BG108130A - N-фенпропилциклопентил-заместени глутарамидни производни като nep инхибитори за fsad - Google Patents

N-фенпропилциклопентил-заместени глутарамидни производни като nep инхибитори за fsad Download PDF

Info

Publication number
BG108130A
BG108130A BG108130A BG10813003A BG108130A BG 108130 A BG108130 A BG 108130A BG 108130 A BG108130 A BG 108130A BG 10813003 A BG10813003 A BG 10813003A BG 108130 A BG108130 A BG 108130A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
methyl
pharmaceutically acceptable
polymorph
Prior art date
Application number
BG108130A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen Challenger
Andrew S. Cook
Adam T. Gillmore
Donald S. Middleton
David C. Pryde
Alan Stobie
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0107750A external-priority patent/GB0107750D0/en
Priority claimed from GB0113112A external-priority patent/GB0113112D0/en
Priority claimed from GB0120152A external-priority patent/GB0120152D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG108130A publication Critical patent/BG108130A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Област на приложение
Изобретението се отнася до инхибитори на неутрален ендопептидазен ензим (NEP), тяхното използване, процеси за получаването им, междинни съединения използвани в тяхното получаване и състави, съдържащи споменатите инхибитори. Тези инхибитори са полезни в много терапевтични области, включително лечението на мъжка и женска сексуална дисфункция, специално женска сексуална дисфункция (FSD), особено когато FSD е смущение в сексуалното възбуждане у жени (FSAD).
Предшестващо състояние на техниката
NEP инхибитори са разкрити в WO 91/07386 и WO 91/10644.
Използването на NEP инхибитори за лечението на FSD е разкрито вЕР 1 097 719 А1.
Същност на изобретението
Съгласно първи аспект, изобретението предоставя съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство;
в която
R1 е Смалкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни, избрани от списъка: хало, хидрокси, Смалкокси, хидроксиС^алкокси, СмалкоксиСмалкокси, карбоциклил (за предпочитане С3.7циклоалкил, Сз.7циклоалкенил или фенил), карбоциклилокси (за предпочитане фенокси), С^алкоксикарбоциклилокси (за предпочитане Смалкоксифенокси), хетероциклил, хетероциклилокси, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pRe. -COR7 и -СО2(С14алкил); или R1 е карбоциклил (за предпочитане С37циклоалкил или фенил) или хетероциклил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместители от споменатия списък, които заместители могат да бъдат еднакви или различни, който списък допълнително включва Смалкил; или R1 е водород, Смалкокси, -NR2R3 или -NR^SOjjR5;
където
R2 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, са карбоциклил (за предпочитане С37циклоалкил или фенил) или хетероциклил (всеки от които може да бъде заместен с Смалкил, хидрокси или С,.4алкокси); или са водород или Смалкил; или R2 и R3 заедно с азотния атом, към който те са присъединени образуват пиролидинилова, пиперидино, морфолино, пиперазинилова или N(С14алкил)пиперазинилова група;
R4 е водород или Смалкил;
R5 е Смалкил, CF3, карбоциклил (за предпочитане фенил), Съдалкилкарбоциклил (за предпочитане См алкилфенил), Смалкоксикарбоциклил (за предпочитане Смалкоксифенил), хетероциклил, Смалкокси или -NR2R3;
R6 е Смалкил, карбоциклил (за предпочитане фенил), хетероциклил или NR2R3; и
R7 е Смалкил, карбоциклил (за предпочитане С3./циклоалкил или фенил) или хетероциклил;
р е 0, 1,2 или 3;
X е връзката -(СН2)П- или -(CH2)q-O- (при което Y е присъединен към кислорода); като един или повече водородни атоми във връзката X могат да бъдат заместени независимо с С^алкокси; хидрокси; хидроксиС^залкил; Сз.7циклоалкил; карбоциклил; хетероциклил; или с С^алкил по избор заместен с една или повече флуоро или фенилни групи; η е 3,4,5.6 или 7; и q е 2, 3, 4, 5 или 6; и
Y е фенил или пиридил. всеки от които може да бъде заместен с една или повече групи R8. които мотат да бъдат еднакви или различни, при което R8 е хидрокси; меркапто; халоген; циано; ацил; амино; моно(С(.4алкил)амино; ди(С14алкил)амино; карбоциклил или хетероциклил (всеки от които е по избор заместен с С^алкил, халоС 1-валкил, С|.6алкокси, халоСъеалкокси, С^алкилтио или халоген); Ci ^алкокси; фенокси; С,^алкилтио; фенилтио; или алкил по избор заместен с Сьеалкокси, халоС^алкокси, С^алкилтио, халоген или фенил; или две R8 групи на съседни въглеродни атоми заедно със свързващите въглеродни атоми могат да образуват кондензиран 5- или 6 членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, по избор заместен с С1.6алкил, халоС1.6алкил, Сьеалкокси, халоС^алкокси, С^алкилтио или халоген.
За предпочитане R’ е водород. С^алкил, Ci^алкокси, С^алкоксиС1.3алкил, С^алкоксиС^еалкоксиСизалкил или С^алкил заместен с фенил.
По-предпочитано R’ е водород, С^алкил, С^алкокси, С^алкоксиСьзалкил (за предпочитане метоксиС^залкил) или С^алкоксиС^алкоксиСьзалкил (за предпочитане метоксиетоксиметил).
Още по-предпочитано. R’ е С^алкил (за предпочитане пропил) или СьеалкоксиСьзалкил (за предпочитане метоксиС^залкил, по4 предпочитано метоксиетил).
Една предпочитана група съединения са с формула 1а:
(1а)
За предпочитане, п е 3 или 4. по-предпочитано 3.
За предпочитане, q е 2 или 3. по-предпочитано 2.
За предпочитане, X е -(СН2)П-. където един или повече водородни атоми във връзката X може да бъде заместен с една или повече от групите, дефинирани за X в първия аспект.
За предпочитане, R® е С^лкил, Смалкокси, хидрокси, меркапто, хало, циано, карбоциклил или хетероциклил; или две R® групи на съседни въглеродни атоми заедно със свързващите въглеродни атоми могат да образуват кондензиран 5- или 6-чпенен карбоциклен или хетероциклен пръстен, по избор заместен с С1еалкил. халоС^алкил. Смалкокси, халоС 16алкокси, Ct ^алкилтио или халоген.
Когато R® е карбоциклил, предпочитани групи са циклопентил, циклопропил, циклохексил или фенил.
Когато R® е хетероциклил, предпочитани групи са пиридил, оксадиазолил, пиразолил или триазолил.
Когато Y е фенил и две R® групи на съседни въглеродни атоми заедно със свързващите въглеродни атоми образуват кондензиран 5- или
6-членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, предпочитани кондензирани пръстенни системи са нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, дихидробензофуранил, бензоксазолил, инданил, бензизотиазолил и бензотиазолил.
Предпочитани съединения от изобретението са:
(2/?)-2-{(1-({[3-(4-метоксифенил)пропил)амино}карбонил)циклопентил]метил}пентанова киселина (Пример 16),
3-{[1-({(3-(4-метоксифенил)пропил)амино}карбонил)циклопентил]пропанова киселина (Пример 18).
3- {[1-({[3-(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]пропанова киселина (Пример 21).
2-((1-(((3-(4-хлорофенип)пропил)амино)карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 15),
2-{(1-({[3-(4-флуорофенил)пропил)амино}карбонил)циклопентил]метилН-метохсибутзнова киселина (Пример 4),
4- метокси-2-{(1-({(3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклолентил]метил}бутанова киселина (Пример 1),
2-{(1-({(3-(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]-метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 11), (25)-2-{{1-({[3-(4-хлорофенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 22). и (2в)-2-{(1-({[3-(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил}-метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 25).
Особено предпочитано съединение е (2S)-2-{[ 1-(((3-(4хлорофенил)пропил]амино)карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 22).
Освен ако не е отбелязано друго, всяка алкилова група може да бъде правоверижна или разклонена и е с 1 до 6 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 4. и особено 1 до 3 въглеродни атома.
Освен ако не е отбелязано друго, всяка карбоциклилна група съдържа 3 до 8 пръстенни атома и може да бъде наситена, ненаситена или ароматна. Предпочитани наситени карбоциклилни групи са циклолропил, циклопентил или циклохексил. Предпочитани ненаситени карбоциклилни групи съдържат до 3 двойни връзки. Предпочитана ароматна карбоциклилна група е фенил. Терминът карбоциклен трябва да бъде тълкуван по подобен начин. В допълнение, терминът карбоциклил включва всяка кондензирана комбинация от карбоциклилни групи, например нафтил, фенантрил, инданил и инденил.
Освен ако не е отбелязано друго, всяка хетероциклилна група съдържа 5 до 7 прьстенни атоми, до 4 от които могат да бъдат хетероатоми, такива като азот, кислород и сяра, и може да бъде наситена, ненаситена или ароматна. Примери на хетероциклилни групи са фурил, тиенил, пиролил, пиролинил, пиролидинил, имидазолил, диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиранил, пиридил, пиперидинил, диоксанип, морфолино, дитианил, тиоморфолино, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, сулфоланил, тетразолил, триазинил, азепинил, оксазепинил, тиазепинил, диазепинил и тиазолинил. В допълнение, терминът хетероциклил включва кондензирани хетероциклилни групи, например бензимидазолил, бе изоксазолил, имидазопиридинил, бензоксазинил, бензотиазинил, оксазолопиридинил, бензофуранил, хинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, дихидрохиназолинил, бензотиазолил, фталимидо, бензофуранил, бензодиазепинил, индолил и изоиндолил. Терминът хетероциклен трябва да бъде тълкуван подобно.
Хало означава флуоро, хлоро, бромо или йодо.
За избягване на съмнение, освен ако не е отбелязано друго, терминът заместен означава заместен с една или повече дефинирани групи. В случая, когато групите могат да избрани от множество алтернативни групи, избраните групи могат да бъдат еднакви или различни.
За избягване на съмнение, терминът независимо означава, че когато повече от един заместител е избран от множество от възможни заместители, тези заместители могат да бъдат еднакви или различни.
Фармацевтичните или ветеринарно приемливи соли на съединенията с формула I, които съдържат базичен център, са например не-токсични присъединителни соли с киселини, образувани с неорганични киселини като солна, бромоводородна, йодоводородна, сярна и фосфорна киселина, с карбоксилни киселини или с органосулфонови киселини. Примерите включват солите: HCI, HBr, HI, сулфат или бисулфат, нитрат, фосфат или хидро-фосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, захарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартарат, глюконат, камсилат, метансулфонат. етансулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсулфонат и памоат. Съединенията от изобретението също, с основи могат да дадат фармацевтично или ветеринарно приемливи метални соли, по-специално не-токсични алкални и алкалоземно-метални соли. Примерите включват натриевата, калиева, алуминиева, калциева, магнезиева, цинкова, диоламинова, оламинова, етилендиаминова, трометаминова, хлоинова, мегуламинова и диетаноламинова соли. За преглед на подходящите фармацевтични соли виж Berge et а/, J. Pharm, Sci., 66, 1 - 19, 1977; Р L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201 - 217; и Bighley et at, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc. New York 1996, Vol. 13, p. 453 - 497.
Тук по-нататък съединенията, техните фармацевтично приемливи соли, техните солвати и лолиморфи, дефинирани във всеки аспект на изобретението или предпочитано изпълнение (освен междинни съединения в химични процеси), се споменават като “съединенията от изобретението”.
Фармацевтично приемливите солвати на съединенията от изобретението включват техни хидрати.
Съединенията от изобретението и междинните съединения могат да притежават един или повече хирални центрове и така съществуват в множество стереоизомерни форми. Всички стереоизомери и техни смеси са включени в обхвата на настоящото изобретение.
Индивидуални енантиомери могат да бъдат получени посредством разнообразни техники, известни на опитния химик, такива като високоефективна течна хроматография (HPLC) на съответния рацемат, като се използва подходящ хирален носител или чрез фракционна кристализация на диастереоизомерните соли, образувани чрез взаимодействие на съответния рацемат с подходяща оптично активна база, както е уместно. Предпочитана оптично активна база е псевдоефедрин (виж Получаване 69).
Разделянето на диастереоизомерите може да бъде постигнато чрез обичайни техники, напр. чрез фракционна кристализация, хроматография или HPLC.
Съединенията от изобретението могат да съществуват в една или повече тавтомерни форми. Всички тавтомери и техни смеси са включени в обхвата на настоящото изобретение. Например, претенция за 2хидроксипиридинил би покривала също неговата тавтомерна форма а-пиридонил.
От специалистите в областта ще бъде оценено, че някои защитени производни на съединенията от изобретението, които могат да бъдат получени преди краен етап на отстраняване на защитата, може да не притежават фармакологична активност като такива, но могат в определени случаи да бъдат прилагани орално или парентерално и в последствие метаболизирани в тялото до образуване на съединенията от изобретението, които са фармакологично активни. Такива производни могат следователно да бъдат описани като пролекарствени средства”. Допълнително, някои от съединенията от изобретението могат да действат като пролекарствени средства на други съединения от изобретението.
Всички защитени производни и пролекарствени средства на съединенията от изобретението са включени в обхвата на изобретението. Примери на подходящи пролекарствени средства за съединенията от настоящото изобретение са описани в Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538; и в Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316; и “Design of Prodrugs’ by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1 (разкритията в които документи, са включени тук чрез препратка).
Допълнително ще бъде оценено от тези, които са специалисти в областта, че някои остатъци, известни на специалистите в областта като “про-остатъци, например както са описани от Н. Bundgaard в “Design of Prodrugs” (разкритието в който документ е включено тук чрез препратка) могат да бъдат включени в подходящи функционалности, когато такива функционалности присъстват в съединенията от изобретението.
Предпочитани пролекарствени средства за съединенията от изобретението включват, естери, карбонатни естери, полуестери, фосфатни естери, нитро естери, сулфатни естери, сулфоксиди, амиди, карбамати, азо-съединения, фосфамиди, гликозиди, етери, ацетали и кетали.
Изследвания на метаболизма на лекарствени средства са показали, че in vivo съединения с формула I могат да образуват следните съединения, които съединения също са инхибитори на NEP:
(VIII)
(X)
Тези метаболити се образуват по-специално, когато R1 е метоксиетил и -XY е 3-(4-хлорофенил)пропил.
