JPH05246932A - ３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体 - Google Patents
３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体Info
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- JPH05246932A JPH05246932A JP4701292A JP4701292A JPH05246932A JP H05246932 A JPH05246932 A JP H05246932A JP 4701292 A JP4701292 A JP 4701292A JP 4701292 A JP4701292 A JP 4701292A JP H05246932 A JPH05246932 A JP H05246932A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】医薬品原料等として有用な新規３，４−ジヒド
ロキシカルコン誘導体を提供する。また、新規な抗炎症
剤を提供する。 【構成】新規３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体は、
一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは例えば下式（ｉ）、 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2
はアルキル基、アルコキシ基、またはＯＨ基（但し４−
位のＯＨ基を除く）である）で示される置換フェニル基
である］で示される化合物またはその塩からなる。ま
た、本発明の抗炎症剤は、上記一般式（Ｉ）で示される
化合物またはその塩からなる３，４−ジヒドロキシカル
コン誘導体を有効成分として含有する。
ロキシカルコン誘導体を提供する。また、新規な抗炎症
剤を提供する。 【構成】新規３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体は、
一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは例えば下式（ｉ）、 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2
はアルキル基、アルコキシ基、またはＯＨ基（但し４−
位のＯＨ基を除く）である）で示される置換フェニル基
である］で示される化合物またはその塩からなる。ま
た、本発明の抗炎症剤は、上記一般式（Ｉ）で示される
化合物またはその塩からなる３，４−ジヒドロキシカル
コン誘導体を有効成分として含有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルコン誘導体および
カルコン誘導を含有する薬剤に係り、特に３，４−ジヒ
ドロキシカルコン誘導体およびこれを含有する抗炎症剤
に関する。
カルコン誘導を含有する薬剤に係り、特に３，４−ジヒ
ドロキシカルコン誘導体およびこれを含有する抗炎症剤
に関する。
【０００２】
【背景技術】３，４−ジヒドロキシカルコンおよびその
誘導体には、食用油の酸化を抑制する作用があることが
知られている［Food Chemistry（1983,12,）205 〜 21
2］。また、特開昭６１−７６４３３号公報には、３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，３，４
−トリメトキシフェニル））−２−プロペン−１−オン
［＝３，４−（２′，３′，４′−トリメトキシ）ジヒ
ドロキシカルコン］が抗アレルギー作用を有しているこ
とが開示されており、特開昭６３−２９７８４７号公報
には、２′，３′，３，４−テトラヒドロキシカルコン
が多価抗炎症作用を有していることが開示されている。
誘導体には、食用油の酸化を抑制する作用があることが
知られている［Food Chemistry（1983,12,）205 〜 21
2］。また、特開昭６１−７６４３３号公報には、３−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−（２，３，４
−トリメトキシフェニル））−２−プロペン−１−オン
［＝３，４−（２′，３′，４′−トリメトキシ）ジヒ
ドロキシカルコン］が抗アレルギー作用を有しているこ
とが開示されており、特開昭６３−２９７８４７号公報
には、２′，３′，３，４−テトラヒドロキシカルコン
が多価抗炎症作用を有していることが開示されている。
【０００３】さらに、in vitroの実験結果によるもので
はあるが、３，４−ジヒドロキシカルコンおよび、
２′，３，４−トリヒドロキシカルコン、４′，３，４
−トリヒドロキシカルコン、２′，４′，３，４−テト
ラヒドロキシカルコン等の３，４−ジヒドロキシカルコ
ン誘導体には、炎症に関与する酵素に対する阻害作用が
あることが明かとなっている［PROSTAGLANDINS（1985,3
0(3)357 ）］。このように、種々の３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体について、その活性の研究がなされて
いる。
はあるが、３，４−ジヒドロキシカルコンおよび、
２′，３，４−トリヒドロキシカルコン、４′，３，４
−トリヒドロキシカルコン、２′，４′，３，４−テト
ラヒドロキシカルコン等の３，４−ジヒドロキシカルコ
ン誘導体には、炎症に関与する酵素に対する阻害作用が
あることが明かとなっている［PROSTAGLANDINS（1985,3
0(3)357 ）］。このように、種々の３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体について、その活性の研究がなされて
いる。
【０００４】
【発明の目的】本発明の第１の目的は、医薬品原料等と
して有用な新規３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体を
提供することにある。また本発明の第２の目的は、新規
な抗炎症剤を提供することにある。
して有用な新規３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体を
提供することにある。また本発明の第２の目的は、新規
な抗炎症剤を提供することにある。
【０００５】
【目的を達成するための手段】本発明者らは、３，４−
ジヒドロキシカルコン誘導体に関して鋭意研究した結
果、ある種の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体が、
抗炎症作用（特に外用抗炎症作用）、哺乳類の細胞膜の
酸化を抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用お
よびリポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも１つを有す
ることを見出だし、本発明を完成するに至った。
ジヒドロキシカルコン誘導体に関して鋭意研究した結
