WO2017170859A1 - ビスアリール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

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reaction
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雄輝 松村
雄一 百井
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東レ株式会社
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    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods

Definitions

  • the present invention relates to a bisaryl derivative and its pharmaceutical use.
  • Fibrosis is a refractory chronic disease in which fibrotic lesions are formed in tissues mainly due to overproduction and accumulation of extracellular matrix mainly composed of collagen, and adversely affect the function of various organs. It especially affects the kidneys, lungs, liver and skin.
  • Non-patent Document 1 Liver fibrosis leads to cirrhosis, and many progress to liver cancer
  • Non-Patent Documents 3 to 7 As anti-fibrosis drugs, anti-inflammatory agents such as immunosuppressants and corticosteroids have been used. In recent years, pirfenidone and nintedanib have been approved as therapeutic agents for idiopathic pulmonary fibrosis (Non-Patent Documents 3 to 7).
  • Heat shock protein 47 (hereinafter referred to as HSP47) is a collagen-specific molecular chaperone localized in the endoplasmic reticulum, and is an essential protein for the secretion of collagen outside the cell (Non-patent Document 8).
  • HSP47 Since the inhibition of the function of HSP47 causes inhibition of normal collagen secretion outside the cell, HSP47 is considered as a promising drug target for fibrosis treatment. By inhibiting the function of HSP47, excessive accumulation of collagen, which is the main component of the extracellular matrix, is suppressed, and it has been reported that there is an effect of improving the disease state in a fibrosis animal model (Non-patent Document 9). .
  • Patent Document 1 4- (benzylthio) aniline derivatives, 1,2,3-dithiazolidine 2-oxide derivatives and 6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-5-carbonitrile derivatives inhibit the function of HSP47. It is disclosed. Patent Document 2 discloses that a 2-hydroxybenzaldehyde derivative suppresses the secretion of collagen outside the cell.
  • an object of the present invention is to provide a compound that inhibits the collagen binding function of HSP47, which is essential for the secretion of collagen outside the cell.
  • the present invention provides a bisaryl derivative represented by the following general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or together represent an oxo group
  • 4 to R 6 each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • A represents a hydrogen atom, a hydroxy group, —OR 8 or —NHR 9 and R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 9 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a 3-oxetanyl group, or 4 -Represents a tetrahydro-2H-pyranyl group (excluding compounds in which R 1 and R 4 represent a
  • R 1 and R 4 are each independently a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R 8 is a methyl group
  • R 9 is a cyclopropylmethyl group.
  • a cyclohexyl group or a 4-tetrahydro-2H-pyranyl group, and R 1 and R 4 are more preferably a chlorine atom.
  • R 2 and R 3 together are an oxo group
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 9 is more preferably a cyclopropylmethyl group or a cyclohexyl group.
  • the function inhibitory activity against HSP47 can be enhanced.
  • one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom, the other is a methyl group, R 7 is a methyl group, A is —NHR 9 and R 9 is 4-tetrahydro- More preferred is a 2H-pyranyl group.
  • the function inhibitory activity against HSP47 can be enhanced.
  • R 2 and R 3 are hydrogen atoms
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group
  • A is a hydrogen atom, a hydroxy group or —NHR 9 and R 9 is 4-tetrahydro A -2H-pyranyl group is particularly preferred.
  • the function inhibitory activity against HSP47 can be enhanced.
  • the present invention also provides a medicament and an HSP47 inhibitor containing the bisaryl derivative represented by the above general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the above medicine can be used as a therapeutic agent for fibrosis.
  • the bisaryl derivative of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can inhibit the collagen binding function of HSP47, which is essential for the secretion of collagen outside the cell, and is used as a therapeutic or prophylactic agent for fibrosis. it can.
  • the bisaryl derivative of the present invention is characterized by being represented by the following general formula (I).
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or together represent an oxo group
  • 4 to R 6 each independently represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • A represents a hydrogen atom, a hydroxy group, —OR 8 or —NHR 9 and R 8 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 9 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a 3-oxetanyl group, or 4 -Represents a tetrahydro-2H-pyranyl group (excluding compounds in which R 1 and R 4 represent a chlorine atom, and R 2
  • R 1 and R 4 are each independently a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R 8 is a methyl group
  • R 9 is a cyclopropylmethyl group.
  • R 2 and R 3 together are an oxo group
  • R 7 is a hydrogen atom
  • R 9 is a cyclopropylmethyl group or a cyclohexyl group.
  • One of R 2 and R 3 is a hydrogen atom, the other is a methyl group
  • R 7 is a methyl group
  • A is —NHR 9 and R 9 is a 4-tetrahydro-2H-pyranyl group.
  • R 2 and R 3 are a hydrogen atom
  • R 7 is a hydrogen atom or a methyl group
  • A is a hydrogen atom, a hydroxy group or —NHR 9 and R 9 is 4-tetrahydro-2H—.
  • Particularly preferred is a pyranyl group.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C1-C4 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, cyclopropylmethyl group, Examples thereof include n-butyl group, sec-butyl group and tert-butyl group.
  • cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms means a cyclic saturated hydrocarbon group, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • bisaryl derivatives (I) Specific examples of preferred compounds of the bisaryl derivatives represented by the above general formula (I) (hereinafter referred to as bisaryl derivatives (I)) are shown in Table 1-1 and Table 1-2, but the present invention is not limited thereto. is not.
  • bisaryl derivative (I) contains isomers, such as an enantiomer and a stereoisomer, any one isomer and mixtures thereof are also included in bisaryl derivative (I).
  • conformational isomers may be produced, and such isomers and mixtures thereof are also included in the bisaryl derivative (I). From these isomers, the desired isomer can be obtained by a known method or a method analogous thereto. For example, when the enantiomer exists in the bisaryl derivative (I), the enantiomer separated from the bisaryl derivative (I) is also included in the bisaryl derivative (I).
  • the enantiomer is obtained by a known method, for example, using an optically active synthetic intermediate, or by subjecting the racemic mixture of the final product to a known method or a method analogous thereto, for example, optical resolution, for example. You can get a body.
  • the present invention also includes a prodrug of the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the prodrug of the bisaryl derivative (I) is a compound that is enzymatically or chemically converted into the bisaryl derivative (I) in vivo.
  • the active body of the prodrug of the bisaryl derivative (I) is the bisaryl derivative (I), but the prodrug itself of the bisaryl derivative (I) may have activity.
  • Examples of the prodrug of the bisaryl derivative (I) include a compound in which the hydroxyl group of the bisaryl derivative (I) is alkylated, phosphorylated or borated, or the carboxyl group of the bisaryl derivative (I) is converted to a phenyl ester, Carboxymethyl esterification, dimethylaminomethyl esterification, pivaloyloxymethyl esterification, ethoxycarbonyloxyethyl esterification, phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) Examples thereof include compounds esterified with methyl ester or cyclohexyloxycarbonylethyl ester. These compounds can be synthesized from the bisaryl derivative (I) according to a known method.
  • prodrugs of bisaryl derivatives (I) are known in the literature (“Development of Pharmaceuticals”, Hirokawa Shoten, 1990, Vol. 7, p.163-198 and Progress in Medicine, Vol. 5, 1985, p. 2157 to 2161) may be changed to the bisaryl derivative (I) under the physiological conditions described in 2157-2161).
  • the bisaryl derivative (I) may be labeled with an isotope, and examples of the labeled isotope include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 15 O, 18 O and / or 125 I is mentioned.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the bisaryl derivative (I) include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or a salt with an organic acid.
  • Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt, or aluminum salt.
  • Examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • Examples of the salt with an inorganic acid include hydrochloride, sulfate, phosphate, or hydrobromide.
  • Examples of salts with organic acids include oxalate, malonate, citrate, fumarate, lactate, malate, succinate, tartrate, acetate, trifluoroacetate, maleic acid
  • Organic acid salts such as salt, gluconate, benzoate, salicylate, xinafoate, pamoate, ascorbate, adipate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate or cinnamate Etc.
  • these salts may form hydrates, solvates or crystalline polymorphs.
  • the bisaryl derivative (I) can be synthesized according to the production method described below.
  • the bisaryl derivative (I) obtained by the following production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, recrystallization and / or chromatography, and is intended by a known method or a method analogous thereto.
  • it can be converted into a salt and the bisaryl derivative (I) is obtained in the form of a salt, it can be converted into the bisaryl derivative (I) or other desired salt by a known method or a method analogous thereto.
  • a protecting group may be introduced into these groups, and the protecting group is deprotected as necessary after the reaction. By doing so, the target compound can be obtained.
  • hydroxyl-protecting group examples include a trityl group, an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (eg, benzyl group), or a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl group, triethylsilyl group, or tert-butyldimethylsilyl group). .
  • amino-protecting group examples include an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms (for example, acetyl group), a benzoyl group, an alkyloxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (for example, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxy group) Carbonyl group), an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (for example, benzyl group) or a phthaloyl group.
  • alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms for example, acetyl group
  • benzoyl group an alkyloxycarbonyl group having 2 to 8 carbon atoms (for example, tert-butoxycarbonyl group or benzyloxy group) Carbonyl group)
  • an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms for example, benzyl group
  • a phthaloyl group examples include an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms (for example
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group, or a tert-butyl group) or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms (for example, a benzyl group).
  • the deprotection of the protecting group varies depending on the type of the protecting group, but is in accordance with a known method (for example, Greene, TW, “Green's Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley-Interscience) or a method equivalent thereto. It can be carried out.
  • the compound (Ia) in which A represents —NHR 9 can be obtained, for example, by a condensation reaction between the compound (Ib) and the amine (II).
