JP2003528842A

JP2003528842A - 治療化合物としての置換カルコン

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Publication number: JP2003528842A
Application number: JP2001570595A
Authority: JP
Inventors: ポッター，ゲラルド，アンドリュー; バトラー，ポール，クリスピン; ワノゴー，エルグバ
Original assignee: キャンサー・リサーチ・ベンチャーズ・リミテッド
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2001-03-26
Publication date: 2003-09-30
Anticipated expiration: 2021-03-26
Also published as: DK1284952T3; JP5235257B2; DE60120962D1; EP1284952B1; CA2403900A1; DE60120962T2; ES2269360T3; AU3945001A; GB0007401D0; AU784609B2; PT1284952E; EP1284952A1; CA2403900C; ATE330928T1; NZ521595A; WO2001072680A1; CY1107519T1; US6787672B2; US20030100538A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、例えば強力な抗増殖剤および抗炎症剤としての治療的用途があり、かつ式(I)(式中、Xは-H、-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂であり、Yは-HまたはC_1-4アルキル基であり、Zは-Hまたは-OCH₃であり、R¹は-H、C_1- ₄アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、R²は-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、R³は-H、C_1-6アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基またはC_5-20アリール基である)で表される置換カルコン、特に置換1-(4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オン、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよび保護形態に関する。また本発明は、このような化合物を含む医薬組成物、ならびにin vitroおよびin vivoの双方における、例えば癌などの増殖性疾患および炎症性疾患の診断と処置の双方のためのこのような化合物および組成物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】関連出願本出願は、2000年3月27日に出願された英国(GB)特許出願第0007401.3号に対す
る優先権を主張し、該英国特許出願は本明細書において参照によりその全体が組
み込まれる。

【０００２】技術分野本発明は、例えば強力な抗増殖剤および抗炎症剤としての治療的用途を有する
、置換カルコン、特に置換1-(4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル
)プロパ-1-エン-3-オンに関する。また本発明は、このような化合物を含む医薬
組成物、ならびにin vitroおよびin vivoの双方における、例えば癌などの増殖
性疾患および炎症性疾患の診断と処置の双方のためにこのような化合物および組
成物を使用することに関する。

【０００３】背景カルコン(chalkone)、ベンジリデンアセトフェノン、ベンザルアセトフェノン
およびフェニルスチリルケトンとしても知られているカルコン(chalcone)は、1,
3-ジフェニル-2-プロペン-1-オンであり、以下の構造：

【化２６】を有する。

【０００４】スチリルフェニル基(左側)、アシルフェニル基(右側)および/または二重結合
炭素原子上に1以上の置換基を有する多くの置換カルコンが製造されている。

【０００５】 3,4,5-トリメトキシフェニル基(アシルフェニル基として)を有する多くの置換
カルコンは、優れた抗腫瘍活性を有することが報告されている(Hiromitsu, 1996
；Duckiら, 1998；Akihiko, 1986)。これらの化合物は、以下の一般式：

【化２７】を有する。

【０００６】驚くべきことでありかつ予想外なことに、3,5-ジメトキシフェニル基(アシル
フェニル基として)を有する置換カルコンが、非常に強力な抗癌活性および/また
は抗炎症活性を有することが見出された。

【０００７】以下に示されるこのような化合物の1つ(ケミカル・アブストラクト登録番号16
9803-62-7)が、エンドセリンアンタゴニストとしての使用が報告されている5H-
フラン-2-オン化合物の調製に使用される中間体としてだけ報告されている(Berr
ymanら, 1995, 1997)。具体的には、以下に示される化合物を3,5-ジメトキシア
セトフェノンおよび4-メトキシベンズアルデヒド(Berrymanら, 1995中、146頁、
実施例122)から調製し、続いて誘導体化し(147および148頁、実施例123および12
4)、次いで多くの5H-フラン-2-オン化合物を調製するための試薬として用いられ
ている(148〜158頁、実施例125〜135)。

【０００８】

【化２８】

【０００９】発明の概要本発明の一態様は、式：

【化２９】 [式中、 Xは、-H、-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂であり、 Yは、-HまたはC_1-4アルキル基であり、 Zは、-Hまたは-OCH₃であり、 R¹は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R²は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R³は、-H、C_1-6アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基またはC_5-20アリール基で
ある。ただしX、Y、Z、R¹およびR²の全てが同時に-Hにはならない。] で表される化合物、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよび保護され
た形態に関する。

【００１０】好ましい一実施形態において、Xは-Hである。

【００１１】好ましい一実施形態において、Xは-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂ (OH)₂である。

【００１２】好ましい一実施形態において、Xは-OHである。

【００１３】好ましい一実施形態において、Yは-H、-CH₃または-CH₂CH₃である。

【００１４】好ましい一実施形態において、Yは-Hである。

【００１５】好ましい一実施形態において、Yは-CH₃または-CH₂CH₃である。

【００１６】好ましい一実施形態において、Zは-Hである。

【００１７】好ましい一実施形態において、Zは-OCH₃である。

【００１８】好ましい一実施形態において、R¹およびR²は、独立して-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-
CF₃、-CH₂CF₃または-CF₂CF₃である。

【００１９】好ましい一実施形態において、R¹およびR²の双方が-Hである。

【００２０】好ましい一実施形態において、R³は-CH₃、-CH₂CH₃、-C(CH₃)₃または-Phである
。

【００２１】本発明の別の態様は、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)および製薬上許
容される担体を含む組成物に関する。

【００２２】本発明の別の態様は、患者の増殖性疾患を処置する方法であって、前記患者に
、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)の治療上有効な量を投与することを含む
、前記方法に関する。好ましい一実施形態において、増殖性疾患は癌である。

【００２３】本発明の別の態様は、ヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、本
明細書に記載の化合物(但し書きなし)に関する。

【００２４】本発明の別の態様は、増殖性疾患の処置に使用する医薬品の製造のための、本
明細書に記載の化合物(但し書きなし)の使用に関する。好ましい一実施形態にお
いて、増殖性疾患は癌である。

【００２５】本発明の別の態様は、患者の増殖性疾患を予防的に処置する方法であって、前
記患者に、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)の治療上有効な量を投与する
ことを含む、前記方法に関する。好ましい一実施形態において、増殖性疾患は癌
である。

【００２６】本発明の別の態様は、増殖性疾患の予防的処置に使用する医薬品の製造のため
の、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)の使用に関する。好ましい一実施形
態において、増殖性疾患は癌である。

【００２７】本発明の別の態様は、患者の炎症性疾患を処置する方法であって、前記患者に
、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)の治療上有効な量を投与することを含
む、前記方法に関する。好ましい一実施形態において、炎症性疾患は慢性関節リ
ウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、炎症性腸疾患、乾癬または気管支喘息であ
る。

【００２８】本発明の別の態様は、炎症性疾患の処置に使用する医薬品の製造のための、本
明細書に記載の化合物(但し書きなし)の使用に関する。好ましい一実施形態にお
いて、炎症性疾患は慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、炎症性腸疾
患、乾癬または気管支喘息である。

【００２９】本発明の別の態様は、ヒトまたは動物の身体の診断方法に使用するための、X
が-Hである、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)に関する。好ましい一実施
形態において、診断はCYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在に関してである。

【００３０】本発明の別の態様は、CYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在に関して、Xが-H
である、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)の使用に関する。

【００３１】本発明の別の態様は、CYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在に関する患者の診
断方法であって、 (a) 前記患者に、Xが-Hである、本明細書に記載の化合物(但し書きなし)を投
与し、 (b) 続いて産生される、Xが-OHである、対応するヒドロキシル化代謝産物の
量を測定し、 (c) 前記量を前記患者の腫瘍細胞の存在または不在と相関させる、ことを含む、前記方法に関する。

【００３２】当業者であれば理解されるように、本発明の一態様の特徴および好ましい実施
形態はまた、本発明の他の態様にも関連する。

【００３３】発明の詳細な説明化合物本発明の一態様は、以下の式：

【化３０】 [式中、 Xは、-H、-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂であり、 Yは、-HまたはC_1-4アルキル基であり、 Zは、-Hまたは-OCH₃であり、 R¹は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R²は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R³は、-H、C_1-6アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基またはC_5-20アリール基で
ある] で表される化合物、ならびにその製薬上許容される塩、エステルおよび保護され
た形態に関する。

【００３４】本発明が化合物自体に関する限りにおいて、これらの化合物は本明細書に規定
された通りであるが、ただしX、Y、Z、R¹およびR²の全てが同時に-Hにはならな
い。しかしながら、本発明の他の態様において、例えば本発明が化合物を含む医
薬組成物、化合物を用いた処置方法、医療的使用のための化合物、医薬品調製に
おける化合物の使用などに関する場合には、この但し書きは本発明に適用しない
。

