JP4642226B2 - ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグ - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、酵素による芳香族ヒドロキシル化によって活性化されたプロドラッグ、特には、抗腫瘍プロドラッグ、及び酵素CYP1B1のヒドロキシル化活性によって特に活性化されるプロドラッグに関するものである。
【0002】
(背景技術)
化学療法の目的で使用され得る多くの従来の細胞毒性薬が知られている。しかしながら、それらは一般的に細胞毒性であるという問題を欠点として有しているのが典型的であり、それ故に破壊することが望まれている細胞以外の細胞にも影響を与え得る。これは、例えば腫瘍組織の部位に直接注入する、狙いを定めた薬剤送達系を使用することによって、又は、例えばガン細胞によって示される抗原を特に認識する抗体に、細胞毒性剤を結合させることによって、ある程度は解決され得る。その代わりに、薬剤が細胞毒性になるように、体内の所望の部位で薬剤に化学的変化を生じさせるために、電磁放射を使用してもよい。しかしながら、これらの技術の全ては、多かれ少なかれ、ある制限及び欠点を有している。
【0003】
酵素CYP1B1、すなわち生体異物を新陳代謝させる酵素のシトクロムP450ファミリーの一員が、乳房、大腸、肺、食道、皮膚、リンパ節、脳、及び精巣のガン等の人間のガンの範囲に非常に頻繁に発現され、かつ、正常な組織では検出され得ないことが報告されている(Murray,G.I.等による1997年7月15日発行の「ガンの研究(Cancer Research)」、第57巻:3026〜3031頁)。「腫瘍細胞中のCYP1B1の発現…により、腫瘍細胞中のCYP1B1の存在によって選択的に活性化され得る、新規な抗ガン剤の開発のために、分子の目標が与えられる」という結果がこれにより導かれた。特定の抗ガン剤は提案されていない。
【0004】
本発明者等は、それらが正常な状態の際には細胞毒性効果を殆ど持たないか又は無視できるほどしか持たないが、CYP1B1によってヒドロキシル化されると、非常に細胞毒性である(すなわち、実質的に高い細胞毒性を有する)、プロドラッグの範囲を生じさせるのにここで成功した。これは、細胞毒性のない(又は少なくとも無視できるほどの細胞毒性の)化合物を例えば全身系の方法で患者に投与し、次いでその化合物が腫瘍細胞の部位でヒドロキシル化されて(腫瘍内のヒドロキシル化)、腫瘍細胞を殺すように作用する非常に細胞毒性の高い化合物を形成し得る自己−目標薬剤送達系で提供される。CYP1B1が正常な細胞によっては発現されないという事実は、化合物のヒドロキシル化は腫瘍細胞の部位でのみ生じ、それ故に腫瘍細胞のみ影響を受け、従って自己目標薬剤送達系を与えることを意味する。
【0005】
本発明のプロドラッグは、体内のいかなる部位の腫瘍の治療にも有用であるという顕著な利点を有するものであり、それは転位した腫瘍さえも(部位−特定治療を通常は受け難い)、もちろん一次腫瘍及び二次腫瘍も治療され得ることを意味する。
【0006】
本発明によると、酵素による芳香族ヒドロキシル化によって活性化され、かつ、下記一般式(I)を有するプロドラッグが提供される。
(I)
【0007】
【化13】
(式中、X=H、OH又はOMe;
R1=H、C1〜4低級アルキル、CN又はAr;
R2=H、CN、CONH2、CSNH2、COAr又はAr;及び、
Ar=フェニル、ピリジル又は置換されたアリール;
及び、
R3=H又はC1〜4低級アルキル;及び
R4=H、OH又はOMe;
又は、
R3、R4=(CH2)n、n=2、3又は4)
【0008】
プロドラッグは抗腫瘍プロドラッグであってもよい。腫瘍の例としては、ガン(悪性新生物)ならびに例えば「悪性ではない」腫瘍等の他の新生物等が挙げられる。プロドラッグはCYP1B1によってヒドロキシル化されて活性化され得る。
【0009】
これらのプロドラッグは、スチレン誘導体又はカルコン(calchone)誘導体であり、それらの特定の抗腫瘍使用は、Murray,G.I.等(上記に記載)によって示唆されるものでも、開示されるものでもないし、またそれらが、実際に「活性化された」ヒドロキシル化された形体を有するプロドラッグであるという事実でもない。一般式(I)の化合物が、これまでに同定され製造されている場合、それらは、細胞毒性が劣る(又は無視できるほどである)ために、抗ガン剤としては見なされていなかった。従って、本発明のプロドラッグの腫瘍内ヒドロキシル化により、驚くほどのまた予期せぬほどの効力を有するプロドラッグが提供される。
【0010】
