TW200845993A - Novel trifluoromethylphenyltetrahydrocinnoline derivatives - Google Patents

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200845993 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎的三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或 其生理學上所容許之鹽，以及以其爲有效成分之醫藥，特 別是抗腫瘤劑等。 【先前技術】 惡性腫瘤係一種脫離了正常的生體組織而於生體內持 續增殖，若不加以治療可致使宿主死亡的細胞群。針對惡 性腫瘤的治療方法有外科切除、放射線照射、荷爾蒙療法 或化學療法等，特別是對惡性固形腫瘤，外科手術是第一 選擇。放射線療法、荷爾蒙療法及化學療法一般係使用於 手術前或手術後的輔助療法，或判斷爲無法由手術治療的 惡性固形腫瘤。藉由荷爾蒙療法及化學療法可使手術切除 範圍變窄，並且可使無法藉由手術完全切除的腫瘤縮小· 消失而預防復發。然而，手術會對癌症患者造成肉體上· 精神上的痛苦，進而，現狀爲若腫瘤發生轉移，會造成切 除的範圍擴大，於技術上亦極其困難。化學療法之所以無 法成爲惡性固形腫瘤主要的治療方法，乃因其未實際存在 無嚴重副作用且臨床上有效的抗腫瘤劑。 另外，於非專利文件1中記載具有對中樞神經系統作 用之噌啉衍生物，非專利文件2中記載具有單胺氧化酶阻 礙作用之噌啉衍生物，及非專利文件3中記載噌啉衍生物 之合成及反應。然而’針對這些化合物的抗腫瘤作用並未 -5- 200845993 有任何記載。 專利文件1及專利文件2記載具抗腫瘤作用之三氟甲 基苯基四氫噌啉衍生物。 [專利文件1]:國際公開第2004/ 052866號公報 [專利文件2]:國際公開第2005/ 121 1 05號公報 [非專利文件 1]: Rashmi K. Shah et al., Central Nervous System Active 5 — Oxo — 1， 4， 5， 6， 7， 8 —

Hexahydrocinnolines, Journal of Medicinal Chemistry， 1 9 7 6, vo1. 19，p. 5 08-5 1 1 [非專利文件 2] : Angelo Carotti et al·，Inhibition of Monoamine Oxidase-B by Condensed Pyridazines and Pyrimidines: Effects of Lipophilicity and Structure-

Activity Relationships, Journal of Medicinal Chemistry, 1 998，vol. 41，p. 381 2-3 820 [非專利文件 3] : K.Nagarajan et al.，Synthesis & Reactions of 4，6，7，8-Tetrahydro-5( 1H) - cinnolinones, Indian Journal of Chemistry, 1 9 8 6，v o 1 · 2 5 B，p · 6 9 7 - 7 0 8 【發明內容】 如上所述’化學療法無法成爲惡性固形腫瘤主要治療 方法的理由，係對惡性固形腫瘤具廣效抗癌性，且無嚴重 副作用的有效抗腫瘤劑較少之緣故。因此，企盼出現對惡 性固形腫瘤具優異抗腫瘤效果之抗腫瘤劑。 爲解決上述課題專心檢討後結果，本發明之發明者 -6 - 200845993 們，發現與專利文件1及專利文件2記載之三氟甲基苯基 四氫噌啉衍之生物化學構造相異，於特定位置以羥基取代 之新穎的三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物及其生理學上所容 ， 許之鹽，且其具抗腫瘤活性，而完成本發明。 亦即，本發明係 1) 一種三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上所 容許之鹽，其係以下述一般式（1)所示，

[式中，\!至X5各自獨立地表示氫原子或經基，且至少一 個基爲羥基，X6表示氫原子或羥基]。 2) 如1)之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上 所容許之鹽，其中Xl爲羥基’ χ2至X6係各自獨立爲氫 原子或羥基。 3) 如 1)之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學 上所容許之鹽，其中Χι爲氫原子，Χ2爲羥基，X3至X6 係各自獨立爲氫原子或羥基。 4) 如 1)之之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理 學上所容許之鹽，其中χΐ及χ2爲氫原子’ X3至X5至少 200845993 一個基爲羥基。 5)如 1)之三氟

噌啉衍生物或其生理學 上所容許之鹽，其中以一般式（1)所示之化合物係 3-(3-氫-5-二氟甲基本基）-7-甲基_5,6,7,8•四氫噌啉_5_

7 -甲基- 3- (3 -三氟甲基苯基）-7-甲基- 3-(3-三氟甲基苯基）_ 7-甲基- 3-(3-三氟甲基苯基）_ 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）- 5.6.7.8- 四氫噌啉-4,5-二醇、 5，6，7 5 8 -四氫噌啉-5，6 -二醇、 5，6,7,8 -四氫噌啉-5,7 -二醇、 5.6.7.8- 四氫噌啉-5,8-二醇、 (5,7-ciS)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）· 5,6,7,8•四氫噌啉· 5,8-二醇、 (5，7-t ran s)-7 -甲基-3-(3 -三氟甲基苯基）· 5,6,7,8 -四氫噌 啉-5，8 -二醇，或 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,6,7-三 醇。

6)—種醫藥’其係以如1)〜5)項中任一項之三氟甲基 苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上所容許之鹽爲有效成 分0 7 ) —種細胞增殖阻礙劑，其係以如1)〜5 )項中任一項 之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上所容許之鹽 爲有效成分。 8) —種抗腫瘤劑，其係以如1)〜5)項中任一項之三 氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上所容許之鹽爲有 效成分。 藉由本發明，可提供以預防腫瘤發生或可於治療時有 -8 - 200845993 效使用之新穎的三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學 上所容許之鹽爲有效成分之醫藥、細胞增殖阻礙劑，特別 是抗腫瘤劑。 本發明係以上述一般式（1)所示之三氟甲基苯基四氫 噌啉衍生物或其生理學上所容許之鹽。 其中，一般式（1)之Xl爲羥基，X2至X6係各自獨立 爲氫原子或羥基之化合物；Xi爲氫原子，X2爲羥基，X3 至X6係各自獨立爲氫原子或羥基：又^及X2爲氫原子， X3至X5至少一個基爲羥基，X6爲氫原子或羥基之化合物 爲佳。 以上述一般式（1)所示之化合物具不對稱碳時’該等 化合物以光學活性體或外消旋體方式存在，於本發明包含 光學活性體或外消旋體，或是二者的混合物。以上述一般 式（1)所示之化合物存在立體異構物時，本發明包含其全 部的異構物。進而本發明亦包含以上述一般式（1)所示之 化合物之水和物或溶媒和物。 本發明生理學上所容許之鹽可舉出與鹽酸、硫酸等礦 酸之鹽，與醋酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、安 息香酸、酒石酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸等有機酸之鹽。 該等鹽可簡單地以一般的造鹽反應而調製。 以一般式（1)所示之化合物可舉出例如以下述表1所 示之化合物。 200845993 表1

