DE2004354C3 - Phenäthanolaminäther, Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

R¹O

COCH₅HaI

oder einen Alkohol der allgemeinen Formel
X

• V-CH-. OH

R¹O-

CH — CH₂HaI

in denen X die —CONH₂-Gruppe oder ein in diese Gruppe überführbarer Rest ist, R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

NH₂R²

wobei R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und, sofern das Ausgangsmaterial ein Keton ist, anschließend die Ketogruppe reduziert und gegebenenfalls X in die — CONHjj-Gruppe überführt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Derivate des Phenyläthanolamins, die eine wertvolle biologische Wirksamkeit besitzen, Verfahren zu ihrer Herstellung; und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, in der R¹ eine, gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die

1-Methyl- bzw. die !,l-Dimethyl-3-phenyl-propylgruppe darstellt.

Die vorstehend genannten Alkylgruppen weisen 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf und besitzen geri.dkettige oder verzweigte Kohlenstoff ketten.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel I wenigstens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, umfaßt vorliegende Erfindung auch alle möglichen optisch aktiven Formen und racemischen Gemische dieser Verbindungen. Racemische Verbindüngen kann man durch übliche Verfahren, beispielsweise durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren und anschließender fraktionierter Kristallisation, trennen.
Diastereoisomere Gemische kann man durch fraktionierte Kristallisation auf der Basis ihrer sauren Salze trennen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine starke blockierende Wirkung aul /3-adrenergische Rezeptoren; außerdem sind sie Antagonisten von a-adrenergischen Rezeptoren. Sie können als hypotonische Mittel und zur Behandlung und Prophylaxis von Herzgefäßerkrankungen, beispielsweise Angina pectoris oder des Raynaudschen Leidens, mit äußerst geringen Nebenwirkungen eingesetzt werden und sind ebenfalls vorteilhaft verwendbar zum Schütze des Herzens gegen durch Arzneimittel oder Überanstrengung verursachte Tachycardie.

Aus der ZA-PS 67 05 591 sind Salicylamide bekannt, die jedoch lediglich eine Λ-blockierende Wirkung besitzen, während die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl eine λ- als auch eine /f-blockierende Wirkung aufweisen. Dies ist ein erheblicher Vorteil, da man nur eine Verbindung an Stelle von zwei verschiedenen Substanzen zu verabreichen braucht.

Darüber hinaus vermögen die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen den Blutdruck in einem •höheren Maße zu senken — sie besitzen also eine stärkere ^-blockierende Wirkung — als die bekannten Salicylamide.

Beim anästhesierten Hund hebt beispielsweise die intravenöse Injektion von 1 mg/kg 5-[l-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phcnylpropyl)-aminoäthyl]-o-anisamid die durch intravenöse Injektion von Isoprenalin hervorgerufene Tachycardie völlig auf und setzt die durch Injektion von Noradrenalin hervorgerufene Reaktion um 62% herab. Bei in vitro Prüfungen auf den Antagonismus von durch Isoprenalin ausgelöstem Anstieg in der Kontraktionskraft von elektrisch angeregten

ierzvorhöfen von Meerschweinchen hatte die Ver-)indung einen pA₂-Wert von 8,1 im Vergleich zu 7,9 ür das ß-blockierende Propranolol. Beim Bekämpfen /on durch Noradrenalin hervorgerufenen Kontrakionen von Samenleitern bei der Ratte hatte die Verbindung einen pA₂-Wert von 6,0. Das als Standard- - -blocker bekannte Phentolamin hatte in dieser Zubereitung einen pA₂-Wert von 6,9. Beim Hund, der bei Bewußtsein war und durch Adrenalinausschüttung sinen erhöhten Blutdruck hatte, rief die Verbindung nach oralen Gaben von 1 bis 2 mg/kg ein Absinken des Blutdrucks von 25 bis 30 mm Hg hervor. Obwohl im Gegensatz hierzu der entsprechende Allyläther q. R₁ =, CH₂ = CHCH₂- R₂ = -CH(CH₃)-CH₂ · CH₂(C₆H₅)] bei einer intravenösen Verabreichung von 1 mg/kg beim anästhesierten Hund die /J-adrenergische Reaktion von Isöprenalin vollständig blockierte, wurde die durch Injizierung von Noradrenalin hervorgerufene α-Reaktion lediglich um ungefähr 20% herabgesetzt.