【００３５】本発明の化合物が、全て「E」(「逆に」(entgegen))または「トランス」形で
あること、すなわち、(場合によっては置換された)4-メトキシ-フェニル基(スチ
リルフェニル基)および3,5-ジメトキシベンゾイル基(アシルフェニル基)がプロ
パ-1-エン骨格鎖の炭素-炭素二重結合上でお互いに対して「トランス」に配置さ
れていることに注意すべきである。

【００３６】本明細書で使用する「C_1-4アルキル」という用語は、1〜4個の炭素原子を有す
る一価の脂肪族飽和アルキル基に関する。本明細書で使用する「脂肪族」という
用語は、環状ではない、直線状または分岐状の基に関する。飽和直線状C_1-4アル
キル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピルおよびn-ブチルが挙げられる
。飽和分岐状C_1-4アルキル基の例としては、イソ-プロピル、イソ-ブチル、sec-
ブチル、tert-ブチルが挙げられる。好ましい一実施形態において、C_1-4アルキ
ル基はメチルまたはエチルである。

【００３７】本明細書で使用する「C_1-4フルオロアルキル基」という用語は、少なくとも1
個の水素原子がフッ素原子で置換されているC_1-4アルキル基に関する。全ての水
素原子がフッ素原子で置換されていてもよく、この場合、該基を便宜的に「C_1-4 ペルフルオロアルキル基」と呼ぶ場合がある。C_1-4フルオロアルキル基の例とし
ては、限定されないが、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CH₂CH₂F、-CH₂CHF₂、-CH₂CF₃、-
CF₂CF₃および-C(CF₃)₃が挙げられる。好ましい一実施形態において、C_1-4フルオ
ロアルキル基は、-CF₃、-CH₂CF₃、または-CF₂CF₃である。

【００３８】本明細書で使用する「C_1-6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有す
る一価のアルキル基に関するものであり、脂肪族もしくは脂環式またはその組み
合わせであってよい。本明細書で使用する「脂肪族」という用語は、環状ではな
い、直線状または分岐状の基に関する。本明細書で使用する「脂環式」という用
語は、芳香族ではないが1個の環または2以上の環(例えば、スピロ、縮合、架橋)
を有する基に関する。

【００３９】飽和直線状C_1-6アルキル基の例としては、限定されないがメチル、エチル、n-
プロピル、n-ブチルおよびn-ペンチル(アミル)が挙げられる。

【００４０】飽和分岐状C_1-6アルキル基の例としては、限定されないがイソ-プロピル、イ
ソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチルおよびネオ-ペンチルが挙げられる。

【００４１】飽和脂環式(炭素環式)C_1-6アルキル基(また「C_3-6シクロアルキル」基と呼ぶ)
の例としては、限定されないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
およびシクロヘキシル、ならびにこのような基を含む基(限定されないが、シク
ロプロピルメチルおよびシクロヘキシルメチルが含まれる)が挙げられる。

【００４２】本明細書で使用する「C_3-20ヘテロシクリル」という用語は、脂環式(すなわち
、非芳香族環状)化合物の環原子から水素原子を除去することによって得られる
一価の基に関するものであり、本発明の化合物は1個の環または2以上の環(例え
ば、スピロ環、縮合環、架橋環)を有し、この環は、3〜20個の環原子を有し、そ
のうちの1〜10個が環へテロ原子(限定されないが、窒素、酸素および硫黄が挙げ
られる)であるものである。好ましくは、各々の環は3〜7個の環原子を有し、そ
のうち1〜4個が環へテロ原子である。「C_3-20」は、炭素原子であろうとヘテロ
原子であろうと環原子を示す。

【００４３】 1個の窒素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定されない
が、ピロリジン、ピロリン、ピロリニン、ピペリジン、ジヒドロピリジンおよび
テトラヒドロピリジンから誘導されたものが挙げられる。

【００４４】 1個の酸素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定されない
が、オキソラン(テトラヒドロフラン)、オキソール(oxole)(ジヒドロフラン)、
オキサン(テトラヒドロピラン)、ジヒドロピランおよびピランから誘導されたも
のが挙げられる。

【００４５】 1個の硫黄環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定されない
が、チオランおよびテトラヒドロチオピランから誘導されたものが挙げられる。

【００４６】 2個の窒素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例としては、限定されない
が、イミダゾリジン、イミダゾリンおよびピペラジンから誘導されたものが挙げ
られる。

【００４７】 1個の窒素環原子と1個の酸素環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例とし
ては、限定されないが、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テ
トラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラ
ヒドロオキサジンおよびジヒドロオキサジンから誘導されたものが挙げられる。

【００４８】 1個の酸素環原子と1個の硫黄環原子を有するC_3-20ヘテロシクリル基の例とし
ては、限定されないが、オキサチオランおよびオキサチアンが挙げられる。

【００４９】本明細書で使用する「C_5-20アリール」という用語は、芳香族化合物の環原子
から水素原子を除去することによって得られる一価の基に関するものであり、本
発明の化合物は1個の環または2以上の縮合環を有し、5〜20個の環原子を有する
ものである。環原子は、「カルボアリール(carboaryl)基」のように全てが炭素
原子であってもよく、または「ヘテロアリール基」のように1以上のヘテロ原子(
限定されないが、酸素、窒素および硫黄が挙げられる)を含んでいてもよい。後
者の場合には、該基を便宜的に「C_5-20ヘテロアリール」基と呼ぶ場合があり、
ここで「C_5-20」は、炭素原子であろうとヘテロ原子であろうと環原子を示す。
好ましくは、各々の環は3〜7個の環原子を有し、そのうち0〜4個が環へテロ原子
である。

【００５０】ヘテロ原子を有さないC_5-20アリール基(すなわち、カルボアリール基)の例と
しては、限定されないが、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

【００５１】 C_5-20ヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリ
ダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、
ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキ
サジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサチアゾリルおよびオキサチアジニル
が挙げられる。

【００５２】上記C_1-6アルキル、C_3-20ヘテロシクリルおよびC_5-20アリール基は、それら自
体が場合によって1以上の置換基で置換されていてもよい。このような置換基の
例としては、限定されないが、C_1-6アルキル、C_3-20ヘテロシクリルおよびC_5-20 アリール基、ならびにハロ、ヒドロキシおよびカルボン酸基が挙げられる。

【００５３】例えば、本明細書で使用する「C_1-6アルキル-C_5-20アリール」という用語は、
C_1-6アルキル基で置換された特定のC_5-20アリール基を示す。このような基の例
としては、限定されないが、トリル、キシリル、メシチルおよびクメニルが挙げ
られる。

【００５４】例えば、本明細書で使用する「C_5-20アリール-C_1-6アルキル」という用語は、
C_5-20アリール基で置換された特定のC_1-6アルキル基を示す。このような基の例
としては、限定されないが、ベンジル、トリルメチルおよびフェニルエチルが挙
げられる。

【００５５】好ましい一実施形態において、Xは-Hであり、かつY、Z、R¹およびR²は上記で
規定した通りである。このような化合物を、便宜的に本明細書で「非ヒドロキシ
ル化化合物」と呼ぶ場合がある。

【００５６】好ましい一実施形態において、Xは-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂ (OH)₂であり、かつY、Z、R¹、R²およびR³は上記で規定した通りである。

【００５７】好ましい一実施形態において、Xは-OHであり、かつY、Z、R¹、R²およびR³は上
記で規定した通りである。このような化合物を便宜的に本明細書では「ヒドロキ
シル化化合物」と呼ぶ場合がある。

【００５８】好ましい一実施形態において、Xは-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂ であり、かつY、Z、R¹、R²およびR³は上記で規定した通りである。このような
化合物を便宜的に本明細書では「エステル化化合物」と呼ぶ場合がある。

【００５９】好ましい一実施形態において、Yは-H、-CH₃または-CH₂CH₃であり、かつXおよ
びZは上記で規定した通りである。好ましい一実施形態において、Yは-Hであり、
かつXおよびZは上記で規定した通りである。

【００６０】好ましい一実施形態において、Zは-Hであり、かつXおよびYは上記で規定した
通りである。

【００６１】好ましい一実施形態において、R¹およびR²は、独立して-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-
CF₃、-CH₂CF₃または-CF₂CF₃である。