  • amine (II) used in the condensation reaction a commercially available product can be used as it is, but it can also be synthesized by methods obvious to those skilled in the art.
  • the amount of amine (II) used in the condensation reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (Ib).
  • Examples of the condensing agent used in the condensation reaction include ethyl chloroformate, oxalyl chloride, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and 2- (7-aza-1H-benzotriazole-hexafluorophosphate.
  • the amount of the condensing agent used in the condensation reaction is preferably 1 to 50 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Ib).
  • additives may be used as desired.
  • examples of the additive used include 1-hydroxybenzotriazole or 1-hydroxy-7-azabenzotriazole.
  • the amount of the additive used in the condensation reaction is preferably 1 to 50 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Ib).
  • a base may be used if desired.
  • the base to be used include organic bases such as triethylamine or diisopropylethylamine.
  • the amount of the base used in the condensation reaction is preferably 1 to 50 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Ib).
  • the reaction solvent used for the condensation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide Aprotic polar solvents such as N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl sulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester solvents such as ethyl acetate or propyl acetate, dichloromethane
  • a chloro solvent such as chloroform or 1,2-dichloroethane, a nitrile solvent such as acetonitrile or propionitrile, or a mixed solvent thereof such as N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl Sulfoki Aprotic polar solvents such as de, tetrahydrofuran, chlorinated
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of the condensation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the compound (Ib) used for the condensation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the compound (Ib-a) in which R 2 and R 3 together represent an oxo group and A represents a hydroxy group is obtained by, for example, hydrolysis of the compound (Ic) in the presence of a base. It can be obtained by reaction.
  • Examples of the base used for the hydrolysis reaction include inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or potassium carbonate.
  • the amount of base used for the hydrolysis reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (Ic).
  • the reaction solvent used for the hydrolysis reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • an alcohol solvent such as methanol or ethanol, acetonitrile or Nitrile solvents such as pionitrile, aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethylsulfoxide, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,
  • An ether solvent such as 4-dioxane, an ester solvent such as ethyl acetate or propyl acetate, a chlorine solvent such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof includes methanol or ethanol.
  • Alcohol solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethyl sulfoxide or the like, or diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4- Ether solvents such as dioxane are preferred.
  • the reaction temperature of the hydrolysis reaction is preferably ⁇ 20 ° C. to 200 ° C., more preferably 0 to 150 ° C.
  • the reaction time of the hydrolysis reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of the compound (Ic) used for the hydrolysis reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • a compound (Ic) in which R 2 and R 3 together represent an oxo group and A represents —OR 8 is, for example, a salicylic acid derivative (III) and benzoic acid in the presence of a Lewis acid. It can be obtained by Friedel-Crafts reaction with an acid chloride derivative (IV).
  • salicylic acid derivative (III) and benzoic acid chloride derivative (IV) used in the Friedel-Crafts reaction can be used as they are, but they can also be synthesized by methods obvious to those skilled in the art.
  • the amount of the benzoic acid chloride derivative (IV) used in the Friedel-Crafts reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents and more preferably 1 to 3 equivalents with respect to the salicylic acid derivative (III).
  • the amount of Lewis acid used in the Friedel-Crafts reaction is preferably 1 to 10 equivalents and more preferably 1 to 5 equivalents relative to the salicylic acid derivative (III).
  • the reaction solvent used in the Friedel-Crafts reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, N, N -Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethylsulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester systems such as ethyl acetate or propyl acetate
  • the solvent include chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aromatic solvents such as nitrobenzene, or mixed solvents thereof.
  • Aromatic solvents chlorinated solvents or nitrobenzene such as 1,2-dichloroethane are preferred.
  • the reaction temperature of the Friedel-Crafts reaction is preferably ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of the Friedel-Crafts reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the salicylic acid derivative (III) used in the Friedel-Crafts reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and A represents a hydroxy group (Ib-b), for example, It can be obtained by an oxidation reaction of compound (Id).
  • oxidation reaction for example, oxidation with permanganate, chromic acid, hydrogen peroxide or organic peroxide, or sodium chlorite and sodium dihydrogen phosphate in the presence of 2-methyl-2-butene is used.
  • permanganate chromic acid
  • hydrogen peroxide or organic peroxide hydrogen peroxide or organic peroxide
  • sodium chlorite and sodium dihydrogen phosphate sodium dihydrogen phosphate in the presence of 2-methyl-2-butene
  • pinic oxidation pinic oxidation is preferable.
  • the amount of sodium chlorite used for the pinic oxidation reaction is preferably 1 to 30 equivalents, more preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (Id).
  • the amount of sodium dihydrogen phosphate used for the pinic oxidation reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (Id).
  • the amount of 2-methyl-2-butene used for the pinic oxidation reaction is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 50 equivalents, relative to compound (Id).
  • reaction solvent used for the picnic oxidation reaction examples include ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran, alcohol solvents such as tert-butanol or propanol, water, or a mixed solvent thereof. Tetrahydrofuran, tert-butanol and A mixed solvent of water is preferred.
  • the concentration of the compound (Id) used for the pinic oxidation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • R 2 and R 3 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and A represents a hydrogen atom.
  • the compound (V) can be obtained by a formylation reaction below.
  • the formylating agent used in the formylation reaction is, for example, a dihalomethyl alkyl ether derivative such as dichloromethyl methyl ether, dichloromethyl ethyl ether or dichloromethyl isopropyl ether, or a formamide derivative such as N, N-dimethylformamide or N-formylpiperidine.
  • dihalomethyl alkyl ether derivatives such as dichloromethyl methyl ether, dichloromethyl ethyl ether or dichloromethyl isopropyl ether are preferred.
  • the amount of the formylating agent used in the formylation reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (V).
  • Examples of the acid used in the formylation reaction include Lewis acids such as aluminum trichloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride and boron trifluoride, and phosphorus compounds such as phosphorus oxychloride and phosphorus oxybromide.
  • Lewis acids such as aluminum chloride, tin tetrachloride, titanium tetrachloride or boron trifluoride are preferred.
  • the amount of acid used in the formylation reaction is preferably 0.5 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to compound (V).
  • the reaction solvent used in the formylation reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane or tetrachloride examples include halogen solvents such as carbon, ether solvents such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, or mixed solvents thereof, such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, etc. Of these, halogenated solvents are preferred.
  • the reaction temperature of the formylation reaction is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., more preferably ⁇ 30 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time of the formylation reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 10 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the compound (V) used in the formylation reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • Step 6 Among compounds (V), compound (Va) in which R 2 and R 3 are hydrogen atoms can be obtained, for example, by a reduction reaction of compound (VI).
  • Examples of the reduction reaction include a catalytic hydrogenation reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium, nickel or platinum in a hydrogen atmosphere, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, borohydride dimethyl sulfide complex, borohydride tetrahydrofuran.
  • a metal catalyst such as palladium, nickel or platinum in a hydrogen atmosphere
  • lithium aluminum hydride, sodium borohydride, borohydride dimethyl sulfide complex borohydride tetrahydrofuran.
  • a hydride reduction reaction with a metal hydride reagent such as a complex or an alkylsilane or a one-electron reduction reaction with a metal catalyst such as zinc, iron or tin in the presence of an acid, but a metal hydride such as sodium borohydride or alkylsilane
  • a hydride reduction reaction with a reagent is preferred.
  • alkylsilane used for the hydride reduction reaction examples include triethylsilane and phenyldimethylsilane.
  • the amount of alkylsilane used in the hydride reduction reaction is preferably 1 to 50 equivalents, more preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (VI).
  • the presence of an acid is preferable.
  • the acid used include trifluoroacetic acid.
  • the amount of acid used in the hydride reduction reaction using alkylsilane is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to compound (VI).
  • the reaction solvent used in the hydride reduction reaction using alkylsilane is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • reagent used for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature of the hydride reduction reaction using alkylsilane is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
  • reaction time of the hydride reduction reaction using alkylsilane is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 10 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the compound (VI) used in the hydride reduction reaction using alkylsilane at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • Step 7 Compound (VII) can be obtained, for example, by a nucleophilic addition reaction of an alkyl metal to compound (VI).
  • alkyl metal used in the nucleophilic addition reaction examples include Grignard reagents such as alkylmagnesium bromide, alkyllithium or alkylzinc, and commercially available products can be used as they are, but they can also be synthesized by methods obvious to those skilled in the art.
  • the amount of alkyl metal used in the nucleophilic addition reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to compound (VI).
  • the reaction solvent used in the nucleophilic addition reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, N, N— Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethylsulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, etc.
  • ether solvents such as diethyl ether or tetrahydrofuran are preferred.
  • the reaction temperature of the nucleophilic addition reaction is preferably ⁇ 78 to 200 ° C., more preferably ⁇ 78 to 100 ° C.
  • the reaction time of the nucleophilic addition reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 1 to 30 hours.
  • the concentration of the compound (VI) used for the nucleophilic addition reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • Examples of the reduction reaction include a catalytic hydrogenation reaction in the presence of a metal catalyst such as palladium, nickel or platinum in a hydrogen atmosphere, lithium aluminum hydride, sodium borohydride, borohydride dimethyl sulfide complex, borohydride tetrahydrofuran.
  • a metal catalyst such as palladium, nickel or platinum in a hydrogen atmosphere
  • lithium aluminum hydride, sodium borohydride, borohydride dimethyl sulfide complex borohydride tetrahydrofuran.
