KR20180030257A

KR20180030257A - 선택적인 ｂｃｌ２ 억제제를 사용하는 치료 방법

Info

Publication number: KR20180030257A
Application number: KR1020187007228A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 엘모어; 앤드류 사우어스; 리 춘 왕; 타리크 가유르; 스튜어트 제이. 퍼퍼
Original assignee: 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date: 2010-11-23
Filing date: 2011-11-22
Publication date: 2018-03-21
Also published as: DOP2017000056A; LT2642999T; EP3028702B1; US20120129853A1; IL251845A0; EP2642999B1; ES2603129T3; CA2820618C; US20160235760A1; EP2642999A1; US20200222413A1; AU2016204396A1; PH12016500939B1; CY1118442T1; UA119150C2; KR20140004659A; AU2016204396B2; DK2642999T3; RU2013128544A; JP2016117744A

Abstract

본 발명은 전신성 홍반성 낭창, 낭창성 신염 또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome)을 항 아폽토시스 Bcl-2 단백질들의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물로 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 Bcl-2 단백질들의 활성을 선택적으로 억제하지만 Bcl-x_L를 포함한 다른 Bcl-2 계열 단백질들의 활성을 억제하기 위한 친화성이 보다 작은 화합물을 사용한 치료 방법에 관한 것이다.

Description

선택적인 ＢＣＬ２ 억제제를 사용하는 치료 방법{METHODS OF TREATMENT USING SELECTIVE BCL-2 INHIBITORS}

관련 출원 정보

본 출원은 2010년 11월 23일자로 출원된 미국 출원 제61/416,689호의 이익을 주장하며, 그 내용을 본원에 참조로 인용한다.

본 발명의 분야

본 발명은 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물을 이용하여 전신성 홍반성 낭창, 낭창성 신염 또는 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 Bcl-x_L을 포함한 다른 Bcl-2 계열 단백질의 활성을 억제하기 위한 친화성은 보다 적으면서 Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명의 배경

항 아폽토시스성 Bcl-2 단백질은 다수의 질환과 관련되어 있다. 따라서, 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질의 활성을 억제하는 화합물에 대한 필요성이 치료학적 분야에 존재한다. Bcl-2 계열의 단백질은 유핵 세포에서 미토콘드리아-의존성 아폽토시스의 주요 조절인자이며, 항-아폽토시스성 구성원(Bcl-x_L, Bcl-2, Bcl-w, A1 및 Mcl-1)과 프로-아폽토시스성 구성원(Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa 및 Puma) 둘 다로 이루어진다.

일반적으로, Bcl-2 단백질의 발현은, Bcl-2 억제에 의해 영향을 받는 세포의 증식을 야기하는 일부 경우에서, 체내에서의 아폽토시스의 억제를 포함한 다수의 생리학적 기능과 관련되어 있다. 이와 같이, Bcl-2 단백질의 억제는 세포 증식을 감소시켜 암의 치료 및 예방과 관련된 결과를 향상시킬 수 있다.

방광암, 뇌암, 유방암, 골수암, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 결장직장암, 식도암, 간세포암, 림프아구성 백혈병, 여포성 림프종, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프 악성종양, 흑색종, 골수성 백혈병, 골수종, 구강암, 난소암, 비소세포 폐암, 전립선암, 소세포 폐암, 비장암 등에서의 Bcl-2 단백질의 관여는 제WO　2005/049593호로 공개된 공유의 제PCT US 2004/36770호 및 제WO 2005/024636호로 공개된 제PCT US 2004/37911호에 기재되어 있다.

본 발명의 요약

본 발명의 한 실시형태는 Bcl-2 단백질을 선택적으로 억제하는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 전신성 홍반성 낭창(SLE) 또는 낭창성 신염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 선택적인 Bcl-2 억제제는 일반적으로 하기 화학식 I을 갖는다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

A¹은 N 또는 CH이고;

B¹은 OR¹ 또는 NHR¹이고;

Y¹은 CN, NO₂, CF₃, F 또는 Cl이고;

R¹은 (CH₂)_nR²이고;

R²는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R⁴, OR⁴, OH, CN, 또는 F로 임의로 치환되고;

R³은 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 NH₂, Cl, 또는 F로 임의로 치환되고;

R⁴는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 스피로헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 알킬은 하나 이상의 F로 임의로 치환되고;

R⁵는 중수소이고;

R⁶은 각각 CH₃, 스피로사이클로프로필 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0, 1, 또는 2이다.

SLE 또는 낭창성 신염의 치료 방법은 또한 선택적인 Bcl-2 억제제의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 선택적인 Bcl-2 억제제는 Bcl-2에 대하여 약 1나노몰 미만의 결합 친화성(K_i)을 갖는다. 다른 실시형태에서, 선택적인 Bcl-2 억제제는 Bcl-2에 대하여 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i)을 갖는다. 선택적인 Bcl-2 억제제는 또한 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 500배 적은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i)을 가질 수 있다. 이러한 실시형태에서, 선택적인 Bcl-2 억제제로는 N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 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4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(5-시아노-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드; 4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(²H₈)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드가 포함될 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태는 Bcl-2 단백질을 선택적으로 억제하는 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 선택적인 Bcl-2 억제제는 일반적으로 하기 화학식 I을 갖는다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

A¹은 N 또는 CH이고;

B¹은 OR¹ 또는 NHR¹이고;

Y¹은 CN, NO₂, CF₃, F 또는 Cl이고;

R¹은 (CH₂)_nR²이고;

R⁵는 중수소이고;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0, 1, 또는 2이다.

쇼그렌 증후군의 치료 방법은 또한 선택적인 Bcl-2 억제제의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로, 선택적인 Bcl-2 억제제는 약 1나노몰 미만의 Bcl-2 결합 친화성(K_i)을 갖는다. 다른 실시형태에서, 선택적인 Bcl-2 억제제는 약 100피코몰 미만의 Bcl-2 결합 친화성(K_i)을 갖는다. 선택적인 Bcl-2 억제제는 또한 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 500배 적은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i)을 가질 수 있다. 이러한 실시형태에서, 선택적인 Bcl-2 억제제로는 N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(5-시아노-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드; 4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(²H₈)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드가 포함될 수 있다.

도 1은 (NZBxNZW)F₁ 마우스의 말초 혈액에서 림프구 수(좌측)와 혈소판 수(우측) 둘 다에 대한 비선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 2)를 이용한 치료 효과(도 1a)뿐만 아니라 림프구 수(좌측)와 혈소판 수(우측) 둘 다에 대한 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1)의 치료 효과(도 1b)를 도시한다. (도 1c), (도 1d), (도 1e), (도 1f), (도 1g), (도 1h) 및 (도 1i)는 각각 C57BL/6 마우스의 말초 혈액에서 림프구 수(좌측)와 혈소판 수(우측) 둘 다에 대한 화합물 1, 17, 5, 7, 8, 9, 및 12의 효과를 추가로 도시한다.
도 2는 마우스에서 림프구 및 혈소판에 대한 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 3)의 치료 효과를 도시한다. 구체적으로, 도 2는 포살(phosal) 비히클 대조군에 의한 치료와 비교하여 30mg/kg 및 100mg/kg 용량으로의 화합물 3을 이용한 마우스 NZBWF1의 치료 효과를 도시하고, 마지막 용량 후 24시간째에 측정된 화합물 3의 노출을 도시한다.
도 3은 포살 비히클을 이용한 치료와 비교하여 다양한 용량의 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 3)를 이용하여 치료한 마우스의 T 세포 및 B 세포에서의 감소를 도시한다. 구체적으로, 도 3은 30mg/kg, 100mg/kg, 및 300mg/kg을 포함한 용량의 화합물 3으로 치료한 마우스의 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 및 CD19+ B 세포에서의 감소를 도시한다.
도 4는 중증 단백뇨(PU ≥ 300mg/dL)의 발병률(도 4a) 및 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 누적 생존률(도 4b)에 의해 평가한 바와 같이 낭창의 자발성 (NZBxNZW)F₁ 뮤린 모델에서의 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1)를 이용한 치료 효능을 도시한다. 도 4는 중증 단백뇨(PU ≥ 300mg/dL)의 발병률(도 4c) 및 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 누적 생존률(도 4d)에 의해 평가한 바와 같이 낭창의 자발성 (NZBxNZW)F₁ 뮤린 모델에서의 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 17)를 이용한 치료 효능을 추가로 도시한다. 별표는 P<0.05의 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 5는 비히클 대조군과 비교하여 30mg/kg 및 100mg/kg의 화합물 1 및 100mg/kg의 MMF에 대한 자발성 SLE 모델에서 항-이중 가닥 DNA(dsDNA) 역가 생성의 억제에 대한 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1)를 이용한 치료 효과 및 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)을 이용한 치료 효과를 도시한다. 별표는 P<0.05의 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 6은 조직학적 평가에 의해 입증되는 바와 같이, 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1)의 투약 후 자발성 낭창성 신염 마우스의 신장 조직에서 침윤의 감소를 입증하는 대표적인 이미지를 도시한다. 배율 200x.
도 7은 3가지 치료 요법 - 비히클을 이용한 치료, 30mg/kg 및 100mg/kg 용량으로의 화합물 1을 이용한 치료, 및 100mg/kg 용량의 MMF를 이용한 치료 - 중 하나로 치료한 신장 조직에 대한 조직학적 스코어의 변화를 도시한 것이고, 이들은 사구체신염, 세뇨관 변화, 및 혈관주위 침윤의 조직학적 징후와 관련되어 있다. 구체적으로, 도 7은 30mg/kg 및 100mg/kg의 화합물 1을 이용한 치료를 받은 마우스에서 사구체신염, 세뇨관 변화, 및 혈관주위 침윤의 통계학적으로 유의한 개선을 도시한다.
도 8은 포살 비히클, 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 1, 및 100mg/kg 용량의 MMF를 투약한 자발성 낭창성 신염 마우스에 대한 신장 조직의 면역글로불린 G(IgG), B 세포, 및 T 세포의 침적(deposition)을 도시한다. 구체적으로, 화합물 1을 이용하여 치료한 마우스는 포살 비히클과 비교하여 IgG, B 세포, 및 T 세포의 감소된 침적을 나타냈다.
도 9는 중증 단백뇨(PU ≥ 300mg/dL)의 발병률(도 9a) 및 카플란-마이어 누적 생존률(도 9b)에 의해 평가한 바와 같이 IFNα-유도된 SLE 모델에서의 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1), MMF 및 BAFFR3-Ig을 이용한 치료 효능을 도시한다. 별표는 P<0.05의 통계학적 유의성을 나타낸다.
도 10은 면역글로불린 G(IgG) 수준에 의해 입증된 바와 같이, 비히클 대조군과 비교하여 3 내지 30mg/kg 범위의 용량으로의 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1)를 이용하여 치료한 IFNα-유도된 (NZBxNZW)F1 마우스에서 항-ds DNA 생성을 도시한다.
도 11은 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1)를 이용하여 치료한 자발성 뮤린 모델 마우스의 턱밑 침샘에서 세관주위 침윤의 감소를 입증하는 대표적인 이미지를 배율 200x로 도시한다.
도 12는 다음 3가지 치료 요법 중의 하나로 치료한 턱밑 침샘에 대한 조직학적 스코어를 도시한 것이다: 비히클을 이용한 치료, 10mg/kg 용량의 선택적인 Bcl-2 억제제(화합물 1)를 이용한 치료 및 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 1을 이용한 치료.

상세 설명

본 발명의 방법은 치료학적 유효량의 선택적인 Bcl-2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 각종 질환 상태를 치료하는 것에 관한 것이다. Bcl-2 발현은 다수의 자가면역 장애와 관련된 발병 및 질환 상태 진행에서 역할을 할 수 있다. Bcl-2 단백질의 억제는 또한 전신성 홍반성 낭창(SLE), 낭창성 신염 및 쇼그렌 증후군을 포함한 자가면역 질환의 치료에 긍정적인 영향을 가질 수 있다.

면역 및 자가면역 질환에서의 Bcl-2 단백질 관여는 문헌[Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; 및 New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418]에 기재되어 있다. 관절염에서의 Bcl-2 단백질 관여는 공유의 미국 가특허 출원 번호 제60/988,479호에 개시되어 있다. 골수 이식 거부에서의 Bcl-2 단백질 관여는 공유의 미국 특허 출원 번호 제11/941,196호에 개시되어 있다.

본원에서 달리 정의되지 않는다면, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 상기 용어의 의미 및 범위는 명확해야 하지만, 임의의 불명확성이 잠재하는 경우에는 본원에 제공된 정의가 임의의 사전적 및 외적 정의에 우선한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 달리 규정되지 않는다면 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는"이란 용어 및 "포함한다" 및 "포함된"과 같은 다른 형태의 사용은 제한적이 아니다. 본 특허 출원(특허청구범위 포함)에서의 "포함한다" 또는 "포함하는"이란 용어의 사용과 관련하여, 출원인은 문맥이 달리 요구하지 않는다면 이러한 용어가 배제하는 것보다는 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 기본적인 명백한 이해에 근거하여 사용된다는 것을 알고 있으며, 이러한 용어의 각각이 하기 특허청구범위를 포함한 본 특허 출원을 이해하는데에 그렇게 해석되도록 의도한다. 본원에서 임의의 치환체에서, 본 발명의 화합물에서 또는 임의의 다른 화학식에서 1회 이상 발생하는 변수의 경우, 각 발생에 대한 정의는 매번 다른 발생시의 정의와는 독립적이다. 치환체의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리될 수 있는 화합물이다.

"치료하다", "치료하는" 및 "치료"란 용어는 질환 및/또는 이에 수반되는 증상을 완화하거나 완치하는 방법을 말한다.

"예방하다", "예방하는" 및 "예방"이란 용어는 질환 및/또는 이에 수반되는 증상의 발병을 예방하거나 피험체가 질환에 걸리지 않도록 하는 방법을 말한다. 본원에 사용된 바와 같은 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 이에 수반되는 증상의 발병을 지연시키고 피험체가 질환에 걸릴 위험을 감소시킴을 포함한다.

"치료학적 유효량"이란 용어는 치료될 하나 이상의 병태 또는 장애 증상의 발생을 예방하거나 이러한 증상을 어느 정도까지 경감하도록 충분히 투여되는 화합물의 양을 말한다.

"조절하다(modulate)"란 용어는 Bcl-2 단백질의 기능 또는 활성을 증가시키거나 감소시키는 화합물의 능력을 말한다.

본원에 사용된 "조성물"이란 용어는 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 기인하는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. "약제학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 혼화성이어야 하고 수용체에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.

"피험체"란 본원에서 동물, 예를 들면, 영장류(예를 들면, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함한 포유동물을 포함하는 것으로 정의되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 적합한 실시형태에서, 피험체는 사람이다.

