CN105492426B - N‑(4‑羟基‑4‑甲基‑环己基)‑4‑苯基‑苯磺酰胺和n‑(4‑羟基‑4‑甲基‑环己基)‑4‑(2‑吡啶基)苯磺酰胺和其治疗性用途 - Google Patents

N‑(4‑羟基‑4‑甲基‑环己基)‑4‑苯基‑苯磺酰胺和n‑(4‑羟基‑4‑甲基‑环己基)‑4‑(2‑吡啶基)苯磺酰胺和其治疗性用途 Download PDF

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Abstract

本发明总体上涉及治疗性化合物的领域。更具体地，本发明涉及某些取代的N‑(4‑羟基‑4‑甲基‑环己基)‑4‑苯基‑苯磺酰胺和N‑(4‑羟基‑4‑甲基‑环己基)‑4‑(2‑吡啶基)苯磺酰胺化合物(在本文中统称为HMC化合物)，例如，其有用于治疗包括炎症和/或关节损伤和/或骨质流失的病症(例如疾病)；由所述免疫系统的过度和/或不适当和/或延长活化所介导的病症；炎症和自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、动脉粥样硬化、炎症性肠病、强直性脊柱炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、干燥综合征；与骨质流失有关的病症，例如与类风湿性关节炎、骨质疏松症、恶性肿瘤相关的骨疾病、或佩吉特氏病(Paget's disease)中过度破骨细胞活化有关的骨质流失；恶性肿瘤，例如诸如多发性骨髓瘤、白血病、或淋巴瘤的血液恶性肿瘤；或诸如膀胱癌、乳腺癌(女性和/或男性)、结肠癌、肾细胞癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、皮肤癌、甲状腺癌、基底细胞成釉细胞瘤、或黑素瘤的实体恶性肿瘤；与纤维化有关的病症，例如系统性硬化症或硬皮病；或罕见血管炎，例如贝塞特氏病。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物和组合物例如在治疗中的用途。

Description

N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-苯基-苯磺酰胺和N-(4-羟基- 4-甲基-环己基)-4-(2-吡啶基)苯磺酰胺和其治疗性用途
相关申请
本申请涉及2013年6月26日提交的第1311361.8号英国专利申请，其内容通过引用全部合并入本文。
技术领域
本发明通常涉及治疗性化合物的领域。更具体地，本发明涉及某些取代的N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-苯基-苯磺酰胺和N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-(2-吡啶基)苯磺酰胺化合物(在本文中统称为HMC化合物，例如，其有用于治疗包括炎症和/或关节损伤和/或骨质流失的病症(例如疾病)；由免疫系统过度和/或不适当和/或延长活化所介导的病症；炎症和自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、动脉粥样硬化、炎症性肠病、强直性脊柱炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)；与骨质流失有关的病症，如与类风湿性关节炎、骨质疏松症、恶性肿瘤相关的骨疾病、或佩吉特氏病(Paget's disease)中过度破骨细胞活化有关的骨质流失；恶性肿瘤，例如，诸如多发性骨髓瘤、白血病、或淋巴瘤的血液恶性肿瘤，或诸如膀胱癌、乳腺癌(女性和/或男性)、结肠癌、肾细胞癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、皮肤癌、甲状腺癌、基底细胞成釉细胞瘤、或黑素瘤的实体恶性肿瘤；与纤维化有关的病症，如系统性硬化症或硬皮病；或罕见的血管炎，如贝塞特氏病( disease)。本发明还涉及包含这类化合物的药物组合物，和这类化合物和组合物例如在治疗中的用途。
背景
为了更完全地描述和公开本发明和本发明所涉及领域的现状，本文列述了一些出版物。这些出版物各自通过引用在此全部合并入本公开，其程度如同表明各个单独的出版物被具体且单独地通过引用并入。
在本说明书全文中，包括随后的权利要求，除非上下文另有要求，词语“包含(comprise)”和诸如“包括(comprises)”和“含有(comprising)”的变化应当被理解为暗示包括所述整体或步骤或一组整体或步骤，而不是排除任何其他的整体或步骤或者一组整体或步骤。
必须注意的是，除非上下文另有明确的说明，否则如本说明书和所附权利要求中所使用，单数形式的“一个(a)”、“一种(an)”、和“所述(the)”包括复数个指代物。因此，例如，关于“一种药物载体”包括两种或更多种该载体的混合物，等等。
本文中范围通常表达为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表达这种范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当值被表达为近似值时，通过使用先行词“约”，可以理解为该具体值形成了另一个实施方案。
本公开包括可用于理解本发明的信息。它并不是承认本文所提供的任何信息是现有技术或与目前请求保护的发明有关，也不承认明确或暗含参考的任何出版物是现有技术。
慢性炎症性疾病
炎症是由身体伤害产生的组织的免疫反应。急性炎症是物理伤害或感染后保护并治愈身体的正常保护性反应，其特征在于伤害部位的发热、肿胀和泛红。然而，如果炎症持续长时间，则其变成慢性。慢性炎症是包括类风湿性关节炎、炎症性肠病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症和银屑病的一系列疾病状态的标志和影响因素。
炎症过程是复杂的并且涉及改变生理反应的分子信号和细胞信号的生物级联反应。在伤害部位，细胞释放诸如细胞因子和白介素的分子信号，其能引起感染区域的一些变化，包括血管扩张、血流量增加、血管通透性增加、通过白细胞(白血球)的侵入、以及含类似免疫球蛋白(抗体)的蛋白质流体的渗出。包括粒性白细胞、单核细胞和淋巴细胞的一些不同类型的白细胞参与炎症级联反应。然而，慢性炎症主要是通过单核细胞和寿命长的巨噬细胞所介导，一旦它们离开血流并进入组织，单核细胞成熟为巨噬细胞。巨噬细胞吞没并消化微生物、外来侵入物、和衰老细胞，并且巨噬细胞释放一些不同的化学介质，包括使炎症性反应长时间存在的肿瘤坏死因子-α(TNFα)、白介素(例如IL-1、IL-6、IL-12和IL-23)和前列腺素。在随后的阶段，包括淋巴细胞的其他细胞侵入感染组织。
因此存在以广泛多样的慢性炎症性疾病状态为基础的常见病理。此外，还在包括癌和诸如肥胖症和糖尿病的新陈代谢疾病的其他疾病中观察到慢性炎症的特征。
最常见的慢性炎症疾病状态之一是类风湿性关节炎(RA)，它是影响了高至2％的世界人口的疾病状态。虽然它是复杂的疾病，但存在对一系列其他疾病常见的与RA的恶化有关的一些生理、细胞和生物化学因子，其他疾病包括：具有部分自身免疫(例如多发性硬化症)的那些疾病、炎症(例如动脉粥样硬化和癌)、骨质流失(例如骨质疏松症)和骨质增生(例如血液恶性肿瘤)。这不但使RA的认识对更广泛范围的疾病的研究非常重要，而且也表明通过修改这些常规过程而作用的药物药剂可能具有超过RA的效用。通过在RA药物已经表现出对多种其他疾病状态具有广泛效用的临床实践中证实了后者。
类风湿性关节炎和相关的自身免疫疾病/炎症性疾病
类风湿性关节炎(RA)是以多关节滑膜内衬的慢性炎症为特点，与进行性关节退化相关的(coupled to)自身免疫病症。RA通常影响腕关节和手关节，并且还可影响导致严重疼痛和残疾的肘、肩、骻、颈和膝(参见例如Scott等人，2010)。世界卫生组织预测23.7百万的人患RA，同时由于疾病状态和增加的年龄之间的关系发病率上升。
如对于所有自身免疫病症一样，尽管可能引发包括降低的自身耐受性、对环境因素的异常反应、传染因子、以及激素刺激，但RA的确切原因依然不清楚(参见，例如Klareskog等人，2006；Firestein等人，2005)。
在细胞水平，RA的发展通常从T细胞渗透感染关节的滑膜内衬开始；随后，通过细胞-细胞接触的方式导致单核细胞、巨噬细胞和滑膜纤维母细胞活化并随后释放多种细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNFα)和如IL-1、IL-6、IL-12和IL-23的促炎性白介素(参见，例如Astry等人，2011)。随后，这些促炎性细胞因子有助于导致包括NFκB、干扰素调控因子(IRF)、Toll样受体(TLR)、和Jak/STAT通路的一些复杂信号转导级联反应(参见，例如Malemud等人，2010)，其导致编码传播炎症反应并且还促进组织破坏的多种产物的基因诱导。这些产物包括诸如胶原酶的组织降解酶、基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶、和其他诸如选择素、整合素、白细胞三烯、前列腺素、趋化因子的促炎因子，以及其他细胞因子(参见，例如McInnes等人，2007；Smolen等人，2003)。此外，这些细胞还增加了MMPs的产生，导致细胞外基质的降解和关节内软骨损失(参见，例如Sun，2010)，一种还涉及被称为破骨细胞的特殊种类细胞和被称为核因子-kB配体的受体活化剂(RANKL)的因子的过程(参见，例如Takayanagi，2009)。
RANKL是产生破骨细胞的关键因子，并且RANKL-产物的上调导致破骨细胞的分化增加并最终破坏骨质(参见，例如Long等人，2012)。RA中的炎症反应导致淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞的累积，所有局部作用(operating)以产生能进一步加强RANKL在骨质破坏上效果的细胞因子和诸如TNFα和IL-6的其他促炎介质。此外，炎症级联反应导致滑膜细胞增生(参见，例如Takayanagi，2009)，接下来导致滑膜增厚和血管形成从而变成被称为血管翳的破坏性和攻击性的组织。血管翳包括破坏骨质的破骨细胞和涉及破坏软骨的金属蛋白酶二者。同样地，RANKL枢椎是RA恶化和病理以及骨免疫系统(免疫系统和骨系统之间的相互作用)的关键，其对于下述的一些不同的疾病状态的病理至关重要。
RA中TNFα的作用
受体和配体的TNF总科在炎症和相关性局部和全身骨质流失的起因中起关键作用。TNFα是调节多面巨噬细胞功能的有效促炎剂。创伤、感染或暴露于细菌衍生的LPS后，它迅速释放，并且已经证明它是发炎组织中最充足的早期介质之一。在其多种功能中，它的核心作用是导致促炎细胞因子级联反应的产生。除了促炎细胞因子以外，TNFα还增加了诸如前列腺素的脂质信号转导介质。基于这些作用，TNFα已经被认为是在炎症细胞活化和复原中发挥核心作用，并且认为在包括风湿性关节炎的许多炎症性疾病的发展中起核心作用(Liu,2005；Feldmann等人,2001；Brennan等人,1996；Brennan等人,1992)。通过阻断TNFα的抗体可抑制RA动物模型中的炎症，并且抗TNFα疗法是目前对于RA最有效的疗法，这两种发现突出在RA中TNFα的重要性(参见，例如，Pisetsky,2012，和以下提供的另外的详述)。
TNFα本身会引起导致转录因子NFκB和AP-1活化的信号转导级联反应(参见，例如，Parameswaran等人,2010)。使TNFα和IL-1与它们各自的受体结合会导致叫作TRAFs的下游信号转导的复原。此外，通过TRAFs还原(recruit)激酶，并且所得的激酶复合物活化MAP激酶通路，最终导致AP-1的活化和IκB激酶的磷酸化。IκB是NFκB的抑制剂，其通过阻止NFκB移位至细胞核来发挥作用。由IκB激酶使IκB的磷酸化导致IκB的降解。一旦IκB被降解，NFκB迁移至细胞核，在其中它促进抗凋亡基因的转录，这促进T细胞和B细胞的存活，由此延长免疫反应。炎症反应的这种延长对于RA的慢性特性是极为关键的。在RA动物模型中，NFκB活化的重要性由通过抑制多肽来抑制NFκB的活性可抑制关节炎的这一事实来证明(参见，例如Jimi等人,2004)。
类风湿性关节炎中的其他关键因素
如上所述，在RA及其他慢性炎症性疾病中，除了TNFα和NFκB以外，还有一些因子起作用以促进炎症。在这些因子之中的就是IL-6和干扰素调节因子(IRF)。
白介素-6(IL-6)是促炎细胞因子，在RA的炎症期间其水平随多种免疫系统细胞，主要是巨噬细胞和T细胞的活化而增加。在疾病中，通过其在急性期反应的关键作用证明它具有多效性，并且大量地参与调节从急性炎症到慢性炎症的转变。通过使渗透于炎症间隙的白血球的组合物改性，将其从嗜中性粒细胞转移至单核细胞/巨噬细胞来完成这一过程(参见，例如，Gabay,2006)。此外，IL-6在T细胞核B细胞上发挥刺激效应，因此促进慢性炎症反应，以及在破骨细胞发挥刺激效应，因此促进骨的转化。这些效应涉及除RA以外的大范围的自身免疫/炎症性疾病的病理，包括全身性红斑狼疮、动脉粥样硬化、银屑病、银屑病关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、干燥综合征、动脉粥样硬化、和炎症性肠病，以及诸如多发性骨髓瘤和前列腺癌的恶性肿瘤。此外，IL-6已经涉及包括骨质流失(例如骨质疏松症)、由纤维化介导的疾病(例如系统性硬化症)、糖尿病、移植排斥、多种恶性肿瘤(包括例如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、前列腺癌)、神经退行性疾病(例如阿尔兹海默症)、精神障碍(例如抑郁症)、以及某些罕见血管炎(例如贝塞特氏病)。关于全部综述，参见，例如，Rincon,2012。
干扰素调节因子(IRF)由健康和疾病中在细胞反应的转录调节中具有不同功能的一系列转录因子组成。IRF通常包含在N-末端的DNA-结构域，大部分的成员还包含调节蛋白质-蛋白质相互作用的C-末端IRF-相关的结构域。在哺乳动物中已经识别了10种IRF和若干病毒-编码的IRF同系物。在免疫反应期间，响应于内源性刺激和微生物刺激活化IRF，并且选择性协同调节涉及多个炎症过程的关键细胞因子和转录因子的表达。例如，对于细菌脂多糖的体的刺激，TLR-4活化了能活化NFκB和IRF-5二者的信号传导级联反应，同时通过参与转录因子的STAT家族的过程活化IRF-7，其还可以、但单独地由IL-6活化。
IRF的活化导致包括一些下游效应，包括巨噬细胞的特化归宿(fate)(参见，例如，Krausgruber等人,2011)、T辅助细胞分化(参见，例如，Zhang等人,2012)和B-细胞增殖(参见，例如，Minamino等人,2012)。通过例如能表明响应于炎症刺激的IL-6和TNFα下降水平的动物敲除模型中的数据强调这些效应在疾病中的多种作用(参见，例如，Takaoka等人,2005)。
除了上述IRF的生物作用以外，一些IRF家族成员从基因方面与炎症疾病状态倾向相关。例如IRF-3和IRF-7中的多态性与全身性红斑狼疮的易感性相关(参见，例如，Akahoshi等人,2008；Fu等人,2011)。此外，控制巨噬细胞归宿的IRF-5与RA、全身性红斑狼疮、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’s Granulomatosis)、干燥综合征、系统性硬化症相关(参见，例如，Sharif等人,2012；Hu等人,2011)。
类风湿性关节炎的治疗
对于RA的早期治疗集中在控制疾病的症状，主要通过减少炎症而不是阻止疾病恶化。这些药物包括诸如阿司匹林、双氯酚酸和萘普生的NSAID。此外，通过糖皮质激素控制炎症，并且其与NSAID的组合提供了对炎症相当有效的短期控制。近年来，已经引进了更积极的治疗RA的方法，其起始于疾病发病，使用所谓的疾病改善抗风湿病药物(DMARD)，其发挥作用以减缓或抑制疾病恶化。这些药物包括一些较旧的药物，包括氯金酸钠，柳氮磺胺吡啶，诸如羟化氯喹的抗疟药，D-青霉胺，诸如霉酚酸、咪唑硫嘌呤、环孢霉素A、他克莫司和西罗莫司的免疫抑制剂，二甲胺四环素，来氟米特，以及最重要的甲氨蝶呤(参见，例如，Smolen等人,2003)。
现在甲氨蝶呤是用于临床试验比较的黄金标准疗法，并且通常与较新的疗法组合使用。同上述所有药剂相同，它对大多数患者有效，但却具有显著的胃肠副作用，最终导致大约50％的患者不得不停止治疗(参见，例如，Mount等人,2005)。这些较旧的DMARD的另一缺点就是摄取药物至开始作用的时间长度，在几周内(甲氨蝶呤)至几个月内(氯金酸钠)内变动。然而完全缓解仅发生于大约四分之一的患者中，对于表明无效的病人，它通常不可能停止治疗而不经历更猛烈的基本疾病反弹的风险(参见，例如，Smolen等人,2003)。
近些年来，由于靶标特定炎症通路的生物药剂的出现，RA的治疗已经被彻底改变。当前，一些生物药剂被批准用于RA，包括诸如托珠单抗和阿那白滞素的抗IL-6和IL-1的生物制剂(参见，例如，Scott等人,2010)。然而，第一个且最重要的生物药剂是抗肿瘤坏死因子(抗-TNF)疗法。
抗TNFα疗法是市售治疗RA的主流疗法。多种抗-TNFα药剂是可购买的，包括诸如英夫利西单抗(J&J和Schering Plough)和阿达木单抗(Abbott)的中和抗体，或诸如依那西普(Amgen和Wyeth)的诱饵受体，其二者均代表经过验证的并且高度有效的对于RA以及诸如克罗恩病(Crohn’s disease)和银屑病的其他疾病的治疗。一些其他炎症和自身免疫性疾病也被研究作为潜在靶标。阻断TNFα作用的其他方法包括聚乙二醇化(pegylated)的抗-TNFα片段赛妥珠单抗(UCB)。最终，所有这些疗法的作用是抑制上述TNFα的下游效应器活化，包括NFκB。然而，尽管它们在市场上成功，但是抗TNFα疗法经历了一些副作用，包括增加诸如淋巴瘤的某些肿瘤和诸如军团杆菌(Legionella)和李斯特菌(Listeria)严重感染的风险，以及增加心力衰竭、乙型肝炎再活化(Hepatitis B reactivation)和脱髓鞘疾病的风险。
最终，且最近，JAK激酶抑制剂，托法替尼(Pfizer)补充了RA治疗的范围。然而，托法替尼经历一些可能限制其用于人的安全性问题，包括增加了严重感染的风险，以及增加了胃肠穿孔、肝损伤和某些癌症的风险(参见，例如，O’Shea等人,2013)。
同样地，依然亟需对于RA和其他炎症性疾病的新的且改进的疗法，特别针对提高的安全性。
骨免疫系统和骨病
骨免疫系统是免疫系统和骨骼系统之间的组合且相关的相互作用的术语。
在正常生理条件下，骨骼系统为重要器官提供了支撑、移动、保护，以及钙和磷的矿物存储。为了实现并适应这些功能，骨骼是以特征在于连续破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨沉积的动态平衡存在(参见，例如，Karsenty等人,2002)。该生物过程被叫作骨“再造(remodelling)”并且以成骨细胞产生包括上述RANKL的关键破骨细胞分化因子，而成骨细胞通过在它们降解骨时产生成骨细胞介质促进骨形成的耦合方式发生。
先天性免疫细胞和获得性免疫细胞二者均通过多种细胞表面和分泌的介质对破骨细胞和成骨细胞产生影响(参见，例如，Takayanagi,2009)。破骨细胞前体上RANKL受体(RANK)的活化开启了一系列的转录变化，导致破骨细胞的形成和需要骨吸收的机制(包括需要附着于骨的分子、酸分泌和蛋白质水解)的表达。许多对破骨细胞分化重要的转录因子是免疫应答的关键调控因子，如NFκB和活化的T细胞c1的核因子(NFATc1)，并且该过程还通过参与炎症的诸如TNFα和IL-6的因子所加强。
除了在RA的发展和发病机理中的关键作用以外，骨免疫系统在包括骨质疏松症和其他骨病以及癌症的一些其他疾病中起关键作用(参见，例如，Dallas等人,2011)。