Изобретението включва също всички подходящи изотопни варианти на съединенията от изобретението. Един изотопен вариант е дефиниран като такъв, в който поне един атом е заместен с атом, имащ същия атомен номер, но различна атомна маса от атомната маса, срещаща се обикновено в природата. Примери на изотопи, които могат да бъдат включени в съединенията от изобретението включват изотопи на водорода, въглерода, азота, кислорода, фосфора, сярата, флуора и хлора, такива като 2Н, 3Н. ’3С, ИС. ,5N. ,7О. 1ВО, 31Р. 32Р, 35S, 18F и 36CI, респективно. Някои изотопни разновидности на изобретението, например, тези в които е включен радиоактивен изотоп като 3Н или 14С, са полезни за изследвания на тъканно разпределение на лекарствени средства и/или субстрат. Тритиевите, т е. 3Н, и въглерод-14, т е. 14С изотопи, са особено предпочитани поради тяхната лекота на получаване и откриваемост. Допълнително, заместване с изотопи като деутерий, т.е. 2Н може да даде определени терапевтични предимства в резултат от поголямата метаболитна стабилност, например увеличен in vivo период на полуизвеждане или намалени режими на дозите и оттук, може да бъде предпочитано в някои обстоятелства. Изотопни варианти на съединенията от изобретението в повечето случаи могат да бъдат получени чрез обичайни процедури, такива като чрез методите или получаванията, описани в Примерите и Получаванията тук по-нататък, използващи подходящи изотопни разновидности на удобни реагенти.
Съединенията от изобретението са инхибитори на цинкзависимата, неутрална ендопептидаза ЕС.3.4.24.11., и е направено предложението, че съединенията от изобретението ще лекуват болестните състояния, изброени по-долу. Този ензим е въвлечен в прекъсването на няколко биоактивни олигопептиди, разцепвайки пептидни връзки при амино страната на хидрофобни амино-киселинни остатъци. Метаболизираните пептиди включват атриални натриуретични пептиди (ANP), бомбезин, брадикинин, калцитонин ген-свързан пептид, ендотелини, енкефалини, невротензин, субстанция Р и вазоактивен чревен пептид. Някои от тези пептиди имат силни вазодилаторни и неврохормонални функции, диуретична и натриуретична активност или медиират поведенчески ефекти.
Така съединенията от изобретението чрез инхибиране на неутралната ендопептидаза ЕС.3.4.24.11 могат да усилят биологичните ефекти на биоактивните пептиди. Следователно, съединенията поспециално имат полезност в лечението на множество смущения, включително хипертензия. белодробна хипертензия, периферна съдова болест, сърдечна недостатъчност, ангина, бъбречна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, цикличен оток, болест на Meniere, хипералдостеронизъм (първичен и вторичен) и хиперкалциурия. В допълнение, поради тяхната способност да усилват ефектите на ANF (атриалния натриуретичен фактор) съединенията имат полезност в лечението на глаукома. Като допълнителен резултат от тяхната способност да инхибират неутралната ендопептидаза ЕС.3.4.24.11, съединенията от изобретението могат да имат активност в други терапевтични области, включително например лечението на менструални смущения, преждевременно раждане, прееклампсия, ендометриоза и репродуктивни смущения (особено мъжко и женско безплодие, синдром на поликистозен яйчник, имплантационен неуспех). Също съединенията от изобретението би трябвало да лекуват астма, възпаление, левкемия, болка, епилепсия, ефективни смущения, деменция и гериатрична обърканост, общо затлъстяване и стомашно-чревни смущения (особено диария и синдром на раздразнени черва), заздравяване на рани (особено диабетични и венозни язви и декубитусм), септичен шок, модулирането секрецията на стомашна киселина, лечение на хиперренинемия, муковисцидоза, рестеноза, диабетни усложнения и атеросклероза. В предпочитано изпълнение, съединенията от изобретението са полезни в лечението на мъжка и женска сексуална дисфункция.
Съединенията от изобретението са особено изгодни за лечението на FSD (особено FSAD) и мъжка сексуална дисфункция (особено мъжка еректилна дисфункция (MED)).
В съответствие с изобретението, FSD може да бъде дефинирана като трудността или неспособността на жена да намери удовлетворение в сексуално изразяване. FSD е колективен термин за няколко различни женски сексуални разстройства (Leiblum, S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104 S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999). Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urology, 54,385 - 391). Жената може да има липса на желание, трудност с възбуждането или оргазма, болка при половия акт или комбинация от тези проблеми. Различни типове от заболяване, лечения, увреждания или психологични проблеми могат да причинят FSD. Лечения, които са в развитие, са цел за лекуване на специфични подтипове от FSD, преобладаващо на смущенията свързани с желанието и възбуждането.
Категориите FSD са дефинирани най-добре чрез съпоставянето им към фазите на нормален женски сексуален отговор: желание, възбуждане и оргазъм (Leiblum. S.R. (1998). Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104 - S106). Желанието или либидото, е двигателят за сексуалното изразяване. Неговите прояви често включват сексуални мисли или когато лицето е в компанията на интересен партньор, или когато е изложено на други еротични стимули. Възбуждането е съдовият отговор на сексуалното стимулиране, един важен компонент от което е гениталната хиперемия и включва увеличено вагинално смазване, удължаване на вагината и увеличено генитално усеицане/чувствителност. Оргазмът е освобождаването на сексуалното напрежение, което е имало кулминация по време на възбуждането.
Оттук, FSD се среща когато една жена има неадекватен или неудовлетворителен отговор в която и да е от тези фази, обикновено желание, възбуждане или оргазъм. Категориите на FSD включват смущение на хипоактивно сексуално желание, смущение в сексуалното възбуждане, оргазмични смущения и смущения, свързани със сексуална болка. Въпреки, че съединенията от изобретението ще подобрят гениталния отговор на сексуално стимулиране (както в смущение в сексуалното възбуждане у жени), правейки това, могат също да се подобрят свързаната болка, дистрес и дискомфорт, свързвани с половия акт и така да се лекуват други женски сексуални смущения.
Смущение на хипоактивно сексуално желание е налично, ако една жена няма, или има малко желание да бъде сексуална, и няма или има малко сексуални мисли или фантазии. Този тип FSD може да бъде причинен от ниски нива на тестостерон или поради естествена менопауза, или поради хирургическа менопауза. Други причини включват заболявания, лечения, умора, депресия и страх.
Смущението в сексуалното възбуждане у жени (FSAD) се характеризира с неадекватен генитален отговор на сексуално стимулиране. Гениталиите не претърпяват хиперемията, която характеризира нормалното сексуално възбуждане. Вагиналните стени са слабо смазани, така че половият акт е болезнен. Оргазмите могат да бъдат затруднени. Смущението във възбуждането може да бъде причинено от намален естроген в менопаузата или след раждане на дете и по време на кърмене, а така също от болести с васкуларен компонент, такива като диабет и атеросклероза. Други случаи са резултат от лечение с диуретици, антихистамини, антидепресанти (напр. SSRI) или антихипертензивни средства.
Смущенията от сексуални болки (напр. диспареуния и вагинизъм) се характеризират с болка в резултат от проникване и могат да бъдат причинени от лечения, които намаляват смазването, ендометриоза, възпаление на тазовите органи, болест на раздразнени черва или проблеми на пикочния тракт.
Широкото разпространение на FSD е трудно да се измери точно, тъй като терминът покрива различни видове на проблема, някои от които са трудни за измерване, и тъй като интересът в лечението на FSD е относително нов. Много сексуални проблеми на жените се свързват или директно с проблемите на женското стареене, или с хронични заболявания като диабет и хипертензия.
Тъй като FSD се състои от различни подтипове, които изразяват симптоми в отделни фази на цикъла на сексуалния отговор, няма отделно лечение. Сегашното лечение на FSD се фокусира по принцип върху психологически въпроси или въпросите на връзката. Лечението на FSD се развива постепенно, тъй като по-голям брой клинични и основни научни изследвания са посветени на проучването на този медицински проблем. Женските сексуални оплаквания не са всички психологични в патофизиологията, особено за тези индивиди, които могат да имат компонент на васкулогенна дисфункция (напр. FSAD) съдействайки за общото женско сексуално оплакване. Понастоящем няма лицензирани лекарства за лечението на FSD. Емпиричната лекарствена терапия включва прилагането на естроген (локално или като хормон заместваща терапия), андрогени или психотропни лекарства като буспирон или тразодон. Тези лечебни възможности често са незадоволителни поради ниската ефикасност или неприемливи странични ефекти.
Тъй като интересът към лечението на FSD фармакологично е относително нов, терапията се състои от следното: психологично съветване, легално продавани без рецепта сексуални мазилни вещества и кандидати за изследвания, включително лекарства, одобрени за други състояния. Тези лечения се състоят от хормонални средства, или тестостерон, или комбинации от естроген и тестостерон и по-нови васкуларни лекарства, които са доказали ефективност при мъжка еректилна дисфункция. За никое от тези средства не е било демострирано, че е много ефективно при лечение на FSD.
Диагностичният и статистически наръчник (DSM) IV на Американската психиатрична асоциация дефинира смущението на сексуалното възбуждане на жена (FSAD) като: ’постоянна или повтаряща се неспособност да се постигне или да се поддържа до завършване на сексуалната активност, адекватен отговор смазване-разширение, на сексуалното възбуждане. Смущението трябва да причинява значително страдание или вътрешноличностно затруднение.
Отговорът при възбуждането се състои от вазохиперемия в таза, вагинално смазване и уголемяване и разширяване на външните гениталии. Смущението причинява значително страдание или вътрешноличностно затруднение.
FSAD е широко разпространено сексуално смущение, засягащо жените в пред-, пери- и пост менопауза (± HRT). То се свързва със съпътстващи заболявания като депресия, сърдечно-съдови заболявания, диабет и UG разстройства.
Основните последици от FSAD са липса на хиперемия/разширение, липса на смазване и липса на приятно генитално усещане. Вторичните последици от FSAD са намалено сексуално желание, болка по време на половото сношение и затруднение в постигането на оргазъм.
Напоследък е било предположено, че има васкуларна основа за поне част от пациентите със симптоми на FSAD (Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84 - S90, 1998) c данни при животни, подкрепящи този възглед (Park et al., Int. J. Impel Res., 9, 27 - 37, 1997).
Лекарства, кандидати за лекуване на FSAD, които са в процес на изследване за ефикасност, са главно терапии за еректилна дисфункция, които подпомагат кръвообращението към мъжките гениталии. Те се състоят от два типа формулировки, за орални или сублингвални лечения (апоморфин, фентоламин, инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE5) напр. силденафил) и простагландин (PGE,) които се инжектират или се прилагат трансуретрално на мъже, и локално към гениталиите на жени.
Съединенията от изобретението са полезни чрез предоставянето на средство за възстановяване на нормален сексуален отговор при възбуждане - а именно увеличен генитален кръвен поток, водещ до вагинална, клиторна и лабиална хиперемия. Това ще има за резултат увеличено вагинално смазване посредством плазмена трансудация, увеличена вагинална пластичност и увеличена генитална чувствителност.
Оттук, съединенията от изобретението предоставят средства за възстановяване или усилване на нормалния сексуален отговор при възбуждане.
Без обвързване с теория, ние считаме, че невропептиди като вазоактивен интестинален пептид (VIP) са главни невротрансмитерни кандидати в контрола на женски сексуален отговор при възбуждане, особено в контрола на гениталния кръвен поток. VIP и други невропептиди се разграждат/метаболизират от NEP ЕСЗ.4.24.11. Така, инхибиторите на NEP ще потенцират ендогенния съдоразширяващ ефект на VIP, освобождаван по време на възбуждането. Това ще доведе до лечение на FSAD, такова като чрез усилен генитален кръвен поток и оттук, генитална хиперемия. Ние показахме, че селективни инхибитори на NEP ЕСЗ.4.24.11 усилват тазовите нервно-стимулирани и VIPиндуцирани увеличения във вагиналния и клиторен кръвен поток. В допълнение, селективни NEP инхибитори усилват VIP и нервно17 медиирани отпускания на изолирана вагинална стена.
Така настоящото изобретение е полезно, тъй като то помага да се предостави средство за възстановяване на нормален сексуален отговор при възбуждане - а именно увеличен генитален кръвен поток, водещ до вагинална, клиторна и лабиална хиперемия. Това ще доведе до увеличено вагинално смазване чрез плазмена трансудация, увеличена вагинална пластичност и увеличена вагинална чувствителност. Оттук, настоящото изобретение предоставя средство за възстановяване или усилване на нормалния сексуален отговор при възбуждане.
Мъжката сексуална дисфункция включва мъжка еректилна дисфункция, смущения в еякулацията такива като преждевременна еякулация (РЕ), аноргазмия (неспособност да се постигне оргазъм) и смущения в желанието, такива като смущение свързано с хипоактивно сексуално желание (липса на интерес към секса).
Ще бъде оценено, че всички споменавания тук на лечение включват лечебно, палиативно и профилактично лечение.
Съединенията от изобретението намират приложение в следните подгрупи популации от пациенти с FSD: младите, възрастните, предменопаузални, пери-менопаузални, пост-менопаузални жени със или без хормон заместваща терапия.
Съединенията от изобретението намират приложение при пациенти с FSD, възникнало от:
i) Васкулогенни етиологии напр. сърдечно-съдови или атеросклеротични заболявания, хиперхолестеролемия, тютюнопушене, диабет, хипертензия, радиация и перинеална травма, травматично нараняване към илиохипогастритно лудендалната съдова система.
ii) Неврогенни етиологии като увреждания на гръбначния мозък, или заболявания на централната нервна система включващи множествена склероза, диабет, Паркинсонизъм, цереброваскуларни злополуки, периферни невропатии. травма или радикална тазова хирургия.
iii) Хормонални/ендокринни етиологии като дисфункция на системата хипоталамус/хипофиза/полова жлеза или дисфункция на яйчниците, дисфункция на панкреаса, хирургична или медицинска кастрация, андрогенна недостатъчност, високи нива на пролактин в кръвообращението, напр. хиперпролактинемия, естествена менопауза, преждевременно угасване функциите на яйчниците, хипер и хипотироидизъм.
iv) Психогенни етиологии като депресии, натрапчиво компулсивно разстройство, безпокойство, постнатална депресия ГВаЬу Blues, емоционални въпроси и въпроси свързани с връзки, страх от представление, съпружески несъгласия, дисфункционални стойки, сексуални фобии, религиозна забрана или минал травматичен опит.
ν) Индуцирана от лекарства сексуална дисфункция в резултат на лечение със селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI) и други антидепресантни лечения (трициклици и главните транквилизатори), анти-хипертензивни лечения, симпатолитични лекарства, хронична терапия с орални контрацептивни хапчета.
