DE60115279T2 - Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft im Allgemeinen das Gebiet von biologisch aktiven Verbindungen und spezifischer bestimmte Carbamidsäure-Wirkstoffe, welche die Aktivität von HDAC (Histondeacetylase) hemmen. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen sowohl in vitro als auch in vivo, um HDAC zu hemmen und beispielsweise proliferative Leiden, wie z.B. Krebs und Psoriasis, zu hemmen.
  • HINTERGRUND
  • DNA in eukaryotischen Zellen ist eng mit Proteinen (Histonen) komplexiert, um Chromatin zu bilden. Histone sind kleine, positiv geladene Proteine, die reich an basischen Aminosäuren (bei einem physiologischen pH positiv geladen) sind, die mit den Phosphatgruppen (bei einem physiologischen pH negativ geladen) von DNA in Kontakt treten. Es gibt fünf Hauptklassen von Histonen, H1, H2A, H2B, H3 und H4. Die Aminosäuresequenzen der Histone H2A, H2B, H3 und H4 weisen bemerkenswerte Konservierung zwischen unterschiedlichen Spezies auf, während H1 etwas variiert und in manchen Fällen durch ein anderes Histon, z.B. H5, ersetzt ist. Vier Paare aus H2A, H2B, H3 und H4 bilden zusammen einen scheibenförmigen oktameren Proteinkern, um den DNA (etwa 140 Basenpaare) gewickelt ist, um ein Nucleosom zu bilden. Einzelne Nucleosomen werden durch kurze Abschnitte aus Linker-DNA verbunden, die mit einem anderen Histonmolekül assoziiert ist (z.B. H1 oder in bestimmten Fällen H5), um eine Struktur zu bilden, die einer Perlenkette ähnelt und selbst als Helixstapel angeordnet ist, der als Solenoid bezeichnet wird.
  • Die meisten Histone werden während der S-Phase des Zellzyklus synthetisiert, und neu synthetisierte Histone treten rasch in den Zellkern ein, um mit der DNA assoziiert zu werden. Innerhalb weniger Minuten nach der Synthese wird neue DNA mit Histonen in Nucleosomstrukturen assoziiert.
  • Ein kleiner Teil von Histonen, genauer gesagt ihre Aminoseitenketten, werden durch posttranslationale Addition von Methyl-, Acetyl- oder Phosphatgruppen enzymatisch modifiziert, wodurch die positive Ladung der Seitenketten neutralisiert oder in eine negative Ladung umgewandelt wird. Beispielsweise können Lysin- und Arginingruppen methyliert werden, Lysingruppen können acetyliert werden und Seringruppen können phosphoryliert werden. Bei Lysin kann die -(CH2)4-NH2-Seitenkette acetyliert werden, beispielsweise durch ein Acetyltransferaseenzym, um das Amid -(CH2)4-NHC(=O)CH3 zu erhalten. Die Methylierung, Acetylierung und Phosphorylierung der Aminotermini von Histonen, die vom Nucleosomenkern ausgehen, wirken sich auf die Chromatinstruktur und die Genexpression aus (siehe beispielsweise Spencer und Davie (1999)).
  • Die Acetylierung und Deacetylierung von Histonen hängt mit Transkriptionsvorgängen zusammen, die zu einer Zellproliferation und/oder -differenzierung führen. Die Regulation der Funktion von Transkriptionsfaktoren wird auch durch eine Acetylierung vermittelt. Vor kurzem erschienene Berichte über Histondeacetylierung umfassen Kouzarides (1999) und Pazin et al. (1997).
  • Die Wechselbeziehung zwischen dem Acetylierungszustand von Histonen und der Transkription von Genen ist seit über 30 Jahren bekannt (siehe beispielsweise Howe et al. (1999)). Bestimmte Enzyme, genauer gesagt Acetylasen (z.B. Histonacetyltransferase, HAT) und Deacetylasen (z.B. Histondeacetylase, HDAC), die den Acetylierungszustand von Histonen regulieren, wurden in zahlreichen Organismen identifiziert und mit der Regulation von zahlreichen Genen im Zusammenhang gebracht, was die Verbindung zwischen Acetylierung und Transkription belegt. Siehe beispielsweise Davie (1998). Im Allgemeinen besteht eine Wechselbeziehung zwi schen Histonacetylierung und Transkriptionsaktivierung, während die Histondeacetylierung mit Genrepression zusammenhängt.
  • Eine wachsende Zahl von Histondeacetylasen (HDAC) wurde identifiziert (siehe beispielsweise Ng und Bird (2000)). Die erste Deacetylase, HDAC1, wurde 1996 identifiziert (siehe beispielsweise Tauton et al. (1996)). Danach wurden zwei weitere nukleäre Säugetierdeacetylasen gefunden, HDAC2 und HDAC3 (siehe beispielsweise Yang et al. (1996 und 1997) und Emiliani et al. (1998)). Siehe auch Grozinger et al. (1999); Kao et al. (2000); und Van den Wyngaert et al. (2000).
  • Acht menschliche HDACs wurden bisher kloniert:
    • HDAC1 (Genbank Zugriffsnummer NP_004955)
    • HDAC2 (Genbank Zugriffsnummer NP_001518)
    • HDAC3 (Genbank Zugriffsnummer O15739)
    • HDAC4 (Genbank Zugriffsnummer AAD29046)
    • HDAC5 (Genbank Zugriffsnummer NP_005465)
    • HDAC6 (Genbank Zugriffsnummer NP_006035)
    • HDAC7 (Genbank Zugriffsnummer AAF63491)
    • HDAC8 (Genbank Zugriffsnummer AAF73428).
  • Diese acht menschlichen HDACs gehören zu zwei unterschiedlichen Klassen: HDAC 1, 2, 3 und 8 gehören zur Klasse I und HDAC 4, 5, 6 und 7 zur Klasse II.
  • Es gibt eine Reihe von Histondeacetylasen in Hefe, einschließlich der folgenden:
    • RPD3 (Genbank Zugriffsnummer NP_014069)
    • HDA1 (Genbank Zugriffsnummer P53973)
    • HOS1 (Genbank Zugriffsnummer Q12214)
    • HOS2 (Genbank Zugriffsnummer P53096)
    • HOS3 (Genbank Zugriffsnummer Q02959).
  • Außerdem gibt es zahlreiche Pflanzendeacetylasen, z.B. HD2, in Zea mays (Genbank Zugriffsnummer AF254073_1).
  • HDACs fungieren als Teil von großen Multiproteinkomplexen, die an den Promotor gebunden sind und die Transkription unterdrücken. Gut charakterisierte Transkriptionsrepressoren, wie z.B. Mad (Laherty et al. (1997)), pRb (Brehm et al. (1998)), Kernrezeptoren (Wong et al. (1998)) und YY1 (Yang et al. (1997)), assoziieren mit HDAC-Komplexe, um ihre Repressorfunktion auszuüben.
  • Die Untersuchung von Inhibitoren von Histondeacetylase zeigt, dass diese Enzyme eine bedeutende Rolle in der Zellproliferation und -differenzierung spielen. Der Inhibitor Trichostatin A (TSA) (Yoshida et al. (1990a)) verursacht sowohl in der G1- als auch in der G2-Phase einen Zellzyklusstillstand (Yoshida und Beppu (1988)), kehrt den transformierten Phänotyp von unterschiedlichen Zelllinien um und löst eine Differenzierung von Friend-Leukämiezellen und anderen Zellen aus (Yoshida et al. (1990b)). Es wurde berichtet, dass TSA (und SAHA) das Zellwachstum hemmt, eine terminale Differenzierung auslöst und die Bildung von Tumoren in Mäusen verhindert (Finnin et al. (1999)).
  • Trichostatin A (TSA)
    Figure 00040001
  • Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA)
    Figure 00040002
  • Der Zellzyklusstillstand durch TSA steht in Wechselbeziehung mit einer erhöhten Expression von Gelsolin (Hoshikawa et al. (1994)), ein Actinregulationsprotein, das bei malignem Brustkrebs herabreguliert wird (Mielnicki et al. (1999)). Ähnliche Auswirkungen auf den Zellzyklus und die Differenzierung wurden bei einer Reihe von Deacetylaseinhibitoren beobachtet (Kim et al. (1999)).
  • Außerdem wurde berichtet, dass Trichostatin A bei der Behandlung von Fibrose, z.B. Leberfibrose und Leberzirrhose, nützlich ist. Siehe z.B. Geerts et al. (1998).
  • Vor kurzem wurde berichtet, dass bestimmte Verbindungen, die eine Differenzierung auslösen, Histondeacetylasen hemmen. Von verschiedenen experimentellen Antitumorverbindungen, wie z.B. Trichostatin A (TSA), Trapoxin, Suberoylanilidhydroxamsäure (SAHA) und Phenylbutyrat, wurde berichtet, dass sie zumindest teilweise Histondeacetylase hemmen (siehe z.B. Yoshida et al. (1990); Richon et al. (1998); Kijima et al. (1993)). Ferner wurde berichtet, dass Diallylsulfid und verwandte Moleküle (siehe z.B. Lea et al., (1999)), Oxamflatin (siehe z.B. Kim et al. (1999)), MS-27-275, ein synthetisches Benzamidderivat (siehe z.B. Saito et al. (1999); Suzuki et a. (1999); es ist zu beachten, dass MS27-275 später zu MS-275 umbenannt wurde), Butyratderivate (siehe z.B. Lea und Tulsyan (1995)), FR901228 (siehe z.B. Nokajima et al. (1998)), Depudecin (siehe z.B. Kwon et al. (1998)) und m-Carboxyzimtsäurebishydroxamid (siehe z.B. Richon et al. (1998)) Histondeacetylasen hemmen. In vitro hemmen einige dieser Verbindungen nachweislich das Wachstum von Fibroblastenzellen, indem sie einen Zellzyklusstillstand in der G1- und G2-Phase auslösen, und sie können zur terminalen Differenzierung und zu einem Verlust an Transformationspotenzial verschiedener transformierter Zelllinien führen (siehe z.B. Richon et al. (1996); Kim et al. (1999); Yoshida et al. (1995); Yoshida & Beppu (1988)). In vivo ist Phenybutyrat nachweislich zusammen mit Retinsäure wirksam bei der Behandlung von akuter Promyelozytenleukämie (siehe z.B. Warrell et al. (1998)). Es wurde berichtet, dass SAHA wirksam ist, um die Bildung von Mammatumoren in Ratten und Lungentumoren in Mäusen zu verhindern (siehe z.B. Desai et al. (1999)).
  • Die klare Beteiligung von HDACs an der Regelung der Zellproliferation und -differenzierung lässt vermuten, dass eine abweichende HDAC-Aktivität bei Krebs eine Rolle spielen könnte. Die direkteste Demonstration, dass Deacetylasen zur Entwicklung von Krebs beitragen, kommt von der Analyse verschiedener akuter Promyelozytenleukämien (APL). Bei den meisten APL-Patienten führt eine Translokation der Chromosomen 15 und 17 (t(15;17)) zur Expression eines Fusionsproteins, das den N-terminalen Abschnitt eines PML-Genprodukts enthält, das an den Großteil von RARα (Retinsäurerezeptor) gebunden ist. In manchen Fällen führt eine andere Translokation (t(11;17)) zur Fusion zwischen dem Zinkfingerprotein PLZF und RARα. In Abwesenheit eines Liganden reprimiert RARα vom Wildtyp Target-Gene, indem HDAC-Repressorkomplexe an die Promotor-DNA gebunden werden. Während einer normalen Hämatopoese bindet Retinsäure (RA) RARα und versetzt den Repressorkomplex, was die Expression von Genen erlaubt, die an der myeloiden Differenzierung beteiligt sind. Die RARα-Fusionsproteine, die in APL-Patienten vorkommen, reagieren nicht länger auf physiologische Werte von RA und stören die Expression der RA-induzierbaren Gene, die eine myeloide Differenzierung fördern. Das für zu einer klonalen Vermehrung von Promyelozytenzellen und zur Entwicklung von Leukämie. In-vitro-Versuche haben gezeigt, dass TSA zur Wiederherstellung der RA-Reaktionsfähigkeit auf die Fusions-RARα-Proteine fähig ist und eine myeloide Differenzierung ermöglichen kann. Diese Ergebnisse stellen eine Verbindung zwischen HDACs und Onkogenese her und lassen vermuten, dass HDACs mögliche Ziele einer pharmazeutischen Intervention in APL-Patienten sind (siehe z.B. Kitamura et al. (2000); David et al. (1998); Lin et al. (1998)).
  • Außerdem lassen verschiedene Beweise den Schluss zu, dass HDACs wichtige therapeutische Targets bei anderen Krebsarten sein könnten. Differenzierung von Zelllinien von vielen verschiedenen Krebsarten (Prostata, kolorektal, Brust, neuronal, Leber) wird durch HDAC-Inhibitoren induziert (Yoshida und Horinouchi (1999)). Eine Reihe von HDAC-Inhibitoren wurde in Tiermodellen für Krebs untersucht. Sie verringern das Tumorwachstum und verlängern die Lebensdauer von Mäusen mit unterschiedlichen Arten von transplantierten Tumoren, einschließlich Melanomen, Leukämie, Kolon-, Lungen- und Magenkarzinomen usw. (Ueda et al. (1994); Kim et al. (1999)).
  • Psoriasis ist eine häufige chronische entstellende Hauterkrankung, die durch scharf begrenzte, rote, gehärtete Schuppen gekennzeichnet ist: diese können begrenzt oder weitausgebreitet sein. Die Prävalenzrate von Psoriasis in den USA, Europa und Japan beträgt etwa 2 %, d.h. 12,5 Millionen. Obwohl diese Krankheit selten tödlich ist, beeinträchtigt sie die Lebensqualität der Patienten offensichtlich ernsthaft: dazu trägt auch der Mangel an effektiven Therapien bei. Derzeitige Behandlungen sind entweder ineffektiv, kosmetisch unannehmbar oder weisen unerwünschte Nebenwirkungen auf. Daher besteht ein großer unbefriedigter klinischer Bedarf an effektiven und sicheren Arzneimitteln für dieses Leiden.
  • Psoriasis ist eine Krankheit mit komplexer Ätiologie. Obwohl klar eine genetische Komponente vorhanden ist, an der eine Reihe von Genorten beteiligt ist, gibt es auch undefiniert umweltbezogene Auslöser. Egal was die tatsächliche Ursache von Psoriasis ist, auf zellulärer Ebene ist sie durch eine lokale T-Zell-vermittelte Entzündung, durch Keratinozytenhyperproliferation und durch lokale Angiogenese gekennzeichnet. Dies sind alles Vorgänge, die mit Histondeacetylasen in Verbindung gebracht wurden (siehe z.B. Saunders et al. (1999); Bernhard et al. (1999); Takahashi et al. (1996); Kim et al. (2001)). Folglich könnten HDAC-Inhibitoren in Psoriasistherapien von Nutzen sein. Potenzielle Arzneimittel können beispielsweise unter Verwendung von Proliferationstests mit T-Zellen und/oder Keratinozyten gescreent werden.
  • Somit besteht ein Ziel der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung von Verbindungen, die starke Inhibitoren von Histondeacetylasen (HDACs) sind. Es besteht dringender Bedarf an solchen Verbindungen, insbesondere zur Verwendung als Antiproliferativa, z.B. Antikrebsmittel, Mittel zur Behandlung von Psoriasis usw.
  • Solche Moleküle weisen wünschenswerterweise eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften und/oder Wirkungen auf:
    • (a) leichtes Gewinnen von Zugang zu und Wirken auf Tumorzellen;
    • (b) Herabregulierung der HDAC-Aktivität;
    • (c) Hemmung der Bildung von HDAC-Komplexen;
    • (d) Hemmung der Wechselwirkung von HDAC-Komplexen;
    • (e) Hemmung der Tumorzellproliferation;
    • (e) Förderung der Tumorzellapoptose;
    • (f) Hemmung des Tumorwachstums;
    • (g) Ergänzung der Aktivität von herkömmlichen chemotherapeutischen Wirkstoffen.
  • Eine Reihe von Carbamidsäureverbindungen wurde beschrieben.
  • Amide
  • Hashimoto et al. (1989) beschreiben Hydroxamsäureverbindungen, von denen behauptet wird, dass sie die Zellproliferation hemmen. Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer substituierten Phenyldiongruppe, die über eine arylsubstituierte Alkylengruppe an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist.
  • Ohtani et al. (1993) beschreiben eine Reihe von Hydroxamsäureverbindungen, von denen behauptet wird, dass sie Inhibitoren der Ras-Transformation sind. Ein paar der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer Phenylacylamidogruppe (-NHCOPh), die über eine Phenylen-meta-alkylengruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist, an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist. Siehe z.B. die Verbindungen I-29 (Seite 69 des englischen Originals), I-39 (Seite 87 des englischen Originals) und I-41 (Seite 90 des englischen Originals). Die nachstehend dargestellte Verbindung I-41 weist einen Aryl-Leader auf.
  • Figure 00080001
  • Onishi et al. (1996) beschreiben verschiedene Hydroxamsäureverbindungen, die eine Phenylgruppe (oder substituierte Phenylgruppe) aufweisen, die über eine Oxazolgruppe an eine Carbamidsäuregruppe gebunden ist. Wie berichtet wurde, hemmen diese Verbindungen ein Deacetylaseenzym, das in der Biosynthese des Lipids A (eine Komponente der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien) entscheidend ist.
  • Parsons et al. (1998) beschreiben eine Reihe von Hydrosamsäureverbindungen, von denen behauptet wird, dass sie selektiv das Wachstum verschiedener menschlicher Tumorzelllinien verhindern.
  • Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer Arylamidgruppe, die über eine Methylen- oder substituierte Methylengruppe an eine Carbamidsäuregruppe gebunden sind (siehe z.B. Seite 16 und 17 des englischen Originals).
  • Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer Phenylamidogruppe (-CONHPh), die über eine lange Alkylenkette, -(CH2)n-, worin n = 4 bis 7 ist, an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist (siehe z.B. im englischen Original Seite 47, 48 und 58 darin).
  • Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer Arylgruppe, die über eine kurze Kette an eine Amidgruppe (-CONH-) gebunden ist, die wiederum über eine kurze Kette (z.B. 3 Atome oder weniger) an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist. Siehe z.B. im englischen Original Seite 16, 2. Formel; Seite 46, 4. Formel; Seite 51, Verbindung 7; und Seite 61, 2. Formel.
  • Figure 00090001
  • Richon et al. (1998) beschreiben verschiedene Hydroxamsäureverbindungen, einschließlich SAHA, die anscheinend die HDAC-Aktivität hemmen und in verschiedenen transformierten Zellen eine terminale Differenzierung und/oder Apoptose auslösen (siehe z.B. Tabelle 1 darin).
  • Suzuki et al. (1998) beschreiben eine Reihe von Hydroxamsäureverbindungen, von denen behauptet wird, dass sie Antitumoraktivität aufweisen. Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer substituierten Phenylamidogruppe (-CONHPh), die über eine Phenylen-meta-ethenylen- oder Phenylen-para-ethylengruppe an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist (siehe z.B. im Original Seite 8 und 9, Verbindungen 31-50).
  • Breslow et al. (1994, 1995, 1997) beschreiben eine Reihe von Hydroxamsäureverbindungen, von denen behauptet wird, dass sie selektiv eine terminale Differenzierung von neoplastischen Zellen auslösen.
  • Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer substituierten Phenylacylamidogruppe (-NHCOPh), die über eine lange Alkylenkette, -(CH2)n, worin n = 4 bis 8 ist, an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist.
  • Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer substituierten Phenylamidogruppe (-CONHPh) oder Phenylacylamidogruppe (-NHCOPh), die über eine lange Alkylenkette, -(CH2)n, worin n = 4 bis 8 ist (siehe z.B. Spalte 7 und 13 in Breslow et al. (1997)), oder einer Phenylengruppe (siehe z.B. Spalten 24 und 30-31 und Verbindungen 20-55 in Tabelle 1 in Breslow et al. (1997)) an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist.
  • Eine der Verbindungen ist eine Carbamidsäureverbindung mit einer Benzylamidogruppe (-CONHCH2Ph), die über eine (-(CH2)6-)-Gruppe an eine Carbamidsäuregruppe (-CONHOH) gebunden ist (siehe z.B. Verbindung 19 in Tabelle 1, Spalte 37, in Breslow et al. (1997)).
  • Jung et al. (1997, 1999) beschreiben verschiedene aromatische Hydroxamsäureverbindungen, die anscheinend HDAC hemmen. Einige der Verbindungen weisen eine Phenylamidogruppe (PhCONH-) auf. Eine Verbindung, ein Peptidanalogon, ist nachstehend dargestellt (siehe z.B. Verbindung 6 in Jung et al. (1997); Verbindung 4 in Jung et al. (1999)).
  • Figure 00110001
  • Kato et al. (1998) beschreiben eine Reihe von aromatischen Hydroxamsäureverbindungen, die eine Arylgruppe umfassen, die über eine Alkylengruppe an eine Carbamidsäuregruppe gebunden ist, die anscheinend bei der Behandlung von neurodegenerativen Leiden aktiv ist. Eine Verbindung, 4-1 in den Spalten 63-64, weist eine Phenylamidogruppe (PhCONH-) auf, die über eine (-(CH2)5-)-Gruppe an eine Carbamidsäuregruppe gebunden ist.
  • Glick et al. (1999) beschreiben die anscheinend apoptotischen und differenzierenden Wirkungen von m-Carboxyzimtsäurebishydroxamid (CBHA) auf verschiedene Tumorzelllinien.
  • Massa et al. (2001) beschreiben verschiedene Hydroxamsäureverbindungen, die eine Benzoylgruppe (oder substituierte Benzoylgruppe) aufwiesen, die über eine Pyrrolylgruppe und eine C2-Alkylengruppe (-CH=CH- oder -CH2CH2-) an eine Carbamidsäuregruppe gebunden ist. Die Verbindungen wiesen anscheinend HDAC-Hemmwirkung im mikromolaren Bereich auf.
  • K. Schmidt et al., Archiv. Pharm., Bd. 332, Nr. 10, S. 353-357 (1999), beschreiben verschiedene Histondeacetylaseinhibitoren, einschließlich der folgenden Verbindungen (Nr. 3 in Schema 1 auf Seite 353 darin):
  • Figure 00120001
  • R. Barnett et al., Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 00/44709, veröffentlicht am 3. August 2000, beschreiben eine Reihe von acetylenischen, auf α-Aminosäuren basierenden Sulfonamidhydroxamsäure-TACE-Inhibitoren, offensichtlich einschließlich der folgenden Verbindung:
  • Figure 00120002
  • T. Bocan et al., Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 98/26773, veröffentlicht am 25. Juni 1998, beschreiben eine Reihe von Matrixmetallproteinaseinhibitoren, die anscheinend bei der Behandlung von neurologischen Leiden und bei der Förderung der Wundheilung von Nutzen sind, offensichtlich einschließlich der folgenden Verbindung:
  • Figure 00120003
  • K. Bair et al., Internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 02/22577, veröffentlicht am 21. März 2002 (Novartis-Erfindungen Verwaltungsgesell schaft m.b.H.), scheint eine Reihe von Deacetylaseinhibitoren zu offenbaren, einschließlich der folgenden Verbindung, die in Beispiel 129 auf Seite 51 darin angeführt ist:
  • Figure 00130001
  • Sulfonamide
  • Oxamflatin, auch als (2E)-5-[3-[(Phenylsulfonyl)amino]phenyl]pent-2-en-4-inhydroxamsäure bekannt, das nachstehend dargestellt ist, weist nachgewiesenerweise in vitro antiproliferative Aktivität gegen verschiedene Tumorzelllinien bei Mäusen und Menschen und in vivo Antitumoraktivität gegen B16-Melanome auf (siehe z.B. Sonoda et al. (1996); Kim et al. (1999)).
  • Oxamflatin
    Figure 00130002
  • Ohtani et al. (1993) beschreiben eine Reihe von Hydroxamsäureverbindungen, von denen behauptet wird, dass sie Inhibitoren der Ras-Transformation sind. Viele der Verbindungen sind Hydroxamsäureverbindungen, die eine Sulfonamidgruppe und einen der folgenden Säure-Leader aufweisen: Phenylen-ortho-alkylen (z.B. I-10); Phenylen-meta-alkylen (z.B. I-24); Phenylen-para-alkylen (z.B. I-12); oder Naphthylen-1,2-diyl (z.B. I-20). In jedem Fall ist die Sulfonamidgruppe -SO2NR-, im Gegen satz zu -NRSO2-. Außerdem ist die endständige Arylgruppe in jedem Fall direkt ohne dazwischenliegenden Aryl-Leader an die (-SO2NR-)-Sulfonamidgruppe gebunden. Ohtani et al. (1996) beschreiben ähnliche Verbindungen.
  • Richon et al. (2001) beschreiben verschiedene verzweigte Verbindungen, die anscheinend Histondeacetylase hemmen. Siehe die Tabelle auf Seite 96-101 darin. Einige der Verbindungen sind Carbamidsäureverbindungen mit einer Carbamidsäuregruppe (-CONHOH), die an eine Verzweigungsstelle gebunden sind, an der zwei Arylgruppen hängen. Ein paar lineare Carbamidsäureverbindungen sind ebenfalls beschrieben, einschließlich einer einzelnen (-SO2NH-)-Sulfonamidcarbamidsäure mit einem (-(CH2)5-)-Säure-Leader (Verbindung 671).
  • Delorme et al. (2001) beschreiben verschiedene Carbamidsäureverbindungen, einschließlich Verbindungen mit unter anderem einer Sulfonamidgruppe. Von den 108 Verbindungen in der Tabelle auf Seite 114-123 darin sind 88 Carbamidsäuren (-CONHOH) und der Rest endständige Amide -CONHR. Von den 88 Carbamidsäureverbindungen weisen 54 eine Sulfonamidbindung auf.
  • Von den 54 Sulfonamidcarbamidsäuren weisen 51 eine (-SO2NR-)-Sulfonamidgruppe auf und 3 (Verbindung 98, 161 und 162) eine (-NRSO2-)-Sulfonamidgruppe.
  • Alle 54 Sulfonamidcarbamidsäuren weisen eine Phenylenalkylensäure-Leadergruppe auf (analog zu Q2 hierin). Von den 54 Verbindungen weisen 52 eine Phenylen-para-alkylengruppe und nur 2 (Verbindung 41 und 26) eine Phenylen-meta-alkylengruppe (-Ph-CH2- bzw. -Ph-(CH2)4-) auf. Verbindung 41 und 26 weisen beide eine (-SO2NR-)-Sulfonamidgruppe auf, im Gegensatz zu einer -NRSO2-Sulfonamidgruppe; Erstere weist eine Benzothiophenylgruppe auf, und Letztere eine Phenylgruppe.
  • Alle außer einer der 54 Sulfonamidcarbamidsäuren weisen eine Arylgruppe auf, die direkt an das Sulfonamid gebunden ist; Verbindung 100 weist eine Benzylgruppe (Ph-CH2-) auf, die an eine (-SO2NR-)-Sulfonamidgruppe gebunden ist, die an Phenylen-para-ethylen gebunden ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft Carbamidsäure-Wirkstoffe, wie sie hierin beschrieben sind, die HDAC-Aktivität hemmen.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft Wirkstoffe, wie sie hierin beschrieben sind, zur Behandlung eines proliferativen Leidens, wie z.B. Krebs, Psoriasis usw.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Wirkstoffe, wie sie hierin beschrieben sind, zur Behandlung von Leiden, die bekannterweise durch HDAC vermittelt werden oder bekannterweise durch HDAC-Inhibitoren (wie z.B. Trichostatin A) behandelt werden.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die eine Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Hemmung von HDAC in einer Zelle in vitro, umfassend das Kontaktieren der Zelle mit einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs, wie hierin beschrieben ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verfahren zur Hemmung der Zellproliferation in vitro, umfassend das Kontaktieren einer Zelle mit einer wirksamen Menge eines Wirkstoffs, wie hierin beschrieben ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft einen Wirkstoff, wie er hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Wirkstoffs, wie hierin beschrieben ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines proliferativen Leidens. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das proliferative Leiden Krebs. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das proliferative Leiden Psoriasis.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von beispielsweise Leiden, die bekannterweise durch HDAC vermittelt werden oder bekannterweise durch HDAC-Inhibitoren (wie z.B. Trichostatin A) behandelt werden, wie hierin erläutert ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Set, umfassend (a) den Wirkstoff, der vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung und in einem geeigneten Behälter und/oder mit geeigneter Verpackung bereitgestellt ist; und (b) Anleitungen zur Verwendung, beispielsweise schriftliche Anleitungen zur Verabreichung des Wirkstoffs.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen, die durch ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren oder ein Verfahren, das ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren umfasst, erhältlich sind.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen, die durch ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren oder ein Verfahren, das ein hierin beschriebenes Syntheseverfahren umfasst, erhalten wurden.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte, wie sie hierin beschrieben sind, die zur Verwendung in den hierin beschriebenen Syntheseverfahren geeignet sind.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung solcher neuer Zwischenprodukte, wie sie hierin beschrieben sind, in den hierin beschriebenen Syntheseverfahren.
  • Wie für Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung offensichtlich ist, beziehen sich Merkmale und bevorzugte Ausführungsformen eines Aspekts der Erfindung auch auf andere Aspekte der Erfindung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verbindungen
  • In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Carbamidsäureverbindungen der Formel
    Figure 00170001
    worin:
    A eine Arylgruppe ist;
    Q1 eine Aryl-Leadergruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen ist;
    J eine Amidbindung ist, die ausgewählt ist aus:
    Figure 00170002
    R1 ein Amidosubstituent ist; und
    Q2 eine Säure-Leadergruppe ist;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester, Ether, chemisch geschützte Formen und Prodrugs davon.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist die Carbamidsäuregruppe -C(=O)NHOH unmodifiziert (ist z.B. kein Ester).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist J -NR1CO-, und die Verbindungen weisen die folgende Formel auf:
  • Figure 00180001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist J -CONR1-, und die Verbindungen weisen die folgende Formel auf:
  • Figure 00180002
  • In einer Ausführungsform, worin Q1 ein Aryl-Leader ist, ist die Arylgruppe A über eine kovalente Einfachbindung an Q1 gebunden.
  • In einer Ausführungsform, worin Q1 ein zyklischer Aryl-Leader ist, kann die Arylgruppe A an Q1 kondensiert sein, sodass die Gruppierung A-Q1- eine kondensierte polyzyklische Struktur bildet. Beispielsweise wird die Gruppierung 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl, die von Indan (2,3-Dihydro-1H-iden) abgeleitet ist, als Phenylgruppe (A) betrachtet, die an eine C5-Cycloalkylgruppe (Q1) kondensiert ist:
  • Figure 00180003
  • In solchen Fällen kann der Tridentataryl-Leader Q1 wie folgt dargestellt werden:
  • Figure 00180004
  • In einem ähnlichen Beispiel wird die Gruppierung 9H-Fluoren-9-yl, die von Fluoren abgeleitet ist, als zwei Phenylgruppen betrachtet (von denen eine beliebige A ist), die an eine C5-Cycloalkylgruppe kondensiert sind, die einen Teil von Q1 darstellt:
  • Figure 00180005
  • In solchen Fällen kann der Pentadentataryl-Leader Q1 wie folgt dargestellt werden:
  • Figure 00190001
  • Die Arylgruppe A
  • Die Arylgruppe A ist eine C5-20-Arylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine C5-20-Heteroarylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine monozyklische C5-20-Heteroarylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine monozyklische C5-6-Heteroarylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine C5-20-Carboarylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine monozyklische C5-20-Carboarylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine monozyklische C5-6-Carboarylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine Phenylgruppe und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine C5-20-Arylgruppe, die von einem der Folgenden abgeleitet ist: Benzol, Pyridin, Furan, Indol, Pyrrol, Imidazol, Naphthalin, Chinolin, Benzimidazol, Benzothiofuran, Fluoren, Acridin und Carbazol.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Pyridylgruppe oder eine substituierte Pyridylgruppe, wie z.B. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl:
  • Figure 00190002
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Furanylgruppe oder eine substituierte Furanylgruppe, wie z.B. Furan-2-yl oder Furan-3-yl:
  • Figure 00200001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Thiophenylgruppe oder eine substituierte Thiophenylgruppe, wie z.B. Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl:
  • Figure 00200002
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Pyrrolylgruppe oder eine substituierte Pyrrolylgruppe, wie z.B. Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl:
  • Figure 00200003
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Naphthylgruppe oder eine substituierte Naphthylgruppe, wie z.B. Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl:
  • Figure 00200004
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Benzimidazolylgruppe oder eine substituierte Benzimidazolylgruppe, wie z.B. Benzimidazol-2-yl:
  • Figure 00200005
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar eine Indolylgruppe oder eine substituierte Indolylgruppe, wie z.B. Indol-2-yl oder Indol-3-yl:
  • Figure 00200006
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe der Formel:
    Figure 00210001
    worin n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist und die RA unabhängig voneinander Substituenten sind, wie sie hierin definiert sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, J ist -NR1CO-, und die Verbindungen weisen die folgenden Formel auf:
  • Figure 00210002
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, J ist -CONR1-, und die Verbindungen weisen die folgenden Formel auf:
  • Figure 00210003
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 0 bis 5.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 0 bis 4.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 0 bis 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 0 oder 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 1 bis 5.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 1 oder 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 5.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 4.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 0.