骨质疏松症是以骨密度减少、骨组织退化和骨折风险增加为特征的常见疾病。许多因素导致骨质疏松症的发病机理，包括不良饮食、缺乏锻炼、吸烟、和过度饮酒。骨质疏松症的发生还与诸如类风湿性关节炎的炎症性疾病、诸如甲状腺毒症的内分泌疾病有关；以及与诸如使用糖皮质激素治疗的某些药物治疗有关。的确，骨质疏松症相关的脆性骨折代表了可发生于患有诸如RA、全身性红斑狼疮和强直性脊柱炎的类风湿性疾病的患者的最重要的并发症之一。
佩吉特骨病(Paget’s disease of bone)是未知原因引起的常见疾病状态，其特征在于骨转换增加和骨再造紊乱，破骨细胞和成骨细胞活动区域增加。虽然佩吉特骨病的骨(Pagetic bone)通常比正常的更为稠密，但是该异常结构引起骨骼机械性变弱，导致骨畸形并增加病理性骨折的易感性。
已经表现出IL-6、TNFα和RANKL信号传导在破骨细胞过度活化以及随后增加的骨质流失中起主要作用(参见，例如，Tanaka等人,2003；Roodman,2006)。为了治疗骨质疏松症/多发性骨髓瘤，通过完成针对RANKL的单克隆抗体，AMG-162(Amgen)的临床试验，以及通过增加表现出抗TNFα和抗IL-6疗法也抑制了关节炎疾病中的骨质流失的身体证据来确认影响这些通路的药物的用途(参见，例如，Ogata等人,2012；Billau,2010)。
骨免疫系统和癌
许多种类的癌症影响骨骼。癌症相关的骨疾病可通过高钙血症的发生或溶骨性转移癌和/或骨硬化性转移癌的发展来证明。增加的破骨细胞性骨吸收在两种疾病状态的发病机理中起关键作用。然而几乎任何癌症可与骨转移癌并发，最常见的来源是多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌。与高钙血症相关的最常见的肿瘤是多发性骨髓瘤、乳腺癌和肺癌。
如上所述，RANK/RANKL信号传导对于破骨细胞的形成和发生于骨骼再造期间的骨吸收是必不可少的。RANK/RANKL信号传导的生理水平刺激乳腺上皮细胞的增殖和细胞生存期，而在这些组织中异常RANK/RANKL信号传导最新表现出影响乳腺肿瘤发病和恶化，并且在使用狄诺赛麦(denosumab)(Amgen)阻断RANKL信号传导时已经表现出有效抑制了骨转移癌的继发性并发症，如病理学骨折和患有乳腺癌的病人的高钙血症(参见，例如，Steger等人,2011)。
阻断RANK/RANKL信号传导的疗法还可减少促骨癌症转移至骨的能力。在这些肿瘤细胞中，通过人上皮肿瘤细胞以及黑素瘤细胞上的RANK的信号传导已经表现出诱导趋化反应，同时在黑素瘤转移的鼠科动物模型中，具有中和RANKL受体、RANK的骨保护素的治疗性处理组显著降低了在骨中而不是其他器官中的肿瘤负荷。
除了RANKL在癌中的作用以外，有越来越多的证据，通过诸如TNFα的分子活化NFκB在诸如骨髓瘤和淋巴瘤的血液恶性肿瘤，以及诸如乳腺癌、前列腺癌和肺癌的实体肿瘤二者的促进和恶化中起重要作用(参见，例如，Baud等人,2009)。还不断意识到，炎症和骨免疫系统的在癌症以及放射疗法和化学疗法药剂的耐性发展中的作用和重要性。此外，据表明实际上炎症是癌症的基本标志之一(参见，例如，Mantovani,2009)。因此，通过抑制NFκB活化来提高抗癌治疗的功效是增强现存的治疗方案的有希望的策略，并且在调查研究中是目前治疗多发性骨髓瘤最显著的方法。
在正常凋亡通路中的缺陷也与肿瘤细胞成长的发展和恶化以及炎症有关。细胞凋亡(程序化的细胞死亡)在去除异常细胞中起关键作用；通常导致其诱导的信号传导级联反应中的缺陷在瘤形成中起关键作用。放射疗法和许多化学疗法的药剂通过引起通常诱导细胞凋亡的细胞损伤来作用；因此通路中的缺陷也减少了该种药剂的功效。在信号传导通路中导致细胞凋亡的最重要的效应器分子已知为半胱天冬酶，其可通过包括TNFα与其受体结合的一些刺激来触发。在包括胃癌、乳腺癌、肾细胞癌、和子宫颈癌一些肿瘤类型中，以及通常在T-细胞中淋巴母细胞性淋巴瘤和基底细胞成釉细胞瘤中，已经发现编码半胱天冬酶的基因中的突变(参见，例如，Philchenkov等人,2004)。活化半胱天冬酶并因此使细胞敏感至凋亡的化合物作为癌症疗法或作为单个药剂是高效的，或在增强现在的癌症化学疗法和放射疗法的有效性中是高度有效的。
抑制炎症破坏骨免疫系统的药剂
本发明人已经确定了例如抑制炎症和/或骨质流失的新化合物，并因此可用于治疗具有炎症或自身免疫组分的疾病，包括，例如类风湿性关节炎、炎症性肠病、全身性红斑狼疮、动脉粥样硬化、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、葡萄膜炎、盆腔炎、子宫内膜异位、银屑病和银屑病关节炎；涉及骨质流失的疾病，包括，例如与类风湿性关节炎相关的骨质流失、骨质疏松症、佩吉特骨病、和多发性骨髓瘤；以及与NFκB活化，与异常NFκB信号传导，或与炎症或IL-6的过度产生相关的恶性肿瘤，包括诸如多发性骨髓瘤、T-细胞淋巴母细胞性淋巴瘤、和其他淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)的血液恶性肿瘤，和诸如膀胱癌、乳腺癌(女性和/或男性)、结肠癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、脑癌、皮肤癌、甲状腺癌和黑素瘤的实体肿瘤；与介导细胞死亡的半胱天冬酶的失活或损伤相关的恶性肿瘤，如胃癌、乳腺癌、肾癌、子宫颈癌和基底细胞成釉细胞瘤；与IRF-5的调节活性相关的疾病状态，包括韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)和系统性硬化症；与IL-6的过度产生有关的纤维化，如系统性硬化症或硬皮病；与IL-6的过度产生有关的神经变性疾病，如阿尔兹海默症；还与IL-6的过度产生有关的精神障碍，如抑郁症；与IL-6的过度产生有关的血管生成疾病，如年龄相关的黄斑变性和糖尿病视网膜变性，IL-6相关的增生如卡斯尔曼病(Castleman’sdisease)；以及与IL-6的过度产生相关的某些罕见血管炎，如贝塞特氏病。
不希望受限于任何特定理论，本发明人认为可通过涉及阻断TNFα和/或RANKL-信号传导和/或IRF活性和/或抑制IL-6产生的机理而作用。
已知化合物
Wang等人，2010，描述了明显是高亲和力和高选择性的多巴胺D3受体完全激动剂的某些化合物。其中所示化合物的实例包括以下(参见，例如，其中的18-19页和48-50页)：
Chen等人，2012，描述了类似的化合物。
Tsutsumi等人，2005，描述了明显表现出DPP-IV抑制活性并且明显用于治疗型II糖尿病和肥胖症的某些化合物。其中下列化合物如192页实施例89所示：
Hadida等人，2007，描述了据说用作ATP-结合盒(ATP-binding cassette)(“ABC”)转运蛋白或其片段的调节剂，包括囊性纤维化跨膜电导调节剂(Cystic FibrosisTransmembrane Conductance Regulator)(“CFTR”)的某些化合物。其中下列化合物如77页实施例208所示：
Ralston等人，2005，描述了某些联苯基-4-磺酰胺，其用于：抑制破骨细胞的存活、形成和/或活性；抑制由破骨细胞介导和/或以骨吸收为特征的疾病状态；治疗诸如骨质疏松症、类风湿性关节炎、癌相关的骨疾病和佩吉特氏病的骨病；以及治疗与炎症或免疫系统的活化相关的疾病状态。其中所示化合物的实例包括以下：
Greig等人，2006，描述了类似化合物。
Greig等人，2008，描述了某些联苯-4-磺酰胺，其用于治疗：炎症和/或关节破坏和/或骨质流失；由免疫系统过度和/或不适当和/或延长活化所介导的病症；炎症和自身免疫病，例如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、炎症性肠病和强直性脊柱炎；以及与骨质流失有关的病症，如与类风湿性关节炎、骨质疏松症、恶性肿瘤相关的骨病和佩吉特氏病中过度破骨细胞活化有关的骨质流失。其中所示化合物的实例包括下列：
Greig等人，2010b，描述了某些联苯-4-磺酰胺，其用于治疗：炎症和/或关节破坏和/或骨质流失；由免疫系统过度和/或不适当和/或延长活化所介导的病症；炎症和自身免疫病，例如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、炎症性肠病和强直性脊柱炎；与骨质流失有关的病症，如与类风湿性关节炎、骨质疏松症、恶性肿瘤相关的骨病和佩吉特氏病中过度破骨细胞活化有关的骨质流失；以及诸如血液恶性肿瘤和实体肿瘤的恶性肿瘤。其中所示化合物的实例包括下列：
Greig等人，2013描述了类似化合物。
Greig等人，2010a，描述了某些联苯-4-磺酰胺，其用于治疗：炎症和/或关节破坏和/或骨质流失；由免疫系统过度和/或不适当和/或延长活化所介导的病症；炎症和自身免疫病症，例如类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、炎症性肠病和强直性脊柱炎；与骨质流失有关的病症，如与类风湿性关节炎、骨质疏松症、恶性肿瘤相关的骨疾病和佩吉特氏病中过度破骨细胞活化有关的骨质流失；以及诸如血液恶性肿瘤和实体肿瘤的恶性肿瘤。其中所示化合物的实例包括下列：
具有改进性质的新化合物
本文所述的HMC化合物避免了在已知化合物尤其是在Greig等人，2010a中所示的那些化合物中的一些有毒不利因素(liabilities)，并且在疾病模型中表现出提高的功效。
不希望束缚于任何特定的理论，本发明人认为联芳基环结构上的取代基和其位置的具体组合产生了特别的性质。除了在体内急性毒理学的实质性改善以外，这些组合保护该化合物免于已知化合物中可见的一般的细胞毒性、基因毒性和心血管安全性不利因素。具体地，本文所述的HMC化合物对于基因毒性为阴性，对一般细胞毒性表现出实质性改善，并且基本上保护其使免受表现主要心血管安全性不利因素的人Ether-àtgo-go相关基因(hERG)的抑制。
如果药物将用于临床，其必须具有适当的安全性和疗效性性质。它必须表现出足够的急性安全以使得向人给药而不具有严重全身副作用的预期。此外，它必须不能引起遗传损伤(基因毒性)，因为基因毒性的药剂可充当人体内的致癌物质。临床可接受的药物还不应该抑制hERG，它是被抑制时可引起称为长QT综合症(long QT syndrome)的致命心脏病症的离子通道。考虑到这些安全性质，该药物必须对于生物靶标十分有效以产生所需的治疗效果；它必须具有足够的溶解度以被胃肠道吸收；并且它必须具有足够的稳定性以在循环中保持足够长的时间从而到达生物靶标。
例如，与Greig等人，2010a中所示的化合物相比，本文所述的HMC化合物在类风湿性关节炎的模型中证明有提高的功效。这均通过对疾病的更大程度的效果，以及更高的效能证明，重要地，在已经确定疾病施用该HMC化合物时均可成立。这反映出对这些化合物使用的临床设置。此外，可看出这些效果不具有明显的毒性。
药物的毒理学特性的下降(不利影响)是与最优化的药效学(药物对身体的作用)和药代动力学(身体对药物的作用)特性相比同等挑战和重要性的发展性障碍。本文所述的HMC化合物通过提高全身体内急性毒理、基因毒性和细胞毒性安全性和心血管安全性，提供了作为口服治疗剂的实质性优点(与已知化合物相比)，同时没有或几乎没有体内药代动力学的变化或针对于生物靶标的效能损失。
本文所述的HMC化合物组合了口服活化剂的所需特征，用于治疗如慢性炎症性疾病状态、骨质流失和癌。
附图简述
图1示出了6幅图，以10mg/kg/天通过口腔喂食给药的测试化合物(空心圆)和对照(实心圆)的每个平均关节炎指数关于时间(给药天数)的函数，每个分别是：(A)HMC-C-02-A(左上)、(B)HMC-C-01-A(中上)、(C)HMC-N-02-A(右上)、(D)HMC-N-01-A(左下)、(E)HMC-C-01-B(中下)、(F)HMC-N-01-B(右下)，如以下生物学研究6中所述。
图2示出了两幅图，测试化合物(空心圆，空心正方形)、对照(实心圆)和阳性对照，市场药物依那西普(三角形)的每个平均关节炎指数关于时间(给药天数)的函数，每个测试化合物分别是：(A)以10mg/kg/天的ABD899(左)、(B)以0.3mg/kg/天和3mg/kg/天的HMC-C-01-A(右)，如以下生物学研究6中所述。
图3示出了6幅图，测试化合物(空心圆)、对照(实心圆)、和阳性对照，甲氨喋呤(三角形)的每个平均关节炎指数关于时间(给药天数)的函数，每个分别是：(A)以3mg/kg/天给药的ABD899(左上)、(B)以3mg/kg/天给药的HMC-C-01-A(中上)、(C)以3mg/kg/天给药的HMC-N-01-A(右上)、(D)以10mg/kg/天给药的ABD899(左下)、(E)以10mg/kg/天给药的HMC-C-01-A(中下)、和(F)以10mg/kg/天给药的HMC-N-01-A(右下)，如以下生物学研究11中所述。
发明概述
本发明一方面涉及如本文所述的某些取代的N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-苯基-苯磺酰胺和N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-(2-吡啶基)苯磺酰胺化合物(本文中统称为HMC化合物)。
本发明另一方面涉及包含如本文所述的HMC化合物和药物可接受的载体或稀释剂的组合物(例如，药物组合物)。
本发明另一方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，其包括使如本文所述的HMC化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合的步骤。
本发明另一方面涉及如本文所述的HMC化合物，其用于通过疗法治疗人体或动物体的方法，例如用于治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法。
本发明另一方面涉及如本文所述的HMC化合物在制备治疗药剂方面的用途，例如治疗本文所述的病症(例如疾病)。本发明另一方面涉及治疗，例如治疗如本文所述的病症(例如疾病)的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的如本文所述的HMC化合物，优选以药物组合物的形式。
本发明另一方面涉及试剂盒，其包括(a)如本文所述的HMC化合物，优选以药物组合物提供，并且在适合的容器中和/或具有适合的包装；以及(b)使用说明书，例如如何施用该化合物的书面说明。本发明另一方面涉及可通过如本文所述的合成方法或包括本文所述合成方法的方法而获得的HMC化合物。
本发明另一方面涉及通过如本文所述的合成方法或包括本文所述合成方法的方法而获得的HMC化合物。本发明另一方面涉及如本文所述的新的中间体，其适合用于本文所述的合成方法。
本发明另一方面涉及本文所述的这些新型中间体在本文所述的合成方法中的用途。
本领域技术人员可以理解的是，本发明一方面的特征和优选实施方案也适用于本发明的其他方面。
发明详述
化合物
本发明一方面涉及某些化合物，其可方便地被描述为取代的N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-苯基-苯磺酰胺和N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-(2-吡啶基)苯磺酰胺化合物。
N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-苯基-苯磺酰胺
N-(4-羟基-4-甲基-环己基)-4-(2-吡啶基)苯磺酰胺
因此，本发明一方面是选自以下化学式化合物的化合物，或其药物可接受的盐、水合物或溶剂化物(为了方便起见，本文统称为“HMC化合物”)：
需要注意的是，对于该分子的剩余部分(即，在它们所连接的环己基环上，对于处于该环己基环对位的所连接的化合物的剩余部分)，在环己基环一侧的取代基(即右侧的-OH和-CH3)可被定位为“反式(trans)”/“顺式(cis)”或“顺式(cis)”/“反式(trans)”。
除非另有说明，它意为所提到的没有指定具体构型的化合物包括所有这些构型。
在一个实施方案中，该化合物是“反式-OH”构型，例如，如以下化合物：
在一个实施方案中，该化合物是“顺式-OH”构型，例如，如以下化合物：
还应当注意的是，环己烷环还可采用“椅式(chair)”、“船式(boat)”或“扭转式(twist)”构型，而且构型之间可能相互转化。除非另有说明，它意为所提到的没有指定具体构型的化合物包括所有这些构型(例如，“椅式(chair)”、“船式(boat)”、“扭转式(twist)”、“OH是竖键的(axial)”、“OH是横键的(equatorial)”等)。
基本上纯的形式本发明一方面涉及如本文所述的处于基本上纯的形式和/或基本上没有污染物形式的HMC化合物。
在一个实施方案中，基本上纯的形式为至少50重量％，例如至少60重量％，例如至少70重量％，例如至少80重量％，例如至少90重量％，例如至少95重量％，例如至少97重量％，例如至少99重量％。
除非指明，该基本上纯的形式是指处于任何构象形式的化合物。例如，在一个实施方案中，该基本上纯的形式是指构象形式的混合物，即，相对于其他化合物是纯的。在一个实施方案中，该基本上纯的形式是指一个构象形式。在一个实施方案中，该基本上纯的形式是指构象形式的混合物。在一个实施方案中，该基本上纯的形式是指等摩尔的构象形式的混合物。
在一个实施方案中，该污染物所存在的量不大于50重量％，例如不大于40重量％，例如不大于30重量％，例如不大于20重量％，例如不大于10重量％，例如不大于5重量％，例如不大于3重量％，例如不大于2重量％，例如不大于1重量％。
除非指明，该污染物是指其他化合物，即不同于构象形式。在一个实施方案中，该污染物是是指其他化合物和其他构象形式。
在一个实施方案中，该基本上纯的形式是至少60％构象纯(即以摩尔为基础，该化合物的60％是所需的构象，而40％不是所需的构象形式)，例如至少70％构象纯，例如至少80％构象纯，例如至少90％构象纯，例如至少95％构象纯，例如至少97％构象纯，例如至少98％构象纯，例如至少99％构象纯。
异构体
某些化合物可以一种或多种特定的几何学的、光学的、对映异构的、非对映异构的、差向异构的、旋转对应异构的(atropic)、立体异构的、互变异构的、构象的或异头的形式存在，包括但不限于顺式-和反式-形式；E-和Z-形式；c-、t-和r-形式；内-和外-形式；R-、S-和内消旋-形式；D-和L-形式；d-和l-形式；(+)和(-)形式；酮-、烯醇-和烯醇化物-形式；顺式(syn-)-和反式(anti)-形式；顺错构象(synclinal)-和反错构象(anticlinal)-形式；α-和β-形式；竖键和横键(equatorial)形式；船式-、椅式-、扭曲式-、信封式-和半椅式形式；以及其组合，下文中统称为“异构体”(或“异构体形式”)。关于结构的分类可很好地包括落在该分类的结构异构体形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-和叔丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-、和对-甲氧基苯基)。然而，关于具体的基团或取代型式并不意图包括在原子间连接的方面不同而不是空间位置方面不同的其他结构(或构造异构体)。例如，提到的甲氧基，-OCH3，不应解释为指它的结构异构体，羟甲基基团，CH2OH。类似地，提到的邻-氯苯基不应解释为指它的结构异构体，间氯甲苯基。
上述排除在外的不涉及互变异构形式，例如，酮-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如，以下互变异构对：酮/烯醇(下面用图示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮、和硝基/异硝基(aci-nitro)。