【００６２】好ましい一実施形態において、R¹およびR²は、独立して-H、-CH₃または-CH₂CH₃ である。

【００６３】好ましい一実施形態において、R¹およびR²は、独立して-H、-CF₃、-CH₂CF₃ま
たは-CF₂CF₃である。

【００６４】好ましい一実施形態において、R¹およびR²の双方が-Hである。

【００６５】好ましい一実施形態において、R¹およびR²のうち一方だけが-Hである。

【００６６】好ましい一実施形態において、R¹およびR²のどちらも-Hでない。

【００６７】好ましい一実施形態において、R¹およびR²のうち一方が-Hであり、かつもう一
方が-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-CH₂CF₃または-CF₂CF₃である。

【００６８】好ましい一実施形態において、R³は、-CH₃(その結果、-C(=O)R³は-C(=O)CH₃、
アセチルである)、-CH₂CH₃(その結果、-C(=O)R³は-C(=O)CH₂CH₃、プロピオニル
である)、-C(CH₃)₃(その結果、-C(=O)R³は-C(=O)C(CH₃)₃、ピバロイルである)ま
たは-Ph(その結果、-C(=O)R³は-C(=O)Ph、ベンゾイルである)である。

【００６９】好ましい一実施形態において、 Xは、-H、-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂であり、 Yは、-H、-CH₃または-CH₂CH₃であり、 Zは、-Hまたは-OCH₃であり、 R¹は、-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-CH₂CF₃または-CF₂CF₃であり、 R²は、-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-CH₂CF₃または-CF₂CF₃であり、かつ R³は、-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-C(CH₃)₃または-Phである。

【００７０】一実施形態において、化合物は以下の構造を有し、本明細書では化合物IIと呼
ぶ(また、DMU-120、(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)
プロパ-1-エン-3-オンとも呼ぶ)：

【化３１】

【００７１】一実施形態において、化合物は以下の構造を有し、本明細書では化合物IIIと
呼ぶ(また、DMU-153、(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメ
トキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オンとも呼ぶ)：

【化３２】

【００７２】一実施形態において、化合物は以下の構造を有し、本明細書では化合物IVと呼
ぶ(また、DMU-162、(E)-1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニ
ル)プロパ-1-エン-3-オンとも呼ぶ)：

【化３３】

【００７３】一実施形態において、化合物は以下の構造を有し、本明細書では化合物Vと呼
ぶ(また、DMU-436、(E)-2-(4-メトキシフェニル)-4-(3,5-ジメトキシフェニル)
ブタ-2-エン-4-オンとも呼ぶ)：

【化３４】

【００７４】一実施形態において、化合物は以下の構造を有し、本明細書では化合物VIと呼
ぶ(また、DMU-428、(E)-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(3,5-ジメトキシ
フェニル)プロパ-1-エン-3-オンとも呼ぶ)：

【化３５】

【００７５】一実施形態において、化合物は以下の構造を有し、本明細書では化合物VIIと
呼び(また、DMU-153、(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメ
トキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オンオキシムとも呼ぶ)、この場合、ケトン基
はシッフ塩基の形態で保護されている：

【化３６】

【００７６】一実施形態において、化合物は以下の構造を有し、本明細書では化合物VIIIと
呼ぶ(また、DMU-170、(E)-1-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメ
トキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オンとも呼ぶ)：

【化３７】

【００７７】一実施形態において、化合物は以下の構造((E)-1-(3-メチル-4-メトキシフェ
ニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オン)を有する：

【化３８】

【００７８】一実施形態において、化合物は以下の構造((E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-
5-メチルフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オン)を有す
る：

【化３９】

【００７９】一実施形態において、化合物は以下の構造((E)-1-(2,4-ジメトキシ-5-ヒドロ
キシ-フェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オン)を有する：

【化４０】

【００８０】一実施形態において、化合物は以下の構造((E)-1-(2,4-ジメトキシ-3-メチル-
フェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オン)を有する：

【化４１】

【００８１】一実施形態において、化合物は以下の構造((E)-1-(2,4-ジメトキシ-3-メチル-
-4-ヒドロキシ-フェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オン)
を有する：

【化４２】

【００８２】異性体、塩、水和物、保護された形態およびプロドラッグ特定の化合物は、1以上の特定の幾何学形態、光学形態、鏡像異性体形態、ジ
アステレオ異性体形態、エピマー形態、立体異性体形態、互変異性体形態、配座
形態またはアノマー形態で存在していてもよく、これらには、限定されないが、
シス-およびトランス-形；E-およびZ-形；c-、t-およびr-形；エンド-およびエ
キソ-形；R-、S-およびメソ-形；D-およびL-形；(+)および(-)形；ケト-および
エノール-形；シン-およびアンチ-形；シンクリナル-およびアンチクリナル-形
；α-およびβ-形；アキシアルおよびエクアトリアル形；舟-、いす-、ねじれ-
、エンベロープ-および半いす-形；ならびにそれらの組合せが含まれ、以下、集
合的に「異性体」(または「異性体形態」)と呼ぶ。本明細書で用いられる「異性
体」という用語から特に除かれるものが、構造(structuralまたはconstitutiona
l)異性体(すなわち、単に空間における原子の位置ではなく、原子間の結合の点
で異なる異性体)であることに注意されるべきである。例えば、メトキシ基、-OC
H₃に対する参照がその構造異性体、ヒドロキシメチル基、-CH₂OHに対する参照と
して解釈されるべきではない。しかしながら、構造の群に対する参照には、おそ
らくその群に含まれる構造異性体形態が含まれるだろう(例えば、C_1-6アルキル
には、n-プロピルおよびイソ-プロピルが含まれる；ブチルには、n-、イソ-、se
c-およびtert-ブチルが含まれる；メトキシフェニルには、オルト-、メタ-、お
よびパラ-メトキシフェニルが含まれる)。

【００８３】別段特記しない限りは、特定の化合物に対する参照には、そのような異性体形
態(そのラセミ混合物およびその他の混合物を含む)の全てが含まれる。そのよう
な異性体形態の調製方法(例えば、非対称合成)および分離方法(例えば、分別結
晶およびクロマトグラフィー手段)は、当技術分野で知られているか、または公
知の方法において本明細書で教示した方法を適応させることによって容易に達成
される。

【００８４】上記したように、本発明の化合物は、全て「E」(entgegen)または「トランス
」形であること、すなわち、(場合によっては置換された)4-メトキシ-フェニル
基(スチリルフェニル基)および3,5-ジメトキシベンゾイル基(アシルフェニル基)
がプロパ-1-エン骨格鎖の炭素-炭素二重結合上でお互いに対して「トランス」に
配置されている。

【００８５】活性化合物の対応する塩、例えば製薬上許容される塩を調製、精製および/ま
たは使用することが便利または望ましい場合がある。製薬上許容される塩の例は
、Bergeら, 1977において論じられている。

【００８６】例えば、化合物がアニオンであるか、またはアニオンであり得る官能基(例え
ば、-COOHは-COO^-であり得る；-OSO₃Hは-OSO₃ ^-であり得る；-OP(=O)(OH)₂は-OP(
=O)(OH)O^-または-OP(=O)(O^-)₂であり得る)を有する場合には、塩を好適なカチオ
ンを用いることで形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、限
定されないが、アルカリ金属イオン(例えば、Na+およびK+)、アルカリ土類カチ
オン(例えば、Ca²⁺およびMg²⁺)およびその他のカチオン(例えば、Al³⁺)が挙げら
れる。好適な有機カチオンの例としては、限定されないが、アンモニウムイオン
(すなわち、NH₄ ⁺)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺ 、NR₄ ⁺)が挙げられる。幾つかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、
エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、ピペラジンから誘導されたものが挙げられる。一般的な第四級ア
ンモニウムイオンの例としては、N(CH₃)₄ ⁺が挙げられる。

【００８７】化合物がカチオンであるか、またはカチオンであり得る官能基(例えば、-NH₂
は-NH₃ ⁺であり得る)を有する場合には、塩を好適なアニオンを用いて形成するこ
とができる。好適な無機アニオンの例としては、限定されないが、以下の無機酸
：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸およ
び亜リン酸から誘導されたものが挙げられる。好適な有機アニオンの例としては
、限定されないが、以下の有機酸：酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、イ
ソ酪酸、コハク酸、グリコール酸、スベリン酸、セバシン酸、ステアリン酸、カ
プリル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、クロロ安息香
酸、メチル安息香酸、ジニトロ安息香酸、フタル酸、サリチル酸、スルファニル
酸、2-アセチルオキシ安息香酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸およ
び吉草酸に由来するアニオンが挙げられる。

【００８８】活性化合物の対応する水和物を、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと
して調製、精製および/または使用することが便利または望ましい場合がある。

