EA009048B1 - Ингибитор белка резистентности рака молочной железы (bcrp) - Google Patents

Ингибитор белка резистентности рака молочной железы (bcrp) Download PDF

Info

Publication number
EA009048B1
EA009048B1 EA200501247A EA200501247A EA009048B1 EA 009048 B1 EA009048 B1 EA 009048B1 EA 200501247 A EA200501247 A EA 200501247A EA 200501247 A EA200501247 A EA 200501247A EA 009048 B1 EA009048 B1 EA 009048B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
dimethoxyphenyl
acrylonitrile
salt
cyano
Prior art date
Application number
EA200501247A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501247A1 (ru
Inventor
Риута Ямазаки
Юкико Нисияма
Томио Фурута
Такеси Мацузаки
Хироси Хатано
Ох Йосида
Масато Нагаока
Рицуо Айяма
Сусуке Хасимото
Йосиказу Сугимото
Original Assignee
Кабусики Кайся Якулт Хонса
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кабусики Кайся Якулт Хонса filed Critical Кабусики Кайся Якулт Хонса
Publication of EA200501247A1 publication Critical patent/EA200501247A1/ru
Publication of EA009048B1 publication Critical patent/EA009048B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

В данном изобретении представлено лекарственное средство, которое ингибирует BCRP. Ингибитор белка резистентности рака молочной железы, содержащий в качестве активного ингредиента производное дифенилакрилонитрила, представленное следующей формулой (1):[где каждый из 8 R, которые являются одинаковыми или разными, является атомом водорода, гидроксильной группой, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-NHCOCHгруппой), цианогруппой (-CN группой), формильной группой (-СНО группой), -COOR(Rявляется водородом или С1-С4-алкилом), -О(CH)COOR(n=1-7; Rявляется водородом или С1-С4-алкилом), -OOCCHCHCOOR(Rявляется водородом, С1-С4-алкилом или гликопиранозилом), С1-С8-алкоксигруппой, С1-С4-алкильной группой, атомом галогена, С1-С4-алкоксигруппой, С2-С8-ацилоксигруппой, С2-С8-галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, трифторметильной группой, фосфатной группой (например, -OP(O)(OH)) или ее солью, сульфатной группой (например, -OSOH) или ее солью, гликопиранозильной группой или ее солью, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы или его солью, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы или его солью или пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой], его сложный эфир или его соль.

Description

Уровень техники
Серьезные проблемы, связанные с химиотерапией рака, включают в себя природную резистентность к противораковым лекарственным средствам, что сводит на нет действие противоракового лекарственного средства с самого начала терапии рака и развитие приобретенной резистентности к противораковому лекарственному средству (например, снижение эффективности лекарственного средства, вызванное его долговременным непрерывным введением). Преодоление такой резистентности к противораковым лекарственным средствам рассматривается как средство улучшения эффективности химиотерапии рака, поэтому были предприняты попытки разъяснить различные механизмы резистентности. В частности, считается что экспрессия переносчика лекарственного средства, который активно переносит противораковое лекарственное средство из раковых клеток, тем самым снижая количество внутриклеточной аккумуляции лекарственного средства, играет важную роль в таком механизме резистентности.
В частности, считается, что Р-гликопротеин, который представляет собой переносчик лекарственного средства, открытый в 1970-х гг., и который кодирован МЭК1-геном, является мощной целевой молекулой агента преодоления мультилекарственной резистентности, так как этот белок вызывает перекрестную резистентность к множеству противораковых лекарственных средств, имеющих различные химические структуры и механизмы действия. Однако постепенно выяснили, что переносчик лекарственного средства, отличный от Р-гликопротеина, также связан с механизмом резистентности к противораковым лекарственным средствам, и возникла необходимость в развитии агента, преодолевающего резистентность, целью которого является такой переносчик лекарственного средства.
В таких условиях в 1998 г. был открыт белок резистентности рака молочной железы (ВСКР), который представляет собой переносчик лекарственного средства, принадлежащий к группе, которая называется «надсемейство переносчиков кассеты АТФ-связывания (АВС)», к которому также принадлежит Ргликопротеин (см. Ргос. Ыа11. Асаб. 8с1. И8А 95, 15665-15670 (1998)). ВСКР имеет структуру, включающую только одну кассету АТФ-связывания, в отличие от Р-гликопротеина или другого переносчика лекарственного средства, которые имеют две кассеты АТФ-связывания. ВСКР глубоко вовлечен в механизм резистентности к ингибитору топоизомеразы I (например, иринотекану гидрохлориду (СРТ-11) или топотекану) или к ингибитору топоизомеразы II (например, митоксантрону). Между тем было выяснено, что ВСКР имеет субстратную специфичность, отличную от специфичности Р-гликопротеина, так как ВСКР не действует, например, на паклитаксел или винкристин, которые выделяются Р-гликопротеином, и ВСКР вовлечен в выделение производного кампотецина (например, СРТ-11 или 7-этил-10гидроксикампотецин (8Ν-38: активный метаболит СРТ-11)), который редко выделяется внеклеточно Ргликопротеином (см. Сапсег Кек. 59, 5938-5946 (1999)). Кроме того, считают, что ВСКР вовлечен в ограничение биодоступности перорально вводимого противоракового лекарственного средства (см. 1. С1ш Опсо1. 20, 2943-2950 (2002)). С учетом вышесказанного возникает необходимость в развитии ингибитора ВСКР, который будет обладать эффектом преодоления резистентности к противораковым лекарственным средствам, которая не преодолевается обычными агентами преодоления резистентности, и улучшать биодоступность противоракового лекарственного средства.
До настоящего времени было разработано множество ингибиторов Р-гликопротеина для целей преодоления резистентности к противораковым лекарственным средствам. Однако так как было представлено только несколько специфичных к ВСКР ингибиторов, и считается, что такие ингибиторы имеют неудовлетворительное ВСКР-ингибирующее действие, все еще существует необходимость в лекарственном средстве, которое обладает более мощным ВСКР-ингибирующим действием (см. Мо1. Сапсег. Тйет. 1, 427-434 (2002)).
Неожиданно было обнаружено, что некоторые производные дифенилакрилонитрила обладают противораковым действием (см. 1. Меб. Сйеш. 41, 3022-3032 (1998)). Однако производные дифенилакрилонитрила, обладающие эффектом преодоления резистентности к противораковым лекарственным средствам или эффектом ингибирования ВСКР, еще не известны.
Объектом данного изобретения является ингибитор ВСКР.
Описание изобретения
Для достижения указанной выше цели авторы данного изобретения исследовали множество соединений с помощью колонии раковых клеток, резистентность к противораковым лекарственным средствам которых была получена благодаря ВСКР, и обнаружили, что производные дифенилакрилонитрила, представленные следующей формулой (1), обладают мощным ВСКР-ингибирующим действием. Данное изобретение составлено на основе этого открытия.
Таким образом, в данном изобретении представлен ингибитор ВСКР, содержащий в качестве активного ингредиента производное дифенилакрилонитрила, представленное следующей формулой (1), или его соль
- 1 009048
К.
(1) [где каждый из 8 К, которые являются одинаковыми или разными, является атомом водорода, гидроксильной группой, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ИНСОСН3-группой), цианогруппой (-СЫ-группой), формильной группой (-СНО-группой), -СООК1 (Κι является водородом или С1С4-алкилом), -О(СН2)ПСООК2 (п = 1-7; К2 является водородом или С1-С4-алкилом), -ООССН2СН2СООК3 (К3 является водородом, С1-С4-алкилом или гликопиранозилом), С1-С8-алкоксигруппой, С1-С4алкильной группой, атомом галогена, С1-С4-алкоксигруппой, С2-С8-ацилоксигруппой, С2-С8галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, трифторметильной группой, фосфатной группой (например, -ОР(О)(ОН)2) или ее солью, сульфатной группой (например, -О8О3Н) или ее солью, гликопиранозильной группой или ее солью, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы или его солью, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы или пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой]; агент для преодоления резистентности к противораковым лекарственным средствам; и агент, улучшающий действие противоракового лекарственного средства.
В данном изобретении также представлено противораковое лекарственное средство, содержащее указанный выше ингибитор ВСКР, и противораковое лекарственное средство, которое может служить в качестве субстрата для ВСКР.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлен уровень резистентности линии клеток Ά549/8Ν-38-4 к 8Ν-38 (А) или к митоксантрону (В);
на фиг. 2 представлены результаты КТ-РСК-анализа экспрессии мРНК различных переносчиков лекарственных средств в линии клеток А549 и линии клеток Α549/8Ν-38;
на фиг. 3 показаны результаты количественного анализа КТ-РСК в режиме реального времени экспрессии мРНК ВСКР (А) и МКР2 (В) в линии клеток А549 и линии клеток Α549/8Ν-38;
на фиг. 4 показано количество 8Ν-38 (А) или δΝ-38-глюкуронида (В), аккумулированное в линии клеток А549 и линии клеток Α549/8Ν-38;
на фиг. 5 показано действие производного дифенилакрилонитрила (соединение 1) по преодолению резистентности к 8Ν-38 (А) и резистентности к митоксантрону (9В) в линии клеток Α549/8Ν-38-4;
на фиг. 6 показано действие производных дифенилакрилонитрила [соединение 1 (А), соединение 3 (В), соединение 4 (С), соединение 5 (Ό), соединение 7 (Е) и соединение 13 (Е)] по преодолению резистентности к 8Ν-38 в линии клеток Р388/ВСКР;
на фиг. 7 показано действие производного дифенилакрилонитрила (соединение 1) в отношении повышения аккумуляции 8Ν-38 в линии клеток Р388/ВСКР;
на фиг. 8 показано действие различных производных дифенилакрилонитрила в отношении повышения аккумуляции 8Ν-38 в линии клеток МЕС-7.
Наилучшие способы осуществления данного изобретения
Используя действие по преодолению резистентности как показателя, авторы данного изобретения исследовали множество соединений в колониях раковых клеток, резистентность которых к противораковым лекарственным средствам вызвана ВСКР, и обнаружили что производные дифенилакрилонитрила, представленные формулой (1), обладают сильным ингибирующим ВСКР действием.
В формуле (1) особые примеры С1-С4-алкильных групп, обозначенных К, включают в себя метил, этил, н-пропил, изопропил и н-бутил; где метил и этил являются особенно предпочтительными. Особые примеры С1-С8-алкоксигрупп включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и нбутоксигруппы; где особенно предпочтительными являются метокси, этокси и н-бутокси. Особые примеры атомов галогена включают в себя фтор, хлор, бром и йод; где особенно предпочтительными являются фтор, хлор и бром. С1-С4-Алкоксигруппы предпочтительно включают в себя С1-С2алкоксигруппы; где особенно предпочтительной является метоксиэтоксиметоксигруппа. Особые примеры С2-С8-ацилоксигрупп включают в себя ацетокси, пропионилокси и бутилилокси. Особые примеры -СООК1-группы включают в себя карбокси, метоксикарбонил и этоксикарбонил; где особенно предпочтигельным является метоксикарбонил. Особые примеры группы -О(СН2)пСООК2 (п = 1-7) включают в себя -ОСН2СООС2Н5, -О(СН2)2СООС2Н5 и -О(СН2)6СООС2Н5. Особые примеры группы
-ООССН2СН2СООК3 включают в себя -ООССН2СН2СООСН3, -ООССН2СН2СООС2Н5 и
-ООССН2СН2СОО-тетраацетилглюкопиранозил. Особые примеры С2-С8-галогенацилоксигрупп вклю
- 2 009048 чают в себя Вг(СН2)-СОО-группу. Особые примеры гликопиранозильной группы включают в себя β-Όглюкопиранозил, β-мальтозил, β-мальтотриозил и в-О-2-деокси-2-аминоглюкопиранозил; где особенно предпочтительными являются β-Ό-глюкопиранозил, β-мальтозил и β-мальтотриозил.
Указанные выше производные дифенилакрилонитрила могут образовывать фармакологически приемлемые соли при добавлении, например, натрия, калия или гидрохлорида, и такие фармакологически приемлемые соли также попадают в объем данного изобретения. Производные дифенилакрилонитрила могут существовать в виде сольватов, и такие сольваты также попадают в объем данного изобретения. Более того, производные дифенилакрилонитрила могут иметь изомеры, и такие изомеры и смеси, содержащие любые из изомеров, также попадают в объем данного изобретения.
В одном из предпочтительных вариантов данного изобретения производное дифенилакрилонитрила представлено формулой (1а)
¥1 (1а) [где Х1 в кольце А является атомом водорода, гидроксильной группой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ЫНСОСН3), С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой или С1-С8-алкоксигруппой;
Х2 является атомом водорода, гидроксильной группой, С1-С8-алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ЛНСОСН3), С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой, метилендиоксигруппой или С1-С4-алкильной группой;
Х3 является атомом водорода, гидроксильной группой, С2-С8-ацилоксигруппой, С1-С8алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ЛНСОСН3), цианогруппой, формильной группой (-СНО), -СООК (Κχ = атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -О(СН2)пСООК2 (п = 1-7; К2 = атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -ООССН2СН2СООК3 (Κ3 = атом водорода, С1-С4-алкил, (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил, гликопиранозильная группа), С2-С8-галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, фосфатной группой (-ОР(О)(ОН)2) или ее солью, сульфатной группой (-О8О3Н) или ее солью, гликопиранозильной группой или солью сложного эфира, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы или его солью, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой или метоксиэтоксиметоксигруппой;
Υ1 в кольце В является атомом водорода, С2-С8-ацилоксигруппой, трифторметильной группой или С 1-С8-алкоксигруппой;
Υ2 является атомом водорода, гидроксильной группой, С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой, -СООК1 (Κι = атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -О(СН2)пСООК2 (п = 1-7; К2 = атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -ООССН2СН2СООК3 (Κ3 = атом водорода, С1-С4-алкил, (Ζ)-2(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил, гликопиранозильная группа), С2-С8-галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, фосфатной группой (-ОР(О)(ОН)2) или ее солью, сульфатной группой (-О8О3Н) или ее солью, гликопиранозильной группой или солью сложного эфира, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы или его солью, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой или С1-С8алкоксигруппой].
В особенно предпочтительном варианте соединения формулы (1а)
Х1 в кольце А является атомом водорода, гидроксильной группой, ацетоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ПНСОСН3) или метоксигруппой;
Х2 является атомом водорода, гидроксильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, ацетоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, ацетиламиногруппой (-ЛНСОСН3), метилендиоксигруппой или метильной группой;
Х3 является атомом водорода, гидроксильной группой, ацетоксигруппой, метоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ЛНСОСН3), метилендиоксигруппой, гликопиранозильной группой и ее солью, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы или его солью, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, фосфатной группой (-ОР(О)(ОН)2) или ее солью, сульфатной группой (-О8О3Н) или ее солью, гликопиранозильной группой или солью сложного эфира, пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой или метоксиэтокси
- 3 009048 метоксигруппой,
Υ! в кольце В является атомом водорода, трифторметильной группой или метоксигруппой;
Υ2 является атомом водорода, гидроксильной группой, метоксиэтоксиметоксигруппой, ацетоксигруппой или метоксигруппой.
Кольцо А предпочтительно является моно- - тризамещенным кольцом. Если кольцо А является монозамещенным кольцом, замещение предпочтительно во 2, 3 или 4 положении; если оно является дизамещенным кольцом, замещение предпочтительно во 2,3, 3,4 или 3,5 положениях и для тризамещенного кольца замещение предпочтительно в 3,4,5 положениях.
Кольцо В предпочтительно является моно- - тризамещенным кольцом. Если кольцо В является монозамещенным кольцом, замещение предпочтительно в 4 положении; если оно является дизамещенным кольцом, замещение предпочтительно в 3,4 положениях и для тризамещенного кольца замещение предпочтительно в 3,4,5 положениях.