需要注意的是，具体地包括于术语“异构体”中的是具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素的形式，包括11C、12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括15O、16O和18O；N可以是任何同位素形式，包括14N和15N；F可以是任何同位素形式，包括18F和19F等。
除非另有说明，提及的具体化合物包括所有这类异构体形式，包括其混合物(例如外消旋混合物)。用于制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和层析法)这类异构体形式的方法是本领域已知的或通过适应本文所教导的方法、或已知的方法以已知的方式而易于获得。
盐
可方便地或合乎需要地制备、纯化和/或处理该化合物相应的盐，例如，药物可接受的盐。药物可接受的盐的实例在Berge等人，1977，“Pharmaceutically AcceptableSalts,”J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19中讨论。
例如，如果该化合物是阴离子，或具有可以变为阴离子的官能团(例如-COOH可以变成-COO-)，则可与适合的阳离子形成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于：碱金属离子如Na+和K+，碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+，以及其他阳离子如Al3+。适合的有机阳离子的实例包括但不限于：铵离子(即，NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。一些适合的取代铵离子的实例是源于下面的那些：乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇(tromethamine)，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见的季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
例如，如果该化合物是阳离子，或具有可以变为阳离子的官能团(例如-NH2可以变成-NH3 +)，则可与适合的阴离子形成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于，源于以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适合的有机阴离子的实例包括但不限于，源于以下有机酸的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适合的聚合有机阴离子的实例包括但不限于，源于以下聚合酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
除非另有说明，所提及的具体化合物还包括其盐的形式。
溶剂化物和水合物
可方便地或合乎需要地制备、纯化和/或处理该化合物相应的溶剂化物。本文所使用的术语“溶剂化物”在常规含义上是指溶质(例如,化合物、化合物的盐)和溶剂的复合物。如果该溶剂是水，则该溶剂化物可方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
除非另有说明，所提及的具体化合物还包括其溶剂化物和水合物的形式。
化学保护形式
可方便地或合乎需要地制备、纯化和/或处理处于化学保护形式的化合物。术语“化学保护形式”在本文中以常规化学含义使用，并且涉及其中的一个或多个反应官能团在特定条件下(例如pH、温度、辐射、溶剂等)被保护以避免发生不希望的化学反应的化合物。在实践中，使用所熟知的化学方法以可逆地提供在特定的条件下另外具有反应性的非反应性的官能团。在化学保护形式中，一个或多个反应性官能团处于被保护或保护基团的形式(亦称为被掩蔽(mask)或掩蔽基团或被封闭(block)或封闭基团)。通过保护反应性官能团，可进行涉及其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护基团；通常在后续步骤中可将该保护基团去除而基本上不影响该分子的剩余部分。参见，例如，Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts；4th Edition；John Wiley and Sons,2006)。
广泛多样的这类“保护”、“掩蔽”或“封闭”方法是有机合成中广泛使用并且熟知的。例如，具有两个非等效反应性官能团的化合物(在特定条件下其两者都具有反应性)可以被衍生从而使该官能团中的一个“被保护”，并因此在特定条件下不具有反应性；这样保护后，该化合物可用作仅有一个反应性官能团的反应物。在完成所需的反应(涉及另一个官能团)以后，可将该被保护基团“脱保护”以使其返回到其最初的官能团度(functionality)。
例如，可将氨基基团保护成例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸酯(urethane)(-NRCO-OR)，例如保护成：甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；保护成叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-二苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；保护成9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；保护成6-硝基藜芦基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，保护成2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；保护成2,2,2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；保护成烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；保护成2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或在适合的情况下(例如，环胺类)保护成硝基氧自由基(>N-O●)。
前药
可方便地或合乎需要地制备、纯化和/或处理处于前药形式的化合物。如本文所使用的术语“前药”涉及在代谢(例如，在体内)时产生所需活性化合物的化合物。通常，与所需活性化合物相比，所述前药是无活性的或具有较低的活性，但可提供有利的处理、施用或代谢特性。
化学合成
本文描述了化学合成HMC化合物的方法。这些和/或其他所熟知的方法可以已知方式进行修饰和/或修改，从而有助于合成本文所述的另外的HMC化合物。
组合物
本发明一方面涉及包含本文所述的HMC化合物，和药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合物(例如，药物组合物)。
在一个实施方案中，该组合物还包含如本文所述的一种或多种(例如1种、2种、3种、4种)另外的治疗剂。
本发明另一方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，包括使本文所述的HMC化合物与药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明另一方面涉及制备组合物(例如，药物组合物)的方法，包括使本文所述的HMC化合物、本文所述的一种或多种(例如1种、2种、3种、4种)另外的治疗剂，以及药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
用途
本文所述的HMC化合物，例如，用于治疗病症(例如，疾病)，包括例如本文所述的病症(例如，疾病)。
在治疗方法中的用途
本发明另一方面涉及本文所述的HMC化合物在通过疗法治疗人体或动物体的方法中的用途，例如，在治疗本文所述的病症(例如，疾病)的方法中的用途。
本发明另一方面涉及本文所述的HMC化合物，其与本文所述的一种或多种(例如1种、2种、3种、4种)另外的治疗剂组合，在通过疗法治疗人体或动物体的方法中的用途，例如，在治疗本文所述的病症(例如，疾病)的方法中的用途。
在药剂制备中的用途
本发明另一方面涉及本文所述的HMC化合物在制备例如治疗本文所述的病症(例如，疾病)的治疗药剂中的用途。
在一个实施方案中，所述药剂包含HMC化合物。
本发明另一方面涉及本文所述的HMC化合物和本文所述的一种或多种(例如1种、2种、3种、4种)另外的治疗剂在制备例如治疗本文所述的病症(例如疾病)的治疗药剂中的用途。
在一个实施方案中，所述药剂包含HMC化合物和一种或多种(例如1种、2种、3种、4种)另外的治疗剂。
治疗方法
本发明另一方面涉及例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本文所述的HMC化合物，优选以药物组合物的形式。
本发明另一方面涉及例如治疗如本文所述的病症(例如，疾病)的方法，包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的本文所述的HMC化合物，优选以药物组合物的形式，以及本文所述的一种或多种(例如1种、2种、3种、4种)另外的治疗剂，优选以药物组合物的形式。
治疗的疾病状态
在一个实施方案中，所述治疗是治疗炎症性病症或自身免疫病。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与炎症和/或免疫系统活化相关的病症。在一个实施方案中，所述治疗是治疗由免疫系统的过度和/或不适当和/或延长活化所介导的病症。在一个实施方案中，所述治疗是治疗炎症。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与炎症和/或免疫系统活化相关的病症。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、动脉粥样硬化、炎症性肠病、或强直性脊柱炎。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗类风湿性关节炎。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗银屑病。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗银屑病关节炎。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗哮喘。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗强直性脊柱炎。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗炎症性肠病。
在一个实施方案中，所述治疗是预防移植后导致器官或移植排斥的免疫反应。
在一个实施方案中，所述治疗是预防其中的IRF-5表达或活性异常的炎症疾病状态。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗过度表达TNFα、IL-1、IL-6、RANKL和/或NFκB的肿瘤。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗肿瘤，其中抑制TNFα、IL-1、RANKL、NFκB、诸如IRF-3、-5或-7的IRF和/或IL-6的表达或活性或信号传导有助于或提高细胞毒素杀肿瘤药剂的作用。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗血液恶性肿瘤。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗白血病，例如急性淋巴母细胞性白血病。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗淋巴瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's Lymphoma)、T-细胞淋巴瘤(例如，T-淋巴母细胞性淋巴瘤、结外T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞的T-细胞淋巴瘤)、和B-细胞淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤)(例如，弥漫性大B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤、小细胞成淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、毛细胞白血病和伯基特淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗实体恶性肿瘤，例如，膀胱癌、乳腺癌(女性和/或男性)、结肠癌、肾细胞癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、皮肤癌、甲状腺癌、基底细胞成釉细胞瘤、或黑素瘤。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等)和所述实体恶性肿瘤(例如，膀胱癌等)与NFκB的活化、与异常NFκB信号传导、或与炎症有关。
在一个实施方案中，所述血液恶性肿瘤(例如，多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等)和所述实体恶性肿瘤(例如，膀胱癌等)与半胱天冬酶诱导的失活或损伤有关或与异常的半胱天冬酶信号传导有关。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗增生性病症，例如，卡斯尔曼病(Castleman’sdisease)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗选自以下的疾病或病症：具有炎症或自身免疫组分的疾病，包括哮喘，动脉粥样硬化，过敏性疾病(allergic diseases)如特异反应性(atopy)、过敏性鼻炎、特异反应性皮炎、过敏性反应(anaphylaxis)、过敏性支气管肺曲霉病和过敏性肺炎(饲鸽者病(pigeon breeders disease)、农民肺病、加湿器肺病、麦芽工尘肺病)；过敏症，包括在诸如家畜(例如狗和猫)的哺乳动物上的跳蚤过敏性皮炎，接触过敏原，包括蚊叮咬或其他昆虫刺伤的过敏，毒葛、毒栎、毒漆树或其他皮肤过敏原；自身免疫病，包括型I糖尿病和相关的并发症，多发性硬化症、关节炎、全身性红斑狼疮、桥本(Hasimoto’s)甲状腺炎、自身免疫肝脏疾病如肝炎和原发性胆汁性肝硬化、甲状腺机能亢进(格雷夫氏病(Graves’disease)、甲状腺毒症)、胰岛素抵抗性糖尿病、自身免疫肾上腺机能不全(阿狄森氏病(Addison’s disease))、自身免疫卵巢炎、自身免疫睾丸炎、自身免疫溶血性贫血、阵发性寒冷性血红蛋白尿症、贝塞特氏病、自身免疫血小板减少症、自身免疫嗜中性粒细胞减少症、恶性贫血、纯红细胞贫血、自身免疫凝血障碍、子宫内膜异位、重症肌无力、实验性过敏性脑脊髓炎、自身免疫多神经炎、天疱疮及其他大疱的疾病、风湿性心脏炎、古德帕斯彻氏综合征(Goodpasture’s syndrome)、心脏切开术后综合征、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、多肌炎、皮肌炎和硬皮病；由局部或全身的不适当炎症所引起的疾病状态，例如，肠易激综合征或炎症性肠综合征(Mazzucchelli等人，1996)、皮肤病如扁平苔癣、迟发性过敏症、慢性肺部炎症例如肺泡炎和肺部肉芽瘤、齿龈炎症或其他牙周病、以及与牙髓源损伤有关的骨质炎症(Volejnikova等人，1997)、过敏症(hypersensitivity)肺病如过敏性肺炎(Sugiyama等人，1995)、和由嗜碱粒细胞释放的组胺相关的炎症(Dvorak等人，1996)如枯草热、由肥大细胞释放的组胺相关的炎症(Galli等人，1989)、或肥大细胞肿瘤、各种类型的型1过敏性反应(过敏症(anaphylaxis)、皮肤过敏、荨麻疹、痛风、过敏性鼻炎以及过敏性肠胃炎)；溃疡性结肠炎或克罗恩病(Crohn’s disease)；TNFα诱导的多囊性肾病(Li等人，2008)；或Cryopyrin相关的周期综合征，包括穆克勒-威尔斯综合征(Muckle-Wells Syndrome)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗由破骨细胞介导的病症。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗特征为过度骨吸收的病症。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与骨质流失相关的病症。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗骨质流失。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与炎症相关的骨质流失。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与炎症无关的骨质流失。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与过度破骨细胞活化相关的骨质流失。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗关节破坏。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与炎症相关的关节破坏。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与过度破骨细胞活化相关的关节破坏。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与在类风湿性关节炎、骨质疏松症、癌有关的骨病或佩吉特骨病中的过度破骨细胞活化有关的骨质流失。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与类风湿性关节炎、骨质疏松症、癌相关的骨病或佩吉特骨病有关的骨质流失。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗类风湿性关节炎、骨质疏松症、癌相关的骨病或佩吉特骨病。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗无论是作为原发性肿瘤或转移性肿瘤的骨瘤形成，包括骨肉瘤和骨瘤(参见，例如，Zheng等人，1998)和癌相关的骨病(例如，恶性肿瘤的高钙血症、骨转移、溶骨性骨转移、多发性骨髓瘤、乳腺癌)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗由与增加的骨质吸收有关的疾病状态所引起的高钙血症，包括：维生素D中毒、原发性或三发性甲状旁腺机能亢进、固化(immobilisation)和结节病。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗假体植入物的无菌性松动(例如，由于局部炎症驱动破骨细胞活化可使诸如膝、骻等人造关节松动)(参见，例如，Childs等人，2001)。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗骨硬化病、骨关节炎或异位骨形成。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗与纤维化有关的病症，如系统性硬化症和/或硬皮病。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗罕见血管炎，如贝塞特氏病。
