JP2010070452A - 新規トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体とその用途 - Google Patents

Abstract

【課題】悪性腫瘍に対して広い抗癌スペクトルを持ち、且つ重篤な副作用がない優れた抗腫瘍効果を示す抗腫瘍剤が望まれている。
【解決手段】
下記一般式（１）

［式中、Ｘ１からＸ５は各々独立に水素原子若しくは水酸基を示し、且つ、少なくとも一つの基は水酸基を示し、Ｘ６は水素原子若しくは水酸基を示す］
で表されるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分とする抗腫瘍剤等に関する。

悪性腫瘍とは正常の生体機構からはずれて生体内で増殖を続け、治療をしなければ宿主の死を招くような細胞群である。悪性腫瘍の治療には、外科的な切除、放射線照射、ホルモン療法又は化学療法等があり、特に悪性固形腫瘍の治療においては外科的手術が第一選択となっている。放射線療法、ホルモン療法および化学療法は、手術前又は手術後の補助療法あるいは手術による治療が不可能と判断された悪性固形腫瘍の治療に用いられるのが一般的である。ホルモン療法や化学療法等により、手術で切除する範囲を狭めたり、又、手術によって切除しきれない腫瘍を縮小・消失させ再発を予防したりする。しかしながら、手術は癌患者に対して肉体的・精神的な苦痛を与え、更に、腫瘍が転移していれば切除は広範囲にわたることとなり手技的にも困難を極めているのが現状である。化学療法が悪性固形腫瘍に対して主たる治療方法ではないのは、重篤な副作用がなく、且つ臨床上有効な抗腫瘍剤が事実上存在しなかったからである。

一方、非特許文献１には中枢神経系に作用を持つシンノリン誘導体が、非特許文献２にはモノアミンオキシダ−ゼ阻害作用を有するシンノリン誘導体が、非特許文献３にはシンノリン誘導体の合成や反応が記載されている。しかしながら、下記一般式（１）で表されるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体についてはこれら文献には記載が無く、又、トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体が抗腫瘍作用を有することも記載されていない。

又、特許文献１および特許文献２には抗腫瘍作用を有するトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体が記載されているが、下記一般式（１）で表される水酸基で置換されたトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体は記載が無く、その抗腫瘍活性も明らかではない。
国際公開第２００４／０５２８６６号パンフレット 国際公開第２００５／１２１１０５号パンフレット Ｒａｓｈｍｉ Ｋ．Ｓｈａｈ ｅｔ ａｌ．、Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ Ａｃｔｉｖｅ ５−Ｏｘｏ−１，４，５，６，７，８−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏｃｉｎｎｏｌｉｎｅｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７６、ｖｏｌ．１９、ｐ．５０８−５１１ Ａｎｇｅｌｏ Ｃａｒｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ Ｏｘｉｄａｓｅ−Ｂ ｂｙ Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ Ｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ ａｎｄ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ：Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８、ｖｏｌ．４１、ｐ．３８１２−３８２０ Ｋ．Ｎａｇａｒａｊａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＆ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ４，６，７，８−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−５（１Ｈ）−ｃｉｎｎｏｌｉｎｏｎｅｓ、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６、ｖｏｌ．２５Ｂ、ｐ．６９７−７０８

上記のように化学療法が悪性固形腫瘍に対して主たる治療方法ではないことの理由は、悪性固形腫瘍に対する広い抗癌スペクトルを持ち、且つ重篤な副作用がない有効な抗腫瘍剤が少ないからである。従って、悪性固形腫瘍に対して優れた抗腫瘍効果を示す抗腫瘍剤が望まれている。

上記課題を解決するために鋭意検討した結果、本発明者等は新規トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体およびその薬学的に許容し得る塩を見出し、それが抗腫瘍活性を有することを見出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、
１）下記一般式（１）

［式中、Ｘ１からＸ５は各々独立に水素原子若しくは水酸基を示し、且つ、少なくとも一つの基は水酸基を示し、Ｘ６は水素原子若しくは水酸基を示す］
で表されるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩；

２）Ｘ１が水酸基、Ｘ２からＸ６が各々独立に水素原子若しくは水酸基である上記１）記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩；
３）Ｘ１が水素原子、Ｘ２が水酸基、Ｘ３からＸ６が各々独立に水素原子若しくは水酸基である上記１）記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩；
４）Ｘ１およびＸ２が水素原子、Ｘ３からＸ５の少なくとも一つの基が水酸基である上記１）記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩；

５）一般式（１）で表される化合物が
３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール
７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−４，５−ジオール
７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオール
７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオール
７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール
７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６，７−トリオール
である上記１）記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩；

６）上記１）〜５）のいずれか一項に記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤；
７）上記１）〜５）のいずれか一項に記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤；
に関する。

本発明により、腫瘍の発生の予防又は治療の際に有効に使用し得る新規なトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩、および、トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される。