Diese Ergebnisse sind zusammen mit denjenigen, die mit den untersuchten Verbindungen der Beispiele 6 und 7 gefunden worden sind, mit den Ergebnissen von im Handel erhältlichen Verbindungen verglichen worden. Es handelt sich einmal um die als /J-Blocker bekannte Verbindung »Propanolol«, die im Merck Index, 8. Ausgabe, S. 875, beschrieben ist, und um den a-Blocker »Phentolamin«, das auf S. 814 des genannten Standardwerkes zu finden ist.

Die Verbindungen der Erfindung zeigen sowohl κ- als auch ^-blockierende Wirkungen. Das Verhältnis beider Aktivitäten ist in der letzten Spalte der nachstehenden Tabelle angegebea In dieser Tabelle ist auch der Ausdruck »DR₁₀« enthalten. Er bedeutet die Dosis, die zur Veranlassung einer lOfachen Phasenverschiebung nach rechts in der Dosis-Reiz-Kurve des Agonisten erforderlich ist. Die bei diesen Untersuchungen verwendeten Agonisten sind Isöprenalin für einen ß-Rezeptor und Phenylephrin für einen α-Rezeptor. Das in der letzten Spalte der Tabelle angegebene Verhältnis gibt an, daß z. B. bei der Verbindung des Beispiels 6 die α-blockierende Wirkung ao 19mal geringer ist als die der ^-blockierenden Wirkung. Dieses Verhältnis erhält man, indem man den DR₁₀-a-Wert durch den DR₁₀-£-Wert (Herzgeschwindigkeit) teilt.

Verbindung	^-blockierende Wirkung	(diastolischcr Blutdruck)	ο -blockierende Wirkung	Verhältnis ρ : a
des Beispiels	Reiz durch Isöprenalin verursacht DRio-Wert (Herz- DR10-Wert	(mg/kg)	Reiz durch Phenylephrin ver ursacht DR10-Wert
	geschwindigkeit)	1,9	(diastolischer Blutdruck
	(mg/kg)	0,18	(mg/kg)	1:19
6	0,57	0,18	10,8	1:62
7	0,1		6,2	1:8
8	0,45		3,5
Vergleichs		0,03
verbindung		—
Propanol	0,14	—
Phentolamin	—	1,1

Aus den ermittelten Ergebnissen geht die ausgezeichnete Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl als «- als auch als /3-Blocker hervor. Die Verbindungen werden in der Human- oder Veterinärmedizin für therapeutische oder prophylaktische Zwecke verwendet. Die Erfindung umfaßt daher auch pharmazeutische Mittel, die als Aktivbestandteil Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze enthalten. Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride Sulfate, Maleate, Acetate, Fumarate, Lactatc oder Citrate dieser Verbindungen. Derartige Mittel kann man zur Verwendung in einer üblichen Weise mit Hilfe von Trägermaterialien oder Hilfsstoffen und gegebenenfalls Foimulierungsmittcln mit oder ohne zusätzliche Arzneimittel herstellen. Diese Mittel umfassen beispielsweise feste oder flüssige Zubereitungen zur oralen Verwendung, Suppositorien und Injektionen. Für eine orale Verabrei-50 chung stellen Tabletten die geeignetste Form dar, die nach üblichen Verfahren hergestellt und gewünschtenfalls umhüllt werden können. Injektionen kann man mit Hilfe von physiologisch verträglichen Trägermaterialien und Mitteln als Lösungen, Suspen-

55 sionen oder als Trockeriprodukte zu ihrer Herstellung vor Anwendung bilden.' Die verwendbaren Dosierungen des aktiven Bestandteils können in weitem Umfang variieren. Geeignete Dosierungen liegen im allgemeinen innerhalb des Bereiches von 5 bis 1000 mg,

6o vorzugsweise 20 bis 200 mg.

