JP6338276B2 - 抗癌剤 - Google Patents

Description

本発明は、オルセリドＣ類縁体化合物（ＯＣａ）を有効成分として含有する抗癌剤組成物に関する。

癌は我が国の死亡率において筆頭要因であり、全死亡者数の約３割に上る（非特許文献１）。癌に対しては、化学療法、外科的療法、放射線療法等の様々な治療法が適用されてきているが、抗癌剤を用いる化学療法は外科的療法や放射線療法とともに癌の治療法として重要な位置を占め、種々の抗癌剤が提供されている。がん治療のための化学療法に用いられる抗癌剤の有効成分としての新規医薬分子の開発は世界中で鋭意行われている（特許文献１）。しかしながら、これまでの抗癌剤は必ずしも満足のいくものではなく、治療成績の点や重篤な副作用の点で問題が残っているばかりか多剤耐性の問題などもあるため、より優れた抗癌剤の出現が求められている。これまでにない新規な構造を有する化合物は新たな作用機構を示し、より有効で、より副作用の少ない薬剤となる可能性が高い。

本発明者は、ソラノ砂漠で採取された特定のカビが産生する化合物群であるオルセリド化合物類（非特許文献２）の合成方法をこれまでに検討してきた。カビが産生する化合物の中には抗生物質様作用を示し、ヒトの細胞に影響することなく微生物の増殖を抑制することがある。本発明者はカビが産生する化合物を有機合成のベースに用いたり、それらを修飾して有用な化合物を創出することを検討してきた。

特表２００５−５２６６８９号公報

平成２３年版厚生労働白書、人口動態統計 Ｏ．Ｓｃｈｌｏｋｅ，Ａ．Ｚｅｅｃｋ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６年，第４号，第１０４３−１０４９頁

本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、オルセリドＣ類縁体化合物（ＯＣａ）を有効成分として含有する癌治療に有効な医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ね、本発明に想到したものであり、オルセリドＣ類縁体化合物（ＯＣａ）がＨＴ２９ヒト大腸癌ガン細胞の増殖抑制活性を有することから抗癌剤として有用であることを見出して、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、次の式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物を有効成分として含有する抗癌剤組成物に関する。

本発明は、式（Ｉａ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物を有効成分として含有する抗癌剤組成物に関する。

本発明によれば、式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物を有効成分として含有する抗癌剤組成物を提供することができる。

ＨＴ２９ヒト大腸癌細胞の生存率に対する本発明に係る式（Ｉａ）の化合物の効果を示す図である。 オルセリドＡ（ＯＡ）、オルセリドＢ（ＯＢ）、オルセリドＣ（ＯＣ）の構造式を示す図である。

以下、本発明の実施形態について詳述する。

以下、本発明の式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物を含有する抗癌剤組成物について詳述する。

本発明のオルセリドＣ類縁体化合物は治療のために経口的あるいは非経口的に投与することができる。経口投与剤としては、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤として注射剤、直腸投与剤、皮膚外用剤、吸入剤とすることができる。これらの製剤は有効成分に薬学的に認容である製造助剤を加えることにより常法に従って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とすることも可能である。

経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤例えば乳糖、デンプン、結晶セルロース、乳糖カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸などとを混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をそのままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなどの腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆し軟カプセル剤とすることができる。

経口投与用の液状製剤を製造するには、有効成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤とを水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノールなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤としてもよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色剤、保存剤などを加えてもよい。

注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用乳剤とすることもできる。

直腸投与剤を製造するには、有効成分及びカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの坐剤用基剤とを加湿して溶融し型に流しこんで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆すればよい。

皮膚外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合したのちポリエチレンなどの不織布に展延してテープ剤とする。吸入剤を製造するには、有効成分をフロンガスなどの噴射剤に溶解又は分散して耐圧容器に充填しエアゾール剤とする。

上記構成を有する本発明の薬剤は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によって製造することができる。

本発明の有効成分の投与量は患者の年齢、体重及び病態によって異なるが、通常１日約１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、１乃至数回に分けて投与することが望ましい。

以下、本発明の式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物の製造方法について詳述する。

式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物は下記のスキームにしたがって製造することができる。

式（ＩＩ）で表される化合物を塩素化剤と反応させることにより式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。塩素化剤としては、塩化スルフリルが好ましく用いられる。