本発明は、上記一般式（１）［式中、Ｘ１からＸ５は各々独立に水素原子若しくは水酸基を示し、且つ、少なくとも一つの基は水酸基を示し、Ｘ６は水素原子若しくは水酸基を示す］で表されるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩である。
中でも、一般式（１）のＸ１が水酸基、Ｘ２からＸ６が各々独立に水素原子若しくは水酸基である化合物；Ｘ１が水酸基、Ｘ２からＸ６が各々独立に水素原子若しくは水酸基である化合物；Ｘ１およびＸ２が水素原子、Ｘ３からＸ５の少なくとも一つの基が水酸基でＸ６が水素原子若しくは水酸基である化合物が好ましい。
一般式（１）で表される化合物に立体異性体が存在する場合にはそれら全ての異性体が本発明に含まれる。
一般式（１）で表される化合物としては、例えば、以下の表１に示す化合物が挙げられる。

［表１］

中でも、３−（２−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−４，５−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６，７−トリオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６，８−トリオール、７−ヒドロキシメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７，８−トリオール、７−ヒドロキシメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオール、７−ヒドロキシメチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール、３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオール、３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオール、３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール、７−ヒドロキシメチル−３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール、３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオール、３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオール、３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール、７−ヒドロキシメチル−３−（２−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール、３−（２，３−ジヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オールが好ましく、３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−４，５−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール、７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６，７−トリオールが特に好ましい。

上記一般式（１）で表される化合物が不斉炭素を有する場合には、それらの化合物は光学活性体あるいはラセミ体として存在するが、本発明には光学活性体あるいはラセミ体、それらの混合物等が包含される。更に、上記一般式（１）で表される化合物の水和物又は溶媒和物も本発明に含まれる。

本発明における生理学的に許容される塩とは、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。なお、これらの塩は通常の造塩反応に付すことにより容易に調製される。

本発明には、上記のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体を有効成分とする細胞増殖阻害剤および抗腫瘍剤が含まれる。
本発明の細胞増殖阻害剤および抗腫瘍剤は、トリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を、単独又は賦形剤あるいは担体と混合し、懸濁液、乳剤、注射剤、吸入剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、経口用液剤、座剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、軟膏剤、経粘膜液剤、経粘膜添付剤等の製剤として、経口的に又は非経口的に投与される。賦形剤又は担体等の添加剤としては薬剤学的に許容されるものが選ばれ、その種類および組成は投与経路や投与方法により適宜決定される。例えば、注射剤の場合、食塩、グルコ−スやマンニト−ル等の糖類が望ましく、経口剤の場合、でんぷん、乳糖、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム等が望ましい。所望に応じて上記製剤中に助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝液又はその他の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

製剤中における本発明のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩の含量は製剤により種々異なるが、通常０．１〜１００重量％、好ましくは１〜９８重量％である。例えば、注射剤の場合には、通常０．１〜３０重量％程度、好ましくは１〜１０重量％程度がよい。添加剤とともに錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられる経口剤の場合には、通常５〜１００重量％、好ましくは２５〜９８重量％である。
又、投与量は、患者の年令、性別、体重、症状、治療目的等により決定されるが、通常、非経口投与で０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度、経口投与では０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ／日程度、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与すればよい。

本発明のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体あるいはその原料となる化合物は、例えば、特許文献１に記載されている方法を適用して合成可能であり、又、下記の実施例にも合成例を示すがこれらに特に限定されるものではない。

合成方法の一つを例示する。下記一般式（２）で表されるα−ハロゲノ置換アセトフェノン誘導体は、東京化成（株）等から購入可能な化合物もあり、又、市販又は公知文献に準じた製法で入手容易なアセトフェノン誘導体を、ハロゲン化剤として、Ｎ−ハロゲノスクシンイミド、あるいは臭素、ヨウ素等のハロゲン単体若しくは過臭化臭化ピリジニウムのような塩等を用いトルエン、テトラヒドロフラン等の反応溶媒中で室温から加熱還流下の条件で反応させることで容易にハロゲン化することにより調製することもできる。

［式中、Ｅはハロゲン原子を示し、Ｘは水素原子あるいは保護されていてもよい水酸基を示す。］

一方、下記一般式（５）で表される１，３−シクロヘキサンジオン誘導体には購入可能な化合物もあるが、必要に応じて下記スキームに従い、メチルビニルケトン誘導体（３）とマロン酸エステル誘導体（４）をナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシドあるいは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物の存在下、水、メタノール、エタノール等の溶媒中で室温から加熱還流下の条件で反応させることにより調製される。

［式中Ｒは低級アルキル基を示し、Ｘ’は水素原子あるいは保護されていてもよい水酸基を示す。］

又は、以下のように、レゾルシノール誘導体（６）をメタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で白金、パラジウム等の触媒存在下水素添加することにより調製することも可能である。

［式中Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］

上記の一般式（５）の化合物と上記の一般式（２）の化合物をジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の有機溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基存在下、室温から加熱還流下の条件で反応させ、下記一般式（７）で表される化合物へ導く。

［式中、Ｘ、Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］

一般式（７）で表される化合物をメタノール、エタノール等の有機溶媒中トリエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、塩酸ヒドラジンと室温から加熱還流下の条件で反応させ、一般式（８）で表される４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オン誘導体を得る。