  • Wenn die Phenylgruppe weniger als die volle Anzahl an Ringsubstituenten RA hat, können sie in beliebiger Kombination angeordnet sein. Wenn beispielsweise n = 1 ist, kann RA an der 2'-, 3'-, 4'-, 5'- oder 6'-Position sein. Auf ähnliche Weise können, wenn n = 2 ist, die RA-Gruppen beispielsweise an den 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'- oder 3',5'-Positionen sein. Wenn n = 3 ist, können die drei RA-Gruppen beispielsweise an den 2',3',4'-, 2',3',5'-, 2',3',6'- oder 3',4',5'-Positionen sein.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 1 und die RA-Gruppe an der 4'-Position.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 2 und eine RA-Gruppe an der 4'-Position und die andere RA-Gruppe an der 2'-Position.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist n = 2 und eine RA-Gruppe an der 4'-Position und die andere RA-Gruppe an der 3'-Position.
  • Jeder Arylsubstituent RA ist ein Substituent, wie er hierin definiert ist.
  • Beispiele für bevorzugte Arylsubstituenten RA umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, die Folgenden: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido (unsubstituiert, d.h. -CONH2), Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido (unsubstituiert, d.h. -SO2NH2) und Phenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine aus Folgenden ausgewählte Phenylgruppe:
    • para-(Fluor)phenyl; ortho-(Fluor)pheny; meta-(Fluor)phenyl;
    • para-(Chlor)phenyl; ortho-(Chlor)phenyl; meta-(Chlor)phenyl;
    • para-(Brom)phenyl; ortho-(Brom)phenyl; meta-(Brom)phenyl;
    • para-(Iod)phenyl; ortho-(Iod)phenyl; meta-(Iod)phenyl;
    • para-(Methyl)phenyl; ortho-(Methyl)phenyl; meta-(Methyl)phenyl;
    • para-(Ethyl)phenyl; ortho-(Ethyl)phenyl; meta-(Ethyl)phenyl;
    • para-(Isopropyl)phenyl; ortho-(Isopropyl)phenyl; meta-(Isopropyl)phenyl;
    • para-(t-Butyl)phenyl; ortho-(t-Butyl)phenyl; meta-(t-Butyl)phenyl;
    • para-(Cyano)phenyl; ortho-(Cyano)phenyl; meta-(Cyano)phenyl;
    • para-(Trifluormethyl)phenyl; ortho-(Trifluormethyl)phenyl; meta-(Trifluormethyl)phenyl;
    • para-(Hydroxy)phenyl; ortho-(Hydroxy)phenyl; meta-(Hydroxy)phenyl;
    • para-(Methoxy)phenyl; ortho-(Methoxy)phenyl; meta-(Methoxy)phenyl;
    • para-(Ethoxy)phenyl; ortho-(Ethoxy)phenyl; meta-(Ethoxy)phenyl;
    • para-(Isopropoxy)phenyl; ortho-(Isopropoxy)phenyl; meta-(Isopropoxy)phenyl;
    • para-(Trifluormethoxy)phenyl; ortho-(Trifluormethoxy)phenyl; meta-(Trifluormethoxy)phenyl;
    • para-(Phenoxy)phenyl; ortho-(Phenoxy)phenyl; meta-(Phenoxy)phenyl;
    • para-(Methylthio)phenyl; ortho-(Methylthio)phenyl; meta-(Methylthio)phenyl;
    • para-(Trifluormethylthio)phenyl; ortho-(Trifluormethylthio)phenyl; meta-(Trifluormethylthio)phenyl;
    • para-(Hydroxymethyl)phenyl; ortho-(Hydroxymethyl)phenyl; meta-(Hydroxymethyl)phenyl;
    • para-(Amino)phenyl; ortho-(Amino)phenyl; meta-(Amino)phenyl;
    • para-(Dimethylamino)phenyl; ortho-(Dimethylamino)phenyl; meta-(Dimethylamino)phenyl;
    • para-(Diethylamino)phenyl; ortho-(Diethylamino)phenyl; meta-(Diethylamino)phenyl;
    • para-(Morpholino)phenyl; ortho-(Morpholino)phenyl; meta-(Morpholino)phenyl;
    • para-(Amido)phenyl; ortho-(Amido)phenyl; meta-(Amido)phenyl;
    • para-(Acetamido)phenyl; ortho-(Acetamido)phenyl; meta-(Acetamido)phenyl;
    • para-(Acetyl)phenyl; ortho-(Acetyl)phenyl; meta-(Acetyl)phenyl;
    • para-(Nitro)phenyl; ortho-(Nitro)phenyl; meta-(Nitro)phenyl;
    • para-(Sulfonamido)phenyl; ortho-(Sulfonamido)phenyl; meta-(Sulfonamido)phenyl;
    • para-(Phenyl)phenyl; ortho-(Phenyl)phenyl; meta-(Phenyl)phenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine aus Folgenden ausgewählte substituierte Phenylgruppe:
    • para-(Fluor)phenyl;
    • para-(Chlor)phenyl;
    • para-(Brom)phenyl;
    • para-(Iod)phenyl;
    • para-(Methyl)phenyl;
    • para-(Ethyl)phenyl;
    • para-(Isopropyl)phenyl;
    • para-(t-Butyl)phenyl;
    • para-(Cyano)phenyl;
    • para-(Trifluormethyl)phenyl;
    • para-(Hydroxy)phenyl;
    • para-(Methoxy)phenyl;
    • para-(Ethoxy)phenyl;
    • para-(Isopropoxy)phenyl;
    • para-(Trifluormethoxy)phenyl;
    • para-(Phenoxy)phenyl;
    • para-(Methylthio)phenyl;
    • para-(Trifluormethylthio)phenyl;
    • para-(Hydroxymethyl)phenyl;
    • para-(Amino)phenyl;
    • para-(Dimethylamino)phenyl;
    • para-(Diethylamino)phenyl;
    • para-(Morpholino)phenyl;
    • para-(Amido)phenyl;
    • para-(Acetamido)phenyl;
    • para-(Acetyl)phenyl;
    • para-(Nitro)phenyl;
    • para-(Sulfonamido)phenyl; und
    • para-(Phenyl)phenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist A eine aus Folgenden ausgewählte substituierte Phenylgruppe:
    • ortho,para-Di(methoxy)phenyl;
    • ortho,para-Di(halogen)phenyl;
    • ortho,para-Di(fluor)phenyl;
    • ortho-(Methoxy),para-(methyl)phenyl;
    • ortho-(Methoxy),para-(trifluormethyl)phenyl;
    • ortho-(Trifluormethyl),para-(halogen)phenyl;
    • ortho,meta-Di(trifluormethyl)phenyl;
    • ortho-(Halogen),meta-(trifluormethyl)phenyl;
    • meta,para-Di(halogen)phenyl;
    • meta,para-Di(hydroxy)phenyl;
    • meta,para-Di(methyl)phenyl;
    • meta,para-Di(methoxy)phenyl;
    • meta-(Halogen),para-(nitro)phenyl;
    • 3',5'-Di(trifluormethyl)phenyl);
    • 3'-(Trifluormethyl),5'-(methoxy)phenyl;
    • 3'-(Trifluormethyl),5'-(halogen)phenyl;
    • 2'-(Halogen),5'-(methyl)phenyl;
    • 2',6'-Di(methyl)phenyl;
    • 2'6'-Di(halogen)phenyl;
    • 2',6'-Di(isopropyl)phenyl;
    • 2',4',6'-Tri(halogen)phenyl;
    • 3',4',5'-Tri(halogen)phenyl;
    • 3',4',5'-Tri(methoxy)phenyl;
    • 2',5'-Di(halogen)-4'-(hydroxy)phenyl; und
    • 3'-(Trifluormethyl),5',6'-di(halogen)phenyl.
  • In einer Ausführungsform ist n = 2 oder größer und zwei Substituenten RA bilden zusammen einen zweizähnigen Substituenten. In einer Ausführungsform ist der zweizähnige Substituent an benachbarte Phenylringkohlenstoffatome gebunden. In einer Ausführungsform ist der zweizähnige Substituent -O-CH2-O. In einer Ausführungsform ist A beispielsweise eines aus:
  • Figure 00260001
  • Die Aryl-Leadergruppe Q1: Rückgratlänge
  • Die Aryl-Leadergruppe Q1 weist ein Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen auf; d.h. die kürzeste Kette von Atomen, welche die Arylgruppe A und die Linkergruppe J verbindet, weist 2 oder mehr Atome auf, genauer gesagt 2 oder mehr Kohlenstoffatome. Auf diese Weise sind Gruppen, wie Methylen (-CH2-) und substituiertes Methylen (-CR2- und -CHR-), ausgeschlossen.
  • Wenn es zwei oder mehr Wege gibt, welche die Arylgruppe A und die Amidgruppe J verbinden, dass ist der kürzeste Weg relevant. In den nachstehend dargestellten Ausführungsformen, bei denen die Gruppierung -A-Q1- von Indan (2,3-Dihydro-1H-inden) abgeleitet ist, wird A beispielsweise als Phenylgruppe betrachtet, die an Q1, eine C5-Cycloalkylgruppe, kondensiert ist.
  • Figure 00260002
  • In jedem Fall gibt es zwei Wege zur Arylgruppe. Im ersten Fall weist ein Weg 1 Kohlenstoffatom und der andere Weg 3 Kohlenstoffatome auf, sodass die relevante Rückgratlänge 1 beträgt. Im zweiten Fall weisen beide Wege 2 Kohlenstoffatome auf, sodass die relevante Rückgratlänge 2 beträgt.
  • In einer Ausführungsform gibt es nur einen einzigen Weg (d.h. eine einzige Kette), der die Arylgruppe A und die Amidgruppe J verbindet.
  • Wenn die Gruppe A-Q1- zwei oder mehr Arylgruppen aufweist, ist die Arylgruppe, die, gemessen durch Zählen der Kettenatome, am weitesten von der Amidgruppe entfernt ist, als A identifiziert; das relevante Rückgrat ist dann die kürzeste Kette von Atomen, die diese Arylgruppe und die Amidgruppe J verbindet. Wenn beispielsweise die Gruppe A-Q1- wie nachstehend dargestellt aussieht, ist die mit "1" markierte Phenylgruppe als A identifiziert, Q1 ist -CH2CH(Ph)- (d.h. substituiertes Ethylen), und die Rückgratlänge beträgt 2.
  • Figure 00270001
  • Wenn die Amidgruppe -NR1CO- (im Gegensatz zu -CONR1-) ist und der nachstehend erläuterte Substituent R1 eine Arylgruppe (oder zwei oder mehr Arylgruppen) ist oder umfasst, dann ist die Arylgruppe, die, gemessen durch Zählen der Kettenatome, am weitesten vom Amidgruppenstickstoffatom entfernt ist, als A identifiziert. Wenn die Gruppe beispielsweise das nachstehende A-Q1-NR1CO- ist, ist die mit "1" markierte Phenylgruppe als A identifiziert, Q1 ist -CH2-, und die Rückgratlänge beträgt 1.
  • Figure 00270002
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus zumindest 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus:
    • 2 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    • 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
    • 2 bis 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus:
    • 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    • 3 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
    • 3 bis 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus:
    • 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    • 4 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
    • 4 bis 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 2 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 3 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 4 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • Die Aryl-Leadergruppe Q1: Alkylen
  • Die Aryl-Leadergruppe Q1 weist ein Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte aliphatische C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte lineare C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte lineare C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte verzweigte C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte verzweigte C4-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte alizyklische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist Q1 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen auf und ist eine teilweise ungesättigte alizyklische C4-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 eine teilweise ungesättigte Alkylengruppe und am Kohlenstoffatom, das neben J liegt, nicht gesättigt. In solch einer Ausführungsform ist beispielsweise -Q1-J- als -CH=CH-CH2-J- ausgeschlossen, aber -Q1-J- als -CH2-CH=CH-J- ist eingeschlossen. Verbindungen dieser Ausführungsform weisen im Vergleich zu den analogen ausgeschlossenen Verbindungen überraschende und unerwartete Aktivität auf.
  • Wie nachstehend im Zusammenhang mit Isomeren erläutert ist, gilt anzumerken, dass, wenn eine Unsättigung Isomere, z.B. cis- und tras-, E- und Z- usw. und Kombinationen daraus, erlaubt, ein Verweis auf ein Isomer als Verweis auf alle solche Isomere zu verstehen ist, sofern nicht anders angegeben wird.
  • Die Aryl-Leadergruppe Q1: Substituenten
  • In einer Ausführungsform ist Q1 unsubstituiert.
  • In einer Ausführungsform ist Q1 gegebenenfalls substituiert.
  • In einer Ausführungsform ist Q1 substituiert.
  • Beispiele für Substituenten auf Q1 umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die nachstehend unter der Überschrift "Substituenten" beschrieben sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind Substituenten auf Q1, falls vorhanden, unabhängig voneinander ausgewählt aus: Halogen, Hydroxy, Ether (z.B. C1-7-Alkoxy), C5-20-Aryl, Acyl, Amido und Oxo.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind Substituenten auf Q1, falls vorhanden, unabhängig voneinander ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, Ph und =O.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind Substituenten auf Q1, falls vorhanden, -OH oder -Ph.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind Substituenten auf Q1, falls vorhanden, -Ph.
  • In einer Ausführungsform ist, wenn Q1 substituiert ist, es am Kohlenstoffatom, das neben J liegt, nicht substituiert. In solch einer Ausführungsform ist -Q1-J- beispielsweise als -CH=CH(Me)-J- ausgeschlossen, aber -Q1-J- als -CH(Me)=CH-J- ist eingeschlossen. Verbindungen dieser Ausführungsform weisen im Vergleich zu den analogen ausgeschlossenen Verbindungen überraschende und unerwartete Aktivität auf.
  • Die Aryl-Leadergruppe Q1: Bestimmte Ausführungsformen
  • Es gilt anzumerken, dass bei Ausführungsformen, die z.B. bestimmte Rückgratlängen usw. ausschließen, die nachstehend angeführten entsprechenden Spezies auf ähnliche Weise aus den jeweiligen nachstehend beschriebenen Ausführungsformen ausgeschlossen sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 aus Folgenden ausgewählt:
    • -CH=CH-;
    • -CH=CHCH2- und -CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -C(CH)3=CH- und -CH=C(CH3)-;
    • -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, und -CH=CHCH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH=CH-, -CH2C(CH3)=CH-, und -CH2CH=C(CH3)-;
    • -CH=CHCH=CH-;
    • -CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, und -CH=CHCH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, -CH=CHCH2CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, und -CH2CH2CH=CHCH=CH-;
    • -C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, und -CH=CHCH=C(CH3)-;
    • -C≡C-;
    • -C≡CCH2-, -CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-, und -CH(CH3)C≡C-;
    • -C≡CCH2CH2-, -CH2C≡CCH2-, und -CH2CH2C≡C-;
    • -C≡CCH(CH3)CH2- und -C≡CCH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)C≡CCH2- und -CH2C≡CCH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2C≡C- und -CH2CH(CH3)C≡C-;
    • -C≡CCH=CH-, -CH=CHC≡C-, und -C≡CC≡C-;
    • -C≡CCH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2C≡C-;
    • -C≡CCH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2C≡C-;
    • -C≡CCH=CHCH=CH-, -CH=CHC≡C-CH=CH-, und -CH=CHCH=CHC≡C-;
    • -C(CH3)=CHC≡C-, -CH=C(CH3)C≡C-, -C≡CC(CH3)=CH-, und -C≡CCH=C(CH3)-;
    • Cyclopentenylen; und
    • Cyclohexenylen und Cyclehexadienylen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
    • -CH=CH-;
    • -CH=CH-CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, und -CH=CHCH=C(CH3)-; (2,5-Cyclohexadien-1,4-ylen)
      Figure 00330001
      (4-Cyclopenten-1,3-ylen)
      Figure 00330002
      (2-Cyclohexen-1,4-ylen)
      Figure 00330003
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
    • -CH=CH-;
    • -CH=CH-CH=CH-;
    • -C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, und -CH=CHCH=C(CH3)-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH=CH-; und, (4-Cyclopenten-1,3-ylen)
      Figure 00330004
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
    -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH=C(CH3)-, oder -C≡C-CH=CH-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
    -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, und -C(CH3)=CH-CH=CH-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
  • Figure 00340001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
  • Figure 00340002
  • Figure 00350001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
  • Figure 00350002
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q1 ausgewählt aus:
  • Figure 00350003
  • Der Amidosubstituent R1
  • Der Amidosubstituent R1 ist Wasserstoff, C1-7-Alkyl (einschließlich z.B. C5-20-Aryl-C1-7-alkyl), C3-20-Heterocyclyl oder C5-20-Aryl.
  • Es gilt anzumerken, dass R1 eine einzähnige Spezies ist. R1 soll nicht zusätzlich an A, Q1 und/oder Q2 gebunden sein und so eine zyklische Gruppe bilden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff, C1-7-Alkyl oder C5-20-Aryl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff, gesättigtes C1-7-Alkyl oder C5-20-Aryl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff oder gesättigtes C1-7-Alkyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff, gesättigtes aliphatisches C1-7-Alkyl oder C5-20-Aryl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 Wasserstoff, gesättigtes aliphatisches C1-7-Alkyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -tBu, -Ph oder -Bn.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 -H, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu oder -tBu.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 -H, -Me, -Et, -Ph oder -Bn.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 -H, -Me oder -Et.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 -H.
  • Die Säure-Leadergruppe Q2
  • Die Säure-Leadergruppe Q2 ist C1-10-Alkylen; C5-20-Arylen; C5-20-Arylen-C1-10-alkylen; oder C1-10-Alkylen-C5-20-arylen; und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen; C5-20-Arylen; C5-20-Arylen-C1-7-alkylen; oder C1-7-Alkylen-C5-20-Arylen; und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer Ausführungsform ist Q2 unsubstituiert.
  • In einer Ausführungsform ist Q2 gegebenenfalls substituiert.
  • In einer Ausführungsform ist Q2 substituiert.
  • Die Säure-Leadergruppe Q2: Rückgratlänge
  • Die Säure-Leadergruppe Q2 weist ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen auf; d.h. die kürzeste Kette von Atomen, welche die Gruppe J und die Carbamidsäuregruppe (-C(=O)NHOH) verbindet, weist 3 oder mehr Atome auf, genauer gesagt 3 oder mehr Kohlenstoffatome. Auf diese Weise sind Gruppen, wie z.B. Methylen (-CH2-), substituiertes Methylen (-CR2- und -CHR-), Ethylen (-CH2CH2-) und substituiertes Ethylen (z.B. -CHRCH2-), ausgeschlossen.
  • In einer Ausführungsform weist die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus zumindest 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus:
    • 3 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • 3 bis 9 Kohlenstoffatomen;
    • 3 bis 8 Kohlenstoffatomen;
    • 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    • 3 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    • 3 bis 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus:
    • 4 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • 4 bis 9 Kohlenstoffatomen;
    • 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;
    • 4 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    • 4 bis 6 Kohlenstoffatomen;
    • 4 bis 5 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus:
    • 5 bis 10 Kohlenstoffatomen;
    • 5 bis 9 Kohlenstoffatomen;
    • 5 bis 8 Kohlenstoffatomen;
    • 5 bis 7 Kohlenstoffatomen;
    • 5 bis 6 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer Ausführungsform weist die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus:
    • 3 Kohlenstoffatomen;
    • 4 Kohlenstoffatomen;
    • 5 Kohlenstoffatomen;
    • 6 Kohlenstoffatomen;
    • 7 Kohlenstoffatomen;
    • 8 Kohlenstoffatomen;
    • 9 Kohlenstoffatomen; oder
    • 10 Kohlenstoffatomen auf.
  • Die Säure-Leadergruppe Q2: Alkylen
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Säure-Leadergruppe Q2 C3-10-Alkylen und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Säure-Leadergruppe Q2 C3-7-Alkylen und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine aliphatische C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine aliphatische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine lineare C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine lineare C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine verzweigte C4-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine verzweigte C4-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine alizyklische C4-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine alizyklische C4-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte aliphatische C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte lineare C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte lineare C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte verzweigte C4-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte verzweigte C4-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte alizyklische C4-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine gesättigte alizyklische C4-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte aliphatische C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte lineare C3-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte lineare C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte verzweigte C4-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte verzweigte C4-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte alizyklische C4-10-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 eine teilweise ungesättigte alizyklische C4-7-Alkylengruppe.
  • Um jegliche Zweifel auszuräumen sei erwähnt, dass Q2 in jeder der oben genannten Ausführungsformen außerdem eine Rückgratlänge aufweisen kann, wie sie im vorhergehenden Abschnitt beschrieben ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 beispielsweise eine gesättigte aliphatische C3-10-Alkylengruppe mit einer Rückgratlänge von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen.
  • Die Aryl-Leadergruppe Q2: Alkylen: Spezielle Ausführungsformen
  • Es gilt anzumerken, dass bei Ausführungsformen, die z.B. bestimmte Rückgratlängen usw. ausschließen, die entsprechenden Spezies, die nachstehend angeführt sind, auf ähnliche Weise aus den nachstehend erläuterten entsprechenden Ausführungsformen ausgeschlossen sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus:
    • -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 7 ist;
    • -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, und -CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-, und -CH2CH2CH(CH2CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
    • -CH=CHCH2- und -CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, und -CH=CHCH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH=CH-, -CH2C(CH3)=CH-, und -CH2CH=C(CH3)-;
    • -CH=CHCH=CH-;
    • -CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, und -CH=CHCH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, und -CH=CHCH2CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, und -CH2CH2CH=CHCH=CH-;
    • -C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, und -CH=CHCH=C(CH3)-;
    • -C≡CCH2-, -CH2C≡C-; -C≡CCH(CH3)-, und -CH(CH3)C≡C-;
    • -C≡CCH2CH2-, -CH2C≡CCH2-, und -CH2CH2C≡C-;
    • -C≡CCH(CH3)CH2- und -C≡CCH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)C≡CCH2- und -CH2C≡CCH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2C≡C- und -CH2CH(CH3)C≡C-;
    • -C≡CCH=CH-, -CH=CHC≡C-, und -C≡CC≡C-;
    • -C≡CCH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2C≡C-;
    • -C≡CCH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2C≡C-;
    • -C≡CCH=CHCH=CH-, -CH=CHC≡C-CH=CH-, und -CH=CHCH=CHC≡C-;
    • -C(CH3)=CHC≡C-, -CH=C(CH3)C≡C-, -C≡CC(CH3)=CH-, und -C≡CCH=C(CH3)-;
    • Cyclopentylen und Cyclopentenylen; und
    • Cyclohexylen, Cyclohexenylen und Cyclohexadienylen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus:
    • -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, und -(CH2)6-;
    • -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
      Figure 00430001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus:
    • -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, und -(CH2)6-;
      Figure 00430002
    • -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2- und -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH2CH2CH2CH=CH-; und,
    • -CH2CH2CH2CH2CH=CH-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 3 bis 10; 3 bis 8; 3 bis 7; 3 bis 6;
    4 bis 10; 4 bis 8; 4 bis 7; 4 bis 6;
    5 bis 10; 5 bis 8; 5 bis 7; oder 5 bis 6 ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- und -(CH2)7-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus: -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- und -(CH2)7-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH2)5- und -(CH2)6-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus -(CH2)5- und -(CH2)6-.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Formel auf:
  • Figure 00440001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Formel auf:
  • Figure 00440002
  • Die Säure-Leadergruppe Q2: Arylen
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Säure-Leadergruppe Q2 C5-20-Arylen und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-20-Arylen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-6-Arylen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 Phenylen.
  • Die Säure-Leadergruppe Q2: Alkylenarylen und Arylenalkylen
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Säure-Leadergruppe Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen oder C1-7-Alkylen-C5-20-arylen und ist gegebenenfalls substituiert.
  • Wenn Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen ist, dann: (i) umfasst die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung; oder (ii) weist Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen auf.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ein C5-6-Arylen-C1-7-alkylen oder ein C1-7-Alkylen-C5-6-arylen und ist gegebenenfalls substituiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-20-arylen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-6-arylen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-6-Arylen-C1-7-alkylen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-6-Arylen-C1-7-alkylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 Phenylen-C1-7-alkylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-20-arylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-6-arylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylenphenylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen, worin Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatomen, aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-6-Arylen-C1-7-alkylen, worin Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatomen, aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 Phenylen-C1-7-alkylen, worin Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatomen, aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-20-arylen, worin Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatomen, aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-6-arylen, worin Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatomen, aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylenphenylen, worin Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatomen, aufweist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung gesättigt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C5-6-Arylen-C1-7-alkylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung gesättigt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 Phenylen-C1-7-alkylen, worin die C1-7-Alkylengruppierung gesättigt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-20-arylen, worin die C1-7-Alkylgruppierung gesättigt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylen-C5-6-arylen, worin die C1-7-Alkylgruppierung gesättigt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylenphenylen, worin die C1-7-Alkylgruppierung gesättigt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 C1-7-Alkylenphenylen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 Methylenphenylen, Ethylenphenylen, Propylenphenylen oder Ethenylenphenylen (auch als Vinylenphenylen bekannt).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 Phenylen-C1-7-alkylen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 Phenylenmethylen, Phenylenethylen, Phenylenpropylen oder Phenylenethenylen (auch als Phenylenvinylen bekannt).
  • In den oben genannten Alkylenphenylen- und Phenylenalkylengruppen kann die Phenylenbindung ortho, meta oder para sein, und die Phenylengruppe ist gegebenenfalls mit 1 bis 4 Arylsubstituenten RB substituiert:
  • Figure 00470001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Phenylenbindung meta oder para. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Phenylenbindung para. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Phenylenbindung meta.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m eine ganze Zahl von 0 bis 4.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m eine ganze Zahl von 0 bis 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m eine ganze Zahl von 0 bis 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 0 oder 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m eine ganze Zahl von 1 bis 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 1 oder 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 4.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 1.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 0.
  • Jeder Arylsubstituent RB ist ein Substituent, wie er hierin definiert ist.
  • Beispiele für bevorzugte Arylsubstituenten RB umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, die folgenden: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Phenylenbindung meta, und Q2 weist die folgende Formel auf, worin RQ2 C1-7-Alkylen ist und gegebenenfalls substituiert ist (hierin als "Phenylen-meta-C1-7-alkylen" bezeichnet):
  • Figure 00480001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine gesättigte C1-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine teilweise ungesättigte C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine aliphatische C1-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine lineare C1-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine verzweigte C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine alizyklische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine gesättigte aliphatische C1-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine gesättigte lineare C1-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine gesättigte verzweigte C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine gesättigte alizyklische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine teilweise ungesättigte aliphatische C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine teilweise ungesättigte lineare C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine teilweise ungesättigte verzweigte C2-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 eine teilweise ungesättigte alizyklische C3-7-Alkylengruppe.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 ausgewählt aus:
    • -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist;
    • -CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2- und -CH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, und -CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH(CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)CH2- und -CH2CH(CH2CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-, und -CH2CH2CH(CH2CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
    • -CH(CH2CH3)CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH(CH2CH3)CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH2CH3)CH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH(CH2CH3)-;
    • -CH=CH-;
    • -CH=CHCH2- und -CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2-, -CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH2CH2CH2CH2-, -CH2CH=CHCH2CH2CH2-, -CH2CH2CH=CHCH2CH2-, -CH2CH2CH2CH=CHCH2-, und -CH2CH2CH2CH2CH=CH-;
    • -C(CH3)=CH- und -CH=C(CH3)-;
    • -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, und -CH=CHCH(CH3)-;
    • -CH(CH3)CH=CH-, -CH2C(CH3)=CH-, und -CH2CH=C(CH3)-;
    • -CH=CHCH=CH-;
    • -CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH=CH-, und -CH=CHCH2CH=CH-;
    • -CH=CHCH=CHCH2CH2-, -CH=CHCH2CH=CHCH2-, und -CH=CHCH2CH2CH=CH-, -CH2CH=CHCH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CH-, und -CH2CH2CH=CHCH=CH-;
    • -C(CH3)=CHCH=CH-, -CH=C(CH3)CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, und -CH=CHCH=C(CH3)-;
    • Cyclopentylen und Cyclopentenylen; und
    • Cyclohexylen, Cyclohexenylen und Cyclohexadienylen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 ausgewählt aus:
    -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, und -(CH2)6-;
    -CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-;
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 -CH=CH- in cis- oder trans-Form.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 -CH=CH- in cis-Form.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 -CH=CH- in trans-Form.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist RQ2 -CH=CH-, und Q2 ist (hierin als "Phenylen-meta-trans-ethenylen" bezeichnet):
  • Figure 00510001
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist m = 0, und Q2 ist (hierin als "unsubstituiertes Phenylen-meta-trans-ethenylen" bezeichnet):
  • Figure 00510002
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Q2 ausgewählt aus:
  • Figure 00520001
  • Spezifische Ausführungsformen
  • Wie oben beschrieben gilt für alle Ausführungsformen:
    • (a) der Aryl-Leader Q1 ist teilweise ungesättigtes C2-7-Alkylen mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen und ist gegebenenfalls substituiert; und
    • (b) der Säure-Leader Q2 ist C1-10-Alkylen; C5-20-Arylen; C5-20-Arylen-C1-10-alkylen; oder C1-10-Alkylen-C5-20-arylen; und ist gegebenenfalls substituiert; und wenn Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen ist, dann (i) umfasst die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung; oder (ii) weist Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen auf.
  • Nachstehend sind bevorzugte Ausführungsformen beschrieben.
    • (1-A) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine teilweise ungesättigte aliphatische C2-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen.
    • (1-B) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine teilweise ungesättigte aliphatische C2-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen, und in Q1 ist das neben J liegende Kohlenstoffatom nicht gesättigt.
    • (1-C) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine teilweise ungesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen.
    • (1-D) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine teilweise ungesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen, und in Q1 ist das neben J liegende Kohlenstoffatom nicht gesättigt.
    • (1-E) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine unsubstituierte teilweise ungesättigte aliphatische C2-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen.
    • (1-F) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine unsubstituierte teilweise ungesättigte aliphatische C2-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen, und Q1 ist am Kohlenstoffatom, das neben J liegt, nicht gesättigt.
    • (1-G) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine unsubstituierte teilweise ungesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen.
    • (1-H) In einer Ausführungsform ist der Aryl-Leader Q1 eine unsubstituierte teilweise ungesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen, und Q1 ist am Kohlenstoffatom, das neben J liegt, nicht gesättigt.
    • (2-A) In einer Ausführungsform weist der Säure-Leader Q2 ein Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen auf.
    • (2-B) In einer Ausführungsform ist der Säure-Leader Q2 eine C4-10-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen.
    • (2-C) In einer Ausführungsform ist der Säure-Leader Q2 eine aliphatische C4-10-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen.
    • (2-D) In einer Ausführungsform ist der Säure-Leader Q2 eine lineare C4-10-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen.
    • (2-E) In einer Ausführungsform ist der Säure-Leader Q2 eine lineare gesättigte C4-10-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen.
    • (2-F) In einer Ausführungsform ist der Säure-Leader Q2 eine C5-20-Arylen-C1-7-alkylengruppe, worin: (i) die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweist; (ii) Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen aufweist; (iii) sowohl (i) und (ii) zutrifft; oder (iv) Q2 unsubstituiertes Phenylen-meta-trans-ethylen ist.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind solche, die Kombinationen aus einem von (1-A) bis (1-H) und einem von (2-B) bis (2-F) darstellen. Jede dieser Kombinationen ist explizit hierin eingeschlossen, als wäre sie separat angeführt.
  • Eine Ausführungsform sieht beispielsweise wie folgt aus:
    • (1-C) der Aryl-Leader Q1 ist eine teilweise ungesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen, und
    • (2-E) in einer Ausführungsform ist der Säure-Leader Q2 eine lineare gesättigte C4-10-Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen.
  • In einer Ausführungsform sind Q1 und Q2 wie in einer der obigen Ausführungsformen definiert, und A ist gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
  • Beispiele für spezifische Ausführungsformen
  • Beispiele für Verbindungen ohne Q1-Gruppe (d.h. worin Q1 eine kovalente Bindung ist) sind nachstehend für Vergleichszwecke angeführt.
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Beispiele für Verbindungen, worin Q1 eine Rückgratlänge von 1 aufweist, sind nachstehend für Vergleichszwecke angeführt.
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Einige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden Verbindungen.
  • Figure 00600002
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Nachstehend sind einige Vergleichsverbindungen dargestellt.
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Chemische Begriffe
  • Die Begriffe "Carbo", "Carbyl", "Hydrocarbo" und "Hydrocarbyl" beziehen sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die nur Kohlenstoff- und Wasserstoffatome aufweisen.
  • Der Begriff "Hetero" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die zumindest ein Heteroatom aufweisen, beispielsweise mehrwertige Heteroatome (die auch als Ringheteroatome geeignet sind), wie z.B. Bor, Silicium, Stickstoff, Phosphor, Sauerstoff und Schwefel, und einwertige Heteroatome, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Begriff "gesättigt" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweisen.
  • Der Begriff "ungesättigt" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung aufweisen.
  • Der Begriff "aliphatisch" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die linear oder verzweigt, nicht aber zyklisch sind (auch als "azyklische" oder "offenkettige" Gruppen bekannt).
  • Der Begriff "zyklisch" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die einen Ring oder zwei oder mehr Ringe aufweisen (z.B. Spiro, kondensiert, überbrückt).
  • Der Begriff "Ring" bezieht sich hierin auf einen geschlossenen Ring aus 3 bis 10 kovalent gebundenen Atomen, noch bevorzugter 3 bis 8 kovalent gebundenen Atomen.
