之甲醇溶液/二氯甲烷對粗產物進行矽膠層析。
實例339H
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H -吲哚-4-基氧基)苯甲酸甲酯
向實例339G(285 mg)及實例60D(171 mg)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中經數分鐘逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(208 mg)。在環境溫度下攪拌反應物72小時，藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)淬滅，且用二氯甲烷(75 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用7 N氨之甲醇溶液/二氯甲烷對粗產物進行矽膠純化。
實例339I
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(3-(二甲胺基)丙基)-1H -吲哚-4-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例399H替代實例1E來製備標題化合物。
實例339J
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例339I替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.00(s,1H),9.24(s,1H),8.49(m,1H),8.43(d,1H),8.37(d,1H),7.45(m,2H),7.25(m,2H),7.11(d,2H),7.00(t,1H),6.81(m,3H),6.63(d,1H),3.96(d,2H),3.30(t,2H),3.06(m,10H),2.82(m,7H),2.49(m,2H),2.24(m,5H),1.99(m,1H),1.76(m,1H),1.55(m,2H),1.41(m,2H),1.25(m,4H),0.96(m,6H),0.84(m,2H)。
實例340
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({3-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-4-基}氧基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例339I替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ11.98(s,1H),9.19(d,1H),8.97(s,1H),8.48(m,1H),8.42(m,1H),7.63(d,1H),7.46(d,2H),7.25(m,2H),7.11(d,2H),7.00(m,1H),6.80(m,2H),6.64(m,1H),3.04(m,8H),2.82(m,10H),2.49(m,3H),2.28(m,3H),
2.22(m,6H),2.16(m,3H),2.08(m,1H),1.99(m,2H),1.40(t,2H),0.96(m,6H),0.84(m,2H)。
實例341
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例341A
4-氟-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下用1.0N LiAlH4 (2.54 mL)處理含4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(1.0 g)之四氫呋喃(5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。將水(0.6 mL)逐滴添加至反應混合物中，接著添加2N NaOH水溶液(0.2 mL)。再攪拌反應物1小時。藉由經矽藻土墊過濾來移除固體且用乙酸乙酯洗滌。用鹽水洗滌濾液，經MgSO4 乾燥，過濾，且濃縮，得到產物。
實例341B
4-氟-4-((2-硝基-4-胺磺醯基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例264A中用實例341A替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備標題化合物
。
實例341C
4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例1B中用實例341B替代實例1A來製備標題化合物。
實例341D
4-((1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
向含實例341C(0.24 g)之甲醇(3 mL)中添加3分子篩(0.1 g)，接著依序添加乙酸(0.31 mL)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(0.64 mL)及氰基硼氫化鈉(0.148 g)。在回流下加熱反應物隔夜。冷卻後，將反應混合物裝載於矽膠管柱上。乾燥後，用100:2:0.2乙酸乙酯/甲醇/NH4 OH溶離管柱，得到標題化合物。
實例341E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例341D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.20(s,1H),8.37(d,1H),8.10(d,1H),7.53(d,1H),7.44(d,1H),7.32-7.37(m,4H),7.24(d,1H),7.04(d,2H),6.63(dd,1H),6.39(s,1H),6.09(d,1H),4.34(d,2H),3.05(s,4H),2.90(s,2H),2.78(s,2H),2.14-2.26(m,6H),1.68-1.82(m,4H),1.38(d,2H),0.92(s,6H),0.40-0.49(m,4H)。
實例342
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}
磺醯基)苯甲醯胺
實例342A
4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1H-苯并三唑向含4-羥基苯并三唑(5.000 g)之四氫呋喃(250 mL)中添加氫化鈉(60%，0.932 g)。在室溫下攪拌溶液20分鐘，冷卻至0℃，添加第三丁基二甲基氯矽烷(5.860 g)，使溶液升溫至室溫，且攪拌16小時。再添加氫化鈉(60%，0.500 g)，攪拌溶液15分鐘，再添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.000 g)，且在室溫下攪拌溶液3小時。接著將溶液添加至飽和氯化銨水溶液中，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析，使用20%-30%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例342B
4-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-苯并三唑
向醯含實例342A(2.00 g)之二甲基甲醯胺(40 mL)中添加氫化鈉(60%，0.353 g)。在室溫下混合溶液10分鐘且添加4-甲氧基苯甲基氯(1.382 g)。在80℃下加熱溶液16小時，冷卻，添加至水中，且用50%乙酸乙酯/己烷萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例342C
1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-苯并三唑-4-醇
向實例342B(2.59 g)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中添加
氟化四丁銨(1 M四氫呋喃溶液，21.03 mL)。在室溫下混合溶液兩小時。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且溶液經矽膠墊真空過濾。濃縮濾液，且藉由矽膠急驟管柱層析，使用35%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例342D
4-氟-2-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸甲酯
向實例342C(990 mg)及2,4-二氟苯甲酸甲酯(734 mg)於二乙二醇二甲醚(40 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1 M四氫呋喃溶液，4.07 mL)。將溶液加熱至100℃，維持16小時，冷卻，添加至飽和氯化銨中，且用70%乙酸乙酯之己烷溶液萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析，使用30%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例342E
2-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
向實例342D(650 mg)於二甲亞碸(12 mL)中之溶液中添加哌嗪(618 mg)。在100℃下加熱溶液1小時，冷卻，添加至二氯甲烷中，用水萃取三次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且真空移除溶劑。
實例342F
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯
甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例342E替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例342G
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-[1-(4-甲氧基-苯甲基)-1H-苯并三唑-4-基氧基]-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例342F替代實例1E來製備標題化合物。
實例342H
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-1,2,3-苯并三唑-4-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例342G替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.59(t,1H),8.37(d,1H),7.67(d,1H),7.56(d,1H),7.38-7.23(m,3H),7.30(d,2H),7.23(t,1H),7.05(d,2H),7.02(d,1H),6.91(d,2H),6.80(dd,1H),6.51(d,1H),6.37(d,1H),5.87(s,2H),3.85(dd,2H),3.71(s,3H),3.28(m,4H),3.16(bs,2H),2.78(bs,2H),2.57(bs,2H),2.29-2.14(m,6H),1.97(bs,2H),1.89(m,1H),1.62(dd,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.93(s,6H)。
實例343
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.04-10.47(m,1H),9.19(s,1H),8.50(d,1H),7.90-7.83(m,1H),7.70(d,1H),7.64(s,1H),7.47(d,1H),7.33(dd,3H),7.06(d,2H),6.63(d,1H),6.20(d,1H),6.07(s,2H),3.08(s,4H),2.95(s,4H),2.75(s,3H),2.42(s,4H),2.19(m,8H),1.97(s,2H),1.41(d,2H),0.94(s,6H)。
實例344
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例285A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.54-11.15(m,1H),8.35(t,2H),8.05(dd,1H),7.75(d,1H),7.45(d,1H),7.30(m,2H),7.20(d,1H),7.05(d,2H),6.62(d,1H),6.21-6.15(m,3H),3.85-3.75(m,3H),3.51(m,6H),3.12(m,4H),2.79(s,2H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例345
反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-
4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例345A
(4-甲氧基環己基)甲胺
在氫氣氛圍(500 psi)下，於50℃下用5% Rh-Al2 O3 (99.8 mg)處理含(4-甲氧基苯基)甲胺(1 g)之乙醇(10 mL)16小時。再添加5% Rh-Al2 O3 (0.4 g)。在氫氣氛圍(500 psi)下，於60℃下攪拌所得混合物2小時。濾出不可溶物質且濃縮濾液，得到順式與反式產物之呈油狀之混合物，其未經進一步純化即用於下一步中。
實例345B
4-((反-4-甲氧基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
用二異丙基乙胺(0.871 mL)處理含4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.098 g)及實例345A(1 g)之四氫呋喃(20 mL)隔夜。濃縮反應混合物且藉由逆相層析，用經25分鐘40%-55%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例345C
反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例318H及實例345B替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.62(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),3.26-3.33(m,4H),3.22(s,3H),3.12(s,4H),3.03-3.09(m,1H),2.79(s,2H),2.24(s,4H),2.17(s,2H),1.93-2.03(m,4H),1.80(d,2H),1.62(dd,1H),1.40(t,2H),0.98-1.14(m,4H),0.94(s,6H)。
實例346
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例291A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.54-11.15(m,1H),8.59(t,2H),7.87(dd,1H),7.74(d,1H),7.44(d,1H),7.34(s,3H),7.20(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.21-6.15(m,3H),3.84-3.75(m,3H),3.51(m,6H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.21(d,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例347
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例347A
4-(3-(N-嗎啉基)丙胺基)-3-(三氟甲磺醯基)苯磺醯胺
在55℃下加熱含3-(N-嗎啉基)丙-1-胺(376 mg)、實例131C(800 mg)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.4 mL)之四氫呋喃(15 mL)3小時。移除溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用水及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物。
實例347B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(3-嗎啉-4-基丙基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例347A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.31-10.55(m,1H),8.14(s,1H),7.96(d,1H),7.73(d,1H),7.44(d,1H),7.36(d,4H),7.12(d,1H),7.06(d,2H),6.64(d,1H),6.17(d,3H),3.61(s,4H),3.42(d,2H),3.10(s,4H),2.77(s,2H),2.48-2.41(m,4H),2.23(s,8H),1.97(s,2H),1.76(s,2H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
實例348
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例348A
4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-(三氟甲磺醯基)
苯磺醯胺
向實例296C(0.500 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.596 g)。添加四氫呋喃(25 mL)且攪拌混合物30分鐘，接著添加實例131C(1.145 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液。攪拌2小時後，反應物分配於1 N氯化氫水溶液(50 mL)與二氯甲烷(200 mL)之間。二氯甲烷層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘0.5%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離對所得固體進行矽膠層析(Reveleris 80 g)，得到標題化合物。
實例348B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例348A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.42(s,1H),8.37-8.28(m,1H),7.70(s,1H),7.65-7.55(m,1H),7.46(d,J =8.8,1H),7.37(d,J =8.4,3H),7.07(d,J =8.4,2H),6.67(s,1H),6.23(s,1H),6.12(s,2H),4.47(d,J =20.7,2H),3.76(s,2H),3.60(s,2H),3.21-3.02(m,4H),2.18(s,6H),2.01-1.79(m,8H),1.42(s,2H),0.95(s,6H)。
實例349
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-
2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例326A替代實例1G且用實例318H替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.53(s,1H),8.22(s,1H),7.72(s,1H),7.34-7.38(m,13H),7.07(d,2H),6.66(dd,1H),6.23(s,1H),6.12(s,2H),4.55(d,2H),3.756-3.79(m,2H),3.57-3.62(m,2H),3.15(br s,4H),2.18(m,2H),1.99(s,2H),1.82-1.91(m,4H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
實例350
2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例350A
2-(6-胺基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
將實例318B(1.6 g)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之混合物冷卻至0℃，接著添加N-溴代丁二醯亞胺(1.195 g)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時，且用冰冷飽和NaHCO3 水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取反應混合物。用水及鹽水洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。使用急驟管柱純化，以30%-40%乙酸乙酯/己烷來純化粗物質，得到標題化合物。
實例350B
2-(6-胺基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-
二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例350A替代實例3A來製備標題化合物。
實例350C
2-(6-胺基-5-溴吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉
由在實例38H中用實例350B替代實例38G來製備標題化合物。
實
例350D
2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例350C替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.52(m,2H),7.79(dd,1H),7.73(d,1H),7.49(d,1H),7.40(s,1H),7.36(d,2H),7.13(d,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.23(d,1H),5.98(s,2H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.08(s,4H),2.75(s,2H),2.19(m,6H),1.93(m,4H),1.63(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
實例351
2-胺基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)菸鹼醯胺
實例351A
2-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
將實例350A(150 mg)、氰化鋅(28 mg)及肆(三苯膦)鈀(0)(61 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.5 mL)中，用氮氣清洗三次。在120℃下加熱反應混合物2小時。反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析，用2.5%-5%甲醇/二氯甲烷純化粗物質，得到標題化合物。
實例351B
2-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例351A替代實例3A來製備標題化合物。
實例351C
2-(6-胺基-5-胺甲醯基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例351B替代實例38G來製備標題化合物。
實例351D
2-胺基-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)菸鹼醯胺
藉由在實例110F中用實例351C替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.50(m,2H),7.91(m,1H),7.79(m,3H),7.50(d,1H),7.36(d,2H),7.31(m,1H),7.07(m,5H),6.59(dd,1H),6.16(s,1H),3.84(dd,2H),3.27(m,4H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.19(m,6H),1.98(m,3H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.39(m,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H)。
實例352
2-[(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例352A
2-(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例351B替代實例38G來製備標題化合物。
實例352B
2-[(6-胺基-5-氰基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例352A替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.46(m,2H),7.93(d,1H),7.76(d,1H),7.52(d,1H),7.36(m,3H),7.08(m,3H),6.65(dd,1H),6.59(s,2H),6.28(d,1H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.09(s,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),1.93(m,5H),1.64(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
實例353
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例353A
(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
在20 mL小瓶中將(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(500 mg)與含1,1-二氟-2-碘乙烷(618 mg)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.4 mL)之N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)組合。將反應物加熱至70℃，維持48小時。濃縮反應混合物，且藉由急驟層析，用0-5%甲醇/二氯甲烷之梯度進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例353B
(R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-胺
藉由在實例1B中用實例353A替代實例1A來製備標題化合物。
實例353C
(R)-4-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用實例353B替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例353D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-
4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例353C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.58(d,1H),8.41(d,1H),7.89(dd,1H),7.73(d,1H),7.43(d,1H),7.36(m,3H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.27,6.13,5.99(皆為t,總共1H),6.18(d,1H),6.17(br s,2H),4.31(m,1H),3.12(m,4H),2.92(m,5H),2.80(m,3H),2.55(m,1H),2.25(m,4H),2.17(m,2H),1.97(s,2H),1.74(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例354
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例131D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.07(d,1H),7.90(dd,1H),7.63(d,1H),7.50(d,1H),7.35(d,2H),7.16(s,1H),7.07(m,3H),7.63(dd,1H),6.54(br s,1H),6.26(d,1H),5.95(br s,2H),3.78(m,1H),3.19(m,2H),3.06(m,5H),2.86(m,2H),2.76(m,2H),2.63(m,2H),2.23(m,4H),2.18(m,2H),2.07(m,2H),1.97(s,2H),1.63(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例355
2-{[6-(乙醯胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例355A
2-(6-胺基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例318B替代實例3A來製備標題化合物。
實例355B
2-(6-乙醯胺基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
將實例355A(200 mg)溶解於無水四氫呋喃(5 mL)中，接著添加三乙胺(0.15 mL)及乙醯氯(0.3 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空移除溶劑。藉由急驟管柱純化，用20%-40%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例355C
2-(6-乙醯胺基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例355B替代實例38G來製備標題化合物。
實例355D
2-{[6-(乙醯胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-
[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例355C替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.36(s,1H),8.39(m,2H),7.92(d,1H),7.83(s,1H),7.64(m,1H),7.57(d,1H),7.36(d,2H),7.15(m,1H),7.07(d,2H),6.98(d,1H),6.68(dd,1H),6.34(d,1H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.08(s,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),2.06(s,3H),1.99(m,3H),1.89(m,1H),1.62(m,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H)。
實例356
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺醯基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例356A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(甲磺醯胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例355B中用醯甲磺醯氯替代乙醯氯來製備標題化合物。
實例356B
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(甲磺醯胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例356A替代實例38G來製備標題化合物。
實例356C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(甲磺醯基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例356B替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.30(s,1H),8.41(s,2H),7.83(s,1H),7.64(d,1H),7.59(d,1H),7.36(d,2H),7.16(d,1H),7.05(m,3H),6.88(d,1H),6.69(dd,1H),6.35(d,1H),3.84(dd,2H),3.27(m,7H),3.09(s,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),1.98(m,3H),1.90(m,1H),1.63(m,2H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.95(s,6H)。
實例357
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例357A
(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-胺
向(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.500 g)及1,3-二氟丙-2-酮(0.278 g)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.853 g)。攪拌1小時後，用飽和NaHCO3 溶液(5 mL)淬滅反應。將產物萃取至二氯甲烷(25 mL)中，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用HCl(4.0 M二噁烷溶液，4mL)及甲醇(1 mL)處理所得粗物質且攪拌1小時。濃縮混合物，得到標題化合物。
實例357B