果、ある種の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体が、
抗炎症作用（特に外用抗炎症作用）、哺乳類の細胞膜の
酸化を抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用お
よびリポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも１つを有す
ることを見出だし、本発明を完成するに至った。
【０００６】すなわち、上記第１の目的を達成する本発
明の新規３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体は、一般
式（Ｉ）
明の新規３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体は、一般
式（Ｉ）
【化６】 ［式中、Ｘは下式（ｉ）、
【化７】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2
はアルキル基、アルコキシ基、またはＯＨ基（但し４−
位のＯＨ基を除く）である）下式（ii）、
はアルキル基、アルコキシ基、またはＯＨ基（但し４−
位のＯＨ基を除く）である）下式（ii）、
【化８】 （式中、Ｒ3 はアルキル基、アルコキシ基、またはジメ
チルアミノ基である）下式(iii) 、
チルアミノ基である）下式(iii) 、
【化９】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はアルキル基であり、Ｒ6 は水
素原子またはアルキル基である）または下式（iv）
素原子またはアルキル基である）または下式（iv）
【化１０】 （式中、Ｒ7 はアルコキシ基、Ｒ8 は水素原子またはア
ルキル基、Ｒ9 は水素原子またはアルコキシ基である）
で示される置換フェニル基である］で示される化合物ま
たはその塩からなる。
ルキル基、Ｒ9 は水素原子またはアルコキシ基である）
で示される置換フェニル基である］で示される化合物ま
たはその塩からなる。
【０００７】また、上記第２の目的を達成する本発明の
抗炎症剤は、上述した本発明の３，４−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体を有効成分として含有するものである。
抗炎症剤は、上述した本発明の３，４−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体を有効成分として含有するものである。
【０００８】以下、本発明を詳細に説明する。まず、本
発明の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体について説
明すると、このカルコン誘導体は上記一般式（Ｉ）で示
される化合物またはその塩からなる。ここで、一般式
（Ｉ）中のＸが下式（ｉ）
発明の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体について説
明すると、このカルコン誘導体は上記一般式（Ｉ）で示
される化合物またはその塩からなる。ここで、一般式
（Ｉ）中のＸが下式（ｉ）
【化１１】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2
はアルキル基、アルコキシ基、またはＯＨ基（但し４−
位のＯＨ基を除く）である）で示される置換フェニル基
である場合、Ｒ1 またはＲ2 としてのアルキル基の具体
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ−
プロピル基、ブチル基、イソ−ブチル基、tert−ブチル
基等が挙げられる。Ｒ1 およびＲ2 が共にアルキル基で
ある場合、これらのアルキル基は同一であってもよい
し、異なっていてもよい。また、Ｒ2 としてのアルコキ
シ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソ−プロポキシ基、ブトキシ基、イソ−ブ
トキシ基等が挙げられる。
はアルキル基、アルコキシ基、またはＯＨ基（但し４−
位のＯＨ基を除く）である）で示される置換フェニル基
である場合、Ｒ1 またはＲ2 としてのアルキル基の具体
例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ−
プロピル基、ブチル基、イソ−ブチル基、tert−ブチル
基等が挙げられる。Ｒ1 およびＲ2 が共にアルキル基で
ある場合、これらのアルキル基は同一であってもよい
し、異なっていてもよい。また、Ｒ2 としてのアルコキ
シ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロ
ポキシ基、イソ−プロポキシ基、ブトキシ基、イソ−ブ
トキシ基等が挙げられる。
【０００９】アルキル基の上記具体例は、一般式（Ｉ）
中のＸが下式（ii）、
中のＸが下式（ii）、
【化１２】 （式中、Ｒ3 はアルキル基、アルコキシ基、またはジメ
チルアミノ基である）下式(iii) 、
チルアミノ基である）下式(iii) 、
【化１３】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はアルキル基であり、Ｒ6 は水
素原子またはアルキル基である）または下式（iv）
素原子またはアルキル基である）または下式（iv）
【化１４】 （式中、Ｒ7 はアルコキシ基、Ｒ8 は水素原子またはア
ルキル基、Ｒ9 は水素原子またはアルコキシ基である）
で示される置換フェニル基である場合のＲ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、またはＲ8 としてのアルキル基の具体例でも
ある。同様に、アルコキシ基の上記具体例は、一般式
（Ｉ）中のＸが上記式（ii）、(iii) 、または（iv）で
示される置換フェニル基である場合のＲ3 、Ｒ7 、また
はＲ9 としてのアルコキシ基の具体例でもある。
ルキル基、Ｒ9 は水素原子またはアルコキシ基である）
で示される置換フェニル基である場合のＲ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、Ｒ6 、またはＲ8 としてのアルキル基の具体例でも
ある。同様に、アルコキシ基の上記具体例は、一般式
（Ｉ）中のＸが上記式（ii）、(iii) 、または（iv）で
示される置換フェニル基である場合のＲ3 、Ｒ7 、また
はＲ9 としてのアルコキシ基の具体例でもある。
【００１０】上記一般式（Ｉ）で示される新規化合物の
製造は、例えば、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドと、フェニル基に所定の置換基を有する置換アセトフ
ェノンとを、アルコール性反応溶媒中でアルカリ土類金
属水酸化物の存在下または酸性条件下に縮合させること
により行なうことができる。
製造は、例えば、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒ
ドと、フェニル基に所定の置換基を有する置換アセトフ