式（ＩＩ）で表される化合物としては、市販品を使用してもよいし、グルコースやガラクトースなどの単糖類をメタノールに懸濁または溶解させ、塩化水素などの酸性ガスを通じることにより製造したものを使用してもよい。

式（ＩＩＩ）で表される化合物を還元することにより式（ＩＶ）で表される化合物を製造することができる。還元反応は、好ましくは還元反応に通常使用される遷移金属化合物の存在下、より好ましくはラネーニッケルの存在下に水素を用いて行われる。

式（ＩＶ）で表される化合物を桂皮酸誘導体とエステル化反応させ式（Ｖ）で表される化合物を得る。エステル化反応は、桂皮酸や桂皮酸の酸ハライドなどの桂皮酸誘導体とアルコールのエステル化反応において通常使用される反応条件を適用することができる。例えば、式（ＩＶ）で表される化合物を塩基存在下に桂皮酸の酸ハライドと反応させることが好ましい。

式（Ｖ）で表される化合物を酸化することにより式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物を得る。酸化反応の反応条件としては、アルコールの酸化反応に通常使用される酸化剤を適用することができる。例えば、ジメチルスルホキシドを酸化剤として使用することが好ましい。

以下、実施例として、製造例および試験例を挙げて本発明の実施の態様をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、実施例としての製造例および試験例に何ら限定されるものではない。

オルセリドＣ類縁体化合物（Ｉａ）を以下のスキームに従って製造した。

製造例１：化合物（ＩＩＩａ）の製造
市販品のメチル a-Ｄ-グルコピラノシド (２０．１ｇ，１０３ｍｍｏｌ)を無水ピリジンと脱水クロロホルムの混合溶媒（２４０ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却し撹拌した。この溶液に塩化スルフリル（６６．７ｍＬ，８２４ｍｍｏｌ）を約３０分かけて滴下した。反応溶液を室温まで昇温し、その後５０℃で一晩加熱した後、室温まで放冷した。反応液にメタノール-水混合溶媒（１２０ｍＬ，１：１ｖ／ｖ）を加えた後、炭酸ナトリウム(粉末)を加えて中和、次いでヨウ化ナトリウム溶液［ヨウ化ナトリウム（７．７４ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）＋メタノール２０ｍＬ＋水２０ｍＬ]を加え、数分間撹拌した。反応溶液をセライトろ過して不溶物を除去後に濃縮、次いでトルエン共沸を３回行った。残渣をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた粗結晶をクロロホルムから再結晶することで、無色針状結晶の化合物（ＩＩＩａ）を収率５１％（１２．２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）で得た。
ｍｐ１５８．２−１５９．０℃（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）；Ｒｆ０．３０（ＣＨＣｌ_３−ＭｅＯＨ＝１０：１ｖ／ｖ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ｖ３３３２，７８６ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−４），４．１５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ_５，４＝１．２Ｈｚ，Ｈ−５），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，４＝３．６Ｈｚ，Ｈ−３），３．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝ ３．８Ｈｚ，Ｊ_２，３＝９．８Ｈｚ，Ｈ−２），３．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ_６，５＝６．７Ｈｚ，Ｈ−６），３．４９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），２．４５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ_３，ＯＨ＝ ６．５Ｈｚ，３−ＯＨ），２．０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ_２，ＯＨ＝９．５Ｈｚ，２−ＯＨ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１００．０，７４．４，６８．７，６４．１，５５．２，４０．０，２０．８；Ｅ．Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１２Ｏ_４（２３１．０７）：Ｃ，３６．３８；Ｈ，５．２３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，３６．４０； Ｈ，４．９２．

