DE602004010514T2

DE602004010514T2 - Ketone und reduzierte ketone als therapeutische mittel zur behandlung von knochenerkrankungen

Info

Publication number: DE602004010514T2
Application number: DE602004010514T
Authority: DE
Inventors: Stuart H. Foresterhill RALSTON; Iain R. Foresterhill GREIG; Aymen I. I. Mohamed; Robert J. Van't Hof
Original assignee: University of Aberdeen
Current assignee: University of Aberdeen
Priority date: 2003-05-07
Filing date: 2004-05-06
Publication date: 2008-11-27
Anticipated expiration: 2024-05-07
Also published as: ATE380025T1; EP1638544A2; WO2004098582A2; US20080312186A1; US7572825B2; DE602004010514D1; EP1638544B1; US20070027112A1; US7598289B2; DK1638544T3; ES2298753T3; WO2004098582A3

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet von therapeutischen Verbindungen zur Behandlung von Knochenerkrankungen und genauer gesagt bestimmte Ketone und reduzierte Ketone und Derivate davon, die unter anderem das Überleben, die Bildung und/oder Aktivität von Osteoklasten und/oder die Knochenresorption inhibieren. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen sowohl in vitro als auch in vivo zur Inhibierung des Überlebens, der Bildung und/oder der Aktivität von Osteoklasten und zur Inhibierung von Erkrankungen, die durch Osteoklasten vermittelt werden und/oder durch Knochenresorption gekennzeichnet sind, zur Behandlung von Knochenerkrankungen, wie z. B. Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs assoziierten Knochenerkrankungen, Paget-Krankheit oder aseptischer Lockerung von Prothesenimplantaten und dergleichen, und/oder zur Behandlung von Erkrankungen in Zusammenhang mit Entzündungen oder der Aktivierung des Immunsystems.
HINTERGRUND
In der vorliegenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen ist das Wort „umfassen" und Variationen davon, wie z. B. „umfasst" und „umfassend", wenn es der Kontext nicht anders erfordert, so zu verstehen, dass eine angeführte ganze Zahl oder ein angeführter Schritt oder eine Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten eingeschlossen sind und keine andere ganze Zahl oder Schritt oder keine andere Gruppe von ganzen Zahlen oder Schritten ausgeschlossen sind.
Es ist anzumerken, dass die Singularformen der unbestimmten und bestimmten Artikel in der vorliegenden Beschreibung und den folgenden Ansprüchen sich auch auf Pluralformen beziehen, wenn es der Kontext nicht deutlich anders vorgibt. Die Be zugnahme auf einen „pharmazeutischen Träger" umfasst demnach beispielsweise Gemische von zwei oder mehreren solcher Träger und dergleichen.
Bereiche sind hierin oft von „etwa" einem bestimmten Wert und/oder bis zu „etwa" einem anderen bestimmten Wert angeführt. Wenn ein solcher Bereich angeführt ist, umfasst eine andere Ausführungsform den Bereich von dem einen bestimmten Wert und/oder bis zu dem anderen bestimmten Wert. Auf ähnliche Weise ist klar, wenn Werte durch die Verwendung des Beziehungsworts „etwa" als Näherungswerte ausgedrückt sind, dass der bestimmte Wert andere Ausführungsformen bilden.
Knochenfunktionen
Die Funktion der Knochen besteht in der Bereitstellung von mechanischer Unterstützung für Gelenke, Sehnen und Bänder zum Schutz wichtiger Organe vor Schädigung und in der Funktion als Calcium- und Phosphatspeicher zur Aufrechterhaltung der normalen Mineralhomöostase. Erkrankungen der Knochen umfassen jene Funktionen, die zu klinischen Problemen führen, wie beispielsweise Knochenschmerzen, Knochenverformung, Bruch und Abnormalitäten der Calcium- und Phosphathomöostase.
Knochenarten
Das normale Skelett enthält zwei Knochenarten: Kortikalis- oder Kompakta-Knochen, die die meisten Schafte (Diaphysen) der langen Knochen bilden, wie z. B. Oberschenkel und Schienbein, und Spongiosa-Knochen, die den Großteil der Wirbelkörper und die Enden der langen Knochen bilden.
Spongiosa-Knochen weisen eine größere Oberfläche auf als Kortikalis-Knochen, weshalb sie schneller neu gebildet werden. Das bedeutet, dass Erkrankungen in Zusammenhang mit einer gesteigerten Knochenumsatzrate Spongiosa-Knochen schneller und umfassender beeinträchtigen als Kortikalis-Knochen. Kortikalis-Knochen sind in den so genannten Hauers-Systemen angeordnet, die aus einer Reihe konzentrischer Kollagenfaserlamellen bestehen, die einen zentralen Kanal umgeben, der Blutgefäße enthält. Nährstoffe erreichen die zentralen Teile des Knochens durch ein Verbindungssystem von Canaliculi, die zwischen den tief in der Knochenmatrix verborgenen Osteozyten und den Knochenbelegzellen auf der Knochenoberfläche verlaufen. Spongiosa-Knochen weist eine ähnliche Struktur auf, wobei die Lamellen hier parallel zur Knochenoberfläche und nicht konzentrisch wie in Kortikalis-Knochen verlaufen.
Knochenzusammensetzung
Die organische Komponente der Knochenmatrix umfasst hauptsächlich Typ-I-Kollagen, ein Faserstrukturprotein aus drei Proteinketten, die in einer Dreifachhelix verwunden sind. Kollagen vom Typ I wird von knochenbildenden Zellen (Osteoblasten) in organisierten parallelen Schichten (Lamellen) abgelagert, wonach die Kollagenketten durch spezialisierte kovalente Bindungen vernetzt werden, die dem Knochen seine Zugfestigkeit verleihen. Wenn Knochen schnell gebildet wird (beispielsweise bei der Paget-Krankheit oder bei Knochenmetastasen) werden die Lamellen unstrukturiert abgelagert, was zur Bildung von „Geflechtknochen" führt, die mechanisch schwächer sind und leicht brechen. Die Knochenmatrix enthält auch kleine Mengen anderer Kollagene und mehrere nicht kollagene Proteine und Glykoproteine. Einige von diesen, wie z. B. Osteocalcin, sind knochenspezifisch, während andere, wie z. B. Ostepontin und Fibronectin und verschiedene Peptidwachstumsfaktoren, auch in anderen Bindegeweben zu finden sind. Die Funktion nicht-kollagener Knochenproteine ist unklar, aber es wird angenommen, dass sie an der Vermittlung der Bindung von Knochenzellen an die Knochenmatrix und an der Regulierung der Knochenzellaktivität während des Prozesses der Knochenneubildung beteiligt sind. Die organische Komponente der Knochen bildet einen Rahmen, auf dem es zur Mineralisierung kommt. Während der Knochenbildung lagern Osteoblasten nicht kalzifizierte Knochenmatrix (Osteoid) ab, die die oben beschriebenen Komponenten und kleine Mengen anderer Proteine enthält, die aus extrazellulärem Fluid adsorbiert werden. Nach einer Verzögerungsphase von etwa 10 Tagen wird die Matrix mineralisiert, da Hydroxyapatit-(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂-)Kristalle in den Zwischenräu men zwischen den Collagenfibrillen abgelagert werden. Die Mineralisierung verleiht dem Knochen die Eigenschaft der mechanischen Steifigkeit, die die Zugfestigkeit ergänzt, und der durch Knochenkollagen bedingten Elastizität.
Knochenzellfunktion und Knochenneubildung
Die mechanische Integrität des Skeletts wird durch den Prozess der Knochenneubildung aufrechterhalten, die während des gesamten Lebens erfolgt, um beschädigten Knochen durch neuen Knochen ersetzen zu können. Die Neubildung kann in vier Phasen eingeteilt werden: Resorption, Umkehr, Bildung und Ruhe (siehe z. B. Raisz (1988), Mundy (1996)). Zu einem beliebigen Zeitpunkt werden etwa 10% der Knochenoberfläche im Skelett eines Erwachsenen aktiv neu gebildet, während sich die verbleibenden 90% in Ruhe befinden.
Osteoklasten-Bildung und -Differenzierung
Die Neubildung beginnt mit dem Anziehen knochenresorbierender Zellen (Osteoklasten) an der Stelle, die resorbiert werden soll. Dabei handelt es sich um vielkernige phagozytische Zellen, die reich an dem Enzym Tartrat-beständige Säurephosphatase sind und durch die Fusion von Vorläufern gebildet werden, die von Zellen des Monozyten/Makrophagen-Stammbaums abstammen. Bei kürzlich durchgeführten Untersuchungen wurden mehrere Moleküle identifiziert, die bei der Regulierung der Osteoklasten-Differenzierung eine Schlüsselrolle spielen (siehe z. B. Ralston (1997)). Der Transkriptionsfaktor PU-1, der in frühen Osteoklastenvorläufern exprimiert wird, ist für die Anfangsphasen der Osteoklasten- und Monozyten-Differenzierung erforderlich, während andere Transkriptionsfaktoren, einschließlich c-fos und FNkB, eine wesentliche Rolle in der Stimulation der Differenzierung festgelegter Vorläufer zu reifen Osteoklasten spielen. Die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten hängt auch von dem engen Kontakt zwischen Osteoklastenvorläufern und Knochenmarkstromazellen ab. Stromazellen sekretieren das Cytokin M-CSF (Makrophagenkolonie-stimulierender Faktor), das für die Differenzierung von Osteoklasten und Makrophagen aus einem gemeinsamen Vorläufer wesentlich ist. Stro mazellen exprimieren auch ein als RANK-Ligand (RANKL) bezeichnetes Molekül auf der Zelloberfläche, das mit anderen auf Osteoklastenvorläufern vorhandenen Zelloberflächenrezeptoren in Wechselwirkung tritt, die als RANK (Rezeptor-Aktivator von Nuklearfaktor Kappa B) bezeichnet werden, um die Differenzierung von Osteoklastenvorläufern zu reifen Osteoklasten zu fördern. Die RANK-RANKL-Wechselwirkung wird durch ein anderes Molekül namens Osteoprotegerin (OPG) blockiert, bei dem es sich um einen „Köder"-Liganden für RANK handelt und das als potenter Inhibitor für die Osteoklastenbildung wirkt (siehe z. B. Kong et al. (1999); Yasuda et al. (1998)). Kürzlich durchgeführte Arbeiten deuten darauf hin, dass viele der Faktoren, die die Osteoklastenbildung und die Knochenresorption fördern, dies durch die Regulierung der Expression dieser Moleküle tun.
Reife Osteoklasten bilden eine dichte Versiegelung über der Knochenoberfläche und resorbieren Knochen durch die Sekretion von Salzsäure und proteolytischen Enzymen durch den Bürstensaum („ruffled border”) in einen Bereich unter den Osteoklasten (Howship-Lakunen). Die Bildung dieses Bürstensaums hängt wesentlich von dem Vorhandensein von c-src, einem Zellmembran-assoziierten Signalprotein, ab. Die von den Osteoklasten sekretierte Salzsäure löst Hydroxyapatit und ermöglicht es proteolytischen Enzymen (hauptsächlich Cathepsin K und Matrixmetalloproteinasen), Kollagen und andere Matrixproteine zu zersetzen. Moleküle, die als wesentlich für die Regulierung der Osteoklasten-Aktivität identifiziert wurden, umfassen: Carbonatdehydrase II (Ca-II), die die Bildung von Wasserstoffionen in Osteoklasten katalysiert; TCIRG1, das für eine Untereinheit der Osteoklasten-Protonenpumpe kodiert, und Cathepsin K, das Kollagen und andere nicht-kollagene Proteine zersetzt. Ein Mangel dieser Proteine verursacht Osteopetrose, bei der es sich um eine Krankheit in Zusammenhang mit gesteigerter Knochendichte und Osteoklastendysfunktion handelt. Nach Abschluss der Resorption erfahren die Osteoklasten einen programmierten Zelltod (Apoptose) in der so genannten Umkehrphase, die den Beginn der Knochenbildung einleitet. Kürzlich wurde entdeckt, dass viele der Arzneimittel, die in der klinischen Praxis zur Inhibierung der Knochenresorption eingesetzt werden, wie z. B. Bisphosphonate und Östrogen, dies durch eine Förderung der Osteoklastenapoptose tun (siehe z. B. Hughes et al. (1997)).
Osteoblasten-Bildung und -Differenzierung
Die Knochenbildung beginnt mit dem Anziehen von Osteoblastenvorläufern, die von Mesenchymstammzellen im Knochenmark abstammen, auf die Knochenoberfläche. Wenngleich diese Zellen das Potential haben, sich in viele Zelltypen zu differenzieren, einschließlich Adipozyten, Myozyten und Chondrozyten, ist jetzt bekannt, dass der Auslöser für die Osteoblasten-Differenzierung die Expression eines Regulationsmoleküls in Präosteoblasten ist, das als Cbfa1 bezeichnet wird (siehe z. B. Rodan et al. (1997)). Cbfa1 ist ein Transkriptionsfaktor, der die koordinierte Expression von Genen aktiviert, die für den Osteoblasten-Phänotyp charakteristisch sind, wie z. B. Osteocalcin, Typ-I-Kollagen und alkalische Phosphatase. Im Gegensatz dazu fördert die Expression des Transkriptionsfaktors PPARg die Adipozyten-Differenzierung der Zellen. Derzeit wird angenommen, dass manche Osteoporose-Fälle auftreten, weil ein Ungleichgewicht zwischen der Rate der Osteoblasten- und der Adipozyten-Differenzierung in den Knochen besteht. Reife Osteoblasten sind plumpe Kuboidzellen, die für die Produktion der Knochenmatrix verantwortlich sind. Sie sind reich an dem Enzym alkalische Phosphatase und dem Protein Osteocalcin, die in der klinischen Praxis als Serummarker für die Osteoblasten-Aktivität eingesetzt werden. Osteoblasten lagern Knochenmatrix ab, die anfangs nicht mineralisiert (osteoid) ist, aber in der Folge nach etwa 10 Tagen zur Bildung von reifem Knochen kalzifiziert werden. Während der Knochenbildung werden einige Osteoblasten in der Matrix eingefangen und differenzieren zu Osteozyten, während andere zu flachen „Knochenbelegzellen" differenzieren, die die Knochenoberfläche bedecken. Osteozyten verbinden sich miteinander und mit Knochenbelegzellen auf der Knochenoberfläche durch ein kompliziertes Netzwerk an zytoplasmatischen Prozessen, die durch die Canaliculi in der Knochenmatrix verlaufen. Osteozyten scheinen als Sensoren für die mechanische Belastung im Skelett zu fungieren und setzen Signalmoleküle, wie z. B. Prostaglandine und Stickoxid (NO), frei, die die Funktion der benachbarten Knochenzellen modulieren.
Regulierung der Knochenneubildung
Die Knochenneubildung ist ein in hohem Maße organisierter Prozess, aber man weiß nur wenig über die Mechanismen, die bestimmen, wo und wann es zu einer Neubildung kommt. Mechanische Stimuli und Bereiche, in denen kleinste Schäden vorhanden sind, spielen wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Bestimmung der Stellen, an denen es im normalen Skelett zu einer Neubildung kommt. Eine gesteigerte Knochenneubildung kann das Ergebnis einer lokalen oder systemischen Freisetzung von Entzündungscytokinen, wie z. B. interleukin-1, und dem Tumornekrosefaktor bei Entzündungserkrankungen sein. Kalziotrophe Hormone, wie z. B. das Nebenschilddrüsenhormon (PTH) und 1,25-Dihydroxyvitamin D, wirken zusammen, um die Knochenneubildung auf systemischer Grundlage zu steigern, was die Mobilisierung von skelettalem Calcium zur Aufrechterhaltung der Plasmacalciumhomöostase ermöglicht. Die Knochenneubildung wird auch durch andere Hormone, wie z. B. das Schilddrüsenhormon und Wachstumshormon, gesteigert, aber durch Östrogen, Androgene und Calcitonin unterdrückt.
Häufige Knochenkrankheiten
Osteoporose ist eine häufige Krankheit, die durch eine gesenkte Knochendichte, einen Verfall des Knochengewebes und ein gesteigertes Bruchrisiko gekennzeichnet ist. Zahlreiche Faktoren tragen zu der Pathogenese von Osteoporose bei, einschließlich mangelhafter Ernährung, Bewegungsmangel, Rauchen und übermäßiger Alkoholkonsum. Osteoporose kann auch in Zusammenhang mit Entzündungserkrankungen, wie z. B. rheumatoider Arthritis, endokrinen Erkrankungen, wie z. B. Thyreotoxikose, und mit bestimmten Arzneimittelbehandlungen, wie z. B. Glucocorticoiden, auftreten. Einer der wichtigsten Faktoren in der Pathogenese von Osteoporose ist jedoch die Vererbung.
Die Paget-Krankheit der Knochen ist eine häufige Erkrankung mit unbekannter Ursache, die durch eine gesteigerte Knochenumsatzrate und unorganisierte Knochenneubildung gekennzeichnet ist, wobei es Bereiche mit einer gesteigerten Oste oklasten- und Osteoblasten-Aktivität gibt. Wenngleich Paget-Knochen oft dichter als normale Knochen sind, verursacht der abnormale Aufbau eine mechanische Schwäche des Knochens, was zu einer Knochendeformierung und gesteigerter Anfälligkeit für pathologische Brüche führt.
Ein multiples Myelom ist ein Krebs der Plasmazellen. Im Gegensatz zu den meisten anderen hämatologischen Malignomen zirkulieren die Tumorzellen nicht im Blut, sondern akkumulieren im Knochenmark, wo sie einen hohen Cytokin-Spiegel hervorrufen, der die Osteoklasten-Knochenresorption aktiviert (z. B. Interleukin-6). Die Erkrankung macht etwa 20% aller hämatologischen Krebserkrankungen aus und ist eine Erkrankung, an der hauptsächlich ältere Menschen leiden.
Knochenresorptionsinhibitoren
Mehrere häufige Erkrankungen, wie z. B. Osteoporose und rheumatoide Arthritis, sind durch Knochenschwund aufgrund übermäßiger Knochenresorption durch Osteoklasten gekennzeichnet. Derzeit sind die am häufigsten zur Unterdrückung der Osteoklasten-Aktivität bei diesen Erkrankungen eingesetzten Arzneimitteltypen Bisphosphonate (BPs) und nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs).
Bisphosphonate (auch als Diphosphonate bekannt) sind eine wichtige Arzneimittelklasse, die zur Behandlung von Knochenerkrankungen mit übermäßiger Knochenzerstörung und -resorption, wie z. B. Paget-Krankheit, Tumor-assoziierte Osteolyse und postmenopausale Osteoporose, eingesetzt werden. Bisphosphonate sind Strukturanaloga von natürlich vorkommendem Pyrophosphat.
Während Pyrophosphat aus zwei durch ein Sauerstoffatom verbundenen Phosphatgruppen (P-O-P) besteht, weisen Bisphosphonate zwei durch ein Kohlenstoffatom verbundene Phosphatgruppen (P-C-P) auf. Das macht Bisphosphonate sehr stabil und zersetzungsbeständig. Wie Pyrophosphat weisen Bisphosphonate weiters eine hohe Affinität für Calcium auf und zielen deshalb in vivo auf Knochenmineral ab. Das Kohlenstoffatom, das die beiden Phosphatgruppen verbindet, weist zwei an dieses gebundene Seitenketten auf, deren Struktur verändert werden kann. Dadurch entstehen zahlreiche Bisphosphonatverbindungen mit verschiedener anti-resorptiver Potenz. Die Knochenresorption wird von hochspezialisierten, vielkernigen Osteoklastenzellen vermittelt. Bisphosphonat-Arzneimittel inhibieren spezifisch die Aktivität und das Überleben dieser Zellen. Zunächst werden die Bisphosphonate nach intravenöser oder oraler Verabreichung rasch aus dem Blutkreislauf gereinigt und binden an Knochenmineral. Wenn das Mineral dann durch Osteoklasten resorbiert und gelöst wird, wird angenommen, dass das Arzneimittel aus dem Knochenmineral freigesetzt wird und durch die Osteoklasten internalisiert wird. Die intrazelluläre Ansammlung der Arzneimittel inhibiert die Fähigkeit der Zellen, Knochen zu resorbieren (wahrscheinlich durch eine Beeinflussung der Signalübertragungswege oder des Zellstoffwechsels), und verursacht eine Apoptose der Osteoklasten.
NSAIDs werden weitgehend in der Behandlung von Entzündungserkrankungen eingesetzt, verursachen aber oft schwere Magen-Darm-(GI-)Nebenwirkungen. NSAIDs, die von Nicox SA (Sophia Antipolis, Frankreich) entwickelt wurden und Stickoxid-(NO-)Donorgruppen enthalten (NO-NSAID), weisen entzündungshemmende Eigenschaften auf, ohne Magen-Darm-Nebenwirkungen hervorzurufen. Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist HCT 1026, bei dem es sich um ein nitrosyliertes Derivat des NSAID Flurbiprofen handelt (siehe z. B. Armour et al. (2001)).
Ralston et al. (2003) beschreiben Alkandiolderivate, einschließlich Alkandiolester und -diester, zur Verwendung als Therapeutika zur Behandlung von Knochenerkrankungen.
Barts et al. (2002) beschreiben bestimmte aromatische Sulfonhydroxamate, die offenbar als Protease-Hemmer nützlich sind, einschließlich z. B. folgende Verbindung (IIA-31 auf S. 35 darin):
Naka et al. (2002) beschreiben bestimmte N-Acylaminoalkanhydroxaminsäuren, die offenbar als IL-6-Produktionshemmer nützlich sind, einschließlich z. B. folgende Verbindung:
Inukai et al. (1977) beschreiben bestimmte 4-Alkylbiphenyle, einschließlich z. B. folgende Verbindung:
Boots et al. (1976) beschreiben bestimmte Arylalkenylcarbinole, die offenbar als hypocholesterämische Mittel zur Behandlung von Atherosklerose nützlich sind, einschließlich z. B. folgende Verbindung:
Boots et al. (1973) beschreiben bestimmte Arylalkenylcarbinole, die offenbar als hypocholesterömische Mittel zur Behandlung von Atherosklerose nützlich sind, einschließlich z. B. folgende Verbindung:
WO 02/074298 (Ono Pharmaceuticals, Inc.) (siehe auch US 2005/01119305 A1 ) beschreibt eine breite Palette an Verbindungen, die offenbar die Produktion von IL-6 hemmen. Diese Verbindungen weisen folgende allgemeine Struktur auf, worin die endständige Gruppe Q = -C(=O)N(OR³¹)R³⁰ (ein Hydroxamat, das für die Vielzahl an Beispielen verantwortlich ist), -C(=O)Q¹Q², -P(=O)(OR³³)², -SR³² oder -C(=O)NR³⁴R³⁵ ist.
Beispiele umfassen Folgende:
Die folgende Verbindung wird auch darin offenbart, aber als chemisches Zwischenprodukt und nicht als „Ziel"-Verbindung (siehe den unten auf S. 138 beginnenden Verlauf bis zum Ziel auf S. 141):
US 5.859.047 (Kluender et al.) beschreibt bestimmte Biphenylverbindungen, die offenbar Matrixmetalloproteinase hemmen. Diese Verbindungen weisen folgende allgemeine Struktur auf, worin die Gruppe D (unter anderem) -C(=O)- oder -CH(OH)- und G verschiedene Carbonylgruppen (z. B. -C(=O)OH, -C(=O)NR₂, -C(=O)OR etc.) sein kann:
Beispiele umfassen Folgende:
WO 02/092588 (Pharmacia Corp.) beschreibt bestimmte aromatische Sulfonhydroxamate, die offenbar Matrixmetalloproteinase hemmen. Diese Verbindungen weisen folgende allgemeine Struktur auf (siehe S. 7 darin), worin X eine beliebige vieler verschiedener möglicher Gruppen sein kann:
Bespiele umfassen Folgende:
Weitere Dokumente, die Arylketonverbindungen offenbaren, umfassen Folgende:
Shibata et al. (1999); Hickey et al. (1997); Tew et al. (1997); Mai et al. (1997); Yuan et al. (2000); Konno et al. (2002).
Es besteht ein anerkannter Bedarf an mehr und besseren Behandlungen für Erkrankungen in Zusammenhang mit Knochen, die beispielsweise einen oder mehrere der folgenden Vorteile bieten:

(a) verbesserte Aktivität;
(b) verbesserte Wirksamkeit;
(c) verbesserte Spezifität;
(d) reduzierte Toxizität (z. B. Cytotoxizität);
(e) Ergänzung der Aktivität anderer Behandlungen (z. B. chemotherapeutischer Mittel);
(f) reduzierte Intensität unerwünschter Nebenwirkungen;
(g) weniger unerwünschte Nebenwirkungen;
(h) einfachere Verabreichungsverfahren (z. B. Weg, zeitliche Abstimmung, Ver träglichkeit);
(i) Reduktion der erforderlichen Dosierungsmengen;
(j) Reduktion der erforderlichen Häufigkeit der Verabreichung;
(k) leichtere Synthese, Reinigung, Handhabung, Lagerung etc.;
(l) gesenkte Kosten für Synthese, Reinigung, Handhabung, Lagerung etc.

