DE60120962T2 - Substituierte chalkone als arzneimittel - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft substituierte Chalcone, insbesondere substituierte 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-one, die beispielsweise als wirksame antiproliferative Mittel und entzündungshemmende Mittel therapeutische Anwendung finden. Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen und Zusammensetzungen, sowohl in vitro als auch in vivo, zur Diagnose und zur Behandlung von beispielsweise proliferativen Leiden, wie z.B. Krebs, und Entzündungserkrankungen.
  • STAND DER TECHNIK
  • Chalcon, auch bekannt als Chalkon, Benzylidenacetophenon, Benzalacetophenon und Phenylstyrylketon, ist 1,3-Diphenyl-2-propen-1-on und weist die folgende Struktur auf:
    Figure 00010001
  • Eine Reihe von substituierten Chalconen, mit einem oder mehreren Substituenten an der Styrylphenylgruppe (links), der Acylphenylgruppe (rechts) und/oder den Doppelbindungs-Kohlenstoffatomen wurden bereits hergestellt.
  • Von einer Anzahl substituierter Chalcone mit einer 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe (als Acylphenylgruppe) wurde berichtet, dass sie ausgezeichnete Antitumoraktivität aufweisen (Hiromitsu, 1996; Ducki et al., 1998; Akihiko, 1986). Diese Verbindungen weisen die folgende allgemeine Formel auf:
    Figure 00020001
  • Auf überraschende und unerwartete Weise wurde nun erkannt, dass substituierte Chalcone mit einer 3,5-Dimethoxyphenylgruppe (als Acylphenylgruppe) äußerst wirksame Antikrebsaktivität und/oder entzündungshemmende Aktivität aufweisen.
  • Von einer solchen Verbindung, die nachstehend gezeigt ist (Chemical Abstracts Registry Number 169803-62-7), wurde bereits berichtet (Berryman et al., 1995, 1997), doch lediglich als Zwischenprodukt, das zur Herstellung von 5H-Furan-2-on-Verbindungen verwendet wird, von denen berichtet wird, dass sie als Endothelin-Antagonisten eingesetzt werden können. Insbesondere die nachstehend gezeigte Verbindung wurde aus 3,5-Dimethoxyacetophenon und 4-Methoxybenzaldehyd hergestellt (Beispiel 122, S. 146, in Berryman et al., 1995), daraufhin derivatisiert (Beispiele 123 und 124, S. 147 u. 148) und dann als Reagens verwendet, um zahlreiche 5H-Furan-2-on-Verbindungen herzustellen (Beispiele 125-135, S. 148-158).
  • Figure 00020002
  • Kharazmi et al. (PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/00114, veröffentlicht am 7. Januar 1999) beschreiben zahlreiche substituierte Chalcone, die angeblich für die Behandlung von u. a. Entzündungserkrankungen und Neoplasien geeignet sind. Siehe etwa Beispiel 1 (S. 71-94) darin; das nachstehend gezeigte Ringnummerierungsschema ist darin auf S. 132 veranschaulicht. Keine der darin beschriebenen Verbindungen weist einen B-Ring auf, der 3',5'-Dimethoxyphenyl ist.
  • Figure 00030001
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00030002
    worin
    X -H, -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2 ist;
    Y -H oder eine C1-4-Alkylgruppe ist;
    Z -H oder -OCH3 ist;
    R1 -H, eine C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Fluoralkylgruppe ist;
    R2 -h, eine C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Fluoralkylgruppe ist; und
    R3 -H, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe ist;
    sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und geschützte Formen davon; mit der Maßgabe, dass X, Y, Z, R1 und R2 nicht allesamt -H sind.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X -H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X -OH.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y -H, -CH3 oder -CH2CH3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y -H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y -CH3 oder -CH2CH3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Z -H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Z -OCH3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind R1 und R2 unabhängig voneinander -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind sowohl R1 als auch R2 -H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R3 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 oder -Ph.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die eine hierin beschriebene Verbindung (ohne die Ausnahme) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Ebenfalls hierin beschrieben wird ein Verfahren zur Behandlung eines proliferativen Leidens eines Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin beschriebenen Verbindung (ohne die Ausnahme) an den Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das proliferative Leiden Krebs.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine hierin beschriebene Verbindung (ohne die Ausnahme) zur Verwendung in einem Behandlungsverfahren für den menschlichen oder einen Tierkörper.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer hierin beschriebenen Verbindung (ohne die Ausnahme) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines proliferativen Leidens. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das proliferative Leiden Krebs.
  • Ebenfalls hierin beschrieben wird ein Verfahren zur prophylaktischen Behandlung eines proliferativen Leidens bei einem Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin beschriebenen Verbindung (ohne die Ausnahme) an diesen Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das proliferative Leiden Krebs.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer hierin beschriebenen Verbindung (ohne die Ausnahme) zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der prophylaktischen Behandlung eines proliferativen Leidens. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das proliferative Leiden Krebs.
  • Ebenfalls hierin beschrieben wird ein Verfahren zur Behandlung einer Entzündungserkrankung bei einem Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer hierin beschriebenen verb (ohne die Ausnahme) an den Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Entzündungserkrankung rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber, Osteoarthritis, eine entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis oder Bronchialasthma.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine hierin beschriebene Verbindung (ohne die Ausnahme), worin X -H ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Diagnose des menschlichen oder eines Tierkörpers. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Gegenwart von Tumorzellen, die das Enzym CYP1B1 exprimieren, diagnostiziert.
  • Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung einer hierin beschriebenen Verbindung (ohne die Ausnahme), worin X -H ist, zur Untersuchung auf Gegenwart von Tumorzellen, die das CYP1B1-Enzym exprimieren.
  • Ebenfalls hierin beschrieben wird ein Verfahren zur Diagnose eines Patienten bezüglich der Gegenwart von Tumorzellen, die das CYP1B1-Enzym exprimieren, umfassend:
    • (a) das Verabreichen einer hierin beschriebenen Verbindung (ohne die Ausnahme), worin X -H ist, an einen Patienten;
    • (b) das Bestimmen der Menge des entsprechenden hydroxylierten Metaboliten, worin X -OH ist, der daraufhin produziert wird; und
    • (c) das Korrelieren der Menge mit der Gegenwart oder Abwesenheit von Tumorzellen im Patienten.
  • Fachleuten wird klar sein, dass sich Merkmale und bevorzugte Ausführungsformen eines Aspekts der Erfindung auch auf andere Aspekte der Erfindung beziehen.
  • KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 ist ein Diagramm der Zählungen pro Minute (cpm) über der Konzentration von Verbindung II (DMU-120) für den in Beispiel 10 beschriebenen Splenozyten-Antiproliferationstest.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Verbindungen
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00060001
    worin:
    X -H, -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2 ist;
    Y -H oder eine C1-4-Alkylgruppe ist;
    Z -H oder -OCH3 ist;
    R1 -H, eine C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Fluoralkylgruppe ist;
    R2 -H, eine C1-4-Alkylgruppe oder C1-4-Fluoralkylgruppe ist; und
    R3 -H, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruzppe ist;
    Sowie pharmazeutisch annehmbare Salze, Ester und geschützte Formen davon.
  • Sofern die vorliegende Erfindung Verbindungen an sich betrifft, sind diese Verbindungen wie hierin definiert, mit der Maßgabe, dass X, Y, Z, R1 und R2 nicht allesamt -H sind. Diese Ausnahme gilt jedoch nicht für die vorliegende Erfindung in ihren anderen Aspekten, beispielsweise in Bezug auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, auf die Verbindungen zur medizinischen Verwendung, auf die Verwendung der Verbindungen bei der Herstellung von Medikamenten und dergleichen.
  • Es gilt anzumerken, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle die "E"-("entgegen") oder "trans"-Form aufweisen, d.h. die (gegebenenfalls substituierte) 4-Methoxyphenylgruppe (Styrylphenylgruppe) und die 3,5-Dimethoxybenzoylgruppe (Acylphenylgruppe) sind an der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der Prop-1-en-Hauptkette relativ zueinander in "trans"-Stellung angeordnet.
  • Die Bezeichnung "C1-4-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einwertige, aliphatische, gesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung "aliphatisch", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Gruppen, die unverzweigt oder verzweigt, jedoch nicht zyklisch sind. Beispiele für gesättigte unverzweigte C1-4-Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl. Beispiele für gesättigte verzweigte C1-4-Alkylgruppen umfassen Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die C1-4-Alkylgruppe Methyl oder Ethyl.
  • Die Bezeichnung "C1-4-Fluoralkylgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine C1-4-Alkylgruppe, in der zumindest ein Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt ist. Jedes Wasserstoffatom kann durch ein Fluoratom ersetzt sein, wobei in diesem Fall die Gruppe geeigneterweise als "C1-4-Perfluoralkylgruppe" bezeichnet werden kann. Beispiele für C1-4-Fluoralkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 und -C(CF3)3. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die C1-4-Fluoralkylgruppe -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3.