［式中、Ｘ、Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］

次いで該化合物に、例えば、パラジウム、白金等の金属触媒存在又は非存在下、ピリジン、トリエチルアミン、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒中で加熱還流することによる酸化、アセトン、メタノール、テトラヒドロフランあるいはそれらの混合溶媒中、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン等の酸化剤による酸化に付し、下記一般式（９）で表わされる化合物を得る。

［式中、Ｘ、Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］

更に、一般式（９）で表される化合物をテトラヒドロフラン、メタノール、エタノール等の有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムあるいはリチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド等の還元剤を氷冷下から室温で反応させ一般式（１０）で表される化合物へと導くことができる。

［式中、Ｘ、Ｘ’は上記と同じ意味を示す。］

一般式（１０）で表される化合物を、必要に応じて水酸基の脱保護を行い、本発明のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体を製造し得る。更に、一般式（１０）で表される化合物に公知の反応を応用して本発明の誘導体へ導くこともできる。例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン、二クロム酸カリウム等の酸化剤による直接酸化によりＮ−オキシド化合物、あるいはカルボニル基や水酸基が導入された化合物とし、必要に応じて転移反応や還元反応に付して水酸基を導入する方法、脱水等によって得られるオレフィン体あるいはそのエポキシ化物をハロヒドリン反応、ヒドロホウ素化反応や加水分解反応等に付し水酸基を導入する方法等により、次いで必要に応じて水酸基等の脱保護を行うことにより、本発明の上記一般式（１）で表されるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体へ導くことができる。

又、特許文献１および２等に記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体を酵素等を用いた変換や生物体に投与しその代謝物として得ることにより本発明のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体へ導くことも可能である。

得られた反応混合物から目的物を単離、精製するには、定法による溶媒抽出、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等が適宜用いられる。

以下、実施例として本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
本実施例において、ＥＳＩとはＥｌｅｃｔｒｏｎ Ｓｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎの略であり、分子量測定におけるイオン化法の１つであり、ＰＯＳは正イオン、ＮＥＧは負イオンを測定することを意味する。

実施例１ （５，７−ｃｉｓ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオールの合成（化合物Ｎｏ．１、２）
特許文献１に記載されている方法で調製されるｃｉｓ−７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ−ル（４３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、氷冷下、無水トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、そのまま２時間攪拌した。原料が消失したことを確認した後、反応液を減圧濃縮して得られる残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間反応させた。反応液に水（５ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え分液し、得られた有機層を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し得られる有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１）で精製し目的化合物として低極性成分（１８３．０ｍｇ、４２．３％）および高極性成分（１５０．０ｍｇ、３４．７％）を白色結晶として得た。

低極性成分（化合物Ｎｏ．１）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤ_３ＯＤ）
１．２９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．５９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、
１．９６−２．０９（１Ｈ、ｍ）、
２．２５（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２．８、１２．８Ｈｚ）、
４．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、
４．８８−５．００（１Ｈ、ｍ）、
７．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．２３（１Ｈ、ｓ）、
８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．４２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

高極性成分（化合物Ｎｏ．２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤ_３ＯＤ）
１．２４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
１．８７−１．９８（１Ｈ、ｍ）、
１．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
２．０１−２．１２（１Ｈ、ｍ）、
４．７６−４．８０（１Ｈ、ｍ）、
４．８７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、
７．７７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、
８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．４３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例２ （５，７−ｔｒａｎｓ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオールの合成（化合物Ｎｏ．３、４）
実施例１におけるｃｉｓ−７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ−ルの替わりにｔｒａｎｓ体（４５．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を原料に用い、実施例１と同様に処理することで、目的化合物として低極性成分（４．０ｍｇ、８．７％）および高極性成分（１０．０ｍｇ、２１．８％）を白色結晶として得た。

低極性成分（化合物Ｎｏ．３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤ_３ＯＤ）
１．１０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
１．８１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、９．２、１４．１Ｈｚ）、
２．０３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝３．７、５．９、１４．１Ｈｚ）、
２．１７−２．３０（１Ｈ、ｍ）、
４．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
４．７５−４．８６（１Ｈ、ｍ）、
７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
８．１０（１Ｈ、ｓ）
８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