【００８９】活性化合物を化学的に保護された形態で調製、精製および/または使用するこ
とが便利または望ましい場合がある。本明細書で使用する「化学的に保護された
形態」という用語は、1以上の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護さ
れている、すなわち、保護された基もしくは保護基(また、マスキングされた基
もしくはマスキング基およびブロッキングされた基もしくはブロック基としても
知られている)の形態にある化合物に関する。

【００９０】例えば、ヒドロキシ基は、エーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)として、
例えばt-ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)もしく
はトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルもしくはt-ブチル
ジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(-OC(=O)CH₃、-OAc)として保
護することができる。

【００９１】例えば、アルデヒドまたはケトン基は、それぞれアセタールまたはケタールと
して保護することができ、この場合、カルボニル基(>C=O)は例えば第一級アルコ
ールを用いて反応させることによってジエーテル(>C(OR)₂)に変換される。アル
デヒドまたはケトン基は、酸の存在下で非常に過剰量の水を用いた加水分解によ
って容易に再生される。例えば、本発明の化合物のケトン基は、好適なアミンと
の縮合によってシッフ塩基の形態で、またはヒドロキシルアミンを用いた反応に
よってオキシムとして保護することができる。

【００９２】活性化合物をプロドラッグの形態で調製、精製および/または使用することが
便利または望ましい場合がある。本明細書で使用する「プロドラッグ」という用
語は、代謝された(metabolised)場合に所望の活性化合物を生じる化合物に関す
る。典型的には、プロドラッグは不活性であるか、または活性化合物よりも活性
が低く、しかしながら、有利な取り扱い、投与または代謝特性を提供し得る。例
えば、幾つかのプロドラッグは活性化合物のエステルであり；代謝の際に、エス
テル基が開裂されることで活性薬物が生じる。また幾つかのプロドラッグは酵素
的に活性化されることで活性化合物が生じるか、またはさらなる化学反応により
活性化合物が生じる化合物である。例えば、プロドラッグは、糖誘導体またはそ
の他のグリコシドコンジュゲートであってよく、あるいはアミノ酸エステル誘導
体であってよい。

【００９３】合成スキーム1において下記に説明するように、本発明の化合物を例えば対応する
カルボニル化合物AおよびBのアルドール縮合によって調製することができる。

【００９４】

【化４３】

【００９５】例えば、3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒドおよび3,5-ジメトキシア
セトフェノンのメタノール(溶媒として)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(塩基性
触媒として)を添加して周囲温度で18時間攪拌することで、化合物IIIを調製する
ことができる。混合物を塩酸を用いて酸性化することで生成物が得られ、次いで
濾過によって回収される。反応を、下記のスキーム2において説明する。

【００９６】

【化４４】

【００９７】例えばR¹および/またはR²が水素以外である、本発明の化合物のさらなる調製
方法は、下記の実施例において説明する。

【００９８】 Xが-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂である化合物は、それらのヒ
ドロキシ類似体(式中、Xが-OHである)から有機酸(すなわち、R³COOH)もしくは無
機酸(すなわち、硫酸、H₂SO₄；リン酸、H₃PO₄)と反応させることによって調製す
ることができる。

【００９９】 -OS(=O)₂OHおよび-OP(=O)₂(OH)₂の基は、それら自体、それらの遊離酸の形態
で存在していてもよく、または上記で論じたようにそれらの塩もしくはエステル
として存在してもよい。例えば、-OS(=O)₂OH基は、-OS(=O)₂O^-M⁺(M⁺は好適なカ
チオンである)として存在することができる。同様に-OP(=O)₂(OH)₂基は、-OP(=O
)₂(OH)O^-M⁺または-OP(=O)₂(O^-)₂(M⁺)₂(M⁺は好適なカチオンである)として存在す
ることができる。好適なカチオンの例は、上記で論じられている。一実施形態に
おいて、-OP(=O)₂(OH)₂基はジナトリウム塩、-OP(=O)₂(O^-)₂(Na⁺)₂として存在す
る。その他の塩およびエステルは、Pettitら, 1995に記載されている。

【０１００】活性化合物および活性化合物のプロドラッグ下記の実施例において示すように、本発明の化合物は非常に強力な抗増殖剤で
あり、および/または非常に強力な抗増殖剤についてのプロドラッグである。

【０１０１】低いかまたは適度な固有活性を示す本発明の化合物は、プロドラッグとして作
用することができ、代謝的に活性化されることでより強力な本発明の化合物を生
成することができる。このことは、腫瘍において発現される酵素によって代謝活
性化が達成され得る場合の癌治療に特に有用である。例えば、チトクロームP-45
0酵素CYP1B1は、特に腫瘍細胞において発現されることが示されているが、対応
する正常組織においては見出されない。この酵素は、種々の腫瘍、例えば、脳腫
瘍、乳癌、大腸癌、胃癌、卵巣癌および前立腺癌において発現されることが見出
されている(Murrayら, 1997)。

【０１０２】例えば、化合物IIIは、多くのヒト腫瘍細胞系に対して活性を有する非常に強
力な抗癌剤である。化合物IIは固有活性が低いが、CYP1B1によって芳香族ヒドロ
キシル化反応を介して代謝されることで、強力な抗癌剤化合物IIIが生成される
。このように、化合物IIは非毒性プロドラッグとして作用することができ、スキ
ーム3において下記に説明するように、CYP1B1によって活性化されることで式III
で表される非常に強力な抗癌化合物が生成される。

【０１０３】

【化４５】

【０１０４】そのような場合において、プロドラッグは低い固有毒性を有する選択的抗癌剤
として有用である。さらに、CYP1B1酵素を含有する腫瘍細胞に入ることでのみ活
性化される、低い固有細胞毒性を有するプロドラッグは、癌の処置だけでなく、
癌予防における予防薬(すなわち、癌予防剤として)として有用である。

【０１０５】さらに、ヒドロキシル化代謝産物、化合物IIIは、プロドラッグ、化合物IIよ
りも非常に優れた蛍光を示し、この特性はヒドロキシル化代謝産物の形成を検出
および/または測定することによる癌診断において利用することができる。

【０１０６】このように、本発明の一態様は、CYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在に関し
て患者を診断する方法であって、 (a) 前記患者に、Xが-Hである、本明細書に記載の非ヒドロキシル化プロドラ
ッグ(例えば、化合物II)を投与し、 (b) 続いて産生される、Xが-OHである、対応するヒドロキシル化代謝産物(例
えば、化合物III)の量を測定し、 (c) 前記量を前記患者の腫瘍細胞の存在または不在と相関させる、ことを含む、前記方法に関する。

【０１０７】化合物の使用本発明は、細胞増殖を調節する活性化合物、特に活性のある置換-1-(4-メトキ
シフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オン、ならびにin v
itroにせよin vivoにせよいずれにしても細胞に有効量の活性化合物を接触させ
ることを含む、細胞増殖の調節方法を提供する。

【０１０８】本明細書で使用する「活性な」という用語は、細胞増殖を調節することができ
る化合物に関してであり、特に固有活性を有する化合物(薬物)ならびにこのよう
な化合物のプロドラッグが含まれる。この場合、プロドラッグ自体は、ほとんど
、または全く固有活性を示さない場合がある。

【０１０９】当業者であれば、候補化合物が活性があるか否か、すなわち、候補化合物が任
意の特定の細胞系において細胞増殖を調節するか否かを容易に決定することがで
きる。例えば、特定の化合物によって示される増殖調節を評価するために便宜的
に用いることができる1つのアッセイが下記の実施例において記載されている。

【０１１０】例えば、細胞サンプル(例えば、腫瘍由来)をin vitroで増殖させ、候補化合物
を該細胞と接触させることで、該細胞に及ぼす化合物の効果を観察することがで
きる。「効果」の例としては、細胞の形態学的状態を測定するか(例えば、生き
ているかまたは死んでいるか)、または細胞周期調節に関連する遺伝子の発現レ
ベルを測定することができる。候補化合物が細胞に影響を及ぼすことが見出され
る場合には、これを該腫瘍または同一の細胞型の腫瘍を有する患者の処置方法に
おける該化合物の効能の予測または診断マーカーとして用いることができる。

【０１１１】このように一態様において、本発明は抗増殖剤を提供する。本明細書で使用す
る「抗増殖剤」という用語は、増殖性疾患を処置する化合物(すなわち、増殖性
疾患の処置に有用な化合物)に関する。