본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 질환 상태는 자가면역 및 염증 과정, 구체적으로는 전신성 홍반성 낭창(SLE), 낭창성 신염, 쇼그렌 증후군 및 이들의 조합에 기인하는 것들을 포함한다. SLE는 신체의 임의의 일부에 영향을 미칠 수 있는 만성 전신 자가면역 질환(또는 자가면역 결합 조직 질환)이다. 다른 자가면역 질환에서 발생하는 바와 같이, 면역계는 신체의 세포 및 조직을 공격하여 염증 및 조직 손상을 일으킨다. SLE는 가장 일반적으로 심장, 관절, 피부, 폐, 혈관, 간, 신장 및 신경계에 영향을 미친다. 따라서, SLE가 신장에 영향을 미치는 질환 상태는 낭창성 신염으로 일컬어질 수 있다. 추가적으로, "미쿨리츠병(Mikulicz disease)" 및 "건조 증후군(Sicca syndrome)"으로도 알려진 쇼그렌 증후군은, 면역 세포가 눈물 및 타액을 생성하는 외분비샘을 공격하고 파괴하는 전신 자가면역 질환이다. 이와 같이, 쇼그렌 증후군을 앓고 있는 환자는 전형적으로 타액 및 눈물을 적절하게 생성하는 능력의 감소로 고통받으며, 이는 과도한 구강 건조 및 안구 건조를 유발한다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 SLE 및 낭창성 신염의 치료에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 방법은 쇼그렌 증후군의 치료에 관한 것이다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 방법은 선택적인 Bcl-2 억제제를 이용한 치료를 포함한다. "K_i"란 용어가 결합 친화성 비교를 위한 객관적인 측정수단으로서 사용됨에 유의하는 것은 중요하다. 제2 기질과 비교하여 표적 기질에 대한 높은 결합 친화성을 갖는 화합물은 제2 기질보다 낮은 표적 기질에 대한 K_i 값을 나타낼 것이다. 이는 화합물이 표적 기질에 대한 높은 친화성을 갖고 있으며 제2 기질과 비교하여 표적 기질에 결합하여 이에 대한 영향을 발휘하기 위해 보다 낮은 농도의 화합물이 요구된다는 사실에 기인한다. 예를 들면, 선택적인 Bcl-2 억제제는 Bcl-x_L 단백질과 비교하여 Bcl-2 단백질에 대한 높은 친화성을 가지며, 이는 Bcl-x_L 단백질에 대한 영향을 발휘하는데 필요한 농도와 비교하여 Bcl-2 억제제에 영향을 발휘하기 위해 보다 낮은 농도의 선택적인 Bcl-2 억제제가 요구됨을 의미한다. 본원에서 언급한 바와 같이, 화합물이 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성(K_i)보다 작은 Bcl-2에 대한 경쟁적 결합 친화성(K_i)을 갖는다는 표현은, 화합물이 Bcl-x_L에 대한 K_i 값보다 작은 Bcl-2에 대한 K_i 값에 의해 입증된 바와 같이 Bcl-x_L보다 Bcl-2에 대해 보다 선택적인 친화성을 가짐을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

구체적으로는, "선택적인 Bcl-2 억제제"란 어구는 (a) Bcl-2에 대한 약 500나노몰 미만, 약 400나노몰 미만, 약 300나노몰 미만, 약 200나노몰 미만, 약 100나노몰 미만, 약 50나노몰 미만, 약 25나노몰 미만, 약 10나노몰 미만, 약 5나노몰 미만, 약 1나노몰 미만, 약 900피코몰 미만, 약 800피코몰 미만, 약 700피코몰 미만, 약 600피코몰 미만, 약 500피코몰 미만, 약 400피코몰 미만, 약 300피코몰 미만, 약 200피코몰 미만, 약 100피코몰 미만, 및 약 50피코몰 미만의 결합 친화성(K_i); 및 (b) Bcl-x_L에 대한 결합 친화성(K_i)보다 적어도 약 500배, 적어도 약 1000배, 적어도 약 2000배, 적어도 약 2500배, 적어도 약 3000배, 적어도 약 3500배, 및 적어도 약 4000배 낮은 Bcl-2에 대한 경쟁적 결합 친화성(K_i)을 갖는 화합물을 말한다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물은 Bcl-2에 대한 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i) 및 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 500배 낮은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i); Bcl-2에 대한 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i) 및 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 1000배 낮은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i); Bcl-2에 대한 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i) 및 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 2000배 낮은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i); Bcl-2에 대한 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i) 및 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 2500배 낮은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i); Bcl-2에 대한 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i) 및 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 3000배 낮은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i); Bcl-2에 대한 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i) 및 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 3500배 낮은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i); 또는 Bcl-2에 대한 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i) 및 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 약 4000배 낮은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i)을 갖는 화합물이다.

본 발명의 방법에 사용할 수 있는 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물은 일반적으로 하기 화학식 I을 갖는 임의의 화합물로 고려될 수 있다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

A¹은 N 또는 CH이고;

B¹은 OR¹ 또는 NHR¹이고;

Y¹은 CN, NO₂, CF₃, F 또는 Cl이고;

R¹은 (CH₂)_nR²이고;

R⁵는 중수소이고;

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;

n은 0 또는 1이고;

p는 0, 1, 또는 2이다.

본 발명의 방법에 사용할 수 있는 선택적인 Bcl-2 억제제, 예를 들면, 화학식 I에 포함되는 것들의 제조방법은 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/787,682호, 2009년 12월 4일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/631,404호의 부분 계속 출원인 2010년 6월 3일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/793,418호, 및 2009년 12월 4일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/631,367호의 부분 계속 출원인 2010년 6월 3일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/793,413호에 기재되어 있으며, 이들의 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.

본 발명에 포함되는 다양한 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물과 관련하여, 본원에서의 가변 모이어티들은 식별자(수치 및/또는 알파벳 위첨자를 가진 대문자)로 표시되고 상세하게 구체화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

모든 모이어티들 및 이들의 조합에 대한 적절한 원자가는 유지되고, 1개 초과의 원자를 갖는 1가 모이어티들은 좌측부터 우측으로 표기되고 이들의 좌측 말단을 통해 부착되며, 2가 모이어티들 또한 좌측부터 우측으로 표기되는 것으로 이해되는 것을 의미한다.

또한, 본원에서의 가변 모이어티의 특정 실시형태는 동일한 식별자를 가진 다른 특정 실시형태와 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해되는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 "알케닐"이란 용어는 2개 내지 10개의 탄소를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. "C_x-C_y 알킬"이란 용어는 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. "C₂-C₄ 알케닐"이란 용어는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알케닐 그룹을 의미한다. 알케닐의 대표적 예로는 부타-2,3-디에닐, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

"알케닐렌"이란 용어는 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. "C_x-C_y 알킬렌"이란 용어는 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌의 대표적 예로는 -CH=CH- 및 -CH₂CH=CH-가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "알킬"이란 용어는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 쇄를 의미한다. "C_x-C_y 알킬"이란 용어는 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들면, "C₂-C₁₀ 알킬"은 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

"알킬렌"이란 용어는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 예를 들면, 1개 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 쇄로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 용어 "C_x-C_y 알킬렌"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 예를 들면, "C₂-C₆ 알킬렌"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 알킬렌의 예로는 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 및 -CH₂CH(CH₃)CH₂-가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "알키닐"이란 용어는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 용어 "C_x-C_y 알키닐"은 x개 내지 y개의 탄소 원자를 함유한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 알키닐의 대표적 예로는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "알키닐렌"이란 용어는 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹으로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다.

"아릴"(단독 또는 다른 용어(들)와의 조합으로 사용됨)이란 용어는 6개 내지 14개의 탄소 환 원자를 함유하는 방향족 카보사이클릴을 의미한다. 아릴은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(즉, 1개 초과의 환을 함유할 수 있음)일 수 있다. 폴리사이클릭 방향족 환의 경우, 폴리사이클릭 시스템 중에서 1개의 환만이 불포화되어야 하고, 반면 나머지 환(들)은 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다. 아릴의 예로는 페닐, 나프탈레닐, 인데닐, 인다닐, 및 테트라하이드로나프틸이 포함된다.

"카보사이클릴"(단독 또는 다른 용어(들)와의 조합으로 사용됨)이란 용어는 3개 내지 14개의 탄소 환 원자("환 원자"는 사이클릭 치환체의 환 또는 환들을 형성하기 위해 함께 결합하는 원자이다)를 함유하는 포화 사이클릭(즉, "사이클로알킬"), 부분 포화 사이클릭(즉, "사이클로알케닐"), 또는 완전 포화 하이드로카빌(즉, "아릴") 치환체를 의미한다. 카보사이클릴은 단일 환(모노사이클릭) 또는 폴리사이클릭 환 구조일 수 있다.

카보사이클릴은 단일 환 구조일 수 있고, 이는 전형적으로 3개 내지 8개의 환 원자, 보다 전형적으로 3개 내지 6개의 환 원자, 더욱 더 전형적으로 5개 내지 6개의 환 원자를 함유한다. 이러한 단일 환 카보사이클릴의 예로는 사이클로프로필(사이클로프로파닐), 사이클로부틸(사이클로부타닐), 사이클로펜틸(사이클로펜타닐), 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실(사이클로헥사닐), 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 및 페닐이 포함된다. 대안으로, 카보사이클릴은 폴리사이클릭(즉, 1개 초과의 환을 함유할 수 있음)일 수 있다. 폴리사이클릭 카보사이클릴의 예로는 가교된(bridged) 융합 스피로사이클릭 카보사이클릴이 포함된다. 스피로사이클릭 카보사이클릴에서, 1개의 원자는 2개의 상이한 환에 공통이다. 스피로사이클릭 카보사이클릴 치환체의 예로는 스피로사이클로프로필이 있다. 스피로사이클릭 카보사이클릴에서, 1개의 원자는 2개의 상이한 환에 공통이다. 스피로사이클릭 카보사이클릴의 예로는 스피로펜타닐이 있다. 가교된 카보사이클릴에서, 환들은 2개 이상의 공통 비인접 원자를 공유한다. 가교된 카보사이클릴의 예로는 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-에닐, 및 아다만타닐이 포함된다. 융합-환 카보사이클릴 시스템에서, 2개 이상의 환이 함께 융합되어 2개의 환은 1개의 공통 결합을 공유할 수 있다. 2개 또는 3개 융합된 환 카보사이클릴의 예로는 나프탈레닐, 테트라하이드로나프탈레닐(테트랄리닐), 인데닐, 인다닐(디하이드로인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 및 데칼리닐이 포함된다.

본원에 사용된 "사이클릭 모이어티"란 용어는 벤젠, 페닐, 페닐렌, 사이클로알칸, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 사이클로알켄, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐렌, 사이클로알킨, 사이클로알키닐, 사이클로알키닐렌, 헤테로아렌, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알칸, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알켄, 헤테로사이클로알케닐 및 스피로알킬을 의미한다.

본원에서 사용된 "사이클로알킬렌", 사이클로알킬" 또는 "사이클로알칸"이란 용어는 모노사이클릭 또는 가교된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자, 0개의 헤테로원자 및 0개의 이중 결합을 함유한 카보사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환 시스템의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸이 포함된다. 모노사이클릭 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 가교를 함유할 수 있고, 상기 가교는 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 상기 가교는 각각 상기 환 시스템의 2개의 비인접 탄소 원자를 연결한다. 이러한 가교된 사이클로알킬 환 시스템의 비제한적 예로는 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.0^3,7]노난 (옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄), 및 트리사이클로[3.3.1.1^3,7]데칸 (아다만탄)이 포함된다. 모노사이클릭 및 가교된 사이클로알킬은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.

본원에서 사용된 "사이클로알케닐렌", "사이클로알케닐" 또는 "사이클로알켄"이란 용어는 모노사이클릭 또는 가교된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알케닐은 4개, 5개, 6개, 7개, 또는 8개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는다. 4원 환 시스템은 1개의 이중 결합을 가지며, 5원 또는 6원 환 시스템은 1개 또는 2개의 이중 결합을 가지며, 7원 또는 8원 환 시스템은 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합을 가진다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 그룹의 대표적 예로는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 및 사이클로옥테닐이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 모노사이클릭 사이클로알케닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 가교를 함유할 수 있는데, 상기 가교는 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 상기 가교는 각각 상기 환 시스템의 2개의 비인접 탄소 원자를 연결한다. 가교된 사이클로알케닐 그룹의 대표적 예로는 4,5,6,7-테트라하이드로-3aH-인덴, 옥타하이드로나프탈레닐, 및 1,6-디하이드로-펜탈렌이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 모노사이클릭 및 바이사이클릭 사이클로알케닐은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.

본원에서 사용된 "사이클로알킨", "사이클로알키닐" 또는 "사이클로알키닐렌"이란 용어는 모노사이클릭 또는 가교된 탄화수소 환 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 사이클로알키닐은 8개 이상의 탄소 원자, 0개의 헤테로 원자, 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알키닐 환은 1개 또는 2개의 알킬렌 가교를 함유할 수 있고, 상기 가교는 각각 1개, 2개 또는 3개의 탄소 원자로 이루어지고, 상기 가교는 각각 상기 환 시스템의 2개의 비인접 탄소 원자를 연결한다. 모노사이클릭 및 가교된 사이클로알키닐은 환 시스템 내에 함유된 임의의 치환가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착될 수 있다.

본원에서 사용된 "헤테로아렌", "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"은 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상의 독립적으로 선택된 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 5원 또는 6원 방향족 환을 의미한다. 본 발명의 헤테로아렌은 환 내의 임의의 인접 원자들을 통해 연결되며, 단 적절한 원자가는 유지된다. 구체적으로, "헤테로아릴"(단독 또는 다른 용어와의 조합으로 사용됨)이란 용어는 5개 내지 14개의 환 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릴을 의미한다. 헤테로아릴은 단일 환이거나 2개 또는 3개의 융합 환일 수 있다. 헤테로아릴 치환체의 예로는 피리딜, 피라질, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 또는 1,2,3-트리아지닐과 같은 6원 환 치환체; 이미다질, 푸라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 및 이소티아졸릴과 같은 5원 환 치환체; 벤조티오푸라닐, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 피롤로[2,3-b]피리미디닐, 퓨리닐, 및 안트라닐릴과 같은 6/5원 융합 환 치환체; 및 벤조피라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 및 벤즈옥사지닐과 같은 6/6원 융합 환 치환체가 포함된다.

"헤테로사이클릴"(단독 또는 다른 용어(들)와의 조합으로 사용됨)이란 용어는 총 3개 내지 14개의 환 원자를 함유하는 포화(즉, "헤테로사이클로알킬"), 부분 포화(즉, "헤테로사이클로알케닐") 또는 완전 불포화(즉, "헤테로아릴") 환 구조를 의미한다. 1개 이상의 환 원자는 헤테로 원자(즉, 산소, 질소, 또는 황)이고, 나머지 환 원자는 탄소, 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 헤테로사이클릴은 단일 환(모노사이클릭) 또는 폴리사이클릭 환 구조일 수 있다. 헤테로사이클릴은 단일 환일 수 있고, 이는 전형적으로 3개 내지 7개의 환 원자, 보다 전형적으로 3개 내지 6개의 환 원자, 더욱 전형적으로 5개 내지 6개의 환 원자를 함유한다. 단일 환 헤테로사이클릴의 예로는 푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오페닐(티오푸라닐), 디하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티오디아졸릴, 옥사디아졸릴[1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴 포함], 옥사트리아졸릴(1,2,3,4-옥사트리아졸릴 또는 1,2,3,5-옥사트리아졸릴 포함), 옥세타닐, 디옥사졸릴(1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 또는 1,3,4-디옥사졸릴 포함), 옥사티아졸릴, 옥사티올릴, 옥사티올라닐, 피라닐, 디하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피리디닐(아지닐), 피페리디닐, 디아지닐[피리다지닐(1,2-디아지닐), 피리미디닐(1,3-디아지닐), 또는 피라지닐(1,4-디아지닐) 포함], 피페라지닐, 트리아지닐(1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐 및 1,2,3-트리아지닐 포함), 옥사지닐(1,2-옥사지닐, 1,3-옥사지닐, 또는 1,4-옥사지닐 포함), 옥사티아지닐 (1,2,3-옥사티아지닐, 1,2,4-옥사티아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 또는 1,2,6-옥사티아지닐 포함), 옥사디아지닐(1,2,3-옥사디아지닐, 1,2,4-옥사디아지닐, 1,4,2-옥사디아지닐, 또는 1,3,5-옥사디아지닐 포함), 모르폴리닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 및 디아제피닐이 포함된다.