高極性成分（化合物Ｎｏ．４）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤ_３ＯＤ）
１．１１（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
１．７１（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝３．４、１３．９Ｈｚ）、
２．０８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、１１．９、１４．１Ｈｚ）、
２．２０−２．３３（１Ｈ、ｍ）、
４．８６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、
７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．１２（１Ｈ、ｓ）
８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１ ５−クロロ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
特許文献１に記載されている方法で調製される７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ−ル（８３５．９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液中に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩反応させた。反応終了後、１規定塩酸（３ｍＬ）を加え反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）および蒸留水（１０ｍＬ）を加え分液した。得られた有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的化合物（７９０．０ｍｇ、８９．０％）を黄色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．１８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．９５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝４．４、１１．５、１４．７Ｈｚ）、
２．３２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．７、４．６、１４．７Ｈｚ）、
２．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１８．０Ｈｚ）、
３．５１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．７、４．８、１７．８Ｈｚ）、
５．３０−５．３３（１Ｈ、ｍ）、
７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例２ ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロシンノリンの合成
参考例１で得られた５−クロロ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン（７６０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（２３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で炭酸カリウム（９６５ｍｇ、６．９８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下３時間反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え濾過した有機層を減圧濃縮して目的化合物（６３２．０ｍｇ、９３．４％）を茶褐色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．２２（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
２．８１−２．９２（１Ｈ、ｍ）、
３．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．７、１６．０Ｈｚ）、
６．３２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３．７，９．５Ｈｚ）、
６．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８、９．５Ｈｚ）、
７．４１（１Ｈ、ｓ）、
７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３０（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例３ （５，６−ｃｉｓ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオールの合成（化合物Ｎｏ．５、６）
過ヨウ素酸ナトリウム（６９８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を蒸留水（１．６４ｍｌ）に懸濁させ、２規定硫酸（０．４３ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。氷冷下、０．１ｍｏｌ塩化ルテニウム水溶液（０．２１８ｍＬ）を加え、５分攪拌した後、酢酸エチル（３ｍＬ）およびアセトニトリル（６ｍＬ）を加え更に１０分攪拌した。反応液に、参考例２で得られた７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロシンノリン（６３２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液を加え、氷冷下、１時間反応させた。酢酸エチル（１５ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝１５／１）で精製し、目的化合物として低極性成分（４５．０ｍｇ、６．３％）および高極性成分（３０．０ｍｇ、４．２％）を白色結晶として得た。

低極性成分（化合物Ｎｏ．５）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．１８（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
２．４２−２．４９（１Ｈ、ｍ）、
２．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、
２．８７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１７．８Ｈｚ）、
３．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、１７．７Ｈｚ）、
３．５２（１Ｈ、ｂｒｓ）、
３．９２−４．０１（１Ｈ、ｍ）、
４．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、
７．６２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．０３（１Ｈ、ｓ）、
８．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．３０（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

高極性成分（化合物Ｎｏ．６）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．３０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、
２．１６−２．２７（１Ｈ、ｍ）、
２．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、
３．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１８．１Ｈｚ）、
３．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
３．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１７．９Ｈｚ）、
４．１６（１Ｈ、ｓ）、
４．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例３ ３−ヒドロキシ−５−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］シクロヘキサ−２−エノンの合成
窒素雰囲気下、３−トリフルオロメチルフェニル酢酸（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）および５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１．５１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した後、室温で更に終夜反応させた。反応終了後、反応液を冷却して生じる結晶を濾別し、得られた有機層を５％炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をアセトニトリル（４１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６ｍＬ）およびアセトンシアンヒドリン（０．１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、１規定塩酸を加えｐＨを２に調整する。分液後、有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し目的化合物（３．６５ｇ、７７．０％）を白色結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．１０（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、
２．１６−２．３０（３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
２．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．０、１７．９Ｈｚ）、
２．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．０、１２．５Ｈｚ）、
２．６９−２．７６（１Ｈ、ｍ）、
４．４４（１Ｈ，ｓ）、
７．４０−７．５５（４Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３１３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例４ ６−メチル−３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾリ−４−オンの合成
参考例３で得られた３−ヒドロキシ−５−メチル−２−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセチル］シクロヘキサ−２−エノン（３．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（７９４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（６３９ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間反応した。不溶物を濾別し、減圧濃縮後得られた残渣に酢酸エチル（１４０ｍＬ）および蒸留水（１００ｍＬ）を加え、更に、２規定塩酸を加えてｐＨを２に調整し分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し目的化合物（３．１３ｇ、８９．０％）を黄色オイルとして得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．１９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
２．２４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２，１６．３Ｈｚ）、
２．３９−２．５２（１Ｈ、ｍ）、
２．４９−２．５９（１Ｈ、ｍ）、
２．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１，１７．６Ｈｚ）、
３．０５−３．１４（１Ｈ、ｍ）、
４．２６（２Ｈ、ｓ）、
７．４０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、
７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
７．６２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３１０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例５ ６−メチル−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾリ−４−オンの合成
参考例４で得られた６−メチル−３−（３−トリフルオロメチルベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾリ−４−オン（２．８ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の酢酸（２３ｍＬ）溶液に、二クロム酸ナトリウム二水和物（８．３６ｇ、２８．０５ｍｍｏｌ）を加え３時間加熱還流した。反応液に、蒸留水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え抽出し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し目的化合物（３４５ｍｇ、１１．８％）を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
２．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２、１６．３Ｈｚ）、
２．５２−２．６３（１Ｈ、ｍ）、
２．６５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝０．９，３．８，１６．１Ｈｚ）、
２．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８、１７．８Ｈｚ）、
３．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１７．２Ｈｚ）、
７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．２８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例６ １−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−シクロヘキサ−１−エンイル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エタン−１，２−ジオンの合成
参考例５で得られた６−メチル−３−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾリ−４−オン（９５１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に蒸留水（１ｍＬ）を加え、窒素置換した後に、酸化白金（４２ｍｇ）を加えた。反応系内を水素で置換し、室温で４０分間水素添加反応を行った。反応終了後触媒を濾別し、溶媒を減圧濃縮して得られる残渣にエタノール（１４ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加え室温で２６時間反応した。蒸留水（１００ｍＬ）および５規定塩酸を加え、ｐＨを２．５に調整した。酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加え、抽出した有機層を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／２）で精製し目的化合物（５４８ｍｇ、５７．１％）を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ＝３／１）
１．０９（３Ｈ，ｂｒｓ）、
２．１６−２．３４（３Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
２．５６（２Ｈ、ｂｒｓ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、
７．５６（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
７．７７（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．９５（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．０４（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例７ ４−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例６で得られた１−（２−ヒドロキシ−４−メチル−６−オキソ−シクロヘキサ−１−エンイル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−エタン−１，２−ジオン（５４８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（０．０９２ｍＬ）を加え、室温で４時間反応させた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン＝３／１〜２／１）で精製した。得られた中間体に４規定塩化水素／ジオキサン（３ｍＬ）を加え、室温で１５分間反応した。反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／アセトン＝３／１〜１／１）で精製し目的化合物（１３１ｍｇ、２４．２％）を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ＝１／１）
１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
２．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７、１６．１Ｈｚ）、
２．３７−２、５０（１Ｈ、ｍ）、
２．６３−２．７２（１Ｈ、ｍ）、
２．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．５、１６．８Ｈｚ）、
２．９５−３．０４（１Ｈ、ｍ）、
７．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３７（１Ｈ、ｓ）