治疗
在治疗疾病状态的上下文中所使用的术语“治疗”通常涉及治疗(treatment)和治疗(therapy)，无论人或动物(例如，在兽医应用中)，其中实现一些所需的治疗效果，例如，抑制疾病状态的发展，且包括降低发展速率、停止发展速率、减轻疾病状态的症状、改善疾病状态并治愈该疾病状态。还包括作为预防措施的治疗(即预防)。例如，术语“治疗”包括对尚未发展该疾病状态但是具有发展该疾病状态的风险的患者使用。
例如，治疗炎症包括预防炎症、降低炎症发病率、降低炎症严重程度、减轻炎症症状等。
本文所使用的术语“治疗有效量”涉及一定量的化合物或包含化合物的材料、组合物或剂型，当按照所需的治疗方案施用时能有效地产生一些所需的治疗效果，同时具有合理的效益/风险比率。
组合疗法
术语“治疗”包括组合治疗和组合疗法，例如，其中将两种或更多种处理或疗法依次或同时组合。例如，本文所述的化合物还可用于组合疗法，例如，与诸如抗炎药剂等的其他药剂相结合。处理和疗法的实例包括化学疗法(活性剂包括例如药物、抗体(例如，在免疫疗法中)、前药(例如，在光动力疗法、GDEPT、ADEPT等中)的施用)；手术；放射疗法；光动力疗法；基因疗法和控制饮食。
本发明一方面涉及与一种或多种另外的治疗剂组合的本文所述的化合物。
该特定组合要按照医嘱，使用他的一般性常识选定剂量和通常的执业医师已知的剂量方案。
该药剂(即本文所述的化合物加一种或多种其它药剂)可同时或依次地施用，并且可以逐一变化的剂量方案并通过不同的途径施用。例如，当依次地施用时，该药剂可在紧密的间隔(例如，在5分钟至10分钟的时间内)或在较长的间隔(例如，分别1小时、2小时、3小时、4小时或更多的小时，或需要时更长的分离时间)内施用，该精确的给药方案与该治疗剂(一种或多种)的特性相一致。
可以单一剂型一起配制所述药剂(即，此处所述的化合物和一种或多种其他药剂)，或可选地，可单独配制单个药剂并且以试剂盒的形式一同提供，任选具有用于其使用的说明书。
其他使用
本文所述的HMC化合物还可用作体外测定的一部分，例如，为了确定候选对象是否有可能从使用所讨论的化合物的治疗中获益。
本文所述的HMC化合物还可用作例如在测定中的标准，从而识别其他化合物，其他抗炎药剂等。
试剂盒
本发明一方面涉及试剂盒，其包含(a)如本文所述的HMC化合物，或包含本文所述的HMC化合物的组合物，例如，优选在适当的容器中和/或使用适当的包装来提供；和(b)使用说明，例如，关于如何施用该化合物或组合物的书面说明。
在一个实施方案中，所述试剂盒还包含如本文所述的一种或多种(例如1种、2种、3种、4种)另外的治疗剂。
该书面说明还可包括该活性成分适合用于治疗的适应症的列表。
施用途径
无论全身地/外围地或局部地(即，在期望作用的位点)，可通过任何常规的施用途径向个体施用该HMC化合物或包含该HMC化合物的药物组合物。
施用途径包括口腔(例如，通过摄入)、颊、舌下、经皮(包括，例如通过贴片、硬膏等)、经粘膜(包括，例如通过贴片、硬膏等)、鼻内(例如，通过鼻用喷雾、滴剂或来自喷雾器或干粉递送装置)、眼睛(例如，通过滴眼剂)、肺部(例如，使用例如气雾剂，例如通过口腔或鼻通过吸入或吹入疗法)、直肠(例如，通过栓剂或灌肠剂)、阴道(例如，通过子宫托)、肠胃外，例如通过注射，包括皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、以及胸骨内；通过例如皮下地或肌内地植入储器(depot)或贮器(reservoir)。
在一个优选实施方案中，该施用途径是口服(例如，通过摄入)。
在一个优选实施方案中，该施用途径是肠胃外(例如，通过注射)。
个体/患者
所述个体/患者可以是脊索动物、脊椎动物、哺乳动物、胎盘哺乳动物、有袋动物(例如，袋鼠、袋熊)、啮齿动物(例如，豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如，小鼠)、兔类动物(例如，兔)、禽类(例如，鸟)、犬类(例如，狗)、猫科动物(例如，猫)、马类(例如，马)、猪类(例如，猪)、羊类(例如，绵羊)、牛类(例如，奶牛)、灵长类、猿猴类例如，猴或猿)、猴类(例如，狨猴、狒狒)、猿类(例如，大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)，或人。此外，所述个体/患者可以是其任何发育形式，例如胎儿。
在一个优选实施方案中，所述个体/患者是人。
制剂
虽然有可能单独施用该HMC化合物，但优选以药物制剂(例如，组合物、制剂、药剂)的方式提供，所述药物制剂包含本文所述的至少一种HMC化合物，以及本领域技术人员熟知的一种或多种其他药物可接受的成分，包括药物可接受的载体、稀释剂、赋形剂、助剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂(例如，湿润剂)、掩蔽剂、着色剂、调味剂、和甜味剂。该制剂还可包含其他的活性剂，例如其他治疗性或预防性药剂。
因此，本发明还提供了如上所定义的药物组合物，以及制备药物组合物的方法，其包括将本文所述的至少一种HMC化合物与本领域技术人员熟知的一种或多种其他药物可接受的成分(例如，载体、稀释剂、赋形剂等)一起混合。如果配制成分离的单元(例如，片剂等)，每个单元包含预定量(剂量)的该化合物。
本文所使用的术语“药物可接受的”涉及在合理的医学判断范围内，适合用于与所讨论的个体(例如，人)的组织相接触而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其他问题或并发症的化合物、成分、材料、组合物、剂型等，与合理的效益/风险比率相匹配。在与该制剂的其他成分相容的意义上，每种载体、稀释剂、赋形剂等必须也是“可接受的”。
适合的载体、稀释剂、赋形剂等可在标准药物学书本中记载，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1990；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，2005。
可通过药学领域所熟知的任何方法来制备该制剂。此类方法包括使该化合物与构成一种或多种辅助成分的载体进行结合(association)的步骤。通常地，通过均匀并紧密地使该化合物与载体(例如，液体载体、精细分裂的固体载体等)进行结合，并且随后将产物成型(必要时)来制备该制剂。
可制备该制剂以提供快速或缓慢释放；立即释放、延迟释放、定时释放或持续释放；或其组合。
制剂可适当地处于液体、溶液(例如，含水的、无水的)、悬浮液(例如，含水的、无水的)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括，例如包衣片剂)、粒剂、粉剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂(包括，例如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂、栓剂、子宫托、酊剂、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油、泡沫、喷雾剂、雾剂或气雾剂的形式。
制剂可适当地作为浸渍着一种或多种化合物以及可选地一种或多种其他药物可接受的成分(包括例如穿透、渗透和吸收增强剂)的贴片、粘合剂硬膏、绷带、敷料等的形式提供。制剂还可以适当地以储器(depot)或贮器(reservoir)的形式提供。
可将该化合物溶于、悬浮于一种或多种其他药物可接受的成分，或与一种或多种其他药物可接受的成分混合。该化合物可存在于脂质体或其他被设计为例如将该化合物靶向至血液组分或一种或多种器官中的其他微粒体。
适合于口服(例如，通过摄入)的制剂包括液体、溶液(例如，含水的、无水的)、悬浮液(例如，含水的、无水的)、乳液(例如，水包油、油包水)、酏剂、糖浆剂、药糖剂、片剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿、大丸剂。
适用于颊施用的制剂包括漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴片、粘合剂硬膏、储器和贮器。通常锭剂包含在调味基质中的该化合物，该调味基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶。软锭剂通常包含在诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶的惰性基质中的该化合物。漱口剂通常包含在适合的液体载体中的该化合物。
适合于舌下施用的制剂包括片剂、锭剂、软锭剂、胶囊剂和丸剂。
适合于口腔经粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如，含水的、无水的)、悬浮液(例如，含水的、无水的)、乳液(例如，水包油、油包水)、漱口剂、锭剂、软锭剂，以及贴片、粘合剂硬膏、储器和贮器。
适合于非口腔经粘膜施用的制剂包括液体、溶液(例如，含水的、无水的)、悬浮液(例如，含水的、无水的)、乳液(例如，水包油、油包水)、栓剂、子宫托、凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、油，以及贴片、粘合剂硬膏、储器和贮器。
适合于经皮施用的制剂包括凝胶、糊剂、软膏、乳膏、洗剂、和油，以及贴片、粘合剂硬膏、绷带、敷料、储器和贮器。
片剂可通过常规方法制备，例如，可选地与一种或多种辅助成分进行压制或模制。压制的片剂可在适合的机器中通过压缩诸如粉剂或粒剂的自由流动形式的该化合物来制备，可选地与一种或多种以下物质混合：粘合剂(例如，聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄芪胶、羟丙基甲基纤维素)，填充剂或稀释剂(例如，乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)，润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)，崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)，表面活性剂或分散剂或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)，防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)，调剂、增味剂和甜味剂。模制的片剂可在适合的机器中通过将使用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物模制来制备。该片剂可任选地被包衣或刻痕并且可以被配制从而提供其中化合物的缓释或控释，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供所需的释放曲线。可任选地提供例如具有包衣的片剂以影响释放，例如具有肠溶衣的片剂以提供在除了胃以外的肠道的部分中释放。
软膏通常是由该化合物与链烷的或水溶性软膏基质来制备。
乳膏通常是由该化合物和水包油的乳膏基质来制备。如果需要，乳膏基质的水相可包括，例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基基团的醇，例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、丙三醇和聚乙二醇以及其混合物。该局部制剂可以期望地包括通过皮肤或其他受影响区域来增强该化合物吸收或渗透的化合物。此类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。
乳液通常是由该化合物和油相来制备，其可任选地仅包含乳化剂(emulsifier)(或者称为乳化剂(emulgent))，或者可包含至少一种乳化剂与脂肪或油，或与脂肪和油二者的混合物。优选地，一起包括亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲油性乳化剂。还优选包括油和脂肪两者。共同地，乳化剂(一种或多种)与或不与稳定剂(一种或多种)组成所谓的乳化蜡，并且该蜡与油和/或脂肪组成所谓的乳化软膏基质，其形成了该乳膏制剂的油性分散相。
适合的乳化剂和乳液稳定剂包括吐温60、Span 80、十六十八醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。适合于该制剂的油或脂肪的选择是基于实现所需化妆品的特性，因为该化合物在可能用于药物乳液制剂的大多数油中的溶解度可能是极低的。因此，乳膏可优选为不油腻、不着色且可洗掉的产品并且具有适合的稠度，以避免从管或其他容器中泄漏。可使用直链或支链的一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻异丙醇、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯、或称为Crodamol CAP的支链酯的掺混物，其中最后3种是优选的酯。根据所需要的特性，这些可单独使用或组合使用。可替代地，可使用高熔点脂类，如白色软石蜡和/或液体石蜡，或其他矿物油。
适合于鼻内施用的制剂(其中载体是液体)包括，例如，鼻喷雾剂、滴鼻剂或由喷雾器通过气雾剂施用，包括该化合物的水性或油性溶液。
适合于鼻内施用的制剂(其中载体为固体)包括，例如以具有例如约20至约500微米范围内粒径的粗粉磨形式提供的那些，该粉末以吸入嗅剂(snuff)的方式施用，即，通过穿过鼻通道从保持在接近鼻的粉末容器快速吸入。
适合于肺部施用(例如，通过吸入或吹入疗法)的制剂包括通过使用适合的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体，以来自压缩包的气雾喷雾剂的形式提供的那些。
适合于眼睛施用的制剂包括滴眼剂，其中该化合物溶解于或悬浮于适合的载体中，尤其是该化合物的水性溶剂中。
适合于直肠施用的制剂可以具有合适基质的栓剂形式提供，该基质包含，例如，天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可黄油或水杨酸酯；或以通过灌肠剂治疗的溶液或悬浮液形式提供。
适合于阴道施用的制剂可以子宫托、塞子、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂的形式提供，除了该化合物以外还包含本领域已知的认为是适当的这类载体。
适合于肠胃外施用的制剂(例如，通过注射)包括含水的或无水的、等渗的、无热源的、无菌的液体(例如，溶液、悬浮液)，其中该化合物被溶解、悬浮、或另外地提供(例如，在脂质体或其他微粒体中)。此类液体可另外地包含其他药物可接受的成分，如抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂，以及使该制剂与预期接受者的血液(或其他相关体液)等渗的溶质。赋形剂的实例包括，例如，水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。用于此类制剂的适合的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液(Ringer’s Solution)、或乳酸盐的林格氏注射液。通常，液体中该化合物的浓度为约1ng/mL至约10μg/mL，例如，约10ng/mL至约1μg/mL。该制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器，例如安瓿和小瓶中，并且可储存在冷冻干燥(冻干)的条件下，仅需要在使用前立即添加无菌液体载体，例如，注射用水。即时(extemporaneous)注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、粒剂和片剂制备。
剂量
本领域技术人员应该理解的是，HMC化合物和含HMC化合物的组合物的适当剂量可根据不同患者而改变。确定最佳剂量通常涉及平衡相对于任何风险或有害副作用的治疗益处的水平。所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括特定的HMC化合物的活性，施用的途径，施用的时间，HMC化合物的排泄速率，治疗的持续时间，组合使用的其他药物、化合物和/或材料，该疾病状态的严重程度，以及患者的人种、性别、年龄、体重、疾病状态、一般健康状况和前病史。HMC化合物的量和施用的途径最终将由医生、兽医或临床医生来判定，虽然通常选择该剂量以在作用位点达到局部浓度，这样能达到预期效果而不引起实质性损害或有害的副作用。
在整个治疗过程中，能够以一个剂量、连续地或间歇地(例如，在适当的时间间隔以分开的剂量)进行施用。确定最有效的施用方式和施用剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，并且将随用于治疗的制剂、治疗的目的、受治疗的靶细胞和受治疗的个体而变化。可由治疗的医生、兽医或临床医生选择的剂量水平和模式进行单次或多次施用。
一般说来，该HMC化合物的合适剂量范围为约50μg至约20mg/个体千克体重/天。对于肺部施用(例如，通过吸入)而言，适合的剂量范围为约50ng至约1mg/个体千克体重/每天。在该化合物为盐、酯、酰胺、前药等的情况下，施药量是基于母体化合物来计算的，并因此按比例增加待使用的实际重量。
化学合成
本文描述了化学合成HMC化合物的方法。可以已知的方式对这些和/或其他熟知的方法(参见，例如，Greig等人,2010a；Bahmanyar等人,2010)进行修饰和/或修改，从而提供可选择的或改良的合成方法。
合成1
(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇
在300mL的高压釜中，向搅拌的(1r,4r)-4-(二苄基氨基)-1-甲基环己醇(7.5g,24.2mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入氢氧化钯(用水50％湿润；2.0g)。使用氢气(50atm；～5MPa)填充该高压釜并且在80℃下加热24小时。将混合物冷却并将催化剂滤出。将滤液倒回高压釜并加入氢氧化钯(用水50％湿润；3.0g)。使用氢气(50atm；～50MPa)填充该高压釜并且在80℃下加热过夜。将混合物冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩以获得灰白色粘性固体的标题化合物(3.2g，定量)。
1H NMR:(400MHz；CDCl3)δ2.86-2.76(1H,m),1.84-1.76(2H,m),1.75-1.63(2H,m),1.55-1.43(2H,m),1.30-1.17(5H,m)。
合成1A
(1s,4s)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇
按照如下方法将四个相等批次的(1s,4s)-4-二苄基氨基-1-甲基环己-1-醇(每批次为15g，一共60g)分别脱苄基：向乙醇(450mL)中的(1s,4s)-4-二苄基氨基-1-甲基环己-1-醇(15g,193.9mmol)中加入10％氢氧化钯(15g,50％湿润的催化剂)。使用氮气对该反应混合物进行清除(flush)，随后使用氢气清除，并且在氢气氛下室温搅拌16小时。将该溶液通过硅藻土过滤并使用另外的乙酸乙酯洗涤。将来自四个批次的所有滤液组合并在减压条件下蒸发以获得标题化合物(23g,91.8％收率)。下一个步骤中该化合物无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.6(m,1H),1.74-1.56(m,4H),1.5-1.3(m,7H),1.21(s,3H).