Пациентите с лека до умерена MED ще имат полза от лечение със съединение от изобретението, а пациенти с тежка MED могат също да реагират. Обаче ранни изследвания предполагат, че степента на отговор на пациенти с лека, умерена и тежка MED ще бъде по-висока в комбинация с PDE5 инхибитор. Лека, умерена и тежка MED ще бъдат термини, известни на специалиста в областта, но ръководство може да бъде намерено The Journal of Urology, vol 151, 54 - 61 (Jan 1994).
Съединенията от изобретението намират приложение в следните подгрупи популации от пациенти с MED: психогенни, ендокринологични, неврогенни, артериогенни. индуцирана от лекарство сексуална дисфункция (лактогенни) и сексуална дисфункция. свързана с кавернозни фактори, особено веногенни причини. Тези групи пациенти са описани подетайлно в Clinical Andrology, vol 23. no. 4, p. 773 - 782, и глава 3 от книгата на I. Eardley и К. Sethia ’Erectile Dysfunction - Current Investigation and Management, пубпикувана от Mosby-Wolfe.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени по известен способ в разнообразие от начини. В следващите реакционни схеми и в бъдеще, освен ако не е декларирано друго, R1, η, X и Y са, както са дефинирани в първия аспект. Тези процеси образуват допълнителни аспекти на изобретението.
В описанието, общите формули са обозначени с римските цифри I, II, III, IV и т.н. Подгрупите на тези общи формули са дефинирани като 1а, lb, 1с и т.н......IVa, IVb, IVc и т.н.
Съединения с обща формула I могат да бъдат получени чрез взаимодействие на съединение с формула II (където Prot е подходяща защитна група) с амин с формула III до получаване на съединения с формула IV, последвано от отстраняване на защитата (виж Схема 1). Предпочитани реакционни условия за етапа на свързване киселина/амид включват взаимодействие на II с III (или неговата аминосол) в присъствието на активиращо средство, по избор катализатор, и излишък от киселинен акцептор, в подходящ разтворител. Особено предпочитани реакционни условия включват взаимодействие на II (1-1.5 еквивалента), III (или негова сол 1-1.5 еквивалента), в присъствието на 1-(3диметипаминопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (WSCDI) или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид (DCC) (1.1 - 1.3 еквивалента), 1хидроксибензотриазол хидрат (HOBt) или диметиламинопиридин (DMAP) (1.05 - 1.2 еквивалента), /V-метил морфолин (NMM) или триетиламин (2.3 - 3 еквивалента), в диметилформамид или дихлорометан при между стайна температура и90°Сза16-18 часа.
Също така, особено предпочитани реакционни условия включват взаимодействие на II (1-1.5 еквивалента) и 1,1*-карбонилдиимидазол (1 20
1.5 еквивалента) в подходящ разтворител (такъв като тетрахидрофуран, изопропилацетат или толуен), последвано от добавяне на III (или неговата аминосол, в който случай присъства органична основа като триетиламин или база на Hunig), при реакционна температура между стайна температура и 90 °C.
Схема 1
Алтернативно, егапьт на свързване киселина/амид може да бъде осъществен през киселинния хлорид в присъствието на излишък от киселинен акцептор, в подходящ разтворител Киселинният хлорид може да бъде изолиран или той може да бъде създаден in situ. Предпочитани реакционни условия включват взаимодействие на киселинния хлорид от II (1 - 1.1 еквивалента), III (или негова сол. 1 до 15 еквивалента), триетиламин или Nметилморфолин (1.4 - 10 еквивалента), в дихлорометан, при стайна температура за 24 часа. Съединения с формула II могат да бъдат превърнати в киселинния хлорид in situ чрез обработване с оксалилхлорид в дихлорометан, в присъствието на каталитично количество от диметилформамид, за 2 часа при стайна температура.
Методите за отстраняване защитата на киселинна група зависят от защитната група. За примери на методология за защита/отстраняване на защитата, виж “Protective groups in Organic synthesis, TW Greene and
PGM Wutz.
Например, когато Prot е трет.-бутил, условията за отстраняване на защитата включват взаимодействие на IV с трифлуорооцетна киселина/дихлорометан (1 : 1 - 2.5 обемни), при стайна температура за
2-18 часа, по избор в присъствието на карбокатионен акцептор, напр. анизол (10 еквивалента). Когато X или Y съдържа хидрокси група, може да бъде необходима основна хидролиза на междинния естер на трифлуорооцетната киселина. Алтернативна методология за отстраняване на защитата, когато Prot е mpem.-бутил включва обработване на IV със солна киселина в дихлорометан при стайна температура за 3 часа. За избягване на съмнение, Prot като трет.-бутил е даден за пример и не е предназначен да бъде ограничен до трет.бутил.
Процесът съгласно Схема 1 образува допълнителен аспект от изобретението.
Междинните съединения с обща формула IV са нови. Следователно съгласно допълнителен аспект, изобретението предоставя съединение с формула IV.
Голям брой съединения с формула II са известни в областта (виж ЕР 274 234-В1 и WO 91/13054). Други съединения с формула II могат да бъдат получени по аналогичен начин.
Съединения с обща формула I и II, където R1 не е водород, притежават хирален център при въглеродния атом, присъединен към R1. Индивидуалните енантиомери могат да бъдат получени чрез разнообразие от методи, известни на опитните химици, такива като от съответното оптично чисто междинно съединение или чрез разделяне. Един предпочитан метод на разделяне е чрез (+)-псевдоефедриновата сол (виж WO 91/13054, Пример 10 там).
Алтернативно, съединения с формула Па, т.е. хирални съединения с формула II, в която R1 е по избор заместен Смалкил (където Q е заместителят на С^алкилозата група, дефинирана за R1 в първия аспект), могат да бъдат получени чрез асиметрично хидрогениране на съединения с формула XI, XII или XIII, съгласно реакционната Схема 1а.
Схема 1а
(XI)
(XIII)
Типични условия на хидрогениране включват обработване на съединения с формула
XI, XII или XIII |или на тяхна органична или неорганична сол (напр. натриева сол)] с подходящ катализатор за асиметрично хидрогениране под увеличено налягане на водорода в подходящ разтворител. Предпочитани катализатори съдържат един или повече хирални лиганди, за предпочитане хирални фосфинови лиганди, координирани към подходящ преходен метал (например родий, рутений, иридий, паладий). Предпочитани катализатори са:
[(^)-(+)-2,2'-бис(дифени лфосфино)-1.1 ’-бинафтилхлоро( ларакумен)] рутениев хлорид (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064-76);
[(8)-3,3’,4,4’,5,5'-хексаметил(6.6’-дифенил )-2,2'-диил]бис(дифенилфосфино)рутениев бис(трифлуороацетат) (виж WO 01/94359);
[(/?)-(-)-4,12-бис(диизолропилфосфино)-[2.2]-парациклофано-(1,5циклооктадиен)]родиев(!) тетрафлуороборат (J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 6207 - 6208);
(бис-((28,55)-2,5-диметил-1-фенилфосфолано)(1.5-циклооктадиен)] родиев(1) тетрафлуороборат (Tetrahedron: Asymm., 1991, 2, 569 - 92); и [(/?)-(6,6'-диметоксибифенил-2.2'-диил)бис(дифенилфосфино)]рутениев бис(трифлуороацетат) (ЕР 398 132).
Предпочитани реакционни условия включват водородно налягане до 150 psi (1 psi = 6.9 kN/m2) и реакционна температура между 0 и 100 °C (за предпочитане 50 до 60 °C). Предпочитаните разтворители са протни, такива като метанол или етанол.
В Схема 1а, съединение с формула (XIII) е предпочитаното изходно вещество.
Процесът от схема 1а формира допълнителен аспект от изобретението.
Алтернативно, съединения с формула I и IV могат да бъдат получени директно чрез асиметрично хидрогениране на ненаситени съединения, съответстващи на XI. XII и XIII.
Съединения с формула Ша. т е. съединения с формула III, в които X е -(CHzir. могат да бъдат получени съгласно реакционна Схема 2. Първо, съединения с формула V се подлагат на реакцията на Heck с акрилонитрил в присъствието на подходяща катализаторна система като паладий и излишък от основа, такава като триетиламин или
4-метилморфолин до получаване на съединения с формула VI. Типичните реакционни условия обхващат 1.0 - 1.5 еквивалента от арил халида, 3 еквивалента основа . 0.1 еквивалент паладиев катализатор (за предпочитане паладиев(П) ацетат). 0 2 еквивалента фосфинов лиганд (за предпочитане три-о-толилфосфин) в 1,4-диоксан, ацетонитрил или DMF (за предпочитане ацетонитрил), при кипене. След това съединенията с формула VI се подлагат на каталитично хидрогениране до получаване на съединения c формула Illa. Типични условия на хидрогениране включват обработване на VI с Raney-никел в етанол или метанол при налягане от 15 до 150 psig и 25 и 80 СС. За предпочитане, в етанол при 30 psig и 25 °C.
Схема 2 (V) акрилонитрил
Y—Hal ____________ь.
(VI) хидрогениране ----------->
Чйй»':
Алтернативно, съединения с формула VI могат да бъдат получени съгласно реакционна Схема 3 чрез взаимодействие на съединения с формула VII с диетилцианометил фосфонат. Типичните реакционни условия включват взаимодействие на диетилцианометил фосфонат с подходяща основа (например натриев хидрид, литиев хлорид/Hunig база или натриев етоксид) в подходящ разтворител при стайна температура (например дихлорометан. тетрахидрофуран или диетилов етер), последвано от добавяне на съединение с формула VII.
Схема 3
Y—сно
КС-СН2-ГЧ°МВЮ}2
(VI) (VII)
Алтернативно, съединения с формула Illa могат да бъдат получени съгласно Схема 4.
Схема 4 γ—сно
1) м.алоио&а киселина, пирищин, ЕЮН
2) Н2. Raney Ми,. МеОН согн (VII)
IJMeOH. HjSO4
2) МеОН. NH3
LAIHi или
ВН»
(Hla)
Други съединения с формула (III). (V). (VI) и (VII) са или достъпни от търговски източници, известни в предшестващото ниво, или могат да бъдат получени от съединения, известни в предшестващото ниво, чрез използване на методи описани тук (виж разделите Примери и Получавания).
X* Всички горни реакции и получаванията на новите изходни вещества, използвани в предшестващите методи, са обичайни. Подходящите реагенти и реакционни условия за тяхното изпълнение или получаване, а така също процедури за изолиране на желаните продукти ще бъдат добре известни на специалистите в областта, с позоваване на литературните прецеденти и Примерите и Получаванията тук по-долу.
Фармацевтично приемлива сол на съединение с формулата (I) може лесно да бъде получена чрез смесване заедно на разтвори от съединение с формулата (I) и желаната киселина или основа, както е подходящо. Солта може да бъде утаена от разтвор и да бъде събрана w чрез филтруване или може да бъде възстановена чрез изпаряване на разтворителя.
Съединенията от изобретението [особено (2S)-2-{[ 1-(((3-(4хлорофенил)пропил]амино)карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 22)] могат да бъдат комбинирани с един или повече допълнителни активни ингредиенти, избрани от списъка:
1) Един или повече срещащи се в природата или синтетични простагландини или техни естери. Подходящи простагландини за използване тук включват съединения като алпростадил, простагландин Еъ простагландин Ео. 13,14-дихидропростагландин Е,, простагландин Е2, епростинол, природни синтетични и полу синтетични простагландини и техни производни включващи тези, описани в WO 00033825 и/или US 6037346, издаден на 14.03.2000, всички включени тук чрез препратка, PGE0, PGE^ PGA1t PGBi, PGF,a, 19-хидрокси PGA,, 19-хидрокси-Р6Вь PGE2, PGB2, 19хидрокси-РСА2, 19-хидрокси-РСВ2, PGE3«, карбопрост трометамин динопрост, трометамин, динопростон, липо прост, гемепрост, метенопрост, сулпростун, тиапрост и моксизилат.
2) Едно или повече съединения a-адренергични рецепторни антагонисти, известни също като a-адреноцептори или «-рецептори или a-блокери. Подходящи съединения за използване тук включват: «-адренергичните рецепторни блокери както са описани в РСТ заявка WO 99/30697, публикувана на 14.06.1998, разкритията на която, отнасящи се до a-адренергичните рецептори, са включени тук чрез препратка и включват, селективни агадреноцепторни или «г-адреноцепторни блокери и не-селективни адреноцепторни блокери; подходящите агадреноцепторни блокери включват: фентоламин, фентоламин мезилат, тразодон, алфузосин, индорамин, нафтопидил, тамсулосин, дапипразол, феноксибензамин, идазоксан, ефараксан, йохимбин, рауолфа алкалоиди, Записи 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL 89.0591, доксазозин, теразозин, абанокуил и празозин; агблокер блокери от US 6 037 346 [14.03.2000] дибенарнин, толазолин, тримазозин и дибенарнин; «-адренергични рецептори както са описани в US патенти: 4 188 390; 4 026 894; 3 511 836; 4 315 007; 3 527 761; 3 997 666; 2 503 059; 4 703 063; 3 381 009; 4 252 721 и 2 599 000, всеки от които е включен тук чрез препратка; «2адреноцепторните блокери включват: клонидин, папаверин, папаверин хидрохлорид, по избор в присъствието на кардиотонично средство, такова като пирксамин.
Г.......
w
3) Едно или повече NO-донорни (NO-агонист) съединения. Подходящи NO-донорни съединения за използване тук включват органични нитрати, такива като моно- ди или три-нитрати или органични нитратни естери включително глицерил тринитрат (известен също като нитроглицерин), изосорбид 5-мононитрат, изосорбид динитрат, пентаеритритол тетранитрат, еритритил тетранитрат, натриев нитропрусид (SNP). 3-морфолиносиднонимин молсидомин,
S-нитрозо-М-ацетил пеницилиамин (SNAP) Б-нитрозо-№глутатион (SNO-GLU), №хидрокси-1_-аргинин, амилнитрат, линсидомин, линсидомин хлорохидрат, (SIN-1) Б-нитрозо-^-цистеин, диазениеви диолати, (NONO-ати), 1,5-пентандинитрат, L-аргинен, женшен, zizphi fructus, молсидомин. Re - 2047, нитрозилирани максизилитни производни такива като NMI-678-11 и NMI-937, както са описани в публикувана РСТ заявка WO 0012075.
4) Едно или повече средства, отварящи калиеви канали или модулатори. Подходящи средства за отваряне на калиеви канали/модулатори за използване тук включват никорандил, кромокалим, левкромакалим, лемакалим, пинацидил, клиазоксид, миноксидил, чарибдотоксин, глибурид, 4-амини пиридин, ВаСЬ-
5) Едно или повече допаминергични средства, за предпочитане, апоморфин или селективен D2, D3 или D2/D3 агонист като прамипексол и ропиринол (както е претендирай в WO 00/23056), PNU95666 (както е претендирай в WO 00/40226).