I Xi X2 xa X4 XS X6 相對配置等 取代部位 賴 4 6 7 8 化雜No.l 3-CF3 Ii n II II OH 13 5, ,-c，/s，性 2 3-CF3 H H H H OH H 5t 7-cis 高極性 3 3-CF3 H H H H OH H ^ 7-ί/·ι9/7·«Γ 低極性 4 3-CF3 H H H H OH H 7~tr8ns 5 3-CF3 H H OH H H H 5f 6-cis 低極性 6 3-CF3 H H OH H H H 5, β-cfs 高極性 7 3-CF3 2-0H H H H H H 8 3-CF3 4-OH H H H H H 9 5-CI*3 3-01! 11 II II II II 10 5-CF3 2-OH H H H H H II 3-CF3 H OH H H H H 12 3-CF3 H H H OH H H 13 3<F3 ii Oil OH 11 Π II Η 3-CF3 Π Oil II on ii II 1δ 3-CK3 H OH H H OH H 16 3-CF3 H OH H H H OH 17 3-Ch'3 II II on Oil U IJ IB 3~α·3 H II on 1( OH Π 19 3-CF3 Π Ii Oil II 11 OII 20 3-(：ΚΪ If Ii II Ofi on li 21 3-CF3 II Π 11 Oil Ii Oil 22 3-CF3 Ii 11 ti 11 OJI on 28 3-(：Ι·3 .1! OH 0!i Of] 11 II 24 3-CF3 ii 01Ϊ 01! II Oil II 25 3-CF3 ii on Oil It il Of! 26 3-CF3 K on 11 Oii Oil 1! 27 3-CF3 Π on II Oil II on 28 3-CI*3 if Oil Ii II Oii OII 29 3-CF3 i[ 11 OH OII on Jl 30 3-CF3 Π il on 11 Oil Oii 31 3-CF3 Π II on Oil li Oil 32 3-CF3 11 Li II Oil on Oil 33 5-CF3 3-011 0)1 11 11 li u 34 5-CF3 3-011 il Oii 11 Ii 11 3δ 5-CF3 3-0II ti Ii OH 11 il 36 5-CF3 3 - OH H H H OH H 37 5-CF3 3-0H H H H H OH 38 5-CF3 2-011 Oil II II ll 11 39 5-CF3 2-Oil ii on II !i JI 40 5-CF3 2-OH H H OH H H 41 5-CF3 2-OH H H H OH H 42 5-CF3 2-OH H H H H OH 其中，以3-(2-氫-3-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6,7,8-四 氫噌啉-5 -醇、 3-(4-氫-3-三氟甲基苯基）-7-甲基-5，6,7,8-四氫噌啉-5-醇、 -10- 200845993 3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6，7,8-四氫噌啉-5-醇、 3-(2-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5，6,7,8-四氫噌啉-5-醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-4,5-二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,6-二醇、 7_甲基_3_(3_三氟甲基苯基）_ 5,6,7,8_四氫噌啉-5,7_二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,8-二醇、 (5,7-(^3)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉· 5,8-二醇、 (5,7-trans)-7 -甲基-3-(3-三氟曱基苯基）-5,6,7,8 -四氫噌 啉-5,8-二醇、 7·甲基_3_(3_三氟甲基苯基）-5,6,7,8_四氫噌啉-5,6,7_三 醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,6,8-三 醇' 7-氫甲基- 3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5，6-二 醇、 7-甲基- 3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,7,8·三 醇、 7-氫甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,7-二 醇、 7-氫甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,8-二 醇、 3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5，6,7,8-四氫噌啉- 5,6-二醇、 -11 - 200845993 3-(3 -氨-5-二赢甲基苯基）-7 -甲基-5，6,7,8 -四氨嗜琳-5,7- 二醇、 3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6,7,8-四氫噌啉-5,8-二 醇、 7-氫甲基-3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-5，6,7,8 -四氫噌啉- 5.8- 二醇、 3-(2-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6，7,8-四氫噌啉-5,6-二 醇、 3-(2-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6，7,8-四氫噌啉-5,7-二 醇、 3-(2-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6,7,8-四氫噌啉-5,8-二 醇、 7-氫甲基-3-(2-氫-5-三氟甲基苯基）-5,6,7,8 -四氫噌啉- 5.8- 二醇、 3-(2,3-二氫-5-三氟甲基苯基）-7·甲基- 5,6,7,8-四氫噌啉- 5- 醇爲佳。 特別以3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6,7,8-四氫 噌啉-5 -醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-4,5·二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,6-二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,7-二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,8-二醇、 (5,74：^)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-556,7,8-四氫噌啉-5,8·二醇、 -12- 200845993 (5,7-trans)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8 -四氫噌 啉-5,8-二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,6,7-三醇 爲佳。 本發明係包含以前述之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物 或其生理學上所容許之鹽爲有效成分之醫藥，細胞增殖阻 礙劑及抗腫瘤劑。 本發明之醫藥，特別是細胞增殖阻礙劑及抗腫瘤劑’ 係將三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上所容許之 鹽單獨、或與賦形劑或載體進行混合，而以懸濁液、乳 劑、注射劑、吸入劑、錠劑、九劑、顆粒劑、細粒劑、散 劑、膠囊劑、經口用液劑、栓劑、經皮用液劑、經皮用貼 劑、軟膏劑、經黏膜液劑、經黏膜添加劑等製劑，以經口 或非經口的方式進行投予。賦形劑或載體等添加劑可選用 藥劑學上容許者，其種類及組成可根據投予途徑及投予方 法適當地加以決定。例如製作注射劑時，以食鹽、葡萄糖 及甘露糖等糖類爲佳，製作經口劑時，以澱粉、乳糖、結 晶纖維素、硬酯酸鎂等爲佳。亦可因應所期望的形式而於 前述之製劑中包含助劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、緩衝 液或其他常用的添加劑。 製劑中本發明之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生 理學上所容許之鹽的含量依製劑而有所不同，但一般爲 〇· 1〜100重量％，以1〜98重量％爲佳。例如，注射劑一 般爲0.1〜30重量％，以1〜1〇重量％爲佳。與添加劑一 -13- 200845993 同以錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、糖漿劑等型態 而使用爲經口劑時，一般爲5〜100重量％，以25〜98重 量％爲佳。 投予量可依患者年齡、性別、體重、症狀、治療目的 等而決定，一般非經口投予爲約〇·001〜l〇0mg/ kg/ 日，經口投予爲約0.01〜5〇〇mg/kg/日，以0.1〜100mg /kg/日，分做1次或2〜4次進行投予爲佳。 本發明之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或做爲其原料 之化合物，可適用例如專利文件i所記載之方法而合成， 並非特別限定於下述實施例及合成例中所示之方法。 以下例示一個合成方法。 以下述一般式（2)所示之一起始化合物α 一鹵素取代 乙醯苯衍生物，

[式中，Ε表不鹵素原子，X表示氫原子或可被保護之經 基。] 爲可自東京化成（股）等購入之化合物，另外，可依市 售或周知文件爲準的製法，將容易取得的乙醯苯衍生物做 爲鹵化劑，使用如Ν -鹵代琥珀醯亞胺，或溴原子、碘原 子等鹵素單體、或過溴化溴化啶等鹽，使其於甲苯、四氫 -14- 200845993 呋喃等反應溶媒中，以於室溫下進行加熱還流之條件下進 行反應，而可藉由簡單的鹵化過程而調製。 另外，以下述一般式（5)所示之其他的起始化合物1，3 一環己二酮衍生物， 【化31

co2r〈(4) co2r ο

(5) [式中，R表示低級烷基，X’表示氫原子或可被保護之羥 基。] 爲可購入之化合物，可因應需要而按照前述之方案， 將甲基乙烯基縮醛衍生物（3)與丙二酸酯衍生物（4)，於甲

氧基鈉、乙氧基鈉等金屬醇氧化物，或氫氧化鈉、氫氧化 鉀等金屬氫氧化物存在下，於水、甲醇、乙醇等反應溶媒 中，以於室溫下進行加熱還流之條件下進行反應而調製。 另外，如下述流程所示 【化4】

-15- 200845993 [式中X’表示與前述相同。] 藉由將樹脂酚（6)，於甲醇、四氫呋喃等有機溶媒 中，於白金、鈀等觸媒存在下，藉由加氫反應而可調製一 般式（5)之化合物。 將上述一般式（5 )之化合物，與上述一般式（2)之化合 物，於二甲基亞礪、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲醇、 乙醇等有機溶媒中，於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 酸鉀、碳酸鉋、甲氧基鈉、乙氧基鈉等鹽基存在下，使其 於室溫下進行加熱還流之條件下進行反應而可導向以下述 一般式（7 )所示之化合物。

[式中X，X’表示與前述相同。] 將以一般式（7)所示之化合物，於甲醇、乙醇等有機 溶媒中，於三乙胺、吡啶等鹽基存在下，使其與鹽酸聯胺 自室溫下進行加熱還流之條件下進行反應，而可得以一般 式（8)所示之4,6,7,8-四氫-1H-噌啉-5-酮衍生物。 200845993

[式中X ’ X’表示與前述相同。] 其次’將該化合物於例如鈀、白金等金屬觸媒存在或 非存在下’於吡啶、三乙胺、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸或 四氫呋喃等有機溶媒中藉由進行加熱還流而氧化，再於丙 酮、甲醇、四氫呋喃或這些溶液的混合溶媒中，以硝酸銨 鈽（IV)、2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌等氧化劑而使其氧化， 可獲得如下述以一般式（9)所示之化合物。 【化7】

[式中X，X’表示與前述相同。] 進而，將以一般式（9)所示之化合物於四氫呋喃、甲 醇、乙醇等有機溶媒中，於氫化硼鈉、氫化鋰鋁或氫化 三-叔-丁氧基-鋁鋰等還原劑，自冰浴於室溫下使其反 -17- 200845993 應’而可導向以一般式（10)所示之化合物。 【化8】