대안으로, 헤테로사이클릴은 폴리사이클릭(즉, 1개 초과의 환을 함유할 수 있음)일 수 있다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴의 예로는 가교된 융합 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 포함된다. 스피로사이클릭 헤테로사이클릴에서, 1개의 원자는 2개의 상이한 환에 공통이다. 스피로사이클릭 헤테로사이클릴의 예로는 2-옥사스피로[3.5]노나닐이 포함된다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴의 예로는 가교된 융합 스피로사이클릭 헤테로사이클릴이 포함된다. 스피로사이클릭 헤테로사이클릴에서, 1개의 원자는 2개의 상이한 환에 공통이다. 스피로사이클릭 헤테로사이클릴의 예로는 2-옥사스피로[3.5]노나닐이 포함된다. 가교된 헤테로사이클릴에서, 환들은 2개 이상의 공통 비인접 원자를 공유한다. 융합 환 헤테로사이클릴에서, 2개 이상의 환이 함께 융합되어 2개의 환은 1개의 공통 결합을 공유할 수 있다. 2개 또는 3개의 환을 함유하는 융합 환 헤테로사이클릴의 예로는 인돌리지닐, 피라노피롤릴, 4H-퀴놀리지닐, 퓨리닐, 나프틸리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피리도피리디닐(피리도[3,4-b]-피리디닐, 피리도[3,2-b]-피리디닐, 또는 피리도[4,3-b]-피리디닐 포함), 및 프테리디닐이 포함된다. 융합 환 헤테로사이클릴의 기타 예로는 벤조-융합된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴(이소벤즈아졸릴, 슈도이소인돌릴), 인돌레니닐(슈도인돌릴), 이소인다졸릴(벤즈피라졸릴), 벤조이미다졸릴, 벤즈아지닐[퀴놀리닐(1-벤즈아지닐) 또는 이소퀴놀리닐(2-벤즈아지닐) 포함], 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 벤조디아지닐[신놀리닐(1,2-벤조디아지닐) 또는 퀴나졸리닐(1,3-벤조디아지닐) 포함], 벤조피라닐(크로마닐 또는 이소크로마닐 포함), 벤즈옥사지닐(1,3,2-벤즈옥사지닐, 1,4,2-벤즈옥사지닐, 2,3,1-벤즈옥사지닐, 또는 3,1,4-벤즈옥사지닐 포함), 및 벤즈이소옥사지닐(1,2-벤즈이소옥사지닐 또는 1,4-벤즈이소옥사지닐 포함)이 포함된다.

"헤테로사이클로알킬"(단독 또는 다른 용어(들)와의 조합으로 사용됨)이란 용어는 포화 헤테로사이클릴을 의미한다.

본원에서 사용된 "헤테로사이클로알켄", "헤테로사이클로알케닐" 또는 "헤테로사이클로알케닐렌"이란 용어는 O, N 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 1개 이상의 이중 결합을 함유한 모노사이클릭 또는 가교된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 또는 8원 환을 의미한다. 모노사이클릭 및 가교된 헤테로사이클로알켄은 환 내에 함유된 임의의 치환가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환가능한 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 헤테로사이클 환 내의 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클로알켄 그룹의 대표적 예로는 테트라하이드로옥소시닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리다지닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이소티아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피롤리닐, 티아디아졸리닐, 티아졸리닐, 및 티오피라닐이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "페닐렌"이란 용어는 페닐로부터 1개의 수소 원자를 제거하여 형성된 2가 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용된 "스피로알킬"이란 용어는 양 말단이 동일한 탄소 원자에 부착되어 있는 알킬렌을 의미하고, 그 예로는 C₂-스피로알킬, C₃-스피로알킬, C₄-스피로알킬, C₅-스피로알킬, C₆-스피로알킬, C₇-스피로알킬, C₈-스피로알킬, C₉-스피로알킬 등이 있다.

본원에서 사용된 "스피로헤테로알킬"이란 용어는 1개 또는 2개의 CH₂ 모이어티를 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ 또는 NH로 대체하고, 1개 또는 2개의 CH 모이어티를 N으로 대체하거나 대체하지 않은 스피로알킬을 의미한다.

본원에서 사용된 "스피로헤테로알케닐"이란 용어는 1개 또는 2개의 CH₂ 모이어티를 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ 또는 NH로 대체하고, 1개 또는 2개의 CH 모이어티를 N으로 대체하거나 대체하지 않은 스피로알케닐을 의미하고, 또한 1개 또는 2개의 CH₂ 모이어티를 독립적으로 선택된 O, C(O), CNOH, CNOCH₃, S, S(O), SO₂ 또는 NH로 대체하거나 대체하지 않고, 1개 또는 2개의 CH 모이어티를 N으로 대체한 스피로알케닐을 의미한다.

본원에서 사용된 "스피로사이클로"란 용어는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로알칸, 헤테로사이클로알칸, 사이클로알켄, 또는 헤테로사이클로알켄 환을 형성하는 동일한 탄소 원자 상의 2개의 치환체를 의미한다.

본원에서 사용된 "C₂-C₅-스피로알킬"이란 용어는 C₂-스피로알킬, C₃-스피로알킬, C₄-스피로알킬, 및 C₅-스피로알킬을 의미한다.

본원에서 사용된 "C₂-스피로알킬"이란 용어는 양 말단에서 동일한 CH₂ 모이어티의 수소 원자들을 대체하고 있는 에트-1,2-일렌을 의미한다.

본원에서 사용된 "C₃-스피로알킬"이란 용어는 양 말단에서 동일한 CH₂ 잔기의 수소원자들을 대체하고 있는 프로프-1,3-일렌을 의미한다.

본원에서 사용된 "C₄-스피로알킬"이란 용어는 양 말단에서 동일한 CH₂ 모이어티의 수소 원자들을 대체하고 있는 부트-1,4-일렌을 의미한다.

본원에서 사용된 "C₅-스피로알킬"이란 용어는 양 말단에서 동일한 CH₂ 모이어티의 수소 원자들을 대체하고 있는 펜트-1,5-일렌을 의미한다.

본원에서 사용된 "C₆-스피로알킬"이란 용어는 양 말단에서 동일한 CH₂ 모이어티의 수소 원자들을 대체하고 있는 헥스-1,6-일렌을 의미한다.

본원에서 사용된 "NH 보호 그룹"이란 용어는 트리클로로에톡시카보닐, 트리브로모에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 파라-니트로벤질카보닐, 오르토-브로모벤질옥시카보닐, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, tert-아밀옥시카보닐, tert-부톡시카보닐, 파라-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질-옥시카보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카보닐, 2-푸르푸릴-옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 프탈로일, 석시닐, 알라닐, 류실, 1-아다만틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 2-니트로페닐티오, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, N,N-디메틸아미노메틸렌, 벤질리덴, 2-하이드록시벤질리덴, 2-하이드록시-5-클로로벤질리덴, 2-하이드록시-1-나프틸-메틸렌, 3-하이드록시-4-피리딜메틸렌, 사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로헥실리덴, 2-에톡시카보닐사이클로펜틸리덴, 2-아세틸사이클로헥실리덴, 3,3-디메틸-5-옥시사이클로-헥실리덴, 디페닐포스포릴, 디벤질포스포릴, 5-메틸-2-옥소-2H-1,3-디옥솔-4-일-메틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 및 트리페닐실릴을 의미한다.

본원에서 사용된 "C(O)OH 보호 그룹"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸, tert-부틸, 페닐, 나프틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 파라-니트로벤질, 파라-메톡시벤질, 비스(파라-메톡시페닐)메틸, 아세틸메틸, 벤조일메틸, 파라-니트로벤조일메틸, 파라-브로모벤조일메틸, 파라-메탄설포닐벤조일메틸, 2-테트라하이드로피라닐 2-테트라하이드로푸라닐, 2,2,2-트리클로로-에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 프탈이미도메틸, 석신이미도메틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 메틸티오메틸, 2-메틸티오에틸, 페닐티오메틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 4급-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.

본원에서 사용된 "OH 또는 SH 보호 그룹"이란 용어는 벤질옥시카보닐, 4-니트로벤질옥시카보닐, 4-브로모벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐, 1,1-디메틸프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐, 2-(페닐설포닐)에톡시카보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카보닐, 2-푸르푸릴옥시카보닐, 1-아다만틸옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, S-벤질티오카보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카보닐, 8-퀴놀릴옥시카보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피발로일, 벤조일, 메틸, tert-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐, 알릴, 벤질(페닐메틸), 파라-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로-에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 1-에톡시에틸, 메탄설포닐, 파라-톨루엔설포닐, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴, 및 tert-부틸메톡시페닐실릴을 의미한다.

치환체가 "치환되는" 것으로 기재되는 경우, 비수소 라디칼은 치환체의 탄소 또는 질소 상의 수소 라디칼 대신에 존재한다. 따라서, 예를 들면, 치환된 알킬 치환체는 알킬 치환체 상의 수소 라디칼 대신에 1개 이상의 비수소 라디칼이 존재하는 알킬 치환체이다. 설명하자면, 모노플루오로알킬은 1개의 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이며, 디플루오로알킬은 2개의 플루오로 라디칼로 치환된 알킬이다. 치환체 상에 1개 초과의 치환이 존재하는 경우, 각각의 비수소 라디칼은 (달리 규정되지 않는다면) 동일하거나 상이할 수 있다는 것이 인지되어야 한다.

치환체가 "임의로 치환되는" 것으로 기재되는 경우, 치환체는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 치환체가 특정 개수 이하의 비수소 라디칼로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 치환체는 비수소 라디칼의 특정 개수 이하 또는 치환체 상의 치환가능한 위치의 최대 개수 이하 중 작은 쪽 개수 이하로 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 치환체가 3개 이하의 비수소 라디칼로 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재되는 경우, 치환가능한 위치가 3개 미만인 임의의 헤테로아릴은 상기 헤테로아릴이 치환가능한 위치의 개수와 동일한 개수 이하의 비수소 라디칼로만 임의로 치환될 것이다. 설명하자면, 테트라졸릴(1개의 치환가능한 위치만을 가짐)은 1개 이하의 비수소 라디칼로 임의로 치환될 것이다. 더욱 설명하자면, 아미노 질소가 2개 이하의 비수소 라디칼로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 1급 아미노 질소는 2개 이하의 비수소 라디칼로 임의로 치환되는 반면, 2급 아미노 질소는 1개 이하의 비질소 라디칼로만 임의로 치환될 것이다.

본 출원에서는 용어 "치환체"와 "라디칼"을 상호교환하여 사용한다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물은 화학식 I의 화합물 속(genus)에 대한 치환체의 모든 가능한 조합을 포함한다. 본 발명의 범위 내에 포함되는 화합물의 적합한 예로는 N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3.5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(5-시아노-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드; 4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(²H₈)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드; 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 각각의 화합물 및 이들 화합물의 제조 방법은 2010년 5월 26일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/787,682호, 2009년 12월 4일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/631,404호의 부분 계속 출원인 2010년 6월 3일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/793,418호, 및 2009년 12월 4일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/631,367호의 부분 계속 출원인 2010년 6월 3일자로 출원된 미국 출원 번호 제12/793,413호에 기재되어 있으며, 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.

본 발명의 방법에 사용한 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"이란 어구는 환자에게 투여하기에 안전하고 효과적이며 화합물의 치료의 질에 부정적인 영향을 미치지 않는 본 발명의 선택적인 Bcl-2 억제제의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 락트산염, 살리실산염, 시트르산염, 주석산염, 판토텐산염, 산성 주석산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레인산염, 겐티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 특정 화합물은 각종 아미노산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기성 염으로는 알루미늄염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 칼륨염, 나트륨염, 아연염 및 디에탄올아민염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 검토를 위해서는 문헌[Berge et al., 66 J. Pharm. Sci.,. 1-19 (1977)]을 참조하며, 전문은 본원에 참조로 인용된다.

본 발명의 방법에 사용하는 화합물은 또한 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 E 또는 Z 배열의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 함유할 수 있고, 여기서, 칸-인골드-프렐로그 순위 규칙(Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules)에 의해 결정되는 바와 같이, "E"라는 용어는 높은 순위의 치환체들이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 반대쪽에 있음을 나타내고, "Z"라는 용어는 높은 순위의 치환체들이 탄소-탄소 또는 탄소-질소 이중 결합의 같은쪽에 있음을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 "E"와 "Z" 이성질체의 혼합물로서 존재할 수도 있다. 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 주위의 치환체들은 시스 또는 트랜스 배열인 것으로 표시된다. 또한, 본 발명은 아다만탄 환 시스템 주위의 치환체들의 배치로부터 수득되는 각종 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려한다. 아다만탄 환 시스템 내의 단일 환 주위의 2개의 치환체는 Z 또는 E 상대 배열인 것으로 표시된다. 예를 들면, 문헌[C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760; 및 E. L. Eliel and S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.]을 참조한다.

선택적인 Bcl-2 억제제 화합물은 R 또는 S 배열의 비대칭적으로 치환된 탄소원자들을 함유할 수 있고, 여기서, 용어 "R" 및 "S"는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10]에서 정의된 바와 같다. 동량의 R 및 S 배열로 비대칭적으로 치환된 탄소 원자들을 갖는 화합물은 이들 탄소 원자들에서 라세미체이다. 하나의 배열을 다른 배열에 비해 과량으로 갖는 원자는 보다 높은 양, 예를 들면, 약 85% 내지 90%의 과량, 약 95% 내지 99%의 과량, 또는 약 99% 초과의 과량으로 존재하는 배열로 지정된다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 상대 및 절대 입체 이성질체, 및 상대와 절대 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다.

NH, C(O)OH, OH 또는 SH 모이어티들을 함유하는, 본 발명의 방법에 사용하는 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물은 이들에 부착된 프로드럭 형성 모이어티들을 가질 수 있다. 프로드럭-형성 모이어티는 생체 내에서 대사 과정에 의해 제거되어 유리 하이드록실, 아미노 또는 카복실산을 갖는 화합물을 방출한다. 프로드럭은 용해도 및/또는 소수성, 위장관내 흡수, 생체이용률, 조직 침투성 및 청소율(rate of clearance)과 같은 화합물의 약동학적 특성들을 조절하는데 유용하다.