Demnach besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung von aktiven Verbindungen, die einen oder mehrere der oben angeführten Vorteile bieten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der Erfindung betrifft aktive Verbindungen, spezifisch bestimmte Ketone und reduzierte Ketone sowie Derivate davon, wie hierin beschrieben.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene aktive Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfasst.
Ein Verfahren zur Inhibierung des Überlebens, der Bildung und/oder der Aktivität von Osteoklasten in vitro oder in vivo, das das Kontaktieren eines Osteoklasten mit einer wirksamen Menge einer hierin beschriebenen aktiven Verbindung umfasst, wird auch hierin beschrieben.
Hierin wird auch ein Verfahren zur Inhibierung der Knochenresorption in vitro oder in vivo beschrieben, das das Kontaktieren von Zellen in einem Knochenmikroumfeld mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin beschriebenen aktiven Verbindung umfasst.
Es wird auch ein Behandlungsverfahren hierin beschrieben, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin beschriebenen aktiven Verbindung, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, an ein Individuum, das einer Behandlung bedarf, umfasst.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine hierin beschriebene aktive Verbindung zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer hierin beschriebenen aktiven Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in einer Behandlung.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung einer Knochenstörung, beispielsweise einer durch Osteoklasten vermittelten und/oder durch Knochenresorption gekennzeichneten Erkrankung, wie hierin beschrieben. In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung einer durch Osteoklasten vermittelten Erkrankung, wie hierin beschrieben. In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um eine Behandlung einer durch Knochenresorption gekennzeichneten Erkrankung, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, von mit Krebs assoziierten Knochenerkrankungen, der Paget-Krankheit oder einer aseptischen Lockerung von Prothesenimplantaten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung einer Erkrankung in Zusammenhang mit einer Entzündung oder der Aktivierung des Immunsystems, wie hierin beschrieben.
Hierin wird auch ein Set beschrieben, das Folgendes umfasst: (a) eine aktive Verbindung, wie hierin beschrieben, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung in einem geeigneten Behälter und/oder mit einer geeigneten Verpackung bereitgestellt; und (b) Gebrauchsanweisungen, beispielsweise schriftliche Anweisungen darüber, wie die aktive Verbindung zu verabreichen ist.
Hierin werden auch Verbindungen beschrieben, die durch ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren oder ein Verfahren, das ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren umfasst, erhalten werden können.
Hierin werden auch Verbindungen beschrieben, die durch ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren oder ein Verfahren, das ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren umfasst, erhalten werden.
Hierin werden neue Zwischenprodukte, wie hierin beschrieben, beschrieben, die zur Verwendung in den hierin beschriebenen Syntheseverfahren geeignet sind.
Hierin wird die Verwendung neuer Zwischenprodukte, wie hierin beschrieben, beschrieben, die zur Verwendung in den hierin beschriebenen Syntheseverfahren geeignet sind.
Wie Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung klar ist, betreffen die Merkmale und bevorzugten Ausführungsformen eines Aspekts der Erfindung auch andere Aspekte der Erfindung.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Diagramm der Makrophagenlebensfähigkeit, wie sie mittels MTT-
und Alamar-Blue-(Δ) Makrophagen-774-Lebensfähigkeitstests ermittelt wurde, wobei sie in Prozent (%) der Kontrolle nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) als Funktion der Verbindungskonzentration ausgedrückt ist.
2 ist ein Diagramm, das die Wirkungen in dem Maus-Cokultursystem zeigt und ist ein Plot (a) der Anzahl der durch TRAcP (Δ) gemessenen Maus-Osteoklasten und (b) der Resorptionsvertiefungsfläche
als Funktion der Verbindungskonzentration, wobei beide als Prozentsatz (%) des Kontrollwerts nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) ausgedrückt sind.
3 ist ein Diagramm der J774-Makrophagenlebensfähigkeit
wie mittels Alamar-Blue-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest gemessen und des Osteoblastenüber lebens
wie durch den Alamar-Blue-Maus-Osteoblasten-Test gemessen, ausgedrückt als Prozentsatz (%) der Kontrolle nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) als Funktion der Verbindungskonzentration.
4 ist ein Diagramm der J774-Makrophagenlebensfähigkeit
wie mittels Alamar-Blue-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest gemessen und des Osteoblastenüberlebens
wie durch den Alamar-Blue-Maus-Osteoblasten-Test gemessen, ausgedrückt als Prozentsatz (%) der Kontrolle nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 1-Biphenyl-4-ylhexan-1,6-diol (ABD-150) als Funktion der Verbindungskonzentration.
5 ist ein Balkendiagramm, das die prozentuellen Veränderungen der Spongiosa-Knochenmineraldichte (BMD) für (a) Sham-Operation, kein Arzneimittel; (b) Sham-Operation, 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) (20 mg/kg); (c) OVX-Operation, kein Arzneimittel und (d) OVX-Operation, 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) (20 mg/kg) zeigt.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen, die als „Arylalkylketone und reduzierte Arylalkylketone und Derivate davon" beschreiben werden können, und deren überraschende und unerwartete Osteoklasten-inhibierende und Resorptionsinhibierende Wirkungen.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formeln und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester, Ether, chemisch geschützte Formen oder Prodrugs davon:
In einer Ausführungsform sind die Verbindungen Verbindungen der Formel (1) („Ketone”) und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester, Ether, chemisch geschützte Formen oder Prodrugs davon.
In einer Ausführungsform sind die Verbindungen Verbindungen der Formel (2) („reduzierte Ketone") und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester, Ether, chemisch geschützte Formen oder Prodrugs davon.
Die Gruppe Ar¹: Gegebenenfalls substituiertes Biphenyl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Biphenylgruppe der folgenden Formel:
worin:
jedes R^P unabhängig ein Phenylsubstituent ist;
q unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und
r unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
In einer Ausführungsform ist q eine ganze Zahl von 0 bis 4; 0 bis 3; 0 bis 2; 0 oder 1; 0.
In einer Ausführungsform ist q eine ganze Zahl von 1 bis 4; 1 bis 3; 1 oder 2; 1.
In einer Ausführungsform ist r eine ganze Zahl von 0 bis 5; 0 bis 4; 0 bis 3; 0 bis 2; 0 oder 1; 0.
In einer Ausführungsform ist r eine ganze Zahl von 1 bis 5; 1 bis 4; 1 bis 3; 1 oder 2; 1.
In einer Ausführungsform ist q = 0 und Ar¹ eine gegebenenfalls substituierte Biphenylgruppe der folgenden Formel (z. B. Biphenyl-2-yl, Biphenyl-3-yl, Biphenyl-4-yl):
Die Gruppe Ar¹: Gegebenenfalls substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Die Gruppe Ar¹: 4'-substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 4'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
worin s unabhängig eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
In einer Ausführungsform ist s eine ganze Zahl von 0 bis 4; 0 bis 3; 0 bis 2; 0 oder 1; 0.
In einer Ausführungsform ist s eine ganze Zahl von 1 bis 4; 1 bis 3; 1 bis 2; 1.
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 4'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 4'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 4'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Die Gruppe Ar¹: 3'-substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Die Gruppe Ar¹: 3',4'-disubstituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
worin t unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
In einer Ausführungsform ist t eine ganze Zahl von 0 bis 3; 0 bis 2; 0 oder 1; 0.
In einer Ausführungsform ist t eine ganze Zahl von 1 bis 3; 1 oder 2; 1.
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 3',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Die Gruppe Ar¹: 2'-substituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Die Gruppe Ar¹: 2',4'-disubstituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine 2',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Die Gruppe Ar¹: Unsubstituiertes Biphenyl-4-yl
In einer Ausführungsform sind die Ar¹ unabhängig voneinander eine unsubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppe der folgenden Formel:
Phenylsubstituenten, R^P:
Beispiele für Phenylsubstituenten, R^P, umfassen die nachstehend unter der Überschrift „Substituenten" beschriebenen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
In einer Ausführungsform sind diese Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählt: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; und (27) Phosphat.
In einer Ausführungsform sind alle diese Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählt:

(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OR¹, worin R¹ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(3) -C(=O)NR²R³ oder -C(=S)NR²R³, worin R² und R³ jeweils unabhängig von einander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden;
(4) -C(=O)R⁴, worin R⁴ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(5) -F, -Cl, -Br, -I;
(6) -CN;
(7) -NO₂;
(8) -OH;
(9) -OR⁵, worin R⁵ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(10) -SH;
(11) -SR⁶, worin R⁶ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(12) -OC(=O)R⁷, worin R⁷ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(13) -NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden;
(14) -NR¹⁰C(=O)R¹¹ oder -NR¹⁰C(=S)R¹¹, worin die R¹⁰ unabhängig voneinan der -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; und die R¹¹ unabhän gig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind;
(15) -NR¹²C(=O)NR¹³R¹⁴ oder -NR¹²C(=S)NR¹³R¹⁴, worin die R¹² unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; und R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) de finiert sind; oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun den sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden;
(16) -NR¹⁵SO₂R¹⁶, worin R¹⁵ unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) o der (23) definiert ist; und R¹⁶ unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(17) -SO₂R¹⁷, worin R¹⁷ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(18) -OSO₂R¹⁸, worin R¹⁸ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(19) -SO₂NR¹⁹R²⁰, worin R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; oder R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden;
(20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl, worin beispielsweise C_5-20-Aryl wie in (21) definiert ist; unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (27) definiert sind;
(21) C_5-20-Aryl, einschließlich C_6-20-Carboaryl und C_5-20-Heteroaryl; unsubstitu iert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (27) definiert sind;
(22) C_3-20-Heterocyclyl; unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (27) definiert sind;
(23) C_1-7-Alkyl, umfassend: ungesättigtes C_1-7-Alkyl, z. B. C_2-7-Alkenyl und C_2-7-Alkinyl; zyklisches C_1-7-Alkyl, z. B. C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkinyl; C_1-7-Alkyl, mit einer oder mehre ren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (22) und (24) bis (27) definiert sind, z. B. Halogen-C_1-7-alkyl; z. B. Amino-C_1-7-alkyl (z. B. -(CH₂)_w-Amino, w = 1, 2, 3 oder 4); z. B. Carboxy-C_1-7-alkyl (z. B. -(CH₂)_w-COOH, w = 1, 2, 3 oder 4); z. B. Hydroxy-C_1-7-alkyl (z. B. -(CH₂)_w-OH, w = 1, 2, 3 oder 4); z. B. C_1-7-Alkoxy-C_1-7-alkyl (z. B. -(CH₂)_w-O-C_1-7-Alkyl, w = 1, 2, 3 oder 4);
(24) =O;
(25) =NR²¹, worin R²¹ unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist;
(26) =NOH;
(27) -P(=O)(OR²²)₂ und -OP(=O)(OR²²)₂, worin R²² unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist.

In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^A) unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählt:

(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu); -C(=O)O(cPr); -C(=O)OCH₂CH₂OH, -C(=O)OCH₂CH₂OMe, -C(=O)OCH₂CH₂OEt; -C(=O)OPh, -C(=O)OCH₂Ph;
(3) -(C=O)NH₂, -(C=O)NMe₂, -(C=O)NEt₂, -(C=O)N(iPr)₂, -(C=O)N(CH₂CH₂OH)₂; -(C=O)-Morpholino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH₂Ph;
(4) -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph; -(C=O)CH₂Ph;
(5) -F, -Cl, -Br, -I;
(6) -CN;
(7) -NO₂;
(8) -OH;
(9) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH₂Ph; -OCF₃, -OCH₂CF₃; -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂OMe, -OCH₂CH₂OEt; -OCH₂CH₂NH₂, -OCH₂CH₂NMe₂, -OCH₂CH₂N(iPr)₂; -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I;
(10) -SH;
(11) -SMe, -SEt, -SPh, -SCH₂Ph;
(12) -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)(cPr); -OC(=O)CH₂CH₂OH, -OC(=O)CH₂CH₂OMe, -OC(=O)CH₂CH₂OEt; -OC(=O)Ph, -OC(=O)CH₂Ph;
(13) -NH₂, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe₂, -NEt₂, -N(iPr)₂, -N(CH₂CH₂OH)₂; -NHPh, -NHCH₂Ph; Piperidino, Piperazino, Morpholino;
(14) -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH₂Ph; -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH₂Ph;
(15) -NH(C=O)NH₂, -NH(C=O)NHMe, -NH(C=O)NHEt, -NH(C=O)NPh, -NH(C=O)NHCH₂Ph; -NH(C=S)NH₂, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH₂Ph;
(16) -NHSO₂Me, -NHSO₂Et, -NHSO₂Ph, -NHSO₂PhMe, -NHSO₂CH₂Ph; -NMeSO₂Me, -NMeSO₂Et, -NMeSO₂Ph, -NMeSO₂PhMe, -NMeSO₂CH₂Ph;
(17) -SO₂Me, -SO₂CF₃, -SO₂Et, -SO₂Ph, -SO₂PhMe, -SO₂CH₂Ph;
(18) -OSO₂Me, -OSO₂CF₃, -OSO₂Et, -OSO₂Ph, -OSO₂PhMe, -OSO₂CH₂Ph;
(19) -SO₂NH₂, -SO₂NHMe, -SO₂NHEt, -SO₂NMe₂, -SO₂NEt₂, -SO₂-Morpholino, -SO₂NHPh, -SO₂NHCH₂Ph;
(20) -CH₂Ph, -CH₂Ph-Me, -CH₂Ph-OH, -CH₂Ph-F, -CH₂Ph-Cl;
(21) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl; Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl;
(22) Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, Piperazindionyl und Oxazolinonyl;
(23) -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂; -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CCl₃, -CBr₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, und -CH₂CF₃; -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂OEt, -CH₂NH₂, -CH₂NMe₂; -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, -CH₂CH₂OEt, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NMe₂;
(24) =O;
(25) =NH, =NMe; =NEt;
(26) =NOH;
(27) -OP(=O)(OH)₂, -P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(OMe)₂, -P(=O)(OMe)₂.

In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus Folgenden ausgewählt:

(1) -C(=O)OH;
(2) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(tBu), -C(=O)OPh;
(3) -C(=O)NH₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHPh;
(4) -C(=O)Me;
(5) -F, -Cl, -Br, -I;
(6) -CN;
(7) -NO₂;
(8) -OH;
(9) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(nPr), -O(tBu), -OPh, -OBn;
(11) -SMe;
(12) -OC(C=O)Me, -OC(C=O)Et, -OC(C=O)(tBu), -OC(C=O)Ph;
(13) -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt, -NEt₂;
(14) -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph;
(17) -S(=O)₂Me, -S(=O)₂Et, -S(=O)₂Ph.
(19) -SO₂NH₂,
(21) -Ph;
(23) -Me, -Et, -iPr, -nPr, -cPr, -tBu, -CF₃;
(27) -P(=O)(OMe)₂.

In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus -Me, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus -Me, -F, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus -F, -Cl, -Br, -I, -NO₂ und -OH ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus -F, -Cl, -Br und -I, -NO₂ ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus -F, -Cl, -Br, -I ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P) unabhängig voneinander aus -F und -Br ausgewählt.
In einer Ausführungsform sind die Substituenten (z. B. R^P)-F.
Beispiele für einige bevorzugte substituierte Biphenyl-4-yl-Ar¹-Gruppen
Einige Beispiele für substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen, die als Ar¹ geeignet sind, umfassen Folgende:
Beispiele für einige bevorzugte fluorsubstiuierte Biphenyl-4-yl-Ar¹-Gruppen:
Einige Beispiele für substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen, die als Ar¹ geeignet sind, umfassen Folgende:
Zusätzliche Beispiele für Biphenyl-4-yl-Gruppen, die als Ar¹ geeignet sind, sind nachstehend unter „Beispiele für spezifische Ausführungsformen" angeführt.
Die Gruppe R^alk
Die Alkylengruppe, R^alk, ist eine C_4-8-Alkylengruppe und gegebenenfalls substituiert.
Die Bezeichnung „C_4-8-Alkylen" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Bidentat-Gruppierung, die durch das Entfernen von 2 Wasserstoffatomen, entweder beide von demselben Kohlenstoffatom oder jeweils eines von zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen, aus einer Kohlenwasserstoffverbindung mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination davon sein kann und die gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, erhalten wird. Das Präfix (d. h. „C_4-8") bezeichnet die Anzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppierung.
In einer Ausführungsform ist R^alk C_4-7-Alkylen.
In einer Ausführungsform ist R^alk C_4-6-Alkylen.
In einer Ausführungsform ist R^alk C₄-Alkylen, C₅-Alkylen; C₆-Alkylen.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine aliphatische Gruppe.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine verzweigte Gruppe.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine unverzweigte Gruppe.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine teilweise ungesättigte aliphatische Gruppe.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine vollständig gesättigte aliphatische Gruppe.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine teilweise ungesättigte verzweigte Gruppe.
Beispiele für solche Gruppen umfassen Folgende, sind aber nicht auf diese beschränkt:
-C(Et)=CH-, -CH=C(Et)-, -C(Et)=C(Et)-, -C(Me)=CH-CH₂-, -CH=C(Me)-CH₂-, -CH=CH-CH(Me)-, -C(Et)=CH-CH₂-, -CH=C(Et)-CH₂-, -CH =CH-CH(Et)-, -C(Me)=CH-CH₂CH₂-, -CH=C(Me)-CH₂CH₂-, -CH=CH-CH(Me)CH₂-, C(Et)=CH-CH₂CH₂-, -CH=C(Et)-CH₂CH₂-, und -CH=CH-CH(Et)CH₂-.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine vollständig gesättigte verzweigte Gruppe.
Beispiele für solche Gruppen umfassen Folgende, sind aber nicht auf diese beschränkt:
-CH(Et)CH₂-, -CH₂CH(Et)-, -CH(Me)CH₂CH₂-, -CH₂CH(Me)CH₂-, -CH₂CH₂CH(Me)-, -CH(Et)CH₂CH₂-, -CH₂CH(Et)CH₂-, -CH₂CH₂CH(Et)-, -CH(Me)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(Me)CH₂CH₂-, -CH(Et)CH₂CH₂CH₂-, and -CH₂CH(Et)CH₂CH₂-.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine teilweise ungesättigte unverzweigte Gruppe.
Beispiele für solche Gruppen umfassen Folgende, sind aber nicht auf diese beschränkt:
-CH=CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH₂-CH₂-, und -CH=CH-CH₂-CH₂-CH=CH-.
In einer Ausführungsform ist R^alk eine vollständig gesättigte unverzweigte Gruppe.
Beispiele für solche Gruppen umfassen -(CH₂)₄- (Butylen), -(CH₂)₅- (Pentylen), -(CH₂)₆- (Hexylen), -(CH₂)₇- (Heptylen) und -(CH₂)₈- (Octylen).
In einer Ausführungsform ist R^alk -(CH₂)_n-, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist.
In einer Ausführungsform ist n = 4 bis 7.
In einer Ausführungsform ist n = 4 bis 6.
In einer Ausführungsform ist R^alk -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅-.
In einer Ausführungsform ist R^alk -(CH₂)₄-.
In einer Ausführungsform ist R^alk -(CH₂)₅. In einer Ausführungsform ist R^alk -(CH₂)₆-.
In einer Ausführungsform ist R^alk gegebenenfalls substituiert (d. h. unsubstituiert oder substituiert).
In einer Ausführungsform ist R^alk unsubstituiert.
In einer Ausführungsform ist R^alk substituiert.
In einer Ausführungsform ist R^alk gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus Halogen, Hydroxy, Ether (z. B. C_1-7-Alkoxy), Amino und Amido ausgewählten Substituenten substituiert.
In einer Ausführungsform ist R^alk gegebenenfalls mit einem oder mehreren aus -F, -Cl, -Br und -I ausgewählten Substituenten substituiert.
In einer Ausführungsform ist R^alk gegebenenfalls mit einer oder mehreren -F-Gruppen substituiert.
In einer Ausführungsform ist R^alk:
Die Gruppe Q: -OH oder -OR^OT
In einer Ausführungsform sind die Q unabhängig voneinander -OH oder -OR^OT
In einer Ausführungsform sind die Q unabhängig voneinander -OH.
In einer Ausführungsform ist die Gruppe -OR^OT, sofern sie vorhanden ist, unabhängig -O-R^E1, worin R^E1 unabhängig wie oben in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist.
In einer Ausführungsform ist R^E1 unabhängig wie oben in (23) definiert.
In einer Ausführungsform ist die Gruppe -OR^OT, sofern sie vorhanden ist, wie oben definiert, mit der zusätzlichen Maßgabe, dass, wenn -OR^OT = -O-R^E1 ist, R^E1 keine mit einer Sulfonylgruppe (-SO₂R) substituierte Phenylgruppe ist.
In einer Ausführungsform ist die Gruppe -OR^OT, sofern sie vorhanden ist, wie oben definiert, mit der zusätzlichen Maßgabe, dass -OR^OT kein Arylether (z. B. kein Aryloxy) ist.
Die Gruppe R^O
In einer Ausführungsform ist -OR^O, wenn vorhanden, unabhängig -OH oder -OR^K.
In einer Ausführungsform ist -OR^O, wenn vorhanden, unabhängig -OH.
In einer Ausführungsform ist die Gruppe -OR^K, wenn vorhanden, unabhängig aus Folgenden ausgewählt:
-O-R^K1;
-O-C(=O)R^K2;
-O-C(=O)OR^K3;
-O-S(=O)₂OR^K4;
worin R^K1, R^K2, R^K3 und R^K4 jeweils unabhängig voneinander wie oben in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; und R^K3 und R^K4 jeweils zusätzlich -H sein können.
In einer Ausführungsform:
sind R^K1, R^K2, R^K3 und R^K4 jeweils unabhängig voneinander wie oben in (23) definiert;
und R^K3 und R^K4 können zusätzlich jeweils -H sein.
Geschützte Ketone
In einer Ausführungsform ist die Carbonylgruppe in Formel (1) in geschützter Form (z. B. als Prodrug) vorhanden.
In einer Ausführungsform ist die Carbonylgruppe (-C(=O)-) in Formel (1) durch eine aus Folgenden ausgewählte Gruppe ersetzt, worin die R jeweils unabhängig voneinander wie oben in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind:
Beispiele für spezifische Ausführungsformen
Einige individuelle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen folgende Verbindungen (z. B. „Ketone" mit Q als -OH oder -OR^OT).
Einige individuelle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen folgende Verbindungen (z. B. geschützte „Ketone" mit Q als -OH oder -OR^OT).
Einige individuelle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfassen folgende Verbindungen (z. B. „reduzierte Ketone" mit Q als -OH oder -OR^OT).
Chemische Begriffe
Die Bezeichnungen „Carbo"-, „Carbyl"-, „Kohlenwasserstoff"- und „Hydrocarbyl"- beziehen sich, wie hierin verwendet, auf Verbindungen und/oder Gruppen, die nur Kohlenstoffatome und Wasserstoffatome aufweisen (siehe aber auch unten „carbozyklisch").
Die Bezeichnung „Hetero"- bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Verbindungen und/oder Gruppen, die zumindest ein Heteroatom aufweisen, beispielsweise mehrwertige Heteroatome (die auch als Ringheteroatome geeignet sind), wie z. B. Bor, Silicium, Stickstoff, Phosphor, Sauerstoff, Schwefel und Selen (häufiger Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel) und einwertige Heteroatome, wie z. B. Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Die Bezeichnung „gesättigt" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Verbindungen und/oder Gruppen, die keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweisen.
Die Bezeichnung „ungesättigt" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Verbindungen und/oder Gruppen, die zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen.
Die Bezeichnung „aliphatisch" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Verbindungen und/oder Gruppen, die unverzweigt oder verzweigt, aber nicht zyklisch sind (auch als „azyklische" oder „offenkettige" Gruppen bekannt).
Die Bezeichnung „Ring" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf einen geschlossenen Ring mit 3 bis 10 kovalent gebundenen Atomen, vorzugsweise 3 bis 8 kovalent gebundenen Atomen, noch bevorzugter 5 bis 6 kovalent gebundenen Atomen. Ein Ring kann ein alizyklischer Ring oder ein aromatischer Ring sein. Die Bezeichnung „alizyklischer Ring" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf einen Ring, der kein aromatischer Ring ist.
Die Bezeichnung „carbozyklischer Ring" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf einen Ring, in dem alle Ringatome Kohlenstoffatome sind.
Die Bezeichnung „heterozyklischer Ring" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf einen Ring, in dem zumindest eines der Ringatome ein mehrwertiges Ringheteroatom ist, beispielsweise Stickstoff, Phosphor, Silicium, Sauerstoff oder Schwefel, wenngleich häufiger Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel. Vorzugsweise weist der heterozyklische Ring 1 bis 4 Heteroatome auf.
Die Bezeichnung „zyklische Verbindung" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Verbindung, die zumindest einen Ring aufweist. Die Bezeichnung „Cyclyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch die Entfernung eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer zyklischen Verbindung erhalten wird.
Wenn eine zyklische Verbindung zwei oder mehrere Ringe aufweist, können diese kondensiert (z. B. wie in Naphthalin), überbrückt (z. B. wie in Norbornan), Spiro-(z. B. wie in Spiro[3.3]heptan) oder eine Kombination davon sein. Zyklische Verbindungen mit einem Ring können als „monozyklisch" oder „mononuklear" bezeichnet werden, während zyklische Verbindungen mit zwei oder mehreren Ringen als „polyzyklisch" oder „polynuklear" bezeichnet werden können.
Die Bezeichnung „carbozyklische Verbindung" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine zyklische Verbindung, die nur einen oder mehrere carbozyklische Ringe aufweist.
Die Bezeichnung „heterozyklische Verbindung" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine zyklische Verbindung, die zumindest einen heterozyklischen Ring aufweist.
Die Bezeichnung „aromatische Verbindung" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine zyklische Verbindung, die zumindest einen aromatischen Ring aufweist.
Die Bezeichnung „carboaromatische Verbindung" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine zyklische Verbindung, die ausschließlich einen oder mehrere carboaromatische Ringe aufweist.
Die Bezeichnung „heteroaromatische Verbindung" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine zyklische Verbindung, die zumindest einen heteroaromatischen Ring aufweist.
Die Bezeichnung „einzähnige Substituenten" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Substituenten, die einen Punkt für eine kovalente Bindung aufweisen.
Die Bezeichnung „einwertige einzähnige Substituenten" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Substituenten, die einen Punkt für eine kovalente Bindung über eine Einfachbindung aufweisen. Beispiele für solche Substituenten umfassen Halogen, Hydroxy und Alkyl.
Die Bezeichnung „mehrwertige einzähnige Substituenten" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Substituenten, die einen Punkt für eine kovalente Bindung, aber über eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen. Beispiele für solche Substituenten umfassen Oxo, Imino, Alkyliden und Alkylidin.
Die Bezeichnung „zweizähnige Substituenten" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Substituenten, die zwei Punkte für kovalente Bindungen aufweisen und als Bindungsgruppe zwischen zwei anderen Gruppierungen dienen. Beispiele für solche Substituenten umfassen Alkylen und Arylen.
Substituenten
Die Phrase „gegebenenfalls substituiert" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Stammgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann.
Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich die Bezeichnung „substituiert", wie hierin verwendet, auf eine Stammgruppe, die einen oder mehrere Substituenten trägt. Die Bezeichnung „Substituent" wird hierin im herkömmlichen Sinn verwendet und bezieht sich auf eine chemische Gruppierung, die an eine Stammgruppe kovalent gebunden, angehängt oder in geeignetem Fall kondensiert ist. Viele verschiedene Substituenten sind bekannt, und Verfahren zu deren Bildung und Einführen in verschiedene Stammgruppen sind auch bekannt.
Die Substituenten sind nachstehend detaillierter beschrieben.
Alkyl: Die Bezeichnung „Alkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Kohlenstoffatom einer Kohlenwasserstoffverbindung mit (wenn nicht anders angegeben) 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten wurde, die aliphatisch oder alizyklisch und gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann. Die Bezeichnung „Alkyl" umfasst demnach die Unterklassen Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl etc., die nachstehend erläutert werden.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z. B. C_1-4, C_1-7, C_1-20, C_2-7, C_3-7 etc.) die Anzahl der Kohlenstoffatome oder den Bereich, in dem die Anzahl der Kohlenstoffatome liegt. Die Bezeichnung „C_1-4-Alkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, beispielsweise auf eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Gruppen von Alkylgruppen umfassen C_1-4-Alkyl („Niederalkyl"), C_1-7-Alkyl und C_1-20-Alkyl.
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte Alkylgruppen umfassen Methyl (C₁), Ethyl (C₂), Propyl (C₃), Butyl (C₄), Pentyl (C₅), Hexyl (C₆), Heptyl (C₇), Octyl (C₈), Nonyl (C₉), Decyl (C₁₀), n-Undecyl (C₁₁), Dodecyl (C₁₂), Tridecyl (C₁₃), Tetradecyl (C₁₄), Pentadecyl (C₁₅) und Eicodecyl (C₂₀), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte unverzweigte Alkylgruppen umfassen Methyl (C₁), Ethyl (C₂), n-Propyl (C₃), n-Butyl (C₄), n-Pentyl (Amyl) (C₅), n-Hexyl (C₆) und n-Heptyl (C₇), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte verzweigte Alkylgruppen umfassen Isopropyl (C₃), Isobutyl (C₄), sec-Butyl (C₄), tert-Butyl (C₄), Isopentyl (C₅) und Neopentyl (C₅).
Cycloalkyl: Die Bezeichnung „Cycloalkyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Alkylgruppe, die auch eine Cyclylgruppe ist, d. h. eine einwertige Gruppierung, die durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem alizyklischen Ringatom einer zyklischen Kohlenwasserstoff-(carbozyklischen) Verbindung erhalten wurde, wobei die Gruppierung (wenn nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf.
Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte Cycloalkylgruppen umfassen jene, die von Cyclopropan (C₃), Cyclobutan (C₄), Cyclopentan (C₅), Cyclohexan (C₆), Cycloheptan (C₇), Norbornan (C₇), Norpinan (C₇), Adamantan (C₁₀) und Decalin (Decahydronaphthalin) (C₁₀) abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für (substituierte) gesättigte Cycloalkylgruppen, die hierin auch als „Alkylcycloalkyl"-Gruppen bezeichnet werden, umfassen Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Dimethylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, Methylcyclohexyl und Dimethylcyclohexyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für (substituierte) ungesättigte zyklische Alkenylgruppen, die hierin auch als „Alkylcycloalkenyl"-Gruppen bezeichnet werden, umfassen Methylcyclopropenyl, Dimethylcyclopropenyl, Methylcyclobutenyl, Dimethylcyclobutenyl, Methylcyclopentenyl, Dimethylcyclopentenyl, Methylcyclohexenyl und Dimethylcyclohexenyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für (substituierte) Cycloalkylgruppen mit einem oder mehreren anderen an die Stammcycloalkylgruppe kondensierten Ringen umfassen jene, die von Inden (C₉), Indan (z. B. 2,3-Dihydro-1H-inden) (C₉), Tetralin (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) (C₁₀), Fluoren (C₁₃), Phenalen (C₁₃) abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispielsweise ist 2H-Inden-2-yl eine C₅-Cycloalkylgruppe mit einem daran kondensierten Substituenten (Phenyl).
Alkenyl: Die Bezeichnung „Alkenyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen. Beispiele für Gruppen von Alkenylgruppen umfassen C_2-4-Alkenyl, C_2-7-Alkenyl, C_2-20-Alkenyl.
Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte Alkenylgruppen umfassen Ethenyl (Vinyl, -CH=CH₂), 1-Propenyl (-CH=CH-CH₃), 2-Propenyl (Allyl, -CH-CH=CH₂), Isopropenyl (-C(CH₃)=CH₂), Butenyl (C₄), Pentenyl (C₅) und Hexenyl (C₆), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte zyklische Alkenylgruppen, die hierin auch als „Cycloalkenyl"-Gruppen bezeichnet werden, umfassen Cyclopropenyl (C₃), Cyclobutenyl (C₄), Cyclopentenyl (C₅) und Cyclohexenyl (C₆), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Alkinyl: Die Bezeichnung „Alkinyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Alkylgruppe mit einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen. Beispiele für Gruppen von Alkinylgruppen umfassen C_2-4-Alkinyl, C_2-7-Alkinyl, C_2-20-Alkinyl.
Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte Alkinylgruppen umfassen Ethinyl (Ethinyl, -C≡CH) und 2-Propinyl (Propargyl, -CH₂-C≡CH).
Alkyliden: Die Bezeichnung „Alkyliden" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine zweiwertige einzähnige Gruppierung, die durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen von einem Kohlenstoffatom einer Kohlenwasserstoffverbindung mit (wenn nicht anders angegeben) 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten wurde, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination davon und gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann. Beispiele für Gruppen von Alkylidengruppen umfassen C_1-4-Alkyliden, C_1-7-Alkyliden, C_1-20-Alkyliden.
Beispiele für Alkylidengruppen umfassen Methyliden (=CH₂), Ethyliden (=CH-CH₃), Vinyliden (=C=CH₂) und Isopropyliden (=C(CH₃)₂), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Alkylidin: Die Bezeichnung „Alkylidin" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine dreiwertige einzähnige Gruppierung, die durch das Entfernen von drei Wasserstoffatomen von einem Kohlenstoffatom einer Kohlenwasserstoffverbindung mit (wenn nicht anders angegeben) 1 bis 20 Kohlenstoffatomen erhalten wurde, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination davon und gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann. Beispiele für Gruppen von Alkylidingruppen umfassen C_1-4-Alkylidin, C_1-7-Alkylidin, C_1-20-Alkylidin.
Beispiele für Alkylidingruppen umfassen Methylidin (≡CH) und Ethylidin (≡C-CH₃), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Carbocyclyl: Die Bezeichnung „Carbocyclyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer carbozyklischen Verbindung erhalten wird, wobei die Gruppierung (wenn nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z. B. C_3-20, C_3-7, C_5-6 etc.) die Anzahl der Ringatome oder den Bereich, in dem die Anzahl der Ringatome liegt. Die Bezeichnung „C_5-6-Carbocyclyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, beispielsweise auf eine Carbocyclylgruppe mit 5 bis 6 Ringatomen. Beispiele für Gruppen von Carbocyclylgruppen umfassen C_3-20-Carbocyclyl, C_3-10-Carbocyclyl, C_5-10-Carbocyclyl, C_3-7-Carbocyclyl und C_5-7-Carbocyclyl.
Beispiele für carbozyklische Gruppen umfassen jene, die oben als Cycloalkylgruppen beschrieben wurden, und jene, die nachstehend als Carboarylgruppen beschrieben werden, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Heterocyclyl: Die Bezeichnung „Heterocyclyl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer heterozyklischen Verbindung erhalten wird, wobei die Gruppierung (wenn nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist, von denen 1 bis 10 Ringheteroatome sind. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf, von denen 1 bis 4 Ringheteroatome sind.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z. B. C_3-20, C_3-7, C_5-6 etc.) die Anzahl der Ringatome oder den Bereich, in dem die Anzahl der Ringatome liegt, unabhängig davon, ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Die Bezeichnung „C_5-6-Heterocyclyl" bezieht sich beispielsweise, wie hierin verwendet, auf eine Heterocyclylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Gruppen von Heterocyclylgruppen umfassen C_3-20-Heterocyclyl, C_3-7-Heterocyclyl, C_5-7-Heterocyclyl.
Beispiele für (nicht aromatische) monozyklische Heterocyclylgruppen umfassen jene, die von Folgenden abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt:
N₁: Aziridin (C₃), Azetidin (C₄), Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol) (C₅), Pyrrolin (z. B. 3-Pyrrolin, 2,5-Dihydropyrrol) (C₅), 2H-Pyrrol oder 3H-Pyrrol (Isopyrrol, Isoazol) (C₅), Piperidin (C₆), Dihydropyridin (C₆), Tetrahydropyridin (C₆), Azepin (C₇);
O₁: Oxiran (C₃), Oxetan (C₄), Oxolan (Tetrahydrofuran) (C₅), Oxol (Dihydrofuran) (C₅), Oxan (Tetrahydropyran) (C₆), Dihydropyran (C₆), Pyran (C₆), Oxepin (C₇);
S₁: Thiiran (C₃), Thietan (C₄), Thiolan (Tetrahydrothiophen) (C₅), Thian (Tetrahydrothiopyran) (C₆), Thiepan (C₇);
O₂: Dioxolan (C₅), Dioxan (C₆) und Dioxepan (C₇);
O₃: Trioxan (C₆);
N₂: Imidazolidin (C₅), Pyrazolidin (Diazolidin) (C₅), Imidazolidin (C₅), Pyrazolin (Dihydropyrazol) (C₅), Piperazin (C₆);
N₁O₁: Tetrahydrooxazol (C₅), Dihydrooxazol (C₅), Tetrahydroisoxazol (C₅), Dihydroisoxazol (C₅), Morpholin (C₆), Tetrahydrooxazin (C₆), Dihydrooxazin (C₆), Oxazin (C₆);
N₁S₁: Thiazolin (C₅), Thiazolidin (C₅), Thiomorpholin (C₆);
N₂S₁: Oxadiazin (C₆);
O₁S₁: Oxathiol (C₅) und Oxathian (Thioxan) (C₆) und
N₁O₁S₁: Oxathiazin (C₆).
Beispiele für substituierte (nicht aromatische) monozyklische Heterocyclylgruppen umfassen Saccharide in zyklischer Form, beispielsweise Furanosen (C₅), wie z. B. Arabinofuranose, Lyxofuranose, Ribofuranose und Xylofuranose, sowie Pyranosen (C₆), wie z. B. Allopyranose, Altropyranose, Glucopyranose, Mannopyranose, Gulopyranose, Idopyranose, Galactopyranose und Talopyranose.
Beispiele für Heterocyclylgruppen, die auch Heteroarylgruppen sind, sind nachstehend in Zusammenhang mit Arylgruppen beschrieben.
Aryl: Die Bezeichnung „Aryl" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine einwertige Gruppierung, die durch das Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem aromatischen Ringatom einer aromatischen Verbindung erhalten wird, wobei die Gruppierung (wenn nicht anders angegeben) 3 bis 20 Ringatome aufweist. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf.
In diesem Zusammenhang bezeichnen die Präfixe (z. B. C_3-20, C_3-7, C_5-6 etc.) die Anzahl der Ringatome oder den Bereich, in dem die Anzahl der Ringatome liegt, unabhängig davon, ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Die Bezeichnung „C_5-6-Aryl" bezeichnet, wie hierin verwendet, beispielsweise eine Arylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Gruppen von Arylgruppen umfassen C_3-20-Aryl, C_3-12-Aryl, C_5-12-Aryl, C_5-7-Aryl und C_5-6-Aryl.
Die Ringatome können alle Kohlenstoffatome sein, wie bei „Carboarylgruppen" (z. B. C_5-20-Carboaryl).
Beispiele für Carboarylgruppen umfassen jene, die von Benzol (d. h. Phenyl) (C₆), Naphthalin (C₁₀), Azulen (C₁₀), Anthracen (C₁₄), Phenanthren (C₁₄), Naphthacen (C₁₈) und Pyren (C₁₆) abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Beispiele für Arylgruppen, die kondensierte Ringe umfassen, von denen zumindest einer ein aromatischer Ring ist, umfassen Gruppen, die von Inden (C₉), Isoinden (C₉) und Fluoren (C₁₃) abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Alternativ dazu können die Ringatome ein oder mehrere Heteroatome umfassen, wie in „Heteroarylgruppen" (z. B. C_5-20-Heteroaryl).
Beispiele für monozyklische Heteroarylgruppen umfassen jene, die von Folgenden abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt:
N₁: Pyrrol (Azol) (C₅), Pyridin (Azin) (C₆);
O₁: Furan (Oxol) (C₅);
S₁: Thiophen (Thiol) (C₅);
N₁O₁: Oxazol (C₅), Isoxazol (C₅), Isoxazin (C₆);
N₂O₁: Oxadiazol (Furazan) (C₅);
N₃O₁: Oxatriazol (C₅);
N₁S₁: Thiazol (C₅), Isothiazol (C₅);
N₂: Imidazol (1,3-Diazol) (C₅), Pyrazol (1,2-Diazol) (C₅), Pyridazin (1,2-Diazin) (C₆), Pyrimidin (1,3-Diazin) (C₆) (z. B. Cytosin, Thymin, Uracil), Pyrazin (1,4-Diazin) (C₆);
N₃: Triazol (C₅), Triazin (C₆) und
N₄: Tetrazol (C₅).
Beispiele für heterozyklische Gruppen (von denen manche auch Heteroarylgruppen sind), die kondensierte Ringe umfassen, umfassen Folgende, sind aber nicht auf diese beschränkt:
heterozyklische C₉-Gruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzofuran (C₁), Isobenzofuran (O₁), Indol (N₁), Isoindol (N₁), Purin (N₄) (z. B. Adenin, Guanin), Benzimidazol (N₂), Benzoxazol (N₁O₁), Benzisoxazol (N₁O₁), Benzodioxol (O₂), Benzofurazan (N₂O₁), Benzotriazol (N₃), Benzothiofuran (S₁), Benzothiazol (N₁S₁), Benzothiadiazol (N₂S) abstammen;
heterozyklische C₁₀-Gruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzodioxan (O₂), Chinolin (N₁), Isochinolin (N₁), Benzoxazin (N₁O₁), Benzodiazin (N₂), Pyridopyridin (N₂), Chinoxalin (N₂), Chinazolin (N₂), Phthalazin (N₂), Pteridin (N₄) abstammen;
heterozyklische C₁₃-Gruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Carbazol (N₁), Dibenzofuran (O₁), Dibenzothiophen (S₁) abstammen; und
heterozyklische C₁₄-Gruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Acridin (N₁), Xanthen (O₁), Phenoxathiin (O₁S₁), Phenazin (N₂), Phenoxazin (N₁O₁), Phenothiazin (N₁S₁), Thianthren (S₂), Phenanthridin (N₁), Phenanthrolin (N₂), Phenazin (N₂) abstammen.
Heterozyklische Gruppen (einschließlich Heteroarylgruppen), die ein Stickstoffringatom in Form einer (-NH-)-Gruppe aufweisen, können N-substituiert sein, d. h. als -NR-. Pyrrol kann beispielsweise N-Methyl-substituiert sein, um N-Methylpyrrol zu liefern. Beispiele für N-Substituenten umfassen C_1-7-Alkyl, C_3-20-Heterocyclyl, C_5-20-Aryl und Acylgruppen, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Heterozyklische Gruppen (einschließlich Heteroarylgruppen), die ein Stickstoffringatom in Form einer (-N=)-Gruppe aufweisen, können in Form eines N-Oxids substituiert sein, d. h. als -N(→O)= (auch als -N⁺(→O^–)= bezeichnet). Chinolin kann beispielsweise substituiert sein, um Chinolin-N-oxid zu liefern; Pyridin, um Pyridin-N-oxid zu liefern; Benzofurazan, um Benzofurazan-N-oxid (auch als Benzofuroxan bekannt) zu liefern.
Zyklische Gruppen können zusätzlich dazu eine oder mehrere Oxo-((=O)-)Gruppen an Ringkohlenstoffatomen aufweisen. Monozyklische Beispiele für solche Gruppen umfassen jene, die von Folgenden abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt:
C₅: Cyclopentanon, Cyclopentenon, Cyclopentadienon;
C₆: Cyclohexanon, Cyclohexenon, Cyclohexadienon;
O₁: Furanon (C₅), Pyron (C₆);
N₁: Pyrrolidon (Pyrrolidinon) (C₅), Piperidinon (Piperidon) (C₆), Piperidindion (C₆);
N₂: Imidazolidon (Imidazolidinon) (C₅), Pyrazolon (Pyrazolinon) (C₅), Piperazinon (C₆), Piperazindion (C₆), Pyridazinon (C₆), Pyrimidinon (C₆) (z. B. Cytosin), Pyrimidindion (C₆) (z. B. Thymin, Uracil), Barbitursäure (C₆);
N₁S₁: Thiazolon (C₅), Isothiazolon (C₅);
N₁O₁: Oxazolinon (C₅).
Polyzyklische Beispiele für solche Gruppen umfassen jene, die von Folgenden abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt:
C₉: Indendion;
C₁₀: Tetralon, Decalon;
N₁: Oxindol (C₉);
O₁: Benzopyron (z. B. Cumarin, Isocumarin, Chromon) (C₁₀);
N₁O₁: Benzoxazolinon (C₉), Benzoxazolinon (C₁₀);
N₂: Chinazolindion (C₁₀);
N₄: Purinon (C₉) (z. B. Guanin).
Weitere Beispiele für zyklische Gruppen, die eine oder mehrere Oxo-((=O)-)Gruppen an Ringkohlenstoffatomen umfassen, umfassen jene, die von Folgenden abstammen, sind aber nicht auf diese beschränkt:
zyklische Anhydride (-C(=O)-O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, aber nicht ausschließlich, Maleinsäureanhydrid (C₅), Bernsteinsäureanhydrid (C₅) und Glutarsäureanhydrid (C₆);
zyklische Carbonate (-O-C(=O)-O- in einem Ring), wie z. B. Ethylencarbonat (C₅) und 1,2-Propylencarbonat (C₅);
Imide (-C(=O)-NR-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, aber nicht ausschließlich, Succinimid (C₅), Maleinimid (C₅), Phthalimid und Glutarimid (C₆);
Lactone (zyklische Ester, -O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, aber nicht ausschließlich, β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton (2-Piperidon) und ε-Caprolacton;
Lactame (zyklische Amide, -NR-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, aber nicht ausschließlich, β-Propiolactam (C₄), γ-Butyrolactam (2-Pyrrolidon) (C₅), δ-Valerolactam (C₆) und ε-Caprolactam (C₇);
zyklische Carbamate (-O-C(=O)-NR- in einem Ring), wie z. B. 2-Oxazolidon (C₅);
zyklische Harnstoffe (-NR-C(=O)-NR- in einem Ring), wie z. B. 2-Imidazolidon (C₅) und Pyrimdin-2,4-dion (z. B. Thymin, Uracil) (C₆).
Die oben angeführten Alkyl-, Alkyliden-, Alkylidin-, Heterocyclyl- und Arylgruppen können selbst, unabhängig davon, ob sie allein vorhanden oder Teil eines anderen Substituenten sind, gegebenenfalls mit einer oder mehreren aus ihnen selbst und zusätzlichen unten angeführten Substituenten ausgewählten Gruppen substituiert sein.