  • Hydride reduction reaction with metal hydride reagents such as complexes or alkylsilanes
  • one-electron reduction reaction with metal catalysts such as zinc, iron or tin in the presence of acid, but metal hydrides such as sodium borohydride or alkylsilanes
  • a hydride reduction reaction with a reagent is preferred.
  • alkylsilane used in the hydride reduction reaction examples include triethylsilane and phenyldimethylsilane.
  • the amount of alkylsilane used in the hydride reduction reaction is preferably 1 to 50 equivalents, more preferably 1 to 20 equivalents, relative to compound (VII).
  • the presence of an acid is preferable.
  • the acid used include trifluoroacetic acid.
  • the amount of acid used in the hydride reduction reaction using alkylsilane is preferably 1 to 100 equivalents, more preferably 1 to 30 equivalents, relative to compound (VII).
  • the reaction solvent used in the hydride reduction reaction using alkylsilane is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • reagent used for example, diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, chlorine solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature of the hydride reduction reaction using alkylsilane is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 0 to 100 ° C.
  • reaction time of the hydride reduction reaction using alkylsilane is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 10 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the compound (VII) used for the hydride reduction reaction using alkylsilane at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • Compound (VI) can be obtained, for example, by Friedel-Crafts reaction between phenol derivative (VIII) and benzoic acid chloride derivative (IV) in the presence of Lewis acid.
  • the amount of the benzoic acid chloride derivative (IV) used in the Friedel-Crafts reaction is preferably 0.5 to 10 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, relative to the phenol derivative (VIII).
  • the amount of Lewis acid used in the Friedel-Crafts reaction is preferably 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents, relative to the phenol derivative (VIII).
  • the reaction solvent used in the Friedel-Crafts reaction is appropriately selected depending on the type of reagent used, but is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • N, N-dimethylformamide, N, N -Aprotic polar solvents such as dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone or dimethylsulfoxide, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or 1,4-dioxane, ester systems such as ethyl acetate or propyl acetate
  • the solvent include chlorinated solvents such as dichloromethane, chloroform or 1,2-dichloroethane, nitrile solvents such as acetonitrile or propionitrile, aromatic solvents such as nitrobenzene, or mixed solvents thereof.
  • Aromatic solvents chlorinated solvents or nitrobenzene such as 1,2-dichloroethane are preferred.
  • the reaction temperature of the Friedel-Crafts reaction is preferably ⁇ 40 ° C. to 200 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time of the Friedel-Crafts reaction is appropriately selected according to the reaction temperature and other conditions, but is preferably 30 minutes to 30 hours.
  • the concentration of the phenol derivative (VIII) used in the Friedel-Crafts reaction at the start of the reaction is preferably 1 mmol / L to 1 mol / L.
  • the medicament and HSP47 inhibitor of the present invention are characterized by containing the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the medicament is preferably a therapeutic or prophylactic agent for fibrosis.
  • HSP47 inhibition means inhibiting the function of HSP47.
  • HSP47 is a collagen-specific molecular chaperone localized in the endoplasmic reticulum, and is an essential protein for the secretion of collagen outside the cell.
  • the above HSP47 inhibitor has a function inhibitory activity against HSP47.
  • the HSP47 inhibitor is preferably a drug that inhibits the collagen binding function of HSP47.
  • the HSP47 inhibitor may consist of the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • other salts such as pharmaceutically or sanitary acceptable carriers and additives may be further included. That is, the HSP47 inhibitor may be a composition.
  • the kind and amount of the carrier or additive can be appropriately set as long as the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof inhibits the function of HSP47.
  • Fibrosis refers to refractory chronic diseases that cause fibrotic lesions in tissues and adversely affect various organs mainly due to overproduction and accumulation of extracellular matrix mainly composed of collagen. Examples thereof include renal fibrosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, and dermal fibrosis.
  • the therapeutic or prophylactic agent for fibrosis can be preferably used as a therapeutic or prophylactic agent for renal fibrosis or pulmonary fibrosis.
  • “Renal fibrosis” means a disease in which a decrease in function accompanied by fibrosis is observed in the course of pathological progression, such as IgA nephropathy, lupus nephritis, minimal change nephrotic syndrome, focal segmental Glomerulosclerosis, membranous nephropathy, membranoproliferative glomerulonephritis, crescent nephritis, diabetic nephropathy, pyelonephritis, nephrosclerosis, tubulointerstitial nephritis, cryoglobulinemic nephritis, HIV-related nephritis, purpura nephritis, endoproliferative nephritis, mesangial proliferative nephritis, hypertensive nephrosclerosis, anti-GBM nephritis, HCV or HBV-related
  • “Pulmonary fibrosis” refers to the excessive growth of fibroblasts or alveolar epithelial cells transformed in the process of repairing the alveolar epithelium or basement membrane by various stimuli, and the overproduction and accumulation of extracellular matrix components.
  • diseases in which fibrotic lesions form in the lung such as idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organizing pneumonia, respiratory bronchiolitis-related interstitial lung Disease or radiation pulmonary fibrosis.
  • Hepatic fibrosis means a disease in which a decrease in function accompanied by fibrosis is observed in the liver in the course of pathological progression, such as chronic hepatitis B and C, chronic alcoholic hepatitis, non-alcoholic fat Hepatitis, primary biliary cirrhosis or autoimmune hepatitis.
  • Dermatofibrosis means a disease in which fibrotic lesions are observed in the skin due to excessive production and accumulation of collagen fibers mainly composed of collagen in the skin, such as systemic scleroderma, localized sclerosis Scleroderma, hypertrophic scars or scars.
  • the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an HSP47 inhibitor because it has a function-inhibiting activity against HSP47 that is essential for the secretion of collagen outside the cell. Based on this, it can be used as a medicine for diseases related to HSP47.
  • the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof exhibits a therapeutic effect or a preventive effect on fibrosis caused by excessive production and accumulation of an extracellular matrix mainly composed of collagen. It can be used as a therapeutic or prophylactic agent for fibrosis.
  • the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has a function inhibitory activity against HSP47.
  • an in vitro test for example, a method for evaluating the inhibition of the collagen binding function of HSP47 using the TR-FRET principle (The Journal of Biological Chemistry, 2012, Vol. 287, p.6810-6818). Can be mentioned.
  • in vitro model tests it can be evaluated using an in vitro model test that the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective for treating or preventing fibrosis.
  • in vitro model tests to be used include, for example, tests for measuring the transformation ability of fibroblasts or epithelial cells derived from various organs (eg, kidney, lung, liver or skin) or the ability to produce extracellular matrix components (BMC pulmonary medicine, 2012, 12:24; Matrix Biology, 2011, Vol. 30, p.243-247; Jornal of the American Society of Nephrology, 2006, Vol. 17, p. 2484-2494; Life Science, 2008 82, pages 210-217).
  • Fibroblasts and epithelial cells excessively produce extracellular matrix components when transformed in the process of tissue fibrosis.
  • ⁇ -smooth muscle actin expression is increased. Therefore, as a test for measuring the transformation of fibroblasts, for example, fibroblasts derived from organs (kidney, lung, liver, skin, etc.) added with growth factors (eg, TGF- ⁇ ) are subjected to ⁇ -smoothness. A method of quantifying the increase in muscle actin expression is included.
  • a growth factor eg, TGF- ⁇
  • an organ eg, kidney, lung, liver or skin
  • a growth factor eg, TGF- ⁇
  • examples thereof include a method for quantifying a decrease in expression of E-cadherin as a marker or an increase in expression of ⁇ -smooth muscle actin.
  • a disease state model animal that the above bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is effective in treating or preventing fibrosis.
  • pathological model animals to be used include renal fibrosis model by unilateral ureteral ligation (International Urology and Nephrology, 2014, Vol. 46, p.765-776), nephropathy model by adriamycin (Kidney International, 2000, 58, p. 1797-1804), chronic renal failure model (Kidney International, 1996, 49, p. 666-678), pulmonary fibrosis model with bleomycin (European Journal of Pharmacology, 2008, 590) Vol., P.
  • the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered to mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or human), particularly human. In some cases, it can be used as a useful medicament (preferably a therapeutic or prophylactic agent for fibrosis).
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, dog, monkey, cow, sheep or human
  • a useful medicament preferably a therapeutic or prophylactic agent for fibrosis.
  • the bisaryl derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used as it is.
  • Binder serup, gelatin, gum arabic, sorbitol, polyvinyl chloride, tragacanth, etc.
  • excipients sucrose, lactose, corn starch, calcium phosphate, sorbitol, glycine, etc.
  • lubricant magnesium stearate, polyethylene glycol) , Talc or silica etc.
  • disintegrating agents starch or calcium carbonate etc.
  • stabilizers preservatives, buffers, solubilizers, emulsifiers, diluents or isotonic agents, etc.
  • compositions such as tablets, capsules, granules, powders or syrups, parenteral preparations such as inhalants, injections, suppositories or liquids, or topical administration. Ointments, creams or patches are mentioned. Further, it may be a known continuous preparation.
  • the medicament preferably contains 0.00001 to 90% by weight, more preferably 0.01 to 70% by weight of the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof. .
  • the dose is appropriately selected according to the patient's symptoms, age and body weight, and administration method.
  • the amount of active ingredient for adults is 0.1 ⁇ g to 1 g per day for injections, 1 ⁇ g to 10 g for oral drugs, In the case of a patch, 1 ⁇ g to 10 g is preferable and can be administered once or several times.
  • the above medicines may be used in combination with or in combination with other drugs in order to supplement or enhance the therapeutic or preventive effect or reduce the dose.
  • concomitant drugs examples include, for example, therapeutic agents for fibrosis.