  • Der Begriff "aromatischer Ring" bezieht sich hierin auf einen geschlossenen Ring aus 3 bis 10 kovalent gebundenen Atomen, noch bevorzugter 5 bis 8 kovalent gebundenen Atomen, wobei der Ring aromatisch ist.
  • Der Begriff "heterozyklischer Ring" bezieht sich hierin auf einen geschlossenen Ring aus 3 bis 10 kovalent gebundenen Atomen, noch bevorzugter 3 bis 8 kovalent gebundenen Atomen, worin zumindest eines der Ringatome ein mehrwertiges Ringheteroatom ist, wie z.B. Stickstoff, Phosphor, Silicium, Sauerstoff und Schwefel, meist jedoch Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.
  • Der Begriff "alizyklisch" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die einen Ring oder zwei oder mehr Ringe aufweisen (z.B. Spiro, kondensiert, überbrückt), worin der oder die Ring(e) nicht aromatisch ist/sind.
  • Der Begriff "aromatisch" bezieht sich hierin auf Verbindungen und/oder Gruppen, die einen Ring oder zwei oder mehr Ringe aufweisen (z.B. kondensiert), worin zumindest einer der Ringe aromatisch ist.
  • Der Begriff "heterozyklisch" bezieht sich hierin auf zyklische Verbindungen und/oder Gruppen, die einen heterozyklischen Ring oder zwei oder mehr heterozyklische Ringe aufweisen (z.B. Spiro, kondensiert, überbrückt), worin der oder die Ring(e) alizyklisch oder aromatisch sein kann/können.
  • Der Begriff "heteroaromatisch" bezieht sich hierin auf zyklische Verbindungen und/oder Gruppen, die einen heterozyklischen Ring oder zwei oder mehr heterozyklische Ringe aufweisen (z.B. kondensiert), worin der oder die Ring(e) aromatisch ist/sind.
  • Substituenten
  • Der Begriff "gegebenenfalls substituiert" bezieht sich hierin auf eine Ausgangsgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann.
  • Sofern nicht anders angegeben bezieht sich der Begriff "substituiert" hierin auf eine Ausgangsgruppe, die einen oder mehrere Substituenten trägt. Der Begriff "Substituent" wird hierin im herkömmlichen Sinne verwendet und bezieht sich auf eine chemische Gruppierung, die kovalent an eine Ausgangsgruppe gebunden, gehängt oder, wenn geeignet, kondensiert ist. Viele verschiedene Substituenten sind allgemein bekannt, und auch Verfahren zu ihrer Bildung und Einführung in verschiedene Ausgangsgruppen sind allgemein bekannt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind der oder die Substituent(en), hierin oft mit R bezeichnet, unabhängig voneinander ausgewählt aus: Halogen; Hydroxy; Ether (z.B. C1-7-Alkoxy); Formyl; Acyl (z.B. C1-7-Alkylacyl, C5-20-Arylacyl); Acylhalogenid; Carboxy; Ester; Acyloxy; Amido; Acylamido; Thioamido; Tetrazolyl; Amino; Nitro; Nitroso; Azido; Cyano; Isocyano; Cyanato; Isocyanato; Thiocyano; Isothiocyano; Sulfhydryl; Thioether (z.B. C1-7-Alkylthio); Sulfonsäure; Sulfonat; Sulfon; Sulfonyloxy; Sulfinyloxy; Sulfamino; Sulfonamino; Sulfinamino; Sulfamyl; Sulfonamido; C1-7-Alkyl (einschließlich z.B. C1-7-Halogenalkyl, C1-7-Hydroxyalkyl, C1-7-Carboxyalkyl, C1-7-Aminoalkyl, C5-20-Aryl-C1-7-alkyl); C3-20-Heterocyclyl; oder C5-20-Aryl (einschließlich z.B. C5-20-Carboaryl, C5-20-Heteroaryl, C1-7-Aryl-C5-20-aryl und C5-20-Halogenaryl).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind der oder die Substituent(en), hierin oft mit R bezeichnet, unabhängig voneinander ausgewählt aus:
    • -F, -Cl, -Br, und -I;
    • -OH;
    • -OMe, -OEt, -O(tBu), und -OCH2Ph;
    • -SH;
    • -SMe, -SEt, -S(tBu), und -SCH2Ph;
    • -C(=O)H;
    • -C(=O)Me, -C(=O)Et, -C(=O)(tBu), und -C(=O)Ph;
    • -C(=O)OH;
    • -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, und -C(=O)O(tBu);
    • -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe2, und -C(=O)NHEt;
    • -NHC(=O)Me, -NHC(=O)Et, -NHC(=O)Ph, Succinimidyl, und Maleimidyl;
    • -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NH(nPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(nPr)2, -N(nBu)2, und -N(tBu)2;
    • -CN;
    • -NO2;
    • -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu;
    • -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, und -CH2CF3;
    • -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCCl3, -OCBr3, -OCH2CH2F; -OCH2CHF2, und -OCH2CF3;
    • -CH2OH, -CH2CH2OH, und -CH(OH)CH2OH;
    • -CH2NH2, -CH2CH2NH2, und -CH2CH2NMe2; und,
    • gegebenenfalls substituiertem Phenyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind der oder die Substituent(en), hierin oft mit R bezeichnet, unabhängig voneinander ausgewählt aus:
    -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -SH, -SMe, -SEt, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -CONH2, -CONHMe, -NH2, -NMe2, -NEt2, -N(nPr)2, -N(iPr)2, -CN, -NO2, -Me, -Et, -CF3, -OCF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2CH2NH2, und -Ph.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind der oder die Substituent(en), hierin oft mit R bezeichnet, unabhängig voneinander ausgewählt aus: Hydroxy; Ether (z.B. C1-7-Alkoxy); Ester; Amido; Amino; und C1-7-Alkyl (einschließlich z.B. C1-7-Halogenalkyl, C1-7-Hydroxyalkyl, C1-7-Carboxyalkyl, C1-7-Aminoalkyl, C5-20-Aryl-C1-7-alkyl).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind der oder die Substituent(en), hierin oft mit R bezeichnet, unabhängig voneinander ausgewählt aus:
    • -OH;
    • -OMe, -OEt, -O(tBu), und -OCH2Ph;
    • -C(=O)OMe, -C(=O)OEt, und -C(=O)O(tBu);
    • -C(=O)NH2, -C(=O)NHMe, -C(=O)NMe2, und -C(=O)NHEt;
    • -NH2, -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NH(nPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N(nPr)2, -N(nBu)2, und -N(tBu)2;
    • -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -tBu;
    • -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, und -CH2CF3;
    • -CH2OH, -CH2CH2OH, und -CH(OH)CH2OH; und,
    • -CH2NH2, -CH2CH2NH2, und -CH2CH2NMe2.
  • Die Substituenten sind nachstehend genauer beschrieben.
  • C1-7-Alkyl: Der Begriff "C1-7-Alkyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus einer C1-7-Kohlenwasserstoffverbindung mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen erhalten wird, aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination daraus sein kann und die gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann.
  • Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte lineare C1-7-Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und n-Pentyl (Amyl).
  • Beispiele für (unsubstituierte) gesättigte verzweigte C1-7-Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl.
  • Beispiele für gesättigte alizyklische (auch carbozyklische) C1-7-Alkylgruppen (auch als "C3-7-Cycloalkylgruppen" bezeichnet) umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, unsubstituierte Gruppen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Norbornan, sowie substituierte Gruppen (z.B. Gruppen, die solche Gruppen umfassen), wie z.B. Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Dimethylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl.
  • Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte C1-7-Alkylgruppen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen (auch als "C2-7-Alkenylgruppen" bezeichnet), umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Ethenyl (Vinyl, -CH=CH2), 2-Propenyl (Allyl, -CH-CH=CH2), Isopropenyl (-C(CH3)=CH2), Butenyl, Pentenyl und Hexenyl.
  • Beispiele für (unsubstituierte) ungesättigte C1-7-Alkylgruppen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweisen (auch als "C2-7-Alkinylgruppen" bezeichnet), umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Ethinyl und 2-Propinyl (Propargyl).
  • Beispiele für ungesättigte alizyklische (auch carbozyklische) C1-7-Alkylgruppen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen (auch als "C3-7-Cycloalkenylgruppen" bezeichnet), umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, unsubstituierte Gruppen, wie z.B. Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, sowie substituierte Gruppen (z.B. Gruppen, die solche Gruppen umfassen), wie z.B. Cyclopropenylmethyl und Cyclohexenylmethyl.
  • Weitere Beispiele für substituierte C3-7-Cycloalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche mit einem oder mehreren daran kondensierten Ringen, wie z.B. jene, die von Inden (C9), Indan (2,3-Dihydro-1H-inden) (C9), Tetralin (1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin) (C10), Adamantan (C10), Decalin (Decahydronaphthalin) (C12), Fluoren (C13), Phenalen (C13) abgeleitet sind. 2H-Inden-2-yl ist beispielsweise eine C5-Cycloalkylgruppe mit einem daran kondensierten Substituenten (Phenyl).
  • C3-20-Heterocyclyl: Der Begriff "C3-20-Heterocyclyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer C3-20-heterozyklischen Verbindung erhalten wird, wobei die Verbindung einen Ring oder zwei oder mehr Ringe aufweist (z.B. Spiro, kondensiert, überbrückt) und 3 bis 20 Ringatome umfasst, wovon 1 bis 10 Ringheteroatome sind und worin zumindest einer der Ringe ein heterozyklischer Ring ist. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf, von denen 1 bis 4 Ringheteroatome sind.
  • In diesem Zusammenhang geben die Präfixe (z.B. C3-20, C3-7, C5-6 usw.) die Anzahl an Ringatomen oder den Bereich der Anzahl an Ringatomen an, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Der Begriff "C5-6-Heterocyclyl" bezieht sich beispielsweise hierin auf eine Heterocyclylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Gruppen von Heterocyclylgruppen umfassen C3-20-Heterocyclyl, C3-7-Heterocyclyl, C5-7-Heterocyclyl.
  • Beispiele für (nichtaromatische) monozyklische Heterocyclylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die abgeleitet sind von:
    • N1: Aziridin (C3), Azetidin (C4), Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol) (C5), Pyrrolin (z.B. 3-Pyrrolin, 2,5-Dihydropyrrol) (C5), 2H-Pyrrol oder 3H-Pyrrol (Isopyrrol, Isoazol) (C5), Piperidin (C6), Dihydropyridin (C6), Tetrahydropyridin (C6), Azepin (C7);
    • O1: Oxiran (C3), Oxetan (C4), Oxolan (Tetrahydrofuran) (C5), Oxol (Dihydrofuran) (C5), Oxan (Tetrahydropyran) (C6), Dihydropyran (C6), Pyran (C6), Oxepin (C7);
    • S1: Thiiran (C3), Thietan (C4), Thiolan (Tetrahydrothiophen) (C5), Thian (Tetrahydrothiopyran) (C6), Thiepan (C7);
    • O2: Dioxolan (C5), Dioxan (C6) und Dioxepan (C7);
    • O3: Trioxan (C6);
    • N2: Imidazolidin (C5), Pyrazolidin (Diazolidin) (C5), Imidazolin (C5), Pyrazolin (Dihydropyrazol) (C5), Piperazin (C6);
    • N1O1: Tetrahydrooxazol (C5), Dihydrooxazol (C5), Tetrahydroisoxazol (C5), Dihydroisoxazol (C5), Morpholin (C6), Tetrahydrooxazin (C6), Dihydrooxazin (C6), Oxazin (C6);
    • N1S1: Thiazolin (C5), Thiazolidin (C5), Thiomorpholin (C6);
    • N2O1: Oxadiazin (C6);
    • O1S1: Oxathiol (C5) und Oxathian (Thioxan) (C6); und
    • N1O1S1: Oxathiazin (C6).
  • Beispiele für substituierte (nichtaromatische) monozyklische Heterocyclylgruppen umfassen Saccharide in zyklischer Form, wie beispielsweise Furanosen (C5), wie z.B. Arabinofuranose, Lyxofuranose, Ribofuranose und Xylofuranose, und Pyrano sen (C6), wie z.B. Allopyranose, Altropyranose, Glucopyranose, Mannopyranose, Gulopyranose, Idopyranose, Galactopyranose und Talopyranose.
  • Beispiele für Heterocyclylgruppen, die auch Heteroarylgruppen sind, sind nachstehend mit Arylgruppen erläutert.
  • C5-20-Aryl: Der Begriff "C5-20-Aryl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem aromatischen Ringatom einer aromatischen C5-20-Verbindung erhalten wird, wobei die Verbindung einen Ring oder zwei oder mehr Ringe aufweist (z.B. kondensiert) und 5 bis 20 Ringatome umfasst und worin zumindest einer der Ringe ein aromatischer Ring ist. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf. In diesem Zusammenhang geben die Präfixe (z.B. C3-20, C5-7, C5-6 usw.) die Anzahl an Ringatomen oder den Bereich der Anzahl an Ringatomen an, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Der Begriff "C5-6-Aryl" bezieht sich beispielsweise hierin auf eine Arylgruppe mit 5 oder 6 Ringatomen. Beispiele für Gruppen von Arylgruppen umfassen C3-20-Aryl, C5-7-Aryl, C5-6-Aryl.
  • Die Ringatome können alle Kohlenstoffatome sein, wie beispielsweise in "Carboarylgruppen" (z.B. C5-20-Carboaryl).
  • Beispiele für Carboarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Benzol (d.h. Phenyl) (C6), Naphthalin (C10), Azulen (C10), Anthracen (C14), Phenanthren (C14), Naphthacen (C18) und Pyren (C16) abgeleitet sind.
  • Beispiele für Arylgruppen, die kondensierte Ringe umfassen, von denen zumindest einer ein aromatischer Ring ist, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Gruppen, die von Inden (C9), Isoinden (C9) und Fluoren (C13) abgeleitet sind.
  • Alternativ dazu können die Ringatome ein oder mehrere Heteroatome umfassen, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wie beispielsweise in "Heteroarylgruppen". In diesem Fall kann die Gruppe prakti scherweise als "C5-20-Heteroarylgruppe" bezeichnet werden, worin "C5-20" Ringatome bezeichnet, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Kohlenstoffatome auf, von denen 0 bis 4 Ringheteroatome sind.
  • Beispiele für monozyklische Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die abgeleitet sind von:
    • N1: Pyrrol (Azol) (C5), Pyridin (Azin) (C6);
    • O1: Furan (Oxol) (C5);
    • S1: Thiophen (Thiol) (C5);
    • N1O1: Oxazol (C5), Isoxazol (C5), Isoxazin (C6);
    • N2O1: Oxadiazol (Furazan) (C5);
    • N3O1: Oxatriazol (C5);
    • N1S1: Thiazol (C5); Isothiazol (C5);
    • N2: Imidazol (1,3-Diazol) (C5), Pyrazol (1,2-Diazol) (C5), Pyridazin (1,2-Diazin) (C6), Pyrimidin (1,3-Diazin) (C6) (z.B. Cytosin, Thymin, Uracil), Pyrazin (1,4-Diazin) (C6);
    • N3: Triazol (C5), Triazin (C6); und
    • N4: Tetrazol (C5).
  • Beispiele für heterozyklische Gruppen (von denen einige auch Heteroarylgruppen sind), die kondensierte Ringe umfassen, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf:
    • heterozyklische C9-Gruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzofuran (O1), Isobenzofuran (O1), Indol (N1), Isoindol (N1), Purin (N4) (z.B. Adenin, Guanin), Benzimidazol (N2), Benzoxazol (N1O1), Benzisoxazol (N1O1), Benzodioxol (O2), Benzofurazan (N2O1), Benzotriazol (N3), Benzothiofuran (S1), Benzothiazol (N1S1), Benzothiadiazol (N2S) abgeleitet sind;
    • heterozyklische C10-Gruppen (mit 2 kondensierten Ringen), die von Benzodioxan (O2), Chinolin (N1), Isochinolin (N1), Benzoxazin (N1O1), Benzodiazin (N2), Pyridopyridin (N2), Chinoxalin (N2), Chinazolin (N2) abgeleitet sind;
    • heterozyklische C13-Gruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Carbazol (N1), Dibenzofuran (O1), Dibenzothiophen (S1) abgeleitet sind; und
    • heterozyklische C14-Gruppen (mit 3 kondensierten Ringen), die von Acridin (N1), Xanthen (O1), Phenoxathiin (O1S1), Phenazin (N2), Phenoxazin (N1O1), Phenothiazin (N1S1), Thianthren (S2), Phenanthridin (N1), Phenanthrolin (N2), Phenazin (N2) abgeleitet sind.
  • Heterozyklische Gruppen (einschließlich Heteroarylgruppen), die ein Stickstoffringatom in Form einer (-NH-)-Gruppe aufweisen, können N-substituiert sein, d.h. als -NR-. Pyrrol kann beispielsweise N-Methyl-substituiert sein, um N-Methylpyrrol zu erhalten. Beispiele für N-Substituenten umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, C1-7-Alkyl, C3-20-Heterocyclyl, C5-20-Aryl und Acylgruppen.
  • Heterozyklische Gruppen (einschließlich Heteroarylgruppen), die ein Stickstoffringatom in Form einer (-N=)-Gruppe aufweisen, können in Form eines N-Oxids substituiert sein, d.h. als -N(→O)= (auch als -N+(→O–)= bezeichnet). Chinolin kann beispielsweise substituiert werden, um Chinolin-N-oxid zu erhalten; Pyridin, um Pyridin-N-oxid zu erhalten; Benzofurazan, um Benzofurazan-N-oxid (auch als Benzofuroxan bekannt) zu erhalten.
  • Zyklische Gruppen können außerdem eine oder mehrere Oxogruppen (=O) an Ringkohlenstoffatomen aufweisen. Monozyklische Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die abgeleitet sind von:
    • C5: Cyclopentanon, Cyclopentenon, Cyclopentadienon;
    • C6: Cyclohexanon, Cyclohexenon, Cyclohexadienon;
    • O1: Furanon (C5), Pyron (C6);
    • N1: Pyrrolidon (Pyrrolidinon) (C5), Piperidinon (Piperidon) (C6), Piperidindion (C6);
    • N2: Imidazolidon (Imidazolidinon) (C5), Pyrazolon (Pyrazolinon) (C5), Piperazinon (C6), Piperazindion (C6), Pyridazinon (C6), Pyrimidinon (C6) (z.B. Cytosin), Pyrimidin dion (C6) (z.B. Thymin, Uracil), Barbitursäure (C6);
    • N1S1: Thiazolon (C5), Isothiazolon (C5);
    • N1O1: Oxazolinon (C5).
  • Polyzyklische Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die abgeleitet sind von:
    • C9: Indendion;
    • N1: Oxindol (C9);
    • O1: Benzopyron (z.B. Cumarin, Isocumarin, Chromon) (C10);
    • N1O1: Benzoxazolinon (C9), Benzoxazolinon (C10);
    • N2: Chinazolindion (C10);
    • N4: Purinon (C9) (z.B. Guanin).
  • Weitere Beispiele für zyklische Gruppen, die eine oder mehrere Oxogruppen (=O) an Ringkohlenstoffatomen aufweisen, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die abgeleitet sind von:
    • zyklischen Anhydriden (-C(=O)-O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Maleinsäureanhydrid (C5), Bernsteinsäureanhydrid (C5) und Glutarsäureanhydrid (C6);
    • zyklischen Carbonaten (-O-C(=O)-O- in einem Ring), wie z.B. Ethylencarbonat (C5) und 1,2-Propylencarbonat (C5);
    • Imiden (-C(=O)-NR-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Succinimid (C5), Maleinimid (C5), Phthalimid und Glutarimid (C6);
    • Lactonen (zyklische Ester, -O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton (2-Piperidon), und ε-Caprolacton;
    • Lactamen (zyklische Amide, -NR-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, β-Propiolactam (C4), γ-Butyrolactam (2-Pyrrolidon) (C5), δ-Valerolactam (C6), und ε-Caprolactam (C7);
    • zyklischen Carbamaten (-O-C(=O)-NR- in einem Ring), wie z.B. 2-Oxazolidon (C5);
    • zyklischen Harnstoffen (-NR-C(=O)-NR- in einem Ring), wie z.B. 2-Imidazolidon (C5) und Pyrimidin-2,4-dion (z.B. Thymin, Uracil) (C6).
  • Die oben genannten C1-7-Alkyl-, C3-20-Heterocyclyl- und C5-20-Arylgruppen können, egal ob sie allein oder als Teil eines anderen Substituenten vorliegen, selbst gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, die aus ihnen selbst und den nachstehend angeführten weiteren Substituenten ausgewählt sind.
    • Wasserstoff: -H. Es gilt anzumerken, dass, wenn der Substituent an einer bestimmten Position Wasserstoff ist, es passend sein kann, die Verbindung als an dieser Position "unsubstituiert" zu bezeichnen.
    • Halogen: -F, -Cl, -Br und -I.
    • Hydroxy: -OH.
    • Ether: -OR, worin R ein Ethersubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7-Alkoxygruppe bezeichnet, siehe unten), eine C3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C3-20-Heterocyclyloxygruppe bezeichnet) oder eine C5-20-Arylgruppe (auch als C5-20-Aryloxygruppe bezeichnet), vorzugsweise jedoch eine C1-7-Alkylgruppe.
    • C1-7-Alkoxy: -OR, worin R eine C1-7-Alkylgruppe ist. Beispiele für C1-7-Alkoxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OCH3 (Methoxy), -OCH2CH3 (Ethoxy) und -OC(CH3)3 (tert-Butoxy).
    • Oxo (Keto, -on): =O. Beispiele für zyklische Verbindungen und/oder Gruppen, die als Substituenten eine Oxogruppe (=O) aufweisen, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Carbocyclen, wie z.B. Cyclopentanon und Cyclohexanon; Heterocyclen, wie z.B. Pyron, Pyrrolidon, Pyrazolon, Pyrazolinon, Piperidon, Piperidindion, Piperazindion und Imidazolidon; zyklische Anhydride, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Maleinsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid; zyklische Carbonate, wie z.B. Propylencarbonat; Imide, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Succinimid und Maleinimid; Lactone (zyklische Ester, -O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton und ε-Caprolacton; und Lactame (zyklische Amide, -NH-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, β-Propiolactam, γ-Butyrolactam, δ-Valerolactam und ε-Caprolactam.
    • Imino (Imin): =NR, worin R ein Iminosubstituent ist, wie z.B. Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Iminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, =NH, =NMe, =NEt und =NPh.
    • Formyl (Carbaldehyd, Carboxaldehyd): -C(=O)H.
    • Acyl (Keto): -C(=O)R, worin R ein Acylsubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7-Alkylacyl oder C1-7-Alkanoyl bezeichnet), eine C3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C3-20-Heterocyclylacyl bezeichnet) oder eine C5-20-Arylgruppe (auch als C5-20-Arylacyl bezeichnet), vorzugsweise jedoch eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=O)CH3 (Acetyl), -C(=O)CH2CH3 (Propionyl), -C(=O)C(CH3)3 (Butyryl) und -C(=O)Ph (Benzoyl, Phenon).
    • Acylhalogenid (Halogenformyl, Halogencarbonyl): -C(=O)X, worin X -F, -Cl, -Br oder -I ist, vorzugsweise jedoch -Cl, -Br oder -I.
    • Carboxy (Carbonsäure): -COOH.
    • Ester (Carboxylat, Carbonsäureester, Oxycarbonyl): -C(=O)OR, worin R ein Estersubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise jedoch eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Estergruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 und -C(=O)OPh.
    • Acyloxy (umgekehrter Ester): -OC(=O)R, worin R ein Acyloxysubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise jedoch eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OC(=O)CH3 (Acetoxy), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph und -OC(=O)CH2Ph.
    • Amido (Carbamoyl, Carbamyl, Aminocarbonyl, Carboxamid): -C(=O)NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für die Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Amidogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(O)NH(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 und -C(=O)N(CH2CH3)2 sowie Amidogruppen, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Struktur bilden, wie beispielsweise in Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl und Piperazinocarbonyl.
    • Acylamido (Acylamino): -NR1C(=O)R2, worin R1 ein Amidsubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, und R2 ein Acylsubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Acylamidogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 und -NHC(=O)Ph. R1 und R2 können zusammen eine zyklische Struktur bilden, wie beispielsweise in Succinimidyl, Maleinimidyl und Phthalimidyl:
      Figure 00860001
    • Thioamido (Thiocarbamyl): -C(=S)NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für die Aminogruppen definiert sind: Beispiele für Amidogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)NH(CH3)2 und -C(=S)NHCH2CH3.
    • Tetrazolyl: Fünfgliedriger aromatischer Ring mit vier Stickstoffatomen und einem Kohlenstoffatom:
      Figure 00860002
    • Amino: NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie z.B. Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7-Alkylamino oder Di-C1-7-alkylamino bezeichnet), eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C1-7-Alkylgruppe, oder im Falle einer "zyklischen" Aminogruppe bilden R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen. Beispiele für Aminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NH2, -NHCH3, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 und -NHPh. Beispiele für zyklische Aminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Aziridino, Azetidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino und Thiomorpholino.
    • Nitro: -NO2.
    • Nitroso: -NO.
    • Azido: -N3.
    • Cyano (Nitril, Carbonitril): -CN.
    • Isocyano: -NC.
    • Cyanato: -OCN.
    • Isocyanato: -NCO.
    • Thiocyano (Thiocyanato): -SCN.
    • Isothiocyano (Isothiocyanato): -NCS.
    • Sulfhydryl (Thiol, Mercapto): -SH.
    • Thioether (Sulfid): -SR, worin R ein Thioethersubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7-Alkylthiogruppe bezeichnet), eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für C1-7-Alkylthiogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -SCH3 und -SCH2CH3.
    • Sulfonsäure (Sulfo): -S(=O)2OH.
    • Sulfonat (Sulfonsäureester): -S(=O)2OR, worin R ein Sulfonatsubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonatgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)2OCH3 und -S(=O)2OCH2CH3.
    • Sulfon (Sulfonyl): -S(=O)2R, worin R ein Sulfonsubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfongruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)2CH3 (Methansulfonyl, Mesyl), -S(=O)2CF3, -S(=O)2CH2CH3 und 4-Methylphenylsulfonyl (Tosyl).
    • Sulfonyloxy: -OS(=O)2R, worin R ein Sulfonyloxysubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OS(=O)2CH3 und -OS(=O)2CH2CH3.
    • Sulfinyloxy: -OS(=O)R, worin R ein Sulfinyloxysubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OS(=O)CH3 und -OS(=O)CH2CH3.
    • Sulfamino: -NR1S(=O)2OH, worin R1 ein Aminosubstituent ist, wie er für die Aminogruppen definiert ist. Beispiele für Sulfaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHS(=O)2OH und -N(CH3)S(=O)2OH.
    • Sulfonamino: -NR1S(=O)2R, worin R1 ein Aminosubstituent ist, wie er für die Aminogruppen definiert ist, und R ein Sulfonaminosubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfonaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHS(=O)2CH3 und -N(CH3)S(=O)2C6H5.
    • Sulfinamino: -NR1S(=O)R, worin R1 ein Aminosubstituent ist, wie er für die Aminogruppen definiert ist, und R ein Sulfinaminosubstituent ist, wie z.B. eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe. Beispiele für Sulfinaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHS(=O)CH3 und -N(CH3)S(=O)C6H5.
    • Sulfamyl: -S(=O)NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für die Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Sulfamylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 und -S(=O)NHPh.
    • Sulfonamido: -S(=O)2NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für die Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Sulfonamidogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2 und -S(=O)2NHPh.
  • Wie oben erwähnt kann eine C1-7-Alkylgruppe mit beispielsweise Hydroxy (auch als C1-7-Hydroxyalkylgruppe bezeichnet), C1-7-Alkoxy (auch als C1-7-Alkoxyalkylgruppe bezeichnet), Amino (auch als C1-7-Aminoalkylgruppe bezeichnet), Halogen (auch als C1-7-Halogenalkylgruppe bezeichnet), Carboxy (auch als C1-7-Carboxyalkylgruppe bezeichnet) und C5-20-Aryl (auch als C5-20-Aryl-C1-7-alkylgruppe bezeichnet) substituiert sein.
  • Auf ähnliche Weise kann eine C5-20-Arylgruppe mit beispielsweise Hydroxy (auch als C5-20-Hydroxyarylgruppe bezeichnet), Halogen (auch als C5-20-Halogenarylgruppe bezeichnet), Amino (auch als C5-20-Aminoarylgruppe bezeichnet, wie z.B. in Anilin), C1-7-Alkyl (auch als C1-7-Alkyl-C5-20-arylgruppe bezeichnet, wie z.B. in Toluol) und C1-7-Alkoxy (auch als C1-7-Alkoxy-C5-20-arylgruppe bezeichnet, wie z.B. in Anisol) substituiert sein.
  • Diese und andere spezifische Beispiele für solche substituierten Gruppen sind auch nachstehend angeführt.
  • C1-7-Halogenalkylgruppe: Der Begriff "C1-7-Halogenalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C1-7-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom (z.B. 1, 2, 3) durch ein Halogenatom (z.B. F, Cl, Br, I) ersetzt wurde. Wenn mehr als ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt wurde, können die Halogenatome unabhängig voneinander gleich oder unterschiedlich sein. Jedes Wasserstoffatom kann durch ein Halogenatom ersetzt sein, wobei in diesem Fall die Gruppe praktischerweise als "C1-7-Perhalogenalkylgruppe" bezeichnet werden kann. Beispiele für C1-7-Halogenalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CCl3, -CBr3, -CH2CH2F, -CH2CHF2 und -CH2CF3.
  • C1-7-Hydroxyalkyl: Der Begriff "C1-7-Hydroxyalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C1-7-Alkylgruppe, worin zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Hydroxygruppe ersetzt wurde. Beispiele für C1-7-Hydroxyalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -CH2OH, -CH2CH2OH und -CH(OH)CH2OH.
  • C1-7-Carboxyalkyl: Der Begriff "C1-7-Carboxyalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C1-7-Alkylgruppe, worin zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Carboxygruppe ersetzt wurde. Beispiele für C1-7-Carboxyalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -CH2COOH und -CH2CH2COOH.
  • C1-7-Aminoalkyl: Der Begriff "C1-7-Aminoalkylgruppe" bezieht sich hierin auf eine C1-7-Alkylgruppe, worin zumindest ein Wasserstoffatom durch eine Aminogruppe ersetzt wurde. Beispiele für C1-7-Aminoalkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -CH2NH2, -CH2CH2NH2 und -CH2CH2N(CH3)2.
  • C1-7-Alkyl-C5-20-aryl: Der Begriff "C1-7-Alkyl-C5-20-arylgruppe" beschreibt hierin bestimmte C5-20-Arylgruppen, die mit einer C1-7-Alkylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Tolyl (wie in Toluol), Xylyl (wie in Xylol), Mesityl (wie in Mesitylen), Styryl (wie in Styrol) und Cumenyl (wie in Cumol).
  • C5-20-Aryl-C1-7-alkyl: Der Begriff "C5-20-Aryl-C1-7-alkylgruppe" beschreibt hierin bestimmte C1-7-Alkylgruppen, die mit einer C5-20-Arylgruppe substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Benzyl (Phenylmethyl), Tolylmethyl, Phenylethyl und Triphenylmethyl (Trityl).
  • C5-20-Halogenaryl: Der Begriff "C5-20-Halogenaryl" beschreibt hierin bestimmte C5-20-Arylgruppen, die mit einem oder mehreren Halogengruppen substituiert wurden. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Halogenphenyl (z.B. Fluorphenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl oder Iodphenyl, ortho-, meta- oder para-substituiert), Dihalogenphenyl, Trihalogenphenyl, Tetrahalogenphenyl und Pentahalogenphenyl.
  • Zweizähnige Substituenten
  • Einige Substituenten sind zweizähnig, d.h. sie weisen zwei Punkte zur kovalenten Bindung auf. Eine zweizähnige Gruppe kann beispielsweise kovalent an zwei unterschiedliche Atome an zwei unterschiedlichen Gruppen gebunden sein, wodurch sie als Linker dazwischen agiert. Alternativ dazu kann eine zweizähnige Gruppe auch kovalent an zwei unterschiedliche Atome auf derselben Gruppe gebunden sein, wodurch sie zusammen mit den beiden Atomen, an die sie gebunden ist (und, falls vorhanden, dazwischenliegenden Atomen), eine zyklische Struktur oder Ringstruktur bildet. Auf diese Weise kann der zweizähnige Substituent zur Bildung einer heterozyklischen Gruppe/Verbindung und/oder einer aromatischen Gruppe/Verbindung führen. Typischerweise weist der Ring 3 bis 8 Ringatome auf, wobei die Ringatome Kohlenstoff- oder zweiwertige Heteroatome sind (z.B. Bor, Silicium, Stickstoff, Phosphor, Sauerstoff und Schwefel, typischerweise Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel) und worin die Bindungen zwischen den Ringatomen Einfach- oder Doppelbindungen sind, je nach Wertigkeit der Ringatome. Typischerweise ist die zweizähnige Gruppe kovalent an vizinale Atome, d.h. benachbarte Atome, in der Ausgangsgruppe gebunden.
  • C1-7-Alkylen: Der Begriff "C1-7-Alkylen" bezieht sich hierin auf eine zweizähnige Gruppierung, die durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, entweder beide vom gleichen Kohlenstoffatom oder jeweils eines von zwei unterschiedlichen Kohlenstoffatomen, aus einer C1-7-Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination daraus sein kann und gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollständig ungesättigt sein kann, erhalten wird.
  • Beispiele für lineare gesättigte C1-7-Alkylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -(CH2)n-, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, beispielsweise -CH2- (Methylen), -CH2CH2- (Ethylen), -CH2CH2CH2- (Propylen) und -CH2CH2CH2CH2- (Butylen).