(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向含4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.272 g)及(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-胺(0.195 g)之四氫呋喃(3.0 mL)中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.512 mL)且在室溫下攪拌反應物。攪拌6小時後，濃縮反應物，將其裝載於矽膠(Reveleris 40 g)上，且藉由急驟層析，使用經30分鐘25%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度來純化產物，得到標題化合物。
實例357C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例357B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,2H),8.58(d,1H),8.39(d,1H),7.89(d,1H),7.51(d,1H),7.40-7.25(m,5H),7.13(d,1H),7.03(d,2H),6.67(s,1H),6.40(s,1H),6.09(s,1H),4.62(dd,4H),4.31-4.18(m,1H),3.04(s,6H),2.73(s,4H),2.39-2.23(m,2H),2.19(s,6H),1.95(s,2H),1.79-1.60(m,1H),1.38(s,2H),0.92(s,6H)。
實例358
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1-環丙基哌啶-4-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例65A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.56(d,1H),8.24(d,1H),7.85(dd,1H),7.72(d,1H),7.44(d,1H),7.35(m,3H),7.22(d,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.19(d,1H),6.12(br s,2H),3.74(m,2H),3.11(m,5H),2.91(m,2H),2.76(m,3H),2.22(m,6H),1.97(m,4H),1.58(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H),0.46(m,2H),0.36(m,2H)。
實例359
2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-甲基哌嗪-1-基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例350C替代實例110E且用實例184A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.96(s,1H),8.41(d,1H),7.77(dd,1H),7.67(d,1H),7.53(dd,2H),7.36(d,2H),7.29(d,1H),7.07(d,2H),6.62(dd,1H),6.26(d,1H),5.85(s,2H),3.28(m,4H),3.06(s,4H),2.90(m,4H),2.75(s,2H),2.31(s,3H),2.20(m,7H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例360
2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例350C替代實例110E且用實例296D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.19(d,1H),7.85(dd,1H),7.62(d,1H),7.57(d,1H),7.36(d,2H),7.31(d,1H),7.22(d,1H),7.08(d,2H),6.63(dd,1H),6.30(d,1H),5.81(s,2H),4.34(d,2H),3.78(m,2H),3.59(m,2H),3.06(s,4H),2.76(s,2H),2.21(m,6H),1.97(s,2H),1.86(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例361
2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(1,4-二氧雜環己烷-2-基甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例350C替代實例110E且用實例291A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.48(m,2H),7.78(m,1H),7.68(m,1H),7.50(m,1H),7.35(m,3H),7.06(m,3H),6.62(m,1H),6.25(m,1H),5.92(m,2H),3.79(m,3H),3.63(m,2H),3.49(m,2H),3.40(m,3H),3.08(s,4H),2.76(s,2H),2.19(m,6H),1.97(s,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例362
2-[(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-
4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例362A
2-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
將實例350A(260 mg)、二環己基(2',6'-二甲氧基聯苯-2-基)膦(25 mg)及乙酸鈀(II)(7 mg)懸浮於無水四氫呋喃(2 mL)中。用氮氣清洗混合物三次，且在室溫下攪拌5分鐘，接著添加氯化甲基鋅(II)(0.45 mL)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，且用乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟管柱純化，用60%-100%乙酸乙酯/己烷來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例362B
2-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例362A替代實例3A來製備標題化合物。
實例362C
2-(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例362B替代實例38G來製備標題化合物。
實例362D
2-[(6-胺基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-
4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例362C替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.57(m,2H),7.86(dd,1H),7.58(d,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.19(d,1H),7.05(m,3H),6.60(dd,1H),6.10(d,1H),5.61(s,2H),3.85(dd,2H),3.25(m,4H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.97(m,7H),1.63(m,2H),1.39(t,2H),1.25(m,2H),0.94(s,6H)。
實例363
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例337D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.53-11.08(m,1H),8.66(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.75(d,1H),7.38(ddd,5H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),3.77(dd,4H),3.52(dd,2H),3.12(s,4H),2.81(s,2H),2.22(d,6H),2.03-1.67(m,6H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例364
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-
[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例364A
1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1A中用哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用氧雜環丁-3-酮替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例364B
1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-胺
藉由在實例1B中用實例364A替代實例1A來製備標題化合物。
實
例364C
3-硝基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基胺基)苯磺醯胺
藉由在實例41A中用實例364B替代1-異丙基哌啶基-4-胺來製備標題化合物。
實例364D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(1-氧雜環丁烷-3-基哌啶-4-基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例364C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.57(d,1H),8.28(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(d,1H),7.43(d,1H),7.36(m,3H),7.23(d,1H),7.06(d,
2H),6.64(dd,1H),6.17(m,3H),4.55(t,2H),4.44(t,2H),3.76(br s,1H),3.46(br s,1H),3.11(m,5H),2.77(m,2H),2.67(m,2H),2.20(m,6H),2.08(m,1H),1.97(m,4H),1.65(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例365
2-[(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例365A
2-(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例362A中用實例350B替代實例350A且用氯化異丙基鋅(II)替代氯化甲基鋅(II)來製備標題化合物。
實例365B
2-(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉
由在實例38H中用實例365A替代實例38G來製備標題化合物。
實例365C
2-[(6-胺基-5-異丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例365B替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.61(m,2H),7.88(m,1H),7.61(dd,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.22(dd,1H),7.07(m,3H),6.60(dd,1H),6.06(dd,1H),5.71(d,2H),3.85(dd,1H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.90(m,1H),2.74(s,2H),2.38(t,1H),2.17(m,6H),1.92(m,3H),1.63(m,2H),1.52(m,1H),1.39(t,2H),1.26(m,2H),1.11(d,6H),0.93(s,6H)。
實例366
2-[(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例366A
2-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例362A中用實例350B替代實例350A且用氯化環丙基鋅(II)替代氯化甲基鋅(II)來製備標題化合物。
實例366B
2-(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例366A替代實例38G來製備標題化合物。
實例366C
2-[(6-胺基-5-環丙基吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例366B替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.64(t,1H),8.59(d,1H),7.88(dd,1H),7.60(d,1H),7.45(d,1H),7.35(d,2H),7.23(d,1H),7.06(d,2H),6.91(d,1H),6.61(dd,1H),6.04(d,1H),5.83(s,2H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.75(s,2H),2.18(m,6H),1.97(m,3H),1.65(m,3H),1.40(t,2H),1.26(m,2H),0.94(s,6H),0.87(m,2H),0.49(m,2H)。
實例367
反-2-[(6-胺基-5-溴吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例350C替代實例110E且用實例345B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.50(m,2H),7.78(d,1H),7.73(d,1H),7.48(d,1H),7.40(s,1H),7.36(d,2H),7.07(m,3H),6.64(dd,1H),6.22(s,1H),5.98(s,2H),3.27(m,4H),3.22(s,3H),3.06(m,4H),2.76(s,2H),2.20(m,6H),1.99(m,4H),1.80(d,2H),1.62(s,1H),1.40(t,2H),1.04(m,4H),0.94(s,6H)。
實例368
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例368A
4
-氟-2-(3-氟-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯
向4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(1.225 g)於無水四氫呋喃(25 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(0.808 g)。在室溫下攪拌混合物20分鐘。接著逐滴添加1,3-二氟-2-硝基苯(0.955 g)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物1小時，接著在80℃下攪拌隔夜。用水(40 mL)淬滅反應混合物且用二氯甲烷萃取。乾燥(MgSO4 )有機溶液，過濾且濃縮。在矽膠管柱上，用25%乙酸乙酯之己烷溶液進行溶離來純化殘餘物，獲得標題化合物。
實例368B
2-(3-(雙(4-甲氧基苯基)甲胺基)-2-硝基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在120℃下攪拌實例368A(1.33 g)、雙(4-甲氧基苯基)甲胺(1.046 g)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(1.127 mL)於無水1-甲基-2-吡咯啶酮(20 mL)中之溶液隔夜。濃縮混合物且將殘餘物溶解於水(100 mL)中並用二氯甲烷萃取。將殘餘物吸附於二氧化矽上，且藉由矽膠管柱層析，用25%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化，得到標題化合物。
實例368C
2-(2-胺基-3-(雙(4-甲氧基苯基)甲胺基)苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在60 psi H2 下，於室溫下經阮尼鎳(Raney Ni)氫化實例368B(1.1 g)之甲醇溶液。濃縮經過濾之溶液，得到標題化合物。
實例368D
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
用冰浴冷卻實例368C(0.58 g)及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺(0.804 mL)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液。接著逐滴添加20 wt%光氣之甲苯溶液(0.850 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。用二氯甲烷稀釋混合物且用5% NaHCO3 水溶液洗滌。接著將物質吸附於二氧化矽上且在矽膠管柱上用50%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化，得到標題化合物。
實例368E
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向實例368D(250 mg)於無水N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之溶液中添加氫化鈉(34.1 mg)。在50℃下攪拌混合物30分鐘。接著添加碘甲烷(35.6 μl)且在50℃下攪拌混合物隔夜。用水(30 mL)淬滅反應混合物，接著用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4 )溶液，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例368F
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
將實例368E(281 mg)、無水N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)及哌嗪(268 mg)饋入燒瓶中。在75℃下攪拌混合物隔夜。蒸發溶劑且將殘餘物再溶解於乙酸乙酯中。在矽膠管柱上用5%甲醇/二氯甲烷進行溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
實例368G
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
經5分鐘向實例368F(275 mg)及實例60D(169 mg)於無水二氯甲烷(5 mL)中之溶液中分數份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(172 mg)。在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜。用5% Na2 CO3 水溶液(10 mL)淬滅混合物,且用二氯甲烷萃取。在矽膠管柱上用45%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化粗產物,得到標題化合物。
實例368H
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例368G替代實例38G來製備此實例。
實例368I
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N -(3-硝基-4-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例368H替代實例1F來製備此實例。
實例368J
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)氧基]-N -({3-硝基-4-[(四氫-2H -哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
用冰浴冷卻實例368I(140 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。添加三氟乙酸(10 mL)。所得溶液升溫至室溫且攪拌48小時。濃縮溶液且用乙醚濕磨殘餘物。藉由逆相HPLC，使用具有Phenomenex Luna C18管柱之Waters製備型LC4000系統及用乙酸銨緩衝之水-乙腈移動相來純化所得固體，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.34(s,1H),9.20(d,1H),8.87(t,1H),8.44(dd,1H),8.01(d,1H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),7.01(d,1H),6.86-6.79(m,3H),6.74(d,1H),6.52(dd,1H),3.96(dd,2H),3.65(s,3H),3.30(d,2H),3.24(m,2H),3.19(m,4H),2.81(s,2H),2.30-2.28(m,2H),2.23(m,4H),1.97(s,2H),1.85-1.75(m,1H),1.58(d,2H),1.40(t,2H),1.33(dq,2H),0.94(s,6H)。
實例369
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例369A
2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
藉由在實例4A中用2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例369B
4-(嗎啉-2-基甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
在室溫下攪拌實例369A(0.8 g)於二氯甲烷(10 mL)及三氟乙酸(10 mL)中之溶液2小時。蒸發溶劑且用乙醚濕磨殘餘物。將所得固體溶解於5%碳酸鈉水溶液(20 mL)中。將混合物濃縮至乾燥且用10%甲醇之二氯甲烷溶液濕磨所得固體若干次。蒸發有機溶劑，得到標題化合物。
實例369C
4
-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
使實例369B(0.633 g)及(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.601 mL)於無水甲醇(15 mL)及乙酸(1.717 mL)中之溶液回流30分鐘且冷卻至室溫。接著添加氰基硼氫化鈉(0.377 g)且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物與5% Na2 CO3 水溶液(25 mL)混合且用乙酸乙酯萃取。在矽膠管柱上用5%至10%甲醇/二氯甲烷進行
溶離來純化粗產物，得到標題化合物。
實例369D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例369C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.34(br s,1H),8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.73(d,1H),7.45(d,1H),7.38(d,1H),7.36(d,2H),7.20(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.19(d,1H),6.17(br s,2H),3.83(m,1H),3.64(m,1H),3.56(m,1H),3.45(m,2H),3.12(m,4H),2.91(m,1H),2.74(m,3H),2.26(m,5H),2.15(m,3H),1.97(m,2H),1.66(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H),0.42(m,2H),0.33(m,2H)。
實例370
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例370A
(R)-1-環丙基吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例334A中用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代(反)-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例370B
(R)-1-環丙基吡咯啶-3-胺
藉由在實例1B中用實例370A替代實例1A來製備標題化合物。
實例370C
(R)-4-(1-環丙基吡咯啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例41A中用實例370B替代1-異丙基哌啶基-4-胺來製備標題化合物。
實例370D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(3R)-1-環丙基吡咯啶-3-基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例370C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.52(d,1H),8.33(d,1H),7.84(dd,1H),7.69(d,1H),7.46(d,1H),7.36(m,2H),7.30(d,1H),7.10(d,1H),7.06(d,2H),6.64(dd,1H),6.21(d,1H),6.09(br s,2H),4.27(m,1H),3.09(m,4H),3.01(m,1H),2.91(m,1H),2.76(m,3H),2.62(m,1H),2.22(m,6H),1.97(m,2H),1.76(m,1H),1.68(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H),0.43(m,2H),0.37(m,2H)。
實例371
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺
醯基}苯甲醯胺
實例371A
4-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例341C(0.100 g)及1,3-二氟丙-2-酮(0.025 g)於二氯甲烷(2 mL)中之懸浮液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.071 g)。15分鐘後，逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺，直至產生橙色溶液為止(約15滴)。攪拌隔夜後，再添加1,3-二氟丙-2-酮及三乙醯氧基硼氫化鈉。3小時後，將反應物裝載於矽膠(Reveleris 40 g)上且用經30分鐘0.5%-5%甲醇/二氯甲烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，得到標題化合物。
實例371B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例371A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ12.05-10.74(m,1H),8.38(s,1H),8.08(s,1H),7.73(d,1H),7.50(dd,2H),7.37(d,3H),7,07(d,2H),6.65(d,1H),6.18(d,3H),4.62(dd,4H),4.38(d,2H),3.16(s,5H),2.97-2.60(m,8H),2.18(s,4H),2.07-1.60(m,6H),1.42(s,2H),0.94(s,6H)。
實例372
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
實例372A
2-(2,6-二溴-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
將4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(2.00 g)、2,6-二溴-4-硝基吡啶(3.65 g)及碳酸銫(4.21 g)於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液加熱至55℃，維持16小時，冷卻，添加至水中，且用50%乙酸乙酯之己烷溶液萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析，使用30%-50%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例372B
2-(2-溴-6-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
將實例372A(1400 mg)、胺基甲酸第三丁酯(405 mg)及碳酸銫(1689 mg)添加至1,4-二噁烷(24 mL)中。使溶液脫氣且用氮氣清洗三次。添加乙酸鈀(II)(39 mg)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(200 mg)，且在80℃下加熱溶液2.5小時，冷卻，添加至水中，且用50%乙酸乙酯之己烷溶液萃取。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟管柱層析，使用10%-20%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例372C
2-(2-溴-6-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
藉由在實例342E中用實例372B替代實例342D來製備標題化合物。
實例372D
2-(2-溴-6-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例372C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例372E
2-(2-溴-6-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例372D替代實例1E來製備標題化合物。
實例372F
6-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例372E替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.93(s,1H),8.58(bs,1H),8.47(d,1H),7.70(d,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.18(d,1H),7.08(d,1H),7.07(d,2H),6.83(dd,1H),6.63(bs,1H),6.40(d,1H),3.87(dd,2H),3.35-3.25(m,8H),2.85(bs,2H),2.40-2.15(m,6H),1.97(bs,2H),1.93(m,1H),1.65(d,2H),1.41(t,2H),1.40(s,9H),1.36-1.22(m,2H),0.95(s,6H)。
實例373
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-雙第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例373A
2-(2,6-雙第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
在合成實例372B期間製備標題化合物。
實例373B
2-(2,6-雙第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
藉由在實例342E中用實例373A替代實例342D來製備標題化合物。
實例373C
2-(2,6-雙第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實
例373B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例373D
2-(2,6-雙第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例373C替代實例1E來製備標題化合物。
實
例373E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-雙第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例373D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.12(bs,2H),8.57(m,1H),8.50(d,1H),7.72(dd,1H),7.53(d,1H),7.36(d,2H),7.12(d,1H),7.06(d,2H),6.86(s,2H),6.79(dd,1H),6.56(bs,1H),3.86(dd,2H),3.27-3.18(m,8H),2.79(bs,2H),2.31-2.15(m,6H),1.97(bs,2H),1.93(m,1H),1.64(d,2H),1.42(t,2H),1.41(s,18H),1.33-1.23(m,2H),0.94(s,6H)。
實例374
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環丙胺基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例374A
2-(6-(環丙胺基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例377B中用環丙胺替代胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例374B
2-(6-(環丙胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例377F中用實例374A替代實例377E來製備標題化合物。