X

OH

[式中X，X’表示與前述相同。] 可因應需求將以一般式（10)所75之化合物進行經基之 脫保護，而可製造本發明之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生 物。進而應用周知之反應，可使以一般式（10)所示之化合 物導向本發明之其他三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物。例如 以過錳酸鉀、二氧化錳、重鉻酸鉀等氧化劑藉由直接氧 化，而成爲導入N-氧化物、或羧基及羥基之化合物，因 應需要藉由使用轉移反應及還原反應而導入羥基之方法、 脫水等，將所得之烯烴體或其環氧化物解由使用 Halohydrin反應、硼氫化反應及水解反應等而導入羥基之 方法，接著再因應需要藉由進行羥基之脫保護，而可導向 本發明之以上述一般式（1)所示之三氟甲基苯基四氫噌啉 衍生物。 將專利文件1及2所記載之三氟甲基苯基四氫噌啉衍 生物，與上述相同例如以氧化劑藉由進行直接氧化’而成 爲導入N-氧化物、或羧基及羥基之化合物，因應需要藉 -18- 200845993 由使用轉移反應及還原反應而導入羥基之方法、脫水等， 將所得之烯烴體或其環氧化物解由使用Halohydrin反 應、硼氫化反應及水解反應等而導入羥基之方法，接著再 因應需要藉由進行羥基之脫保護，而可導向本發明之三氟 甲基苯基四氫噌啉衍生物。 另外，將專利文件1及2所記載之三氟甲基苯基四氫 噌啉衍生物，藉由使用酵素使其轉變，及對生物體進行投 予而得其代謝物，而可導向本發明之三氟甲基苯基四氫噌 啉衍生物。 自所得之反應混合物單離、純化標的物時，可根據常 用方法，適當地使用溶媒萃取、濃縮、再結晶、各種柱狀 層析等。 【實施方式】 以下使用參考例、實施例及試驗例更詳細地說明本發 明，但本發明並非限定於此。 於本實施例中 ’ ESI 係 Electron Spray Ionization 之 略稱，其係於測定分子量時，離子化法中的一種方法， POS係意指測定正離子，NEG爲測定負離子。 實施例1 (5,7-cis)-7 -甲基- 3- (3-三氟甲基苯基）·5,6,7,8-四氫噌 啉-5,8-二醇（化合物No· 1及2)之合成 將根據專利文件1記載方法調製之cis-7-甲基-1-氧 -19- 200845993 基-3-(3-二氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫增啉-5-醇（43211^， 1.3 3 mmol)，於冰浴下，溶解於三氟乙酐（2mL)，並攪拌2 小時。確認原料完全溶解消失後，將反應液進行減壓濃 縮，所得之殘渣再溶解於甲醇（5 mL)中，於冰浴下加入碳 酸鉀（2 0 0mg，1.44mmol)，使其於室溫下反應1小時。於 反應液中加入水（5mL)、醋酸乙酯（2〇mL)進行分液，再將 所得之有機層以飽和食鹽水（5mL)洗淨，並使用無水硫酸 鈉進行乾燥。將過濾掉乾燥劑所得之有機層進行減壓濃 縮，再將殘渣以矽凝膠管柱層析（二氯甲烷/甲醇=30/ 1) 進行純化，而得目標化合物之低極性成分（183. Omg， 42.3%)，以及高極性成分（150.〇11^，34.7%)之白色結晶。 低極性成分（化合物No . 1 ) 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CD3OD ): 1.29(3H，d，J = 6.6Hz)，1.5 9(lH，q，J = 12.1Hz)， 1.96-2.09(1 H，m)，2.25(l H，dq，J = 2.8,12.8Hz)， 4·55 (lH，d，J = 9.5Hz)，4.88-5.00(lH，m)， 7.76(lH，t，J = 7.8Hz)，7.83(lH，d，J = 7.9Hz)， 8.23(lH，s)，8.33(lH，d，J = 7.9Hz)，8.42(lH，s) MS(ESI，POS): m/z 325 [M + H] + 高極性成分（化合物No· 2) ! H-NMR(400MHzFT，TMS，CD3OD ): 1.24(3H，d，J = 6.8Hz)，l .87- 1.98(1 H，m), 1.95(lH，d，J = 9.0Hz)，2.01-2.12(lH，m)， -20- 200845993 4.76-4· 80 (1 H，m)，4· 8 7(1 H，t，J = 3 · 1 Hz)， 7.77(lH，t，J = 7.8Hz)，7.84(lH，d，J = 7.9Hz)， 8.3 l(lH，d，J = 0.7Hz)，8.3 3 (1H，d，J = 7.7Hz)，8.43(1 H，s) MS(ESI5POS)： m/z 325 [M + H] + 實施例2

(5,7-&&113)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫 噌啉- 5,8-二醇（化合物No. 3及4)之合成 以trans體（45.8mg，0.14mmol)做爲原料而取代於實 施例1之cis-7-甲基-1-氧基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5-醇，進行與實施例i相同之處理，而得目標 化合物之低極性成分（4.Omg，8.7%)，以及高極性成分 (1 0 · 0 m g，2 1 · 8 %)之白色結晶。 低極性成分（化合物No · 3 ) 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CD3OD ): 1.10(3H，d，J = 6.8Hz)，1.81(lH,ddd，J = 5.0,9.2，14.1Hz)5 2.03(lH，ddd，J = 3.7,5.9，14.1Hz)，2.17-2.30(lH，m)， 4、45(lH，d，J = 7.5Hz)，4.75-4.86(lH，m)，7.67(l H，t，J = 7.8Hz)， 7.74(1 H，d，J = 7.6Hz)，8· 10(lH，s)，8.25(1 H，d，J = 7.9Hz)， 8·34 (lH，s) MS(ESI，POS): m/z 325 [M + H] + 高極性成分（化合物No· 4) -21 - 200845993 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CD3OD ): 1 ·1 1(3 H，d，J = 7.0Hz)，1.71( lH，dt，J = 3.4，13.9Hz)， 2 · 0 8 (1 Η，d dd，J = 5 · 0 51 1.9，1 4 · 1 Hz)，2 · 2 0 - 2 · 3 3 (1 Η，m)， 4.86(1 H，t5J = 4.1Hz)，7.67(lH，t，J = 7.8Hz)5 7.74(1 H，d，J = 7.9Hz)，8· 12(lH，s)，8.25(lH,d，J = 7.9Hz)， 8.34(lH?s)

MS(ESI，POS): m/z 325 [M + H] + 參考例1 5-氯代-7·甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5，6,7,8-四氫噌啉 之合成 將根據專利文件1記載方法調製之7-甲基-3-(3-三氟 甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5-醇（835.911^，2.71111111〇1)， 於吡啶（3mL)溶液中，冰浴下加入苯磺氯甲烷（0.25 mL， 3.2 5 m m ο 1)，使其於室温下反應1晚。反應完成後，加入 1當量之鹽酸（3mL)停止反應，再加入醋酸乙酯（20mL)及 蒸餾水（1 OmL)進行分液。將所得之有機層以飽和食鹽水 (10mL)洗淨，並使用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥 劑，將所得之有機層進行減壓濃縮，再將殘渣以矽凝膠管 柱層析（己烷/醋酸乙酯=1/ 1)進行純化，而得目標化合 物之黃色結晶（790.Omg，89.0%)。 1 H-NMR (400MHzFT，TMS，CDC1 3 ): 1·18(3Η，d，J = 6.6Hz)，1·95(1Η，ddd，J = 4.4，11.5，14.7Hz)， -22- 200845993 2.32(1H，ddd? J = 2.7?4.651 4.7Hz)? 2.74(1H，dd，J=1 1 .5，1 8.0Hz)， 3.5 1 (1 H ? ddd，J= 1 · 7，4.8，1 7.8 Hz)， 5.3 0-5.3 3 (lH，m)，7.66(1H，t，J = 7.8Hz)， 7.7 5 (I H 5 d，J = 7.9Hz)，8.2 9 (1 H，d，J = 7 · 9 H z)， 8.34(1 H5s)