Предпочтительные с другой точки зрения соединения, представленные формулой (1а) в соответствии с данным изобретением, в качестве кольца А содержат следующее: 4-гидроксифенил, 2гидроксифенил, 4-пиперидинопиперидинокарбонилоксифенил, 4-ацетоксифенил, 4-метоксиэтоксиметоксифенил, 4-гидрокси-3-метоксифенил, 3,4-дигидроксифенил, 3-гидрокси-2-метоксифенил, 3,5диметил-4-гидроксифенил, 4-гидрокси-3-этоксифенил, 4-бромфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4фторфенил, 2,3-дифторфенил, 2,4-дифторфенил, 2,5-дифторфенил, 2,6-дифторфенил, 3,4-дифторфенил,
3.5- дифторфенил, 2,3,4-трифторфенил, 2,3,5-трифторфенил, 2,3,6-трифторфенил, 2,4,5-трифторфенил,
3.4.5- трифторфенил, 4-нитрофенил, 3-нитрофенил, 2-нитрофенил, 4-цианофенил, 4-аминофенил, 3- аминофенил, 4-метоксикарбонилфенил, 4-хлор-3-нитрофенил, 2-фтор-5-нитрофенил, 3-этокси-4-нитрофенил, 4-ООССН2СН2СООСН3-фенил, 4-ООССН2СН2СООС2Н5-фенил, 4-3-О-глюкопиранозилфенил, 4гидрокси-3-нитрофенил, 3,4-метилендиокси-6-нитрофенил, 3,4-диметоксифенил, 4-в-мальтозилфенил, 4β-мальтотриозилфенил, 2-этокси-5-нитрофенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 3-фтор-2-гидроксифенил, 3фтор-4-метоксиэтоксиметоксифенил, 3-фтор-4-гидроксифенил, 4-ОР(О)(ОЫа)2-фенил, 4-формилфенил, 4-ацетокси-3 -этоксифенил, 4-ацетокси-3-фторфенил, 4-ООС(СН2)7Вг-фенил, 3 -метокси-4-ОР(О)(ОЫа)2фенил, 4-ОР(О)(ОН)2-фенил, 3-метокси-4-ОР(О)(ОН)2-фенил, 4-ацетиламинофенил, 4-в-Э-глюкозо-6'ОР(О)(ОЫа)2)фенил, 4-О8О3Н-Н(С2Н5)3-фенил, 4-(в-Э-глюкозо-6'-ОР(О)(ОН)2)фенил. 2-гидрокси-5нитрофенил и 4-фтор-3-нитрофенил; и в качестве кольца В содержат следующее: 4-н-бутоксифенил, 3,4диметоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 4-гидроксифенил, 4-метоксиэтоксиметоксифенил, 4-ацетоксифенил и 3,5-бис-трифторметилфенил при условии, что соединения, в которых оба кольца А и В являются 4-гидроксифенилом, исключены. Среди таких соединений особенно предпочтительными являются следующие соединения:
(Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенил[1,4']бипиперидинил-1'-карбоксилат; 4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилацетат;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидроксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-гидроксифенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)акрилонитрил; ^)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидрокси-2-метоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-этокси-4-гидроксифенил)акрилонитрил; ^)-3-(4-бромфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фторфенил)акрилонитрил; ^)-2-(4-бутоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
^)-3-(4-гидроксифенил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2,3-бис-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил, натриевая соль; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фторфенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-нитрофенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-фторфенил)акрилонитрил; 4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензонитрил;
^)-3-(2,3-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-3-(2,5-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; (Ζ)-3-(3,4-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,4-трифторфенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,5-трифторфенил)акрилонитрил;
- 4 009048 (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,6-трифторфенил)акрилонитрил;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,4,5-трифторфенил)акрилонитрил;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилонитрил;
(2)-3-(2,6-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-нитрофенил)акрилонитрил;
(2)-3-(4-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; этил-[4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенокси]ацетат;
метил-4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензоат;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-нитрофенил)акрилонитрил;
(2)-3-(4-хлор-3 -нитрофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-фтор-5-нитрофенил)акрилонитрил;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-этокси-3-нитрофенил)акрилонитрил;
4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилметилсукцинат;
4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилэтилсукцинат; бис{4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}сукцинат;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-в-О-глюкопиранозилфенил)акрилонитрил;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3-нитрофенил)акрилонитрил;
(2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-нитробензо[1,3]диоксол-5-ил)акрилонитрил; (2)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил;
(Ζ)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-гидроксифенил)акрилонитрил; (2)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
(Е)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-в-мальтозилфенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-этокси-5-нитрофенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидрокси-4-нитрофенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-в-мальтотриозилфенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фтор-2-гидроксифенил)акрилонитрил;
(Ζ)-2,3-6κ-(3 ,4-диметоксифенил)акрилонитрил;
^)-3-(3-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[3-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фтор-5-гидроксифенил)акрилонитрил;
моно-{4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}фосфат натрия;
4-[(Ζ)-1 -циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенилацетат;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-формилфенил)акрилонитрил;
4-[^)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-этоксифенилацетат;
4-[(Ζ)-1 -циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-фторфенилацетат;
4-[^)-2-циано-2-(3,4,5-триметоксифенил)винил]фенилацетат; этил-7-[4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенокси]гептаноат; 4-[^)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил-8-бромоктаноат;
^)-3-(3-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил, гидрохлорид; моно-{4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-метоксифенил}фосфат натрия; моно-{4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}фосфат;
моно-{4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-метоксифенил}фосфат;
П-[3-[2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил]ацетамид;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(6-фосфо-в-О-глюкопиранозил)фенил]акрилонитрил;
серной кислоты моно-{4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}эфира триэтиламмониевая соль;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(6-фосфо-в-О-глюкопиранозил)фенил]акрилонитрил, натриевая соль;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-гидрокси-5-нитрофенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)акрилонитрил и ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)акрилонитрил.
Производные дифенилакрилонитрила (1) или их соли в соответствии с данным изобретением могут, например, быть получены по следующей схеме реакции.
- 5 009048
где Я имеет значения, описанные выше.
То есть бензальдегид (2) и бензилцианид (3) подвергают реакции конденсации с получением производного дифенилакрилонитрила (1). Однако если целевым соединением является производное дифенилакрилонитрила (1), в котором Я является гидроксильной группой, Я-защищенный бензальдегид (2) и Язащищенный бензилцианид (3) (где защитная группа может быть, например, метоксиметоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой, метилтиометоксигруппой, тетрагидропиранилоксигруппой, циклопропилметоксигруппой, бензилоксигруппой, триметилсилилоксигруппой или трет-бутилдиметилсилилоксигруппой) подвергают реакции конденсации с последующим удалением защитных групп.
Реакцию конденсации предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как алкоксид натрия, гидроксид натрия или гидроксид калия. Если применяется алкоксид натрия, реакцию конденсации проводят в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от комнатной до температуры кипения, если применяется гидроксид натрия, реакцию конденсации проводят в смеси воды и инертного растворителя, такого как метиленхлорид или хлороформ, с добавлением четвертичной аммониевой соли или подобного соединения.
После завершения реакции конденсации защитную группу гидроксигруппы удаляют. Удаление предпочтительно проводят гидролизом в присутствии, например, хлористо-водородной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты или трифторуксусной кислоты. Также защиту с бензилоксигруппы предпочтительно снимают каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как палладий на угле или оксид платины.
Соединение дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением может вводиться как таковое. Альтернативно, если не снижается эффект в соответствии с данным изобретением, соединение дифенилакрилонитрила может быть смешано с носителем, который обычно применяют для получения лекарственных средств, таким как диспергирующая добавка или наполнитель, и может применяться в виде инъекции или пероральной формы, такой как порошок, раствор, капсулы, суспензия, эмульсия, сироп, эликсир, гранулы, пилюли, таблетки, пастилки или лимонад.
Примеры таких носителей включают растворимые в воде моносахариды, олигосахариды и полисахариды, такие как маннит, лактоза и декстрин; гелеобразующие или растворимые в воде целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и метилцеллюлоза; абсорбирующие воду и плохо растворяемые в воде целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, α-целлюлоза, поперечно-сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза и их производные; абсорбирующие воду и плохо растворяемые в воде полисахариды, такие как гидроксипропиловый крахмал, карбоксиметиловый крахмал, поперечно-сшитый крахмал, амилоза, амилопектин, пектин и их производные; абсорбирующие воду и плохо растворяемые в воде смолы, такие как гуммиарабик, трагакантовая смола, глюкоманнан и их производные; поперечно-сшитые виниловые полимеры, такие как поливинилпирролидон, поперечно-сшитая полиакриловая кислота и их соли; поперечно-сшитый поливиниловый спирт, полигидроксиэтилметакрилат и их производные; и жиры, образующие молекулярный агрегат (например, липосомы), такие как фосфолипид и холестерин.
Если соединение дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением имеет низкую растворимость, соединение может быть подвергнуто солюбилизации. Примеры методик солюбилизации включают методики, которые обычно применяются к лекарственным средствам, такие как методика, в которой поверхностно-активное вещество (например, простой эфир полиоксиэтилена и спирта, сложный эфир полиоксиэтилена и ацила, сложный эфир сорбитана и ацила или эфир полиоксиэтилена, сорбитана и ацила) добавляют к соединению дифенилакрилонитрила, и методика, в которой применяют растворимый в воде полимер (например, полиэитиленгликоль). При желании может применяться, например, методика получения растворимой соли соединения дифенилакрилонитрила или методика получения клатратного соединения с применением циклодекстрина или подобного материала. Методики солюбилизации могут быть соответствующим образом выбраны согласно целевому соединению дифенилакрилонитрила.
Ингибитор ВСЯР может применяться в качестве агента преодоления резистентности к противораковым лекарственным средствам при злокачественных заболеваниях, в которых ВСЯР-опосредованная резистентность возникает вследствие введения противоракового лекарственного средства. В то же время, ингибитор ВСЯР может применяться в качестве агента, улучшающего эффективность противоракового
- 6 009048 лекарственного средства при злокачественных заболеваниях, в которых экспрессируется ВСКР и которые имеют низкую чувствительность к противораковым лекарственным средствам. Никаких определенных ограничений не существует для целевого противоракового лекарственного средства агента преодоления резистентности к лекарственному средству или агента, улучшающего эффективность противоракового лекарственного средства, содержащего ингибитор ВСКР в качестве активного ингредиента, при условии, что противораковое лекарственное средство может применяться в качестве субстрата для ВСКР (далее может быть обозначено как ВСКР субстрат). Примеры таких противораковых лекарственных средств включают в себя ингибиторы топоизомеразы I, такие как иринотекан гидрохлорид/СРТ-11 (активный метаболит: §N-38) и топотекан; ингибиторы топоизомеразы II, такие как митоксантрон, доксорубицин, даунорубицин, бизантрен и этопозид; и антифолаты, такие как метотрексат.
Доза ингибитора ВСКР в соответствии с данным изобретением может быть соответствующим образом определена в соответствии, например, со способом введения или симптомами пациента. Ежедневная доза для взрослого пациента предпочтительно составляет от 1 мг до 10 г, более предпочтительно от 100 мг до 10 г, особенно предпочтительно от 500 мг до 10 г. Никаких определенных ограничений не наложено на соотношение между противораковым лекарственным средством и ингибитором ВСКР, предпочтительные соотношения варьируются в зависимости, например, от типа применяемого противоракового лекарственного средства и ингибитора. Если, например, в качестве противоракового лекарственного средства применяется иринотекан гидрохлорид, массовое соотношение противоракового лекарственного средства к ингибитору ВСКР предпочтительно составляет от 1:1 до 1:500, особенно предпочтительно от 1:1 до 1:100, более предпочтительно от 1:1 до 1:10.
В табл. 1 показаны некоторые особые примеры производных дифенилакрилонитрила, которые могут применяться в соответствии с данным изобретением.
Таблица1
Соеди- нение Химическое наименование
1 (Σ)-2-(3,4-диметоксифенил}-3-(4- гидроксифенил)акрилонитрил
2 4— [ (Ζ)-2-циано-2-(3,4- диметоксифенил)винил]фенил[1,4']бипиперидинил-1'карбоксилат
3 4-[(Ζ)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилацетат
4 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(2-метокси- этоксиметокси)фенил]акрилонитрил
5 (Ζ)—2—(3,4-диметоксифенил)-3-(3- тидроксифенил)акрилонитрил
6 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2- гидроксифенил)акрилонитрил
- 7 009048
7 (Ζ)-2-{3,4-диметоксифенил)-3-(4~гидрокси-3метоксифенил)акрилонитрил
8 (Ζ)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-(3,4- диметоксифенил)акрилонитрил
9 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(З-гидрокси-2метоксифенил)акрилонитрил
10 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-З,5- диметилфенил)акрилонитрил
11 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(З-этокси-4гидроксифенил)акрилонитрил
12 (Ζ)-3- (4-бром-фенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил
13 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фторфенил)акрилонитрил
14 (Ζ)-2-(4-бутокси-фенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил
15 (Ζ)-3-(4-гидроксифенил)-2-(3,4,5- триметоксифенил)акрилонитрил
16 (Ζ)-2,3-бис-(4-гидроксифенил)акрилонитрил
17 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4- гидроксифенил)акрилонитрил, натриевая соль
18 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фторфенил)акрилонитрил
19 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-нитрофенил)акрилонитрил
20 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-фторфенил)акрилонитрил
21 4-[(Ζ)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензонитрил
22 (Ζ)-3-(2,3-дифторфенил)-2-(3,4- диметоксифенил)акрилонитрил
23 (Ζ)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(3,4- диметоксифенил)акрилонитрил
24 (Ζ)-3-(2,5-дифторфенил)-2-(3,4- диметоксифенил)акрилонитрил
25 (Ζ)-3-(3,4-дифторфенил)-2-(3,4- диметоксифенил)акрилонитрил
26 (Ζ)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(3,4- диметоксифенил)акрилонитрил
27 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,4- трифторфенил)акрилонитрил
- 8 009048
28 (Σ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,5- трифторфенил)акрилонитрил
29 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,6- трифторфенил)акрилонитрил
30 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,4,5- трифторфенил)акрилонитрил
31 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3,4,5трифторфенил)акрилонитрил
32 (Ζ)-3-(2,6-дифторфенил)-2-(3,4- диметоксифенил)акрилонитрил
33 (Ζ}-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-нитрофенил)акрилонитрил
34 (Σ)-3-(4-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил
35 этил-[4-ί(Σ)-2-циано-2-(3,4диметоксифенил)винил]фенокси]ацетат
36 метил-4-[ (Ζ)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензоат
37 (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-нитрофенил)акрилонитрил
38 (Ζ)-3- (4-хлор-З-нитрофенил)-2-(3, 4- диметоксифенил)акрилонитрил
39 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-фтор-5- нитрофенил)акрилонитрил
40 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-этокси-З- нитрофенил)акрилонитрил
41 4-[ (Ζ)-2-циано-2-(3,4- диметоксифенил)винил]фенилметилсукцинат
42 4 — [ (Ζ)-2-циано-2-(3,4 — диметоксифенил)винил]фенилэтилсукцинат
43 бис(4 - [ (Σ)-2-циано-2-(3,4- димето ксифенил)винил]фенил}сукцина т
44 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4—β-ϋ- глкжопиранозилфенил)акрилонитрил
45 (Ζ)-2-(3, 4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-З- нитрофенил)акрилонитрил
46 {Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-нитро-бензо[1,3]диоксол- 5-ил)акрилонитрил
- 9 009048
47 (Ζ)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-метокси- этоксиметокси)фенил]акрилонитрил
48 (Ζ)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-(4- гидроксифенил)акрилонитрил
49 (Ζ)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(4гидроксифенил)акрилонитрил
50 (Е)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4- гидроксифенил)акрилонитрил
51 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-β- мальтозилфенил)акрилонитрил
52 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-этокси-5нитрофенил)акрилонитрил
53 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(З-гидрокси-4- нитрофенил)акрилонитрил
54 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-р-мальтотриозилфенил)акрилонитрил
55 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(З-фтор-2гидроксифенил)акрилонитрил
56 (Ζ)-2,3-бис(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил
57 (Ζ)-3-(3-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил
58 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[З-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил
59 (Ζ)-2-(3, 4-диметоксифенил)-3-(З-фтор-4гидроксифенил)акрилонитрил
60 моно-{4-[ (Ζ)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил} фосфат натрия
61 4-[(Ζ)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилацетат
62 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-формилфенил)акрилонитрил
63 4-[(Ζ)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2этоксифенилацетат
64 4-[(Ζ)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2фторфенилацетат
65 4-[(Ζ)-2-циано-2-(3,4,5- триметоксифенил)винил]фенилацетат
- 10 009048
66 этил-7-[4-[(Ζ)-2-циано-2-(3,4диметоксифенил)винил]фенокси]гептаноат
67 4’[(Ζ)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил-8-бромоктаноат
68 (Ζ)-3-(3-аминофенил)-2- (3,4-диметоксифенил)акрилонитрил гидрохлорид
69 моно-{4-[(Σ)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2метоксифенил}фосфат натрия
70 моно-{4-[(Ζ)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил} фосфат
71 моно-{4 - [ (Ζ)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2метоксифенил}фосфат
72 Ν-[3-[2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил]ацетамид
73 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(б-фосфо-β-ϋглюкопиранозил)фенил]акрилонитрил
74 серной кислоты моно-{4-[(г)-2-циано-2-{3,4диметоксифенил)винил]фенил} эфира триэтиламмониевая соль
75 (Ζ)-2- (3,4-диметоксифенил)-3-[4-(б-фосфо-β-Ρглюкопиранозил)фенил]акрилонитрил, натриевая соль
76 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-гидрокси-5- нитрофенил)акрилонитрил
77 (Ζ)-2- (3,4-диметоксифенил)-3-(4-фтор-З- нитрофенил)акрилонитрил
78 (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(З-гидрокси-4,5диметоксифенил)акрилонитрил
79 (Ζ)-2- (3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-З,5диметоксифенил)акрилонитрил
Примеры
Далее изобретение более подробно объясняется с помощью примеров, которые не должны считаться ограничивающими данное изобретение.
