JPH0717671B2 - 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘
導体およびその塩に関する。

〔従来の技術〕

従来、５−フルオロ−２′−デオキシ−β−ウリジン
（通称FudR）は、試験管内（in vitro）においては５−
フルオロウラシル（通称５−Fu）より殺細胞性が強いこ
とが知られている〔シー・ハイドルバーガーなど（C.He
idelberger et al.）；キャンサー・リサーチ（Cancer
Res.），28,2529〜2538（1968）〕。

しかし、臨床的には、FedRは５−Fuと同程度の有効性し
か得られず、その上毒性も強く、現在米国において動脈
注射剤としてのみ使用されているにすぎない〔フィジシ
ャンズ・デスク・レファランス32版（PHYSICIANS′DESK
REFERENCE 32edition）,1387（1978）〕。

〔発明が解決しようとする問題点〕

FudRは生体内（in vivo）において、排泄が速く持続性
がないうえに、ヌクレオシドホスホリラーゼによって容
易に分解され、５−Fuを経てα−フルオロ−β−アラニ
ンとして代謝されてしまい〔シー・ハイドルバーガー
（C.Heidelberger）；キャンサー・リサーチ（Cancer R
es.），30,1549〜1569（1970）〕、チミジル酸合成酵素
阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤としての性質
が発揮されなくなるという欠点がある。また、５−フル
オロ−２′−デオキシウリジン−５′−モノホスフェー
ト（通称FduMP）はFudRの活性体であるが、それ自体で
は細胞内にとりこまれず、いったん細胞外でFudRとなっ
た後、細胞内に入り再び活性体FduMPに変わり抗腫瘍活
性を示す〔アール・エヌ・ハンストンなど（R.N.Hunsto
n et al.）；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（J.Med.Chem.），27,440〜444（1984）〕ことか
ら、FduMPについてもFudRと同様の欠点があった。

〔問題点を解決するための手段〕

このような状況下において、本発明者らは生体内で分解
がおさえられ抗腫瘍活性が強く、しかも低毒性であるFu
dR誘導体を見出すべく鋭意研究した結果、FudRの３′−
位または５′−位に式 （式中、R³、R⁴、R⁵およびＡは前記した意味を有す
る。）の基を導入した一般式〔Ｉ〕で表わされるFudR誘
導体およびその塩が目的とする性質を有することを見出
し、本発明を完成するに至った。

以下、本発明化合物について詳説する。

R¹およびR²におけるＣ_１〜30脂肪族カルボン酸残基とし
ては、Ｃ_１〜30飽和またはＣ_３〜30不飽和脂肪族カルボ
ン酸残基が挙げられる。Ｃ_１〜30飽和脂肪族カルボン酸
残基としては、たとえば、ホルミルまたはアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オク
タノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パ
ルミトイル、ステアロイル、エイコサノイルもしくはド
コサノイルなどのＣ_２〜30アルカノイル基が挙げられ、
Ｃ_３〜30不飽和脂肪族カルボン酸残基としては、たとえ
ば、アクリロイル、クロトノイル、９−ヘキサデセノイ
ル、オレオイル、エライドイル、シス−9,シス−12−オ
クタデカジエノイル、トランス−9,シス−12−オクタデ
カジエノイルまたは9,12,15−オクタデカトリエノイル
などのＣ_３〜30アルケノイル基が挙げられる。

R³およびR⁴はオキシドまたはヒドロキシ基を示すが、R³
およびR⁴がオキシドである場合、該オキシド基と通常後
述のR⁵におけるアルキルアンモニオ基とが分子内塩を形
成している。

R⁵におけるトリアルキルアンモニオ基としては、具体的
には、たとえば、トリメチルアンモニオ、トリエチルア
ンモニオ、ジメチルエチルアンモニオ、ジエチルメチル
アンモニオ、トリプロピルアンモニオ、トリブチルアン
モニオなどのトリ−Ｃ_１〜４アルキルアンモニオ基が挙
げられる。

Ａにおける低級アルキレン基としては、たとえば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンなどの直鎖または分枝鎖状のＣ
_１〜５アルキレン基が挙げられる。