Die Verbindungen vorliegender Erfindung kann man in an sich bekannter Weise auf verschiedener Wegen herstellen.

Nach einem Herstellungsverfahren werden die Ver 65 bindungen der Erfindung durch Umsetzung dei Ketone der allgemeinen Formel II mit einem Amit NH₂R² in einem Lösungsmittel, beispielsweise Benzo oder Äthylmethylketon, unter Bildung des Amino

ketons der allgemeinen Formel III hergestellt, aus dem dann die Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch Reduktion der Ketogruppe durch übliche Verfahren, beispielsweise nut Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator oder mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, erhalten werden.

Bei einer Abwandlung dieses Verfahrens reduziert man die Carbonylgruppe vor der Kondensation mit dem Amin NHR₂ zur —CHOH-Gruppe.

R¹O

COCH₂NHR₂ (III)

In den Formeln II bis V, haben R¹ und R² die Bedeutung wie in Formel I; X bedeutet die — CONH₂-Gruppe oder einen in diese Gruppe überführbaren Rest; Hai steht für ein Halogenatom.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoff atom darstellt, kann man aus Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder III, in denen R² der Benzylrest ist, durch Reduktion mit Wasserstoff und einem Edelmetallkatalysator erhalten.

Die Verbindungen der Erfindung kann man auch durch Reaktion eines Halogenids der Formel R¹HaI mit einem Phenolderivat der allgemeinen Formel IV und anschließender Reduktion der Carbonylgruppe herstellen. Bei einer Abwandlung dieses Verfahrens wird das Phenol (IV) zuerst in ein Alkalimetallsalz überführt, um die Reaktion mit dem Halogenid R¹HaI zu erleichtern.

CO · CH₂ · N

carbonylgruppe darstellt, die dann durch Behandlung mit Ammoniak in die Säureamidgruppe überfuhrt werden kann. Diese Umwandlung kann man in einer geeigneten Stufe, beispielsweise be. Zwischenprodukten wie (H) oder (III), in denen X eine Alkoxycarbonylgruppe ist, durchführen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zui Veranschaulichung der Erfindung.

Beispiel 1

5-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyäthyl)-o-anisamidhydrochlorid

a) Man läßt eine Lösung von 5,74 g 5-Bromacetyl-

COCH₂HaI (II) ₁₅ o-anissäuremethylester und 6,4 g N-Benzyl-tert.-butyl-

amin in 100 ml Methyläthylketon 5 Stunden unter Rückfluß sieden. Man nitriert das N-Benzyl-tert.-butylamin-hydrobromin ab und dampft das Filtrat zur Trockene ein. Man verreibt den Rückstand mit Äther

und trennt eine weitere geringe Menge des Aminhydrobromids (4,65 g) ab. Die ätherische Losung behandelt man mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff, kristallisiert den gummiartigen Niederschlag aus wenige Tropfen Methanol enthaltenden

Äthylacetat um und erhält 8,0 g 5-(N-Benzyl-N-tert.-butvlKlycyl)-o-anissäuremethylester-hydrochlond vom Schmelzpunkt 178 bis 179*C. Nach der Umkristall,-sation aus Äthylacetat/Methanol erhält man 4,4 g vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C (unter Zersetzung).

b) Man fügt 4,05 g 5-(N-Benzyl-N-tert.-butylglycyl)-o-anissäuremethylester-hydrochlorid in 60 ml Äthanol zu einer vorreduzierten Suspension von 1,0 g 10"/_nigem Palladium-auf-Kohle in 15 ml Äthanol und hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhört (die Wasserstoff-

aufnahme betrug 441 cm³). Man filtriert den Katalysator ab, dampft das Filtrat zur Trockene ein und erhält 2,9g 5-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyathyl)-o-anissäuremethylcster-hydrochlorid als einen weißen kristallinen Festkörper vom Schmelzpunkt 189 bis

194°C. , . . , .

c) Man löst 2,39 g 5-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxy-

H äthyO-o-anissäuremethylester-hydrochlorid in Wasser,

/ stellt die Lösung mit Natriumbicarbonatlösung alka-

f (IV) lisch und extrahiert sie mit Chloroform. Die Chloro-

\ 45 formextrakte wäscht man mit Kochsalzlösung, trock-

CH (C₁H,) net sie über Natriumsulfat, dampft sie zur Trockene

ein und erhält 2,1 g freie Base als farblosen Gummi, der beim Stehen kristallisiert. Schmelzpunkt (aus Benzol) 195 bis 197°C.