Пример 1. Получение производного дифенилакрилонитрила.
Если производное дифенилакрилонитрила синтезируют из исходного материала, имеющего гидроксильную группу (производного бензальдегида или производного бензилцианида), во-первых, гидроксильную группу защищают, используя описанную ниже методику защиты; далее, полученный продукт подвергают процессу конденсации и, наконец, защитную группу удаляют по методике снятия защиты. Если применяется исходный материал, не имеющий гидроксильной группы, исходный материал подвергают процессу конденсации без защиты.
Процесс получения 1. Процесс защиты гидроксильной группы производного бензальдегида или производного бензилцианида.
Х=-СНО, ΟΗ2ΟΝ МЕМ = метоксиэтоксиметил
В реакционном сосуде производное бензальдегида или производное бензилцианида, имеющее гидроксильную группу, растворяют в тетрагидрофуране при перемешивании. Реакционный сосуд охлаждают на льду и постепенно добавляют гидрид натрия (содержание: 60%, суспендированный в масле) в количестве, зависящем от числа гидроксильных групп (например, 1,2 экв. (в расчете на -ОН) для одной гидроксильной группы или 2,4 экв. для двух гидроксильных групп). Затем на реакционный сосуд помещают трубку с хлоридом кальция. После прекращения образования водорода добавляют 2метоксиэтоксиметилхлорид в количестве, зависящем от числа гидроксильных групп (например, 1 экв. (в
- 11 009048 расчете на -ОН) для одной гидроксильной группы или 2 экв. для двух гидроксильных групп). Далее добавляют диизопропиламин в количестве, стехиометрически эквивалентном добавленному 2метоксиэтоксиметилхлориду. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, при этом трубка с хлоридом кальция находится на реакционном сосуде. После охлаждения полученного продукта нерастворимое вещество удаляют фильтрованием. Полученный раствор в тетрагидрофуране концентрируют досуха при пониженном давлении. Концентрированный продукт разделяют между хлороформом и насыщенным раствором соли. В слой хлороформа добавляют водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь разделяют. Полученный слой хлороформа дважды промывают водой. Слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют досуха при пониженном давлении. С помощью хроматографии на колонке с силикагелем концентрированный продукт элюируют гексаном/хлороформом - хлороформом. Полученную фракцию концентрируют с получением маслянистого продукта.
Процесс получения 2. Процесс конденсации производного бензальдегида и производного бензилцианида.
Процесс А. Производное бензальдегида и производное бензилцианида в стехиометрически эквивалентных количествах помещают в реакционный сосуд и в него добавляют этанол. Далее на контейнер помещают трубку с хлоридом кальция и производные растворяют в этаноле при перемешивании. Отдельно в контейнере, содержащем н-гексан, взвешивают металлический натрий, постепенно добавляют натрий в контейнер, содержащий этанол, и на него помещают трубку с хлоридом кальция. После полного растворения натрия в этаноле полученный раствор этоксида натрия добавляют в реакционный сосуд. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение одного часа. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к смеси добавляют воду с последующим удалением этанола выпариванием при пониженном давлении. Полученный остаток разделяют между хлороформом и насыщенным раствором соли. К отделенному слою хлороформа добавляют насыщенный раствор соли и полученную смесь разделяют. Отделенный слой хлороформа сушат над безводным сульфатом натрия, с последующей фильтрацией. К полученному фильтрату добавляют незначительное количество силикагеля для проведения хроматографии на колонке, встряхивают и фильтруют. Растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении. Полученный продукт растворяют в этаноле и к полученному раствору добавляют соответствующее количество активированного угля. Полученную смесь фильтруют с помощью слоя целлита и фильтрат концентрируют. Осажденные кристаллы производного дифенилакрилонитрила фильтруют при пониженном давлении. Эту процедуру повторяют три раза и полученные кристаллы отделяют. Осажденные кристаллы дважды перекристаллизовывают из изопропанола. Получен ные кристаллы промывают гексаном и затем сушат.
Процесс В. Производное бензальдегида и производное бензилцианида в стехиометрически эквивалентных количествах помещают в реакционный сосуд и растворяют в количестве метиленхлорида, достаточном для растворения сырого материала. К полученному раствору добавляют воду (от 10 до 20 мл), гидроксид натрия (1,2 экв.), вместе с хлоридом метилтриоктиламмония (1,5 экв.), с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. После завершения реакции к полученной реакционной смеси добавляют метиленхлорид и рассол, смесь разделяют на фазы и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем фильтруют с последующим концентрированием фильтрата. Полученный остаток перекристаллизовывают из изопропанола.
Процесс получения 3. Процесс снятия защиты с ОН-защищенного производного дифенилакрилонитрила.
Производное дифенилакрилонитрила, имеющее защищенную гидроксильную группу, растворяют в этаноле и к полученному раствору добавляют незначительное количество концентрированной соляной кислоты с последующим перемешиванием в течение целого дня и ночи. Осажденные кристаллы отделяют при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из изопропанола.
Далее подробно описано получение производных дифенилакрилонитрила и результаты их анализа.
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 1).
- 12 009048
Гидроксильную группу 4-гидроксибензальдегида (24,9 г) защищают с помощью 2-метоксиэтоксиметилхлорида (24,4 г) согласно процессу получения 1 с получением 4-метоксиэтоксиметоксибензальдегида (33,5 г, выход 80%). Полученный таким образом 4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (21,0 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (17,7 г) подвергают конденсации согласно процессу А процесса получения 2 с получением (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрила (29,1 г, выход 86%). Отдельно 4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (4,1 г), который получен по описанной выше методике, и 3,4-диметоксибензил цианид (3,4 г) подвергают конденсации согласно процессу В процесса получения 2 с получением (Ζ)-2-(3,4диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрила (5,2 г, выход 73%). Полученный таким образом А)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил (10,2 г) подвергают снятию защиты согласно процессу получения 3 с получением целевого продукта (6,22 г, выход 74%).
Бледно-желтый кристаллический порошок, МС (АРС1, т/ζ): 282 (МН+),
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,80 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 6,89 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,82 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение 4-[А)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенил[1,4']бипиперидинил-1'-карбоксилата (соединение 2).
А)-2-(3,4-Диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил (соединение 1) (0,28 г) и 4-пиперидинопиперидинокарбонилхлорид (0,23 г) растворяют в пиридине (5 мл) и полученный раствор перемешивают в течение дня и ночи. После завершения реакции полученную реакционную смесь добавляют в воду (200 мл) и осажденный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол с получением целевого продукта (0,38 г, выход 79%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 476 (МН+),
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,47 (3Н, м), 1,75 (2Н, м), 2,49 (5Н, м), 2,85 (1Н, ушир.т), 3,01 (1Н, ушир.т), 3,71 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,03 (1Н, ушир.д), 4,17 (1Н, ушир.д), 6,89 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,27 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,91 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,95 (1Н, с).
Получение 4-[А)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилацетата (соединение 3).
Соединение 1 (0,28 г) ацетилируют уксусным ангидридом с пиридином обычным методом с получением целевого продукта (0,30 г, выход 95%).
Белые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 324 (МН+),
Ή-ЯМР (СОС13) δ 2,33 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,89 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение А)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрила (соединение 4).
Указанное в заголовке соединение получают конденсацией по методике получения соединения 1. Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 370 (МН+),
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,40 (3Н, с), 3,56 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,84 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,88 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 5,35 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,92 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,99 (1Н, с).
Получение А)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 5).
Гидроксильную группу 3-гидроксибензальдегида (1,5 г) защищают с помощью 2-метоксиэтоксиметилхлорида (1,4 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением 3-метоксиэтоксиметоксибензальдегида (2,0 г, выход 76%). Полученный 3-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (1,9 г) и
3,4-диметоксибензил цианид (1,6 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением метоксиэтоксиметоксиформы (далее обозначенной как «МЭМ-форма») целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (1,2 г выход 48%).
Бледно-желтый кристаллический порошок, МС (АРС1, т/ζ): 282 (МН+),
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,82 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 5,35 (2Н, с), 6,89 (1Н, дд, 1=8 Гц, 3 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,25-7,37 (5Н, перекрывающийся м), 7,87 (1Н, с).
Получение А)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 6).
Гидроксильную группу 2-гидроксибензальдегида (3,0 г) защищают с помощью 2-метоксиэтоксиметилхлорида (3,1 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением 2-метоксиэтоксиметоксибензальдегида (3,7 г, выход 70%). Полученный 2-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (2,0 г) и
3,4-диметоксибензил цианид (1,7 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (1,4 г, выход 52%).
Бледно-желтый кристаллический порошок, МС (АРС1, т/ζ): 282 (МН+),
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,81 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 7,87 (1Н, дд, 1=8 Гц, 1 Гц), 7,92 (1Н, ушир.с), 6,93 (1Н, дт, 1=7 Гц, 1 Гц), 6,97 (1Н, дд, 1=7 Гц, 1 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,31 (1Н, дт,
- 13 009048
1=7 Гц, 1 Гц), 7,87 (1Н, дд, 1=8 Гц, 2 Гц), 7,93 (1Н, с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)акрилонитрила (соединение 7).
Гидроксильную группу 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида (1,4 г) защищают с помощью 2метоксиэтоксиметилхлорида (1,7 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением 3-метокси-4метоксиэтоксиметоксибензальдегида (0,8 г, выход 31%). Полученный 3-метокси-4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (0,8 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (0,6 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (0,5 г, выход 51%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 312 (МН+),
Ή-ЯМР ^С13) δ 3,92 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 3,99 (3Н, с), 5,94 (1Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,96 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,22 (2Н, перекрывающийся м), 7,33 (1Н, с), 7,73 (1Н, с).
Получение (2)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 8).
Гидроксильную группу 3,4-дигидроксибензальдегида (2,0 г) защищают с помощью 2метоксиэтоксиметилхлорида (3,6 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением 3,4бис(метоксиэтоксиметокси)бензальдегида (3,6 г, выход 89%). Полученный 3,4-бис(метоксиэтоксиметокси)бензальдегид (3,5 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (2,0 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (1,6 г, выход 50%).
Желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 298 (МН+),
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,85 (3Н, с), 3,92 (3Н, с), 6,85 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,94 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,22 (3Н, м), 7,48 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,70 (1Н, с), 9,33 (1Н, с), 7,69 (1Н, с).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3 -гидрокси-2-метоксифенил)акрилонитрила (соединение 9).
Гидроксильную группу 2-метокси-3-гидроксибензальдегида (2,0 г) защищают с помощью 2метоксиэтоксиметилхлорида (3,6 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением 2,4бис(метоксиэтоксиметокси)бензальдегида (4,5 г, количественный выход). Полученный 2,4бис(метоксиэтоксиметокси)бензальдегид (4,0 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (2,2 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (2,5 г, выход 67%).
Желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 312 (МН+),
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,32 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 7,05 (2Н, м) , 7,24 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,38 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,76 (1Н, с), 9,36 (2Н, ушир.с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)акрилонитрила (соединение 10).
Гидроксильную группу 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида (2,3 г) защищают с помощью 2метоксиэтоксиметилхлорида (3,4 г) в соответствии с (процессом получения 1) с получением 3,5-диметил4-метоксиэтоксиметоксибензальдегида (2,7 г, выход 62%). Полученный 3,5-диметил-4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (2,0 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,5 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (1,5 г, выход 57%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 310 (МН+),
Ή-ЯМР (СОС13) δ 2,30 (6Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 6,89 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,12 (1Н, с), 7,20 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,56 (2Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-этокси-4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 11).
Гидроксильную группу 3-этокси-4-гидроксибензальдегида (2,0 г) защищают с помощью 2-метоксиэтоксиметилхлорида (1,5 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением 3-этокси-4-метоксиэтоксиметоксибензальдегида (2,8 г, выход 91%). Полученный 3-этокси-4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (2,8 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (2,0 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (1,35 г, выход 37%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 326 (МН+),
Ή-ЯМР ^С13) δ 1,49 (3Н, т, 1=8 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,22 (2Н, д, 1=8 Гц), 6,90 (2Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 6,96 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,72 (2Н, д, 4=2 Гц).
Получение ^)-3-(4-бромфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 12).
- 14 009048
4-Бромбензальдегид (2,0 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,9 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (2,9 г, выход 78%).
Желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 346 (МН++2), 344 (МН+);
1Н-ЯМР ^С13) δ 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (2Н, д, .19 Гц), 7,26 (2Н, перекрывающийся м), 7,35 (1Н, с), 7,59 (2Н, д, .19 Гц), 7,73 (2Н, д, .19 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фторфенил)акрилонитрила (соединение 13).
3- Фторбензальдегид (2,0 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (2,9 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (0,7 г, выход 15%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 284 (МН+), 1Н-ЯМР (СОС13) δ 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=10 Гц), 7,11 (1Н, дд, .12 Гц, 14 Гц), 7,24 (1Н, д, .12 Гц), 7,27 (1Н, дд, .12 Гц, 10 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,42 (1Н, дд, .18 Гц, 14 Гц), 7,60 (1Н, дд, .18 Гц, 14 Гц).
Получение (2)-2-(4-бутоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 14).
4- Гидроксибензил цианид (5,0 г) и 1-бромбутан (5,7 г) растворяют в диметилформамиде (100 мл) и к полученному раствору добавляют карбонат калия (6,2 г) с последующим нагреванием при температуре 80°С в течение 1 ч, тем самым давая осуществиться реакции. После завершения реакции полученную реакционную смесь охлаждают и затем разделяют между насыщенным раствором соли и этилацетатом. Полученный слой этилацетата сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Концентрированный продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, применяя гексан/этилацетат (4:1), с получением 4-бутоксибензил цианида (5,1 г, выход 70%). Полученный 4-бутоксибензил цианид (2,0 г) и 4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (2,2 г), полученный в процессе получения соединения 1, конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (0,7 г, выход 23%).