また、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物の塩としては、
薬理学的に許容されるものであればよく、具体的には、
たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩；酢酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機
酸との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩；マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアル
カリ土類金属との塩などが挙げられる。

また、本発明は、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およ
びその塩の光学異性体および幾何異性体を包含するもの
であり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含す
るものである。

つぎに、本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物また
はその塩の製造法について説明する。

本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩
は、たとえば、つぎの方法によって製造することができ
る。

R⁶のＣ_１〜30脂肪族カルボン酸残基としては、R¹および
R²で説明したＣ_１〜30脂肪族カルボン酸残基が挙げられ
る。

一般式〔VII〕で表わされる化合物としては、R⁵で説明
したようなトリアルキルアンモニオ基に変化し得る第三
級アルキルアミンが挙げられる。

一般式〔II〕、〔III〕、〔Ｖ〕または〔VI〕で表わさ
れる化合物の塩としては、たとえば、ナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシ
ウム、バリウムなどのアルカリ土類金属との塩などが挙
げられる。また、一般式〔VII〕で表わされる化合物の
塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの
無機酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩などが
挙げられる。

Ｘにおける脱離基としては、具体的には、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子；ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアレ
ーンスルホニルオキシ基などが挙げられる。

一般式〔IV〕で表わされる化合物の反応性誘導体として
は、具体的には、ホスホロハライド、ホスホリルイミダ
ゾール、ホスホリルトリアゾール型などの反応性誘導体
が挙げられる。

一般式〔II〕または〔III〕で表わされる化合物は、自
体公知の方法またはそれに準じた方法、たとえば、参考
例に示す方法によって得ることができる。

一般式〔VIII〕で表わされる化合物は、自体公知の方法
またはそれに準じた方法、たとえば、ブレチン・オブ・
ザ・ケミカル・ソサエティ・オブ・ジャパン（Bulletin
of The Chemical Society of Japan），48,1077〜1078
（1975）などに記載の方法によって得ることができる。

つぎに、各製造法をさらに詳細に説明する。

（Ａ法）製造法１ 一般式〔IV〕で表わされる化合物またはその反応性誘導
体と一般式〔II〕または〔III〕で表わされる化合物も
しくはそれらの塩との反応は、通常反応に不活性な溶媒
の存在下で実施される。この反応に使用される溶媒とし
ては、たとえば、アセトン、メチルエチルケトンなどの
ケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類;1,1−ジ
クロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類；ホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド
などのアミド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以
上混合して用いることもできる。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。こ
こで用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジエチ
ルアニリン、ピリジン、2,6−ルチジン、キナルジンな
どの有機塩基または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸
化銀などの無機塩基などが挙げられる。塩基の使用量
は、一般式〔II〕または〔III〕で表わされる化合物に
対して等モル以上、好ましくは、1.0〜5.0倍モルであ
る。

また、一般式〔IV〕で表わされる化合物を遊離酸で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いることができる。結合
剤としては、N.N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカル
ボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル
−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドなどのN,N′−ジ置換カルボジイミド；トリフェニル
ホスフィン−2,2′−ジピリジルジスルフィド；ベンゼ
ンスルホニルクロリド;2,4,6−トリイソプロピルベンゼ
ンスルホニルクロリドなどが挙げられる。縮合剤の使用
量は、一般式〔II〕または〔III〕で表わされる化合物
に対して等モル以上である。

そして、一般式〔IV〕で表わされる化合物またはその反
応性誘導体は、一般式〔II〕または〔III〕で表わされ
る化合物に対して等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍
モル使用される。

反応温度および反応時間は特に限定されないが、反応は
−50〜100℃、好ましくは、氷冷下〜室温で行われ、こ
の場合反応は、通常10分〜48時間で完結する。

製造法２ 一般式〔Ｖ〕または〔VI〕で表わされる化合物もしくは
それらの塩と一般式〔VII〕で表わされる化合物または
その塩との反応は、通常反応に不活性な溶媒中で行われ
る。この反応に使用される溶媒としては、たとえば、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類；ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン
などの芳香族炭化水素類;1,1−ジクロロエタン、塩化メ
チレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙
げられ、これらを２種以上混合して使用してもよい。ま
た、一般式〔VII〕で表わされる化合物が液体である場
合は、過剰に用いてそれ自体を溶媒として兼用してもよ
い。