一般式(I)の化合物のスチレン基本構造は、それらの効力を与えるのに必須のものである。Ar基は、例えば、4−メトキシフェニル、4−ニトロフェニル、3,5−ジヒドロキシフェニル、又は、3,4,5−トリメトキシフェニルからなる、置換されたアリールであってもよいが、他の置換されたアリールももちろん可能である。
【0011】
Xは、ヒドロキシ又はメトキシ基であり得る。
【0012】
一般式(I)に特定される通り、R3及びR4は、炭素原子を2〜4つ有するアルキル鎖を共に形成してもよく、従って炭素原子を5、6又は7つ有するシクロアルキル基の一部を形成してもよい。
【0013】
プロドラッグは、下記一般式(II)〜(V)のいずれか1つの一般式を有していてもよい。
(II):
【0014】
【化14】
【0015】
(III):
【0016】
【化15】
【0017】
(IV):
【0018】
【化16】
【0019】
(V):
【0020】
【化17】
(式中、X=OMe又はOH、及び、Y=NO2又はOMe)
【0021】
代わりに、プロドラッグは、下記一般式(VI)又は(VII)のいずれか一方の一般式を有していてもよい。
(VI):
【0022】
【化18】
【0023】
(VII):
【0024】
【化19】
【0025】
代わりに、プロドラッグは、下記一般式(VIII)〜(XII)のいずれか一方の一般式を有していてもよい。
(VIII):
【0026】
【化20】
【0027】
(IX):
【0028】
【化21】
【0029】
(X):
【0030】
【化22】
【0031】
(XI):
【0032】
【化23】
【0033】
(XII):
【0034】
【化24】
【0035】
化合物(II)〜(V)のヒドロキシル化された形体は、よく効くチロシンキナーゼ抑制剤であり、化合物(VI)及び(VII)のヒドロキシル化された形体は、よく効く有糸分裂阻害剤である。チロシンキナーゼ酵素は、正常な細胞及び腫瘍細胞の両方のいたるところにあり、従ってそれら自身で腫瘍に特異的ではないため、これまで、チロシンキナーゼ抑制剤は化学療法の利点は殆どなかった。しかしながら、腫瘍細胞中のチロシンキナーゼ抑制剤の狙いを定めた生成は、抑制作用が腫瘍細胞に特異的であるであろうことを意味する。更には、抑制活性は腫瘍細胞中に見出されるだけであるので、チロシンキナーゼ抑制剤自身は、特定のチロシンキナーゼ抑制剤に特異的なアイソフォームである必要はない。それは、チロシンキナーゼ活性のいかなる抑制も、腫瘍の抑制及び細胞の崩壊に寄与するであろうからである。
【0036】
同様に、一般式(VI)及び(VII)並びに(VIII)〜(XII)の有糸分裂阻害プロドラッグは特に有用であるが、これは現在の有糸分裂阻害剤は、正常な細胞及び腫瘍細胞の両方を殺してしまう深刻な副作用のために、限定的にしか使用されていないからである。しかしながら、本発明は、腫瘍細胞で有糸分裂阻害剤を特異的にその場で生成させるのを可能にし、その結果それらは特異的に狙いを定めることとなる。
【0037】
本発明のプロドラッグの合成方法は、例えば下記に例示される通り当業者には容易に明らかであろう。本発明の化合物は、例えばアルドール縮合(実用有機化学のボーゲルズの教本(Vogels Textbook of Practical Organic Chemisty)、第4版、146頁)によって、McMurryカップリング(McMurry及びFleming、1974年、J.Am.Chem.Soc.、第96巻:4708〜4709頁)によって、又は、ウィッティッヒ反応(1973年、Org.Synth.Coll.、第5巻:751頁)による等の様々な異なる方法で調製され得る。
【0038】
また、本発明によると、人体又は動物の体の治療方法又は診断方法、特には腫瘍の治療方法又は診断方法に使用するための本発明によるプロドラッグが提供される。
【0039】
また、本発明によると、腫瘍の治療用の薬剤の製造における本発明によるプロドラックの使用が提供される。
【0040】
また、本発明によると、本発明によるプロドラックを使用することからなる薬剤の製造方法が提供される。薬剤は腫瘍の治療用であり得る。
【0041】
また、本発明によると、本発明によるプロドラックを患者に投与することからなる患者の腫瘍の治療方法又は診断方法が提供される。
【0042】
薬剤の製造方法はよく知られている。例えば薬剤は、製薬的に許容可能な担体、希釈剤、または、賦形剤から更になり得る(レミントンの製薬科学及び米国薬局方(Reminton’s Pharmaceutical Sciences and US Pharmacopeia)、1984年、Mack出版社、米国ペンシルバニア州イーストン)。