ェノンとを、アルコール性反応溶媒中でアルカリ土類金
属水酸化物の存在下または酸性条件下に縮合させること
により行なうことができる。
【００１１】上述の方法等により製造することができる
前記一般式（Ｉ）のカルコン誘導体はいずれも、抗炎症
作用（特に外用抗炎症作用）、哺乳類の細胞膜の酸化を
抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリ
ポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも１つを有する。し
たがって、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用
である。さらには、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤、またはリポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料
等としても有用である。
前記一般式（Ｉ）のカルコン誘導体はいずれも、抗炎症
作用（特に外用抗炎症作用）、哺乳類の細胞膜の酸化を
抑制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリ
ポキシゲナーゼ阻害作用の少なくとも１つを有する。し
たがって、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用
である。さらには、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ
阻害剤、またはリポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料
等としても有用である。
【００１２】また、前記一般式（Ｉ）で示される化合物
の塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）からなるカル
コン誘導体も、一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体
と同様に、抗炎症作用（特に外用抗炎症作用）、哺乳類
の細胞膜の酸化を抑制する作用およびリポキシゲナーゼ
阻害作用の少なくとも１つを有する。したがって、この
塩も、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用であ
る他、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤または
リポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料等として有用で
ある。なお、これらの塩は常法により製造することがで
きる。
の塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）からなるカル
コン誘導体も、一般式（Ｉ）で示されるカルコン誘導体
と同様に、抗炎症作用（特に外用抗炎症作用）、哺乳類
の細胞膜の酸化を抑制する作用およびリポキシゲナーゼ
阻害作用の少なくとも１つを有する。したがって、この
塩も、抗炎症剤特に外用抗炎症剤の原料として有用であ
る他、細胞保護剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤または
リポキシゲナーゼ阻害剤等の医薬品原料等として有用で
ある。なお、これらの塩は常法により製造することがで
きる。
【００１３】次に、本発明の抗炎症剤について説明する
と、この薬剤は、前述したように前記一般式（Ｉ）で示
される化合物またはその塩からなる３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体を有効成分として含有する。
と、この薬剤は、前述したように前記一般式（Ｉ）で示
される化合物またはその塩からなる３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体を有効成分として含有する。
【００１４】本発明の抗炎症剤は、外用薬とした場合に
特に有用である。外用薬とする場合の剤型の具体例とし
ては、軟膏、液剤（透明に溶けたもの、乳濁性のもの、
懸濁性のものを含む。以下同じ。）、坐剤、点眼剤、貼
付剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
特に有用である。外用薬とする場合の剤型の具体例とし
ては、軟膏、液剤（透明に溶けたもの、乳濁性のもの、
懸濁性のものを含む。以下同じ。）、坐剤、点眼剤、貼
付剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。
【００１５】また、本発明の抗炎症剤は内服薬としても
よく、この場合の剤型の具体例としては、錠剤、カプセ
ル剤、粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、シロッ
プ、液剤等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。さらに、本発明の抗炎症剤は、注射剤として用
いてもよい。
よく、この場合の剤型の具体例としては、錠剤、カプセ
ル剤、粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ剤、シロッ
プ、液剤等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。さらに、本発明の抗炎症剤は、注射剤として用
いてもよい。
【００１６】本発明の抗炎症剤は、前記一般式（Ｉ）で
示される化合物またはその塩からなる３，４−ジヒドロ
キシカルコン誘導体と、製剤化の際に通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味
剤、緩衝剤等の添加剤とを使用して、公知の方法により
製造することができる。製剤化の際に使用される添加剤
の種類は目的とする薬剤の剤型等に応じて異なるが、無
毒性の添加剤の具体例としては、例えば、でんぷん、ゼ
ラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワックス、グリセリン、エタノール、
シロップ、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸
ナトリウム、クエン酸、ポリビニルピロリドン、水等が
挙げられる。
示される化合物またはその塩からなる３，４−ジヒドロ
キシカルコン誘導体と、製剤化の際に通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張
化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味
剤、緩衝剤等の添加剤とを使用して、公知の方法により
製造することができる。製剤化の際に使用される添加剤
の種類は目的とする薬剤の剤型等に応じて異なるが、無
毒性の添加剤の具体例としては、例えば、でんぷん、ゼ
ラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグ
ネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワックス、グリセリン、エタノール、
シロップ、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸
ナトリウム、クエン酸、ポリビニルピロリドン、水等が
挙げられる。
【００１７】本発明の抗炎症剤中における本発明化合物
（３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体）の含有量は、
その剤型や用途等に応じて異なるが、一般に０．０１〜
９９重量％の濃度で含有していることが望ましい。
（３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体）の含有量は、
その剤型や用途等に応じて異なるが、一般に０．０１〜
９９重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００１８】投与量は、対象となる動物の種類、年齢、
性別、疾患の種類、症状の軽重、医師の診断結果等によ
り広範に変えることができるが、一般に１日当り０．０
１〜１００mg／kgとすることができる。しかし、患者の
症状の軽重、医師の診断結果に応じて投薬量の範囲を変
えることも可能である。上記投与量は１日１回または数
回に分けて投与することができる。なお、本発明の各薬
剤は、上述した本発明化合物（３，４−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体）の他に、治療学的に有用な他の薬剤を有
効成分として含有することもできる。
性別、疾患の種類、症状の軽重、医師の診断結果等によ
り広範に変えることができるが、一般に１日当り０．０
１〜１００mg／kgとすることができる。しかし、患者の
症状の軽重、医師の診断結果に応じて投薬量の範囲を変
えることも可能である。上記投与量は１日１回または数
回に分けて投与することができる。なお、本発明の各薬
剤は、上述した本発明化合物（３，４−ジヒドロキシカ
ルコン誘導体）の他に、治療学的に有用な他の薬剤を有
効成分として含有することもできる。
【００１９】
【実施例】以下、本発明の実施例について説明する。 実施例１［２′，５′−ジメトキシシ−３，４−ジヒド
ロキシカルコンの製造］ ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド２．７ｇ（１
９．６m ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
０．１２ｇ（０．５m ｍｏｌ）とを塩化メチレン４０ｍ
ｌに懸濁させ、撹拌しながら３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン１０．１ｇ（１２０m ｍｏｌ）の塩化メチレン１
０ｍｌ溶液を徐々に滴下した。２．５時間後、３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．４ｇ（４．８m ｍｏｌ）を
加えて更に１時間撹拌した。撹拌後、反応液を０．５Ｎ
のＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3 および水で順次洗浄し、有
機層を減圧留去して、反応生成物５．９ｇを得た。
ロキシカルコンの製造］ ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド２．７ｇ（１
９．６m ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩
０．１２ｇ（０．５m ｍｏｌ）とを塩化メチレン４０ｍ
ｌに懸濁させ、撹拌しながら３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン１０．１ｇ（１２０m ｍｏｌ）の塩化メチレン１
０ｍｌ溶液を徐々に滴下した。２．５時間後、３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン０．４ｇ（４．８m ｍｏｌ）を
加えて更に１時間撹拌した。撹拌後、反応液を０．５Ｎ
のＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ3 および水で順次洗浄し、有
機層を減圧留去して、反応生成物５．９ｇを得た。
【００２０】上記反応生成物３．１ｇと２′，５′−ジ
メトキシアセトフェノン１．８ｇ（１０．０m ｍｏｌ）
とＢａ（ＯＨ）2 ・８Ｈ2 Ｏ ３．２ｇ（１０．２m ｍ
ｏｌ）とをメタノール１００ｍｌに溶解させて、一晩撹
拌した。反応終了後にｐＨを６に調整し、メタノールを
留去してから酢酸エチルで抽出した。抽出後に水で洗浄
し、有機層を留去して、反応生成物６．７ｇを得た。
メトキシアセトフェノン１．８ｇ（１０．０m ｍｏｌ）
とＢａ（ＯＨ）2 ・８Ｈ2 Ｏ ３．２ｇ（１０．２m ｍ
ｏｌ）とをメタノール１００ｍｌに溶解させて、一晩撹
拌した。反応終了後にｐＨを６に調整し、メタノールを
留去してから酢酸エチルで抽出した。抽出後に水で洗浄
し、有機層を留去して、反応生成物６．７ｇを得た。
【００２１】この反応生成物６．７ｇをメタノール１０
０ｍｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸２００mg
（１．１m ｍｏｌ）を加えて、一晩撹拌した。撹拌後に
メタノールを留去し、残留物をベンゼン−アセトンで再
結晶させて、標題化合物０．６ｇ（収率２０％）を得
た。このようにして得られた標題化合物の融点、紫外線
吸収特性、ＨＰＬＣ分析値およびＮＭＲ分析値を、表１
に示す。
０ｍｌに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸２００mg
（１．１m ｍｏｌ）を加えて、一晩撹拌した。撹拌後に
メタノールを留去し、残留物をベンゼン−アセトンで再
結晶させて、標題化合物０．６ｇ（収率２０％）を得
た。このようにして得られた標題化合物の融点、紫外線
吸収特性、ＨＰＬＣ分析値およびＮＭＲ分析値を、表１
に示す。
【００２２】実施例２〜実施例３０ 置換アセトフェノンの種類を種々変更した以外は実施例
１と同様にして、表１〜表８に示す３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体をそれぞれ得た。各３，４−ジヒドロ
キシカルコン誘導体の融点、紫外線吸収特性、ＨＰＬＣ
分析値およびＮＭＲ分析値を、表１〜表８に示す。
１と同様にして、表１〜表８に示す３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体をそれぞれ得た。各３，４−ジヒドロ
キシカルコン誘導体の融点、紫外線吸収特性、ＨＰＬＣ
分析値およびＮＭＲ分析値を、表１〜表８に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】
【表２】
【００２５】
【表３】
【００２６】
【表４】
【００２７】
【表５】
【００２８】
【表６】