合成2
4-溴-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺
向(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己醇(3.6g,27.86mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二异丙基乙胺(24mL,137.8mmol)，并将该反应混合物冷却至0℃。加入为固体的4-溴苯-1-磺酰氯(7.83g,30.6mmol)并允许该反应混合物在室温下搅拌4小时。使用1M盐酸中和该反应混合物，并将化合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。使用戊烷洗涤所获得的剩余物，过滤并干燥以产生标题化合物(7g,72％)。
1H NMR:(400MHz；CDCl3)δ7.74(2H,d),7.65(2H,d),4.77-4.61(1H,m),3.33-3.23(1H,m),1.85-1.75(2H,m),1.63-1.51(2H,m),1.49-1.30(4H,m),1.20(3H,s)。
LCMS：(运行时间：3.5min)：保留时间：1.33min(97％,MS(ESI)m/z 346(M-H)+)。
合成3
N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺
使用氩气将4-溴-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(9g,25.8mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊烷)(9.87g,38.9mmol)和醋酸钯(7.6g,77.5mmol)的甲苯(50mL)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.8g,2.5mmol)，并将该反应混合物另外脱气10min并在100℃下搅拌4小时。减压条件下将溶剂蒸发，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩以产生标题化合物(8g,78％)MS(ESI)m/z 394(M-H)+)。对于大规模批次，该化合物无需进一步纯化即可使用。当在较小规模上进行此制备时，将剩余物在乙醚中溶解，过滤并将滤液浓缩以产生所需的产物。
合成4
4-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(HMC-N-03-A)
将二氧六环与水的混合物(3:1；20mL)脱气。加入2,3,5-三氯吡啶(1.65g,9.0mmol)、N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(1.8g,4.6mmol)、K2CO3(1.24g,9.0mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(257mg,0.35mmol)，并将该反应混合物在120℃微波炉中搅拌3小时。将该反应混合物浓缩，使用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。干燥(MgSO4)有机层并浓缩以产生粗的剩余物，其通过快速柱层析(洗脱液：庚烷中40％至50％乙酸乙酯)纯化。该产物经三次结晶进一步纯化(乙酸乙酯/庚烷)以产生标题化合物(284mg,15％)。
1H NMR:(400MHz；CDCl3)δ8.59(1H,m),7.97(2H,d),7.92-7.85(3H,m),4.62-4.55(1H,m),3.38-3.28(1H,m),1.92-1.76(2H,m),1.8-1.35(7H,m),1.22(3H,s)。
LCMS：流动相A：水中0.05％三氟乙酸，流动相B：乙腈中0.05％三氟乙酸；柱：YMCODS A,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.2mL/min；温度：室温。运行时间：4.5min——在前3min内起始溶剂20:80B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 0.5min，随后在最后的1.5min内立即恢复到20:80B:A。保留时间：2.50min,m/z 415(M+H)+。
合成5
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(HMC-N-02-A)
使用氩气将搅拌的二氧六环:水(9:1；100mL)、N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(20g,50.6mmol)、2-溴-3,5-二氟吡啶(14.73g,75.94mmol)和碳酸钠(10.73g,101.2mmol)的溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.7g,5.06mmol)，并将该反应混合物另外脱气10min且在110℃搅拌6小时。减压条件下将溶剂蒸发，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，并将流份浓缩至最小体积，随后过滤。使用己烷中20％乙酸乙酯洗涤所获得的剩余物，随后用正戊烷洗涤以产生标题化合物(8g,41％)。
1H NMR:(400MHz；甲醇-d4)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(m,1H),3.20(m,1H),1.83–1.27(m,8H),1.18(s,3H)。
LCMS：流动相A：在水中10mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间4.5min——在前1.75min起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1min，在1.25min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A持续最后0.5min。保留时间1.88min，m/z 381(M-H)+。
合成6
4’-氯-2’-氰基-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)二苯基-4-磺酰胺(HMC-C-01-A)
使用氩气将搅拌的二氧六环:水(9:1；100mL)、N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(12g,30.4mmol)、2-溴-5-氯苄腈(9.86g,45.5mmol)和碳酸钠(6.44g,60.8mmol)的溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(2.21g,3.0mmol)，并将该反应混合物另外脱气10min且在110℃搅拌6小时。减压条件下将溶剂蒸发并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩，随后使用正戊烷洗涤(两次)并在45-50℃下真空干燥以产生标题化合物(5.7g,46.5％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.95(m,1H),7.83-7.74(m,3H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),3.25–3.17(m,1H),1.8-1.54(m,4H),1.47-1.34(m,4H),1.18(s,3H)。
LCMS：流动相A：在水中10mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间4.5min——在前2.5min起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 0.5min，在1min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A持续最后0.5min。保留时间2.167min，m/z 403(M-H)+。
合成6A
4’-氯-2’-氰基-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)二苯基-4-磺酰胺(HMC-C-01-A)
向10L烧瓶中填充精细分裂的(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇(123.7g,0.957mol)和二氯甲烷(2400mL)。逐滴加入三乙胺(534mL,3.830mol)。将悬浮液冷却至5℃以下，并逐滴加入在二氯甲烷(768mL)中的4-(4-氯-2-氰基苯基)苯-1-磺酰氯(298.9g,0.957mol)，同时保持温度低于25℃。允许该反应混合物保温至室温并搅拌40小时。将反应混合物冷却至10℃以下，逐滴加入2M盐酸水溶液(2090mL)，同时保持温度低于25℃(观察到放热加成和白色烟雾)。分离该相并用水(2090mL)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并用二氯甲烷(2×50mL)洗涤剩余物。随后将组合的滤液与来自类似较小规模的4-(4-氯-2-氰基苯基)苯-1-磺酰氯(50g)和(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己-1-醇反应的粗产物组合，并将所有组合材料直接吸附在硅胶(800g)上。通过硅胶柱色谱(8000g)纯化该组合物，最初使用乙酸乙酯:二氯甲烷20:80洗脱，并随后连续使用乙酸乙酯:二氯甲烷30:70、40:60、50:50的混合物洗脱，随后使用未经稀释的乙酸乙酯洗脱。将含该产物的流份合并且浓缩以提供黄色固体。在40℃下，将该材料在真空干燥箱中干燥过夜以提供标题化合物(406.8g；一共88％收率)。通过NMR分析表明纯度>97％。
1H NMR:(270MHz；CDCl3)δ8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝2Hz,1H),7.73-7.63(m,3H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(d,J＝7Hz,1H),3.38(m,1H),1.98-1.75(m,2H),1.75-1.3(m,7H,m),1.23(s,3H)。
LCMS：流动相A：纯化的水+0.1％三氟乙酸，流动相B：乙腈0.1％三氟乙酸；柱：Fortis C18 4.6×150mm；3uM；流速：1.0mL/min。运行时间：30min-在前15min内起始溶剂5:95B:A线性增加至95:5B:A，后15min保持95:5B:A。保留时间：12.0min。质谱：BrukerEsquire 3000Plus Ion Trap MS；阳离子极性，ESI:m/z 403(M-H)+。
合成7
4’-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-2’-(三氟甲基)二苯基-4-磺酰胺(HMC-C-02-A)
使用氩气将搅拌的二氧六环:水(9:1；100mL)、N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺-基)苯磺酰胺(20g,50.6mmol)、1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(18.45g,75.9mmol)和碳酸钠(10.73g,101.2mmol)的溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.7g,5.06mmol)，并将反应混合物另外脱气10min且在110℃搅拌6小时。减压条件下将溶剂蒸发，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱纯化并将流份浓缩且随后过滤。将所获得的剩余物用最少体积的二氯甲烷洗涤，随后用正戊烷洗涤(两次)并在45-50℃下真空干燥以产生标题化合物(10.2g,47％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝6.6Hz,2H),3.20(m,1H),1.79–1.51(m,4H),1.49–1.30(m,4H),1.18(s,3H)。
LCMS：流动相A：在水中10mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前1.75min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1min，在1.25min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.16min，m/z 403(M-H)+。
合成8
2’,4’,6’-三氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)二苯基-4-磺酰胺(HMC-C-03-A)
将二氧六环:水(3:1；20mL)的混合物脱气。加入1-溴-2,4,6-三氟苯(1.91g,9.1mmol)、N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(1.8g,4.6mmol)、K2CO3(1.24g,9.0mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(257mg,0.35mmol)并将该反应混合物在120℃微波炉中搅拌3小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机萃取物干燥(MgSO4)并浓缩以产生粗的剩余物，其通过快速柱色谱纯化(洗脱液：庚烷中40％至50％的乙酸乙酯)。通过结晶作用进一步纯化该产物(乙酸乙酯/庚烷)以产生标题化合物(620mg,34％)。
1H NMR:(400MHz；CDCl3)δ7.95(d,2H),7.58(d,2H),6.80(t,2H),4.62-4.52(m,1H),3.41-3.30(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.66-1.34(m,6H),1.22(s,3H)。
LCMS：流动相A：在水中10mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：5.5min——在前2.5min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1min，在1.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.40min，m/z 400(M+H)+。
合成9
4-溴-3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺
向(1r,4r)-4-氨基-1-甲基环己醇(3g,23.2mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二异丙基乙胺(20mL,116.2mmol)，并将反应混合物冷却至0℃。加入为固体的4-溴-3-氟苯基-1-磺酰氯(6.98g,25.5mmol)并允许该反应混合物室温搅拌4小时。使用1M盐酸中和反应混合物，并将化合物用二氯甲烷萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。所获得的剩余物用正戊烷洗涤，过滤并干燥以产生标题化合物(7g,82％)。MS(ESI)m/z 368(M+H)+)。
合成10
3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺
使用氩气将搅拌的甲苯(50mL)、4-溴-3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(9g,24.6mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊烷)(9.33g,36.7mmol)和醋酸钯(7.23g,73.7mmol)的溶液脱气10分钟。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(1.8g,2.5mmol)，并将反应混合物另外脱气10分钟且在110℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩以产生标题化合物(10g,98％)。对于大规模批次，该化合物无需进一步纯化即可使用。当在较小的规模上进行此制备时，将剩余物溶于乙醚，过滤并将滤液浓缩以产生所需产物。MS(ESI)m/z 412(M-H)+)。
合成11
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(HMC-N-01-A)
使用氩气将搅拌的二氧六环(50mL)、3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(18g,43.6mmol)、2-溴-3,5-二氟吡啶(12.68g,65.37mmol)和碳酸钙(35.52g,109.0mmol)的溶液脱气10分钟。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.2g,4.4mmol)，并将该反应混合物另外脱气10分钟，且随后在110℃下搅拌6小时。减压条件下将溶剂蒸发并将化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化该剩余物，随后通过正戊烷洗涤以产生标题化合物(8.19g,47％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.87–7.71(m,4H),3.24(m,1H),1.8-1.7(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.51–1.34(m,4H),1.19(s,3H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在2.5min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 0.5min，在1min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：1.88min，m/z 399(M-H)+。
合成12
4-(3,5-二氯吡啶-2-基)-3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(HMC-N-04-A)
使用氩气将3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(0.338g,0.82mmol)的二甲氧基乙烷(10mL)溶液净化15min。加入在水中的2-溴-3,5-二氯吡啶(0.185g,0.82mmol)和碳酸钠(0.175g,1.65mmol)并使用氩气脱气30分钟。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.12g,0.16mmol)，并将该反应混合物另外脱气10分钟，且随后在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤。减压条件下将溶剂蒸发，并通过硅胶柱色谱用己烷中50％乙酸乙酯纯化剩余物以产生标题化合物(0.04g,11％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.19(3H,s),1.33–1.52(4H,m),1.54-1.66(2H,m),1.69–1.82(2H,m),3.25(1H,m),7.68(1H,m),7.75(1H,m),7.82(1H,m),8.20(1H,d,J＝2.1Hz),8.65(1H,d,J＝2.1Hz)。
LCMS：流动相A：在水中10mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.2mL/min。运行时间：5min——在前2.5min内起始溶剂35:65B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.3min，在后0.5min内线性降低至35:65B:A。保留时间：2.59min，m/z 431(M-H)+。
合成13
4’-氯-2’-氰基-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(HMC-C-01-B)
使用氩气将N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(17g,43.0mmol)、2-溴-5-氯苄腈(14g,64.7mmol)和碳酸钠(9.1g,86mmol)的二氧六环:水(240mL,9:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.14g,4.3mmol)并将该反应混合物另外脱气10min。将该反应混合物在110℃加热6小时。减压条件下将溶剂蒸发，加入水，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。使用己烷中20％-40％的乙酸乙酯作为洗脱液，使用100-200目的硅胶通过硅胶柱色谱纯化剩余物。将流份浓缩至1/10体积(85mL)随后过滤。使用己烷中20％的乙酸乙酯洗涤所获得的剩余物，随后用正戊烷洗涤以获得标题化合物。收率：5.8g,33％(大于2个步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04–7.97(m,2H),7.79(d,J＝2.2Hz,1H),7.69-7.64(m,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(d,J＝8Hz,1H),3.3-3.15(br,1H),1.74–1.51(m,6H),1.45-1.35(m,2H),1.20(s,3H),1.00(s,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并在后0.5min内保持30:70B:A。保留时间：2.62min，m/z403.30[M-1]。
合成14
4’-氟-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-2’-(三氟甲基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(HMC-C-02-B)
使用氩气将N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(13.5g,34.1mmol)、1-溴-4-氟-2-(三氟甲基)苯(12.45g,51.2mmol)和碳酸钠(7.24g,68.3mmol)的二氧六环:水(230mL,9:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(2.49g,3.4mmol)并将该反应混合物另外脱气10min。将反应混合物在110℃加热6小时。减压条件下将溶剂蒸发，加入水，并将化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。使用己烷中20％-40％的乙酸乙酯作为洗脱液，使用100-200目硅胶通过硅胶柱色谱纯化剩余物。将流份浓缩至1/10体积(80mL)，随后过滤。使用20％乙酸乙酯的正己烷洗涤所获得剩余物，随后用正戊烷洗涤以获得标题化合物。收率：5.6g,20％(大于2步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97-7.88(m,2H),7.52–7.40(m,3H),7.31(dd,J＝7.0,2.4Hz,2H),4.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.25-3.12(br,1H),1.70-1.50(m,6H),1.45-1.33(m,2H),1.20(s,3H),1.00(bs,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A后0.5min。保留时间：2.79min，m/z 430[M-1]。