6) Едно или повече вазодилаторни средства. Подходящи вазодилаторни средства за използване тук включват нимодепин, пинацидил, цикланделат, изокссуприн, хлоропрумазин, халоперидол, Rec 15/2739, тразодон.
7) Един или повече тромбоксан А2 агонисти.
8) Едно или повече активни средства за ЦНС.
9) Един или повече ергот алкалоиди. Подходящи ергот алкалоиди са описани в US патент 6 037 346. издаден на 14.03.2000 и включват ацетергамин, бразерголин. бромергурид, цианерголин, делорготрил, дисулергин, ергоновин малеат, ерготамин тартарат, етисулергин, лерготрил. лизергид, мезулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин. перголид. прописергид, протергурид, тергурид.
10) Едно или повече съединения, които модулират действието на натрийуретичните фактори, по-специално атриалния натрийуретичен фактор (известен също като атриален натрийуретичен пептид), В тип и С тип натрийуретични фактори такива като инхибитори или неутрална ендопептидаза.
11) Едно или повече съединения, които инхибират ангиотензинконвертиращия ензим като енаприл, и комбинирани инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и неутралната ендопептидаза като омапатрилат.
12) Един или повече ангиотензин рецепторни антагонисти като лосартан.
13) Един или повече субстрати за NO-синтаза, като L-аргинин.
14) Един или повече блокери на калциеви канали като амлодипин.
15) Един или повече антагонисти на ендотелинови рецептори и инхибитори на ендотелин-конвертиращия ензим.
16) Едно или повече средства за понижаване на холестерола като статини (напр. аторвастатин I Lipitor- търговска марка) и фибрати.
17) Едно или повече антитромбоцитни и антитромботични средства, напр. tPA, uPA, уарфарин, хирудин и други тромбинови инхибитори, хепарин, инхибитори на тромбопластиновия активиращ фактор.
18) Едно или повече инсулин сенсибилизиращи средства като резулин и хипогликемични средства като глипизид.
19) L-допа или карбидопа.
20) Един или повече ацетилхолинестеразни инхибитори като донезипил.
21) Едно или повече стероидни или нестероидни противовъзпалителни средства.
22) Един или повече естроген рецепторни модулатори и/или естрогенови агонисти и/или естрогенови антагонисти, за предпочитане, ралоксифен, тиболон или ласофоксифен, (-)-цис-бфенил-5-(4-(2-пиролидин-1-ил-етокси)-фенил]-5,6,7,8тетрахидронафтален-2-ол и техни фармацевтично приемливи соли, получаването на които е дадено подробно в WO 96/21656.
23) Един или повече модулатори на канабиноидни рецептори.
24) Един или повече NPY (невропептид Y) инхибитор, по-специално NPY1 или NPY5 инхибитор, за предпочитане NPY1 инхибитор, за предпочитане, тези NPY инхибитори (включително NPY Y1 и NPY Y5) имат IC50 от по-малко от 100 пМ, по-предпочитано по-малко от 50 пМ. Един анализ за идентифициране на NPY инхибитори е представен в WO 98/52890 (виж страница 96, редове 2 до 28).
25) Един или повече вазоактивен интестинален протеин (VIP), VIP миметик, VIP аналог, по-специално медиирани с един или повече от VIP рецепторните подтипове VPAC1, VPAC или РАСАР (хипофизен аденилат циклазен активиращ пептид), един или повече VIР рецепторен агонист или VIP аналог (напр. Ro-125-1553) или VIP фрагмент, един или повече α-адреноцепторен антагонист с VIP комбинация (напр. Инвикорп. Авиптадил).
26) Един или повече меланокортинов рецепторен агонист или модулатор или меланокортинов усилвател, като меланотан II, РТ14, РТ-141 или съединения, претендирали в WO 09964002, WO 00074679, WO 09955679, WO 00105401, WO 00058361, WO 00114879, WO 00113112, WO 09954358.
27) Един или повече серотонинов рецепторен агонист, антагонист или модулатор, по-специално агонисти. антагонисти или модулатори за
5HT1A (включително VML 670). 5НТ2А, 5НТ2С, 5НТЗ и/или 5НТ6 рецептори, включително тези, описани в W0 09902159, WO 00002550 и/или WO 00028993.
28) Един или повече андроген, такъв като андростерон, дехидроандростерон, тестостерон, андростандион и синтетичен андроген.
29) Един или повече естроген. такъв като естрадиол, естрон, естриол и синтетичен естроген, такъв като естроген бензоат.
30) Един или повече модулатор на преносителите за норадреналин, допамин и/или серотонин, като бупропион, GW-320659.
31) Един или повече пуринергичен рецепторен агонист и/или модулатор.
32) Един или повече неврокининов (NK) рецепторен антагонист, включително тези, описани в WO 09964008.
33) Един или повече опиоиден рецепторен агонист, антагонист или модулатор, за предпочитане, агонисти за ORL-1 рецептора.
34) Един или повече агонист или модулатор за окситоцин/вазопресинови рецептори, за предпочитане, селективен окситоцинов агонист или модулатор.
35) Един или повече PDE инхибитор. по-специално PDE 2, 3, 4, 5, 7 или инхибитор, за предпочитане, PDE2 или PDE5 инхибитор и найпредпочитано, PDE5 инхибитор (виж по-нататък), споменатите инхибитори за предпочитане имат IC50 срещу съответния ензим по-малко от 100 пМ. Подходящи cGMP PDE5 инхибитори за използване съгласно настоящото изобретение включват:
пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-оните, пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-оните, пиразоло(4,3-б]пиримидин-7-оните, международна патентна заявка разкрити в ЕР-А-0463756;
разкрити в ЕР-А-0526004;
разкрити в публикувана WO 93/06104; изомерните публикувана пиразоло[3,4-б]пиримидин-4-они. разкрити в международна патентна заявка WO 93/07149; хиназолин-4-оните, разкрити в публикувана международна патентна заявка WO 93/12095; пиридо[3,2-<1]пиримидин-4-оните, разкрити в публикувана международна патентна заявка WO 94/05661; пурин-6-оните, разкрити в публикувана международна патентна заявка WO 94/00453; пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-оните, разкрити в публикувана международна патентна заявка WO 98/49166; пиразоло[4,3-с!]пиримидин-7-оните. разкрити в публикувана международна патентна заявка WO 99/54333; пиразоло[4,3с!]пиримидин-4-оните, разкрити в ЕР-А-0995751; пиразоло[4,3фпиримидин-7-оните, разкрити в публикувана международна патентна заявка WO 00/24745; п:1разоло[4,3-0]пиримидин-4-оните, разкрити в ЕР-А-0995750; съединенията разкрити в публикувана международна заявка WO 95/19978; съединенията разкрити в публикувана международна заявка WO 99/24433 и съединенията разкрити в публикувана международна заявка WO 93/07124. Пиразоло[4,3-0]пиримидин-7-оните разкрити в публикувана международна заявка WO 01/27112; пиразоло[4,3-(1]пиримидин-7оните, разкрити в публикувана международна заявка WO 01/27113; съединенията, разкрити в ЕР-А-1092718 и съединенията разкрити в ЕР-А-1092719.
Допълнителни подходящи PDE5 инхибитори за използване съгласно настоящото изобретение включват: 5-[2-етокси-5-(4-метил-1пиперазинил-сулфонил)фенил|-1-метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Нпиразоло(4,3-б]пиримидин-7-о« (силденафил) известен също като
1-((3-(6,7-дихидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло(4,3б]пиримидин-5-ил}-4-етоксифенил)-сулфонил]-4-метилпиперазин (виж ЕР-А-0463756); 5-(2-етокси-5-морфолино-ацетилфенил)-1метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-(1]пиримидин-7-он (виж ЕР-А-0526004); 3-етил-5-{5-(4-етилпиперазин-1-илсулфонил)-2н-пропоксифенил)-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дихидро-7Н32 пиразоло[4,3-с!]пиримидин-7-он (виж WO 98/49166); 3-етил-5-[5-(4етилпиперазин-1-илсулфонил)-2-(2-метоксиетокси)пиридин-3-ил]-2(пиридин-2-ил)метил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7он (виж WO 99/54333); (+)-3-етил-5-[5-(4-етилпиперазин-1илсулфонил)-2-(2-метокси-1(₽)-метил-етокси)пиридин-3-ил]-2метил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4.3-с1]пиримидин-7-он, известен също като 3-етил~5-{5-[4-етил-пиперазин-1-илсулфонил]-2-([(1Р)-2метокси-1-метилетил]окси)-пиридин-3-ил}-2-метил-2,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-0]пиримидин-7-он (виж WO 99/54333); 5-[2-етокси-5-(4етил пиперазин-1 -илсулфонил)пиридин-3-ил]-3-етил-2-[2метоксиетил]-2,6-дихидро7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он, известен също като 1-{6-етокси-5-[3-етил-6,7-дихидро-2-(2-метоксиетил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-<1)пиримидин-5-ил]-3пиридилсулфонил}-4-етилпиперазин (виж WO 01/27113, Пример 8);
5-[2-изо-бутокси-5-(4-етилпиперазин-1-илсулфонил)пиридин-3-ил]-
3-етил-2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[413фпиримидин-7-он (виж WO 01/27113, Пример 15); 5-[2-етокси-5-(4етилпиперазин-1-илсулфонил)-пиридин-3-ил]-3-етил-2-фенил-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-<1)пиримидин-7-он (виж WO 01/27113, Пример 66); 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1изопропил-3-азетидинил)-2.6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3д]пиримидин-7-он (виж WO 01/27112, Пример 124); 5-(5-ацетил-2бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидинил)-2,6-дихидро7Н-пиразоло[4.3-с/]пиримидин-7-он (виж WO 01/27112, Пример 132); (6Р,12аР)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил^пиразинор*. Г:6,1 ]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4дион (IC-351), т е. съединението от Примери 78 и 95 от публикувана международна заявка WO95/19978, а така също съединението от Примери 1, 3, 7 и 8; 2-{2-етокси-5-(4-етил-пиперазин-1-ил-1сулфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1-1][1,2,4]три азин-4-он (варденафил) известен също като 1-[[3-(3,4-дихидро-5метил-4-оксо-7-пропилимидазо{5.1-П-а5-триазин-2-ил)-4-етоксифенил]сулфонил]-4-етилпиперазин, т.е. съединението от Примери 20, 19, 337 и 336 от публикувана международна заявка WO 99/24433; и съединението от пример 11 от публикувана международна заявка WO 93/07124 (EISAI); и съединения 3 и 14 от Rotella D Р, J. Med. Chem., 2000. 43. 1257.
Още други подходящи PDE5 инхибитори включват: 4-бромо-5(пиридипметиламино)-6-[3-(4-хлорофенил)-пропокси)3(2Н)пиридазинон; 1 -[4-[( 1.3-бензодиоксол-5-илметил )амино]-6хлоро-2-хинозолинил]-4-пиперидин-карбоксилна киселина, мононатриева сол; (+)-цис-5.6а.7.9,9,9а-хексахидро-2-[4-(трифлуорометил)-фенилметил-5-метил-циклопент-4,5]имидазо[2,1-Ь]пурин4(ЗН)он; фуразлоцилин; цис-2-хексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9аоктахидроциклопент[4,5]-имидазо[2,1-Ь]пурин-4-он; 3-ацетил-1-(2хлоробензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат; 3-ацетил-1 -(2-хлоробензил)-2-пропилиндол-6-карбоксмлат; 4-бромо-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорофенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон;
1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6дихидро-7Н-пиразоло(4.3-б)пиримидин-7-он; 1-[4-[(1,3-бензо- диоксол-5-илметил)амино]-6-хлоро-2-хиназолинил]-4-пиперидинкарбоксилна киселина, мононатриева сол; Pharmaprojects №4516 (Glaxo Wellcome); Pharmaprojects № 5051 (Bayer); Pharmaprojects № 5064 (Kyowa Hakko; виж WO 96/26940); Pharmaprojects № 5069 (Schering Plough); GF-196960 (Glaxo Wellcome); E-8010 и E-4010 (Eisai); Bay-38-3045 & 38 - 9456 (Bayer) и Sen-51866.
За лечението на FSD, съединенията от изобретението [особено (28)-2-{[1-({[3-(4-хлорофенил)пропил]амино)карбонил)циклопентил|метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 22)] могат за предпочитане да бъдат комбинирани с един или повече активни ингредиенти, избрани
ЗА от списъка:
a) инхибитор на PDE5, по-предпочитано 5-[2-етокси-5-(4-метил-1- пиперазинилсулфонил)фенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-фпиримидин-7-он (силденафил); (6R, 12aR)2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',Г:6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион (IC-351); 2-[2-етокси-
5-(4-етил-пиперазин-1-ил-1-сулфонил)-фенил]-5-метил-7-пропилЗН-имидазо[5,1-П(1,2,4]триазин-4-он (варденафил); 5-[2-етокси-5-(4етил пиперазин-1 -илсулфонил)пиридин-3-ил[-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дихидро-7Н-пиразоло(4.3-с1)пиримидин-7-он; и 5-(5ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-(1-етил-3-азетидинил)-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-сф1иримидин-7-он и техни фармацевтично приемливи соли;
b) инхибитор на ΝΡΥ Y1;
c) допаминов агонист, такъв като апоморфин или селективен D2, D3 или D^Da агонист, такъв като рамипексол и ропиринол;
d) меланокортинов рецепторен агонист или модулатор, или меланокортинов усилвател, за предпочитане меланотан II, РТ-14, РТ-141;
e) агонист, антагонист или модулатор за 5НТ2С;
f) естроген рецепторен модулатор, естрогенови агонисти и/или естрогенови антагонисти, за предпочитане ралоксифен, тиболон или лазофоксифен;
д) андроген, такъв като андростерон, дехидро-андростерон, тестостерон, андростандион и синтетичен андроген; и
h) естроген, такъв като естрадиол. естрон, естриол и синтетичен естроген. такъв като естроген бензоат.