(V) 50 Dieses Amin löst man in 10 ml Äthanol und 20 ml Ammoniak (Dichte 0,88) und läßt die Lösung bei Raumtemperatur stehen. Nach 2 Tagen ist kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand 55 mit Benzol versetzt. Man erhält 1,45 g eines farblosen Festkörpers vom Schmelzpunkt 151 bis 155 C. Man löst 1,3 g dieser Baso in Chloroform/Äthanol (9 : 1), behandelt die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff und erhält 1,2 g 5-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxy-6o äthyO-o-anisamid-hydiochlorid vom Schmelzpunkt 241 bis 242" C.

CH₁(ClH,)

Gegegebenenfalls kann das Phenol IV zum Alkohol V, beispielsweise mit Natriumborhydrid reduziert werden, ehe man es mit dem Halogenid R¹HaI kondensiert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R² kein Wasserstoflatom ist, kann man auch durch Alkylierung der Verbindungen, in denen R² ein Wasserstoffatom ist aber durch Kondensation mit einer Carbonylvcrbindung und anschließender Reduktion des derart gebildeten Azomethins mit, beispielsweise einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, oder mit Wasserstoff und einem Edelmctallkatalysator, herstellen.

Man kann die vorstehend genannten Verfahren auch durchführen wenn X beispielsweise eine Alkoxy-

Beispiel 2

2-Bcnzyloxy-5-[l-hydroxy-2-(isopropylaminoäthylj-bcnzainid

a) Man kühlt eine Lösung von 2 g 2-Bcnzyloxy-5-bromacctylbenzocsäuremcthylcstcr in 50 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran auf 0 bis 10¹C und

Γ.

, M

behandelt die Lösung mit 0,75 g Natriumborhydrid Verbindung als einen weißen Festkörper vom Schmelzunter Rühren. Die erhaltene Lösung rührt man 90 Mi- punkt 110 bis 132°C.

nuten bei Raumtemperatur, dampft dann auf ein 5,3 g dieses diastereoisomeren Gemisches kristalli-

geringes Volumen ein und hält die Temperatur auf siert man dreimal aus 74%igem Äthanol um und

oder unterhalb 15°C. Man behandelt dann die Lösung 5 erhält 1,9 g eines reinen Diastereoisomeren vom

mit 15 ml 2-n-ChlorwasserstofTsäure und Eis und Schmelzpunkt 152 bis 154⁰C. Diese Verbindung ergibt

erhält eine weiße Suspension, die man mit Äther ein Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 180⁰C.

extrahiert und trocknet Nach dem Abdampfen des Man dampft die aus der ersten Kristallisation der

Äthers löst man den Rückstand in 25 ml Äthanol, Base erhaltenen Mutterlaugen ein, kristallisiert den

fügt 2,5 ml Isopropylamin hinzu und läßt die Lösung io Rückstand aus Äthanol um und erhält 900 mg des

über Nacht unter Rückfluß sieden. Danach verdampft anderen Diastereoisomeren der Base vom Schmelz-

man das Lösungsmittel und das überschüssige Iso- punkt 120 bis 122⁰C. Die Behandlung mit äthano-

propylamin, behandelt den Rückstand mit verdünnter lischem Chlorwasserstoff ergibt das Hydrochlorid vom

Natriumhydroxidlösung und extrahiert mit Äther. Schmelzpunkt 190 bis 192°C.
Nach Trocknen und Eindampfen der ätherischen 15

Lösung erhält man einen öligen Rückstand, den man Beispiel 4

in über Natrium getrocknetem Äther löst und mit 2-(Benzyloxy)-5-(2-tert.-butylamino-l-hydroxy-

ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhalt äthyl)-benzamid
einen öligen Niederschlag, der sich bei Zugabe von

etwas Aceton und nach Kratzen mit einem Glasstab »0 Man erhitzt 2,0 g 5-(2-tert.-Butylamino-l-hydroxyverfestigt. Der Festkörper (0,75 g) hat einen unscharfen äthyl)-salicylamid-hydrochlorid in 50 ml Äthylmethyl-Schmelzpunkt von ungefähr 150⁰C. Nach dem Um- keton und 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 30 Mikristallisieren aus Aceton erhält man 0,3 g weiße nuten miteinander unter Rückfluß. Man fügt 1,75 g Mikrokristalle von 2-Benzyloxy-5-[l-hydroxy-2-(iso- Benzylchlorid in 5 ml Äthylmethyl keton tropfenweise propylamino)-äthyl]-benzoesäuremethylester- hydro- »5 unter Rühren hinzu und erhitzt das Gemisch 17 Stunchlorid vom Schmelzpunkt 169 bis 170⁰C. den unter Rückfluß. Man filtriert die Kaliumsalze ab, b) Die nach a) erhaltene Verbindung wird alkalisch dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockene ein und gemacht und liefert einen weißen kristallinen Fest- erhält einen cremefirbigen Festkörper, den man aus körper vom Schmelzpunkt 112 bis 150 C. 0,5 g dieses Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1,4 g 2-(Ben-Festkörpers löst man in 10 ml Äthanol und behandelt 30 zyloxy)-5-(2-tert.-butylamino-l-hydroxyäthyl)-benzdie Lösung mit 5 ml Ammoniak (Dichte 0,88). Die amid als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 12O⁰C. erhaltene Lösung läßt man 1 Woche lang bei Raumtemperatur stehen. Dann dampft man die Lösung zur Beispiels
Trockene ein, versetzt den Rückstand mit Äther und 5-(2-Amino-l-hydroxyäthyl)-o-anisamid-hydroerhält 0,42 g ;l-Benzyloxy-5-[l-hydroxy-2-(isopropyl- 35 ^J _chl_Orid
amino)-äthyl]-benzamid als einen weißen Festkörper

vom Schmelzpunkt 135 bis 138^PC. Nach dem Um- a) Man fügt 515 g S-Bromacetyl-salicylamid zu einer

kristallisieren aus Äthylacetat erhöht sich der Schmelz- gerührten Lösung von 750 g Dibenzylamin in 3,01

punkt auf 142 bis 144' C. Äthylmethylketon. Man erhitzt die Mischung 1 Stunde

40 unter Rückfluß, filtriert das Dibenzylamin-hydro-

Beispiel 3 bromid ab und trocknet die Lösung. Das Filtrat läßt

^man abkühlen, wenn das Rohprodukt kristallisiert. l-methyl-S-phenylpropyD-ammo- ^^ _{wird abfikri getrocknet und aus 5l}

athyl]-o-anisamid Äthylacetat umkristallisiert Man erhält 336 g

a) Man fügt eine Lösung von 3,88 g 5-(N₁N-Di- 45 S-CN.N-DibenzylglycyO-salicylamid als einen nicht benzylglycyl)-o-anisamid in 25 ml Tetrahydrofuran ganz weißen Festkörper vom Schmelzpunkt 168⁰C.
und 125 ml Äthanol zu einer vorreduzierten Suspen- b) Man erhitzt 37,4 g 5-(N,N-Dibenzylglycyl)-sion von 1,0 g 10"„igem Palladium-auf-Kohle in salicylamid mit 10 ml Methyljodid und 20 g wasser-25 ml Äthanol. Innerhalb 14 Stunden hört die Wasser- freiem Kalümcarbonat in 350 ml Äthylmethylketon Stoffaufnahme auf. Man filtriert den Katalysator ab, 5° 2 Stunden lang am Rückfluß. Man filtriert die anverdampft das Lösungsmittel unter vermindertem organischen Salze ab und verdampft das Lösungs-Druck und erhält 5-{2-Amino-l-hydroxyäthvi)-o-anis- mittel im Vakuum. Den Rückstand löst man in Äthylamid als einen farblosen Gummi. acetat, wäscht die Lösung mit Wasser und dampft