合成15
2’,4’,6’-三氟-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(HMC-C-03-B)
使用氩气将N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(15g,37.9mmol)、2-溴-1,3,5三氟苯(12g,56.9mmol)和碳酸钠(8.03g,75.8mmol)的二氧六环:水(250mL,9:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(2.77g,3.8mmol)并将该反应混合物另外脱气10min。将反应混合物在110℃加热6小时。减压条件下将溶剂蒸发，加入水，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。使用己烷中20％-40％的乙酸乙酯作为洗脱液，使用100-200目的硅胶通过硅胶柱色谱纯化剩余物。将流份浓缩至1/10体积(90mL)且随后过滤。使用20％乙酸乙酯的己烷洗涤所获得的剩余物，随后使用正戊烷洗涤以获得标题化合物。收率：4.98g,18％(大于2个步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99-7.92(m,2H),7.61-7.53(m,2H),6.80(t,J＝8.2Hz,2H),4.39(d,J＝7.8Hz,1H),3.25-3.12(br,1H),1.75-1.51(m,6H),1.48-1.33(m,2H),1.20(s,3H),0.99(s,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.65min，m/z 398[M-1]。
合成16
2,2’,4’-三氟-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(HMC-C-04-B)
使用氩气将3-氟-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(3.1g,7.5mmol)、1-溴-2,4-二氟苯(2.1g,10.9mmol)和碳酸钠(1.6g,15.0mmol)的二氧六环:水(60mL,5:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.548g,0.75mmol)并将该反应混合物另外脱气10min。将反应混合物在110℃加热6小时。减压条件下将溶剂蒸发，加入水并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。使用20％-40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，使用100-200目的硅胶通过硅胶柱色谱纯化剩余物以提供标题化合物。收率：0.6g,18％(大于2个步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73-7.69(m,2H),7.56-7.47(m,1H),7.44-7.32(m,1H),7.06–6.91(m,2H),4.41(d,J＝7.8Hz,1H),3.27-3.14(br,1H),1.76–1.52(m,6H),1.48–1.35(m,2H),1.21(s,3H),0.97(s,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.70min，m/z 398[M-1]。
合成17
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(HMC-N-01-B)
使用氩气将3-氟-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(22g,53.2mmol)、2-溴-3,5-二氟吡啶(15.5g,79.9mmol)和碳酸铯(52.0g,159.6mmol)的二氧六环:水(100mL)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(3.9g,5.3mmol)，并将该反应混合物另外脱气10min。将反应混合物在110℃加热6小时。减压条件下将溶剂蒸发，加入水，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。使用20％-40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，使用100-200目的硅胶通过硅胶柱色谱纯化剩余物。将流份浓缩至1/10体积(110mL)并过滤。使用20％乙酸乙酯的己烷洗涤所获得的剩余物，随后使用正戊烷洗涤以获得标题化合物。收率：5.6g,26％(大于2个步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(m,1H),7.83–7.67(m,3H),7.41-7.33(m,1H),4.43(d,J＝7.8Hz,1H),3.28-3.13(m,1H),1.74–1.52(m,6H),1.46-1.35(m,2H),1.21(s,3H),0.97(s,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.42min，m/z 399[M-1]。
合成18
4-(3,5-二氟吡啶-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(HMC-N-02-B)
使用氩气将搅拌的N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(26.5g,67.0mmol)、2-溴-3,5-二氟吡啶(19.5g,100.5mmol)和碳酸钠(14.22g,134.2mmol)的二氧六环:水(250mL,9:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(4.90g,6.70mmol)，并将该反应混合物另外脱气10min。将反应混合物在110℃加热6小时。减压条件下将溶剂蒸发，加入水，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩以获得剩余物。使用20％-40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，使用100-200目的硅胶通过硅胶柱色谱纯化剩余物。将流份浓缩至1/10体积(100mL)并随后过滤。使用20％乙酸乙酯的己烷洗涤所获得剩余物，随后使用正戊烷洗涤以获得标题化合物。收率：5.9g,26％(大于2个步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.13–8.06(m,2H),7.98(d,J＝8.5Hz,2H),7.39-7.31(m,1H),4.39(d,J＝7.8Hz,1H),3.25-3.1(br,1H),1.72–1.5(m,6H),1.42-1.32(m,2H),1.19(s,3H),0.96(s,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.41min，m/z 381[M-1]。
合成19
4-(3,5-二氯吡啶-2-基)-N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)苯磺酰胺(HMC-N-03-B)
使用氩气将N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(1.5g,3.8mmol)、2-溴-3,5-二氯吡啶(1.3g,5.7mmol)和碳酸钠(0.805g,7.6mmol)的二氧六环:水(18mL,5:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.277mg,0.38mmol)并将该反应混合物另外脱气10min。将反应混合物在110℃加热6小时。使用氩气将另一N-((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(4g,10.1mmol)、2-溴-3,5-二氯吡啶(3.44g,15.2mmol)和碳酸钠(2.14g,20.2mmol)的二氧六环:水(54mL,5:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.739g,1.0mmol)并将反应物另外脱气10min。将该反应混合物在110℃加热6小时。将以上两个批次组合。减压条件下蒸发溶剂，加入水并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩以获得剩余物。使用20％-40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，使用100-200目的硅胶通过硅胶柱色谱纯化剩余物。将流份浓缩至1/10体积(30mL)，并随后过滤。使用20％乙酸乙酯的己烷洗涤所得剩余物，随后使用正戊烷洗涤以获得标题化合物。收率：0.79g,14％(大于2个步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59(m,1H),8.02–7.94(m,2H),7.90–7.83(m,3H),4.47(d,J＝8Hz,1H),3.25-3.1(br,1H),1.73–1.5(m,6H),1.44-1.32(m,2H),1.19(s,3H),1.01(s,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5mins——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.69min，m/z 413[M-1]。
合成20
2,2’,4’-三氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(HMC-C-04-A)
使用氩气将3-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(3.5g,8.4mmol)、1-溴-2,4-二氟苯(2.44g,12.7mmol)和碳酸钠(1.79g,16.9mmol)的二氧六环:水(60mL,5:1)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦二茂铁]二氯化钯(II)(0.619g,0.85mmol)，并将该反应混合物另外脱气10min。将反应混合物在110℃加热6小时。减压条件下蒸发溶剂，加入水，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过SFC纯化将剩余物纯化：流动相CO2:甲醇(在5min内05-50)，柱：二氧化硅2-乙基吡啶(250×4.6mm,5μ)，流速：3mL/min，波长：210-400nm以提供标题化合物。收率：0.7g,19％(大于2个步骤)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78-7.64(m,2H),7.62-7.45(m,1H),7.44-7.34(m,1H),7.06–6.91(m,2H),4.51(d,J＝6.8Hz,1H),3.40-3.35(br,1H),1.95–1.83(m,2H),1.67–1.37(m,6H),1.25(d,J＝3.3Hz,3H),1.13(s,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：4.5min——在前2min内起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.56min，m/z 398[M-1]。
合成21
5-氯-2-苯基苄腈
氮气条件下，向容器中加入2-溴-5-氯-苄腈(297.0g,1.372mol)、苯硼酸(184.0g,1.509mol)、碳酸钠(436.3g,4.116mol)、1,2-二甲氧基乙烷(4455mL)和水(1485mL)。用氮气将该烧瓶脱气三次并加入四(三苯基膦)钯(0)(79.3g,0.069mol)。用氮气将该烧瓶脱气三次并搅拌加热至70℃，且随后在此温度下搅拌24h。再加入苯硼酸(36.8g,0.302mol)、碳酸钠(87.3g,0.824mol)和四(三苯基膦)钯(15.9g,0.014mol)并将该混合物再搅拌16h。将反应冷却至室温并将悬浮液过滤，并使用乙酸乙酯(2×2000mL)洗涤该固体。将合并的滤液分离并使用饱和食盐水(2×2000mL)洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并用乙酸乙酯(1000mL)洗涤固体。将合并的滤液浓缩同时吸附在硅胶(600g)上。在硅胶(6Kg)上使用25％-50％甲苯的庚烷洗脱纯化该粗材料。将纯的流份合并且浓缩以产生白色固体。将该固体与庚烷(8×800mL)共沸以移除任何残余的甲苯并产生目标化合物。收率＝215.9g(73.6％)。
1H NMR(270MHz,DMSO d6)δ8.18-8.12(m,1H),7.86(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.7-7.45(m,6H)。
合成22
4-(4-氯-2-氰基苯基)苯-1-磺酸
向5L的烧瓶中填充粗5-氯-2-苯基苄腈(407.8g,1.909mol)和氯仿(2325mL)。将该浅黄色溶液冷却至5℃以下并加入磺酰氯(343mL,5.15mol)，保持温度小于10℃。允许该反应混合物保温至室温，并将该深棕色溶液在室温下搅拌过夜。在20℃下将反应混合物浓缩，并将剩余物溶于乙酸乙酯(2325mL)——观察放热至33℃。加入水(490mL)(放热至64℃)，随后加入饱和食盐水(1920mL)，并将该混合物冷却至19℃。将浓稠的悬浮液过滤(非常缓慢的过滤)，并使用水(2×1L)和乙酸乙酯(2×1.5L)洗涤剩余物。在40℃，将滤过的块状物真空干燥64小时以获得435g的材料，为黄色固体。室温下，将该固体在乙酸乙酯(1740mL)中成浆20分钟。将悬浮液过滤并用乙酸乙酯(435mL)洗涤剩余物。在40-60℃下，将滤过的块状物真空干燥两个晚上以提供膏状固体(366.3g)，含289g的标题化合物(52％收率)。通过KarlFischer分析表明该产物含4.3％水。
1H NMR(270MHz,DMSO d6)δ8.16(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(dd,J＝2.3Hz,8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.65(d,J＝8.2Hz.1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H)。
合成23
4-(4-氯-2-氰基苯基)苯-1-磺酰氯
向5L的烧瓶中填充粗4-(4-氯-2-氰基苯基)苯-1-磺酸(366.3g，含289g 4-(4-氯-2-氰基苯基)苯-1-磺酸,0.98mol)和甲苯(3000mL)。逐滴加入亚硫酰氯(423mL,5.83mol)，随后加入二甲基甲酰胺(5mL,0.0646mol)。将该反应混合物加热至75℃并搅拌过夜。冷却该反应混合物，真空浓缩，并在乙酸乙酯(3000mL)和水(1500mL)中将剩余物分层，且使用饱和食盐水(1500mL)洗涤有机层。有机层用无水硫酸镁(50g)干燥并过滤。用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤剩余物并将合并的有机层浓缩以提供标题化合物(297.6g,93％收率)，其为黄色固体。通过NMR分析表明纯度～95％。
1H NMR(270MHz,DMSO d6)δ8.16(d,J＝2Hz,1H),7.87(dd,J＝2.1Hz,8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.64(d,J＝8.2Hz.1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H)。
合成24
2’-氰基-4’-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺(HMC-C-05-A)
使用氩气将搅拌的N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(1.6g,4.05mmol)、2-溴-5-氟苄腈(2.03g,10.15mmol)、碳酸钠(1.07g,10.1mmol)的二氧六环:水(30:3mL)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.296g,0.405mmol)，并将该反应混合物另外脱气10min并在110℃搅拌6h。减压条件下将溶剂蒸发，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过硅胶柱色谱纯化剩余物。使用己烷洗涤所得剩余物，随后用正戊烷洗涤以提供为白色固体的标题化合物。收率：1.1g,70％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04-7.97(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.39-7.46(m,1H),4.46(d,J＝6.6Hz,1H),3.45-3.32(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.65-1.35(m,6H),1.23(s,3H),1.11(brs,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：5min——在前2.50min起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.50min，m/z 387[M-1]。
合成25
4’-氰基-2’-氟-N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-[1,1’-二苯基]-4-磺酰胺 (HMC-C-06-A)
使用氩气将搅拌的N-((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊-2-基)苯磺酰胺(1.6g,4.05mmol)、4-溴-3-氟苄腈(2.03g,10.1mmol)、碳酸钠(1.07g,10.1mmol)的二氧六环/水(30/3mL)溶液脱气10min。加入[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.296g,0.405mmol)，并将反应混合物另外脱气10min且在110℃搅拌6h。减压条件下将溶剂蒸发，并将该化合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥并在减压条件下浓缩。通过快速硅胶柱色谱纯化剩余物。使用己烷洗涤所获得的剩余物，随后用正戊烷洗涤以产生为白色固体的标题化合物。收率：1.19g,75.79％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03-7.96(m,2H),7.73-7.66(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.54-7.48(m,1H),4.51(d,J＝6.65Hz,1H),3.42-3.30(m,1H),1.95-1.82(m,2H),1.66-1.55(m,2H)1.53-1.37(m,4H),1.23(s,3H),1.12(brs,1H)。
LCMS：流动相A：在水中5mM甲酸铵+0.1％氨，流动相B：乙腈+5％流动相A+0.1％氨；柱：YMC Triart,C18(50X4.6mm)3uM；流速：1.4mL/min。运行时间：5min——在前2.50min起始溶剂30:70B:A线性增加至95:5B:A，保持95:5B:A 1.5min，在0.5min内线性降低至30:70B:A，并保持30:70B:A最后0.5min。保留时间：2.52min，m/z 387[M-1]。
另外的化合物
在本文所述的生物学研究中，还制备了以下化合物用作对照化合物：
生物学研究
在J774巨噬细胞系存活的基础上使用生存力试验测定效能。巨噬细胞与破骨细胞密切相关并且先前已经用作破骨细胞存活的模型系统(参见，例如，Luckman等人,1998,“Heterocycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit boneresorption by preventing protein prenylation:evidence from structure-activityrelationships in J774 macrophages,”J.Bone Miner.Res.,Vol.13,pp.1668-1678)。同破骨细胞一样，J774巨噬细胞的存活依赖于持续的NFκB活化，该模型表明，在诸如骨质疏松症、骨关节炎和类风湿性关节炎的疾病中对于骨保护的作用以及对于炎症的作用。
如通过液相色谱-质谱和标准质谱(LC-MS/MS)所定量，通过在人肝脏微粒体制剂的存在下测定化合物的消失速率来测量代谢稳定性。
通过在禁食状态下模拟肠液(FaSSIF)中该化合物的平衡来来测量溶解度，并通过高效液相色谱(HPLC)定量。
抗炎效果还可通过测定白介素-6(IL-6)的产生来表征，白介素-6是通过使用促炎刺激细菌脂多糖(LPS)来刺激人Thp-1所衍生的巨噬细胞而产生。LPS与细胞表面受体、Toll样受体4作用以活化NFκB和IRF信号传导通路来产生IL-6。在这类刺激试验中，IL-的下降表明存在抗炎效果并可用于治疗其中IL-6产生异常的疾病状态。
还进行了体内研究以评价这些化合物作为药物的可能性。
在大鼠上测定药代动力学，并在胶原诱导性关节炎的小鼠模型上测定对疾病的作用。
生物学研究1
刃天青巨噬细胞J774的生存力试验通过与J774巨噬细胞孵育，并随后使用刃天青测定细胞生存力来测定测试化合物的体外效能。在培养细胞中，刃天青通常是用作生存力指示剂的氧化还原染料(参见，例如，Anoopkumar-Dukie,2005,British Journal ofRadiology,Vol.78,pp.945-947)。它对细胞无毒性并且在培养基中稳定，如动力学试验或终点试验，它允许连续测量体外细胞增殖。该试验是基于使用来自诸如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)和黄素腺嘌呤二核苷酸(FADH)的还原种类的电子将刃天青(蓝色和非荧光)还原至试卤灵(resorufin)和二氢试卤灵(dihydroresorufin)(红色和荧光的)的活的、新陈代谢活跃的细胞的能力。可用比色计测量或用荧光计测量这种从氧化形式至还原形式的转化。损害细胞生存力和增殖的损伤还影响了细胞还原刃天青的能力，并且染料还原的速率与活细胞出现的数目成正比。
对于荧光测量，通常使用530-560nm激发波长和590nm发射波长。对于比色测量，通常在570nm(还原形式)和600nm(氧化形式)测量吸光度。进行简单的计算以测量这两个形式的相对量：试卤灵(还原形式)与刃天青(氧化形式)的高比值是细胞增殖和存活的指示剂。低比值则表示休眠细胞或非活细胞。
在96孔板上将J774细胞以每孔104个细胞涂覆在100μLαMEM(α改性的伊格尔培养基(αModified Eagle Medium))中并允许J774细胞过夜贴壁。在随后的几天，将测试化合物配制为100mM的DMSO溶液。将这些储备溶液稀释于DMSO，并且随后在培养基(αMEM)中稀释1000倍，之后直接加入至孔中以产生所需的最终化合物浓度。在37℃/5％CO2下孵育72小时后，向每个孔中加入刃天青(阿尔玛蓝(Alamar Blue)，Biosource International)(1:10v/v，10μL)。随后将该板在37℃下孵育3小时，并且使用25nm带宽测量在590nm处的荧光。