【００２９】
【表７】
【００３０】
【表８】
【００３１】毒性試験 実施例１、２、５、８、１０、１５、１９、２０、２
１、２５、２７、２８、２９および実施例３０の３，４
−ジヒドロキシカルコン誘導体を被験物質として用い、
各被験物質について以下の要領で毒性試験を行なった。
まず、被験物質を、体重３０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウ
ス（３〜５個体／群）に１０００ｍｇ／ｋｇの割合で経
口投与した。そして、投与から５時間後まで経時的にア
ーウィン（Irwin ）の多元行動解析法により一般症状に
及ぼす影響について観察するとともに、投与から２４時
間後にも同様にして観察した。なおコントロールでは、
被験物質に代えて１％アラビアゴム溶液を経口投与し
た。この結果、試験群とコントロール群との間で一般症
状に差異はなく、被験化合物の毒性は認められなかっ
た。
１、２５、２７、２８、２９および実施例３０の３，４
−ジヒドロキシカルコン誘導体を被験物質として用い、
各被験物質について以下の要領で毒性試験を行なった。
まず、被験物質を、体重３０ｇ前後のＩＣＲ系雄性マウ
ス（３〜５個体／群）に１０００ｍｇ／ｋｇの割合で経
口投与した。そして、投与から５時間後まで経時的にア
ーウィン（Irwin ）の多元行動解析法により一般症状に
及ぼす影響について観察するとともに、投与から２４時
間後にも同様にして観察した。なおコントロールでは、
被験物質に代えて１％アラビアゴム溶液を経口投与し
た。この結果、試験群とコントロール群との間で一般症
状に差異はなく、被験化合物の毒性は認められなかっ
た。
【００３２】外用抗炎症作用試験 表９に示す３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体を被験
物質として用い、各被験物質について以下の要領で外用
抗炎症作用試験を行なった。まず、各被験物質につい
て、それぞれのアセトン溶液を調製した。次に、被験物
質の量が１０μｇ／耳、３０μｇ／耳、または１００μ
ｇ／耳となるように、前述のアセトン溶液をＩＣＲ系雄
性マウスの右耳に塗布した。この塗布から１時間後に、
アラキドン酸１ｍｇを右耳に塗布して、耳浮腫を惹起さ
せた。
物質として用い、各被験物質について以下の要領で外用
抗炎症作用試験を行なった。まず、各被験物質につい
て、それぞれのアセトン溶液を調製した。次に、被験物
質の量が１０μｇ／耳、３０μｇ／耳、または１００μ
ｇ／耳となるように、前述のアセトン溶液をＩＣＲ系雄
性マウスの右耳に塗布した。この塗布から１時間後に、
アラキドン酸１ｍｇを右耳に塗布して、耳浮腫を惹起さ
せた。
【００３３】アラキドン酸の塗布から１時間後にマウス
を頸椎脱臼により屠殺し、左右の耳を切除してそれぞれ
の重量を測定した。そして、アラキドン酸を塗布した右
耳の重量を無処理の左耳の重量で除して、浮腫率を算出
した。被験物質の効果は、溶媒対照群の浮腫率の平均値
を１００として各個体の浮腫率の相対値を求め、その減
少量を百分率（抑制率）で表した。結果を表９に示す。
を頸椎脱臼により屠殺し、左右の耳を切除してそれぞれ
の重量を測定した。そして、アラキドン酸を塗布した右
耳の重量を無処理の左耳の重量で除して、浮腫率を算出
した。被験物質の効果は、溶媒対照群の浮腫率の平均値
を１００として各個体の浮腫率の相対値を求め、その減
少量を百分率（抑制率）で表した。結果を表９に示す。
【００３４】
【表９】
【００３５】表９から明らかなように、各３，４−ジヒ
ドロキシカルコン誘導体は、アラキドン酸耳浮腫に対し
て明らかな抑制作用を示す。このことから、これらの
３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体は外用抗炎症作用
を有していることがわかる。
ドロキシカルコン誘導体は、アラキドン酸耳浮腫に対し
て明らかな抑制作用を示す。このことから、これらの
３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体は外用抗炎症作用
を有していることがわかる。
【００３６】細胞保護作用試験 実施例１〜実施例３０の３，４−ジヒドロキシカルコン
誘導体を被験物質として用いて、ラジカル反応を介した
細胞障害モデルである肝ミクロゾームの脂質過酸化反応
に対する抑制試験を以下の要領で行い、この結果から細
胞膜の酸化に対する各３，４−ジヒドロキシカルコン誘
導体の作用を検討した。まず、ラット肝ミクロゾームを
常法により得た後、１．１５％ＫＣｌに懸濁して、ミク
ロゾーム懸濁液を得た。
誘導体を被験物質として用いて、ラジカル反応を介した
細胞障害モデルである肝ミクロゾームの脂質過酸化反応
に対する抑制試験を以下の要領で行い、この結果から細
胞膜の酸化に対する各３，４−ジヒドロキシカルコン誘
導体の作用を検討した。まず、ラット肝ミクロゾームを
常法により得た後、１．１５％ＫＣｌに懸濁して、ミク
ロゾーム懸濁液を得た。
【００３７】次いで、タンパク量として２mg相当量の前
記ミクロゾーム懸濁液を、ＮＡＤＰＨ（最終濃度０．２
ｍＭ）、ＡＤＰ（最終濃度１ｍＭ）およびＦｅＣｌ
3 （最終濃度１０μＭ）を含有するトリス−ＨＣｌバッ
ファ（ｐＨ７．４）に添加した。そして、被験物質のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液１０μｌを加えて全
量１ｍｌとした後、３７℃で２０分間加温した。なお、
被験物質は最終濃度が１０-5Ｍとなるように添加した。
この後、チオバルビツール酸法により過酸化脂質の生成
量を測定した。被験物質の作用は、対照群と比較して抑
制率（％）で表した。なお対照群では、被験物質のＤＭ
Ｆ溶液１０μｌに代えて、ＤＭＦ１０μｌを用いた。
記ミクロゾーム懸濁液を、ＮＡＤＰＨ（最終濃度０．２
ｍＭ）、ＡＤＰ（最終濃度１ｍＭ）およびＦｅＣｌ
3 （最終濃度１０μＭ）を含有するトリス−ＨＣｌバッ
ファ（ｐＨ７．４）に添加した。そして、被験物質のジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）溶液１０μｌを加えて全
量１ｍｌとした後、３７℃で２０分間加温した。なお、
被験物質は最終濃度が１０-5Ｍとなるように添加した。
この後、チオバルビツール酸法により過酸化脂質の生成
量を測定した。被験物質の作用は、対照群と比較して抑
制率（％）で表した。なお対照群では、被験物質のＤＭ
Ｆ溶液１０μｌに代えて、ＤＭＦ１０μｌを用いた。
【００３８】この結果、各３，４−ジヒドロキシカルコ
ン誘導体はいずれも、１０-5Ｍの濃度で脂質過酸化反応
を６０％以上抑制した。このことから、これらの３，４
−ジヒドロキシカルコン誘導体は、細胞膜の酸化を抑制
する作用に優れていることがわかる。
ン誘導体はいずれも、１０-5Ｍの濃度で脂質過酸化反応
を６０％以上抑制した。このことから、これらの３，４
−ジヒドロキシカルコン誘導体は、細胞膜の酸化を抑制
する作用に優れていることがわかる。
【００３９】シクロオキシゲナーゼ阻害作用試験 ヒツジ精嚢ミクロゾーム、２ｍＭグルタチオン、０．６
ｍＭエピネフリンおよび８０μＭ ＥＤＴＡ−２Ｎａを