製造例２：化合物（ＩＶａ）の製造
アルゴン雰囲気下でラネーニッケルＷ−７ （和光純薬，２３ｇ） （Ｈ．Ａｄｋｉｎｓ，Ｈ．Ｒ．Ｂｉｌｌｉｃａ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４８年，第７０巻，第２号，第６９５−６９８頁および西村重夫，高木弦，“接触水素化反応-有機合成への応用”，東京化学同人，第１７−１８頁）をエタノールで洗浄し水酸化カリウム（４．５０ｇ，８０．２ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。この溶液にエタノールに溶解させた化合物（ＩＩＩａ）（５．０３ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で接触水素還元を行った。１時間後、ＴＬＣ （ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ＝１ ： １ｖ／ｖ）で原料の消失ならびにスポットの収束を確認してから反応系を再びアルゴンで置換した。この反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗結晶をクロロホルムから再結晶し、無色針状結晶の化合物（ＩＶａ）（Ｖ. Ｖｅｌｖａｄａｐｕ, Ｒ. Ｂ. Ａｎｄｒａｄｅ, Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８年，第３４３巻，第１４５−１５０頁およびＲｕｂｅｎ Ｐ. ｖａｎ Ｓｕｍｍｅｒｅｎ, Ｂｅｎ Ｌ. Ｆｅｒｉｎｇａ, Ａｄｒｉａｎｎ Ｊ. Ｍｉｎｎａａｒｄ, Ｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５年，第３巻，第２５２４−２５３３頁）を収率９４％（３．３２ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）で得た。
ｍｐ１０５．５−１０６．２℃（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３, ６００ＭＨｚ）δ４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝３．６Ｈｚ，Ｈ−１），３．９０（ｄｄｑ，１Ｈ，Ｊ_{５，４ｅｑ}＝２．４Ｈｚ，Ｊ_{５，４ａｘ}＝４．８Ｈｚ，Ｊ_５，６＝６．４Ｈｚ，Ｈ−５），３．８２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_３，ＯＨ＝１．２Ｈｚ，Ｈ−３），３．４１（ｓ，３Ｈ， ＯＣＨ_３），３．３８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，ＯＨ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ_２，１＝３．６Ｈｚ， Ｊ_２，３＝９．６Ｈｚ，Ｈ−２），２．４９（ｂｒ ｄ，１Ｈ，３−ＯＨ），２．０９（ｄ， １Ｈ，２−ＯＨ），１．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{４ｅｑ，５}＝２．４Ｈｚ，Ｊ_{４ｅｑ，３}＝４．８ Ｈｚ，Ｊ_{４ｅｑ，４ａｘ}＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−４ｅｑ），１．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{４ａｘ，３} ＝１２．６Ｈｚ，Ｊ_{４ａｘ，５}＝１２．６Ｈｚ，Ｈ−４ａｘ），１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ_６，５ ＝６．４Ｈｚ，Ｈ−６）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ Ｈｚ）δ ２０．８，３９．７，５５．２，６４．１，６９．０，７４．５，９９．８；Ｅ．Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_７Ｈ_１４Ｏ_４（１６２．１８）：Ｃ，５１．８４；Ｈ，８．７０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．８５；Ｈ，８．５８．

製造例３：化合物（Ｖａ）の製造
化合物（ＩＶａ）（１．１７ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．３５ｍＬ，９．７０ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１０ｍｇ）を無水ジクロロメタン（２．２ｍＬ）に溶解させアルゴン雰囲気下で０℃まで冷却した。ジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶解させた桂皮酸クロリド（１．３９ｇ，８．３４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら先の反応液に滴下した。３時間後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出、次いで水と飽和食塩水で３回ずつ洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ＝３：１ｖ／ｖ）で精製し、淡黄色シラップ状の化合物（Ｖａ）を収率３２％（９７４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）で得た。
［α］_Ｄ ^２２ ＋ ９６．５（ｃ０．７３，ＣＨＣｌ_３）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｎｅａｔ）ｖ ３４４８，１７１３，１６３７，１５７７，１５４０，１１７４，１０４９ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１５．５Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．３９−７．４０（ｍ，３Ｈ，ＰｈＨ），６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ_１，２＝４．０Ｈｚ，Ｈ−１），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_２，３＝１０．０Ｈｚ，Ｈ−２），４．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３），３．９８（ｄｄｑ，１Ｈ，Ｈ−５），３．３９（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ_３），２．２１（ｂｒ ｓ，３−ＯＨ），２．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{５，４ｅｑ}＝２．０，Ｊ_{３，４ｅｑ}＝５．０，Ｊ _{４ａｘ，４ｅｑ}＝１３．０Ｈｚ，Ｈ−４ｅｑ），１．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{５，４ａｘ}＝Ｊ_{３，４ａｘ}＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−４ａｘ），１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ_５，６＝６．０Ｈｚ，Ｈ−６）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ＭＨｚ）δ１６７．１，１４５．９，１３４．１，１３０．５，１２８．８，１２８．２，１１４．３，９７．６，７６．３，６５．８，６３．５，５５．０，４０．８，２０．７；Ｅ．Ａｎａｌ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_２０Ｏ_５（２９２．３３）：Ｃ，６５．７４；Ｈ，６．９０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．４４；Ｈ，６．８９．