  • Beispiele für verzweigte gesättigte C1-7-Alkylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)CH2- und -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
  • Beispiele für lineare teilweise ungesättigte C1-7-Alkylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -CH=CH- (Vinylen), -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH- und -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-.
  • Beispiele für verzweigte teilweise ungesättigte C1-7-Alkylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(CH3)=CH-, -C(CH3)=CH-CH2- und -CH=CH-CH(CH3)-.
  • Beispiele für alizyklische gesättigte C1-7-Alkylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Cyclopentylen (z.B. Cylcopent-1,3-ylen) und Cyclohexylen (z.B. Cyclohex-1,4-ylen).
  • Beispiele für alizyklische teilweise ungesättigte C1-7-Alkylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Cyclopentenylen (z.B. 4-Cyclopenten-1,3-ylen), Cyclohexenylen (z.B. 2-Cyclohexen-1,4-ylen, 3-Cyclohexen-1,2-ylen, 2,5-Cyclohexadien-1,4-ylen).
  • C5-20-Arylen: Der Begriff "C5-20-Arylen" bezieht sich hierin auf eine zweizähnige Gruppierung, die durch Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, jeweils eines von zwei unterschiedlichen Ringatomen, aus einer aromatischen C5-20-Verbindung mit einem Ring oder zwei oder mehr Ringen (z.B. kondensiert) und 5 bis 20 Ringatomen, worin zumindest einer der Ringe ein aromatischer Ring ist, erhalten wird. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf.
  • Die Ringatome können alle Kohlenstoffe sein, wie z.B. in "Carboarylengruppen", in welchem Fall die Gruppe praktischerweise als "C5-20-Carboarylengruppe" bezeichnet werden kann.
  • Alternativ dazu können die Ringatome ein oder mehrere Heteroatome umfassen, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wie z.B. in "Heteroarylengruppen". In diesem Fall kann die Gruppe praktischerweise als "C5-20-Heteroarylengruppe" bezeichnet werden, worin "C5-20" Ringatome bezeichnet, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf, von denen 0 bis 4 Ringheteroatome sind.
  • Beispiele für C5-20-Arylengruppen, die keine Ringheteroatome aufweisen (d.h. C5-20-Carboarylengruppen), umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Benzol (d.h. Phenyl) (C6), Naphthalin (C10), Anthracen (C14), Phenanthren (C14) und Pyren (C16) abgeleitet sind.
  • Beispiele für C5-20-Heteroarylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, C5-Heteroarylengruppen, die von Furan (Oxol), Thiophen (Thiol), Pyrrol (Azol), Imidazol (1,3-Diazol), Pyrazol (1,2-Diazol), Triazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol und Oxatriazol abgeleitet sind; und C6-Heteroarylengruppen, die von Isoxazin, Pyridin (Azin), Pyridazin (1,2-Diazin), Pyrimidin (1,3-Diazin; z.B. Cytosin, Thmyin, Uracil), Pyrazin (1,4-Diazin), Triazin, Tetrazol und Oxadiazol (Furazan) abgeleitet sind.
  • C5-20-Arylen-C1-7-alkylen: Der Begriff "C5-20-Arylen-C1-7-alkylen" bezieht sich hierin auf eine zweizähnige Gruppierung, die eine C5-20-Arylengruppierung, -Arylen-, umfasst, die an eine C1-7-Alkylengruppierung, -Alkylen-, gebunden ist, d.h. -Arylen-alkylen-.
  • Beispiele für C5-20-Arylen-C1-7-alkylengruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Phenylenmethylen, Phenylenethylen, Phenylenpropylen und Phenylenethenylen (auch als Phenylenvinylen bekannt).
  • C5-20-Alkylen-C1-7-arylen: Der Begriff "C5-20-Alkylen-C1-7-arylen" bezieht sich hierin auf eine zweizähnige Gruppierung, die eine C5-20-Alkylengruppierung, -Alkylen-, umfasst, die an eine C1-7-Arylengruppierung, -Arylen-, gebunden ist, d.h. -Alkylen-arylen.
  • Beispiele für C5-20-Alkylen-C1-7-arylen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Methylenphenylen, Ethylenphenylen, Propylenphenylen und Ethenylenphenylen (auch als Vinylenphenylen bekannt).
  • Das obige umfasst allgemein bekannte ionische Formen, Salze, Solvat- (z.B. Hydrate) und geschützte Formen dieser Substituenten. Ein Verweis auf eine Carbonsäure (-COOH) umfasst auch Carboxylat (-COO–). Auf ähnliche Weise umfasst ein Verweis auf eine Aminogruppe auch ein Salz, z.B. ein Hydrochloridsalz, der Aminogruppe. Ein Verweis auf eine Hydroxylgruppe umfasst auch herkömmliche geschützte Formen einer Hydroxylgruppe. Auf ähnliche Weise umfasst ein Verweis auf eine Aminogruppe auch herkömmliche geschützte Formen einer Aminogruppe.
  • Akronyme
  • Zur Vereinfachung werden viele chemische Gruppierungen hierin unter Verwendung allgemein bekannter Abkürzungen dargestellt, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Methyl (Me), Ethyl (Et), n-Propyl (nPr), iso-Propyl (iPr), n-Butyl (nBu), tert-Butyl (tBu), n-Hexyl (nHex), Cyclohexyl (cHex), Phenyl (Ph), Biphenyl (biPh), Benzyl (Bn), Naphthyl (naph), Methoxy (MeO), Ethoxy (EtO), Benzoyl (Bz), und Acetyl (Ac).
  • Zur Vereinfachung werden viele chemische Verbindungen hierin unter Verwendung allgemein bekannter Abkürzungen dargestellt, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), iso-Propanol (i-PrOH), Methylethyl ketone (MEK), Essigsäure (AcOH), Dichlormethan (Methylenchlorid, DCM), Trifluoressigsäure (TFA), Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF).
  • Isomere, Salze, Hydrate, geschützte Formen und Prodrugs
  • Eine bestimmte Verbindung kann in einer oder in mehreren bestimmten geometrischen, optischen, enantiomeren, diastereomeren, epimeren, stereoisomeren, tautomeren, konformationellen oder anomeren Formen vorliegen, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, cis- und trans-Formen; E- und Z-Formen; c-, t- und r-Formen; endo- und exo-Formen; R-, S- und meso-Formen; D- und L-Formen; (+)- und (–)-Formen; Keto-, Enol- und Enolat-Formen; syn- und anti-Formen; synclinaler und anticlinaler Formen; α- und β-Formen; axialer und äquatorialer Formen; Wannen-, Sessel-, Twist-, Envelope- und Halbsesselformen; und Kombinationen daraus, die hierin im Folgenden zusammen als "Isomere" (oder "isomere Formen") bezeichnet werden.
  • Es gilt anzumerken, dass mit Ausnahme der unten erläuterten tautomeren Formen Struktur- (oder Konstitutions-) Isomere (d.h. Isomere, die durch die Verbindungen zwischen Atomen unterschieden und nicht durch die Position von Atomen im Raum) aus dem Begriff "Isomere" ausgeschlossen sind. Ein Verweis auf eine Methoxygruppe, -OCH3, ist beispielsweise nicht als Verweis auf ihr strukturelles Isomer, eine Hydroxymethylgruppe, -CH2OH, zu verstehen. Auf ähnliche Weise ist ein Verweis auf ein ortho-Chlorphenyl nicht als Verweis auf sein Strukturisomer, meta-Chlorphenyl, zu verstehen. Ein Verweis auf eine Klasse von Strukturen kann aber Strukturisomerformen umfassen, die zu dieser Klasse gehören (C1-7-Alkyl umfasst beispielsweise n-Propyl und iso-Propyl; Butyl umfasst n-, iso-, sec- und tert-Butyl; Methoxyphenyl umfasst ortho-, meta- und para-Methoxyphenyl).
  • Die obige Ausschließung gilt aber nicht für tautomere Formen, wie beispielsweise Keto-, Enol- und Enolatformen, wie z.B. bei den folgenden tautomeren Paaren: Ke to/Enol (nachstehend dargestellt), Imin/Enamin, Amid/Iminoalkohol, Amidin/Amidin, Nitroso/Oxim, Thioketon/Enthiol, N-Nitroso/Hydroxyazo und Nitro/aci-Nitro.
  • Figure 00960001
  • Es gilt anzumerken, dass der Begriff "Isomer" spezifisch auch Verbindungen mit einer oder mehreren isotopen Substitutionen umfasst. H kann beispielsweise in jeder beliebigen isotopen Form vorliegen, einschließlich 1H, 2H (D) und 3H (T); C kann in jeder beliebigen isotopen Form vorliegen, einschließlich 12C, 13C und 14C; O kann in jeder beliebigen isotopen Form vorliegen, einschließlich 16O und 18O; und dergleichen.
  • Sofern nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine spezielle Verbindung alle solchen isomeren Formen, einschließlich racemischer und anderer Gemische daraus. Verfahren zur Herstellung (z.B. asymmetrische Synthese) und Trennung (z.B. fraktionierte Kristallisation und chromatographische Mittel) solcher isomeren Formen sind entweder auf dem Gebiet der Erfindung bekannt oder leicht durch Anpassung der hierin gelehrten Verfahren auf herkömmliche Weise erhältlich.
  • Sofern nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine spezielle Verbindung auch ionische Formen, Salze, Solvate (z.B. Hydrate), geschützte Formen und Prodrugs davon, wie sie beispielsweise nachstehend erläutert sind.
  • Es mag praktisch oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Salz des Wirkstoffs, z.B. ein pharmazeutisch annehmbares Salz, herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salz sind in Berge et al., Pharmaceutically Acceptable Salts, J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977), beschrieben.
  • Wenn die Verbindung beispielsweise anionisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die anionisch sein kann (-COOH kann z.B. -COO– sein), dann kann ein Salz mit einem geeigneten Kation gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Kationen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Alkalimetallionen, wie z.B. Na+ und K+, Erdalkalimetallkationen, wie z.B. Ca2+ und Mg2+, sowie andere Kationen, wie z.B. Al3+. Beispiele für geeignete organische Kationen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Ammoniumionen (d.h. NH4 +) und substituierte Ammoniumionen (z.B. NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +). Einige Beispiele für geeignete substituierte Ammoniumionen sind solche, die von Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin abgeleitet sind. Ein Beispiel für ein herkömmliches quaternäres Ammoniumion ist N(CH3)4 +.
  • Wenn die Verbindung kationisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die kationisch sein kann (-NH2 kann z.B. -NH3 + sein), dann kann ein Salz mit einem geeigneten Anion gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Anionen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von den folgenden anorganischen Säuren abgeleitet sind: Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel-, Schweflig-, Salpeter-, Salpetrig-, Phosphor- und Phosphorigsäure. Beispiele für geeignete organische Anionen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Anionen der folgenden organischen Säuren: Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetyoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethion- und Valeriansäure.
  • Es mag praktisch oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Solvat des Wirkstoffs herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten. Der Begriff "Solvat" wird hierin im herkömmlichen Sinne verwendet und bezieht sich auf einen Komplex aus gelöstem Stoff (z.B. Wirkstoff, Salz eines Wirkstoffs) und Lösungsmittel. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, kann das Solvat herkömmlicherweise als Hydrat bezeichnet werden, beispielsweise als Monohydrat, Dihydrat, Trihydrat usw.
  • Es mag praktisch oder wünschenswert sein, den Wirkstoff in einer chemisch geschützten Form herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten. Der Begriff "chemisch geschützte Form" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, in der eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen vor ungewünschten chemischen Reaktionen geschützt sind, d.h. in Form einer geschützten oder schützenden Gruppe vorliegen (auch bekannt als maskierte oder maskierende Gruppe). Durch Schützen einer reaktiven funktionellen Gruppe können Reaktionen durchgeführt werden, die andere ungeschützte reaktive funktionelle Gruppen involvieren, ohne dass die geschützte Gruppe beeinflusst wird; die Schutzgruppe kann entfernt werden, üblicherweise in einem darauf folgenden Schritt, ohne dass der Rest des Moleküls wesentlich beeinträchtigt wird. Siehe beispielsweise T. Green und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1991), und T. Green und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Aufl., John Wiley and Sons (1999).
  • Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise als Ether (-OR) oder als Ester (-OC(=O)R) geschützt sein, z.B. als t-Butylether; Benzyl-, Benzhydryl- (Diphenylmethyl-) oder Trityl- (Triphenylmethyl-) Ether; Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylether; oder Acetylester (-OC(=O)CH3, -OAc).
  • Eine Aldehyd- oder Ketongruppe kann beispielsweise als Acetal bzw. Ketal geschützt sein, worin die Carbonylgruppe (>C=O) in ein Diether (>C(OR)2) übergeführt wird, und zwar durch Umsetzung mit beispielsweise einem primären Alkohol. Die Aldehyd- oder Ketongruppe wird leicht durch Hydrolyse unter Verwendung eines großen Überschusses Wasser in Gegenwart von Säure regeneriert.
  • Eine Amingruppe kann beispielsweise als Amid (-NRCO-R) oder Urethan (-NRCO-OR) geschützt sein, z.B. als Methylamid (-NHCO-CH3); Benzyloxyamid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); t-Butoxyamid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-Biphenyl-2-propoxyamid (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-Fluorenylmethoxyamid (-NH-Fmoc), 6-Nitroveratryloxyamid (-NH-Nvoc), 2-Trimethylsilylethoxyamid (-NH-Teoc), 2,2,2-Trichlorethyloxyamid (-NH-Troc), Allyloxyamid (-NH-Alloc), 2-(Phenylsulfonyl)ethyloxyamid (-NH-Psec); oder, in geeigneten Fällen (z.B. zyklischen Aminen), als Nitroxidradikal (>N-O•).
  • Eine Carbonsäuregruppe kann beispielsweise als Ester oder Amid geschützt sein, z.B. als Benzylester; t-Butylester; Methylester; oder Methylamid.
  • Eine Thiolgruppe kann beispielsweise als Thioether (-SR) geschützt sein, z.B. als Benzylthioether; Acetamidomethylether (-S-CH2NHC(=O)CH3).
  • Es mag praktisch oder wünschenswert sein, den Wirkstoff in Form eines Prodrugs herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten. Der Begriff "Prodrug" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, die, wenn sie metabolisiert wird, den gewünschten Wirkstoff ergibt. Typischerweise ist das Prodrug inaktiv oder weniger aktiv als der Wirkstoff, kann aber vorteilhafte Handhabung, Verabreichung oder Stoffwechseleigenschaften aufweisen. Einige Prodrugs sind beispielsweise Ester des Wirkstoffs; während der Metabolyse wird die Estergruppe gespalten, um das aktive Arzneimittel zu erhalten. Außerdem werden manche Prodrugs enzymatisch aktiviert, um den Wirkstoff oder eine Verbindung zu erhalten, die bei weiterer chemischer Umsetzung den Wirkstoff ergibt. Das Prodrug kann beispielsweise ein Zuckerderivat oder ein anderes Glykosidkonjugat oder ein Aminosäureesterderivat sein.
  • Synthese
  • Verschiedene Verfahren zur chemischen Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie von Vergleichsverbindungen sind hierin beschrieben. Diese Verfahren können auf bekannte Weise modifiziert und/oder angepasst werden, um die Synthese von weiteren Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung zu vereinfachen.
  • Die Verbindungen können beispielsweise durch die hierin beschriebenen Verfahren oder durch Anpassung dieser oder anderer allgemein bekannter Verfahren auf allgemein bekannte Weise hergestellt werden.
  • In einem Verfahren wird ein geeignetes Harz mit seitenständigen Hydroxygruppen mit einer geeigneten Carbonsäure mit einer geschützten Aminogruppe umgesetzt, um eine Seitengruppe zu bilden, die über eine Estergruppe an den festen Träger gebunden ist und eine endständige geschützte Aminogruppe aufweist. Die endständige geschützte Aminogruppe wird dann mit einer geeigneten Arylcarbonsäure umge setzt, um ein endständiges Arylamid zu erhalten. Die resultierende Verbindung wird dann unter Verwendung von Hydroxylamin vom Harz abgespalten, um die gewünschte Carbamidsäure zu erhalten.
  • Ein Beispiel für diesen Ansatz ist nachstehend dargestellt, worin das Harz ArgoGelJ-OH-Harz ist und die Reaktionsbedingungen wie folgt aussehen: (i) DIC, DMAP, DCM, Raumtemperatur, 4 Stunden; (ii) DCM/TFA/TES (70:25:5 Vol./Vol.), Raumtemperatur, 30 min; (iii) Arylcarbonsäure, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, Raumtemperatur, 16 Stunden; (iv) 50 % NH2OH, Dioxan, Raumtemperatur, 48 Stunden.
  • Schema 1
    Figure 01000001
  • In einem weiteren Verfahren wird eine Arylalkylcarbonsäure mit einem geeigneten Amin mit einer endständigen geschützten Carbonsäure (z.B. als Ester) umgesetzt, um ein Produkt mit einerseits einem Arylamid und andererseits einer geschützten Carbonsäure zu bilden. Die geschützte Carbonsäure wird dann von der Schutzgruppe befreit, und das Produkt wird mit Hydroxylamin umgesetzt, um die gewünschte Carbamidsäure zu erhalten.
  • Ein Beispiel für diesen Ansatz ist nachstehend dargestellt, worin die Reaktionsbedingungen wie folgt aussehen: (i) 1,1'-Carbonyldiimidazol, TEA, THF, Raumtemperatur, 6 Stunden; (ii) NH2OH, Raumtemperatur, 4 Stunden.
  • Schema 2
    Figure 01010001
  • In einem weiteren Verfahren wird ein m-Aminophenylacrylsäuremethylester mit einem Phenylacryloylchlorid umgesetzt, und das Produkt wird mit Hydroxylamin und Natriumhydroxid in Methanol umgesetzt, um die gewünschte Carbamidsäure zu erhalten.
  • Ein Beispiel für diesen Ansatz ist nachstehend dargestellt, worin die Reaktionsbedingungen wie folgt aussehen: (i) NaHCO3, H2O, THF, Raumtemperatur, 1 Stunde; (ii) NaOH/MeOH-H2O, NH2OH, Raumtemperatur, 1,5 Stunden.
  • Schema 3
    Figure 01010002
  • Weitere Verfahren zur Synthese von Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie Vergleichsverbindungen sind nachstehend veranschaulicht und in den nachstehenden Beispielen erläutert.
  • Schema 4
    Figure 01020001
  • Bedingungen:
    • (i) DCM/Pyridin (1:1, Vol./Vol.), DMAP, RT, 16 h;
    • (ii) NH2R2, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
    • (iii) 50 % NH2OH (wässr.), Dioxan, RT, 48 h.
  • Schema 5
    Figure 01020002
  • Bedingungen:
    • (i) (A9), DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
    • (ii) DCM/TFA/TES (70:25:5, Vol./Vol.), RT, 30 min;
    • (iii) NH2R, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
    • (iv) 50 % NH2OH (wässr.), Dioxan, RT, 48 h.
  • Schema 6
    Figure 01030001
  • Bedingungen:
    • (i) N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal, Toluol, 115 °C, 1 h;
    • (ii) 1 M LiOH (wässr.), Dioxan, 0 °C – RT.
  • Schema 7
    Figure 01030002
  • Bedingungen:
    • (i) DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
    • (ii) DCM/TFA/TES (70:25:5, Vol./Vol.), RT, 30 min;
    • (iii) 4-Dimethylaminonaphthalin-1-carbonsäure, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
    • (iv) 50 % NH2OH, Dioxan, RT, 48 h.
  • Schema 8
    Figure 01040001
  • Bedingungen:
    • (i) DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
    • (ii) DCM/TFA/TES (70:25:5, Vol./Vol.), RT, 30 min;
    • (iii) Carbonsäure, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
    • (iv) 50 % NH2OH, Dioxan, RT, 48 h.
  • Schema 9
    Figure 01040002
  • Bedingungen:
    • (i) DIC, DMAP, DCM, RT, 4 h;
    • (ii) DCM/TFA/TES (70:25:5, Vol./Vol.), RT, 30 min.,
    • (iii) Carbonsäure, HOBT, TBTU, DIPEA, NMP, RT, 16 h;
    • (iv) 50 % NH2OH, Dioxan, RT, 48 h.
  • Schema 10
    Figure 01050001
  • Schema 11
    Figure 01050002
  • Schema 12
    Figure 01060001
  • Schema 13
    Figure 01060002
  • Schema 14
    Figure 01060003
  • Schema 15
    Figure 01070001
  • Schema 16
    Figure 01070002
  • Schema 17
    Figure 01070003
  • Schema 18
    Figure 01080001
  • Schema 19
    Figure 01080002
  • Schema 20
    Figure 01090001
  • Schema 21
    Figure 01090002
  • Schema 22
    Figure 01100001
  • Schema 23
    Figure 01100002
  • Schema 24
    Figure 01100003
  • Schema 25
    Figure 01110001
  • Schema X
    Figure 01120001
  • Verwendungsmöglichkeiten
  • Die vorliegende Erfindung stellt Wirkstoffe, die zur Hemmung von HDAC (z.B. zur Hemmung von HDAC-Aktivität, zur Hemmung der Bildung von HDAC-Komplexen, zur Hemmung der Aktivität von HDAC-Komplexen) in der Lage sind, sowie Verfahren zur Hemmung von HDAC-Aktivität, die das Kontaktieren einer Zelle mit einer effektiven Menge eines Wirkstoffs umfassen, bereit.
  • Der Begriff "aktiv" (bzw. "aktive Verbindung" bzw. "Wirkstoff") bezieht sich hierin auf Verbindungen, die zur Hemmung von HDAC-Aktivität in der Lage sind, und umfasst genauer gesagt Verbindungen mit Eigenaktivität (Arzneimittel) sowie Prodrugs solcher Verbindungen, wobei die Prodrugs selbst wenig oder keine Eigenaktivität aufweisen.
  • Fachleute auf dem Gebiet der Erfindung können leicht bestimmten, ob eine Kandidatenverbindung aktiv ist oder nicht, d.h. zur Hemmung von HDAC-Aktivität in der Lage ist oder nicht. Tests, die zur Beurteilung der Hemmung durch eine bestimmte Verbindung geeignet sind, sind beispielsweise in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
  • Beispielsweise kann eine Probe von Zellen (z.B. von einem Tumor) in vitro gezüchtet werden und eine Kandidatenverbindung in Kontakt mit diesen Zellen gebracht werden, wonach die Wirkung der Verbindung auf diese Zellen beobachtet wird. Als Beispiel für die "Wirkung" kann der morphologische Zustand der Zellen bestimmt werden (z.B. lebend oder tot); oder die Expressionswerte von Genen, die durch HDAC geregelt werden, können bestimmt werden. Wenn die Kandidatenverbindung eine Wirkung auf die Zellen ausübt, kann diese als prognostischer oder diagnostischer Marker für die Wirksamkeit der Verbindung in Verfahren zur Behandlung eines Individuums, das Zellen des gleichen Typs trägt (z.B. den Tumor oder einen Tumor des gleichen Zelltyps), verwendet werden.
  • In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung antiproliferative Mittel bereit. Der Begriff "antiproliferatives Mittel" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, die ein proliferatives Leiden behandelt (d.h. eine Verbindung, die bei der Behandlung eines proliferativen Leidens eingesetzt werden kann).
  • Die Begriffe "Zellproliferation", "proliferatives Leiden", "proliferative Störung" und "proliferative Erkrankung" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf eine ungewollte oder unkontrollierte Zellproliferation von überschüssigen oder anomalen Zellen, die unerwünscht ist, wie z.B. neoplastisches oder hyperplastisches Wachstum, egal ob in vitro oder in vivo. Beispiele für proliferative Leiden umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, prämaligne und maligne Zellproliferation, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, maligner Neoplasmen und Tumoren, Krebs, Leukämien, Psoriasis, Knochenerkrankungen, fibroproliferative Leiden (z.B. von Bindegewebe) und Atherosklerose. Jede Zellart kann behandelt werden, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Lungen-, Kolon-, Brust-, Ovarial-, Prostata-, Leber-, Pankreas-, Gehirn- und Hautzellen.
  • Antiproliferative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei der Behandlung von Krebs eingesetzt werden, sodass die vorliegende Erfindung außerdem Antikrebsmittel bereitstellt. Der Begriff "Antikrebsmittel" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, die einen Krebs behandelt (d.h. eine Verbindung, die bei der Behandlung von Krebs zweckdienlich ist). Die Antikrebswirkung kann durch einen oder mehrere Mechanismen auftreten, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, die Regulierung der Zellproliferation, der Hemmung von Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße), der Hemmung von Metastasen (Streuung eines Tumors über seinen Ausgangspunkt hinaus), der Hemmung von Invasionen (Streuung von Tumorzellen in benachbarte normale Strukturen) oder der Förderung von Apoptose (programmierter Zelltod).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch bei der Behandlung von Leiden eingesetzt werden, die bekannterweise durch HDAC vermittelt werden oder bekannterweise durch HDAC-Inhibitoren (wie z.B. Trichostatin A) behandelt werden.
  • Beispiele für solche Leiden umfassen die folgenden, sind jedoch nicht auf diese eingeschränkt:
    • Krebs (siehe z.B. Vigushin et al. (2001)).
    • Psoriasis (siehe z.B. lavarone et al. (1999)).
    • Fibroproliferative Leiden (z.B. Leberfibrose) (siehe z.B. Niki et al. (1999); Corneil et al. (1998)).
    • Proliferative Erkrankungen der glatten Muskulatur (z.B. Atherosklerose, Restenose) (siehe z.B. Kimura et al. (1994)).
    • Neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimer, Parkinson, Huntington-Chorea, amyotrophische Lateralsklerose, spinozerebellare Degeneration) (siehe z.B. Kuusisto et al. (2001)).
    • Entzündungserkrankungen (z.B. Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis) (siehe z.B. Dangond et al. (1998); Takahashi et al. (1996)).
    • Angiogenese mit sich bringende Erkrankungen (z.B. Krebs, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Retinopathia diabetica) (siehe z.B. Kim et al. (2001)).
    • Hämatopoetische Erkrankungen (z.B. Anämie, Sichelzellenanämie, Thalassämie) (siehe z.B. McCaffrey et al. (1997)).
    • Pilzinfektionen (siehe z.B. Bernstein et al. (2000); Tsuji et al. (1976)).
    • Parasitäre Infektionen (z.B. Malaria, Trypanosomiasis, Helminthiasis, Protozoeninfektionen) (siehe z.B. Andrews et al. (2000)).
    • Bakterielle Infektionen (siehe z.B. Onishi et al. (1996)).
    • Virusinfektionen (siehe z.B. Chang et al. (2000)).
  • Durch Immunmodulation behandelbare Leiden (z.B. Multiple Sklerose, Autoimmundiabetes, Lupus, atopische Dermatitis, Allergien, Asthma, Rhinitis allergica, Darmentzündungserkrankungen; und Verbesserung der Verpflanzung von Transplantaten) (siehe z.B. Dangond et al. (1998); Takahashi et al. (1996)).
  • Ferner stellt die Erfindung Wirkstoffe zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers bereit. Solch ein Verfahren kann die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Wirkstoffs an solch einen Patienten umfassen, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
  • Der Begriff "Behandlung", wie er hierin im Zusammenhang mit der Behandlung eines Leidens verwendet wird, bezieht sich im Allgemeinen auf Behandlung und Therapie eines Menschen oder Tiers (z.B. bei veterinären Anwendungen), wobei eine gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird, wie beispielsweise die Hemmung der Progression des Leidens, und umfasst die Verringerung der Progressionsgeschwindigkeit, den Stopp des Fortschreitens, eine Linderung des Leidens sowie die Heilung des Leidens. Eine Behandlung als prophylaktische Maßnahme ist ebenfalls eingeschlossen.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich hierin auf die Menge eines Wirkstoffs oder Materials, einer Zusammensetzung oder Dosierungsform, die einen Wirkstoff umfasst, der wirksam ist, um einen gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und zwar im Einklang mit einem vernünftigen Risiko-Nutzen-Verhältnis.
  • Der Begriff "Behandlung" umfasst Kombinationsbehandlungen und -therapien, bei denen zwei oder mehr Behandlungen oder Therapien kombiniert werden, beispielsweise nacheinander oder gleichzeitig. Beispiele für Behandlungen und Therapien umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Chemotherapie (Verabreichung von aktiven Wirkstoffen, einschließlich z.B. Arzneimitteln, Antikörpern (z.B. in Immunthe rapien), Prodrugs (z.B. in photodynamischen Therapien, GDEPT, ADEPT usw.)); Operationen; Strahlentherapie; und Gentherapie.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung eines Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikaments, beispielsweise zur Behandlung eines proliferativen Leidens, bereit, wie oben erläutert ist.
  • Ferner stellt die Erfindung die Verwendung eines Wirkstoffs zur Herstellung eines Medikaments, beispielsweise zur Behandlung von Leiden, die bekannterweise durch HDAC vermittelt werden oder bekannterweise durch HDAC-Inhibitoren (wie z.B. Trichostatin A) behandelt werden, bereit, wie oben erläutert ist.
  • Ferner stellt die Erfindung ein Verfahren zur Hemmung von HDAC in einer Zelle bereit, umfassend die Zelle mit einer effektiven Menge eines Wirkstoffs.
  • Wirkstoffe können, wie oben beschrieben, auch in Kombinationstherapien eingesetzt werden, d.h. zusammen mit anderen Wirkstoffen, wie z.B. zytotoxischen Wirkstoffen.
  • Wirkstoffe können außerdem als Teil eines In-vitro-Tests eingesetzt werden, beispielsweise um zu bestimmen, ob ein Kandidatenwirt Nutzen aus der Behandlung mit der fraglichen Verbindung ziehen wird.
  • Ferner können Wirkstoffe beispielsweise als Standard in einem Test verwendet werden, um andere Wirkstoffe, andere antiproliferative Mittel usw. zu identifizieren.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können außerdem in Verfahren zur Verbesserung der Proteinproduktion durch kultivierte Zellen verwendet werden (siehe z.B. Furukawa et al. (1998)).
  • Verabreichungswege
  • Der Wirkstoff oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche den Wirkstoff umfasst, kann einem Individuum auf jedem beliebigen herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, egal ob systemisch/peripher oder topisch (d.h. an der gewünschten Wirkungsstelle).
  • Verabreichungswege umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, orale (z.B. durch Ingestion); bukkale; sublinguale; transdermale (einschließlich z.B. durch Pflaster usw.); transmukosal (einschließlich z.B. durch ein Pflaster usw.); intranasal (z.B. durch einen Nasenspray); okular (z.B. durch Augentropfen); pulmonal (z.B. durch eine Inhalations- oder Insufflationstherapie unter Verwendung von z.B. einem Aerosol, z.B. durch den Mund oder die Nase); rektal (z.B. durch ein Zäpfchen oder einen Einlauf); vaginal (z.B. durch ein Pessar); parenteral, beispielsweise durch eine Injektion, einschließlich subkutaner, intradermaler, intramuskulärer, intravenöser, intraarterieller, intrakardialer, intrathekaler, intraspinaler, intrakapsulärer, subkapsulärer, intraorbitaler, intraperitonealer, intratrachealer, subkutikulärer, intraartikulärer, subarachnoidaler und intrasternaler Verabreichung; die Implantation eines Depots oder Speichers, beispielsweise subkutan oder intramuskulär.
  • Das Individuum
  • Das Individuum kann ein Prokaryot (z.B. ein Bakterium) oder ein Eukaryot (z.B. ein Protoctist, ein Fungus, eine Pflanze, ein Tier) sein.
  • Das Individuum kann auch zu den Protoctisten, Algen oder Protozoen gehören.
  • Ferner kann das Individuum eine Pflanze, eine Angiosperme, eine Dikolyte, eine Monokolyte, eine Gymnosperme, eine Konifere, ein Ginkgo, ein Palmfarn, ein Farn, ein Schachtelhalm, Bärlappgewächs, ein Leberblümchen oder ein Moos sein.
  • Das Individuum kann auch ein Tier sein.
  • Das Individuum kann zu den Chordaten, den Wirbellosen, den Echinodermen (z.B. Seestern, Seeigel, Schlangenstern), den Arthropoden, den Anneliden (Ringelwürmern) (z.B. Regenwurm, Wattwurm, Blutegel), den Mollusken (Cephalopoden (z.B. Tintenfisch, Krake), den Pelecypoden (z.B. Auster, Miesmuschel, Venusmuschel), den Gastropoden (z.B. Schnecken, Nacktschnecken)), den Nematoden (Fadenwurm), den Plathelminthes (Plattwürmern) (z.B. Planarie, Saugwurm, Bandwurm), den Cnidaria (z.B. Qualle, Seeanämone, Korallen) oder den Porifera (z.B. Schwämme) gehören.
  • Das Individuum kann ein Arthropode, ein Insekt (z.B. Käfer, Schmetterlinge, Motten), ein Chilopode (Hundertfüßer), ein Diplopode (Tausendfüßer), ein Krebstier (z.B. Garnelen, Krabben, Hummer) oder ein Arachnidium (z.B. Spinnen, Skorpione, Milben) sein.
  • Das Individuum kann ein Chordat, ein Wirbeltier, ein Säugetier, ein Vogel, ein Reptil (z.B. Schlangen, Eidechsen, Krokodile), eine Amphibie (z.B. Frösche, Kröten), ein Knochenfisch (z.B. Lachs, Scholle, Aal, Lungenfische), ein Knorpelfisch (z.B. Haie, Rochen) oder ein Kieferloser (z.B. Neunaugen, Inger) sein.