  • Die Bezeichnung "C1-6-Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf einwertige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination davon sein können. Die Bezeichnung "aliphatisch", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Gruppen, die unverzweigt oder verzweigt, jedoch nicht zyklisch sind. Die Bezeichnung "alizyklisch", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Gruppen, die einen Ring oder zwei oder mehrere Ringe (z.B. in Spiro-Konstellation, fusioniert, überbrückt) aufweisen, jedoch nicht aromatisch sind.
  • Beispiele für gesättigte unverzweigte C1-6-Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und n-Pentyl (Amyl).
  • Beispiele für gesättigte verzweigte C1-6-Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Neopentyl.
  • Beispiele für gesättigte alizyklische (carbozyklische) C1-6-Alkylgruppen (die auch als "C3-6-Cycloalkyl"-Gruppen bezeichnet werden) umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sowie Gruppen, die solche Gruppen umfassen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl.
  • Die Bezeichnung "C3-20-Heterocyclyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer alizyklischen (d.h. nichtaromatischen zyklischen) Verbindung erhalten wird, worin die Verbindung einen Ring, zwei oder mehrere Ringe (z.B. in Spiro-Konstellation, fusioniert, überbrückt) mit 3 bis 20 Ringatomen aufweist, wovon 1 bis 10 Atome Ring-Heteroatome, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, sind. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf, von denen 1 bis 4 Atome Ring-Heteroatome sind. "C3-20" bezeichnet Ringatome, unabhängig davon, ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt.
  • Beispiele für C3-20-heterozyklische Gruppen mit einem Stickstoffringatom umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene, die von Pyrrolidin, Pyrrolin, Pyrrolinin, Piperidin, Dihydropyridin und Tetrahydropyridin abgeleitet sind.
  • Beispiele für C3-20-heterozyklische Gruppen mit einem Sauerstoffringatom umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene, die von Oxolan (Tetrahydrofuran), Oxol (Dihydrofuran), Oxan (Tetrahydropyran), Dihydropyran und Pyran abgeleitet sind.
  • Beispiele für C3-20-heterozyklische Gruppen mit einem Schwefelringatom umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene, die von Thiolan und Tetrahydrothiopyran abgeleitet sind.
  • Beispiele für C3-20-heterozyklische Gruppen mit zwei Stickstoffringatomen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene, die von Imidazolidin, Imidazolin und Piperazin abgeleitet sind.
  • Beispiele für C3-20-heterozyklische Gruppen mit einem Stickstoffringatom und einem Sauerstoffringatom umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene, die von Tetrahydrooxazol, Dihydrooxazol, Tetrahydroisoxazol, Dihydroisoxazol, Morpholin, Tetrahydrooxazin und Dihydrooxazin abgeleitet sind.
  • Beispiele für C3-20-heterozyklische Gruppen mit einem Sauerstoffringatom und einem Schwefelringatom umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Oxathiolan und Oxathian.
  • Die Bezeichnung "C5-20-Aryl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms aus einem Ringatom einer aromatischen Verbindung erhalten wird, worin die Verbindung einen Ring oder zwei oder mehrere fusionierte Ringe aufweist und 5 bis 20 Ringatome aufweist. Die Ringatome können alle Kohlenstoffatome sein, wie dies in "Carboarylgruppen" der Fall ist, oder sie können ein oder mehrere Heteroatome (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel) umfassen, wie dies in "Heteroaryl gruppen" der Fall ist. Im letztgenannten Fall kann die Gruppe geeigneterweise als "C5-20-Heteroaryl"-Gruppe bezeichnet werden, worin "C5-20" Ringatome bezeichnet, unabhängig davon, ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf, von denen 0 bis 4 Atome Ring-Heteroatome sind.
  • Beispiele für C5-20-Arylgruppen, die keine Heteroatome aufweisen (d.h. Carboarylgruppen), umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Phenyl und Naphthyl.
  • Beispiele für C5-20-Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyranyl, Pyronyl, Benzopyronyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxatriazolyl, Oxathiazolyl und Oxathiazinyl.
  • Die oben genannten C1-6-Alkyl-, C3-20-Heterocyclyl- und C5-20-Arylgruppen können selbst gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein. Beispiele für solche Substituenten umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf C1-6-Alkyl-, C3-20-Heterocyclyl- und C5-20-Arylgruppen sowie Halogen-, Hydroxy- und Carbonsäuregruppen.
  • Die Bezeichnung "C1-6-Alkyl-C5-20-aryl", wie hierin verwendet, beschreibt beispielsweise bestimmte C5-20-Arylgruppen, die mit einer C1-6-Alkylgruppe substituiert sind. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Tolyl, Xylyl, Mesityl und Cumenyl.
  • Die Bezeichnung "C5-20-Aryl-C1-6-alkyl", wie hierin verwendet, beschreibt bestimmte C1-6-Alkylgruppen, die mit einer C5-20-Arylgruppe substituiert sind. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Benzyl, Tolylmethyl und Phenylethyl.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X -H, und Y, Z, R1 und R2 sind wie oben definiert. Solche Verbindungen können geeigneterweise hierin als "nichthydroxylierte Verbindungen" bezeichnet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2, und Y, Z, R1, R2 und R3 sind wie oben definiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X -OH, und Y, Z, R1, R2 und R3 sind wie oben definiert. Solche Verbindungen können geeigneterweise hierin als "hydroxylierte Verbindungen" bezeichnet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist X -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2, und Y, Z, R1, R2 und R3 sind wie oben definiert. Solche Verbindungen können hierin geeigneterweise als "veresterte Verbindungen" bezeichnet werden.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y -H, -CH3 oder -CH2CH3, und X und Z sind wie oben definiert. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Y -H, und X und Z sind wie oben definiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist Z -H, und X und Y sind wie oben definiert.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind R1 und R2 unabhängig voneinander -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind R1 und R2 unabhängig voneinander -H, -CH3 oder -CH2CH3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind R1 und R2 unabhängig voneinander -H, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform sind sowohl R1 als auch R2 -H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist nur einer von R1 und R2 -H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist weder R1 noch R2 -H.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist einer von R1 und R2 -H, und der andere ist -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist R3 -CH3 (sodass -C(O=)R3 -C(=O)CH3, d.h. Acetyl ist); -CH2CH3 (sodass -C(O=)R3 -C(=O)CH2CH3, d.h. Propionyl ist); -C(CH3)3 (sodass -C(O=)R3 -C(=O)C(CH3)3, d.h. Pivaloyl ist); oder -Ph (sodass -C(=O)R3 -C(=O)Ph, d.h. Benzoyl ist).
  • In einer bevorzugten Ausführungsform gilt:
    X ist -H, -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2;
    Y ist -H, -CH3 oder -CH2CH3;
    Z ist -H oder -OCH3;
    R1 ist -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3;
    R2 ist -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3; und
    R3 ist -H, -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 oder -Ph;
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur auf und wird hierin als Verbindung II bezeichnet (oder auch als DMU-120, (E)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on bezeichnet):
    Figure 00120001
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur auf und wird hierin als Verbindung III bezeichnet (oder auch als DMU-153, (E)-1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on bezeichnet):
    Figure 00120002
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur auf und wird hierin als Verbindung IV bezeichnet (oder auch als DMU-162, (E)-1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on bezeichnet):
    Figure 00130001
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur auf und wird hierin als Verbindung V bezeichnet (oder auch als DMU-436, (E)-2-(4-Methoxyphenyl-4-(3,5-dimethoxyphenyl)but-2-en-4-on bezeichnet):
    Figure 00130002
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur auf und wird hierin als Verbindung VI bezeichnet (oder auch als DMU-428, (E)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on bezeichnet):
    Figure 00130003
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur auf und wird hierin als Verbindung VII bezeichnet (oder auch als DMU-170, (E)-1-(3-Acetoxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on bezeichnet):
    Figure 00140001
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur ((E)-1-(3-Methyl-4-methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on) auf:
    Figure 00140002
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur ((E)-1-(3-Hydroxy-4-methoxy-5-methylphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on) auf:
    Figure 00140003
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur ((E)-1-(2,4-Dimethoxy-5-hydroxy-phenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on) auf:
    Figure 00150001
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur ((E)-1-(2,4-Dimethoxy-3-methyl-phenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop1-en-3-on) auf:
    Figure 00150002
  • In einer Ausführungsform weist die Verbindung die folgende Struktur ((E)-1-(2,4-Dimethoxy-3-methyl-4-hydroxy-phenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on) auf:
    Figure 00150003
  • Isomere, Salze, Hydrate, geschützte Formen und Prodrugs
  • Eine bestimmte Verbindung kann in einer oder mehreren bestimmten geometrischen, optischen, enantiomeren, diastereomeren, epimeren, stereoisomeren, tautomeren, Konformations- oder anomeren Formen vorliegen, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf cis- und trans-Formen; E- und Z-Formen; c-, t- und r-Formen; endo- und exo-Formen; R-, S- und meso-Formen; D- und L-Formen; (+)- und (–)-Formen; Keto- und Enol-Formen; syn- und anti-Formen; synklinaler und antiklinaler Formen; α- und β-Formen, axialer und äquatorialer Formen; Boot-, Sessel-, Twist-, Envelope- und Halbsessel-Formen; und Kombinationen davon, die hierin nachstehend kollektiv als "Isomere" (oder "isomere Formen") bezeichnet werden. Es gilt anzumerken, dass aus der Bezeichnung "Isomere", wie hierin verwendet, insbesondere Struktur- (oder Konstitutions-) Isomere (d.h. Isomere, die sich bezüglich der Verbindungen zwischen den Atomen und nicht nur durch die Anordnung der Atome im Raum unterscheiden) ausgeschlossen sind. Beispielsweise ist ein Verweis auf eine Methoxygruppe -OCH3 nicht als Verweis auf ihr Strukturisomer, d.h. eine Hydroxymethylgruppe -CH2OH zu verstehen. Ein Verweis auf eine Klasse von Strukturen jedoch kann durchwegs strukturisomere Formen, die ebenfalls zu dieser Klasse gehören, umfassen (z.B. umfasst C1-6-Alkyl n-Propyl und Isopropyl; Butyl umfasst n-, Iso-, sec- und tert-Butyl; Methoxyphenyl umfasst o-, m- und p-Methoxyphenyl).