  • examples of the fibrosis therapeutic agent include pirfenidone and nintedanib.
  • the administration time of the above medicine and the concomitant drug is not particularly limited, and these may be administered simultaneously to the administration subject, with a time difference. May be administered.
  • the concomitant drug may be a low molecular compound, a polymer such as a protein, polypeptide or antibody, or a vaccine.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio may be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination of the above drug and concomitant drug, and the like. it can.
  • the concomitant drug may be used at a compounding ratio of 0.01 to 99.99 with respect to the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the commercially available compound was used.
  • the solvent name shown in the NMR data indicates the solvent used for the measurement.
  • the 400 MHz NMR spectrum was measured using a JNM-ECZ400S type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.) or a JNM-ECS400 type nuclear magnetic resonance apparatus (JEOL Ltd.).
  • the chemical shift is represented by ⁇ (unit: ppm) based on tetramethylsilane, and the signals are s (single line), d (double line), t (triple line), q (quadruplex line), m, respectively.
  • the raw materials and intermediates of the bisaryl derivative (I) were synthesized by the method described in the following reference examples.
  • the commercially available compound was used about the compound which is used for the synthesis
  • Example 1 Synthesis of methyl 3-chloro-5- (2-chlorobenzoyl) -2-hydroxybenzoate: Under ice cooling, aluminum trichloride (286 mg, 2.14 mmol) was added to a solution of methyl 3-chloro-2-hydroxybenzoate (200 mg, 1.07 mmol) in nitrobenzene (1.2 mL), and then 2-chlorobenzoyl chloride was added. (139 ⁇ L, 1.09 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, ice water and 1N hydrochloric acid were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzoyl) -2-hydroxybenzoic acid: To a solution of the compound of Example 1 (30 mg, 0.09 mmol) in methanol (0.46 mL) was added 1.0 N aqueous sodium hydroxide solution (0.74 mL), and the mixture was stirred for 4 hours with heating under reflux. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature, 1.0N hydrochloric acid was added to adjust the pH to 5 or less, and the solvent was evaporated. Water was added to the concentrate and extracted with ethyl acetate.
  • Example 3 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzoyl) -N- (cyclopropylmethyl) -2-hydroxybenzamide: To a solution of the compound of Example 2 (20 mg, 0.064 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (15 mg, 0.077 mmol) in N, N-dimethylformamide (0.6 mL), Diisopropylethylamine (22 ⁇ L, 0.13 mmol) and cyclopropylmethylamine (6.6 ⁇ L, 0.077 mmol) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 4 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzoyl) -N-cyclohexyl-2-hydroxybenzamide: According to the same method as in Example 3, from the compound of Example 2 (30 mg, 0.096 mmol) and cyclohexylamine (16 ⁇ L, 0.15 mmol), 3-chloro-5- (2-chlorobenzoyl) -N-cyclohexyl- 2-hydroxybenzamide (15.5 mg, 41%) (hereinafter, the compound of Example 4) was obtained as a white solid.
  • Example 5 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzyl) -methoxybenzaldehyde: Under ice cooling, titanium tetrachloride (45 ⁇ L, 0.41 mmol) was added to a solution of the compound of Reference Example 2 (100 mg, 0.374 mmol) and dichloromethyl methyl ether (37 ⁇ L, 0.41 mmol) in dichloromethane (1.25 mL). The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzyl) -2-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide: According to the same method as in Example 3, from the compound of Example 10 (13 mg, 0.042 mmol) and 4-aminotetrahydropyran (5.2 ⁇ L, 0.050 mmol), 3-chloro-5- (2-chlorobenzyl) -2-Methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide (9.8 mg, 60%) (hereinafter, the compound of Example 6) was obtained as a white solid.
  • Example 7 Synthesis of 3-chloro-5- (1- (2-chlorophenyl) ethyl) -2-methoxy-N- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzamide: Following the same method as in Example 5, from the compound of Reference Example 4 (34.9 mg, 0.124 mmol) to 3-chloro-5- (1- (2-chlorophenyl) ethyl) -2-methoxybenzaldehyde (28.4 mg) ) was obtained as a colorless oil.
  • Example 8 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzoyl) -2-methoxybenzaldehyde: According to the same method as in Example 5, from the compound of Reference Example 5 (300 mg, 1.12 mmol), 3-chloro-5- (2-chlorobenzoyl) -2-methoxybenzaldehyde (34.9 mg, 11%) The compound of Example 8) was obtained as a colorless oil.
  • Example 9 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzyl) -2-hydroxybenzoic acid: According to the same method as in Example 10, from 3-chloro-5- (2-chlorobenzyl) -2-hydroxybenzaldehyde (20.2 mg, 0.072 mmol) to 3-chloro-5- (2-chlorobenzyl)- 2-hydroxybenzoic acid (8.8 mg, 38%) (hereinafter, the compound of Example 9) was obtained as a colorless oil.
  • Example 10 Synthesis of 3-chloro-5- (2-chlorobenzyl) -2-methoxybenzoic acid: To a mixed solution of the compound of Example 5 (36 mg, 0.12 mmol) in tetrahydrofuran (0.5 mL) / t-butanol (0.5 mL), 2-methyl-2-butene (430 ⁇ L, 4.1 mmol), phosphoric acid A solution of sodium dihydrogen dihydrate (317 mg, 2.0 mmol) in water (0.6 mL) and a solution of sodium chlorite (60 mg, 0.20 mmol) in water (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. did.
  • Example 11 Inhibitory activity of HSP47 on collagen binding function: Human HSP47 protein (manufacturer: ATGen) solution (final concentration: 10 nM), Streptavidin-XL665 (manufacturer: Cisbo) solution (final concentration: 50 ⁇ g / mL), anti-GST-Eu-K antibody (manufacturer: Cisbo) solution (final concentration) Concentration: 50 ⁇ g / mL) and a buffer solution containing the test compound (50 mM HEPES / NaOH, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.01% NP-40, 0.1% BSA, 100 mM KF, pH 7.3) 18 ⁇ L / well Added to each well of a 384 well plate and incubated at room temperature (21-22 ° C.) for 0.5 hour.
  • Test compound 50 mM HEPES / NaOH, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.01% NP
  • test compounds (the compounds of Examples 1 to 9) were dissolved in DMSO and used (DMSO final concentration: 1%).
  • DMSO final concentration: 1% As a control, a well to which DMSO (DMSO final concentration: 1%) was added instead of the test compound was provided (control well).
  • biotinylated collagen peptide Bio-CP2 (The Journal of Biological Chemistry, 2012, Vol. 287, p.6810-6818) (manufacturer: Toray Research Center, Inc.) solution (final concentration 100 nM) 2 ⁇ L / well above And incubated for 1.5 hours at room temperature (21-22 ° C.). Thereafter, the fluorescence intensity (excitation wavelength: 320 nm, measurement wavelengths: 665 nm and 620 nm) of each well was measured using a multi-label counter (Envision, Perkinelmer). For each well, a value obtained by dividing the fluorescence intensity at the measurement wavelength of 665 nm by the fluorescence intensity at the measurement wavelength of 620 nm (hereinafter, fluorescence intensity ratio) was obtained.
  • the fluorescence intensity ratios of the wells to which the compounds of Examples 1 to 9 (concentration: 100 ⁇ M) were added were all 60% or less of the fluorescence intensity ratio of the control wells. That is, all of the compounds of Examples 1 to 9 attenuated the binding amount of HSP47 and collagen peptide to 60% or less.
  • the bisaryl derivative (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof has an action of inhibiting the collagen binding function of HSP47.
  • the bisaryl derivative (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as an HSP47 inhibitor because it has a function-inhibiting activity against HSP47, which is essential for the secretion of collagen outside the cell.