【0043】
患者に投与されるべきプロドラッグの正確な投与量(すなわち、製薬的に許容可能な投与量)は、例えば単純な用量−反応実験を使用することによって当業者には容易に決定され得る。
【0044】
本発明のプロドラッグは腫瘍細胞に特異的であるので、それらは腫瘍を治療をするために使用されるだけでなく、患者(又は患者から採取された試料)が腫瘍細胞を有するか否かを決定するためにも使用され得る。例えば、ヒドロキシル化されたプロドラッグの存在及び量をアッセイし得るのと同様に、試料中の細胞数をアッセイでき、従って腫瘍細胞の存在を診断するために提供する。
【0045】
また、本発明によると、本発明によるプロドラックのヒドロキシル化された形体が提供される。
【0046】
本発明は、更に下記の説明から明らかであるであろう。尚、説明は例のみによって、プロドラッグの形体を示すものである。
【0047】
実験
本発明によるプロドラッグは、下記に記載される通り合成され、それらのヒドロキシル化された代謝物の生成物は、所望のヒドロキシル化生成物の存在のために、アッセイされた。対照細胞系及び試験細胞系に対するそれらの生体外の細胞毒性もまた、測定した。
【0048】
一部を切除した人間の腫瘍組織のミクロソーム調製液
CYP1B酵素を発現する人間の腫瘍組織のミクロソーム調製液を、Barrie等の方法に記載される通り(1989年、J.Steroid Biochem.、第6巻:1191〜1195頁)、本質的に調製した。
【0049】
代謝の研究
実験を黄色灯の下で37℃で行なった。
【0050】
1.5mlの遠心機の管のアレーを有気性条件下で水浴シェーカー中に置いた。次いで、それぞれの管に、pH7.6の緩衝液(0.1MのNaK2PO4)500μlを添加し、続いてNADPH(25mMの原液5μl)を添加した。次いで、ミクロソーム調製液(80μl)を添加し、管を37℃で5分間予備培養した。次いで、プロドラッグ基質を添加し(5mMの原液10μl)、37℃で1時間培養した。1時間後、管を氷/水冷却浴(0℃)に移した。次いで、管を30分間15000rpmで遠心分離した。次いで、上清の試料(100μl)を取り出しHPLCで分析した。
【0051】
HPLC条件:ガードカラムを用いずに使用した、Spherisorb C18(25cm×4.6mm id)、流速1ml/分、溶離剤0.1MのKH2PO475%及びアセトニトリル25%
【0052】
プロドラッグを、上記に記載される通りにアッセイし、芳香族ヒドロキシル化を行なっていることを見出した。ヒドロキシル化された代謝物を、HPLCで検出して、確実なヒドロキシル化された代謝物の合成によって確認した。
【0053】
化合物IIa(下記)、(Z)−1−シアノ−1−(3−ピリジル)−2−(4−メトキシフェニル)エテンを、ヒドロキシル化された代謝物である(Z)−1−シアノ−1−(3−ピリジル)−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エテンに転化させた。
【0054】
化合物IIIc、(E)−(3,4’,5)−トリヒドロキシスチルベンを、ヒドロキシル化された代謝物である(E)−(3,3’,4,5’)−テトラヒドロキシスチルベンに転化させた。
【0055】
化合物VII(E)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロプ−1−エン−3−オンを、ヒドロキシル化された代謝物である(E)−1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロプ−1−エン−3−オンに転化させた。
【0056】
生体外での細胞毒性の研究
使用した細胞毒性アッセイ法は、MTT細胞毒性アッセイを修正したものであった(Carmichael等による1987年、「ガンの研究(Cancer Research)」、第47巻:936頁)。化合物の活性は、酵素CYP1B1(V79mzhulB1)を発現する細胞系、及び、CYP1B1(V79mz)を発現しない対応する親の細胞系で評価した(Luch等、1988年、Chem.Res.Toxicol.、第11巻:686頁)。103の細胞を、付着及び代謝回復を可能にするために、24時間、96の窪みの(Nunc)マイクロ滴定濃度板の1つの窪み当り、100μlのDMEM(高グルコース)(Dulbecco’s Modified Eagles Medium、Life Science International社製)と、10%の熱で不活性化されたFBS(胎児の牛の血清、Hybrimax、Sigma社製)との中で培養し、続いて100μlの同じ媒体中に2倍の濃度で4倍の化合物を添加し、0.2%のDMSO(ジメチルスルホキシド)の最終の最高の濃度を与えた。