^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３＋ＣＤ_３ＯＤ＝１／１）
２０．９５、２８．９５、３４．１０、４７．３４、１１７．８１，１２６．５３、１２６．８９、１２９．１６、１３０．７４、１３３．１０、１３４．９４、１５７．７０、１５９．２６、１６８．７０、１９６．００
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例４ ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−４，５−ジオールの合成（化合物Ｎｏ．１１）
参考例７で得られた４−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オン（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分反応させた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル（１５ｍＬ）および１規定硫酸水素カリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、有機層を抽出し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し目的化合物（７２ｍｇ、６８．９％）を結晶として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．１６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．４８（１Ｈ、ｍ）、
２．２７−２．３５（１Ｈ、ｍ）、
２．４３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、１１．４、１６．５Ｈｚ）、
２．６３（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．５、４．８、１６．７Ｈｚ）、
５．０６−５．１０（１Ｈ、ｍ）、
７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、
７．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．３０−８．３５（２Ｈ、ｃｏｍｐｌｅｘ）、
１０．２−１０．６（１Ｈ、ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例８ （５，７−ｃｉｓ）−５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
特許文献１に記載されている方法で調製される（５，７−ｃｉｓ）−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オ−ル（３５８０ｍｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を氷冷下、ピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４．５ｍＬ）を加え２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し目的化合物を（４１００．０ｍｇ）得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例９ （５，７−ｃｉｓ）−５−アセチルオキシ−７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
参考例８で得られた（５，７−ｃｉｓ）−５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン（４１００ｍｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を氷冷下、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した後、メタ−クロロ過安息香酸（３３００ｍｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応液にジクロロメタン（２００ｍＬ）と飽和重曹水（１００ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的化合物を（４１２０．０ｍｇ）得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．２３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、
１．４７（１Ｈ、ｍ）、
２．１０（１Ｈ、ｍ）、
２．２５（３Ｈ、ｓ）、
２．３２（１Ｈ、ｍ）、
２．４６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１９．２Ｈｚ）、
３．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、１９．２Ｈｚ）、
５．９９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．６、１０．８Ｈｚ）、
７．３５（１Ｈ、ｓ）、
７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．２２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１０ （５，７−ｃｉｓ）−５−アセチルオキシ−８−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンの合成
氷冷下、参考例９で得られた（５，７−ｃｉｓ）−５−アセチルオキシ−７−メチル−１−オキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン（３３２０ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）に無水トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）をゆっくり滴下した後、１０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、氷冷下、メタノール（３０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．４ｍＬ）を順次ゆっくり加えた。室温で３０分間攪拌後、蒸留水（１５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（１５０ｍＬ）と分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧濃縮して残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、目的化合物として低極性成分（７２５ｍｇ）、高極性成分（５５２ｍｇ）およびそれらの混合物（１７３８ｍｇ）を得た。

低極性成分
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．３５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．６８（１Ｈ、ｍ）、
２．１１（１Ｈ、ｍ）、
２．２３（３Ｈ、ｓ）、
２．３９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．６、６．０、９．０Ｈｚ）、
４．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、
４．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、
６．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０．６Ｈｚ）、
７．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
７．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、
７．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）
８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
８．３４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