實例374C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(環丙胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例374B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實
例374D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(環丙胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例374C替代實例38G來製備標題化合物。
實例374E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[6-(環丙胺基)吡啶-3-基]氧基}-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例374D替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.54(m,
2H),7.85(m,1H),7.77(d,1H),7.48(d,1H),7.36(d,2H),7.17(m,2H),7.06(d,2H),6.60(m,3H),6.13(d,1H),3.85(dd,2H),3.26(m,4H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.47(m,2H),2.18(m,6H),1.92(m,3H),1.61(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H),0.68(m,2H),0.41(m,2H)。
實例375
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例375A
2-(6-(2,2-二氟乙胺基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例377B中用2,2-二氟乙胺替代胺基甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例375B
2-(6-(2,2-二氟乙胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例377F中用實例375A替代實例377E來製備標題化合物。
實例375C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(2,2-二氟乙胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例375B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例375D
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-(2,2-二氟乙胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸藉由在實例38H中用實例375C替代實例38G來製備標題化合物。
實例375E
反-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-[(4-{[(4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例375D替代實例110E且用實例345B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.52(m,2H),7.84(dd,1H),7.75(d,1H),7.47(d,1H),7.35(m,2H),7.16(m,2H),7.05(d,2H),6.87(t,1H),6.60(m,2H),6.10(m,2H),3.66(m,2H),3.27(m,4H),3.23(s,3H),3.05(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.99(m,4H),1.79(m,2H),1.61(m,1H),1.40(t,2H),1.07(m,4H),0.94(s,6H)。
實例376
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-({6-[(2,2-二氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例375D替代實例110E來製備標
題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.55(m,2H),7.86(dd,1H),7.76(d,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.18(m,2H),7.06(d,2H),6.89(m,1H),6.61(m,2H),6.10(m,2H),3.85(dd,2H),3.66(m,2H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.94(m,4H),1.62(d,2H),1.40(t,2H),1.28(m,2H),0.94(s,6H)。
實例377
2-{[5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例377A
2-(6-氯吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向6-氯吡啶-3-醇(2.41 g)於2-甲基四氫呋喃(20 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.0 M四氫呋喃溶液，18.60 mL)。攪拌反應物15分鐘，接著添加2,4-二氟苯甲酸甲酯(3.52 g)於2-甲基四氫呋喃(2 mL)中之溶液。接著將反應物加熱至80℃且在氮氣氛圍下攪拌3天。冷卻反應物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(50 mL)、1 N氯化氫水溶液(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用10%乙酸乙酯/己烷溶離，進行矽膠層析(Reveleris 80 g)，得到標題化合物。
實例377B
2-(6-(第三丁氧羰基胺基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸
甲酯
向含實例377A(3.30 g)、胺基甲酸第三丁酯(1.51 g)及碳酸銫(5.73 g)之二噁烷(30 mL)中添加二乙醯氧基鈀(0.079 g)及(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.41 g)，且在氮氣氛圍下將反應物加熱至85℃，隔夜。冷卻反應物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，且用水(75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經20分鐘10%乙酸乙酯/己烷溶離，進行矽膠層析(Reveleris 80g)，得到標題化合物。
實例377C
2-(6-(第三丁氧羰基(甲基)胺基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
向實例377B(0.750 g)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.091 g)。在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著將碘甲烷(0.142 mL)添加至反應物中且在室溫下繼續攪拌2小時。用水(25 mL)淬滅反應，且用乙酸乙酯(75 mL)萃取。分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物裝載於矽膠(Reveleris 40 g)上且用經30分鐘5%-15%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，得到標題化合物。
實例377D
4-氟-2-(6-(甲胺基)吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯向含實例377C(0.714 g)之二氯甲烷(10 mL)中添加三氟乙酸(1.5 mL)。攪拌3小時後，濃縮反應物，將其溶解於二
氯甲烷(100 mL)中，用飽和NaHCO3 水溶液(2×75 mL)及鹽水(75 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例377E
2-(5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在室溫下將實例377D(0.450 g)及N-氯代丁二醯亞胺(0.239 g)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液一起攪拌。攪拌反應物48小時，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(2×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘5%-30%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
實例377F
2-(5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
將實例377E(0.230 g)及哌嗪(0.255 g)於二甲亞碸(3 mL)中之溶液加熱至85℃，維持1小時。冷卻反應物，且用乙酸乙酯(75 mL)稀釋。用水(3×50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層、經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例377G
2-(5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向實例377F(0.230 g)及實例60D(0.182 g)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.194 g)且在室
溫下攪拌反應物隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液(25 mL)淬滅反應，且萃取至二氯甲烷(75 mL)中。用鹽水(25 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘5%-30%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
實例377H
2-(5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向實例377G(0.295 g)於四氫呋喃(5 mL)及甲醇(2 mL)中之溶液中添加1.0 M LiOH水溶液(1.452 mL)且將反應物加熱至55℃。攪拌3小時後，冷卻反應物，用二氯甲烷(75 mL)及水(15 mL)稀釋，且用1 N氯化氫水溶液(1.45 mL)淬滅。分離有機層，用鹽水(15 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例377I
2-{[5-氯-6-(甲胺基)吡啶-3-基]氧基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例377H替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.52-11.16(m,1H),8.63(s,1H),8.57(d,1H),7.87(dd,1H),7.82(d,1H),7.49-7.39(m,2H),7.36(d,2H),7.21(d,1H),7.06(d,2H),6.65(d,1H),6.43(d,1H),6.18(d,1H),3.85(d,2H),3.41-
3.19(m,4H),3.12(s,4H),2.84(d,3H),2.79(s,2H),2.20(d,6H),1.97(s,3H),1.62(d,2H),1.41(d,2H),1.29(dd,2H),0.94(s,6H)。
實例378
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實
例378A
(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1A中用嗎啉-2-基甲基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例378B
(4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲胺
藉由在實例1B中用實例378A替代實例1A來製備標題化合物。
實例378C
4-((4-(1,3-二氟丙-2-基)嗎啉-2-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例4A中用實例378B替代3-(N-嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例378D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-
4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[({4-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]嗎啉-2-基}甲基)胺基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例378C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.30(br s,1H),8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.74(d,1H),7.44(d,1H),7.38(d,1H),7.36(d,2H),7.20(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.19(d,1H),6.17(br s,2H),4.68(t,2H),4.56(t,2H),3.83(d,1H),3.71(m,1H),3.51(m,4H),3.12(m,4H),2.90(d,1H),2.80(m,2H),2.73(m,1H),2.57(t,1H),2.42(t,1H),2.25(m,4H),2.17(m,2H),1.97(m,2H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例379
2-[(2-胺基-6-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
將實例372F(137 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，且添加三氟乙酸(0.21 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.57(bs,1H),8.48(bs,1H),7.69(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.08(d,1H),7.07(d,2H),6.80(dd,1H),6.55(bs,1H),6.23(d,2H),6.03(d,1H),5.59(d,
1H),3.86(dd,2H),3.24(m,8H),2.81(bs,2H),2.35-2.15(m,6H),1.97(bs,2H),1.93(m,1H),1.65(d,2H),1.42(t,2H),1.35-1.21(m,2H),0.95(s,6H)。
實例380
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(2,6-二胺基吡啶-4-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺藉由在實例379中用實例373E替代實例372F來製備標題
化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.36(d,1H),8.34(t,1H),7.70(dd,1H),7.62(d,1H),7.37(d,2H),7.36(t,1H),7.09(d,1H),7.08(d,2H),6.97(d,1H),6.64(dd,1H),6.28(d,1H),5.21(bs,4H),3.84(dd,2H),3.25(m,2H),3.06(m,4H),2.76(m,2H),2.29-2.15(m,8H),1.98(bs,2H),1.91(m,1H),1.63(d,2H),1.41(t,2H),1.34-1.17(m,2H),0.95(s,6H)。
實例381
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例264A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.78-11.08(m,1H),8.35(s,1H),8.07(s,1H),7.73(d,1H),7.54-7.43(m,2H),7.36(d,3H),7.07(d,2H),6.65(d,1H),6.18(d,3H),4.13(d,2H),3.88(d,2H),3.35
(d,2H),3.14(s,4H),2.99-2.78(m,2H),2.08(t,9H),1.66(d,2H),1.45-1.22(m,4H),0.94(s,6H)。
實例382
2
-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例382A
(R)-1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-3-胺鹽酸鹽
將(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(0.500 g)、1,3-二氟丙-2-酮(0.258 g)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.794 g)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液一起攪拌隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應，且用二氯甲烷(30 mL)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用含HCl(4.0 M二噁烷溶液，2 mL)之甲醇(2 mL)處理粗物質。攪拌2小時後，濃縮反應物，得到標題化合物。
實例382B
(R)-4-(1-(1,3-二氟丙-2-基)哌啶-3-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向含實例382A(0.590 g)及4-氯-3-硝基苯磺醯胺(0.611 g)之二噁烷(10 mL)中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.641 mL)且將反應物加熱至90℃。濃縮反應物，將其裝載於矽膠(Reveleris 80 g)上且使用經30分鐘35%至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離，得到標題化合物。
實例382C
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例382B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.62-11.06(m,1H),8.91(d,1H),8.60(d,1H),7.87(d,1H),7.75(d,1H),7.47-7.32(m,4H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(d,1H),6.18(s,3H),4.64(dt,4H),4.00(s,1H),3.27-3.08(m,5H),2.90-2.58(m,6H),2.20(d,6H),1.97(s,2H),1.60(s,4H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
實例383
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
實例383A
2-(2-胺基-5-溴-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
將實例271A(600 mg)、溴化鉀(300 mg)及鉬酸銨(85 mg)添加至乙酸(6 mL)中。添加四水合過硼酸鈉(387 mg)。在室溫下攪拌混合物16小時且添加至水中。使用1 M氫氧化鈉水溶液將pH值調節至12，且用乙酸乙酯萃取溶液。用鹽水洗滌萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽
膠急驟管柱層析，使用30%-70%乙酸乙酯/己烷來純化。
實例383B
2-(5-溴-2-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
將實例383A(726 mg)、二碳酸二第三丁酯(557 mg)及4-(二甲胺基)吡啶(26 mg)添加至乙腈(15 mL)中，且在室溫下攪拌16小時。濃縮溶液且藉由矽膠急驟管柱層析，使用20%乙酸乙酯/己烷純化，得到標題化合物。
實例383C
2-(5-溴-2-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
藉由在實例342E中用實例383B替代實例342D來製備標題化合物。
實
例383D
2-(5-溴-2-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例383C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例383E
2-(5-溴-2-第三丁氧羰基胺基-吡啶-4-基氧基)-4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例383D替代實例1E來製備標題化
合物。
實例383F
5-溴-4-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例383E替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ9.62(bs,1H),8.58(bs,1H),8.48(bs,1H),8.18(s,1H),7.72(m,1H),7.59(m,1 H),7.36(d,2H),7.15-6.98(m,4H),6.82(d,1H),6.62(bs,1 H),3.87(d,2H),3.35-3.20(m,8H),2.79(m,2H),2.30-2.16(m,6H),1.97(bs,2H),1.92(m,1H),1.64(d,2H),1.41(t,2H),1.32(s,9H),1.30(m,2H),0.95(s,6H)。
實例384
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例384A
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-氟-苯甲酸甲酯
藉由在實例342D中用4-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-5-醇替代實例342C來製備標題化合物。
實例384B
2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-4-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯
藉由在實例342E中用實例384A替代實例342D來製備標題化合物。
實例384C
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例384B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例384D
4-{4-[2-(4-氯-苯基)-4,4-二甲基-環己-1-烯基甲基]-哌嗪-1-基}-2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)-苯甲酸
藉由在實例1F中用實例384C替代實例1E來製備標題化合物。
實例384E
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例384D替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ12.07(s,1H),8.60(t,1H),8.58(d,1H),8.07(s,1H),7.88(dd,1H),7.65(t,1H),7.51(d,1H),7.34(d,2H),7.18(d,1H),7.04(d,2H),6.66(dd,1H),6.50(dd,1H),6.03(d,1H),3.84(dd,2H),3.26(m,4H),3.13-2.96(m,4H),2.73(m,2H),2.16(m,6H),1.95(bs,2H),1.91(m,1H),1.61(d,2H),1.38(t,2H),1.36-1.21(m,2H),0.92(s,6H)。
實例385
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)苯甲醯胺
實例385A
2-(6-(第三丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例377C中用1,1,1-三氟-2-碘乙烷替代碘甲烷來製備標題化合物。
實例385B
2-(6-(第三丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例377F中用實例385A替代實例377E來製備標題化合物
。
實例385C
2-(6-(第三丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例1A中用實例385B替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用實例60D替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例385D
2-(6-(第三丁氧羰基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例38H中用實例385C替代實例38G來製備標題化合物。
實例385E
5-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)-苯氧基)吡啶-2-基(2,2,2-三氯乙基)胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例110F中用實例385D替代實例110E來製備標題化合物。
實例385F
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-({6-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]吡啶-3-基}氧基)苯甲醯胺
將
實例385E(20 mg)溶解於無水二氯甲烷中且添加三氟乙酸(0.1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。真空移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.56(m,2H),7.86(dd,1H),7.79(d,1H),7.69(m,1H),7.47(d,1H),7.35(d,2H),7.21(m,2H),7.08(m,3H),6.63(m,2H),6.13(d,1H),4.13(m,2H),3.85(dd,2H),3.27(m,4H),3.06(s,4H),2.74(s,2H),2.18(m,6H),1.97(m,3H),1.61(m,2H),1.40(t,2H),1.27(m,2H),0.94(s,6H)。
實
例386
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例386A
反-4-(胺基甲基)環己醇
在0℃下用三氟乙酸(10 mL)處理含反-(4-羥基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1 g)之二氯甲烷(10 mL)2小時。濃縮反應混合物且真空乾燥殘餘物，得到標題化合物。
實例386B
4-(反-(4-羥基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例1G中用實例386A替代1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例386C
反-2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(4-((4-羥基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，用實例318H及實例386B替換
實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.61(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),4.52(d,1H),3.24-3.30(m,4H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.25(s,4H),2.17(s,2H),1.97(s,2H),1.79-1.89(m,2H),1.75(d,2H),1.50-1.64(m,1H),1.40(t,2H),0.97-1.17(m,4H),0.94(s,6H)。
實
例387
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例387A
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯將實例318C(8.90 g)及哌嗪(10.34 g)於二甲亞碸(100 mL)中之溶液加熱至85℃。攪拌3小時後，冷卻反應混合物，用乙酸乙酯(400 mL)稀釋，用水(2×250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例387B
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向實例387A(0.344 g)及實例38E(0.238 g)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.302 g)且在室溫下攪拌反應物隔夜。用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅反應，且用二氯甲烷(50 mL)萃取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘10%-75%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
實例387C
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向實例387B(0.300 g)於四氫呋喃(5 mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加1.0 M氫氧化鋰(1.506 mL)且將懸浮液加熱至55℃。3小時後，冷卻反應物，用二氯甲烷(20 mL)及水(10 mL)稀釋，且用1 N氯化氫水溶液(1.5 mL)淬滅。分離有機層且用20 mL二氯甲烷萃取水層。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機萃取物，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例387D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例387B替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.40(s,1H),8.64(t,1H),8.59(d,1H),7.87(dd,1H),7.75(d,1H),7.47-7.35(m,4H),7.23(d,1H),7.19-7.11(m,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),4.14(s,2H),3.85(dd,2H),3.44-3.21(m,4H),3.11(s,4H),2.87(s,2H),2.24(s,4H),2.16(s,2H),1.91(s,1H),1.63(d,2H),1.38-1.15(m,8H)。
實例388
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例277B替代實例1F且用實例326A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,1H),8.60(d,1H),8.30(d,1H),7.55(d,1H),7.38(m,4H),7.29(br d,1H),7.13(d,2H),6.64(d,1H),6.41(s,1H),6.09(s,1H),4.53(d,2H),4.10(s,2H),3.78(m,2H),3.60(m,2H),3.07(v br s,4H),2.86(br s,2H),2.25(v br s,4H),2.15(s,2H),1.85(m,4H),1.18(s,6H)。
實例389
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例332A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.52-11.11(m,1H),8.65(s,1H),8.58(d,1H),7.87(d,1H),7.74(d,1H),7.47-7.32(m,4H),7.22(d,1H),7.06(d,2H),6.65(d,1H),6.17(s,3H),3.86-3.38(m,6H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.61(s,1H),2.21(d,6H),1.97(s,3H),1.65(d,1H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
實例390