そして、一般式〔VII〕で表わされる化合物またはその
塩は、一般式〔Ｖ〕または〔VI〕で表わされる化合物も
しくはそれらの塩に対して等モル以上使用される。

また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
通常、反応は０〜80℃で行われ、５分〜170時間で完結
する。

（Ｂ法） 一般式〔II〕または〔III〕で表わされる化合物もしく
はそれらの塩と一般式〔VIII〕で表わされる化合物との
反応は、ブレチン・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・
オブ・ジャパン（Bulletin of The Chemical Society o
f Japan），48,1077〜1078（1975）に記載の方法に準じ
て行う。

Ａ法またはＢ法によって得られる一般式〔Ｉ〕で表わさ
れる化合物のうち、R³またはR⁴がオキシドまたはヒドロ
キシル基以外の基である場合は、さらに公知の方法によ
り加水分解またはヒドロキシル保護基の除去を行い、一
般式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩を得ること
ができる。

以上のようにして得られた一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物は、脱離したＸとの塩として得られることもある
が、反応後必要に応じて、イオン交換樹脂または銀イオ
ンなどによる処理を行い、対応する分子内塩とすること
もでき、また公知方法により他の塩に導くこともでき
る。このような操作の後に、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー、イオン交換樹脂カラムクロマトグラフィー
または再結晶などの通常の精製法を適宜組み合わせて用
いることにより、一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物また
はその塩を単離精製することができる。

また、立体異性体が存在する場合は、必要により通常の
光学分割方法に従って異性体を単離することができる。

上記の製造法における諸反応条件は、これに限定される
ものではなく、反応試剤などの種類によって適宜選択し
得る。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

被検化合物 A:P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オ
レオイル−β−ウリジン−５′−イル）−P²−（２−ト
リメチルアンモニオエチル）ピロホスフェート・水和物 B:P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ス
テアロイル−β−ウリジン−５′−イル）−P²−（２−
トリメチルアンモニオエチル）ピロホスフェート・水和
物 １）抗腫瘍効果 一群８匹のddY系マウス（雄、５週令、体重約25g）を用
い、エールリッヒ・カルシノーマ（Ehrlich Carcinom
a）細胞５×10⁶個を鼠蹊部皮下に移植した。生理食塩水
に溶麹または懸濁させた被検化合物を移植後１日目から
１日１回６日間腹腔内に連続投与した。対照化合物とし
てFudRを用い、対照群には生理食塩水のみを投与した。
移植後12日目に腫瘍の重量を測定し、生理食塩水のみを
投与した対照群の腫瘍重量に対する比率（T/C:％）で抗
腫瘍活性を示した。

その結果を表−１に示す。

２）マウス急性毒性試験 一群５匹のddY系マウス（雄、５週令）に、生理食塩水
に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔内に
１回投与した。投与後14日目にマウスの生死を判定し、
LD₅₀値を算出した。

その結果を表−２に示す。

表−１および表−２から明らかなように、本発明の一般
式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫
瘍活性を有し、かつ低毒性であるため抗腫瘍剤として有
用な化合物である。

本発明の一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物およびその塩
を医薬として用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容
される賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤または坐
剤などの形態で経口的または非経口的に投与できる。投
与量は、通常成人１日あたり１〜250mg程度であり、こ
れを１回または数回に分けて投与するが、投与量が、年
令、体重および症状に応じて適宜選択される。