  • Das Individuum kann zu den Säugetieren, den Plazentatieren, den Marsupialia (z.B. Känguru, Wombat), den Monotremen (z.B. Schnabeltier), den Nagern (z.B. Meerschweinchen, Hamster, Ratte, Maus), den Muridae (z.B. Hausmaus), den Lagomorpha (z.B. Kaninchen), den Aves (z.B. Vogel), den Canidae (z.B. Haushund), den Felidae (z.B. Hauskatze), den Equidae (z.B. Hauspferd), den Suidae (z.B. Hausschwein), den Ovinae (z.B. Hausschaf), den Bovinae (z.B. Hausrind), den Primaten, den Simiae (z.B. Affe oder Menschenaffe), den Affen (Krallenaffe, Pavian), den Menschenaffen (z.B. Gorilla, Schimpanse, Orang-Utan, Gibbon) oder den Menschen gehören.
  • Ferner kann das Individuum in einer beliebigen Entwicklungsform vorliegen, beispielsweise als Spore, Samen, Ei, Larve, Puppe oder Fötus.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Individuum ein Mensch.
  • Formulierungen
  • Obwohl es möglich ist, den Wirkstoff alleine zu verabreichen, ist der doch vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung (z.B. als Formulierung) vorhanden, die zumindest einen Wirkstoff, wie er oben definiert ist, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Puffern, Adjuvantien, Stabilisatoren oder anderen Materialien, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind, und gegebenenfalls anderen therapeutischen Wirkstoffen um fasst.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, wie sie oben definiert sind, sowie Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die das Vermischen zumindest eines Wirkstoffs, wie er oben definiert ist, mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Träger, Exzipienten, Puffer, Adjuvantien, Stabilisatoren oder anderen Materialien, wie sie hierin beschrieben sind, umfassen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich hierin auf Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen, die im Rahmen vernünftiger medizinischer Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben eines Individuums (z.B. eines Menschen) geeignet sind, ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktionen oder andere Probleme oder Komplikationen auszulösen, und ein vernünftiges Risiko-Nutzen-Verhältnis mit sich bringen. Jeder Träger, Exzipient usw. muss auch in dem Sinne "annehmbar" sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist.
  • Die Formulierungen werden am besten in Einheitsdosierungsform bereitgestellt und können durch beliebige auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen den Schritt des Vereinigens des Wirkstoffs mit dem Träger, der einen oder mehrere Zusatzbestandteile darstellt. Im Allgemei nen werden die Formulierungen hergestellt, indem der Wirkstoff gleichförmig und innig mit flüssigen oder feinverteilten festen Trägern oder beiden vermischt wird und das Produkt dann, falls erforderlich, geformt wird.
  • Formulierungen können in Form von Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pastillen, Granula, Pulvern, Gelatinekapseln, Stärkekapseln, Pillen, Ampullen, Zäpfchen, Pessaren, Salben, Gelen, Pasten, Cremen, Sprays, Schäumen, Lotionen, Ölen, Boli, Latwergen oder Aerosolen vorliegen.
  • Formulierungen, die zur oralen Verabreichung (z.B. durch Ingestion) geeignet sind, können als diskrete Einheiten, wie z.B. Gelatine- oder Stärkekapseln oder Tabletten, dargereicht werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granula; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion; als Bolus; als Latwerge; oder als Paste.
  • Eine Tablette kann durch Pressen oder Formen hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Pressen des Wirkstoffs in fließfähiger Form, wie z.B. Pulver oder Granulat, der gegebenenfalls mit einem Bindemittel (z.B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Abbaumittel (z.B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel vermischt ist, in einem geeigneten Gerät hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs aus der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet wurde, in einem geeigneten Gerät hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder eingeritzt werden und so formuliert werden, dass eine langsame oder kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs darin bereitgestellt wird, beispielsweise unter Verwendung von Hydroxypropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen, um das gewünschte Freisetzungsprofil zu erreichen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer darmlöslichen Beschichtung aus gestattet werden, um eine Freisetzung in Teilen des Darms und nicht im Magen bereitzustellen.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung geeignet sind (z.B. transdermal, intranasal, okular, bukkal und sublingual), können als Salbe, Creme, Suspension, Lotion, Pulver, Lösung, Paste, Gel, Spray, Aerosol oder Öl formuliert werden. Alternativ dazu kann eine Formulierung ein Pflaster oder einen Verband umfassen, wie z.B. eine Bandage oder ein Heftpflaster, die mit Wirkstoffen imprägniert sind und gegebenenfalls einen oder mehrere Exzipienten oder Verdünner umfassen.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, welche den Wirkstoff in einer Basis mit Geschmack umfassen, üblicherweise Saccharose und Akaziengummi oder Tragant; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis wie z.B. Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi umfassen; und Mundwasser, die den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Auge geeignet sind, umfassen auch Augentropfen, worin der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere in einem wässrigen Lösungsmittel für den Wirkstoff, gelöst oder suspendiert ist.
  • Formulierungen, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind, worin der Träger ein Feststoff ist, umfassen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße von beispielsweise im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 μm, das verabreicht wird, indem das Pulver geschnupft wird, d.h. durch rasche Inhalation durch die Nasenpassage aus einem Pulverbehälter, der nahe zur Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, worin der Träger eine Flüssigkeit zur Verabreichung wie z.B. als Nasenspray, Nasentropfen ist oder zur Aerosol-Verabreichung durch Vernebler, umfassen wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffs.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung über die Haut geeignet sind, umfassen Salben, Cremen und Emulsionen. Wenn er in einer Salbe formuliert wird, kann der Wirkstoff gegebenenfalls mit einer paraffinischen oder wassermischbaren Salbenbasis eingesetzt werden. Alternativ dazu können die Wirkstoffe auch in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis formuliert werden. Falls gewünscht kann die wässrige Phase der Cremebasis beispielsweise zumindest etwa 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, d.h. eines Alkohols mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, wie z.B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglykol oder Gemische daraus, enthalten. Die topischen Formulierungen enthalten am besten eine Verbindung, welche die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Stellen fördert. Beispiele für solche Verstärker von Hautpenetration umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga.
  • Bei Formulierung als topische Emulsion kann die ölige Phase gegebenenfalls lediglich ein Emulgiermittel (auch Emulgator genannt) umfassen oder ein Gemisch aus zumindest einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl einem Fett als auch einem Öl umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator enthalten, der als Stabilisator dient. Außerdem sind vorzugsweise sowohl ein Öl als auch ein Fett enthalten. Zusammen ergeben der/die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das so genannte Emulsionswachs, und das Wachs ergibt zusammen mit dem Öl und/oder Fett die so genannte Emulsionssalbenbasis, welche die ölige Dispersionsphase der Cremeformulierungen bildet.
  • Geeignete Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerinmonostearat und Natriumlaurylsulfat. Die Wahl der geeigneten Öle oder Fette für die Formulierung basiert darauf, dass die gewünschten kosmetischen Eigenschaften erhalten werden, da die Löslichkeit des Wirkstoffs in den meisten Ölen, die für pharmazeutische Emulsionsformulierungen geeignet sind, sehr gering sein kann. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nichtfettendes, nichtfärbendes und abwaschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, damit es aus Tuben oder anderen Behältern nicht ausläuft. Unverzweigte oder verzweigte, ein- oder zweibasige Alkylester, wie z.B. Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung aus ver zweigten Estern, bekannt als Crodamol CAP, können verwendet werden, wobei die letzten drei bevorzugte Ester sind. Diese können alleine oder, je nach den gewünschten Eigenschaften, in Kombinationen eingesetzt werden. Alternativ dazu können Lipide mit hohen Schmelzpunkt, wie z.B. Petrolatum und/oder Paraffinöl oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, können als Zäpfchen mit einer geeigneten Basis bereitgestellt werden, die z.B. Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst.
  • Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen bereitgestellt werden, die neben dem Wirkstoff auch geeignete Träger umfassen, wie sie auf dem Gebiet der Erfindung bekannt sind.
  • Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind (z.B. durch Injektion, einschließlich kutaner, subkutaner, intramuskulärer, intravenöser und intradermaler Injektion), umfassen wässrige und nichtwässrige isotonische, pyrogenfreie, sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Bakteriostatika und Gelöststoffe enthalten können, welche die Formulierung isotonisch mit dem Blut des gewünschten Rezipienten machen; und wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel enthalten können, sowie Liposomen und andere Mikropartikelsysteme, die dafür bestimmt sind, die Verbindung auf Blutkomponenten oder ein oder mehrere Organe auszurichten. Beispiele für geeignete isotonische Vehikel zur Verwendung in solchen Formulierungen umfassen Natriumchlorid zur Injektion, Ringer-Lösung oder Ringer-Laktat-Lösung. Typischerweise beträgt die Konzentration des Wirkstoffs in der Lösung etwa 1 ng/ml bis etwa 10 μg/ml, beispielsweise von etwa 10 ng/ml bis etwa 1 μg/ml. Die Formulierungen können in versiegelten Einzeldosis- oder Mehrfachdosen-Behältern, z.B. Ampullen und Phiolen, bereitgestellt werden und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, sodass nur mehr der sterile flüssige Träger, z.B. Wasser für Injektionszwecke, direkt vor der Verwendung zuge setzt werden muss. Zu bestimmten Zeitpunkten zubereitete Injektionslösungen und Suspensionslösungen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Formulierungen können in Form von Liposomen oder anderen Mikropartikelsystemen vorliegen, die darauf ausgerichtet sind, den Wirkstoff auf Blutkomponenten oder ein oder mehrere Organe auszurichten.
  • Dosierung
  • Natürlich können geeignete Dosierungen des Wirkstoffs und von Zusammensetzungen, welche die Wirkstoffe umfassen, von Patient zu Patient variieren. Die Bestimmung der optimalen Dosierung umfasst im Allgemeinen das Abwägen des therapeutischen Nutzens gegen Risiken oder schädliche Nebenwirkungen der Behandlungen der vorliegenden Erfindung. Die gewählte Dosierung hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, der Aktivität der jeweiligen Verbindung, des Verabreichungswegs, der Verabreichungszeit, der Exkretionsgeschwindigkeit der Verbindung, der Behandlungsdauer, anderer Arzneimittel, Verbindungen und/oder Materialien, die in Kombination damit eingesetzt werden, des Alters, des Geschlechts, des Gewichts, der Verfassung, des allgemeinen Gesundheitszustands und der Krankengeschichte des Patienten. Schlussendlich unterliegen die Menge der Verbindung und der Verabreichungsweg dem Ermessen des Arztes, obwohl die Dosierung im Allgemeinen so gewählt wird, dass am Wirkungsort lokale Konzentrationen erreicht werden, welche die gewünschte Wirkung bereitstellen.
  • Eine Verabreichung in vivo kann in einer Dosis, kontinuierlich oder periodisch während der Dauer einer Behandlung durchgeführt werden. Verfahren zur Bestimmung des wirksamsten Verabreichungsmittels und der wirksamsten Dosis sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt und variieren je nach Formulierung, die für eine Therapie verwendet wird, dem Zweck der Therapie, der Zielzelle, die behandelt wird, und dem behandelten Individuum. Eine Verabreichung kann einmalig oder mehrmalig erfolgen, wobei die Dosierung oder das Dosierungsmuster vom behandelnden Arzt bestimmt wird.
  • Im Allgemeinen liegt eine geeignete Dosis des Wirkstoffs im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 250 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Patienten pro Tag. Wenn der Wirkstoff ein Salz, Ester, Prodrug oder dergleichen ist, wird die verabreichte Menge auf Basis der Ausgangsverbindung berechnet und das tatsächlich eingesetzte Gewicht proportional erhöht.
  • Sets
  • Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Set, das (a) den Wirkstoff, vorzugsweise in einem geeigneten Behälter und/oder mit geeigneter Verpackung bereitgestellt; und (b) Anleitungen zur Verwendung, beispielsweise schriftliche Anleitungen, wie der Wirkstoff zu verabreichen ist, umfasst.
  • Die schriftlichen Anleitungen können auch eine Liste von Indikationen umfassen, für welche der Wirkstoff eine geeignete Behandlung darstellt.
  • BEISPIELE
  • Nachstehend sind Beispiele angeführt, die lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung dienen und nicht als Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung, wie sie hierin beschrieben ist, zu verstehen sind.
  • Allgemeines
  • 1H-NMR-Spektren wurden bei Raumtemperatur mit einem Spektrometer WH-90/DS oder Mercury 200 (Varian) aufgezeichnet. Die HPLC-Messungen wurden auf einem Gilson Model 302 durchgeführt, das mit einem Spektralphotometer ausgestattet war. Elementaranalysen wurden mit einem Carlo Erba EA 1108 durchgeführt. Schmelzpunkte wurde auf einem Mikro-Schmelzpunktapparat "Boëtius" oder "Fischer" gemessen und sind unkorrigiert. Silicagel, 0,035-0,070 mm (Acros), wurde für die Säulenchromatographie verwendet. Alle Lösungsmittel wurden vor ihrer Verwendung für Routineverfahren gereinigt. Um Reaktionsprodukte zu isolieren, wurden die Lösungsmittel durch Abdampfen mit einem Vakuumrotationsverdampfer entfernt, wobei die Wasserbadtemperatur 40 °C nicht überstieg.
  • Einige Reagenzien wurden von Sigma-Aldrich (The Old Brickyard, New Road, Gillingham, Dorset, GB), Acros Organics (Janssens Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgien), Lancaster Synthesis Ltd. (Eastgate, White Lund, Morecambe, Lancashire, LA3 3DY, GB) und Maybridge plc (Trevillett, Tingagel, Cornwall, PL34 0 HW, GB) bezogen.
  • Beispiel 1 4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)acryloylamino)-N-hydroxybutyramid (PX083447)
    Figure 01270001
  • ArgoGelJ-OH-Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dichlormethan (2,5 ml) gequollen. Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonylaminobuttersäure (249 mg, 1,225 mmol), N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) (192 μl, 1,225 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur vier Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (5 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1714 (Urethan) und 1736 (Ester)) analysiert.
  • Das im ersten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Trifluoressigsäure/Triethylsilan (70:25:5, Vol./Vol.). (5 ml) bei Umgebungstemperatur dreißig Minuten lang behandelt. Dann wurde das Harz filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1733 (Ester)) analysiert.
  • Das im zweiten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von 1-Methylpyrrolidin (2 ml) gequollen. Eine Lösung von 4-Dimethylaminozimtsäure (187 mg, 0,98 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-teramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) in 1-Methylpyrrolidin (2 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur sechzehn Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen.
  • Das im dritten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dioxan (4 ml) gequollen. Eine 50-Gew.-%-Lösung von Hydroxylamin in Wasser (0,4 ml, 6,125 mmol) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur achtundvierzig Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit einem Gemisch aus Dioxan und Was ser (1:1) (5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Hypersil7-Elite-C18-Säule (5 μm, 150 × 21,2 mm) gereinigt, die über 10 Minuten mit einem Gradienten von 5 % ACN/95 % H2O + 0,2 % TFA auf 95 % ACN/5 % H2O + 0,2 % TFA eluiert wurde. Die Durchflussgeschwindigkeit betrug 25 mlmin–1, und der Detektor war auf 254 nm eingestellt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser gefriergetrocknet, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl zu erhalten (7,8 mg, 12 %), tR 1,34 (254 nm, 1,5 mlmin–1, 10 % ACN/90 % H2O + 0,2 % TFA), m/z [ES] 314 [M + Na]+.
  • Beispiel 3 N-Hydroxy-4-(3-4-(nitrophenyl)acryloylamino)butyramid (PX083803)
    Figure 01290001
  • ArgoGelJ-OH-Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dichlormethan (2,5 ml) gequollen. Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonylaminobuttersäure (249 mg, 1,225 mmol), N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) (192 μl, 1,225 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur vier Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (5 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1714 (Urethan) und 1736 (Ester)) analysiert.
  • Das im ersten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Trifluoressigsäure/Triethylsilan (70:25:5, Vol./Vol.) (5 ml) bei Umgebungstemperatur dreißig Minuten lang behandelt. Dann wurde das Harz filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1733 (Ester)) analysiert.
  • Das im zweiten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von 1-Methylpyrrolidin (2 ml) gequollen. Eine Lösung von 4-Nitrozimtsäure (189 mg, 0,98 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-teramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) in 1-Methylpyrrolidin (2 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur sechzehn Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen.
  • Das im dritten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dioxan (4 ml) gequollen. Eine 50-Gew.-%-Lösung von Hydroxylamin in Wasser (0,4 ml, 6,125 mmol) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur achtundvierzig Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit einem Gemisch aus Dioxan und Wasser (1:1) (5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Hypersil7-Elite-C18-Säule (5 μm, 150 × 21,2 mm) gereinigt, die über 10 Minuten mit einem Gradienten von 5 % ACN/95 % H2O + 0,2 % TFA auf 95 % ACN/5 % H2O + 0,2 % TFA eluiert wurde. Die Durchflussgeschwindigkeit betrug 25 mlmin–1, und der Detektor war auf 254 nm eingestellt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser gefriergetrocknet, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl zu erhalten (24,1 mg, 34 %), tR 4,55 (254 nm, 1,5 mlmin–1, 25 % ACN/75 % H2O + 0,2 % TFA), m/z [ES] 294 [M + H]+.
  • Beispiel 4 N-Hydroxy-4-(3-4-(trifluormethylphenyl)acryloylamino)butyramid (PX083804)
    Figure 01310001
  • ArgoGelJ-OH-Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dichlormethan (2,5 ml) gequollen. Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonylaminobuttersäure (249 mg, 1,225 mmol), N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) (192 μl, 1,225 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur vier Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (5 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1714 (Urethan) und 1736 (Ester)) analysiert.
  • Das im ersten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Trifluoressigsäure/Triethylsilan (70:25:5, Vol./Vol.) (5 ml) bei Umgebungstemperatur dreißig Minuten lang behandelt. Dann wurde das Harz filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1733 (Ester)) analysiert.
  • Das im zweiten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von 1-Methylpyrrolidin (2 ml) gequollen. Eine Lösung von 4-Trifluormethylzimtsäure (212 mg, 0,98 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-teramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) in 1-Methylpyrrolidin (2 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur sechzehn Stunden lang gerührt.
  • Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen.
  • Das im dritten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dioxan (4 ml) gequollen. Eine 50-Gew.-%-Lösung von Hydroxylamin in Wasser (0,4 ml, 6,125 mmol) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur achtundvierzig Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit einem Gemisch aus Dioxan und Wasser (1:1) (5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Hypersil7-Elite-C18-Säule (5 μm, 150 × 21,2 mm) gereinigt, die über 10 Minuten mit einem Gradienten von 5 % ACN/95 % H2O + 0,2 % TFA auf 95 % ACN/5 % H2O + 0,2 % TFA eluiert wurde. Die Durchflussgeschwindigkeit betrug 25 mlmin–1, und der Detektor war auf 254 nm eingestellt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser gefriergetrocknet, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl zu erhalten (20,8 mg, 27 %), tR 4,4 (254 nm, 1,5 mlmin–1, 30 % ACN/70 % H2O + 0,2 % TFA), m/z [ES] 317 [M + H]+.
  • Beispiel 7 5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(2-hydroxycarbamoylpropyl)amid (PX083808)
    Figure 01320001
  • ArgoGelJ-OH-Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dichlormethan (2,5 ml) gequollen. Eine Lösung von N-tert-Butoxycarbonylaminobuttersäure (249 mg, 1,225 mmol), N,N'-Diisopropylcarbodiimid (DIC) (192 μl, 1,225 mmol) und 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (3 mg, 0,0245 mmol) in Dichlormethan (2,5 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur vier Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (5 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1714 (Urethan) und 1736 (Ester)) analysiert.
  • Das im ersten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Trifluoressigsäure/Triethylsilan (70:25:5, Vol./Vol.) (5 ml) bei Umgebungstemperatur dreißig Minuten lang behandelt. Dann wurde das Harz filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen. Das Harz wurde getrocknet, und eine Probe wurde durch IR-Spektroskopie (IR (Harz/cm–1) 1733 (Ester)) analysiert.
  • Das im zweiten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von 1-Methylpyrrolidin (2 ml) gequollen. Eine Lösung von 5-Phenylpenta-2,4-diensäure (171 mg, 0,98 mmol) (siehe J. Villieras, M. Rambaud, Synthesis, 300-303 (1983); und B. Vig, R. Kanwar, V. Singh, Indian J. Chem. Soc. 15B, 1048-1049 (1977)), 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (66 mg, 0,49 mmol), 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat (TBTU) (315 mg, 0,98 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (DIPEA) (0,38 ml, 2,205 mmol) in 1-Methylpyrrolidin (2 ml) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur sechzehn Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit 1-Methylpyrrolidin (5 ml) und abwechselnd mit Methanol (4 × 5 ml) und Dichlormethan (4 × 5 ml) gewaschen.
  • Das im dritten Schritt erhaltene Harz (500 mg, 0,245 mmol) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben und durch den Zusatz von Dioxan (4 ml) gequollen. Eine 50-Gew.-%-Lösung von Hydroxylamin in Wasser (0,4 ml, 6,125 mmol) wurde zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde bei Umgebungstemperatur achtundvierzig Stunden lang gerührt. Das Harz wurde filtriert und mit einem Gemisch aus Dioxan und Was ser (1:1) (5 ml) gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt.
  • Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer Hypersil7-Elite-C18-Säule (5 μm, 150 × 21,2 mm) gereinigt, die über 10 Minuten mit einem Gradienten von 5 % ACN/95 % H2O + 0,2 % TFA auf 95 % ACN/5 % H2O + 0,2 % TFA eluiert wurde. Die Durchflussgeschwindigkeit betrug 25 mlmin–1, und der Detektor war auf 254 nm eingestellt. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden unter reduziertem Druck eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde aus einem Gemisch von Dioxan und Wasser gefriergetrocknet, um das gewünschte Produkt als gelbes Öl zu erhalten (6,4 mg, 10 %), tR 3,99 (254 nm, 3,0 mlmin–1, 5 % ACN/95 % H2O + 0,2 % TFA auf 95 % ACN/5 % H2O + 0,2 % TFA über 3,5 min, dann 2,5 min bei 95 % ACN/5 % H2O + 0,2 % TFA), m/z [ES] 275 [M + H]+.
  • Beispiel 9 5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(2-hydroxycarbamoylpropyl)amid (PX083808)
    Figure 01340001
  • 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,81 g, 5 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Phenylpenta-2,4-diensäure (0,87 g, 5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde eine Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Triethylamin (0,76 g, 7,5 mmol) und Methyl-4-aminobutyrathydrochlorid (0,84 g, 0,55 mmol) wurden zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde sechs Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Der Rückstand wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Das Zwischenprodukt, 4-((2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)buttersäuremethylester, (0,93 g, 68 %) wurde als weißer Feststoff erhalten, Fp. 153-155 °C. 1H- NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,47-1,89 (2H, m, CH2); 2,34 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 6,5 Hz, CH2); 3,58 (3H, s, CH3); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,83-7,65 (8H, m, C6H5, CH=CH-CH); 8,07 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Eine Lösung von Natriummethylat (18 mmol) in Methanol (7 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,83 g, 12 mmol) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Ein Gemisch wurde 10 min lang gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. 4-((2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)buttersäuremethylester (0,82 g, 3 mmol) wurde zum Filtrat zugesetzt, und das Gemisch wurde bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in Wasser (15 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 3 % HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol kristallisiert.
  • Das gewünschte Produkt (0,58 g, 70 %) wurde als weißer Feststoff erhalten, Fp. 178-179 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,55-1,81 (2H, m, CH2); 1,98 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 3,13 (2H, q, J = 6,2 Hz, CH2); 6,11 (1H, d, J = 14,4 Hz, CH); 6,81-7,77 (8H, m, C6H5, CH=CH-CH); 8,15 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,73 (1H, s, NH), 10,40 (1H, s, OH).
  • HPLC-Analyse auf Symmetry-C18: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 1 mg/ml). Anal. ber. für C15H18N2O3, %: C 65,68, H 6,61, N 10,21. Gefunden, %: C 65,63, H 6,60, N 10,17.
  • Beispiel 10 4-[((2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)methyl]cyclohexancarbonsäurehydroxyamid (PX105552)
    Figure 01350001
  • Das Zwischenprodukt, 4-[((2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)methyl]cyclohexancarbonsäuremethylester, wurde analog zum Zwischenprodukt des vorigen Beispiels hergestellt, wobei 4-(Aminomethyl)cyclohexancarbonsäuremethylesterhydrochlorid verwendet wurde.
  • Das Zwischenprodukt wurde als weißer Feststoff erhalten (95 %), Fp. 124-125 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,63-2,36 (10H, m, C6H10); 3,01 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,56 (3H, s, CH3); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,83-7,18 (2H, m, CH=CH); 7,20-7,76 (6H, m, C6H5, CH); 8,03 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Das gewünschte Produkt wurde auf analoge Weise wie das gewünschte Produkt im vorigen Beispiel hergestellt.
  • Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (34 %), Fp. 210-212 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,63-2,09 (10H, m, C6H10); 3,01 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,92-7,16 (2H, m, CH=CH); 7,23-7,69 (6H, m, C6H5, CH); 8,03 (1H, t, J = 6,1 Hz, CH2NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH).
  • HPLC-Analyse auf Symmetry-C18: Verunreinigungen 2,2 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,8 mg/ml). Anal. ber. für C19H24N2O3 × 0,2 H2O, %: C 68,73, H 7,41, N 8,44. Gefunden, %: C 68,48, H 7,32, N 8,28.
  • Beispiel 11 4-(2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX105553)
    Figure 01360001
  • Das Zwischenprodukt, 6-((2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester, wurde analog zum Zwischenprodukt des vorigen Beispiels hergestellt, wobei 6-(Amino)hexansäuremethylesterhydrochlorid verwendet wurde.
  • Das Produkt 3 wurde als weißer Feststoff erhalten (60 %), Fp. 125-127 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,72 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,91-7,16 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,66 (6H, m, C6H5, CH); 8,05 (1H, t, J = 5,8 Hz, NH).
  • Das gewünschte Produkt wurde auf analoge Weise wie das gewünschte Produkt im vorigen Beispiel hergestellt.
  • Das gewünschte Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (78 %), Fp. 160-161 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,69 (6H, m, CH2); 1,81-2,07 (2H, m, CH2); 3,12 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 6,14 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,89-7,14 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,65 (6H, m, C6H5, CH); 8,05 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH).
  • HPLC-Analyse auf Symmetry-C18: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 1 mg/ml). Anal. ber. für C17H22N2O3, %: C 65,68, H 6,61, N 10,21. Gefunden, %: C 65,63, H 6,60, N 10,17.
  • Beispiel 13 (PX105668)
    Figure 01370001
  • Diese Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt wie in den Beispielen 9-11.
  • Beispiel 14 (PX105669)
    Figure 01380001
  • Diese Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt wie in den Beispielen 9-11.
  • Beispiel 15 (PX105670)
    Figure 01380002
  • Diese Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt wie in den Beispielen 9-11.
  • Beispiel 16 (PX105554)
    Figure 01380003
  • Diese Verbindung wurde auf analoge Weise hergestellt wie in den Beispielen 9-11.
  • Beispiel 17 m-Aminophenylacrylsäuremethylester (7)
    Figure 01380004
  • Die Titelverbindung wurde aus m-Nitrozimtsäure (Acros) hergestellt, wie in Bellamy et al. (1984) beschrieben ist.
  • Beispiel 18 3-[3-(3-Phenylacryloylamino)phenyl]acrylsäuremethylester (8)
    Figure 01390001
  • Eine Lösung von Phenylacryloylchlorid (0,47 g, 2,85 mmol) (Acros) in Tetrahydrofuran (10,0 ml) wurde zu einem Gemisch aus m-Aminophenylacrylsäuremethylester (7) (0,44 g, 2,50 mmol) in Tetrahydrofuran (15,0 ml) und NaHCO3 (0,37 g, 4,50 mmol) in Wasser (8,0 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 2N HCl verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde auf Silicagel mit Petrolether-Ethylacetat (2:1, Vol./Vol.) als Eluent chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,54 g, 70 %). 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 3,72 (3H, s); 6,52 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,83 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,29-7,85 (10H, m); 7,98 (1H, br s); 10,32 (1H, br s).
  • Beispiel 19 N-Hydroxy-3-[3-(3-phenylacryloylamino)phenyl]acrylamid (PX106513)
    Figure 01390002
  • Zu einer Suspension von Hydroxylaminhydrochlorid (0,14 g, 2,01 mmol) (Acros) in Methanol (2,0 ml) wurde ein Lösung von NaOH (0,16 g, 4,00 mmol) in H2O (0,2 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 5 min lang gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde eine Lösung von 3-[3-(3-Phenylacryloylamino)phenyl)acrylsäuremethylester (8) (0,15 g, 0,49 mmol) in Methanol (2,0 ml) zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und 2N HCl verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Methanol kristallisiert, um die reine Titelverbindung zu erhalten (0,040 g, 26 %), Fp. 178 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ; 6,45 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 6,85 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 7,14-7,76 (m, 10H); 8,00 (br s, 1H); 9,03 (br s, 1H); 10,32 (br s, 1H); 10,83 (br s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 4,5 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 % H3PO4, Gradient von 30 auf 100 %; Probenkonzentration 0,25 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,5 ml/min; Detektor: UV 270 nm). Anal. ber. für C18H16N2O3 × 0,25 H2O, %: C 69,11, H 5,32, N 8,95. Gefunden, %: C 69,09, H 5,06, N 8,81.
  • Beispiel 20 Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10)
    Figure 01400001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Aminocapronsäure (Acros) hergestellt, wie in Chen et al. (1978) und Backer et al. (1940) beschrieben ist.
  • Beispiel 21 6-Aminoheptanoathydrochlorid (11)
    Figure 01400002
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Azacyclooctanon (Acros) hergestellt, wie in Chen et al. (1978) und Backer et al. (1940) beschrieben ist.
  • Beispiel 22 6-Aminooctanoathydrochlorid (12)
    Figure 01410001
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Azacyclononanon (Acros) hergestellt, wie in Chen et al. (1978) und Backer et al. (1940) beschrieben ist.
  • Beispiel 23 (2E,4E)-5-(2-Nitrophenyl)penta-2,4-diensäure (9a)
    Figure 01410002
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus o-Nitrozimtaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 24 (2E,4E)-6-[5-(2-Nitrophenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13a)
    Figure 01410003
  • Zu einer Lösung von (2E,4E)-5-(2-Nitrophenyl)penta-2,4-diensäure (9a) (0,44 g, 2,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,36 g, 2,2 mmol) (Sigma-Aldrich) zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurden nacheinander Triethylamin (0,30 g, 3,0 mmol) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) (0,40 g, 2,2 mmol) zugesetzt, und die resultierende Suspension wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, zum erhaltenen Rückstand wurde Wasser (15 ml) zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Der Niederschlag wurde dann mit einer weiteren Menge Wasser gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (0,62 g, 89 %) als gelben Feststoff zu erhalten, Fp. 115-117 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,10-1,79 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, J = 7,0 Hz, CH2); 3,17 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,60 (3H, s); 6,24 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 7,04-8,10 (8H, m, CH-CH=CH, C6H4, NH).
  • Beispiel 25 (2E,4E)-5-(2-Nitrophenyl)penta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX105830)
    Figure 01420001
  • Eine Lösung von Natriummethylat (6,0 mmol) in Methanol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,28 g, 4,0 mmol) (Acros) in Methanol (8 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. (2E,4E)-6-[5-(2-Nitrophenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13a) (0,35 g, 1 mmol) wurde zum Filtrat zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in Wasser (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit 3 % HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert, um die Titelverbindung (0,23 g, 66 %) als gelben Feststoff zu erhalten. Fp. 131-133 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,06-1,73 (6H, m, CH2); 1,87-2,09 (2H, m, CH2); 3,15 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 6,26 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 7,00-8,06 (8H, m, CH-CH=CH, C6H4, NH); 8,06 (1H, t, J = 5,9 Hz, NH); 10,33 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,15 mg/ml). Anal. ber. für C17H21N2O5, %: C 58,78, H 6,09, N 12,10. Gefunden, %: C 58,26, H 6,08, N 11,87.
  • Beispiel 26 (2E,4E)-4-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure (9b)
    Figure 01430001
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus α-Methyl-trans-zimtaldehyd (Sigma-Aldrich) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 27 (2E,4E)-6-(4-Methyl-5-phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (13b)
    Figure 01430002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-4-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure (9b) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 49 %, Fp. 53-55 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,01-1,69 (6H, m, CH2); 1,98 (3H, s, CH3); 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 2,92-3,22 (2H, m, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,85 (1H, s, CH); 7,07-7,49 (6H, m, CH, C6H5); 7,98 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 28 (2E,4E)-4-Methyl-5-phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX105829)
    Figure 01430003
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-(4-Methyl-5-phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (13b) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 74 %, Fp. 129-131 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,69 (6H, m, CH2); 1,82-2,06 (2H, m, CH2); 1,98 (3H, s, CH3); 3,12 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH2N); 6,12 (1H, d, J = 14,9 Hz, CH); 6,83 (1H, s, CH); 7,21 (1H, d, J = 14,9 Hz, CH); 7,34 (5H, s, C6H5); 7,94 (1H, t, J = 5,8 Hz, NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,8 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C18H24N2O3 × H2O, %: C 64,65, H 7,84, N 8,38. Gefunden, %: C 64,65, H 7,82, N 8,28.