含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を、予め２分
間３７℃で加温した。この反応液に14Ｃ−アラキドン酸
を加えて１０分間加温し、生成したプロスタグランジン
Ｅ2 の放射活性をシクロオキシゲナーゼ活性とした。被
験物質としては表１０に示した各３，４−ジヒドロキシ
カルコン誘導体を用い、これらの被験物質のシクロオキ
シゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液に被験物質を
加えて上記と同様にしてプロスタグランジンＥ2 の放射
活性を測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法に
よりＩＣ50の値を算出して評価した。各被験物質のＩＣ
50を表１０に示す。
ｍＭエピネフリンおよび８０μＭ ＥＤＴＡ−２Ｎａを
含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を、予め２分
間３７℃で加温した。この反応液に14Ｃ−アラキドン酸
を加えて１０分間加温し、生成したプロスタグランジン
Ｅ2 の放射活性をシクロオキシゲナーゼ活性とした。被
験物質としては表１０に示した各３，４−ジヒドロキシ
カルコン誘導体を用い、これらの被験物質のシクロオキ
シゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液に被験物質を
加えて上記と同様にしてプロスタグランジンＥ2 の放射
活性を測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法に
よりＩＣ50の値を算出して評価した。各被験物質のＩＣ
50を表１０に示す。
【００４０】
【表１０】
【００４１】表１０から明らかなように、各３，４−ジ
ヒドロキシカルコン誘導体のＩＣ50の値は小さい。この
ことから、これらの３，４−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有している
ことがわかる。
ヒドロキシカルコン誘導体のＩＣ50の値は小さい。この
ことから、これらの３，４−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有している
ことがわかる。
【００４２】５−リポキシゲナーゼ阻害作用試験 ２ｍＭ ＣａＣｌ2 、０．２５Ｍ白糖、１ｍＭ ＥＤＴ
Ａ−２Ｎａおよびグルタチオンを含む５０ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ７．４）にＲＢＬ−１細胞ホモジネートを懸
濁し、３７℃に加温した。この反応液にアラキドン酸を
加え、生成した５−ＨＥＴＥ（５−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸）量を高速液体クロマトグラフィーにより
測定した。被験物質としては表１１に示した各３，４−
ジヒドロキシカルコン誘導体を用い、これらの被験物質
の５−リポキシゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液
に被験物質を加えて上記と同様にして５−ＨＥＴＥ量を
測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法によりＩ
Ｃ50の値を算出して評価した。各被験物質のＩＣ50を表
１１に示す。
Ａ−２Ｎａおよびグルタチオンを含む５０ｍＭリン酸緩
衝液（ｐＨ７．４）にＲＢＬ−１細胞ホモジネートを懸
濁し、３７℃に加温した。この反応液にアラキドン酸を
加え、生成した５−ＨＥＴＥ（５−ヒドロキシエイコサ
テトラエン酸）量を高速液体クロマトグラフィーにより
測定した。被験物質としては表１１に示した各３，４−
ジヒドロキシカルコン誘導体を用い、これらの被験物質
の５−リポキシゲナーゼ阻害作用は、上記リン酸緩衝液
に被験物質を加えて上記と同様にして５−ＨＥＴＥ量を
測定し、対照群と比較して抑制率を求め、常法によりＩ
Ｃ50の値を算出して評価した。各被験物質のＩＣ50を表
１１に示す。
【００４３】
【表１１】
【００４４】表１１から明らかなように、各３，４−ジ
ヒドロキシカルコン誘導体のＩＣ50の値は小さい。この
ことから、これらの３，４−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたリポキシゲナーゼ阻害作用を有していること
がわかる。
ヒドロキシカルコン誘導体のＩＣ50の値は小さい。この
ことから、これらの３，４−ジヒドロキシカルコン誘導
体は優れたリポキシゲナーゼ阻害作用を有していること
がわかる。
【００４５】製剤例１（軟膏の製造） 基剤として日本薬局方親水軟膏を用い、この基剤の少量
と、実施例１と同様にして得た２′，５′−ジメトキシ
シ−３，４−ジヒドロキシカルコン１ｇとを十分に練り
合わせた後、さらに残りの基剤を加え、十分に練り合わ
せて全質均等にして、軟膏１００ｇを得た。また、実施
例２、８、１０、１５または実施例３０と同様にして得
た各３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、
それぞれ同様にして軟膏を得た。
と、実施例１と同様にして得た２′，５′−ジメトキシ
シ−３，４−ジヒドロキシカルコン１ｇとを十分に練り
合わせた後、さらに残りの基剤を加え、十分に練り合わ
せて全質均等にして、軟膏１００ｇを得た。また、実施
例２、８、１０、１５または実施例３０と同様にして得
た各３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、
それぞれ同様にして軟膏を得た。
【００４６】製剤例２（軟膏の製造） 基剤として日本薬局方吸水軟膏を用いた以外は製剤例１
と同様にして、軟膏１００ｇを得た。また、実施例２、
８、１０、１５または実施例３０と同様にして得た各
３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、それ
ぞれ同様にして軟膏を得た。
と同様にして、軟膏１００ｇを得た。また、実施例２、
８、１０、１５または実施例３０と同様にして得た各
３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体についても、それ
ぞれ同様にして軟膏を得た。
【００４７】製剤例３（錠剤の製造） 実施例１の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体 ５０ｇ 乳糖 １０ｇ トウモロコシデンプン ３０ｇ 結晶セルロース ８ｇ ヒドロキシプロピルセルロース １ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ １００ｇ ［操作］実施例１の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導
体、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロース
のそれぞれを上記の量だけ用いてこれらを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水３０ｍｌに溶解さ
せて加えて十分に練合した。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して顆粒状に造粒し、乾燥後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し、１錠１００ｍｇに
打錠して錠剤を得た。また、実施例２、８、１０、１５
または実施例３０と同様にして得た各３，４−ジヒドロ
キシカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして錠
剤化した。
体、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロース
のそれぞれを上記の量だけ用いてこれらを混合し、これ
にヒドロキシプロピルセルロースを水３０ｍｌに溶解さ
せて加えて十分に練合した。この練合物を２０メッシュ
の篩に通して顆粒状に造粒し、乾燥後、得られた顆粒に
ステアリン酸マグネシウムを混合し、１錠１００ｍｇに
打錠して錠剤を得た。また、実施例２、８、１０、１５
または実施例３０と同様にして得た各３，４−ジヒドロ
キシカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして錠
剤化した。
【００４８】製剤例４（注射剤の製造） 実施例１の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体 １０ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ｍｇ ５％Ｎａ2 ＣＯ3 注射用蒸溜水 適量 注射用蒸溜水 適量 １０ｍｌ ［操作］実施例１の３，４−ジヒドロキシカルコン誘導
体の処方量を５％Ｎａ2 ＣＯ3注射用蒸溜水に溶解さ
せ、さらに塩化ナトリウムの処方量を溶解させた後、注
射用蒸溜水を加えて全量を１０ｍｌとした。得られた溶
液をアンプルに充填し、窒素ガス置換した後に熔封し
て、注射剤を得た。また、実施例２、８、１０、１５ま
たは実施例３０と同様にして得た各３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして注射
剤化した。
体の処方量を５％Ｎａ2 ＣＯ3注射用蒸溜水に溶解さ
せ、さらに塩化ナトリウムの処方量を溶解させた後、注
射用蒸溜水を加えて全量を１０ｍｌとした。得られた溶
液をアンプルに充填し、窒素ガス置換した後に熔封し
て、注射剤を得た。また、実施例２、８、１０、１５ま
たは実施例３０と同様にして得た各３，４−ジヒドロキ
シカルコン誘導体についても、それぞれ同様にして注射
剤化した。
【００４９】
【発明の効果】以上説明したように、本発明の新規３，
４−ジヒドロキシカルコン誘導体およびこれを有効成分
とする薬剤は、抗炎症作用、哺乳類の細胞膜の酸化を抑
制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリポ
キシゲナーゼ阻害作用の少なくとも１つを有している。
したがって本発明を実施することにより、新たな抗炎症
剤が提供される。
４−ジヒドロキシカルコン誘導体およびこれを有効成分
とする薬剤は、抗炎症作用、哺乳類の細胞膜の酸化を抑
制する作用、シクロオキシゲナーゼ阻害作用およびリポ
キシゲナーゼ阻害作用の少なくとも１つを有している。
したがって本発明を実施することにより、新たな抗炎症
剤が提供される。
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘは下式（ｉ）、 【化２】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアルキル基であり、Ｒ2
はアルキル基、アルコキシ基、またはＯＨ基（但し４−
位のＯＨ基を除く）である）下式（ii）、 【化３】 （式中、Ｒ3 はアルキル基、アルコキシ基、またはジメ
チルアミノ基である）下式(iii) 、 【化４】 （式中、Ｒ4 およびＲ5 はアルキル基であり、Ｒ6 は水
素原子またはアルキル基である）または下式（iv） 【化５】 （式中、Ｒ7 はアルコキシ基、Ｒ8 は水素原子またはア
ルキル基、Ｒ9 は水素原子またはアルコキシ基である）
で示される置換フェニル基である］で示される化合物ま
たはその塩からなる３，４−ジヒドロキシカルコン誘導
体。 - 【請求項２】 請求項１に記載の３，４−ジヒドロキシ
カルコン誘導体を有効成分として含有する抗炎症剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4701292A JPH05246932A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | ３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4701292A JPH05246932A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | ３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05246932A true JPH05246932A (ja) | 1993-09-24 |
Family
ID=12763262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4701292A Withdrawn JPH05246932A (ja) | 1992-03-04 | 1992-03-04 | ３，４−ジヒドロキシカルコン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05246932A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051602A (en) * | 1998-03-16 | 2000-04-18 | The Procter & Gamble Company | Methods for regulating skin appearance |
| US6183761B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-02-06 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
| WO2001054682A1 (fr) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Takara Bio Inc. | Medicaments |
| WO2003028713A3 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-24 | Cancer Rec Tech Ltd | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