Бледно-желтый кристаллический порошок, МС (АРС1, т/ζ): 294 (МН+), 'Н-ЯМР (ДМСО-46) δ 0,94 (3Н, т, 1=10 Гц), 1,44 (2Н, секстет, 1=10 Гц), 1,71 (2Н, квинтет, 1=10 Гц), 4,00 (2Н, т, 1=10 Гц), 6,88 (2Н, д, .19 Гц), 7,03 (2Н, д, .19 Гц), 7,62 (2Н, д, .12 Гц), 7,73 (1Н, с), 7,82 (2Н, д, -19 Гц).
Получение (2)-3-(4-гидроксифенил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)акрилонитрила (соединение 15).
3,4,5-Триметоксибензил цианид (1,9 г) и 4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (2,0 г), полученный в процессе получения соединения 1, конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (1,2 г, выход 41%).
Желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 312 (МН+), 'Н-ЯМР (СОС13) δ 3,89 (3Н, с), 3,93 (6Н, с), 6,06 (1Н, ушир.с), 6,84 (2Н, с), 6,94 (2Н, д, 1=12 Гц), 7,39 (1Н, с), 7,82 (2Н, д, 1=12 Гц).
Получение (2)-2,3-бис-(4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 16).
4-Гидроксибензилцианид (4,3 г) и 2-метоксиэтоксиметилхлорид (4,1 г) подвергают реакции в соответствии с процессом получения 1 с получением 4-метоксиэтоксиметоксибензил цианида (5,4 г, выход 75%). Полученный 4-метоксиэтоксиметоксибензил цианид (2,1 г) и 4-метоксиэтоксиметоксибензальдегид (2,0 г), полученный в процессе получения соединения 1, конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением МЭМ-формы целевого продукта. Далее защитную группу удаляют из МЭМ-формы в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (1,1 г, выход 49%).
Бледные желто-зеленые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 238 (МН+), 'Н-ЯМР (ДМСО-46) δ 6,87 (1Н, д, .19 Гц), 6,89 (1Н, д, .12 Гц, 9 Гц), 7,53 (1Н, д, .19 Гц), 7,67 (1Н, с), 7,79 (2Н, д, .19 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрила, натриевой соли (соединение 17).
Соединение 1 (281 мг) растворяют в этаноле. К полученному раствору добавляют водный раствор гидроксида натрия (в количестве, стехиометрически эквивалентном количеству соединения 1) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и осажденные кристаллы отделяют фильтрацией с последующей перекристаллизацией с получением целевого продукта (270 мг, выход 90%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 280 (М-Ыа+), 'Н-ЯМР (ДМСО-сР) δ 3,76 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 6,19 (1Н, д, .19 Гц), 6,96 (1Н, д, .19 Гц), 7,05 (1Н, дд, .12 Гц, 9 Гц), 7,11 (1Н, д, .12 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, .19 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фторфенил)акрилонитрила (соединение 18).
4-Фторбензальдегид (620 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (880 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (1,02 г, выход 72%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 283 (М-),
- 15 009048
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,11-7,18 (2Н, м), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,39 (1Н, с), 7,84-7,90 (2Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 19).
4-Нитробензальдегид (760 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (890 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (1,31 г, выход 85%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 310 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,95 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,47 (1Н, с), 8,01 (2Н, д, 1=9 Гц), 8,32 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-фторфенил)акрилонитрила (соединение 20).
2-Фторбензальдегид (620 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (880 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (562 мг, выход 40%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 283 (М-),
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,11-7,18 (1Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,23-7,29 (1Н, м), 7,29 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,37-7,45 (1Н, м), 7,66 (1Н, с), 8,20-8,25 (1Н, м).
Получение 4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензонитрила (соединение 21).
4-Цианобензальдегид (1,97 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,80 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (3,33 г, выход 77%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 290 (М-),
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,75 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение (2)-3-(2,3-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 22).
2.3- Дифторбензальдегид (426 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (532 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (813 мг, выход 90%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 301 (М-),
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,17-7,28 (2Н, м), 7,31 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,62 (1Н, с), 7,95-8,01 (1Н, м).
Получение (2)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 23).
2.4- Дифторбензальдегид (142 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (177 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (92 мг, выход 31%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 301 (М-),
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,94, (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,88-6,94 (1Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,98-7,04 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,57 (1Н, с), 8,21-8,28 (1Н, м).
Получение (2)-3-(2,5-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 24).
2.5- Дифторбензальдегид (1,42 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,77 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (2,20 г, выход 73%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 301 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,07-7,14 (2Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,92-7,98 (1Н, м).
Получение (2)-3-(3,4-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 25).
3.4- Дифторбензальдегид (426 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (532 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (780 мг, выход 86%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 301 (М-),
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,21-7,29 (1Н, м), 7,32 (1Н, с), 7,57-7,62 (1Н, м), 7,71-7,78 (1Н, м).
Получение (2)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 26).
3.5- Дифторбензальдегид (1,42 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,77 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (2,10 г, выход 69%).
Желтоватые кристаллы, мС (АРС1, т/ζ): 301 (М-),
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,84-6,91 (1Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,27 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,36-7,43 (1Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,4-трифторфенил)акрилонитрила (соединение 27).
2.3.4- Трифторбензальдегид (160 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (177 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (90 мг, выход 30%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 319 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,05-7,14 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,52 (1Н, с), 7,93-8,02 (1Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,5-трифторфенил)акрилонитрила (соединение 28).
2.3.5- Трифторбензальдегид (320 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (354 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (536 мг, выход 84%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 319 (М-),
Ή-ЯМР (СБС1з) δ 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,95-7,05 (1Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=2
- 16 009048
Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,56 (1Н, с), 7,71-7,77 (1Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,6-трифторфенил)акрилонитрила (соединение 29).
2.3.6- Трифторбензальдегид (320 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (354 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (549 мг, выход 86%).
Желтоватые кристаллы, МС (ЛРС.Ч. т/ζ): 319 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,93-6,99 (1Н, м), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,18-7,26 (1Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,32 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,4,5-трифторфенил)акрилонитрила (соединение 30).
2.4.5- Трифторбензальдегид (160 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (177 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (80 мг, выход 26%).
Желтоватые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 319 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,99-7,06 (1Н, м), 7,14 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,28 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,51 (1Н, с), 8,07-8,16 (1Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилонитрила (соединение 31).
3.4.5- Трифторбензальдегид (160 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (177 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (60 мг, выход 19%).
Желтоватые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 319 (М-),
Ή-ЯМР (СОС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,25 (1Н, с), 7,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,48-7,56 (1Н, м).
Получение (2)-3-(2,6-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 32).
2.6- Дифторбензальдегид (284 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (354 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (358 мг, выход 40%).
Желтоватые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 301 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,98-7,05 (2Н, дд, м), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,33-7,42 (1Н, м).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 33).
3-Нитробензальдегид (3,02 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (3,54 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (6,01 г, выход 97%).
Желтоватые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 310 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,95 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,31 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,49 (1Н, с), 7,68 (1Н, т, 1=8 Гц), 8,27 (1Н, ддд, 1=1 Гц, 2 Гц, 8 Гц), 8,33 (1Н, ддд, 1=1 Гц, 2 Гц, 8 Гц), 8,56 (1Н, т, 1=2 Гц).
Получение (2)-3-(4-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 34).
Соединение 19 растворяют в уксусной кислоте. К полученному раствору добавляют порошок цинка и полученную смесь перемешивают в течение 4 ч. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении с последующей очисткой с применением колонки с силикагелем с получением целевого продукта (760 мг, выход 95%).
Желтоватые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 281 (МН+),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,91 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 6,71 (2Н, д, 1=9 Гц), 6,90 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,20 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,29 (1Н, с), 7,75 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение этил-[4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенокси]ацетата (соединение 35).
Соединение 1 (281 мг) и этилхлорацетат (245 мг) растворяют в ацетоне и к полученному раствору добавляют карбонат калия с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч. Полученную смесь фильтруют и нерастворенное вещество удаляют из смеси. Полученный фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении с последующей перекристаллизацией с получением целевого продукта (124 мг, выход 34%).
Белые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 368 (МН+),
Ή-ЯМР (СОС13) δ 1,32 (3Н, т, 1=7 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,30 (2Н, кв., 1=7 Гц), 4,68 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,98 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,86 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение метил-4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензоата (соединение 36).
Метил-4-формилбензоат (1,64 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,77 г) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (0,97 г, выход 30%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 323 (М-),
Ή-ЯМР (СОС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,46 (1Н, с), 7,92 (2Н, д, 1=9 Гц), 8,12 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 37).
2-Нитробензальдегид (1,51 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,77 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (2,59 г, выход 84%).
Желто-оранжевые кристаллы, МС (ΑРСI, т/ζ): 310 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,19 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,33 (1Н, дд,
- 17 009048
1=2 Гц, 9 Гц), 7,62 (1Н, ушир.т), 7,78 (1Н, ушир.т), 7,93 (1Н, с), 7,94 (1Н, д, 1=8 Гц,), 8,24 (1Н, д, 1=8 Гц). Получение (2)-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 38).
4-Хлор-3-нитробензальдегид (557 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (532 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (372 мг, выход 36%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 343 (М-Н-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,66 (1Н, д, 1=9 Гц), 8,15 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц) , 8,23 (1Н, д, 1=2 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-фтор-5-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 39).
2-Фтор-5-нитробензальдегид (85 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (89 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (24 мг, выход 15%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 328 (М-),
Ή-ЯМР (СБС13) δ 3,95 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,18 (1Н, дд, 1=2 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,57 (1Н, с), 8,32 (1Н, ддд, 1=3 Гц, 4 Гц, 9 Гц), 9,08 (1Н, дд, 1=3 Гц, 6 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-этокси-3-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 40).
4-Этокси-3-нитробензальдегид (586 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (532 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (425 мг, выход 40%).
Желто-оранжевые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 354 (М-),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 1,52 (3Н, т, 1=7 Гц), 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,27 (2Н, кв., 1=7 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,34 (1Н, с), 8,16 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц).
Получение 4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилметилсукцината (соединение 41).
Соединение 1 (50 мг) и хлорид монометилового эфира янтарной кислоты (44 мкл) растворяют в пиридине (1 мл) с последующим перемешиванием в течение дня и ночи. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол с получением целевого продукта (63 мг, выход 90%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 396 (МН+),
Ή-ЯМР (СПС13) δ 2,77 (2Н, дд, 1=6 Гц, 7 Гц), 2,92 (2Н, дд, 1=6 Гц, 7 Гц), 3,74 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,89 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение 4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилэтилсукцината (соединение 42).
Соединение 1 (50 мг) и хлорид моноэтилового эфира янтарной кислоты (51 мкл) растворяют в пиридине (1 мл) с последующим перемешиванием в течение дня и ночи. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении с последующей очисткой хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол с получением целевого продукта (73 мг, выход 90%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 410 (МН+),
Ή-ЯМР (СБС13) δ 1,29 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,75 (2Н, дд, 1=6 Гц, 8 Гц), 2,91 (2Н, дд, 1=6 Гц, 8 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,20 (2Н, дд, 1=7 Гц, 14 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,21 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,90 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение бис{4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}сукцината (соединение 43).
Соединение 1 (50 мг) и сукцинилдихлорид (20 мкл) растворяют в пиридине (1 мл) с последующим перемешиванием в течение дня и ночи. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол с получением целевого продукта (56 мг, выход 98%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (ΕΙ, т/ζ): 644 (М'),
Ή-ЯМР (СОС13) δ 3,05 (4Н, с), 3,93 (6Н, с), 3,96 (6Н, с), 6,92 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=2 Гц), 7,23 (4Н, д, 1=9 Гц), 7,26 (2Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,41 (2Н, с), 7,91 (4Н, д, 1=9 Гц).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-в-О-глюкопиранозилфенил)акрилонитрила (соединение 44).
Соединение 1 (1,71 г) растворяют в ацетоне и к полученному раствору добавляют α-Όацетобромглюкозу (10,0 г) и карбонат калия (3,57 г) с последующим кипячением/нагреванием с обратным холодильником в течение дня и ночи при энергичном перемешивании. Полученную смесь фильтруют, удаляя нерастворимое вещество. Фильтрованный продукт промывают хлороформом и смешивают с полученным выше фильтратом, и полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, применяя систему хлороформ/метанол. Очищенный продукт суспендируют в безводном метаноле и к полученной суспензии по каплям добавляют 28% ЫаОМе с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К полученной смеси добавляют воду и смесь нейтрализуют ионообменной смолой (сульфоновая кислота - ' Н тип). Смолу удаляют фильтрацией и смесь концентрируют досуха при пониженном давле
- 18 009048 нии с последующей очисткой хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол с получением целевого продукта (696 мг, выход 26%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (ΕΙ, т/ζ): 443 (М+), !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,21 (1Н, т, >9 Гц), 3,31 (1Н, т, >9 Гц), 3,35 (1Н, т, >9 Гц), 3,44 (1Н, м), 3,50 (1Н, дд, >6 Гц, 12 Гц), 3,74 (1Н, дд, >1 Гц, 12 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 5,00 (1Н, д, >7 Гц), 7,09 (1Н, д, >9 Гц), 7,18 (2Н, д, >9 Гц), 7,25 (1Н, дд, >2 Гц, 9 Гц), 7,29 (1Н, д, >2 Гц), 7,86 (1Н, с), 7,90 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 45).
Гидроксильную группу 4-гидрокси-3-нитробензальдегида (500 мг) защищают с применением 2метоксиэтоксиметилхлорида (374 мг) в соответствии с (процессом получения 1) с получением МЭМформы (605 мг, выход 70%). Полученную МЭМ-форму (255 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (177 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением (Ζ)-2-(3,4диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)-3-нитрофенил]акрилонитрила (153 мг, выход 40%). С полученного ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)-3-нитрофенил]акрилонитрила (140 мг) снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (72 мг, выход 60%).
Желто-оранжевые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 327 (МН+), !Н-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,27 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,28 (1Н, д, 1=9 Гц) , 7,36 (1Н, с), 8,29 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 8,51 (1Н, д, 1=2 Гц), 10,77 (1Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-нитробензо[1,3]диоксол-5-ил)акрилонитрила (соединение 46).
6-Нитропиперонал (195 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (177 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (124 г, выход 35%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 354 (М-), !Н-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,21 (2Н, с), 6,94 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,28 (1Н, с), 7,30 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,72 (1Н, с), 7,88 (1Н, с).
Получение ^)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрила (соединение 47).
Гидроксильную группу 4-гидроксибензил цианида (26,63 г) защищают с применением 2-метоксиэтоксиметилхлорида (24,42 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением МЭМ-формы (24,39 г, выход 55%). Полученную МЭМ-форму (22,13 г) и 3,4-диметоксибензальдегид (16,62 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (29,79 г, выход 81%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 370 (МН+), !Н-ЯМР (СБС1з) δ 3,39 (3Н, с), 3,55-3,59 (2Н, м) , 3,82-3,86 (2Н, м) , 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 5,31 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,34 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,38 (1Н, с), 7,58 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=2 Гц).
Получение ^)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-(4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 48).
Защитную группу соединения 47 (18,45 г) удаляют в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (8,38 г, выход 60%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 282 (МН+), !Н-ЯМР (СПС13) δ 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,33 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,34 (1Н, с), 7,54 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2 Гц).
Получение ^)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 49).
4-Метоксиэтоксиметоксибензальдегид (420 мг) и 3,5-бис(трифторметил)фенилацетонитрил (506 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 и с полученного продукта снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (122 мг, выход 17%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 356 (М-Н-), !Н-ЯМР (СПС13) δ 6,96 (2Н, ушир.д), 7,57 (1Н, с), 7,87 (1Н, с), 7,91 (2Н, ушир.д), 8,06 (2Н, с). Получение (Е)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение 50).
Соединение 1 (100 мг) растворяют в ацетонитриле и полученный раствор подвергают фотореакции с применением ртутной лампы высокого давления. Полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении с последующей очисткой на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (41 мг, выход 41%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 282 (МН+), !Н-ЯМР (СПС13) δ 3,73 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 6,71 (2Н, д, 1=9 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,00 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,10 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,20 (1Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-в-мальтозилфенил)акрилонитрила (соединение 51).