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例387C替代實例1F且用實例326A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.94-11.04(m,1H),8.58(d,1H),8.26(d,1H),7.75(d,1H),7.48(d,1H),7.40(d,3H),7.16(d,2H),6.66(d,1H),6.18(d,3H),4.56(d,2H),4.15(s,2H),3.77(dd,2H),3.67-3.51(m,2H),3.14(s,4H),2.95(s,2H),2.33(s,4H),2.17(s,2H),1.87(td,4H),1.20(s,6H)。
實例391
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例391A
4-(哌啶-1-基亞甲基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
向4-甲醯基哌啶-1-甲酸苯甲酯(22.35 g)於甲苯(300 mL)中之溶液中添加哌啶(11.55 g)。在迪恩-斯達克分水器(Dean-Stark trap)下在回流下攪拌混合物隔夜。接著真空濃縮混合物且殘餘物直接用於下一步中。
實例391B
9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-7-烯-3-甲酸苯甲酯向粗實例391A(35.5 g)於乙醇(300 mL)中之溶液中添加丁-3-烯酮(8.71 g)。在回流下攪拌混合物隔夜。將乙酸(50 mL)添加至混合物中，再在回流下攪拌混合物隔夜。接著真空濃縮混合物，且用乙酸乙酯(600 mL)稀釋殘餘物並用水、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑後，使用5%-20%乙酸乙酯/己烷，進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例391C
9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯
將實例391B(21 g)及四氫呋喃(160 mL)添加至250 mL SS耐壓瓶中之濕5% Pt-C(3.15 g)中，且在30 psi H2 下攪拌混合物24小時。混合物經耐綸膜過濾並濃縮，得到產物。
實例391D
9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸苯甲酯
向實例391C(23.66 g)於二氯甲烷(350 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(33.1 g)。攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(600 mL)稀釋混合物，且用2 N NaOH水溶液、水及鹽水洗滌。經Na2 SO4 乾燥後，過濾混合物且濃縮，得到標題化合物。
實例391E
9-氯-8-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸苯甲酯
將氧氯化磷(5.68 mL)逐滴添加至實例391D(18.37 g)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)及二氯甲烷(80 mL)中之經冷卻(0℃)溶液中。接著攪拌混合物隔夜，接著用乙酸乙酯(600 mL)稀釋且用乙酸鈉水溶液、水(3次)及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後，粗產物未經進一步純化直接用於下一反應中。
實例391F
9-(4-氯苯基)-8-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸苯甲酯
向4-氯苯基酸(11.34 g，72.5 mmol)、實例391E(21.01 g)、乙酸鈀(II)(271 mg)、K2 CO3 (25.05 g)及溴化四丁銨(19.5 g)之混合物中添加水(120 mL)。在50℃下攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(400 mL)稀釋混合物，且用水(3次)及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並濃縮後，將殘餘物裝載於管柱上，且用5%-20%乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物。
實例391G
8-((4-(3-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-3-甲酸苯甲酯
向實例387A(498 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加實例391F(582 mg)及三乙醯氧基硼氫化鈉(436 mg)。攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋反應混合物且用2N NaOH水溶液及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾，蒸發溶劑且進行急驟層析(2%甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物。
實例391H
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
向實例391G(1.02 g)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加Pd/C(10%，150 mg)。攪拌混合物5小時。過濾混合物且濃縮濾液，得到標題化合物。
實例391I
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-(1,3-二氟丙-2-基)-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
向實例391H(318 mg)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加1,3-二氟丙-2-酮(282 mg)及乙醯氧基硼氫化鈉(318 mg)。攪拌混合物隔夜。用乙酸乙酯(300 mL)稀釋反應混合物且用2 N NaOH水溶液及鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。過濾且濃縮，得到粗產物，將其溶解於四氫呋喃(10 mL)、甲醇(5 mL)及水(5 mL)中。添加LiOH‧H2 O(450 mg)且攪拌混合物隔夜。用2 N氯化氫水溶液中和混合物且分別用乙酸乙酯(300 mL)及二氯甲烷(300 mL)萃取。合併有機萃取物且經Na2 SO4 乾燥。過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例391J
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({9-(4-氯苯基)-3-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
如實例1H中所述，用實例391I替換實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.62(t,1H),8.57(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.36(m,4H),7.21(d,1H),7.08(m,3H),6.65(dd,1H),6.17(m,3H),4.69(d,2H),4.53(d,2H),3.85(dd,2H),3.10(m,6H),2.71(m,9H),2.25(m,8H),2.06(m,2H),1.91(m,1H),1.62(m,2H),1.48(m,4H),1.25(m,2H)。
實例392
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例392A
2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基)甲基)哌哚-1-基)苯甲酸
藉由如實例391I中，用丙酮替換二氟丙-2-酮來製備標題化合物。
實例392B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[9-(4-氯苯基)-3-異丙基-3-氮雜螺[5.5]十一碳-8-烯-8-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例1H中，用實例392A替換實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.40(m,2H),7.71(dd,1H),7.60(d,1H),7.54(d,1H),7.38(d,3H),7.11(d,4H),7.00(d,1H),6.62(dd,1H),6.28(d,1H)，,.88(s,2H)，3.84(dd,3H),3.04(m,7H),2.73(m,4H)，,.23(m,9H),1.90(m,2H),1.63(m,10H),1.27(m,6H)。
實例393
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例393A
4-氟-4-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下用1 N LiAlH4 之四氫呋喃溶液(2.54 mL)處理含4-氟哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(1.0 g)之四氫呋喃(10 mL)，在室溫下攪拌2小時，依序用水(0.2 mL)及2N NaOH水溶液(0.6 mL)逐滴處理，且攪拌1小時。藉由經矽藻土墊過濾來移除固體，用乙酸乙酯沖洗。用水及鹽水洗滌濾液，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例393B
4-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例264A中用實例393A替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇且用實例303A替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物。
實例393C
5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺二-三氟乙酸鹽
藉由在實例1B中用實例393B替代實例1A來製備標題化合物。
實例393D
5-氯-6-((1-(2-(二甲胺基)乙醯基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
將5-氯-6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺二-三氟乙酸鹽(0.131 g)、2-(二甲胺基)乙醯氯鹽酸鹽(0.139 g)及碳酸鈉(0.048 g)在5 mL小瓶中與N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)組合，且在室溫下攪拌隔夜。再添加碳酸鈉(0.048 g)，接著添加2-(二甲胺基)乙醯氯鹽酸鹽(0.139 g)，且再繼續攪拌一夜。高真空濃縮反應混合物，在CH2 Cl2 中調成漿狀物，過濾，濃縮，在經胺官能化之矽膠上用0%至4%甲醇/CH2 Cl2 作為溶離劑進行層析，且在真空烘箱中於80℃下乾燥。
實例393E
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例318H替代實例110E且用實例393D替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.14(d,1H),8.75(d,1H),8.08(d,1H),8.02(d,1H),7.45(m,2H),7.40(d,1H),7.09(m,2H),6.73(dd,1H),6.53(d,1H),4.66(d,1H),4.57(d,1H),4.53(d,1H),4.08(d,1H),3.40(m,2H),3.27(m,1H),3.11(m,5H),2.80(s,2H),2.33(s,6H),2.29(t,2H),2.19(m,4H),2.06(m,2H),1.99(s,2H),1.84(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例394
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例357B替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.58(d,1H),8.41(d,1H),7.89(d,1H),7.73(d,1H),7.44(d,1H),7.37(m,3H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(m,3H),4.67(d,2H),4.58(d,2H),4.30(m,1H),3.11(m,5H),2.95(m,2H),2.78(m,4H),2.23(m,7H),1.97(m,2H),1.72(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例395
2-[(2-胺基-5-溴吡啶-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例379中用實例383F替代實例372F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.61(t,1H),8.49(d,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,1H),7.54(d,1H),7.37(d,2H),7.12(d,1H),7.08(d,2H),6.82(dd,1H),5.65(bs,1H),5.93(bs,2H),5.49(s,1H),3.87(dd,2H),3.31-3.19(m,8H),2.84(m,2H),2.40-2.15(m,6H),1.99(bs,2H),1.94(m,1H),1.64(d,2H),1.42(t,2H),1.35-1.21(m,2H),0.95(s,6H)。
實例396
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例396A
(4,4-二氟環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯
於二氯甲烷(100 mL)中攪拌(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(5 g)及三氟化二乙胺基硫(7.45 g)24小時。用pH 7緩衝液(100 mL)淬滅混合物，且傾注至乙醚(400 mL)中。分離所得溶液，且用水及鹽水洗滌有機層兩次，且濃縮，得到呈3:2比率之粗產物與氟烯烴。將粗產物溶解於四氫呋喃(70 mL)及水(30 mL)中，且添加N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.75 g)及OsO4 (2.5 wt%第三丁醇溶液)，且攪拌混合物24小時。接著添加Na2 S2 O3 (10 g)，且攪拌混合物30分鐘。接著用乙醚(300 mL)稀釋混合物，且分離所得溶液，並用水及鹽水沖洗兩次，且濃縮。使用5%-10%乙酸乙酯/己烷對粗產物進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例396B
(4,4-二氟環己基)甲胺
攪拌實例396A(3 g)於二氯甲烷(35 mL)、三氟乙酸(15 mL)及三乙基矽烷(1 mL)中之溶液2小時。濃縮溶液，接著自甲苯中冷凝，且留置於高真空下24小時。將半固體溶解於乙醚/己烷中且過濾，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。
實例396C
4-((4,4-二氟環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例41A中用實例396B替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備此實例。
實例396D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例396C替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.67(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.45(d,1H),7.40(d,1H),7.35(d,2H),7.22(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.17(m,3H),3.35(m,2H),3.12(v br m,4H),2.80(br s,2H),2.25(v br m,4H),2.17(br t,2H),2.01(br m,2H),1.98(s,2H),1.80(br m,5H),1.40(t,2H),1.28(br m,2H),0.93(s,6H)。
實例397
磷酸二氫[3-氯-5-(5-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-{[({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)胺基]羰基}苯氧基)-2-亞胺基吡啶-1(2H)-基]甲酯
在Biotage微波合成器中於90℃下加熱實例318J(93 mg)、磷酸二第三丁基氯甲酯(82 mg)及N,N-二異丙基乙胺(0.12 mL)於3 mL乙腈中之混合物3小時，冷卻且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)中且添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫下攪拌所得溶液且濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸與甲醇之混合物中，藉由HPLC，用經40分鐘40%-55%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液溶離來純化。獲得呈TFA鹽形式之標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.67(t,1 H),8.59(d,1 H),8.21(d,1 H),8.12(d,1 H),7.89(dd,1 H),7.50(d,1 H),7.41(d,2 H),7.28(d,1 H),7.11(d,2 H),6.74(dd,1 H),6.39(d,1 H),5.77(d,2 H),3.86(dd,4 H),3.32-3.42(m,4 H),3.27(dd,4 H),2.99(s,4 H),2.23(s,2 H),2.04(s,2 H),1.91(dd,1 H),1.63(d,2 H),1.47(t,2 H),1.20-1.33(m,2 H),0.96(s,6 H)。
實例398
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1，1'-聯苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例398A
4'-氯-3-羥基聯苯-2-甲醛
將2-溴-6-羥基苯甲醛(2.0 g)、4-氯苯基酸(1.86 g)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.575 g)懸浮於二甲氧基乙烷(7 mL)、乙醇(2 mL)及2 N Na2 CO3 水溶液(5 mL)之混合溶劑中。在90℃下加熱反應混合物2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且傾注至水中。用水及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用甲醇濕磨所得固體，且過濾，得到標題化合物。
實例398B
4'-氯-3-(2-(二甲胺基)乙氧基)聯苯-2-甲醛
將實例398A(250 mg)及2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽(310 mg)溶解於二氯甲烷(5 mL)與50%氫氧化鈉水溶液(0.5 mL)之混合溶劑中，接著添加碘化四丁銨(79 mg)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用0%-5%甲醇/二氯甲烷進行急驟管柱純化，得到標題化合物。
實例398C
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-[4-({4'-氯-3-[2-(二甲胺基)乙氧基]-1,1'-聯苯-2-基}甲基)哌嗪-1-基]-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例398B替代實例1F來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ11.67-11.61(m,1H),9.91-9.71(m,1H),9.13-8.93(m,1H),8.68-8.65(m,1H),8.59(d,1H),7.85(s,1H),7.75(d,1H),7.54(d,3H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),7.38(s,2H),7.24(d,2H),6.98(s,1H),6.71-6.64(m,1H),6.21(s,2H),4.45(s,8H),3.83(s,3H),3.60(s,3H),3.31(d,6H),2.92(s,4H),1.99-1.82(m,1H),1.60(s,2H),1.36-1.18(m,2H)。
實例399
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例399A
(R)-5-氯-6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
將實例400B(278 mg)及1,3-二氟丙-2-酮(94 mg)懸浮於1,2-二氯乙烷(10 mL)中。逐滴添加N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)，直至形成乳狀懸浮液為止。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(424 mg)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空移除溶劑。用2.5%-5%甲醇/二氯甲烷進行急驟管柱純化，得到標題化合物。
實例399B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{[5-氯-6-({(3R)-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]吡咯啶-3-基}甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例i10F中用實例318H替代實例110E且用實例399A替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.37(d,1H),8.06(d,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.36(m,2H),7.17(d,1H),7.07(m,2H),6.63(dd,1H),6.27(d,1H),5.92(bs,2H),4.65(m,2H),4.53(m,2H),4.28(m,2H),3.07(s,4H),2.90(m,2H),2.76(m,4H),2.58(m,2H),2.20(m,6H),1.99(m,3H),1.54(m,1H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例400
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例400A
(R)-3-((3-氯-5-胺磺醯基吡啶-2-基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例303B中用(R)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備此實例。
實例400B
(R)-5-氯-6-(吡咯啶-3-基甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
將實例400A(480 mg)溶解於無水四氫呋喃(10 mL)中，接著添加氯化氫之二噁烷溶液(4 M，2.5 mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。真空移除溶劑，得到標題化合物。
實例400C
(R)-5-氯-6-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在80℃下加熱實例400B(353 mg)、1,1-二氟-2-碘乙烷(268 mg)及Na2 CO3 (283 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之反應混合物隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水洗滌有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用2.5%-3%甲醇/二氯甲烷進行急驟管柱純化，得到標題化合物。
實例400D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[(3R)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例318H替代實例110E且用實例400C替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.37(d,1H),8.05(d,1H),7.62(d,1H),7.54(d,1H),7.36(m,2H),7.17(d,1H),7.07(d,2H),6.62(dd,1H),6.27(d,1H),6.07(m,3H),4.27(m,2H),3.07(s,4H),2.83(m,5H),2.64(m,3H),2.20(m,6H),1.99(m,4H),1.54(m,1H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例401
反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例401A
2-(反-4-(胺基甲基)環己基)乙腈
在0℃下向(反-4-(氰基甲基)環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(500 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中緩慢添加三氟乙酸(3 mL)。混合物升溫至室溫，攪拌1小時且濃縮。真空乾燥殘餘物，得到標題化合物。
實例401B
4-((反-4-氰基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例1G中用實例401A替代1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。
實例401C
反-2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氰基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，用實例318H及實例401B替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.85(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.19(s,3H),3.24-3.31(m,4H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.58-2.69(m,1H),2.25(s,4H),2.17(s,2H),1.92-2.07(m,4H),1.79(d,2H),1.60-1.73(m,1H),1.34-1.55(m,4H),0.97-1.12(m,2H),0.94(s,6H)。
實例402
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺
實例402A
5-溴-3-氟-2-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶
藉由在實例264A中用實例296C替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇且用5-溴-2,3-二氟吡啶替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備此實例。
實例402B
5-氟-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
將實例402A(0.658 g)、胺基甲酸第三丁酯(0.300 g)、乙酸鈀(II)(0.024 g)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.093 g)及碳酸銫(1.044 g)在20 mL小瓶中與二噁烷(10.7 mL)組合。用氮氣清洗小瓶.加蓋且在100℃下攪拌隔夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾，濃縮且用20%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑進行矽膠層析。
實例402C
5-氟-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯氯
在冰冷卻下，將亞硫醯氯(1.563 mL)經20分鐘逐滴添加至水(9 mL)中。攪拌混合物12小時，得到含SO2 溶液。在0℃下將實例402B(0.295 g)單獨添加至二噁烷(3.2 mL)與濃HCl(8 mL)之混合物中。攪拌溶液15分鐘，在0℃下用亞硝酸鈉(0.065 g)於水(2 mL)中之溶液逐滴處理，且在0℃下攪拌3小時。將含SO2 溶液冷卻至0℃，依序用氯化銅(I)(0.042 g)及重氮化混合物處理，且攪拌30分鐘。接著用乙酸乙酯萃取反應混合物且乾燥(MgSO4 )有機層，過濾且濃縮。用5%- 10%乙酸乙酯/己烷作為溶離劑對殘餘物進行矽膠層析。
實例402D
5-氟-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在0℃下用氫氧化銨(1.70 mL)處理含實例402C(0.08 g)之異丙醇(2 mL)且攪拌隔夜。濃縮反應混合物，在水中調成漿狀物，過濾，用水沖洗且真空乾燥。
實例402E
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氟-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例402D替代實例1G且用實例318H替代實例110E來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,吡啶-d5 )δ9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.03(d,1H),8.00(d,1H),7.45(m,2H),7.39(d,1H),7.09(m,2H),6.73(dd,1H),6.52(d,1H),4.59(d,2H),3.81(m,4H),3.12(m,4H),2.80(s,2H),2.29(t,2H),2.18(m,4H),1.99(s,2H),1.88(m,4H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例403
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例403A
將實例393C(0.263 g)、1,1-二氟-2-碘乙烷(0.23 g)及碳酸鈉(0.254 g)在20 mL小瓶中與N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)組合，且在70℃下攪拌混合物隔夜。高真空濃縮反應混合物，用0%-5%甲醇/二氯甲烷作為溶離劑進行矽膠層析，且在真空烘箱中於80℃下乾燥隔夜。
實例403B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-[(5-氯-6-{[1-(2,2-二氟乙基)-4-氟哌啶-4-基]甲氧基}吡啶-3-基)磺醯基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例403A替代實例1G且用實例318H替代實例110E來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,吡啶-d5 )δ9.15(d,1H),8.75(d,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.45(m,2H),7.38(d,1H),7.09(m,2H),6.72(dd,1H),6.50(d,1H),6.18(tt,1H),4.55(d,2H),3.12(m,4H),2.80(m,6H),2.60(td,2H),2.28(t,2H),2.17(m,4H),1.93(m,6H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例404
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例404A
3-氯-4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺
向實例296C(0.175 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.209 g)且在室溫下攪拌反應物15分鐘。添加3-氯-4-氟苯磺醯胺(0.273 g)且攪拌反應物3小時。向濃稠懸浮液中添加四氫呋喃(2 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)。在60℃下攪拌反應物3小時，接著傾注至二氯甲烷(50 mL)及1 N氯化氫水溶液(50 mL)中。用鹽水(35 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘10%-100%乙酸乙酯/己烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(Reveleris 40 g)，得到標題化合物。