MS (ESI，POS)： m/z 327 [M + H] + 參考例2 7 -甲基- 3- ( 3-三氟甲基苯基）· 7,8 -二氫噌啉之合成 將參考例1所得之5-氯代-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫噌啉（760mg，2.33mmol)，於丁酮（23mL) 溶液中，氮氣下加入碳酸鉀（965 mg，6.98mmol)及三苯基 磷化钯（2 6 m g，0.0 2 m m ο 1)，使其於加熱還流下反應3小 時。使反應液冷卻至室溫，加入醋酸乙酯（100mL)，將經 過濾之有機層進行減壓濃縮，而得目標化合物之茶褐色固 體（632.〇mg，93.4%)。 1 H-NMR (400MHzFT, TMS，CDC1 3 ): 1.22(3H，d，J = 7.0Hz)， 2.8 1-2.92(lH，m)，3.37(lH，dd，J = 6.7，16.0Hz)， 6.32(1 H?dd?J = 3.7,9.5 Hz)56.47( 1 H5dd?J=l .8?9.5Hz)? 7.4 1 (1 H，s) ,7.64(1 H，t，J = 7.8Hz) ,7.73(1 H，d，J = 7.9Hz)， 8.27(lH，d，J = 7.9Hz)，8.30(lH，s) -23- 200845993 MS (ESI，POS): m/z 291 [M + H] + 實施例3 (5,6-cis)-7 -甲基- 3- (3-二氯甲基苯基）-5,6,7,8 -四氨嗜 啉- 5,6-二醇（化合物No· 5及6)之合成 使過碘酸鈉（6 9 8 m g，3 · 2 7 m m ο 1)懸濁於蒸餾水（1 · 6 4 m L ) 中，再加入2當量之鹽酸（0.43 mL)，攪拌5分鐘。冰浴下 加入0.1 m ο 1之氯化釕水溶液（〇 · 2 1 8 m L )攪拌5分鐘後，加 入醋酸乙酯（3mL)及乙腈（6mL)，再攪拌10分鐘。加入於 參考例2所得之7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-7,8-二氫噌 啉（632mg，2.18mmol)之醋酸乙酯（3mL)溶液，於冰浴下使 其反應1小時。加入醋酸乙酯（1 5mL) ’飽和小蘇打水 (10mL)及飽和硫代硫酸鈉水溶液（5mL)並進行分液。將所 得之有機層以飽和食鹽水（l〇mL)洗淨’使用無水硫酸鈉進 行乾燥。過濾掉乾燥劑，進行減壓濃縮’再將殘渣以矽凝 膠管柱層析（二氯甲烷/甲醇=1 5 / 1)進行純化，而得目 標化合物之低極性成分（4 5 · 0 m g，6.3 %)，以及高極性成分 (30.0mg，4.2%)之白色結晶。 低極性成分（化合物No· 5) 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3): 1.18(3H，d，J = 7.1Hz)，2.42_2.49(lH，m)， 2.8 3(lH，brs)，2.87(lH，dd，J = 6.8，17.8Hz)， 3.51(lH，dd，J = 5.6，17.7Hz)，3.52(lH，brs)， -24 - 200845993 3.92-4.0 1 (lH，m)，4.8 1 (lH，brs)， 7.62(lH，t，J = 7.8Hz)，7.73(lH，d，J = 7.9Hz) ,8.03(1 H，s)， 8.25(lH，d，J = 7.7Hz)，8.30(lH，s) MS(ESI，POS): m/z 325 [M + H] + 高極性成分（化合物No· 6) 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC13 ):

1.30(3H，d，J = 6.8Hz)，2.1 6-2.27( lH，m)， 2.34(lH，d，J = 3.7Hz)，3.05(lH，dd5J=11.4，18.1Hz)5 3·06(1Η，d,J = 9.0H z)，3.26(lH，dd，J = 5.9,17.9 Hz)， 4· 1 6(lH，s)，4.J7(lH，d，J = 6.4Hz)， 7.64(lH，t，J = 7.8Hz)，7.73(lH，d，J = 7.9Hz)， 8.14(lH，d，J=l.lHz)，8.29(lH，d，J = 7.9Hz)，8.35(lH，s) MS(ESI，POS): m/z 3 25 [M + H] + 參考例3 3-氫-5-甲基-2-[2-(3-三氟甲基苯基）乙醯基]環己基-2- 烯之合成 於氮氣中3-三氟甲基苯基醋酸（2.04g，lOmmol)之醋 酸乙酯（60mL)中，於冰浴下加入N，N’ -二環己基羧基胺 (2.48g，12mmol)及 5-甲基-1，3 -環己基二醇（1.51g， 12mmol)攪拌30分鐘，於室溫下反應隔夜。反應完成後， 將所得之有機層以5%碳酸鉀水溶液（100mL)，飽和食鹽水 -25- 200845993 (100mL)之順序進行洗淨，再以無水硫酸鈉進行乾燥。過 濾掉乾燥劑，將有機層進行減壓濃縮所得之殘渣以乙腈 (41mL)溶解，加入三乙胺（6mL)及丙酮氰醇（O.lmL)於室溫 下進行攪拌整夜。將反應液進行減壓濃縮所得之殘渣以醋 酸乙酯（60mL)溶解，於冰浴下加入1當量的鹽酸調整pH 値爲2。進行分液後，將所得之有機層以飽和食鹽水 (lOOmL)進行洗淨，再以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾 燥劑，將有機層進行減壓濃縮所得之殘渣以矽凝膠管柱層 析（己烷/醋酸乙酯=3/ 1〜2/ 1)進行純化，而得目標化 合物（3.65 g，77.0%)之白色結晶。 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3): 1.10 (3H，d，J = 6.2Hz)，2.16-2.30(3H，complex)， 2.41(lH，dd，J=11.0，17.9Hz)，2.59(lH，dd，J = 2.0，12.5Hz)， 2.69-2.76(1 Η，m)，4.44(1 H，s)，7.4 0-7 ·55(4Η，comp lex)， MS(ESI，POS): m/z 313 [M + H] + 參考例4 3_甲基-3-(3-三氟甲基苄基）-6,7-二氫-5H-苯〔d〕異 噁唑-4-醇之合成 將參考例3所得之3 -氫-5-甲基_2-[2-(3 -三氟甲基苯 基）乙醯基]環己基-2-烯（3·57§，Hjmmol)，於甲醇（30mL) 溶液中，加入鹽酸羥胺（794mg，1〗.4mm〇i)及氫氧化鉀 (6 3 9 m g，1 1 · 4 m m ο 1)之甲醇（3 0 m L)溶液，使其於室溫下反 -26- 200845993 應2小時。過濾掉不溶物，將進行減壓濃縮後之殘渣加入 醋酸乙酯（140mL)及蒸餾水（lOOmL)，加入2當量的鹽酸調 整pH値爲2並進行分液。將所得之有機層以飽和食鹽水 進行洗淨，再以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將 有機層進行減壓濃縮所得之殘渣以矽凝膠管柱層析（己烷 /醋酸乙酯= 3/1〜2/1)進行純化，而得目標化合物 (3.13g，89.0%)之黃色油狀物。 ^ 1H-NMR(400MHzFT5TMS5CDC13) 1.19(3H，d，J = 6.6Hz)，2.24(lH，dd，J = 11.2，16.3Hz), 2.3 9-2.5 2(lH，m)52.49_2.5 9(lH5m)， 2.62(1 H，dd，J=l 0_ 1，1 7·6Ηζ)，3.05-3 · 14(1 H，m)5 4.26(2H，s)，7.40(lH，t，J = 7.7Hz)，7.48(lH，d，J = 8.1Hz)， 7.59(lH，d，J = 7.7Hz)，7.62(1H，s)5 MS(ESI，POS): m/z 310 [M + H] + 參考例5 6-甲基-3-(3-三氟甲基苯甲醯基）· 6,7-二氫-5H-苯 〔d〕異噁唑-4-醇之合成 將參考例4所得之6-甲基-3-(3-三氟甲基苄基）6,7-二 氫- 5H-苯〔d〕異噁唑-4-醇（2.8g ’ 9.05mmo1)之醋酸（23mL) 溶液中，加入二鉻酸鈉二水合物（8 · 3 6mg ’ 28.05mm〇1)進 行3小時加熱還流。再於反應液中加入蒸餾水（3 OOmL)及 醋酸乙酯（500mL)進行萃取’以飽和食鹽水（300mL)進行洗 -27- 200845993 淨，再以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將有機層 進行減壓濃縮所得之殘渣以矽凝膠管柱層析（己烷/醋酸 乙酯= 3/1〜2/1)進行純化，而得目標化合物（345mg， 1 1.8%)之結晶。 1H-NMR(400MHzFT3TMS?CDC13)：