b) Zu einer Lösung des nach a) erhaltenen Amids wiederum ein. Den öligen Rückstand kristallisiert in 70 ml Äthanol fügt man 1,5 g Benzylaceton und 55 man aus Isopropanol um and erhält 14 g 5-(N,N-Diläßt die Mischung 1 Stunde unter Rückfluß schwach benzylglycyl)-o-anisamid als einen weißen Festkörper sieden. Zu der gekühlten Lösung fügt man dann 0,4 g vom Schmelzpunkt 113 bis 114°C

einer Suspension von vorreduziertem 5%igem Platin- c) Eine Lösung von J3,0 g 5-{N,N-Dibenzylglycyl)-

auf-Kohle in 10 ml Äthanol und hydriert bis zur o-anisamid in 800 ml Äthanol wird mit einem ÜberBeendigung der Wasserstoffaufnahme. Innerhalb 60 schuß von festem Natriumborhydrid (etwa 2 g) be-14 Standen ist die Wasserstoffaufnahme beendet. handelt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen-Man entfernt den Katalysator und das Lösungsmittel gelassen. Dann dampft man das Äthanol unter ver- und erhält 2,36 g 5-ll-Hydfoxy-2-{l-methyl-3-phenyl- minderten^ Druck ab und verteilt den Rückstand propyl)-anünoäthyl]-o-anisamid afc ein ÖL das beim zwischen Äthylacetat und Wasser. Die Äthylacetat-Verreiben mit Äther langsam kristallisiert. Schmelz- 65 schicht trennt man ab, wäscht sie mit Kochsalzlösung, punkt der Kristalle 110 bis 148°C trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie

Man kristallisiert die oben erhaltene Verbindung ein. Der Rückstand kristallisiert leicht beim Verreiben aus Tetrahydrofuran und Benzol xrm und erhält die mit Äther und ergibt 11,1 g 5-(2-Dibenzylamino-

10

l-hydroxyäthyl)-o-anisamid als einen weißen Fest- gebildete Festkörper wird entfernt und ergibt 2,0 g

körper vom Schmelzpunkt 120 bis 123⁰C. Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 168 bis 169⁰C.

d) Man löst den Dibenzylaminoalkohol in 50ml b) 5-{2-[(l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino]-

Äthanol und gibt eine vorreduzierte Suspension von l-hydroxyäthyl}-o-anisamid.

Ig 10%igem Palladium-auf-Kohle in 20 ml Äthanol S 1,7 g des obengenannten Hydrochlorids in 50 ml

hinzu. Das Gemisch wird hydriert, bis die Wasser- Äthanol werden bei Raumtemperatur in Gegenwart

stoffaufnahme beendet ist. Nach dem Entfernen des von 0,5 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Kataly-

Katalysators und des Lösungsmittels erhält man 2,1 g sators mittels Wasserstoff reduziert. Nach Beendigung

5-(2-Amino-l-hydroxyäthyl)-o-anisamid als einen färb- der Reduktion (etwa 2 Stunden) wird der Katalysator

losen Gummi, der sich langsam verfestigt, vom io entfernt und mit heißem Methanol gewaschen. Aus

Schmelzpunkt 114,4⁰C. der Lösung und den Waschwässern werden die

Man löst 2 g dieser Base in Äthanol, behandelt die Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der

Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff und erhält Rückstand in 100 ml Methanol mit 100 ml Ammoniak-

1,3 g des Hydrochlorids als einen braungelben Fest- lösung (Dichte 0,880) behandelt. Nach 44 Stunden

körper vom Schmelzpunkt 219,7"C. 15 wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt nach Umkristallisieren aus Äthanol

Beispiel 6 das Amid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 163 bis

5-{l-Hydroxy-2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)- 165⁰C.