實例404B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例404A替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(300 MHz,DMSO)δ11.44-11.17(m,1H),7.91(d,1H),7.83(dd,1H),7.77(d,1H),7.44(d,2H),7.35(dd,3H),7.06(d,2H),6.66(d,1H),6.19(d,3H),4.31(d,2H),3.84-3.73(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.13(s,4H),2.81(s,2H),2.26(s,4H),2.17(s,2H),2.02-1.74(m,6H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例405
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}苯甲醯胺
實例405A
5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇
在0℃下將3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(2.3 g)添加至濃硫酸(15 mL)中。在0℃下攪拌混合物5分鐘。向此溶液中經5分鐘逐滴添加硝酸(發煙，6 mL)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著在50℃下加熱3小時。冷卻後，將反應混合物傾注至冰(200 g)中，且用乙酸乙酯萃取混合物三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到標題化合物。
實例405B
2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶
在90℃下加熱實例405A(1.69 g)、五氯化磷(2.03 g)及磷醯氯(0.97 mL)之混合物3小時。冷卻後，將反應混合物傾注至冰中，且用乙酸乙酯萃取三次。用鹽水洗滌萃取物，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用1:9乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例405C
在室溫下攪拌鐵(1.5 g)與氯化銨(2.38 g)於水(40 mL)中之混合物5分鐘。向此懸浮液中添加實例405B之甲醇溶液(40 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。再將鐵(1.8 g)添加至反應混合物中，且再攪拌3小時。自反應混合物濾出固體，且濾液分配於水與乙酸乙酯之間。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用1:4乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例405D
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯
在冰冷卻下，將亞硫醯氯(4 mL)經20分鐘逐滴添加至水(27 mL)中。攪拌混合物隔夜維持12小時，得到含SO2 溶液。在0℃下將含實例405C(1.14 g)之二噁烷(5 mL)單獨添加至濃HCl(20 mL)中。攪拌溶液5分鐘。在0℃下向此懸浮液/溶液中逐滴添加含亞硝酸鈉(0.44 g)之水(6 mL)。在0℃下攪拌溶液3小時。向含SO2 溶液中添加氯化銅(I)(0.115 g)。接著在0℃下向此溶液中添加重氮化之實例405C。攪拌溶液30分鐘。用乙酸乙酯萃取反應混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析，用1:20乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例405E
6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例305A中用實例405D替代5-溴-6-氯吡啶-3-磺醯氯來製備此實例。
實例405F
4-氟-4-((5-胺磺醯基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例305B中用實例405E替代實例305A且用實例341A替代(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇來製備此實例。
實例405G
6-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例400B中用實例405F替代實例400A來製備此實例。
實例405H
6-((1-(1,3-二氟丙-2-基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例399A中用實例405G替代實例400B來製備此實例。
實例405I
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[6-({4-氟-1-[2-氟-1-(氟甲基)乙基]哌啶-4-基}甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例318H替代實例110E且用實例405H替代實例1G來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.62(d,1H),8.29(d,1H),7.57(m,2H),7.36(d,2H),7.09(m,3H),6.62(dd,1H),6.29(d,1H),5.86(bs,2H),4.67(d,2H),4.53(m,4H),3.08(m,5H),2.74(m,6H),2.19(m,6H),1.89(m,6H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例406
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲醯胺
實例406A
2-(2-溴苯氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，用實例42C替換實例110E來製備標題化合物。
實例406B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-4-基)苯氧基]苯甲醯胺
在Biotage微波合成器中於160℃下加熱實例406A(57 mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(27.7 mg)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(6.61mg)、K2 CO3 (0.2 mL)於二甲氧基乙烷/乙醇/水(7:2:3)中之混合物10分鐘且濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸：甲醇(1:1)中，且藉由HPLC，用經40分鐘40%-65%乙腈/0.1% TFA水溶液溶離來純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。將TFA鹽溶解於二氯甲烷中且用飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ12.87(s,1H),11.55(s,1H),8.58(t,1H),8.47(d,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.76(dd,1H),7.59-7.67(m,1H),7.48(d,1H),7.34(d,2H),7.00-7.11(m,5H),6.73(dd,1H),6.67(dd,1H),6.08(d,1H),3.85(dd,2H),3.20-3.29(m,4H),3.04(s,4H),2.77(s,2H),2.17(d,6H),1.96(s,2H),1.80-1.92(m,1H),1.55-1.70(m,2H),1.39(t,2H),1.19-1.32(m,2H),0.93(s,6H)。
實例407
2-[2-(2-胺基吡啶-3-基)苯氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由如實例406B中所述，用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基胺基甲酸第三丁酯替換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.57(t,1H),8.41(d,1H),7.92(dd,1H),7.74(dd,1H),7.60(d,1H),7.41(d,1H),7.36(d,2H),7.18(dd,1H),7.02-7.13(m,5H),6.97(t,1H),6.70.(dd,1H),6.61-6.67(m,1H),6.55(d,1H),6.31(d,1H),3.84(dd,2H),3.21-3.30(m,4H),3.15(s,4H),2.83(s,2H),2.23-2.34(m,4H),2.17(s,2H),1.84-2.02(m,3H),1.63(dd,2H),1.40(t,2H),1.20-1.33(m,2H),0.94(s,6H)。
實例408
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)-2-[2-(1H-吡唑-5-基)苯氧基]苯甲醯胺
藉由如實例406B中所述，用1H-吡唑-5-基酸替換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ12.95(s,1H),8.60(s,1H),8.52(s,1H),7.85(s,2H),7.57-7.73(m,1H),7.48(d,1H),7.22-7.37(m,4H),7.00-7.15(m,4H),6.56-6.70(m,2H),5.96(s,2H),3.85(dd,2H),3.21-3.28(m,4H),3.02(s,4H),2.70-2.85(m,2H),2.10-2.30(m,5H),1.83-1.99(m,3H),1.62(d,2H),1.39(t,2H),1.19-1.31(m,2H),0.92(s,6H)。
實例409
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例409A
(4,4-二氟環己基)甲醇
將氫化鋰鋁(0.24 g)添加至乙醚(15 mL)中，接著向其中逐滴添加含4,4-二氟環己烷甲酸乙酯(1.0 g)之乙醚(2 mL)，且在回流下於氮氣下攪拌反應物4小時。將反應物冷卻至0℃，接著小心添加水(0.24 mL)、4 N NaOH水溶液(0.24 mL)，且再添加水(0.72 mL)。接著添加Na2 SO4 及乙醚(40 mL)，且攪拌混合物30分鐘。經矽藻土過濾並濃縮後，標題化合物未經進一步純化即用於下一步中。
實例409B
5-氯-6-((4,4-二氟環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例305B中用實例409A替代(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇且用實例303A替代實例305A來製備此實例。
實例409C
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例318H替代實例122C且用實例409B替代實例11A來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.54(s,1H),8.20(2,1H),7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.37(m,3H),7.07(d,2H),6.66(dd,1H),6.22(s,1H),6.13(br s,2H),4.30(d,2H),3.17(v br m,4H),2.98(v br s,2H),2.43(v br m,4H),2.18(br t,2H),2.05(br m,3H),1.98(s,2H),1.8(br m,4H),1.43(t,2H),1.35(br m,2H),0.94(s,6H)。
實例410
N-({5-氯-6-[(4,4-二氟環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例277B替代實例122C且用實例409B替代實例11A來製備此實例。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,1H),8.60(d,1H),8.26(d,1H),7.54(d,1H),7.38(m,4H),7.29(br d,1H),7.13(d,2H),6.64(d,1H),6.41(s,1H),6.09(s,1H),4.30(d,2H),4.10(s,2H),3.05(v br s,4H),2.86(v br s,2H),2.25(v br s,4H),2.15(s,2H),2.03(br m,2H),1.96(br m,1H),1.85(br m,4H),1.36(m,2H),1.18(s,6H)。
實例411
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4,4-二氟環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例154E替代實例122C且用實例396C替代實例11A來製備此實例。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.22(s,1H),8.65(t,1H),8.60(d,1H),7.88(dd,1H),7.52(d,1H),7.39(dd,1H),7.35(m,4H),7.18(d,1H),7.03(d,2H),6.65(dd,1H),6.21(s,1H),6.08(s,1H),3.04(v br m,4H),2.76(br s,2H),2.20(v br m,4H),2.13(br t,2H),2.00(br m,3H),1.95(s,2H),1.81(br m,6H),1.39(t,2H),1.24(br m,2H),0.91(s,6H)。
實例412
N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例412A
3-氯-4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺藉由在實例296D中用4-氟-3-氯苯磺醯胺替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺來製備標題化合物，其中此處改用二甲基甲醯胺替代四氫呋喃。
實例412B
N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例412A替代實例11A且用實例154E替代實例122C來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.24(s,1H),7.94(d,1H),7.86(dd,1H),7.51(d,1H),7.35(m,6H),7.04(d,2H),6.65(dd,1H),6.43(m,1H),6.08(d,1H),4.28(d,2H),3.80(m,2H),3.60(m,2H),3.04(br m,4H),2.75(s,2H),2.20(br m,4H),2.15(br m,2H),1.95(s,2H),1.86(m,4H),1.39(t,2H),0.92(s,6H)。
實例413
N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例137中用實例412A替代實例11A且用實例277B替代實例122C來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.24(s,1H),7.96(d,1H),7.87(dd,1H),7.51(d,1H),7.37(m,5H),7.33(d,1H),7.13(d,2H),6.66(dd,1H),6.43(m,1H),6.09(d,1H),4.30(d,2H),4.10(s,2H),3.80(m,2H),3.60(m,2H),3.06(br s,4H),2.90(v br s,2H),2.25(v br s,4H),2.15(br m,2H),1.86(m,4H),1.18(s,6H)。
實例414
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例414A
4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-6-氟-1H-吲唑
用60%氫化鈉(0.251 g)處理含6-氟-1H-吲唑-4-醇(0.91 g)之四氫呋喃(20 mL)。10分鐘後，添加第三丁基氯二甲基矽烷(0.992 g)。攪拌溶液16小時。移除溶劑且藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例414B
4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)-6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
用60%氫化鈉(0.215 g)處理含實例414A(1.32 g)之四氫呋喃(20 mL)。10分鐘後，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(1.03 g)。攪拌溶液2小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈兩種異構體之混合物形式的標題化合物。
實例414C
6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-醇
攪拌實例414B(1.8 g)與1.0N氟化四丁銨(13.6 mL)於四氫呋喃(15 mL)中之混合物2小時。移除溶劑，且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例414D
4-氟-2-(6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用實例414C替代2-甲基-5-吲哚醇且用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯來製備標題化合物。
實例414E
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例414D替代實例3A來製備標題化合物。
實例414F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例414E替代實例1E來製備標題化合物。
實例414G
6-((反-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例305B中用(反-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基)甲醇替代(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇且用實例303A替代實例305A來製備標題化合物。
實例414H
N-(6-((反-4-(第三丁基二甲基矽烷氧基)環己基)甲氧基)-5-氯吡啶-3-基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例414F替代實例1F且用實例414G替代實例1G來製備標題化合物。
實例414I
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
用1.0 N氟化四丁銨(10 mL)處理含實例414H(0.22 g)之四氫呋喃(10 mL)。在60℃下加熱反應混合物16小時。移除溶劑，且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且再用乙酸乙酯萃取水層3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由具有Phenomenex製備型管柱(Luna，5 μ，C18(2)，250×21.20 mm，5)之逆相Gilson製備型HPLC系統，用20%-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。濃縮含產物之溶離份，且用二氯甲烷稀釋濃縮物，用NaHCO3 水溶液中和，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.08(s,1H),8.18(s,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.63(d,1H),7.37(d,2H),7.07(d,2H),6.81(d,1H),6.76(d,1H),6.59(s,1H),5.83(dd,1H),4.53(d,1H),4.16(d,2H),3.19(br s,4H),2.86(br s,2H),2.19-2.34(m,4H),1.99(s,2H),1.75-1.86(m,6H),1.42(t,2H),1.08-1.18(m,6H),0.94(s,6H)。
實例415
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例415A
N-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例414F替代實例1F且用實例326A替代實例1G來製備標題化合物。
實例415B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例414I中用實例415A替代實例414H來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.08(s,1H),8.18(s,1H),7.83(s,1H),7.75(s,1H),7.64(d,1H),7.37(d,2H),7.07(d,2H),6.82(dd,1H),6.78(d,1H),6.59(s,1H),5.83(dd,1H),4.49(d,2H),3.76-3.81(m,2H),3.57-3.64(m,2H),3.18(br s,4H),2.84(br s,2H),2.19(s,2H),1.99(s,2H),1.82-1.91(m,4H),1.42(t,2H),0.95(s,6H)。
實例416
5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)胺甲醯基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
實例416A
4-氯-3-甲醯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在0℃下向N,N-二甲基甲醯胺(3.87 mL)中逐滴添加POCl3 (3.73 mL)，保持溫度低於5℃。在室溫下攪拌所得混合物1.5小時。接著在冰浴中冷卻反應混合物。緩慢添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.98 g)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液。添加完成後，移除冰浴且在室溫下攪拌反應物1小時。將反應混合物傾注至冰及固體乙酸鈉上，且攪拌15分鐘，接著用二氯甲烷萃取。用水及鹽水充分洗滌萃取物，且經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，獲得標題化合物，且未經進一步純化即使用。
實例416B
4-(4-氯苯基)-3-甲醯基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將實例416A(5.2 g)、4-氯苯基酸(2.015 g)及乙酸鈀(II)(0.055 g)組合於水中，得到懸浮液。添加碳酸鉀(4.41 g)及溴化四丁銨(1.979 g)。在45℃下攪拌反應混合物3.5小時。混合物升溫至室溫且用200-300 mL乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水充分洗滌有機層，且經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮，且藉由急驟層析，用10%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷之梯度進行溶離來純化。
實例416C
4-(4-氯苯基)-3-((4-(3-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)-4-(甲氧羰基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
藉由在實例1A中用實例416B替代4'-氯聯苯-2-甲醛且用實例154C替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯來製備標題化合物。
實例416D
4-(4-((1-(第三丁氧羰基)-4-(4-氯苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯
甲酸
藉由在實例38H中用實例416C替代實例38G來製備標題化合物。
實例416E
5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)胺甲醯基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例416D替代實例1F且用實例326A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,1H),8.60(m,1H),8.29(m,1H),7.54(d,1H),7.35(m,5H),7.14(m,2H),6.67(m,1H),6.42(m,1H),6.09(m,1H),4.52(d,2H),3.93(m,2H),3.74(m,2H),3.58(m,1H),3.47(m,1H),3.02(m,4H),2.83(m,4H),2.27(m,6H),1.83(m,5H),1.38(s,9H)。
實例417
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲嘧-5-基)氧基]苯甲醯胺
實例417A
N-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基)-4-(4-((4-(4-氯苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1H-吲哚-5-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1B中用實例416E替代實例1A來製備標題化合物。
實例417B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例1A中用實例417A替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用1,3-二氟丙-2-酮替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.57(m,1H),8.26(m,1H),7.53(d,1H),7.36(m,4H),7.26(m,1H),7.11(m,2H),6.64(dd,1H),6.39(m,1H),6.08(m,1H),4.70(m,2H),4.59(m,2H),4.52(d,2H),3.74(m,4H),3.57(m,4H),3.02(m,4H),2.83(m,4H),2.27(m,6H),1.83(m,4H)。
實例418
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例418A
藉由在實例1H中用實例414F替代實例1F且用實例337D替代實例1G來製備標題化合物。
實例418B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例414I中用實例418A替代實例414H來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.09(s,1H),8.58(s,1H),8.33(d,1H),7.77(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7.36(d,2H),7.04-7.10(m,3H),6.89(dd,1H),6.80(d,1H),6.60(s,1H),5.87(dd,1H),3.70-3.78(m,4H),3.51-3.57(m,2H),3.21(s,4H),2.81(s,2H),2.18-2.33(m,6H),1.98(s,2H),1.75-1.86(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例419
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例419A
6-(苯甲氧基)-2,3-二氟苯甲醛
在70℃下加熱2,3-二氟-6-羥基苯甲醛(0.93 g)、(溴甲基)苯(1.11 g)及碳酸鉀(1.22 g)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之混合物隔夜。冷卻至室溫後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。分離有機層，且再用乙酸乙酯萃取水層3次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例419B
4-(苯甲氧基)-7-氟-1H-吲唑
在室溫下攪拌實例419A(1.45 g)、o-甲基羥胺鹽酸鹽(0.488 g)及碳酸鉀(0.888 g)於二甲氧基乙烷(10 mL)中之混合物3小時。部分移除溶劑。向此溶液中添加水合肼(5 mL)。在回流(110℃)下加熱反應混合物隔夜。移除溶劑，且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例419C
4-(苯甲氧基)-7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑
藉由在實例414B中用實例418B替代實例414A來製備標題化合物。
實例419D
7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-醇
用氫氣球處理實例419C(1.25 g)與5%鈀/碳(0.35 g)於乙醇(20 mL)中之混合物。攪拌反應混合物隔夜。濾出固體。濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例419E
4-氟-2-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用實例419D替代2-甲基-5-吲哚醇且用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯來製備標題化合物。
實例419F
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例419E替代實例3A來製備標題化合物。
實例419G
藉由在實例1F中用實例419F替代實例1E來製備標題化合物。
實例419H
藉由在實例1H中用實例419G替代實例1F且用實例414G替代實例1G來製備此實例。
實例419I
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
將實例419H(185 mg)溶解於三氟乙酸(1.8 mL)及水(0.2 mL)中且在室溫下攪拌90分鐘。真空移除溶劑，將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(2 mL)中且用1 M氫氧化鈉(1 mL)處理，且在室溫下攪拌溶液30分鐘。移除溶劑，且藉由具有Phenomenex製備型管柱(Luna，5 μ，C18(2)，250×21.20mm，5)之逆相Gilson製備型HPLC系統，用20%-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物。濃縮含產物之溶離份，且用二氯甲烷稀釋濃縮物，用NaHCO3 水溶液中和，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.66(s,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.57(d,1H),7.37(d,2H),7.06(d,2H),6.88(dd,1H),6.78(d,1H),6.52(s,1H),6.05(dd,1H),4.53(s,1H),4.17(d,2H),3.15(br s,4H),2.18-2.23(m,4H),1.99(s,2H),1.70-1.86(m,6H),1.42(t,2H),1.05-1.15(m,4H),0.94(s,6H)。
實例420
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例420A
N-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(7-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例419G替代實例1F且用實例326A替代實例1G來製備標題化合物。
實例420B
N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例419I中用實例420A替代實例419H來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.64(s,1H),8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.58(d,1H),7.37(d,2H),7.07(d,2H),6.88(dd,1H),6.78(dd,1H),6.51(d,1H),6.04(dd,1H),4.50(d,2H),3.75-3.80(m,2H),3.57-3.63(m,2H),3.19(br s,4H),2.93(br s,2H),2.18-2.33(m,4H),1.99(s,2H),1.81-1.92(m,4H),1.42(t,2H),0.94(s,6H)。
實例421
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例421A