각종 실시형태에 사용되는 화합물은 또한 자연에서 가장 풍부하게 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 1종 이상의 원자를 함유하는 동위원소 표지되거나 동위원소 풍부 형태로 존재할 수 있다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성 동위원소일 수 있다. 수소, 탄소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드와 같은 원자의 동위원소에는 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, 및 ¹²⁵I가 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 상기 원자들 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

다른 실시형태에서, 동위원소 표지된 화합물은 중수소(²H), 삼중수소(³H) 또는 ¹⁴C 동위원소를 함유한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 당업자에게 잘 공지된 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 비표지된 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 사용하여, 본원에 개시된 실시예 및 반응식에 개시된 방법을 실시함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 일부의 경우, 정상 원자를 이의 동위원소로 교환하기 위해 화합물을 동위원소 표지된 시약으로 처리할 수 있고, 예를 들면, D₂SO₄/D₂O와 같은 중수소산의 작용에 의해 수소를 중수소로 교환할 수 있다. 상기에 추가하여, 관련 방법 및 중간체는, 예를 들면, 문헌[Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); 국제공개공보 제WO 1997010223호, 제WO 2005099353호, 제WO 1995007271호 및 제WO 2006008754호; 미국 특허 제7,538,189호, 제7,534,814호, 제7,531,685호, 제7,528,131호, 제7,521,421호, 제7,514,068호 및 제7,511,013호; 및 미국 특허 출원 공개 제20090137457호, 제20090131485호, 제20090131363호, 제20090118238호, 제20090111840호, 제20090105338호, 제20090105307호, 제20090105147호, 제20090093422호, 제20090088416호 및 제20090082471호]에 기재되어 있으며, 상기 방법들은 본원에 참조로 인용된다.

본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 결합 검정에서 Bcl-2 억제제의 유효성을 측정하기 위해 표준물질로서 사용될 수 있다. 비동위원소 표지된 모 화합물의 작용 기전과 대사 경로를 평가하여 화합물의 생체내 대사 과정(metabolic fate)을 조사하기 위한 약제학적 연구에서 동위원소 함유 화합물을 사용하여 왔다[참조: Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)]. 이러한 대사 연구는 안전하고 효과적인 치료 약물의 설계에서 중요한데, 그 이유는 생체내 활성 화합물이 환자에게 투여되기 때문이거나 모 화합물로부터 생성되는 대사산물이 독성 또는 발암성인 것으로 나타나기 때문이다[참조: Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); 및 Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999)].

또한, Bcl-2 활성과 관련된 질환 및 병태의 치료에는 "헤비 드럭(heavy drug)"이라 불리는 중수소화 약물과 같은 비방사성 동위원소 함유 약물을 사용할 수 있다. 화합물에 존재하는 동위원소의 양을 이의 자연 존재비 이상으로 증가시키는 것을 농축(enrichment)이라 부른다. 농축량의 예로는 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 내지 약 100몰%가 포함된다. 설치류 및 개를 포함한 포유동물에서 정상 원자의 약 15% 이하를 무거운 동위원소로 대체하는 것은 수일 내지 수주의 기간 동안 유지하였으며, 부작용은 최소로 관찰되었다[참조: Czajka D M and Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201: 357]. 사람의 체액에서 15% 내지 23%만큼 높은 양을 중수소로 급격히 대체하는 것은 독성을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다[참조: Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)].

약물의 안정한 동위원소 표지화는 pKa 및 지질 용해도와 같은 이의 물리화학적 특성을 변화시킬 수 있다. 동위원소 치환이 리간드-수용체 상호작용에 관련된 영역에 영향을 미치는 경우, 이들 효과 및 변화는 약물 분자의 약력학적 반응에 영향을 미칠 수 있다. 안정한 동위원소-표지된 분자의 몇몇 물리적 특성은 비표지된 분자의 물리적 특성과 상이한 반면, 화학적 및 생물학적 특성은 동일하며, 단 하나의 중요한 예외로서는 무거운 동위원소의 질량 증가로 인해 무거운 동위원소와 다른 원자를 포함하는 임의의 결합은 가벼운 동위원소와 상기 원자 사이의 동일한 결합보다 더 강할 것이다. 따라서, 대사 또는 효소적 변형 부위에서의 동위원소의 도입은 상기 반응들을 느리게 하여 비동위원소 화합물에 관한 약동학적 프로파일 또는 효능을 잠재적으로 변화시킬 것이다.

본 발명의 방법은 또한 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물의 프로드럭 형태를 포함할 수 있다. 프로드럭은 일부 확인된 바람직하지 못한 물리적 또는 생물학적 특성을 개선하기 위해 설계된 활성 약물의 유도체이다. 물리적 특성은 일반적으로 용해도(너무 높거나 불충분한 지질용해도 또는 수용해도) 또는 관련된 안정성이고, 한편 문제가 되는 생물학적 특성에는 매우 신속한 대사 또는 불량한 생체이용률이 포함되고, 이 자체는 물리화학적 특성과 관련될 수 있다. 프로드럭은 일반적으로 a) 활성 약물의 에스테르, 헤미 에스테르, 탄산 에스테르, 질산 에스테르, 아미드, 하이드록삼산, 카밤산염, 이민, 만니히 염기(Mannich base), 인산염, 인산 에스테르 및 엔아민을 형성하거나, b) 약물을 아조, 글리코사이드, 펩타이드 및 에테르 작용 그룹으로 작용기화하거나, c) 아미날, 헤미아미날, 중합체, 염, 착물, 포스포르아미드, 아세탈, 헤미아세탈 및 케탈 형태의 약물을 사용함으로써 제조된다. 예를 들면, 문헌[Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118]을 참조하며, 전문은 본원에 참조로 인용된다.

또한, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을, 예를 들면, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내, 관절내, 기관지내, 복강내, 관절낭내, 연골내, 강내, 복내, 소뇌내, 소뇌심실내, 결장내, 경부내, 위내, 간내, 심근내, 골내, 골반내, 심장주위내, 복막내, 흉막내, 전립선내, 폐내, 직장내, 신장내, 망막내, 척수강내, 활막내, 흉강내, 자궁내, 방광내, 일시주사, 질내, 직장, 협측, 설하, 비내 및 경피로부터 선택된 1개 이상의 방식으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.

이전에 설명한 바와 같이, 본 발명의 "치료학적 유효량"은 치료될 하나 이상의 병태 또는 장애 증상의 발생을 예방하거나 이러한 증상을 어느 정도까지 경감시키기에 충분히 투여되는 화합물의 양을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량은 치료 수용체, 치료될 장애 및 이의 중증도, 화합물을 함유하는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 화합물 효능, 청소율 및 다른 약물의 공동투여 여부에 의존한다. 일반적으로, 본 발명의 방법은 약 0.001mg/kg 내지 약 1000mg/kg 범위의 선택적인 Bcl-2 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 약 0.01mg/kg 내지 약 500mg/kg 범위의 선택적인 Bcl-2 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 본 발명의 방법은 약 0.1mg/kg 내지 약 300mg/kg 범위의 선택적인 Bcl-2 억제제의 용량을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 방법은 본원에 개시된 화합물이 Bcl-2 단백질을 선택적으로 억제할 수 있다는 사실로 인해 당업계에 현재 공지된 방법과 비교하여 SLE, 낭창성 신염 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환 상태를 치료하는데 있어서의 개선된 효능을 설명할 수 있다. Bcl-2 계열의 단백질은 아폽토시스(프로그래밍된 세포 사멸)와 같은 다수의 발달 및 항상성 기능에 규칙적인 영향을 갖는 단백질 그룹이다. Bcl-2 계열은 Bcl-x_L 및 Bcl-w를 포함한 다른 단백질을 포함한다. 하지만, Bcl-x_L 단백질의 억제는 혈소판 감소증을 유발하는 일부의 경우에서 혈소판 수에 부정적인 영향을 갖는 것으로 나타났다. 화학식 I의 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물은 Bcl-x_L 및 Bcl-w와 같은 다른 Bcl-2 계열 단백질과 비교하여 Bcl-2에 대하여 높은 결합 친화성(낮은 K_i 값에 의해 입증됨)을 나타냈다. 이와 같이, 본 발명의 방법은 Bcl-2 단백질의 억제 이점을 제공하고, Bcl-x_L 및 Bcl-w 억제와 관련된 역효과의 위험을 감소시킨다. 각종 단백질에 대한 결합 친화성은 K_i 값으로 측정되고, 이 값은 생리적 과정 또는 화합물(예를 들면, 단백질)을 50%까지 억제하는데 필요한 화합물의 양을 나타낸다. 본 발명의 방법에 사용하는 선택적인 Bcl-2 화합물은 일반적으로 Bcl-2에 대하여 약 1마이크로몰 미만, 약 500나노몰 미만, 약 400나노몰 미만, 약 300나노몰 미만, 약 200나노몰 미만, 약 100나노몰 미만, 약 50나노몰 미만, 약 25나노몰 미만, 약 10나노몰 미만, 약 5나노몰 미만, 약 1나노몰 미만, 약 900피코몰 미만, 약 800피코몰 미만, 약 700피코몰 미만, 약 600피코몰 미만, 약 500피코몰 미만, 약 400피코몰 미만, 약 300피코몰 미만, 약 200피코몰, 및 약 100피코몰 미만의 결합 친화성(K_i)을 갖는다.

본 발명의 방법에 사용하는 선택적인 Bcl-2 억제제는 Bcl-x_L 단백질에 결합하여 이에 대한 반응을 유발하는데 필요한 것보다 훨씬 낮은 농도로 Bcl-2 단백질에 선택적으로 결합하여 이에 대한 반응을 유발한다. 이와 같이, 선택적인 Bcl-2 억제제를 환자에게 투여하는 경우, 상기 억제제는 Bcl-x_L보다는 오히려 Bcl-2를 억제하는 경향이 있다. 본 발명의 방법에 사용하는 선택적인 억제제는 Bcl- x_L에 대한 결합 친화성보다 적어도 약 500배, 적어도 약 1000배, 적어도 약 2000배, 적어도 약 2500배, 적어도 약 3000배, 적어도 약 3500배, 및 적어도 약 4000배 작은 Bcl-2에 대한 경쟁적 결합 친화성(K_i)을 갖는 경향이 있다. 이와 같이, 심지어 저농도(즉, 피코몰 농도)에서도, 선택적인 Bcl-2 억제제는 Bcl-2 단백질에 결합하여 이를 억제할 것이다.

또한, 본 발명의 방법은 부형제와 함께 또는 부형제 없이 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 부형제로는, 예를 들면, 캡슐화 재료 또는 첨가제, 예를 들면, 흡수 촉진제, 산화방지제, 결합제, 완충제, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 팽창제, 충전제, 풍미제, 보습제, 윤활제, 향료, 보존제, 추진제, 이형제, 멸균제, 감미제, 가용화제, 습윤제 및 이들의 혼합물이 포함된다.

고체 투약 형태로 경구 투여하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들면, 한천, 알긴산, 수산화 알루미늄, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 코코아 버터, 옥수수 전분, 옥수수유, 면실유, 크로스-포비돈, 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로오스, 에틸 라우레이트, 에틸 올레에이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아유, 글루코오스, 글리세롤, 땅콩유, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토오스, 수산화 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브유, 낙화생유, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 홍화씨유, 참깨유, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 인산나트륨염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 대두유, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 슈크로오스, 계면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 트리글리세라이드, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 액체 투약 형태로 안내 또는 경구 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들면, 1,3-부틸렌 글리콜, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아유, 땅콩유, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 삼투적으로 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 비경구 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들면, 1,3-부탄디올, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 덱스트로오스, 배아유, 땅콩유, 리포솜, 올레산, 올리브유, 낙화생유, 링거액, 홍화유, 참깨유, 대두유, U.S.P. 또는 등장성 염화 나트륨 용액, 물 및 이들의 혼합물이 포함된다. 직장 또는 질 투여하기 위한 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 제조를 위한 부형제로는, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 및 이들의 혼합물이 포함된다.

본 발명의 방법은 선택적인 Bcl-2 억제제를 단독으로 투여하거나 다른 치료 제품과 병용하여 투여하는 방법을 포함한다. 일반적인 자가면역 및 염증 반응에는 다수의 단백질이 연루되어 있다. 따라서, 선택적인 Bcl-2 억제제를, 일반적인 자가면역 및 염증 반응에 연루된 다른 단백질의 기능을 변화시킬 수 있는 화합물과 병용하는 것이 가능할 수 있다. 자가면역 및 염증 반응과 관련된 단백질의 예로는 C5, CCL1(I-309), CCL11(에오탁신), CCL13(mcp-4), CCL15(MIP-1d), CCL16(HCC-4), CCL17(TARC), CCL18(PARC), CCL19, CCL2(mcp-1), CCL20(MIP-3a), CCL21(MIP-2), CCL23(MPIF-1), CCL24(MPIF-2/에오탁신-2), CCL25(TECK), CCL26, CCL3(MIP-1a), CCL4(MIP-1b), CCL5(RANTES), CCL7(mcp-3), CCL8(mcp-2), CXCL1, CXCL10(IP-10), CXCL11(I-TAC/IP-9), CXCL12(SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5(ENA-78/LIX), CXCL6(GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13(mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1(CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1(내피 단핵구-활성화 사이토카인), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, IL10RA, IL10RB, IL13, IL13RA1, IL5RA, IL9, IL9R, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK1, IRAK2, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10(IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110(ZNF144), FGF 계열, PLGF, DLL4 및 NPR-1이 포함된다.

본 발명은 단독으로 사용되거나 추가의 제제, 예를 들면, 치료제와 병용하여 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 하고, 상기 추가의 제제는 의도하는 목적을 위해 당업자에 의해 선택된다. 예를 들면, 추가의 제제는 본 발명에 의해 치료될 질환 또는 병태를 치료하는데 유용한 당업계에서 인정된 치료제일 수 있다. 추가의 치료제는 또한 치료 조성물에 유용한 속성을 부여하는 제제, 예를 들면, 조성물의 점도에 영향을 미치는 제제일 수 있다.

추가로, 본 발명에 포함되는 병용물은 본원에 기재된 선택적인 Bcl-2 억제제 및 1종 이상의 추가의 치료제에 의한 치료를 포함하는 병용물인 것으로 이해되어야 한다.

자가면역 및 염증 질환을 치료하기 위한 병용물은 이부프로펜과 같은 약물을 포함하는 NSAID로서도 언급되는 비스테로이드성 소염 약물(들)이다. 다른 병용물은 프레드니솔론을 포함하는 코르티코스테로이드이며; 본 발명과 병용하여 환자를 치료하는 경우 요구되는 스테로이드 용량을 점점 적게 함(tapering)으로써 스테로이드 사용의 잘 공지된 부작용을 감소시키거나 심지어 제거할 수 있다. 본 발명과 병용될 수 있는 낭창용 치료제의 비제한적 예로는 하기가 포함된다: 사이토카인 억제성 소염 약물(CSAID); 다른 사람 사이토카인 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL-33, 인터페론(예를 들면, α, β, γ 등), Tweak, BAFF/BLyS, April 및 케모카인에 대한 항체 또는 길항제. 본 발명은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, 또는 CD154(gp39 또는 CD40L)를 포함한 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다.