  • Sofern nicht anders angegeben, umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung alle solche Isoformen, einschließlich racemischer und anderer Gemische davon. Verfahren zur Herstellung (z.B. asymmetrische Synthese) und Trennung (z.B. mittels fraktionierter Kristallisation und Chromatographie) solcher isomerer Formen sind entweder auf dem Gebiet der Erfindung bekannt oder sind leicht durch Anpassung der hierin erläuterten Verfahren auf bekannte Weise zugänglich.
  • Wie oben bereits angemerkt, weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung alle die "E"-("entgegen") oder "trans"-Form auf, d.h. die (gegebenenfalls substituierte) 4-Methoxy-phenylgruppe (Styrylphenylgruppe) und die 3,5-Dimethoxybenzoyl gruppe (Acylphenylgruppe) sind an der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der Prop-1-en-Hauptkette, relativ zueinander in "trans"-Stellung angeordnet.
  • Es kann geeignet oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Salz der aktiven Verbindung, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz, herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze werden von Berge et al. (1977) erläutert.
  • Ist die Verbindung beispielsweise anionisch oder weist sie eine funktionelle Gruppe auf, die anionisch sein kann (z.B. kann -COOH -COO– sein; -OSO3H kann -OSO3 – sein; -OP(=O)(OH)2 kann -OP(=O)(OH)O– oder -OP(=O)(O–)2) sein), so kann mit einem geeigneten Kation ein Salz gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Kationen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Alkalimetallionen, wie z.B. Na+ und K+, Erdalkalimetallkationen, wie z.B. Ca2+ und Mg2+, und andere Kationen, wie z.B. Al+3. Beispiele für geeignete organische Kationen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf das Ammoniumion (d.h. NH4 +) und substituierte Ammoniumionen (z.B. NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +). Beispiele für geeignete substituierte Ammoniumionen sind jene, die von Ethylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin abgeleitet sind. Ein Beispiel für ein übliches quaternäres Ammoniumion ist N(CH3)4 +.
  • Ist die Verbindung kationisch oder weist sie eine funktionelle Gruppe auf, die kationisch sein kann (z.B. -NH2 kann -NH3 + sein), so kann mit einem geeigneten Anion ein Salz gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Anionen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf jene, die von den folgenden anorganischen Säuren abgeleitet sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, schwefelige Säure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Phosphorsäure und phosphorige Säure. Beispiele für geeignete organische Anionen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Anionen der folgenden organischen Säuren: Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Suberinsäure, Sebacinsäure, Sterinsäure, n-Caprylsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Chlorbenzoesäure, Methylbenzoesäure, Dinitrobenzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetyoxybenzoesäure, Ameisensäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und n-Valeriansäure.
  • Es kann geeignet oder wünschenswert sein, ein entsprechendes Hydrat, beispielsweise das Monohydrat, Dihydrat, Trihydrat und dergleichen, der aktiven Verbindung herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten.
  • Es kann geeignet oder wünschenswert sein, die aktive Verbindung in einer chemisch geschützten Form herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten. Die Bezeichnung "chemisch geschützte Form", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, in der eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen vor unerwünschten chemischen Reaktionen geschützt werden, d.h. dass diese Gruppen in Form einer geschützten oder Schutzgruppe (auch bekannt als maskierte oder Maskierungsgruppe und als blockierte oder Blockierungsgruppe) vorliegen.
  • Eine Hydroxygruppe beispielsweise kann als Ether (-OR) oder Ester (-OC(=O)R) geschützt werden, beispielsweise als t-Butylether; Benzyl-, Benzhydryl- (Diphenylmethyl-) oder Trityl- (Triphenylmethyl-)ether; Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylether; oder Acetylester (-OC(=O)CH3, -OAc).
  • Eine Aldehyd- oder Ketongruppe beispielsweise kann als Acetal bzw. Ketal geschützt werden, indem die Carbonylgruppe (>C=O) durch Reaktion mit beispielsweise einem primären Alkohol zu einem Diether (>C(OR)2) umgesetzt wird. Die Aldehyd- oder Ketongruppe wird leicht mittels Hydrolyse unter Verwendung eines großen Überschusses an Wasser in Gegenwart von Säure wiederhergestellt. Die Ketongruppe der vorliegenden Verbindungen beispielsweise kann in Form einer Schiff'schen Base durch Kondensation mit einem geeigneten Amin oder als Oxim durch Reaktion mit Hydroxylamin geschützt werden.
  • Es kann geeignet oder wünschenswert sein, die aktive Verbindung in Form eines Prodrugs herzustellen, zu reinigen und/oder zu verarbeiten. Die Bezeichnung "Prodrug", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die, wenn sie Metabolismus unterzogen wird, die erwünschte aktive Verbindung ergibt. Typischerweise ist das Prodrug inaktiv oder weniger aktiv als die aktive Verbindung, kann jedoch für einfachen Umgang damit, vorteilhafte Verabreichung oder günstige metabolische Eigenschaften sorgen. Manche Prodrugs beispielsweise sind Ester der aktiven Verbindung; während des Metabolismus wird die Estergruppe gespalten, um das aktive Arzneimittel zu ergeben. Auch können manche Prodrugs enzymatisch gespalten werden, um den Wirkstoff, oder eine Verbindung, die bei weiterer chemischer Reaktion den Wirkstoff ergibt, zu ergeben. Beispielsweise kann das Prodrug ein Zuckerderivat oder ein anderes Glykosidkonjugat sein, oder es kann ein Aminosäureesterderivat sein.
  • Synthese
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können beispielsweise durch Aldolkondensation der entsprechenden Carbonylverbindungen A und B, wie im nachstehenden Schema 1 veranschaulicht, hergestellt werden.
  • Figure 00190001
    Schema 1
  • Verbindung III beispielsweise kann durch Rühren einer Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd und 3,5-Dimethoxyacetophenon in Methanol (als Lösungsmittel) mit zugesetzter wässriger Natriumhydroxidlösung (als basischer Katalysator) 18 h lang bei Umgebungstemperatur hergestellt werden. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, um das Produkt zu ergeben, das anschließend abfiltriert wird. Die Reaktion wird nachstehend in Schema 2 veranschaulicht.
  • Figure 00200001
    Schema 2
  • Zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen beispielsweise R1 und/oder R2 nicht Wasserstoff sind, werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
  • Verbindungen, in denen X -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)2(OH)2 ist, können aus ihren Hydroxyanaloga (worin X -OH ist) durch Umsetzung mit einer organischen Säure (d.h. R3COOH) oder einer anorganischen Säure (d.h. Schwefelsäure, H2SO4; Phosphorsäure, H3PO4) hergestellt werden.
  • Die Gruppen -OS(=O)2OH und -OP(=O)2(OH)2 können als solche, in Form der freien Säure, oder als Salz oder Ester davon, wie oben erläutert, vorliegen. Beispielsweise kann die Gruppe -OS(=O)2OH als -OS(=O)2O–M+ vorliegen, worin M+ ein geeignetes Kation ist. Beispiele für geeignete Kationen wurden bereits oben erläutert. In einer Ausführungsform liegt die Gruppe -OP(O)2(OH)2 als Dinatriumsalz -OP(=O)2(O-)2-(Na+)2 vor. Andere Salze und Ester werden von Pettit et al., 1995, beschrieben.