每个测试化合物的平均结果可表示为反映细胞生存力的平均对照值的百分比(％)。随后将平均值与测试的浓度的交叉点(cross)绘图，并通过使用Grafit的软件(Erithacus Software)将数据拟合至4-参数IC50方程式中计算IC50。每个实验重复两次，并且将数据表示为两次实验的平均IC50。
该结果概括于下表。
(1)在10μm至10nM的6点浓度范围内，每浓度n＝3重复下处理来自刃天青巨噬细胞生存力试验的结果。数据是来自2个独立实验的平均值。
(2)在从10μm至0.5nM的12点浓度范围内，每浓度n＝4重复下处理刃天青巨噬细胞生存力试验的结果。数据是来自3个独立实验的平均值。
这些数据说明，在刃天青巨噬细胞生存力试验中，与对照化合物相比，本文所述的HMC化合物，尤其是HMC-C-01-A和HMC-C-01-B；HMC-C-03-A和HMC-C-03-B；HMC-C-04-A和HMC-C-04-B；HMC-C-06-A；HMC-N-01-B；HMC-N-02-B；以及HMC-N-03-B表现出优异的效能并且无效能损失
生物学研究2
人肝脏微粒体的稳定性
当在人肝微粒体存在的情况下孵育时，通过测定化合物消失的速率来测量测试化合物的代谢稳定性。由肝细胞的内质网制备肝微粒体，并且肝微粒体是参与药物代谢的最重要的酶(细胞色素P450s)的主要来源。在肝微粒体存在的情况下将药物稳定性的研究作为允许快速预测体内药物稳定性的有价值的模型。
人肝微粒体由商业来源获得。将测试化合物(1μm)与混合(pooled)肝微粒体(雄性和雌性)孵育。将样本孵育60分钟的时间并在最多6个时间点时移出并通过LC-MS/MS分析测试化合物的存在/量。
在加入烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，最终浓度1mM)以在开始该反应之前，在37℃下将微粒体(最终蛋白质浓度0.25或0.5mg/mL)、0.1M磷酸盐缓冲剂pH7.4，和测试化合物(最终浓度1μM；由10mM储备溶液稀释以产生0.1％的最终DMSO浓度)孵育。最终孵育体积为100μL。对于测试的每个化合物，包括其中加入0.1M的pH值7.4的磷酸盐缓冲剂而非NADPH的对照孵育。将阳性对照化合物特非那定(terfenadine)包括于各个实验中，并且一次完成每个化合物的所有孵育。
将每个化合物孵育0、5、15、30、45或60分钟。停止该反应，之后在适当的时间点加入含内标(0.001mM格列甲嗪)的100μL冰冷乙腈。在4℃，将该孵育板下以4000rpm离心15分钟以沉淀蛋白质，并使用LC-MS/MS分析0.1mL的等分试样，条件如下表所述。
由峰面积比(即化合物峰面积:内标峰面积的比)的自然对数相对于时间的曲线，测定该线的斜率。随后，使用以下方程式计算半反应期(t1/2)和内在清除率(CLint)，其中V＝孵育体积(μL/mg微粒体蛋白质)：
清除速率常数(k)＝(-斜率)
半反应期(t1/2)(min)＝0.063/k
内在清除率(CLint)(μL/min/百万细胞)＝(Vx0.693)/t1/2
该数据概括于下表。
(1)在0.25mg/mL的最终蛋白质浓度下将化合物与人肝微粒体孵育，同时在5个时间点：0、5、15、30和60分钟取样。每个时间点进行一次重复。
(2)在0.5mg/mL的最终蛋白质浓度下将化合物与人肝微粒体孵育，同时在6个时间点：0、5、15、30、45和60分钟取样。每个时间点进行两次重复。
该数据说明本文所述的HMC化合物表现出与对照化合物相等的代谢稳定性。
生物学研究3
水溶解度
通过化合物与禁食状态下模拟肠液(FaSSIF)的平衡来测量水溶解度，并通过分光光度法定量。按照如下所述制备FaSSIF：
空白FaSSIF的制备：将0.21g的氢氧化钠(NaOH)球粒、1.97g的磷酸二氢钠(NaH2PO4.2H2O)和3.09g的氯化钠(NaCl)溶于400mL的去离子水中。使用1M盐酸将pH值调节至6.5，并进一步加入去离子水至500mL的最终体积。
FaSSIF的制备：将0.056g的SIF粉末(含牛磺胆酸钠和卵磷脂)(Phares AG)溶于25mL的空白FaSSIF中并搅拌直到该粉末完全溶解。在溶液变为乳白色期间使其保持2小时；在24小时内使用该溶液。最终溶液组合物的特征如下：
牛磺胆酸钠：3mM
卵磷脂：0.75mM
同渗容摩：270±10mOsmol
pH：6.5
通过将已知浓度的测试化合物(溶于DMSO)加入(spike)FaSSIF中，随后孵育16小时测定水溶解度。在测试化合物孵育期结束的时间测量光密度并参考用于测定溶解度。简而言之，对于每个测定制备两个样本：由稀释于系统溶液的在DMSO中的测试化合物的储备溶液(无磷酸盐的、低吸收的缓冲剂)和丙醇构成的对照样本；和由加入0.2mM测试化合物的0.5mL的FaSSIF构成的测试样本。将每个样本在室温下孵育16小时，同时以250rpm恒定摇动。在孵育阶段的最后，将0.3mL的每个样本通过pION滤板(PION，Woburn MA)过滤，使用丙醇1:1稀释，并使用Spectra Max Plus-Version 2.1000(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在λmax(190-400)处使用UV分光光度法扫描，使用μSOL Explorer溶解度测定软件(pION，Woburn，MA)。
使用以下通式计算FaSSIF溶解度：
其中：
“OD”为光密度；
“Cr”为对照浓度(33.4μM)；以及
“分子量”是针对测试化合物(例如，对于ABD735为381.44)。
该数据概括于下表。
(1)在pH6.5每个研究进行3次重复。
(2)在pH6.8每个研究进行两次重复。
该数据说明本文所述的HMC化合物表现出与对照化合物相等的溶解度。
生物学研究4
Thp1巨噬细胞IL-6释放试验
通过与Thp1巨噬细胞孵育以及随后使用炎症性刺激(细菌的脂多糖(LPS))进行刺激来测定人细胞中测试化合物的体外效能，随后测量细胞白介素-6(IL-6)的释放。
该试验明显地表示对于炎症的作用。LPS是细胞表面受体的Toll样受体家族一员的Toll样受体-4(TLR4)的配体。该受体在先天免疫系统的活化中是重要的，其主要作用在于：
(a)通过产生诸如IL-6的细胞因子向感染部位补充免疫细胞；
(b)活化补体级联反应以识别细菌、活化细胞并清除死细胞和抗体复合物；
(c)通过诸如巨噬细胞和树突细胞的细胞激活对于外来物的去除；以及
(d)活化抗原呈递，获得性免疫系统的一部分。
TLR4通过活化信号传导级联反应发挥其作用，该级联反应导致包括NFκB和干扰素调节转录因子(IRF)家族的成员3、5、和7(IRF-3、IRF-5和IRF-7)的一些转录因子的活化。这些转录因子，尤其是NFκB和IRF-5的活化推动了诸如白介素6(IL-6)的细胞因子的合成和分泌。
IL-6的过度产生/表达与一系列病症，包括自身免疫、炎症和癌相关。IL-6主要通过巨噬细胞和T细胞合成，并且IL-6经常参与控制从急性炎症到慢性炎症的转变。通过使渗透于炎症间隙的白血球的组合物改性，将其从嗜中性粒细胞转移至单核细胞/巨噬细胞来完成这一过程(参见，例如，Gabay,2006)。此外，IL-6在T-细胞和B-细胞上发挥刺激效应(因此促进慢性炎症反应)以及在破骨细胞上发挥刺激效应(因此促进骨的转化)。这些效应涉及一些疾病的病理，包括骨质疏松症、类风湿性关节炎、糖尿病、动脉粥样硬化、抑郁症、阿尔兹海默病、全身性红斑狼疮、贝塞特氏病、多发性骨髓瘤和前列腺癌。此外，患有晚期癌或转移癌的患者具有高于正常循环水平的IL-6。因此，降低巨噬细胞中的IL-6水平是治疗有益的。
分别以1×105细胞/孔或1.7×105细胞/孔的浓度将Thp1细胞涂覆于24-孔板或96-孔板上的在含1％青霉素-链霉素和10％加热灭活的牛胎血清的500μL或150μL RPMI完全培养基中，并允许过夜贴壁。在接下来的几天中，以100nM(24-孔板)或200nM(96-孔板)最终浓度的佛波醇肉豆蔻酸(PMA)刺激细胞以诱导分化，并且保持高至8天，如果细胞被培养8天，则在5天时改变培养基。将测试化合物制备成100nM的DMSO溶液，并且随后稀释于培养基之前用DMSO连续稀释。在使用100ng/mL LPS刺激前1小时，向培养基中加入稀释的化合物。接下来在37℃/5％CO2下孵育16或18小时，采集细胞培养基并使用人IL-6duo-set ELISA试剂盒(R&D Systems)测定人IL-6水平。对于每个测试化合物(n＝3)的平均结果可以表示为平均对照值的百分比(％)。随后将平均值与测试浓度的交叉点绘图，并使用Grafit版本6.0.12(Erithacus Software Ltd.,by Dr Robin Leatherbarrow)或Windows的GraphPadPrism版本5.04(GraphPad Software,La Jolla,California,USA,www.graphpad.com)的软件通过将数据拟合至4-参数IC50方程式中计算抑制IL-6的IC50。每个实验重复两次，并且将数据表示为两次实验的平均IC50。
该结果概括于下表。
(1)在24-孔板中以1×105细胞/孔的浓度将Thp1细胞涂覆在含1％青霉素-链霉素和10％加热灭活的牛胎血清的500μL RPMI完全培养基中8天，在5天时改变培养基。在浓度10、1、0.1、0.01、0.001和0.0001μM的6个浓度反应曲线点一式三份地检验化合物，同时在LPS刺激16小时后测量IL-6水平。使用grafit version 6.0.12(Erithacus软件)计算IC50。
(2)在96-孔板中以1.7×105细胞/孔的浓度将Thp1细胞涂覆在含1％青霉素-链霉素和10％加热灭活的牛胎血清的150μL RPMI完全培养基中3天。在浓度30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01和0.001μM的9个浓度反应曲线点一式三份地检验化合物，同时在LPS刺激18小时后测量IL-6水平。使用Windows(GraphPad Software)的GraphPad Prism5.04版计算IC50。
这些数据表明本文所述的HMC化合物在抑制IL-6从人巨噬细胞的释放中表现出出色的效能，表明其适用于治疗其中IL-6上调的病症。在降低IL-6释放中，化合物HMC-C-01-A、HMC-C-03-A、HMC-C-06-A、HMC-C-01-B、HMC-C-03-B、HMC-C-04-B、HMC-N-01-B、HMC-N-02-B和HMC-N-03-B特别表现出良好的活性。
生物学研究5
啮齿动物药代动力学研究
使用体内药代动力学试验研究吸收和代谢稳定性。
向3只雄性Sprague-Dawley大鼠，8-12周龄，口服或静脉内施用测试化合物(静脉内1mg/kg体重或口服5mg/kg体重的剂量水平)。对于通过口服途径施用，将测试化合物配制于0.5％羧甲基纤维素(CMC)/0.1％吐温80，或对于通过静脉内途径施用，将测试化合物配制于在5％DMSO/10％solutol的盐水中。对于化合物HMC-C-01-A的口服施用配制于2％二甲基乙酰胺/水中20％羟丙基-β-环糊精。在整个研究中，除了禁食过夜和直到给药当天给药2小时后以外，给予动物自由摄取食物。
在以下时间点从眶后丛采集血液样本并放入含20％K2EDTA溶液的微型管中：口服给药：给药前；给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时。
静脉内给药：给药前；给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、8和24小时。
将血液样本离心以获得血浆，将其转移到单独的容器中并在-20℃下冷冻。
为了分析，将样本在室温下解冻，并将加入内标(500ng/mL格列甲嗪)的乙腈与血浆以1:4的比例通过蛋白质沉淀来制备样本。随后在20,600×g，4℃下，将样本涡旋5分钟以及离心10分钟。采集100μL的上清液用于分析。在将10μL的分析物加入空白大鼠血浆样本之后，类似地制备标准样本。
使用LC-MS/MS测定大鼠血浆样本中测试化合物的浓度，条件示于下表。
通过Phoenix WinNonlin 6.3版(Pharsight Corp,CA)，使用标准非房室方法计算测试化合物的药代动力学参数。血浆峰浓度(Cmax)和血浆峰浓度的时间(Tmax)是观测值。通过使用线性梯形法则直至最后可测量的浓度(AUClast)并且此后通过末端消除阶段至无限(AUCinf)的外推法来测定血浆浓度的曲线下面积(AUC)。通过对血浆浓度对数-时间曲线的线性末端部分的回归分析测定末端消除速度常数(kel)。消除相半衰期(t1/2)计算为0.693/kel。通过在口服施用之后除以AUC(0-24小时)，通过在静脉内施用后校正AUC(0-8小时)来计算试验性的口服生物利用度(F)(即，F＝AUC(p.o.)×剂量(i.v.)/AUC(i.v.)×剂量(p.o.))，并且以百分比(％)报告。
药代动力学数据概括于下表。
以2mg/kg静脉内给药。
*以0.5mg/kg静脉内给药。
以10mg/kg口服给药。
这些数据说明本文所述的HMC化合物具有与对照化合物相等的优异的口服药代动力学特性。这使它们适合于用作口服药物。
生物学研究6
小鼠胶原诱导性关节炎
所有步骤使用7周至8周龄的雄性DBA/1j小鼠。将动物分成10组饲养，并且维持在21℃±2℃，12小时的光/黑暗周期，食物和水随意。通过将4mg/mL牛型II胶原与4mg/mL结核分枝杆菌H37Ra的悬浮液以1:1(v/v)的比例在不完全弗氏佐剂(Incomplete Freund’sadjuvant)(IFA)(0.85mL石蜡油和0.15mL二缩甘露醇一油酸)中乳化从而制备完全弗氏佐剂(Complete adjuvant)(CFA)。所有小鼠用CFA中的200μg牛型II胶原皮下免疫。21天后，将所有小鼠用IFA中的100μg牛型II胶原皮下免疫。该小鼠开始按照‘booster’免疫来促进(develop)关节炎的标志(sigh)和症状。
对于关节炎的宏观评价，每周3次在每个小鼠的每个爪上监测以下标志并且合计以产生关节炎指数(Arthritic Index)(AI)(一个动物的最大AI是16)：
0＝无明显关节炎影响。
1＝1个足趾的水肿和/或红斑。
2＝2个足趾的水肿和/或红斑。
3＝大于2个足趾的水肿和/或红斑。
4＝全部爪和足趾的严重关节炎。
将动物分成平均关节炎指数2.5的处理组，并且随后使用化合物每日一次给药持续14天，对于测试化合物通过口腔喂食，或对于阳性对照依那西普，则以10mg/kg的剂量通过皮下注射。完成该实验之后，处死小鼠。
通过生成平均关节炎指数与每个处理组的交叉点来分析数据。随后使用以下通式将平均关节炎指数与对照(未经治疗的)动物的关节炎指数相比，以产生疾病抑制的百分比。
该数据概括与下表。
(*)由于死亡率，从10到1mg/kg/天减少。
一些化合物的数据还在图1和图2中示出。
图1示出了6幅图，以10mg/kg/天通过口腔喂食给药的测试化合物(空心圆)和对照(实心圆)的每个平均关节炎指数对于时间(给药天数)的函数，每个测试化合物分别是：(A)HMC-C-02-A(左上)、(B)HMC-C-01-A(中上)、(C)HMC-N-02-A(右上)、(D)HMC-N-01-A(左下)、(E)HMC-C-01-B(中下)、(F)HMC-N-01-B(右下)。
图2示出了两幅图，测试化合物(空心圆，空心正方形)、对照(实心圆)和阳性对照市场药物依那西普(三角形)的每个平均关节炎指数关于时间(给药天数)的函数，每个测试化合物分别是：(A)以10mg/kg/天的ABD899(左)、(B)以0.3mg/kg/天和3mg/kg/天的HMC-C-01-A(右)。
这些表明本文所述的HMC化合物在阻止已确定的、严重的关节炎的恶化中表现出优异的口服体内活性。
此外，该数据表明化合物HMC-C-01-A的优越活性，其在低剂量下表现出比市场治疗依那西普更大的效果。由于在生物学研究1或生物学研究4中HMC-C-01-A不是活性最好的化合物，所以该活性尤其令人惊讶。此外，与生物学研究1和4中比HMC-C-01-A更活泼的密切相关的化合物HMC-C-01-B的活性相比，HMC-C-01-A的活性更大，这说明具有优越效果的化合物的识别是重要的，同时也是不可预测的。
生物学研究7
最大耐受剂量
为了能测定最大耐受剂量(MTD)(化合物在动物中安全性的象征)，在大鼠中测定该化合物的急性安全性。MTD越高，测试化合物的潜在安全性就越大。
在提升剂量的研究设计中，以每个剂量水平对两只雄性和两只雌性的8-12周龄的Sprague-Dawley大鼠给药。将测试化合物作为配制于0.5％羧甲基纤维素(CMC)/0.1％吐温-80中的悬浮液以10mL/kg的剂量体积口服施用。在整个研究中给予动物自由摄取食物。
在第一个小时期间在至少两个场合中观察动物，随后约30分钟给药一次，并且在其后剩余给药天数的至少4小时内每小时间隔给药。在随后的几天内，早上至少一次以及每当一天即将结束时观察动物。在适合的情况下，在每个观察中记录临床标志的种类和严重程度和时间。观察包括皮肤、毛发、眼睛、和粘膜，还有呼吸、循环、自主神经系统、和中央神经系统，以及躯体神经(somatomotor)活动和行为模式中的变化。特别注意的是观察震颤、抽搐、流涎、腹泻、嗜睡、睡眠和昏迷。
在完成该研究时，将结果表示为每个化合物的最大耐受剂量，其是每个化合物不存在不可接受的毒性的最大量。
不具有不可接受的副作用的最大剂量取决于MTD(用mg/kg表示)。
该数据概括于下表。
(1)向描述的Sprague Dawley大鼠给药。
(2)向Han Wistar大鼠给药。
这些数据说明，与对照化合物ABD735、ABD899和REF001相比，本文所述的HMC化合物表现出大大增加的安全性。
该数据还说明急性安全性的提高是重要的，同时也是不可预测的，并且例如发现于REF001的那些相似的取代模式可导致急性安全性的降低。此外，该数据表明化合物HMC-C-01-A、HMC-C-02-A、HMC-N-01-A和HMC-N-02-A，并且尤其是HMC-C-01-A具有出众的安全性。
与对照化合物相比，本文所述HMC化合物所表现出的最大耐受剂量的增加提供了改进的安全限度，并且强调了HMC化合物作为口服药物的潜能。
生物学研究8
GreenScreen HC基因毒性和细胞毒性试验
GreenScreen HC是为测量化学化合物和混合物的基因毒性和细胞毒性的基于哺乳动物细胞的试验。
术语基因毒性用于描述能够引起细胞内遗传物质(DNA)损伤的物质，其最终可对人具有致突变、致癌或致畸效应。
随着处于荧光形式的基因修饰的p53-活性(competent)的TK6人成淋巴细胞系衍生物的增加，GreenScreen试验记录了基因毒性应激(stress)。在修饰的细胞中，促进GADD45a基因的转录的调控DNA序列控制绿色荧光蛋白(Green Fluorescent Protein)(GFP)的表达。GADD45a在基因组完整性中具有关键作用，并且基因毒性应激包括其转录。因此，暴露于基因毒性化合物增加了GFP的表达，其表现为荧光增加并且通过使用酶标仪(plate reader)或流式细胞分析仪监测。在GreenScreen HC试验中，对于由细胞生存力或细胞毒性的消失而引起的细胞产生的变化，将荧光归一化至光吸收度测量以校正。在GreenScreen HC试验中，对于载体处理的对照(vehicle-treated control)，阳性结果的统计学所定义的阈值为1.5，即超出基线或在基线之上50％诱导。
除了基因毒性以外，在GreenScree试验中测量细胞毒性，且将细胞毒性测定的结果用于使如上所述的基因毒性的测量归一化。
在GreenScreen HC试验中，使用碘化丙啶摄取试验测定细胞生存力。碘化丙啶是可用于使细胞着色的螯合剂和荧光分子。它通常用于定量评定DNA含量从而评价细胞生存力或细胞周期分析中的DNA含量，并且可用于区分坏死的、凋亡的和正常的细胞(参见，例如，Dengler等人,1995,Anticancer Drugs,Vol.6,No.4,pp.522-532)。暴露于细胞毒性化合物增加了碘化丙啶的摄取，其通过吸光度监测且与细胞增殖成比例。与载体处理的对照相比，在一个或多个测试浓度下，细胞毒性化合物是表现出观察的相对种群生存期减少低于设置为90％的显著性阈值的那些化合物。
在具有光学透明底部的96孔中，黑色微孔板上平行产生每个测试化合物的稀释系列。作为板内质量控制检验，加入标准的基因毒性化合物(甲基甲磺酸盐)。使用酶标仪在24小时和48小时的时间点分析该板，其提供了微孔板孔中的细胞核溶液的光吸收和荧光的测量。
除了测量以上描述的细胞生存力和基因毒性以外，GreenScreen试验包括(incorporate)评价“GreenScreen HC S9试验”的试验中代谢活动的作用。为完成此评价，在存在和不存在肝脏提取物的线粒体后上清液(称为“S9”)这两种情况下孵育细胞。S9通常用于基因毒理学以使用哺乳动物相I新陈代谢补充测试细胞。为测定代谢活动，在1％v/vS9片段混合物存在的情况下将化合物与TK6菌株孵育3小时，随后45小时的回收时间。回收阶段之后，使用流式细胞分析仪测量GFP荧光信号和细胞生存力(通过摄取碘化丙啶测定)。环磷酰胺，通常对照用于利用代谢活动的基因毒性研究，在该试验中用作阳性对照。在GreenScreen HC S9试验中，通过诱导使用样本荧光均值的GFP定量表达和使用如上所述的碘化丙啶摄取试验的细胞毒性，评价基因毒性。对于阳性基因毒性结果的统计学定义的阈值是1.3，即超出或大于载体处理对照的基线30％诱导，并且结果报告为阳性或阴性。与载体处理的对照相比，以一个或多个测试浓度的细胞毒性化合物是表现出观察的相对种群生存期的减小低于设置为90％的显著性阈值的那些化合物。
稳定转染的报告(reporter)细胞系衍生自p53-活性的人成淋巴细胞TK6细胞系。报告细胞系携带有游离的复制型质粒，其承载(bear)了与人的最优Green FluorescentProtein(GFP)基因连接的人GADD45a基因的上游启动子和其他调控序列。除了在EGFP的开始处去除了4个碱基对以外，对照细胞系携带完全相同的质粒以至于不产生GFP。两种质粒也携带了对细胞系具有耐潮霉素B的基因，允许持续性选择质粒的存在(200μg/mL潮霉素B；Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)。在37℃，5％CO2下，在潮湿气氛中，将两种细胞系保持在完全培养基中(具有25mM N-2-羟基乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸的GlutaMAXTM的RPMI1640(Invitrogen Corporation)，使用10％(v/v)加热灭活的供体马血清(Lonza WokinghamLtd,Wokingham,UK)、10mM丙铜酸钠(Invitrogen Corporation)和5000U/ml盘尼西林G钠和5000μg/ml硫酸链霉素(Invitrogen Corporation)补充)。
制备每个试验板以评价每个测试化合物与9个系列2倍稀释的关系，但是由于在嵌入的GFP基因的开始处序列的微小变化，报告菌株和含有与测试菌株相同基因修饰的对照细胞系均不能产生GFP。在无菌的黑色壁，光学透明的平坦底部的聚苯乙烯96孔微孔板中进行48小时的暴露。包括‘高’(50μg/mL)和‘低’(10μg/mL)浓度的甲基甲磺酸盐这两者的重复复制孔，其作为板内阳性对照以提供数据验收。其他对照孔包括载体处理的(1％v/v DMSO)细胞作为阴性对照、单独试验培养基以检查污染、和具有试验培养基的化合物，以因颜色或沉淀而测定任何内在荧光和/或光吸收度。
在它们剧烈摇晃(20秒)之后，将透气膜(BreathEasy,Diversified Biotech,USA)应用于微孔板。随后在37℃和5％CO2，潮湿气氛下，将其静态孵育48小时。48小时后，在获得分光光度数据之前，在将微孔板剧烈摇晃10秒以使细胞再悬浮。将荧光数据归一化至吸光度数据，以产生相对于载体处理的对照的‘亮度’值，并与化合物浓度绘图。对于基因毒性，将≥50％的亮度增加归类为阳性结果：在载体处理的对照至非基因毒性对照的细胞的荧光数据中，这反映了大于3倍标准偏差的增长。将吸收度数据归一化至载体处理的对照并绘制为细胞毒性。在细胞产量中，90％的细胞毒性反映了统计学上的显著降低，并且将其记录为成长抑制毒性作用。
使用GreenScreen HC软件模板自动分析从GreenScreen HC试验的微孔板中，使用微孔板所采集的原始数据，以产生概括为以下参数的结果：在碘化丙啶排斥实验中，S9片段存在或不在的情况下，24小时或48小时处引起阳性结果最低有效浓度(LEC)(即，丧失生存力)；基因毒性的阴性或阳性作用。