- 19 009048
Соединение 1 (224 мг) растворяют в ацетоне и к полученному раствору добавляют α-Ό-ацетоброммальтозу (2,23 г) и карбонат калия (468 мг) с последующим кипячением/нагреванием с обратным холодильником в течение дня и ночи при энергичном перемешивании. Полученную смесь фильтруют с удалением нерастворимого вещества. Фильтрованный продукт промывают хлороформом и смешивают с полученным выше фильтратом, полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением хлороформа/метанола. Очищенный продукт суспендируют в безводном метаноле и к полученной суспензии по каплям добавляют 28% №1ОМс с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К полученной смеси добавляют воду и смесь нейтрализуют ионообменной смолой (сульфоновая кислота-'Н тип). Смолу удаляют фильтрацией, смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол с получением целевого продукта (195 мг, выход 27%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Е§1, т/ζ): 604 (М-Н-), '11-51МР (ДМСО-сР) δ 3,11 (1Н, т, .19 Гц), 3,28 (1Н, дд, 1=4 Гц, 10 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 5,05 (1Н, д, 1=8 Гц), 5,09 (1Н, д, 1=3 Гц), 7,07 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,84 (1Н, с), 7,89 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-этокси-5-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 52).
2-Этокси-5-нитробензальдегид (390 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (354 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (319 мг, выход 45%).
Желто-оранжевые кристаллы, МС (Е§1, т/ζ): 354 (М-), 111-ЯМР (СОС13) δ 1,52 (3Н, т, 1=7 Гц), 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,24 (2Н, кв., 1=7 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,70 (1Н, с), 8,29 (1Н, дд, 1=3 Гц, 9 Гц), 8,92 (1Н, дд, 1=3 Гц).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3 -гидрокси-4-нитрофенил)акрилонитрила (соединение
53) .
Гидроксильную группу 3-гидрокси-4-нитробензальдегида (0,67 г) защищают с применением 2метоксиэтоксиметилхлорида (0,50 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением МЭМ-формы (0,97 г, выход 95%). Полученную МЭМ-форму (944 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (673 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3[3-(2-метоксиэтоксиметокси)-4-нитрофенил]акрилонитрила (515 мг, выход 34%). С полученного (Ζ)-2(3,4-диметоксифенил)-3-[3-(2-метоксиэтоксиметокси)-4-нитрофенил]акрилонитрила (350 мг) снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (267 мг, выход 97%).
Желто-оранжевые кристаллы, МС (Е§1, т/ζ): 325 (М-Н-), 111-ЯМР (СОС13) δ 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,321 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,52 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,12 (1Н, д, 1=9 Гц).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-в-мальтотриозилфенил)акрилонитрила (соединение
54) .
Соединение 1 (791 мг) растворяют в ацетоне, к полученному раствору добавляют α-Όацетоброммальтотриозу (11,1 г) и карбонат калия (1,11 г) с последующим кипячением/нагреванием с обратным холодильником в течение дня и ночи при энергичном перемешивании. Полученную смесь фильтруют с удалением нерастворимого вещества. Фильтрованный продукт промывают хлороформом и смешивают с полученным выше фильтратом и полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол. Очищенный продукт суспендируют в безводном метаноле и к полученной суспензии по каплям добавляют 28% №1ОМс с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К полученной смеси добавляют воду и смесь нейтрализуют ионообменной смолой (сульфоновая кислота-' Н тип). Смолу удаляют фильтрацией и смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол с получением целевого продукта (368 мг, выход 17%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Е§1, т/ζ): 766 (М-Н-), 111-ЯМР (ДМСО-ά..) δ 3,07 (1Н, т, 1=9 Гц), 3,25 (1Н, дд, 1=4 Гц, 9 Гц), 3,81 (1Н, с), 3,86 (1Н, с), 5,02 (1Н, д, 1=4 Гц), 5,06 (1Н, д, 1=8 Гц), 5,09 (1Н, д, 1=4 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,91 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3 -фтор-2-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение
55) .
Гидроксильную группу 3-фтор-2-гидроксибензальдегида (560 мг) защищают с применением 2метоксиэтоксиметилхлорида (500 мг) в соответствии с процессом получения 1 с получением МЭМформы (660 мг, выход 72%). Полученную МЭМ-форму (650 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (500 мг) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением (Ζ)-2-(3,4диметоксифенил)-3-(3-фтор-2-метоксиэтоксиметоксифенил)акрилонитрила (680 мг, выход 58%). С полученного (^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фтор-2-метоксиэтоксиметоксифенил)акрилонитрила (670 мг)
- 20 009048 снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (140 мг, выход 29%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 300 (МН+), 'Н-ЯМР (СПС13) δ 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,93-6,99 (1Н, м), 7,12-7,17 (1Н, м), 7,18 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,30 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,80 (1Н, с), 7,93 (1Н, д, 1=8 Гц).
Получение ^)-2,3-бис-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 56).
3,4-Диметоксибензальдегид (1,00 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,07 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (1,75 г, выход 89%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 326 (МН+), 'Н-ЯМР (СВС13) δ 3,93 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,36 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=2 Гц).
Получение ^)-3-(3-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 57).
Соединение 33 (1,80 г) растворяют в уксусной кислоте. К полученному раствору добавляют порошок цинка и смесь перемешивают в течение 4 ч. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (1,30 г, выход 80%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 281 (МН+), 'Н-ЯМР (СВС13) δ 3,81 (2Н, ушир.с), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,75 (1Н, ддд, 1=1 Гц, 2 Гц, 9 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,15-7,19 (1Н, м), 7,23 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,26-7,28 (1Н, м), 7,34 (1Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[3-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрила (соединение 58).
Гидроксильную группу 3-фтор-4-гидроксибензальдегида (3,92 г) защищают с применением 2метоксиэтоксиметилхлорида (3,49 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением МЭМ-формы (4,98 г, выход 78%). Полученную МЭМ-форму (4,98 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (3,87 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением целевого продукта (6,55 г, выход 78%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 284 (М-СН2ОСН2СН2ОСН3 -), 'Н-ЯМР (СВС13) δ 3,38 (3Н, с), 3,56-3,60 (2Н, м), 3,87-3,91 (2Н, м), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,24 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,30 (1Н, т, 1=9 Гц), 7,31 (1Н, с), 7,56 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=2 Гц, 12 Гц).
Получение (Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3 -фтор-4-гидроксифенил)акрилонитрила (соединение
59) .
С соединения 58 (6,00 г) снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (4,44 г, выход 96%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 298 (М-Н-), 'Н-ЯМР (С1М'131С1)3ОО) δ 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,01 (1Н, т, 1=9 Гц), 7,12 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,32 (1Н, с), 7,51 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,69 (1Н, дд, 1=2 Гц, 12 Гц).
Получение моно-[4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}фосфата натрия (соединение
60) .
Соединение 70 (103 мг) растворяют в этаноле и к полученному раствору добавляют метоксид натрия с последующим перемешиванием в течение 12 ч. Полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и затем полученный продукт растворяют в воде. Полученный раствор промывают этилацетатом и полученный водный слой сушат вымораживанием с получением целевого продукта (112 мг, выход 97%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 360 (М-2Ыа+Н-), 'Н-ЯМР (ϋ2θ) δ 3,71 (3Н, с), 3,75 (3Н, с), 6,88 (1Н, д, 1=8 Гц), 6,99 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,07 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,70 (2Н, д, 1=8 Гц).
Получение 4-[^)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилацетата (соединение 61).
Соединение 48 (1,41 г) ацетилируют уксусным ангидридом и пиридином обычным способом с получением целевого продукта (1,52 г, выход 94%).
Белые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 324 (МН+), 'Н-ЯМР (СОС13) δ 2,33 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,18 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,35 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,42 (1Н, с), 7,67 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,71 (1Н, д, 1=2 Гц).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-формилфенил)акрилонитрила (соединение 62).
4-Диэтоксиметилбензальдегид (4,16 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (3,54 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением ^)-3-(4-диэтоксиметилфенил)-2-(3,4диметоксифенил)акрилонитрила (6,54 г, выход 89%). Полученный ^)-3-(4-диэтоксиметилфенил)-2-(3,4диметоксифенил)акрилонитрил (1,84 г) растворяют в метаноле и к полученному раствору добавляют воду и 2н. серную кислоту с последующим перемешиванием, с получением целевого продукта (1,20 г, вы
- 21 009048 ход 82%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 294 (МН+), ’Н-ЯМР (СБС13) δ 3,95 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,32 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,48 (1Н, с), 7,97 (2Н, д, 1=9 Гц), 8,02 (2Н, д, 1=9 Гц), 10,06 (1Н, с).
Получение 4-[(2)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-этоксифенилацетата (соединение 63).
Соединение 11 (1,30 г) ацетилируют уксусным ангидридом и пиридином обычным способом с получением целевого продукта (1,19 г, выход 81%).
Белые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 368 (МН+), !Н-ЯМР (СОС13) δ 1,44 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,34 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,16 (2Н, кв., 1=7 Гц),
6.93 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=2 Гц, 8 Гц), 7,37 (1Н, с), 7,69 (1Н, д, 1=2 Гц).
Получение 4-[(2)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-фторфенил ацетата (соединение 64).
Соединение 59 (1,20 г) ацетилируют уксусным ангидридом и пиридином обычным способом с получением целевого продукта (1,26 г, выход 92%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 298 (М-СОСН3 -), !Н-ЯМР (СОС13) δ 2,37 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,35 (1Н, с), 7,62-7,67 (1Н, м), 7,72 (1Н, дд, 1=2 Гц, 11 Гц).
Получение 4-[(2)-2-циано-2-(3,4,5-триметоксифенил)винил]фенилацетата (соединение 65).
Соединение 15 (1,20 г) ацетилируют уксусным ангидридом и пиридином обычным способом с получением целевого продукта (1,27 г, выход 93%).
Белые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 352 (М-Н-), !Н-ЯМР (СОС13) δ 2,34 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 3,94 (6Н, с), 6,87 (2Н, с), 7,22 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,43 (1Н, с), 7,91 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение этил-7-[4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенокси]гептаноата (соединение 66).
Соединение 1 (200 мг) растворяют в диметилсульфоксиде и к полученному раствору добавляют безводный карбонат калия с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к полученной смеси добавляют этил-7-бромгептаноат (169 мг) и смесь перемешивают. Карбонат калия отфильтровывают и полученный фильтрат выливают в ледяную воду. К полученной смеси добавляют соляную кислоту для доведения рН до 3, затем дважды смесь экстрагируют хлороформом. Полученный слой хлороформа промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над безводным сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают, фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении с последующей перекристаллизацией с получением целевого продукта (223 мг, выход 72%).
Желтоватые кристаллы, МС (ЕМ. т/ζ): 437 (М-), !Н-ЯМР (СОС13) δ 1,26 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,37-1,45 (2Н, м), 1,46-1,55 (2Н, м), 1,63-1,71 (2Н, м), 1,781,86 (2Н, м), 2,32 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,02 (2Н, т, 1=7 Гц), 4,13 (2Н, кв., 1=7 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,95 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,13 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,23 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,36 (1Н, с), 7,85 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение 4-[(2)-1-циано-2-(3,4-триметоксифенил)винил]фенил-8-бромоктаноата (соединение 67).
Соединение 1 (1,41 г), 8-бромоктановую кислоту (1,78 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (1,90 г) растворяют в толуоле и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч. Раствор концентрируют, затем очищают хроматографией на колонке с силикагелем с получением целевого продукта (0,72 г, выход 34%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 486 (МН+), !Н-ЯМР (СОС13) δ 1,35-1,55 (6Н, м), 1,74-1,82 (2Н, м), 1,84-1,92 (2Н, м), 2,59 (2Н, т), 3,42 (2Н, т),
3.93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,19 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,90 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение (2)-3-(3-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила, гидрохлорида (соединение 68).
Соединение 57 (500 мг) суспендируют в хлористо-водородной кислоте (1,1 экв.), к полученной суспензии добавляют и растворяют в ней 1,4-диоксан и ацетонитрил. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении с последующей перекристаллизацией с получением целевого продукта (550 мг, выход 97%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 486 (МН+), !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,82 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,09 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,21 (1Н, ушир.д), 7,28 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,49 (1Н, ушир.т), 7,60 (1Н, ушир.д), 7,64 (1Н, ушир.д), 7,96 (1Н, с).
Получение моно-{4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-метоксифенил}фосфата натрия (соединение 69).
Соединение 71 (119 мг) растворяют в этаноле, к полученному раствору добавляют метоксид натрия с последующим перемешиванием в течение 12 ч. Смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и затем полученный продукт растворяют в воде. Раствор промывают этилацетатом и полученный
- 22 009048 водный слой сушат вымораживанием с получением целевого продукта (130 мг, выход 98%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 390 (Μ-2Να+Η-), 1Н-ЯМР (Ό2Θ) δ 3,64 (3Н, с), 3,67 (3Н, с), 3,69 (3Н, с), 6,83 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,02 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,39 (1Н, с), 7,43 (1Н, д, 1=2 Гц).
Получение моно-{4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}фосфата (соединение 70).
Соединение 1 (100 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) растворяют в ацетонитриле (700 мкл) и затем охлаждают до температуры -10°С. Затем к полученному раствору добавляют четыреххлористый углерод (171 мкл) и диизопропилэтиламин (129 мкл) и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляют дибензилфосфит (117 мкл) с последующим перемешиванием в течение 12 ч. После завершения реакции к полученной реакционной смеси добавляют 0,5М дигидрофосфат калия и затем промывают этилацетатом. Полученный органический слой концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол. Очищенный продукт растворяют в дихлорметане и к полученному раствору добавляют бромтриметилсилан с последующим перемешиванием при температуре 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции к полученной реакционной смеси добавляют воду и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь промывают этилацетатом и полученный водный слой сушат вымораживанием с получением целевого продукта (103 мг, выход 80%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 360 (М-Н-), !Н-ЯМР (ДМСО-δ..) δ 3,81 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,06 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,88 (1Н, с), 7,89 (2Н, д, 1=8 Гц).
Получение моно-{4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-метоксифенил}фосфата (соединение 71).
Соединение 7 (111 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (5 мг) растворяют в ацетонитриле (700 мкл) и охлаждают до температуры -10°С. К полученному раствору добавляют четыреххлористый углерод (171 мкл) и диизопропилэтиламин (129 мкл) и смесь перемешивают в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляют дибензилфосфит (117 мкл) с последующим перемешиванием в течение 12 ч. После завершения реакции к полученной реакционной смеси добавляют 0,5М дигидрофосфат калия и затем промывают этилацетатом. Полученный органический слой концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол. Очищенный продукт растворяют в дихлорметане и к полученному раствору добавляют бромтриметилсилан с последующим перемешиванием при температуре 0°С в течение 2 ч. После завершения реакции к полученной реакционной смеси добавляют воду и смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученную смесь промывают этилацетатом и водный слой сушат вымораживанием с получением целевого продукта (119 мг, выход 85%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 390 (М-Н-), 'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 3,81 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 7,08 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,26 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,42 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,66 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,93 (1Н, с).
Получение №[3-[2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил]ацетамида (соединение 72).
Соединение 57 (50 мг) ацетилируют уксусным ангидридом и пиридином обычным методом с получением целевого продукта (48 мг, выход 84%).
Желтоватые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 323 (МН+), 'Н-ЯМР (СОС13) δ 2,21 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,25 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,40 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,52 (1Н, ушир.д), 7,61 (2Н, ушир.д), 8,01 (1Н, ушир.с).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(6-фосфо-в-О-глюкопиранозил)фенил]акрилонитрила (соединение 73).
Соединение 44 (100 мг) и (2,2,2-трихлорэтил)фосфорхлоридат (256 мг) растворяют в пиридине (2 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 2 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол. Очищенный продукт растворяют в смеси пиридин-уксусная кислота (4:1) и к полученному раствору добавляют порошок цинка (140 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол, с получением целевого продукта (83 мг, выход 70%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε8Ι, т/ζ): 522 (МН+), 'Н-ЯМР (Д\1СО-сР) δ 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,98 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,14 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,22 (1Н, дд, 1=2 Гц, 9 Гц), 7,29 (1Н, д, 1=2 Гц), 7,85 (1Н, с), 7,88 (2Н, д, 1=9 Гц).