  • Aktive Verbindungen und Prodrugs von aktiven Verbindungen
  • Wie in den nachstehenden Beispielen gezeigt, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hoch wirksame antiproliferative Mittel und/oder Prodrugs von hoch wirksamen antiproliferativen Mitteln.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geringe oder mäßige Eigenaktivität zeigen, können als Prodrugs wirken und können metabolisch aktiviert werden, um wirksamere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hervorzubringen. Dies ist besonders im Fall von Krebstherapie nützlich, wo metabolische Aktivierung durch ein Enzym erzielt werden kann, das in Tumoren exprimiert wird. Beispielsweise wurde für das Cytochrom-P-450-Enzym CYP1B1 gezeigt, dass es spezifisch in Tumorzellen exprimiert wird, jedoch in den entsprechenden normalen Geweben nicht zu finden ist. Für dieses Enzym wurde erkannt, dass es in zahlreichen verschiedenen Tumoren, wie z.B. Gehirn-, Brust-, Kolon-, Magen-, Ovarial- und Prostatakrebs, exprimiert wird (Murray et al., 1997).
  • Verbindung III beispielsweise ist ein sehr wirksames krebsbekämpfendes Mittel mit einer Aktivität, die gegen zahlreiche menschliche Tumorzelllinien gerichtet ist. Verbindung II weist geringe Eigenaktivität auf, wird jedoch mittels einer aromatischen Hydroxylierungsreaktion durch CYP1B1 metabolisiert, um so das wirksame Antikrebsmittel, Verbindung III, zu bilden. Auf diese Weise kann Verbindung II als nichttoxisches Prodrug wirken, das durch CYP1B1 aktiviert wird und so die hoch wirksame Antikrebsverbindung der Formel III bildet, wie im nachstehenden Schema 3 veranschaulicht wird.
  • Figure 00220001
    Schema 3
  • In solchen Fällen dient das Prodrug als selektives Antikrebsmittel mit geringer Eigentoxizität. Darüber hinaus sind Prodrugs mit geringer Eigenzytotoxizität, die nur bei Eintritt in Tumorzellen, die das CYP1B1-Enzym enthalten, aktiviert werden, nicht nur zur Behandlung von Krebs nützlich, sondern auch als ein prophylaktisches Mittel zur Prävention von Krebs (d.h. als Krebsprophylaxe).
  • Darüber hinaus weist der hydroxylierte Metabolit, Verbindung III, viel stärkere Fluoreszenz als das Prodrug, Verbindung II, auf, und diese Eigenschaft kann bei der Diagnose von Krebs durch Detektieren und/oder Messen der Bildung des hydroxylierten Metaboliten genützt werden.
  • Ebenfalls hierin beschrieben wird ein Verfahren zur Diagnose eines Patienten mittels Nachweis der Gegenwart von Tumorzellen, die das CYP1B1-Enzym exprimieren, Folgendes umfassend:
    • (a) das Verabreichen eines nicht-hydroxylierten Prodrugs, wie hierin beschrieben, worin X -H ist (z.B. Verbindung II), an den Patienten;
    • (b) das Bestimmen der Menge des entsprechenden hydroxylierten Metaboliten, worin X -OH ist (z.B. Verbindung III), der daraufhin produziert wird; und
    • (c) das Korrelieren der Menge mit der Gegenwart oder Abwesenheit von Tumorzellen im Patienten.
  • Verwendung der Verbindungen
  • Die vorliegende Erfindung stellt aktive Verbindungen, insbesondere aktive substituierte 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-one, bereit, die Zellproliferation regulieren, sowie Verfahren zur Regulation von Zellproliferation, umfassend das Kontaktieren einer Zelle mit einer wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, entweder in vitro oder in vivo.
  • Die Bezeichnung "aktiv", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen, die in der Lage sind, Zellproliferation zu regulieren, und umfasst insbesondere sowohl Verbindungen mit Eigenaktivität (Wirkstoffe) als auch Prodrugs solcher Verbindungen, worin diese Prodrugs selbst nur wenig oder keine Eigenaktivität aufweisen.
  • Der durchschnittliche Fachmann ist durchaus in der Lage zu bestimmen, ob eine Kandidatenverbindung aktiv ist oder nicht, d.h. die Zellproliferation für eine bestimmte Zelllinie reguliert oder nicht. Beispielsweise wird in den nachstehenden Beispielen ein Test beschrieben, der auf praktische Weise eingesetzt werden kann, um die Proliferationsregulation zu bewerten, die von einer bestimmten Verbindung bereitgestellt wird.
  • Beispielsweise kann eine Probe von Zellen (z.B. aus einem Tumor) in vitro gezüchtet und eine Kandidatenverbindung mit den Zellen in Kontakt gebracht und die Wirkung der Verbindung auf jene Zellen beobachtet werden. Als Beispiele für "Wirkung" kann der morphologische Zustand der Zellen bestimmt werden (z.B. lebend oder tot), oder auch die Expressionsniveaus von Genen, die mit Zellzyklusregulation assoziiert sind. Wird für die Kandidatenverbindung erkannt, dass sie einen Einfluss auf die Zellen zeigt, so kann diese als ein prognostischer oder diagnostischer Marker für die Wirksamkeit der Verbindung in Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der den Tumor oder einen Tumor desselben Zelltyps in sich trägt, verwendet werden.
  • Somit stellt in einem Aspekt die vorliegende Erfindung antiproliferative Mittel bereit. Die Bezeichnung "antiproliferatives Mittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die ein proliferatives Leiden behandelt, (d.h. eine Verbindung, die bei der Behandlung eines proliferativen Leidens nützlich ist).
  • Die Bezeichnungen "Zellproliferation", "proliferatives Leiden", "proliferative Störung" und "proliferative Erkrankung" werden hierin synonym verwendet und beziehen sich auf eine unerwünschte oder unkontrollierte Zellproliferation von überschüssigen oder anormalen Zellen, die unerwünscht ist, wie z.B. neoplastisches oder hyperplastisches Wachstum, unabhängig davon, ob in vitro oder in vivo. Beispiele für proliferative Leiden umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf prämaligne und maligne Zellproliferation, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf maligne Neoplasmen und Tumoren, Krebsarten, Leukämiearten, Psoriasis, Knochenerkrankungen, fibroproliferative Störungen (z.B. von Bindegeweben) und Atherosklerose. Jeder beliebige Zelltyp kann behandelt werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Lunge, Kolon, Brust, Eierstock, Prostata, Leber, Bauchspeicheldrüse, Gehirn und Haut.
  • Antiproliferative Verbindungen der vorliegenden Erfindung finden Anwendung bei der Behandlung von Krebs, und somit stellt die vorliegende Erfindung weiters Antikrebsmittel bereit. Die Bezeichnung "Antikrebsmittel", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Verbindung, die einen Krebs behandelt (d.h. eine Verbindung, die bei der Behandlung von Krebs nützlich ist). Die krebsbekämpfende Wirkung kann durch einen oder mehrere Mechanismen eintreten, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf Regulierung von Zellproliferation, Inhibierung von Angiogenese (Bildung neuer Blutgefäße), Inhibierung von Metastasenbildung (Ausbreitung eines Tumors von seinem Ursprungsort aus), Inhibierung von Invasion (Ausbreitung von Tumorzellen in benachbarte normale Strukturen) oder Förderung von Apoptose (programmierten Zelltod).
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch aktive Verbindungen, insbesondere aktive substituierte 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-prop-1-en-3-one, bereit, die bei der Behandlung von entzündlichen Leiden nützlich sind. Beispielsweise zeigen solche Verbindungen das Wachstum herabregulierende Wirkungen auf Splenozyten. Beispiele für inflammatorische Leiden umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber, Osteoarthritis, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis und Bronchialasthma.
  • Die Erfindung stellt weiters aktive Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder Tierkörpers bereit. Solch ein Verfahren kann das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, an ein Individuum umfassen.
  • Die Bezeichnung "Behandlung", wie hierin im Zusammenhang mit dem Behandeln eines Leidens verwendet, bezieht sich im Allgemeinen auf die Behandlung und Therapie, entweder eines Menschen oder eines Tiers (z.B. in veterinären Anwendungen), im Rahmen derer eine gewisse erwünschte therapeutische Wirkung, beispielsweise die Inhibierung des Fortschreitens des Leidens, erzielt wird, und umfasst eine Reduktion der Geschwindigkeit des Fortschreitens, ein vollständiges Anhalten des Fortschreitens, eine Verbesserung des Leidens sowie die Heilung des Leidens. Behandlung als prophylaktische Maßnahme ist ebenfalls eingebunden.
  • Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bezieht sich auf jene Menge einer aktiven Verbindung oder eines Materials, einer Zusammensetzung oder einer Dosierungsform, die eine aktive Verbindung enthält, die zum Hervorrufen einer bestimmten therapeutischen Wirkung, entsprechend einem angemessenen Verhältnis zwischen Nutzen und Risiko, wirksam ist.
  • Die Erfindung stellt weiters die Verwendung einer aktiven Verbindung zur Herstellung eines Medikaments, beispielsweise zur Behandlung eines proliferativen Leidens oder einer entzündlichen Erkrankung, wie zuvor erläutert, bereit.