1.26(3H，d，J = 6.6Hz)，2.35(lH，d，J=11.2,16.3 Hz)， 2.52-2.63(lH，m)，2.65(lH，ddd，J = 0.9,3.8，16.1Hz)， 2.77(lH，dd，J = 9.8，17.8Hz)53.2 6 (lH5dd，J = 4.9517.2Hz)， 7.66(lH，t，J = 7.9Hz)，7.9 1(lH，d，J = 7.9Hz)， 8.22(1 H，d，J = 7.9Hz)，8.28(lH，s) MS(ESI，POS): m/z 324 [M + H] + 參考例6 1-(2_氫-4-甲基-6-氧基-環己基-卜烯基）-2-(3-三氟甲 基苯基）-乙烷-1，2-二酮之合成 將參考例5所得之6-甲基-3-(3-三氟甲基苯甲醯基）-6,7-二氫-511-苯〔（！〕異[1惡|3坐-4-醇（95111^，2.94111111〇1)之乙 醇溶液（20mL)中加入蒸餾水（lmL)，通入氮氣後，加入氧 化鈾（42mg)。再將反應系中氣體以氫氣取代，於室溫下進 行加氫反應40分鐘。反應完成後，濾掉觸媒，將溶媒進 行減壓濃縮所得之殘渣，加入乙醇（14mL)及氫氧化鈉水溶 液 （14mL)於室溫下反應26小時。加入蒸餾水（lOOmL)溶 解及5當量的鹽酸調整pH値爲2.5。加入醋酸乙酯 -28- 200845993 (240mL)，再將萃取之有機層以飽和食鹽水（150 mL)洗淨 後，再以無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將有機層 進行減壓濃縮所得之殘渣以矽凝膠管柱層析（己烷/醋酸 乙酯=2/ 1〜1/ 2)進行純化，而得目標化合物（5 48mg， 57.1%)之結晶。 1H-NMR(400MHzFT5TMS?CDC13+ CD3〇D= 3/ 1)：

1.0 9(3H，brs)52.1 6-2.34(3H，comp lex)， 2.56(2H，brs，J=12.3Hz)，7.5 6(lH，brt，J = 7.2Hz)， 7.77(1 H，brd，J = 7.5Hz)，7.95( lH，brd，J = 7.7Hz)， 8.04(lH，brs) MS(ESI5POS)： m/z 3 27 [M + H] + 參考例7 4-氫-7-甲基- 3-(3-三氟甲基苯基）-7,8-二氫-6H-噌啉-5-酮之合成 將參考例6所得之1_(2-氫-4-甲基-6-氧基-環己基 嫌基）-2-(3 -三氟甲基苯基乙院·1，2 - 一酮之（548mg ’ 1.68mmol)之乙醇溶液（1 5mL)中，加入聯胺 1水合物 (0 · 0 9 2 m L )，使其於室溫下進行反應4小時。將反應液進 行減壓濃縮所得之殘渣以矽凝膠管柱層析（醋酸乙酯/丙 酮=3 / 1〜2 / 1)進行純化。再將所得之中間體以4當量 之氯化氫/二氧陸圜（3 mL)於室溫下反應15分鐘。將反應 液進行減壓濃縮所得之殘渣矽凝膠管柱層析（醋酸甲酯/ -29- 200845993 丙酮=3/1〜1/1)進行純化而得目標化合物（131mg， 24.2%)之結晶。 1H-NMR(400MHzFT,TMS9CDC13+ cd3od= 1/ 1)： 1.21 (3H，t，J = 6.4Hz)，2.3 3(lH，dd，J=l 1 ·7，16·1Ηζ)， 2.37-2.50(1 H，m)，2.63-2.72(1 H，m)， 2.70(lH，dd，J=l 0.5,16.8Hz)，2.95-3.04(1 H，m)5 7·5 8(1 H，t，J = 7.9Hz)，7.70(1 H，d，J = 7.9Hz)，

8.28(lH，d，J = 7.9Hz)，8.37(lH，s) 13 C-NMR(100MHzFT，TMS，CDC13+ CD3OD = 1/ 1): 20.95 ， 28.95 ， 34.10 ， 47.34 > 117.81 ， 126.53 ， 126.89 ， 129.16 ， 130.74 ， 133.10， 134.94 ’ 157.70 ， 159.26 ’ 168.70，196.00 MS(ESI，POS): m/z 323 [M + H] + _ 實施例4 7_甲基_3_(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-4,5_二 醇（化合物No. 1 1)之合成 將參考例7所得之4_氫-7-甲基_3-(3 -三氟甲基苯基）-7,8-二氫-611-噌啉-5-酮（1〇4]^，0.32111111〇1)懸濁於乙醇溶 液（1 5mL)中，再於冰浴下，加入氫化硼鈉（12.2mS， 0.32mmol)，使其於室溫下進行反應30分鐘。將反應液進 行減壓濃縮後，加入醋酸乙酯（15mL)及1當量之硫酸氫鉀 水溶液（5mL)，進行有機層之萃取’再以飽和食鹽水 -30 - 200845993 (10mL)洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾掉乾燥劑，將有 機層減壓濃縮後所得之殘渣以矽凝膠管柱層析（己烷/醋 酸乙酯=1/ 2)進行純化而得目標化合物（72mg，6 8.9%)之 結晶。 1H-NMR(400MHzFT,TMS?CDC13)： 1.16(3H，d，J = 6.6Hz)，l ·48(1Η，Π1)，2.27-2.3 5(1 H,m)， 2.43(lH，ddd，J=1.5，11.4，16.5Hz)，