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Abstract

本発明は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する化合物を提供することを目的としている。本発明は、下記の化学式に代表されるビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

Description

ビスアリール誘導体及びその医薬用途
　本発明は、ビスアリール誘導体及びその医薬用途に関する。
　線維症は、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積が主な原因で、組織に線維化病変が形成され、種々の臓器の機能に悪影響を及ぼす難治性の慢性疾患であり、特に腎臓、肺、肝臓及び皮膚で発症する。
　線維症が発症すると、線維化した臓器が元に戻ることはなく病態はさらに進行することが知られている。腎線維症においては、線維化が進行すると腎不全に至り、人工透析又は腎臓移植による治療が必要となる。肺線維症においては、呼吸不全が起こり、死に至るとされている（非特許文献１）。肝線維症においては、肝硬変に至り、多くは肝臓癌にまで進展する（非特許文献２）。
　線維症治療薬としては、免疫抑制剤やコルチステロイド等の抗炎症剤が使用されてきた。近年になって、特発性肺線維症治療剤としてピルフェニドン及びニンテダニブが承認された（非特許文献３～７）。
　ヒートショックプロテイン４７（以下、ＨＳＰ４７）は、小胞体に局在するコラーゲン特異的分子シャペロンであり、コラーゲンの細胞外への分泌に必須のタンパク質である（非特許文献８）。
　ＨＳＰ４７の機能阻害は、正常なコラーゲンの細胞外への分泌阻害を引き起こすことから、ＨＳＰ４７は線維症治療の有望な創薬ターゲットと考えられている。ＨＳＰ４７の機能を阻害することにより、細胞外マトリクスの主成分であるコラーゲンの過剰な蓄積が抑制され、線維症動物モデルにおいて病態を改善させる効果があることが報告されている（非特許文献９）。
　特許文献１には、４－（ベンジルチオ）アニリン誘導体、１，２，３－ヂチアゾリジン　２－オキシド誘導体及び６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－カルボニトリル誘導体がＨＳＰ４７の機能を阻害することが開示されている。特許文献２には、２－ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体がコラーゲンの細胞外への分泌を抑制することが開示されている。
国際公開第２００９／０３３２８４号 特開第２０１４－２４７５９号公報
Ｋｉｎｇら、Ｌａｎｃｅｔ、２０１１年、第３７８号、ｐ．１９４９－１９６１ Ｒｏｃｋｅｙら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｌｉｖｅｒ　Ｄｉｓｅａｓ，２００８年、第１２巻、ｐ．９３９ Ｏｋｕら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、第５９０巻、ｐ．４００－４０８ Ｇａｒｃｉａら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、第３７巻、ｐ．７９７－８０５ Ｓｈｉｍｉｚｕら、Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９８年、第５４巻、ｐ．９９－１０９ Ｓｈｅｔｌａｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８年、第１３２巻、ｐ．４９１－４９６ Ｒｉｃｈｅｌｄｉら、Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１４年、第３７０巻、ｐ．２０７１－２０８２ Ｎａｇａｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０００年、第１５０巻、ｐ．１４９９－１５０５ Ｓａｔｏら、Ｎａｔｕｒｅ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００８年、第２６巻、ｐ．４３１－４４２
　しかしながら、特発性肺線維症については、ピルフェニドン及びニンテダニブの２剤が承認されているが、圧倒的に患者数の多い腎線維症並びに肝線維症及び肝硬変については、いまだに有効な治療薬及び治療方法はほとんどなく、新たな治療薬の開発が望まれている。
　なお、本願でＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有することを明らかにしたビスアリール誘導体自体の開示やＨＳＰ４７に対する機能阻害活性と化学構造との関連性についての示唆は一切ない。
　そこで本発明は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、新規なビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩が、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有することを見出すに至った。
　すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１～４のアルキル基を表すか又は一緒になってオキソ基を表し、Ｒ４～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を表し、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、－ＯＲ８又は－ＮＨＲ９を表し、Ｒ８は、炭素数１～４のアルキル基を表し、Ｒ９は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数３～６のシクロアルキル基、３－オキセタニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基を表す（但し、Ｒ１及びＲ４が塩素原子を表し、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡが水素原子を表す化合物は除く。）。］
　上記のビスアリール誘導体は、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立してフッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９がシクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基であることが好ましく、さらに、Ｒ１及びＲ４は、塩素原子であることがより好ましい。
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する高い機能阻害活性が期待できる。
　また、上記のビスアリール誘導体は、さらに、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ９がシクロプロピルメチル基又はシクロヘキシル基であることがさらに好ましい。
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を高めることができる。
　また、上記のビスアリール誘導体は、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方がメチル基であり、Ｒ７がメチル基であり、Ａが－ＮＨＲ９であり、Ｒ９が４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基であることがさらに好ましい。
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を高めることができる。
　また、上記のビスアリール誘導体は、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、Ｒ７が水素原子又はメチル基であり、Ａが水素原子、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ９であり、Ｒ９が４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基であることが特に好ましい。
　これらに限定することで、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を高めることができる。
　また本発明は、上記の一般式（Ｉ）で示されるビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬及びＨＳＰ４７阻害剤を提供する。
　上記医薬は、線維症の治療剤として利用できる。
　本発明のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害することができ、線維症の治療剤又は予防剤として利用できる。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。
　本発明のビスアリール誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１～４のアルキル基を表すか又は一緒になってオキソ基を表し、Ｒ４～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を表し、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、－ＯＲ８又は－ＮＨＲ９を表し、Ｒ８は、炭素数１～４のアルキル基を表し、Ｒ９は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数３～６のシクロアルキル基、３－オキセタニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基を表す（但し、Ｒ１及びＲ４が塩素原子を表し、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡが水素原子を表す化合物は除く。）。］
　上記のビスアリール誘導体は、Ｒ１及びＲ４がそれぞれ独立してフッ素原子又は塩素原子であり、Ｒ５及びＲ６が水素原子であり、Ｒ８がメチル基であり、Ｒ９がシクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基であることが好ましく、Ｒ１及びＲ４が塩素原子であることがより好ましい。
　また、上記のビスアリール誘導体は、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基であり、Ｒ７が水素原子であり、Ｒ９がシクロプロピルメチル基又はシクロヘキシル基であることがさらに好ましく、また、Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子で、他方がメチル基であり、Ｒ７がメチル基であり、Ａが－ＮＨＲ９であり、Ｒ９が４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基であることがさらに好ましく、また、Ｒ２及びＲ３が水素原子であり、Ｒ７が水素原子又はメチル基であり、Ａが水素原子、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ９であり、Ｒ９が４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基であることが特に好ましい。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　「炭素数１～４のアルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピルメチル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　「炭素数３～６のシクロアルキル基」とは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が挙げられる。
　上記の一般式（Ｉ）で示されるビスアリール誘導体（以下、ビスアリール誘導体（Ｉ））の好ましい化合物の具体例を表１－１及び表１－２に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　なお、ビスアリール誘導体（Ｉ）が、鏡像異性体、立体異性体等の異性体を含有する場合には、いずれか一方の異性体及びそれらの混合物もビスアリール誘導体（Ｉ）に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体及びそれらの混合物もビスアリール誘導体（Ｉ）に含まれる。これらの異性体は、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、目的とする異性体を得ることができる。例えば、ビスアリール誘導体（Ｉ）に鏡像異性体が存在する場合には、ビスアリール誘導体（Ｉ）から分割された鏡像異性体もビスアリール誘導体（Ｉ）に包含される。
　鏡像異性体は、公知の手段、例えば、光学活性な合成中間体を用いるか、又は、最終物のラセミ混合物を、公知の方法又はそれに準ずる方法、例えば、光学分割することにより目的とする鏡像異性体を得ることができる。
　また本発明は、ビスアリール誘導体（Ｉ）のプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩が含まれる。ビスアリール誘導体（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内で酵素的又は化学的に、ビスアリール誘導体（Ｉ）に変換される化合物である。ビスアリール誘導体（Ｉ）のプロドラッグの活性本体は、ビスアリール誘導体（Ｉ）であるが、ビスアリール誘導体（Ｉ）のプロドラッグそのものが活性を有していてもよい。
　ビスアリール誘導体（Ｉ）のプロドラッグとしては、例えば、ビスアリール誘導体（Ｉ）の水酸基が、アルキル化、リン酸化若しくはホウ酸化された化合物、又は、ビスアリール誘導体（Ｉ）のカルボキシル基が、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化若しくはシクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化された化合物が挙げられる。これらの化合物は、公知の方法に従って、ビスアリール誘導体（Ｉ）から合成することができる。
　また、ビスアリール誘導体（Ｉ）のプロドラッグは、公知文献（「医薬品の開発」、広川書店、１９９０年、第７巻、ｐ．１６３～１９８及びＰｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第５巻、１９８５年、ｐ．２１５７～２１６１）に記載の生理的条件で、ビスアリール誘導体（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　ビスアリール誘導体（Ｉ）は、同位元素で標識されていてもよく、標識される同位元素としては、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ及び／又は１２５Ｉが挙げられる。
　ビスアリール誘導体（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩又は有機酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩又はアルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン又はＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素酸塩等が挙げられる。有機酸との塩としては、例えば、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩又はケイ皮酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。さらに、これらの塩は、水和物、溶媒和物又は結晶多形を形成してもよい。
　ビスアリール誘導体（Ｉ）は、以下に記載する製造方法に従って合成できる。なお、以下の製造方法により得られたビスアリール誘導体（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、再結晶及び／又はクロマトグラフィーによって単離精製でき、公知の方法又はそれに準ずる方法によって目的とする塩に変換でき、ビスアリール誘導体（Ｉ）が塩の状態で得られた場合には、公知の方法又はそれに準ずる方法によって、ビスアリール誘導体（Ｉ）又は目的とする他の塩に変換できる。
　以下に記載する製造方法の各反応において、原料化合物が水酸基、アミノ基又はカルボキシル基を有する場合、これらの基に保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を脱保護することにより目的化合物を得ることができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、トリチル基、炭素数７～１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又は置換シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基又はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基）が挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、炭素数２～６のアルキルカルボニル基（例えば、アセチル基）、ベンゾイル基、炭素数２～８のアルキルオキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）、炭素数７～１０のアラルキル基（例えば、ベンジル基）又はフタロイル基が挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、炭素数１～６のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基）又は炭素数７～１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）が挙げられる。
　保護基の脱保護は、保護基の種類によって異なるが、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｔ．　Ｗ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社）又はこれに準ずる方法に従って行うことができる。
１．化合物（Ｉａ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
（工程１）
　ビスアリール誘導体（Ｉ）のうち、Ａが－ＮＨＲ９を表す化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（Ｉｂ）とアミン（ＩＩ）との縮合反応により得ることができる。
　縮合反応に用いるアミン（ＩＩ）は、市販品をそのまま用いることができるが、当業者に自明な方法でも合成できる。