化合物原料は、DMSO中100mMとして造られ、4℃で1ヶ月未満貯蔵した。次いで、板を、37℃、5%のCO2、100%の湿度で更に48時間培養し、続いてDulbeccoのPBS(ホスフェートで緩衝された生理食塩水)A中に3回浸漬させることによって洗浄した。次いで、2mg/mlのMTTを有する、RPMI 1640w/oフェノールレッド(Roswell Park Memorial Institute Medium 1640、Life Science International社製)50μlを、上記の通りに4時間添加して、過剰のMTTを吸引によって除去し、DMSO125μlを30分間で渦上に添加して、生成物を溶解させた。A450での吸収度を記録して、その結果を担体のみで処理された対照の生存%として表わした。このデーターから、IC50値が計算されたが、これは50%の細胞毒性が観察された濃度である。CYP1B1の発現の確認は、化合物が添加された時点でのアッセイで使用された細胞の免疫細胞学、ウエスタンブロット及びERODアッセイ(エトキシレゾルフィン−O−デアルキラーゼアッセイ;Burke,M.D.等、1985年、Biochem.Pharmacol.、第34巻:3337頁)によって、決定され、−20℃でメタノール中で固定されるか、又は、複製板から取り入れられ、アッセイまで−80℃で貯蔵された。
【0057】
上記アッセイ系を使用して、プロドラッグを評価し、その結果を表1に示す。これらの結果は、本発明の化合物が、CYP1B1が発現する細胞系に対して特異な毒性を示すことを示している。
【0058】
表1:CYP1Bを示さない及び示す細胞の成長抑制(IC50/uM±2%)
【0059】
【表1】
【0060】
化合物VIIは、CYP1B1を表わさない親の細胞系よりも、CYP1B1を表わす細胞系に対して約200倍以上の毒性があるという発見に特に注目される。それ故に化合物VIIは、腫瘍に選択的な抗ガン剤として特に有用である。化合物VII(DMU−102)の濃度に対する細胞の生存%のプロットを図1に示す。
【0061】
合成方法
化合物 II a
(Z)−1−シアノ−1−(3−ピリジル)−2−(4−メトキシフェニル)エテン(DMU−201)
【0062】
メタノール(30ml)中の4−メトキシベンズアルデヒド(2g、14.69mmol)及び3−ピリジルアセトニトリル(1.58ml、14.84mmol)からなる攪拌された混合物に、50%w/vの水酸化ナトリウム(1ml)を添加した。反応を3時間攪拌した。反応混合物を水(20ml)を用いて急冷して、2NのHClを用いて酸性化させ、次いで希NaOH(水性)を用いて再度塩基性にして、反応生成物をジクロロメタン(3×20ml)中で連続的に抽出した。有機溶液を無水MgSO4上で乾燥させ、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル8:2;1:1)により、わら製の色がついた固体状の表題の化合物2.01g(収率58%)が得られた。:1H−NMR(CDCl3)8.80(d,1H)、8.50(m,1H)、7.80(m,3H)、7.45(s,1H)、7.25(m,1H)、6.90(m,2H)、3.80(s,3H)。13CNMR(CDCl3)161.9、157.6、157.5、149.5、146.9、143.3、133.1、131.4、130.9、126、123.5、117.7、114.5、105.2、55.4。マススペクトルm/e(M+1)237。
【0063】
化合物 II aのヒドロキシル化された代謝物
(Z)−1−シアノ−1−(3−ピリジル)−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)エテン(DMU−202)
【0064】
メタノール(10ml)中の4−メトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.5g、3.3mmol)、3−ピリジルアセトニトリル(0.35ml、3.3mmol)及び50%w/vの水性NaOH(3ml)からなる混合物を、室温で30分間攪拌した。沈殿した黄色の固体を濾過し、冷却したメタノール(1ml)、冷却したCH2Cl2(5ml)を使用して洗浄し、P2O5上で真空下で乾燥させたところ、黄色固体状の表題の化合物0.5g(60%)が得られた。:1H−NMR(CD3OD)8.8(m,1H)、8.5(m,1H)、8.1(m,1H)、7.7(s,1H)、7.5(m,1H)、7.3(d,1H)、7.2(d,1H)、6.8(d,1H)。マススペクトルm/e(M+1)253。