| US6787672B2 (en) | 2000-03-27 | 2004-09-07 | Cancer Research Technology Limited | Substituted chalcones as therapeutic compounds |
| US7112698B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-09-26 | Spear Therapeutics Limited | 4-(c2-6alkoxy)-substituted chalcones as therapeutic agents |
| JP2008106011A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
| US7897144B2 (en) | 2001-02-28 | 2011-03-01 | Johnson & Johnson Comsumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
| US8093293B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
| US8106094B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
| US8431550B2 (en) | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| CN114105753A (zh) * | 2021-09-17 | 2022-03-01 | 温州医科大学 | 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
-
1992
- 1992-03-04 JP JP4701292A patent/JPH05246932A/ja not_active Withdrawn
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6051602A (en) * | 1998-03-16 | 2000-04-18 | The Procter & Gamble Company | Methods for regulating skin appearance |
| US6183761B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-02-06 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
| US6235773B1 (en) | 1998-03-16 | 2001-05-22 | The Procter & Gamble Company | Compositions for regulating skin appearance |
| US8093293B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-10 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Methods for treating skin conditions |
| US8106094B2 (en) | 1998-07-06 | 2012-01-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions |
| KR100711537B1 (ko) * | 2000-01-27 | 2007-04-27 | 다카라 바이오 가부시키가이샤 | 치료제 |
| EP1254658A4 (en) * | 2000-01-27 | 2003-06-18 | Takara Bio Inc | MEDICINES |
| US7268160B2 (en) | 2000-01-27 | 2007-09-11 | Takara Bio, Inc. | Remedies |
| EP1254658A1 (en) * | 2000-01-27 | 2002-11-06 | Takara Bio Inc. | Remedies |
| WO2001054682A1 (fr) * | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Takara Bio Inc. | Medicaments |
| US6787672B2 (en) | 2000-03-27 | 2004-09-07 | Cancer Research Technology Limited | Substituted chalcones as therapeutic compounds |
| US8431550B2 (en) | 2000-10-27 | 2013-04-30 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| US7897144B2 (en) | 2001-02-28 | 2011-03-01 | Johnson & Johnson Comsumer Companies, Inc. | Compositions containing legume products |
| US7112698B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-09-26 | Spear Therapeutics Limited | 4-(c2-6alkoxy)-substituted chalcones as therapeutic agents |
| US7598294B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-10-06 | Spear Therapeutics Limited | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
| WO2003028713A3 (en) * | 2001-10-03 | 2003-07-24 | Cancer Rec Tech Ltd | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
| JP2008106011A (ja) * | 2006-10-26 | 2008-05-08 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 炎症性サイトカイン産生抑制剤 |
| CN114105753A (zh) * | 2021-09-17 | 2022-03-01 | 温州医科大学 | 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
| CN114105753B (zh) * | 2021-09-17 | 2024-02-20 | 温州医科大学 | 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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