製造例４：化合物（Ｉａ）の製造
ＤＭＳＯ（１．２７ｍＬ, １７．９ｍｍｏｌ）を加えたジクロロメタン（１１ｍＬ）を−７８℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（１．５０ｍＬ，１０．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分撹拌した後、化合物（Ｖａ）（１．０５ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を溶解させたジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）を反応溶液中へ５分間かけて滴下した。３０分撹拌後、トリエチルアミン（３．５０ｍＬ，２．５２ｍｍｏｌ）−ジクロロメタン（３．５０ｍＬ）混合溶液をゆっくり滴下した。反応液を室温まで昇温させ、飽和重曹水を加えて反応を停止した。反応液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ｎ−ｈｅｘａｎｅ−ＥｔＯＡｃ＝６：１→３：１ｖ／ｖ）で精製し、淡黄色シラップ状の化合物（Ｉａ）を収率７４％（７１１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）で得た。
［α］_Ｄ ^２６ ＋ ７７．２（ｃ１．００, ＣＨＣｌ_３）；ＩＲ（ＫＢｒ, ｎｅａｔ）ｖ１７４３，１７１６，１６３７，１４４９，１１６２ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ_ＡＢ＝１６．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ），７．５４−７．５６（ｍ，２Ｈ，ＰｈＨ），７．３９−７．４０（ｍ，３Ｈ，ＰｈＨ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ），５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{４ａｘ，２}＝１．０，Ｊ_１，２＝４．０Ｈｚ，Ｈ−２），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１），４．２４（ｄｄｑ，１Ｈ，Ｊ_{４ｅｑ，５}＝３．０，Ｊ_６，５＝６．５Ｈｚ，Ｈ−５），３．４６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），２．５９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ _{４ａｘ，４ｅｑ}＝１４．０Ｈｚ，Ｈ−４ｅｑ），２．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ_{５,４ａｘ}＝１１．５ Ｈｚ），１．３９（ｄ，３Ｈ，Ｈ−６）；^１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１２５ ＭＨｚ）δ１９８．２，１６５．７，１４６．４，１３４．２，１３０．５，１２８．９，１２８．３，１１６．７，１００．２，７５．７，６５．９，５５．３，４８．５，２１．２；Ｅ．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ_１６Ｈ_１８Ｏ_５（２９０．１２）：Ｃ，６６．１９；Ｈ，６.２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．２１；Ｈ，６．３９．

試験例：化合物（Ｉａ）の大腸癌細胞増殖抑制効果

ＨＴ２９ヒト大腸癌細胞の生存率に対するオルセリド化合物群（オルセリドＡ（ＯＡ）、オルセリドＢ（ＯＢ）、オルセリドＣ（ＯＣ）、化合物（Ｉａ）（ＯＣａ））の作用を調べるために、０．３から１００μＭの濃度範囲で培地に各化合物を添加して３日間の培養を行った。細胞の生存率はＭＴＴ法により数値化した。化合物を添加しない細胞を対照群（１００％）とした。ＯＡ、ＯＢ及びＯＣの構造式は図２に示したとおりである。

化合物（Ｉａ）は１０μＭ以上の濃度で生存率５０％以下となり、対照群と比べて有意な細胞増殖抑制作用を示した。構造的に近縁な化合物であるＯＡ、ＯＢ、ＯＣについてはＨＴ２９大腸癌細胞に添加しても、０．３から１００μＭまでの濃度域において細胞生存率に有意な影響を示さなかった（図１）。

本発明のオルセリドＣ類縁体化合物（ＯＣａ）は、ＨＴ２９ヒト大腸癌細胞増殖抑制活性を有し、抗癌剤としての医薬組成物として有用である。

Claims (2)

1. 下記式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物を有効成分として含有する抗癌剤組成物。
   

   
2. 式（Ｉ）で表されるオルセリドＣ類縁体化合物が下記式（Ｉａ）の化合物である請求項１記載の抗癌剤組成物。
   

   

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