高極性成分
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．２６（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
２．０６（１Ｈ、ｍ）、
２．１４−２．２４（２Ｈ、ｍ）、
２．２４（３Ｈ、ｓ）、
５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、
６．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．４、９．９Ｈｚ）、
７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
７．７５（１Ｈ、ｓ）、
７．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．３２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３６７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１１ ５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロシンノリンの合成
参考例１０で得られた（５，７−ｃｉｓ）−５−アセチルオキシ−８−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン（７３４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬〔（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド、５２５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ〕のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を１０分間で加え、５５℃で１６時間反応した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と蒸留水（３０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧濃縮して目的の粗化合物を（８７８ｍｇ）得た。本化合物は精製すること無く次の反応に用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１２ ５−アセチルオキシ−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラドロシンノリンの合成
氷冷下、参考例１１で得られた５−アセチルオキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６−ジヒドロシンノリン（８７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、蒸留水（２０ｍＬ）、Ｎ−ブロモアセトアミド（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と濃塩酸（１０滴）を加え攪拌した。１時間後にＮ−ブロモアセトアミド（３３２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）と濃塩酸（１０滴）を再び加え５時間、攪拌した。反応液に酢酸エチル（８０ｍＬ）、蒸留水（２０ｍＬ）および飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧濃縮して残渣を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し目的化合物を（４７５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ４４７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１３ ７，８−エポキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラドロシンノリン−５−オールの合成
氷冷下、参考例１２で得られた５−アセチルオキシ−７−ブロモ−８−ヒドロキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラドロシンノリン（４７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、ナトリウムメトキシド（１１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。１．５時間後、反応液にナトリウムメトキシド（１００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を再び加え、更に２０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ）、蒸留水（２０ｍＬ）を加え１規定の塩酸で水層がｐＨ７．５になるよう調整した後、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧濃縮して残渣を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１）で精製し、目的化合物として高極性成分（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と低極性成分（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。

低極性成分
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．７１（３Ｈ、ｓ）、
２．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２、１５．８Ｈｚ）、
２．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．９、１３．９Ｈｚ）、
３．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、ＯＨ）、
４．５１（１Ｈ、ｓ）、
４．７３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、１１．５Ｈｚ）、
７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
７．８３（１Ｈ、ｓ）、
８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
８．３８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

高極性成分
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
１．６４（３Ｈ、ｓ）、
１．９１（１Ｈ、ｄｄ，Ｊ＝１１．４、１３．９Ｈｚ）、
２．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０、１３．９Ｈｚ）、
４．３５（１Ｈ，ｓ）、
５．０４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．８Ｈｚ）、
７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
７．８２（１Ｈ、ｓ）、
８．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
８．３６（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例５ ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオールの合成（化合物Ｎｏ．１２，１３）
窒素雰囲気下、−２０℃の水素化リチウムアルミニウム（３３ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、参考例１３で得られた７，８−エポキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラドロシンノリン−５−オール（２３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下した後、室温で攪拌した。４時間後、氷冷し水素化リチウムアルミニウム（２２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を再び加え１時間、室温で攪拌した。氷冷後、１規定塩酸を加え反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）と蒸留水（５０ｍＬ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤を濾別し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）およびセファデックスＬＨ−２０（メタノール）で精製し目的化合物として低極性成分（３６ｍｇ、化合物Ｎｏ．１２）と高極性成分（６．２ｍｇ、化合物Ｎｏ．１３）を得た。

低極性成分（化合物Ｎｏ．１２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝４：１）
１．４９（３Ｈ、ｓ）、
２．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３、１４．１Ｈｚ）、
２．２６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．８、３．９、１３．９Ｈｚ）、
３．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．６）、
３．３９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．７、１７．２Ｈｚ）、
４．８５（１Ｈ、ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、
７．６８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．７６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．０８（１Ｈ、ｓ）、
８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．３４（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

高極性成分（化合物Ｎｏ．１３）
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３：ＣＤ_３ＯＤ＝４：１）
１．４９（３Ｈ、ｓ）、
１．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４、１３．０Ｈｚ）、
２．３６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、６．０，８．４Ｈｚ）、
３．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、
３．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．２、１８．０Ｈｚ）、
５．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１１．２Ｈｚ）、
７．６７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、
７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．２０（１Ｈ、ｓ）、
８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、
８．３３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ，ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１４ ３−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸の合成
３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（２．００ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）とメトキシメチルクロリド（２．２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜反応させた。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液および水酸化ナトリウムを加え、塩基性条件下（ｐＨ１０以上）で７時間反応させた。反応液に１規定および５規定塩酸と飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ８に調整した。酢酸エチルを加え、抽出した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧濃縮し、目的化合物（１．７８ｇ、７３．５％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
３．４４（３Ｈ、ｓ）、
５．１７（２Ｈ、ｓ）、
７．３９（１Ｈ、ｓ）、
７．８１（１Ｈ、ｓ）、
７．８７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）
ｍ／ｚ ２４９ ［Ｍ−Ｈ］⁻