amino]-äthyl}-2-(methoxymethoxy)-benzamid Beispiel 8

a) Man löst 37,4 g S-iN.N-DibenzylglycyD-salicyl- " ^n^^Ä

amid unter Erhitzen in 500 ml Methylethylketon. Die propyl)-amino]-athyl}-benzamid-hydrochlond

Lösung wird gekühlt und gerührt, während man eine Man behandelt 8,0 g 5-{l-Hydroxy-2-[(l-methyl-Lösung von 4,4 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser 3-phenylpropyl)-amino]-äthyl}-salicylamid,dasin80ml zufügt. Man rührt das Gemisch eine weitere Stunde as Äthanol und einer Lösung von 0,6 g Natrium in und filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Methyläthyl- 30 ml Äthanol suspendiert war, mit 2 ml Allylbromid. keton und anschließend mit Äther, trocknet bei 40° C Nach 4stündigem Erhitzen unter Rückfluß dampft und erhält 30,0 g des Natriumsalzes von 5-(N₁N-Di- man das Gemisch ein, löst den Rückstand in Äther benzylglycyO-salicylamid. Man suspendiert 3,96 g und Wasser und extrahiert die ätherische Schicht des Natriumsalzes in 100 ml Methyläthyl keton und 30 dreimal mit 50 ml 2-n-Natriumhydroxidlösung und fügt 1 ml Chlordimethyläther in 5 ml Benzol hinzu. zweimal mit 50 ml Wasser. Man dampft die getrock-Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt und dann nete ätherische Lösung ein und erhält ein öl, das mit nitriert. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein und einem geringen Überschuß von äthanolischem Chlorerhält ein gelbes öl, das man in Isopropylacetat löst wasserstoff und Äthylacetat behandelt wird. Das sich und kristallisieren läßt. Der Festkörper wird ab- 35 hierbei bildende kristalline Hydrochlorid kristallisiert nitriert und getrocknet und ergibt 2,6 g 5-(N₁N-Di- man aus Isopropanol um und erhält 0,9 g des Amidbenzylglycyl)-2-(methoxymethoxy)-benzamid als einen hydrochlorids vom Schmelzpunkt 158 bis 16O⁰C.
weißen kristallinen Festkörper vom Schmelzpunkt
127,5° C.

b) 4,18 g des Methoxymethyiäthers suspendiert 40 B e j s ρ i e 1 9
man in 250 ml Methanol und fügt 1,7 g Benzylaceton Arzneimittel:
zusammen mit einer Aufschlämmung von 0,5 g Kapseln
10%igem Palladiumoxid auf Kohle und 1,0 g 5%igem

Platin-auf-Kohle in 10 ml Äthanol hinzu. Das Ge- Zur Herstellung von 10 000 Kapseln, von denen

misch wird 2 Stunden bei 50 C hydriert, filtriert und 45 jede 20 mg Aktivsubstanz enthält; vermischt man

im Vakuum zur Trockene eingedampft. Den er- 200 g pulverisierten Aktivbestandteil mit einer aus-

haltenen Gummi lost man in Isopropylacetal filtriert, reichenden Menge mikrokristalliner Cellulose (B.P.C)

laßt knstalhs.eren und erhalt 2,1 g 5-{ -Hydroxy- miteinander und füllt das Gemisch in Hartgelatine-

2-[(l-methyl-3-phenylpropyl)-amino]-athyl}-2-(meth- kapseln Nr. 3, so daß jede Kapsel ungefähr 120 mg

oxymethoxy)-benzamid als einen weißen kristallinen 50 der Mischung enthält

Festkörper vom Schmelzpunkt 102° C. Die Verbin- Man kann in ähnlicher Weise Kapseln hersteUen,

dung wd aus Isopropylacetat umknstalhsiert und von denen jede 50 mg Aktivbestandteil enthält,
weist nunmehr einen Schmelzpunkt von 106 C auf.