2.63(lH，ddd5J=1.5,4.8，16.7Hz)，5.06-5.10(lH，m)， 7.5 5(lH，t，J = 8. lHz)，7.6 7(lH，d，J = 7.7Hz)， 8.30-8.35(2H，complex)，10.2-10.6(lH，brs) MS(ESI，POS): m/z 3 25 [M + H] + 參考例8 (5,7-〇“）-5-乙醯氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉之合成 將根據專利文件1記載方法調製之（5,7-cis)-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5-醇（3 5 8〇11^， 11.6 1mmol)，於冰浴下，溶解於砒啶（3 0mL)，加入無水醋 酸（4.5 mL)，並攪拌2.5小時。將反應液進行減壓濃縮， 所得之殘渣以矽凝膠管柱層析（己烷/醋酸乙酯=3/ 2)進 行純化，而得目標化合物（4100.Omg)。 MS(ESI，POS): m/z 3 25 [M + H] + -31 - 200845993 參考例9 (5,7-cis)-5-乙醯氧基-7-甲基-1-氧基- 3-(3-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫噌啉之合成 將參考例8所得之（5,7-cis)-5-乙醯氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉（4100.0mg，11.61 mmol) 於冰浴下，溶解於二氯甲烷（3〇mL)後，加入甲烷-氯過安 息香酸（33 OOmg，17.42 mmol)攪拌2小時。於反應液中加 入二氯甲烷（200mL)與飽和小蘇打水（100mL)進行分液。將 有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾 掉乾燥劑，而得減壓濃縮後之殘渣。將其以矽凝膠管柱層 析（己烷/醋酸乙酯=1 / 1)進行純化，而得目標化合物 (4120.Omg) 0 1H-NMR(4 0 0MHzFT?TMS?CDC13) ·· 1.23(3H，d，J = 6.4Hz)，1.47(lH，m)，2.10(lH，m)，2.25(3H，s)， 2.32(lH，m)，2.46(lH，dd，J=11.2，19.2Hz)， 3.27(lH，dd，J = 5.6，19.2Hz)， 5.99(lH，dd，J-=5.6，10.8Hz)57.35(lH，s)， 7.63 (1 H，t，J = 7.9Hz)，7.75( lH5d，J = 7.7Hz)， 8.13(lH，d，J = 7.9Hz)，8.22(lH，s) MS(ESI，POS): m/z 367 [M + H] + 參考例1 0 -32- 200845993 (5,7-(^5)-5-乙酿氧基-8-氫基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯 基）-5,6,7,8-四氫噌啉之合成 於冰浴下，將參考例9所得之（5,7-cis)-5-乙醯氧基-7-甲基-1-氧基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8_四氫噌啉 (3320mg，9.06 mmol)，緩慢滴入無水三氟醋酸（12mL) 後，於10 °C下攪拌1小時。再將反應液濃縮，於冰浴 下，依序加入甲醇（30mL)與三乙胺（2.4mL)。於室溫下攪 拌30分鐘後，加入蒸餾水（150mL)與醋酸乙酯（i50mL)與 進行分液。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥後，過濾掉乾燥劑，進行減壓濃縮後而得殘渣。將其 以矽凝膠管柱層析（己烷/醋酸乙酯=1/ 1)進行純化，而 得目標化合物之低極性成分（725mg)以及高極性成分 (5 52mg)，及其混合物（ 1 73 8mg)。 低極性成分 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3): 1 ·35(3Η，〇Μ = 6·6Ηζ)51·6 8(1Η，πι)，2·1 l(lH，m)，2.23(3H，s)， 2.39(1 H?ddd?J = 2.65 6.0,9.0 Hz) ,4.29( 1 H5brs)3 4.63(1 H，d，J=10.1Hz)，6.07(lH5dd，J = 6.0510 ·6Ηζ)， 7·68(1Η山J = 7.7Hz)，7.72(lH，d，J = l.lHz)5 7.78(lH，d，J = 7.7Hz)58.23(lH，d，J = 7.9Hz)，8.34(lH，s) MS(ESI，POS) ·· m/z 367 [M + H] + 高極性成分 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC13 ): -33- 200845993 1.26(3H，d，J = 7.0Hz)，2.06(lH，m)，2.14-2.24(lH，m)， 2.24(3H，s)，5.04(lH，d，J = 3.7Hz)，6.00(lH，dd，J = 6.4,9.9Hz)， 7.66(lH，t，J = 7.7Hz)，7.75(lH，s)，7.77(lH，d，J = 7.1Hz)， 8.2214(lH，d，J = 7.7Hz)、 8.32(1H，s) MS(ESI，POS) ·· m/z 367 [M + H] + 參考例1 1 5-乙醯氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5，6-二氫噌 啉之合成 將參考例10所得之（5,7-cis)-5-乙醯氧基-8-氫基-7-甲 基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉（734mg，2.0 mmol)於四氫咲喃（8mL)溶液中，於氮氣環境下，以10分 鐘時間加入含Burgess試劑[N-(三乙基銨磺醯）氨基甲酸甲 馨 酯，525mg，2.2mmol]之四氫呋喃（4mL)溶液，於5 5 °C下 反應 16小時。將反應液冷卻至室溫，加入醋酸乙酯 (30mL)與蒸餾水（30mL)進行分液。將有機層以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸.鈉乾燥後，過濾掉乾燥劑，進行減壓 濃縮後而得目標粗化合物（8 7 8 m g)。本化合物未經純化而 應用於下述之反應。 MS(ESI，POS): m/z 349 [M + H] + -34- 200845993 參考例1 2 5-乙醯氧基-7-溴-8·氫-7-甲基- 3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉之合成 於冰浴下，將參考例Π所得之5-乙醯氧基-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6-二氫噌啉（878mg)於四氫呋喃 (80mL)溶液中，於氮氣環境下，加入蒸餾水（20mL)及N-溴乙醯胺（276mg，2.0 mm 〇1)與濃鹽酸（10滴）並加以攪拌。 1小時後再次加入N-溴乙醯胺（3 32mg，2.4mmol)與濃鹽 酸（1 〇滴）並攪拌5小時。於反應液中加入醋酸乙酯（8 OmL) 與蒸餾水（20mL)及飽和小蘇打水（20mL)進行分液。將有機 層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾掉乾 燥劑，進行減壓濃縮後而得殘渣。再將其以矽凝膠管柱層 析（己烷/醋酸乙酯=1 / 1)進行純化，而得目標化合物 (47 5 mg) ° MS(ESI，POS): m/z 447 [M + H] + 參考例1 3 7,8-環氧-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8四氫噌 啉-5-醇之合成 於冰浴下，將參考例12所得之5-乙醯氧基-7-溴-8-氫_7_甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉 (475mg)，於四氫呋喃（18mL)溶液中，於氮氣環境下，加 入甲氧基鈉（116mg，2.14mmol)並加以攪拌。1.5小時後， -35- 200845993

再於反應液中加入甲氧基鈉（1 〇〇mg，1. 8 0mmol)並攪拌20 分鐘。於反應液中加入醋酸乙酯（20mL)與蒸餾水（20mL)再 以1當量之鹽酸調整水層之pH値爲7.5後進行分液。將 有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾 掉乾燥劑，進行減壓濃縮後而得殘渣。再將其以矽凝膠管 柱層析（二氯甲烷/甲醇=30/ 1)進行純化，而得目標化 合物之高極性成分（28mg，0.08mmol)以及低極性成分 (42mg，0.13mmol) 〇 低極性成分 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3): 1 ·71 (3H，s)，2.1 0(1 H，dd，J = 4.2,15·8Ηζ)， 2.76(lH，dd，J = 6.9513.9Hz)，3.30(lH，d，J=12.1 Hz，OH)， 4.5 1 (1 H，s)，4.73(1 H，dd，J = 2.2,11.5Hz)， 7.67(lH，t，J = 7.8Hz)，7.80(lH，d，J = 7.7Hz)， 7.83(lH，s)，8.29(lH，d，J = 7.6Hz)，8.38(1 H，s) MS(ESI，POS): m/z 323 [M + H] + 高極性成分 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC13 ): 1.64(3H，s)，1.91(lH，dd，J = l 1.4,13·9Ηζ)， 2.75(1 H，d，J = 7.0,13·9Ηζ)，4.35(1 H，s)5 5.04(lH，dd，J = 6.8，10.8Hz)，7.66(lH，t，J = 7.7Hz)， 7.79(lH，d，J = 7.7Hz)，7.82(lH,s)，8.30(lH，d，J = 7.6Hz)， 8_36(lH，s) -36- 200845993 MS(ESI，POS) ·· m/z 323 [M + H] + 實施例5 7_甲基- 3- (3 -三氟甲基苯基）-5,6,7,8 -四氫噌啉-5,7 -二 醇（化合物No· 12及13)之合成 於氣热環境下’ -20C氨化鋪銘（33mg，0.86mmol)之 四氫呋喃（12mL)溶液中，滴入參考例13所得之7,8-乙氧 基-7 -甲基-3-(3 -三氟甲基苯基）-5,6,7,8四氫噌啉-5 -醇 (232mg，〇.72mmol)之四氫呋喃（6mL)溶液於室溫下攪拌。 4小時後’再加入冰浴後之氯化錐錦（2 2 m g，0.5 6 m m ο 1)於 室溫下攪拌1小時。進行冰浴後，加入1當量之鹽酸停止 反應，加入醋酸乙酯（l〇〇mL)及蒸餾水（50mL)並進行分 液。將所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉 進行乾燥。過濾掉乾燥劑，進行減壓濃縮。再將殘渣以矽 凝膠管柱層析（己烷/醋酸乙酯=1/1〜醋酸乙酯）及 SephadexLH-20(甲醇）進行純化，而得目標化合物之低極 性成分（36mg，化合物Νο·12)，以及高極性成分（6.2mg， 化合物Νο·13)。 低極性成分（化合物No· 12) 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC13 : CD3OD= 4 : 1): 1.49(3H，s)，2.09(lH，dd，J = 5.3，14.1Hz)， 2.26(lH，ddd，J=l ·8,3 ·9，1 3 ·9Ηζ)， 3.11(lH，d d，J=17.6)，3.39(lH，dd，J=1.7，17.2Hz)， -37- 200845993 4.85(1 H，t，J = 4.6Hz)，7.68(lH，t，J = 7.9Hz)， 7.76(lH，d，J = 7.7Hz)，8.08(lH，s)8.26(lH，d，J = 7.7Hz)， 8.34(1H5s) MS(ESI，POS): m/z 325 [M + H] + 高極性成分（化合物No. 13)