  • Beispiel 29 (2E,4E)-5-(4-Nitrophenyl)-2,4-pentadiensäure (9c)
    Figure 01440001
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus 4-Nitrozimtaldehyd (Lancaster) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 30 (2E,4E)-6-[5-(4-Nitrophenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13c)
    Figure 01440002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-5-(4-Nitrophenyl)-2,4-pentadiensäure (9c) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 82 %, Fp. 178-180 °C. 1H-NMR (DMSO- d6, HMDSO), δ: 0,99-1,69 (6H, m, CH2); 2,19 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 2,89-3,23 (2H, m, CH2N); 3,61 (3H, s, CH3O); 6,27 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,89-7,54 (3H, m, CH-CH=CH); 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 8,21 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 8,23 (1H, t, NH, überlappt mit C6H2).
  • Beispiel 31 (2E,4E)-5-(4-Nitrophenyl)penta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX105847)
    Figure 01450001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-[5-(4-Nitrophenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13c) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 44 %, Fp. 111-113 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,99-1,69 (6H, m, CH2); 1,76-2,29 (2H, m, CH2); 2,91-3,29 (2H, m, CH2N); 6,24 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,84-7,42 (4H, m, CH-CH=CH, NH); 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 8,20 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 8,13 (1H, t, NH, überlappt mit C6H2); 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,15 mg/ml). Anal. ber. für C17H21N3O5, %: C 58,78, H 6,09, N 12,10. Gefunden, %: C 58,38, H 6,16, N 12,15.
  • Beispiel 32 (E)-6-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (13d)
    Figure 01450002
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-propensäure (9d) (Acros) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 70 %, Fp. 73-75 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,95-1,70 (6H, m, CH2); 1,96 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH2N); 3,60 (3H, s, CH3O); 6,05 (2H, s, CH2); 6,45 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,72-7,18 (3H, s, C6H3); 7,34 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 7,94 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH).
  • Beispiel 33 (E)-3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-N-(5-hydroxycarbamoylpentyl)acrylamid (PX105831)
    Figure 01460001
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-6-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (13d) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 67 %, Fp. 191-193 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,00-1,72 (6H, m, CH2); 1,81-2,05 (2H, nicht aufgel. t, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH2N); 6,05 (2H, s, CH2); 6,45 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,72-7,18 (3H, s, C6H3); 7,34 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 7,94 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,25 mg/ml), Anal. ber. für C16H20N2O5, %: C 59,99, H 6,29, N 8,74. Gefunden, %: C 59,87, H 6,29, N 8,60.
  • Beispiel 34 (2E,4E)-5-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-2,4-pentadiensäure (9e)
    Figure 01460002
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus 4-Biphenylcarboxaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 35 (2E,4E)-6-(5-Biphenyl-4-ylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (13e)
    Figure 01470001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-5-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-2,4-pentadiensäure (9e) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) gewonnen, zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 81 %, Fp. 168-170 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,93-1,76 (6H, m, CH2); 2,11-2,42 (2H, m, CH2); 2,91-3,36 (2H, m, CH2N); 3,56 (3H, s, CH3O); 6,20 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,87-7,25 (2H, m, CH-CH); 7,24-7,91 (10H, m, C6H5-C6H4, CH); 8,05 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 36 (2E,4E)-5-Biphenyl-4-ylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX105848)
    Figure 01470002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-(5-Biphenyl-4-ylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (9e) erhalten, und war auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 91 %, Fp. 222-224 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,96-1,72 (6H, m, CH2); 1,78-2,09 (2H, m, CH2); 2,94-3,34 (2H, m, CH2N); 6,18 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,82-7,21 (2H, m, CH-CH); 7,21-7,87 (10H, m, C6H5-C6H4, CH); 8,05 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,67 (1H, s, NH), 10,36 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 3,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 50:50; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,07 mg/ml), Anal. ber. für C23H26N2O3 × 0,5 H2O, %: C 71,30, H 7,02, N 7,23. Gefunden, %: C 71,08, H 6,73, N 6,94.
  • Beispiel 37 (2Z,4E)-5-(4-Chlorphenyl)-2,4-pentadiensäure (9f)
    Figure 01480001
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Chlorbenzaldehyd (Acros) synthetisiert, wie in Carbonnier et al. (1981) beschrieben ist.
  • Beispiel 38 (2Z,4E)-6-[5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13f)
    Figure 01480002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2Z,4E)-5-(4-Chlorphenyl)-2,4-pentadiensäure (9f) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben ist. Ausbeute 62 %, Fp. 83-85 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,74 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3O); 5,78 (1H, d, J = 11,2 Hz, CH); 6,58 (1H, t, J = 11,2 Hz, CH); 6,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,27-7,60 (4H, m, C6H4); 8,07 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,29 (1H, dd, J = 11,2 Hz und 15,8 Hz, CH).
  • Beispiel 39 (2Z,4E)-5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX105849)
    Figure 01490001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2Z,4E)-6-[5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13f) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben ist. Ausbeute 56 %, Fp. 158-160 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,92-1,69 (6H, m, CH2); 1,74-2,09 (2H, m, CH2); 2,82-3,36 (2H, m, CH2N); 5,78 (1H, d, J = 11,0 Hz, CH); 6,56 (1H, t, J = 11,0 Hz, CH); 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,12-7,63 (4H, m, C6H4); 8,07 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,26 (1H, dd, J = 11,0 Hz und 15,8 Hz, CH); 8,63 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 3,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 40:60; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,33 mg/ml), Anal. ber. für C17H21ClN2O3, %: C 60,62, H 6,28, H 8,32. Gefunden, %: C 60,33, H 6,26, N 8,03.
  • Beispiel 40 (2E,4E)-5-(4-Chlorphenyl)-2,4-pentadiensäure (9g)
    Figure 01490002
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus 4-Chlorbenzaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 41 (2E,4E)-6-[5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13g)
    Figure 01500001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-5-(4-Chlorphenyl)-2,4-pentadiensäure (9g) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 64 %, Fp. 148-150 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,01-1,70 (6H, m, CH2) ; 2,27 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3O); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,78-7,27 (3H, m, CH=CH-CH); 7,41 (2H, d, J = 8,0 Hz, C6H2); 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz, C6H2); 8,05 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 42 (2E,4E)-5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX105850)
    Figure 01500002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-[5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13g) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 90 %, Fp. 164-168 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,98-1,67 (6H, m, CH2); 1,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 2,94-3,50 (2H, m, CH2N); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,83-7,22 (3H, m, CH=CH-CH); 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz, C6H2); 7,58 (2H, d, J = 8,0 Hz, C6H2); 8,05 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 1,0 mg/ml), Anal. ber. für C17H21ClN2O3, %: C 60,62, H 6,28, N 8,32. Gefunden, %: C 60,20, H 6,25, N 8,00.
  • Beispiel 43 (2E,4E)-5-Phenyl-2,4-pentadiensäure (9H)
    Figure 01510001
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus Zimtaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 44 (2E,4E)-8-(5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)octansäuremethylester (13H)
    Figure 01510002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-5-Phenyl-2,4-pentadiensäure (9H) and Methyl-6-aminooctanoathydrochlorid (12) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 43 %, Fp. 98-100 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,65 (10H, m, CH2); 2,27 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH2N); 3,59 (3H, s, CH3O); 6,16 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,90-7,19 (2H, m, CH=CH); 7,24-7,70 (6H, m, C6H5, CH); 8,04 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 45 (2E,4E)-5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylheptyl)amid (PX105851)
    Figure 01520001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-8-(5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)octansäuremethylester (13H) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 60 %, Fp. 160-162 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,07-1,67 (10H, m, CH2); 1,94 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH2N); 6,14 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,92-7,16 (2H, m, CH=CH); 7,23-7,67 (6H, m, C6H5, CH); 8,03 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 3,0 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Gradient 10 min. 50-100 % Acetonitril – 0,1 % H3PO4; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,3 mg/ml). Anal. ber. für C19H26N2O3, %: C 69,06, H 7,93, N 8,48. Gefunden, %: C 68,81, H 7,97, N 8,36.
  • Beispiel 46 (2E,4E)-7-(5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)heptansäuremethylester (13i)
    Figure 01520002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-5-Phenyl-2,4-pentadiensäure (9H) and Methyl-6-aminoheptanoathydrochlorid (11) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 46 %, Fp. 104-106 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,76-1,70 (8H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3O); 6,16 (1H, d, J = 15,1 Hz, CH); 6,70-7,23 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,67 (6H, m, C6H5, CH); 8,04 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 47 (2E,4E)-5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylhexyl)amid (PX106518)
    Figure 01530001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-7-(5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)heptansäuremethylester (13i) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 45 %, Fp. 147-149 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,72-1,72 (8H, m, CH2); 1,94 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 6,14 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,72-7,21 (2H, m, CH-CH); 7,21-7,65 (6H, m, C6H5, CH); 8,01 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 1,5 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Gradient 10 min. 30-100 % Acetonitril – 0,1 % H3PO4; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,25 mg/ml). Anal. ber. für C18H24N2O3, %: C 68,33, H 7,65, N 8,85. Gefunden, %: C 68,36, H 7,74, N 8,74.
  • Beispiel 48 (2E,4E)-2-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure (9j)
    Figure 01530002
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus Zimtaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 49 (2E,4E)-6-(2-Methyl-5-phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (13j)
    Figure 01540001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-2-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure (9j) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 94 %, Fp. 68-70 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,02-1,77 (6H, m, CH2); 2,29 (3H, s, CH3); 1,98 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,12 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3O); 6,67-7,11 (3H, m, CH=CH-CH); 7,14-7,47 (3H, m, C6H3); 7,49-7,69 (2H, m, C6H2); 7,78 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH).
  • Beispiel 50 (2E,4E)-2-Methyl-5-phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX106520)
    Figure 01540002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-(2-Methyl-5-phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (13j) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 48 %, Fp. 158-160 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,03-1,76 (6H, m, CH2); 1,82-2,06 (2H, m, CH2); 1,98 (3H, s, CH3); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 6,67-7,09 (3H, m, CH=CH-CH); 7,09-7,41 (3H, m, C6H3); 7,41-7,63 (2H, m, C6H2); 7,76 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH); 8,56 (1H, s, NH), 10,27 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,25 mg/ml). Anal. ber. für C18H24N2O3, %: C 68,33, H 7,65, N 8,85. Gefunden, %: C 68,32, H 7,63, N 8,87.
  • Beispiel 51 (2E,4E)-5-(4-Methoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (9k)
    Figure 01550001
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus 4-Methoxyzimtaldehyd (Lancaster) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 52 (2E,4E)-6-[5-(4-Methoxyphenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13k)
    Figure 01550002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-5-(4-Methoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (9k) and Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 87 %, Fp. 129-131 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,11-1,79 (6H, m, CH2); 2,27 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3O); 3,75 (3H, s, CH3O); 6,05 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,78-7,39 (3H, m, CH=CH-CH); 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,54 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,96 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 53 (2E,4E)-(4-Methoxyphenyl)penta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX106524)
    Figure 01550003
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-[5-(4-Methoxyphenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13k) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 73 %, Fp. 152-154 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,01-1,69 (6H, m, CH2); 1,82-2,06 (2H, m, CH2); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 3,76 (3H, s, CH3); 6,05 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,76-7,36 (3H, m, CH=CH-CH); 6,94 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,52 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,98 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,33 mg/ml). Anal. ber. für C18H24N2O4, %: C 65,04, H 7,28, N 8,43. Gefunden, %: C 64,90, H 7,28, N 8,37.
  • Beispiel 54 (E)-5-Phenyl-2-penten-4-insäure (9l)
    Figure 01560001
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus Phenylpropargylaldehyd (Sigma-Aldrich) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 55 (E)-6-(5-Phenylpent-2-en-4-inoylamino)hexansäuremethylester (13l)
    Figure 01560002
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-5-Phenyl-2-penten-4-insäure (9l) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 53 %, Fp. 87-89 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,70 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 3,55 (3H, s, CH3O); 6,48 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 6,75 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,44 (5H, s, C6H5); 8,17 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 56 (E)-5-Phenylpent-2-en-4-insäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX106525)
    Figure 01570001
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-6-(5-Phenylpent-2-en-4-inoylamino)hexansäuremethylester (13l) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 81 %, Fp. 146-148 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,03-1,72 (6H, m, CH2); 1,94 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,13 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 6,47 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,45 (5H, s, C6H5); 8,16 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,27 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 1,5 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Gradient 10 min. 30-100 % Acetonitril – 0,1 % H2PO4; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 1,0 mg/ml). Anal. ber. für C17H20N2O3, %: C 67,98, H 6,71, N 9,33. Gefunden, %: C 67,83, H 6,71, N 9,16.
  • Beispiel 57 (2E,4E)-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure (9m)
    Figure 01570002
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzaldehyd (Acros) and Ethylcrotonat (Acros) hergestellt, wie in Anghelova et al. (1973) beschrieben ist.
  • Beispiel 58 (2E,4E)-6-(3-Methyl-5-phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (13m)
    Figure 01580001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-3-Methyl-5-phenyl-2,4-pentadiensäure (9m) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 90 %, Fp. 83-85 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,01-1,78 (6H, m, CH2); 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 2,29 (3H, s, CH3); 3,09 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,55 (3H, s, CH3O); 5,94 (1H, s, CH); 6,88 (2H, s, CH=CH); 7,21-7,67 (5H, m, C6H5); 7,96 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 59 (2E,4E)-3-Methyl-5-phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX106526)
    Figure 01580002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-(3-Methyl-5-phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (13m) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 60 %, Fp. 147-149 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,01-1,74 (6H, m, CH2); 1,94 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH2); 2,29 (3H, s, CH3); 3,09 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 5,94 (1H, s, CH); 6,89 (2H, s, CH=CH); 7,14-7,69 (5H, m, C6H5); 7,96 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,67 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 45:55; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,22 mg/ml). Anal. ber. für C18H24N2O3, %: C 68,33, H 7,65, N 8,85. Gefunden, %: C 68,32, H 7,58, N 8,89.
  • Beispiel 60 (2E,4E)-5-[4-(Dimethylamino)phenyl]-2,4-pentadiensäure (9n)
    Figure 01590001
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus 4-Dimethylaminozimtaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 61 (2E,4E)-6-[5-(4-Dimethylaminophenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13n)
    Figure 01590002
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-5-[4-(Dimethylamino)phenyl]-2,4-pentadiensäure (9n) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 88 %, Fp. 118-120 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,97-1,64 (6H, m, CH2); 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 2,94 (6H, s, CH3); 3,13 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3O); 5,98 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,63-7,26 (3H, m, CH=CH-CH); 6,74 (2H, d, J = 8,8 Hz, C6H2); 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz, C6H2); 7,89 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 62 (2E,4E)-5-(4-Dimethylaminophenyl)penta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX106527)
    Figure 01600001
  • Die Titelverbindung wurde aus (2E,4E)-6-[5-(4-Dimethylaminophenyl)penta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (13n) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 64 %; Fp. 172-74 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 0,94-1,61 (6H, m, CH2); 1,83-2,07 (2H, m, CH2); 2,94 (6H, s, CH3); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 5,96 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,61-7,25 (3H, m, CH=CH-CH); 6,72 (2H, d, J = 8,8 Hz, C6H2); 7,41 (2H, d, J = 8,8 Hz, C6H2); 7,87 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 2,6 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 25:75; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,12 mg/ml). Anal. ber. für C19H27N3O3, %: C 66,06, H 7,88, N 12,16. Gefunden, %: C 65,78, H 7,94, N 12,06.
  • Beispiel 65 Methyl-6-{[(E)-3-phenyl-2-propenoyl]amino}hexanoat (13p)
    Figure 01600002
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-3-Phenyl-2-propensäure (9p) (Sigma-Aldrich (Dorset, GB)) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) als weißer Feststoff erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Ausbeute 42 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,11-1,86 (6H, m, CH2); 2,32 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 3,38 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 3,65 (3H, s, CH3); 5,68 (1H, br s, NH); 6,37 (2H, d, J = 15,6 Hz, CH); 7,13-7,61 (5H, m, C6H5); 7,59 (2H, d, J = 15,6 Hz).
  • Beispiel 66 N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-phenylacrylamid (PX106517)
    Figure 01610001
  • Die Titelverbindung wurde aus Methyl-6-{[(E)-3-phenyl-2-propenoyl]amino}hexanoat (13p) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben. Ausbeute 60 %, Fp. 154-155 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,74 (6H, m); 1,94 (2H, t, J = 6,4 Hz); 3,16 (2H, m); 6,61 (1H, d, J = 15,9 Hz); 7,16-7,66 (6H, m); 8,06 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH); 8,63 (1H, s); 10,32 (1H, s). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 4 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 % H3PO4, Gradient von 30-70 auf 100:0; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,2 mg/ml, Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C15H22N2O3, %: C 65,20, H 7,30, N 10,14. Gefunden, %: C 64,93, H 7,33, N 10,21.
  • Beispiel 67 (E)-3-(4-Pyridinyl)-2-propensäure (9q)
    Figure 01610002
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus 4-Pyridincarboxaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 68 (E)-6-(3-Pyridin-4-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (13q)
    Figure 01620001
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-3-(4-Pyridinyl)-2-propensäure (9q) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben. Das Produkt wurde auf Silicagel gereinigt, mobile Phase – Acetonitril – Wasser, 10:1, Ausbeute 34 %, Fp. 92-94 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,09-1,76 (6H, m, CH2); 2,28 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3O); 6,81 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,41 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,52 (2H, d, J = 6,0 Hz, C5H2N); 8,23 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz, C5H2N).
  • Beispiel 69 (E)-N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-pyridin-4-ylacrylamidoxalat (PX106521)
    Figure 01620002
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-6-(3-Pyridin-4-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (13q) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 beschrieben, und in Ethanol gelöst. Zur Lösung wurde eine Lösung von Oxalsäure (2 Äquivalente) (Sigma-Aldrich) zugesetzt. Der Niederschlag wurde filtriert und aus Methanol kristallisiert. Ausbeute 50 %, Fp. 168-170 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,09-1,69 (6H, m, CH2); 1,94 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 6,81 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,38 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,51 (2H, d, J = 6,0 Hz, C5H2N); 8,19 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,57 (2H, d, J = 6,0 Hz, C5H2N); 10,21 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 2,7 % (Säu lengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 6,5:93,5; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C14H19N3O3 × (COOH)2 × 0,25 H2O, %: C 51,68, H 5,83, N 11,30. Gefunden, %: C 51,44, H 5,62, N 11,23.
  • Beispiel 70 (E)-3-(2-Pyridinyl)-2-propensäure (9r)
    Figure 01630001
  • Die Titelverbindung wurde durch die in der Literatur beschriebenen Verfahren aus 2-Pyridincarboxaldehyd (Acros) synthetisiert (Villieras et al. (1983); Vig et al. (1977); Banerji et al. (1984)).
  • Beispiel 71 (E)-6-(3-Pyridin-2-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (13r)
    Figure 01630002
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-3-(2-Pyridinyl)-2-propensäure (9r) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (10) als Öl erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 24 beschrieben, Ausbeute 45 %. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,02-1,72 (6H, m, CH2); 2,28 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,56 (3H, s, CH3O); 6,89 (1H, d, J = 15,2 Hz, CH); 7,21-7,42 (1H, m, C5HN); 7,38 (1H, d, J = 15,2 Hz, CH); 7,49 (1H, dt, J = 1,9 Hz und J = 7,5 Hz, C5HN); 7,76-7,99 (1H, m, C5HN); 8,23 (1H, t, J = 5,6 Hz, NH); 8,50-8,74 (1H, m, C5HN).
  • Beispiel 72 (E)-N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-pyridin-2-ylacrylamidoxalat (PX106528)
    Figure 01640001
  • Die Titelverbindung wurde aus (E)-6-(3-Pyridin-2-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (13r) erhalten, und zwar auf dieselbe Weise wie oben in Beispiel 25 und Beispiel 70 beschrieben. Ausbeute 46 %, Fp. 126-128 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,15-1,65 (6H, m, CH2; 1,94 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 7,08 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 7,32 (1H, dd, J = 4,8 Hz und J = 6,8 Hz, C5HN); 7,42 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz, C5HN); 7,83 (1H, dt, J = 1,8 Hz und J = 7,8 Hz, C5HN); 8,28 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH); 8,60 (1H, d, J = 4,8 Hz, C5HN); 10,35 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,8 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 8:92; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal, ber. für C14H19N3O3 × (COOH)2 × 0,5 H2O, %: C 51,06, H 5,89, N 11,16. Gefunden, %: C 50,95, H 5,76, N 11,34.
  • Beispiel 73 6-{[(E)-3-(2-Furyl)-2-propenoyl]amino}hexanoat (2)
    Figure 01640002
  • Zu einer Lösung von 3-Furyl-2-acrylsäure (0,389 g, 2,81 mmol) (Acros) in Dimethylformamid (3 ml) wurde bei Eisbadtemperatur Carbonyldiimidazol (0,490 g, 3,02 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang gerührt, und dann wurden nacheinander Triethylamin (1,0 ml, 7,17 mmol) und eine Lösung von Methyl-6-aminocapronathydrochlorid (0,500 g, 2,75 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) zuge setzt. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h lang bei Eisbadtemperatur gerührt, wonach das Kühlbad entfernt und das Rühren 20 h lang bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Kochsalzlösung, 5 % NaHCO3, Kochsalzlösung, gesättigtem KH2PO4 und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand (0,526 g) wurde auf Silicagel (20 g) mit Hexan-Ethylacetat (1,5:8,5) als Eluent chromatographiert, um die reine Titelverbindung zu erhalten (0,423 g, 57 %). 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,22-1,79 (m, 6H); 2,24 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,17-3,44 (m, 2H); 5,51 (br s, 1H); 6,19 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,44 (dd, J = 3,6 und 1,8 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
  • Beispiel 74 3-Furan-2-yl-N-(5-hydroxycarbamoylpentyl)acrylamid (PX106491)
    Figure 01650001
  • Zu einer Lösung von 6-{[(E)-3-(2-Furyl)-2-propenoyl]amino}hexanoat (0,200 g, 0,75 mmol) in Methanol (2 ml) wurde eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,210 g, 3,02 mmol) in Methanol (3 ml) und NaOH (242 mg, 6,04 mmol) in H2O (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 N HCl auf pH 3 des Reaktionsmediums angesäuert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert, und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand (0,172 g) wurde aus Acetonitril (5 ml) kristallisiert, um die Titelverbindung zu erhalten (0,117 g, 58 %). Fp. 151-152,5 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,15-1,62 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,14-3,22 (m, 2H); 6,40 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 6,57 (dd, J = 1,6 und 3,2 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 15,5 Hz, 1 H); 7,75 (s, 1H); 8,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 1 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril + 0,1 % H3PO4, Gradient von 25 auf 100 %; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 1,0 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,5 ml/min). Anal. ber. für C13H18N2O4, %: C 58,64, H 6,81, N 10,52. Gefunden, %: C 58,64, H 6.
  • Beispiel 90 3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylacryloylchlorid (2a)
    Figure 01660001
  • (Verfahren G2) Zu einer Suspension von 3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylacrylsäure (1a) (0,38 g, 1,98 mmol) in Dichlormethan (8,0 ml) wurden Oxalylchlorid (0,62 ml, 7,08 mmol) und ein Tropfen Dimethylformamid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang bei 40 °C gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt, um die rohe Titelverbindung zu erhalten (0,41 g, 98 %).
  • Beispiel 91 3-[3-[[(E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2-propenyl]amino]phenyl]-(E)-2-propensäuremethylester (3a)
    Figure 01660002
  • (Verfahren G3) Eine Lösung von 3-Benzo[1,3]dioxol-5-ylacryloylchlorid (2a) (0,41g, 1,95 mmol) in Tetrahydrofuran (8,0 ml) wurde zu einem Gemisch aus m-Aminophenylacrylsäuremethylester (0,35 g, 1,97 mmol) in Tetrahydrofuran (12,0 ml) und NaHCO3 (0,25g, 3,00 mmol) in Wasser (7,0 ml) zugesetzt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und aktionsgemisch eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und 2 N HCl verteilt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde auf Silicagel mit Dichlormethan-Methanol (40:1, Vol./Vol.) als Eluent chromatographiert. Das erhaltene Produkt wurde mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,50 g, 71 %). 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 3,73 (3H, s); 6,09 (2H, s); 6,49 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,67 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,89-7,83 (8H, m); 7,98 (1H, br s); 10,23 ppm (1H, br s).
  • Beispiel 92 3-[3-[[(E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2-propenyl]amino]phenyl]-(E)-2-propensäure (4a)
    Figure 01670001
  • (Verfahren G4) Eine 1N NaOH-Lösung (2,56 ml, 2,56 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-[3-[[(E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2-propenyl]amino]phenyl]-(E)-2-propensäuremethylester (3a) (0,30g, 0,85 mmol) in Tetrahydrofuran (4,0 ml) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde mit einer 2N HCl-Lösung angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (0,24 g, 84 %). 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 6,09 (2H, s); 6,43 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,60 (1H, d, J = 16,0 Hz); 6,89-7,76 (8H, m); 7,92 (1H, br s); 10,16 (1H, br s); 12,38 ppm (1H, br s).
  • Beispiel 93 (E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-N-{3-[(E)-3-(hydroxyamino)-3-oxo-1-propenyl]phenyl}-2-propenamid (5a) (PX117711)
    Figure 01680001
  • (Verfahren G5) Zu einer Lösung von 3-[3-[[(E)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2-propenyl]amino]phenyl]-(E)-2-propensäure (4a) (0,24 g, 0,71 mmol) in Tetrahydrofuran (5,0 ml) wurden bei einer Temperatur von 0 °C iso-Butylchlorformiat (0,1 ml, 0,80 mmol) und Triethylamin (0,12 ml, 0,88 mmol) zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 15 min lang gerührt. Zu einer Lösung von KOH (0,084 g, 1,43 mmol) in Methanol (0,40 ml) wurde bei 0 °C Hydroxylaminhydrochlorid (0,10 g, 1,43 mmol) in Methanol (1,0 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang gerührt. Das ausgefällte KCl wurde entfernt, und das Filtrat wurde zur ersten Lösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, und dann wurde das Gemisch zwischen 1N KH2PO4 und Ethylacetat verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit heißem Ethylacetat und heißem Methanol gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten (0,13 g, 52 %). Fp. 128 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 6,49 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 6,67 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 6,87-7,76 (m, 8H); 7,98 (br s, 1H); 9,03 (br s, 1H); 10,18 (br s, 1H); 10,80 (br s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 3,2 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 50:50; Probenkonzentration 0,5 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min; Detektor UV 254 nm). Anal. ber. für C19H16N2O5·H2O, %: C 61,62, H 4,90, N 7,56. Gefunden, %: C 61,93, H 5,03, N 7,24.
  • Beispiel 94 5-Phenyl-(2E,4E)-pentadienoylchlorid (2b)
    Figure 01690001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G2) wurde die Titelverbindung aus 5-Phenyl-(2E,4E)-pentadiensäure (1b) und Oxalylchlorid erhalten, wobei die Ausbeute des Rohprodukts ca. 100 % betrug (gelbes Öl).
  • Beispiel 95 3-[3-[[(2E,4E)-1-Oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäuremethylester (3b)
    Figure 01690002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G3) wurde die Titelverbindung aus 5-Phenyl-(2E,4E)-pentadienoylchlorid (2b) und 3-(3-Aminophenyl)acrylsäuremethylester als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 67 %. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 3,74 (3H, s); 6,35 (1H, d, J = 15,0 Hz); 6,53 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,00-7,15 (2H, m); 7,28-7,73 (10H, m); 7,95 (1H, s); 10,24 (1H, s).
  • Beispiel 96 3-[3-[[(2E,4E)-1-Oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäure (4b)
    Figure 01690003
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G4) wurde die Titelverbindung aus 3-[3-[[(2E,4E)-1-Oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäuremethylester (3b) und Natriumhydroxid erhalten, wobei die Ausbeute des Rohprodukts ca. 87 % betrug. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 6,35 (1H, d, J = 15,4 Hz); 6,44 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,02 (1H, m); 7,30-7,55 (8H, m); 7,58-7,80 (2H, m); 7,96 (1H, s); 10,22 (1H, s), 12,48 (1H, br s).
  • Beispiel 97 N-{3-[(E)-3-(Hydroxyamino)-3-oxo-1-propenyl]phenyl}-5-phenyl-(2E,4E)-pentadienamid (5b) (PX117706)
    Figure 01700001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G5) wurde die Titelverbindung aus 3-[3-[[(2E,4E)-1-Oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäure (4b), Isobutylchlorformiat und Hydroxylaminhydrochlorid erhalten, Ausbeute 27 %. Fp. 192 °C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 6,38 (d, 1H, J = 14,6 Hz); 6,45 (d, 1H, J = 15,2 Hz); 6,99-7,19 (m, 2H); 7,20-7,52 (m, 7H); 7,55-7,68 (m, 3H); 8,01 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,28 (s, 1H); 10,84 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 8 % (die Gegenwart anderer Z,E-Isomere in geringen Mengen ist möglich) (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Methanol – 0,1 % H3PO4; Gradient von 50:50 bis 90:10; Detektor UV 270 nm; Durchflussgeschwindigkeit 1,5 ml/min; Probenkonzentration 0,15 mg/ml). Anal. ber. für C20H18N2O3·0,25 EtOAc, %: C 70,77, H 5,66, N 7,86. Gefunden, %: C 70,77, H 5,59, N 7,65.
  • Beispiel 98 5-Phenyl-4-methyl-(2E,4E)-pentadienoylchlorid (2c)
    Figure 01700002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G2) wurde die Titelverbindung aus 5-Phenyl-4-methyl-(2E,4E)-pentadiensäure (1 c) und Oxalylchlorid erhalten, wobei die Ausbeute des Rohprodukts ca. 100 % betrug (gelbes Öl).
  • Beispiel 99 3-[3-[[(2E,4E)-4-Methyl-1-oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäuremethylester (3c)
    Figure 01710001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G3) wurde die Titelverbindung aus 5-Phenyl-4-methyl-(2E,4E)-pentadienoylchlorid (2c) und 3-(3-Aminophenyl)acrylsäuremethylester als weißer Feststoff erhalten, Ausbeute 58 %.
  • Beispiel 100 3-[3-[[(2E,4E)-4-Methyl-1-oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäure (4c)
    Figure 01710002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G4) wurde die Titelverbindung aus 3-[3-[[(2E,4E)-4-Methyl-1-oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäuremethylester (3c) und Natriumhydroxid erhalten, wobei die Ausbeute des Rohprodukts ca. 79 % betrug.
  • Beispiel 101 N-{3-[(E)-3-(Hydroxyamino)-3-oxo-1-propenyl]phenyl}-4-methyl-5-phenyl-(2E,4E)-pentadienamid (5c) (PX117707)
    Figure 01720001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (G5) wurde die Titelverbindung aus 3-[3-[[(2E,4E)-4-Methyl-1-oxo-5-phenyl-2,4-pentadienyl]amino]phenyl]-(2E)-propensäure (4c), Isobutylchlorformiat und Hydroxylaminhydrochlorid erhalten, Ausbeute 45 %. Fp. 145-148 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 2,07 (s, 3H); 6,35 (d, 1H, J = 15,5 Hz); 6,44 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 7,00 (s, 1H); 7,19-7,49 (m, 9H); 7,61 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 8,01 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,26 (s, 1H); 10,84 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 7,7 % (die Gegenwart anderer Z,E-Isomere in geringen Mengen ist möglich) (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 50:50; Detektor UV 270 nm; Durchflussgeschwindigkeit 1,25 ml/min; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C21H20N2O3·0,3 EtOAc, %: C 71,14, H 6,02, N 7,47. Gefunden, %: C 70,91, H 5,93, N 7,42.
  • Beispiel 118 (2E)(4E)-6-(5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (3/1)
    Figure 01720002
  • (Verfahren J1A) 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,36 g, 2,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 5-Phenylpenta-2E,4E-diensäure (1/1) (0,35 g, 2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zum Gemisch wurden Triethylamin (0,30 g, 3,0 mmol) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) (0,40 g, 2,2 mmol) zugesetzt, und die re sultierende Suspension wurde 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, zum Rückstand wurde Wasser (15 ml) zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Titelverbindung (0,36 g, 60 %) wurde als weißer Feststoff erhalten. Fp. 125-127 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,72 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 7,3 Hz, CH2); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,91-7,16 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,66 (6H, m, C6H5, CH); 8,05 (1H, t, J = 5,8 Hz, NH).
  • Beispiel 119 (2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/1) (PX105553)
    Figure 01730001
  • (Verfahren J1B) Eine Lösung von Natriummethylat (6 mmol) in Methanol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,28 g, 4 mmol) in Methanol (8 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. (2E)(4E)-6-(5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (3/1) (0,30 g, 1 mmol) wurde zum Filtrat zugesetzt, und das Gemisch wurde bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wurde in Wasser (10 ml) gelöst und mit 3 % HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Methanol kristallisiert. Die Titelverbindung (0,23 g, 66 %) wurde als weißer Feststoff erhalten. Fp. 160-161 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,05-1,69 (6H, m, CH2); 1,81-2,07 (2H, m, CH2); 3,12 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 6,14 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,89-7,14 (2H, m, CH-CH); 7,23-7,65 (6H, m, C6H5, CH); 8,05 (1H, t, J = 6,0 Hz, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,1 mg/ml). Anal. ber. für C17H22N2O3: C 65,68; H 6,61; N 10,21. Gefunden: C 65,63; H 6,60; N 10,17.