【0065】
化合物 II b
(Z)−1−シアノ−1−(3−ピリジル)−2−(4−ヒドロキシフェニル)エテン(DMU−208)
【0066】
メタノール(10ml)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.5g、4.1mmol)、3−ピリジルアセトニトリル(0.54ml、4.1mmol)及び50%w/vの水性NaOH(3.3ml)からなる混合物を、室温で30分間攪拌した。形成された黄色の沈殿物を濾過し、冷却したメタノール(1ml)、冷却したCH2Cl2(10ml)を使用して洗浄し、P2O5上で真空下で乾燥させたところ、表題の化合物0.6g(66%)が得られた。:1H−NMR(CD3OD)8.8(d,1H)、8.4(m,1H)、8.05(m,1H)、7.8(m,2H)、7.6(s,1H)、7.4(m,1H)、6.6(m,2H)。13C−NMR(DMSO)177.52、175.57、146.59、145.06、144.78、133.15、132.73、130.97、123.8、120.8、120.3、114.3、88.5。;マススペクトルm/e(M+1)223。
【0067】
化合物 III b(McMurryカップリングによる)
(E)−(4,4’)−ジメトキシスチルベン(DMU−205)
【0068】
LiAlH4(0.5g、13.18mmol)を、乾燥THF(20ml)中、TICl3(3.13g、26.35mmol)からなる攪拌されたスラリーに、N2下で添加した。熱及びガスの放出、及び濃い黒色に色が素早く変化するのが伴った反応が即時に生じた。次いで、4−メトキシベンズアルデヒド(1.79、13.18mmol)からなるTHF溶液を添加した。混合物を4時間還流させた。反応を冷却したH2O(2ml)を用いて急冷し、酢酸エチル(5×20ml)中で抽出し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。1HNMR(CDCl3)δ7.2(4H,m)、6.8(4H,m)、6.5(2H,s)、3.7(6H,s);マススペクトル(FAB)m/e(M+1)241。
【0069】
化合物 III bのヒドロキシル化された代謝物(ウィッティッヒ反応による)
(E)−3−ヒドロキシ−4,4’−ジメトキシスチルベン
【0070】
CH2Cl2中の塩化4−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム(5.51g、13mmol)及び4−メトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(2g、13mmol)からなる攪拌された混合物に、H2O中のNaOH(62.5当量)の冷却した水溶液を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。次いで、水相をpH5まで酸性化させて、沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を使用する、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、無色の固体状の表題のE−トランス生成物0.11g(3%)を得た。:1HNMR(DMSO)δ9.3(1H,bs)、7.6(2H,d)、7.2(7H,m)、3.5(6H,s);マススペクトル(FAB)257(M+1)。
【0071】
化合物V II
(E)−1−(4−メトキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロプ−1−エン−3−オン(DMU−102)
【0072】
メタノール(30ml)中の4−メトキシベンズアルデヒド(1.0g、7.3mmol)及び3,4,5−トリメトキシアセトフェノン(1.54g、7.3mmol)からなる攪拌された溶液に、水性NaOHの50%w/v溶液(1ml)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、2NのHClを用いて酸性化させ、酢酸エチル(3×30ml)を用いて抽出した。混合された有機相を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、続いてメタノールから再結晶させたところ、うす黄色の固体状の表題の化合物1.22g(51%)が得られた。:1HNMR(CDCl3)δ7.8(1H,d)、7.6(2H,m)、7.4(1H,d)、7.3(2H,d)、7.0(2H,d)、3.9(9H,s)、3.8(3H,s);マススペクトル(FAB)m/e329(M+1)。