参考例１５ Ｎ−メトキシ−３−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミドの合成
参考例１４で得られた３−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチル安息香酸（１．４４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１９ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド・ｎ水和物（ＤＭＴ−ＭＭ、２．２３ｇ）を加え、室温で終夜反応させた。反応液に蒸留水を加えた後、酢酸エチルを加え有機層を抽出した。抽出した有機層を１規定水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、有機層を減圧濃縮し、目的化合物（１．５５ｇ、９１．６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
３．３７（３Ｈ、ｓ）、
３．４９（３Ｈ、ｓ）、
３．５８（３Ｈ、ｓ）、
５．２３（２Ｈ、ｓ）、
７．３７（１Ｈ、ｓ）、
７．５４（１Ｈ、ｓ）、
７．５９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１６ ３−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成
アルゴン雰囲気下、参考例１５で得られたＮ−メトキシ−３−メトキシメトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド（１．５５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、氷冷下、臭化メチルマグネシウム（０．９６規定テトラヒドロフラン溶液、６．１ｍＬ）を加え、３０分反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルを加え有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し目的化合物（１．１３ｇ、８５．８％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
２．６３（３Ｈ、ｓ）、
３．５０（３Ｈ、ｓ）、
５．２６（２Ｈ、ｓ）、
７．４８（１Ｈ、ｓ）、
７．７８（１Ｈ、ｓ）、
７．８３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ２４９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１７ ２−ブロモ−３’−メトキシメトキシ−５’−トリフルオロメチルアセトフェノンの合成
参考例１６で得られた３−メトキシメトキシ−５−トリフルオロメチルアセトフェノン（１．１２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（４．５ｍＬ）溶液を１０℃前後に保ち、臭素（０．３２ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した後、１０℃で２時間反応させた。反応液に氷を投入した後、室温で３０分撹拌した。ジイソプロピルエーテルを加え、有機層を抽出した。抽出した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝１／１、ヘキサン／酢酸エチル＝１／５）で精製し目的化合物（１．２４ｇ、９６．９％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤＣｌ_３）
４．４４（２Ｈ、ｓ）、
５．６２（１Ｈ、ｓ）、
７．３５（１Ｈ、ｓ）、
７．６４（１Ｈ、ｓ）、
７．７８（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＮＥＧ）
ｍ／ｚ ２９５，２９７ ［Ｍ−Ｈ］⁻

参考例１８ ３−ヒドロキシ−５−メチル−２−［２−オキソ−２−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］シクロヘキサ−２−エノンの合成
参考例１７で得られた２−ブロモ−３’−メトキシメトキシ−５’−トリフルオロメチルアセトフェノン（４８８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（２１８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（３５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間半反応させた。反応液に蒸留水を加えた後、１規定塩酸を加えｐＨ１に調整した。酢酸エチル（５０ｍＬ）とクロロホルム（１０ｍＬ）を加え、有機層を抽出した。抽出した有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣に酢酸エチル（２ｍＬ）およびヘキサン（４ｍＬ）を加え室温で終夜懸濁撹拌を行った。結晶を濾取して目的の化合物（２９５ｍｇ、５２．０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例１９ ３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１８で得られた３−ヒドロキシ−５−メチル−２−［２−オキソ−２−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−エチル］シクロヘキサ−２−エノン（２２９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１９５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドラジン（７３．３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分反応させた。反応液を濃縮後、酢酸エチルおよび蒸留水を加え、有機層を抽出した。抽出した有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して目的化合物を含む粗生成物（２６１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

参考例２０ ３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オンの合成
参考例１９で得られた粗生成物（２６１ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を、８０℃で１４時間加熱撹拌した。反応液にトルエン（５ｍＬ）を加え減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加え、室温で終夜懸濁撹拌を行った。結晶を濾取して目的の化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例６ ３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール（化合物Ｎｏ．９）の合成
３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−シンノリン−５−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、−３０℃から−６０℃冷却下、リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノヒドリド（２２４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、２時間半反応させた。反応液に１規定塩酸（２．２ｍＬ）を加え、室温とした後、蒸留水および酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。抽出した有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１５）で精製し目的化合物（４６．８ｍｇ、４６．６％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）
１．１３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、
１．３６（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、
２．００−２．１０（１Ｈ、ｍ）、
２．１０−２．１５（１Ｈ、ｍ）、
２．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．４，１７．４Ｈｚ）、
３．２１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１．５，５．０，１７．４Ｈｚ）、
４．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．５，１１．０Ｈｚ）、
５．８３（１Ｈ、ｂｓ）、
７．１９（１Ｈ、ｓ）、
７．８０（１Ｈ、ｓ）、
７．８１（１Ｈ、ｓ）、
８．１６（１Ｈ、ｓ）、
１０．４７（１Ｈ、ｂｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）
ｍ／ｚ ３２５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例７ ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６，７−トリオールの調製（化合物Ｎｏ．１８）
特許文献２に記載の方法で調製される（５Ｓ，７Ｓ）−５−（３−カルボキシプロパノイル）オキシ−７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリンを０．５％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）溶液に懸濁させ、ＳＤ系雌性ラット（日本チャールスリバー（株）より購入）１００匹に投与量１００ｍｇ／ｋｇで１日１回又は２回で２５日間経口投与した。投与後２４時間で排泄予測される尿量（約１０ｍＬ／匹）と等量の０．１Ｍリン酸二水素ナトリウムを加えた容器への自然排泄尿を回収した。得られた尿試料のうち約１５Ｌを用いて、倍量のジエチルエーテル／ヘキサン混液（７：３）を加えて２０分間攪拌し有機層を採取した。この抽出操作を二回行った。有機層を集め溶媒を留去後、アセトニトリルで再溶解し、別の容器に移してアセトニトリルを留去した。得られた抽出物をメタノールで再溶解後、等量の超純水を加えて５０％メタノール溶液にし、全量の１／１０００の酢酸を添加し加圧ろ過後得られた溶液をＬＣの注入試料とした。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＭＳ−ＱＰ８０００αシリーズ，（株）島津製作所）を用いて目的物質のプロトン化分子イオンおよびＵＶ２１０ｎｍのクロマトグラムをモニタリングして分取を行ない、分取後分画の溶媒を留去し、目的物質約２２ｍｇを得た。