Wasserstoff: -H. Es ist anzumerken, dass es angemessen sein kann, wenn der Substituent an einer bestimmten Position Wasserstoff ist, die Verbindung als an dieser Position „unsubstituiert" zu bezeichnen.
Halogen: -F, -Cl, -Br und -I.
Hydroxy: -OH.
Ether: -OR, worin R ein Ethersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkoxygruppe, die nachstehend erläutert wird, bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C_3-20-Heterocyclyloxygruppe bezeichnet) oder eine C_5-20-Arylgruppe (auch als C_5-20-Aryloxygruppe bezeichnet), vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe.
C_1-7-Alkoxy: -OR, worin R eine C_1-7-Alkylgruppe ist. Beispiele für C_1-7-Alkoxygruppen umfassen -OMe (Methoxy), -OEt (Ethoxy), -O(nPr) (n-Propoxy), -O(iPr) (Isopropoxy), -O(nBu) (n-Butoxy), -O(sBu) (sec-Butoxy), -O(iBu) (Isobutoxy) und -O(tBu) (tert-Butoxy), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Acetal: -CH(OR¹)(OR²), worin R¹ und R² unabhängig voneinander Acetalsubstituenten sind, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, oder im Fall einer „zyklischen" Acetalgruppe bilden R¹ und R² gemeinsam mit den beiden Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, und den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen. Beispiele für Acetalgruppen umfassen -CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂ und -CH(OMe)(OEt), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Hemiacetal: -CH(OH)(OR¹), worin R¹ ein Hemiacetalsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Hemiacetalgruppen umfassen -CH(OH)(OMe) und -CH(OH)(OEt), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Ketal: -CR(OR¹)(OR²), worin R¹ und R² wie für Acetale definiert sind und R ein Ketalsubstituent ist, der nicht Wasserstoff ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Ketalgruppen umfassen -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂ und -C(Et)(OMe)(OEt), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Hemiketal: -CR(OH)(OR¹), worin R¹ wie für Hemiacetale definiert ist und R ein Hemiketalsubstituent ist, der nicht Wasserstoff ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Hemiacetalgruppen umfassen -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) und -C(Et)(OH)(OEt), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Oxo (Keto, -on): =O.
Thion (Thioketon): =S.
Imino (Imin): =NR, worin R ein Iminosubstituent ist, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen =NH, =NMe, =NEt und =NPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Formyl (Carbaldehyd, Carboxaldehyd): -C(=O)H.
Acyl (Keto): -C(=O)R, worin R ein Acylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylacyl oder C_1-7-Alkanoyl bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C_3-20-Heterocyclylacyl bezeichnet) oder eine C_5-20-Arylgruppe (auch als C_5-20-Arylacyl bezeichnet), vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylgruppen umfassen -C(=O)CH₃ (Acetyl), -C(=O)CH₂CH₃ (Propionyl), -C(=O)C(CH₃)₃ (t-Butyryl) und -C(=O)Ph (Benzoyl, Phenon), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Carboxy (Carbonsäure): -C(=O)OH.
Thiocarboxy (Thiocarbonsäure): -C(=S)SH.
Thiolocarboxy (Thiolocarbonsäure): -C(=O)SH.
Thionocarboxy (Thionocarbonsäure): -C(S)OH.
Imidsäure: -C(=NH)OH.
Hydroxamsäure: -C(=NOH)OH.
Ester (Carboxylat, Carbonsäureester, Oxycarbonyl): -C(=O)OR, worin R ein Estersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OCH(CH₃)₃ und -C(=O)OPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Acyloxy (Umkehrester): -OC(=O)R, worin R ein Acyloxysubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe_, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acyloxygruppen umfassen -OC(=O)CH₃ (Acetoxy), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph und -OC(=O)CH₂Ph, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Oxycarboyloxy: -OC(=O)OR, worin R ein Estersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃ und -OC(=O)OPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Amido (Carbamoyl, Carbamyl, Aminocarbonyl, Carboxamid): -C(=O)NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie für Aminogruppen definiert. Beispiele für Aminogruppen umfassen -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃ und -C(=O)N(CH₂CH₃)₂ sowie Amidogruppen, in denen R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Struktur bilden, wie z. B. in Piperidincarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl und Piperazinocarbonyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Acylamido (Acylamino): -NR¹C(=O)R², worin R¹ ein Amidsubstituent ist, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe, und R² ein Acylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylamidgruppen umfassen -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃ und -NHC(=O)Ph, sind aber nicht auf diese beschränkt. R¹ und R² können gemeinsam eine zyklische Struktur bilden, wie beispielsweise in Succinimidyl, Maleinimidyl und Phthalimidyl:
Thioamido (Thiocarbamyl): -C(=S)NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie für Aminogruppen definiert. Beispiele für Amidogruppen umfassen -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ und -C(=S)NHCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Ureido: -N(R¹)CONR²R³, worin R² und R³ unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie für Aminogruppen definiert, und R¹ ein Ureidosubstituent ist, beispielsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Ureidogruppen umfassen -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂ und -NMeCONEt₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Guanidino: -NH-C(=NH)NH₂.
Tetrazolyl: ein fünfgliedriger aromatischer Ring mit vier Stickstoffatomen und einem Kohlenstoffatom:
Amino: -NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylamino oder Di-C_1-7-alkylamino bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C_1-7-Alkylgruppe, oder R¹ und R² gemeinsam mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen bilden. Aminogruppen können primär (-NH₂), sekundär (-NHR¹) oder tertiär (-NHR¹R²) sein und in kationischer Form quaternär (-⁺NR¹R²R³) sein. Beispiele für Aminogruppen umfassen -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ und -NHPh, sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele für zyklische Aminogruppen umfassen Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino und Thiomorpholino, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Amidin (Amidino): -C(=NR)NR₂, worin R ein Amidinsubstituent ist, beispielsweise Wasserstoff, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Amidingruppen umfassen -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂ und -C(=NMe)NMe₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Nitro: -NO₂.
Nitroso: -NO.
Azido: -N₃.
Cyano (Nitril, Carbonitril): -CN.
Isocyano: -NC.
Cyanato: -OCN.
Isocyanato: -NCO.
Thiocyano (Thiocyanato): -SCN.
Isothiocyano (Isothiocyanato): -NCS.
Sulfhydryl (Thiol, Mercapto): -SH.
Thioether (Sulfid): -SR, worin R ein Thioethersubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (auch als C_1-7-Alkylthiogruppe bezeichnet), eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für C_1-7-Alkylthiogruppen umfassen -SCH₃ und -SCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Disulfid: -SS-R, worin R ein Disulfidsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe (hierin auch als C_1-7-Alkyldisulfid bezeichnet). Beispiele für C_1-7-Alkyldisulfidgruppen umfassen -SSCH₃ und -SSCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonsäure (Sulfo): -S(=O)₂OH, -SO₃H.
Sulfonat (Sulfonsäureester): -S(=O)₂OR, worin R ein Sulfonatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Aryl-gruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonatgruppen umfassen -S(=O)₂OCH₃ und -S(=O)OCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfinsäure: -S(=O)OH, -SO₂H.
Sulfinat (Sulfinsäureester): -S(=O)OR, worin R ein Sulfinatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinatgruppen umfassen -S(=O)OCH₃ und -S(=O)OCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfat: -OS(=O)₂OR, worin R ein Sulfatsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfatgruppen umfassen -OS(=O)₂OCH₃ und -SO(=O)₂OCH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfon (Sulfonyl): -S(=O)₂R, worin R ein Sulfonsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, beispielsweise eine fluorierte oder perfluorierte C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfongruppen umfassen -S(=O)₂CH₃ (Methansulfonyl, Mesyl), -S(=O)₂CF₃ (Triflyl), -S(=O)₂CH₂CH₃ (Esyl), -S(=O)₂C₄F₉ (Nonaflyl), -S(=O)₂CH₂CF₃ (Tresyl), -S(=O)₂Ph (Phenylsulfonyl, Besyl), 4-Methylphenylsulfonyl (Tosyl), 4-Chlorphenylsulfonyl (Closyl), 4-Bromphenylsulfonyl (Brosyl), 4-Nitrophenyl (Nosyl), 2-Naphthalinsulfonat (Napsyl) und 5-Dimethylaminonaphthalin-1-ylsulfonat (Dansyl), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfin (Sulfinyl, Sulfoxid): -S(=O)R, worin R ein Sulfinsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfingruppen umfassen -S(=O)CH₃ und -S(=O)CH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonyloxy: -OS(=O)₂R, worin R ein Sulfonyloxysubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonyloxygruppen umfassen -OS(=O)₂CH₃ (Mesylat) und -OS(=O)₂CH₂CH₃ (Esylat), sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfinyloxy: -OS(=O)R, worin R ein Sulfinyloxysubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinyloxygruppen umfassen -OS(=O)CH₃ und -OS(=O)CH₂CH₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfamino: -NR¹S(=O)₂OH, worin R¹ ein Aminosubstituent ist, wie für Aminogruppen definiert. Beispiele für Sulfaminogruppen umfassen -NHS(=O)₂OH und -N(CH₃)S(=O)₂OH, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonamino: -NR¹S(=O)₂R, worin R¹ ein Aminosubstituent ist, wie für Aminogruppen definiert, und R ein Sulfonaminosubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonaminogruppen umfassen -NHS(=O)₂CH₃ und -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfinamino: -NR¹S(=O)R, worin R¹ ein Aminosubstituent ist, wie für Aminogruppen definiert, und R ein Sulfinaminosubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7- Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinaminogruppen umfassen -NHS(=O)CH₃ und -N(CH₃)S(=O)C₆H₅, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfamyl: -S(=O)NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie für Aminogruppen definiert. Beispiele für Sulfamylgruppen umfassen -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ und -S(=O)NHPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Sulfonamido: -S(=O)₂NR¹R², worin R¹ und R² unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie für Aminogruppen definiert. Beispiele für Sulfonamidogruppen umfassen -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂ und -S(=O)₂NHPh, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Phosphino (Phosphin): -PR₂, worin R ein Phosphinosubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphinogruppen umfassen -PH₂, -P(CH₃)₂, -P(CH₂CH₃)₂, -P(t-Bu)₂ und -P(Ph)₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Phospho: -P(=O)₂.
Phosphinyl (Phosphinoxid): -P(=O)R₂, worin R ein Phosphinylsubstituent ist, beispielsweise eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphinylgruppen umfassen -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(CH₂CH₃)₂, -P(=O)(t-Bu)₂ und -P(=O)(Ph)₂.
Phosphonsäure (Phosphono): -P(=O)(OH)₂.
Phosphonat (Phosphonoester): -P(=O)(OR)₂, worin R ein Phosphonatsubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine -C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphonatgruppen umfassen -P(=O)(OCH₃)₂, -P(=O)(OCH₂CH₃)₂, -P(=O)(O-t-Bu)₂ und -P(=O)(OPh)₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Phosphorsäure (Phosphonooxy): -OP(=O)(OH)₂.
Phosphat (Phosphonooxyester): -OP(=O)(OR)₂, worin R ein Phosphatsubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe_, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphatgruppen umfassen -OP(=O)(OCH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)₂, -OP(=O)(O-t-Bu)₂ und -OP(=O)(OPh)₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Phosphorige Säure: -OP(OH)₂.
Phosphit: -OP(OR)₂, worin R ein Phosphitsubstituent ist, beispielsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphitgruppen umfassen -OP(OCH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)₂, -OP(O-t-Bu)₂ und -OP(OPh)₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Phosphoramidit: -OP(OR¹)-NR² ₂, worin R¹ und R² Phosphoramiditsubstituenten sind, beispielsweise -H, eine (gegebenenfalls substituierte) C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphoramiditgruppen umfassen -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ und -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Phosphoramidat: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂, worin R¹ und R² Phosphoramidatsubstituenten sind, beispielsweise -H, eine (gegebenenfalls substituierte) C_1-7-Alkylgruppe, eine C_3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C_1-7-Alkylgruppe oder eine C_5-20-Arylgruppe. Beispiele für Phosphoramidatgruppen umfassen -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ und -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.

In vielen Fällen können die Substituenten selbst substituiert sein. Beispielsweise kann eine C_1-7-Alkylgruppe z. B. mit Hydroxy (auch als C_1-7-Hydroxyalkylgruppe bezeichnet), C_1-7-Alkoxy (auch als C_1-7-Alkoxyalkylgruppe), Amino (auch als C_1-7-Aminoalkylgruppe bezeichnet), Halogen (auch als C_1-7-Halogenalkylgruppe bezeichnet), Carboxy (auch als C_1-7-Carboxyalklygruppe bezeichnet) und C_5-20-Aryl (auch als C_5-20-Aryl-C_1-7-alkylgruppe bezeichnet) substituiert sein.
Auf ähnliche Weise kann eine C_5-20-Arylgruppe beispielsweise mit Hydroxy (auch als C_5-20-Hydroxyarylgruppe bezeichnet), Halogen (auch als C_5-20-Halogenarylgruppe bezeichnet), Amino (auch als C_5-20-Aminoarylgruppe bezeichnet, z. B. wie in Anilin), C_1-7-Alkyl (auch als C_1-7-Alkyl-C_5-20-arylgruppe bezeichnet, z. B. wie in Toluol) und C_1-7-Alkoxy (auch als C_1-7-Alkoxy-C_5-20-arylgruppe bezeichnet, z. B. wie in Anisol) substituiert sein.
Diese und weitere spezifische Beispiele für solche substituierten Substituenten sind nachstehend beschrieben.

C_1-7-Halogenalkylgruppe: Die Bezeichnung „C_1-7-Halogenalkylgruppe" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom (z. B. 1, 2, 3) durch ein Halogenatom (z. B. F, Cl, Br, I) ersetzt wurde. Wenn mehr als ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt wurden, können die Halogenatome unabhängig voneinander gleich oder unterschiedlich sein. Jedes Wasserstoffatom kann durch ein Halogenatom ersetzt werden, wobei die Gruppe in diesem Fall angemessenerweise als „C_1-7-Perhalogenalkylgruppe" bezeichnet wird. Beispiele für C_1-7-Halogenalkylgruppen umfassen -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CCl₃, -CBr₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂ und -CH₂CF₃, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_1-7-Halogenalkoxy: -OR, worin R eine C_1-7-Halogenalkylgruppe ist. Beispiele für C_1-7-Halogenalkoxygruppen umfassen -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCCl₃, -OCBr₃, -OCH₂CH₂F, -OCH₂CHF₂ und -OCH₂CF₃.
C_1-7-Hydroxyalkyl: Die Bezeichnung „C_1-7-Hydroxyalkylgruppe" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt wurde. Beispiele für C_1-7-Hydroxyalkylgruppen umfassen -CH₂OH, -CH₂CH₂OH und -CH(OH)CH₂OH, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_1-7-Carboxyalkyl: Die Bezeichnung „C_1-7-Carboxyalkylgruppe" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Carboxygruppe ersetzt wurde. Beispiele für C_1-7-Carboxyalkylgruppen umfassen -CH₂COOH und -CH₂CH₂COOH, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_1-7-Aminoalkyl: Die Bezeichnung „C_1-7-Aminoalkylgruppe" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine C_1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Aminogruppe ersetzt wurde. Beispiele für C_1-7-Aminoalkylgruppen umfassen -CH₂NH₂, -CH₂CH₂NH₂ und -CH₂CH₂N(CH₃)₂, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_1-7-Aminoalkylamino: Die Bezeichnung „C_1-7-Aminoalkylamino" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Aminogruppe, -NR¹R², worin einer der Substituenten, R¹ oder R², selbst eine C_1-7-Aminoalkylgruppe (-C_1-7-Alkyl-NR¹R²) ist. Die C_1-7-Aminoalkylaminogruppe kann beispielsweise durch die Formel -NR¹-C_1-7-Alkyl-NR¹R² dargestellt werden. Beispiele für Amino-C_1-7-alkylaminogrupen umfassen Gruppen der Formel -NR¹(CH₂)_nNR¹R², worin n 1 bis 6 ist, wie beispielsweise: -NHCH₂NH₂, -NH(CH₂)₂NH₂, -NH(CH₂)₃NH₂, -NH(CH₂)₄NH₂, -NH(CH₂)₅NH₂, -NH(CH₂)₆NH₂, -NHCH₂NH(Me), -NH(CH₂)₂NH(Me), -NH(CH₂)₃NH(Me), -NH(CH₂)₄NH(Me), -NH(CH₂)₅NH(Me), -NH(CH₂)₆NH(Me), -NHCH₂NH(Et), -NH(CH₂)₂NH(Et), -NH(CH₂)₃NH(Et), -NH(CH₂)₄NH(Et), -NH(CH₂)₅NH(Et), und -NH(CH₂)₅NH(Et), sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_3-7-Cycloalkyl-C_1-7-alkyl: Die Bezeichnung „C_3-7-Cycloalkyl-C_1-7-alkyl” beschreibt, wie hierin verwendet, bestimmte C_1-7-Alkylgruppen, die mit einer C_3-7-Cycloalkylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen Cyclopropylmethyl, Cyc lobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-7-alkyl: Die Bezeichnung „C_3-7-Cycloalkenyl-C_1-7-alkyl" beschreibt, wie hierin verwendet, bestimmte C_1-7-Alkylgruppen, die mit einer C_3-7-Cycloalkenylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen Cyclopropenylmethyl und Cyclohexenylmethyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryl: Die Bezeichnung „C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryl" beschreibt, wie hierin verwendet, bestimmte C_5-20-Arylgruppen, die mit einer C_1-7-Alkylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen Tolyl (wie in Toluol), Xylyl (wie in Xylol), Mesityl (wie in Mesitlyen), Styryl (wie in Styrol) und Cumenyl (wie in Cumol), sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryloxy: Die Bezeichnung „C_1-7-Alkyl-C_5-20-aryloxy" beschreibt, wie hierin verwendet, bestimmte C_5-20-Aryloxygruppen, die mit einer C_1-7-Alkylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen Tolyloxy, Xylyloxy, Mesityloxy und Cumenyloxy, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl: Die Bezeichnung „C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl" beschreibt, wie hierin verwendet, bestimmte C_1-7-Alkylgruppen, die mit einer C_5-20-Arylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen Benzyl (Phenylmethyl), Tolylmethyl, Phenylethyl, Triphenylmethyl (Trityl) und Cinnamyl (3-Phenyl-2-propenyl, C₆H₅-CH=CH-CH₂-), sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_5-20-Aryl-C_1-7-alkoxy: Die Bezeichnung „C_5-20-Aryl-C_1-7-alkoxy" beschreibt, wie hierin verwendet, bestimmte C_1-7-Akoxygruppen, die mit einer C_5-20-Arylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen Benzyloxy, Tolylmethoxy und Phenylethoxy, sind aber nicht auf diese beschränkt.
C_5-20-Halogenaryl: Die Bezeichnung „C_5-20-Halogenaryl" beschreibt, wie hierin verwendet, bestimmte C_5-20-Arylgruppen, die mit einer oder mehreren Halogengruppen substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen Halogenphenyl (z. B. Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Iodphenyl, in ortho-, meta- oder parasubstituierter Form), Dihalogenphenyl, Trihalogenphenyl, Tetrahalogenphenyl und Pentahalogenphenyl, sind aber nicht auf diese beschränkt.