【0073】
化合物V II のヒドロキシル化された代謝物
(E)−1−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロプ−1−エン−3−オン
【0074】
メタノール(30ml)中の3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.0g、6.57mmol)及び3,4,5−トリメトキシアセトフェノン(1.38g、6.57mmol)からなる攪拌された溶液に、水性NaOHの50%w/v溶液(1ml)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、2NのHClを用いて酸性化させ、酢酸エチル(3×30ml)を用いて抽出した。混合された有機相を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、メタノールから結晶化させることによって精製した(0.63g、収率28%)。1HNMR(CDCl3)δ7.8(1H,d)、7.3(4H,m)、7.2(1H,m)、6.9(1H,d)、5.7(1H,s)、3.9(12H,s)。マススペクトル(FAB)m/e345(M+1)。
【0075】
化合物X II (ウィッティッヒ反応による)
(E)−3,4,5−トリメトキシ−4’−メトキシスチルベン(DMU−212)
【0076】
CH2Cl2中の塩化4−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム(6.4g、15.3mmol)及び3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(3g、15.3mmol)からなる攪拌された混合物に、H2O中のNaOH(62.5当量)の冷却した水溶液を添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。有機相を分離させて、水相をCH2Cl2を用いて洗浄した。有機相を濃縮し、残さをエタノールから再結晶させたところ、表題のE−トランス異性体を得た。1HNMR(CDCl3)δ8.7(1H,d:)、8.2(4H,m)、8.0(2H,s)、5.2(6H,s)、5.0(6H,s)。マススペクトル(FAB)301(M+1)。
【0077】
化合物V I
(Z)−3,4,5−トリメトキシ−4’−メトキシスチルベン(DMU−213)
【0078】
上記化合物XIIの調製に従って、再結晶工程からの濾過物を濃縮し、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(8:2)を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、無色の固体状の表題のZ−シス異性体0.1g(収率7%)が得られた。1HNMR(CDCl3)δ7.2(2H,m)、6.8(2H,m)、6.5(4H,m)、3.9(3H,s)、3.8(3H,s)、3.7(6H,s)。マススペクトル(FAB)301(M+1)。
【0079】
化合物V III
(E)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロプ−1−エン−3−オン(DMU−116)
【0080】
メタノール(30ml)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.0g、8.19mmol)及び3,4,5−トリメトキシアセトフェノン(1.72g、8.19mmol)からなる攪拌された溶液に、水性NaOHの50%w/v溶液(1ml)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、2NのHClを用いて酸性化させ、酢酸エチル(3×30ml)を用いて抽出した。混合された有機相を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(7:3)を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製したところ、うす黄色の固体状の表題の化合物(0.125g、5%)が得られた。1HNMR(CDCl3)δ7.8(1H,d)、7.6(2H,m)、7.4(1H,s)、7.25(2H,m)、6.9(2H,d)、5.6(1H,bs)、3.95(9H,s)。マススペクトル(FAB)m/e315(M+1)。
【0081】
化合物 I X
(E)−1−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロプ−1−エン−3−オン(DMU−132)