　縮合反応に用いるアミン（ＩＩ）の量は、化合物（Ｉｂ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、クロロギ酸エチル、オキサリルクロリド、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ヘキサフルオロりん酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウム、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート又は１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートが挙げられるが、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド又はヘキサフルオロりん酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムが好ましい。
　縮合反応に用いる縮合剤の量は、化合物（Ｉｂ）に対して１～５０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　縮合反応は、所望により添加剤を用いてもよい。用いる添加剤としては、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールが挙げられる。
　縮合反応に用いる添加剤の量は、化合物（Ｉｂ）に対して１～５０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　縮合反応は、所望により塩基を用いてもよい。用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。
　縮合反応に用いる塩基の量は、化合物（Ｉｂ）に対して１～５０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　縮合反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒又はジクロロメタン若しくはクロロホルム等の塩素系溶媒が好ましい。
　縮合反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　縮合反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　縮合反応に用いる化合物（Ｉｂ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
２．化合物（Ｉｂ－ａ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
（工程２）
　ビスアリール誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基を表し、Ａがヒドロキシ基を表す化合物（Ｉｂ－ａ）は、例えば、塩基存在下、化合物（Ｉｃ）の加水分解反応により得ることができる。
　加水分解反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム又は炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。
　加水分解反応に用いる塩基の量は、化合物（Ｉｃ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　加水分解反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒又はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
　加水分解反応の反応温度は、－２０℃～２００℃が好ましく、０～１５０℃がより好ましい。
　加水分解反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　加水分解反応に用いる化合物（Ｉｃ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
３．化合物（Ｉｃ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
（工程３）
　ビスアリール誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ２及びＲ３が一緒になってオキソ基を表し、Ａが－ＯＲ８を表す化合物（Ｉｃ）は、例えば、ルイス酸存在下、サリチル酸誘導体（ＩＩＩ）と安息香酸クロリド誘導体（ＩＶ）とのフリーデル・クラフツ反応により得ることができる。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるサリチル酸誘導体（ＩＩＩ）及び安息香酸クロリド誘導体（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、当業者に自明な方法でも合成できる。
　フリーデル・クラフツ反応に用いる安息香酸クロリド誘導体（ＩＶ）の量は、サリチル酸誘導体（ＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるルイス酸としては、例えば、三塩化アルミニウム又は三塩化鉄が挙げられる。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるルイス酸の量は、サリチル酸誘導体（ＩＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ニトロベンゼン等の芳香族系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はニトロベンゼン等の芳香族系溶媒が好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるサリチル酸誘導体（ＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
４．化合物（Ｉｂ－ｂ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を表し、その他の各記号は、上記定義に同じである。］
（工程４）
　ビスアリール誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を表し、Ａがヒドロキシ基を表す化合物（Ｉｂ－ｂ）は、例えば、化合物（Ｉｄ）の酸化反応により得ることができる。
　酸化反応としては、例えば、過マンガン酸塩、クロム酸、過酸化水素若しくは有機過酸化物による酸化、又は、２－メチル－２－ブテン存在下、亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを用いるピニック酸化が挙げられるが、ピニック酸化が好ましい。
　ピニック酸化反応に用いる亜塩素酸ナトリウムの量は、化合物（Ｉｄ）に対して１～３０当量が好ましく、１～１０当量がより好ましい。
　ピニック酸化反応に用いるリン酸二水素ナトリウムの量は化合物（Ｉｄ）に対して１～１００当量が好ましく、１～５０当量がより好ましい。
　ピニック酸化反応に用いる２－メチル－２－ブテンの量は、化合物（Ｉｄ）に対して１～１００当量が好ましく、１～５０当量がより好ましい。
　ピニック酸化反応に用いる反応溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ｔｅｒｔ－ブタノール若しくはプロパノール等のアルコール系溶媒、水又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブタノール及び水の混合溶媒が好ましい。
　ピニック酸化反応に用いる化合物（Ｉｄ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
５．化合物（Ｉｄ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を表し、その他の各記号は、上記の定義と同義である。］
（工程５）
　ビスアリール誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を表し、Ａが水素原子を表す化合物（Ｉｄ）は、例えば、酸存在下、化合物（Ｖ）のホルミル化反応により得ることができる。
　ホルミル化反応に用いるホルミル化剤は、例えば、ジクロロメチルメチルエーテル、ジクロロメチルエチルエーテル若しくはジクロロメチルイソプロピルエーテル等のジハロメチルアルキルエーテル誘導体又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド若しくはＮ－ホルミルピペリジン等のホルムアミド誘導体が挙げられるが、ジクロロメチルメチルエーテル、ジクロロメチルエチルエーテル又はジクロロメチルイソプロピルエーテル等のジハロメチルアルキルエーテル誘導体が好ましい。
　ホルミル化反応に用いるホルミル化剤の量は、化合物（Ｖ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　ホルミル化反応に用いる酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン若しくは三フッ化ホウ素等のルイス酸又はオキシ塩化リン若しくはオキシ臭化リン等のリン化合物が挙げられるが、三塩化アルミニウム、四塩化スズ、四塩化チタン又は三フッ化ホウ素等のルイス酸が好ましい。
　ホルミル化反応に用いる酸の量は、化合物（Ｖ）に対して０．５～２０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　ホルミル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン若しくは四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン若しくはエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン又は四塩化炭素等のハロゲン系溶媒が好ましい。
　ホルミル化反応の反応温度は、－７８℃～１００℃が好ましく、－３０℃～５０℃がより好ましい。
　ホルミル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間～３０時間が好ましい。
　ホルミル化反応に用いる化合物（Ｖ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
６．化合物（Ｖ－ａ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
（工程６）
　化合物（Ｖ）のうち、Ｒ２及びＲ３が水素原子である化合物（Ｖ－ａ）は、例えば、化合物（ＶＩ）の還元反応により得ることができる。
　還元反応としては、例えば、水素雰囲気下、パラジウム、ニッケル若しくは白金等の金属触媒存在下での接触水素添加反応、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素テトラヒドロフラン錯体若しくはアルキルシラン等の水素化金属試薬によるヒドリド還元反応又は酸存在下、亜鉛、鉄若しくはスズ等の金属触媒による一電子還元反応が挙げられるが、水素化ホウ素ナトリウム又はアルキルシラン等の水素化金属試薬によるヒドリド還元反応が好ましい。
　ヒドリド還元反応に用いるアルキルシランとしては、例えば、トリエチルシラン又はフェニルジメチルシランが挙げられる。
　ヒドリド還元反応で用いるアルキルシランの量は、化合物（ＶＩ）に対して、１～５０当量が好ましく、１～２０当量がより好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応では、酸存在下が好ましい。用いる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応に用いる酸の量は、化合物（ＶＩ）に対して、１～１００当量が好ましく、１～３０当量がより好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間～３０時間が好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応に用いる化合物（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
７．化合物（Ｖ－ｂ）及び（ＶＩＩ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒａは、炭素数１～４のアルキル基を表し、その他の各記号は、上記定義に同じである。］
（工程７）
　化合物（ＶＩＩ）は、例えば、化合物（ＶＩ）へのアルキル金属の求核付加反応により得ることができる。
　求核付加反応に用いるアルキル金属としては、例えば、アルキルマグネシウムブロミド等のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、アルキルリチウム又はアルキル亜鉛が挙げられ、市販品をそのまま用いることができるが、当業者に自明な方法でも合成できる。
　求核付加反応に用いるアルキル金属の量は、化合物（ＶＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　求核付加反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
　求核付加反応の反応温度は、－７８～２００℃が好ましく、－７８～１００℃がより好ましい。
　求核付加反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１～３０時間が好ましい。
　求核付加反応に用いる化合物（ＶＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
（工程８）
　化合物（Ｖ－ｂ）は、例えば、化合物（ＶＩＩ）の還元反応により得ることができる。
　還元反応としては、例えば、水素雰囲気下、パラジウム、ニッケル若しくは白金等の金属触媒存在下での接触水素添加反応、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素テトラヒドロフラン錯体若しくはアルキルシラン等の水素化金属試薬によるヒドリド還元反応、酸存在下、亜鉛、鉄若しくはスズ等の金属触媒による一電子還元反応がげられるが、水素化ホウ素ナトリウム又はアルキルシラン等の水素化金属試薬によるヒドリド還元反応が好ましい。
　ヒドリド還元反応で用いるアルキルシランとしては、例えば、トリエチルシラン又はフェニルジメチルシランが挙げられる。
　ヒドリド還元反応で用いるアルキルシランの量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、１～５０当量が好ましく、１～２０当量がより好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応では、酸存在下が好ましい。用いる酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応に用いる酸の量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、１～１００当量が好ましく、１～３０当量がより好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応の反応温度は、０～２００℃が好ましく、０～１００℃がより好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、１０分間～３０時間が好ましい。
　アルキルシランを用いたヒドリド還元反応に用いる化合物（ＶＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
８．化合物（ＶＩ）の製造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、各記号は、上記定義に同じである。］
　化合物（ＶＩ）は、例えば、ルイス酸存在下、フェノール誘導体（ＶＩＩＩ）と安息香酸クロリド誘導体（ＩＶ）とのフリーデル・クラフツ反応により得ることができる。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるフェノール誘導体（ＶＩＩＩ）及び安息香酸クロリド誘導体（ＩＶ）は、市販品をそのまま用いることができるが、当業者に自明な方法でも合成できる。
　フリーデル・クラフツ反応に用いる安息香酸クロリド誘導体（ＩＶ）の量は、フェノール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して０．５～１０当量が好ましく、１～３当量がより好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるルイス酸としては、例えば、三塩化アルミニウム又は三塩化鉄が挙げられる。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるルイス酸の量は、フェノール誘導体（ＶＩＩＩ）に対して１～１０当量が好ましく、１～５当量がより好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒、アセトニトリル若しくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒、ニトロベンゼン等の芳香族系溶媒又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２－ジクロロエタン等の塩素系溶媒又はニトロベンゼン等の芳香族系溶媒が好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応の反応温度は、－４０℃～２００℃が好ましく、－２０℃～１５０℃がより好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、３０分間～３０時間が好ましい。
　フリーデル・クラフツ反応に用いるフェノール誘導体（ＶＩＩＩ）の反応開始時の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　本発明の医薬及びＨＳＰ４７阻害剤は、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。上記の医薬は、線維症の治療剤又は予防剤であることが好ましい。
　「ＨＳＰ４７阻害」とは、ＨＳＰ４７の機能を阻害することを意味する。ＨＳＰ４７は、小胞体に局在するコラーゲン特異的分子シャペロンであり、コラーゲンの細胞外への分泌に必須のタンパク質である。
　上記のＨＳＰ４７阻害剤は、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有する。上記のＨＳＰ４７阻害剤は、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する薬剤であることが好ましい。