За лечение на MED. съединенията от изобретението [особено (2S)-
2-{[1-({[3-(4-хлорофенил)пропил[амино}карбонил)циклопентил]метил}-4метоксибутанова киселина (Пример 22)] могат за предпочитане да бъдат комбинирани с един или повече активни ингредиенти, избрани от списъка:
a) инхибитор на PDE5, по-предпочитано 5-[2-етокси-5-(4-метил-1пиперазинилсулфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он (силденафил); (6R,12aR)2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино(2’, 1 ':6,1 ]пиридо[3,4-Ь)индол-1,4-дион (IC-351); 2-[2-етокси-
5-(4-етил-пиперазин-1-ил-1-сулфонил)-фенил]-5-метил-7-пропилЗН-имидазо[5,1-Т](1,2,4]триазин-4-он (варденафил); 5-[2-етокси-5-(4етил пиперазин-1 -илсулфонил)пиридин-3-ил]-3-етил-2-[2метоксиетил]-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он; и 5(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1 -етил-3-азетидинил)-
2,6-дихидро-7Н-пиразоло{4,3-</)пиримидин-7-он и техни фармацевтично приемливи соли;
b) инхибитор на ΝΡΥ Y1;
c) допаминов агонист (за предпочитане апоморфин) или селективен D2, D3 или Ог/Озагонист, такъв като рамипексол и ропиринол;
d) меланокортинов рецепторен агонист или модулатор или меланокортинов усилвател, за предпочитане меланотан II, РТ-14, РТ-141; и
e) агонист, антагонист или модулатор за 5НТ2С;
Особено предпочитани комбинации за лечението на FSD са (2S)-2{[1-({[3-(4-хлорофенил)пропил]амино)карбонил)циклопентил]метил}-4метоксибутанова киселина (Пример 22) и един или повече активни ингредиенти, избрани от списъка:
5-[2-етокси-5-(4-метил-1 -пиперазинилсул фонил)фенил]-1 -метил-3н-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразоло(4,3-б]пиримидин-7-он (силденафил);
(6Р,12аР)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)-пиразино(2’,Г:6.1]пиридо{3.4-Ь]индол-1,4-дион (IC-351);
2-[2-етокси-5-(4-етил-пиперазин-1-ил-1-сулфонил)-фенил]-5-метил36
7-пропил-ЗН-имидазо(5,1 -f]( 1,2,4)триазин-4-он (варденафил);
5-[2-етокси-5-(4-ети лпиперазин-1 -илсулфонил)пиридин-3-ил]-3етил-2-(2-метоксиетил}-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он;
5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1 -етил-3азетидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-с/]пиримидин-7-он;
апоморфин;
меланотан II;
РТ-141;
лазофоксифен;
ралоксифен;
тиболон;
андроген, такъв като андростерон, дехидро-андростерон, тестостерон, андростандион и синтетичен андроген; и естроген, такъв като естрадиол, естрон, естриол и синтетичен естроген, такъв като естроген бензоат.
Особено предпочитани комбинации за лечение на MED са (2S)-2{[1-({[3-(4-хлорофенил)пропил]амино)карбонил)циклопентил)метил}-4метоксибутанова киселина (Пример 22) и един или повече активни ингредиенти избрани от списъка:
5-[2-етокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсулфонил)фенил]-1-метил-3н-пропил-1,6-дихидро-7Н-пиразолс(4.3-б1пиримидин-7-он (силденафил);
(6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4метилендиоксифенил)-пиразино|2‘.Г.6,1]пиридо[3,4-Ь]индол-1,4-дион (IC351);
2-[2-етокси-5~(4-етил-пиперазин-1-ил-1-сулфонил)-фенил]-5-метил7-пропил-ЗН-имидазо[5,14](1,2,4)триазин-4-он (варденафил);
5-[2-етокси-5-(4-етилпиперазин-1-илсулфонил)пиридин-3-ил]-3етил-2-[2-метоксиетил}-2,6'ДИХидро-7Н-пиразоло[4,3-(1]пиримидин-7-он;
5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1 -етил-3азетидинил)-2,6-дихидро-7Н-пиразоло|4,3-с/]пиримидин-7-он;
апоморфин; меланотан II; и РТ-141.
Ако се прилага комбинация от активни средства, тогава те могат да бъдат приложени едновременно, по отделно или последователно.
Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани сами, но в хуманната терапия обикновено ще бъдат прилагани в смес с подходящ фармацевтичен ексципиент, разредител или носител, избрани по отношение на планирания начин на прилагане и стандартната фармацевтична практика.
Например, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани орално, букално или сублингвално във формата на таблетки, капсули (включително меки желатинови капсули), овули, еликсири, разтвори или суспензии, които могат да съдържат ароматизиращи или оцветяващи средства, за приложения с незабавно-, забавено-, модифицирано-, задържано-, двойно-, контролирано- освобождаване или пулсиращо доставяне. Съединенията от изобретението могат също да бъдат прилагани посредством бързо диспергиращи или бързо разтварящи се дозирани форми.
Дозираните форми с модифицирано освобождаване и пулсиращо освобождаване могат да съдържат ексципиенти като тези, изброени подробно за дозираните форми с незабавно освобождаване, заедно с допълнителни ексципиенти, които действат като модификатори на скоростта на освобождаване, при което те са покрити и/или включени в корпуса на устройството. Модификаторите на скоростта на освобождаване включват, но не са изключително ограничени до, хидроксипропилметилцелулоза, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, етилцелулоза, ацетилцелулоза, полиетиленоксид, ксантанова гума, карбомер, амонио метакрилатен съполимер, хидрирано рициново масло, карнаубов восък, парафинов восък, ацетилцелулозен фталат, хидроксипропилметилцелулозен фталат, съполимер на метакриловата киселина и техни смеси. Дозираните форми с модифицирано освобождаване и пулсиращо освобождаване могат да съдържат един или комбинация от ексципиенти за модифициране на скоростта на освобождаване. Ексципиентите за модифициране скоростта на освобождаване могат да присъстват както в дозираната форма, т.е. в матрицата, така и/или върху дозираната форма, т.е., върху повърхността или покритието.
Бързо диспергиращите се или разтварящи се дозирани формулировки (FDDF) могат да съдържат следните ингредиенти: аспартам, ацесулфам калий, лимонена киселина, натриева кроскармелоза, кросповидон, диасхорбинова киселина, етилакрилат, етилцелулоза, желатин, хидроксипропилметилцелулоза, магнезиев стеарат, манитол, метил метакрилат, ментов ароматизатор, полиетиленгликол, колоидален силициев диоксид, силициев диоксид, натриев нишестен гликолат, натриев стеарил фумарат, сорбитол, ксилитол. Термините диспергиране или разтваряне както са използвани тук за описване на FDDF, са зависими от разтворимостта на използваната лекарствена субстанция, т.е., когато лекарствената субстанция е неразтворима, може да бъде получена бързо диспергираща се дозирана форма, а когато лекарствената субстанция е разтворима, може да бъде получена бързо разтваряща се дозирана форма.
Съставите от изобретението могат да бъдат прилагани чрез директна инжекция. Съставът може да бъде формулиран за парентерално, мукозно, интрамусхулно, интравенозно, субкутанно, окулярно, интраокулярно или трансдермално приложение. В зависимост от необходимостта, средството може да бъде приложено в доза от 0.01 до 30 mg/kg телесно тегло, такава като от 0.1 до 10 mg/kg, попредпочитано от 0.1 до 1 mg/kg телесно тегло.
Терминът “прилагане’’ включва доставяне с вирусни или не-вирусни техники. Вирусните механизми за доставяне включват, но не са ограничени до, аденовирусни вектори, адено-свързани вирусни (AAV) вектори, херпес вирусни вектори, ретровирусни вектори, лентивирусни вектори и бациловирусни вектори. Не-вирусните механизми за доставяне включват липид медиирана трансфекция, липозоми, имунолипозоми, липофекция, катионни фациални амфифили (CFA) и техни комбинации. Пътищата за такива механизми на доставяне включват, но не са ограничени до, мукозен, назален, орален, парентерален, гастроинтестинален, локален или субсингвален път.
В допълнение, или като алтернатива, съставите (или частите на техните компоненти) от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани чрез директна инжекция. В допълнение, или като алтернатива, съставите (или частите на техните компоненти) от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани локално (за предпочитане към гениталиите). В допълнение, или като алтернатива, съставите (или частите на техните компоненти) от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани чрез инхалация. В допълнение, или като алтернатива, съставите (или частите на техните компоненти) от настоящото изобретение могат също да бъдат прилагани чрез един или повече от: мукозен път, например, като назален спрей или аерозол за инхалация или като разтвор за поглъщане по орален път, или чрез парентерален път, когато доставянето е с инжектируема форма, като например ректален, офталмичен (включително интравитреален или вътрешнокамерен), назален, локален (включително букален и сублингвален), вътрематочен, вагинален или парентерален (включително субкутанен, интраперитонеален. интрамускулен, интравенозен, интрадермален, интракранеален. интратрахеален и епидурален) трансдермален, интраперитонеален. интракранеален, интрацеребровентрикуларен, интрацеребрален, интравагинален, вътрематочен или парентерален (напр.. интравенозен. интраспинален, субкутанен, трансдермален или интрамускулен) път.
Например, фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат прилагани в съответствие с режим от 1 до 10 пъти на ден, като веднъж или два пъти на ден. Нивото на специфичната доза и честотата на дозиране за всеки отделен пациент могат да бъдат променяни и ще зависят от множество фактори, включително активността на използваното специфично съединение, метаболитната стабилност и продължителността на действие на това съединение, възрастта, телесното тегло, общото здраве, пола, диетата, начинът и времето на приложение, скоростта на екскретиране, лекарствената комбинация, тежестта на отделното състояние и индивидуалната терапия, на която е подложен пациента.
Следователно, терминът “прилаган включва, но не е ограничен до, доставяне по мукозен път, например като назален спрей или аерозол за инхалация или като разтвор за поглъщане; парентерален път където доставянето е чрез инжектируема форма, като например интравенозен, интрамускулен или субкутанен пьт.
Такива таблетки могат да съдържат ексципиенти като микрокристална целулоза, лактоза, натриев цитрат, калциев карбонат, двуосновен калциев фосфат и глицин, дезинтегриращи средства като нишесте (за предпочитане царевично, картофено или нишесте от тапиока), натриев нишестен гликолат, натриева кроскармелоза и определени комплексни силикати, и гранулиращи свързващи вещества като поливинилпиролидон. хидроксипропилметил-целулоза (НРМС), хидроксипропилцелулоза (НРС), захар, желатин и акация. Допълнително, могат да бъдат включени омазняващи вещества като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерилбехенат и талк.
Твърди състави от подобен тип също могат да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули. Предпочитани ексципиенти в тази връзка включват лактоза, нишесте, целулоза, млечна захар или полиетиленгликоли с високо молекулно тегло. За водни суспензии и/или еликсири, съединенията от изобретението могат да бъдат комбинирани с различни подслаждащи или ароматизиращи вещества, оцветители или багрила, с емулгиращи и/или суспендиращи средства и с разредители като вода, етанол, пропиленгликол и глицерин, и техни комбинации.
Съединенията от изобретението могат също да бъдат прилагани парентерално, например, интравенозно, интраартериално, интраперитонеално, интратекално, интравентрикуларно, интрауретрално, интрастернално, интракранеално. интрамускулно или субкутанно, или те могат да бъдат прилагани чрез инфузионни техники. В допълнение, те могат да бъдат прилагани във формата на имплант. За такова парентерално приложение те най-добре се използват във формата на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други субстанции, например достатъчно соли или глкжоза, за да се направи разтвора изотоничен с кръвта. Водните разтвори би трябвало да бъдат подходящо буферирани (за предпочитане до pH от 3 до 9), ако е необходимо. Получаването на подходящи парентерални формулировки при стерилни условия е лесно осъществимо чрез стандартни фармацевтични техники, добре известни на специалистите в областта. Парентералните формулировки могат да бъдат формулирани за незабавно-, забавено-, модифицирано-, задържано-, двойно-, контролирано-освобождаване или пулсиращо доставяне.
Следващите нива на дозите и други нива на дози тук, са за среден субект човек, имащ тегло в диапазона от около 65 до 70 kg. Специалистът ще бъде способен лесно да определи нивата на дозите изисквани за субект, чието тегло попада извън този обхват, такива като деца и възрастни.
За орално и парентерално приложение на пациенти хора, дневното ниво на дозите от съединенията от изобретението или техни соли или солвати, ще бъде обикновено от 10 до 1000 mg (в единична или разделени дози).
Така например, таблетки или капсули със съединения от изобретението или техни соли или солвати могат да съдържат от 5 до 1000 mg, такива като 5 до 500 mg от активното съединение за приложение еднократно или два или повече пъти през цялото време, както е подходящо. Лекарят във всеки случай ще определи действителната доза, която ще бъде най-подходяща за който и да е индивидуален пациент и тя ще варира с възрастта, теглото и отговора на отделния пациент. Горните дози са примерни за средния случай. Разбира се може да има индивидуални случаи, когато по-високи или по-ниски обхвати на дозите са заслужени и така са в обхвата на това изобретение. Специалистът също ще оцени, че в лечението на някои състояния (включително FSD и MED), съединенията от изобретението могат да бъдат взети като единична доза на база както се изисква (т е., както е необходимо или се желае).
Съединенията от изобретението могат също да бъдат прилагани интраназално или чрез инхалация и се доставят удобно във формата на инхалатор със сух прах или представяне с аерозолен спрей от контейнер под налягане, помпа, спрей или небулизатор с използването на подходящ пропелент, напр. дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, хидрофлуороалкан като 1,1,1,2-тетрафлуороетан (HFA 134А [търговска марка]) или 1,1,1,2,3,3,3-хептафлуоропропан (HFA 227ЕА [търговска марка[), въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случая на аерозол под налягане, единичната доза може да бъде определена чрез снабдяване с клапан за доставяне на премерено количество. Контейнерът под налягане, помпата, спрея или небулизатора могат да съдържат разтвор или суспензия на активното съединение, напр. използване на смес от етанол и пропеланта като разтворител, който може допълнително да съдържа омазняващо вещество, например сорбитан триолеат. Капсули и патрони (направени
например от желатин) за използване в инхалатор или инсуфлатор могат да бъдат формулирани така, че да съдържат прахообразна смес от съединение от изобретението и подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте.
Аерозол или сухи прахообразни формулировки за предпочитане са оформени така, че всяка премерена доза или “пуфкане да съдържат от 1 до 50 mg от съединение от изобретението за доставяне на пациента. Общата дневна доза с аерозол ще бъде в обхвата от 1 до 50 mg, които могат да бъдат прилагани като единична доза или по-обичайно, на разделени дози през деня.