Weitere Formen eingeschlossen
Wenn nicht anders angegeben sind die bekannten ionischen, Salz-, Solvat- und geschützten Formen dieser Substituenten in den oben angeführten eingeschlossen. Ein Verweis auf Carbonsäure (-COOH) umfasst beispielsweise auch die anionische (Carboxylat-) Form (-COOH), ein Salz oder Solvat davon sowie herkömmliche geschützte Formen. Auf ähnliche Weise umfasst ein Verweis auf eine Aminogruppe auch die protonierte Form (-N⁺HR¹R²), ein Salz oder Solvat der Aminogruppe, beispielsweise eine Hydrochloridsalz, sowie herkömmliche geschützte Formen einer Aminogruppe. Auf ähnliche Weise umfasst ein Verweis auf eine Hydroxylgruppe die anionische Form (-O^–), ein Salz oder Solvat davon sowie die herkömmlichen geschützten Formen einer Hydroxylgruppe.
Isomere, Salze, Solvate, geschützte Formen und Prodrugs
Bestimmte Verbindungen können in einer oder mehreren speziellen geometrischen, optischen, enantiomeren, diastereomeren, epimeren, stereoisomeren, tautomeren, Konformations- oder anomeren Formen vorhanden sein, einschließlich, aber nicht ausschließlich, cis- und trans-Formen; E- und Z-Formen; c-, t- und r-Formen; Endo- und Exoformen; R-, S- und Mesoformen; D- und L-Formen; d- und l-Formen; (+)- und (–)-Formen; Keto-, Enol- und Enolatformen; Syn- und Antiformen; synklinale und antiklinale Formen; α- und β-Formen; axiale und äquatoriale Formen; Boot-, Sessel-, Twist-, Briefumschlag- und Halbsesseiformen; sowie Kombinationen davon, die nachstehend kollektiv als „Isomere" (oder „isomere Formen") bezeichnet werden.
Es ist anzumerken, dass, mit Ausnahme von tautomeren Formen, wie nachstehend erläutert wird, strukturelle (oder Konstitutions-)Isomere (d. h. Isomere, die sich in Be zug auf die Bindungen zwischen den Atomen und nicht nur durch die Anordnung der Atome im Raum) aus der Bezeichnung „Isomere" spezifisch ausgenommen sind. Ein Verweis auf eine Methoxygruppe -OCH₃ ist demnach beispielsweise nicht als Verweis auf deren Strukturisomer, eine Hydroxymethylgruppe, -CH₂OH, auszulegen. Auf ähnliche Weise ist ein Verweis auf ein ortho-Chlorphenyl nicht als Verweis auf dessen Strukturisomer, meta-Chlorphenyl, auszulegen. Ein Verweis auf eine Strukturklasse kann jedoch auch strukturell isomere Formen, die Teil dieser Klasse sind, umfassen (C_1-7-Alkyl umfasst z. B. n-Propyl und Isopropyl; Butyl umfasst n-, Iso-, sec- und tert-Butyl; Methoxyphenyl umfasst ortho-, meta- und para-Methoxyphenyl).
Die oben angeführte Ausnahme gilt nicht für tautomere Formen, wie z. B. Keto-, Enol- und Enolat-Formen, wie z. B. in den folgenden tautomeren Paaren: Keto/Enol (nachstehend veranschaulicht), Imin/Enamin, Amid/Iminoalkohol, Amidin/Amidin, Nitroso/Oxim, Thioketon/Enthiol, N-Nitroso/Hydroxyazo und Nitro/Acinitro.
Es ist anzumerken, dass die Bezeichnung „Isomer" spezifisch Verbindungen mit einer oder mehreren isotopen Substitutionen umfasst. H kann beispielsweise in einer beliebigen isotopen Form vorliegen, einschließlich ¹H, ²H (D) und ³H (T); C kann in einer beliebigen isotopen Form vorliegen, einschließlich ¹²C, ¹³C und ¹⁴C; O kann in einer beliebigen isotopen Form vorliegen, einschließlich ¹⁶O und ¹⁸O und dergleichen.
Wenn nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung alle diese isomeren Formen, einschließlich (vollständig oder teilweise) racemische und andere Gemische davon. Verfahren zur Herstellung (z. B. asymmetrische Synthese) und Trennung (z. B. fraktionierte Kristallisierung und chromatographische Mittel) solcher isomeren Formen sind entweder auf dem Gebiet der Erfindung bekannt oder leicht durch eine Anpassung der hierin beschriebenen Verfahren oder bekannter Verfahren auf bekannte Weise erhältlich.
Wenn nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung auch ionische, Salz- und Solvatformen davon, beispielsweise wie nachstehend erläutert.
Es kann angemessen oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Salz der aktiven Verbindung, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz, herzustellen, zu reinigen und/oder zu verwenden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze werden in Berge et al., „Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Band 66, S. 1–19 (1977), erläutert.
Wenn eine Verbindung beispielsweise anionisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die anionisch sein kann (z. B. kann -COOH -COO^– sein), kann mit einem geeigneten Kation ein Salz gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Kationen umfassen Alkalimetallionen, wie z. B. Na⁺ und K⁺, Erdalkalimetallkationen, wie z. B. Ca²⁺ und Mg²⁺, und andere Kationen, wie z. B. Al³⁺, sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele für geeignete organische Kationen umfassen das Ammoniumion (d. h. NH₄ ⁺) und substituierte Ammoniumionen (z. B. NH₃R⁺, NH²R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺), sind aber nicht auf diese beschränkt. Beispiele für einige geeignete substituierte Ammoniumionen umfassen jene, die von Folgenden abgeleitet sind: Ethylamin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Triethylamin, Butylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin, Benzylamin, Phenylbenzylamin, Cholin, Meglumin und Tromethamin sowie Aminosäuren, wie z. B. Lysin und Arginin. Ein Beispiel für ein herkömmliches quaternäres Ammoniumion ist N(CH₃)₄ ⁺.
Wenn die Verbindung kationisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die kationisch sein kann (z. B. kann -NH₂-NH₃ ⁺ sein), kann mit einem geeigneten Anion ein Salz gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Anionen umfassen jene, die von folgenden anorganischen Säuren abgeleitet sind, sind aber nicht auf diese beschränkt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schwefelige Säure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Phosphorsäure und phosphorige Säure.
Beispiele für geeignete organische Anionen umfassen jene, die von folgenden organischen Säuren abgeleitet sind, sind aber nicht auf diese beschränkt: 2-Acetyloxybenzoesäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Asparaginsäure, Benzoesäure, Camphersulfonsäure, Zimtsäure, Zitronensäure, Edetinsäure, Ethandisulfonsäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Gluconsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxymaleinsäure, Hydroxynaphthalincarbonsäure, Isethionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Laurinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Mucinsäure, Oleinsäure, Oxalsäure, Palmitinsäure, Pamoasäure, Panthothensäure, Phenylessigsäure, Phenylsulfonsäure, Propansäure, Brenztraubensäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Sulfanilsäure, Weinsäure, Toluolsulfonsäure und Valeriansäure. Beispiele für geeignete polymere organische Anionen umfassen jene, die von folgenden Polymersäuren abgeleitet sind, sind aber nicht auf diese beschränkt: Gallotanninsäure, Carboxymethylcellulose.
Es kann angemessen oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Solvat der aktiven Verbindung herzustellen, zu reinigen und/oder zu verwenden. Die Bezeichnung „Solvat" wird hierin im herkömmlichen Sinn verwendet und bezieht sich demnach auf einen Komplex gelöster Stoffe (z. B. aktive Verbindung, Salz der aktiven Verbindung) und eines Lösungsmittels. Wenn es sich bei dem Lösungsmittel um Wasser handelt, kann das Solvat angemessen als Hydrat bezeichnet werden, beispielsweise als Monohydrat, Dihydrat, Trihydrat etc.
Es kann angemessen oder wünschenswert sein, die aktive Verbindung in einer chemisch geschützten Form herzustellen und/oder zu reinigen. Die Bezeichnung „chemisch geschützte Form" wird hierin im herkömmlichen chemischen Sinn verwendet und bezieht sich auf eine Verbindung, in der eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen vor unerwünschten chemischen Reaktionen unter spezifischen Bedingungen (z. B. in Bezug auf pH, Temperatur, Strahlung, Lösungsmittel und dergleichen) geschützt sind. In der Praxis werden bekannte chemische Verfahren eingesetzt, um eine funktionelle Gruppe, die sonst reaktiv wäre, unter spezifischen Bedingungen reversibel unreaktiv zu machen. In einer chemisch geschützten Form liegen eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen in Form einer geschützten Gruppe oder einer Schutzgruppe (auch als maskierte oder maskierende Gruppe oder als blockierte oder blockierende Gruppe bekannt) vor. Durch das Schützen einer reaktiven funktionellen Gruppe können Reaktionen durchgeführt werden, an denen anderen ungeschützte reaktive funktionelle Gruppen beteiligt sind, ohne dass es zu einer Beeinflussung der geschützten Gruppe kommt; die Schutzgruppe kann entfernt werden, gewöhnlicherweise in einem darauf folgenden Schritt, im Wesentlichen ohne eine Beeinflussung des verbleibenden Moleküls. Siehe beispielsweise T. Green und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1999).
Eine große Vielfalt solcher „Schutz"-, „blockierenden" oder „maskierenden" Verfahren wird verbreitet eingesetzt und ist auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt. Eine Verbindung mit zwei nicht äquivalenten reaktiven funktionellen Gruppen, die beide unter bestimmten Bedingungen reaktiv wären, könnte beispielsweise derivatisiert werden, um eine der funktionellen Gruppen unter bestimmten Bedingungen zu „schützen" und somit unreaktiv zu machen; die auf diese Weise geschützte Verbindung kann als Reaktant eingesetzt werden, der effektiv nur eine reaktive funktionelle Gruppe aufweist. Nach der gewünschten Reaktion (an der die andere funktionelle Gruppe beteiligt ist) beendet ist, kann die geschützte Gruppe „entschützt" werden, um ihr ihre ursprüngliche Funktionalität zurückzugeben.
Beispielsweise kann eine Hydroxygruppe als Ether (-OR) oder Ester (-OC(=O)R), beispielsweise als t-Butylether, Benzyl-, Benzyhydryl-(Diphenylmethyl-) oder Trityl-(Triphenylmethyl-) Ether; Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylether oder Acetylester (-OC(=O)CH₃, -OAc), geschützt werden.
Ein Aldehyd oder eine Ketongruppe kann beispielsweise als Acetal (R-CH(OR)₂) bzw. Ketal (R₂C(OR)₂) geschützt werden, in dem die Carbonylgruppe (>C=O) beispielsweise durch die Reaktion mit einem primären Alkohol in einen Diether (>C(OR)₂) überführt wird. Das Aldehyd oder die Ketongruppe kann leicht durch eine Hydrolyse unter Einsatz eines großen Wasserüberschusses in Gegenwart einer Säure regeneriert werden.
Eine Aminogruppe kann beispielsweise als Amid (-NRCO-R) oder Urethan (-NRCO-OR) geschützt sein, wie z. B. als Methylamid (-NHCO-CH₃); Benzyloxyamid (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz), t-Butoxyamid (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc), 2-Biphenyl-2-propoxyamid (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc), 9-Fluorenylmethoxyamid (-NH-Fmoc), 6-Nitroveratryloxyamid (-NH-Nvoc), 2-Trimethylsilylethyloxyamid (-NH-Teoc), 2,2,2-Trichlorethoyloxyamid (-NH-Troc), Allyloxyamid (-NH-Alloc), 2-(Phenylsulfonyl)ethyloxyamid (-NH-Psec) oder in geeigneten Fällen (z. B. im Fall von zyklischen Aminen) als Nitroxidradikal (>N-O•).
Eine Carbonsäuregruppe kann beispielsweise als Ester, wie z. B. als C_1-7-Alkylester (z. B. Methylester, t-Butylester), C_1-7-Halogenalkylester (z. B. C_1-7-Trihalogenalkylester), Tri-C_1-7-alkylsilyl-C_1-7-alkylester oder C_5-20-Aryl-C_1-7-alkylester (z. B. Benzylester, Nitrobenzylester), oder als Amid geschützt sein, wie z. B. als Methylamid.
Eine Thiolgruppe kann beispielsweise als Thioether (-SR) geschützt sein, wie z. B. als Benzylthioether, Acetamidomethylether (-S-CH₂NHC(=O)CH₃).
Es kann angemessen oder wünschenswert sein, die aktive Verbindung in Form eines Prodrugs herzustellen, zu reinigen und/oder zu handhaben. Die Bezeichnung „Prodrug" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf eine Verbindung, die, wenn sie metabolisiert wird (z. B. in vivo), den gewünschten, Wirkstoff liefert. Typischerweise ist das Prodrug inaktiv oder weniger aktiv als die aktive Verbindung, kann aber vorteilhafte Handhabungs-, Verabreichungs- und Stoffwechseleigenschaften bereitstellen.
Einige Prodrugs sind beispielsweise Ester der aktiven Verbindung (z. B. ein physiologisch annehmbarer, metabolisch labiler Ester). Während des Stoffwechsels wird die Estergruppe (-C(=O)OR) gespalten, um das aktive Arzneimittel zu liefern. Solche Ester können durch Verestern, beispielsweise mit einer beliebigen der Carbonsäuregruppen (-C(=O)OH) in der Stammverbindung, gebildet werden, wobei, wenn es angemessen ist, andere reaktive Gruppen, die in der Stammverbindung vorhanden sind, zuvor geschützt werden und bei Bedarf danach von den Schutzgruppen befreit werden.
Beispiele für solche metabolisch labilen Ester umfassen jene der Formel -C(=O)OR, worin R Folgendes ist:
C_1-7-Alkyl
(z. B. -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
C_1-7-Aminoalkyl
(z. B. Aminoethyl, 2-(N,N-Diethylamino)ethyl, 2-(4-Morpholino)ethyl) und
Acyloxy-C_1-7-alkyl
(z. B. Acyloxymethyl;
Acyloxyethyl;
Pivaloyloxymethyl;
Acetoxymethyl;
1-Acetoxymethyl;
1-(1-Methoxy-1-methyl)ethylcarbonyloxyethyl;
1-(Benzoyloxy)ethyl; Isopropoxycarbonyloxymethyl;
1-Isopropoxycarbonyloxyethyl; Cyclohexylcarbonyloxymethyl;
1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl;
Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl;
1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl;
(4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxymethyl;
1-(4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl;
(4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxymethyl und
1-(4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl).
Einige Prodrugs werden auch enzymatisch aktiviert, um die aktive Verbindung zu liefern oder eine Verbindung zu liefern, die bei weiterer chemischer Umsetzung die aktive Verbindung liefert (beispielsweise wie in ADEPT, GDEPT, LIDEPT etc.). Das Prodrug kann beispielsweise ein Zuckerderivat oder ein anderes Glykosidkonjugat oder ein Aminosäureesterderivat sein.
Akronyme
Aus Annehmlichkeitsgründen sind viele chemische Gruppierungen durch bekannte Abkürzungen dargestellt, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Folgende: Methyl (Me), Ethyl (Et), n-Propyl (nPr), Isopropyl (iPr), n-Butyl (nBu), sec-Butyl (sBu), Isobutyl (iBu), tert-Butyl (tBu), n-Hexyl (nHex), Cyclohexyl (cHex), Phenyl (Ph), Biphenyl (biPh), Benzyl (Bn), Naphthyl (Naph), Methoxy (MeO), Ethoxy (EtO), Benzoyl (Bz) und Acetyl (Ac).
Aus Annehmlichkeitsgründen sind viele chemische Verbindungen durch bekannte Abkürzungen dargestellt, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Folgende: Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), Isopropanol (i-PrOH), Methylethylketon (MEK), Ether- oder Diethylether (Et₂O), Essigsäure (AcOH), Dichlormethan (Methylenchlorid, DCM), Acetonitril (ACN), Trifluoressigsäure (TFA), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylsulfoxid (DMSO).
Chemische Synthese
Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind, können gemäß bekannten Verfahren synthetisiert werden. Geeignete Reagenzien und Zwischenprodukte sind im Handel erhältlich. Zusätzlich dazu werden mehrere chemische Syntheseverfahren für geeignete Verbindungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung hierin beschrieben. Diese Verfahren können auf bekannte Weise modifiziert und/oder adaptiert werden, um die Synthese zusätzlicher Verbindungen zu erleichtern, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung geeignet sind.
Beispiele für einige geeignete Syntheseverfahren für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend beschrieben.
Bei einem Ansatz wird ein geeignetes Alkandiol zunächst monogeschützt, beispielsweise unter Einsatz von tert-Butylchlordiphenylsilan, und dann monoaktiviert, beispielsweise unter Verwendung von para-Tosylchlorid. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist in dem folgenden Schema dargestellt.
Schema 1
Getrennt davon wird ein geeignetes Arylaldehyd mit 1,3-Dithiopropan umgesetzt, um das entsprechende 1,3-Dithianderivat zu bilden, das dann beispielsweise mit Butyllithium lithiiert wird. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 2
Das lithiierte 1,3-Dithianderivat wird dann mit dem oben beschriebenen monogeschützten, monoaktivierten Alkandiol umgesetzt. Die Silyl-Schutzgruppe wird dann entfernt, beispielsweise unter Einsatz von Tetrabutylammoniumfluorid. Schließlich wird die 1,3-Dithiangruppe entfernt und in eine Carbonylgruppe rücküberführt, beispielsweise unter Einsatz von Kupferchlorid/Kupferoxid, um die Zielverbindung (Arylhydroxyalkylketon) zu liefern. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im folgenden Schema dargestellt.
Schema 3
Bei einem anderen Ansatz wird eine geeignete Arylverbindung zunächst, beispielsweise in einer Friedel-Crafts-Reaktion, unter Einsatz von z. B. Acetylchlorid mit Aluminiumchlorid in ein Arylmethylketon überführt. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 4
Das Arylmethylketon wird dann zur Bildung einer Arylcarbonsäure oxidiert, beispielsweise unter Verwendung von NaOBr. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 5
Die Arylcarbonsäure wird dann in ein Arylacylhalogenid überführt, beispielsweise unter Einsatz von Thionylchlorid. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 6
Das Arylacylhalogenid wird dann in ein reaktives Carbamat (z. B. ein Weinreb-Amid) überführt, beispielsweise unter Einsatz von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 7
Getrennt davon wird ein geeignetes Halogenalkanol hergestellt, beispielsweise aus einem entsprechenden Diol oder zyklischen Ether (z. B. THF, THP) und unter Einsatz von beispielsweise HBr. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 8
Das Halogenalkanol wird dann mit Dihydropyran zur Bildung des entsprechenden Tetrahydropyranethers umgesetzt, der dann wiederum mit Magnesium zur Bildung des entsprechenden Grignard-Reagens umgesetzt wird. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 9
Das Grignard-Reagens wird dann mit einem geeigneten, oben beschriebenen Weinreb-Amid zur Bildung des entsprechenden Aryltetrahydropyranoxyalkylketons umgesetzt. Ein Beispiel dafür ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 10
Die Tetrahydropyran-Schutzgruppe wird dann beispielsweise unter Einsatz eines von verschiedenen bekannten einfachen Verfahren entfernt (wie beispielsweise in Green und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 49–55, J. Wiley, New York (1999), erläutert), um die Zielverbindung (Arylhydroxyalkylketon) zu liefern. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 11
Bei einem anderen Ansatz wird ein geeignetes Bromalkan zunächst in das entsprechende Grignard-Reagens überführt und dann mit einem geeigneten, oben beschriebenen Weinreb-Amid umgesetzt, um die Zielverbindung (z. B. Arylalkylketon) zu liefern. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 12
Schema 13
Bei einem anderen Ansatz wird ein geeignetes Dihalogenalkan, z. B. ein Dibromalkan, in ein entsprechendes Di-Grignard-Reagens überführt. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 14
Getrennt davon wird ein geeignetes Weinreb-Amid hergestellt. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 15
Das Di-Grignard-Reagens wird dann mit dem Weinreb-Amid umgesetzt, um die Zielverbindung (Di-Keton) zu liefern.
Schema 16
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit Phosphonsäuregruppen umfassen beispielsweise die nachstehend beschriebenen Verfahren.
In einem Verfahren wird Ethenylidenbisphosphonat (CH₂=C(P(=O)(OR)₂)₂) aus Paraformaldehyd, Diethylamin und einem Tetraalkylmethylenbisphosphonat (H₂C(P(=O)(OR)₂)₂) beispielsweise unter Einsatz des von Degenhardt und Burdsall (1986) beschriebenen Verfahrens hergestellt. Das Ethenylidenbisphosphonat wird dann mit einem geeigneten Arylhydroxyalkylketon in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin beispielsweise unter Einsatz des von Herczegh et al. (2002) beschriebenen Verfahrens umgesetzt. Die Phosphatestergruppen, z. B. Ethylgruppen, werden z. B. mit Trimethylsilylbromid entfernt oder belassen. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 17
In einem anderen Verfahren wird ein geeignetes Arylhydroxyalkylketon mit Triethylorthoformiat und Diethylphosphit (HP(=O)(OEt)₂) beispielsweise unter Einsatz des von Herczegh et al. (2002) beschriebenen Verfahrens erhitzt. Die Phosphatestergruppen, z. B. Ethylgruppen, werden wiederum z. B. mit Trimethylsilylbromid entfernt oderbelassen. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 18
In einem anderen Verfahren wird 1,5-Dibrombutan mit Triethylphosphit beispielsweise durch das von Eberhard und Westheimer (1965) beschriebene Verfahren umgesetzt, um Diethyl-5-brompentylphosphonat zu liefern. Das resultierende Bromid wird dann mit Magnesium in Diethylether oder Tetrahydrofuran umgesetzt, um das entsprechende Grignard-Reagens zu liefern. Dieses kann mit einem geeigneten, oben beschriebenen Weinreb-Amid verbunden werden. Die Phosphatestergruppen können dann durch Rückflusserhitzen in konzentrierter HCl oder mit Trimethylsilylbromid entfernt werden. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 19
Schema 20
Reduzierte Ketone (z. B. bei denen die (-C(=O)-)-Gruppe durch -CH(OH)- ersetzt wurde) können beispielsweise durch das Umsetzen des Ketons mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. NaBH₄, typischerweise vor dem Einführen der endständigen Hydroxygruppe hergestellt werden. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 21
Entsprechende Derivate der Hydroxyverbindung können beispielsweise vor dem Einführen der endständigen Hydroxygruppe hergestellt werden. Beispielsweise kann die Hydroxygruppe (-CH(OH)-) in einen Ether (z. B. einen C_1-7-Alkylether) z. B. durch das Umsetzen mit einem Halogenalkan (z. B. Bromalkan) und einer Base (z. B. K₂CO₃) überführt werden. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 22
Weitere Derivate können beispielsweise durch das Umsetzen der Hydroxygruppe (-CH(OH)-) mit Methansulfonylchlorid (um ein Sulfonat zu liefern); mit Acetylchlorid (um ein Acetat zu liefern); mit Iodmethan (z. B. um einen Methylether zu liefern) und mit Benzylchlorid (um einen Benzylether zu liefern) hergestellt werden.
Das Keton kann vor einem folgenden Hydroborierungsschritt auch beispielsweise als Dithiangruppe geschützt werden. Die folgende Entfernung der Schutzgruppen liefert das gewünschte Keton. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 23
Bei einem anderen Ansatz kann das Grignard-Reagens direkt mit einem Aldehyd umgesetzt und dann oxidiert werden, um das Dihydroxyderivat zu liefern. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 24
Bei einem anderen Ansatz kann ein Keton direkt mit einem Alken-Grignard-Reagens umgesetzt werden, um den resultierenden Alkohol zu liefern. Durch Hydroborierung entsteht der Di-Alkohol. Ein Beispiel für ein solches Verfahren ist im nachstehenden Schema dargestellt.
Schema 25
Die Produkte können beispielsweise mittels Säulenchromatographie gereinigt werden.
Anwendungen
Die vorliegende Erfindung stellt eine aktive Verbindung, genauer gesagt aktive Ketone und reduzierte Ketone und Derivate davon, wie hierin beschrieben bereit, die z. B. Osteoklasten inhibieren, beispielsweise das Überleben, die Bildung und/oder Aktivität von Osteoklasten inhibieren und/oder die die Knochenresorption inhibieren. Die Verbindungen können aus diesem Grund als „Osteoklasten-Inhibitoren" und/oder „Knochenresorptionsinhibitoren" bezeichnet werden und sind, wie hierin beschrieben, wirksam zur Behandlung von Knochenerkrankungen, Knochenstörungen, durch Osteoklasten vermittelten Leiden, durch Knochenresorption gekennzeichneten Leiden etc.
Die Bezeichnung „aktiv" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Verbindungen, die in der Lage sind, das Überleben, die Bildung und/oder Aktivität von Osteoklasten zu inhibieren und/oder die Knochenresorption zu inhibieren, und umfasst spezifisch beide Verbindungen mit intrinsischer Aktivität (Arzneimittel) sowie Prodrugs solcher Verbindungen, wobei die Prodrugs selbst nur eine geringe oder keine intrinsische Aktivität aufweisen.
Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung sind ohne Probleme in der Lage zu bestimmen, ob eine Kandidatenverbindung das Überleben, die Bildung und/oder Aktivität von Osteoklasten inhibiert und/oder die Knochenresorption inhibiert oder nicht. Geeignete Verfahren, die angemessenerweise eingesetzt werden können, um die hemmende Wirkung einer bestimmten Verbindung zu ermitteln, werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Verwendung in Inhibitionsverfahren
Hierin wird auch ein Verfahren zur Inhibition des Überlebens, der Bildung und/oder Aktivität von Osteoklasten in vitro oder in vivo beschrieben, das das Kontaktieren eines Osteoklasten mit einer wirksamen Menge einer hierin beschriebenen aktiven Verbindung umfasst.
Es wird hierin ebenfalls ein Verfahren zur Inhibition der Knochenresorption in vitro oder in vivo beschrieben, das das Kontaktieren von Zellen im Knochenmikroumfeld mit einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen aktiven Verbindung umfasst.
Die Bezeichnung „Zellen im Knochenmikroumfeld" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Zellen, wie z. B. Osteoblasten, Osteoklasten, Osteozyten und Knochenmarkstromazellen, die sich sehr nahe zum Knochen befinden (z. B. innerhalb von 100 μm in Bezug auf die Knochenoberfläche).
Knochenstörungen
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch wirksam zur Behandlung von Knochenstörungen, beispielsweise durch Osteoklasten vermittelten Leiden (als „Osteoklasten-Inhibitoren") und/oder durch Knochenresorption gekennzeichneten Leiden (als „Knochenresorptionsinhibitoren").
Beispiele für solche Leiden umfassen Folgende, sind aber nicht auf diese beschränkt:
Skeletterkrankungen, einschließlich, aber nicht ausschließlich, eine pathologisch niedrige Knochenmineraldichte, wie z. B.:
Osteoporose (einschließlich z. B. Steroid-induzierte Osteoporose);
Osteopetrose;
Osteoarthritis;
ektope Knochenbildung;
Paget-Knochenkrankheit (Osteitis deformans);
rheumatoide Arthritis;
Hyperkalzämie, die durch Leiden in Zusammenhang mit gesteigerter Knochenresorption hervorgerufen wird, einschließlich, aber nicht ausschließlich: Vitamin-D-Intoxikation, primäre oder tertiäre Nebenschilddrüsenüberfunktion, Immobilisierung und Sarkoidose;
Knochenneoplasie, sowohl als Primärtumor als auch als Metastasen, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Osteosarkome und Osteome (Zheng et al., J. Cell. Biochem., Band 70, S. 121 (1998)) und mit Krebs assoziierte Knochenerkrankungen (z. B. Hyperkalzämie von Malignomen, Knochenmetastasen, osteolytische Knochenmetastasen, multiple Myelome, Brustkarzinome);
aseptische Lockerung von Prothesenimplantaten (künstliche Gelenke, wie z. B. Knie, Hüften etc., können sich aufgrund der durch eine örtliche Entzündung ausgelösten Osteoklastenaktivität lockern) (siehe z. B. L. M. Childs et al., Journal of Bone and Mineral Research, Band 16, Nr. 2, S. 338–347 (2001)).
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Knochenstörung um Osteoporose, rheumatoide Arthritis, mit Krebs assoziierte Knochenerkrankungen, die Paget-Krankheit oder eine aseptische Lockerung von Protheseimplantaten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Knochenstörung um Osteoporose (z. B. Osteoporose, die nicht mit einer Entzündung zusammenhängt, z. B. Osteoporose aufgrund einer genetischen Prädisposition, eines Geschlechtshormonmangels oder des Alters), mit Krebs assoziierte Knochenerkrankungen, die Paget-Knochenkrankheit oder eine aseptische Lockerung von Protheseimplantaten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Knochenstörung um Osteoporose (z. B. Osteoporose, die nicht mit einer Entzündung zusammenhängt, und/oder Osteoporose aufgrund einer genetischen Prädisposition, eines Geschlechtshormonmangels oder des Alters).
Entzündungs-/Immunerkrankungen
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen auch eine Makrophagenhemmende Wirkung auf und sind somit wirksam zur Behandlung von Leiden in Zusammenhang mit einer Entzündung oder der Aktivierung des Immunsystems.
Beispiele für solche Leiden umfassen Folgende, sind aber nicht auf diese beschränkt:
Erkrankungen mit einer Entzündungs- oder Autoimmunkomponente, einschließlich allergische Erkrankungen, wie z. B. Atopie, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis, Anaphylaxie, allergische bronchopulmonale Aspergillose und exogen-allergische Alveolitis (Vogelzüchterlunge, Farmerlunge, Befeuchterlunge, Maizarbeiterlunge); Allergien, einschließlich Flohallergiedermatitis bei Säugetieren, wie z. B. Haustieren, wie z. B. Hunden und Katzen, Kontaktallergene, einschließlich Mückenstiche oder andere Insektenstichallergien, Giftefeu, Gifteichen, Giftsumach oder andere Hautallergene; Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht ausschließlich, Typ-I-Diabetes, Morbus Crohn, Multiple Sklerose, Arthritis, rheumatoide Arthritis (Ogata et al., J. Pathol, Band 182, S. 106 (1997); Gong et al., J. Exp. Med., Band 186, S. 131 (1997)), systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto-Thyreoiditis), Autoimmunlebererkrankungen, wie z. B. Hepatitis und primäre biliäre Leberzirrhose, Schilddrüsenüberfunktion (Basedow-Krankheit, Thyreotoxikose), insulinresistenter Diabetes, Autoimmunnebennierenrindeninsuffizienz (Addison-Krankheit), Autoimmunoophoritis, Autoimmunorchitis, autoimmune hämolytische Anämie, paraoxysmale Kältehämoglobinurie, Behçet-Krankheit, Autoimmunthrombozytopenie, Autoimmunneutropenie, perniziöse Anämie, Erythroblastopenie, Autoimmungerinnungsstörungen, Goldflam-Krankheit, experimentelle allergische Enzephalomyelitis, Autoimmunpolyneuritis, Pemphigus und andere bullöse Erkrankungen, rheumatische Karditis, Goodpasture-Syndrom, Postkardiotomiesyndrom, Sjögren-Syndrom, Polymyositis, Dermatomyositis und Sklerodermia; Krankheitszustände aufgrund unangemessener lokaler oder systemischer Entzündungen, beispielsweise das Reizdarmsyndrom (Mazzucchelli et al., J. Pathol., Band 178, S. 201 (1996)), Hauterkrankungen, wie z. B. Psoriasis und Knötchenflechte, Delayed-Type Hypersensitivity (DTH), chronische Lungenentzündung, z. B. pulmonale Alveolitis und pulmonales Granulom; Gingivitis oder andere periodontale Erkrankungen und Knochenentzündungen in Zusammenhang mit Läsionen endodontischen Ursprungs (Volejnikova et al., Am. J. Pathol. Band 150, S. 1711 (1997)), allergische Lungenkrankheiten, wie z. B. exogenallergische Alveolitis (Sugiyama et al., Eur. Respir. J. Band 8, S. 1084 (1995)) und Entzündungen in Zusammenhang mit der Histaminfreisetzung durch Basophile (Dvorak et al., J. Allergy Clin. Immunol., Band 98, S. 355 (1996)), wie z. B. Heuschnupfen, der Histaminfreisetzung durch Mastzellen (Galli et al., Ciba Foundation Symposium, Band 147, S. 53 (1989)) oder Mastzelltumoren, Arten von allergischen Reaktionen vom Typ 1 (Anaphylaxe, Hautallergie, Nesselsucht, allergische Rhinitis und allergische Gastroenteritis); Colitis ulcerosa.
Verwendung in Therapieverfahren
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder tierischen Körper durch eine Therapie.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung einer Knochenstörung, beispielsweise eines durch Osteoklasten vermittelten Leidens und/oder eines durch Knochenresorption gekennzeichneten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung eines durch Osteoklasten vermittelten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung eines durch Knochenresorption gekennzeichneten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs assoziierten Knochenerkrankungen, der Paget-Krankheit oder der aseptischen Lockerung von Protheseimplantaten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um eine Behandlung eines Leidens in Zusammenhang mit einer Entzündung oder der Aktivierung des Immunsystems, wie hierin beschrieben.
Verwendung zur Herstellung von Medikamenten
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer hierin beschriebenen aktiven Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung für eine Behandlung.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung einer Knochenstörung, beispielsweise eines durch Osteoklasten vermittelten Leidens und/oder eines durch Knochenresorption gekennzeichneten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung eines durch Osteoklasten vermittelten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung eines durch Knochenresorption gekennzeichneten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs assoziierten Knochenerkrankungen, der Paget-Krankheit oder der aseptischen Lockerung von Protheseimplantaten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um eine Behandlung eines Leidens in Zusammenhang mit einer Entzündung oder der Aktivierung des Immunsystems, wie hierin beschrieben.
Behandlungsverfahren