Получение серной кислоты моно-{4-[(2)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}эфира триэтиламмониевой соли (соединение 74).
Соединение 1 (100 мг) супендируют в хлороформе (10 мл), к полученной суспензии добавляют триэтиламин (516 мкл) и комплекс триоксид серы-пиридин (588 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. После завершения реакции полученную реакционную смесь концентрируют досуха при пони
- 23 009048 женном давлении и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с применением системы хлороформ/метанол, получая целевой продукт (160 мг, выход 97%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε§Ι, т/ζ): 360 (М-(С2Н5)3МН-),
Ή-ЯМР ^С13) δ 1,29 (9Н, т, .1 7 Гц), 3,18 (6Н, дд, .1 Гц, 15 Гц), 3,86 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 7,01 (1Н, д, .19 Гц), 7,27 (2Н, м), 7,39 (2Н, д, .19 Гц), 7,69 (1Н, с), 7,90 (2Н, д, .19 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(6-фосфо-в-О-глюкопиранозил)фенил]акрилонитрила, натриевой соли (соединение 75).
Соединение 73 (83 мг) растворяют в этаноле и к полученному раствору добавляют метоксид натрия с последующим перемешиванием в течение 12 ч. Полученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении и затем полученный продукт растворяют в воде. Полученный раствор промывают этилацетатом и полученный водный слой сушат вымораживанием с получением целевого продукта (81 мг, выход 90%).
Бледно-желтые кристаллы, МС (Ε§Ι, т/ζ): 522 (М-2Ыа+Н-),
Ή-ЯМР (ϋ2Ο) δ 3,53 (3Н, с), 3,58 (3Н, с), 3,86 (1Н, дд, .16 Гц, 12 Гц), 4,01 (1Н, м), 4,97 (1Н, д, .1 Гц), 6,60 (1Н, д, .19 Гц), 6,70 (1Н, д, .12 Гц), 6,81 (1Н, дд, .12 Гц, 9 Гц), 6,94 (2Н, д, .19 Гц), 7,06 (1Н, с), 7,43 (2Н, д, .19 Гц).
Получение (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-гидрокси-5-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 76).
Гидроксильную группу 2-гидрокси-5-нитробензальдегида (1,0 г) защищают с применением 2метоксиэтоксиметилхлорида (0,75 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением МЭМ-формы (1,10 г, выход 65%). Полученную МЭМ-форму (510 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (354 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3[2-(2-метоксиэтоксиметокси)-5-нитрофенил]акрилонитрила (330 мг, выход 40%). С полученного (Ζ)-2(3,4-диметоксифенил)-3-[2-(2-метоксиэтоксиметокси)-5-нитрофенил]акрилонитрила (200 мг) снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (87 мг, выход 55%).
Желто-оранжевые кристаллы, МС (Ε§Ι, т/ζ): 327 (М-Н-),
Ή-ЯМР ^С13) δ 3,95 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 6,97 (1Н, д, .19 Гц), 7,31 (1Н, д, .12 Гц), 7,32 (1Н, дд, .12 Гц, 9 Гц), 7,49 (1Н, д, .19 Гц), 7,85 (1Н, с), 8,38 (1Н, дд, .12 Гц, 9 Гц), 8,49 (1Н, д, .12 Гц).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)акрилонитрила (соединение 77).
4-Фтор-3-нитробензальдегид (507 мг) и 3,4-диметоксибензил цианид (532 мг) конденсируют в соответствии с процессом В процесса получения 2 с получением целевого продукта (485 мг, выход 30%).
Желто-оранжевые кристаллы, МС (Ε§Ι, т/ζ): 325 (М-Н-),
Ή-ЯМР ^С13) δ 3,95 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 6,95 (1Н, д, .19 Гц), 7,14 (1Н, д, .12 Гц), 7,29 (1Н, дд, .12 Гц, 9 Гц), 7,40 (1Н, с), 7,41 (1Н, дд, .19 Гц, 10 Гц), 8,25-8,32 (1Н, м), 8,42 (1Н, дд, .12 Гц, 7 Гц).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 78).
Гидроксильную группу 3-гидрокси-4,5-диметоксибензальдегида (1,00 г) защищают с применением 2-метоксиэтоксиметилхлорида (0,70 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением МЭМформы (1,40 г, выход 95%). Полученную МЭМ-форму (1,45 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (1,00 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением ^)-3-[3,4-диметокси-5(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (1,60 г, выход 71%). С полученного ^)-3-[3,4-диметокси-5-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (1,60 г) снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением дешевого продукта (0,74 г, выход 56%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 342 (МН+),
Ή-ЯМР ^С13) δ 3,93 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 6,92 (1Н, д, .19 Гц), 6,97 (1Н, д, .12 Гц), 7,13 (1Н, д, .12 Гц), 7,24 (1Н, дд, .12 Гц, 9 Гц), 7,27 (1Н, д, .12 Гц), 7,29 (1Н, с).
Получение ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)акрилонитрила (соединение 79).
Гидроксильную группу 4-гидрокси-3,5-диметоксибензальдегида (2,44 г) защищают с применением 2-метоксиэтоксиметилхлорида (1,67 г) в соответствии с процессом получения 1 с получением МЭМформы (3,40 г, выход 94%). Полученную МЭМ-форму (3,40 г) и 3,4-диметоксибензил цианид (2,23 г) конденсируют в соответствии с процессом А процесса получения 2 с получением ^)-3-[3,5-диметокси-4(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (3,53 г, выход 65%). С полученного ^)-3-[3,5-диметокси-4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрила (0,35 г) снимают защиту в соответствии с процессом получения 3 с получением целевого продукта (0,25 г, выход 90%).
Желтоватые кристаллы, МС (АРС1, т/ζ): 342 (МН+),
Ή-ЯМР (СТОС13) δ 3,93 (3Н, с), 3,97 (ЗН, с), 3,97 (6Н, с), 6,92 (1Н, д, .19 Гц), 7,13 (1Н, д, .12 Гц), 7,22 (2Н, с), 7,24 (1Н, дд, .12 Гц, 9 Гц), 7,32 (1Н, с).
Пример 2. Получение линии клеток А549 с резистентностью к §N-38.
- 24 009048
Линию клеток А549 - немелкоклеточного рака легких человека - субкультивируют при 5% СО2 и температуре 37°С с применением среды Нат Р-12, содержащей 10% РВ§, 100 Ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (10% РВ§/Нат Р-12). Резистентные к §N-38 клетки А549 выбирают субкультивированием клеток А549 в среде в течение двух месяцев, постепенно повышая концентрацию §N-38 в среде (от 4 до 10 нг/мл). Затем полученные клетки А549 с резистентностью к §N-38 клонируют путем ограниченного разбавления с получением шести клонированных линий клеток А549 с резистентностью к §N-38 (Α549/§Ν-38-1 до 6).
Пример 3. Тест на чувствительность к противораковому лекарственному средству линии клеток Α549/§№38.
Линию клеток А549 и каждую из Α549/§№38-1 до 6 суспендируют в 10% РВ§/Нат Р-12 и полученную суспензию инокулируют в 96-луночный микропланшет с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение ночи. Затем в каждую лунку добавляют раствор противоракового лекарственного средства в РВ§/Нат Р-12 (50 мкл) с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение 48 ч. После завершения культивирования количество жизнеспособных клеток подсчитывают с применением реагента для подсчета жизнеспособных клеток |Тс1гаСо1ог ОNΕ (торговое наименование), продукт §е1кадаки Согрогабоп] согласно инструкции по применению. В табл. 2 и на фиг. 1 представлена чувствительность линии клеток А549 и шести линий клеток Α549/§№38 к различным противораковым лекарственным средствам. 1С50 соответствует концентрации противоракового лекарственного средства, требуемой для 50% ингибирования роста клеток. Относительное значение резистентности получают делением 1С50 для линии клеток Α549/§№38 на 1С50 для линии клеток А549. Чем больше относительное значение резистентности, тем выше уровень приобретенной резистентности. Линии клеток Α549/§№38 демонстрируют особенно сильную резистентность к §N-38 и митоксантрону, которые являются субстратами ВСКР.
____ ___ ___ ___ ___ ______Таблица 2
Противораковое лекарственное средство А549 Α549/3Ν-38
1 2 3 4 5 6
1С5о мкг/мл (Относительное значение резистентности)
3Ν-38 0,013 0,12 (9,2) 0,10 (7,5) 0,13 (9,7) 0,10 (7,7) 0,10 (7,7) 0,10 (7,4)
Паклитаксел 0,0049 0,0098 (2,0) 0,012 (2,4) 0,013 (2,7) 0, 014 (2,8) 0,0061 (1,2) 0,0071 (1,4)
Этопозид 0,90 0,27 (0,3) 0,80 (1,0) 1,6 (1,9) 3,5 (4,0) 2,3 (2,7) 1,0 (1,1)
Цисплатин 18, 6 15,1 (0,8) 16,5 (0,9) 15,1 (0,8) 17,0 (0,9) 15,9 (0,9) 16, 8 (0,9)
5-фторурацил 2,1 4,3 (2,0) 1,3 (0,6) 0,69 (0,3) 0,91 (0,4) 1,7 (0,8) 1,0 (0,5)
Гемцитабин 0,0090 0,0039 (0,4) 0,0053 (0,6) 0,0040 (0,4) 0,0032 (0,4) 0,0040 (0,4) 0,0040 (0,4)
Доксорубицин 0, 10 0,19 (1,9) 0,14 (1,4) 0,12 (1,3) 0,22 (2,3) 0, 057 (0,6) 0,049 (0,5)
Митомицин С 0,11 0,13 (1,2) 0,11 (1,1) 0,0029 (0,3) 0,15 (1,4) 0,11 (1,0) 0,047 (0,4)
Пример 4. КТ-РСК-анализ линии клеток Л549/§Ж38.
Проводили КТ-РСК для анализа экспрессии мРНК переносчика лекарственного средства в клетках линии А549, шести линий клеток Α549/§№38 и линии клеток рака молочной железы человека МСР-7, которые, как известно, экспрессируют ВСКР. Общее количество РНК экстрагировали из клеток с применением реагента экстракции РНК [I§ОСΕN (торговое наименование), продукт Мрроп Сепе Со., б1б.] и проводили КТ-РСК с применением реагента КТ-РСК [Кеабу То Со КТ-РСК Веабк (торговое наименование), продукт Αιι-κιέΙ!;·!!!! рбагтааа Ью1ес11] и теплового датчика циклов [1Сус1ег (торговое наименование), продукт ВIО-КЛ^] согласно прилагаемой инструкции по применению (общее количество РНК: 0,5 мкг). Полученный продукт РСК подвергали электрофорезу с применением 2% геля агарозы и затем окрашивали бромидом этидия для последующего определения на трансиллюминаторе. Кроме того, проводили КТ-РСК в режиме реального времени с применением реагента для проведения КТ-РСК в режиме реального времени [§ΥВК Сгееп КТ-РСК геадеп18 (торговое наименование), продукт Лрр1^еб ВюууМепъ] и системы определения последовательности [ΑΕΙ РК1§М 7000 (торговое наименование), продукт Лрр1^еб Вю^уЧепъ] согласно прилагаемой инструкции по применению для количественного анализа (общее количество РНК: 0,1 мкг). РСК-праймеры, соответствующие ВСКР, МОК1, МКР1, МКР2, МКР3 и С3РЭН (эндогенные контрольные гены), создавали на основе следующих известных базовых последовательностей мРНК (инвентарные номера ΑΓ098951, ΑΓ016535, Ь05628, И63970, ΑΓ009670 и М33197) соответственно. На фиг. 2 показаны результаты КТ-РСК, а на фиг. 3 показаны результаты КТ-РСК в режиме ре
- 25 009048 ального времени. Экспрессия ВСКР значительно повышается во всех шести линиях клеток Α549/8Ν-38 по сравнению с линией клеток А549. Наоборот, никакой значительной разницы не отмечено в уровне экспрессии МРК2 (субстратом которого является 8Ν-38, который также является субстратом ВСКР) между линией клеток А549 и линиями клеток Α549/8Ν-38. Также никакой значительной разницы не отмечено между уровнем экспрессии других переносчиков лекарственных средств между линией клеток А549 и линией клеток Α549/8Ν-38. Эти результаты позволят предположить, что ВСКР вовлечен в механизм резистентности к противораковым лекарственным средствам в линиях клеток Α549/8Ν-38. С помощью указанного выше анализа КТ-РСК экспрессия ВСКР была обнаружена в линии клеток рака молочной железы человека МСР-7. Кроме исследований экспрессии указанных выше переносчиков лекарственных средств изучали экспрессию топоизомеразы-1, топоизомеразы-ΙΙ, Вс1-2, Вах или 1кВа С помощью вестерн-блоттинга, и изучали активность топоизомеразы-Ι на основе реакции релаксации ДНК. Однако не было получено данных, позволяющих предположить, что эти белки вовлечены в механизм резистентности к противораковым лекарственным средствам в линиях клеток Α549/8Ν-38.
Пример 5. Количество противоракового лекарственного средства, аккумулирующееся в линии клеток Α549/8Ν-38.
Линию клеток А549 или линию клеток Α549/8Ν-38 (4х106 клеток/мл) суспендировали в 10% РВ8/КРМ11640 (1 мл) и к полученной суспензии добавляли раствор 8Ν-38 в ДМСО (1 мкл, конечная концентрация 300 нг/мл) с последующей инкубацией при температуре 37°С в течение 60 мин. Затем проводили центрифугирование (2°С, 1400хд, 1 мин), и полученную надосадочную жидкость удаляли. К осажденным таким образом клеткам добавляли охлажденный на льду РВ8 и клетки повторно в нем суспендировали с последующим центрифугированием (2°С, 1400хд, 1 мин) для промывания клеток. Снова проводили промывание с последующим добавлением РВ8 (375 мкл) и клетки обрабатывали ультразвуком. К обработанным ультразвуком клеткам добавляли метанол (375 мкл) и 10% раствор сульфата цинка (15 мкл) и полученную смесь перемешивали с последующим центрифугированием (2°С, 12500хд, 5 мин) и сбором надосадочной жидкости. Собранную надосадочную жидкость распределяли в белом 96-луночном микропланшете для измерения интенсивности флуоресценции (200 мк/лунку) и затем определяли количество 8Ν-38 и δΝ-38-глюкуронида, содержащегося в надосадочной жидкости, с применением микропланшетного флуориметра |8РЕС.’ТКЛ тах 6ЕМШ1 Х8 (торговое наименование), продукт Мо1еси1аг ЭсУ1СС5| (8Ν-38: длина волны возбуждения 380 нм, длина волны эмиссии 560 нм; δΝ-38-глюкуронид: длина волны возбуждения 370 нм, длина волны эмиссии 430 нм), тем самым получая количество внутриклеточной аккумуляции 8Ν-38 и глюкуронида. Как понятно из результатов, представленных на фиг. 4, количество 8Ν-38, аккумулированного в клетках линии Α549/8Ν-38-4, составляет около 1/5 от количества 8Ν-38, аккумулированного в клетках линии А549. Результаты показывают, что ВСКР вовлечен в механизм резистентности к противораковым лекарственным средствам в линиях клеток Α549/8Ν-38. Наоборот, δΝ-38-глюкуронид практически не был обнаружен в клетках обеих линий А549 и Α549/8Ν-38-4, что показывает, что глюкуронидирование не вовлечено в механизм резистентности противораковым лекарственным средствам.
Пример 6. Действие производного дифенилакрилонитрила по преодолению резистентности к противораковым лекарственным средствам в линии клеток Α549/8Ν-38-4.