　上記のＨＳＰ４７阻害剤は、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩そのものからなるものであってもよいし、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とし、薬学上又は衛生上許容される担体や添加物等の他の成分を更に含んでなるものであってもよい。すなわち、上記のＨＳＰ４７阻害剤は、組成物であってよい。かかる担体又は添加物の種類及び配合量は、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩がＨＳＰ４７の機能を阻害する限りにおいて、適宜設定することができる。
　「線維症」とは、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積が主な原因で、組織に線維化病変が形成され、種々の臓器に悪影響を及ぼす難治性の慢性疾患を意味し、例えば、腎線維症、肺線維症、肝線維症又は皮膚線維症が挙げられる。上記の線維症の治療剤又は予防剤は、特に腎線維症又は肺線維症の治療剤又は予防剤として好ましく用いることができる。
　「腎線維症」とは、病態進行の過程において、腎臓に線維化を伴った機能低下が認められる疾患を意味し、例えば、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、微小変化型ネフローゼ症候群、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎硬化症、尿細管間質性腎炎、クリオグロブリン血症性腎炎、ＨＩＶ関連腎炎、紫斑病性腎炎、管内増殖性腎炎、メサンギウム増殖性腎炎、高血圧性腎硬化症、抗ＧＢＭ腎炎、ＨＣＶ若しくはＨＢＶ関連腎症、ＡＮＣＡ腎炎、アルポート症候群又は嚢胞腎が挙げられる。
　「肺線維症」とは、種々の刺激により肺胞上皮又は基底膜が傷害され、その修復過程において形質転換した線維芽細胞又は肺胞上皮細胞の過剰増殖並びに細胞外マトリックス成分の過剰生産及び蓄積が原因で、肺に線維化病変が形成される疾患を意味し、例えば、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患又は放射線肺線維症が挙げられる。
　「肝線維症」とは、病態進行の過程において、肝臓に線維化を伴った機能低下が認められる疾患を意味し、例えば、Ｂ型及びＣ型慢性肝炎、アルコール性慢性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎、原発性胆汁性肝硬変又は自己免疫性肝炎が挙げられる。
　「皮膚線維症」とは、皮膚におけるコラーゲンを主成分とする膠原線維の過剰産生及び蓄積が原因で、皮膚に線維化病変が認められる疾患を意味し、例えば、全身性強皮症、限局性強皮症、肥厚性瘢痕又は瘢痕が挙げられる。
　上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有するためＨＳＰ４７阻害剤として使用でき、さらに、その作用に基づき、ＨＳＰ４７に関連する疾患に対する医薬として使用し得る。特に、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンを主成分とする細胞外マトリクスの過剰産生及び蓄積によって引き起こされる線維症に対して治療効果又は予防効果を示し、線維症の治療剤又は予防剤として使用し得る。
　上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、ＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有することは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験を用いて評価することができる。Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験としては、例えば、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害することをＴＲ－ＦＲＥＴ原理を利用して評価する方法（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、第２８７巻、ｐ．６８１０－６８１８）が挙げられる。
　上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が線維症の治療又は予防に有効であることは、ｉｎ　ｖｉｔｒｏモデル試験を用いて評価できる。用いるｉｎ　ｖｉｔｒｏモデル試験としては、例えば、各種臓器由来（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）の線維芽細胞若しくは上皮細胞の形質転換又は細胞外マトリックス成分の産生能を測定する試験（ＢＭＣ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年、１２：２４；Ｍａｔｒｉｘ　Ｂｉｏｌｏｇｙ、２０１１年、第３０巻、ｐ．２４３－２４７；Ｊｏｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｓｏｃｉｅｔｒ　ｏｆ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２００６年、第１７巻、ｐ．２４８４－２４９４；Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００８年、第８２巻、ｐ．２１０－２１７）が挙げられる。
　線維芽細胞及び上皮細胞は、組織の線維化過程で形質転換を起こすと、細胞外マトリックス成分を過剰に産生するようになる。形質転換した細胞ではα平滑筋アクチン発現が増加する。したがって、線維芽細胞の形質転換を測定する試験としては、例えば臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞に増殖因子（例えば、ＴＧＦ－β）を添加した細胞について、α平滑筋アクチン発現の増加を定量する方法が挙げられる。また、上皮細胞の形質転換を測定する試験としては、例えば、臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の上皮細胞に増殖因子（例えば、ＴＧＦ－β）を添加した細胞について、上皮細胞のマーカーであるＥ－カドヘリン発現の減少又はα平滑筋アクチン発現の増加を定量する方法が挙げられる。
　細胞外マトリックス成分の産生能を測定する試験としては、例えば、臓器（腎臓、肺、肝臓又は皮膚等）由来の線維芽細胞又は上皮細胞を用いて、細胞外マトリックス成分の一つであるコラーゲンの産生量を測定する方法（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００８年、第８２巻、ｐ．２１０－２１７）が挙げられる。
　また、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が線維症の治療又は予防に有効であることは、病態モデル動物を用いて評価できる。用いる病態モデル動物としては、例えば、片側尿管結紮による腎線維化モデル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｕｒｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ、２０１４年、第４６巻、ｐ．７６５－７７６）、アドリアマイシンによる腎症モデル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２０００年、第５８巻、ｐ．１７９７－１８０４）、慢性腎不全モデル（Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９６年、第４９巻、ｐ．６６６－６７８）、ブレオマイシンによる肺線維症モデル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８年、第５９０巻、ｐ．４００－４０８）、四塩化炭素による肝硬変モデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００２年、第３７巻、ｐ．７９７－８０５）又はケロイドモデル（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９８年、第１３２巻、ｐ．４９１－４９６）が挙げられる。
　上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（好ましくは、線維症の治療剤又は予防剤）として用いることができる。
　上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）、崩壊剤（デンプン又は炭酸カルシウム等）、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の薬学上又は衛生上許容される担体や添加物等の他の成分が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの担体や添加物等を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
　上記の医薬は、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を、０．００００１～９０重量％含有することが好ましく、０．０１～７０重量％含有することがより好ましい。用量は、患者の症状、年齢及び体重、並びに投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合１μｇ～１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ～１０ｇが好ましく、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
　上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完又は増強あるいは投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用してもよい。
　配合又は併用し得る他の薬剤（以下、併用薬剤）としては、例えば、線維症治療薬、が挙げられる。線維症治療薬としては、例えば、ピルフェニドン又はニンテダニブが挙げられる。
　上記の医薬を併用薬剤と併用して使用する場合には、上記の医薬及び併用薬剤の投与時期は特に限定されず、これらを投与対象に対して同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与しても構わない。また、併用薬剤は低分子化合物であってもよいし、タンパク質、ポリペプチド若しくは抗体等の高分子又はワクチン等であっても構わない。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量を基準として、適宜選択することができる。上記の医薬と併用薬剤とを配合した配合剤として用いる場合は、その配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状又は、上記の医薬と併用薬剤との組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合には、上記のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩に対し、併用薬剤を０．０１～９９．９９の配合比で用いればよい。
　以下、実施例及び参考例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ＭＨｚＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ－ＥＣＺ４００Ｓ型核磁気共鳴装置（日本電子社）又はＪＮＭ－ＥＣＳ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）又はｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ－ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ　１２００　Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。溶媒は全て市販のものを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、ＹＦＬＣ　Ｗ－ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
　ビスアリール誘導体（Ｉ）の原料及び中間体は、以下の参考例に記載する方法で合成した。なお、参考例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。
（実施例１）３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－２－ヒドロキシ安息香酸メチルの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　氷冷下、３－クロロ－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のニトロベンゼン（１．２ｍＬ）溶液に三塩化アルミニウム（２８６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、２－クロロベンゾイルクロリド（１３９μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、氷水、１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（２６８ｍｇ，８２％）（以下、実施例１の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（３Ｈ，ｓ），７．３６－７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．
（実施例２）３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　実施例１の化合物（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４６ｍＬ）溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．７４ｍＬ）を加え、加熱還流下４時間攪拌した。反応混合物を室温に放冷した後、１．０Ｎの塩酸を加えｐＨを５以下とし、溶媒を留去した。濃縮物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－２－ヒドロキシ安息香酸（２９ｍｇ，１００％）（以下、実施例２の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４２－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４７－７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．
（実施例３）３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシベンズアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　実施例２の化合物（２０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルアミン（６．６μＬ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－Ｎ－（シクロプロピルメチル）－２－ヒドロキシベンズアミド（４．６ｍｇ，２０％）（以下、実施例３の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），０．６１－０．６５（２Ｈ，ｍ），１．０５－１．１３（１Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．５Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６４．
（実施例４）３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－Ｎ－シクロヘキシル－２－ヒドロキシベンズアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　実施例３と同様の方法に従い、実施例２の化合物（３０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（１６μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）から、３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－Ｎ－シクロヘキシル－２－ヒドロキシベンズアミド（１５．５ｍｇ，４１％）（以下、実施例４の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２－１．３４（３Ｈ，ｍ），１．３９－１．４８（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ），１．８２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．４Ｈｚ），２．０３－２．０６（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．９，３．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６－７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４０－７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４９－７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９２．
（参考例１）（２－クロロ－４－メトキシフェニル）（２－クロロフェニル）メタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　実施例１と同様の方法に従い、２－クロロアニソール（１．４５ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）から、（２－クロロ－４－メトキシフェニル）（２－クロロフェニル）メタノン（２．６８ｇ，８７％）（以下、参考例１の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４－７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．４９（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．