〔実施例〕

つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

参考例１ ５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレオイル
−β−ウリジン−５′−ホスフェート １） ５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレ
オイル−β−ウリジン オレイン酸2.6gおよびN,N−ジメチルアミノピリジン2.9
gを無水塩化メチレン40mlに溶解させ、これを−40℃に
冷却する。これに、−40℃を保持し、メタンスルホン酸
クロリド1.15gを無水塩化メチレン10mlに溶解させた溶
液を５分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で30分
反応させた後、５−フルオロ−２′−デオキシ−５′−
Ｏ−トリフェニルメチル−β−ウリジン4.1gを加え、同
温度で２時間反応させる。ついで、１時間を要して室温
まで昇温し、反応を完結させる。反応液を1N−塩酸20ml
で２回洗浄した後、メタノール20mlおよび濃塩酸0.5ml
を加え、１時間還流する。室温まで冷却した後、水50ml
を加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH7.0に調整し
た後、有機層を分取する。無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物に
トルエン30mlを加え、減圧下に共沸留去する。この共沸
留去操作をさらに３回行えば、ワックス状の粗５−フル
オロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレオイル−β−ウ
リジン7.0gを得る。この粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（メルク社製シリカゲル:60、アート.7734,溶出
溶媒：クロロホルム：メタノール＝100:1（容量比））
にて精製すれば、白色ワックス状の５−フルオロ−２′
−デオキシ−３′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジンを得
る。

融点;100〜102℃（再結溶媒：ジイソプロピルエーテ
ル） IR（KBr）cm^-1;3550,2920,2850,1720,1660 NMR（CDCl₃）δ値； 0.90（t,3H,J＝5Hz）,1.10〜1.80（m,22H）,1.80〜2.65
（m,8H）,3.75〜4.25（m,3H）,5.18〜5.58（m,3H）,6.3
0（bt,1H,J＝6Hz）,8.10（d,1H,J＝7Hz） ２） ５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレ
オイル−β−ウリジン−５′−ホスフェート １）で得られた粗５−フルオロ−２′−デオキシ−３′
−Ｏ−オレオイル−β−ウリジン7.0gおよび2,6−ルチ
ジン10.2gを無水テトラヒドロフラン40mlに溶解させ、
これに氷冷下、オキシ塩化リン2.5gを無水テトラヒドロ
フラン5mlに溶解させた溶液を５分を要して滴下する。
滴下終了後、氷冷下で、30分間反応させて反応完結させ
る。ついで、この反応液に氷10gおよびピリジン7.7mlを
加え、１時間を要して室温まで昇温する。ついで、酢酸
エチル50mlを加え、6N−塩酸でpH1.0に調整した後、有
機層を分取する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた油状物をカラム
クロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル:60、アー
ト.7734,溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:1〜
10:1（容量比））で精製すれば、白色ワックス状の５−
フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレオイル−β
−ウリジン−５′−ホスフェート3.4g（収率,5−フルオ
ロ−２′−デオキシ−５′−Ｏ−トリフエニルメチル−
β−ウリジンから69％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;2920,2850,1720,1660,1260,1180,1120,1
060,1000 得られた化合物を常法によりジアゾメタンにてメチル化
し、得られた化合物のNMRから５−フルオロ−３−Ｎ−
メチル−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレオイル−β−
ウリジン−５′−ジメチルホスフェートであることを確
認した。

NMR（CDCl₃）δ値； 0.90（t,3H,J＝5Hz）,1.10〜1.80（m,22H）,1.80〜2.65
（m,8H）,3.40（s,3H）,3.84（d,6H,J＝11Hz）,4.04〜
4.52（m,3H）,5.18〜5.50（m,3H）,6.37（bt,1H,J＝6H
z）,7.80（d,1H,J＝6Hz） 参考例２ ５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ステアロイ
ル−β−ウリジン−５′−ホスフェート １） ５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ステ
アロイル−β−ウリジン ステアリン酸3.13gおよびN,N−ジメチルアミノピリジン
3.42gを無水塩化メチレン90mlに溶解させ、これを−20
℃に冷却する。これに、−20℃を保持し、メタンスルホ
ン酸クロリド1.37gを無水塩化メチレン10mlに溶解させ
た溶液を５分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で
30分間反応させた後、５−フルオロ−２′−デオキシ−
５′−Ｏ−トリフェニルメチル−β−ウリジン4.89gを
加え、同温度で２時間反応させる。ついで、１時間を要
して室温まで昇温し、反応を完結させる。反応液を1N−
塩酸25mlで２回洗浄した後、メタノール30mlおよび濃塩
酸1.0mlを加え、１時間還流する。還流終了後、氷冷す
れば、白色結晶が析出する。析出した結晶を取し、無
水塩化メチレン10mlで洗浄した後乾燥すれば、白色結晶
の５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ステアロ
イル−β−ウリジン4.2g（収率82％）を得る。