1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3 : CD3OD = 4 ·· 1): 1.49(3H，s)，l .76(lH，dd，J=l 1 ·4，1 3·0Ηζ)， 2.36(lH，ddd，J = 2.4,6.0,8.4Hz)，3.11(lH，d，J=18.0Hz)， 3,30(lH，dd，J = 2.2，18.0Hz)，5.06(lH，dd，J = 6.0，11.2Hz)， 7.67(1 H，t5J = 7.9Hz)，7.75(lH，d, J = 7.7Hz)， 8.20(1 H，s)8.27(1 H，d，J = 7.7Hz)8.33(lH，s) MS(ESI，POS) ·· m/z 3 25 [M + H] + φ 參考例1 4 3-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基安息香酸之合成 將3 -氫-5-三全氟甲基安息香酸（2.00g，9.70mmol)溶 解於二甲基甲醯胺（8mL)中，於冰浴下，加入二異丙基乙 基胺（5mL，28.7mmol)及甲氧基氯化甲烷（2.2mL， 29.Ommol)，於室溫下反應整晚。再於反應液中加入1當 量氫氧化鈉水溶液及氫氧化鈉，於鹽基性條件下（pΗ値爲 1 〇以上）使其進行反應7小時。於反應液中加入1當量及 5當量之鹽酸與飽和氯化銨水溶液，諷整pH値爲8。加 -38- 200845993 入醋酸乙酯，將萃取出之有機層乙飽和氯化銨水溶液，蒸 餾水及飽和食鹽水洗淨，使用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾 掉乾燥劑，將有機層進行減壓濃縮得目標化合物（1.7 8 g， 7 3.5%)。 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3):

3.44(3H5s)，5.17(2H，s)7,39(1H，s)7.81(1H，s)7.87(1H，s) MS(ESI,NEG): m/z 249 [Μ - Η]' 參考例15 Ν-甲氧基-3-甲氧基甲氧基-Ν-甲基三氟甲基苯甲醯 胺之合成 將參考例1 4所得之3 _甲氧基甲氧基-5 -三氟甲基安息 香酸（1.44g，5_77mmol)溶解於Ν5 0-二甲基氫化胺鹽酸鹽 (619mg，6.34mmol)之四氫呋喃（20mL)中，再加入二異丙 基乙基胺（1 · lmL，6.37mmol)後，加入4-(4,6-二甲氧基-1，3，5 -三嗪-2 -基）-4 -甲基嗎啉鹽酸鹽· η水合物（0!^1丁-ΜΜ，2.3 2g)，於室溫下反應整晚。再於反應液中加入蒸 餾水後，再加入醋酸乙酯萃取出有機層。於萃取後之有機 層加入1當量之氫氧化鈉水溶液，蒸餾水及飽和食鹽水洗 淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將有機 層進行減壓濃縮得目標化合物（1.55g，91.6%)。 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3): 3.37(3H，s)，3.49(3H，s)3.58(3H，s)5.23(2H，s)7.37(lH，s) -39- 200845993 7.54(1H5s)7.59 (1H5s) MS(ESI，POS): m/z 249 [M+ H] + 參考例1 6 3-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基乙醯苯之合成 於氬氣環境下，將參考例15所得之N-甲氧基-3-甲氧 p 基甲氧基-N-甲基-5-三氟甲基苯甲醯胺（1.55g，5.29mmol) 之四氫呋喃（60mL)溶液中，於冰浴下加入溴化甲基鎂 (0.96當量四氫呋喃溶液6.1 mL)，反應30分鐘。於反應 液中加入飽和氯化銨水溶液與飽和食鹽水後，再加入醋酸 乙酯萃取出有機層。萃取後之有機層以飽和食鹽水洗淨 後，使用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將有機層 進行減壓濃縮再將殘渣以矽凝膠管柱層析（己烷/醋酸乙 酯=10/ 1)得目標化合物（1.13g，85.8%)。 • 1 H_NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3): 2.63(3H，s)，3.50(3H，s)5.26(2H，s)7.48(lH，s)7.78(lH，s) 7.83 (1H9s) MS(ESI，POS): m/z 249 [Μ + H] + 參考例1 7 2-溴-3’ -甲氧基甲氧基-5’ -三氟甲基乙醯苯之合成 將參考例16所得之3-甲氧基甲氧基-5-三氟甲基乙醯 -40- 200845993 苯（1.12g，4.51mmol)之二異丙基醚（4.5mL)溶液保持於10 °C上下，以20分鐘時間滴入溴（〇·32 mL，6.3 3mmol)後， 使其於1 0 °C反應2小時。將反應液投入冰浴後，於室溫 下攪拌3 0分鐘。加入二異丙基醚萃取出有機層。萃取後 之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨後’使 用無水硫酸鈉進行乾燥。過滬掉乾燥劑’將有機層進彳了減 壓濃縮再將殘渣以矽凝膠管柱層析（己烷/氯仿=1 / 1， P 己烷/醋酸乙酯=1/ 5)進行純化得目標化合物（1.24g， 96.9%) ° 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CDC1 3): 4.44(2H?s)?5.62(1H9s)7.35(1H?s)7.64(1 H?s)7.78(l H5s) MS(ESI，NEG): m/z 295，297 [Μ- H]- 參考例18 3 -氨-5-甲基- 2- [2 -氧- 2- (3-氨-5-二氣甲基苯基）-乙基]- 環己基-2-嫌之合成 將參考例17所得之2-溴-3’ -甲氧基甲氧基-5，-三 氟甲基乙醯苯（4 8 8mg，1.73mmol)，及5-甲基-1，3-環己烷 二酮（218mg，1.73mmol)之氯仿（3.5mL)溶液，於冰浴下加 入碳酸鉀（359mg，2.60mmol)，於室溫下反應3小時半。 於反應液中加入蒸餾水後，再加入1當量鹽酸調整pH爲 1。加入醋酸乙酯（50mL)與氯仿（i〇mL)萃取出有機層。萃 取後之有機層以蒸餾水與飽和食鹽水洗淨後，使用無水硫 -41 - 200845993 酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將有機層進行減壓濃縮後 獲得之殘渣中，加入醋酸乙酯（2mL)與己烷（4mL)進行整夜 攪拌懸濁。濾取結晶而得目標化合物（295mg，52.0%)。 MS(ESI，POS): m/z 329 [M+ H] + 參考例1 9 3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-4,6,7,8-四氫-1 Η-噌 啉-5 -酮之合成 將參考例 18所得之3-氫-5-甲基-2-[2-氧-2-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-乙基]-環己基-2 -嫌（229mg，0.70mmol)之 乙醇（3.5mL)溶液中加入三乙基胺（0.195 mL，1.40mmol)及 肼鹽酸（73·3 mg，0.70mmol)，使其於室溫下反應 40分 鐘。將反應液濃縮後，加入醋酸乙酯及蒸餾水萃取出有機 層。萃取後之有機層以蒸餾水與飽和食鹽水洗淨後，使用 無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將有機層進行減壓 濃縮，得含有目標化合物之粗生成物（2 6 1 m g)。 MS(ESI，POS): m/z 325 [M+ H] + 參考例2 0 3-(3-氫-5·三氟甲基苯基）-7-甲基·7,8-二氫-6H-噌啉- 5-酮之合成 將參考例19所得之粗生成物（261mg)之醋酸（5mL)溶 -42- 200845993 液，於80°C下攪拌14小時。反應液中加入甲苯（5 mL)並 進行減壓濃縮。所得之殘渣加入醋酸乙酯（1· 5 mL)，於室 溫下進行懸濁攪拌整夜，濾取結晶而得目標化合物 (1 5 Omg) ° MS(ESI，POS): m/z 323 [M+ H] + 實施例6 3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-5,6,7,8-四氫噌啉-5_醇（化合物No· 9)之合成 將3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-7-甲基-7,8-二氫-6H-噌 啉-5-酮（100mg，0.31mm〇l)之四氫呋喃（2mL)溶液，冷卻 爲-30°C至-60°C，分3次加入鋰三-叔-丁氧基鋁（224mg， 0.82mmol)，使其反應2.5小時。再於反應液中加入1當 量之鹽酸（2.2mL)，恢復至室溫後加入蒸餾水及醋酸乙酯 而萃取出有機層。萃取後之有機層以蒸餾水與飽和食鹽水 洗淨後，使用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾掉乾燥劑，將有 機層進行減壓濃縮，再將殘渣以矽凝膠管柱層析（甲醇/ 氯仿=1 / 15)進行純化，而得目標化合物（46.8mg， 46.6%)。 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，DMS-d6): 1.13(3H，d，J = 6.6Hz)，1.36(lH，q，J = 12.0Hz)， 2.00-2.10(lH/m)2.1 0-2.15(lH5m)? 2.63(lH，dd，J=l 1·4，17·4Ηζ)， -43- 200845993 3.2 1(lH，ddd，J=1.5,5.0，17.4Hz)， 4.74(1 H，dd，J = 5.5,1 1 ·0Ηζ)，5.83(1 H，bs)， 7 · 1 9 (1 H，s) 7 · 8 0 (1 H，s) 7 · 8 1 (1 H，s ) 8 · 1 6 (1 H，s) 1 0.4 7 (1 H，b s) MS(ESI，POS): m/z 3 25 [M + H] + 實施例7 7-甲基- 3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）-5，6,7,8-四氫噌啉-5,6,7-三醇（化合物No· 18)之合成 將根據專利文件2記載之方法所調製之（5S，7S)-5-(3-羧丙醯基）氧-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌 啉，懸濁於0.5%之CMC(羧基甲基纖維素）溶液中，對100 隻SD系雌性小鼠（購自日本Charles River(股）)以投予量 10 0mg/kg —天一次或2次，連續25天進行經口投予。 於投予後 24小時，回收預先加入與預測排泄尿量（約 10mL/隻）等量之0.1M磷酸二氫鈉之容器中的自然排泄 尿。使用所得尿試樣中之約1 5L，加入加倍量之二乙基醚 /己烷混和液（7 : 3)，攪拌20分鐘後取有機層。將該萃 取動作進行2次。收集有機層並去除溶媒後’以乙腈再次 溶解，移至其他容器並去除乙腈。將所得萃取物以甲醇再 度溶解後，加入等量之超純水使其成爲5 0%甲醇溶液，將 添加全量之1 / 1 〇〇〇醋酸並經加壓過濾後所得之溶液，做 爲LC之注入試樣。使用LC/MS(LCMS-QP8000 a系列， (股）島津製作所），進行沖出目的物質之質子化分子離 44- 200845993 子，及UV210nm之分光光譜。去除沖出後之分劃部分之 溶媒，而得目標化合物22mg。 LC條件： 分析管柱：CAPCELL PAK C18 MG II (20mmi.d.x 150mm 5μιη (股）資生堂）