Hierin wird auch ein Behandlungsverfahren beschrieben, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der hierin beschriebenen aktiven Verbindung, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, umfasst.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung einer Knochenstörung, beispielsweise eines durch Osteoklasten vermittelten Leidens und/oder eines durch Knochenresorption gekennzeichneten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung eines durch Osteoklasten vermittelten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung eines durch Knochenresorption gekennzeichneten Leidens, wie hierin beschrieben.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um die Behandlung von Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs assoziierten Knochenerkrankungen, der Paget-Krankheit oder der aseptischen Lockerung von Protheseimplantaten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Behandlung um eine Behandlung eines Leidens in Zusammenhang mit einer Entzündung oder der Aktivierung des Immunsystems, wie hierin beschrieben.
Behandlung
Die Bezeichnung „Behandlung" bezieht sich, wie hierin in Zusammenhang mit der Behandlung eines Leidens verwendet, im Allgemeinen auf Behandlung und Therapie von einem Menschen oder einem Tier (z. B. in veterinärmedizinischen Anwendungen), wobei eine erwünschte therapeutische Wirkung erzielt wird, beispielsweise das Hemmen des Fortschreitens der Erkrankung, und umfasst die Reduktion der Fortschrittsrate, ein Anhalten der Fortschrittsrate, eine Verbesserung des Zustands und eine Heilung des Leidens. Die Behandlung als prophylaktische Maßnahme (d. h. als Prophylaxe) gehört ebenfalls dazu. Beispielsweise ist die Verwendung bei perimenopausalen Frauen, die noch keine Osteoporose haben, aber ein Risiko haben, Osteoporose zu bekommen, von dem Ausdruck „Behandlung" umfasst.
Die Bezeichnung „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf die Menge einer aktiven Verbindung oder eines Materials, einer Zusammensetzung oder Dosierungsform, die eine aktive Verbindung umfasst, die wirksam ist, um eine gewünschte therapeutische Wirkung in Verbindung mit einem vernünftigen Verhältnis von Nutzen zu Risiko bei Verabreichung gemäß einem gewünschten Behandlungsschema zu erzielen.
Die Bezeichnung „Behandlung" umfasst Kombinationsbehandlungen und -therapien, bei denen zwei oder mehrere Behandlungen oder Therapien, beispielsweise aufeinander folgend oder gleichzeitig, kombiniert werden.
Beispiele für Behandlungen und Therapien umfassen Chemotherapie (die Verabreichung von Wirkstoffen, einschließlich beispielsweise Arzneimittel, Antikörper (z. B. wie in der Immuntherapie), Prodrugs (z. B. wie in der photodynamischen Therapie, GDEPT, ADEPT etc.)), chirurgische Eingriffe, Strahlentherapie und Gentherapie, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Weitere Anwendungen
Aktive Verbindungen können auch als Zellkulturadditive eingesetzt werden, um Osteoklasten zu inhibieren, beispielsweise um das Überleben, die Bildung und/oder Aktivität von Osteoklasten zu inhibieren.
Aktive Verbindungen können auch als Teil eines In-vitro-Tests eingesetzt werden, beispielsweise um zu bestimmen, ob die Wahrscheinlichkeit besteht, dass ein Kandidatenwirt von der Behandlung mit der jeweiligen Verbindung profitiert.
Aktive Verbindungen können auch als Standard, beispielsweise in einem Test, eingesetzt werden, um andere aktive Verbindungen, andere Osteoklasten-Inhibitoren etc. zu identifizieren.
Sets
Hierin wird auch ein Set beschrieben, das Folgendes umfasst: (a) eine hierin beschriebene aktive Verbindung oder eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene aktive Verbindung umfasst, z. B. vorzugsweise in einem geeigneten Behälter und/oder mit einer geeigneten Verpackung bereitgestellt; und (b) Gebrauchsanweisungen, z. B. schriftliche Anweisungen darüber, wie die aktive Verbindung oder Zusammensetzung zu verabreichen ist.
Schriftliche Anweisungen können auch eine Liste der Indikationen umfassen, die durch den Wirkstoff wirksam behandelt werden können.
Verabreichungswege
Die aktive Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung, die die aktive Verbindung umfasst, kann einem Individuum auf einem beliebigen angemessenen Verabreichungsweg verabreicht werden, nämlich systemisch/peripher oder topisch (d. h. an der gewünschten Wirkungsstelle).
Verabreichungswege umfassen den oralen (z. B. durch Ingestion), bukkalen, sublingualen, transdermalen (einschließlich z. B. durch eine Auflage, Heftpflaster etc.), transmukosalen (einschließlich z. B. durch eine Auflage, Heftpflaster etc.), intranasalen (z. B. durch ein Nasenspray), Okularen (z. B. durch Augentropfen), pulmonalen (z. B. durch Inhalation oder Insufflationstherapie beispielsweise durch ein Aerosol z. B. durch den Mund oder die Nase), rektalen (z. B. durch ein Suppositorium oder einen Einlauf), vaginalen (z. B. durch ein Pessar), parenteralen Weg, beispielsweise durch Injektion, einschließlich subkutane, intradermale, intramuskuläre, intravenöse, intraarterielle, intrakardiale, intrathekale, intraspinale, intrakapsuläre, subkapsuläre, intraorbitale, intraperitoneale, intratracheale, subcuticulare, intraartikulare, subarachnoide und intrasternale Injektion; oder das Implantieren eines Depots oder Reservoirs, beispielsweise subkutan oder intramuskulär, sind aber nicht auf diese beschränkt.
Das Individuum/der Patient
Bei dem Individuum/dem Patienten kann es sich um Chordata, Wirbeltiere, Säugetiere, Vögel, Reptilien (z. B. Schlangen, Echsen, Krokodile), Amphibien (z. B. Frösche, Kröten), Knochenfische (z. B. Lachs, Scholle, Aal, Lungenfisch), Knorpelfische (z. B. Haie, Rochen) oder kieferlose Fische (z. B. Neunauge, Schleimaal) handeln.
Das Individuum/der Patient kann ein Säugetier, ein Plazentatier, ein Beuteltier (z. B. Känguru, Wombat), ein Kloakentier (z. B. Schnabeltier), ein Nagetier (z. B. Meerschweinchen, Hamster, Ratte, Maus) sein, zu dem Mausartigen (z. B. Maus), den Hasenartigen (z. B. Kaninchen), Vögeln (z. B. Vogel), den Hundeartigen (z. B. Hund), den Katzenartigen (z. B. Katze), den Pferdeartigen (z. B. Pferd), den Schweineartigen (z. B. Schwein), den Schafartigen (z. B. Schaf), den Rinderartigen (z. B. Kuh), den Primaten, Affenartigen (z. B. Affe oder Menschenaffe) gehören, ein Affe (z. B. Seidenaffe, Pavian), ein Menschenaffe (z. B. Gorilla, Schimpanse, Orang-Utan, Gibbon) oder ein Mensch sein.
Weiters kann sich das Individuum/der Patient in einem beliebigen Entwicklungsstadium befinden und (kann beispielsweise ein Fötus sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Individuum/der Patient ein Mensch.
Formulierungen
Wenngleich es möglich ist, dass die aktive Verbindung allein verabreicht wird, wird sie vorzugsweise als pharmazeutische Formulierung (z. B. Zusammensetzung, Präparat, Medikament) verabreicht, die zumindest eine oben definierte aktive Verbindung gemeinsam mit einem oder mehreren anderen pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, umfasst, einschließlich, aber nicht ausschließlich, pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten, Adjuvanzien, Füllstoffe, Puffer, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel, Gleitmittel, Stabilisatoren, Lösungsvermittler, Tenside (z. B. Be netzungsmittel), Maskierungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe. Die Formulierung kann ferner weitere Wirkstoffe umfassen, beispielsweise andere therapeutische oder prophylaktische Mittel.
Die vorliegende Erfindung stellt demnach weiters oben definierte pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, die das Mischen zumindest einer oben definierten aktiven Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, wie z. B. Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten etc., umfasst. Wenn die Zusammensetzung in voneinander getrennten Einheiten (z. B. Tabletten etc.) formuliert wird, enthält jede Einheit eine vorbestimmte Menge (Dosierung) der aktiven Verbindung.
Die Bezeichnung „pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich, wie hierin verwendet, auf Verbindungen, Inhaltsstoffe, Materialien, Zusammensetzungen, Dosierungsformen etc., die einer vernünftigen medizinischen Einschätzung zufolge für den Einsatz in Kontakt mit den Geweben des jeweiligen Individuums (z. B. eines Menschen) ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder andere Probleme und Komplikationen in Verbindung mit einem angemessenen Verhältnis von Nutzen und Risiko geeignet sind. Jeder Träger, jedes Verdünnungsmittel, jeder Exzipient etc. muss auch in dem Sinn „annehmbar" sein, dass er/es mit den anderen Inhaltsstoffen der Formulierung verträglich ist.
Geeignete Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten etc. sind in pharmazeutischen Standardwerken, wie z. B. Remington's Pharmaceutical Sciences (18. Aufl.), Mack Publishing Company, Esston, Pa. (1990), und Handbook of Pharmaceutical Excipients (2. Aufl.) (1994), zu finden.
Die Formulierungen können durch beliebige Verfahren, die auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen den Schritt des Verbindens der aktiven Verbindung mit einem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Inhaltsstoffe darstellt. Im Allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, dass die aktive Verbindung mit Trägern (z. B. flüssigen Trägern, fein zerkleinerten festen Trägern etc.) innig vermischt wird und das Produkt, bei Bedarf, in eine bestimmte Form gebracht wird.
Die Formulierung kann so hergestellt werden, dass sie eine rasche oder langsame Freisetzung, eine unmittelbare, verzögerte, zeitlich angepasste oder Retard-Freisetzung oder eine Kombination davon bereitstellt.
Formulierungen können geeigneterweise in Form von Flüssigkeiten, Lösungen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Suspensionen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Emulsionen (z. B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Elixieren, Sirupen, Electuarien, Mundspülungen, Tropfen, Tabletten (einschließlich z. B. beschichtete Tabletten), Granula, Pulvern, Lutschtabletten, Pastillen, Kapseln (einschließlich z. B. harte und weiche Gelatinekapseln), Stärkekapseln, Pillen, Ampullen, Boli, Suppositorien, Pessaren, Tinkturen, Gelen, Pasten, Salben, Cremen, Lotionen, Ölen, Schäumen, Sprays, Sprühnebeln oder Aerosolen vorliegen.
Formulierungen können geeigneterweise als Auflage, Heftpflaster, Verband, Kompresse oder dergleichen vorliegen, die mit einer oder mehreren aktiven Verbindungen und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen, einschließlich beispielsweise Penetrations-, Permeations- und Absorptionsverstärkern, imprägniert sein können. Formulierungen können geeigneterweise auch in Form eines Depots oder Reservoirs bereitgestellt werden.
Die aktive Verbindung kann in einer oder mehreren anderen pharmazeutisch annehmbaren Inhaltsstoffen gelöst oder suspendiert oder mit diesen vermischt sein. Die aktive Verbindung kann in einem Liposom oder anderen Mikroteilchen bereitgestellt werden, das so gestaltet ist, dass es die aktive Verbindung beispielsweise auf Blutkomponenten oder eines oder mehrere Organe richtet.
Formulierungen, die zur oralen Verabreichung (z. B. durch Ingestion) geeignet sind, umfassen Flüssigkeiten, Lösungen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Suspensionen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Emulsionen (z. B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Elixiere, Sirupe, Electuarien, Tabletten, Granula, Pulver, Kapseln, Stärkekapseln, Pillen, Ampullen, Boli.
Formulierungen, die zur bukkalen Verabreichung geeignet sind, umfassen Mundspülungen, Lutschtabletten, Pastillen sowie Auflagen, Heftpflaster, Depots und Reservoirs. Lutschtabletten umfassen typischerweise die aktive Verbindung in einer mit Geschmack versetzten Basis, gewöhnlicherweise Saccharose oder Akaziengummi oder Tragant. Pastillen umfassen die aktive Verbindung typischerweise in einer inerten Matrix, wie z. B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi. Mundspülungen umfassen die aktive Verbindung typischerweise in einem geeigneten flüssigen Träger.
Formulierungen, die zur sublingualen Verabreichung geeignet sind, umfassen Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Kapseln und Pillen.
Formulierungen, die zur oralen transmukosalen Verabreichung geeignet sind, umfassen Flüssigkeiten, Lösungen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Suspensionen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Emulsionen (z. B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Mundspülungen, Lutschtabletten, Pastillen sowie Auflagen, Heftpflaster, Depots und Reservoirs.
Formulierungen, die zur nicht-oralen, transmukosalen Verabreichung geeignet sind, umfassen Flüssigkeiten, Lösungen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Suspensionen (z. B. wässrige, nicht-wässrige), Emulsionen (z. B. Öl-in-Wasser, Wasser-in-Öl), Suppositorien, Pessare, Gele, Pasten, Salben, Cremen, Lotionen, Öle sowie Auflagen, Heftpflaster, Depots und Reservoirs.
Formulierungen, die zur transdermalen Verabreichung geeignet sind, umfassen Gele, Pasten, Salben, Cremen, Lotionen und Öle sowie Auflagen, Heftpflaster, Verbände, Kompressen, Depots und Reservoirs.
Tabletten können durch herkömmliche Mittel hergestellt werden, z. B. durch Komprimieren oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Inhaltsstoffen. Komprimierte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch das Komprimieren der aktiven Verbindung in freifließender Form, wie z. B. in Pulver- oder Granulaform, gegebenenfalls gemischt mit einem oder mehreren Bindemitteln (z. B. Povidon, Gelatine, Akaziengummi, Sorbit, Tragant, Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen oder Verdünnungsmitteln (z. B. Lactose, mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Silica); Abbaumitteln (z. B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose); Tensiden oder Dispersionsmitteln oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat); Konservierungsmitteln (z. B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure); Geschmacksstoffen; Geschmacksverstärkern und Süßstoffen hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch das Formen eines Gemischs der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel benetzt ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingekerbt werden und so formuliert sein, dass sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung der aktiven Verbindung darin beispielsweise unter Einsatz von Hydroxypropylmethylcellulose in variierenden Anteilen zur Bereitstellung des gewünschten Freisetzungsprofils bereitstellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer Beschichtung bereitgestellt werden, um die Freisetzung zu beeinflussen, beispielsweise mit einer darmlöslichen Beschichtung, um eine Freisetzung in Teilen des Darms und nicht im Magen bereitzustellen.
Salben werden typischerweise aus der aktiven Verbindung und einer Paraffin- oder wassermischbaren Salbenbasis hergestellt.
Cremen werden typischerweise aus der aktiven Verbindung und einer Öl-in-Wasser-Cremebasis hergestellt. Wenn gewünscht kann die wässrige Phase der Cremebasis beispielsweise zumindest etwa 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols umfassen, d. h. eines Alkohols mit zwei oder mehreren Hydroxylgruppen, wie z. B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglykol und Gemische davon. Die topischen Formulierungen können wünschenswerterweise eine Verbindung umfassen, die die Absorption und Penetration der aktiven Verbindung durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verbessert. Beispiele für solche dermalen Penetrationsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga.
Emulsionen werden typischerweise aus der aktiven Verbindung und einer öligen Phase hergestellt, die gegebenenfalls nur einen Emulgator oder ein Gemisch zumindest eines Emulgators mit einem Fett oder einem Öl oder mit einem Fett und einem Öl umfasst. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator gemeinsam mit einem lipophilen Emulgator verwendet, der als Stabilisator wirkt. Vorzugsweise werden sowohl ein Öl als auch ein Fett verwendet. Gemeinsam bildet der Emulgator/bilden die Emulgatoren mit oder ohne Stabilisator(en) das so genannte Emulgierwachs, und das Wachs bildet gemeinsam mit dem Öl und/oder Fett die so genannte Emulgatorsalbenbasis, die die ölige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet.
Geeignete Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat. Die Wahl der geeigneten Öle oder Fette für die Formulierung beruht auf dem Erreichen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen wahrscheinlich eingesetzt werden, sehr gering sein kann. Die Creme sollte demnach vorzugsweise nicht fett, nicht-fleckenbildend und auswaschbar sein mit einer geeigneten Konsistenz, um das Austreten aus Tuben oder anderen Behältern zu verhindern. Unverzweigte oder verzweigte, mono- oder dibasische Alkylester, wie z. B. Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch verzweigter Ester, das als Crodamol CAP bekannt ist, können eingesetzt werden, wobei die letzten drei Ester zu bevorzugen sind. Diese können in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften allein oder in Kombination eingesetzt werden. Alternativ dazu können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie z. B. weißes Petrolatum und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, eingesetzt werden.
Formulierungen, die zur intranasalen Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger flüssig ist, umfassen beispielsweise Nasensprays, Nasentropfen, oder durch Aerosolverabreichung durch einen Zerstäuber geeignet sind, umfassen wässrige oder ölige Lösungen der aktiven Verbindung.
Formulierungen, die zur intranasalen Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, umfassen beispielsweise jene, die in Form eines groben Pulvers mit einer Teilchengröße, die z. B. im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 μm liegt, vorliegen, wobei dieses so verabreicht wird, dass es geschnupft wird, d. h. durch rasche Inhalation durch die Nase aus einem Behälter des Pulvers, der nahe an die Nase gehalten wird.
Geeignete Formulierungen zur pulmonalen Verabreichung (z. B. durch Inhalations- oder Insufflationstherapie) umfassen jene, die in Form eines Aerosolsprays in einer unter Druck stehenden Verpackung vorliegen, wobei ein geeignetes Treibmittel eingesetzt wird, wie z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder andere geeignete Gase.
Formulierungen, die zur Okularen Verabreichung geeignet sind, umfassen Augentropfen, worin die aktive Verbindung in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die aktive Verbindung, gelöst oder suspendiert ist.
Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, können in Form von Suppositorien mit einer geeigneten Basis, wie z. B. natürlichen oder gehärteten Ölen, Wachsen, Fetten, halbflüssigen oder flüssigen Polyolen, wie z. B. Kakaobutter oder Salicylat; oder als Lösung oder Suspension zur Behandlung durch einen Einlauf vorliegen.
Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können in Form von Pessaren, Tampons, Cremen, Gelen, Pasten, Schäumen oder Sprayformulierungen vorliegen, die zusätzlich zu der aktiven Verbindung beispielsweise Träger umfassen, die auf dem Gebiet der Erfindung als geeignet bekannt sind.
Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung (z. B. durch Injektion) geeignet sind, umfassen wässrige oder nicht-wässrige, isotonische, pyrogenfreie, sterile Flüssigkeiten (z. B. Lösungen, Suspensionen), in denen die aktive Verbindung gelöst, suspendiert oder auf andere Weise bereitgestellt ist (z. B. in einem Liposom oder einem anderen Mikroteilchen). Solche Flüssigkeiten können zusätzlich dazu weitere pharmazeutisch annehmbare Inhaltsstoffe umfassen, wie z. B. Antioxidationsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Bakteriostatika, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel und gelöste Stoffe, die die Formulierung mit dem Blut (oder einer anderen Körperflüssigkeit von Bedeutung) des gewünschten Rezipienten isotonisch machen. Beispiele für Exzipienten umfassen beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Beispiele für geeignete isotonische Träger zur Verwendung in solchen Formulierungen umfassen Natriumchlorid-Injektion, Ringersche Lösung oder Ringer-Laktat. Typischerweise beträgt die Konzentration der aktiven Verbindung in der Flüssigkeit etwa 1 ng/ml bis etwa 10 μg/ml, beispielsweise von etwa 10 ng/ml bis etwa 1 μg/ml. Die Formulierungen können in verschlossenen Behältern, beispielsweise Ampullen und Phiolen, mit einer Dosis oder mehreren Dosen vorliegen und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Extemporierte Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granula und Tabletten hergestellt werden.
Dosierung
Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung ist klar, dass die geeignete Dosierung der aktiven Verbindungen und Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen umfassen, von Patienten zu Patienten variieren kann. Die Bestimmung der optimalen Dosierung umfasst im Allgemeinen das Abwägen des Ausmaßes des therapeutischen Nutzens gegen etwaige Risken oder schädliche Nebenwirkungen. Das gewählte Dosierungsmaß hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich, aber nicht ausschließlich, der Aktivität der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungs weg, dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Ausscheidungsrate der Verbindung, der Behandlungsdauer, anderen Arzneimitteln, Verbindungen und/oder Materialien, die kombiniert eingesetzt werden, der Schwere der Erkrankung und der Spezies, dem Geschlecht, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand, dem allgemeinen Gesundheitszustand und der Krankengeschichte des Patienten. Die Menge der Verbindung und der Verabreichungsweg liegen letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes, Veterinärmediziners oder Klinikers, wenngleich die Dosierung im Allgemeinen so auszuwählen ist, dass im Wirkungsbereich lokale Konzentrationen erzielt werden, die die gewünschte Wirkung hervorrufen, ohne zu wesentlichen schädlichen Nebenwirkungen zu führen.
Die Verabreichung kann in einer Dosis, kontinuierlich oder mit Unterbrechungen (z. B. in Dosen in geeigneten Abständen unterteilt) im Verlauf der Behandlung erfolgen. Verfahren zur Bestimmung der wirksamsten Verabreichungsmittel und -dosierung sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt und variieren in Abhängigkeit von der für die Therapie verwendeten Formulierung, dem Ziel der Therapie, der/den behandelten Zielzelle(n) und dem behandelten Individuum. Einmalige oder mehrmalige Verabreichungen können mit der Dosierung und in dem Schema erfolgen, die durch den behandelnden Arzt, Veterinärmediziner oder Kliniker ausgewählt werden.
Im Allgemeinen liegt eine geeignete Dosis der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 100 μg bis etwa 250 mg (noch typischer von etwa 100 μg bis etwa 25 mg) pro kg Körpergewicht des Individuums pro Tag. Wenn es sich bei der aktiven Verbindung um ein Salz, einen Ester, ein Amid, ein Prodrug oder dergleichen handelt, wird die verabreichte Menge basierend auf der Stammverbindung berechnet, wodurch das tatsächlich einzusetzende Gewicht proportional erhöht wird.
BEISPIELE
Die folgenden Beispiele werden nur zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollen den durch die beigelegten Ansprüche definierten Umfang der Erfindung nicht einschränken.
Beispiel 1
4-(t-Butyldiphenylsiloxy)pentanol (ABD-64)
Pentandiol (20 g, 0,2 mol) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst, und Tertiärbutylchlordiphenylsilan (14 g, 0,05 mol) wurde zugetropft. Eine katalytische Menge (0,1 g) Dimethylaminopyridin (DMAP) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage lang gerührt. Das Gemisch wurde in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser (100 ml), 2 M HCl (3 × 100 ml) und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na₂SO₄ getrocknet, zu einem hellen Öl verdampft und mittels Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines klaren Öls zu liefern (Ausbeute: 90%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 19,2; 22,0; 26,9; 32,3; 32,5; 62,9; 63,8; 127,6; 129,6; 134,1 und 135,6.
Beispiel 2
4-(t-Butyldiphenylsiloxy)pentyl-p-toluolsulfonat (ABD-65)
4-(t-Butyldiphenylsiloxy)pentanol (15 g, 0,04 mol) wurde in Methylenchlorid (100 ml), das Pyridin (7 g) enthielt, gelöst. Tosylchlorid (15,3 g, 0,08 mol) wurde langsam zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit gesättigtem NaHCO₃ (2 × 100 ml) gewaschen, und die wässrige Phase wurde dann mit Methylenchlorid (100 ml) rückgewaschen. Die organischen Phasen wurden verinigt und mit 2 M HCl (100 ml) und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und mittels Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat = 3:1) gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines dickflüssigen Öls zu liefern (Ausbeute: 85%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 19,2; 21,7; 21,8; 26,9; 28,6; 31,8; 63,5; 70,6; 127,7; 127,9; 129,6; 129,9; 133,2; 133,9; 125,6 und 144,7.
Beispiel 3
2,2-[4-Biphenyl-5-(t-butyldiphenylsiloxy)pentyl]-1,3-propandithian (ABD-66)
Trockener Chlorwasserstoff wurde durch eine Lösung von 1,3-Propandithiol (10 ml, 0,1 mol) und Biphenylcarboxaldehyd (18 g, 0,1 mol) in Chloroform (70 ml) hindurch perlen gelassen, bis das Gemisch gesättigt war (5 min). Das Gemisch wurde 30 min lang stehen gelassen und dann mit H₂O, 10% KOH und H₂O gewaschen. Die organische Phase wurde durch Na₂SO₄ filtriert und verdampft. Eine Kristallisation aus Methanol lieferte Biphenyl-2-(1,3-dithian). Das Biphenyldithian (2,72 g, 0,01 mol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) suspendiert und in Trockeneis/Aceton auf unter –50°C abgekühlt. Der Reaktionskolben wurde mit einem Septum versehen und mit Stickstoff gespült. Butyllithium (6,25 ml, 1,6 M Lösung in Hexan) wurde lang sam unter N₂ zu dem heftig gerührten Gemisch zugesetzt. 4-(t-Butyldiphenylsiloxy)pentyl-p-toluolsulfonat (4,92 g, 0,01 mol) wurde in Tetrahydrofuran (8 ml) gelöst, und die Lösung wurde zu dem Reaktionsgefäß unter Verwendung einer Spritze zugesetzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, und das Rühren wurde 24 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen und mit Pentan (3 × 70 ml) extrahiert, um eine gelbe Lösung zu liefern. Die wässrige Phase wurde erneut mit Methylenchlorid (100 ml) extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösungsmittel wurden verdampft und das Produkt mittels Säulenchromatographie (langsame Elution mit Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs zu liefern (Ausbeute: 55%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 19,2; 23,7; 25,4; 26,9; 27,7; 32,3; 45,3; 59,0; 63,8; 127,1; 127,2; 127,4; 127,6; 128,8; 129,4; 129,5; 134,1; 135,6; 139,5; 140,6 und 141,1.
Beispiel 4
2,2-[4-Biphenyl-(5-hydroxypentyl)]-1,3-propandithian (ABD-67)
Die Silylgruppe von 2,2-[4-Biphenyl-5-(t-butyldiphenylsiloxy)pentyl]-1,3-propandithian wurde durch das Lösen des gelben Feststoffs (2 g) in Tertiärbutylammoniumfluorid (15 ml von 1 M in Tetrahydrofuran) und 30-minütiges Rühren entfernt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether = 2:1, gefolgt von einer Wiederholung unter Einsatz eines Verhältnisses von 1:1) gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines dicken Öls zu liefern (Ausbeute: 85%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,7; 25,3; 25,7; 27,7; 32,4; 45,2; 58,9; 62,7; 127,0; 127,1; 127,4; 128,8; 129,3; 139,6; 140,5 und 141,0.
Beispiel 5
6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68)
2,2-[4-Biphenyl-(5-hydroxypentyl)]-1,3-propandithian (1,5 g) wurde in 1% wässrigem Aceton (30 ml) gelöst. Wasserfreies CuCl₂ (1,35 g, 10 mmol) und CuO (1,6 g, 20 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h lang rückflusserhitzt. Der Rückstand wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Verdampfen der Filtrate lieferte einen braunen Feststoff. Dieser wurde mit Diethylether gefolgt von Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, verdampft und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat:Petrolether= 1:1), um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu liefern (Ausbeute: 45%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 24,0; 25,5; 32,5; 38,5; 62,7; 127,3; 128,3; 128,7; 129,0; 135,7; 139,9; 145,7 und 200,1.
Beispiel 6
1-(4'-Fluorbiphenyl-4-ylethanon
4'-Fluorbiphenyl (0,03 mol) wurde zu 1 M AlCl₃ in Nitrobenzol (40 ml, 0,04 mol) unter Kühlung in einem Eisbad zugesetzt. Acetylchlorid (0,06 mol) wurde zugetropft, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die dunkle Lösung wurde in ein Gemisch von zerkleinertem Eis (150 ml), Wasser (25 ml) und HCl (50 ml) gegossen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, und das Nitrobenzol wurde durch Wasserdampfdestillation entfernt, um einen dunklen Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt zu liefern. Der Feststoff wurde aus wässrigem Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 26,7; 115,9 (d, J = 21,5); 127,1; 129,0 (d, J = 7,8); 135,8; 136,0 (d, J = 2,9); 144,7; 163,0 (d, J = 248,0) und 197,8.
Beispiel 7
1-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)ethanon
Das 4'-Methoxybiphenyl (0,05 mol) und AlCl₃ (0,06 mol) wurden in siedendem CS₂ (60 ml) unter Rühren gelöst. Acetylchlorid (0,1 mol) wurde zugetropft, und das Rückflusserhitzen wurde 1 h lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde auf zerkleinertes Eis (150 ml), das Wasser (50 ml) und HCl (50 ml) enthielt, gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und das CS₂ durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde aus wässrigem Isopropanol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 26,6; 55,4; 114,4; 126,6; 128,4; 129,0; 132,2; 135,3; 145,4; 159,9 und 198,0.
Beispiel 8
4'-Fluorbiphenyl-4-carbonsäure
NaOH (7 g) wurde in Wasser (25 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Brom (7,8 g) wurde zugetropft, um eine Lösung von NaOBr zu liefern. 1-(4'-Fluorbiphenyl-4-yl)ethanon (0,01 mol) wurde in Dioxan (35 ml) gelöst und in einem Wasserbad auf 50°C erwärmt. Die NaOBr-Lösung wurde langsam zu einer gerührten Lösung von Biphenylacetat zugesetzt, und das Rühren wurde bei 50°C weitere 20 min lang fortgesetzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, und eine Lösung von Natriummetabisulfit (8 g in 40 ml Wasser) wurde gefolgt von Wasser (170 ml) zugesetzt. 50 ml der Flüssigkeit wurden unter reduziertem Druck unter Erhitzen verdampft. Der Rest wurde mit HCl (5 ml) gesäuert, und beim Abkühlen bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Niederschlag wurde filtriert und aus Essigsäure umkristallisiert, um die Titelverbindung zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 115,9; 126,8; 129,2; 129,6; 129,8 (d, J = 2,9); 135,5 (d, J = 2,9); 143,2, 162,4 (d, J = 245,1) und 167,2.
Beispiel 9
4'-Fluorbiphenyl-4-carbonylchlorid
4'-Fluorbiphenylcarboxylat (10 mmol) wurde in Thionylchlorid (30 ml) gelöst und 3 h lang rückflusserhitzt. Das Gemisch wurde in Essigsäure (100 ml) gegossen und stehen gelassen, bis die Blasenbildung aufhörte. Flüchtige Komponenten wurden im Vakuum entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht kristallisieren gelassen. Die Titelverbindung wurde durch Filtration gewonnen.
Beispiel 10
Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid (ABD-132)
4-Biphenylcarbonylchlorid (8 g) wurde in Chloroform (30 ml) suspendiert. Dieses wurde zu einer gerührten Lösung von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (5,2 g) und Triethylamin (13,5 ml) in Chloroform (80 ml) bei 0°C zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde weitere 30 min lang gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Verdampfen lieferte ein Öl, das mittels Flash-Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether = 1:1) gereinigt wurde, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 33,8; 61,1; 126,7; 127,2; 127,9; 128,9; 132,8; 140,2; 143,4; und 169,7. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 3,38 (3H, s); 3,59 (3H, s); 7,37-7,48 (3H, m); 7,61 (4H, m) und 7,77 (2H, d, J = 8,5).
Beispiel 11
Pentylmagnesiumbromid
Brompentan (2,5 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Magnesium (0,5 g) wurde zugesetzt und das Gemisch vorsichtig erhitzt, bis eine exotherme Reaktion einsetzte. Das Gemisch wurde sieden gelassen, bis die Reaktion beendet war, um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 12
1-Biphenyl-4-ylhexan-1-on (ABD-133)
Das Weinreb-Amid (Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid) (1,5 g) wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Das Grignard-Reagens wurde unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1,5 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat = 5:1) gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 14,0; 22,6; 24,2; 31,6; 38,7; 127,2; 127,3; 128,2; 128,7; 129,0; 135,8; 140,0; 145,6 und 200,2. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 0,92 (3H, t, J = 7,3); 1,38 (4H, m); 1,77 (2H, m); 2,98 (2H, t, J = 7,3); 7,39-7,47 (3H, m); 7,62 (2H, d, J = 7,0); 7,67 (2H, d, J = 8,5) und 8,03 (2H, d, J = 8,2).
Beispiel 13
4-Brombutanol
48% Bromwasserstoffsäure (60 ml) wurde zu rückflusserhitztem Tetrahydrofuran (135 ml) über 30 min hinweg zugesetzt. Das Rückflusserhitzen wurde weitere 4 h lang fortgesetzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen, und überschüssiges HBr wurde mit Na₂CO₃ neutralisiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung in Form eines klaren Öls (Ausbeute: 25 g).
Beispiel 14
5-Brompentanol