본 발명은 또한 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 사이톡산, 보르테조밉, 메토트렉세이트, 6-MP, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 페니실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 콜히친, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 선택적인 글루코코르티코이드 수용체 조절제(SGRM), O β-2 아드레날린 수용체 효능제(살부타몰, 터부탈린 및 살메테롤), 크산틴(테오필린 및 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트로퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, TNF-α 또는 IL-1과 같은 염증유발 사이토카인에 의해 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, Jak 억제제, btk 억제제, syk 억제제, PKC 계열 억제제, TNF-전환 효소(TACE) 억제제, T-세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체 및 이의 유도체[예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(Enbrel^TM) 및p55TNFRIgG(Lenercept)], sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 소염성 사이토카인(예를 들면, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 및 TGFβ), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 황산염, 로페콕시브, 에타너셉트, 인플릭시맙, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세트산염, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 납실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 산성 주석산염/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 사람 재조합체, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 황산염, 리도카인 염화수소산염, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이틴, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl, 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파마이드, 리툭시맙, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-18, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801, 및 메소프람과 같은 제제와 병용될 수 있다. 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드, 사이클로스포린 및 S1P 효능제를 포함한다.

본 발명에 병용될 수 있는 SLE(낭창) 및 낭창성 신염을 위한 치료제의 예로는 하기가 포함된다: NSAID, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄, 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브; 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노사이드, 덱사메타손; 세포독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 마이코페놀레이트 모페틸, 메토트렉세이트; PDE4 억제제 또는 퓨린 합성 억제제, 예를 들면, 셀셉트. 본 발명의 방법에 포함되는 결합 단백질은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, 이뮤란, 및 IL-1과 같은 염증유발 사이토카인의 합성, 생성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제와 같은 카스파제 억제제 및 IL-1ra와 같은 제제와 병용될 수 있다. 본 발명은 또한 T 세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 타이로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적으로 하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG, 또는 항-B7 계열 항체, 항 PD-1 계열 항체와 병용될 수 있다. 본 발명은 IL-11 또는 항-사이토카인 항체, 예를 들면, 포노톨리주맙(항-IFNg 항체), 항-인터페론 알파 또는 항-수용체 항체, 예를 들면, 항-IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다. 본 발명은 또한 HMGB1, HDGF의 억제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 톨 수용체 1, 2, 3, 4, 7, 및 9의 억제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 수지상 세포 마커 BDCA-1, 2 및 3의 억제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 조절 T 세포 기능을 촉진하는 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 LJP 394(아베티무스), 보체, 예를 들면, 항-C5, 항-C5a를 억제하거나 B-세포를 고갈 또는 불활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시맙(항-CD20 항체), 림포스태트-B(항-BlyS 항체), 항-CD22, TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, 아달리무맙(PCT 공보 제WO 97/29131호; HUMIRA), CA2(REMICADE), CDP 571, TNFR-Ig 작제물[P75TNFRIgG(ENBREL) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT)], 및 Bcl-x_L, Mcl-1, A-1 등과 같은 다른 Bcl-2 계열의 억제제와 함께 사용될 수 있다.

선택적인 Bcl-2 억제제와 병용될 수 있는 쇼그렌 증후군을 치료하는데 사용되는 치료제의 예로는 인공 눈물, 사이클로스포린, 세비멜린, 필로카르핀, NSAID, 코르티코스테로이드, 면역저해제, 질환-경과변형(disease-modifying) 항-류마티스 약물(DMARD), 예를 들면, 메토트렉세이트 및 하이드록시클로로퀸이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

목적하는 작용 부위에 대한 화합물을 추가로 개선시키기 위한 결합 단백질과 선택적인 Bcl-2 억제제를 배합하는 것도 가능할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1개 이상의 표적에 대해 약 10²M^-1s^-1 이상; 약 10³M^-1s^-1 이상; 약 10⁴M^-1s^-1 이상; 약 10⁵M^-1s^-1 이상; 및 약 10⁶M^-1s^-1 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 결합 속도 상수(on rate constant; K_on)를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1개 이상의 표적에 대해 10²M^-1s^-1 내지 10³M^-1s^-1; 10³M^-1s^-1 내지 10⁴M^-1s^-1; 10⁴M^-1s^-1 내지 10⁵M^-1s^-1; 또는 10⁵M^-1s^-1 내지 10⁶M^-1s^-1의 결합 속도 상수(K_on)를 갖는다.

다른 실시형태에서, 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1개 이상의 표적에 대해 약 10^-3s^-1 이하; 약 10^-4s^-1 이하; 약 10^-5s^-1 이하; 및 약 10^-6s^-1 이하로 이루어진 그룹으로부터 선택된 해리-속도 상수(off-rate constant; K_off)를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 1개 이상의 표적에 대해 10^-3s^-1 내지 10^-4s^-1; 10^-4s^-1 내지 10^-5s^-1; 또는 10^-5s^-1 내지 10^-6s^-1의 해리-속도 상수(K_off)를 갖는다.

다른 실시형태에서, 결합 단백질은 1개 이상의 표적에 대해 약 10^-7M 이하; 약 10^-8M 이하; 약 10^-9M 이하; 약 10^-10M 이하; 약 10^-11M 이하; 약 10^-12M 이하; 및 10^-13M 이하로 이루어진 그룹으로부터 선택된 해리 상수(dissociation constant; K_D)를 갖는다. 하나의 실시형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 이의 표적에 대해 10^-7M 내지 10^-8M; 10^-8M 내지 10^-9M; 10^-9M 내지 10^-10M; 10^-10M 내지 10^-11M; 10^-11M 내지 10^-12M; 또는 10^-12M 내지 10^-13M의 해리 상수(K_D)를 갖는다.

다른 양상에서, 본 발명의 결합 단백질은 면역부착 분자, 조영제, 치료제, 및 세포독성제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제제와 결합 단백질을 포함하는 접합체이다. 조영제의 예로는 방사선표지, 효소, 형광 표지, 발광 표지, 생물 발광 표지, 자기 표지, 및 비오틴이 포함된다. 방사선 표지의 예로는 ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶⁶Ho 및 ¹⁵³Sm이 포함된다. 또 다른 실시형태에서, 치료제 또는 세포독성제는 항 대사산물, 알킬화제, 항생제, 성장 인자, 사이토카인, 항혈관형성제, 항유사분열제, 안트라사이클린, 독소 및 아폽토시스 유발 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 실시형태에서, 본 발명의 결합 단백질은 결정화된 결합 단백질, 예를 들면, 담체 무함유 제어 방출 결정이다. 또 다른 실시형태에서, 결정화된 결합 단백질은 상기 결합 단백질의 가용성 대응물보다 생체내에서 보다 긴 반감기를 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 결정화된 결합 단백질은 생물학적 활성을 보유한다.

다른 실시형태에서, 본 발명에 기재된 결합 단백질은 당화된다. 예를 들면, 당화는 사람의 당화 패턴이다.

본 발명의 다른 양상은 본원에 개시된 결합 단백질 중 어느 하나를 암호화하는 분리된 핵산에 관한 것이다. 추가의 실시형태는 본원에 개시된 분리된 핵산을 포함하는 벡터를 제공하고, 여기서, 벡터는 pcDNA; pTT[참조: Durocher et al., Nucleic Acids Research 2002, Vol 30, No.2]; pTT3(추가의 다중 클로닝 부위를 갖는 pTT); pEFBOS[참조: Mizushima, S. and Nagata, S., (1990) Nucleic Acids Research Vol 18, No. 17], pBV, pJV, pcDNA3.1 TOPO, pEF6 TOPO 및 pBJ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에서, 벡터는 미국 특허 출원 번호 제61/021,282호에 개시되어 있는 벡터이다.

다른 양상에서, 숙주 세포는 본원에 개시된 벡터로 형질전환된다. 하나의 실시형태에서, 숙주 세포는 원핵 세포이다. 다른 실시형태에서, 숙주 세포는 에세리키아 콜라이(E. coli)이다. 관련 실시형태에서, 숙주 세포는 진핵 세포이다. 다른 실시형태에서, 진핵 세포는 원생생물 세포, 동물 세포, 조류 세포, 식물 세포 및 진균류 세포로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 실시형태에서, 숙주 세포에는 CHO, COS; NS0, SP2, 및 PER.C6을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 포유동물 세포; 또는 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)와 같은 진균류 세포; 또는 Sf9와 같은 곤충 세포이다.

본 발명의 다른 양상은 본원에 개시된 결합 단백질의 제조방법으로서, 상기 결합 단백질을 생산하기에 충분한 조건하에 배양 배지에서 본원에 개시된 숙주 세포 중 어느 하나를 배양하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 결합 단백질의 제조방법을 제공한다. 하나의 실시형태에서, 상기 방법에 의해 제조되는 결합 단백질 중 50% 내지 75%는 이중 특이적 4가 결합 단백질이다. 특정 실시형태에서, 상기 방법에 의해 제조되는 결합 단백질 중 75% 내지 90%는 이중 특이적 4가 결합 단백질이다. 특정 실시형태에서, 제조되는 결합 단백질 중 90% 내지 95%는 이중 특이적 4가 결합 단백질이다.

하나의 실시형태는 결합 단백질 방출용 조성물을 제공하고, 여기서, 상기 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 결정화된 결합 단백질, 및 성분, 및 1개 이상의 중합성 담체를 포함하는 제형을 포함한다. 예를 들면, 중합성 담체는 폴리(아크릴산), 폴리(시아노아크릴레이트), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(뎁시펩타이드), 폴리(에스테르), 폴리(락트산), 폴리(락틱-코-글리콜산) 또는 PLGA, 폴리(b-하이드록시부티레이트), 폴리(카프롤락톤), 폴리(디옥사논), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(하이드록시프로필) 메타크릴아미드, 폴리[(오가노)포스파젠], 폴리(오르토 에스테르), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 말레산 무수물-알킬 비닐 에테르 공중합체, 플루론산 폴리올, 알부민, 알기네이트, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 콜라겐, 피브린, 젤라틴, 하이알루론산, 올리고사카라이드, 글리카미노글리칸, 황산화 폴리사카라이드, 및 이들의 블렌드 및 공중합체로 이루어진 그룹 중 1개 이상으로부터 선택된 중합체이다. 예를 들면, 성분은 알부민, 슈크로오스, 트레할로오스, 락티톨, 젤라틴, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 메톡시폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 실시형태는 본원에 개시된 유효량의 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물의 치료방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 추가의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 장애를 치료하기 위한 1개 이상의 추가의 치료제를 포함한다. 예를 들면, 추가의 치료제는 치료제, 조영제, 세포독성제, 혈관형성 억제제(항-VEGF 항체 또는 VEGF-트랩을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아님), 키나제 억제제(KDR 및 TIE-2 억제제를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아님), 공동-자극 분자 차단제(항-B7.1, 항-B7.2, CTLA4-Ig 및 항-CD20을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아님), 부착 분자 차단제(항-LFA-1 항체, 항-E/L 셀렉틴 항체 및 소분자 억제제를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아님), 항-사이토카인 항체 또는 이의 기능성 단편(항-IL-18, 항-TNF 및 항-IL-6/사이토카인 수용체 항체를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아님), 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 라파마이신, FK506, 검출가능한 표지 또는 리포터, TNF 길항제, 항류마티스제, 근육 이완제, 마약류, 비스테로이드 소염 약물(NSAID), 진통제, 마취제, 진정제, 국소 마취제, 신경근 차단제, 항미생물제, 건선치료제, 코르티코스테로이드, 동화작용 스테로이드, 에리트로포이에틴, 면역화제, 면역글로불린, 면역저해제, 성장 호르몬, 호르몬 대체 약물, 방사선 약제, 항우울증제, 항정신병제, 자극제, 천식 의약, 베타 효능제, 흡입 스테로이드, 에피네프린 또는 유사체, 사이토카인 및 사이토카인 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

다른 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 결합 단백질 중 어느 하나를 본원에서 논의된 제2 제제의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여하는 단계를 포함하는, 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 제2 제제는 부데노사이드, 상피 성장 인자, 코르티코스테로이드, 사이클로스포린, 설파살라진, 아미노살리실레이트, 6-머캅토퓨린, 아자티오프린, 메트로니다졸, 리폭시게나제 억제제, 메살라민, 올살라진, 발살라자이드, 산화방지제, 트롬복산 억제제, IL-1 수용체 길항제, 항-IL-1β mAb, 항-IL-6 또는 IL-6 수용체 mAb, 성장 인자, 엘라스타제 억제제, 피리디닐-이미다졸 화합물; TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF의 항체 또는 효능제; CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 또는 이들의 리간드의 항체; 메토트렉세이트, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린작용제, IRAK, NIK, IKK, p38, MAP 키나제 억제제, IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα 전환 효소 억제제, T-세포 시그날 전달 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체, 가용성 p55 TNF 수용체, 가용성 p75 TNF 수용체, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 소염성 사이토카인, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFβ로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 한 양상은 본 발명의 1종 이상의 결합 단백질에 대한 1종 이상의 항-이디오타입 항체를 제공한다. 항-이디오타입 항체는 중쇄, 경쇄 또는 이들의 리간드 결합 부분의 1개 이상의 상보성 결정 영역(CDR); 중쇄 또는 경쇄 가변 영역; 중쇄 또는 경쇄 불변 영역; 골격 영역; 또는 본 발명의 결합 단백질에 도입될 수 있는 이들의 임의의 부분에 한정되는 것은 아니지만 이와 같은 1개 이상의 면역글로불린 분자 부분을 함유하는 분자를 함유하는 임의의 단백질 또는 펩타이드를 포함한다.

본 발명의 결합 단백질은 상술한 질환을 치료하기 위해 단독으로 또는 배합물로서 사용될 수 있다. 상기 결합 단백질은 단독으로 사용되거나 또는 추가의 제제, 의도하는 목적을 위해 당업자에 의해 선택된 추가의 제제, 예를 들면, 치료제와 병용하여 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 추가의 제제는 본 발명의 항체에 의해 치료되는 질환이나 병태를 치료하는데 유용한 것으로 인식된 치료제일 수 있다. 추가의 제제는 또한 치료 조성물에 유익한 특성을 부여하는 제제, 예를 들면, 조성물의 점도에 영향을 미치는 제제일 수 있다.

또한, 본 발명에 포함되어야 하는 병용물은 의도하는 목적에 유용한 병용물인 것으로 이해되어야 한다. 이하에 설명하는 제제는 목적에 유용한 예시이고, 한정하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 본 발명의 일부인 병용물은 본 발명의 항체와 이하의 목록에서 선택된 1종 이상의 추가의 제제일 수 있다. 이러한 병용물은 또한 1종 이상의 추가의 제제, 예를 들면, 형성된 조성물이 의도하는 기능을 수행할 수 있을 정도의 병용물인 경우 2종 또는 3종의 추가의 제제를 포함할 수 있다.