【0082】
メタノール(30ml)中の2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(1g、6.00mmol)及び3,4,5−トリメトキシアセトフェノン(1.27g、6.00mmol)からなる攪拌された溶液に、水性NaOHの50%w/v溶液(1ml)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、2NのHClを用いて酸性化させ、酢酸エチル(3×30ml)を用いて抽出した。混合された有機相を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、エタノールから再結晶させることによって精製したところ、うす黄色の固体状の表題の化合物、1.67g(78%)が得られた。1HNMR(CDCl3)δ8.0(1H,d)、7.5(1H,d)、7.4(1H,d)、7.2(2H,s)、6.6(1H,dd)、6.5(1H,d)、3.9(9H,d)、3.85(3H,s)、3.83(3H,s)。マススペクトル(FAB)m/e359(M+1)。
【0083】
化合物X(DMU−129)
メタノール(30ml)中の6−メトキシ−1−テトラロン(1.28g、7.3mmol)及び3,4,5−トリメトキシアセトフェノン(1.54g、7.3mmol)からなる攪拌された溶液に、水性NaOHの50%w/v溶液(1ml)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、2NのHClを用いて酸性化させ、酢酸エチル(3×30ml)を用いて抽出した。混合された有機相を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエタノールから再結晶させたところ、表題の化合物0.25g(9%)が得られた。1HNMR(CDCl3)δ7.4(1H,s)、7.1〜7.3(5H,m)、3.9(9H,s)、3.8(3H,s)、1.6〜2.3(6H,錯体m)。マススペクトル(FAB)m/e369(M+1)。
【0084】
化合物X I(DMU−122)
(E)−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロプ−1−エン−3−オン
【0085】
メタノール(30ml)中の4−メトキシベンズアルデヒド(1.0g、7.3mmol)及び1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)プロパン−1オン(1.64g、7.3mmol)からなる攪拌された溶液に、水性NaOHの50%w/v溶液(1ml)を添加した。混合物を室温で24時間攪拌し、2NのHClを用いて酸性化させ、酢酸エチル(3×30ml)を用いて抽出した。混合された有機相を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空下で濃縮させた。生成物を、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチル(4:1)を使用して、カラムクロマトグラフィーによって精製し、続いてエタノールから再結晶させたところ、うす黄色の固体状の表題の化合物、0.36g(14%)が得られた。1HNMR(CDCl3)δ7.8(1H,s)、7.6(2H,m)、7.3(2H,d)、7.0(2H,d)、3.9(9H,s)、3.8(3H,s)、2.3(3H,s)。マススペクトル(FAB)m/e343(M+1)。
【図面の簡単な説明】
【図1】 化合物(VII)(DMU 102とも呼ばれる)に細胞を40時間露出させた結果を示すものである。X軸は、DMU102の濃度を単位μMで示す。Y軸は、対照実験で生存している細胞の割合として、細胞の生存率を示す。エラーバーは、結果±1SE(標準エラー)を示す。円形の印は、細胞系V79mz用である。三角の印は、細胞系V79h1B1用である。
Claims (6)
- 前記薬剤がさらに薬学的に許容しうるキャリア、希釈剤または賦形剤を含有する、請求項1に記載のプロドラッグの使用方法。
- プロドラッグがCYP1B1によってヒドロキシル化される請求項1または2に記載のプロドラッグの使用方法。
- プロドラッグが式VII及びXIIで表される化合物からなる群のいずれか一方から選択され、かつ、ヒドロキシル化された状態が有糸分裂阻害剤である、請求項1から3のいずれか1項に記載のプロドラッグの使用方法。
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