［ＬＣ条件］
分析カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧ ＩＩ （２０ｍｍｉ．ｄ．×１５０ｍｍ，５μｍ，（株）資生堂）
ガードカラム：ＰＲＥＰ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ，ＯＤＳ−３ Ｉｎｅｒｔｓｉｌ
移動相Ａ：超純水／酢酸（１０００：１）混液
移動相Ｂ：アセトニトリル／酢酸（１０００：１）混液
グラジェント：
時間（分） ０．０ ９５．０ ９６．０ １０５．０ １０６．０ １２０．０
Ｂ濃度（％） １０ ３５ ９０ ９０ １０ Ｓｔｏｐ
流速：１０．０ｍＬ／分
試料注入量：４ｍＬ
試料注入間隔：１２０分／試料

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚＦＴ、ＴＭＳ、ＣＤ_３ＯＤ）
１．５０（３Ｈ、ｓ）、
３．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、
３．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、
３．２９−３．３３（１Ｈ、ｍ）、
５．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、
７．７１−７．７９（１Ｈ、ｍ）、
７．７９−７．８５（１Ｈ、ｍ）、
８．２７−８．３５（１Ｈ、ｍ）、
８．４０（１Ｈ、ｓ）
ｍ／ｚ ３４１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋

［試験例］ 乳癌細胞ＭＣＦ−７に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍効果
２０００個の乳癌細胞ＭＣＦ−７を１０％血清添加のＲＰＭＩ １６４０培地（旭テクノグラス社）を用い９６穴プレートに播種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２／９５％Ａｉｒの条件下で２４時間培養後、実施例１の低極性成分（化合物Ｎｏ．１）、実施例３の低極性成分（化合物Ｎｏ．５）、実施例６（化合物Ｎｏ．９）、実施例５の高極性成分（化合物Ｎｏ．１３）および実施例７（化合物Ｎｏ．１８）の各化合物を添加し、更に３日間培養した。細胞を０．０５％のＭｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ溶液で染色し、６６０ｎＭの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ・ＢＩＯ ＲＡＤ製）で測定した。増殖抑制率は下記式で求め、用量反応曲線から５０％細胞増殖阻害濃度を求め、表２に示す。
増殖抑制率＝（対照群の吸光度−薬剤添加群の吸光度）÷対照群の吸光度×１００

［表２］

表２から明らかなように、本発明の化合物Ｎｏ．１、５、９、１３および１８は乳癌細胞の増殖を抑制する抗腫瘍作用を示すことが証明された。

［試験例２］
４種の乳癌細胞ＭＣＦ−７、ＳＫ−ＢＲ−３、Ｈ４６０およびＨｓ０５７８Ｔと１種の肺癌細胞Ｔ−４７Ｄに対するｉｎ ｖｉｔｒｏ抗腫瘍効果
２０００個のＭＣＦ−７、６０００個のＳＫ−ＢＲ−３，１５００個のＨ４６０，３０００個のＨｓ０５７８Ｔ、４０００個のＴ−４７Ｄの各乳癌細胞を１０％血清添加のＲＰＭＩ １６４０培地（旭テクノグラス社）を用い９６穴プレートに播種した。各細胞を３７℃、５％ＣＯ_２／９５％Ａｉｒの条件下で２４時間培養後、実施例６（化合物Ｎｏ．９）の化合物を添加し、更に３日間培養した。細胞を０．０５％のＭｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ溶液で染色し、６６０ｎＭの吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ Ｐｌｕｓ、ＢＩＯ ＲＡＤ製）で測定した。増殖抑制率は下記式で求め、用量反応曲線から５０％細胞増殖阻害濃度を求め、表３に示す。
増殖抑制率＝（対照群の吸光度−薬剤添加群の吸光度）÷対照群の吸光度×１００

［表３］

表３から明らかなように、実施例６（化合物Ｎｏ．９）の化合物は４種の乳癌細胞および１種の肺癌細胞の増殖を抑制する抗腫瘍効果を有している。

Claims (7)

1. 下記一般式（１）
   

   

   ［式中、Ｘ１からＸ５は各々独立に水素原子若しくは水酸基を示し、且つ、少なくとも一つの基は水酸基を示し、Ｘ６は水素原子若しくは水酸基を示す］
   で表されるトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
2. Ｘ１が水酸基、Ｘ２からＸ６が各々独立に水素原子若しくは水酸基である請求項１記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
3. Ｘ１が水素原子、Ｘ２が水酸基、Ｘ３からＸ６が各々独立に水素原子若しくは水酸基である請求項１記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
4. Ｘ１およびＸ２が水素原子、Ｘ３からＸ５の少なくとも一つの基が水酸基である請求項１記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
5. 一般式（１）で表される化合物が
   ３−（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）−７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５−オール
   ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−４，５−ジオール
   ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６−ジオール
   ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，７−ジオール
   ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，８−ジオール
   ７−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロシンノリン−５，６，７−トリオール
   である請求項１記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする細胞増殖阻害剤。
7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載のトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロシンノリン誘導体又はその生理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。