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz des Verfahrens aus dem vorhergehenden Beispiel erhalten, wobei Tetrahydropyran eingesetzt wurde, um ein braunes Öl zu liefern (Ausbeute: 8,5 g).
Beispiel 15
2-(5-Brompentyloxy)tetrahydropyran
5-Brompentanol (8 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Dihydropyran (9 g) wurde gefolgt von p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1 g) zugetropft. Das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h lang gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Ether verdünnt, mit 10% NaOH (100 ml) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, um die Titelverbindung zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 19,7; 25,0; 25,5; 28,9; 30,7; 32,6; 33,7; 62,4; 67,2 und 89,9.
Beispiel 16
2-(5-Brombutyloxy)tetrahydropyran
Die Titelverbindung wurde unter Einsatz des Verfahrens aus dem vorhergehenden Beispiel unter Einsatz von 4-Brombutanol erhalten.
Beispiel 17
2-(5-Brompentyloxy)tetrahydropyranmagnesium
Die Titelverbindung, ein Grignard-Reagens, wurde aus 2-(5-Brompentyloxy)tetrahydropyran durch das Umsetzen mit Magnesium hergestellt.
Beispiel 18
2-(5-Brombutyloxy)tetrahydropyranmagnesium
Die Titelverbindung, ein Grignard-Reagens, wurde aus 2-(5-Brombutyloxy)tetrahydropyran durch das Umsetzen mit Magnesium hergestellt.
Beispiel 19
1-Biphenyl-4-yl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentan-1-on
Die Titelverbindung wurde durch das Umsetzen des Grignard-Reagens 2-(5-Brombutyloxy)tetrahydropyranmagnesium mit dem Weinreb-Amid Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid hergestellt.
Beispiel 20
1-Biphenyl-4-yl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)hexan-1-on
Die Titelverbindung wurde durch das Umsetzen des Grignard-Reagens 2-(5-Brompentyloxy)tetrahydropyranmagnesium mit dem Weinreb-Amid Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid hergestellt.
Beispiel 21
1-Biphenyl-4-yl-5-hydroxypentan-1-on (ABD-241)
Die Tetrahydropyran-Gruppe wurde von 1-Biphenyl-4-yl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)pentan-1-on entfernt, um die Titelverbindung zu liefern, beispielsweise durch den 3,5-stündigen Einsatz von AcOH/THF/H₂O (4:2:1) bei 45°C. Das Verdampfen mit Xylol lieferte den gewünschten freien Alkohol.
Beispiel 22
1-Biphenyl-4-yl-6-hydroxyhexan-1-on (ABD-68)
Die Tetrahydropyran-Gruppe wurde von 1-Biphenyl-4-yl-6-(tetrahydropyran-2-yloxy)hexan-1-on entfernt, um die Titelverbindung zu liefern, beispielsweise durch den 3,5-stündigen Einsatz von AcOH/THF/H₂O (4:2:1) bei 45°C. Das Verdampfen mit Xylol lieferte den gewünschten freien Alkohol.
Beispiel 23
1-Biphenyl-4-ylhex-5-en-1-on (ABD-149)
5-Brom-1-penten (1,5 g) wurde sanft mit Magnesiumdrehspänen (1 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) erhitzt, bis die Reaktion startete. Das Gemisch wurde ohne weiteres Erhitzen rückflusserhitzt, um das Grignard-Reagens zu liefern, und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid (4 g) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Das Grignard-Reagens wurde unter heftigem Rühren zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen, und das Rühren wurde 2 h lang fortgesetzt. Gesättigte NH₄Cl-Lösung (50 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Petrolether extrahiert. Das Trocknen mit Na₂SO₄ gefolgt von Verdampfen lieferte ein Öl. Eine Säulenchromatographie (Petrolether:Ethylacetat = 5:1) lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (70%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,4; 33,3; 37,8; 115,4; 127,3; 127,3; 128,2; 128,7; 129,0; 135,8; 138,1; 139,9, 145,6 und 199,9. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,88 (2H, Quintett, J = 7,32); 2,17 (2H, Quintett, J = 7,32); 3,00 (2H, t, J = 7,32); 5,03 (2H, m); 5,84 (1H, m); 7,63 (2H, d, J = 7,9); 7,47 (3H, m); 7,67 (2H, d, J = 7,9) und 8,03 (2H, d, J = 7,9).
Beispiel 24
1-Biphenyl-4-ylhexan-1,6-diol (ABD-150)
1-Biphenyl-4-ylhex-5-en-1-on (1 g) wurde in 0,5 M NaBH₄ in Diglykolether (9 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. BF₃·OEt₂ (1 ml) in Diglykolether (4 ml) wurde unter heftigem Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt, und Wasser (1 ml) wurde zugesetzt. 3 M NaOH (2 ml) wurde gefolgt von 30% H₂O₂ (3 ml) zugesetzt. Wasserfreies K₂CO₃ (5 g) wurde zugesetzt und das Lösungsmittel dekantiert. Das K₂CO₃ wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Eine Destillation im Vakuum (Ölbadtemperatur 175°C) entfernte den Großteil des verbleibenden Diglykolethers. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Petrolether:Diethylether = 2:1) gereinigt, um ein klares Öl zu liefern, das sich verfestigte, um die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers zu liefern (65%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,6; 25,7; 32,6; 39,0; 62,8; 74,2; 126,4; 127,1; 127,2; 127,3; 127,3; 128,8; 140,4; 140,8 und 143,9. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,39 (4H, m); 1,54 (2H, m); 1,81 (2H, m); 2,11 (1 oder 2H, s); 3,37 (0 oder 1H, s); 3,60 (2H, m); 4,69 (1H, t, J = 6,4); 7,40 (5H, m) und 7,56 (4H, m). GCMS (EI⁺) (Ermittelt: M, 270. C₁₈H₂₂O₂ erfordert 270).
Beispiel 25
1-Biphenyl-4-ylhex-5-en-1-ol (ABD-162)
1-Biphenyl-4-ylhex-5-en-1-on (1 g) wurde in Diethylether (25 ml) gelöst. NaBH₄ (2,5 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und der Großteil des Lösungsmittels im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und das Ethylacetat im Vakuum verdampft, um einen weißen Feststoff zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,2; 33,6; 38,5; 74,3; 114,8; 126,4; 127,1; 127,2; 128,8; 138,6; 140,5; 140,9 und 143,9.
Beispiel 26
4-(1-Pentyloxyhex-5-enyl)biphenyl (ABD-170)
1-Biphenyl-4-ylhex-5-en-1-ol (0,5 g) wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst. NaH (0,2 g) wurde zugesetzt und 15 min lang gerührt. Toluol-4-sulfonsäurepentylester (0,5 g) (aus Tosylchlorid und Pentanol in Pyridin hergestellt) wurde zugesetzt, und das Ge misch wurde 2 h lang rückflusserhitzt und dann über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit DCM extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft. Das reine Produkt wurde in Form eines Öls mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Petroleum) isoliert.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 14,1; 22,6; 25,3; 28,4; 29,7; 33,7; 38,0; 69,0; 81,9; 114,6; 127,1; 127,2; 128,8; 138,8; 140,2; 141,0 und 142,4. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 0,89 (3H, m); 1,26 (6H, m); 1,57 (4H, m); 2,09 (2H, m); 3,30 (2H, m); 4,22 (1H, t); 4,96 (2H, m, Alkenyl); 5,78 (1H, m, Alkenyl); 7,35 (2H, d, J = 8,24); 7,35 (1H, m); 7,43 (2H, t, J = 7,93) und 7,57 (4H, d, J = 8,24).
Beispiel 27
6-Biphenyl-4-yl-6-pentyloxyhexan-1-ol (ABD-177)
4-(1-Pentyloxyhex-5-enyl)biphenyl (1 g) wurde in 0,5 M NaBH₄ in Diglykolether (8 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. BF₃·OEt₂ (1 ml) in Diglykolether (4 ml) wurde unter heftigem Rühren zugesetzt. Das Rühren wurde 1 h lang fortgesetzt, und Wasser (1 ml) wurde zugesetzt. 3 M NaOH (2 ml) wurde gefolgt von 30% H₂O₂ (3 ml) zugesetzt. Wasserfreies K₂CO₃ (5 g) wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde dekantiert. Das K₂CO₃ wurde mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft. Mittels Destillation im Vakuum wurde der Großteil des verbleibenden Diglykolethers entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/Petrolether) gereinigt, um ein Öl zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 14,1; 22,6; 25,7; 25,8; 28,4; 29,7; 32,7; 34,4; 63,0; 69,0; 82,0; 126,9; 127,1; 127,2; 128,8; 140,2; 141,0 und 142,4. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 0,88 (3H, m); 1,16-1,55 (14H, m); 3,30 (2H, m); 3,62 (2H, t, J = 6,1); 4,21 (1H, t, J = 6,1); 7,34 (3H, d, J = 7,6); 7,43 (2H, t, J = 7,3) und 7,58 (4H, t, J = 7,3).
Beispiel 28
2'F-Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid (ABD-153)
2'F-Biphenyl-4-carbonylchlorid wurde durch die in den Beispielen 6 bis 9 beschriebenen Verfahren hergestellt. Dieses wurde mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid unter Einsatz des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 33,8; 61,2; 116,2 (d, J = 22,5); 124,5 (d, J = 2,9); 128,2 (d, J = 13,7); 128,4; 128,7 (d, J = 2,0); 129,6 (d, J = 7,8); 130,7 (d, J = 2,9); 133,2; 138,1; 159,7 (d, J = 248,5) und 169,6.
Beispiel 29
1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)hex-5-en-1-on (ABD-173)
2'F-Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid und das aus 5-Brompenten hergestellte Grignard-Reagens wurden wie in Beispiel 23 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,4; 33,2; 37,8; 115,4; 116,3 (d, J = 22,5); 124,6 (d, J = 2,5); 128,1; 128,2; 129,2; 129,9 (d, J = 8,8); 130,6 (d, J = 2,9); 136,0; 138,1; 140,4; 159,8 (d, J = 249,0) und 199,9.
Beispiel 30
1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)hexan-1,6-diol (ABD-182)
1-(2'-Fluorbiphenyl-4-yl)hex-5-en-1-on wurde unter Einsatz des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens in einen Alkohol überführt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu liefern.
δ_C (DMSO, 62,9 MHz): 25,3; 25,5; 32,6; 60,7; 72,0; 116,1 (d, J = 22,5); 124,6 (d, J = 2,5); 126,1; 128,1 (d, J = 13,7); 128,4; 129,3 (d, J = 8,8); 130,7 (d, J = 2,9); 133,3; 146,2 und 159,1 (d, J = 246).
Beispiel 31
4'-Br-Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid (ABD-171)
4'-Br-Biphenyl-4-carbonylchlorid wurde wie oben für 4'F-Biphenyl-4-carbonylchlorid beschrieben hergestellt. Dieses wurde mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid unter Einsatz des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens umgesetzt, um die Titelverbindung zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 33,9; 61,2; 122,2; 126,5; 128,8; 129,0; 132,0; 133,2; 139,2, 142,1 und 169,5.
Beispiel 32
1-(4'-Brombiphenyl-4-yl)hex-5-en-1-on (ABD-193)
4'-Br-Biphenyl-4-carbonsäuremethoxymethylamid wurde mit einem aus 5-Brompenten und Magnesium wie für Beispiel 23 beschrieben hergestellten Grignard-Reagens umgesetzt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,3; 33,2; 37,8; 115;4; 122,6; 127,1; 128,8; 128,8; 132,1; 136,0; 138,1; 138,8; 144,3 und 199,8.
Beispiel 33
1-(4'-Brombiphenyl)-4-ylhexan-1,6-diol (ABD-195)
1-(4'-Brombiphenyl-4-yl)hex-5-en-1-on wurde unter Einsatz des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens in einen Alkohol überführt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,6; 25,7; 32,6; 39,1; 62,8; 74,2; 121,6; 126,5; 127,0; 128,7; 131,9; 139,2; 139,7 und 144,4.
Beispiel 34
Essigsäure-6-acetoxy-6-biphenyl-4-ylhexylester (ABD-191)
1-Biphenyl-4-ylhexan-1,6-diol (1 g) wurde in Essigsäureanhydrid (25 ml) gelöst. Pyridin (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 h lang bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (200 ml) gegossen, mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert, getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft, um die Titelverbindung in Form eines dicken Öls zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 21,0; 21,4; 25,2; 25,7; 28,5; 36,2; 64,4; 75,8; 127,0; 127,2; 127,3; 127,5; 128,8; 139,7; 140,8; 140,9 und 170,5.
Beispiel 35
2-Biphenyl-4-yl-2-pent-4-enyl[1,3]dithian (ABD-151)
1-Biphenyl-4-ylhex-5-en-1-on (1,5 g) wurde in DCM (30 ml) gelöst. Propandithiol (1,5 g) und Bortrifluoriddietherat (1 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 h lang gerührt. 5% NaOH (50 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu liefern. Eine Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat) lieferte die Titelverbindung in Form eines dicken Öls.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,2; 25,3; 27,7; 33,6; 44,6; 58,9; 115,0; 127,1; 127,1; 127,4; 128,8; 129,4; 138,1; 139,6; 140,5 und 141,0. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,40 (2H, m); 2,00 (6H, m); 2,70 (4H, m); 4,92 (2H, m); 5,68 (1H, m); 7,34 (1H, m); 7,44 (2H, m); 7,62 (4H, m) und 7,96 (2H, d, J = 8,2).
Beispiel 36
2-(4'-Brombiphenyl-4-yl)-2-pent-4-enyl[1,3]dithian (ABD-214)
1-(4'-Brombiphenyl-4-yl)hex-5-en-1-on (1,5 g) wurde in DCM (30 ml) gelöst. Propandithiol (1,5 g) und Bortrifluoriddietherat (1 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 h lang gerührt. 5% NaOH (50 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu liefern. Eine Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat) lieferte die Titelverbindung in Form eines dicken Öls.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,1; 25,3; 27,7; 33,6; 44,6; 58,8; 115,0; 121,7; 126,9; 128,6; 129,5; 131,9; 138,1; 138,3; 139,4 und 141,5.
Beispiel 37
5-[2-(4'-Brombiphenyl-4-yl)[1,3]dithian-2-yl]pentan-1-ol (ABD-224)
2-(4'-Brombiphenyl-4-yl)-2-pent-4-enyl[1,3]dithian wurde durch das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren in die Titelverbindung überführt.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,7; 25,3; 25,7; 27,7; 32,4; 45,2; 58,9; 62,8; 121,7; 126,9; 128,6; 129,5; 131,9; 138,3; 139,4 und 141,6.
Beispiel 38
1-(4'-Brombiphenyl-4-yl)-6-hydroxyhexan-1-on (ABD-226)
5-[2-(4'-Brombiphenyl-4-yl)[1,3]dithian-2-yl]pentan-1-ol wurde durch das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren in die Titelverbindung überführt.
(Vergleichs-)Beispiel 39
2-Carboxylfluoren (ABD-197)
2-Acetylfluoren wurde wie in Beispiel 8 beschrieben oxidiert, um die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs zu liefern.
(Vergleichs-)Beispiel 40
9H-Fluoren-2-carbonsäuremethoxymethylamid (ABD-211)
2-Carboxyfluoren (3 g) wurde in Thionylchlorid (30 ml) 4 h lang rückflusserhitzt. Toluol wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Säurechlorid in Form eines amorphen Feststoffs zu liefern. Die Titelverbindung wurde aus dem Säurechlorid unter Einsatz des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 33,6; 33,8; 61,2; 120,1; 120,9; 124,3; 124,6; 129,8; 133,7; 134,8; 134,9; 135,3; 143,6; 146,3 und 168,6.
(Vergleichs-)Beispiel 41
1-(9H-Fluoren-2-yl)hex-5-en-1-ol (ABD-213)
2-Fluorencarboxaldehyd (3 g) wurde in einem Gemisch von wasserfreiem Diethylether (30 ml) und wasserfreiem Diglykolether (5 ml) gelöst und mit einem wie in Beispiel 23 beschrieben aus 5-Brompenten und Magnesium hergestellten Grignard-Reagens umgesetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen, um ein weißes Pulver zu liefern. Das Pulver wurde in DCM gelöst und mit gesättigtem NH₄Cl und Wasser gewaschen. Eindampfen lieferte ein Öl, das sich rasch verfestigte. Eine Säulenchromatographie lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,2; 33,7; 36,9; 38,7; 74,8; 114,8; 119,8; 119,9; 122,6; 124,7; 125,1; 126,7; 126,8; 138,7; 141,2; 141,5; 143,4; 143,6 und 143,6.
(Vergleichs-)Beispiel 42
1-(9H-Fluoren-2-yl)hexan-1,6-diol (ABD-220)
1-(9H-Fluoren-2-yl)hex-5-en-1-ol wurde durch das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren in die Titelverbindung überführt. Das Verdampfen des Lösungsmittels lieferte einen cremefarbigen Feststoff. Wiederholtes Zerkleinern und Ausfällen mit DCM lieferte die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,7; 32,6; 36,9; 39,2; 62,8; 74,8; 119,8; 199,9; 122,6; 124,7; 125,1; 126,7; 126,8; 141,2; 141,5; 143,4 und 143,6.
(Vergleichs-)Beispiel 43
2-Carboxyphenanthren (ABD-196)
2-Acetylphenanthren wurde wie in Beispiel 8 beschrieben oxidiert, um die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffs zu liefern.
(Vergleichs-)Beispiel 44
Phenanthren-2-carbonsäuremethoxymethylamid (ABD-210)
2-Carboxyphenanthren (3 g) wurde in Thionylchlorid (30 ml) 4 h lang rückflusserhitzt. Toluol wurde zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um das Säurechlorid in Form eines amorphen Feststoffs zu erhalten. Die Titelverbindung wurde dann aus dem Säurechlorid unter Einsatz des in Beispiel 10 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
(Vergleichs-)Beispiel 45
1-Phenanthren-2-ylhex-5-en-1-on (ABD-212)
Phenanthren-2-carbonsäuremethoxymethylamid (1 g) wurde in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst. Ein wie in Beispiel 23 beschrieben aus 5-Brompenten (3 g) und Magnesium in wasserfreiem THF (15 ml) hergestelltes Grignard-Reagens wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h lang gerührt. Gesättigtes NH₄Cl wurde zugesetzt und das Gemisch mit Petrolether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und mittels Säulenchromatographie (Petrolether/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers zu liefern.
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 23,4; 33,3; 37,9; 115,4; 123,2; 123,3; 125,1; 127,0; 127,4; 127,8; 127,9; 128,8; 129,4; 129,7; 131,5; 133,0; 133,3; 134,8; 138,2 und 200,1.
(Vergleichs-)Beispiel 46
1-Phenanthren-2-ylhexan-1,6-diol (ABD-217)
1-Phenanthren-2-ylhex-5-en-1-on wurde unter Einsatz des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung überführt.
(Vergleichs-)Beispiel 47
2-Biphenyl-4-ylhept-6-en-2-ol (ABD-233)
4-Acetylbiphenyl (2 g) wurde in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst und mit einem wie in Beispiel 23 beschrieben aus 5-Brompenten und Magnesium in THF (15 ml) hergestellten Grignard-Reagens umgesetzt, um die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers zu liefern.
(Vergleichs-)Beispiel 48
6-Biphenyl-4-ylheptan-1,6-diol (ABD-237)
2-Biphenyl-4-ylhept-6-en-2-ol wurde unter Einsatz des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens in die Titelverbindung überführt.
(Vergleichs-)Beispiel 49
2-(4'-Brombiphenyl-4-yl)hept-6-en-2-ol (ABD-238)
4-(4-Bromphenyl)acetophenon (2 g) wurde in wasserfreiem THF (30 ml) gelöst und mit einem wie in Beispiel 23 beschrieben aus 5-Brompenten und Magnesium in THF (15 ml) hergestellten Grignard-Reagens umgesetzt, um die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers zu liefern.
(Vergleichs-)Beispiel 50
6-(4'-Brombiphenyl-4-yl)heptan-1,6-diol (ABD-239)
2-Biphenyl-4-ylhept-6-en-2-ol wurde durch das in Beispiel 24 beschriebene Verfahren in die Titelverbindung überführt.
Beispiel 51
1-Biphenyl-4-yl-6-hydroxyhexan-1-on-O-methyloxim (ABD-151)
6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (120 mg) und O-Methylhydroxylaminhydrochlorid (200 mg, 25%ige Lösung in Wasser) wurden in Methanol (10 ml), das Pyridin (100 mg) enthielt, gelöst. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, in Dichlormethan gegossen und mit Wasser gewaschen. Eindampfen und eine Säulenchromatographie (Ethylacetat/Petrolether) lieferte das gewünschte Produkt in Form eines amorphen Feststoffs (85%).
δ_C (CDCl₃, 62,9 MHz): 25,9; 26,4; 26,5; 32,5; 62,0; 126,7; 127,1; 127,2; 127,6; 128,9; 134,6; 140,5; 141,8 und 158,3. δ_H (CDCl₃, 250 MHz): 1,45-1,65 (7H, m); 2,78 (2H, t, J = 7,0); 3,63 (2H, t, J = 6,4); 4,0 (3H, s); 7,36 (1H, d, J = 7,0); 7,45 (2H, t, J = 7,0); 7,60 (4H, m) und 7,71 (2H, d, J = 8,2). GCMS (EI⁺) (Ermittelt: M, 297. C₁₉H₂₃NO₂ erfordert 297).
Biologische Untersuchungen
Ein anfängliches Screening der Kandidatenverbindungen wurde unter Einsatz von Lebensfähigkeitstests unter Verwendung von Kulturen der Makrophagenzelllinie J774 durchgeführt, die bereits früher als Modellsystem für das Osteoklastenüberleben eingesetzt wurden (siehe z. B. Luckman et al. (1998)). Der Test basiert auf dem Überleben der J774-Makrophagenzelllinie; Makrophagen sind nahe mit Osteoklasten verwandt und enthalten ein ähnliches Maß an Esterase-Aktivität.
MTT-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeitstest
J774-Zellen wurden mit 10⁴ Zellen pro Well in 150 μl αMEM (α-Modifiziertes Eagle Medium) in 96-Well-Platten ausplattiert und über Nacht gezüchtet. Am nächsten Tag wurden Verbindungen zu den Kulturen zugesetzt, und die Kultur wurde weitere 72 h lang fortgesetzt. Am Ende der Kulturphase wurde das Zellüberleben unter Einsatz des MTT-Tests auf Tetrazoliumfarbstoff-Basis wie bereits früher beschrieben (siehe z. B. MacPherson et al. (1999)) bestimmt.
MTT (3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazoliumbromid) weist eine orange Färbung auf und ist in dem für die Zellkultur eingesetzten Medium löslich. Die Enzymsuccinatdehydrogenase der Mitochondrien wirkt auf MTT in lebenden Zellen, um das unlösliche purpurfarbene Formazan zu erzeugen. Die erzeugte Formazanmenge, die mittels UV/Vis-Spektroskopie ermittelt wird, verhält sich proportional zu der Anzahl der lebensfähigen Zellen.
Kurz gesagt wurde MTT (5 mg/ml MTT in αMEM) zu jedem Well (1:10 Vol./Vol., 15 μl) zugesetzt, und die Zellen wurden 4 h lang inkubiert. Das Medium wurde unter Einsatz einer Nadel ohne Entfernung der Kristallschicht vorsichtig entfernt. 100 μl angesäuertes Isopropanol (4 M HCl 1:100 Vol./Vol. in Isopropanol) wurde zu jedem Well zugesetzt, und die purpurfarbenen Kristalle wurden lösen gelassen. Die Absorptionsfähigkeit wurde in einem Plattenlesegerät bei 540 nm mit 690 nm als Referenz gemessen. Die Kontrollen wiesen eine dunklere purpurne Färbung auf, was auf eine hohe Anzahl lebender Zellen hindeutet. Die Ergebnisse für jede Testverbindung wurden als Prozentsatz (%) des mittleren Kontrollwerts ausgedrückt.
Zugabe von Verbindungen: Alle untersuchten Verbindungen wurden als 100-mM-Lösungen in DMSO hergestellt. Diese Stammlösungen wurden dann in Kulturmedium 100fach verdünnt. Von diesen 1-mM-Lösungen wurden angemessene Mengen (3–15 μl) direkt zu den Wells zugesetzt, um die gewünschte Endkonzentration der Verbindungen zu liefern.
Alamar-Blue-Makrophasen-J774-Lebensfähigkeitstest
J774-Zellen wurden mit 10⁴ Zellen pro Well in 150 μl αMEM (α-Modifiziertes Eagle Medium) in 96-Well-Platten ausplattiert und über Nacht gezüchtet. Am nächsten Tag wurden Verbindungen zu den Kulturen zugesetzt, und die Kultur wurde weitere 72 h lang fortgesetzt. Am Ende der Kulturphase wurde das Zellüberleben unter Einsatz eines Alamar-Blue-Tests wie zuvor beschrieben ermittelt (siehe z. B. Nociari et al. (1998)).
Alamar-Blue ist ein Redoxreaktions-empfindlicher Indikator. Der Farbstoff selbst befindet sich im oxidierten Zustand, der blau und nicht-fluoreszierend ist. Der Farbstoff kann Elektronen von reduzierenden Spezies, wie z. B. NADPH und FADH, aufnehmen, um eine reduzierte Farbstoffspezies zu bilden, die rot und fluoreszierend ist. Die Umwandlung von der oxidierten Form in die reduzierte Form kann demnach unter Einsatz von fluorimetrischen und kolorimetrischen Mitteln gemessen werden. Für Fluoreszenzmessungen werden typischerweise Anregungswellenlängen von 530–560 nm und Emissionswellenlängen von 590 nm eingesetzt. Für kolorimetrische Messungen wird die Absorptionsfähigkeit bei 570 nm (reduzierte Form) und 600 nm (oxidierte Form) gemessen, und eine einfache Berechung wird durchgeführt, um die relative Menge der beiden Spezies zu bestimmen.
Ein hohes Verhältnis der reduzierenden Spezies, NADPH und FADH, zu den entsprechenden oxidierten Spezies, NADP und FAD, ist ein Indikator dafür, dass die Zellen sich vermehren und lebensfähig sind. Ein geringes Verhältnis deutet an, dass die Zellen ruhend oder nicht lebensfähig sind.
Kurz gesagt wurde Alamar-Blue (Biosource International) unverdünnt zu jedem Well (1:10 Vol./Vol., 15 μl) zugesetzt. Die Platte wurde 3–4 h lang bei 37°C inkubiert, und die Fluoreszenz wurde bei 570 nm mit einer Bandbreite von 25 nm gemessen. Ein hohes Ergebnis der Ablesung deutete auf Zellen mit normaler Lebensfähigkeit hin, und ein geringes Ergebnis deutet auf Zellen hin, die beschädigt wurden und sich nicht länger normal vermehren. Die Kontrollen lieferten ein hohes Ergebnis der Fluoreszenzablesung, was auf eine hohe Anzahl lebender, gesunder Zellen hindeutete. Eine potente Testverbindung lieferte ein niedriges Ergebnis der Fluoreszenzablesung. Die mittleren Ergebnisse für jede Testverbindung (n = 5) wurden als Prozentsatz (%) des mittleren Kontrollwerts angegeben.
Zugabe von Verbindungen. Alle untersuchten Verbindungen wurden als 100-mM-Lösungen in DMSO hergestellt. Diese Stammlösungen wurden dann in Kulturmedium (αMEM) 100- oder 1000fach verdünnt. Von diesen 1-mM- oder 100-μM-Lösungen wurden angemessene Mengen (3–15 μl) direkt zu den Wells zugesetzt, um die gewünschte Endkonzentration der Verbindungen zu liefern.
Dieser Test bietet im Vergleich mit anderen Tests, einschließlich MTT-Tests, zahlreiche Vorteile: er ermöglicht einen höheren Durchsatz; er ist empfindlicher; er beschädigt die Zellen nicht; er ist schneller; er liefert im Allgemeinen dasselbe Ergebnis wie ein MTT-Test.
Alamar-Blue-Maus-Osteoblasten-Test
Osteoblasten wurden wie oben beschrieben isoliert und mit 10⁴ Zellen/Well in 96-Well-Platten in 100 μl mit 10% FCS und Antibiotika ergänztem αMEM ausplattiert. Testverbindungen wurden nach 24 h zugesetzt und 72 h lang stehen gelassen. Die Zelllebensfähigkeit wurde unter Einsatz des für J774-Makrophagen beschriebenen Alamar-Blue-Tests ermittelt. Alamar-Blue (Biosource International) wurde unverdünnt zu jedem Well (1:10 Vol./Vol., 10 μl) zugesetzt. Die Platte wurde 3 bis 4 h lang bei 37°C inkubiert, und die Fluoreszenz wurde bei 570 nm mit einer Bandbreite von 25 nm gemessen.
Zusätzliche Untersuchungen
Manche Verbindungen wurden weiter in zwei Modellsystemen mit echten Osteoklasten bewertet: (a) einem Maus-Cokultursystem und (b) dem Kaninchen-Osteoklasten-Kultursystem.
Maus-Cokultursystem
Das erste Modellsystem, das Maus-Cokultursystem, untersucht die Bildung von Osteoklasten aus im Knochenmark vorhandenen Vorläufern. Die Anzahl der Osteoklasten und das Ausmaß der Dentinresorption wurden gemessen.
Die Osteoklasten-Bildung und -Aktivität wurden unter Einsatz einer Adaption (siehe z. B. Van't Hof und Ralston (1997)) des ursprünglich von Takahashi et al. (1988) beschriebenen Osteoblasten-Knochenmark-Cokulturtests untersucht.
Cokultur-Verfahren. Cokultur (siehe z. B. Van't Hof et al. (1997)) ist ein Verfahren zur Untersuchung der Bildung von Osteoklasten aus ihren Vorläufern. In diesem Test wurden Osteoblasten aus der Schädeldecke von 2–3 Tage alten neonatalen Mäusen erhalten. Diese wurden auf Dentin ausplattiert, mit 1,25-Dihydroxyvitamin-D₃ stimu liert, um die Expression von RANKL und M-CSF zu stimulieren. Frühe Osteoklastenvorläufer waren in dem Knochenmark adulter Mäuse vorhanden. Die Knochenmarksuspension wurde gereinigt, um die roten Blutzellen zu entfernen, und der Rest wurde auf der Osteoblastenschicht kultiviert. Die stimulierenden Faktoren ermöglichten dann die Differenzierung der Osteoklastenvorläufer zu reifen Osteoklasten. Am Ende der Kultivierung wurden die Osteoklasten mittels TRAcP-Färben identifiziert, und die Resorptionsaktivität wurde auf dieselbe Weise wie für Kaninchen-Osteoklasten gemessen.
Wenngleich es möglich ist, Osteoklasten aus Knochenmarkzellen allein durch die Behandlung der Kulturen mit RANKL und M-CSF zu erzeugen, wird das Cokultursystem dennoch als jenes betrachtet, das das zuverlässigste und reproduzierbarste ist, das verfügbar ist. Es ist nützlich, um die Wirkung von Arzneimitteln auf Osteoklastenvorläufer und reife Osteoklasten zu untersuchen.
Herstellung von Dentin. Bei dem Dentin handelte es sich um Elefantenelfenbein, welches gegenüber Knochen zu bevorzugen ist, das es eine einheitliche Oberfläche aufweist, die eine einfache Visualisierung der Resorptionsgruben erleichtert. Dieses wurde unter Einsatz einer Buehler-Isomet-Säge mit geringer Geschwindigkeit und einem Diamantsägeblatt (Serie 15HC) in Scheiben mit einer Dicke von etwa 200 μm geschnitten. Diese Scheiben wurden händisch in hohem Maße poliert, bis eine Seite glänzend war. Aus diesen Scheiben wurden unter Einsatz einer Papierstanzvorrichtung kleinere Scheiben herausgestanzt, die in die Wells einer 96-Well-Platte passen. Überschüssige Reste des Poliermittels wurden durch Beschallen entfernt. Die Scheiben wurden bis zu ihrem Einsatz dann in 70% Ethanol gelagert. Diese Scheiben wurden dann getrocknet und mit der glänzenden Seite nach oben in den Wells einer 96-Well-Platte platziert. Zellen wurden auf das Dentin gesät. Nach Abschluss des Kultivierens wurden die Dentinscheiben vorsichtig aus der Platte entfernt und unter dem Mikroskop untersucht.
Isolieren von Osteoblasten. Osteoblasten wurden kurz gesagt aus den Schädeldeckenknochen 2 Tage alter Mäuse durch sequenziellen Collagenase-Verdau (Typ-I- Collagenase, Sigma) isoliert und in mit 10% FCS (fötalem Kälberserum), Penicillin und Streptomycin ergänztem αMEM bei 37°C in 5% CO₂ kultiviert.
Genauer gesagt wurden Osteoblasten aus dem Collagenase-Verdau der Schädeldecken (Schädelknochen) 2–3 Tage alter, neonataler MF1-Mäuse erhalten. In dieser Entwicklungsphase sind diese Knochen weich und können leicht entfernt werden. Die Schädeldecken von 5–6 Mäusen wurden sorgfältig seziert und in HBSS („Hank's balanced saline solution"; ausgewogene Salzlösung nach Hank) gewaschen. Die Schädeldecken wurden in ein 15-ml-Röhrchen platziert und bei 37°C in 4 ml Collagenase (10 mg/ml) 10 min lang geschüttelt. Dadurch wurde überschüssiges, unerwünschtes Gewebe entfernt. Die Flüssigkeit wurde entsorgt, und weitere 4 ml Collagenase (10 mg/ml) wurden zu dem Röhrchen zugesetzt. Die Schädeldecken wurden dann weitere 30 min lang verdaut. Danach wurde der Überstand (F1) entfernt und behalten. Die Schädeldecken wurden dann mit 2 × 4 ml PBS gewaschen, und dieses Gemisch wurde zu F1 zugesetzt. 4 ml EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) (4 mM in PBS) wurden dann zum Komplexieren des Calciums und zur Ermöglichung einer weiteren Extraktion der Osteoblaten zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang bei 37°C geschüttelt. Der Überstand wurde entfernt und behalten (F2). Die Schädeldecken wurden erneut mit 2 × 4 ml HBSS gewaschen, und dieses Gemisch wurde zu F2 zugesetzt. Die letzten 4 ml Collagenase (10 mg/ml) wurden zu dem Röhrchen zugesetzt, und dieses wurde erneut 30 min lang bei 37°C geschüttelt. Während das durchgeführt wurde, wurden F1 und F2 3 min lang bei 300 g, Bremse 3 zentrifugiert. Die Pellets wurden erneut in 1 ml Medium (mit 10% FCS (fötalem Kälberserum), Penicillin und Streptomycin ergänztem αMEM) suspendiert, vereinigt und zu 10 ml Medium in zwei 75-cm²-Kolben zugesetzt. Die Flüssigkeit aus dem letzten Collagenase-Verdau wurde gesammelt (F3), die Schädeldecken gewaschen und die kombinierten flüssigen Extrakte in der Zentrifuge zentrifugiert. Das Pellet wurde erneut in 1 ml Medium suspendiert und in gleichen Anteilen zu den Kolben, die F1 und F2 enthielten, zugesetzt. Die Kolben wurden 4–6 h lang bei 37°C stehen gelassen, wonach das Medium ausgetauscht wurde, um etwaige nicht-haftende Zellen zu entfernen. Diese Kolben können bis zu 4 Tage lang bei 37°C und 5% CO₂ stehen gelassen werden.
Ausplattieren von Osteoblasten. Das Medium wurde aus den Kolben entfernt und die Zellen mit PBS gewaschen. 2 ml Trypsin wurden zu den Zellen zugesetzt, und diese wurden 2 min lang bei 37°C inkubiert. Gewöhnlicherweise ist ein leichtes Schütteln der Kolben erforderlich, um die Zellen vollständig zu lockern. 4 ml mit 10% FCS ergänztes Medium wurden zur Beendigung der enzymatischen Wirkung zugesetzt. Die Zellen wurden entfernt, und der Kolben wurde mit Medium ausgewaschen. Die Zellsuspension wurde bei 300 g 3 min lang zentrifugiert, das Medium wurde entfernt und das Pellet erneut in 1 ml Medium suspendiert. Die Zellen wurden gezählt und dann in eine 96-Well-Platte, die Dentinscheiben enthielt, in einer Menge von 8 × 10³ Zellen pro Well in 100 μl Medium, das eine 1000fache Verdünnung der Stammlösung 1,25-Dihydroxyvitamin-D₃ (Endkonzentration 10 nM/Well) enthielt, gesät, um die Expression von RANKL zu stimulieren, und über Nacht kultiviert.
Isolation von Knochenmarkzellen. Kurz gesagt wurden Knochenmarkzellpopulationen, die Osteoklastenvorläufer enthielten, aus den Röhrenknochen von 3–5 Monate alten Mäusen isoliert, und die Erythrozyten wurden mittels Ficoll-Hypaque-Dichtegradienten-Zentrifugation entfernt. Die resultierenden Knochenmarkzellen wurden mit PBS (phosphatgepufferter Salzlösung) gewaschen und erneut in Kulturmedium suspendiert.
Genauer gesagt wurden die Oberschenkel- und Schienbeinknochen aus 2–3 adulten MF1-Mäusen (3–6 Monate alt) seziert, und das umgebende Gewebe wurde entfernt. Die Knochen wurden abgeschnitten, um eine Zugang zum Knochenmark zu ermöglichen. Das Mark wurde unter Einsatz einer 25G-Nadel und HBSS + 10% FCS herausgespült. Eine Ein-Zellen-Suspension wird durch wiederholtes Hindurchdrücken der Zellsuspension durch immer kleinere Nadeln (beginnend mit 19G bis zu 25G) erhalten. 5 ml Ficoll wurde zu einem 15-ml-Röhrchen zugesetzt, und die Zellsuspension wurde sorgfältig darauf platziert, wobei zwischen den Schichten ein minimales Maß an Durchmischung vorlag. Eine Dichtezentrifugation wurde bei 600 g, 25 min lang mit ausgeschalteter Bremse durchgeführt. Das reichte aus, um eine Ansammlung der roten Blutzellen am Boden des Röhrchens zu ermöglichen, während Fette auf der Flüssigkeit verblieben und sich die gewünschten Knochenmarkzellen an der Grenzfläche ansammelten. Die trübe Schicht an der Grenzfläche wurde mit einer Pipette aufgenommen, in ein frisches 15-ml-Röhrchen platziert und mit HBSS auf 12 ml aufgefüllt. Die Zellsuspension wurde 3 min lang bei 300 g zentrifugiert. Die Pellets wurden gesammelt und erneut in 1 ml Medium suspendiert. Die Knochenmarkzellen wurden gezählt und dann zu der 96-Well-Platte, die die Osteoblasten enthielt, in einer Menge von 2 × 10⁵ Zellen/Well in 50 μl Medium zugesetzt.
Untersuchung von Osteoklastenvorläufern. Um die Wirkung eines Arzneimittels auf Osteoklastenvorläufer zu untersuchen, wurde folgender Zeitplan eingesetzt:

Tag 0 – Osteoblasten ausplattieren.
Tag 1 – Knochenmarkzellen ausplattieren.
Tag 2 – Testverbindung zusetzen.
Tag 4 – Auffrischung von 100% Medium + 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Endkonz. 10 nm/Well).
Tag 6 – IL1 (10 μg/ml) und 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ (Endkonz. 10 nm/Well) zuset zen.
Tag 10 – Zellen fixieren.

Untersuchung von reifen Osteoklasten. Um die Wirkung eines Arzneimittels auf reife Osteoklasten zu untersuchen, wurde folgender Zeitplan eingesetzt:

Tag 0 – Osteoblasten ausplattieren.
Tag 1 – Knochenmarkzellen ausplattieren.
Tag 6 – Auffrischung von 50% Medium + 10 nM IL1 und 1,25-Dihydroxyvitamin D₃.
Tag 7 – Zusetzen von Arzneimitteln und Entfernen und Fixieren von Tag-7-Kontroll scheiben.
Tag 10 – Zellen fixieren.

Am Ende einer Untersuchung wurden die Zellen in 4% Formaldehyd 10 min lang fixiert und in PBS gewaschen. Fixierte Zellen wurden entweder gefärbt und in 70% Ethanol gelagert oder in Wasser oder PBS gefroren. Die Auffrischung von 50% Medium umfasste die Zugabe von 150 μl frischem Medium, das eine 500fache Verdünnung von 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ und eine 250fache Verdünnung von IL1 (Interleukin 1) enthielt. Dieses Gemisch wurde 15 min lang stehen gelassen, wonach 150 μl Medium vorsichtig entfernt wurden. Die Mediumauffrischung muss sehr vorsichtig durchgeführt werden, da die konfluente Osteoblastenschicht leicht gestört und gelöst werden kann. Das würde zu einem vollständigen Fehlen von Osteoklasten führen. Gewöhnlicherweise erschienen die ersten Osteoklasten und Resorptionsgruben an Tag 6. Vernünftige Anzahlen von Osteoklasten waren ab den Tagen 7–10 vorhanden.
Am Ende des Kultivierens wurden die Osteoklasten durch Färben in Bezug auf Tartrat-beständige saure Phosphatase (TRAcP) identifiziert, und die Resorptionsgrubenfläche wurde durch Reflexionslichtmikroskopie wie zuvor beschrieben quantifiziert (siehe z. B. Van't Hof und Ralston (1997)).
TRAcP-Färben. Osteoklasten exprimieren ein hohes Maß des Enzyms Tartratbeständige saure Phosphatase (TRAcP) und können aus diesem Grund leicht durch Färben in Bezug auf dieses Enzym, beispielsweise durch folgendes Verfahren, visualisiert werden. Zwei Färbelösungen (1) und (2) wurden frisch wie folgt hergestellt:

Lösung 1. 300 μl Naphthol-AS-BI-Phosphatstammlösung.
1,5 ml Veronalpuffer.
1,8 ml Acetatpuffer.
1,8 ml Acetatpuffer mit 100 mM Tartrat.

Lösung 2. 240 μl Pararosanilin.
240 μl NaNO₂ (4% Stammlösung).

Naphthol-AS-BI-Phosphatstammlösung: 10 mg/ml Naphthol-AS-BI-Phosphat in Dimethylformamid.
Veronalpuffer: 1,17 g wasserfreies Natriumacetat; 2,94 g Veronal (Natriumbarbiturat); gelöst in 100 ml destilliertem Wasser.
Acetatpuffer: 0,1 M, pH 5,2: Lösung (a): 0,82 g wasserfreies Natriumacetat in 100 ml destilliertem Wasser gelöst; Lösung (b): 0,6 ml Eisessig mit destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt; pH von Lösung (a) mit Lösung (b) auf pH 5,2 angepasst.
Pararosanilin: 1 g Pararosanilin in 20 ml destilliertem Wasser. 5 ml konzentrierte Salzsäure wurden zugesetzt, die Lösung vorsichtig in einem Wasserbad unter Rühren erhitzt. Die Lösung wurde abkühlen gelassen und dann filtriert.