融点;139〜141℃ IR（KBr）cm^-1;3550,2920,2850,1720,1660 NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ値； 0.89（t,3H,J＝5Hz）,1.05〜1.85（m,30H）,2.08〜2.55
（m,4H）,3.84（d,2H,J＝3Hz）,3.96〜4.17（m,1H）,5.
17〜5.44（m,1H）,6.26（bt,1H,J＝6Hz）,8.25（d,1H,J
＝7Hz） ２） ５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ステ
アロイル−β−ウリジン−５′−ホスフェート １）で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−
Ｏ−ステアロイル−β−ウリジン2.56gを無水テトラヒ
ドロフラン25mlに懸濁させ、これに2,6−ルチジン7.0ml
を加えた後、氷冷する。これに氷冷下、オキシ塩化リン
1.53gを無水テトラヒドロフラン5mlに溶解させた溶液を
５分を要して滴下する。滴下終了後、氷冷下で、１時間
反応させて反応完結させる。反応液に氷10gおよびピリ
ジン4.9mlを加え、撹拌下に１時間を要して室温まで昇
温する。ついで、6N−塩酸でpH1.0に調整し、有機層を
分取する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧
下に溶媒を留去する。得られたワックス状固形物をカラ
ムクロマトグラフィー（メルク社製シリカゲル:60、ア
ート.7734、溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝20:
1〜10:1（容量比））で精製すれば、白色ワックス状の
５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ステアロイ
ル−β−ウリジン−５′−ホスフェート2.1g（収率71
％）を得る。

IR（KBr）cm^-1;2920,2850,1720,1660,1260,1160,1110,1
060,1000 得られた化合物を、常法によりジアゾメタンにてメチル
化し、得られた化合物のNMRから５−フルオロ−３−Ｎ
−メチル−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ステアロイル−
β−ウリジン−５′−ジメチルホスフェートであること
を確認した。

NMR（CDCl₃）δ値； 0.88（t,3H,J＝5Hz）,1.04〜1.84（m,30H）,2.04〜2.55
（m,4H）,3.37（s,3H）,3.82（d,6H,J＝11Hz）,4.00〜
4.46（m,3H）,5.15〜5.42（m,1H）,6.34（bt,1H,J＝6H
z）,7.79（d,1H,J＝6Hz） 実施例１ P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレ
オイル−β−ウリジン−５′−イル）−P²−（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ピロホスフェート・水和物 １） P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ
−オレオイル−β−ウリジン−５′−イル−P²−（２−
ブロモエチル）ピロホスフェート 参考例１で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−
３′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジン−５′−ホスフエ
ート3.0gおよび2.6−ルチジン2.4gを無水テトラヒドロ
フラン15mlに溶解させ、これに氷冷下、２−ブロモエチ
ルホスホロジクロリデート1.35gを無水テトラヒドロフ
ラン5mlに溶解させた溶液を２分を要して滴下する。滴
下終了後、氷冷下に30分間反応させて反応を完結させ
る。ついで、氷10gを加え、30分を要して室温まで昇温
する。さらに室温で１時間反応させた後、酢酸エチル50
mlを加え、6N−塩酸でpH1.0に調整した後、有機層を分
取する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下
に溶媒を留去すれば、淡黄色ワックス状の粗P¹−（５−
フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレオイル−β
−ウリジン−５′−イル）−P²−（２−ブロモエチル）
ピロホスフェート3.6gを得る。

２） P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ
−オレオイル−β−ウリジン−５′−イル）−P²−（２
−トリメチルアンモニオエチル）ピロホスフェート・水
和物 １）で得られた粗P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ
−３′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジン−５′−イル）
−P²−（２−ブロモエチル）ピロホスフェート3.6gを無
水クロロホルム30mlに溶解させ、これに無水トリメチル
アミン10mlを加え、室温で48時間反応させる。ついで、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に、クロロホル
ム50ml、メタノール50mlおよび水10mlを加え、6N−塩酸
でpH1.0に調整する。有機層を分取し、水層をクロロホ
ルム20mlで２回抽出する。有機層を合し、減圧下に溶媒
を留去し、カラムクロマトグラフィー（メルク社製シリ
カゲル:60、アート.7734,溶出溶媒；クロロホルム：メ
タノール：水＝65:25:4〜10:10:3（容量比）で精製すれ
ば、白色無定形状のP¹−（５−フルオロ−２′−デオキ
シ−３′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジン−５′−イ
ル）−P²−（２−トリメチルアンモニオエチル）ピロホ
スフェート・水和物1.14g（収率、５−フルオロ−２′
−デオキシ−３′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジン−
５′−ホスフェートより29％）を得る。