자가면역 및 염증 질환의 치료용 병용물은 이부프로펜과 같은 약물을 포함하는 비스테로이드 소염 약물(들)(NSAID로 언급되기도 함)이다. 다른 병용물은 프레드니솔론을 포함한 코르티코스테로이드류이며; 본 발명의 DVD Ig와 병용하여 환자를 치료하는 경우, 필요한 스테로이드 용량을 점점 적게 함으로써 공지된 스테로이드 사용의 부작용을 감소시키거나 심지어 제거할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체 부분이 병용될 수 있는 류마티스성 관절염용 치료제의 비제한적 예로는 하기가 포함된다: 사이토카인 저해성 소염 약물(들)(CSAID); 및 다른 사람 사이토카인 또는 성장 인자, 예를 들면, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, 인터페론, EMAP-II, GM-CSF, FGF 및 PDGF에 대한 항체 또는 이들의 길항제. 본 발명의 방법에 혼입되는 결합 단백질 또는 이의 항원 결합 부분은 CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80(B7.1), CD86(B7.2), CD90, CTLA, 또는 CD154(gp39 또는 CD40L)을 포함한 이들의 리간드와 같은 세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다.

치료제의 병용물은 자가면역 및 후속 염증 캐스캐이드의 여러 지점에 개입할 수 있고; 그 예로는 TNF 길항제, 예를 들면, 키메라, 사람화된 또는 사람 TNF 항체, 아달리무맙(제WO 97/29131호), CA2(Remicade^TM), CDP571, 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 이의 유도체[p75TNFRIgG(Enbrel^TM) 또는 p55TNFRIgG(Lenercept)] 및 또한 TNFα 전환 효소(TACE) 억제제가 포함되고, 유사하게 IL-1 억제제(인터류킨-1 전환 효소 억제제, IL-1RA 등)는 동일한 이유로 유효할 수 있다. 다른 병용물로는 인터류킨-11이 포함된다. 또 다른 병용물은 IL-12 기능과 병행하거나, 이에 의존적이거나, 이와 협동적인 작용을 할 수 있는 자가면역 반응의 주요 작용인자를 포함하고; 특히 IL-18 항체 또는 가용성 IL-18 수용체를 포함하는 IL-18 길항제 또는 IL-18 결합 단백질이다. IL-12와 IL-18은 중복되지만 별개의 기능을 가지며, 이들 둘 다에 대한 길항제의 병용물은 가장 효과적인 것으로 나타났다. 또 다른 병용물은 비고갈성 항-CD4 억제제이다. 또 다른 병용물에는 항체, 가용성 수용체 또는 길항제성 리간드를 포함한 공동자극 경로의 길항제 CD80(B7.1) 또는 CD86(B7.2)이 포함된다.

본 발명의 방법에 혼입되는 결합 단백질은 메토트렉세이트, 6-MP, 아자티오프린 설파살라진, 메살라진, 올살라진 클로로퀴닌/하이드록시클로로퀸, 펜실라민, 오로티오말레이트(근육내 및 경구), 아자티오프린, 콜히친, 코르티코스테로이드(경구, 흡입 및 국소 주사), 베타-2 아드레날린 수용체 효능제(살부타몰, 터부탈린 및 살메테랄), 크산틴(테오필린 및 아미노필린), 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로퓸 및 옥시트라퓸, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 레플루노마이드, NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니솔론, 포스포디에스테라제 억제제, 아데노신 효능제, 항혈전제, 보체 억제제, 아드레날린성 제제, TNF-α 또는 IL-1과 같은 염증유발 사이토카인에 의해 신호전달을 방해하는 제제(예를 들면, IRAK, NIK, IKK, p38 또는 MAP 키나제 억제제), IL-1β 전환 효소 억제제, TNFα 전환 효소(TACE) 억제제, T-세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 키나제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 설파살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 가용성 사이토카인 수용체 및 이의 유도체[예를 들면, 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체 및 유도체 p75TNFRIgG(Enbrel^TM) 및p55TNFRIgG(Lenercept)], sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, 소염성 사이토카인(예를 들면, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 및 TGFα), 셀레콕시브, 엽산, 하이드록시클로로퀸 황산염, 로페콕시브, 에타너셉트, 인플릭시맙, 나프록센, 발데콕시브, 설파살라진, 메틸프레드니솔론, 멜록시캄, 메틸프레드니솔론 아세트산염, 금 나트륨 티오말레이트, 아스피린, 트리암시놀론 아세토나이드, 프로폭시펜 납실레이트/apap, 폴레이트, 나부메톤, 디클로페낙, 피록시캄, 에토돌락, 디클로페낙 나트륨, 옥사프로진, 옥시코돈 HCl, 하이드로코돈 산성 주석산염/apap, 디클로페낙 나트륨/미소프로스톨, 펜타닐, 아나킨라, 사람 재조합체, 트라마돌 HCl, 살살레이트, 설린닥, 시아노코발라민/fa/피리독신, 아세트아미노펜, 알렌드로네이트 나트륨, 프레드니솔론, 모르핀 황산염, 리도카인 염산염, 인도메타신, 글루코사민 설프/콘드로이틴, 아미트립틸린 HCl, 설파디아진, 옥시코돈 HCl/아세트아미노펜, 올로파타딘 HCl, 미소프로스톨, 나프록센 나트륨, 오메프라졸, 사이클로포스파마이드, 리툭시맙, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, 항-IL-18, 항-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, 로플루밀라스트, IC-485, CDC-801 및 메소프람과 같은 제제와 병용될 수 있다. 병용물은 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드를 포함하고, 보통 또는 중증 류마티스성 관절염의 경우에는 사이클로스포린을 포함한다.

본 발명의 방법에 혼입한 결합 단백질이 병용될 수 있는 SLE(낭창) 및 낭창성 신염을 위한 치료제의 예로는 NSAID, 예를 들면, 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜, 피록시캄 및 인도메타신; COX2 억제제, 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브 및 발데콕시브; 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸; 스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 부데노사이드 및 덱사메타손; 세포독성제, 예를 들면, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 마이코페놀레이트 모페틸 및 메토트렉세이트; 및 PDE4의 억제제 또는 퓨린 합성 억제제, 예를 들면, 셀셉트가 포함된다. 본 발명의 방법에 혼입된 결합 단백질은 또한 설파살라진, 5-아미노살리실산, 올살라진, 이뮤란, 및 IL-1과 같은 염증유발 사이토카인의 합성, 생성 또는 작용을 방해하는 제제, 예를 들면, IL-1β 전환 효소 억제제 및 IL-1ra와 같은 카스파제 억제제 등의 제제와 병용될 수 있다. 본 발명의 방법에 혼입된 결합 단백질은 또한 T 세포 신호전달 억제제, 예를 들면, 타이로신 키나제 억제제; 또는 T 세포 활성화 분자를 표적으로 하는 분자, 예를 들면, CTLA-4-IgG, 항-B7 계열 항체 또는 항-PD-1 계열 항체와 병용될 수 있다. 본 발명의 방법에 혼입한 결합 단백질은 IL-11 또는 항-사이토카인 항체, 예를 들면, 포노톨리주맙(항-IFNg 항체), 또는 항-수용체 수용체 항체, 예를 들면, 항 IL-6 수용체 항체 및 B-세포 표면 분자에 대한 항체와 병용될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 이의 항원 결합 부분은 또한 LJP 394(아베티무스), B-세포를 고갈시키거나 불활성화시키는 제제, 예를 들면, 리툭시맙(항-CD20 항체), 림포스태트-B(항-BlyS 항체), TNF 길항제, 예를 들면, 항-TNF 항체, 아달리무맙(PCT 공보 제WO 97/29131호; HUMIRA), CA2(REMICADE), CDP571, TNFR-Ig 작제물[p75TNFRIgG(ENBREL) 및 p55TNFRIgG(LENERCEPT)] 및 Bcl-2 억제제와 병용될 수 있고, 이는 유전자전이 마우스에서의 Bcl-2 과발현이 낭창과 같은 표현형을 유발하는 것으로 입증되었고[참조: Marquina, Regina et al., Journal of Immunology (2004), 172(11), 7177-7185], 따라서 이의 억제가 치료 효과를 가질 것으로 예상되기 때문이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 "치료학적 유효량" 또는 "예방학적 유효량"의 본 발명의 결합 단백질을 포함할 수 있다. "치료학적 유효량"이란 용어는 목적하는 치료 결과를 달성하기 위한 용량 및 필요 기간 동안의 유효한 양을 말한다. 본 발명의 결합 단백질의 치료학적 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 질환 상태, 연령, 성별 및 개체의 체중과 개체 내에서 목적하는 반응을 유도해내는 결합 단백질의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 치료학적 유효량은 또한 치료학적으로 유익한 효과가 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 양이다. "예방학적 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하기 위한 용량 및 필요 기간 동안의 유효한 양을 의미한다. 전형적으로, 예방학적 용량은 질환의 조기 단계 이전이나 조기 단계에서 피험체에게 사용되기 때문에, 예방학적 유효량은 치료학적 유효량보다 적은 양일 것이다.

투약 요법은 목적하는 최적 반응(예를 들면, 치료학적 또는 예방학적 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들면, 1회의 일시주사로 투여하거나, 수회의 분할 용량으로 시간 경과에 따라 투여하거나, 치료 상황의 위급성에 의해 규정된 바와 같이 상기 용량을 비례적으로 감소시키거나 증가시킬 수 있다. 투여 용이성과 투약량 균일성을 위해 비경구 조성물을 투약 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 투약 단위 형태는 치료하고자 하는 포유동물 피험체에게 단일 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 또는 예방 효과, 및 (b) 개체의 민감도 치료를 위해 상기 활성 화합물을 배합하는 기술 고유의 한계에 의해 영향을 받고 이에 따라 직접 좌우된다.

본 발명의 결합 단백질의 치료학적 또는 예방학적 유효량에 대한 범위의 비제한적 예로는 0.1 내지 20mg/kg, 예를 들면, 1 내지 10mg/kg이 있다. 용량 값은 경감하고자 하는 병태의 유형 및 중증도에 따라 다양할 수 있음을 주지해야 한다. 임의의 특정 피험체의 경우, 특정 투약 요법은 개체의 필요성 및 조성물 투여를 관리하거나 감독하는 자의 전문가적 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하고, 본원에 설명한 용량 범위는 예시적일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아님을 명심해야 한다.

본원에 기재된 본 발명의 방법을 기타 적합하게 변형하고 적응할 수 있는 것이 명백하고 본 발명의 범위 또는 본원에 개시된 실시형태를 벗어나지 않고서도 적합한 등가물을 사용하여 이루어질 수 있음은 당업자에게 자명하다. 현재 본 발명을 상세하게 설명하였기 때문에, 이와 동일하게 하기 실시예를 참조하여 보다 명백히 이해될 것이며, 이러한 실시예는 설명을 목적으로 포함된 것이지 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1: 선택적인 Bcl-2 억제제에 대한 시험관내 경쟁적 결합 친화성 검정

Bcl-2 수용체에 대한 선택적인 결합 친화성을 시험하기 위해, 특정의 선택적인 Bcl-2 억제제의 시험관내 시험을 수행하고 비선택적인 Bcl-2 억제제와 비교하였다. 구체적으로, 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드(이하, "화합물 1"이라 함, 선택적인 Bcl-2 억제제); 및 N-(4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥스-1-엔-1-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(모르폴린-4-일)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드(이하, "화합물 2"라 함, 비선택적인 Bcl-2 억제제)의 2종의 화합물을 생존을 위해 Bcl-2(FL5.12-Bcl-2) 또는 Bcl-x_L(FL5.12-Bcl-x_L)에 의존하도록 유전자 조작된 뮤린 (FL5.12) 세포에 도입하였다. 이들 화합물 및 추가의 화합물을 표 1A에 열거하였다. 표 1A의 이들 화합물 및 추가의 화합물을 또한 생존을 위해 Bcl-2(RS4;11) 또는 Bcl-x_L(H146)에 우세하게 의존하는 것으로 이전에 입증된 사람 종양 세포주에 도입하여, 화합물들의 효과를 측정하였다. 시간 분해-형광 공명 에너지 전달(TR-FRET)에 의해 측정시, 각각의 화합물에 대한 결합 친화성의 비교를 수행하여 표적 친화성을 결정하였다. 모든 화합물에 대하여 EC50 값에 의해 측정시 표적 단백질의 50% 이상을 억제하는데 필요한 유효 농도를 측정하기 위해 시험을 또한 수행하였다(참조: 제WO 2010/138588 A2호). 표 1A의 화합물에 대한 시험관내 시험 결과는 하기 표 1B에 제공된다.

[표 1A]

[표 1B]

표 1B에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 경쟁적 결합 검정에서 Bcl-2에 대하여 피코몰 친화성을 갖지만 Bcl-x_L에 대하여 적어도 4000배 낮은 친화성을 갖는다. Bcl-x_L과 비교하여 Bcl-2에 대한 친화성이 상당히 높은 것은 선택적인 결합 친화성을 시사한다. 추가적으로, 화합물 1은 FL5.12-Bcl-2 세포를 강력하게 사멸시키지만(EC50 = 4nM), FL5.12-Bcl-x_L 세포에 대하여 훨씬 더 약한 활성을 나타내고(EC50 = 261nM), Bcl-2에 대한 기능적 선택성을 추가로 나타냈다. 추가로, 화합물 1은 RS4;11 세포를 강력하게 사멸시키지만(EC50 = 12nM), H146 세포에 대하여 훨씬 더 약한 활성을 나타내고(EC50 = 3600nM), Bcl-2에 대한 기능적 선택성을 추가로 나타냈다. 표 1B에 나타낸 바와 같이, 추가의 화합물은 Bcl-x_L 및 다른 Bcl-2 계열 단백질에 비하여 Bcl-2에 대한 선택적인 결합 친화성을 나타낸다. 추가의 화합물은 또한 Bcl-x_L 의존성 세포주보다 Bcl-2 의존성 세포주를 억제한다. 화합물 1에 의한 세포 억제 및 사멸은 신속한 사이토크롬 c 방출, 카스파제-3 및 카스파제-7의 활성화, 및 막 포스파티딜세린(PS)의 외부화를 포함한 아폽토시스성 세포 사멸의 특징을 나타낸다. 화합물 1에 의한 세포 사멸은 카스파제 의존성이며 판 카스파제 억제제 z-VAD-fmk에 의해 제거될 수 있다. 필수적인 다운스트림 효과기인 Bax 및 Bak가 유전적으로 제거될 때, 세포 사멸은 완전히 억제된다. 이러한 데이터는 화합물 1이 Bcl-2 단백질-단백질 상호작용을 강력하게 선택적으로 방해하며 생존을 위해 Bcl-2에 의존적인 세포에서 기작-기반 세포 사멸을 유도함을 나타낸다.