【０１１２】「細胞増殖」、「増殖性疾患(proliferative condition)」、「増殖性障害(pr
oliferative disorder)」および「増殖性疾病(proliferative disease)」という
用語は、本明細書で互換的に用いられ、in vitroにせよin vivoにせよいずれに
しても、望ましくない過剰なもしくは異常な細胞の望まれていないもしくは非制
御の細胞増殖、例えば新生物性(neoplastic)増殖または過形成性(hyperplastic)
増殖に関する。増殖性疾患の例としては、悪性新生物および腫瘍、癌、白血病、
乾癬、骨疾患、繊維増殖性(fibroproliferative)障害(例えば、結合組織の)なら
びにアテローム性動脈硬化症(これらに限定されない)を含めた、前悪性および悪
性細胞増殖が挙げられるが、限定されるものではない。限定されないが、肺、大
腸、乳腺、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳および皮膚を含めたいずれの細胞型も
処置することができる。

【０１１３】本発明の抗増殖化合物は癌の処置における用途を有し、従って、さらに本発明
は抗癌剤を提供する。本明細書で使用される「抗癌剤」という用語は、癌を処置
する化合物(すなわち、癌の処置に有用な化合物)に関する。抗癌効果は、1以上
の機構を介して生じ得る。このような機構としては、限定されないが、細胞増殖
の調節、血管形成(新しい血管の形成)の阻害、転移(腫瘍の起源からの腫瘍の広
がり)の阻害、浸潤(腫瘍細胞の隣接正常構造への広がり)の阻害、またはアポト
ーシス(プログラムされた細胞死)の促進が挙げられる。

【０１１４】また本発明は、炎症性疾患の処置に有用な活性化合物、特に活性のある置換-1
-(4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オンを提
供する。例えば、このような化合物は脾細胞において増殖ダウンレギュレーショ
ン効果を有する。炎症性疾患の例としては、限定されないが、慢性関節リウマチ
、リウマチ熱、変形性関節症、炎症性腸疾患、乾癬および気管支喘息が挙げられ
る。

【０１１５】さらに本発明は、ヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための活性化合
物を提供する。このような方法は、このような患者に、好ましくは医薬組成物の
形態にある活性化合物の治療上有効な量を投与することを含み得る。

【０１１６】疾患の処置に関して本明細書で使用する「処置」という用語は、一般的にはヒ
トであるか、動物(例えば、獣医的用途において)であるかにかかわらず、ある所
望の治療効果、例えば疾患進行の阻害が達成される処置および治療に関するもの
である。さらに該治療効果には、進行速度の低減、進行速度の停止、疾患の改善
および疾患の治癒が含まれる。また予防手段としての処置が含まれる。

【０１１７】本明細書で使用する「治療上有効な量」という用語は、妥当な利益/危険比に
対応したある所望の治療効果を生じるのに効果的な活性化合物または活性化合物
を含む物質、組成物もしくは投薬の量に関する。

【０１１８】さらに本発明は、例えば、上記で論じたような増殖性疾患または炎症性疾患の
処置用の医薬品の製造のための活性化合物の使用を提供する。

【０１１９】さらに本発明は、ヒトまたは動物の身体の処置方法であって、処置の必要があ
る被験者に、好ましくは医薬組成物の形態にある活性化合物の治療上有効な量を
投与することを含む、前記方法を提供する。

【０１２０】また活性化合物を、例えば、候補宿主が当該の化合物を用いた処置によって利
益を得ると考えられるか否かを決定するためのin vitroアッセイの一部として用
いることができる。

【０１２１】また活性化合物を、例えば、その他の活性化合物、その他の抗増殖剤、その他
の抗炎症剤などを同定するためのアッセイにおける標準として用いることができ
る。

【０１２２】投与活性化合物または活性化合物を含む医薬組成物を被験者に、全身的/末梢的に
せよ所望の作用部位にせよいずれにしても、任意の便宜的な投与経路によって投
与することができる。該投与経路としては、限定されないが、経口(例えば、経
口摂取によって)；局所(経皮、鼻内、目、頬および舌下が含まれる)；肺(例えば
、例えばエアロゾルを用いた吸入療法による)；直腸；膣；例えば、皮下、皮内
、筋内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、髄腔内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔
内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下および胸骨下(intrasternal)を含めた注
射による非経口が挙げられる。

【０１２３】被験者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類(例えば、モルモッ
ト、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、類人猿(例えば、
チンパンジー)またはヒトであってよい。

【０１２４】製剤活性成分を単独で投与することは可能であるが、一方、1以上の製薬上許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤、バッファー、補助剤、安定剤または当業者に周知の
その他の物質、および場合によってはその他の治療剤とともに上記で規定した少
なくとも1種の活性成分を含む医薬組成物(例えば、製剤)として活性成分を存在
させることが好ましい。

【０１２５】本明細書で使用する「製薬上許容される」という用語は、正しい医学的判断の
範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答またはその他の問題もしくは合併
症が生じることなく、妥当な利益/危険比に対応して被験者(例えば、ヒト)の組
織と接触させるのに使用することに好適な化合物、物質、組成物および/または
剤形に関する。また各々の担体、賦形剤などは、製剤のその他の成分に適合して
いるという意味で「許容される」ものではなければならない。

【０１２６】製剤は、便宜的に単位剤形で存在することでき、かつ薬学の技術分野において
周知な任意の方法によって調製することができる。このような方法には、活性成
分と1以上の補助的成分を構成する担体とを結合させる工程が含まれる。一般的
に、製剤は、活性成分と液体担体もしくは微細な固体担体またはそれら双方とを
一様にかつ密接に結合させて、次いでもし必要であれば製品に成形することによ
って調製される。

【０１２７】製剤は、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ロゼンジ(losenge)、顆
粒、粉末、カプセル、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー、軟膏剤
、ゲル、ペースト、クリーム、スプレー、フォーム、ローション、オイル、ボー
ラス、舐剤またはエアロゾルの形態であってよい。

【０１２８】経口投与に好適な製剤(例えば、経口摂取によって)は、カプセル、カシェ剤ま
たは錠剤などの別個の単位として存在することができ、各々は、粉末もしくは顆
粒として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；水中油型液
体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして；ボーラスとして；舐
剤として；またはペーストとして、前もって決定された量の活性成分を含有する
。

【０１２９】錠剤は、場合によって1以上の補助的成分とともに圧縮または成形することに
よって製造することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末または顆
粒などのさらさらした形態にある活性成分を、場合によっては結合剤(例えば、
ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性
希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビ
ドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤
とともに混合して圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、好
適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形する
ことによって製造することができる。場合によって、錠剤をコーティングまたは
刻みをつけることができ、例えば所望の放出プロファイルを提供するように様々
な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、本明細書の活性成分の
徐放性または制御放出を提供するように製剤化することができる。場合によって
、錠剤に腸溶コーティングを施すことで、胃以外の腸の部分で放出を提供するこ
とができる。

【０１３０】局所投与に好適な製剤(例えば、経皮、鼻内、目、頬および舌下)を、軟膏剤、
クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エア
ロゾルまたはオイルとして製剤化することができる。あるいは、製剤は、活性成
分および場合によっては1以上の賦形剤もしくは希釈剤を染み込ませたパッチま
たはバンデージもしくは絆創膏のような包帯を含み得る。

【０１３１】口における局所投与に好適な製剤としては、風味基剤、通常スクロースおよび
アカシアもしくはトラガカント中に活性成分を含有するロゼンジ；ゼラチンおよ
びグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を
含有するトローチ；および好適な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬が挙
げられる。

【０１３２】また目に対する局所投与に好適な製剤としては、活性成分が活性成分に対して
好適な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁されている、点眼剤が挙げられる。

【０１３３】鼻への投与に好適な製剤(担体は固定である)としては、粒度が例えば約20〜約
500ミクロンである粗末(coarse powder)であって、鼻から吸い込むような方法で
、すなわち、鼻から近距離で保たれた粉末容器からの鼻孔を介した迅速な吸入に
よって投与されるものが挙げられる。例えば、鼻スプレー、点鼻剤として、また
は噴霧器によるエアロゾル投与によって投与するのに好適な製剤(担体は液体で
ある)としては、活性成分の水溶液または油性溶液が挙げられる。

【０１３４】皮膚を介した局所投与に好適な製剤としては、軟膏剤、クリームおよびエマル
ジョンが挙げられる。活性成分を軟膏剤中に製剤化する場合、場合によって、活
性成分はパラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いることが
できる。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤
化することができる。望ましい場合には、クリーム基剤の水相は、例えば、少な
くとも約30w/w％の多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン-
1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレン
グリコールなどの2以上のヒドロキシル基を有するアルコールおよびそれらの混
合物を含んでいてもよい。局所製剤は、皮膚またはその他の患部を介した活性成
分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでいることが望ましい場合がある。
このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連の類
似体が挙げられる。