  • Beispiel 122 4-[(2E)(4E)-5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-dienoylamino]buttersäuremethylester (3/3)
    Figure 01740001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Chlorphenyl)penta-2E,4E-diensäure (1/3) und Methyl-4-aminobutyrathydrochlorid (2a) erhalten. Ausbeute (66 %), Fp. 140-142 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,38-1,87 (2H, m, CH2); 2,25 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,09 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2); 3,55 (3H, s, CH3); 6,05 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,61-7,32 (3H, m, CH=CH-CH); 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz, C6H2); 7,49 (2H, d, J = 8,0 Hz, C6H2); 7,98 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH).
  • Beispiel 123 (2E)(4E)-5-(4-Chlorphenyl)penta-2,4-diensäure(3-hydroxycarbamoylpropyl)amid (4/3) (PX105845)
    Figure 01740002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 58 %, Fp. 164-166 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,41-1,85 (2H, m, CH2); 2,01 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,61 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2); 6,16 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,72-7,29 (3H, m, CH=CH-CH); 7,38 (2H, d, J = 7,6 Hz, C6H2); 7,56 (2H, d, J = 7,6 Hz, C6H2); 8,09 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,69 (1H, br s, NH), 10,38 (1H, br s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphat puffer (pH 2,5), 25:75; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,33 mg/ml). Anal. ber. für C15H17ClN2O3: C 58,35; H 5,55; N 9,07. Gefunden: C 57,99; H 5,50; N 8,87.
  • Beispiel 124 4-[(2E)(4E)-5-(4-Bromphenyl)penta-2,4-dienoylamino]buttersäuremethylester (3/4)
    Figure 01750001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Bromphenyl)penta-2E,4E-diensäure (1/4) und Methyl-4-aminobutyrathydrochlorid (2a) erhalten. Ausbeute 56 %, Fp. 149-151 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,40-1,86 (2H, m, CH2); 2,30 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 3,27 (2H, q, J = 5,9 Hz, CH2); 3,58 (3H, s, CH3); 6,12 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,70-7,41 (3H, m, CH=CH-CH); 7,57 (4H, s, C6H4); 8,10 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
  • Beispiel 125 (2E)(4E)-5-(4-Bromphenyl)penta-2,4-diensäure-(3-hydroxycarbamoylpropyl)amid (4/4) (PX105816)
    Figure 01750002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 63 %, Fp. 173-175 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,38-1,83 (2H, m, CH2); 1,98 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 2,93-3,28 (2H, m, CH2); 6,14 (1H, d, J = 14,9 Hz, CH); 6,72-7,38 (3H, m, CH=CH-CH); 7,54 (4H, s, C6H4); 8,07 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,72 (1H, br s, NH), 10,18 (1H, br s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 40:60; Detektor UV 220 nm; Pro benkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C15H17BrN2O3: C 51,01; H 4,85; N 7,93. Gefunden: C 50,87, H 4,83; N 7,83.
  • Beispiel 126 4-[(2Z)(4E)-5-(4-Bromphenyl)penta-2,4-dienoylamino]buttersäuremethylester (3/5)
    Figure 01760001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 5-(4-Bromphenyl)penta-2Z,4E-diensäure (1/5) und Methyl-4-aminobutyrathydrochlorid (2a) erhalten. Ausbeute 56 %, Fp. 74-76 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,42-1,85 (2H, m, CH2); 2,15 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 3,15 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2); 3,56 (3H, s, CH3); 5,83 (1H, d, J = 11,1 Hz, CH); 6,58 (1H, t, J = 11,0 Hz, CH); 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,38 (2H, d, J = 7,0 Hz, C6H2); 7,55 (2H, d, J = 7,0 Hz, C6H2); 8,26 (1H, dd, J = 11,0 Hz und 16,0 Hz, CH); 8,12 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH).
  • Beispiel 127 (2Z)(4E)-5-(4-Bromphenyl)penta-2,4-diensäure-(3-hydroxycarbamoylpropyl)amid (4/5) (PX105846)
    Figure 01760002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 79 %, Fp. 172-174 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,41-1,83 (2H, m, CH2); 1,98 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,12 (2H, q, J = 5,4 Hz, CH2); 5,78 (1H, d, J = 11,2 Hz, CH); 6,56 (1H, t, J = 11,0 Hz, CH); 6,72 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,36 (2H, d, J = 7,0 Hz, C6H2); 7,54 (2H, d, J = 7,0 Hz, C6H2); 8,24 (1H, dd, J = 11,0 Hz und 15,8 Hz, CH); 8,09 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,65 (1H, br s, NH), 10,32 (1H, br s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,3 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 1,0 mg/ml). Anal. ber. für C15H17BrN2O3: C 51,01; H 4,85; N 7,93. Gefunden: C 50,91; H 4,74; N 7,84.
  • Beispiel 128 6-[(2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-dienoylamino]pentansäuremethylester (3/6)
    Figure 01770001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 5-Phenylpenta-2E,4E-diensäure (1/6) und Methyl-5-aminopentanoathydrochlorid (2b) erhalten. Ausbeute 71 %, Fp. 113-115 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,05-1,72 (6H m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3); 6,11 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,61-7,74 (8H, m, C6H5CH=CH-CH); 8,07 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH).
  • Beispiel 129 (2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(4-hydroxycarbamoylbutyl)amid (4/6) (PX105832)
    Figure 01770002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 77 %, Fp. 168-170 °C. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,72 (4H, m, CH2); 1,72-2,09 (2H, m, CH2); 2,94-3,36 (2H, m, CH2N); 6,12 (1H, d, J = 14,8 Hz, CH); 6,61-7,74 (8H, m, C6H5CH=CH-CH); 8,05 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,72 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,5 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,08 mg/ml). Anal. ber. für C16H20N2O3: C 66,65; H 7,00; N 9,72. Gefunden: C 67,15; H 7,18; N 9,33.
  • Beispiel 134 6-(E-3-Naphthalin-2-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/10)
    Figure 01780001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3-Naphthalin-2-ylacrylsäure (1/10) and Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 94 %, Fp. 74-76 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,10-1,78 (6H, m, CH2); 2,25 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 3,21 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3); 6,78 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 7,46-8,23 (9H, m, C10H7, CH, NH).
  • Beispiel 135 E-N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-naphthalin-2-ylacrylamid (4/10) (PX116232)
    Figure 01780002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 74 %, Fp. 161-163 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,07-1,74 (6H, m, CH2); 1,81-2,14 (2H, nicht aufgel. t, CH2); 3,03-3,41 (2H, m, CH2N); 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,43-8,21 (9H, m, C10H7, CH, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,125 mg/ml). Anal. ber. für C19H22N2O5·H2O: C 66,26; H 7,02; N 8,13. Gefunden: C 66,51; H 7,11; N 8,01.
  • Beispiel 136 6-[(2E)(4E)-5-Naphthalin-1-ylpenta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (3/11)
    Figure 01790001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 5-Naphthalin-1-ylpenta-2E,4E-diensäure (1/11) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 77 %, Fp. 131-134 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,78 (6H, m, CH2); 1,96 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,18 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3); 6,24 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 6,87-7,47 (2H, m, CH=CH); 7,47-7,71 (3H, m, C10H3); 7,71-8,18 (5H, m, C10H3, CH, NH); 8,18-8,45 (1H, m, C10H).
  • Beispiel 137 (2E)(4E)-5-Naphthalin-1-ylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/11) (PX117237)
    Figure 01790002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 71 %, Fp. 143-145 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,78 (6H, m, CH2); 1,96 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,18 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 6,24 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 6,87-7,47 (2H, m, CH=CH); 7,47-7,71 (3H, m, C10H3); 7,71-8,18 (5H, m, C10H3, CH, NH); 8,18-8,45 (1H, m, C10H); 8,72 (1H, s, NH), 10,31 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 2,5 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C21H24N2O3: C 71,57; H 6,86; N 7,95. Gefunden: C 71,38; H 6,91; N 7,98.
  • Beispiel 138 6-{E-3-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]acryloylamino}hexansäuremethylester (3/12)
    Figure 01800001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]acrylsäure (1/12) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 81 %, ein Öl. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,02-1,72 (6H, m, CH2); 2,28 (2H, t, J = 6,7 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3); 6,26-6,46 (1H, m, C4HN); 6,33 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 6,60-6,78 (1H, m, C4HN); 7,09 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 7,10-7,25 (1H, m, C4HN); 7,37 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,61 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,95 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
  • Beispiel 139 E-3-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-N-(5-hydroxycarbamoylpentyl)acrylamid (4/12) (PX116235)
    Figure 01800002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 85 %, Fp. 167-169 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,69 (6H, m, CH2); 1,78-2,07 (2H, m, CH2); 3,12 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 6,27-6,45 (1H, m, C4HN); 6,31 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 6,63-6,76 (1H, m, C4HN); 7,07 (1H, d, J = 15,4 Hz, CH); 7,08-7,23 (1H, m, C4HN); 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz, C6H2); 7,93 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,33 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 2,8 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,4 mg/ml). Anal. ber. für C19H22ClN3O3: C 60,72; H 5,90; N 11,18. Gefunden: C 60,69; H 5,87; N 11,27.
  • Beispiel 140 6-{3-[5-(3,5-Bistrifluormethylphenyl)furan-2-yl]acryloylamino}hexansäuremethylester (3/13)
    Figure 01810001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3-[5(3,5-Bistrifluormethylphenyl)furan-2-yl]acrylsäure (1/13) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 73 %, weißer Feststoff. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,07-1,85 (6H, m, CH2); 2,33 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,42 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,68 (3H, s, CH3); 5,82 (1H, br t, J = 5,6 Hz, NH); 6,51 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH=); 6,62 (1H, d, J = 3,4 Hz, CH=); 6,88 (1H, d, J = 3,4 Hz, CH=); 7,46 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH=); 7,77 (1H, s, C6H); 8,08 (2H, s, C6H2).
  • Beispiel 141 (E)-3-{5-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]-2-furyl}-N-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyl]-2-propenamid (4/13) (PX117224)
    Figure 01810002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 61 %, Fp. 186 °C (Zers.). 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,20-1,36 (m, 2H); 1,36-1,58 (m, 4H); 1,95 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 3,08-3,23 (m, 2H); 6,64 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 6,96 (d, 1H, J = 3,4 Hz); 7,27 (d, 1H, J = 15,7 Hz); 7,56 (d, 1H, J = 3,4 Hz); 8,04 (s, 1H); 8,21 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 8,37 (s, 2H); 8,66 (d, 1H, J = 1,6 Hz); 10,34 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C8-Säule: Verunreinigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 50:50; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,15 mg/ml). Anal. ber. für C21H20F6N2O4: C 52,73; H 4,21; N 5,86. Gefunden: C 52,75; H 4,11; N 5,82.
  • Beispiel 142 6-(E-3-Phenylbut-2-enoylamino)hexansäuremethylester (3/14)
    Figure 01820001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3-Phenylbut-2E-ensäure (1/14) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 51 %, Fp. 131-133 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,93-1,66 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 2,47 (3H, c, CH3, überlappt mit DMSO); 3,09 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH2N); 6,18 (1H, s, CH); 7,07-7,65 (5H, m, C6H5), 7,97 (1H, t, J = 5,5, NH).
  • Beispiel 143 E-3-Phenylbut-2-ensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/14) (PX117254)
    Figure 01820002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 82 %, Fp. 131-133 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,83-1,69 (6H, m, CH2); 1,78-2,12 (2H, m, CH2); 2,47 (3H, c, CH3, überlappt mit DMSO); 2,89-3,34 (2H, m, CH2N); 6,23 (1H, s, CH); 7,05-7,62 (5H, m, C6H5); 7,97 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,76 (1H, br s, NH), 10,31 (1H, br s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,1 mg/ml). Anal. ber. für C16H22N2O3: C 66,19; H 7,64; N 9,65. Gefunden: C 66,19; H 7,66; N 9,68.
  • Beispiel 144 6-[E-3-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/15)
    Figure 01830001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)acrylsäure (1/5) and Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 64 %, ein Öl. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,03-1,74 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3); 3,65 (3H, s, CH3); 6,05 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 3,8 Hz, CH); 6,27 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 6,47 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 3,8 Hz, CH); 6,87 (1H, t, J = 2,0 Hz, CH); 7,32 (1H, d, J = 15,0 Hz, CH); 7,87 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
  • Beispiel 145 E-3-(1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)-N-(5-hydroxycarbamoylpentyl)acrylamid (4/15) (PX117239)
    Figure 01830002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 48 %, Fp. 103-105 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,05-1,72 (6H, m, CH2); 1,94 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH2N); 3,66 (3H, s, CH3); 6,07 (1H, dd, J = 2,4 Hz, J = 3,8 Hz, CH); 6,27 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 6,49 (1H, dd, J = 1,8 Hz, J = 3,8 Hz, CH); 6,89 (1H, t, J = 2,0 Hz, CH); 7,16 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,89 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 8,65 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 3 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 20:80; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C14H21N3O3: C 60,20; H 7,58; N 15,04. Gefunden: C 60,07; H 7,54; N 15,20.
  • Beispiel 146 6-(E-4-Phenylbut-2-enoylamino)hexansäuremethylester (3/16)
    Figure 01840001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 4-Phenylbut-2E-ensäure (1/16) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 49 %, Fp. 49-51 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,98-1,70 (6H, m, CH2); 2,25 (2H, t, J = 6,7 Hz, CH2); 2,91-3,13 (4H, m, CH2); 3,57 (3H, s, CH3); 6,09-6,58 (2H, m, CH=CH); 7,03-7,75 (5H, m, C6H5); 7,85 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 147 E-4-Phenylbut-2-ensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/16) (PX116211)
    Figure 01840002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 52 %, Fp. 126-128 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,65 (6H, m, CH2); 1,92 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 2,90-3,11 (4H, m, CH2); 6,12-6,63 (2H, m, CH=CH); 7,05-7,72 (5H, m, C6H5); 7,83 (1H, nicht aufgel. t, NH); 8,61 (1H, br s, NH), 10,29 (1H, br s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunrei nigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,8 mg/ml). Anal. ber. für C16H22N2O3: C 66,19; H 7,64; N 9,65. Gefunden: C 66,18; H 7,74; N 9,56.
  • Beispiel 148 4-[(2E)(4E)-5-(2-Chlorphenyl)penta-2,4-dienoylamino]buttersäuremethylester (3/17)
    Figure 01850001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 5-(2-Chlorphenyl)penta-2E,4E-diensäure (1/17) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 61 %, Fp. 110-112 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,10-1,70 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH2N); 3,56 (3H, s, CH3); 6,25 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH); 7,03-7,64 (6H, m, CH=CH-CH, C6H3); 7,72-7,96 (1H, m, C6H); 8,09 (1H, d, J = 5,7 Hz, NH).
  • Beispiel 149 (2E)(4E)-5-(2-Chlorphenyl)penta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/17) (PX117255)
    Figure 01850002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 87 %, Fp. 129-131 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,05-1,67 (6H, m, CH2); 1,95 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 6,22 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,01-7,61 (6H, m, CH=CH-CH, C6H3); 7,74-7,94 (1H, m, C6H); 8,07 (1H, d, J = 5,5 Hz, NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,29 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 2,5 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 40:60; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,7 mg/ml). Anal. ber. für C17H21ClN2O3: C 60,62; H 6,28; N 8,32. Gefunden: C 60,37; H 6,22; N 8,07.
  • Beispiel 150 6-[E-3-(3-Phenoxyphenyl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/18)
    Figure 01860001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3-(3-Phenoxyphenyl)acrylsäure (1/18) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 84 %, ein Öl. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,71 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,18 (2H, q, J = 5,7 Hz, CH2N); 3,59 (3H, s, CH3); 6,53 (1H, d, J = 15,7 Hz, CH); 6,78-7,60 (10H, m, C6H5, CH); 8,01 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH).
  • Beispiel 151 E-N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-(3-phenoxyphenyl)acrylamid (4/18) (PX117430)
    Figure 01860002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 45 %, Fp. 113-115 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,03-1,68 (6H, m, CH2); 1,93 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 6,57 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 6,81-7,58 (10H, m, C6H5, CH); 8,04 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH); 8,79 (1H, s, NH), 10,33 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 45:55; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C21H24N2O4: C 68,46; H 6,57; N 7,60. Gefunden: C 68,28; H 6,57; N 7,60.
  • Beispiel 152 6-(E-3,3-Diphenylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/19)
    Figure 01870001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3,3-Diphenylacrylsäure (1/19) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 82 %, ein Öl. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,91-1,70 (6H, m, CH2); 2,30 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 3,01 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,59 (3H, s, CH3); 6,45 (1H, s, CH); 7,03-7,50 (10H, m, C6H5); 7,80 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
  • Beispiel 153 E-N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3,3-diphenylacrylamid (4/19) (PX117436)
    Figure 01870002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 63 %, Fp. 123-125 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,90-1,63 (6H, m, CH2); 2,01 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 2,97 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH2N); 6,43 (1H, s, CH); 7,01-7,47 (10H, m, C6H5); 7,78 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 8,63 (1H, s, NH), 10,32 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 30:70; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C21H24N2O3: C 71,57; H 6,86; N 7,95. Gefunden: C 71,56; H 6,87; N 7,98.
  • Beispiel 154 2E-6-(5,5-Diphenylpenta-2,4-dienoylamino)hexansäuremethylester (3/20)
    Figure 01880001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 5,5-Diphenylpenta-2E,4-diensäure (1/20) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 84 %, ein Öl. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,00-1,61 (6H, m, CH2); 2,25 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 3,06 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 3,59 (3H, s, CH3); 6,16-6,36 (1H, m, CH); 6,86-7,04 (2H, m, CH-CH); 7,11-7,60 (5H, m, C6H5); 8,03 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH).
  • Beispiel 155 2E-5,5-Diphenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/20) (PX117437)
    Figure 01880002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 91 %, Fp. 167-169 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,02-1,58 (6H, m, CH2); 1,93 (2H, t, J = 7,1 Hz, CH2); 3,06 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 6,15-6,35 (1H, m, CH); 6,88-7,02 (2H, m, CH-CH); 7,10-7,58 (5H, m, C6H5); 8,07 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 8,67 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C23H26N2O3: C 72,99; H 6,92; N 7,40. Gefunden: C 72,64; H 6,89; N 7,32.
  • Beispiel 156 6-(E-2-Methyl-5-phenylpent-2-en-4-inoylamino)hexansäuremethylester (3/21)
    Figure 01890001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 2-Methyl-5-phenylpent-2E-en-4-insäure (1/21) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 62 %, Fp. 62-64 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,03-1,70 (6H, m, CH2); 2,26 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 2,09 (3H, s, CH3); 3,14 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,56 (3H, s, CH3); 6,50 (1H, s, CH); 7,30-7,74 (5H, m, C6H5); 8,06 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
  • Beispiel 157 E-2-Methyl-5-phenylpent-2-en-4-insäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/21) (PX117451)
    Figure 01890002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 85 %, Fp. 135-137 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,72 (6H, m, CH2); 1,96 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 2,08 (3H, s, CH3); 3,15 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH2N); 6,49 (1H, s, CH); 7,33-7,72 (5H, m, C6H5); 8,03 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 9,52 (2H, br s, NH, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,4 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,3 mg/ml). Anal. ber. für C18H22N2O3: C 68,77; H 7,05; N 8,91. Gefunden: C 68,61; H 7,12; N 8,84.
  • Beispiel 158 6-(E-4,4-Diphenylbut-3-enoylamino)hexansäuremethylester (3/22)
    Figure 01900001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 4,4-Diphenylbut-3-ensäure (1/22) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 60 %, ein Öl. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,94-1,65 (6H, m, CH2); 2,25 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2); 2,94 (2H, d, J = 7,0 Hz; CH2); 3,04 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,58 (3H, s, CH3); 6,27 (1H, t, J = 7,0 Hz, CH); 6,94-7,69 (11H, m, C6H5, CH); 7,76 (1H, nicht aufgel. t, NH).
  • Beispiel 159 E-4,4-Diphenylbut-3-ensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/22) (PX117454)
    Figure 01900002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 63 %, Fp. 101-103 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,94-1,65 (6H, m, CH2); 1,92 (2H, t, J = 7,0 Hz, CH2); 2,72-3,16 (4H, m, CH2); 6,24 (1H, t, J = 7,5 Hz, CH); 6,98-7,56 (11H, m, C6H5, CH); 7,79 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 9,49 (1H, br s, NH, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C22H26N2O3: C 71,57; H 6,86; N 7,95. Gefunden: C 71,56, H 6,87; N 7,98.
  • Beispiel 160 6-(E-2-Methyl-3-phenylbut-2-enoylamino)hexansäuremethylester (3/23)
    Figure 01910001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 2-Methyl-3-phenylbut-2E-ensäure (1/23) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 52 %, Fp. 104-106 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,07-1,76 (6H, m, CH2); 1,72 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH3); 2,01 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH3); 2,34 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 3,15 (2H, q, J = 5,6 Hz, CH2N); 3,63 (3H, s, CH3); 7,15-7,64 (5H, m, C6H5); 7,98 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH).
  • Beispiel 161 E-2-Methyl-3-phenylbut-2-ensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/23) (PX117737)
    Figure 01910002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 71 %, Fp. 129-131 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,07-1,69 (6H, m, CH2); 1,63 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH3); 1,78-2,05 (2H, m, CH2); 1,94 (3H, q, J = 1,0 Hz, CH3); 3,13 (2H, q, J = 5,5 Hz, CH2N); 7,07-7,58 (5H, m, C6H5); 7,93 (1H, t, J = 5,5 Hz, NH); 8,61 (1H, s, NH), 10,31 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,5 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C17H24N2O3: C 67,08; H 7,95; N 9,20. Gefunden: C 66,74; H 7,98; N 9,20.
  • Beispiel 162 6-[(2E)(4E)-2,4-Dimethyl-5-phenylpenta-2,4-dienoylamino]hexansäuremethylester (3/24)
    Figure 01920001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 2,4-Dimethyl-5-phenylpenta-2E,4E-diensäure (1/24) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 92 %, Fp. 58-60 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,05-1,74 (6H, m, CH2); 1,94-2,09 (6H, m, CH3); 2,29 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH2); 3,14 (2H, q, J = 5,8 Hz, CH2N); 3,61 (3H, s, CH3); 6,55 (1H, s, CH); 6,77 (1H, s, CH); 7,21-7,49 (5H, m, C6H5); 7,87 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH).
  • Beispiel 163 (2E)(4E)-2,4-Dimethyl-5-phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (4/24) (PX117738)
    Figure 01920002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 86 %, Fp. 120-122 °C. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ: 1,10-1,34 (2H, m, CH2); 1,34-1,58 (4H, m, CH2); 1,95 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2); 2,00 (3H, s, CH3); 2,04 (3H, s, CH3); 3,11 (2H, q, J = 6,1 Hz, CH2N); 6,55 (1H, s, CH); 6,77 (1H, s, CH); 7,20-7,46 (5H, m, C6H5); 7,89 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH); 8,67 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,5 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 50:50; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml). Anal. ber. für C19H26N2O3: C 69,06; H 7,93; N 8,48. Gefunden C 68,63; H 7,91; N 8,58.
  • Beispiel 164 6-(2-Fluoren-9-ylidenacetylamino)hexansäuremethylester (3/25)
    Figure 01930001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus Fluoren-9-ylidenessigsäure (1/25) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 73 %, Fp. 54-56 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,05-1,76 (6H, m, CH2); 2,28 (2H, t, J = 7,3 Hz; CH2); 3,27 (2H, q, J = 6,1 Hz, CH2); 3,59 (3H, s, CH3); 7,11 (1H, s, CH); 7,22-7,59 (4H, m, C13H4); 7,64-7,95 (3H, m, C13H3); 8,51 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH); 8,62-8,84 (1H, m, C13H).
  • Beispiel 165 6-(2-Fluoren-9-ylidenacetylamino)hexansäurehydroxyamid (4/25) (PX117456)
    Figure 01930002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung erhalten. Ausbeute 84 %, Fp. 174-176 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,02-1,74 (6H, m, CH2); 1,97 (2H, t, J = 7,5 Hz, CH2); 3,25 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2); 7,09 (1H, s, CH); 7,21-7,56 (4H, m, C13H4); 7,69-7,94 (3H, m, C13H3); 8,49 (1H, t, J = 5,0 Hz, NH); 8,59-8,81 (1H, m, C13H); 8,65 (1H, s, NH), 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 2,0 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 45:55; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,25 mg/ml). Anal. ber. für C21H22N2O3: C 71,98; H 6,33; N 7,99. Gefunden: C 71,91; H 6,37; N 8,03.
  • Beispiel 166 6-(E-3-Pyridin-3-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/26)
    Figure 01940001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung aus 3-Pyridin-3-ylacrylsäure (1/26) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 52 %, Fp. 75-77 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 1,01-1,78 (6H, m, CH2); 2,25 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 3,16 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 3,57 (3H, s, CH3); 6,75 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,49 (1H, d, J = 16,0 Hz, CH); 7,49 (1H, dd, J = 3,2 Hz und J = 8,6 Hz, C5HN); 7,98 (1H, dt, J = 3,2 Hz und J = 8,6 Hz, C5HN); 8,14 (1H, t, J = 5,3 Hz, NH); 8,56 (1H, dd, J = 1,6 Hz und J = 4,4 Hz, C5HN); 8,76 (1H, d, J = 1,6 Hz, C5HN).
  • Beispiel 167 E-N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-pyridin-3-ylacrylamidoxalat (4/26) (PX116231) (In Form eines Salzes mit Oxalsäure isoliert)
    Figure 01940002
  • Eine Lösung von Natriummethylat (6 mmol) in Methanol (5 ml) wurde zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,28 g, 4 mmol) in Methanol (8 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min lang gerührt, und NaCl wurde abfiltriert. 6-(E-3-Pyridin-3-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/26) (0,28 g, 1 mmol) wurde zum Filtrat zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, das Produkt wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, und dann wurde Oxalsäure (0,36 g, 4 mmol) zur Lösung zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Wasser kristalli siert. Die Titelverbindung (0,22 g, 68 %) wurde als weißer Feststoff erhalten. Fp. 157-159 °C. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6), δ: 1,03-1,72 (6H, m, CH2); 1,96 (2H, t, J = 7,2 Hz, CH2); 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz, CH2N); 6,74 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,45 (1H, d, J = 15,8 Hz, CH); 7,49 (1H, dd, J = 3,0 Hz und J = 8,5 Hz, C5HN); 7,98 (1H, dt, J = 3,0 Hz und J = 8,5 Hz, C5HN); 8,18 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH); 8,54 (1H, dd, J = 1,6 Hz und J = 4,4 Hz, C5HN); 8,75 (1H, d, J = 1,6 Hz, C5HN); 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 2,0 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase Gradient 10 min. 5-100 % Acetonitril – 0,1 % H3PO4; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 1,0 mg/ml). Anal. ber. für C14H19N3O3·0,5(COOH)2·2 H2O: C 50,27; H 6,75; N 11,73. Gefunden: C 50,28; H 6,71; N 11,60.
  • Beispiel 168 6-{Methyl-[(2E)(4E)-5-phenylpenta-2,4-dienoyl]amino}hexansäuremethylester (3/27)
    Figure 01950001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1A) wurde die Titelverbindung durch das Verfahren aus Beispiel 1 aus 5-Phenylpenta-2E,4E-diensäure (1/1) und Methyl-6-N-methylaminohexanoathydrochlorid (2d) hergestellt. Ausbeute 69 %, Öl. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,98-1,77 (6H, m, CH2); 2,29 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2); 2,87 und 3,03 (3H, s, s, CH3); 3,38 (2H, nicht aufgel. t, CH2N); 3,56 (3H, s, CH3); 6,78 (1H, d, J = 15,5 Hz, CH); 6,85-7,75 (8H, m, C6H5, CH-CH=CH).
  • Beispiel 169 [(2E)(4E)-5-Phenylpenta-2,4-diensäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)methylamid (4/28) (PX116234)
    Figure 01950002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J1B) wurde die Titelverbindung durch das Verfahren aus Beispiel 1 aus 6-{Methyl-[(2E)(4E)-5-phenylpenta-2,4-dienoyl]amino}hexansäuremethylester (3/27) hergestellt. Ausbeute (40 %), Fp. 145-147 °C. 1H-NMR (90 MHz, DMSO-d6), δ: 0,96-1,74 (6H, m, CH2); 1,78-2,06 (2H, m, CH2); 2,89 und 3,05 (3H, s, s, CH3); 3,35 (2H, nicht aufgel. t, CH2N); 6,64 (1H, d, J = 14,5 Hz, CH); 6,83-7,72 (8H, m, C6H5, CH-CH=CH); 8,69 (1H, s, NH), 10,36 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen < 1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5), 35:65; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,25 mg/ml). Anal. ber. für C18H24N2O3: C 68,33, H 7,65; N 8,85. Gefunden C 68,15; H 7,67; N 8,88.
  • Beispiel 184 6-(3-1H-Indol-3-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/40)
    Figure 01960001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4A) wurde die Titelverbindung aus 3-(1H-Indol-3-yl)acrylsäure (1/40) erhalten, Ausbeute 42 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,01-1,69 (m, 6H); 2,27 (t, J = 7,0 Hz, teilweise überlappt mit DMSO-Signal); 3,00-3,32 (m, überlappt mit H2O-Signal); 3,51 (s, 3H); 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,00-7,45 (m, 3H); 7,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,69-7,94 (m, 3H); 10,47 (s, 1H).
  • Beispiel 185 N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-(1-N-indol-3-yl)acrylamid (PX116220)
    Figure 01960002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-(3-1H-Indol-3-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/40) erhalten, Ausbeute 32 %, Fp. 92-94 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,20-1,62 (m, 6H); 1,95 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,16 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 6,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,10-7,24 (m, 2H); 7,39-7,50 (m, 1H); 7,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,80-7,94 (m, 2H); 8,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H); 11,52 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C8-Säule: Verunreinigungen 3,4 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase 25 % Acetonitril – 0,75 % 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5); Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,25 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,3 ml/min). Anal. ber. für C17H21N3O3·H2O: C 61,25; H 6,95; N 12,60. Gefunden: C 61,49; H 6,84; N 13,04.
  • Beispiel 188 6-(3-Thiophen-2-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/42)
    Figure 01970001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4A) wurde die Titelverbindung aus 3-Thiophen-2-ylacrylsäure (1/42) erhalten, Ausbeute 63 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,16-1,75 (m, 6H); 2,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,37 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,92 (br s, 1H); 6,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,10 (dd, J = 4 und 2,0 Hz, 1H); 7,38 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 189 N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-thiophen-2-ylacrylamid (PX117247)
    Figure 01970002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-(3-Thiophen-2-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3142) erhalten, Ausbeute 73 %, Fp. 151-153 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,16-1,60 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H); 6,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,09 (dd, J = 5,2 und 3,5 Hz, 1H); 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 8,08 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,34 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C8-Säule: Verunreinigungen 4 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase 30 % Acetonitril – 70 % 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5); Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C13H18N2O3S: C 55,30; H 6,43; N 9,92. Gefunden: C 55,56; H 6,41; N 9,75.
  • Beispiel 190 6-(3-Phenylpropinoylamino)hexansäuremethylester (3/43)
    Figure 01980001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4A) wurde die Titelverbindung aus Phenylpropargylsäure (1/43) erhalten, Ausbeute 89 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,25-1,92 (m, 6H); 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,34 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 7,27-7,63 (m, 5H).
  • Beispiel 191 3-Phenylpropargylsäure-(5-hydroxycarbamoylpentyl)amid (PX117415)
    Figure 01980002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-(3-Phenylpropinoylamino)hexansäuremethylester (3/43) erhalten, Ausbeute 70 %, Fp. 112-113 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,15-1,55 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H); 3,10 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 7,39-7,61 (m, 5H); 8,66 (s, 1H); 8,76 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 10,33 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,5 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase 30 % Acetonitril – 70 % 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5); Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C15H18IN2O3: C 65,68; H 6,61; N 10,21. Gefunden: C 65,49; H 6,61; N 10,24.
  • Beispiel 194 6-(3-Naphthalin-1-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/45)
    Figure 01990001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4A) wurde die Titelverbindung aus 3-Naphthalin-1-ylacrylsäure (1/45) erhalten, Ausbeute 65 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,13-1,87 (m, 6H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,90 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,63 (s, 3H); 6,00 (br s, 1H); 6,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,29-7,94 (m, 6H); 8,00-8,27 (m, 1H); 8,43 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 195 N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-naphthalin-1-ylacrylamid (PX117441)
    Figure 01990002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-(3-Naphthalin-1-ylacryloylamino)hexansäuremethylester (3/45) erhalten, Ausbeute 89 %, Fp. 135-137 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,19-1,37 (m, 2H); 1,39-1,62 (m, 4H); 1,96 (t, J = 7,1 Hz, 2H); 3,12-3,27 (m, 2H); 6,68 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 7,50-7,68 (m, 3H); 7,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 7,92-8,20 (m, 2H); 8,19 (d, J = 15,6 Hz, 1H); 8,12-8,31 (m, 2H); 8,70 (s, 1H); 10,37 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 3,2 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase 50 % – 100 % MeOH + 0,1 % H3PO4; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 1,0 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C19H22N2O3: C 69,92; H 6,79; N 8,58. Gefunden: C 69,73; H 6,78; N 8,54.
  • Beispiel 206 6-(5-Phenylpent-4Z-enoylamino)hexansäuremethylester (3/51)
    Figure 02000001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4A) wurde die Titelverbindung aus 5-Phenylpent-4Z-ensäure (1/51) erhalten, Ausbeute 29 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,14-1,81 (m, 6H); 2,16-2,38 (m, 4H); 2,52-2,83 (m, 2H); 3,22 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,63 (dt, 1H, J = 11,4 und 7,0 Hz); 6,47 (d, 1H, J = 11,4 Hz); 7,17-7,38 (m, 5H).