실시예 2: Bcl-2 선택적인 억제제 화합물 1에 의한 약력학적 반응

Bcl-2 계열 단백질의 특정 구성원의 억제가 용량-제한 혈소판 감소증을 유발할 수 있음은 당업계에 공지되어 있다. 자가면역 징후에 대한 일부 비선택적인 Bcl-2 억제제의 치료 용도를 심각하게 제한한 용량-제한 혈소판 감소증은 Bcl-x_L의 억제로 인한 것으로 여겨진다[참조: Mason, K.D., et al., Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. CELL, 2007. 128(6): p. 1173-86]. 따라서, 말초 혈액 면역 세포 및 혈소판에 대한 Bcl-2 선택적인/ Bcl-x_L 보존적인 화합물 1의 효과는 (NZBxNZW)F1 마우스에서 평가되었다. 마우스를 화합물 1로 4일간 치료하고(1 내지 100mg/kg, 매일 경구 투여), 세포수를 셀 다인(Cell Dyn) 혈액 분석기로 측정하였다. 도 1B에 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 대조군과 비교하여 정상 혈소판 수를 유지하면서 림프구를 용량 의존적으로 감소시켰다. 도 1A에 나타낸 바와 같이, 화합물 2도 림프구를 감소시켰지만, 혈소판 수를 상당히 감소시켰다. 이들 데이터는 시험관내 선택성 프로파일과 일치하며, 각각 림프구에 대한 Bcl-2의 필수 역할 및 혈소판 생존에 대한 Bcl-x_L의 필수 역할을 강조한다. 이들 데이터는 또한 림프구 감소증을 화합물 1에 대한 간편한 기계적 생물 마커로서 확립한다.

말초 혈액 면역 세포에 대한 Bcl-2 선택적인/Bcl-x_L 보존적인 화합물의 효과는 또한 C57BL/6 마우스에서 평가하였다. 마우스를 4일간 각각의 화합물(100mg/kg, 매일 경구 투여)로 치료하고, 세포수를 셀 다인 혈액 분석기로 측정하였다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 모든 화합물에 의한 치료는 100mg/kg의 단일 경구 용량 후 및 100mg/kg의 4회 경구 용량 후 림프구를 감소시켰다.

[표 2]

실시예 3: 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물 3에 의한 약력학적 반응

면역 세포 및 혈소판에 대한 추가의 선택적인 Bcl-2 억제제 화합물인 4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드(이하, "화합물 3"이라 함)의 효과를 평가하기 위해, (NZBxNZW)F1 마우스에서 평가한 바와 같이 실험을 수행하였다. 마우스를 4일간 화합물 3으로 치료하고(30mg/kg 및 100mg/kg의 용량, 매일 복강내 주사에 의해 투여), 세포 수를 셀 다인 혈액 분석기로 측정하였다. 마지막 용량 후 24시간째에 화합물의 노출을 계산하였다. 이러한 실험의 결과를 도 2 및 도 3에 도시한다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 3은 포살 비히클 대조군과 비교하여 정상 혈소판 수를 유지하면서 림프구를 용량 의존적으로 감소시켰다. 구체적으로, 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 3은 혈소판 수에 유의하게 영향을 미치지 않으면서 각각 림프구의 47% 및 66%를 감소시켰다. 또한, 도 3은 100mg/kg 및 300mg/kg을 포함하는 화합물 3의 용량에 대하여 CD4+ T 세포, CD8+ T 세포 및 CD19+ B 세포의 통계학적으로 유의한 감소를 도시한다. 이와 같이, 이러한 약력학적 연구는 비선택적인 Bcl-2 억제제와 관련된 역효과 없이 림프구를 효과적으로 감소시키는 선택적인 Bcl-2 억제제인 화합물 3의 능력을 설명한다.

실시예 4: 낭창의 자발성 뮤린 모델에서의 선택적인 Bcl-2 억제제에 의한 치료

화합물 1 및 화합물 17이 사람 SLE 또는 낭창성 신염에 대한 실행가능한 치료제임을 입증하기 위해, 낭창의 자발성 (NZBxNZW)F₁ 뮤린 모델에서 실험을 수행하였다[참조: Liu, K. and C. Mohan, What do mouse models teach us about human SLE? Clin Immunol, 2006. 119(2): p. 123-30]. 상기 모델은 사람 SLE의 것과 유사한 병의 생리학적 변화와 관련하여 잘 특성화되어 있다. 이들은 신장 IgG 침적을 수반하면서, 암컷에 치우친 질환 유병률 및 사람 SLE의 특징인 IgG 항-ds DNA 항체의 높은 혈청 역가를 나타낸다. 신장 조직병리학적 변화로는 사람 SLE 환자의 대다수에서와 같이 심각한 사구체신염, 혈관사이 및 말초 증식성 변화, 모세혈관 막 비대, 관형 위축, 및 림프구 및 단핵구/대식세포의 침윤이 포함된다. 이러한 변화는 알부민 스틱으로 측정시 300mg/dL 초과의 중증 단백뇨(PU) 및 후속적인 생존에 의한 측정시 사망률에 의해 입증된 바와 같이 신장 기능을 붕괴시켰다. 낭창성 신염, MMF 및 사이클로포스파마이드에 대한 2개의 임상 기준점은 이들 동물에서 자가항체 역가를 감소시키고, 신장 병리학을 개선시키고, 중증 단백뇨의 발병을 지연시키고, 생존을 연장시키는 것으로 나타났다[참조: Gelfand, M.C. and A.D. Steinberg, Therapeutic studies in NZB-W mice. II. Relative efficacy of azathioprine, cyclophosphamide and methylprednisolone. Arthritis Rheum, 1972. 15(3): p. 247-52; 및 Ramos, M.A., et al., Modulation of autoantibody production by mycophenolate mofetil: effects on the development of SLE in (NZB x NZW)F1 mice. Nephrol Dial Transplant, 2003. 18(5): p. 878-83].

(NZB x NZW)F1 암컷을 The Jackson Laboratory(Bar Harbor, Maine, USA)로부터 구입하였고, 실험 동안 통상적인 동물 우리 시설에서 유지시켰다. 25주령의 (NZBxNZW)F1 마우스에서 항-ds DNA를 측정하였고, 26주령에서 동물을 각종 처리 그룹(N= 14 내지 18/그룹)으로 분배하였고, 1 내지 100mg/kg 범위의 화합물 1 또는 화합물 17 또는 100mg/kg 용량의 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)의 1일 경구 용량을 투여하였다. 단백뇨(PU) 및 생존을 1주일마다 모니터링한 후, 림프구 및 혈소판의 수치 및 항-ds DNA 생성을 격주로 측정하였다. 본 연구 동안 PK 파라미터도 또한 측정하였다. IgG 침적 및 신장 병리학에 대한 영향을 연구 결론에서 평가하였다. 중증 PU는 알부스틱스 시험 스트립(VWR)을 사용하여 PU 300mg/dl의 매주 2회 연속 측정으로 정의하였다. 마우스가 빈사상태로 될 때, 실험동물 사용 관리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee) 프로토콜에 따라 이들 마우스를 희생시켰다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어를 사용하여 PU 및 생존 데이터를 카플란-마이어 생존 곡선으로서 나타냈고, 그룹 차이점은 p < 0.05의 수준에서 유의한 것으로 고려되었다. ANOVA 분석을 사용하여 조직학적 스코어를 분석하였다. 일원 ANOVA 분석 및 터키 포스트(Tukey post) 시험을 사용하여 항-ds DNA를 분석하였다.

도 4A에서 도시된 바와 같이, 화합물 1을 이용한 치료는 10, 30 및 100mg/kg에서 유의성에 도달하는 용량-의존적 방식으로 중증 PU의 발생을 지연시켰다. 추가로, 3, 10, 30 및 100mg/kg의 화합물 1을 이용한 치료는 도 4B 및 표 3A에서 도시된 바와 같이 생존을 유의하게 연장시켰다. 이들 데이터는 또한 말초 혈액에서 림프구의 용량-의존적이고 지속적인 감소와 관련되며, 30 및 100mg/kg 용량의 화합물 1은 70% 림프구 감소증을 유발하였다. 둘 다의 질환 말단에 대한 30mg/kg 용량의 화합물 1의 효능은 100mg/kg의 MMF 치료에에 필적한다. 상기 모델에서 30mg/kg 투약의 노출은 40㎍·h/mL이었다. 또한, 도 4C, 도 4D 및 표 3B에 도시된 바와 같이 화합물 17에 대해서도 유사한 효능 결과가 또한 수득되었다.

[표 3A]

[표 3B]

실시예 5: 자발성 뮤린 모델에서 항-ds DNA 역가에 대한 선택적인 Bcl-2 억제제의 효과

화합물 1은 전신성 홍반성 낭창 및 쇼그렌 증후군의 진행에서 역할을 하는 항체의 생산을 담당하는 림프구의 아폽토시스를 촉발하는 것으로 여겨진다. 이와 같이, 화합물 1을 이용한 치료는 항-ds DNA 역가를 감소시키는 것으로 가정되었다. 구체적으로, 항-ds DNA 항체 수준을 ELISA로 측정하였고, 단백뇨를 앓고 있는 9 내지 10개월령의 NZB/W 마우스로부터 유도된 표준 혈장 풀에 관하여 임의의 활성 단위 농도/ml를 부여하였다. 플레이트를 폴리-L-라이신으로 피복한 후 송아지 흉선 DNA로 피복함으로써 ELISA 검정을 수행하였다. 희석한 마우스 혈장을 항온처리하고, 항-IgG HRP 접합 항체를 사용하여 전개시키고, 중복 웰로부터의 평균 OD를 높은 역가의 항-ds DNA 혼주 혈장의 적정 표준 곡선과 비교하였다. 희석하지 않은 표준 혈장 풀에 1000 항-ds DNA 단위/ml의 값을 임의로 부여하였다. 이어서, 선형 회귀 분석을 사용하여 소정의 희석 배수로 곱한 소정의 샘플의 상대적 단위를 계산하였다.

본 실험의 결과를 도 5에 도시한다. 대조군 동물에서, IgG 항-ds DNA 수준은 기준선(25주)에서의 100 단위/mL 미만의 평균에서 32주의 약 600 단위/mL의 평균까지 증가하였고, 40주의 약 1800 단위/mL까지 추가로 증가하였다. 항-ds DNA 역가의 명백한 증가는 PU 및 생존에 의해 측정시 질환 중증도 및 발병률의 증가를 수반하여 발생하였다. 1, 3 및 10mg/kg의 화합물 1로 치료한 그룹에서 항-ds DNA 역가에 대한 뚜렷한 감소는 없었다. 하지만, 40주에서, 30 및 100mg/kg의 화합물 1을 이용한 치료는 비히클 대조군과 비교하여 항 ds DNA 역가의 증가를 유의하게 억제하였고, 이는 MMF에서 관찰된 효과에 필적하였다.

실시예 6: 선택적인 Bcl-2 억제제에 의한 신장 조직의 침윤

선택적인 Bcl-2 억제제가 신장 조직을 침윤시키는 정도를 측정하기 위해, 실험을 수행하였다. 구체적으로, 선택적인 Bcl-2 억제제를 낭창의 자발성 뮤린 모델의 신장 조직에 침투시키는 조직학적 평가를 수행하였다. 실시예 3에 기재된 바와 같이, 낭창의 자발성 뮤린 모델을 본원에 기재된 조직학적 평가에 사용하였다. 신장을 2등분한 후, 10% 중성-완충 포르말린에 고정시키거나 저온보관하였다(스냅 동결). H&E 염색을 위해, 경험 많은 병리학자는 파라핀-매몰된 조직으로부터의 5㎛ 절편을 사구체신염 및 관형 변화(확장 및 캐스트)에 대하여 반정량적으로 스코어를 매긴다(0 내지 4). IgG 면역조직화학법의 경우, 5㎛ 동결절편을 아세톤으로 고정하고, 세척하고, 10% 정상 염소 혈청으로 차단하였다. 이어서, 절편을 FITC-접합된 염소 항-마우스 IgG(Cappel/ICN Pharmaceuticals) 또는 음성 대조군 HRP-염소 IgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories)와 함께 항온처리하고, 4',6-디아미디노-2-페닐인돌(Vector Laboratories)을 갖는 벡타쉴드(Vectashield)를 사용하여 커버슬립 처리한다. 반정량적 스코어링 시스템(0 내지 4)을 사용하여 절편을 IgG 침적의 중증도에 대하여 평가하였다. B 및 T 세포를 확인하기 위해, CD45R(B 세포) 및 CD3(T 세포)에 대한 면역조직화학법을 파라핀 절편에 대하여 완료하였다. 도 6 및 도 7은 면역조직학적 평가의 결과를 도시하고, 도 8은 신장에서 IgG 침적, B 세포, 및 T 세포에 대한 선택적인 Bcl-2 억제제 치료의 효과를 도시한다.

도 6에서 도시된 바와 간이, 포살 비히클 투약된 자발성 낭창성 신염 마우스는 전형적으로 관형 캐스트, 확장된 관, 사구체신염 및 세포 침윤에 의해 입증되는 바와 같이 광범위한 신장 침윤을 가졌다. 30 또는 100mg/kg의 화합물 1로 투약된 자발성 낭창성 신염 마우스의 신장 조직 침윤은 소규모이고, 개별적이고, 빈도가 낮았다. 추가로, 도 7은 미처리된 신장 조직, 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 1로 치료된 조직, 및 100mg/kg 용량의 MMF로 치료된 조직에 대한 조직학적 스코어의 차이를 도시하는 막대 그래프를 포함한다. 도 7에서 알 수 있는 바와 같이, 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 1로 처리된 조직은 통계학적으로 유의한 조직학적 스코어의 향상(중증도 감소)을 나타내며, 이들은 사구체신염, 관형 변화 및 혈관주위 침윤과 관련되어 있었다.

또한, 도 8은 30mg/kg 용량의 화합물 1로 치료된 신장 조직에서의 IgG 침적의 감소뿐만 아니라, 100mg/kg 용량의 화합물 1로 치료된 신장 조직에서의 B 세포 및 T 세포 수치의 감소를 도시한다. 따라서, 선택적인 Bcl-2 억제제인 화합물 1은 신장 조직에서 IgG의 침적과 B 세포 및 T 세포의 침윤 및 확장에 대한 개선을 설명하며, 포살 비히클을 이용한 치료와 비교하여 통계적으로 유의한 조직학적 스코어 향상을 나타냈다.

실시예 7: 인터페론-α 촉진 낭창 모델에서의 선택적인 Bcl-2 억제제를 이용한 치료

자발성 (NZBxNZW)F1 모델 연구가 질환 증상의 느린 진행으로 인해 완료하는데 6개월 내지 8개월이 소요된다는 사실 때문에, 선택적인 Bcl-2 억제제의 추가 시험을 대안의 모델에서 수행하였다. 보다 신속한 측정을 제공하기 위해, IFNα-촉진 낭창 모델을 확립하여 화합물 1의 치료 효능을 평가하기 위해 사용하였다. 증가된 IFNα 혈청 수준 및 수반되어 개선된 "IFNα 반응 유전자 서명(signature)"이 SLE 환자의 아집단에서 보고되었다[참조: Kwok, S.K., et al., Dysfunctional interferon-alpha production by peripheral plasmacytoid dendritic cells upon Toll-like receptor-9 stimulation in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther, 2008. 10(2): p. R29; 및 Rong, Z., et al., Effect of Interferon-alpha in systemic lupus erythematosus(SLE) serum on the differentiation and maturation of dendritic cells derived from CD34+ hematopoietic precursor cells. Journal of Nanjing Medical University, 2009. 23(6): p. 380-385]. 약물 유도된 SLE-유사 질환도 또한 IFNα 치료요법이 제공된 HCV 환자에서 보고되었다[참조: Wilson, L.E., et al., Autoimmune disease complicating antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Semin Arthritis Rheum, 2002. 32(3): p. 163-73]. 이러한 관찰은 SLE 발병기전에서 IFNα 신호전달에 중요한 역할을 강조한다.