【０１３５】局所エマルジョンとして製剤化する場合には、場合によって、油相は単に乳化
剤(他には、エムルジェント(emulgent)として知られている)を含んでいてもよく
、あるいは少なくとも1種の乳化剤と脂肪もしくは油または脂肪および油の双方
との混合物を含んでいてもよい。安定剤として作用する親油性乳化剤とともに、
親水性乳化剤が含まれていることが好ましい。また油と脂肪の双方を含むことが
好ましい。安定剤を含むかまたは含まない乳化剤により、いわゆる乳化ワックス
が形成され、さらに油および/または脂肪を含む該ワックスにより、クリーム製
剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤が形成される。

【０１３６】好適なエムルジェントおよびエマルジョン安定剤としては、Tween 60、Span 8
0、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステア
レートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。製剤用の好適な油または脂
肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。なぜなら、医薬エマルジ
ョン製剤に用いられると考えられる大部分の油への活性化合物の溶解性は、非常
に低いと考えられるからである。従って好ましくは、クリームは、チューブまた
はその他の容器からの漏れを防ぐために好適な稠度を有する、べとつかず、着色
されてなく、かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖もしくは分岐鎖の一塩
基もしくは二塩基のアルキルエステル、例えばジイソアジペート、イソセチルス
テアレート、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピ
ルミリステート、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステア
レート、2-エチルへキシルパルミテート、またはCrodamol CAPとして知られてい
る分岐鎖エステルの混合物を用いることができ、最後の3種が好ましいエステル
である。これらは、必要とされる特性に応じて単独でまたは組合せて用いること
ができる。あるいは、白色ワセリン(white soft paraffin)および/もしくは液体
パラフィンなどの高融点脂質またはその他の鉱油を用いることができる。

【０１３７】直腸投与に好適な製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレートを含む好適な塩
基を含有する坐剤として存在することができる。

【０１３８】膣投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であると当技術分野で知られ
ているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト
、フォームまたはスプレー製剤として存在することができる。

【０１３９】非経口投与(例えば、皮膚、皮下、筋内、静脈内および皮内を含めた注射によ
って)に好適な製剤としては、抗酸化剤、バッファー、保存剤、安定剤、静菌剤
および製剤を対象の受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非
水性の等張性発熱性物質非含有滅菌注射溶液；および懸濁剤および増粘剤を含み
得る、水性および非水性滅菌懸濁液、ならびに化合物を血液成分または1以上の
器官にターゲティングするために設計されたリポソームまたはその他のマイクロ
パーティクル系(microparticulate system)が挙げられる。このような製剤に使
用するのに好適な等張性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲ
ル液または乳酸リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、溶液中の活性成分濃
度は約1ng/ml〜約10μg/mlであり、例えば、約10ng/ml〜約1μg/mlである。製剤
は、単位用量または複数用量の密閉容器、例えばアンプルおよびバイアル中に存
在していてもよく、滅菌液体担体(例えば、注射用水)を使用直前に添加すること
だけを必要とする凍結乾燥(freeze-dried、lyophilised)状態で保存してもよい
。即時調合注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製するこ
とができる。製剤は、活性化合物を血液成分または1以上の器官にターゲティン
グするために設計されたリポソームまたはその他のマイクロパーティクル系の形
態であってよい。

【０１４０】投与量活性化合物および活性化合物を含む組成物の適切な投与量は、患者によって異
なり得る。最適な投与量の決定には、一般的に本発明の処置による治療的利益レ
ベルと、あらゆる危険または有害な副作用とのバランスをとることが関係するだ
ろう。選択した投与量レベルは、限定されないが、特定の化合物の活性、投与経
路、投与時間、化合物の排出速度、処置持続期間、組合せに用いられるその他の
薬物、化合物、および/または物質、ならびに患者の年齢、性別、体重、状態、
一般的な健康状態および以前の病歴を含めた種々の要因に依存するであろう。化
合物量および投与経路は、最終的には医師の判断であろうが、しかしながら一般
的に投与量は所望の効果を達成する作用部位において局所濃度を達成すべきであ
ろう。

【０１４１】 in vivoでの投与は、一用量で、処置経過を通して連続的にまたは断続的に達
成することができる。最も効果的な手段および投与量の決定方法は、当業者には
周知であり、治療に用いる製剤、治療目的、処置しようとする標的細胞および処
置しようとする被験者によって変わるだろう。単一または複数投与を、処置する
医師によって選択された用量レベルおよびパターンに従って実施することができ
る。

【０１４２】一般的に、活性化合物の好適な用量は、1日あたりに被験者の体重1kgあたり約
0.01〜約100mgの範囲である。活性成分が塩、エステル、プロドラッグなどであ
る場合、投与量は親化合物に基づいて計算され、従って使用する実際の重量は比
例して増大する。

【０１４３】実施例以下の実施例は、単に本発明を説明するために提供されるのであり、本明細書
に記載の本発明の範囲を限定することを意図しない。別段特記しない限り、全て
の試薬は、Sigma-Aldrich、Dorset、UKから購入した。

【０１４４】実施例１ (E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オ
ン(化合物II、DMU-120)

【化４６】 4-メトキシベンズアルデヒド(0.709g、5.21mmol)および3,5-ジメトキシアセト
フェノン(0.939g、5.21mmol)のメタノール(20ml)攪拌溶液に、50％ w/vのNaOH水
溶液(4ml)を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を酸性化し(濃HCl
)、得られた沈殿物を濾過によって回収した。メタノールからの再結晶化により
、微細な淡黄色結晶(1.05g、68％)として生成物を得た。

【０１４５】

【０１４６】実施例２ (E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ -1-エン-3-オン(化合物III、DMU-153)

【化４７】 3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(0.76g、5mmol)および3,5-ジメト
キシアセトフェノン(0.90g、5mmol)のメタノール(10ml)攪拌溶液に、NaOH水溶液
(4ml、50％ w/v)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を酸性化し(
濃HCl、6ml)、得られた沈殿物を濾過によって回収した。粗固体をクロロホルム
に溶解して、水で洗浄し(2 x 50ml)、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発
とメタノールからの再結晶化により、淡黄色固体(0.75g、48％)として生成物を
得た。

【０１４７】

【０１４８】実施例３ (E)-1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3 -オン(化合物IV、DMU-162)

【化４８】 2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(1.89g、0.011mol)、3,5-ジメトキシアセト
フェノン(2.05g、0.011mol)および50％ w/vの水酸化ナトリウム水溶液(9.1ml、0
.11mol)のメタノール(20ml)混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿した黄色固体を
濾過し、冷メタノールおよびエーテルの順に用いて洗浄し、最終的に真空デシケ
ーター中で乾燥させた。メタノールからの再結晶化による精製により、黄色結晶
として生成物2.7g(73％)を得た。

【０１４９】

【０１５０】実施例４ (E)-2-(4-メトキシフェニル)-4-(3,5-ジメトキシフェニル)ブタ-2-エン-4-オン( 化合物V、DMU-436)

【化４９】溶媒としてジクロロメタン中で、3,5-ジメトキシアセトフェノンとトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネートをトリメチルアミン塩基の存在下で反応
させることによって、3,5-ジメトキシアセトフェノントリメチルシリルエノール
エーテルを調製した。4-メトキシアセトフェノン(0.3g、2mmol)、3,5-ジメトキ
シアセトフェノントリメチルシリルエノールエーテル(2mmol)およびトリエチル
アミン(0.55ml、4mmol)を含有するジクロロメタン溶液を調製した。この溶液に
トリフルオロ酢酸無水物(0.28ml、2mmol)、次いで四塩化チタン(0.38g、2mmol)
を添加し、得られた混合物を周囲温度で4時間攪拌した。生成物をカラムクロマ
トグラフィー(SiO₂、石油：エーテル(40：60 v/v)、0〜25％の酢酸エチルの増加
勾配溶出を用いる)によって精製することで、無色油状物として生成物を得た。
質量スペクトルm/e (M+1) 313。

【０１５１】実施例５ (E)-1-(4-メトキシフェニル)-2-メチル-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-
エン-3-オン(化合物VI、DMU-428)

【化５０】 (a) 3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1g、6mmol)を含む乾燥テトラヒドロフラ
ン(20ml)を、臭化エチルマグネシウム(7.23ml(1.0M テトラヒドロフラン溶液)、
7.2mmol)を含む乾燥テトラヒドロフラン(10ml)に、0℃で、窒素下において15分
間かけて添加した。混合物を18時間還流した後に灰色溶液を得た。次いで、反応
物を、氷を添加しおよび1M塩酸(20ml)を滴下添加することによって急冷し、水相
をエーテル(3 x 25ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、真空で減量させた。カラムクロマトグラフィー(SiO₂、石油：エーテ
ル(40：60 v/v)、0〜20％の酢酸エチルの増加勾配を用いる)によって精製するこ
とで、黄色油状物としてアルコール0.85g(72％)を得た。