该结果概括于下表。
(1)以1.3mM至0.3pM的范围测试实验室规模批次
(2)以164μM至0.003μM的范围测试中等规模批次
这些数据表明，本文所述的HMC化合物表现出比对照化合物增强或至少与对照化合物相似的细胞毒性或基因毒性，并且尤其明显优于ABD836和REF001。
该数据还表明需要提高细胞毒性或基因毒性性质的变化是重要的，同时也是不可预测的。通过紧密相关的化合物ABD836和HMC-N-02-A的性质使其特别显著。
此外，关于化合物HMC-C-02-A、HMC-C-01-A、HMC-N-02-A和HMC-N-01-A的一般细胞毒性，该数据表现出优异的安全性。
生物学研究9
hERG离子通道试验
人的Ether-à-go-go-相关基因(hERG)离子通道的抑制调节了心肌动作电位中IKr电流的再极化，从而表明它有助于调节心脏跳动的电活动。当hERG传导电流通过细胞膜的能力被抑制或危害时，则可导致叫作长QT综合征(long QT syndrome)的可能的致命病症。hERG与长QT综合征之间的联系使得hERG抑制成为在药物发展期间必须避开的重要的抗靶标(anti-target)。
测试化合物针对hERG离子通道的活性。使用自动化膜片钳(path-clamp)，Q-膜片(Q-patch)方法，使用稳定转染的中国地鼠卵巢细胞(Chinese Hamster Ovary cells)(hERG-CHO)进行试验。在37℃，将hERG-CHO细胞在F-12Kaighn’s Nutrient Mixture培养基(Invitrogen)+10％FBS中培养1-3天。为了增加hERG电流振幅，在膜片钳住之前将细胞在30℃下保持24到48小时。随后，通过胰蛋白酶作用获得细胞，并且在室温下，以Q-膜片细胞准备状态将细胞在无血清培养基(Serum Free Medium)(SFM)中保持高至6小时之后，将细胞洗涤并再悬浮于细胞外溶液中，且为了数据记录将细胞应用于膜片钳位。
膜片钳电压方法：在获得全细胞模式后，将细胞保持在-80mV。递送50毫秒脉冲至-40mV以测量泄漏电流，将从线上(on-line)尾电流扣除。随后将细胞去极化至+20mV持续2秒，随后从1秒脉冲至-40mV以揭示hERG尾电流。将此范例每5秒传递一次以监测电流振幅。
细胞外溶液：137mM NaCl，4mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM D(+)-葡萄糖,10mM HePES缓冲液(用NaOH将pH调节至7.4)。
在获得全细胞模式后，首先使用细胞外溶液(对照)并将细胞在细胞外溶液稳定2分钟。随后从低浓度渐增至高浓度应用测试化合物。将细胞与每个测试浓度孵育5分钟。在每个孵育期间，使用上述电压方法重复刺激细胞，并持续监测尾电流振幅。
验收标准
(1)尾电流峰值>对照中100pA。
(2)最初衰落(run-down)<30％并且在首次应用测试化合物之前，衰落停止。
(3)泄漏电流<任何时间对照尾电流峰值的50％。
(4)在整个实验中rs<20MΩ。
在与测试化合物孵育之前或之后，通过在2秒脉冲至+20mV之后1秒测试脉冲至-40mV诱导测量尾电流振幅获得抑制的程度(％)。将电流中的差值归一化至对照并乘以100以便获得抑制百分比。
将浓度(log)响应曲线拟合至逻辑斯谛方程(logistic equation)(假设完全阻断在非常高的测试化合物浓度的3个参数)以产生50％抑制浓度(IC50)的估计值。由通过连续浓度的电流振幅的压下率来构建每个化合物的浓度反应关系。
结果概括于下表。
(1)在Grafit版本6.0.12(Erithacus Software Ltd.,Dr Robin Leatherbarrow)中使用自动计算的4个参数逻辑斯蒂方程式计算IC50。
(2)测试实验室规模批次。
(3)测试中规模批次。
该数据说明，本文所述的HMC化合物具有口服活性药物所需的心脏安全特性，并且与诸如ABD599和ABD899的对照化合物相比，具有安全性优点，同时HMC-N-01-A、HMC-N-02-A和HMC-N-03-A表现出特别积极的(positive)性质。
生物学研究10
人主要的白细胞研究
人的免疫系统涉及可受到药物或化学品不利影响的一系列复杂的细胞和器官。这导致增强了对感染、肿瘤、过敏反应、自身免疫反应或其他形式的免疫系统疾病的易感性。因此，免疫毒性评价是新药物安全性评价的重要组成，并且通过调节免疫系统而作用的潜在抗炎药物的理想性质是选择性证明对免疫系统细胞的某些亚群而不影响其他细胞，从而避免全身免疫活化或免疫抑制。例如，减小单核细胞生存能力或活性而不影响嗜中性粒细胞的药物有期望具有抗炎性能，同时应用于一些疾病而不损害患者应对感染并清除的能力。
使用源自人的全血的细胞研究对照化合物(ABD735)影响人白血球的生存力的能力。在以下人白血球类型上测试对照化合物(ABD735)的效果：中性粒细胞、单核细胞、B-淋巴细胞、和包括CD4阳性(T-辅助细胞)和CD8-阳性(T-细胞毒性)两个种群的T-淋巴细胞。在人免疫系统中，这些细胞类型的每个具有不同的功能。
嗜中性粒细胞也称作粒细胞。它们是人中最充足的白血球并形成先天免疫系统的一部分。嗜中性粒细胞充当由细菌感染引起的炎症的急性期的初次应答。
单核细胞是发现于循环中的先天免疫系统的一部分。周边血液单核细胞分化形成巨噬细胞，是参与调节免疫应答的包括树突细胞的一些细胞的前体细胞。单核细胞-巨噬细胞的首要功能是充当免疫效应细胞。它们大量地参与包括类风湿性关节炎和多发性硬化症的一些慢性炎症疾病状态的发病机理。
T-淋巴细胞是获得性免疫系统的一部分并且在免疫中起核心作用。存在T-淋巴细胞的一些亚群，在免疫系统中其各自拥有不同的功能。由于它们表面上存在叫作CD8的分子，T-细胞毒性淋巴细胞也称作CD8+ T-细胞。它们的作用是消灭感染的细胞和肿瘤细胞，但是在炎症条件下，它们也可以作用使疾病恶化。由于它们表面上存在叫作CD4的分子，T-辅助淋巴细胞也称作CD4+ T-细胞。T-辅助细胞的功能是帮助B-淋巴细胞成熟并活化细胞毒性T-细胞。
B-淋巴细胞是获得性免疫系统的一部分。它们的主要功能是制备抗体并充当抗原呈递细胞，其允许T-淋巴细胞识别外来抗原。
在静止和刺激两种条件下测定对照化合物(ABD735)对嗜中性粒细胞、单核细胞、CD4+和CD8+ T-细胞、以及B-淋巴细胞的生存力的影响。使用静止条件测定对发现于人血液中的正常细胞的可能影响，而在疾病条件下使用刺激条件测定该化合物的功效。
使用流式细胞术测定对细胞生存力的影响。流式细胞术是基于激光的，通过使细胞悬浮于流体流并通过电子检测装置传递它们而用于细胞计数、细胞分类、生物标记物检测的生物物理技术。它允许同时每秒高至数千颗粒的物理和化学特性的多参数分析。使用流式细胞术使细胞分类需要使用特定的细胞标记物。为使细胞数目定量，将计数珠(counting beads)用作内标物。计数珠是被加入至已知体积样本中的微珠的校准悬浮液，所以每珠样本的体积是已知的。这允许样本中细胞数目的绝对测定。此外，对于B-淋巴细胞和T-淋巴细胞，使用称作细胞增殖染料(Cell Proliferation Dye)(450)的染料测定细胞增殖。450是可与细胞特定的标记物共轭的有机染料。当被激光以与通过共轭约束的细胞数目成比例的方式激发时，它发出荧光。因此，它的信号提供了具体细胞类型增殖的象征。
嗜中性粒细胞的分离和对生存影响的评价：
通过两步法密度梯度1077and1119从全血(从健康的供者采集)中分离嗜中性粒细胞。将多形核细胞在使用用抗生素(盘尼西林100U/mL，链霉素100μg/mL)补充的RPMI介质中洗涤，并以2×106细胞/mL，在用10％胎牛血清(FCS)和抗生素(盘尼西林100U/mL，链霉素100μg/mL)补充的RPMI中再悬浮。随后将50μL的细胞悬浮液加入含或不含对照化合物(ABD735)(以30、10、3、1或0.3μM)或对照(0.3％DMSO)，含或不含地塞米松(1μM)的96孔板中，并在37℃/5％CO2下孵育24小时。孵育后，将细胞固定，并且向每个管中加入精确体积的珠以计算活细胞的数目。
单核细胞的分离和对生存影响的评价：
从健康的供者(全部男性)上采集PBMC(周边血液单核细胞)并通过在FicollPaque(GE Healthcare,UK)层上离心而分离。随后将细胞在使用10％FCS和抗生素(盘尼西林100U/mL，链霉素100μg/mL)补充的RPMI中再悬浮，并将1mL的细胞悬浮液加入48孔板，随后在37℃/5％CO2下孵育1小时。随后，将上清液吸走以去除非贴壁细胞，之后两个洗涤步骤以确保移除非贴壁细胞。然后在对照化合物(ABD735)(以30、10、3、1或0.3μM)不存在(对照)或存在的情况下，在37℃/5％CO2下使用LPS(10ng/mL)、TNFα(10ng/mL)或巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)(10ng/mL)刺激贴壁细胞(单核细胞)48小时。随后，将板离心，并且在加入PBS和EDTA(10mM)之前将单核细胞在PBS中洗涤，且随后在4℃下孵育20分钟以帮助分离细胞，通过移液而协助。将单核细胞加入Falcon管中，并且通过和PBS离心来洗涤细胞之后，向每个管中加入精确体积的计数珠以计算活细胞的数目。
B-淋巴细胞的分离和对生存影响的评价：
从健康的供者(全部女性)上采集PBMC(周边血液单核细胞)并通过在FicollPaque(GE Healthcare,UK)层上离心而分离。随后将细胞在使用10％FCS和抗生素(盘尼西林100U/mL，链霉素100μg/mL)补充的RPMI中再悬浮。将细胞悬浮液加入含或不含对照化合物(ABD735)(以30、10、3、1或0.3μM)或对照(0.3％DMSO)，含或不含金黄色葡萄球菌Cowan I株(Staphylococcus aureus Cowan I)(SAC)和白介素-2的组合(SAC/IL-2)(1:10,000和2ng/mL)的96孔板中，并且在37℃/5％CO2下孵育48小时。孵育后，使用抗人CD19将细胞着色之后，向每个管中加入精确体积的计数珠以计算活细胞的数量。
B-细胞的分离和对增殖影响的评价：
从健康的供者(全部女性)上采集PBMC(周边血液单核细胞)并通过在FicollPaque(GE Healthcare,UK)层上离心而分离。随后使用测量细胞的增殖的细胞增殖染料(450)对细胞着色，并将细胞在使用10％FCS和抗生素(盘尼西林100U/mL，链霉素100μg/mL)补充的RPMI中再悬浮。将细胞悬浮液加入含或不含对照化合物(ABD735)(以30、10、3、1或0.3μM)或对照(0.3％DMSO)，含或不含金黄色葡萄球菌Cowan I株(Staphylococcus aureus Cowan I)(SAC)和白介素-2的组合(SAC/IL-2)(1:10,000和2ng/mL)的96孔板中，并且在37℃/5％CO2下孵育5天。孵育后，在流式细胞分析仪分析之前，使用抗人CD19(B-淋巴细胞的标记物)将细胞着色。e450低的细胞被认为已增殖。
T-细胞的分离和对生存影响的评价：
从健康的供者(全部女性)上采集PBMC(周边血液单核细胞)并通过在FicollPaque(GE Healthcare,UK)层上离心而分离。随后将细胞在使用10％FCS和抗生素(盘尼西林100U/mL，链霉素100μg/mL)补充的RPMI中再悬浮至2×106细胞/mL。将细胞悬浮液加入含或不含对照化合物(ABD735)(以30、10、3、1或0.3μM)或对照(0.3％DMSO)，含或不含植物血球凝集素(PHA,5μg/mL)的96孔板中，并且在37℃/5％CO2下孵育48小时。孵育后，使用抗人CD8或CD4将细胞着色之后，向每个管中加入精确体积的计数珠以计算活细胞的数量。
T-细胞的分离和对增殖影响的评价：
从健康的供者(全部女性)上采集PBMC(周边血液单核细胞)并通过在FicollPaque(GE Healthcare,UK)层上离心而分离。随后使用细胞增殖染料(450)对细胞着色，并将细胞在使用10％FCS和抗生素(盘尼西林100U/mL，链霉素100μg/mL)补充的RPMI中再悬浮。将细胞悬浮液加入含或不含对照化合物(ABD735)(以30、10、3、1或0.3μM)或对照(0.3％DMSO)，含或不含植物血球凝集素(PHA,5μg/mL)的96孔板中，并且在37℃/5％CO2下孵育5天。孵育后，在流式细胞分析仪分析之前，使用抗人CD8或CD4将细胞着色。e450低的细胞被认为已增殖。
将对照化合物(ABD735)的平均结果(n＝3)表示为与平均对照值的倍数变化。随后使用Grafit软件(Erithacus Software)绘制图形。每个实验重复3次，并将数据表示为来自所有实验的平均值。
该结果概括于下表。
由单个高浓度(3μM)的对照化合物(ABD735)交叉白细胞类型的结果如上所示。在本测定中，0.5或更低的倍数变化为显著丧失生存力，而0.6或更低的倍数变化为显著增殖减少。
从这些数据可以看出，在仅TNFα存在而M-CSF或LPS不存在的情况下，对照化合物(ABD735)选择性降低了单核细胞的生存力。此外，对照化合物(ABD735)对其他白细胞种群的影响极小，这表明来自该系列的化合物通常不是抑制免疫力的。对照化合物(ABD735)还表现出降低淋巴细胞的增殖，从刺激的CD8+T-淋巴细胞中可看出最深刻的影响。对于治疗诸如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、克罗恩病、和多发性硬化症的炎症性疾病，以及对于治疗白血病，包括诸如淋巴结外T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、和血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤的T-细胞淋巴瘤；诸如霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫性大B-细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴肿瘤、黏膜相关的淋巴组织淋巴瘤、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤的B-细胞淋巴瘤；以及诸如慢性淋巴细胞性白血病和多发性骨髓瘤的其他白血病，像这种选择性降低淋巴细胞亚种群增殖的性质是有吸引力的机理性质。
生物学研究11
大鼠降植烷(Pristane)诱导的关节炎研究
所有步骤使用雌性Lewis大鼠。将动物分成5组饲养，并且维持在21℃±2℃，12小时的光/黑暗周期，食物和水随意。通过在尾巴底部皮内施用0.3mL的降植烷诱导关节炎。降植烷注射后约7天大鼠开始发展关节炎的标志和症状。
对于关节炎的宏观评价，每周3次在每个小鼠的每个爪中监测以下标志并叠加产生关节炎指数(AI)(一个动物的最大AI是16)：
0＝无明显关节炎影响。
1＝1个足趾的水肿和/或红斑。
2＝2个足趾的水肿和/或红斑。
3＝大于2个足趾的水肿和/或红斑。
4＝全部爪和足趾的严重关节炎，包括肢体畸形和关节僵硬
在降植烷施用之前，将动物分成处理组，并且将测试化合物以3剂量和10mg/kg/天通过口腔喂食，每日给药一次持续28天，或对阳性对照则通过以0.05mg/kg剂量的甲氨喋呤腹膜内注射。该实验完成之后，将大鼠处死。
通过生成平均关节炎指数交叉每个处理组来分析数据。随后使用以下通式将平均关节炎指数与对照(未经处理)动物的关节炎指数相比以产生疾病抑制的百分比。
该数据概括于下表。
(1)由于不良反应在第10天结束给药
一些化合物的数据还示于图3。
图3示出了6幅图，测试化合物(空心圆)、对照(实心圆)、和阳性对照甲氨喋呤(三角形)的每个平均关节炎指数关于时间(给药天数)的函数，每个分别是：(A)以3mg/kg/天给药的ABD899(左上)、(B)以3mg/kg/天给药的HMC-C-01-A(中上)、(C)以3mg/kg/天给药的HMC-N-01-A(右上)、(D)以10mg/kg/天给药的ABD899(左下)、(E)以10mg/kg/天给药的HMC-C-01-A(中下)、和(F)以10mg/kg/天给药的HMC-N-01-A(右下)。
这些数据表明，本文所述的HMC化合物在阻止降植烷诱导的关节炎的恶化中表现出优异的口腔体内活性，然而尽管在生物学研究6中有良好的活性，但在本模型中化合物ABD899对疾病有限制的作用。此外，在延长给药期间，动物对化合物HMC-C-01-A和HMC-N-01-A耐受良好，然而对ABD899不易耐受以至于必须停止给药并将该动物从研究中移除以免于接受它(示于图3，表D)。此外，在该模型中，化合物HMC-C-01-A表现了特别良好的功效，其与市场上类风湿性关节炎的一线疗法，甲氨喋呤的功效相等。
该数据还表现出具有卓越功效的化合物的识别是重要的，同时也是不可预测的。
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前述描述了本发明的原则、优选实施方案和操作模式。然而，本发明不应该被解释为受限于所讨论的具体实施方案。替代地，上述实施方案应该被认为是说明性的而不是限制性的。可以理解的是，在这些实施方案中，在不脱离本发明范围的情况下，本领域技术人员可进行修改。
参考文献
为了更完全地描述和公开本发明和本发明所涉及领域的现状，本文列述了一些出版物。以下提供了这些出版物的完整引用。这些出版物各自通过引用在此全部合并入本公开，其程度如同表明每一个单独的出版物被具体且单独地通过引用并入。
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Claims (47)

1.化合物，其选自以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
2.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
3.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
4.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
5.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
6.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
7.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
8.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
9.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
10.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
11.如权利要求1所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
12.如权利要求1所述的化合物，其为选自以下化学式的化合物的化合物，或其药物可接受的盐：
13.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
14.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
15.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
16.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
17.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
18.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
19.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
20.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
21.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
22.如权利要求12所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
23.如权利要求1所述的化合物，其为选自以下化学式的化合物的化合物，或其药物可接受的盐：
24.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
25.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
26.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
27.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
28.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
29.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
30.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
31.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
32.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
33.如权利要求23所述的化合物，其为以下化学式的化合物，或其药物可接受的盐：
34.组合物，其包含权利要求1至33中任一项所述的化合物，和药物可接受的载体或稀释剂。
35.制备组合物的方法，其包括使权利要求1至33中任一项所述的化合物与药物可接受的载体或稀释剂混合的步骤。
36.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、动脉粥样硬化、炎症性肠病或强直性脊柱炎。
37.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：多发性硬化症、全身性红斑狼疮或干燥综合征。
38.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与骨质流失有关的病症。
39.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与类风湿性关节炎、骨质疏松症、恶性肿瘤相关的骨疾病或佩吉特氏病中过度破骨细胞活化有关的骨质流失。
40.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：系统性硬化症或硬皮病。
41.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：贝塞特氏病。
42.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与IL-6过度产生相关的与纤维化有关的病症。
43.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与IL-6过度产生相关的恶性肿瘤。
44.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与IL-6过度产生相关的血液恶性肿瘤。
45.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与IL-6过度产生相关的恶性肿瘤，其中所述恶性肿瘤为多发性骨髓瘤、白血病或淋巴瘤。
46.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与IL-6过度产生相关的实体恶性肿瘤。
47.权利要求1-33中任一项所述的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：与IL-6过度产生相关的恶性肿瘤，其中所述恶性肿瘤为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、脑癌、皮肤癌、甲状腺癌、基底细胞成釉细胞瘤或黑素瘤。
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