(4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向嗎啉-2-基甲基胺基甲酸第三丁酯(0.50 g)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(0.20 g)。攪拌5分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.735 g)。攪拌2小時後，用二氯甲烷(50 mL)稀釋反應物且用飽和NaHCO3 溶液(50 mL)淬滅。分離有機層，用鹽水(40 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經40分鐘0.5%至5%甲醇/二氯甲烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(Reveleris 80 g)，得到標題化合物。
實例421B
(4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲胺
藉由在實例1B中用實例421A替代實例1A來製備標題化合物。
實例421C
3-硝基-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲胺基)苯磺醯胺
向實例421B(5 mL)及二異丙基乙胺(1.24 mL)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中添加3-硝基-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲胺基)苯磺醯胺(0.45 g)。攪拌反應物隔夜，濃縮，裝載於矽膠(Reveleris 80 g)上且使用經40分鐘0.75%至7.5%甲醇/二氯甲烷之梯度(流速=40毫升/分鐘)溶離，得到標題化合物。
實例421D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例421C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.48-11.16(m,1H),8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.92-7.82(m,1H),7.74(d,1H),7.44(d,1H),7.40-7.30(m,3H),7.24-7.16(m,1H),7.06(d,2H),6.73-6.58(m,1H),6.25-6.10(m,3H),4.53(d,2H),4.45(d,2H),3.93-3.82(m,1H),3.82-3.71(m,1H),3.63-3.51(m,2H),3.51-3.38(m,2H),3.12(s,4H),2.86-2.66(m,3H),2.62-2.54(m,1H),2.25(d,6H),1.97(s,3H),1.88-1.75(m,1H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
實例422
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例154E替代實例1F且用實例421C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.21(s,2H),8.69-8.52(m,2H),7.88(dd,1H),7.50(d,1H),7.41-7.25(m,5H),7.15(d,1H),7.08-6.97(m,2H),6.65(dd,1H),6.43-6.36(m,1H),6.09(s,1H),4.54(t,2H),4.45(td,2H),3.84(s,1H),3.75(s,1H),3.62-3.49(m,2H),3.49-3.35(m,2H),3.03(s,4H),2.74(d,3H),2.52(dd,2H),2.16(d,6H),1.95(s,4H),1.80(s,1H),1.38(t,2H),0.92(s,6H)。
實例423
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例423A
藉由在實例1H中用實例419G替代實例1F且用實例337D替代實例1G來製備標題化合物。
實例423B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例4191中用實例423A替代實例419H來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.66(s,1H),8.60(t,1H),8.39(d,1H),7.89(dd,1H),7.61(dd,1H),7.51(d,1H),7.34-7.37(m,2H),7.15(d,1H),7.03-7.07(m,2H),6.92(dd,1H),6.78(dd,1H),6.49(d,1H),6.13(dd,1H),3.70-3.79(m,4H),3.50-3.57(m,2H),3.15(br s,4H),2.79(br s,2H),2.17-2.25(m,6H),1.97(s,2H),1.76-1.85(m,4H),1.40(t,2H),0.93(s,6H)。
實例424
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例424A
4-(羥甲基)-1-甲基環己醇
在0℃下用3M氯化甲基鎂之四氫呋喃溶液(6.24 mL)處理含4-(羥甲基)環己酮(800 mg)之四氫呋喃(15 mL)。反應物經2小時升溫至室溫且用甲醇及水淬滅。濃縮所得混合物且將殘餘物懸浮於乙酸乙酯中。濾出沈澱物，且濃縮濾液。藉由層析，用0%-100%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例424B
5-氯-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在室溫下用氫化鈉(1.8 g，60%)處理醯含實例424A(970 mg)及5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺(1.6 g)之N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)2天。用水淬滅反應。用稀HCl中和所得混合物，且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析，用30%-45%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例424C
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
攪拌實例424B(88 mg)、實例414F(157 mg)、4-二甲胺基吡啶(107 mg)及1-乙基-3-[3-(二甲胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(51 mg)於二氯甲烷(6 mL)中之混合物隔夜且濃縮。將殘餘物溶解於1 M氟化四丁銨之四氫呋喃溶液(10 mL)中。使所得混合物回流8小時且濃縮。藉由逆相Gilson HPLC，用經40分鐘40%-70%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物。濃縮所需溶離份以移除乙腈，用NaHCO3 中和且用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且乾燥，得到標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.12(s,1H),8.21(s,1H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.61(d,1H),7.37(d,2H),7.07(d,2H),6.84(dd,1H),6.78(d,1H),6.63(s,1H),5.85(d,1H),4.19-4.29(m,3H),3.11-3.25(m,2H),2.19(s,2H),2.00(s,2H),1.69-1.84(m,3H),1.56(d,2H),1.34-1.47(m,4H),1.16-1.33(m,3H),1.11(s,3H),0.95(s,6H)。
實例425
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例425A
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑-4-基氧基)-N -(5-氯-6-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例368H替代實例1F且用實例303B替代實例1G來製備標題化合物。
實例425B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例368J中用實例425A替代實例368I來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.36(s,1H),9.13(m,1H),8.66(d,1H),8.02(d,1H),7.44(d,2H),7.08(d,2H),6.90-6.79(m,3H),6.74(d,1H),6.52(d,1H),6.12(m,1H),4.26(d,2H),3.97(m,2H),3.65(s,3H),3.31(m,2H),3.20(m,4H),2.81(s,2H),2.29(m,2H),2.23(m,4H),1.98(m,3H),1.62(m,2H),1.45-1.37(m,4H),0.94(s,6H)。
實例426
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例426A
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N -(4-((4-氟四氫-2H -哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例368H替代實例1F且用實例296D替代實例1G來製備標題化合物。
實例426B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例368J中用實例426A替代實例368I來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.28(s,1H),8.96(d,1H),8.62(dd,1H),8.02(d,1H),7.44(d,2H),7.37(d,1H),7.08(d,2H),6.86-6.80(m,3H),6.76(m,1H),6.51(dd,1H),6.02(m,1H),4.40(d,2H),3.86-3.70(m,4H),3.64(s,3H),3.20(m,4H),2.81(s,2H),2.29(m,2H),2.23(m,4H),2.06-1.92(m,6H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例427
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例427A
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)--N -(4-((反-4-甲氧基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例368H替代實例1F且用實例345B替代實例1G來製備標題化合物。
實例427B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例368J中用實例427A替代實例368I來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz吡啶-d5 )δ12.33(s,1H),9.19(d,1H),8.70(t,1H),8.43(dd,1H),8.01(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),6.98(d,1H),6.85-6.79(m,3H),6.74(d,1H),6.51(dd,1H),5.83(m,1H),3.65(s,3H),3.27(s,3H),3.19(m,6H),3.01(m,1H),2.81(s,2H),2.29(m,2H),2.23(m,4H),2.04(m,2H),1.98(s,2H),1.81(m,2H),1.53(m,1H),1.40(t,2H),1.18(m,2H),1.03-0.90(m,8H)。
實例428
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例428A
2-(2-氰基-3-氟苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在90℃下加熱4-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(10.5 g)、2,6-二氟苯甲腈(17.17 g)及Cs2 CO3 (22.12 g)於二甲亞碸(150 mL)中之混合物2小時。冷卻後，反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。用7:3己烷/乙酸乙酯(300 mL)濕磨固體。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析，由15%-25%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例428B
2-(3-胺基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在90℃下加熱實例428A(14.8 g)、單水合肼(2.74 mL)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(18 mL)於二噁烷(150 mL)中之混合物隔夜。移除溶劑，且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析，以80%-100%乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例428C
2-(3-胺基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例428B替代實例3A來製備標題化合物。
實例428D
2-(3-胺基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例428C替代實例1E來製備標題化合物。
實例428E
2-(3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-1-(第三丁氧羰基)-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
攪拌實例428D(0.4 g)、二碳酸二第三丁酯(0.492 g)、三乙胺(2.0 mL)及4-二甲胺基吡啶(0.042 g)於四氫呋喃(10 mL)中之混合物隔夜。移除溶劑，且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即用於下一反應中。
實例428F
3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例428E替代實例1F且用實例337D替代實例1G來製備標題化合物。
實例428G
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
用1:1二氯甲烷/三氟乙酸(10 mL)處理實例428F之粗產物(0.10 g)。攪拌反應物2小時。移除溶劑，且藉由具有Phenomenex製備型管柱(Luna，5 μ，C18(2)，250×21.20 mm，5)之逆相Gilson製備型HPLC系統，用20%-80%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物。濃縮含產物之溶離份，且用二氯甲烷稀釋濃縮物，用NaHCO3 水溶液中和，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.47(s,1H),8.58(t,1H),8.40(d,1H),7.49-7.53(m,2H),7.36(d,2H),7.06(d,2H),7.01(d,1H),6.88(t,1H),6.88(d,2H),6.49(d,1H),5.69(s,1H),3.68-3.79(m,4H),3.52-3.56(m,2H),3.17(br s,4H),2.81(br s,2H),2.17-2.25(m,6H),1.97(s,2H),1.77-1.87(m,4H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例429
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例429A
3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例428E替代實例1F且用實例296D替代實例1G來製備標題化合物。
實例429B
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例428G中用實例429A替代實例428F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.47(s,1H),8.15(d,1H),7.83(dd,1H),7.53(d,1H),7.36(d,2H),7.24(d,1H),7.06(d,2H),6.93(t,1H),6.81(d,2H),6.73(s,1H),6.46(s,1H),5.82(br s,1H),4.34(d,2H),3.77-3.80(m,2H),3.58-3.62(m,2H),3.15(br s,4H),2.81(br s,2H),2.18-2.36(m,6H),1.98(s,2H),1.83-1.90(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例430
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例430A
3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-4-(2-(5-氯-6-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基胺甲醯基)-5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例428E替代實例1F且用實例326A替代實例1G來製備標題化合物。
實例430B
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例428G中用實例430A替代實例428F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.44(s,1H),8.31(d,1H),7.95(d,1H),7.55(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.95(br s,1H),6.82(d,2H),6.70(br s,1H),6.43(s,1H),5.91(br s,1H),4.49(d,2H),3.76-3.79(m,2H),3.56-3.61(m,2H),3.08(br s,4H),2.80(br s,2H),2.16-2.30(m,6H),1.98(s,2H),1.81-1.90(m,4H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例431
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例431A
3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例428E替代實例1F來製備標題化合物。
實例431B
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例428G中用實例431A替代實例428F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.48(s,1H),8.55(t,1H),8.39(d,1H),7.46-7.51(m,2H),7.35(d,2H),7.06(d,2H),6.77-6.90(m,4H),6.49(s,1H),5.67(br s,1H),3.84-3.90(m,2H),3.16(br s,4H),2.79(br s,2H),2.17-2.33(m,6H),1.97(s,2H),1.61-1.66(m,2H),1.41(t,2H),1.23-1.28(m,2H),0.94(s,6H)。
實例432
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例432A
4-((4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例341C(72 mg)於四氫呋喃(1.5 mL)及乙酸(0.5 mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(14 mg)及MP-氰基硼氫化物(2.38 mmol/g，162 mg)。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著過濾反應物且真空濃縮濾液。將殘餘物在乙醚中調成漿狀物且藉由過濾來收集產物。
實例432B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例432A替代實例1G且用實例318H替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.31(m,1H),8.05(m,1H),7.68(d,1H),7.49(m,2H),7.37(d,2H),7.29(m,1H),7.08(d,2H),6.65(dd,1H),6.24(d,1H),6.07(s,2H),4.55(m,2H),4.45(m,2H),4.37(d,2H),3.47(m,1H),3.12(m,4H),2.83(m,2H),2.59(m,2H),2.29(m,4H),2.17(m,2H),2.08(m,2H),1.90(m,5H),1.76(m,1H),1.41(t,2H),0.94(s,6H)。
實例433
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例433A
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)-N-(4-((4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例414F替代實例1F且用實例296D替代實例1G來製備標題化合物。
實例433B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例414I中用實例433A替代實例414H來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.11(s,1H),8.09(s,1H),7.75-7.81(m,2H),7.61-7.62(m,1H),7.37(d,2H),7.29(br s,1H),7.07(d,2H),6.81-6.83(m,1H),6.60(s,1H),5.87(d,1H),4.34(d,2H),3.77-3.781(m,2H),3.58-3.63(m,2H),2.81(br s,2H),2.19-2.37(m,4H),1.99(s,2H),1.85-1.89(m,4H),1.42(t,2H),0.94(s,6H)。
實例434
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例434A
(4-羥基-4-甲基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯在-78℃下向(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.7 g)於四氫呋喃(40 mL)中之劇烈攪拌之溶液中逐滴添加1.6 M甲基鋰之乙醚溶液(14.02 mL)。添加完成後，在-78℃下攪拌混合物1.2小時且傾注至冷NH4 Cl水溶液中。用二氯甲烷(3×100 mL)萃取所得混合物且有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且裝載於Analogix純化系統上，用0%-50%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離，得到標題化合物。
實例434B
4-(胺基甲基)-1-甲基環己醇
在0℃下用三氟乙酸(2.1 mL)及幾滴水處理含實例434A(1.3 g)之二氯甲烷(5 mL)1小時。濃縮反應混合物且殘餘物直接用於下一步中。
實例434C
4-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
用三乙胺處理含實例434B(732 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.1 g)之四氫呋喃(15 mL)隔夜。濃縮反應混合物且藉由逆相層析，用含30%-50% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例434D
4-((順-4-羥基-4-甲基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺用TEA處理含實例434B(732 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.1 g)之四氫呋喃(15 mL)隔夜。濃縮反應混合物且藉由逆相層析，用30%-50% CH3 CN/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例434E
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例318H及實例434C替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.32(s,1H),8.56-8.63(m,2H),7.86(dd,1H),7.75(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(s,3H),4.23(s,1H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.24(s,4H),2.17(s,2H),1.97(s,2H),1.63-1.74(m,3H),1.54(d,2H),1.28-1.43(m,4H),1.07-1.19(m,5H),0.94(s,6H)。
實例435
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例435A
3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-4-(5-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-2-(4-((反-4-甲氧基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基胺甲醯基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例428E替代實例1F且用實例345B替代實例1G來製備標題化合物。
實例435B
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例428G中用實例435A替代實例428F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.47(s,1H),8.52(br s,1H),8.38(d,1H),7.50(d,1H),7.44(br s,1H),7.35(d,2H),7.06(d,2H),6.76-6.90(m,4H),6.49(s,1H),5.67(br s,1H),3.23(s,3H),2.77(br s,2H),2.12-2.33(m,6H),1.97-2.02(m,4H),1.78-1.81(m,2H),1.41(t,2H),1.03-1.08(m,4H),0.94(s,6H)。
實例436
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例436A
4-((順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
用60%氫化鈉(1.6 g)處理含實例424A(732 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(1.2 g)之四氫呋喃(40 mL)3天。用水淬滅反應。用稀HCl中和所得混合物，且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析，用含30%-50%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例436B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例436A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.34(d,1H),8.05(d,1H),7.73(d,1H),7.51(m,1H),7.45(m,1H),7.37(m,3H),7.08(d,2H),6.65(dd,1H),6.18(m,3H),4.07(d,2H),3.95(s,1H),3.14(m,4H),2.85(m,1H),2.31(m,3H),2.17(m,2H),1.98(m,2H),1.70(m,1H),1.56(m,4H),1.41(m,4H),1.28(m,2H),1.10(s,3H),0.94(s,6H)。
實例437
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例318H及實例434D替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.31(s,1H),8.63(t,1H),8.59(d,1H),7.86(dd,1H),7.76(d,1H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),7.35(d,2H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.14-6.23(m,3H),3.95(s,1H),3.27-3.32(m,4H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.25(s,4H),2.17(s,2H),1.97(s,2H),1.46-1.60(m,5H),1.33-1.44(m,4H),1.19-1.30(m,2H),1.08(s,3H),0.94(s,6H)。
實例438
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例438A
3-氯-4-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯胺藉由在實例404A中用(四氫-2H -哌喃-4-基)甲醇替代實例296C來製備標題化合物。
實例438B
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑-4-基氧基)-N -(3-氯-4-((四氫-2H -哌喃-4-基)甲氧基)苯磺醯基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例368H替代實例1F且用實例438A替代實例1G來製備標題化合物。
實例438C
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例368J中用實例438B替代實例368I來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.35(s,1H),8.48(d,1H),8.35(dd,1H),8.01(d,1H),7.44(d,2H),7.07(d,2H),7.03(d,1H),6.91-6.84(m,2H),6.79(dd,1H),6.72(m,1H),6.56(dd,1H),6.00(m,1H),3.98(m,2H),3.82(d,2H),3.62(s,3H),3.32(m,2H),3.19(m,4H),2.81(s,2H),2.29(m,2H),2.22(m,4H),1.98(m,3H),1.66(m,2H),1.49-1.38(m,4H),0.94(s,6H)。
實例439
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例439A
2-(1-(雙(4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N -(4-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例368H替代實例1F且用實例369C替代實例1G來製備標題化合物。
實例439B
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙基嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例368J中用實例439A替代實例368I來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ12.25(s,1H),9.13(d,1H),8.94(t,1H),8.40(dd,1H),8.01(d,1H),7.44(d,2H),7.09-7.05(m,3H),6.82-6.75(m,4H),6.49(dd,1H),5.84(m,1H),3.87-3.80(m,2H),3.68(s,3H),3.65-3.48(m,3H),3.20(m,4H),2.94(m,1H),2.81(s,2H),2.68(m,1H),2.36-2.28(m,3H),2.24-2.19(m,5H),1.98(s,2H),1.57(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H),0.43-0.36(m,4H)。
實例440
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例440A
1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯
將二異丙胺(16 mL)及四氫呋喃(311 mL)饋入500 mL圓底燒瓶中。在N2 下溶液冷卻至-78℃且添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，44.8 mL)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘且添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(20 g)之四氫呋喃溶液(約10 mL)。在-78℃下攪拌混合物1小時且添加純氯甲酸乙酯(9 mL)。在-78℃下攪拌10分鐘後，反應物經2小時升溫至室溫。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，且用乙醚稀釋。分離各層，用乙醚萃取水層且乾燥(Na2 SO4 )合併之有機物，過濾並藉由旋轉蒸發來濃縮。藉由正相急驟管柱層析(regular phase flash column chromatography)(Analogix，0%-65%己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。
實例440B
1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇
向1 L圓底燒瓶中添加實例440A(26.6 g)及四氫呋喃(310 mL)。溶液冷卻至0℃且經由注射器添加氫化鋰鋁(2 M四氫呋喃溶液，62 mL)。反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。混合物冷卻回至0℃且用4.7 mL水、4.7 mL 10% NaOH及14 mL水緩慢淬滅。攪拌混合物，直至形成鹽為止，接著經Supelco 90 mm矽膠布赫納漏斗(Buchner funnel)過濾。藉由旋轉蒸發來濃縮濾液且藉由正相急驟管柱層析(Analogix，0%-80%己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。
實例440C
2,8,11-三氧雜-二螺[3.2.4]十三烷
向1 L圓底燒瓶中添加含實例440B(13 g)之四氫呋喃(321 mL)。在N2 下混合物冷卻至-78℃且經由注射器逐滴添加正丁基鋰(25.7 mL)。添加完成後，攪拌混合物30分鐘且經由加料漏斗添加甲苯-2-磺醯氯(12.25 g)之四氫呋喃溶液。攪拌反應物隔夜且逐漸升溫至室溫。將反應物再冷卻至-78℃且添加正丁基鋰(25.7 mL)，接著升溫至室溫且攪拌3小時。用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應，且用乙醚稀釋。分離各層，用乙醚萃取水層且乾燥(Na2 SO4 )合併之有機物，過濾並藉由旋轉蒸發來濃縮。藉由正相急驟管柱層析(Analogix，0%-20%丙酮/乙酸乙酯)純化殘餘物。
實例440D
2-氧雜螺[3.5]壬-7-酮
向500 mL圓底燒瓶中添加含實例440C(11 g)之80%乙酸(200 mL)。將反應物加熱至65℃且攪拌約4小時。藉由旋轉蒸發來移除大部分乙酸及水且藉由正相急驟管柱層析(Analogix，0%-65%己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。
實例440E
7-亞甲基-2-氧雜螺[3.5]壬烷
向250 mL圓底燒瓶中添加含碘化甲基三苯鏻(4.33 g)之四氫呋喃(35.7 mL)。將懸浮液冷卻至-15℃。逐滴添加正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，4.28 mL)，且在-15℃下攪拌反應物40分鐘，且添加實例440D(1 g)之四氫呋喃(約5 mL)溶液。在-15℃下攪拌反應物約15分鐘且升溫至室溫。1.5小時後，反應完成，並用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，且用乙醚稀釋。分離各層且用乙醚萃取水層(2次)。用鹽水洗滌合併之有機物，乾燥(Na2 SO4 )，過濾並藉由旋轉蒸發來濃縮。藉由正相層析(Analogix，0%-50%己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。
實例440F
2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲醇
向25 mL圓底燒瓶中添加實例440E(568 mg)及四氫呋喃(4.11 mL)。添加9-硼雜雙環[3.3.1]壬烷(0.5 M四氫呋喃溶液，24.7 mL)且在室溫下攪拌反應物2小時。添加乙醇(11 mL)，接著添加NaOH(5 M，4.11 mL)，接著添加過氧化氫(2.1 mL)。在50℃下加熱反應物2小時。藉由旋轉蒸發來移除大部分乙醇及四氫呋喃，且用水及乙酸乙酯稀釋粗物質。用乙酸乙酯萃取水層(3次)且乾燥(Na2 SO4 )合併之有機物，過濾並藉由旋轉蒸發來濃縮。藉由正相急驟管柱層析(Analogix，0%-70%己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。
實例440G
4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例264A中用實例440F替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例440H
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例440G替代實例1G且用實例318H替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.34(s,1H)8.00-8.11(m,1H)7.73(d,1H)7.41-7.54(m,2H)7.36(m,3H)7.07(d,2H)6.65(dd,1H)6.18(d,3H)4.29(s,2H)4.21(s,2H)4.05(d,2H)3.05-3.23(m,4H)2.84(s,2H)2.12-2.42(m,5H)1.93-2.12(m,4H)1.64-1.78(m,3H)1.35-1.52(m,4H)0.99-1.16(m,2H)0.94(s,6H)。
實例441
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例441A
1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(31.8 g)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加乙二醇(36.5 mL)及單水合對甲苯磺酸(0.426 g)。在環境溫度下快速攪拌兩相混合物72小時。用水(900 mL)稀釋反應物且用乙醚(900 mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，藉由高真空濃縮獲得標題化合物。
實例441B
1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇
向氫化鋰鋁(8.19 g)於四氫呋喃(400 mL)中之懸浮液中緩慢逐滴添加實例441A(37.8 g)於四氫呋喃(75 mL)中之溶液。接著在回流下加熱混合物2小時。在冰浴中冷卻反應混合物且用水(8 mL)極緩慢淬滅。接著依序添加4 N氫氧化鈉(8 mL)、乙醚(200 mL)、水(24 mL)、乙醚(500 mL)及無水硫酸鈉(250 g)。快速攪拌所得混合物2小時，接著過濾。藉由濃縮濾液分離標題化合物。
實例441C
8-(苯甲氧基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向氫化鈉(60%油分散液)(8.86 g)於四氫呋喃(170 mL)中之懸浮液中添加實例441B(30.52 g)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液。攪拌混合物30分鐘且添加苯甲基溴(24 mL)。攪拌72小時後，用飽和氯化銨溶液(400 mL)淬滅反應且用乙醚(500 mL)稀釋。分離各層且用乙醚(2×150 mL)萃取水層。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用0%、10%、15%、75%乙酸乙酯/己烷階段梯度溶離來對粗產物進行矽膠純化，得到標題化合物。
實例441D
4-(苯甲氧基甲基)環己酮
向實例441C(43.02 g)於二噁烷(500 mL)中之溶液中添加水(125 mL)及2 M鹽酸(90 mL)。在85℃下加熱混合物18小時。冷卻後，用鹽水(1500 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(300 mL)及乙醚(1000 mL)稀釋反應混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用5%、15%、25%、50%乙酸乙酯/己烷階段梯度溶離來對粗產物進行矽膠純化，得到標題化合物。
實例441E
反-4-(苯甲氧基甲基)-1-甲基環己醇
向含2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚(83.4 g)之甲苯(1100 mL)中略微小心地添加2.0 M(己烷溶液)(CH3 )3 Al(95 mL)以控制甲烷放出及少量放熱。在環境溫度下，於N2 下攪拌反應混合物75分鐘，接著冷卻至-77℃。逐滴添加實例441D(14 g)於甲苯(15 mL)中之溶液，保持溫度低於-74℃。接著逐滴添加甲基鋰(1.6 M乙醚溶液)(120 mL)，保持溫度低於-65℃。在-77℃下，於N2 下攪拌所得混合物2小時。接著將反應混合物傾注至1 N氯化氫水溶液(1600 mL)中，用甲苯沖洗燒瓶。用鹽水洗滌有機層且用乙醚萃取合併之水層。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機層，過濾且濃縮。在650 g球形矽膠上使用2.5 L 80/20己烷/乙酸乙酯，接著使用3.0 L 75/25己烷/乙酸乙酯，且最終使用4.0 L70/30己烷/乙酸乙酯作為溶離劑對濃縮物進行層析，得到標題化合物。
實例441F
反-4-(羥甲基)-1-甲基環己醇
將實例441E(12.6 g)及乙醇(120 mL)添加至500 mL SS耐壓瓶中之濕20% Pd(OH)2 /C(1.260 g)中。在環境溫度下於30 psi氫氣下攪拌反應混合物。第5分鐘時停止吸收氫氣。混合物經耐綸膜過濾，用乙醇沖洗。濃縮濾液，接著與甲苯(100 mL)共沸以移除任何殘留之乙醇。高真空乾燥濃縮物40分鐘，得到標題化合物。
實例441G
4-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例264A中用實例441F替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例441H
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例441G替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.34(d,1H),8.05(d,1H),7.73(d,1H),7.48(m,2H),7.35(m,3H),7.07(d,2H),6.65(dd,1H),6.21(d,1H),6.15(s,2H),4.26(s,1H),4.12(d,2H),3.14(m,4H),2.86(m,2H),2.31(m,4H),2.17(m,2H),1.98(s,2H),1.73(m,3H),1.56(m,2H),1.41(m,4H),1.25(m,2H),1.10(s,3H),0.94(s,6H)。
實例442
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例442A
(R)-2-(甲苯磺醯氧基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
向(R)-2-(羥甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1 g)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.604 mL)及4-甲基苯-1-磺醯氯(1.097 g)。在環境溫度下，於氮氣下攪拌混合物72小時。用二氯甲烷(50 mL)及鹽水(100 mL)稀釋反應物。用二氯甲烷(75 mL)萃取鹽水層。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用15%-65%乙酸乙酯/己烷梯度溶離來對粗物質進行矽膠管柱純化，得到標題化合物。
實例442B
(R)-2-(疊氮基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在90℃下攪拌實例442A(1.66 g，4.47 mmol)及疊氮化鈉(0.581 g，8.94 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液4小時。冷卻混合物且濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於5%碳酸鈉水溶液中且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例442C
(S)-2-(胺基甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
藉由在60 psi氫氣下經濕20%鈀/碳之甲醇溶液(50 mL)氫化實例442B(1 g)1小時來獲得標題化合物。混合物經耐綸膜過濾並濃縮，得到產物。
實例442D
(S)-2-((2-硝基-4-胺磺醯基苯胺基)甲基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
藉由在實例4A中用實例442C替代3-(N -嗎啉基)-1-丙胺來製備標題化合物。
實例442E
(R)-4-(嗎啉-2-基甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例369B中用實例442D替代實例369A來製備標題化合物。
實例442F
(S)-4-((4-環丙基嗎啉-2-基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例369C中用實例442E替代實例369B來製備標題化合物。
實例442G
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例318H替代實例110E且用實例442F替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.28(d,1H),8.93(t,1H),8.40(dd,1H),8.03(d,1H),8.02(s,1H),7.45(d,2H),7.39(d,1H),7.09(d,2H),7.07(d,1H),6.84(bs,2H),6.72(dd,1H),6.54(d1H),3.85(m,2H),3.61-3.47(m,3H),3.12(m,4H),2.93(d,1H),2.80(s,2H),2.70(d,1H),2.25(dt,1H),2.24(m,2H),2.21(d,1H),2.19(m,4H),1.99(s,2H),1.58(m,1H),1.41(t,2H),0.95(s,6H),0.42(m,4H)。
實例443
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例443A
1,5,8-三氧雜二螺[2.2.2.4]十二烷
將1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(6.25 g)之二甲亞碸(40 mL)溶液逐滴添加至三甲基氧化鋶碘(8.8 g)及第三丁醇鉀(4.5 g)於二甲亞碸(50 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著將混合物傾注至冰水上且用乙醚(3×200 mL)萃取。用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2 SO4 乾燥且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。
實例443B
(8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲醇
在0℃下將氫氟化吡啶(4 g)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液逐滴添加至聚乙烯瓶中的實例443A(1.7 g)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物小心傾注至冰水與Na2 CO3 之混合物上且用乙酸乙酯(2×300 mL)萃取。用水及鹽水洗滌後,有機層經Na2 SO4 乾燥，且過濾。濃縮濾液，得到粗產物。
實例443C
5-氯-6-((8-氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在室溫下向實例443B(500 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加NaH(65%礦物油分散液，252 mg)。攪拌混合物30分鐘，接著添加5,6-二氯吡啶-3-磺醯胺(0.6 g)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物傾注至NH4 Cl水溶液上且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥。過濾並蒸發溶劑後，將殘餘物裝載於矽膠卡管上，且用30%乙酸乙酯/己烷溶離，得到標題化合物。
實例443D
5-氯-6-((1-氟-4-側氧基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
向實例443C(1.6 g)及對甲苯磺酸吡錠(1.2 g)於丙酮(10 mL)中之溶液中添加水(2m L)，且在Biotage Initiator微波反應器中於100℃下攪拌混合物10分鐘。用二氯甲烷(300 mL)稀釋混合物，且用NaHCO3 水溶液、水、鹽水洗滌，且經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮濾液，得到粗產物。
實例443E
5-氯-6-((反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在0℃下向實例443D(1.2 g)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加溴化甲基鎂溶液(5 mL，3.0 M乙醚溶液)。添加後，反應混合物凝固。再將四氫呋喃(10 mL)添加至混合物中且繼續攪拌1小時。將混合物傾注至NH4 Cl水溶液上且用乙酸乙酯(3×300 mL)萃取。用水、鹽水洗滌合併之有機層，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸/甲醇(20 mL，1:1)中且裝載於HPLC(HPLC條件：Gilson，C18(100A)250×121.2 mm(10微米)，條件：20%-45%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液)上。
實例443F
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例443E替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.52(s,1H),8.20(s,1H),7.72(d,1H),7.50(d,1H),7.37(m,3H),7.07(d,2H),6.65(dd,1H),6.23(s,1H),6.09(m,2H),4.49(d,2H),4.14(s,1H),3.16(m,5H),2.25(m,6H),1.85(m,5H),1.49(m,7H),1.14(s,3H),0.95(s,6H)。
實例444
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例444A
5-氯-6-((順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
在實例443E中亦產生標題化合物。
實例444B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例444A替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.54(s,1H),8.22(s,1H),7.73(d,1H),7.50(d,1H),7.37(d,3H),7.07(d,3H),6.65(dd,1H),6.22(s,1H),6.11(m,2H),4.55(d,2H),4.35(s,1H),3.17(m,3H),2.23(m,4H),1.99(m,6H),1.69(m,6H),1.44(m,5H),1.12(s,3H),0.95(s,6H)。
實例445
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例445A
1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
向4-側氧基環己烷甲酸乙酯(31.8 g)於甲苯(100 mL)中之溶液中添加乙二醇(36.5 mL)及單水合對甲苯磺酸(0.426 g)。在環境溫度下快速攪拌兩相混合物72小時。用水(900 mL)稀釋反應物且用乙醚(900 mL)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且過濾。藉由高真空濃縮濾液獲得標題化合物。
實例445B
1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基甲醇
向氫化鋰鋁(8.19 g)於四氫呋喃(400 mL)中之懸浮液中緩慢逐滴添加實例445A(37.8 g)於四氫呋喃(75 mL)中之溶液。接著在回流下加熱混合物2小時。在冰浴中冷卻反應混合物且用水(8 mL)極緩慢淬滅。接著依序添加4 N氫氧化鈉(8 mL)、乙醚(200 mL)、水(24 mL)、乙醚(500 mL)及無水硫酸鈉(250 g)。快速攪拌所得混合物2小時，接著過濾。藉由濃縮濾液分離標題化合物。
實例445C
8-(苯甲氧基甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷
向氫化鈉(60%油分散液)(8.86 g)於四氫呋喃(170 mL)中之懸浮液中添加實例445B(30.52 g)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液。攪拌混合物30分鐘且添加苯甲基溴(24 mL)。攪拌72小時後，用飽和氯化銨溶液(400 mL)淬滅反應且用乙醚(500 mL)稀釋。分離各層且用乙醚(2×150 mL)萃取水層。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用0%、10%、15%、75%乙酸乙酯/己烷階段梯度溶離來對粗產物進行矽膠純化，得到標題化合物。
實例445D
4-(苯甲氧基甲基)環己酮
向實例445C(43.02 g)於二噁烷(500 mL)中之溶液中添加水(125 mL)及2 M鹽酸(90 mL)。在85℃下加熱混合物18小時。冷卻後，用鹽水(1500 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(300 mL)及乙醚(1000 mL)稀釋反應混合物。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。用5%、15%、25%、50%乙酸乙酯/己烷階段梯度溶離來對粗產物矽膠純化，得到標題化合物。
實例445E
反-4-(苯甲氧基甲基)-1-甲基環己醇
向含2,6-二第三丁基-4-甲基苯酚(83.4 g)之甲苯(1100 mL)中略微小心地添加2.0 M三甲基鋁(己烷溶液)(95 mL)以控制甲烷放出及少量放熱。在環境溫度下，於N2 下攪拌反應混合物75分鐘，接著冷卻至-77℃。逐滴添加實例445D(14 g)於甲苯(15 mL)中之溶液，保持溫度低於-74℃。接著逐滴添加甲基鋰(1.6 M乙醚溶液)(120 mL)，保持溫度低於-65℃。在-77℃下於N2 下攪拌所得混合物2小時。接著將反應混合物傾注至1 N氯化氫水溶液(1600 mL)中，用甲苯沖洗燒瓶。用鹽水洗滌有機層且用乙醚萃取合併之水層。合併之有機層經乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。在650 g球形矽膠上使用2.5 L 80/20己烷/乙酸乙酯，接著使用3.0 L 75/25己烷/乙酸乙酯，且最終使用4.0 L 70/30己烷/乙酸乙酯作為溶離劑對濃縮物進行層析，得到標題化合物。
實例445F
反-4-(羥甲基)-1-甲基環己醇
將實例445E(12.6 g)及乙醇(120 mL)添加至500 mL SS耐壓瓶中之20% Pd(OH)2 /C(濕，1.260 g)中。在環境溫度下於30 psi氫氣下攪拌反應混合物。第5分鐘時停止吸收氫氣。混合物經耐綸膜過濾，用乙醇沖洗。濃縮濾液，接著與甲苯(100 mL)共沸以移除任何殘留之乙醇。高真空乾燥濃縮物40分鐘，得到標題化合物。
實例445G
5-氯-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例305A中用實例303A替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺且用實例445F替代(四氫-2H-哌喃-4-基)甲醇來製備標題化合物。
實例445H
3-(雙(第三丁氧羰基)胺基)-4-(2-(5-氯-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基胺甲醯基)-5-(4-((2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
藉由在實例1H中用實例428E替代實例1F且用實例445G替代實例1G來製備此實例。
實例445I
2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例428G中用實例445H替代實例428F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.45(s,1H),8.30(d,1H),7.90(d,1H),7.55(d,1H),7.36(d,2H),7.07(d,2H),6.94(m,1H),6.81(d,1H),6.73(s,1H),6.43(s,1H),5.88(br s,1H),4.21-4.25(m,3H),3.13(s,4H),2.82(br s,2H),2.16-2.32(m,6H),1.98(s,2H),1.70-1.74(m,2H),1.50-1.56(m,2H),1.36-1.42(m,4H),1.14-1.23(m,4H),1.10(s,3H),0.94(s,6H)。
實例446
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
實例446A
2-(3-胺基-2-甲基苯氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
藉由在實例3A中用3-胺基-2-甲基苯酚替代2-甲基-5-吲哚醇且用2,4-二氟苯甲酸甲酯替代2,4-二氟苯甲酸乙酯來製備標題化合物。
實例446B
2-(1-乙醯基-1H-吲唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯在室溫下攪拌實例446A(1.0 g)、乙酸酐(0.734 mL)及乙酸鉀(0.428 g)於甲苯(20 mL)中之混合物3小時。向燒瓶中添加亞硝酸異戊酯(1.03 mL)。在80℃下加熱反應混合物16小時。移除溶劑且藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例446C
將實例446B(5.2 g)溶解於四氫呋喃(100 mL)中。在室溫下向此溶液中逐滴添加單水合LiOH(25 mL水中0.73 g)。攪拌反應物3小時。用5%氯化氫水溶液(5 mL)淬滅反應。移除溶劑，且殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析，用3:7乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例446D
2-(3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-氟苯甲酸甲酯
在室溫下攪拌實例446C(0.91 g)與Cs2 CO3 (1.04 g)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之混合物10分鐘。向此溶液中添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮(0.467 g)。攪拌反應混合物4小時。反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層三次。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析，用3:7乙酸乙酯/己烷進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例446E
2-(3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
藉由在實例3G中用實例446D替代實例3A來製備標題化合物。
實例446F
2-(3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例1F中用實例446E替代實例1E來製備標題化合物。
實例446G
2-(1-(第三丁氧羰基)-3-氯-1H-吲唑-4-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸
藉由在實例428E中用實例446F替代實例428D來製備標題化合物。
實例446H
藉由在實例1H中用實例446G替代實例1F且用實例445G替代實例1G來製備標題化合物。
實例446I
N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺
藉由在實例428G中用實例446H替代實例428F來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.31(s,1H),8.38(d,1H),7.99(d,1H),7.60(d,1H),7.38(d,2H),7.07-7.16(m,4H),6.80(dd,1H),6.50(d,1H),6.20(d,1H),4.24-4.26(m,3H),2.25(s,2H),2.01(s,2H),1.73-1.80(m,4H),1.55-1.58(m,2H),1.36-1.54(m,4H),1.17-1.25(m,4H),1.12(s,3H),0.95(s,6H)。
實例447
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例447A
(4-乙基-4-羥基環己基)甲基胺基甲酸苯甲酯
在-78℃下向(4-側氧基環己基)甲基胺基甲酸苯甲酯(1 g)於四氫呋喃(20 mL)中之劇烈攪拌之溶液中緩慢添加1 M溴化乙基鎂之乙醚溶液(11.48 mL)。添加完成後，在-78℃下攪拌混合物2小時，接著升溫至0℃，且在冰浴中攪拌30分鐘。用冷NH4 Cl水溶液淬滅反應。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌。濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，裝載於Analogix純化系統上，且用0%-50%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離，得到標題化合物。
實例447B
4-(胺基甲基)-1-乙基環己醇
在H2 下攪拌實例447A(500 mg)與10% Pd/C(100 mg)於四氫唑喃(15 mL)中之混合物3小時。藉由過濾來移除不可溶物質，且濃縮濾液，得到標題化合物。
實例447C
4-((順-4-乙基-4-羥基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
用三乙胺(0.8 mL)處理含實例447B(270 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(417 mg)之四氫呋喃隔夜。用水淬滅反應。用稀HCl中和所得混合物，且用乙酸乙酯萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由逆相層析，用40%-55%乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液進行溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例447D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例318H及實例447C替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.31(s,1H),8.63(t,1H),8.58(d,1H),7.86(dd,1H),7.76(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.36(d,2H),7.19(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.15-6.22(m,3H),3.76(s,1H),3.28-3.32(m,4H),3.12(s,4H),2.79(s,2H),2.24(s,4H),2.17(s,2H),1.97(s,2H),1.47-1.62(m,5H),1.29-1.46(m,6H),1.13-1.24(m,2H),0.94(s,6H),0.81(t,3H)。
實例448
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例448A
(S)-3-硝基-4-((4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基)甲胺基)苯磺醯胺
將實例442E(1.012 g)、無水甲醇(15 mL)及乙酸(2.75 mL)饋入圓底燒瓶中。添加氧雜環丁-3-酮(0.461 g)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。接著添加氰基硼氫化鈉(0.603 g)且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且將殘餘物溶解於5% Na2 CO3 水溶液(15 mL)中。用乙酸乙酯萃取混合物。用5%及10%甲醇/CH2 Cl2 溶離來對粗產物進行矽膠管柱純化,得到標題化合物。
實例448B
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例448A替代實例1G且用實例318H替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.28(d,1H),8.92(t,1H),8.40(dd,1H),8.05(d,1H),8.03(d,1H),7.45(d,2H),7.39(d,1H),7.09(d,2H),7.07(d,1H),6.82(bs,2H),6.72(dd,1H),6.55(d1H),4.63(m,4H),3.95(m,1H),3.90(d,1H),3.70(dt,1H),3.55(m,1H),3.50(m,1H),3.38(m,1H),3.12(m,4H),2.82(s,2H),2.72(d,1H),2.48(d,1H),2.30(m,2H),2.19(m,4H),1.99(s,2H),1.96(dd,1H),1.85(t,1H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例449