Действие производного дифенилакрилонитрила на ВСКР-опосредованную резистентность противораковым лекарственным средствам изучали с применением линии клеток рака легких человека Α549/8Ν-38-4, которая приобрела резистентность к противораковым лекарственным средствам через экспрессию ВСКР. Линию клеток рака легких человека А549 или линию клеток рака легких человека Α549/8Ν-38-4 суспендировали в 10% РВ8/Наи Р-12 и полученную суспензию инокулировали в 96луночный микропланшет с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение ночи (2х 103 клеток/50 мкл/лунка). Затем в каждую лунку добавляли раствор 10% РВ8/Нат Р-12 (25 мкл), содержащий производное дифенилакрилонитрила и 8Ν-38 или митоксантрон, с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение 48 ч. После завершения культивирования количество жизнеспособных клеток рассчитывали с применением Те1гаСо1ог ΟΝΕ согласно прилагаемой инструкции по применению. На фиг. 5 показано действие производного дифенилакрилонитрила (соединение 1) по преодолению резистентности 8Ν-38 или резистентности митоксантрону, и в табл. 3 показано действие по преодолению резистентности к 8Ν-38 каждого тестированного производного дифенилакрилонитрила, выраженное как ЕС50. ЕС50 соответствует концентрации производного дифенилакрилонитрила, требуемой для 50% снижения значения относительной резистентности. Значение относительной резистентности получали делением 1С50 (например, концентрации противоракового лекарственного средства, требуемой для 50% ингибирования роста клеток) для линии клеток Α549/8Ν-38-4 на 1С50 для линии клеток А549. Чем больше значение относительной резистентности, тем выше уровень приобретенной резистентности. Результаты показывали, что каждое из производных дифенилакрилонитрила обладает мощным действием по преодолению резистентности к 8Ν-38 или резистентности митоксантрону в линии клеток Α549/8Ν-38. Когда концентрация производного дифенилакрилонитрила попадает в интервал, где наблюдается зависимость преодоления резистентности к противораковому лекарственному средству от
- 26 009048 концентрации производного, производное дифенилакрилонитрила само по себе не влияет на рост линии клеток А549 и линии клеток А549/8Ы-38. Результаты позволяли предположить, что производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением ингибирует ВСКР и преодолевает резистентность раковых клеток к противораковым лекарственным средствам.
Таблица 3
Соединение Действие по преодолению резистентности ЕС50 (мкг/мп)
1 0,051
2 0,41
3 0,020
4 0,079
5 0,021
6 0,098
7 0,025
9 0,035
9 0,028
10 0,023
11 0,047
12 0,28
13 0,013
14 0, 047
15 0, 023
16 0,098
17 0,018
18 0,0063
19 0, 019
20 0, 053
21 0, 022
22 0,022
23 0,048
24 0,0073
25 < 0,005
26 < 0,005
27 0,047
28 0,011
29 0,10
30 0,041
31 0,015
32 0,15
33 0,019
34 0,079
35 0,37
36 0,20
37 0,085
38 0,037
39 0,027
40 0,15
41 0,041
42 0,038
43 0,12
44 0,024
- 27 009048
45 0,13
46 0,58
47 0,053
48 0, 013
49 0,20
50 0,094
51 0,045
52 0,024
53 0, 048
54 0,26
55 0, 015
56 0,016
57 0,037
58 0,033
59 0,043
60 0,064
61 0,024
62 0,11
63 0,024
64 0, 010
65 0,20
66 0,71
67 0,065
68 0,048
69 0,13
70 0,24
71 0,29
72 0,028
73 1,0
74 > 1,0
75 > 1,0
76 0,82
77 0,30
78 0, 053
79 0, 017
Пример 7. Действие производного дифенилакрилонитрила по улучшению чувствительности линии клеток МСР-7 к противораковому лекарственному средству.
Действие производного дифенилакрилонитрила на чувствительность раковых клеток к противораковому лекарственному средству изучали с применением линии клеток рака молочной железы человека МСР-7, которая, как известно, экспрессирует ВСКР (В1ооб 99, 3763-3770 (2002)). Линию клеток МСР-7 суспендировали в 10% РВ8/КРМ11640 и полученную суспензию инокулировали в 96-луночный микропланшет с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение ночи (3х103 клеток/50 мкл/лунка). Затем в каждую лунку добавляли раствор производного дифенилакрилонитрила и 8Ν38 в 10% РВ8/КРМ11640 (25 мкл) с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение 48 ч. После завершения культивирования количество жизнеспособных клеток рассчитывали с применением Тс1гаСо1ог ΟΝΕ согласно прилагаемой инструкции по применению. В табл. 4 показано изменение чувствительности линии клеток МСР-7 к 8Ν-38, вызванное производным дифенилакрилонитрила, выраженное через значения 1С50 (т.е. концентрации 8Ν-38, требуемой для 50% ингибирования роста клеток). Результаты показывают, что каждое из производных дифенилакрилонитрила улучшает чувствительность линии клеток МСР-7 к 8Ν-38. Когда концентрация производного дифенилакрилонитрила попадает в интервал, где наблюдается зависимость улучшения чувствительности к 8Ν-38 от концентрации производного, производное дифенилакрилонитрила само по себе не влияет на рост линии клеток МСР-7. Результаты позволяют предположить, что производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением ингибирует ВСКР и улучшает чувствительность раковых клеток к противораковым лекарственным средствам.
- 28 009048
Таблица 4
Соединение Концентрация соединения (мкг/мл)
0 0,1 1,0
3Ν-38: 1С5о (мкг/мл)
1 0,021 0, 010 0,0048
3 0,012 0, 011 0,0026
4 0, 011 0,0083 0,0023
5 0,014 0,015 0,0042
6 0,020 0, 015 0, 010
7 0,017 0, 013 0, 0041
8 0,022 0, 026 0, 010
9 0, 027 0, 012 0,0060
11 0,012 0,0032 0,0032
13 0,016 0,0066 0,0059
Пример 8. Действие производного дифенилакрилонитрила по преодолению резистентности к противораковому лекарственному средству в линии клеток трансдуцированной человеческим ВСКР лейкемии мышей Р388.
Линию клеток лейкемии мышей Р388 или линию клеток, трансдуцированных человеческим ВСКР (линия клеток Р388/ВСКР от УокЫкахи §цд1тоТо, Тке Сапсег СкетоТкегару СеиТег о£ 1арапс5С Роиибакои £ог Саисег Кекеагск), суспендировали в 10% РВ§/КРМ11640 и полученную суспензию инокулировали в 96-луночный микропланшет (1х 104 клеток/50 мкл/лунка). Затем в каждую лунку добавляли раствор производного дифенилакрилонитрила и §N-38 в 10% РВ§/КРМ11640 (25 мкл) с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение 48 ч. После завершения культивирования количество жизнеспособных клеток рассчитывали с применением ТеТгаСо1ог ΟΝΕ согласно прилагаемой инструкции по применению. Результаты показаны на фиг. 6. Результаты показывают, что каждое из тестируемых производных дифенилакрилонитрила обладает мощным действием по преодолению резистентности к §N-38 в линии клеток Р388/ВСКР. Наоборот, производное дифенилакрилонитрила не влияет на чувствительность линии клеток Р388 к §N-38. Результаты демонстрируют, что производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением обладает ВСКР ингибирующим действием.
Пример 9. Действие производного дифенилакрилонитрила на мультилекарственную резистентность линии клеток МΕ§-§А/^x5.
Линию клеток рака матки человека МБ§-§А или линию клеток МБ§-§А/Пх5, которые получили мультилекарственную резистентность посредством чрезмерной экспрессии Р-гликопротеина [Сапсег Кек. 45, 4091-4096 (1985)], суспендировали в 10% РВ§/ЭМРМ и полученную суспензию инокулировали в 96луночный микропланшет с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение ночи (3х103 клеток/50 мкл/лунка). Затем в каждую лунку добавляли раствор производного дифенилакрилонитрила и паклитаксела в 10% РВ§/ПМБМ (25 мкл), с последующим культивированием при 5% СО2 и температуре 37°С в течение 48 ч. После завершения культивирования количество жизнеспособных клеток рассчитывали с применением ТеТгаСо1ог ΟΝΕ согласно прилагаемой инструкции по применению. В табл. 5 показано действие каждого из тестированных производных дифенилакрилонитрила на мультилекарственную резистентность, выраженное в ΕС50. ΕС50 соответствует концентрации производного дифенилакрилонитрила, требуемой для 50% снижения значения относительной резистентности. Результаты показывают, что если концентрация производного дифенилакрилонитрила попадает в интервал, применяемый при тестировании, производное не влияет на резистентность к паклитакселу в линии клеток МБ§-§А/Пх5. Кроме того, производное дифенилакрилонитрила само по себе не влияет на рост линии клеток МБ§-§А и линии клеток МБ§-§А/Пх5. Результаты показывают, что производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением не воздействует на Р-гликопротеин и имеет специфичность к ВСКР.
- 29 009048
Таблица 5
Соединение Действие по преодолению резистентности, ЕС50 (мкг/мл)
ЕС$о (мкг/мл)
1 > 1,0
2 > 1,0
3 > 1,0
4 > 1,0
5 > 1,0
6 > 1,0
7 > 1,0
Э > 1,0
9 > 1,0
10 > 1,0
11 > 1,0
12 > 1,0
13 > 1,0
14 > 1,0
15 > 1,0
16 > 1,0
Пример 10. Действие производного дифенилакрилонитрила на количество противоракового лекарственного средства, аккумулирующееся в линиях клеток, экпрессирующих ВСКР.
Линию клеток Р388, или линию клеток Р388/ВСКР (1х 107 клеток/мл), или линию клеток МСЕ-7 (3х106 клеток/мл) суспендировали в 10% ЕВ 8/КРМ11640 (1 мл) и к полученной суспензии добавляли производное дифенилакрилонитрила и 8Ν-38 (конечная концентрация 500 нг/мл) с последующим инкубированием при температуре 37°С в течение 60 мин. Затем проводили центрифугирование (2°С, 1400хд, 1 мин), и полученную надосадочную жидкость удаляли. К осажденным таким образом клеткам добавляли охлажденный на льду 10% ЕВ8/КРМ11640 и клетки повторно в нем суспендировали с последующим центрифугированием (2°С, 1400хд, 1 мин) для промывания клеток. Снова проводили промывание с последующим добавлением РЕ8 (375 мкл) и клетки обрабатывали ультразвуком. К обработанным ультразвуком клеткам добавляли метанол (375 мкл) и 10% раствор сульфата цинка (15 мкл) и полученную смесь перемешивали с последующим центрифугированием (2°С, 12500хд, 5 мин) и сбором надосадочной жидкости. Собранную надосадочную жидкость распределяли в белом 96-луночном микропланшете для измерения интенсивности флуоресценции (200 мк/лунку) и затем определяли количество 8Ν-38, содержащегося в надосадочной жидкости с применением микропланшетного флуориметра (8Ν-38: длина волны возбуждения 380 нм, длина волны эмиссии 560 нм), тем самым получая количество внутриклеточной аккумуляции 8Ν-38. Как понятно из результатов, представленных на фиг. 7, производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением увеличивает количество 8Ν-38, аккумулированное в клетках линии Р388/ВСКР. Кроме того, из результатов, представленных на фиг. 8, видно, что производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением увеличивает количество 8Ν-38, аккумулированное в клетках линии МСЕ-7. Результаты позволяли предположить, что производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением ингибирует ВСКР и повышает количество аккумулированного внутри клетки противоракового лекарственного средства.
Пример 11. Действие производного дифенилакрилонитрила по преодолению резистентности к противораковым лекарственным средствам ίη νίνο.
Применяли группы шестинедельных самок мышей СОЕ!, каждая из которых состоит из 5 мышей. Линию клеток Р388 или линию клеток Р388/ВСКР (1х106 клеток/мышь) имплантировали в полость брюшины каждой мыши. Начиная с одного дня и до десяти дней после имплантации опухоли, вводят производное дифенилакрилонитрила и иринотекан гидрохлорид (СРТ-11) внутрибрюшинно один раз в день (общее количество введений 10). До введения производное дифенилакрилонитрила растворяли или суспендировали в физиологическом растворе или смеси этанола, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеата |Т\уссп 80 (торговое наименование), продукт Токуо Ка§е1 Кодуо Со., Пб.| и 5% глюкозы (этанол/Т\уееп 80/5% глюкоза = 5:5:90 или 5:7,5:87,5), а СРТ-11 растворяли в физиологическом растворе. Контрольной группе мышей вводят только растворитель. Для оценки противоракового действия производного дифенилакрилонитрила рассчитывали степень выживания Т/С (%), исходя из продолжительности жизни мышей в днях с имплантированной опухолью, с применением следующей формулы:
Степень выживания Т/С (%)=(средняя продолжительность жизни мышей в днях в группе с лечением) (средняя продолжительность жизни мышей в днях в контрольной группе) х 100
Результаты показаны в табл. 6, 7 и 8. Результаты показывают, что производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением ингибирует ВСКР ίη νί\Ό и обладает эффектом преодоления резистентности противораковым лекарственных средствам.
- 30 009048
Таблица 6
Соединение Доза (мг/кг/день) Продолжительность жизни в днях, среднее ± С.О. Т/С (%)
Соединение СРТ-11
1 100 20 19,4 ± 1,1 162
3 100 20 19,8 ± 0,8 165
5 100 20 19,2 ±1,1 160
7 100 20 20,0 ± 0,7 167
8 100 20 19,2 ±0,8 160
11 100 20 19,4 ± 0,5 162
13 100 20 20,6 ± 0,9 172
16 100 20 19,2 + 0,4 160
Растворитель 0 20 14,6 ± 0, 5 122
Растворитель 0 0 12,0 + 0,7 100
Соединение Доза (мг/кг/день) Продолжительность жизни в днях, среднее ± С.О. Т/С (%)
Соединение СРТ-11
57 100 20 18,8 ± 0,8 145
68 100 20 18,8 + 2,9 145
Растворитель 0 20 12,8 ± 0,4 98
Растворитель 0 0 13,0 ± 1,2 100
Таблица 7
Таблица 8
Соединение Доза (мг/кг/день) Продолжительность жизни в днях, среднее + С.О. Т/С (%)
Соединение СРТ-11
60 100 20 20,2 ± 0,8 151
69 100 20 19,0 ± 2,3 142
Растворитель 0 20 12,8 ± 0,4 96
Растворитель 0 0 13,4 +0,5 100
Пример 12. Следующие ингредиенты смешивают вместе и полученную смесь формуют в таблетки.
Таблица 9
Соединение 1 100 мг
Лактоза 100 мг
Картофельный крахмал 3 9 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30 мг
Синтетический силикат алюминия 30 мг
Стеарат кальция 1 мг
Всего (на одну таблетку) 300 мг
Производное дифенилакрилонитрила в соответствии с данным изобретением, которое обладает ВСКР ингибирующим действием, может преодолевать ВСКР-опосредованную резистентность к противораковым лекарственным средствам. Кроме того, производное дифенилакрилонитрила может улучшать действие противоракового лекарственного средства при раке с экспрессией ВСКР. Более того, было показано, что производное дифенилакрилонитрила улучшает биодоступность противоракового лекарственного средства и улучшает эффективность химиотерапии рака.

Claims (5)

1. Производное дифенилакрилонитрила, представленное формулой (1), или его соль в качестве ин- 31 009048 гибитора белка резистентности рака молочной железы ¥1 (1а) где Х1 в кольце А является атомом водорода, гидроксильной группой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ЫНСОСН3), С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой или С1-С8-алкоксигруппой;
Х2 является атомом водорода, гидроксильной группой, С1-С8-алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-№НСОСН3), С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой, метилендиоксигруппой или С1-С4-алкильной группой;
Х3 является атомом водорода, гидроксильной группой, С2-С8-ацилоксигруппой, С1-С8алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-ДНСОСН3). цианогруппой, формильной группой (-СНО), -СООГО (ГО - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -О(СН2)ПСООК2 (п - 1-7; ГО - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -ООССН2СН2СООК3 (ГО - атом водорода, С1-С4-алкил, (2)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил, гликопиранозильная группа), С2-С8-галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, фосфатной группой (-ОР(О)(ОН)2) и ее солью, сульфатной группой (-О8О3Н) и ее солью, гликопиранозильной группой и ее солью, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой или метоксиэтоксиметоксигруппой,
Υ1 в кольце В является атомом водорода, С2-С8-ацилоксигруппой, трифторметильной группой или С1-С8-алкоксигруппой;
Υ2 является атомом водорода, гидроксильной группой, С2-С8 ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой, -СООГО (ГО - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -О(СН2)пСООК2 (п - 1-7; ГО - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -ООССН2СН2СООК3 (ГО - атом водорода, С1-С4-алкил, (Ζ)-2-(3,4диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил, гликопиранозильная группа), С2-С8галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, фосфатной группой (-ОР(О)(ОН)2) или ее солью, сульфатной группой (-О8О3Н) или ее солью, гликопиранозильной группой и ее солью, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой или С1-С8-алкоксигруппой.