Beispiel? „ ^Tabletten

5-{2-[(l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl)-amino]- Zur Herstellung von 5000 Tabletten, von denen

1-hydroxyäthyll-o-anisamid Jede 100 mg Aktivbestandteile enthält, vermischt fflan

λ ς γμ η™™ι μ η ι rfinwwi n ι. ι „ ,^{5OOg Aktiv}l*standteil, 490 g mikrokristalliner CeUo-

a) 5-[N-Benzyl-N-(l l-dimethyl-3-phenylpropyl)- lose (B. P. C), 5 g Magnesramstearat und 5 g SteattoglycyU-o-anissauremethylester-hydrochlond. _6o säure (B. P) MaV v^ßtdtettdver in einer ge-

Eine Lösung von 2,0 g S-Bromacetyl-o-anissäure- eigneten T&taSoSiLHerSuiie von C

methylesterundYgN.Ben^l-U^ethyl^phenyl- b£en mit^SSSL^^StSS

propylamm in 30ml Athylmethylketon erhitzt man einem Gewicht von

20 Stunden unter Rückfluß dampft sie ein und b Z

ppy y einem

20 Stunden unter Rückfluß, dampft sie ein und be- Zur Hereteuuno\™ ^tSL von

hdl d Rüktd it Äth M fil ?!i^ST^lÄT^S

20 St , p n und be Zu

handelt den Rückstand mit Äther, Man filtriert *₅ jed?!iw^SbeTnd^elÄT^rSbtS

2,25 g ausgefallenes Amm-hydrobromid ab und be- miteinander 1000 ^AMvSSS 500 g Lactose

handelt das ätherische Filtrat mit einem Überschuß und 1 i^^^^JU

von äthanolischem Chlorwasserstoff. Der hierbei eine,

It

äthylcellulose zur Herstellung einer feuchten, zusammenhängenden Masse. Man treibt die feuchte Masse durch ein Sieb Nr. 14 (B. S. S.) und trocknet sie in einem Fließbett-Trockner bei 6O⁰C. Dann treibt man die trocknen Körnchen durch ein Sieb Nr. 22 (B. S. S.) und vermischt sie mit 60 g trockener Maisstärke und 15 g Magnesiumstearat. Die mit Gleitmittel versehenen Körnchen werden auf einer geeigneten Tablettenpresse unter Verwendung eines 9,525 mm tiefen konkaven Stempels zur Erzeugung von Tabletten verpreßt, von denen jede ungefähr 350 mg wiegt.

Diese Tabletten kann man mit einem geeigneten filmbildenden Material, wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Äthylcellulose oder Mischungen dieser Substanzen, unter Anwendung normaler Techniken überziehen.

Mittels normaler Zuckerüberzugstechniken kann man die Tabletten auch mit Zucker überziehen.

Injektionslösungen

Zur Herstellung von Injektionslösungen, von denen jede Ampulle 10 mg Aktivbestandteil pro Milliliter enthält, löst man 10 g Aktivbestand teil und 7,5 g Natriumchlorid in 950 ml für Injektionszwecke geeignetem Wasser. Wenn sich alles gelöst hat, füllt man

ίο mit für Injektionszwecke geeignetes Wasser bis auf 11 auf. Man teilt die Lösung in geeignete Ampullengrößen, 1, 5 oder 10 ml, schmilzt ab und sterilisiert durch Erhitzen in einem Autoklav.

Der in diesen Mitteln verwendete »Aktivbestandteil« ist die erfindungsgemäße Verbindung 5-[1-Hydroxy-2-(l-methyl-3-phenylpropyl)-aminoäthyl]»o-anisamid, deren Herstellung in Beispiel 3 beschrieben ist.

Claims (2)

Patentansprüche: Gegenstand vorliegender Erfindung sind demnach Verbindungen der -allgemeinen Formel I

1. Verbindungen der allgemeinen Formel -N f \ H
c— NH₂ H R' >— CH-CH₂ - \—' . ι ■ OH

P¹O

CH-CH₂-N

und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, in der R¹ eine, gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte, Alkylgtuppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Allyl- oder die Benzylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die 1-Methyl- bzw. die l,l-Dimethyl-3-phenylpropylgruppc darstellt.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Keton der allgemeinen Formel