  • Ebenfalls hierin beschrieben wird ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder eines Tierkörpers, worin das Verfahren das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, an ein Individuum, das einer Behandlung bedarf, umfasst.
  • Aktive Verbindungen können auch als Teil eines In-vitro-Tests verwendet werden, beispielsweise um zu bestimmen, ob ein Kandidatenwirt dazu neigt, von der Behandlung mit der betreffenden Verbindung profitieren zu können.
  • Aktive Verbindungen können auch als ein Standard beispielsweise in einem Test verwendet werden, um andere aktive Verbindungen, andere antiproliferative Mittel, andere entzündungshemmende Mittel und dergleichen zu identifizieren.
  • Verabreichung
  • Die aktive Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung, die die aktive Verbindung umfasst, kann einem Individuum auf jedem beliebigen Weg verabreicht werden, ob systemisch/peripher oder an der Stelle der erwünschten Wirkung, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf orale (z.B. durch Schlucken); topische (einschließlich transdermaler, intranasaler, okulärer, bukkaler und sublingualer); pulmonale (z.B. durch Inhalationstherapie unter Verwendung eines Aerosols beispielsweise); rektale; vaginale; parenterale, beispielsweise durch Injektion, einschließlich subkutaner, intradermaler, intramuskulärer, intravenöser, intraarterieller, intrakardialer, intrathekaler, intraspinaler, intrakapsulärer, subkapsulärer, intraorbitaler, intraperitonealer, intratrachealer, subkutikulärer, intraartikulärer, subarachnoidaler und intranasaler, Verabreichung.
  • Das Individuum kann ein Eukaryot, ein Tier, ein Wirbeltier, ein Säugetier, ein Nagetier (z.B. ein Meerschweinchen, ein Hamster, eine Ratte, eine Maus), ein murines Tier (z.B. eine Maus), ein simianes Tier (z.B. ein Schimpanse) oder ein Mensch sein.
  • Formulierungen
  • Obwohl es möglich ist, dass der Wirkstoff alleine verabreicht wird, wird bevorzugt, ihn in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung (z.B. Formulierung) bereitzustellen, die zumindest einen Wirkstoff, wie oben definiert, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Arzneimittelträgern, Verdünnungsmitteln, Puffern, Adjuvanzien, Stabilisatoren oder anderen Materialien, die Fachleuten durchwegs bekannt sind, und gegebenenfalls anderen therapeutischen Mitteln umfasst.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbar", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen, die, im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung, zur Verwendung in Kontakt mit den Geweben eines Individuums (z.B. eines Menschen) ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine andere Komplikation, entsprechend einem vernünftigen Verhältnis von Nutzen zu Risiko, geeignet sind. Jeder Träger, Arzneimittelträger und dergleichen muss auch in dem Sinne "annehmbar" sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist.
  • Die Formulierungen können geeigneterweise in Einheitsdosierungsform vorhanden sein und können mittels jeglichen Verfahrens, das auf dem Gebiet der Pharmazeutik bekannt ist, hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen den Schritt des Verbindens des aktiven Bestandteils mit dem Träger, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen besteht. Im Allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichförmiges und enges Vermischen des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beiden Arten von Trägern, und anschließend, sofern erforderlich, durch Formen des Produkts hergestellt.
  • Formulierungen können in Form von Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Tabletten, Pastillen, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Cachets, Pillen, Ampul len, Zäpfchen, Pessaren, Salben, Gelen, Pasten, Cremen, Sprays, Schäumen, Lotionen, Ölen, Boli, Latwergen oder Aerosolen vorliegen.
  • Formulierungen, die zur oralen Verabreichung (z.B. durch Schlucken) geeignet sind, können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Cachets oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten; als Pulver oder in Form von Granulaten; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit; oder als Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion; als Bolus; als Electuarium; oder als Paste vorliegen.
  • Eine Tablette kann durch Press- oder Gussformen, gegebenenfalls unter Zusatz eines oder mehrerer zusätzlicher Bestandteile, hergestellt werden. Gepresste Tabletten können durch Komprimieren des Wirkstoffs in leicht fließender Form, wie z.B. in Form eines Pulvers oder in Form von Granulaten, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel (z.B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, Abbaumittel (z.B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), Tensid oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Gussgeformte Tabletten können durch Gussformen eines Gemisches der pulvrigen Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder mit Prägungen versehen werden und können unter Verwendung von beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose in variierenden Anteilen so formuliert werden, dass sie langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen aktiven Bestandteils ermöglichen und dadurch das erwünschte Freisetzungsprofil bereitstellen. Tabletten können gegebenenfalls mit einer enteralen Beschichtung versehen werden, um Freisetzung in Teilen des Verdauungstraktes außer dem Magen bereitzustellen.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung (z.B. transdermal, intranasal, okulär, bukkal und sublingual) geeignet sind, können als eine Salbe, Creme, Suspension, Lotion, Pulver, Lösung, Paste, Gel, Spray, Aerosol oder Öl formuliert werden. Alternativ dazu kann eine Formulierung ein Pflaster oder eine Aufbereitung in Form einer Binde oder eines selbstklebenden Pflasters, das bzw. die mit Wirkstoffen und gegebenenfalls einem oder mehreren Arzneimittelträgern oder Verdünnungsmitteln imprägniert ist, umfassen.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, die den Wirkstoff in einer Basis mit Geschmack, üblicherweise Saccharose und Gummiarabicum oder Traganth, umfassen; Pastillen, die den Wirkstoff in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummiarabicum umfassen; und Mundspülungen, die den aktiven Bestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in das Auge geeignet sind, umfassen auch Augentropfen, in denen der Wirkstoff in einen geeigneten Träger eingebunden oder in diesem suspendiert ist, insbesondere in einen/m wässrigen Lösungsmittel für den Wirkstoff.
  • Formulierungen, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind, worin der Träger ein Feststoff ist, umfassen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 μm, das auf die Weise verabreicht wird, wie auch Schnupftabak eingenommen wird, d.h. durch rasches Inhalieren durch den Nasengang aus einem Behältnis für das Pulver, das nahe an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, in denen der Träger eine Flüssigkeit zur Verabreichung als beispielsweise Nasenspray, Nasentropfen oder zur Aerosol-Verabreichung durch einen Zerstäuber ist, umfassen wässrige oder ölige Lösungen des Wirkstoffs.
  • Formulierungen, die zur topischen Verabreichung über die Haut geeignet sind, umfassen Salben, Cremen und Emulsionen. Wird der Wirkstoff in Form einer Salbe formuliert, so kann er gegebenenfalls entweder mit einer Paraffinbasis oder einer mit Wasser vermischbaren Salbenbasis verwendet werden. Alternativ dazu können die Wirkstoffs in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremenbasis formuliert werden. Sofern erwünscht, kann die wässrige Phase der Cremenbasis beispielsweise zumindest etwa 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, d.h. eines Alkohols mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, wie z.B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglykol und Gemischen davon, umfassen. Die topischen Formulierungen können wünschenswerterweise eine Verbindung umfassen, die Absorption oder Penetration des aktiven Bestandteils durch die Haut oder andere beeinträchtigte Bereiche fördert. Beispiele für solche dermalen Penetrationsbeschleuniger umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga.
  • Wird sie als topische Emulsion formuliert, so kann die ölige Phase gegebenenfalls nur einen Emulgator (auch als Emulgent bekannt) umfassen, oder sie kann ein Gemisch aus zumindest einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder sowohl mit einem Fett als auch einem Öl umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator eingebunden, der als Stabilisator wirkt. Auch wird bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzubinden. Zusammen ergeben der/die Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das so genannte emulgierende Wachs, und das Wachs ergibt zusammen mit dem Öl und/oder dem Fett die so genannte emulgierende Salbenbasis, die die disperse Ölphase der Cremenformulierungen bildet.
  • Geeignete Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat. Die Auswahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung basiert auf der Erzielung der erwünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen verwendet werden können, sehr gering sein kann. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nicht fettiges, nicht färbendes und auswaschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, um das Austreten aus Tuben oder anderen Behältnissen zu vermeiden. Unverzweigte oder verzweigte, ein- oder zweibasige Alkylester wie Diisoadipat, Isoketylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnuss-Fettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch verzweigter Ester, das als Crodamol CAP bekannt ist, können verwendet werden, wobei die letzten drei bevorzugte Ester sind. Diese können, je nach den erwünschten Eigenschaften, alleine oder in Kombination eingesetzt werden. Alternativ dazu kön nen hochschmelzende Lipide, wie z.B. weißes weiches Paraffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle, verwendet werden.
  • Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, können als Zäpfchen mit einer geeigneten Basis, die beispielsweise Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst, hergestellt werden.
  • Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremen, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen hergestellt werden, die zusätzlich zum aktiven Bestandteil solche Träger enthalten, die auf dem Gebiet der Erfindung als geeignet bekannt sind.
  • Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung (z.B. durch Injektion, einschließlich kutaner, subkutaner, intramuskulärer, intravenöser und intradermaler Verabreichung) geeignet sind, umfassen wässrige und nichtwässrige, isotonische, pyrogenfreie, sterile Injektionslösungen, die Antioxidanzien, Puffer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Bakteriostatika und Gelöste enthalten können, die die Formulierung mit dem Blut des betreffenden Rezipienten isotonisch machen; und wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdickungsmittel sowie Liposomen oder andere mikropartikuläre Systeme enthalten können, die darauf abzielen, die Verbindung auf Blutkomponenten oder ein oder mehrere Organe zu richten. Beispiele für geeignete isotonische Vehikel zur Verwendung in solchen Formulierungen umfassen Natriumchloridinjektion, Ringer-Lösung oder Ringerlaktat. Typischerweise liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Lösung im Bereich von etwa 1 ng/ml bis etwa 10 μg/ml, beispielsweise von etwa 10 ng/ml bis etwa 1 μg/ml. Die Formulierungen können in versiegelten Einheitsdosis- oder Mehrfachdosis-Behältnissen, beispielsweise in Ampullen und Phiolen, vorliegen und können in einem gefriergetrockneten (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der lediglich den Zusatz des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser für Injektionen, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Spontane Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Formulierungen können in Form von Liposomen oder anderen mikropartikulären Systemen vorliegen, die dafür konzipiert sind, die aktive Verbindung auf Blutkomponenten oder ein oder mehrere Organe zu richten.
  • Dosierung
  • Es versteht sich, dass geeignete Dosierungen der aktiven Verbindungen und Zusammensetzungen, die die aktiven Verbindungen enthalten, von Patient zu Patient variieren können. Das Bestimmen der optimalen Dosierung umfasst im Allgemeinen das Abwägen der Höhe des therapeutischen Nutzens gegenüber jeglichem Risiko oder jeglichen abträglichen Nebenwirkungen der Behandlungen der vorliegenden Erfindung. Die selektierte Dosierungshöhe hängt von zahlreichen Faktoren ab, umfassend, jedoch nicht beschränkt auf die Aktivität der bestimmten Verbindung, die Art der Verabreichung, den Zeitpunkt der Verabreichung, die Exkretionsrate der Verbindung, die Dauer der Behandlung, andere Wirkstoffe, Verbindungen und/oder Materialien, die in Kombination verwendet werden, sowie Alter, Geschlecht, Gewicht, Leiden, allgemeinen Gesundheitszustand und Anamnese des Patienten. Es liegt schließlich im Ermessen des Arztes, welche Menge an Verbindung und Art der Verabreichung gewählt werden, auch wenn im Allgemeinen die Dosierung so gewählt wird, dass lokale Konzentrationen an der Wirkungsstelle erreicht werden, die die erwünschte Wirkung erzielen.
  • Eine Verabreichung in vivo kann in einer Dosis, kontinuierlich oder diskontinuierlich im Verlauf der Behandlung erfolgen. Verfahren zur Bestimmung des wirksamsten Mittels und der wirksamsten Dosierung zur Verabreichung sind Fachleuten durchwegs bekannt und variieren mit der für die Therapie verwendeten Dosierung, dem Zweck der Therapie, der behandelten Targetzelle und dem behandelten Individuum. Einfache oder mehrmalige Verabreichungen können mit jener Dosierungshöhe und jenem Dosierungsmuster durchgeführt werden, die vom behandelnden Arzt gewählt werden.
  • Im Allgemeinen liegt eine geeignete Dosierung der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Individuums pro Tag. Ist der Wirkstoff ein Salz, ein Ester, ein Prodrug oder dergleichen, so wird die zu verabreichende Menge auf Grundlage der verwandten Verbindung berechnet, und das tatsächlich zu verwendende Gewicht wird proportional erhöht.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele werden ausschließlich zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung bereitgestellt und sollen in keiner Weise als Einschränkung des Schutzumfangs der hierin beschriebenen Erfindung dienen. Sofern nicht anders angemerkt, wurden sämtliche Reagenzien bei Sigma-Aldrich, Dorset, UK, erworben.
  • Beispiel 1
  • (E)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on (Verbindung II, DMU-120)
    Figure 00330001
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxybenzaldehyd (0,709 g, 5,21 mmol) und 3,5-Dimethoxyacetophenon (0,939 g, 5,21 mmol) in Methanol (20 ml) wurde eine 50%ige Lösung (Gew./Vol.) von wässriger NaOH (4 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert (konz. HCl) und der resultierende Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus Methanol ergab das Produkt als feine blassgelbe Kristalle (1,05 g, 68 %).
    Mp 87-88°C; 1H NMR δ (CDCl3) 3.85 (6H, s, OCH3), 3.86 (3H, s, OCH3), 6.65 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.15 (2H, s), 7.35 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.75 (1H, d); 13C NMR d (CDCl3) 55.42, 55.62, 104.78, 106.25, 114.41, 119.75, 127.56, 130.26, 190.51, 144.84, 160.83, 161.69, 190.18; MS (relative Intensität) m/z 299 ([M+H]+, 100%; IR νmax (KBr)/cm–1 1650 (C=O).
  • Beispiel 2
  • (E)-1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on (Verbindung III, DMU-153)
    Figure 00340001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (0,76 g, 5 mmol) und 3,5-Dimethoxyacetophenon (0,90 g, 5 mmol) in Methanol (10 ml) wurde wässrige NaOH (4 ml, 50 % (Gew./Vol.)) zugesetzt, und das Gemisch wurde 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde angesäuert (konz. HCl, 6 ml) und der resultierende Niederschlag abfiltriert. Der rohe Feststoff wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen und Umkristallisation aus Methanol ergaben das Produkt als blassgelben Feststoff (0,75 g, 48 %).
    Mp 129°C; IR νmax (KBr)/cm–1 1660 (C=O). 1H NMR δ (CDCl3) 3.86 (6H, s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCHS), 5.73 (1H, s, OH), 6.66 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-4'), 6.65 (1H, d, J = 8.35 Hz, H-5), 7.13 (3H, m, ArH), 7.27 (1H, d, J = 2.1 Hz, H-2), 7.33 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH), 7.73 (1H, d, J = 15.6 Hz, CHCO); 13C NMR d (CDCl3) 55.67, 56.07, 105.03, 106.28, 110.62, 113.09, 120.31, 122.80, 128.56, 140.50, 144.97, 145.96, 148.91, 160.91, 190.15; MS (rel. Intensität) m/z 315 ([M+H]+, 100%); Anal. ber. (C18H18O5·0.5H2O) : C, 66.86; H, 5.92. Gef.: C, 66.83; H, 5.91.
  • Beispiel 3
  • (E)-1-(2,4-Dimethoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on (Verbindung IV, DMU-162)
    Figure 00350001
  • Ein Gemisch aus 2,4-Dimethoxybenzaldehyd (1,89 g, 0,011 mol), 3,5-Dimethoxyacetophenon (2,05 g, 0,011 mol) und 50%igem (Gew./Vol.) wässrigem Natriumhydroxid (9,1 ml, 0,11 mol) in Methanol (20 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Der gelbe Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert, nacheinander mit kaltem Methanol und Ether gewaschen und schließlich in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Reinigung durch Umkristallisation aus Methanol ergab 2,7 g (73 %) des Produkts als gelbe Kristalle.
    1H-NMR (CDCl3) 8.0 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 2H), 6.65 (m, 1H), 6.5 (dd, 1H), 6.4 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 6H). 13C NMR (CDCl3) 190.6, 163.1, 160.8, 160.4, 140.8, 140.5, 130.8, 121.5, 120.3, 117.0, 107.5, 106.2, 105.0, 98.9, 56.6, 55.5, 54.3. Massenspektrum m/e (M + 1) 329.
  • Beispiel 4
  • (E)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-(3,5-dimethoxyphenyl)but-2-en-4-on (Verbindung V, DMU-436)
    Figure 00360001
  • 3,5-Dimethoxyacetophenontrimethylsilylenolether wurde durch Umsetzung von 3,5-Dimethoxyacetophenon mit Trimethylsilyltrifluormethansulfonat in Gegenwart von Trimethylamin als Base in Dichlormethan als Lösungsmittel hergestellt. Eine Dichlormethanlösung wurde hergestellt, die 4-Methoxyacetophenon (0,3 g, 2 mmol), 3,5-Dimethoxyacetophenontrimethylsilylenolether (2 mmol) und Triethylamin (0,55 ml, 4 mmol) enthielt. Zu dieser Lösung wurde Trifluoressigsäureanhydrid (0,28 ml, 2 mmol), gefolgt von Titan(IV)-chlorid (0,38 g, 2 mmol), zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 4 h lang gerührt. Das Produkt wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Petroleum:Ether (40:60 Vol./Vol.) mittels ansteigender Ethylacetat-Gradientenelution von 0 auf 25 %) gereinigt, um das Produkt als farbloses Öl zu ergeben.
    Massenspektrum m/e (M+1) 313.