2. Производное дифенилакрилонитрила, представленное формулой (1), или его соль в качестве ингибитора белка резистентности рака молочной железы
Υ) (1а) где Х1 в кольце А является атомом водорода, гидроксильной группой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-№НСОСН3), С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой или С1-С8-алкоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой или С2-С8-алкоксигруппой;
Х2 является атомом водорода, гидроксильной группой, С1-С8-алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, ацетиламиногруппой (-№НСОСН3), С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой, метилендиоксигруппой или С1-С4-алкильной группой;
Х3 является атомом водорода, гидроксильной группой, С2-С8-ацилоксигруппой, С1-С8алкоксигруппой, атомом галогена, нитрогруппой, аминогруппой, ацетиламиногруппой (-№НСОСН3), цианогруппой, формильной группой (-СНО), -СООГО (В1 - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -О(СН2)пСООВ2 (п - 1-7; ГО - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -ООССН2СН2СООВ3 (ГО - атом водорода, С1-С4-алкил, ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил, гликопирано
- 32 009048 зильная группа), С2-С8-галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, фосфатной группой (-ОР(О)(ОН)2) и ее солью, сульфатной группой (-О8О3Н) и ее солью, гликопиранозильной группой и ее солью, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой или метоксиэтоксиметоксигруппой,
Υ1 в кольце В является атомом водорода, С2-С8-ацилоксигруппой, трифторметильной группой или С1-С8-алкоксигруппой;
Υ2 является атомом водорода, гидроксильной группой, С2-С8-ацилоксигруппой, метоксиэтоксиметоксигруппой, -СООЯ1 (Я1 - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -О(СН2)ПСООЯ2 (п - 1-7; Я2 - атом водорода, С1-С4-алкильная группа), -ООССН2СН2СООЯ3 (Я3 - атом водорода, С1-С4-алкил, (Ζ)-2-(3,4диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил, гликопиранозильная группа), С2-С8-галогенацилоксигруппой, метилендиоксигруппой, фосфатной группой (-ОР(О)(ОН)2) или ее солью, сульфатной группой (-О8О3Н) или ее солью, гликопиранозильной группой и ее солью, фосфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, сульфатным сложным эфиром гликопиранозильной группы и солью сложного эфира, пиперидинопиперидинокарбонилоксигруппой или С1-С8алкоксигруппой.
3. Производное дифенилакрилонитрила по п.1 или 2 или его соль в качестве агента для преодоления резистентности к противораковым лекарственным средствам или агента, улучшающего действие противоракового лекарственного средства.
4. Производное дифенилакрилонитрила по п.1 или 2 или его соль в качестве противоракового лекарственного средства для лечения рака, причем указанное лекарственное средство содержит противораковое лекарственное средство, которое может служить в качестве субстрата для белка резистентности рака молочной железы, и производное дифенилакрилонитрила по п.1 или 2 или его соль.
5. Производное дифенилакрилонитрила или его соль, выбранное из группы, включающей в себя следующие соединения:
(Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенил[1,4']бипиперидинил-1'-карбоксилат;
4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилацетат; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил;
(Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-гидроксифенил)акрилонитрил;
(Ζ)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)акрилонитрил;
^)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидрокси-2-метоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-этокси-4-гидроксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(4-бутоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
^)-3-(4-гидроксифенил)-2-(3,4,5-триметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил; 4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензонитрил;
^)-3-(2,3-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-3-(2,4-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-3-(2,5-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; (Ζ)-3-(3,4-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил;
^)-3-(3,5-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил;
^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,4-трифторфенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,5-трифторфенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,3,6-трифторфенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2,4,5-трифторфенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3,4,5-трифторфенил)акрилонитрил; ^)-3-(2,6-дифторфенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-нитрофенил)акрилонитрил;
^)-3-(4-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; этил-[4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенокси]ацетат; метил-4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]бензоат; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-нитрофенил)акрилонитрил;
^)-3-(4-хлор-3 -нитрофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-фтор-5-нитрофенил)акрилонитрил; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-этокси-3-нитрофенил)акрилонитрил; 4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилметилсукцинат; 4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенилэтилсукцинат; бис{4-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил}сукцинат; ^)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-в-О-глюкопиранозилфенил)акрилонитрил;
- 33 009048 (Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3-нитрофенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(6-нитробензо[1,3]диоксол-5-ил)акрилонитрил;
(Х)-3-(3,4-диметоксифенил)-2-[4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил;
(Х)-2-(3,5-бис(трифторметил)фенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
(Е)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидроксифенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-3-мальтозилфенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-этокси-5-нитрофенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидрокси-4-нитрофенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-3-мальтотриозилфенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фтор-2-гидроксифенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[3-фтор-4-(2-метоксиэтоксиметокси)фенил]акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)акрилонитрил;
моно-{4-[(Х)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенил} фосфат;
4-[(Ζ)-1 -циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенилацетат;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-формилфенил)акрилонитрил;
4-[(Х)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-этоксифенилацетат;
4-[(Ζ)-1 -циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-фторфенилацетат;
4-[(Х)-2-циано-2-(3,4,5-триметоксифенил)винил]фенилацетат;
этил-7-[4-[(Х)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенокси]гептаноат;
4-[(Х)-1-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил-8-бромоктаноат;
(Х)-3-(3-аминофенил)-2-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил;
моно-{4-[(Х)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-метоксифенил} фосфат;
моно-{4-[(Х)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенил} фосфат;
моно-{4-[(Х)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]-2-метоксифенил} фосфат;
Ы-[3-[^)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил]фенил] ацетамид;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(6-фосфо-в-П-глюкопиранозил)фенил]акрилонитрил;
моно-{4-[(Х)-2-циано-2-(3,4-диметоксифенил)винил] фенил }сульфат;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-[4-(6-фосфо-в-П-глюкопиранозил)фенил]акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(2-гидрокси-5-нитрофенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фтор-3-нитрофенил)акрилонитрил;
(Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-гидрокси-4,5-диметоксифенил)акрилонитрил и (Х)-2-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-гидрокси-3,5-диметоксифенил)акрилонитрил.
- 34 009048
1 2 3 4 5 6 £ £
--------------- £ о
Α549/8Ν-38 ω Ξ
О
Фиг. 2
4-ВСРР
4- 1УЮР1
4- МРР1
4- МРР2
4- МРРЗ
4- СЗРОН
ВСРР
Фиг. 3
А549 Α549/3Ν-38-4
- 35 009048
Фиг. 4
Митоксантрон (мкг/мл) '·— А549: 0 мкг/мл Соединение 1
А549; 0,5 мкг/мл Соединение 1 -О— А549/5М-ЗВ“4; 0 мкг/мл Соединение 1 —ГО Α549/δΝ-30-4: 0.005.мгайилСоединение 1 “ώ— Λ549/εΝ-38“4: 0.05 мкг/тил Соединение 1
-О~ Α549/5Ν-38-4: 0.5 мкг/мл Соединение 1
Фиг. 5
- 36 009048
Рост клеток (%) Р0СТ клеток (%) _ Рост клеток (%)
Фиг. 6
EA200501247A 2003-02-04 2004-02-03 Ингибитор белка резистентности рака молочной железы (bcrp) EA009048B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003026856 2003-02-04
PCT/JP2004/001067 WO2004069243A1 (ja) 2003-02-04 2004-02-03 乳癌耐性蛋白（ｂｃｒｐ）阻害剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501247A1 EA200501247A1 (ru) 2006-02-24
EA009048B1 true EA009048B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=32844154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501247A EA009048B1 (ru) 2003-02-04 2004-02-03 Ингибитор белка резистентности рака молочной железы (bcrp)

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7371773B2 (ru)
EP (1) EP1591117A4 (ru)
JP (1) JPWO2004069243A1 (ru)
KR (1) KR20050096954A (ru)
CN (1) CN1744892A (ru)
AU (1) AU2004210259B2 (ru)
BR (1) BRPI0407264A (ru)
CA (1) CA2515174A1 (ru)
EA (1) EA009048B1 (ru)
IL (1) IL169913A0 (ru)
MX (1) MXPA05008298A (ru)
NO (1) NO20053956L (ru)
PL (1) PL378073A1 (ru)
TW (1) TW200505433A (ru)
WO (1) WO2004069243A1 (ru)
ZA (1) ZA200505988B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1368306B1 (en) * 2001-01-18 2013-01-16 Welichem Biotech Inc. Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
EP1591117A4 (en) 2003-02-04 2006-04-26 Yakult Honsha Kk BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN INHIBITOR (BCRP)
US7282339B2 (en) * 2003-09-17 2007-10-16 Invitrogen Corporation Competitive immunoassay
KR101424997B1 (ko) 2005-03-30 2014-07-31 가부시키가이샤 야쿠르트 혼샤 Ｂｃｒｐ／ａｂｃｇ２ 저해제
EP2218719A4 (en) * 2007-12-03 2012-01-11 Yakult Honsha Kk INHIBITOR OF ABCG2
US8802702B2 (en) * 2009-01-15 2014-08-12 The General Hospital Corporation Compounds for reducing drug resistance and uses thereof
FR2941456B1 (fr) * 2009-01-26 2011-03-04 Univ Claude Bernard Lyon Nouveaux composes de type azapeptide ou azapeptidomimetrique inhibiteurs de bcrp et/ou p-gp.
WO2011163466A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Regulation of skin pigmentation by neuregulin-1 (nrg-1)
CN105503652B (zh) * 2015-12-30 2017-12-05 延边大学 含氰基白藜芦醇类似物及其制备方法和用途
WO2021215517A1 (ja) 2020-04-22 2021-10-28 ネオファーマジャパン株式会社 新型コロナウイルス感染症（ｃｏｖｉｄ－１９）の治療及び／又は予防剤

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019746A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Orion-Yhtymä Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
EP0640586A1 (en) * 1993-03-10 1995-03-01 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof
EP0641767A1 (en) * 1993-09-08 1995-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them
WO1999007668A1 (en) * 1994-04-25 1999-02-18 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
WO1999040056A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 De Montfort University Hydroxylation activated prodrugs

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3151148A (en) * 1964-09-29 Cyano stilbene hypocholesterolemic
JP2799101B2 (ja) * 1992-03-04 1998-09-17 シャープ株式会社 有機非線形光学材料
JP3144662B2 (ja) * 1993-08-05 2001-03-12 森永乳業株式会社 スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途
JP3180127B2 (ja) * 1993-03-10 2001-06-25 森永乳業株式会社 スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途
US5731353A (en) * 1993-09-08 1998-03-24 Ajinomoto Co., Inc. Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TW334418B (en) * 1995-03-07 1998-06-21 Ajinomoto Kk Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions
JP3163391B2 (ja) * 1995-03-07 2001-05-08 味の素株式会社 スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤
ES2267255T3 (es) * 1998-04-03 2007-03-01 Ajinomoto Co., Inc. Agentes antitumorales.
EP1141382A4 (en) * 1999-01-08 2003-01-08 Bristol Myers Squibb Co PROKARYOTIC SYSTEM FOR MONITORING PROTEASE ACTIVITIES
EP1591117A4 (en) 2003-02-04 2006-04-26 Yakult Honsha Kk BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN INHIBITOR (BCRP)

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019746A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 Orion-Yhtymä Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
EP0640586A1 (en) * 1993-03-10 1995-03-01 Morinaga Milk Industry Co., Ltd. Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof
EP0641767A1 (en) * 1993-09-08 1995-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Cytotoxic stilbene derivatives and pharmaceutical composition containing them
WO1999007668A1 (en) * 1994-04-25 1999-02-18 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
WO1999040056A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 De Montfort University Hydroxylation activated prodrugs

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GILBERT, J. et al.: "Study of the effects of basic di- and tri-phenyl derivatives on malignant cell proliferation: an example of the application of correspondence factor analysis to structure-activity relationships (SAR)", Quantitative Structure-Activity Relationships, 1994, Vol.13, No.3, pages 262 to 274; in particular, compounds 36, 42, 43 *
OHSUMI, K. "Novel combretastatin analogues effective against murine solid tumors: design and structure-activity relationships",. Journal of Medical Chemistry, 1998, Vol.41, No.16, pages 3023 to 3032 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2004069243A1 (ja) 2004-08-19
US20060128636A1 (en) 2006-06-15
KR20050096954A (ko) 2005-10-06
EP1591117A4 (en) 2006-04-26
TW200505433A (en) 2005-02-16
AU2004210259B2 (en) 2008-12-11
NO20053956L (no) 2005-10-26
PL378073A1 (pl) 2006-02-20
CN1744892A (zh) 2006-03-08
JPWO2004069243A1 (ja) 2006-05-25
AU2004210259A1 (en) 2004-08-19
EA200501247A1 (ru) 2006-02-24
BRPI0407264A (pt) 2006-01-31
ZA200505988B (en) 2006-12-27
NO20053956D0 (no) 2005-08-25
CA2515174A1 (en) 2004-08-19
EP1591117A1 (en) 2005-11-02
US7371773B2 (en) 2008-05-13
MXPA05008298A (es) 2005-09-20
IL169913A0 (en) 2007-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4350705A (en) Cyclohexane derivatives, process for preparation thereof and medicines containing these cyclohexane derivatives
EP3459925B1 (en) Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
JP4642226B2 (ja) ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグ
CS273314B2 (en) Method of polycyclic aromatic alkanol derivatives preparation
TW200906384A (en) Amine compounds and pharmaceutical use thereof
WO2007140662A1 (fr) Dérivés combrétastatine contenant une fonction fluoroalkyloxy, leur préparation et leur utilisation
EA009048B1 (ru) Ингибитор белка резистентности рака молочной железы (bcrp)
EP1515940A2 (en) Aminoalkoxy-functional chalcones
CN109467549B (zh) 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途
WO2009147217A1 (fr) Dihydro iso ca-4 et analogues : puissants cytotoxiques, inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
WO2014008838A1 (zh) 芳基取代甲基连接的双吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用
JP5250876B2 (ja) エトキシコンブレタスタチンとそのプロドラッグの製造方法及び用途
AU650429B2 (en) Novel aryloxy alcoyl benzenes, processes for their preparation as well as the pharmaceutical compositions containing them
US6225352B1 (en) Low molecular weight dendritic compounds as pharmaceutical agents
CN111655685B (zh) 噻吩衍生物及其用途
CN110240539B (zh) 一种氟取代二苯乙烷类化合物及制备方法和应用
WO1992019585A1 (fr) Derive de triphenylethylene et preparation pharmaceutique contenant celui-ci
CA2283257A1 (en) Phenylpropenone compounds and medicines containing the same
CN108586426B (zh) 一种烷氧基联苯/查尔酮杂合类化合物、其制备方法及医药用途
US5883129A (en) Hydroxylated anthranilic acid derivatives
WO2015090216A1 (zh) 6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法、包含其的药物组合物及它们的用途
WO2021200824A1 (ja) 新規キサンテノン誘導体
TW580496B (en) Imidazole derivative and medicine comprising the same as active ingredient
KR20010103188A (ko) 3-하이드록시크로멘-4-온 구조를 갖는 ｃｄｋ 저해제
JP2010070452A (ja) 新規トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体とその用途