（参考例２）２－クロロ－４－（２－クロロベンジル）－１－メトキシベンゼンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　参考例１の化合物（１．００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ）の混合溶液に、トリエチルシラン（８．３２ｍＬ，５３．４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、２－クロロ－４－（２－クロロベンジル）－１－メトキシベンゼン（９０９ｍｇ，９６％）（以下、参考例２の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ），７．１３－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３６－７．３８（１Ｈ，ｍ）．
（実施例５）３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－メトキシベンズアルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　氷冷下、参考例２の化合物（１００ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）とジクロロメチルメチルエーテル（３７μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２５ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（４５μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－メトキシベンズアルデヒド（３３．１ｍｇ，３１％）（以下、実施例５の化合物）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），７．１８－７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３８－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９５．
（実施例６）３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－２－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　実施例３と同様の方法に従い、実施例１０の化合物（１３ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）と４－アミノテトラヒドロピラン（５．２μＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）から、３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－２－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド（９．８ｍｇ，６０％）（以下、実施例６の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５３－１．６２（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，２．５Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．４，２．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｓ），４．１６－４．２５（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．３７－７．３９（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３９４．
（参考例３）１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２－クロロフェニル）エタノールの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　氷冷下、メチルマグネシウムブロミド０．９２ｍｏｌ／Ｌジエチルエーテル溶液（１．９ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）に、参考例１の化合物（２００ｍｇ，０．７１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．６ｍL）を滴下し、室温に昇温した後、２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、１－（３－クロロ－４－メトキシフェニル）－１－（２－クロロフェニル）エタノール（２０６ｍｇ，９７％）（以下、参考例３の化合物）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２４－７．４１（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ）．
（参考例４）２－クロロ－４－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－１－メトキシベンゼンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　参考例２と同様の方法に従い、参考例３の化合物（５０．０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）から、２－クロロ－４－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－１－メトキシベンゼン（３４．９ｍｇ，７４％）（以下、参考例５の化合物）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ），７．１２－７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ）．
（実施例７）３－クロロ－５－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－２－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　実施例５と同様の方法に従い、参考例４の化合物（３４．９ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）から、３－クロロ－５－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－２－メトキシベンズアルデヒド（２８．４ｍｇ）を無色油状物として得た。つづいて、実施例１０と同様の方法に従い、３－クロロ－５－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－２－メトキシベンズアルデヒド（２８．４ｍｇ）から、３－クロロ－５－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－２－メトキシ安息香酸（３０ｍｇ）を無色油状物として得た。次に、実施例３と同様の方法に従い、３－クロロ－５－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－２－メトキシ安息香酸（３０ｍｇ）と４－アミノテトラヒドロピラン（１４ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）から、３－クロロ－５－（１－（２－クロロフェニル）エチル）－２－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ベンズアミド（２２．０ｍｇ，３工程，４３％）（以下、実施例７の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６－１．６３（５Ｈ，ｍ），１．９６－２．０５（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６，３．６），４．１６－４．２７（１Ｈ，ｍ）， ４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６，４．０Ｈｚ），７．２２－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）.
（参考例５）（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）（２－クロロフェニル）メタノンの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　実施例１と同様の方法に従い、２－クロロフェノール（０．２４ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）から、（３－クロロ－４－ヒドロキシフェニル）（２－クロロフェニル）メタノン（５８６ｍｇ，９４％）（以下、参考例５の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３－７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４２－７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２６７．
（実施例８）３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－２－メトキシベンズアルデヒドの合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　実施例５と同様の方法に従い、参考例５の化合物（３００ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）から、３－クロロ－５－（２－クロロベンゾイル）－２－メトキシベンズアルデヒド（３４．９ｍｇ，１１％）（以下、実施例８の化合物）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３６－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９４．
（実施例９）３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ安息香酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　実施例１０と同様の方法に従い、３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）から、３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－２－ヒドロキシ安息香酸（８．８ｍｇ，３８％）（以下、実施例９の化合物）を無色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０３（２Ｈ，ｓ），７．１５－７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２９６．
（実施例１０）３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－２－メトキシ安息香酸の合成：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　実施例５の化合物（３６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）／ｔ－ブタノール（０．５ｍＬ）の混合溶液に、２－メチル－２－ブテン（４３０μＬ，４．１ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物（３１７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍＬ）溶液、亜塩素酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた粗生成物をヘキサン／酢酸エチルで再結晶を行い、３－クロロ－５－（２－クロロベンジル）－２－メトキシ安息香酸（１９．０ｍｇ，５０％）（以下、実施例１０の化合物）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０６（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），７．１９－７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３８－７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．
（実施例１１）ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能に対する阻害活性：
　ｈｕｍａｎ　ＨＳＰ４７タンパク質（製造元：ＡＴＧｅｎ）溶液（終濃度：１０ｎＭ）、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ＸＬ６６５（製造元：Ｃｉｓｂｏ）溶液（終濃度：５０μｇ／ｍＬ）、ａｎｔｉ－ＧＳＴ－Ｅｕ－Ｋ抗体（製造元：Ｃｉｓｂｏ）溶液（終濃度：５０μｇ／ｍＬ）及び被験化合物を含む緩衝溶液（５０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、１ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０１％　ＮＰ－４０、０．１％　ＢＳＡ、１００ｍＭ　ＫＦ、ｐＨ７．３）１８μＬ／ウェルを３８４ウェルプレートの各ウェルに添加して室温（２１～２２℃）で０．５時間インキュベートした。なお、被験化合物（実施例１～９の化合物）は、ＤＭＳＯに溶解して用いた（ＤＭＳＯ終濃度：１％）。また、コントロールとして、被験化合物の代わりにＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ終濃度：１％）を添加したウェルを設けた（コントロールウェル）。
　続いて、ビオチン化コラーゲンペプチドＢｉｏ－ＣＰ２（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１２年、第２８７巻、ｐ．６８１０－６８１８）（製造元：株式会社　東レリサーチセンター）溶液（終濃度１００ｎＭ）２μＬ／ウェルを上記の３８４ウェルプレートの各ウェルに添加して室温（２１～２２℃）で１．５時間インキュベートした。その後、マルチラベルカウンター（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ）を用いて、各ウェルの蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、測定波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍ）を測定した。各ウェルについて、測定波長６６５ｎｍの蛍光強度を、測定波長６２０ｎｍの蛍光強度で除した値（以下、蛍光強度比）を求めた。
　実施例１～９の化合物（濃度：１００μＭ）を添加したウェルの蛍光強度比はすべて、コントロールウェルの蛍光強度比の６０％以下であった。すなわち、実施例１～９の化合物はいずれも、ＨＳＰ４７とコラーゲンペプチドとの結合量を６０％以下に減弱させた。
　この結果から、ビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、ＨＳＰ４７のコラーゲン結合機能を阻害する作用を有することが明らかとなった。
　本発明のビスアリール誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、コラーゲンの細胞外への分泌に必須であるＨＳＰ４７に対する機能阻害活性を有するため、ＨＳＰ４７阻害剤として使用できる。

Claims (9)

  1. 　以下の一般式（Ｉ）で示されるビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素原子若しくは炭素数１～４のアルキル基を表すか又は一緒になってオキソ基を表し、Ｒ４～Ｒ６は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ７は、水素原子又は炭素数１～４のアルキル基を表し、Ａは、水素原子、ヒドロキシ基、－ＯＲ８又は－ＮＨＲ９を表し、Ｒ８は、炭素数１～４のアルキル基を表し、Ｒ９は、炭素数１～４のアルキル基、炭素数３～６のシクロアルキル基、３－オキセタニル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基を表す（但し、Ｒ１及びＲ４が塩素原子を表し、かつ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＡが水素原子を表す化合物は除く。）。］
  2. 　Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、フッ素原子又は塩素原子であり、
    　Ｒ５及びＲ６は、水素原子であり、
    　Ｒ８は、メチル基であり、
    　Ｒ９は、シクロプロピルメチル基、シクロヘキシル基又は４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基である、請求項１記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ１及びＲ４は、塩素原子である、請求項２記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ２及びＲ３は、一緒になってオキソ基であり、
    　Ｒ７は、水素原子であり、
    　Ｒ９は、シクロプロピルメチル基又はシクロヘキシル基である、請求項３記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ２及びＲ３は、一方が水素原子で、他方がメチル基であり、
    　Ｒ７は、メチル基であり、
    　Ａは、－ＮＨＲ９であり、
    　Ｒ９は、４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基である、請求項３記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ２及びＲ３は、水素原子であり、
    　Ｒ７は、水素原子又はメチル基であり、
    　Ａは、水素原子、ヒドロキシ基又は－ＮＨＲ９であり、
    　Ｒ９は、４－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル基である、請求項３記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  7. 　請求項１～６のいずれか一項記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  8. 　請求項１～６のいずれか一項記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、ヒートショックプロテイン４７阻害剤。
  9. 　請求項１～６のいずれか一項記載のビスアリール誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、線維症の治療剤又は予防剤。
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