설치류에서 IFNα 효과를 개괄하기 위해, 당업계의 발명자들[참조: Bardwell, P.D., et al., The Bcl-2 family antagonist ABT-737 significantly inhibits multiple animal models of autoimmunity. J Immunol, 2009. 182(12): p. 7482-9; 및 Mathian, A., et al., IFN-alpha induces early lethal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 but not in BALB/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506]은 아데노바이러스-매개된 IFNα 유도된 (NZBxNZW)F₁ 낭창 모델를 확립하였고, 이는 중증 사구체신염으로 인한 사망을 포함한 자발성 (NZBxNZW)F₁ 낭창 마우스와 유사한 다수의 특징을 갖는 신속한 중증의 질환을 특징으로 한다. 하지만, 이들 두 모델 사이에도 차이가 있다: (1) 혈중 IFNα의 초생리학적 생성이 중증 낭창성 신염에 요구된다[참조: Mathian, A., et al., IFN-alpha induces early lethal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 but not in BALB/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506]; (2) 지속적인 50% 초과의 말초 혈액 림프구 감소증이 IFNα 치료 2주 내에 관찰된다; (3) 질환의 촉진은 자발성 (NZBxNZW)F₁ 마우스에서 관찰되는 바와 같이 항-ds DNA 역가와 같은 체액성 자가면역의 왕성한 증가와 관련되지 않는다. 본 실험에서 수집된 데이터는 IFN-α 아데노바이러스 치료된 B6.Sle123 마우스에서의 최근 결과와 일치하고[참조: Fairhurst, A.M., et al., Systemic IFN-alpha drives kidney nephritis in B6.Sle123 mice. Eur J Immunol., 2008. 38(7): p. 1948-60], 이러한 모델에서 질환 발병기전에 대한 IFNα 치료의 주요 효과가 가능하게는 다수 유형의 면역 세포의 활성화 및 염증유발 사이토카인의 생성을 통해 말단 장기 질환을 유발하는 것이라는 견해를 지지하였다.

화합물 1, MMF 및 BAFFR3-Ig(벨리무맙에 대한 대용물)를 IFNα-유도된 (NZBxNZW)F₁ 모델에서 평가하였다. 구체적으로, BAFFR3-Ig는 BAFF/BLyS가 이의 동족 수용체 BAFFR3에 결합하는 것을 차단하여 림프 기관에서 B 세포의 수를 체계적으로 감소시켰다[참조: Kayagaki, N., et al., BAFF/BLyS receptor 3 binds the B cell survival factor BAFF ligand through a discrete surface loop and promotes processing of NF-kappaB2. Immunity, 2002. 17(4): p. 515-24]. 늦은 예방 방식(late-prophylactic mode)으로 치료를 개시하였다(IFNα 아데노바이러스 후 7일). 구체적으로, 13 내지 15주령의 (NZB x NZW)F1 마우스(The Jackson Laboratory)에 5 x 10⁹ 바이러스 입자/마우스의 1회 정맥내 용량의 IFN-α 아데노바이러스(Abbott)를 주사하였다. 치료 그룹은 1 내지 100mg/kg/일 범위 용량의 화합물 1의 투여(경구 투여); 100mg/kg/일 용량의 마이코페놀레이트 모페틸(MMF)의 투여(경구 투여); 및 15mg/kg 용량의 BAFFR3-Ig(BAFF/BLyS 차단제)의 투여(3회/주, 복강내 주사)로 이루어졌다. 모든 치료 그룹은 아데노바이러스 주사 후 7일째에 치료제를 투여받았다. 아데노바이러스 주사 후, 알부스틱스 시험 스트립(VWR)을 사용하여 마우스를 단백뇨(PU)에 대하여 매주 모니터링하였다. 중증 PU는 PU ≥ 300mg/dl의 매주 연속 측정으로 정의하였다. 마우스가 빈사상태로 될 때, 실험동물 사용 관리 위원회 프로토콜에 따라 이들 마우스를 희생시켰다.

본 실험의 결과를 도 9 및 하기 표 4에 도시한다. 자발성 낭창 마우스의 결과와 일치하게, 30 및 100mg/kg의 화합물 1을 이용한 치료는 유의하게 중증 PU의 발병을 지연시키고 생존을 연장시켰다. 효능은 MMF 및 BAFFR3-Ig보다 뛰어나지 않지만 이에 필적하며, 지속적인 림프구 감소증과 상관관계가 있었다. 표적 효능 노출은 40㎍·h/mL였다.

[표 4]

실시예 8: 인터페론-α 촉진 낭창 모델에서의 항-ds DNA 역가에 대한 선택적인 Bcl-2 억제제의 효과

인터페론-α 촉진 낭창 모델에서 항-DS DNA 역가에 대한 선택적인 Bcl-2 억제제의 치료 효과를 측정하기 위해, 추가의 실험을 수행하였다. 항-ds DNA 항체 수준을 ELISA로 측정하고, 단백뇨를 앓고 있는 9 내지 10개월령의 NZB/W 마우스로부터 유도된 표준 혈장 풀에 대하여 임의의 활성 단위 농도/ml를 부여하였다. 플레이트를 폴리-L-라이신으로 피복한 후 송아지 흉선 DNA로 피복함으로써 ELISA 검정을 수행하였다. 희석한 마우스 혈장을 항온처리하고, 항-IgG HRP 접합 항체를 사용하여 전개시키고, 중복 웰로부터의 평균 OD를 높은 역가의 항-ds DNA 혼주 혈장의 적정 표준 곡선과 비교하였다. 희석하지 않은 표준 혈장 풀에 1000 항-ds DNA 단위/ml의 값을 임의로 부여하였다. 이어서, 선형 회귀 분석을 사용하여 소정의 희석 배수를 곱한 소정의 샘플의 상대 단위를 계산하였다. 본 실험의 결과를 도 10에 도시한다.

도 5에서 도시한 자발성 (NZBxNZW)F1 마우스 모델로부터의 결과와 대조적으로, 화합물 1은 도 10에서 도시된 바와 같이 인터페론-유도된 모델에서 항-ds DNA 역가를 유의하게 억제하지 않는다. 42일과 55일 사이의 항-ds DNA 역가는 2배 유도되지만 통계학적으로 유의하게 유도되지 않으며, 이러한 유도는 용량 의존적이지 않았다. 30mg/kg의 화합물 1에 의한 이들 동물의 치료는 치료 동안 혈액에서 70% 초과의 림프구 감소증을 유지하였으며 낭창성 신염으로부터 동물을 보호하였음을 주지해야 한다.

실시예 9: 침샘으로의 선택적인 Bcl-2 억제제의 침윤

쇼그렌 증후군이 구강의 침샘을 포함한 체내 수분-생성 샘에 영향을 미치는 만성 질환인 것은 당업계에 인식되어 있다. 이와 같이, 쇼그렌 증후군을 앓고 있는 환자의 침샘에 선택적인 Bcl-2 억제제를 침투시키는 것이 비선택적인 Bcl-2 억제와 관련된 용량-제한 혈소판 감소증을 유발하지 않고 쇼그렌 증후군과 관련된 림프구를 감소시키기에 효과적인 치료를 제공할 수 있음은 이론화되어 있다. 낭창에 대한 자발성 뮤린 모델의 침샘으로의 선택적인 Bcl-2 억제제의 침투의 조직학적 평가는 본 이론을 시험하기 위해 수행하였다. 실시예 3에서 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 조직학적 평가를 위해 낭창의 자발성 뮤린 모델을 사용한다. 구체적으로, 설하 및 턱밑 침샘을 10% 중성-완충 포르말린에 고정시키고 파라핀으로 매몰하였다. 경험 많은 병리학자가 5㎛ 절편을 H&E 염색하고, 염증 세포 침윤에 대하여 반정량적으로 스코어를 매켰다(0 내지 4). 침샘 침윤 스코어링 카테고리는 다음과 같다: (1) 3점 이하의 소규모 소도관주변 부위, (2) 3점 이상의 중간 규모의 부위, (3) 수개의 광범위한 부위, 및 (4) 분산 침윤으로의 병합. 턱밑 조직 절편의 조직학적 평가를 도 11에 도시한다.

도 11에 도시된 바와 같이, 포살 비히클 투약된 자발성 낭창성 신염 마우스는 전형적으로 광범위하고 병합된 소도관주변 침윤을 가졌다. 30 또는 100mg/kg의 화합물 1로 투약된 자발성 낭창성 신염 마우스의 침샘 침윤은 소규모이고, 개별적이고, 빈도가 낮았다. 추가로, 도 12는 미치료된 턱밑 조직, 10mg/kg 용량의 화합물 1로 치료된 조직, 및 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 1로 치료된 조직에 대한 조직학적 스코어의 차이를 도시하는 막대 그래프를 포함한다. 도 11에서 알 수 있는 바와 같이, 조직학적 스코어에서 도시된 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 1로 치료된 조직은 통계학적으로 유의한 조직학적 스코어의 향상을 나타냈고, 이는 30mg/kg 및 100mg/kg 치료에 대한 조직학적 스코어가 덜 중증이라는 사실에서 입증된 바와 같았다.

따라서, 쇼그렌 증후군은 침샘을 포함한 신체의 수분-생성 샘에 영향을 미치는 염증 질환이다. 자발성 뮤린 모델에서의 침샘의 조직학 평가를 수행하여 선택적인 Bcl-2 억제제에 의한 치료가 침샘의 염증 과정을 감소시켜 궁극적으로 쇼그렌 증후군에 대한 치료 옵션을 제공할 수 있는지를 결정하였다. 조직학적 평가는 30mg/kg 및 100mg/kg 용량의 화합물 1이 침샘의 염증을 감소시키는 것으로 나타났고, 이는 미치료된 마우스에서의 3 내지 4점의 조직학적 스코어가 처리된 마우스의 1 내지 2점의 조직학적 스코어로 향상된 것에 의해 입증되었다. 따라서, 선택적인 Bcl-2 억제제는 쇼그렌 증후군을 앓고 있는 환자에 대해 유효한 치료를 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다.

Claims

환자의 전신성 홍반성 낭창 또는 낭창성 신염을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은, 선택적인 Bcl-2 억제제를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 전신성 홍반성 낭창 또는 낭창성 신염을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 선택적인 Bcl-2 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
A¹은 N 또는 CH이고;
B¹은 OR¹ 또는 NHR¹이고;
Y¹은 CN, NO₂, CF₃, F 또는 Cl이고;
R¹은 (CH₂)_nR²이고;
R²는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R⁴, OR⁴, OH, CN, 또는 F로 임의로 치환되고;
R³은 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 NH₂, Cl, 또는 F로 임의로 치환되고;
R⁴는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 스피로헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 알킬은 하나 이상의 F로 임의로 치환되고;
R⁵는 중수소이고;
R⁶은 각각 CH₃, 스피로사이클로프로필 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
제2항에 있어서, Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 약 1나노몰 미만의 Bcl-2 결합 친화성(K_i) 값을 갖는, 방법.
제3항에 있어서, 상기 Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 약 100피코몰 미만의 Bcl-2 결합 친화성(K_i) 값을 갖는, 방법.
제2항에 있어서, Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 적어도 500배 적은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i)을 갖는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 화합물이
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3;5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(5-시아노-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(²H₈)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드로부터 선택되는, 방법.
환자의 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법으로서,
상기 방법은, 선택적인 Bcl-2 억제제를 포함하는 화합물의 치료학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 쇼그렌 증후군을 치료하는 방법.
제7항에 있어서, 상기 선택적인 Bcl-2 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 방법.
[화학식 I]

상기 화학식 I에서,
A¹은 N 또는 CH이고;
B¹은 OR¹ 또는 NHR¹이고;
Y¹은 CN, NO₂, CF₃, F 또는 Cl이고;
R¹은 (CH₂)_nR²이고;
R²는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬은 하나 이상의 독립적으로 선택된 R⁴, OR⁴, OH, CN, 또는 F로 임의로 치환되고;
R³은 헤테로아릴이고; 여기서, 상기 헤테로아릴은 하나 이상의 독립적으로 선택된 NH₂, Cl, 또는 F로 임의로 치환되고;
R⁴는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 스피로헤테로사이클릴이고; 여기서, 상기 알킬은 하나 이상의 F로 임의로 치환되고;
R⁵는 중수소이고;
R⁶은 각각 CH₃, 스피로사이클로프로필 및 OH로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
제8항에 있어서, Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 약 1나노몰 미만의 Bcl-2 결합 친화성(K_i)을 갖는, 방법.
제9항에 있어서, 상기 Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 약 100피코몰 미만의 Bcl-2 결합 친화성(K_i)을 갖는, 방법.
제8항에 있어서, Bcl-2 단백질의 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 Bcl-x_L에 대한 결합 친화성보다 적어도 500배 적은 Bcl-2에 대한 결합 친화성(K_i)을 갖는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 화합물이
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2S)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4,4-디플루오로사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-(1H-벤즈이미다졸-4-일옥시)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(3-클로로-4-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}페닐)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인돌-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-플루오로-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({[(2R)-4-사이클로프로필모르폴린-2-일]메틸}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-시아노사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-{[4-({(3R)-1-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에틸]피롤리딘-3-일}아미노)-3-니트로페닐]설포닐}-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-N-({5-클로로-6-[(4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({3-클로로-4-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]페닐}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[트랜스-4-(모르폴린-4-일)사이클로헥실]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-[(5-클로로-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-메틸피페라진-1-일)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
트랜스-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-모르폴린-4-일사이클로헥실)아미노]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({4-[(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)메톡시]-3-니트로페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-디플루오로에틸)피롤리딘-3-일]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(시스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(3-아미노-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({3-니트로-4-[(2-옥사스피로[3;5]논-7-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-시아노-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인돌-5-일)옥시]-N-{[3-니트로-4-({[4-(옥세탄-3-일)모르폴린-2-일]메틸}아미노)페닐]설포닐}벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-[(6-플루오로-1H-인다졸-4-일)옥시]벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(5-시아노-6-{[4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일]메톡시}피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
2-[(6-아미노-5-클로로피리딘-3-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-2-[(3-클로로-1H-인다졸-4-일)옥시]-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드;
4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}(²H₈)피페라진-1-일]-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
N-({5-클로로-6-[(트랜스-1-플루오로-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]피리딘-3-일}설포닐)-4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(6-{[(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메틸]아미노}-5-니트로피리딘-3-일)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({5-니트로-6-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-({6-[(트랜스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)메톡시]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일}설포닐)-2-(1H-인다졸-4-일옥시)벤즈아미드;
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-N-[(4-{[(시스-4-에틸-4-하이드록시사이클로헥실)메틸]아미노}-3-니트로페닐)설포닐]-2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)벤즈아미드; 및
4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-엔-1-일]메틸}피페라진-1-일)-2-(1H-인돌-5-일옥시)-N-({3-니트로-4-[(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]페닐}설포닐)벤즈아미드로부터 선택되는, 방법.