Die Lösungen (1) und (2) wurden vermischt und filtriert, um die Färbelösung zu liefern. Die PBS wurde aus den Wells entfernt, und zumindest 50 μl der Färbelösung wurden zugesetzt. Die Zellen wurden etwa 45 min lang, oder bis die Dentinscheiben ausreichend rot waren, bei 37°C inkubiert. Um zu bestimmen, was ausreichend ist, war es erforderlich, die Dentinscheibe zu entfernen und unter einem Lichtmikroskop zu überprüfen, ob die Osteoklasten angemessen gefärbt waren. Die Färbelösung wurde dann entfernt und durch 70% Ethanol ersetzt. Die Dentinscheiben wurden in einem Kühlschrank gelagert.
Zählen der Osteoklasten. Dies erfolgte unter Einsatz eines Lichtmikroskops zur Bestimmung der Anzahl der TRAcP-positiven vielkernigen Zellen auf jeder Dentinscheibe. Die Scheiben wurden vorsichtig aus der 96-Well-Platte entfernt, um eine Störung der Zellschicht zu vermeiden, und auf einen Objektträger platziert. Ein paar Tropfen 70% Ethanol wurden auf jede Scheibe getropft, wonach ein Deckplättchen darauf platziert wurde. Das Dentin wurde durchgearbeitet, und die Anzahl der vielkernigen, rot gefärbten Zellen wurde ermittelt. Gewöhnlicherweise war eine große Anzahl kleiner roter einkerniger Zellen vorhanden. Bei diesen handelte es sich um Osteoklastenvorläufer, und sie wurden nicht gezählt. Die Anzahl der Osteoklasten auf den Kontrollscheiben kann im Bereich von 300 bis 1000 liegen. Für jede untersuchte Verbindung oder Konzentration wurde der Mittelwert der Werte von 5 Scheiben herangezogen und als Prozentsatz (%) des Mittelwerts der Kontrollen angegeben. Et waige offensichtlich außerhalb dieses Bereichs liegende Werte wurden ignoriert. Der häufigste Grund dafür war, wenn überhaupt keine Zellen vorhanden waren, was gewöhnlicherweise darauf hindeutet, dass die Osteoblasten-Schicht während der Handhabung abgelöst wurde.
Quantifizieren der Resorptionsfläche. Nach dem Färben und Zählen der Osteoklasten war eine sorgfältige Reinigung der Dentinscheiben erforderlich. Die Scheiben wurden auf einer geeigneten Oberfläche gerieben, wobei sich ein Stück „Blue Roll" als für diesen Zweck ideal erwies. Um die Scheiben angemessen zu reinigen, kann es erforderlich sein, sie einige Sekunden lang in verdünnter HClO zu waschen, um die Zellreste zu lockern. Die Resorptionsgruben können entweder durch Färben mit Farbstoffen, wie z. B. Toluidin-Blau oder Coomassie-Blau, mittels Rasterelektronenmikroskopie oder durch Reflexionslichtmikroskopie visualisiert werden. Hier wurde Reflexionslichtmikroskopie eingesetzt, da diese leicht durchzuführen ist, die Scheiben nur sorgfältig gereinigt, aber nicht gefärbt werden mussten und das erhaltene Bild mittels Bildanalyse relativ leicht quantifiziert werden konnte. Da die Scheiben für eine Reflexionslichtmikroskopie vollständig flach sein müssen, wurden unter einem Druck von 0,5 kg Metallgewicht auf Objektträger geklebt. Diese können dann leicht gelagert werden. Ein Zeiss-Reflexionslichtmikroskop mit einer 2,5fach-Linse, einem Breitfeld-C-Mount-Adapter und einer Insight-B/W-Digitalkamera mit großem Chip von Diagnostics Instruments wurde eingesetzt. Dieser Aufbau ermöglichte die Aufnahme einer gesamten Knochenscheibe auf einem Bild mit ausreichender Auflösung, um die Resorptionsgruben zu identifizieren und zu messen. Das Bildanalyse-Softwarepaket wurde unter Einsatz eines Aphelion-ActiveX-Bildanalyse-Toolkits von ADCIS (ADCIS SA, Hérouville-Saint-Clair, Frankreich) entwickelt. Die Dentinscheiben erschienen als helle, glänzende Oberflächen, die mit dunklen Resorptionsgruben übersät waren. Die Software berechnete die Resorptionsflächen für jede Scheibe. Bei der Bestimmung der Wirkung von Verbindungen in Cokulturen war es erforderlich, sowohl die Werte, die zu dem Zeitpunkt, zu dem die Arzneimittel zugesetzt wurden, entfernt wurden (z. B. Tag 7), als auch die Kontrollen vom Ende der Untersuchung (z. B. Tag 10) heranzuziehen.
Kaninchen-Osteoklasten-Kultursystem
Das zweite Modellsystem war das Kaninchen-Osteoklastensystem, bei dem reife, funktionelle Osteoklasten aus den Röhrenknochen von Kaninchen isoliert und auf Dentinscheiben kultiviert wurden.
Isolieren von Osteoklasten. Osteoklasten wurden aus den Röhrenknochen von 2–10 Tage alten Kaninchen wie zuvor beschrieben (siehe z. B. folgende Quelle: Coxon et al. (2000)) entfernt. Alle 4 Gliedmaßen wurden von den Kaninchen entfernt und in eiskalte PBS platziert. Weiches Gewebe und Knorpel wurden entfernt und die Knochen in frische PBS übertragen. Die Knochen wurden in αMEM (ohne FCS) unter Einsatz eines Skalpells zerkleinert. Das gesamte Medium und die Fragmente wurden in ein 50-ml-Röhrchen übertragen, 3 × 10 s lang gewirbelt und 1 min lang stehen gelassen. Der Überstand wurde entfernt und auf 50 ml/Kaninchen mit Medium und FCS aufgefüllt, um eine Endkonzentration von 10% FCS zu erhalten.
Ausplattieren von Osteoklasten. Die Zellen wurden auf Dentinscheiben in einer 96-Well-Platte in einer Menge von 100 μl/Well (Medium: mit 10% FCS, Penicillin und Streptomycin ergänztes αMEM) ausplattiert und 4 h lang stehen gelassen, um die Haftung an dem Dentin zu ermöglichen. Nach dieser Phase wurde das Medium gemeinsam mit den nicht haftenden Zellen entfernt. Frisches Medium wurde dann zugesetzt. Die verbleibende Population war stark an Osteoklasten angereichert.
Kultivieren. Zu diesem Zeitpunkt wurden die zu untersuchenden Testverbindungen zugesetzt und die Zellen 48 h lang bei 37°C in 5% CO₂ kultiviert. Am Ende des Kultivierens wurden die Osteoklasten durch Färben in Bezug auf Tartrat-resistente saure Phosphatase (TRAcP) identifiziert. Eine gute Anzahl an Osteoklasten in den Kontrollen entsprach 100–200. Die Ergebnisse wurden als Prozentsatz (%) der mittleren Anzahl der in den Proben vorhandenen Osteoklasten angegeben. Die Resorptionsgrubenfläche wurde mittels Reflexionslichtmikroskopie wie zuvor beschrieben quantifi ziert (siehe z. B. Van't Hof und Ralston (1997)), und die Ergebnisse wurden wiederum als Prozentsatz (%) der Kontrollwerte angegeben.
In-vivo-Untersuchungen
Tiere. 9 Wochen alte, weibliche C57/BL6-Mäuse. Die Tiere wurden in einer ausgewiesenen Tiereinrichtung untergebracht, ein 12h:12h-Tag-Nacht-Zyklus wurde routinemäßig aufrechterhalten, und sie hatten freien Zugang zu Futter und Wasser.
Durch Ovarektomie induzierter Knochenschwund. Unter Vollnarkose wurde eine bilaterale Ovarektomie (Ovx) durchgeführt. Auf ähnliche Weise wurde eine Schein-Ovarektomie (Sham) durchgeführt, wobei die Eierstöcke externalisiert und wieder eingesetzt wurden. Den Tieren wurde eine künstliche Nahrung aus (a) der Kandidatenverbindung (z. B. 20 mg/kg) in einem Träger (Olivenöl) oder (b) einem Träger (Olivenöl) verabreicht. Nach 21 Tagen wurden die Tiere getötet und die Schienbeinknochen seziert und für Knochenmineralsdichtemessungen eingesetzt.
Knochenmineralmessungen. Messungen der Knochenmineraldichte (BMD) an der linken proximalen Tibiametaphyse wurden durch periphere quantitative Computertomographie (pQCT) unter Einsatz eines XCT-Research-M-Bone-Densitometers mit einer Voxelgröße von 70 μm und der Analysesoftware-Version 5.1.4 (Stratec Medizintechnik, Pforzheim, Deutschland) bestimmt. Tägliche Qualitätssicherungsmessungen wurden unter Einsatz eines mit Plexiglas beschichteten Phantoms aus PVC und fluoriertem Kohlenwasserstoff gemäß den Herstellerhinweisen durchgeführt.
Biologische Daten
Beispiele für die beanspruchten Verbindungen wurden synthetisiert und in Bezug auf ihre biologische Aktivität unter Einsatz der oben beschriebenen Verfahren getestet.
1 ist ein Diagramm der Makrophagenlebensfähigkeit, wie sie mittels MTT-
und Alamar-Blue-(Δ) Makrophagen-J774-Lebensfähigkeittests gemessen wurde, wobei sie als Prozentsatz (%) der Kontrolle nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) als Funktion der Verbindungskonzentration ausgedrückt ist.
2 ist ein Diagramm, das die Wirkungen des Maus-Cokultur-Systems zeigt, und ist ein Plot (a) der Anzahl der mittels TRAcP gemessenen Maus-Osteoklasten (Δ) und (b) der Resorptionsgrubenfläche
als Funktion der Verbindungskonzentration, wobei beide Werte als Prozentsatz (%) des Kontrollwerts nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) ausgedrückt sind.
3 ist ein Diagramm der mittels Alamar-Blue-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeittest gemessenen J774-Makrophagen-Lebensfähigkeit
und des mittels Alamar-Blue-Maus-Osteoblasten-Test gemessenen Osteoblastenüberlebens
ausgedrückt als Prozentsatz (%) des Kontrollwerts nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) als Funktion der Verbindungskonzentration.
3 zeigt, dass ABD-68 gegen J774-Makrophagen äußerst wirksam ist (IC₅₀ < 20 μM), aber nur eine geringe Aktivität gegen Osteoblasten (IC₅₀ > 100 μM) aufweist. Das zeigt, dass ABD-68 das Potential hat, ein wirksames Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen zu sein, die einen übermäßigen Knochenschwund umfassen, wie z. B. Osteoporose.
4 ist ein Diagramm der mittels Alamar-Blue-Makrophagen-J774-Lebensfähigkeittest gemessenen J774-Makrophagen-Lebensfähigkeit
und des mittels Alamar-Blue-Maus-Osteoblasten-Test gemessenen Osteoblastenüberlebens
ausgedrückt als Prozentsatz (%) des Kontrollwerts nach 72-stündigem Aussetzen gegenüber 1-Biphenyl-4-ylhexan-1,6-diol (ABD-150) als Funktion der Verbindungskonzentration.
4 zeigt, dass festgestellt wurde, dass die reduzierte Form (ABD-150) des Ketons gegen J774-Makrophagen zumindest so aktiv (IC₅₀ < 20 μM) ist wie das Stammketon (ABD-68) und einen ähnlichen Mangel an Aktivität gegen Osteoblasten (IC₅₀ > 100 μM) aufweist.
5 ist ein Balkendiagramm, das den Prozentsatz der Veränderung der Spongiosa-Knochenmineraldichte (BMD) für (a) Sham-Operation, kein Arzneimittel; (b) Sham-Operation, 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) (20 mg/kg); (c) OVX-Operation, kein Arzneimittel und (d) OVX-Operation, 6-Hydroxy-1-(4-biphenyl)hexan-1-on (ABD-68) (20 mg/kg) zeigt.
5 zeigt, dass ABD-68 in der Lage ist, die Auswirkung von Ovarektomieinduziertem Knochenschwund umzukehren, und zeigt, dass ABD-68 äußerst wirksam zur Umkehr des in diesem Modell für postmenopausale Osteoporose aufgetretenen Knochenschwunds ist.
***
Oben stehend wurden die Prinzipien, bevorzugten Ausführungsformen und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Die Erfindung sollte jedoch nicht so ausgelegt werden, dass sie auf die speziellen erläuterten Ausführungsformen beschränkt ist. Die oben beschriebenen Ausführungsformen sollten statt dessen als veranschaulichend und nicht als einschränkend erachtet werden, und es sollte klar sein, dass diese Ausführungsform durch Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung variiert werden können, ohne vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung, der durch die beigefügten Ansprüche definiert ist, abzuweichen.
LITERATURVERZEICHNIS
Eine Reihe von Patenten und Publikationen werden oben stehend zitiert, um die Erfindung und den Stand der Technik auf dem Gebiet, das die Erfindung betrifft, umfassender zu beschreiben und zu offenbaren. Vollständige Quellenangaben für diese Verweise sind nachstehend bereitgestellt.

Armour, K. J., et al., 2001, "Inhibition of bone resorption in vitro and prevention of ovariectomy-induced bone loss in vivo by flurbiprofen nitroxybutylester (HCT1026), "Arthritis Rheum., Vol. 44, No. 9, pp. 2185–2192.
Barts, T. E., et al., 2002, "Aromatic Sulfone Hydroxamates and Their Use as Protease Inhibitors," published international (PCT) patent application publication no. WO 02/092588 , ( PCT/US02/15257 ) published 21 November 2002.
Boots, M. R., et al., 1973, "Hypocholesterolemic Agents II: Inhibition of (3-Hydroxy-β-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase by Arylalkyl Hydrogen Succinates and Glutarates," J. Pharm. Sci., Vol. 62, No. 6, pp. 952–957.
Boots, M. R., et al., 1976, "Hypocholesterolemic Agents IV: Inhibition of (3-Hydroxy-β-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase by Arylalkenyl and Arylepoxy Hydrogen Succinates and Glutarates," J. Pharm. Sci., Vol. 65, No. 5, pp. 724–727.
Coxon, F. P., Helfrich, M. H., Van't Hof, R., Sebti, S., Ralston, S. H., Hamilton, A., and Rogers, M. J., 2000, "Protein geranylgeranylation is required for osteoclast formation, function, and survival: inhibition by bisphosphonates and GGTI-298," J. Bone Miner. Res., Vol. 15, pp. 1467–1476.
Degenhardt and Burdsall, 1986, "Synthesis of Ethenylidenebis(phosphonic acid) and its Tetraalkyl Esters," J. Org. Chem., Vol. 51, pp. 3488–3490.
Eberhard and Westheimer, 1965, "Hydrolysis of Phostonates," J. Amer. Chem. Soc., Vol. 87, pp. 252–260.
Herczegh et al, 2002, "Osteoadsorptive Bisphosphonate Derivatives of Fluoroquinolone Antibacterials," J. Med. Chem., Vol. 45, pp. 2338–2341.
Hickey et al., 1997, "Azetidinone Derivatives for the Treatment of Atherosclerosis," published international (PCT) patent application publication number WO 97/41099 , published 06 November 1997.
Hughes, D. E., Boyce, B. F., 1997, "Apoptosis in bone physiology and disease," Molecular Pathology, Vol. 50, pp. 132–137.
Inukai et al., 1977, "p-Cyanophenyl 4-alkyl-4'-biphenylcarboxylate, method for preparing same and liquid crystal compositions using same," US Patent No. 4,017,416 granted 12 April 1977.
Kong, Y. Y, Yoshida, H., Sarosi, I., Tan, H. L., Timms, E., Capparelli, C., et al, 1999, "OPGL is a key regulator of osteoclastogenesis, lymphocyte development and lymph-node organogenesis," Nature, Vol. 397, pp. 315–323.
Konno, M. M., et al., 2002, (ONO Pharmaceutical Co. Ltd.), "Hydroxamic Acid Derivatives, Process for the Production Thereof, and Drugs Containing the Same as the Active Ingredient," published European patent application number EP 1215203 , published 19 June 2002.
Luckman, S. P., Coxon, F. P., Ebetino, F. H., Russell, R. G., and Rogers, M. J., 1998, "Heterocycle-containing bisphosphonates cause apoptosis and inhibit bone resorption by preventing protein prenylation: evidence from structure-activity relationships in J774 macrophages," J. Bone Miner. Res., Vol. 13, pp. 1668–1678.
MacPherson, H; Noble, B. S.; Ralston, S. H., 1999, "Expression and functional role of nitric oxide synthase isoforms in human osteoblast-like cells," Bone, Vol. 24, pp. 179–185.
Mai, A., et al., 1997, "Arylketotetramethylene Analogues of Disoxaril with Anti-Human Rhinovirus 14 Activity," Antiviral Chemistry & Chemotherapy, Vol. 8, No. 3, pp. 235–242.
Mundy, G. R., 1996, Bone Remodelling and its disorders (2nd edition), London: Martin Dunitz.
Naka et al., 2002, (ONO Pharmaceuticals Co. Ltd.), "IL-6 Production Inhibitors," published international (PCT) patent application publication no. WO 02/074298 , published 26 September 2002.
Nociari, M. N., et al., 1998, "A Novel one-step, highly sensitive fluorimetric assay to evaluate cell-mediated cytotoxicity," Journal of Immunological Methods, Vol. 213, pp. 157–167.
Raisz, L. G., 1988, "Local and systemic factors in the pathogenesis of osteoporosis," N. Engl. J. Med., Vol. 318, pp. 818–828.
Ralston, S. H., 1997, "Science, Medicine and the Future: Osteoporosis," Br. Med. J., Vol. 315, pp. 469–472.
Ralston, S. H., et al., 2003, "Alkane Diol Derivatives as Therapeutic Agents for the Treatment of Bone Conditions," published international (PCT) patent application publication no. WO 03/037321 , ( PCT/GB02/04933 ) published 08 May 2003.
Rodan, G. A., Harada, S., 1997, "The missing bone," Cell, Vol. 89, pp. 677–680.
Shibata et al., 1999, (Japan Tobacco Inc), "Amides, Bone Formation Promoters Containing Them, and Their Use as Antiosteoporotic Agents," Japanese patent publication number 11-80107 published 26 March 1999.
Takahashi, N.; Akatsu, T.; Udagawa, N.; Sasaki, T.; Yamaguchi, A.; Moseley, J. M.; Martin, T. J .; Suda, T., 1988, "Osteoblastic cells are involved in osteoclast formation," Endocrinology, Vol. 123, pp. 2600–2602, 1988.
Tew et al., 1997, "Clavulanic Acid Derivatives for Treating Atherosclerosis," published international (PCT) patent application publication number WO 97/10247 , published 20 March 1997.
van't Hof, R. J., and Ralston, S. H., 1997, "Cytokine-induced nitric oxide inhibits bone resorption by inducing apoptosis of osteoclast progenitors and suppressing osteoclast activity," J. Bone Miner. Res., Vol. 12, pp. 1797–804.
Yasuda, H., Shima, N., Nakagawa, N., Mochizuki, Si., Yano, K., Fujise, N., et al, 1998, "Identity of osteoclastogenesis inhibitory factor (OCIF) and osteoprotegerin (OPG): a mechanism by which OPG/OCIF inhibits osteoclastogenesis in vitro," Endocrinology, Vol. 13.9, pp. 1329–1337.
Yuan, Y, F., et al., 2000, "Studies on Volatile Oil in Ligusticum Chuanxiong by Supercritical Fluid Extraction," Zhongguo Yaoxue Zazhi (Beijing) (Clin. Pharm. J. (Beijing)), Vol. 35, No. 2, pp. 84–87.

Claims

Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei der Behandlung von: Osteoporose, rheumatoider Arthritis, mit Krebs assoziierten Knochenerkrankungen, Paget-Krankheit oder aseptischer Lockerung von Prothesenimplantaten; worin die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der Formeln und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon:
worin: die Ar¹ unabhängig voneinander Biphenyle sind und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C₃-₂₀-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; und (27) Phosphat; die R^alk unabhängig voneinander C_4-8-Alkylengruppen sind und unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxy, C_1-7-Alkyoxy, Amino und Amido; die -OR^O, falls vorhanden, unabhängig voneinander -OH oder -OR^K sind; die -OR^K, falls vorhanden, unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: -O-R^K1; -O-C(=O)R^K2; -O-C(=O)OR^K3; -O-S(=O)₂OR^K4; worin: R^K1, R^K2, R^K3 und R^K4 unabhängig voneinander C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl, C_5-20-Aryl, C_3-20-Heterocyclyl oder C_1-7-Alkyl sind und gegebenenfalls substituiert sind; und R^K3 und R^K4 jeweils außerdem -H sein können; die Q unabhängig voneinander -OH oder -OR^OT sind; worin: die -OR^OT, falls vorhanden, unabhängig voneinander -O-R^E1 sind; worin: die R^E1 unabhängig voneinander Folgendes sind: C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl, unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; und (27) Phosphat; C_5-20-Aryl, unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; und (27) Phosphat; C_3-20-Heterocyclyl, unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; und (27) Phosphat; C_1-7-Alkyl, unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, die ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; und (27) Phosphat; worin die Carbonylgruppe (-C(=O)-) in Formel (1) gegebenenfalls durch eine Gruppe ersetzt ist, die aus den folgenden ausgewählt ist, worin die R jeweils unabhängig voneinander C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl, C_5-20-Aryl, C_3-20-Heterocyclyl oder C_1-7-Alkyl sind und gegebenenfalls substituiert sind:
mit der Maßgabe, dass, wenn -OR^OT -O-R^E1 ist, R^E1 keine mit einer Sulfonylgruppe substituierte Phenylgruppe ist; und mit der Maßgabe, dass -OR^O, falls vorhanden, kein Siloxy ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (2) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon.
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Carbonylgruppe (-C(=O)-) in Formel (1) nicht wie in Anspruch 1 beschrieben ersetzt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^alk eine C_4-8-Alkylengruppe ist und unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, Amino und Amido.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^alk eine C₅-Alkylengruppe ist und unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, Amino und Amido.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^alk eine C₆-Alkylengruppe ist und unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus: Halogen, Hydroxy, C_1-7-Alkoxy, Amino und Amido.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R^alk eine vollkommen gesättigte aliphatische Gruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R^alk unsubstituiert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^alk -(CH₂)_n- ist, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 8 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^alk -(CH₂)₅- ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R^alk -(CH₂)₆- ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin die Q unabhängig voneinander -OR^OT sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin die Q unabhängig voneinander -OH sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin: die R^E1, falls vorhanden, unabhängig voneinander C_1-7-Alkyl sind und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; und (27) Phosphat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin die -OR^O, falls vorhanden, unabhängig voneinander -OR^K sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin die -OR^O, falls vorhanden, unabhängig voneinander -OH sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin: R^K1, R^K2, R^K3 und R^K4, falls vorhanden, unabhängig voneinander C_1-7-Alkyl sind und gegebenenfalls substituiert sind; und R^K3 und R^K4, falls vorhanden, jeweils außerdem -H sein können.
Verwendung nach Anspruch 1, worin: die Verbindung aus Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist; und worin: die R^alk unabhängig voneinander vollständig gesättigte aliphatische C_4-8-Alkylengruppen sind und unsubstituiert sind; und die Q unabhängig voneinander -OH sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin: die Verbindung aus Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist; und worin: die Carbonylgruppe (-C(=O)-) in Formel (1) nicht wie in Anspruch 1 beschrieben ersetzt ist; die R^alk unabhängig voneinander vollständig gesättigte aliphatische C_4-8-Alkylengruppen sind und unsubstituiert sind; und die Q unabhängig voneinander -OH sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin: die Verbindung aus Verbindungen der Formel (2) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist; und worin: die R^alk unabhängig voneinander vollständig gesättigte aliphatische C_4-8-Alkylengruppen sind und unsubstituiert sind; und die Q unabhängig voneinander -OH sind.
Verwendung nach Anspruch 1, worin: die Verbindung aus Verbindungen der Formel (2) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist; und worin: die -OR^O unabhängig voneinander -OH sind; die R^alk unabhängig voneinander vollständig gesättigte aliphatische C_4-8-Alkylengruppen sind und unsubstituiert sind; und die Q unabhängig voneinander -OH sind.
Verwendung nach einem der Ansprüche 19 bis 22, worin R^alk -(CH₂)₅- ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat; q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und r eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander 4'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat; q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander gegebenenfalls substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat; und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander 4'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat; und q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander 2'-substituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat; q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und s eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander 2',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat; q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; und t eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander 2',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat; und q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander 2',4'-disubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
worin: die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) Carbonsäure; (2) Ester; (3) Amido; (4) Acyl; (5) Halogen; (6) Cyano; (7) Nitro; (8) Hydroxy; (9) Ether; (10) Thiol; (11) Thioether; (12) Acyloxy; (13) Amino; (14) Acylamino; (15) Aminoacylamino; (16) Sulfonamino; (17) Sulfonyl; (18) Sulfonat; (19) Sulfonamido; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl; (21) C_5-20-Aryl; (22) C_3-20-Heterocyclyl; (23) C_1-7-Alkyl; (24) Oxo; (25) Imino; (26) Hydroxyimino; (27) Phosphat.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, worin die Ar¹ unabhängig voneinander unsubstituierte Biphenyl-4-yl-Gruppen der folgenden Formel sind:
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 31, worin die R^P unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) -C(=O)OH; (2) -C(=O)OR¹, worin R¹ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (3) -C(=O)NR²R³ oder -C(=S)NR²R³, worin R² und R³ jeweils unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden; (4) -C(=O)R⁴, worin R⁴ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (5) -F, -Cl, -Br, -I; (6) -CN; (7) -NO₂; (8) -OH; (9) -OR⁵, worin R⁵ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (10) -SH; (11) -SR⁶, worin R⁶ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (12) -OC(=O)R⁷, worin R⁷ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (13) -NR⁸R⁹, worin R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden; (14) -NR¹⁰C(=O)R¹¹ oder -NR¹⁰C(=S)R¹¹, worin die R¹⁰ unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; und die R¹¹ unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; (15) -NR¹²C(=O)NR¹³R¹⁴ oder -NR¹²C(=S)NR¹³R¹⁴, worin die R¹² unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; und R¹³ und R¹⁴ jeweils unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; oder R¹³ und R¹⁴ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden; (16) -NR¹⁵SO₂R¹⁶, worin R¹⁵ unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; und R¹⁶ unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (17) -SO₂R¹⁷, worin R¹⁷ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (18) -OSO₂R¹⁸, worin R¹⁸ unabhängig wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (19) -SO₂NR¹⁹R²⁰, worin R¹⁹ und R²⁰ unabhängig voneinander -H sind; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert sind; oder R¹⁹ und R²⁰ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 3 bis 7 Ringatomen bilden; (20) C_5-20-Aryl-C_1-7-alkyl, worin beispielsweise C_5-20-Aryl wie in (21) definiert ist; unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (27) definiert sind; (21) C_5-20-Aryl, einschließlich C_6-20-Carboaryl und C_5-20-Heteroaryl; unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (27) definiert sind; (22) C_3-20-Heterocyclyl; unsubstituiert oder mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (27) definiert sind; (23) C_1-7-Alkyl, umfassend: ungesättigtes C_1-7-Alkyl, z. B. C_2-7-Alkenyl und C_2-7-Alkinyl; zyklisches C_1-7-Alkyl, z. B. C_3-7-Cycloalkyl, C_3-7-Cycloalkenyl, C_3-7-Cycloalkinyl; C_1-7-Alkyl, mit einer oder mehreren Gruppen substituiert, wie sie in (1) bis (22) und (24) bis (27) definiert sind, (24) =O; (25) =NR²¹, worin R²¹ unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist; (26) =NOH; (27) -P(=O)(OR²²)₂ und -OP(=O)(OR²²)₂, worin R²² unabhängig -H ist; oder wie in (20), (21), (22) oder (23) definiert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 31, worin die R^P jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) -C(=O)OH; (2) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(iPr), -C(=O)O(tBu); -C(=O)O(cPr); -C(=O)OCH₂CH₂OH, -C(=O)OCH₂CH₂OMe, -C(=O)OCH₂CH₂OEt; -C(=O)OPh, -C(=O)OCH₂Ph; (3) -(C=O)NH₂, -(C=O)NMe₂, -(C=O)NEt₂, -(C=O)N(iPr)₂, -(C=O)N(CH₂CH₂OH)₂; -(C=O)-Morpholino, -(C=O)NHPh, -(C=O)NHCH₂Ph; (4) -(C=O)Me, -(C=O)Et, -(C=O)(tBu), -(C=O)-cHex, -(C=O)Ph; -(C=O)CH₂Ph; (5) -F, -Cl, -Br, -I; (6) -CN; (7) -NO₂; (8) -OH; (9) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH₂Ph; -OCF₃, -OCH₂CF₃; -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂OMe, -OCH₂CH₂OEt; -OCH₂CH₂NH₂, -OCH₂CH₂NMe₂, -OCH₂CH₂N(iPr)₂; -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I; (10) -SH; (11) -SMe, -SEt, -SPh, -SCH₂Ph; (12) -OC(=O)Me, -OC(=O)Et, -OC(=O)(iPr), -OC(=O)(tBu); -OC(=O)(cPr); -OC(=O)CH₂CH₂OH, -OC(=O)CH₂CH₂OMe, -OC(=O)CH₂CH₂OEt; -OC(=O)Ph, -OC(=O)CH₂Ph; (13) -NH₂, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe₂, -NEt₂, -N(iPr)₂, -N(CH₂CH₂OH)₂; -NHPh, -NHCH₂Ph; Piperidino, Piperazino, Morpholino; (14) -NH(C=O)Me, -NH(C=O)Et, -NH(C=O)Ph, -NHC(=O)CH₂Ph; -NMe(C=O)Me, -NMe(C=O)Et, -NMe(C=O)Ph, -NMeC(=O)CH₂Ph; (15) -NH(C=O)NH₂, -NH(C=O)NHMe, -NH(C=O)NHEt, -NH(C=O)NPh, -NH(C=O)NHCH₂Ph; -NH(C=S)NH₂, -NH(C=S)NHMe, -NH(C=S)NHEt, -NH(C=S)NPh, -NH(C=S)NHCH₂Ph; (16) -NHSO₂Me, -NHSO₂Et, -NHSO₂Ph, -NHSO₂PhMe, -NHSO₂CH₂Ph; -NMeSO₂Me, -NMeSO₂Et, -NMeSO₂Ph, -NMeSO₂PhMe, -NMeSO₂CH₂Ph; (17) -SO₂Me, -SO₂CF₃, -SO₂Et, -SO₂Ph, -SO₂PhMe, -SO₂CH₂Ph; (18) -OSO₂Me, -OSO₂CF₃, -OSO₂Et, -OSO₂Ph, -OSO₂PhMe, -OSO₂CH₂Ph; (19) -SO₂NH₂, -SO₂NHMe, -SO₂NHEt, -SO₂NMe₂, -SO₂NEt₂, -SO₂-Morpholino, -SO₂NHPh, -SO₂NHCH₂Ph; (20) -CH₂Ph, -CH₂Ph-Me, -CH₂Ph-OH, -CH₂Ph-F, -CH₂Ph-Cl; (21) -Ph, -Ph-Me, -Ph-OH, -Ph-OMe, -Ph-F, -Ph-Cl, -Ph-Br, -Ph-I; Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl; Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl; (22) Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Azetidinyl, Piperazinyl, Imidazolinyl, Piperazindionyl und Oxazolinonyl; (23) =Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -iBu, -sBu, -tBu, -nPe; -cPr, -cHex; -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂; -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CCl₃, -CBr₃, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, and -CH₂CF₃; -CH₂OH, -CH₂OMe, -CH₂OEt, -CH₂NH₂, -CH₂NMe₂; -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂OMe, -CH₂CH₂OEt, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂NMe₂; (24) =O; (25) =NH, =NMe; =NEt; (26) =NOH; (27) -OP(=O)(OH)₂, -P(=O)(OH)₂, -OP(=O)(OMe)₂, -P(=O)(OMe)₂.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 31, worin die R^P jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (1) -C(=O)OH; (2) -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, -C(=O)O(tBu), -C(=O)OPh; (3) -C(=O)NH₂, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe₂, -C(=O)NHPh; (4) -C(=O)Me; (5) -F, -Cl, -Br, -I; (6) -CN; (7) -NO₂; (8) -OH; (9) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(nPr), -O(tBu), -OPh, -OBn; (11) -SMe; (12) -OC(C=O)Me, -OC(C=O)Et, -OC(C=O)(tBu), -OC(C=O)Ph; (13) -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt, -NEt₂; (14) -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph; (17) -S(=O)₂Me, -S(=O)₂Et, -S(=O)₂Ph. (19) -SO₂NH₂, (21) -Ph; (23) -Me, -Et, -iPr, -nPr, -cPr, -tBu, -CF₃; (27) -P(=O)(OMe)₂.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 31, worin die R^P jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: -Me, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -NH₂, -NMe₂, -NO₂ und -CN.
Verwendung nach einem der Ansprüche 24 bis 31, worin die R^P jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: -F, -Cl, -Br und -I.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus den folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung aus folgenden Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten, Amiden, Estern und Ethern davon ausgewählt ist:
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin die Behandlung eine Behandlung von Osteoporose ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin die Behandlung eine Behandlung von Osteoporose ist, die nicht mit einer Entzündung assoziiert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 39, worin die Behandlung eine Behandlung von Osteoporose ist, die mit einer genetischen Veranlagung, Geschlechtshormonmangel oder Alterung assoziiert ist.
Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zum Einsatz bei der Behandlung eines Leidens, das mit einer Entzündung oder Aktivierung des Immunsystems assoziiert ist, worin die Verbindung eine Verbindung ist, wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 39 beschrieben ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39.
Zusammensetzung, eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfassend.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 39 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers durch eine Therapie.