Алтернативно, съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани във формата на супозиторий или песарий, или те могат да бъдат прилагани локално (за предпочитане към гениталиите) във формата на гел, хидрогел, лосион, разтвор, крем, мехлем или прах за посипване. Съединенията от изобретението могат също да бъдат прилагани дермално. Съединенията от изобретението също могат да бъдат прилагани трансдермално, например, посредством кожен пластир. Те могат също да бъдат прилагани по окулярен, пулмонарен или ректален път.
За офталмично използване, съединенията могат да бъдат формулирани като микронизирани суспензии в изотоничен, pH регулиран, стерилен физиологичен разтвор» или за предпочитане, като разтвори в изотоничен, pH регулиран, стерилен физиологичен разтвор, по избор в комбинация с консервант като бензалкониев хлорид. Алтернативно, те могат да бъдат формулирани в мехлем, такъв като вазелин.
За локално прилагане към кожата (за предпочитане към гениталиите), съединенията от изобретението могат да бъдат формулирани като подходящ мехлем, съдържащ активното съединение суспендирано или разтворено например в смес с едно или повече от следните: минерално масло, течен вазелин, бял вазелин, пропиленгликол, полиоксиетилен полиоксипропиленово съединение, емулгиращ восък и вода. Алтернативно, те могат да бъдат формулирани като подходящ лосион или крем, суспендирани или разтворени например в смес от един или повече от следните: минерално масло, сорбитан моностеарат, полиетиленгликол, течен парафин, полисорбат 60, цетилестерен восък, цетеарилов алкохол, 2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
Съединенията от изобретението могат също да бъдат използвани в комбинация с циклодекстрин. Циклодекстрините са известни, че образуват инклузионни и не-инклузионни комплекси с лекарствени молекули. Образуването на лекарство-циклодекстринов комплекс може да модифицира разтворимостта, скоростта на разтваряне, биодостъпностт и/ипи свойствата, свързани със стабилността на лекарствената молекула. Лекарствено-циклодекстриновите комплекси обикновено са полезни за повечето дозирани форми и начини на приложение. Като алтернатива на директното комплексообразуване с лекарството, циклодекстринът може да бъде използван като спомагателен адитив, напр. като носител, разредител или солубилизатор. Алфа-, бета- и гама-циклодекстрините са най-широко използвани и подходящи примери са описани в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148.
В предпочитано изпълнение, съединенията от изобретението се доставят системно (като орално, букално и сублингвално), попредпочитано орално. За предпочитане, такова системно (найпредпочитано, орално) приложение се използва за лечение на женска сексуална дисфункция, за предпочитане. FSAD.
Така, в едно особено предпочитано изпълнение, се предоставя използването на съединенията от изобретението в производството на системно доставян (за предпочитане орално доставян) медикамент за лечението или профилактиката на FSD, по-предпочитано FSAD.
Предпочитана орална формулировка използва таблетки с незабавно освобождаване; или бързо диспергиращи се или разтварящи се дозирани формулировки (FDDF).
В допълнително предпочитано изпълнение, съединенията от изобретението са прилагани локално, за предпочитане, директно към женските гениталии, особено вагината.
Тъй като NEP присъства в цялото тяло, е твърде неочаквано, че съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани системно и да се постигне терапевтичен отговор в женските гениталии, без да се провокират нетърпими (неблагоприятни) странични ефекти. В ЕР 1 097 719 А1 и животинския модел тук по-нататък, сме показали, че NEP инхибитори приложени към заешки модел (in vivo), системно увеличиха гениталния кръвен поток, при сексуално възбуждане (имитирано чрез стимулиране на тазовия нерв) без неблагоприятно повлияване на сърдечносъдовите параметри, такива като причиняващи значителна хипотензия или хипертензия.
За предпочитане, съединенията от изобретението са прилагани за лечението на FSD в сексуално стимулиран пациент (под сексуално стимулиране ние разбираме включване на визуално, слухово или тактилно стимулиране). Стимулирането може да бъде преди, след или по време на приложението.
Така съединенията от изобретението усилват пътищата/механизмите, които лежат в основата на сексуалното възбуждане в женските гениталии, като възстановяват или подобряват отговора на сексуално възбуждане при сексуално стимулиране.
Така едно предпочитано изпълнение предоставя използването на съединение от изобретението в получаването на лекарствено средство за лечението или профилактиката на FSD в стимулиран пациент.
За ветеринарно използване, съединение от изобретението е прилагано като подходяща приемлива формулировка в съответствие с нормалната ветеринарна практика и ветеринарният хирург ще определи режима на дозиране и пътя на приложение, които ще бъдат найподходящи за отделното животно.
Следващите примери на формулировки са само илюстративни и не са предназначени да ограничат обхвата на изобретението. “Активен ингредиент” означава съединение от изобретението.
Формулировка 1: Приготвя се таблетка, като се използват следните ингредиенти:
тегло/mg
Активен ингредиент250
Целулоза, микрокристална400
Силициев диоксид, колоидален10
Стеаринова киселина5
Общо665
Компонентите се смесват и пресоват до формиране на таблетки.
Формулировка 2: Интравенозна формулировка може да бъде приготвена както следва:
Активен ингредиент 100 mg
Изотоничен разтвор 1 000 ml
Типичните формулировки, полезни за прилагане на съединенията от изобретението локално към гениталиите, са както следва:
Формулировка 3. Спрей
Активен ингредиент (1.0 %) в изопропанол (30 %) и вода.
Формулировка 4: Пяна
Активен ингредиент, ледена оцетна киселина, бензоена киселина, цетилов алкохол, метил парахидроксибензоат, фосфорна киселина, поливинилов алкохол, пропиленгликол. натриева карбоксиметилцелулоза, стеаринова киселина, диетил стеарамид, парфюм van Dyke Νβ 6301, пречистена вода и изобутан.
Формулировка 5. Гел
Активен ингредиент, докузат натрий ВР, изопропилов алкохол ВР, пропиленгликол, натриев хидроксид, карбомер 934Р, бензоена киселина и пречистена вода.
Формулировка 6: Крем
Активен ингредиент, бензоена киселина, цетилов алкохол, лавандула, съединение 13091, метилпарабен, пропилпарабен, пропиленгликол, натриева карбоксиметилцелулоза, натриев лаурилсулфат, стеаринова киселина, триетаноламин, ледена оцетна киселина, рициново масло, калиев хидроксид. сорбинова киселина и пречистена вода.
Формулировка 7: Песарий
Активен ингредиент, цетомакрогол 1000 ВР, лимонена киселина, PEG 1500 и 1000, и пречистена вода.
Изобретението допълнително включва:
(i) Фармацевтичен състав, включващ съединение от изобретението, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, разредител или носител.
(ii) Съединение от изобретението за използване като медикамент.
(iii) Използването на съединение от изобретението като медикамент за лечение или предотвратяване на състояние, за което може да бъде получен полезен терапевтичен отговор чрез инхибирането на неутрална *·* ендопептидаза.
(iv) Използване на съединение от изобретението като медикамент за лечение или предотвратяване на смущение, свързано с хипоактивно сексуално желание, смущение на сексуалното възбуждане, оргазмично смущение или смущение, свързано със сексуална болка, за предпочитане смущение на сексуалното възбуждане, оргазмично смущение или смущение, свързано със сексуална болка, попредпочитано смущение на сексуалното възбуждане.
(ν) Метод за лечение на FSD или MED в бозайник, включително лекуване на този бозайник с ефективно количество от съединение от изобретението.
(vi) Фармацевтичен състав за лечение на FSD или MED, съдържащ съединение от изобретението заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, разредител или носител.
(vii) Съединение от изобретението за използване в лечението на FSD или MED.
(viii) Използването на съединение от изобретението в производството на медикамент за лечение или предотвратяване на FSD или MED.
Изобретението е илюстрирано чрез следващите не-ограничаващи примери, в които са използвани следните съкращения и дефиниции:
Arbocel® Филтърно средство
Br Широк
Вос mpem. -бутоксикарбонил
CDI Карбонилдиимидазол
δ химично отместване
D Дублет
Δ Топлина
DCCI Дициклохексилкарбодиимид
DCM Дихлорометан
DMA Диметилацетамид
DMF /V./V-диметилформамид
DMSO ES* Диметилсулфоксид йонизация с електроспрей положително сканиране
ES йонизация с електроспрей отрицателно сканиране
Πρ· H Пример Часа
HOBt 1 -хидроксибензотриазол
HPLC високоефективна течна хроматография
m/z пик на масспектър
Min Минути
MS Масспектър
NMR
Прек.
Пол.
ядреномагнитен резонанс Прекурсор
Получаване
Квартет
Синглет
Tf
TFA
THF
TLC
TS*
WSCDI
Триплет
T рифлуорометансулфонил трифлуорооцетна киселина
T етрахидрофуран тънкослойна хроматография йонизация с термоспрей положително сканиране 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид
Спектрите от ’Н ядреномагнитния резонанс (NMR) бяха във всички случаи, в съгласие с предложените структури. Характеристичните химични отмествания (δ) са дадени в части на милион надолу от тетраметилсилан при използване на обичайните съкращения за означаване на главните пикове; напр.: s. синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; т, мултиплет; Ьг. широк. Следващите съкращения са използвани за обичайните разтворители: CDCI3, деутерохлороформ; DMSO, диметилсулфоксид. Съкращението psi означава паунда на квадратен инч (1 psi = 6.9 kN/m2) и LRMS означава мас спектрометрия с ниска разделителна способност. Където е използвана тънкослойна хроматография (TLC), тя се отнася до силикагелна TLC използваща силикагел 60 F254 плаки, R, е разстоянието, изминавано от съединението, разделено на разстоянието, изминавано от фронта на разтворителя на TLC плака. Точките на топене бяха определени с използване на Perkin Elmer DSC7 при скорост на нагряване от 20 °С/минута.
Праховата рентгеноструктурна дифракционна (PXRD) решетка (дифрактограма) бе определена с използване на Siemens D5000 прахов рентгенов дифрактометър, снабден със средство за автоматична смяна на пробата, тета-тета гониометър. процепи с автоматично отклоняване на лъча, вторичен монохроматор и сцинтилационен брояч. Пробата бе подготвяна за анализ чрез опаковане на праха върху силиконова вафлен тип опора за образеца Образецът се въртеше, докато бе облъчван с мед К-алфа 1 рентгенови лъчи (дължина на вълната = 1.5406 Ангстрьома), с рентгенова тръба, работеща при 40 kV/40mA. Анализът бе извършен с гониометъра, работещ в режим на стъпково сканиране, установен за 5 sec импулс на 0.02° стъпка в обхвата на две тета ъгъл от 3° до 40°. В резултатите, в таблиците ‘Ъгъл 2-Тета‘ се отнася до междуплоскостното разстояние на кристала, а интензитетът е даден като процент от найголемия пик (1/1,).
Опитният кристалограф ще оцени, че относителните интензитети на пиковете могат да варират поради голям брой фактори, такива като ефекти на ориентацията на кристалите в потока от рентгенови лъчи, или чистотата на материала, подложен на анализ, или степента на кристалинност на пробата. Позициите на пиковете могат да варират във височина на пробата, но позициите на пиковете ще останат съществено така, както са дадени в таблиците. В допълнение, измервания, използващи различна дължина на вълната могат да имат за резултат изменение в отместването съгласно уравнението на Bragg: ηλ = 2d sin θ. Тези изменения, генерирани от използване на алтернативни дължини на вълните са в обхвата на настоящото изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
ПРИМЕР 1
4-Метокси-2-П1-ШЗ-(4-метоксифенил)пропил1амино}карбонил)циклопентил]-метил}бутанова киселина
През разтвор на mpem-бутиловия естер от Получаване 1 (302 mg, 0.72 mmol) в дихлорометан (5 mL) при 0 °C бе пропуснат хлороводород газ за 30 min. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo и остатъкът бе подложен на азеотропна дестилация с дихлорометан до получаване на съединението от заглавието като жълто масло, (233 mg, 0.6 mmol, 82 %); 1Н NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 - 1.55 (m. 2H), 1.6 - 1.75 (m, 6H),
1.75 - 1.85 (m, 2H), 2.4 - 2.5 (m, 1H), 2.6 (t. 2H), 3.2 (s, ЗН), 3.2 - 3.3 (m, 2H),
3.4 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.9 (t, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H); LRMS: m/z 390 (ΜΗ*); и HRMS m/z 392.2430 (C^H^NOs изисква 392.2432).
Следните съединения c формула I (виж Таблица 1) могат да бъдат получени по методи, аналогични на тези от Пример 1, от посочения трет.бутил естерен прекурсор.
(I) Таблица 1
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
2 Пол. 2 метоксиетил Ме Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.1 (t, ЗН). 1.5 (m, 8Н), 1.9 (m, 4Н), 2.0 (m, 2Н), 2.5 (m, ЗН), 3.2 (s. ЗН), 3.3 (m, 2Н), 3.8 (t, 8Н), 4.0 (s, 1 Η), 5.6 (d, 1Η), 6.8 (d, 2Н), 7.1 (d, 2Н). LRMS: m/z 404 (M-H+).
Пр. Прек. R’ -X-Y Данни
3 Пол. 3 метоксиетил γ3ο Ме Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 (d, ЗН), 1.6 (m. 8Н), 2.0 (m, 4Н), 2.1 (dd, 1 Η),2.5 (m, 1 Η), 3.2 (d, ЗН), 3.4 (m, 2Н), 4.0 (q, 2Н), 4.4 (bs,1H), 6.2 (m, 1Η), 6.9 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.4 (d, 1H). LRMS: m/z 410(M-H+). HRMS m/z 412.1885 (C2iH3oN05CI изисква 412.1813)
4 Пол. 4 метоксиетил Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.5 (m, 2H). 1.6 (m, 4H), 1.8 (t, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 3.2 (s, 4H), 3.3 (t, 2H), 6.0 (bs, 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 379 (M-H+)
5 Пол. 5 метоксиетил ^Х) Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 - 1.6 (m, 10H), 1.8 - 2.0 (m, 4H), 2.4 (m, 1H). 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, 4H), 3.3 (t. 2H), 3.3 (t. 2H), 5.9 (bs, 1H),7.1 (m. 3H), 7.2 (t. 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 374 (M-H+).
6 Пол. 6 метоксиетил __0 Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.5 1.6 (m, 10H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 1H). 2.0 (q. 1H), 2.5(m, 1H), 2.6 (t, 2H). 3.2 (m, 4H), 3.4 (q, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (d, 3H), 7.3 (m, 2H). LRMS: m/z 362 (M+H+).