【０１５２】 (b) ジメチルスルホキシド(0.694ml、9.8mmol)の乾燥ジクロロメタン(5ml)攪拌
溶液に、塩化オキサリル(0.424ml、4.9mmol)を-78℃で、窒素下において15分間
かけて添加した。ガスの発生が止まるまで溶液を-78℃で15分間攪拌し、次いで
アルコール(0.85g、4.3mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を15分間かけて添加し
た。混合物を-78℃でさらに30分間攪拌し、トリエチルアミン(3.0ml、21.6mmol)
を10分間かけて添加し、これを-78℃でさらに5分間攪拌した。次いでこれを放置
して室温まで温め、2時間置いた。次いで、混合物をジクロロメタン(20ml)で希
釈し、有機層を1M塩酸(2 x 15ml)、水(2 x 15ml)の順に用いて洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させて、真空で減量させた。カラムクロマトグラフィー(SiO₂
、石油：エーテル(40：60 v/v)、0〜25％の酢酸エチルの増加勾配を用いる)によ
って精製することで、黄色固体としてケトン0.68g(80％)を得た。

【０１５３】 (c) ケトン(1g、5.2mmol)、4-メトキシベンズアルデヒド(0.612ml、5.1mmol)、
ピペリジン(1.14ml、11.5mmol)および氷酢酸(0.569ml、9.9mmol)の乾燥エタノー
ル(100ml)混合物を還流下で加熱し、反応物から水を、50時間の4A分子篩上での
ソックスレー抽出によって除去した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロ
マトグラフィー(SiO₂、石油：エーテル(40：60 v/v)、酢酸エチルの増加勾配(0
〜25％)を用いる)によって精製した。メタノールからの再結晶化によるさらなる
精製によって、淡黄色結晶として生成物0.390g(24％)を得た。

【０１５４】

【０１５５】実施例６ (E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ -1-エン-3-オンオキシム(化合物VII、DMU-153)

【化５１】塩酸ヒドロキシルアミン(0.5g)の水(2ml)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(10
％ w/v、2ml)を添加し、次いでエタノール(2ml)に溶解した化合物III(DMU-153、
0.1g)の溶液を添加した。混合物を還流下で30分間加熱し、次いで氷浴中で冷却
することで、白色結晶固体として生成物を得た。

【０１５６】実施例７ (E)-1-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ -1-エン-3-オン(化合物VIII、DMU-170)

【化５２】化合物III(DMU-153)(0.314g、1mmol)のクロロホルム(20ml)攪拌溶液に、N-エ
チルジイソプロピルアミン(0.171ml、1mmol)および塩化アセチル(0.711ml、10mm
ol)を添加し、混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を水(20ml)で希釈し、有
機相を分離して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。蒸発とメタノールからの
再結晶化によって、クリーム色固体(0.30g、84％)として生成物を得た。

【０１５７】

【０１５８】実施例８抗癌活性化合物IIIを多数のヒト腫瘍細胞系に対して試験し、非常に強力な抗癌剤であ
ることを見出した。特に、化合物IIIは、乳癌、大腸癌および肺癌などのヒト腫
瘍に対して非常に強力な抗癌活性を有する。結果を表１に要約する。

【０１５９】

【表１】

【０１６０】化合物IV(DMU-428)を乳癌細胞MCF-7に対して試験し、また非常に強力な抗癌剤
であることを見出した。結果を表２に要約する。

【０１６１】

【表２】

【０１６２】ヒト腫瘍細胞系は乳癌細胞系MCF-7、大腸癌細胞系HCT-116、および肺癌細胞系
A-549であった。水溶性テトラゾリウム塩、臭化3-[4,5-ジメチルチアゾル-2-イ
ル]-2,5-ジフェニルテトラゾリウムを水不溶性ホルマザン沈殿物に代謝する生細
胞の能力を利用するMTTアッセイ(Carmichaelら, 1987)を使用した。次いで、紫
色沈殿物を有機溶媒に溶解し、光学濃度を細胞生存の基準として測定した。同時
に化合物を実際の対照として試験した。

【０１６３】研究下での化合物をDMSOに溶解することで10mMストック溶液を得た。DMSOの最
終濃度(1％最大)がアッセイ結果に最小限の影響しか及ぼさないことを見出した
。

【０１６４】細胞を、滅菌平底96-ウエルプレートに公知の最初の接種密度(MCF-7 1.5 x 10
E3、HCT-116 1 x 10E3、A549 2 x 10E3)で接種した。細胞を、10％の熱不活化ウ
シ胎児血清溶液を補足したRPMI 1640培地にプレーティングした。次いで、プレ
ートを37℃、5％のCO₂で24時間インキュベートすることで細胞接着を可能にした
。適切な薬物希釈液(10mMストックの培地による連続希釈)20μlをウエルに添加
した(これによって、最終ウエル容量200μlとなった)。プレートをインキュベー
ターに戻して96時間インキュベートし、次いでMTT50μlを各ウエルに添加した。
さらに4時間インキュベーションした後に、培地および未変換MTTのいずれをもウ
エルから吸引し、ホルマザン沈殿物をDMSO 100μlを添加し、数分間攪拌するこ
とによって溶解した。次いでA₄₅₀での吸光度をプレートリーダーで記録し、その
結果をDMSO処理対照の生存％として表した。このデータから、50％細胞毒性が観
察される濃度(IC₅₀)を計算した。

【０１６５】化合物IIIは、乳癌細胞系MCF-7に対して非常に強力な活性を示し、IC₅₀が0.00
065μMである。大腸癌細胞系HCT-116に対する活性は、0.00008μM(0.08nM)の極
端に強力な活性によってよりいっそう印象的である。また肺癌細胞系A-549に対
する活性は、0.08μMで有用な効力がある。なぜなら、この細胞系は、非小細胞
肺癌(NSCLC)に由来する細胞系であって、通常用いられる化学治療剤に対して不
応性であるからである。

【０１６６】化合物IVは、乳癌細胞系MCF-7に対して化合物IIIよりもいっそう強力であり、
IC₅₀が0.0001μMである。

【０１６７】実施例９プロドラッグとしての化合物化合物IIは、チトクロームP-450酵素CYP1B1によって代謝され、芳香族ヒドロ
キシル化反応を介して化合物IIIが生成される。このように、化合物IIはCYP1B1
によって活性化されることで非常に強力な抗癌化合物IIIを生成するプロドラッ
グとして作用する。

【０１６８】 CYP1B1酵素を発現するヒト腫瘍組織のミクロソーム調製物を、本質的にはBarr
ieら, 1989の方法に記載のように調製した。実験は、黄色光下、37℃で行った。
一列に並んだ1.5ml遠心分離管を水浴シェーカー中に好気性条件下で用意した。
次いで、各管にpH7.6バッファー(0.1M NaK₂PO₄)500μlを添加し、続いてNADPH（
25mMストック溶液5μl)を添加した。さらに、ミクロソーム調製物(80μl)を添加
し、管を37℃で5分間プレインキュベートした。次いで、プロドラッグ基質、化
合物IIを添加し(5mMストック溶液10μl)、37℃で1時間インキュベートした。1時
間後、管を氷/水冷却浴(0℃)に移した。次いで管を15,000rpmで30分間遠心分離
した。次に上清サンプル(100μl)を取り出し、HPLCによって分析した。HPLC条件
：ガードカラムなしで用いるSpherisorb C18(25cm x 4.6mm内径)。流速1ml/分。
溶出剤：75％の0.1M KH₂PO₄および25％のアセトニトリル。

【０１６９】ヒドロキシル化代謝産物、化合物IIIをHPLCによって検出し、本物のヒドロキ
シル化合成化合物IIIと比較することによって確認した。より具体的には、化合
物II、(E)-1-(4-メトキシフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン
-3-オンを、ヒドロキシル化代謝産物化合物III、(E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキ
シフェニル)-3-(3,5-ジメトキシフェニル)プロパ-1-エン-3-オンに変換した。

【０１７０】化合物IIおよび得られたCYP1B1ヒドロキシル化代謝産物化合物IIIの抗癌活性
を、上記の方法を用いて測定した。結果を表３に要約する。

【０１７１】

【表３】

【０１７２】実施例１０抗炎症活性また本発明の化合物は、脾細胞において増殖ダウンレギュレーション効果を示
す。脾細胞は炎症に関与するので、またこれらの化合物は抗炎症剤として有用で
ある。