  • Beispiel 207 (Z)-N-[6-(Hydroxyamino)-6-oxohexyl]-5-phenyl-4-pentenamid (PX117444)
    Figure 02000002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-(5-Phenylpent-4Z-enoylamino)hexansäuremethylester (3/51) erhalten, Ausbeute 50 %, Fp. 101-103 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,12-1,56 (8H, m, CH2); 1,92 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2); 3,00 (2H, q, J = 6,0 Hz, NCH2); 5,60 (1H, dt, J = 11,6 und 5,8 Hz, CH=); 6,41 (1H, d, J = 11,6 Hz, CH=); 7,18-7,42 (5H, m, C6H5); 7,84 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH); 8,67 (1H, s, NH); 10,34 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen ~1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (40:60), pH 2,5; Detektor UV 230 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml; Durchflussgeschwindig keit 0,8 ml/min). Anal. ber. für C17H24N2O3: C 67,08; H 7,95; N 9,20. Gefunden: C 66,96; H 7,91; N 9,10.
  • Beispiel 208 6-(5-Phenylpent-4E-enoylamino)hexansäuremethylester (3/52)
    Figure 02010001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4A) wurde die Titelverbindung aus 5-Phenylpent-4E-ensäure (1/52) erhalten, Ausbeute 82 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,10-1,78 (m, 6H); 2,07-2,69 (m, 6H); 3,25 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,53 (br s, 1H); 6,20 (dt, 1H, J = 16,0 und 6,0 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 16,0 Hz); 7,07-7,45 (m, 5H).
  • Beispiel 209 (E)-N-[6-(Hydroxyamino)-6-oxohexyl]-5-phenyl-4-pentenamid (PX117797)
    Figure 02010002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-(5-Phenylpent-4E-enoylamino)hexansäuremethylester (3/52) erhalten, Ausbeute 10 %, Fp. 131-133 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,12-1,54 (8H, m, 4 CH2); 1,90 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH2); 2,10-2,40 (2H, m, CH2); 3,00 (2H, m, NCH2); 6,25-6,50 (2H, m, 2 CH=); 7,18-7,42 (5H, m, C6H5); 7,81 (1H, t, J = 5,2 Hz, NH); 8,65 (1H, s, NH); 10,32 (1H, s, OH). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen ~1 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase Acetonitril – 0,1 M Phosphatpuffer (40:60), pH 2,5; Detektor UV 220 nm; Probenkonzentration 0,15 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C17H24N2O3: C 67,08; H 7,95; N 9,20. Gefunden: C 66,67; H 7,94; N 9,17.
  • Beispiel 219 6-(4-Phenylbut-3-enoylamino)hexansäuremethylester (3/57)
    Figure 02020001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J6) wurde die Titelverbindung aus 4-Phenylbut-3-enoylchlorid (1/57) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 48 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,12-1,81 (6H, m); 2,29 (2H, t, J = 7,0 Hz); 3,14 (2H, d, J = 6,2 Hz); 3,26 (2H, q, J = 6,5 Hz); 3,64 (3H, s); 5,65 (1H, br s); 6,27 (1H, dt, J = 6,2 und 16,0 Hz); 6,57 (1H, d, J = 16,0 Hz); 7,21-7,52 (5H, m).
  • Beispiel 220 (E)-N-[6-(Hydroxyamino)-6-oxohexyl]-4-phenyl-3-butenamid (PX116211)
    Figure 02020002
  • (Verfahren J7) Zu einem Gemisch aus 6-(4-Phenylbut-3-enoylamino)hexansäuremethylester (3/57) (100 mg, 0,35 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (96 mg, 1,38 mmol) in Methanol (1 ml) wurde die 3,43-N-Lösung von Natriummethylat (0,61 ml, 2,1 mmol) in Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem NaH2PO4 (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um das Titelprodukt zu erhalten, Ausbeute 66 %. Fp. 127-128 °C (aus Ethylacetat). 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,07-1,68 (m, 6H); 1,78-2,06 (m, 2H); 2,03 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 2,85-3,18 (m, 4H); 6,30 (dd, 1H, J = 16,1 und 6,0 Hz); 6,48 (d, 1H, J = 16,1 Hz); 7,14-7,53 (m, 5H); 7,85 (t, 1H, J = 5,8 Hz); 8,63 (br s, 1H); 10,32 (br s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Zorbax-SB-C18-Säule: Verunreinigungen 2 % (Säulengröße 4,6 × 150 mm; mobile Phase 0,1 % H3PO4, Gradient von 50:50 auf 90:10; Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,75 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,5 ml/min). Anal. ber. für C16H22N2O3: C 66,19; H 7,64; N 9,65. Gefunden: C 66,19; H 7,69; N 9,67.
  • Beispiel 223 6-[3-(4-Trifluormethylphenyl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/59)
    Figure 02030001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J8) wurde die Titelverbindung aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)acrylsäure (1/59) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 80 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,14-1,87 (m, 6H); 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,78 (bs, 1H); 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,56-7,72 (m, 4H); 7,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 224 N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-(4-trifluormethylphenyl)acrylamid (PX117717)
    Figure 02030002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-[3-(4-Trifluormethylphenyl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/59) erhalten. Ausbeute 37 %. Fp. 132-134 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,15-1,62 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 3,16 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 6,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,77 (s, 4H); 8,20 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,2 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase 40 % Acetonitril – 60 % 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5); Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml; Durchflussge schwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C16H19F3N2O3: C 55,81; H 5,56; N 8,14. Gefunden: C 55,50; H 5,58; N 8,19.
  • Beispiel 225 6-[3-(3-Trifluormethoxyphenyl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/60)
    Figure 02040001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J8) wurde die Titelverbindung aus 3-(3-Trifluormethoxyphenyl)acrylsäure (1/60) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 83 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,20-1,85 (m, 6H); 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,38 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,60 (s, 3H); 5,88 (bs, 1H); 6,41 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,18-7,49 (m, 4H); 7,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 226 N-(5-Hydroxycarbamoylpentyl)-3-(3-trifluormethoxyphenyl)acrylamid (PX117718)
    Figure 02040002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-[3-(3-Trifluormethoxyphenyl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/60) erhalten. Ausbeute 30 %. Fp. 109-111 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,14-1,62 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,15 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 6,70 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,30-7,44 (m, 1H); 7,44 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 7,46-7,66 (m, 3H); 8,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,34 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,2 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase 40 % Acetonitril – 60 % 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5); Detektor UV 215 nm; Probenkonzentration 0,5 mg/ml; Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C16H19F3N2O4: C 53,33; H 5,31; N 7,77. Gefunden: C 53,47; H 5,45; N 7,77.
  • Beispiel 227 6-[3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/61)
    Figure 02050001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J8) wurde die Titelverbindung aus 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)acrylsäure (1/61) und Methyl-6-aminohexanoathydrochlorid (2c) erhalten. Ausbeute 76 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,16-1,85 (m, 6H); 2,32 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 3,40 (q, J = 6,0 Hz, 2H); 3,65 (s, 3H); 5,80 (bs, 1H); 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,00-7,54 (m, 3H); 7,56 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
  • Beispiel 228 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-N-(5-hydroxycarbamoylpentyl)acrylamid (PX117719)
    Figure 02050002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens (J4B) wurde die Titelverbindung aus 6-[3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)acryloylamino]hexansäuremethylester (3/61) erhalten. Ausbeute 27 %. Fp. 155-157 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,16-1,60 (m, 6H); 1,94 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 3,15 (q, J = 6,2 Hz, 2H); 6,72 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,35 (dd, J = 8,4 und 2,2 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,53 (dd, J = 11,0 und 2,2 Hz, 1H); 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H); 8,23 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 10,34 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,2 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase 50-100 % Acetonitril + 0,1 % H3PO4; Detektor UV 270 nm; Probenkonzentration 1,0 mg/ml, Durchflussgeschwindigkeit 1,0 ml/min). Anal. ber. für C15H18ClFN2O3: C 54,80; H 5,52; N 8,52. Gefunden: C 54,60; H 5,55; N 8,60.
  • Beispiel 277 7-(3-Phenylallylcarbamoyl)heptansäuremethylester (7/79)
    Figure 02060001
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens wurde die Titelverbindung durch das Verfahren aus Beispiel 12 aus Suberinsäuremonomethylester (6c) und 3-Phenylallylamin (1/79) erhalten, Ausbeute 64 %. 1H-NMR (CDCl3, HMDSO), δ: 1,16-1,83 (m, 8H); 2,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 2,29 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 3,63 (s, 3H); 4,03 (t, J = 6,0 Hz, 2H); 5,56 (br s, 1H); 6,14 (dt, J = 16,0 und 6,0 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,29 (s, 5H).
  • Beispiel 278 Octandisäurehydroxyamid-(3-phenylallyl)amid (PX117416)
    Figure 02060002
  • Unter Verwendung eines analogen Verfahrens wurde die Titelverbindung durch das Verfahren aus Beispiel 12 aus 7-(3-Phenylallylcarbamoyl)heptansäuremethylester (7/79) erhalten, Ausbeute 64 %. Fp. 133-133,5 °C. 1H-NMR (DMSO-d6, HMDSO), δ: 1,26-1,35 (m, 4H); 1,37-1,59 (m, 4H); 1,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 2,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H); 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 6,22 (dt, J = 16,0 und 5,6 Hz, 1H); 6,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,18-7,44 (m, 5H); 8,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 10,33 (s, 1H). HPLC-Analyse auf einer Symmetry-C18-Säule: Verunreinigungen 1,6 % (Säulengröße 3,9 × 150 mm; mobile Phase 35 % Acetonitril – 65 % 0,1 M Phosphatpuffer (pH 2,5); Detektor UV 254 nm; Probenkonzentration 0,4 mg/ml, Durchflussgeschwindigkeit 1,1 ml/min). Anal. ber. für C17H24N2O3·0,5 H2O mit 1 % anorganischem Material: C 64,50; H 7,96; N 8,85. Gefunden: C 64,31; H 7,54; N 8.88.
  • Biologische Aktivität
  • Kandidatenverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit bewertet, Deacetylaseaktivität (biochemische Tests) und Zellproliferation (auf Zellen basierende Antiproliferationstests) zu hemmen, wie nachstehend beschrieben ist.
  • Erster Test: Deacetylaseaktivität
  • Kurz gesagt basiert dieser Test auf der Freisetzung von radioaktivem Acetat aus einem radioaktiv markierten Histonfragment durch die Wirkung eines HDAC-Enzyms. Testverbindungen, welche HDAC hemmen, reduzieren die Ausbeute an radioaktivem Acetat. Ein Signal (z.B. Szintillationszählung), das in Gegenwart und Abwesenheit einer Testverbindung gemessen wird, gibt die Fähigkeit der jeweiligen Verbindung an, HDAC-Aktivität zu hemmen. Verringerte Aktivität weist auf erhöhte Hemmung durch die Testverbindung hin.
  • Das Histonfragment war eine N-terminale Sequenz des Histons H4 und war mit radioaktiv markierten Acetylgruppen markiert, und zwar unter Verwendung von tritiiertem Acetylcoenzym A (coA) zusammen mit einem Enzym, das die Histonacetyltransferasedomäne des transkriptionellen Coaktivators p300 darstellt. 0,33 mg Peptid H4 (die N-terminalen 20 Aminosäuren des Histons H4, unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren synthetisiert) wurden mit His6-markierter p300-Histonacetyltransferasedomäne (Aminosäuren 1195-1673, exprimiert im E.-coli-Stamm BLR(DE3)pLysS (Novagen, Kat.-Nr. 69451-3) und 3 H-Acetyl-coA (10 μl 3,95 Ci/mmol; von Amersham) in einem Gesamtvolumen von 300 μl HAT-Puffer (50 mM TrisCl, pH 8, 5 % Glycerin, 50 mM KCl, 0,1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), 1 mM Dithiothreit (DTT) und 1 mM 4-(2-Aminoethyl)benzolsulfonylfluorid (AEBSF)) inkubiert. Das Gemisch wurde bei 30 °C 45 min lang inkubiert, wonach das His-p300 unter Verwendung von Nickeltrinitriloessigsäureagarose (Qiagen, Kat.-Nr. 30210) entfernt wurde. Das acetylierte Peptid wurde dann durch Größenausschlusschromatographie auf einem Sephadex G-15 (Sigma G-15-120) unter Verwendung von destilliertem H2O als mobile Phase von freiem Acetyl-coA getrennt.
  • Nach der Reinigung des radioaktiv markierten Histonfragments wurde es mit einer HDAC-Quelle (z.B. einem Extrakt von HeLa-Zellen (eine reiche HDAC-Quelle), rekombinant hergestelltem HDAC1 oder HDAC2) inkubiert, und jegliches freigesetztes Acetat wurde in eine organische Phase extrahiert und unter Verwendung von Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Durch die Einbeziehung einer Testverbindung zur HDAC-Quelle wurde die Fähigkeit der Verbindung bestimmt, HDAC zu hemmen.
  • HeLa-Zellextrakt
  • Das HeLa-Zellextrakt wurde aus HeLa-Zellen (ATCC Bez.-Nr. CCL-2) durch dreimaliges Einfrieren und Auftauen in 60 mM TrisCl pH 8,0, 450 mM NaCl, 30 % Glycerin hergestellt. Zwei Zellvolumina Extraktionspuffer wurden verwendet, und partikuläres Material wurde abzentrifugiert (20.800 g, 4 °C, 10 min). Der überstehende Extrakt mit Deacetylaseaktivität wurde aliquotiert und zur Lagerung eingefroren.
  • Rekombinant hergestelltes HDAC1 und HDAC2
  • Rekombinante Plasmide wurden wie folgt hergestellt.
  • Menschliche HDAC1 voller Länge wurde durch PCR unter Verwendung einer λgt11-Jurkat-cDNA-Bibliothek (Clonteck-HL5012b) hergestellt. Das amplifizierte Fragment wurde in die EcoRI-SalI-Stellen eines pFLAG-CTC-Vektors (Sigma-E5394) insertiert, und zwar im Raster mit der Flag-Markierung. Eine zweite PCR wurde durchgeführt, um ein Fragment zu amplifizieren, das die HDAC1-Sequenz an die Flag-Markierung fusioniert enthielt. Das resultierende Fragment wurde in die EcoRI-Sac1-Stellen des Baculovirus-Transfervektors pAcHTL-C (Pharmingen-21466P) subkloniert.
  • Menschliche HDAC2 voller Länge wurde in einen Baculorvirus-Transfervektor pAcHTL-A (Pharmingen-21464P) subkloniert, und zwar durch PCR-Amplifikation des EcoRI-Sac1-Fragments von einem HDAC2-pFlag-CTC-Konstrukt.
  • Eine rekombinante Proteinexpression und Reinigung wurden wie folgt durchgeführt.
  • Rekombinante HDAC1- und HDAC2-Baculoviren wurden unter Verwendung des "BaculoGold Transfection Kit" (Pharmingen-554740) konstruiert. Transfervektoren wurden in SF9-Insektenzellen cotransfiziert (Pharmingen-21300C). Eine Amplifikation von rekombinanten Viren erfolgte gemäß der Bedienungsanleitung von Pharmingen. SF9-Zellen wurden in serumfreiem SF900-Medium (Gibco 10902-096) gehalten.
  • Zur Proteinerzeugung wurden 2 × 10–7 Zellen mit dem geeigneten rekombinanten Virus 3 Tage lang infiziert. Dann wurden die Zellen geerntet und bei 3.000 U/min 5 Minuten lang zentrifugiert. Danach wurden sie zweimal in PBS gewaschen und in 2 Pelletvolumina Lysepuffer (25 mM HEPES pH 7,9, 0,1 mM EDTA, 400 mM KCl, 10 % Glycerin, 0,1 % NP-40, 1 mM AEBSF) resuspendiert. Resuspendierte Zellen wurden dreimal auf Trockeneis gefroren und bei 37 °C aufgetaut und 10 Minuten lang bei 14.000 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde gewonnen und mit 300 μl 50 % Ni-NTA-Agarosekügelchenaufschlämmung (Qiagen-30210) inkubiert. Die Inkubation wurde 1 Stunde lang bei 4 °C auf einem rotierenden Rad durchgeführt. Die Aufschlämmung wurde dann 5 Minuten lang bei 500 g zentrifugiert. Die Kügelchen wurden zweimal in 1 ml Waschpuffer (25 mM HEPES pH 7,9, 0,1 mM EDTA, 150 mM KCl, 10 % Glycerin, 0,1 % NP-40, 1 mM AEBSF) gewaschen. Das Protein wurde dreimal in 300 μl Elutionspuffer (25 mM HEPES pH 7,9, 0,1 mM EDTA, 250 mM KCl, 10 % Glycerin, 0,1 % NP-40, 1 mM AEBSF) eluiert, der steigende Konzentrationen Imidazol enthielt: 0,2 M, 0,5 M und 1 M. Jede Elution wurde 5 Minuten lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Eluiertes Protein wurde in 50 % Glycerin bei –70 °C gehalten.
  • Testverfahren
  • Eine HDAC-Quelle (z.B. 2 μl roher HeLa-Extrakt, 5 μl HDAC1 oder HDAC2; in einem Elutionspuffer, wie oben beschrieben) wurde mit 3 μl radioaktiv markiertem Peptid gemeinsam mit geeigneten Verdünnungen von Kandidatenverbindungen (1,5 μl) in einem Gesamtvolumen von 150 μl Puffer (20 mM Tris pH 4,7, 10 % Glycerin) inkubiert. Die Reaktion wurde eine Stunde lang bei 37 °C durchgeführt, wonach die Reaktion durch den Zusatz von 20 μl 1 M HCl/0,4 M Natriumacetat gestoppt wurde. Dann wurden 750 μl Ethylacetat zugesetzt, die Proben wurden verwirbelt, und nach der Zentrifugation (14.000 U/min, 5 min) wurden 600 μl der oberen Phase in eine Phiole mit 3 ml Szintillationsflüssigkeit (UltimaGold, Packard, Kat.-Nr. 6013329) transferiert. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines "Tri-Carb 2100TR Liquid Scintillation Analyzer" (Packard) gemessen.
  • Die prozentuelle Aktivität (% Aktivität) der einzelnen Testverbindungen wurde wie folgt berechnet: % Aktivität = {(SC – B)/(So – B)} × 100worin SC für ein Signal steht, das in Gegenwart eines Enzyms und der getesteten Verbindung gemessen wird, So für ein Signal steht, das in Gegenwart eines Enzyms, aber in Abwesenheit der getesteten Verbindung gemessen wird, und B für das Hintergrundsignal steht, das in Abwesenheit sowohl des Enzyms als auch der getesteten Verbindung gemessen wird. IC50 entspricht der Konzentration, die 50 % Aktivität erreicht.
  • IC50-Daten für verschiedene Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch diesen Test erhalten wurden, sind auch nachstehend in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Die Messung der Lebensfähigkeit von Zellen in Gegenwart von steigenden Konzentrationen einer Testverbindung zu unterschiedlichen Zeitpunkten wird verwendet, um sowohl die Zytotoxizität als auch die Wirkung der Verbindung auf die Zellproliferation zu beurteilen.
  • Zweiter Test: Zellproliferation
  • Verbindungen mit HDAC-Hemmaktivität, wie im ersten Test bestimmt, wurden danach unter Verwendung des zweiten Tests auf Zellbasis beurteilt. Die folgenden Zelllinien wurden verwendet.
    HeLa – Menschliche zervikale Adenokarzinomzelllinie (ATCC Bez.-Nr. CCL-2).
    K11 – HPV-E7-transformierte menschliche Keratinozytenlinie von Pidder Jansen-Duerr, Institut für Biomedizinische Alternsforschung, Innsbruck, Österreich.
    NHEK-Ad – Primäre menschliche adulte Keratinozytenlinie (Cambrex Corp., East Rutherford, NJ, USA).
    JURKAT – Menschliche T-Zelllinie (ATCC Nr. TIB-152).
  • Testverfahren
  • Zellen wurden kultiviert, gegenüber Kandidatenverbindungen ausgesetzt und eine Zeit lang inkubiert, wonach die Anzahl an lebensfähigen Zellen unter Verwendung des Zellproliferationsreagens WST-1 von Boehringer Mannheim (Kat.-Nr. 1 644 807) bestimmt wurde, wie nachstehend beschrieben ist.
  • Zellen wurden in 96-Well-Platten ausplattiert, und zwar 3-10 × 103 Zellen/Well in 100 μl Kulturmedium. Am darauf folgenden Tag wurden unterschiedliche Konzentrationen von Kandidatenverbindungen zugesetzt, und die Zellen wurden 48 h lang bei 37 °C inkubiert. Danach wurden 10 μl/Well WST-1-Reagens zugesetzt, und die Zellen wurden 1 Stunde lang reinkubiert. Nach der Inkubationszeit wurde die Extinktion gemessen.
  • WST-1 ist ein Tetrazoliumsalz, das durch Zellenzyme zu Formazanfarbstoff gespalten wird. Eine Zunahme der Anzahl an lebensfähigen Zellen führt zu einer Zunahme der Gesamtaktivität von mitochondrialen Dehydrogenasen in der Probe. Diese Steigerung der Enzymaktivität führt zu einer Steigerung der Menge an Formazanfarbstoff, die gebildet wird, was direkt mit der Anzahl an stoffwechselaktiven Zellen in der Kultur zusammenhängt. Der erzeugte Formazanfarbstoff wird durch ein Scanning-Multiwell-Spektralphotometer quantifiziert, indem das Absorptionsvermögen der Farbstofflösung bei einer Wellenlänge von 450 nm gemessen wurde (Bezugswellenlänge 690 nm).
  • Die prozentuelle Aktivität (% Aktivität) bei der Verringerung der Anzahl an lebensfähigen Zellen wurde für jede einzelne Testverbindungen berechnet: % Aktivität = {(SC – B)/(So – B)} × 100worin SC für ein Signal steht, das in Gegenwart der getesteten Verbindung gemessen wird, So für ein Signal steht, das in Abwesenheit der getesteten Verbindung gemessen wird, und B für das Hintergrundsignal steht, das in Blindproben-Wells gemessen wird, die nur das Medium enthalten. IC50 entspricht der Konzentration bei 50 % Aktivität.
  • IC50-Daten wurden unter Verwendung des Software-Pakets Prism 3.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA) berechnet, wobei der Höchstwert auf 100 und der niedrigste Wert auf 0 eingestellt wurde.
  • IC50-Daten für verschiedene Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die durch diesen Test erhalten wurden, sind auch nachstehend in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Die Messung der Lebensfähigkeit von Zellen in Gegenwart von steigenden Konzentrationen einer Testverbindung zu unterschiedlichen Zeitpunkten wird verwendet, um sowohl die Zytotoxizität als auch die Wirkung der Verbindung auf die Zellproliferation zu beurteilen.
  • Biologische Daten
  • IC50-Daten (oder Daten über die prozentuelle Aktivität) für verschiedene Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie Vergleichsverbindungen, die unter Verwendung der oben beschriebenen Test gewonnen wurden, sind in der nachstehenden Tabelle 1 und 2 zusammengefasst.
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Vergleichsdaten für den Aryl-Leader Q1
  • Vergleichsdaten für Gruppen von Verbindungen, worin der einzige Unterschied in der chemischen Struktur der Aryl-Leader ist, sind nachstehend angeführt.
  • Verbindungen, die als Q1 entweder eine kovalente Bindung oder einen Aryl-Leader mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen besitzen, weisen überraschender- und unerwarteterweise stärkere Aktivität auf als ihre Analoga, die als Q1 einen Aryl-Leader mit einem Rückgrat aus 1 Kohlenstoffatom aufweisen. Die Beobachtung, dass ein Rückgrat aus 1 Atom als Q1 deutlich geringere Aktivität bereitstellt als eine kovalente Bindung, dass aber ein Rückgrat aus 2 Atomen deutlich stärkere Aktivität bereitstellt als ein Rückgrat aus 1 Atom, ist überraschend und unerwartet.
  • Figure 02200001
  • Vergleichsdaten für den Säure-Leader Q2
  • Vergleichsdaten für Gruppen von Verbindungen, worin der einzige Unterschied in der chemischen Struktur der Säure-Leader ist, sind nachstehend angeführt.
  • Verbindungen, die als Q2 eine Alkylengruppe (z.B. mit einem Rückgrat aus zumindest 3, 4, 5 Kohlenstoffatomen) besitzen, weisen überraschender- und unerwarteterweise stärkere Aktivität auf als ihre Analoga, die als Q1 einen Aryl-Leader mit einer Arylengruppe (z.B. Arylen-Alkylen) aufweisen.
  • Figure 02210001
  • Verbindungen, die als Q2 eine Alkylengruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen oder zumindest 5 Kohlenstoffatomen aufweisen, weisen überraschender- und unerwarteterweise stärkere Aktivität auf als ihre Analoga, die als Q1 kürzere Rückgratlängen aufweisen.
  • Figure 02220001
  • LITERATURVERZEICHNIS
  • Eine Reihe von Patenten und Veröffentlichungen wurde hierin zitiert, um die Erfindung und den Stand der Technik, der für die Erfindung relevant ist, umfassender zu beschreiben und zu offenbaren. Die genauen Quellenangaben für diese Zitate sind nachstehend angeführt.
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Claims (86)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 02280001
    worin: A eine Arylgruppe ist; Q1 eine Aryl-Leadergruppe mit einem Rückgrat aus zumindest 2 Kohlenstoffatomen ist; J eine Amidbindung ist, die ausgewählt ist aus:
    Figure 02280002
    R1 ein Amidosubstituent ist; und Q2 eine Säure-Leadergruppe ist; und worin: A eine C5-20-Arylgruppe ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl; die Aryl-Leadergruppe Q1 eine teilweise ungesättigte C2-7-Alkylengruppe ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen, ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Ether, C5-20-Aryl, Acyl, Amido und Oxo, substituiert ist; der Amidosubstituent R1 Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C3-20-Heterocyclyl oder C5-20-Aryl ist; die Säure-Leadergruppe Q2 C3-7-Alkylen, C5-20-Arylen, C5-20-Arylen-C1-7-alkylen oder C1-7-Alkylen-C5-20-Arylen ist; und die Arylengruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl; und die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen aufweist; und worin: wenn Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen ist (i) die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst; oder (ii) Q2 ein Rückgrat mit weniger als 7 Kohlenstoffatomen aufweist; und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin J -C(=O)NR1- ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin J -NR1C(=O)- ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 eine teilweise ungesättigte aliphatische C2-7-Alkylengruppe ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 eine teilweise ungesättigte lineare C2-7-Alkylengruppe ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 eine teilweise ungesättigte verzweigte C2-7-Alkylengruppe ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 am Kohlenstoffatom, das neben J liegt, nicht gesättigt ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus zumindest 3 Kohlenstoffatomen aufweist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen aufweist.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 2 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweist.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweist.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 2 Kohlenstoffatomen aufweist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 3 Kohlenstoffatomen aufweist.
  14. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ein Rückgrat aus 4 Kohlenstoffatomen aufweist.
  15. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen, ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OEt, -OPr, -Ph und =O, substituiert ist.
  16. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 unsubstituiert ist.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ausgewählt ist aus:
    Figure 02310001
  18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ausgewählt ist aus:
    Figure 02310002
  19. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ausgewählt ist aus: -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CHC(CH3)=CH-, -C≡C-CH=CH- und -C≡C-CH=C(CH3)-.
  20. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ausgewählt ist aus: -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -CH=CH-CH=CH- und -CH=CHC(CH3)=CH-.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Aryl-Leadergruppe Q1 ausgewählt ist aus: -CH=CH- und -CH=CH-CH=CH-.
  22. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine gesättigte C3-10-Alkylengruppe ist.
  23. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine gesättigte C3-7-Alkylengruppe ist.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine teilweise ungesättigte C3-10-Alkylengruppe ist.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine teilweise ungesättigte C3-7-Alkylengruppe ist.
  26. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine aliphatische C3-10-Alkylengruppe ist.
  27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine lineare C3-10-Alkylengruppe ist.
  28. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine verzweigte C4-10-Alkylengruppe ist.
  29. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine alizyklische C4-10-Alkylengruppe ist.
  30. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine gesättigte lineare C3-10-Alkylengruppe ist.
  31. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine gesättigte aliphatische C3-7-Alkylengruppe ist.
  32. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine gesättigte lineare C3-7-Alkylengruppe ist.
  33. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine gesättigte verzweigte C4-7-Alkylengruppe ist.
  34. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 eine gesättigte alizyklische C4-7-Alkylengruppe ist.
  35. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus zumindest 4 Kohlenstoffatomen aufweist.
  36. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus 3 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweist.
  37. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus 4 bis 7 Kohlenstoffatomen aufweist.
  38. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus 4 Kohlenstoffatomen aufweist.
  39. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus 5 Kohlenstoffatomen aufweist.
  40. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 34, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ein Rückgrat aus 6 Kohlenstoffatomen aufweist.
  41. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 40, worin die Säure-Leadergruppe Q2 unsubstituiert ist.
  42. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ausgewählt ist aus: -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- und -(CH2)7-.
  43. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ausgewählt ist aus: -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6- und -(CH2)7-.
  44. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ausgewählt ist aus: -(CH2)4-, -(CH2)5- und -(CH2)6-.
  45. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 C5-20-Arylen ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl.
  46. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 Phenylen ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl.
  47. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen ist und (i) die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst; oder (ii) Q2 ein Rückgrat aus weniger als 7 Kohlenstoffatomen aufweist.
  48. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen ist und (i) die C1-7-Alkylengruppierung keine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung umfasst; oder (ii) Q2 ein Rückgrat aus weniger als 6 Kohlenstoffatomen aufweist.
  49. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, 47 und 48, worin die Säure-Leadergruppe Q2 C5-20-Arylen-C1-7-alkylen oder C1-7-Alkylen-C5-20-arylen ist und die Arylengruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl.
  50. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, 47 und 48, worin die Säure-Leadergruppe Q2 C5-6-Arylen-C1-7-alkylen oder C1-7-Alkylen-C5-6-arylen ist und die Arylengruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl.
  51. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, 47 und 48, worin die Säure-Leadergruppe Q2 Phenylen-C1-7-alkylen ist und die Phenylengruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl.
  52. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, 47 und 48, worin die Säure-Leadergruppe Q2 Phenylen-meta-C1-7-alkylen oder Phenylen-para-C1-7-alkylen ist und die Phenylengruppe unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Acetamido, Nitro und Phenyl.
  53. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 und 47 bis 52, worin die Säure-Leadergruppe Q2 unsubstituiert ist.
  54. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 ausgewählt ist aus:
    Figure 02360001
  55. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, worin die Säure-Leadergruppe Q2 Folgendes ist:
    Figure 02360002
  56. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A C5-20-Heteroaryl oder C5-20-Carboaryl ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl.
  57. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine C5-20-Arylgruppe ist, die von einem der Folgenden stammt: Benzol, Pyridin, Furan, Indol, Pyrrol, Imidazol, Naphthalin, Chinolin, Benzimidazol, Benzothiofuran, Fluoren, Acridin und Carbazol.
  58. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine Furanylgruppe ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl.
  59. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine Thiophenylgruppe ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl.
  60. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine Indolylgruppe ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl.
  61. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine Naphthylgruppe ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl.
  62. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine Benzimidazolylgruppe ist und unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy; Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl.
  63. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Isopropyl, t-Butyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenoxy, Methylthio, Trifluormethylthio, Hydroxymethyl, Amino, Dimethylamino, Diethylamino, Morpholino, Amido, Acetamido, Acetyl, Nitro, Sulfonamido und Phenyl.
  64. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A eine Phenylgruppe ist, die unsubstituiert oder mit einer oder mehreren der folgenden Gruppen substituiert ist: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl und Nitro.
  65. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 55, worin A ausgewählt ist aus:
    Figure 02380001
  66. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 65, worin der Amidosubstituent R1 Wasserstoff, C1-7-Alkyl oder C5-20-Aryl ist.
  67. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 65, worin der Amidosubstituent R1 Wasserstoff oder C1-7-Alkyl ist.
  68. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 65, worin der Amidosubstituent R1 -H ist.
  69. Verbindung, ausgewählt aus den folgenden Verbindungen, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon:
    Figure 02390001
    Figure 02400001
    Figure 02410001
    Figure 02420001
    Figure 02430001
    Figure 02440001
    Figure 02450001
    Figure 02460001
  70. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Verbindung der folgenden Formel, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon:
    Figure 02460002
  71. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Verbindung der folgenden Formel, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon:
    Figure 02470001
  72. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Verbindung der folgenden Formel, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon:
    Figure 02470002
  73. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Verbindung der folgenden Formel, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon:
    Figure 02470003
  74. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Verbindung der folgenden Formel, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon:
    Figure 02470004
  75. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus einer Verbindung der folgenden Formel, und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate, Amide, Ester und Ether davon:
    Figure 02480001
  76. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner.
  77. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines menschlichen oder tierischen Körpers.
  78. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines durch HDAC vermittelten Leidens des menschlichen oder tierischen Körpers.
  79. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung eines proliferativen Leidens des menschlichen oder tierischen Körpers.
  80. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Krebs im menschlichen oder tierischen Körper.
  81. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Psoriasis im menschlichen oder tierischen Körper.
  82. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines durch HDAC vermittelten Leidens.
  83. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines proliferativen Leidens.
  84. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Krebs.
  85. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis.
  86. Verfahren zur Hemmung von HDAC in einer Zelle in vitro, umfassend die Zelle mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 75.
DE60115279T 2000-09-29 2001-09-27 Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren Expired - Lifetime DE60115279T2 (de)

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