7 Пол. 7 метоксиетил Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.6 (m, 8H), 1.8 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.7 (bs, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). LRMS; m/z 376 (M-H+). HRMS m/z 378.2288 (C21H31NO5 изисква 378.2275)
8 Пол. 8 метоксиетил Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.5 2.1 (m,14H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 3.2 (s, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.5 (d, 2H). LRMS: m/z 428 (M-H+). HRMS m/z 430.2206 (C22H30NO4F3 изисква 430.2200)
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
9 Пол. 9 метоксиетил Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.2 (m. 3H), 1.6 (m, 8H). 1.9 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.5 (m. 1H), 2.6 (m, 4H), 3.2 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.0 (d, 4H). LRMS: m/z 388 (M-H+). HRMS m/z 390.2639 (C23H35NO4 изисква 390.2643)
10 Пол. 10 метоксиетил Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.5 1.85 (m, 11H), 2.0 - 2.2 (m, 3H), 2.3 (s, 3H). 2.5 (m, 1H), 2.6 (t. 2H). 3.25 (s, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.35 - 3.5 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 6.7 -6.8 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.6 (s, 1H). T.t.148 - 150 °C LRMS: m/z 406 (M+H+). HRMS m/z 406.2597 C23H35NO5 изисква 406.2588). Анал. намерено С, 67.71; Н, 8.74; N, 3.41. C23H34NO5O.I5H2O изисква С, 67.67; Н, 8.72; N, 3.43 %
11 Пол. 11 метоксиетил Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 0.9 (t, 2Η), 1.3 (m, 2Н), 1.6 (m, 8Н), 1.8 (m, ЗН), 1.9 (m, 1 Η), 2.0 (dd, 1 Η), 2.4 (m, 1 Η). 2.6 (t. 2Η), 3.2 (t, 2Н), 3.3 (m, 5Н), 3.4 (m, 1 Η), 4.5 (t, 2Η), 5.9 (bs, 1Н), 6.7(d, 1Н), 6.9 (d, 1Н), 7.0 (bs, 1Н). LRMS: m/z 404 (M+H+). HRMS m/z 404.2434 (C23H34NO5 изисква 404.2431)
12 Пол. 12 метоксиетил OH ’H NMR (CDC3 400 MHz) δ: 1.5 1.6 (m, ЗН), 1.6-1.7 (m, 6H), 1.71.85 (m, 3H), 1.9 - 2.05 (m, 4H), 2.5 - 2.6 (m,1H), 2.7 (t, 2H), 3.1-3.2 (m, 1H), 3.2-3.3 (t, 1H), 3.3 (s, 3H), 3.4 - 3.5 (m, 2H), 6.6 (bs, 1H), 6.7 (d, 1H). 6.8 (t, 1H), 7.0-7.1 (m,2H). LRMS: m/z 376 (M+H+).
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
13 Пол. 13 метоксиетил Ή NMR (CDC13 400 ΜΗζ) δ: 1.5 1.75 (m, 9Н), 1.8 - 2.0 (m, 5Н), 2.1 (dd. 1Н), 2.5-2.6 (m, 1Н), 2.6 (t, 2Н), 3.25 (s, ЗН), 3.25 - 3.3 (m, 2Н), 3.35-3.4 (m, 2Н), 5.9 (bs, 1Н), 7.1 (d, 1 Η), 7.15-7.25 (m, ЗН). LRMS: m/z 396 (М+Н*). HRMS m/z 396.1949 (C2iH31NO4CI изисква 396.1936)
14 Пол. 14 метоксиетил ЛО Ή NMR (CDCI3 400 ΜΗζ) δ: 1.5 1.75 (m, 9H), 1.75 - 2.0 (m. 5H). 2.1 (dd, 1H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.75 (t. 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20 - 3.3 (m, 2H), 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 - 7.25 (m, 4H). LRMS: m/z 396 (M+H*). HRMS m/z 396.1946 (C21H31NO4CI изисква 396.1936)
15 Пол. 15 метоксиетил Ή NMR (CDCl3 400 MHz) δ: 1.5 1.75 (m, 9H), 1.8-1.95 (m, 5H), 2.05 (dd,1H), 2.4 - 2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H). 3.25 (s, 3H), 3.20 - 3.3 (m, 2H). 3.35 - 3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). LRMS; m/z 396 (M+H*). HRMS m/z 396.1943 (C2iH31NO4CI изисква 396.1936)
16 Пол. 16 (R)-Pr ^^°Ме x^JU Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.2-1.95 (m, 16H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.7 (s, 3H). 5.7 (s, 1H). 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 374 (M-H*), HRMS m/z 376.2485 (C22H35NO4 изисква 376.2482)
17 Пол. 17 (R)-Me χ^ΧΙ ’HNMR (CDCI3400 MHz) δ: 1.18 (d, 3H), 1.45- 1.96 (m, 11H), 2.08 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 3.3 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.67 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.08 (d, 2H). LRMS: m/z 348 (M+H*).
Пр. Прек. R’ rX-Y Данни
18 Пол. 18 Н °Ме Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.77 - 2.00 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.67 (m, 1H). 6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). LRMS: m/z 334 (M+H+).
19 Пол. 19 Н 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.47 (m, 2H), 1.73 (m,4H), 1.77 - 2.00 (m. 6H), 2.31 (m, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.57 (m, 1H), 6.82 (d, 2H), 7.11 (d, 2H). RMS: m/z 338 (M+H+).
20 Пол. 20 Н ^χχα Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.40 1.98 (m. 12H), 2.37 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.23 (q, 2H), 5.57 (m, 1H), 7.07 (d. 2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: n/z 338 (M+H+).
21 Пол. 21 Н Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.46 (m, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.73 - 1.98 (m, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.26 (q, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.01 (s, 1H).MP 94.5 97.0 °C. LRMS: m/z 346 (M+H+). Анал.намерено C, 68.50; H, 7.78; N, 4.01. C20H27NO4 O.25H2O изисква C, 68.65; H, 7.92; N, 4.00 %
22 Пол. 22 (S)метоксиетил -_Xra Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.5 1.7 (m, 9H), 1.75- 1.95 (m, 5H), 2.05 (dd, 1H), 2.4 - 2.5 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20 - 3.3 (m, 2H). 3.35-3.4 (m, 2H), 6.1 (bs, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.2 (d, 2H). Т.т. 75 - 77 °C. LRMS: m/z 394 (M-H)
Пр. Прек. R’ -X-Y Данни
23 Пол. 23 (S)метоксиетил Xf’ Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 - 2.1 (m, 14Η), 2.45 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 3.2 (s, ЗН), 3.25 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 5.9 (bs, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.1 (m, 2Η), 10.4 (bs, 1H). LRMS; m/z 378 (M-H+). [a]D +0.4 (EtOH, c 1). HRMS m/z 380.2232 (C22H33NO5 изисква 380.2225). Анал. намерено C, 63.73; Η, 7.92; Ν, 4.11. C21H3oN04FO.67H20 лзисква С, 63.62; Н, 8.04; N, 3.82 %
24 Пол. 24 (S)метоксиетил ^уОМе Ή NMR (CDC13 400 MHz) δ: 1.4 1.70 (m, 8Η), 1.80 - 2.05 (m, 6H), 2.4 - 2.5 (m, 1 Η), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, ЗН), 3.2 - 3.3 (m. 2H), 3.4 (t, 2H), 3.8 (s, ЗН), 5.8 (bs, 1H), 6.8 (d, 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS. m/z 390 (M-H). [a]D-0.01 (EtOH, c 1.87). HRMS m/z 392.2425 (C22H33NO5 изисква 392.2432)
25 Пол. 25 (S)метоксиетил .,χ'Χ ’HNMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.41 2.06 (m, 14H), 2.43 - 2.60 (m, 2H), 32.57 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.24 - 3.4 (m, 4H), 4.53 (t, 2H), 5.80 (bs,1H), 6.66 (d, 1H), 6.88 (d,1H), 7.0 (s,1H). LRMS: m/z 402 (M-H). [a]D 0.00 (EtOH, c 0.93). Анал.намерено: C, 66.85; H, 8.24; N, 3.35. Ο^Η^ΝΟδΌ.δΗ^ изисква C. 66.97; H, 8.31; N, 3.40%
26 Пол. 26 Н Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.13 1.98 (m, 10H), 2.16 - 2.28 (m, 4H), 2.70 - 3.03 (m, 4H), 5.60 (br s, 1H), 6.88 (d,1H), 7.40 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 8.08 (d,1H), 8.17 (d, 1H), 8.86 (d, 1H). LRMS: ES m/z 353 (M-H).
Пр. Прек. R' -X-Y Данни
27 Пол. 27 метокси етил хо Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.20 (m, 2Η),1.60 (m, 8Н),1.80 (t, 2Н), 1.90(m, ЗН), 2.50 (m, 1H), 2.0 (t, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 3.80 (s, ЗН), 6.00 (br s, 1H), 6.90 (m. 2H), 7.10 (d, 2H), 7.20 (d, 2H). LRMS: ES+ m/z 392 (M+H). HRMS: m/z 392.2431 (C22H33NO5 изисква 392.2422)
28 Пол. 28 метокси етил ...хг ’H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.30 (m, 2H), 1.40 -1.70 (m, 6Н), 1.80 (m, 2H), 1.90-2 10 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.42 (m, 2H). 2.60 (t,2H), 3.20 ( s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 5.85 (br s, 1H), 7 15 (br s, 4H). LRMS: ES+ m/z 376 (M+H) HRMS m/z 376 2484 (C22H33NO4изисква 376.2483).
29 Пол. 29 метокси етил Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.60 (m. 8H),1.90 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.20 (m, 5H). 3.30 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 5.80 (brs,1H), 6.90 (m, 3H), 7.20 (t. 2H), 7.40 (m, 5H). LRMS: ES+ 468 (M+H).
30 Пол. 30 метокси етил Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.43 1.76 (m, 10H), 1.80-2.15 (m, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.78 (d, 2H), 4.01 (t, 1H), 5.755.95 (br m, 1H), 6.10 - 6.45 (br m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.18 (m, 1H). LRMS: ES+ 392.2 (M+H).
31 Пол. 31 метокси етил МеО^^-^.ОМе Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) 1.50 - 1.70 (m, 8H), 2.00 (m, 3H), 2.10 (dd. 1H), 2.30 (m,1H), 2.60 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.40 (q, 2H). 3.8 (d,6H), 6.10 (brs, 1H), 8.30 (br d, 2H), 7.00 (d, 1H). LRMS: ES+ 422.3 (M+H). Анал.намерено C 65.16; H 8.46; N3.17%. (C23H35NO6 Изисква: C 65.53; H 8.36; N 3.32 %)
Пр. Прек. R' -X-Y Данни
32 Пол. 32 (S)метокси етил Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) 1.50 1.78 (m, 12H), 1.91 - 2.13 (m, 4H), 1.48 - 1.62 (m, 3H), 3.20 - 3.47 (m, 7H), 3.80 (s, 3H), 5.82 (t, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.10 (d, 2H). LRMS: TS+ m/z 406 (M+H).
33 Пол. 33 Н 'H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.40 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.90(m, 2H), 2.2 (m, 2H), 3.1 (t, 2H), 3.3 (q, 2H), 5.60 (br s, 1 H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H). LRMS: ES' m/z 352 (M-H), 705 (2M-H).
34 Пол. 34 Н Ή NMR (CDCI3. 400 MHz) δ: 1.40 (m. 2H), 1.50 (m, 4H), 1.70 -1.90 (m. 6H), 2.20 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 (q, 2H), 5.60 (br s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.70 (m. 3H). LRMS: ES‘ m/z 352 (M-H), 705 (2M-H).
35 Пол. 35 (SIметокси етил Ή HNMR (CD3OD, 300MHz) δ: 1.45- 1.88 (m, 8H), 2.0-2.12 (m, 3H). 2.45 (c, 1H), 2.65 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.35 (t. 2H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.35 (d, 1H). LRMS: ES' m/z 412 (M-H). CHN: 0.15CH2CI2
36 Пол. 36 (S)метокси етил Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.45 1.70 (m, 10H), 1.75- 1.83 (m, 1H), 1.85 -1.96 (m, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 2.43 - 2.52 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.35 (bs, 2H), 5.80 (bs,1H), 6.89 (d, 1H), 6.95 (d,1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H). LRMS: ES* m/z 436 (M+Na). Намерено: C, 59.36, 59.17; H, 7.30, 7.27; N, 2.68, 2.69. Изисква: C, 58.96; H, 7.46; N, 3.03 (M + 0.29 пентан + 0.11 TFA + 0.80 вода)
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
37 Пол. 37 (S)метокси етил 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.25 (m, 1 H), 1.40- 1.82 (m, 11H),2.0 (m, 3H). 2.38 (c, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.08 - 3.18 (m, 7H), 5.46 (br s, 1H), 6.80 (d, 2H), 7.25 (s, 1H). LRMS: ES* m/z 396 (M-H). CHN: 0.36 CH2CI2 0.6 H2O
38 Пол. 38 Н 7 1H HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.23 (d. 2H), 1.32- 1.45 (m, 4H), 1.72 (t, 2H), 1.81 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.16 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.08 (t, 1H). LRMS: ES‘ m/z 338 (M-H). CHN: 0.51 CH2CI2
39 Пол. 39 Н Ή NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.45 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 4H), 1.75 (t, 2H). 1.80 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 6.85 - 7.95 (m, 3H). LRMS: ES‘ m/z 338 (M-H). CHN: 0.08 H2O
40 Пол. 40 Н ,^кг· Ή NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.47 (m. 2H), 1.52 -1.69 (m, 4H), 1.75 (t, 2H), 1.88 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.1 (d. 2H), 7.23 (d, 2H), 7,68 (br s, 1H). LRMS: ES'm/z 386 (M-H). CHN: 0.1 H2O
41 Пол. 41 (S)метокси етил Ή HNMR (CDCI3, 300MHz) δ: 1.40 - 2.80 (m, 12H), 2.16 - 2.43 (m, 2H), 2.90 - 3.08 (m, 2H), 3.18 - 3.50 (m, 7H), 6.18 (s,1H), 7.20-7.31 (m, 2H). 7.77 (t, 1H), 8.50 (d, 1H).
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
42 Пол. 42 Н ^ХЕ> Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 1.35 Η1.43 (m, 2H), 1.55 - 1.65 (m, 4H), 1.66 -1.90 (m, 6H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 4H), 3.24 - 3.30 (m, 2H), 5.49 (bs, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.92 (s, 1H), 7.10 (d, 1H). LRMS: ES‘ m/z 342 (М-Н). Намерено: C, 73.71, 73.77; H, 9.08, 9.18; N, 3.36, 3.36. Изисква: C, 73.81; H, 9.06; N, 3.75 (M + 0.06 EtOAc + 0.34 пентан)
43 Пол. 43 (S)метокси етил Ή NMR (CDCI3. 300 MHz) δ: 1.50 2.12 (m,14H), 2.48 - 2.62 (m, 3H), 3.23 - 3.47 (m, 7H), 4.25 (s, 3H), 5.77 (t, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.81 (d, 2H). LRMS: TS+ m/z 420 (M+H).