  • Beispiel 5
  • (E)-1-(4-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on (Verbindung VI, DMU-428)
    Figure 00370001
    • (a) 3,5-Dimethoxybenzaldehyd (1 g, 6 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde innerhalb von 15 min zu Ethylmagnesiumbromid (7,23 ml (1,0 M Lösung in Tetrahydrofuran), 7,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0 °C unter Stickstoff zugesetzt. Nach Rückflusserhitzen des Gemisches über 18 h wurde eine graue Lösung erhalten. Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von Eis und Zutropfen von 1 M Salzsäure (20 ml) gequencht, und die wässrige Phase wurde mit Ether (3 × 25 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Reinigung mittels Säulenchromatographie (SiO2, Petroleum:Ether (40:60 Vol./Vol.) mit einem ansteigenden Ethylacetat-Gradienten von 0 auf 20 %) ergab 0,85 g (72 %) des Alkohols als gelbes Öl.
    • (b) Zu einer gerührten Lösung von Dimethylsulfoxid (0,694 ml, 9,8 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) mit –78 °C wurde im Verlauf von 15 min Oxalylchlorid (0,424 ml, 4,9 mmol) unter Stickstoff zugesetzt. Die Lösung wurde 15 min lang bei –78 °C gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte, und anschließend wurde eine Lösung des Alkohols (0,85 g, 4,3 mmol) in Dichlormethan (5 ml) im Verlauf von 15 min zugesetzt. Das Gemisch wurde bei –78 °C weitere 30 min lang gerührt, bevor Triethylamin (3,0 ml, 21,6 mmol) im Verlauf von 10 min zugesetzt wurde, dies wurde weitere 5 min lang bei –78 °C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen und 2 h lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde nacheinander mit 1 M Salzsäure (2 × 15 ml) und Wasser (2 × 15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Reinigung mittels Säulenchromatographie (SiO2, Petroleum:Ether (40:60, Vol./Vol.) mit einem ansteigenden Ethylacetat-Gradienten von 0 auf 25 %) ergab 0,68 g (80 %) Keton als gelben Feststoff.
    • (c) Ein Gemisch aus dem Keton (1 g, 5,2 mmol), 4-Methoxybenzaldehyd (0,612 ml, 5,1 mmol), Piperidin (1,14 ml, 11,5 mmol) und Eisessig (0,569 ml, 9,9 mmol) in trockenem Ethanol (100 ml) wurde rückflusserhitzt, und Wasser wurde aus der Reaktion mittels Soxhlet-Extraktion über 4A-Molekularsiebe während 50 h entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (SiO2, Petroleum:Ether (40:60, Vol./Vol.) mit einem ansteigenden Ethylacetat-Gradienten von 0 auf 25 %) gereinigt. Weitere Reinigung mittels Umkristallisation aus Methanol ergab 0,390 g (24 %) des Produkts als blassgelbe Kristalle. 1H-NMR (CDCl3) 7.9 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 6.6 (t, 1H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.3 (s, 3H). 13C NMR (CDCl3) 188.9, 160.5, 199.0, 141.6, 140.9, 134.7, 132.9, 130.5, 128.9, 115.3, 112.7, 108.5, 106.0, 109.9, 102.5, 56.7, 54.4. Massenspektrum m/e (M + 1) 313.
  • Beispiel 6
  • (E)-1-(3-Acetoxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on (Verbindung VII, DMU-170)
    Figure 00380001
  • Zu einer gerührten Lösung von Verbindung III (DMU-153) (0,314 g, 1 mmol) in Chloroform (20 ml) wurden N-Ethyldiisopropylamin (0,171 ml, 1 mmol) und Acetylchlorid (0,711 ml, 10 mmol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen und Umkristallisation aus Methanol ergaben das Produkt als cremefarbenen Feststoff (0,30 g, 84 %).
    1H NMR δ (CDCl3) 2.34 (3H, s, OCOCH3), 3.86 (6H, s, OCH3), 3.88 (3H, s, OCH3), 6.66 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-4'), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-5), 7.12 (2H, d, J = 2.3 Hz, H-2',6'), 7.30 (1H, d, J = 15.6 Hz, CH), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz, H-2), 7.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz, H-6), 7.73 (1H, d, J = 15.6 Hz, CHCO); 13C NMR δ (CDCl3) 20.56, 55.61, 56.02, 104.96, 106.29, 112.38, 120.77, 122.06, 128.04, 128.39, 140.13, 190.34, 143.78, 153.17, 160.89, 168.75, 189.85; MS m/z 357 (M+1); IR (KBr) cm–1 1780, 1650, 1590; Anal. ber. (C20H20O6): C, 67.41; H, 5.66. Gef.: C, 67.13; H, 5.69.
  • Beispiel 7
  • Krebsbekämpfende Aktivität
  • Verbindung III wurde gegenüber zahlreichen menschlichen Tumorzelllinien getestet und wurde als sehr wirksames krebsbekämpfendes Mittel erkannt. Insbesondere weist es äußerst wirksame Antikrebs-Aktivität gegen menschliche Tumoren, wie z.B. Brusttumoren, Kolontumoren und Lungentumoren, auf. Die Resultate sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Figure 00400001
  • Verbindung IV (DMU-428) wurde gegen Brust-MCF-7-Tumorzellen getestet und wurde als äußerst wirksames Antikrebsmittel erkannt. Die Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
  • Figure 00400002
  • Die Tumorzelllinien waren die Brustkrebszelllinie MCF-7, die Kolonkrebszelllinie HCT-116 und die Lungenkrebszelllinie A-549. Es wurde der MTT-Test verwendet, der von der Fähigkeit von Lebendzellen profitiert, das wasserlösliche Tetrazoliumsalz 3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazoliumbromid (MTT) zu einem wasserunlöslichen Formazan-Niederschlag zu metabolisieren (Carmichael et al., 1987). Der purpurrote Niederschlag kann anschließend in einem organischen Lösungsmittel gelöst und die optische Dichte als Maß für das Zellüberleben bestimmt werden. Die Verbindungen wurden für einen aussagekräftigen Vergleich gleichzeitig getestet.
  • Die jeweils untersuchte Verbindung wurde in DMSO gelöst, um eine 10 mM Stammlösung zu ergeben. Es wurde herausgefunden, dass die Endkonzentration von DMSO (1 % max.) sie minimale Auswirkungen auf das Testergebnis hatte. Zellen wurden in sterilen, flachbödigen 96-Well-Platten mit einer bekannten anfänglichen Impfdichte (MCF-7 1,5 × 10E3, HCT-116 1 × 10E3, A549 2 × 10E3) überimpft. Die Zellen wurden in RPMI-1640-Medium, ergänzt mit 10 % hitzedeaktivierter fötaler Kälberserumlösung, ausplattiert. Die Platten wurden 24 h lang bei 37 °C, 5 % CO2, inku biert, um Zelladhäsion zu ermöglichen. 20 μl der geeigneten Arzneimittelverdünnung (aus Reihenverdünnungen der 10 mM Stammlösung in Medium) wurden zu den Wells zugesetzt (um ein endgültiges Wellvolumen von 200 μl zu erreichen). Die Platten wurden für 96 h in den Inkubator zurückgegeben, und anschließend wurden 50 μl MTT zu jedem Well zugesetzt. Nach weiteren 4 h Inkubation wurde das Medium und jegliches nicht umgesetztes MTT aus den Wells abgesaugt, und der Formazan-Niederschlag wurde durch Zusatz von 100 μl DMSO und mehrere Minuten Schütteln gelöst. Die Absorption A450 wurde dann auf einem Plattenleser aufgezeichnet, und die Resultate wurden als % des Überlebens von DMSO-behandelten Kontrollen angegeben. Aus diesen Daten wurde die Konzentration berechnet, bei der 50 % Zytotoxizität zu beobachten ist (IC50).
  • Verbindung III weist sehr wirksame Aktivität gegen die Brustkrebszelllinie MCF-7 mit einer IC50 von 0,00065 µM auf. Die Aktivität gegen die Kolontumorzelllinie HCT-116 ist bei einer äußerst wirksamen Aktivität von 0,00008 µM (0,08 nM) noch eindrucksvoller. Die Aktivität gegen die Lungenkrebszelllinie A-549 weist ebenfalls eine nützliche Wirksamkeit von 0,08 µM auf, da dies eine Zelllinie ist, die aus einem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) stammt und gegenüber üblicherweise verwendeten chemotherapeutischen Mitteln resistent ist.
  • Verbindung IV ist sogar noch wirksamer als Verbindung III gegenüber der Brustkrebszelllinie MCF-7 mit einer IC50 von 0,0001 µM.
  • Beispiel 8
  • Verbindungen als Prodrugs
  • Verbindung II wird vom Cytochrom-P-450-Enzym CYP1B1 über eine aromatische Hydroxylierungsreaktion metabolisiert, um Verbindung III zu ergeben, und somit wirkt Verbindung II als Prodrug, das durch CYP1B1 aktiviert wird und so die äußerst wirksame Antikrebsverbindung III ergibt.