屏蔽管柱：PREP Guard Cartridge，ODS-3 Inertsil 移動相A :超純水/醋酸（ 1 000 : 1 )混合液 移動相B :乙腈/醋酸（1 000 : 1 )混合液 梯度= 時間（分鐘） 〇·〇 95.0 96.0 105.0 106.0 120.0 B 濃度（％): 10 35 90 90 10 Stop 流速：lO.OmL/分鐘 試樣注入量：4mL 試樣注入間隔：120分鐘/試樣 1 H-NMR(400MHzFT，TMS，CD3OD): 1.50(3H，s)，3.09(1 H，d，J=17.9Hz)，3.29(lH，d，J=17.9Hz)， 3.29-3 .33(1 H，m)5.10(lH，d，J = 3.5Hz)，7.7 1- 7.79(lH，m)， 7.79-7.85(lH，m)8.27-8.35(lH，m)8.40(lH，s) MS(ESI，POS) m/z 341 [M + H] + 試驗例1 對乳癌細胞MCF-7之In vitro抗腫瘤效果 使用96孔盤，以添加10%血清之RPMI 1 640培養液 -45- 200845993 (Asahi Tekunogurasu 公司）培養 2,000 個乳癌細胞MCF-7。細胞於37艺，5%(：02 /95%空氣之條件下培養24小時 後，添加實施例1之低極性成分（化合物N〇. 1 )，實施例3 之低極性成分（化合物No. 5)，實施例6(化合物No. 9)， 實施例5之高極性成分（化合物No. 13)，以及實施例7(化 合物No. 18)之各種化合物，再進行培養3天。將細胞以 0.05% Methylene Blue溶液染色，於66 O nM吸光度，以 微量細胞盤讀測機（Benchmark Plus · BIO RAD公司製）進 行測定。根據下式計算出抑制增値率，自用量反應曲線求 出5 0%細胞增値阻礙濃度。所得結果示於表2。 抑制增値率=(對照群吸光度—藥劑添加群吸光度）+ 對照群吸光度x 1〇〇 表2

化合物No. 1C 50 値（pg/rnL) 1 0.099 5 8.8 9 0.44 13 0.217 18 1.3 6 自表2可明確證明本發明之化合物1、5、9、13及 1 8具有抑制乳癌細胞增殖之抗腫瘤作用。 試驗例2 -46- 200845993 對 4 種乳癌細胞 MCF-7、SK-BR-3、H460 及 Hs0578T 以及1種肺癌細胞T-47D之In vitro抗腫瘤效果 使用96孔盤，以添加10%血清之RPMI 1 640培養液 (Asahi Tekunogurasu 公司）培養 2,000 個 MCF-7、6000 個 SK-BR-3、1 5 00 個 H460、3 000 個 H s 0 5 7 8 T、4 0 0 0 個 T-470之各癌細胞。各細胞於3 7°(：，5%(：0 2 /95%空氣之條 件下培養24小時後，添加實施例6(化合物No· 9)之化合 p 物，再進行培養3天。將細胞以0.05% Methylene Blue溶 液染色，於 660 nM吸光度，以微量細胞盤讀測機 (Benchmark Plus, BIO RAD公司製）進行測定。根據下式 計算出抑制增値率，自用量反應曲線求出50%細胞增値阻 礙濃度。所得結果示於表3。 抑制增値率=(對照群吸光度一藥劑添加群吸光度）+ 對照群吸光度x 表3 _ 細胞種 1C 50 値（μ g/mL) MCF-7 0.44 SK-BR-3 0.40 H460 0.94 H s 0 5 7 8 T 1.28 T-47D 1.25 自表3可明確證明實施例6(化合物No. 9)之化合物具 有抑制4種乳癌細胞以及1種肺癌細胞增殖之抗腫瘤作 -47- 200845993

用。 本發明之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上 所容許之鹽，對肺癌、乳癌具有優異的廣效性抗癌作用， 可做爲優異有效之抗腫瘤劑。 -48-

Claims (1)

1. 200845993 十、申請專利範圍 1. 一種三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上 所容許之鹽，其係以該一般式（1)所示， 【化1】

   [式中，Xi至x5各自獨立地表示氫原子或羥基，且至少一 個基爲羥基，x6表示氫原子或羥基]。 2 ·如申請專利範圍第1項之三氟甲基苯基四氫噌啉 衍生物或其生理學上所容許之鹽，其中Xl爲羥基，X2至 X6係各自獨立爲氫原子或羥基。 3 ·如申請專利範圍第1項之三氟甲基苯基四氫噌啉 衍生物或其生理學上所容許之鹽，其中Χι爲氫原子，X2 爲羥基，X3至X6係各自獨立爲氫原子或羥基。 4. 如申請專利範圍第1項之三氟甲基苯基四氫噌琳 衍生物或其生理學上所容許之鹽，其中χι及χ2爲氫原 子，Χ3至Χ5至少一*個基爲經基。 5. 如申請專利範圍第1項之三氟甲基苯基四氫噌啉 衍生物或其生理學上所容許之鹽，其中以一般式（1 )所示 之化合物係 3-(3-氫-5-三氟甲基苯基）·7·甲基-5,6,7,8-四氫噌啉-^ 醇、 -49- 200845993 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-4,5-二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）· 5,6,7,8-四氫噌啉-5,6-二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,7-二醇、 7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,8-二醇、 (5,7-(：“）-7-甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8-四氫噌啉-5,8-二醇、 (5,7-Uans)-7 -甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8 -四氫噌 琳-5,8·一醇，或 7 -甲基-3-(3-三氟甲基苯基）-5,6,7,8 -四氫噌啉-5，6,7-三 醇。 6· —種醫藥，其係以如申請專利範圍第1〜5項中任 一項之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生理學上所容許 之鹽爲有效成分。 7 ·—'種細胞增殖阻礙劑’其係以如申請專利範圍第 1〜5項中任一項之三氟甲基苯基四氫噌啉衍生物或其生 理學上所容許之鹽爲有效成分。 8· —種抗腫瘤劑，其係以如申請專利範圍第1〜5項 中任一項之二氟甲基苯基四氫噌_衍生物或其生理學上所 容許之鹽爲有效成分。 -50- 200845993 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（1)