融点:223℃（分解）（再結溶媒：エタノール−ジエチル
エーテル） IR（KBr）cm^-1;3400,2920,2850,1710,1660,1250,1110,1
060,950 NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ値； 0.89（b,3H）,1.28（b,22H）,2.00（b,4H）,2.30（b,4
H）,3.25（b,9H）,3.7（b,2H）,4.25（b,5H）,5.30（b,
3H）,6.25（b,1H）,8.04（b,1H） 実施例２ P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−ステ
アロイル−β−ウリジン−５′−イル）−P²−（２−ト
リメチルアンモニオエチル）ピロホスフェート・水和物 参考例２で得られた５−フルオロ−２′−デオキシ−
３′−Ｏ−ステアロイル−β−ウリジン−５′−ホスフ
ェート1.80gを用いて、実施例１と同様に処理すれば、
白色無定形状のP¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−
３′−Ｏ−ステアロイル−β−ウリジン−５′−イル）
−P²−（２−トリメチルアンモニオエチル）ピロホスフ
ェート・水和物490mg（収率21％）を得る。

融点:224℃（分解）（再結溶媒：エタノール） IR（KBr）cm^-1;3400,2920,2850,1710,1660,1250,1100,1
060,950 NMR（CDCl₃−CD₃OD）δ値； 0.89（b,3H）,1.28（b,30H）,2.36（b,4H）,3.35（b,9
H）,3.7（b,2H）,4.20（b,5H）,5.39（b,1H）,6.28（b,
1H）,8.10（b,1H） 実施例３ P¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレ
オイル−β−ウリジン−５′−イル）−P²−（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ピロホスフェート・水和物 ２−ブロモエチル−２′−（クロロメチル）−４′−ニ
トロフェニルホスフェート960mgをN,N−ジメチルホルム
アミド20mlに溶解させ、これに触媒量のヨウ化ナトリウ
ムおよび無水トリメチルアミン20mlを加え、封管中、室
温で３時間反応させ、さらに55℃で１時間反応させる。
ついで、減圧下に溶媒を留去すれば、赤色の固形物を得
る。一方、参考例１で得られた５−フルオロ−２′−デ
オキシ−３′−Ｏ−オレオイル−β−ウリジン−５′−
ホスフェート300mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに
溶解させ、これに室温でN,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド110mgを加え、室温で３時間反応させる。つ
いで、この反応液を先に得られた赤色固形物に加え、90
℃で10時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にクロロホルム25ml、メタノール25
mlおよび水10mlを加え、6N−塩酸でpH1.0に調整する。
有機層を分取し、水層をクロロホルム10mlで２回抽出す
る。有機層を合し、減圧下に溶媒を留去し、カラムクロ
マトグラフィー（メルク社製シリカゲル:60、アート.77
34,溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：水＝65:25:4
〜10:10:3（容量比））で精製すれば、白色無定形状のP
¹−（５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−Ｏ−オレ
オイル−β−ウリジン−５′−イル）−P²−（２−トリ
メチルアンモニオエチル）ピロホスフェート・水和物16
0mg（収率41％）を得る。

なお、この化合物の物性は実施例１で得られた化合物の
物性と一致した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹およびR²は、それぞれ異なり、一方はC₁〜₃₀
   脂肪族カルボン酸残基を；他方は式 （式中、R³およびR⁴は、同一または異なって、オキシド
   またはヒドロキシ基を;Aは、低級アルキレン基を;R
   ⁵は、トリアルキルアンモニオ基を示す。）で表わされ
   る基を示す。」 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘
   導体およびその塩。