  • Ein Mikrosomenpräparat von menschlichem Tumorgewebe, das das CYP1B1-Enzym exprimiert, wurde im Wesentlichen nach dem von Barrie et al., 1989, beschriebenen Verfahren hergestellt. Der Versuch wurde bei 37 °C unter gelbem Licht durchgeführt. Eine Anordnung von 1,5-ml-Zentrifugenröhrchen wurde in einem Wasserbadschüttler unter aeroben Bedingungen vorbereitet. Jedem Röhrchen wurden dann 500 μl von pH-7,6-Puffer (0,1 M NaK2PO4) zugesetzt, gefolgt von NADPH (5 μl einer 25 mM Stammlösung). Das Mikrosomenpräparat (80 μl) wurde dann zugesetzt, und die Röhrchen wurden 5 min lang bei 37 °C vorinkubiert. Das Prodrug-Substrat, Verbindung II, wurde dann zugesetzt (10 μl einer 5 mM Stammlösung) und 1 h lang bei 37 °C inkubiert. Nach 1 h wurden die Röhrchen auf ein Eis/Wasser-Kühlbad (0 °C) übergeführt. Die Röhrchen wurden anschließend bei 15.000 U/min 30 min lang zentrifugiert. Eine Probe wurde dann aus dem Überstand (100 μl) gezogen und mittels HPLC analysiert. HPLC-Bedingungen: Spherisorb C18 (25 cm × 4,6 mm ⌀), keine Schutzsäule. Durchflussgeschwindigkeit: 1 ml/min. Eluent: 75 % 0,1 M KH2PO4 und 25 % Acetonitril.
  • Der hydroxylierte Metabolit, Verbindung III, wurde mittels HPLC nachgewiesen und durch Vergleich mit der authentischen hydroxylierten synthetischen Verbindung III bestätigt. Genauer gesagt wurde Verbindung II, (E)-1-(4-Methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on, zur hydroxylierten Metaboliten-Verbindung III, (E)-1-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)prop-1-en-3-on, umgesetzt. Die Antikrebs-Aktivität von Verbindung II und der resultierenden CYP1B1-hydroxylierten Metaboliten-Verbindung III wurde unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
  • Figure 00420001
  • Beispiel 9
  • Entzündungshemmende Aktivität
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen auch das Wachstum herabregulierende Wirkung auf Splenozyten. Da Splenozyten in Entzündungsphänomene eingebunden sind, sind diese Verbindungen auch als entzündungshemmende Mittel nützlich.
  • Die entzündungshemmende Wirkung von Verbindung II (DMU-120) wurde (in dreifacher Ausführung) unter Verwendung eines Splenozyten-Antiproliferationstests untersucht.
  • Der Splenozyten-Antiproliferationstest wurde entwickelt, um Verbindungen zu identifizieren, die nützliche entzündungshemmende Eigenschaften zur Behandlung von Autoimmun-Entzündungserkrankungen, wie z.B. rheumatoider Arthritis, aufweisen. Siehe beispielsweise Yamashita et al., 1994. Dieser gut bekannte Test wird im Detail beispielsweise von Mosmann, 1983, beschrieben. In diesem Test wird Splenozytenproliferation durch den Entzündungsreaktionsinduktor Concanavilin A (Con A) stimuliert. Zellproliferation wird durch Detektion von Strahlung (Zählungen pro Minute, cpm) einer radioaktiven Markierung (mit Tritium markiertes Thymidin), die nur in proliferierende Zellen aufgenommen wird; beobachtet.
  • Die Resultate sind in 1 zusammengefasst. Die Verbindung wurde als Lösung in Dimethylsulfoxid (DMSO) als Lösungsmittel getestet. Die Lösungsmittelkontrolle ist zu Vergleichszwecken ebenfalls angeführt. Andere Kontrollen sind ebenfalls angegeben. "ConA" bezeichnet das Signal (cpm), das für eine Kontrolle detektiert wurde, in der Zellproliferation durch ConA in Abwesenheit einer Testverbindung stimuliert wurde. "Med" bezeichnet das Signal (cpm), das für das Zellkulturmedium alleine detektiert wurde. "Bkg" bezeichnet das Hintergrundstrahlungsniveau (cpm).
  • Verbindungen, die entzündungshemmende Wirkung bei einer Konzentration von weniger als 10 µM aufzeigen, werden als nützliche therapeutische Mittel angesehen.
  • Verbindung 11 zeigt eindeutig entzündungshemmende Wirkung auf Splenozytenproliferation bei Konzentrationen von weniger als 10 µM und weist daher nützliche entzündungshemmende Eigenschaften auf.
  • LITERATURVERWEISE
  • In der obigen Beschreibung wurden zahlreiche Patente und Publikationen zitiert, um die Erfindung und den Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung näher zu beschreiben und zu offenbaren. Die vollständigen Quellenangaben zu diesen Verweisen sind nachstehend angeführt.
    • Akihiko, 1986, Japanese Patent Publication No. 61-076433, published 18 April 1986.
    • Barrie et al., 1989, J. Steroid Biochem., Vol. 6, pp. 1191-1195.
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Claims (37)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00450001
    worin: X -H, -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2 ist; Y -H oder eine C1-4-Alkylgruppe ist; Z -H oder -OCH3 ist; R1 -H, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Fluoralkylgruppe ist; R2 -H, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Fluoralkylgruppe ist; und R3 -H, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder eine geschützte Form davon; mit der Maßgabe, dass X, Y, Z, R1 und R2 nicht alle -H sind.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -H ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2 ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -OH ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y -H, -CH3 oder -CH2CH3 ist.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Y -H ist.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z -H ist.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z -OCH3 ist.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R1 und R2 unabhängig voneinander -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3 sind.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R1 und R2 beide -H sind.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R3 -CH2, -CH2CH3, -C(CH3)3 oder -Ph ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 mit einer aus den folgenden ausgewählten Formel:
    Figure 00460001
    Figure 00470001
    Figure 00480001
  13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00480002
  14. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel:
    Figure 00480003
  15. Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  16. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines proliferativen Leidens:
    Figure 00480004
    worin: X -H, -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2 ist; Y -H oder eine C1-4-Alkylgruppe ist; Z -H oder -OCH3 ist; R1 -H, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Fluoralkylgruppe ist; R2 -H, eine C1-4-Alkylgruppe oder eine C1-4-Fluoralkylgruppe ist; und R3 -H, eine C1-6-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, ein pharmazeutisch annehmbarer Ester oder eine geschützte Form davon.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, worin X -H ist.
  18. Verwendung nach Anspruch 16, worin X -OH, -OC(=O)R3, -OS(=O)2OH oder -OP(=O)(OH)2 ist.
  19. Verwendung nach Anspruch 16, worin X -OH ist.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, worin Y -H, -CH3 oder -CH2CH3 ist.
  21. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, worin Y -H ist.
  22. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, worin Z -H ist.
  23. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 21, worin Z -OCH3 ist.
  24. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, worin R1 und R2 unabhängig voneinander -H, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2CF3 oder -CF2CF3 sind.
  25. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 23, worin R1 und R2 beide -H sind.
  26. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 25, worin R3 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3 oder -Ph ist.
  27. Verwendung nach Anspruch 16, worin die Verbindung eine aus den folgenden ausgewählte Formel aufweist:
    Figure 00500001
    Figure 00510001
  28. Verwendung nach Anspruch 16, worin die Verbindung die folgende Formel aufweist:
    Figure 00520001
  29. Verwendung nach Anspruch 16, worin die Verbindung die folgenden Formel aufweist:
    Figure 00520002
  30. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 29 beschrieben, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der prophylaktischen Behandlung eines proliferativen Leidens.
  31. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 30, worin das proliferative Leiden Krebs ist.
  32. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 29 beschrieben, zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung eines Infektionsleidens.
  33. Verwendung nach Anspruch 32, worin das Infektionsleiden rheumatoide Arthritis, rheumatisches Fieber, Osteoarthritis, eine inflammatorische Darmerkrankung, Psoriasis oder Bronchialasthma ist.
  34. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 29 beschrieben, zur Verwendung bei der Behandlung des menschlichen oder eines Tierkörpers.
  35. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 29 beschrieben, worin X -H ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur Diagnose am menschlichen oder an einem Tierkörper.
  36. Verbindung nach Anspruch 35, worin die Diagnose die Gegenwart von das CYP1B1-Enzym exprimierenden Tumorzellen betrifft.
  37. Verfahren zur In-vitro-Detektion der Gegenwart von das CYP1B1-Enzym exprimierenden Tumorzellen, umfassend: (a) das Kontaktieren einer Zellprobe mit einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 16 bis 29 beschrieben, worin X -H ist; (b) das Bestimmen der Menge des entsprechenden hydroxylierten Metaboliten, worin X -OH ist, der daraufhin produziert wird; und (c) das Korrelieren der Menge mit der Gegenwart oder Abwesenheit der Tumorzellen.
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