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺
實例449A
6-胺基-5-硝基吡啶-3-磺酸
在50℃下加熱含6-胺基吡啶-3-磺酸(20 g)之濃H2 SO4 (80 mL)，直至6-胺基吡啶-3-磺酸完全溶解為止。向此溶液中經20分鐘逐滴添加發煙HNO3 。保持添加速率緩慢以使內部溫度不超過55℃。添加完成後，在50℃下加熱反應混合物1小時。冷卻至室溫後，傾注至150 g冰中。再攪拌混合物1小時。將整個燒瓶冷卻至0℃且再保持於0℃下2小時。藉由過濾來收集固體。用冷1:1水/乙醇(20 mL)洗滌固體，接著用乙醚(10 mL)洗滌。在真空烘箱中乾燥固體隔夜，得到標題化合物。
實例449B
6-羥基-5-硝基吡啶-3-磺酸
在0℃下用含亞硝酸鈉(1.19 g)之水(8 mL)逐滴處理含實例449A(4.0 g)之濃HCl(37%，12 mL)及水(50 mL)。添加完成後，在0℃下攪拌反應混合物1小時。接著在回流下加熱2小時。蒸餾出水，得到接近乾燥之殘餘物。冷卻至室溫後，添加1:1乙醇/水之溶液(20 mL)。將所得懸浮液冷卻至0℃且保持於0℃下1小時。藉由過濾來收集固體，得到標題化合物。
實例449C
6-氯-5-硝基吡啶-3-磺醯氯
在120℃下加熱實例449B(2.6 g)、PCl5 (5.91 g)及POCl3 (10 mL)之混合物4小時。初始懸浮液變成澄清溶液。蒸餾出過量POCl3 。殘餘物冷卻至室溫後，傾注至50 g碎冰中。將固體萃取至乙酸乙酯中。再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其未經進一步純化即用於下一反應中。
實例449D
6-氯-5-硝基吡啶-3-磺醯胺
將含實例449C之四氫呋喃(10 mL)冷卻至-10℃。向此溶液中逐滴添加濃氫氧化銨(0.82 mL)。在-10℃下攪拌溶液10分鐘。在壓力下於室溫下移除溶劑。殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。再用乙酸乙酯萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到標題化合物。
實例449E
5-硝基-6-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例337D中用實例449D替代4-氟-3-硝基苯磺醯胺且用(四氫-2H-哌喃-4-基)甲胺替代實例337C來製備標題化合物。
實例449F
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例110F中用實例449E替代實例1G且用實例318H替代實例110E來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.95(s,1H),8.77(d,1H),8.71(d,1H),7.71(d,1H),7.49(d,1H),7.35-7.37(m,3H),7.07(d,2H),6.65(dd,1H),6.21(s,1H),6.10(s,2H),3.83(dd,2H),3.54(t,2H),3.22-3.28(m,2H),3.13(br s,4H),2.84(br s,2H),2.7-2.34(m,6H),1.91-1.99(m,3H),1.57-1.60(m,2H),1.41(t,2H),1.23-1.29(m,2H),0.94(s,6H)。
實例450
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
實例450A
7-(疊氮基甲基)-2-氧雜螺[3.5]壬烷
向250 mL圓底燒瓶中添加含實例440F(350 mg)之四氫呋喃(75.0 mL)，得到無色溶液。將溶液冷卻至0℃，添加三苯膦(2.94 g)、偶氮二甲酸二異丙酯(2.18 mL)及二苯基磷醯基疊氮化物(2.32 mL)，且在室溫下攪拌反應物30分鐘。藉由旋轉蒸發來移除大部分四氫呋喃且藉由正相急驟管柱層析(Analogix，0%-20%己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物。
實例450B
2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲胺
向50 mL圓底燒瓶中添加10%鈀/碳(58.7 mg)。用N2 清洗燒瓶且添加實例450A(400 mg)之甲醇溶液(10.5 mL)。接著用H2 (經由氣球)清洗燒瓶若干次且加熱至45℃，維持2小時。反應物冷卻至室溫，經矽藻土過濾且藉由旋轉蒸發來濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即用於下一步中。
實例450C
4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺藉由在實例1G中用實例450B替代1-(四氫哌喃-4-基)甲胺來製備標題化合物。在此狀況下，藉由正相急驟管柱層析(Analogix，0.4%-4%二氯甲烷/甲醇)純化產物。
實例450D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例450C替代實例1G且用實例318H替代實例1F來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ8.55-8.65(m,2H)7.85(dd,1H)7.75(d,1H)7.30-7.47(m,4H) 7.18(d,1H) 7.06(d,2H) 6.65(dd,1H) 6.18(s,3H) 4.29(s,2H) 4.19(s,2H) 3.21-3.29(m,4H) 3.03-3.16(m,4H) 2.66-2.83(m,2H) 2.11-2.33(m,6H) 1.91-2.09(m,4H) 1.54-1.73(m,3H) 1.31-1.45(m,4H) 0.89-1.04(m,8H)。
實例451
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例451A
反-4-((2-硝基-4-胺磺醯基苯胺基)甲基)環己基胺基甲酸第三丁酯
向反-4-(胺基甲基)環己基胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(1.0 g)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(0.83 g)於四氫呋喃(5 mL)中之懸浮液中添加二異丙基乙胺(1.98 mL)且在室溫下攪拌反應物1小時。用乙酸乙酯(75 mL)稀釋反應物，且用飽和氯化銨(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用二氯甲烷(50 mL)濕磨所得固體，過濾且乾燥，得到標題化合物。
實例451B
4-((反-4-胺基環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例451A(1.0 g)中添加HCl(4.0 M二噁烷溶液，1.7 mL)。物質緩慢溶解，接著產物自溶液中沈澱。攪拌2小時後，濃縮反應物，用乙醚(10 mL)洗滌固體且乾燥，得到標題化合物。
實例451C
4-((反-4-(N-嗎啉基)環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
向實例451B(0.85 g)及二異丙基乙胺(2.03 mL)於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中之溶液中添加雙(2-溴乙基)醚(0.54 g)於N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物1小時且加熱至70℃，隔夜。冷卻反應物，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水(50 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。用經30分鐘0.75%至7.5%之梯度(流速=80毫升/分鐘)溶離，進行矽膠層析(Revleris 120 g)，得到標題化合物。
實例451D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例451C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ10.71(s,1H),8.52(d,2H),7.80(dd,1H),7.70(d,1H),7.47(d,1H),7.36(d,2H),7.29(d,1H),7.06(d,3H),6.64(dd,1H),6.21(d,1H),6.07(s,2H),3.63(s,4H),3.31(s,2H),3.08(s,4H),2.75(s,6H),2.21(s,6H),1.97(s,6H),1.61(s,2H),1.40(s,6H),0.94(s,6H)。
實例452
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順-4-(嗎啉-4-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例452A
順-4-甲基-4-(N-嗎啉基)環己基胺基甲酸第三丁酯
在70℃下於氮氣下加熱順-4-胺基環己基胺基甲酸第三丁酯(1.5 g)、雙(2-溴乙基)醚(1.06 mL)及三乙胺(2.4 mL)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液20小時。冷卻反應物，添加至1 M Na2 CO3 中，且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。經175 g球形矽膠使用98/2/0.5 CHCl3 /甲醇/濃NH4 OH進行矽膠層析，得到標題化合物。
實例452B
順-4-(N-嗎啉基)環己胺鹽酸鹽
將實例452A(600 mg)在20 mL 4 N HCl之二噁烷溶液中調成漿狀物，歷時15分鐘。添加二氯甲烷(20 mL)且再攪拌混合物1.5小時。濃縮反應物且高真空乾燥，得到標題化合物。
實例452C
4-(順-4-(N-嗎啉基)環己胺基)-3-硝基苯磺醯胺
藉由在實例41A中用實例452B替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例452D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順-4-(嗎啉-4-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例452C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ9.32(d,1H),8.68(d,1H),8.44(dd,1H),8.44(dd,1H),8.07-7.99(m,2H),7.45(d,2H),7.41(d,1H),7.09(d,2H),7.02(d,1H),6.89(s,2H),6.71(dd,1H),6.52(d,1H),3.79-3.65(m,5H),3.15-3.07(m,4H),2.79(s,2H),2.45(d,4H),2.28(t,2H),2.16(dd,5H),1.99(s,2H),1.83(dd,2H),1.67-1.54(m,6H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例453
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
實例453A
5-溴-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例305B中用實例445F替代(1,4-二氧雜環己烷-2-基)甲醇來製備標題化合物。
實例453B
5-氰基-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-磺醯胺
藉由在實例305C中用實例453A替代實例305B來製備標題化合物。
實例453C
4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(5-氰基-6-((反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基)吡啶-3-基磺醯基)-2-(6-氟-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲唑-4-基氧基)苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例414F替代實例1F且用實例453B替代實例1G來製備標題化合物。
實例453D
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺
藉由在實例414I中用實例453C替代實例414H來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,二甲亞碸-d6 )δ13.05(s,1H),8.39(s,1H),8.06(s,1H),7.72(s,1H),7.66(d,1H),7.37(d,2H),7.08(d,2H),6.80(dd,1H),6.71(d,1H),6.56(s,1H),4.25-4.27(m,3H),3.15(br s,4H),2.78(br s,2H),2.19-2.24(m,4H),1.99(s,2H),1.72-1.78(m,2H),1.56-1.59(m,2H),1.39-1.42(m,4H),1.21-1.24(m,2H),1.12(s,3H),0.95(s,6H)。
實例454
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
實例454A
(4,4-二乙氧基環己基)甲醇
在0℃下用2 M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(14.5 mL)處理含根據文獻程序(Eur J Org Chem ,2008,5,895)合成之4,4-二乙氧基環己烷甲酸乙酯(6.67 g)之四氫呋喃(60 mL)1小時。緩慢添加水(3 mL)以淬滅反應。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌。濾液經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物。
實例454B
1,1-二乙氧基-4-(甲氧基甲基)環己烷
用NaH(394 mg)處理含實例454A(665 mg)之四氫呋喃(20 mL)30分鐘，接著緩慢添加CH3 I(0.267 mL)。攪拌所得混合物隔夜且用幾滴水淬滅反應。濃縮混合物，且將殘餘物懸浮於水中並用二氯甲烷萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析且用0%-15%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離來純化殘餘物，得到標題化合物。
實例454C
4-(甲氧基甲基)環己酮
在65℃下加熱含實例454B(2.2 g)之水(3 mL)與乙酸(12 mL)之混合物2小時。濃縮反應混合物。將殘餘物與水及飽和NaHCO3 水溶液混合且用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層經Na2 CO3 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例454D
4-(甲氧基甲基)環己烷甲腈
向實例454C(1.18 g)及甲苯磺醯基甲胩(2.268 g)於二甲氧基乙烷(3 mL)及無水乙醇(0.1 mL)中之冷(-10℃)溶液中逐份添加第三丁醇鉀(2.235 g)。繼續攪拌反應混合物30分鐘，維持溫度低於5℃，使其升溫至室溫，在35℃下加熱30分鐘，接著在室溫下加熱2小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水-鹽水中，用二氯甲烷萃取。藉由急驟層析，用5%乙酸乙酯/二氯甲烷進行溶離來純化二氯甲烷層，得到標題化合物。
實例454E
(4-(甲氧基甲基)環己基)甲胺
向實例454D(460 mg)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中緩慢添加2 M氫化鋰鋁之四氫呋喃溶液(2.252 mL)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，回流1小時且冷卻。添加氫氧化鈉(2 mL 2 M溶液)及水(5 mL)。濾出固體且用乙醚洗滌。濃縮濾液。將殘餘物與二氯甲烷(50 mL)混合且所得混合物經Na2 CO3 乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物。
實例454F
4-((4-(甲氧基甲基)環己基)甲胺基)-3-硝基苯磺醯胺
攪拌含實例454E(450 mg)及4-氟-3-硝基苯磺醯胺(693 mg)之四氫呋喃(10 mL)隔夜。濃縮反應混合物且將殘餘物懸浮於乙腈、甲醇及水之混合物中。收集沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物。
實例454G
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4-({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺
藉由如實例110F中所述，分別用實例318H及實例454F替換實例110E及實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(400 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.30(s,1H),8.62(t,1H),8.58(d,1H),7.83-7.89(m,1H),7.76(d,1H),7.44(d,1H),7.40(d,1H),7.33-7.38(m,2H),7.19(d,1H),7.02-7.10(m,2H),6.65(dd,1H),6.16-6.22(m,3H),3.24-3.39(m,2H),3.22(d,3H),3.12(d,5H),2.79(s,2H),2.24(s,4H),2.17(s,2H),1.97(s,2H),1.70-1.87(m,3H),1.35-1.65(m,6H),0.86-1.06(m,8H)。
實例455
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例455A
(R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1A中用(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用3-氧雜環丁酮替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例455B
(R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-胺
向實例455A(0.7 g)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.2 mL)。攪拌反應物4小時且濃縮。將濃縮物裝載於離子交換管柱(得自Varian之Bond Elut Plexa管柱)上，該離子交換管柱已預先用1:1甲醇/CH2 Cl2 洗滌。用1:1甲醇/CH2 Cl2 澈底洗滌三氟乙酸。接著用7 N NH3 之甲醇溶液溶離管柱，得到標題化合物。
實例455C
(R)-3-硝基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺
藉由在實例41A中用實例455B替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例455D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例455C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.35(s,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),7.88(dd,1H),7.72(d,1H),7.51-7.27(m,4H),7.18(d,1H),7.06(d,2H),6.65(dd,1H),6.25-6.11(m,3H),4.58(d,2H),4.49(d,2H),4.33(s,1H),3.79-3.59(m,1H),3.12(s,4H),2.79(d,5H),2.47-2.31(m,2H),2.24(s,6H),1.97(s,2H),1.78(dd,1H),1.40(s,2H),0.94(s,6H)。
實例456
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
實例456A
(S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯
藉由在實例1A中用(S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代哌嗪-1-甲酸第三丁酯且用3-氧雜環丁酮替代4'-氯聯苯-2-甲醛來製備標題化合物。
實例456B
(S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-胺
藉由在實例455B中用實例456A替代實例455A來製備標題化合物。
實例456C
(S)-3-硝基-4-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基胺基)苯磺醯胺
藉由在實例41A中用實例456B替代1-異丙基哌啶-4-胺來製備標題化合物。
實例456D
2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺
藉由在實例1H中用實例318H替代實例1F且用實例456C替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(300 MHz,二甲亞碸-d6 )δ11.52-11.15(m,1H),8.58(d,1H),8.42(d,1H),7.88(dd,1H),7.72(d,1H),7.44(d,1H),7.40-7.30(m,3H),7.18(d,1H),7.14-6.99(m,2H),6.73-6.58(m,1H),6.25-6.11(m,3H),4.59(t,2H),4.49(dd,2H),4.39-4.25(m,1H),3.79-3.59(m,1H),3.12(s,4H),2.91-2.61(m,5H),2.42(s,2H),2.32-2.09(m,6H),1.97(s,2H),1.88-1.65(m,1H),1.40(t,2H),0.94(s,6H)。
實例457
N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲醯胺
實例457A
嗎啉-4-甲醯胺
在45℃下攪拌嗎啉-4-羰基氯(2.0 g)於甲醇(10 mL)及7 N NH3 之甲醇溶液(5 mL)中之溶液隔夜。濃縮混合物且真空乾燥固體。
實例457B
N-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
藉由在實例296D中用實例457A替代實例296C來製備標題化合物。
實例457C
N-(4-(N-(2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基)嗎啉-4-甲醯胺
藉由在實例110F中用實例318H替代實例110E且用實例457B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ10.45(s,1H),9.30(d,1H),8.99(d,1H),8.56(dd,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.45(d,2H),7.38(d,1H),7.09(d,2H),6.80(bs,2H),6.72(dd,1H),6.54(d 1H),3.66(m,4H),3.58(m,4H),3.12(m,4H),2.80(s,2H),2.29(t,2H),2.18(m,4H),1.99(s,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。
實例458
N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲醯胺
實例458A
4-氰基哌啶-1-甲醯胺
用冰浴冷卻含有光氣(20 wt%甲苯溶液，3.16 mL)及二氯甲烷(10 mL)之圓底燒瓶。經由注射器逐滴添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.393 mL)及哌啶-4-甲腈(0.441 g)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物隔夜，接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於甲醇(10 mL)及2 mL 7 N NH3 之甲醇溶液中。在50℃下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物，且將殘餘固體與鹽水(5 mL)混合並用乙酸乙酯(8×25 mL)萃取。有機溶液經乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。用5%-10%甲醇/CH2 Cl2 進行溶離來對粗物質進行矽膠管柱純化。
實例458B
4-氰基-N-(2-硝基-4-胺磺醯基苯基)哌啶-1-甲醯胺藉由在實例296D中用實例458A替代實例296C來製備標題化合物。
實例458C
N-(4-(N-(2-(6-胺基-5-氯吡啶-3-基氧基)-4-(4-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)胺磺醯基)-2-硝基苯基)-4-氰基哌啶-1-甲醯胺
藉由在實例110F中用實例318H替代實例110E且用實例458B替代實例1G來製備標題化合物。1 H NMR(500 MHz,吡啶-d5 )δ10.50(s,1H),9.28(d,1H),8.75(d,1H),8.56(dd,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.45(d,2H),7.38(d,1H),7.09(d,2H),6.80(bs,2H),6.72(dd,1H),6.53(d 1H),3.82(m,2H),3.47(m,2H),3.12(m,4H),2.98(m,1H),2.80(s,2H),2.29(t,2H),2.18(m,4H),1.99(s,2H),1.85(m,2H),1.79(m,2H),1.41(t,2H),0.95(s,6H)。

Claims (4)

  1. 一種化合物或其治療上可接受之鹽，其中該化合物係選自以下：N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({3-氯-4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]苯基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-6,6-二甲基-5,6-二氫-2H-哌喃-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲底}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；5-[(4-{4-[({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)胺甲醯基]-3-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}哌嗪-1-基)甲基]-4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[4-(4-氯苯基)-1-(1,3-二氟丙-2-基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲 哚-5-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-{[3-硝基-4-({[4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(7-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺； N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-氯-6-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)吡啶-3-基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺； 2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[4-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基]甲氧基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({4-[(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(反-4-甲氧基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(順- 4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-羥基-4-甲基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)苯基]磺醯基}-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(4-環丙底嗎啉-2-基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]-2-[(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基-4-(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲氧基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({4-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]-3-硝基苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4- ({[(2S)-4-環丙基嗎啉-2-基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(順-1-氟-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(3-胺基-1H-吲唑-4-基)氧基]-N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；N-({5-氯-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(3-氯-1H-吲唑-4-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[(順-4-乙基-4-羥基環己基)甲基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[3-硝基- 4-({[(2S)-4-(氧雜環丁烷-3-基)嗎啉-2-基]甲基}胺基)苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-硝基-6-[(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基]吡啶-3-基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(2-氧雜螺[3.5]壬-7-基甲基)胺基]苯基}磺醯基)苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[反-4-(嗎啉-4-基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(4-{[順-4-(嗎啉-4-基)環己基]胺基}-3-硝基苯基)磺醯基]苯甲醯胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({5-氰基-6-[(反-4-羥基-4-甲基環己基)甲氧基]吡啶-3-基}磺醯基)-2-[(6-氟-1H-吲唑-4-基)氧基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[4-({[4- ({[4-(甲氧基甲基)環己基]甲基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}胺基)-3-硝基苯基]磺醯基}苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]胺基}苯基)磺醯基]苯甲醯胺；N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]嗎啉-4-甲醯胺；及N-[4-({2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲醯基}胺磺醯基)-2-硝基苯基]-4-氰基哌啶-1-甲醯胺。
  2. 一種組合物，其包含賦形劑及治療有效量之如請求項1之化合物或其治療上可接受之鹽。
  3. 一種如請求項1之化合物或其治療上可接受之鹽之用途，其係用於製造供治療患者之以下疾病之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、T細胞或B細胞起源之淋巴惡性病、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢 癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
  4. 如請求項3之用途，其中該藥劑與一或多種額外治療劑合併使用。
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