【０１７３】化合物II(DMU-120)の抗炎症効果を、脾細胞抗増殖アッセイを用いて(3重で)調
査した。

【０１７４】脾細胞抗増殖アッセイは、慢性関節リウマチなどの自己炎症性疾患の処置にお
いて有用な抗炎症特性を有する化合物を同定するために開発された。例えば、Ya
mashitaら, 1994を参照されたい。この周知のアッセイは、例えばMosmann, 1983
に詳細に記載されている。このアッセイにおいて、脾細胞増殖は、炎症応答誘導
物質コンカナバリンA(conconavilin A：Con A)によって刺激される。細胞増殖は
、増殖細胞だけに取り込まれる放射標識(トリチウムチミジン）からの放射能(カ
ウント毎分(counts per minute：cpm))を検出することによってモニタリングさ
れる。

【０１７５】結果を図１に要約する。化合物は、溶媒としてジメチルスルホキシド(DMSO)中
の溶液としてアッセイした。また溶媒対照を比較のために示す。またその他の対
照も示す。「ConA」は、試験化合物の不在下でConAによって細胞増殖が刺激され
た対照について検出したシグナル(cpm)を示す。「Med」は、細胞培養培地のみで
検出されたシグナル(cpm)を示す。「Bkg」は、バックグラウンド放射能レベル(c
pm)を示す。

【０１７６】 10μM未満の濃度で抗炎症効果を示す化合物を有用な治療剤であると考える。
化合物IIは、明らかに10μM未満の濃度で脾細胞増殖において抗炎症効果を示し
、従って、化合物IIは有用な抗炎症特性を示す。

【０１７７】参考文献多数の特許および刊行物が上記で、本発明および本発明が属する技術分野の状
況をより十分に説明し、かつ開示するために引用される。これらの参考文献につ
いての完全な列挙を下記に提供する。これらの参考文献の各々は、本明細書にお
いて参照によりその全体が本開示に組み込まれる。

【０１７８】 Akihiko, 1986,日本国特許公報第61-076433号, 1986年4月18日発行。 Barrieら, 1989, J. Steroid Biochem.,第6巻, pp.1191-1195。 Bergeら, 1977,「製薬上許容される塩(Pharmaceutically Acceptable Salts)
」, J. Pharm. Sci.,第66巻, pp.1-19。 Berrymanら, 1995, 公開された国際特許出願, 公開番号第WO 95/05376号, 199
5年2月23日発行。 Berrymanら, 1997, 米国特許第5,691,373号, 1997年11月25日発行。 Carmichaelら, 1987,「表題」, Cancer Research,第47巻, p.936。 Duckiら, 1998,「置換カルコンの強力な抗有糸分裂および細胞増殖阻害特性」
, BioMed. Chem. Lett.,第8巻, pp.1051-1056。 Hiromitsu, 1996, 日本国特許公報第08-188546号, 1996年7月23日発行。 Mosmann, T., 1983, Journal of Immunological Methods,第65巻, pp.55-63。 Murrayら, 1997,「表題」, Cancer Research,第57巻, p.3026。 Pettitら, 1995,「コンブレタスタチンプロドラッグの合成(Synthesis of Com
bretastatin prodrugs)」, Anticancer Drug Design,第10巻, pp.299-309。 Yamashida, D.S.ら, 1994, Bioorg. Med. Chem. Lett.,第4巻, pp.325-328。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例１０に記載の脾細胞抗増殖アッセイにおけるカウント毎分(cou
nts per minute：cpm) 対化合物II(DMU-120)の濃度のグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１１０１ 35/00 35/00 Ｃ０７Ｃ 69/157 Ｃ０７Ｃ 69/157 251/48 251/48 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者バトラー，ポール，クリスピンイギリス国エルイー２１ピーディーレイセスターシアー，レイセスター，コンウエイロード 12 (72)発明者ワノゴー，エルグバイギリス国エルイー１９ビーエイチレイセスターシアー，レイセスター，デモントフォートユニバーシティ，スクールオブファーマシーＦターム(参考） 4C085 HH20 KB41 KB42 KB50 LL18 4C206 AA01 AA02 AA03 CB18 DB58 HA01 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC78 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB28 BJ50 BN30 BP30 BW21 BW30 BW41 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】 [式中、 Xは、-H、-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂であり、 Yは、-HまたはC_1-4アルキル基であり、 Zは、-Hまたは-OCH₃であり、 R¹は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R²は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R³は、-H、C_1-6アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基またはC_5-20アリール基で
ある。ただしX、Y、Z、R¹およびR²の全てが同時に-Hにはならない。] で表される化合物、またはその製薬上許容される塩、エステルもしくは保護され
た形態。
【請求項２】 Xが-Hである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 Xが-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】 Xが-OHである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】 Yが-H、-CH₃または-CH₂CH₃である、請求項１〜４のいずれか
１項に記載の化合物。
【請求項６】 Yが-Hである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
。
【請求項７】 Zが-Hである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物
。
【請求項８】 Zが-OCH₃である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合
物。
【請求項９】 R¹およびR²が、独立して-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-CH₂CF₃ または-CF₂CF₃である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】 R¹およびR²の双方が-Hである、請求項１〜９のいずれか１
項に記載の化合物。
【請求項１１】 R³が-CH₃、-CH₂CH₃、-C(CH₃)₃または-Phである、請求項１
〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】式：【化２】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】式：【化３】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】式：【化４】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】式：【化５】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】式：【化６】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】式：【化７】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】式：【化８】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】式：【化９】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】式：【化１０】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】式：【化１１】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】式：【化１２】で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物および製薬
上許容される担体を含む組成物。
【請求項２４】患者の増殖性疾患を処置する方法であって、前記患者に、
式：【化１３】 [式中、 Xは、-H、-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂であり、 Yは、-HまたはC_1-4アルキル基であり、 Zは、-Hまたは-OCH₃であり、 R¹は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R²は、-H、C_1-4アルキル基またはC_1-4フルオロアルキル基であり、 R³は、-H、C_1-6アルキル基、C_3-20ヘテロシクリル基またはC_5-20アリール基で
ある] で表される化合物またはその製薬上許容される塩、エステルもしくは保護された
形態の治療上有効な量を投与することを含む、前記方法。
【請求項２５】 Xが-Hである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】 Xが-OH、-OC(=O)R³、-OS(=O)₂OHまたは-OP(=O)₂(OH)₂であ
る、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】 Xが-OHである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】 Yが-H、-CH₃または-CH₂CH₃である、請求項２４〜２７のい
ずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】 Yが-Hである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の
方法。
【請求項３０】 Zが-Hである、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の
方法。
【請求項３１】 Zが-OCH₃である、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項３２】 R¹およびR²が、独立して-H、-CH₃、-CH₂CH₃、-CF₃、-CH₂C
F₃または-CF₂CF₃である、請求項２４〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】 R¹およびR²の双方が-Hである、請求項２４〜３１のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項３４】 R³が-CH₃、-CH₂CH₃、-C(CH₃)₃または-Phである、請求項２
４〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】化合物が式：【化１４】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】化合物が式：【化１５】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】式：【化１６】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】式：【化１７】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】式：【化１８】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】式：【化１９】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４１】式：【化２０】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４２】式：【化２１】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４３】式：【化２２】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４４】式：【化２３】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４５】式：【化２４】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４６】式：【化２５】で表される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４７】増殖性疾患が癌である、請求項２４〜４６のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項４８】ヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、請求
項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】増殖性疾患の処置に使用する医薬品の製造のための、請求
項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】増殖性疾患が癌である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】患者の増殖性疾患を予防的に処置する方法であって、前記
患者に、請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を投
与することを含む、前記方法。
【請求項５２】増殖性疾患が癌である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】増殖性疾患の予防的処置に使用する医薬品の製造のための
、請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】増殖性疾患が癌である、請求項５３に記載の使用。
【請求項５５】患者の炎症性疾患を処置する方法であって、前記患者に、
請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するこ
とを含む、前記方法。
【請求項５６】炎症性疾患が慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節
症、炎症性腸疾患、乾癬または気管支喘息である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】炎症性疾患の処置に使用する医薬品の製造のための、請求
項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５８】炎症性疾患が慢性関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節
症、炎症性腸疾患、乾癬または気管支喘息である、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】ヒトまたは動物の身体の診断方法に使用するための、Xが-
Hである、請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】診断がCYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在に関してであ
る、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】 CYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在に対する、Xが-Hで
ある、請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６２】 CYP1B1酵素を発現する腫瘍細胞の存在に関して患者を診断
する方法であって、 (a) 前記患者に、Xが-Hである、請求項２４〜４６のいずれか１項に記載の化
合物を投与し、 (b) 続いて産生される、Xが-OHである、対応するヒドロキシル化代謝産物の
量を測定し、 (c) 前記量を前記患者の腫瘍細胞の存在または不在と相関させる、ことを含む、前記方法。