44 Пол. 44 (S)метокси етил 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1.37 2 02 (m, 14 H), 2.40-2.51 (m, 1H), 2.68 - 2.83 (q, 2H), 3.23 - 3.50 (m, 7H). 5.61 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 3H). 7.67 - 7.90 (m, 3H), 8.72 (d, 1H). LRMS: TS+m/z 439 (M+H).
45 Пол. 45 Н Ή NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.42 -1.51 (m, 2H), 1.55- 1.68 (m, 4H), 1.72 - 1.79 (m, 2H), 1.83 - 1.90 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 7.06 (d. 2H), 7.35 (d, 2H). LRMS: ES‘ m/z 380 (М-Н). Намерено: C, 57.52, 57.59; H, 6.65, 6.66; N, 3.37, 3.35. Изисква: C, 57.19; H, 6.58; N, 3.58 (M + 0.13 пентан)
46 Пол. 46 Н Ме Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.41 1.55 (m. 2H), 1.57- 1.73 (m, 4H), 1.82-2.00 (m, 6H), 2.33 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.33 (q, 2H), 4.07 (s, 3H). 5.59 (t, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H).
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
47 Пол. 67 Н Ή NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.45 1.52 (m, 2H), 1.58 - 1.65 (m, 4H), 1.75- 1.90 (m, 4H), 1.93 - 1.95 (m, 2H). 2.25 - 2.29 (m, 2H), 2.66 (t, 2H). 3.22 - 3.30 (m, 2H), 5.67 (bs, 1H). 7.27 (d,2H), 7.51 (d, 2H). ES m/z 327 (М-Н). Намерено: C, 58.78, 58.89; H, 6.96, 6.96; N, 6.40,6.41. Изисква: C, 58.57; H, 6.58; N, 6.80 (M + 1.17 вода + 0.55 TFA).
48 Пол. 47 Н Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.49 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.90 (m, 6H), 2.30 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.35 (q, 2H), 4.27 (s, 3H), 5.63 (brs, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.45 (s, 1 H), 7.70 (d,2H), 7.87 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M+H), TS.
49 Пол. 48 Н ...а:/ Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.40 1.53 (m, 2H), 1.74 - 2.03 (m, 12H), 2.28 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 5.56 (brs, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (d, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES'. Анал.намерено C, 69.81 ;H, 8.09; N, 3.88 %. Сг^гдИОд изисква C, 70.17; H, B.13; N, 3.90%.
50 Пол. 49 Н Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.37 1.45 (m, 2H), 1.56 - 1.59 (m, 4H), 1.73-1.90 (m, 6H), 2.23 (t, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.55 (t, 2H), 3.24 (dt, 2H), 5.60 (br s, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.14 (d. 2H). LRMS: m/z 348 (M-H), ES. Анал. намер. C, 63.68; H, 7.66, N, 3.67 %. C19H27NO3SO.O9 TFA изисква C, 64.04; H, 7.59; N, 3.89 %.
f*Цед·-
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
51 Пол. 50 Н . 1 ! Ме Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.20 (d, ЗН), 1.40 (m, 2Н), 1.50-1.90 (m, 10Н), 2.20 (m, 2H), 2.60 (m, 1H). 3.05 (m, 1H), 3.15(t, 2H), 3.25 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 5.50 (br s, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.0 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES'.
52 Пол. 51 Н vxn Ме Ή NMR (CDCh, 400 MHz) δ: 1.10 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.60 (m, 6H), 1.90 (m, 4H), 2.30 (m, 2H), 2.50 (t, 2H), 3.10 (t, 2H),4.00(m, 1 H), 4.50 (t. 2H), 5.40 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: m/z 358 (M-H), ES'.
53 Пол. 52 (S)метокси етил Ή HNMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.45 -1.64 (m, 8H), 1.78 - 1.94 (m, 6H), 2.41 (s. 3H), 2.45-2.50 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 3.22 - 3.27 (m, 5H), 3.32 - 3.37 (m, 2H), 5.72 (brs, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.15 (d, 2H). LRMS: m/z 406 (M-H), ES'. Анал. намерено C, 65.02; H, 8.54; N, 2.87 %. C22H33NO4SO.26 EtOAc изисква C, 64.84: H, 8.46: N,3.16 %.
54 Пол. 53 Н Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.43 1.53 (m, 3H), 1.58- 1.69 (m, 8H), 1.70- 1.82 (m, 1H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.28 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 5.70 (br s, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.88 (t, 1H),7.11 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H). LRMS: m/z 330 (M-H) ES' 332MH* 354MNa*ES*. Анал.намерено C, 59.81; H, 8.09; N, 3.88%. C21H29NO4 изисква C, 70.17; H, 8.13; N. 3.90%.
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
55 Пол. 54 (S)метокси етил Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.47 1.70 (m, 8H), 1.73- 1.79 (m, 2H), 1.94 - 2.06 (m, 5H), 2.45 - 2.51 (m, 1 H), 2.55 (t, 2H), 3.15-3.18 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.33 - 3.36 (m, 2H), 4.53 (t, 2H), 6.26 (brs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.02 (d, 1H). LRMS: m/z 402 (M-H), ES‘. Анал.намерено C, 66.36; H, 8.20; N. 3.29 %. C23H33NO5O.I4 TFA изисква C, 66.66; H, 7.96; N. 3.34 %.
56 Пол. 55 (SIметокси етил Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.50 1.70 (m,6H), 1.80 (t, 2H), 1.902.05 (m, 5H), 2.20 (s. 3H), 2.50 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.30 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 4.50 (t, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.85 (s, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES'.
57 Пол. 56 (SIметокси етокси метил Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.43 2.06 (m, 12H), 2.57 (t, 2H). 2.63 (br m, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.44 - 3.53 (m, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.64 (brt, 1H), 4.53 (t, 2H), 5.90 (brs, 1H), 6.68 (d, 1H), S.89 (d,1H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 432 (M-H), ES’. Анал.намереноС, 64.90; H, 8.16; N,2.99%. C24H35NO6O.5H2O изисква C, 65.14; H, 8.20; N,3.16%.
58 Пол. 57 (SIметокси етокси метил I Ή NMR (CDCI3. 400MHz) δ:1.42 (s, 6H), 1.47 - 1.67 (m, 7H), 1.76 - 1.86 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H), 2.55 (t, 2H), 2.59 - 2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.46 - 3.50 (m, 3H), 3.55 - 3.62 (m, 3H), 6.00 (brs,1H), 6.60 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.92 (s, 1H). LRMS: m/z 460 (M-H), ES'. Анал. намерено C, 56.62; H, 6.93; N, 2.41 %. C26H39NO6*1.2 TFA изисква C, 57.00; H, 6.77; N, 2.34 %.
Пр. Прек. R1 -X-Y Данни
59 Пол. 58 (R)метил «__al· Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.08 (s. ЗН), 1.42 - 1.76 (m, 7H), 1.80 (t, 2H), 1.88-2.0 (m, 2Н), 2.10 (m, 1 Η), 2.45 (m, 1 Η), 2.60 (t, 2Η), 3.28 (m, 2Н), 5.80 (br s, 1H), 6.82 - 6.92 (m. 2H), 6.95 (dd, 1H). LRMS: m/z 396 (M-H) ES' 398 MH+ 420 MNa+ ES*. Анал.намерено C, 55.84; H, 6.20; N, 3.01 %. C^H^NOgM .0H2CT0.21CH2CI2 изисква C, 56.03; Η, 6.38; Ν, 3.23 %.
60 Пол. 59 (S)метокси етил - 1 1Η NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1.20 (d, ЗН), 1.40- 1.85 (m, 12H), 1.95 (m, 2H), 2.45 (m. 1H), 2.65 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 3H), 4.50 (t, 2H), 5.60 (br s. 1H). 6.70 (d, 1H). 6.90 (d, 1H), 7.00 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES'.
61 Пол. 60 (S)метокси етил “*W°x Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1.50 1.70 (m, 8H), 1.75 (t, 2H), 1.902.10 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3 30 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 5.80 (br s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.95 (s, 1H). LRMS: m/z 416 (M-H), ES‘.
62 Пол. 61 (S)метокси етокси метил σ” Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1.50 (m, 2H), 1.60 - 2.00 (m, 10H), 2.60 (m, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.60 (m, 1H). 6.0 (br s, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.19 (d, 2H). LRMS: m/z 424 (M-H), =S*.
63 Пол. 62 (S)метокси етил . Me Me Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.3 (s, 6H), 1.4-1.79 (m, 10H), 1.8 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.42 (m, 1H). 3.17 (m, 4H), 3.3 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.5 (br s, 1H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H). LRMS: M-H, 430. (ES )
Пр. Прек. R’ -X-Y Данни
64 Пол. 63 (S)метокси етил Ή NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ) δ: 1.40 2.23 (m, 15H), 2.43 - 2.63 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 1H). 3.29 (s, 3H), 3.03 - 3.57 (m, 3H), 3.60 - 3.83 (m, 2H), 5.99 (br.s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 (d, 2H). LRMS: M+H, 426. (TS+)
65 Пол. 64 (S)метокси етил -а Ή NMR (CDCI3. 300 MHz) δ: 1.17 2.17 (m, 17H), 2.40-2.58 (m, 1H), 2.98 - 3.57 (m, 7H), 3.61 - 3.77 (m, 2H), 5.93 (br.s, 1H), 7.20-7.43 (m,4H). LRMS: M+H, 440. (TS+)
66 Пол. 65 (S)метокси етил ^ч_,ОМе Ή HNMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 1.40 - 2.18 (m. 16H), 2.43 - 2.68 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.26 - 3.48 (m, 2H), 3.88 (s. 3H), 5.83 (br s, 1H), 6.83 (d. 1H), 7.04 (d, 1H),7.20 (s, 1H). Анал.намерено C, 60.01; H, 7.60; N, 3.00 %. CzzHazCINOs’O JSH^ изисква C, 60.13; H, 7.68; N, 3.19 %.
67 Пол. 66 (S)метокси етил Ή NMR (CDCI3. 400 MHz) δ: 1.42 (d, 3H). 1.45 - 1.66 (8H), 1.74 - 1.80 (m, 2H), 1.82- 1.95 (m, 3H),1.972.02 (1H), 2.42 - 2.55 (m, 3H), 2.75 (dd, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 6H), 3.31 3.36 (m, 2H), 4.80 - 4.87 (m, 1 H), 5.77 (br s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.93 (s, 1H). LRMS: M+Na, 440. (ES+).
Алтернативно, Пример 22 може да бъде получен както следва: (2S)-2-fi 1 -(ИЗ-(4-Хлорофенил)пропил1амино}карбонил)-циклопентил1метил}-4-метоксибутанова киселина
Към разтвор на продукта от Получаване 22 (9.6 д, 21.2 mmol) в дихлорометан (52 ml) бе прибавена трифлуорооцетна киселина (16.3 ml, 212 mmol) и полученият разтвор бе разбъркван при стайна температура
3.75 часа в атмосфера от N2. Към реакционната смес след това бе
прибавен воден разтвор на натриев карбонат (95 ml от 10 % т/o разтвор) с разбъркване, докато pH на водния слой стана между pH 2 и 3. После слоевете бяха разделени и органичният слой бе екстрахиран с воден разтвор на натриев карбонат (2 х 20 ml от 10 % т/о разтвор). Водните слоеве бяха обединени и после бе прибавен наситен солев разтвор (80 ml), последван от 2-бутанон (40 ml). Слоевете бяха разделени и водният слой бе екстрахиран отново с 2-бутанон (2 х 50 ml). Обединените органични слоеве след това бяха изсушени чрез азеотропна дестилация при атмосферно налягане до обем от 70 ml, при което настъпи кристализация и сместа бе разредена с 2-бутанон (70 ml). Продуктът впоследствие бе събран чрез филтруване и изсушен при 50 °C за 65 часа под вакуум, до получаване на суровата натриева сол на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (5.76 д), което после бе пречистено чрез прекристализация както следва. Към суровия продукт бе прибавен етилацетат (87 ml) и етанол (13 ml), а останалият неразтворим материал бе отстранен чрез филтруване. След това етанолът бе отстранен чрез азеотропна дестилация при атмосферно налягане (до отстраняване на 110 ml от разтворителя) и заменен с етилацетат (145 ml), при което настъпи кристализация. Полученият кристализирал продукт после бе събран чрез филтруване под вакуум до получаване на чистата натриева сол на продукта от заглавието, като бяло кристално вещество (4.51 д, 10.8 mmol, 51 %); т.т. (етилацетат) 214 - 216 °C; 1Н NMR (DMSO-d6 300 ΜΗζ) δ: 1.26 - 1.58 (m, 8H), 1.62 - 1.74 (m, ЗН), 1.74 - 1.86 (m, 1H), 1.91 - 2.07 (m, ЗН), 2.57 (t, 2H), 3.03 (q. 2H), 3.10 (s, ЗН), 3.13 - 3.27 (m, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.29 (d, 2H). 9.16 (t, br, 1H); LRMS (ES отрицателен); 789 [2M-H] (35CI), 394 [M-HJ (^Cl) За аналитични цели продуктът от заглавието (т.е., свободната киселина) бе получен чрез разтваряне на тази натриева сол във вода, подкислена с 5 М солна киселина и екстрахиран с дихлорометан. Отстраняването на разтворителя чрез продухване на поток от азот над пробата, даде продукта от заглавието;
1H NMR (DMSO-de 300 MHz) δ: 1.22- 1.80 (m, 11H), 1.81 - 1.96 (m, 2H), 1.96
- 2.08 (m, 1H), 2.93 - 2.27 (m, 1H), 2.53 (t, 2H), 3.03 (q, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.16
- 3.25 (m, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.30 (d. 2H), 7.51 (t, 1H); LRMS (ES отрицателен); 789 [2M-H] (¾). 394 [M-H] (35CI); HPLC (колона: ChiralPak AS (25 x 0.46 cm); подвижна фаза: хексан/1РА/оцетна киселина (95/5/0.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: UV@ 220 nm; концентрация на пробата: 1.0 mg/ml приготвена в подвижната фаза); Време на задържане: второстепенен енантиомер 11.4 min (5.7 %), главен енантиомер 14.3 min
Натриеви соли на съединението от Пример 22
а) Моно-хидрат
Натриевата сол на съединението от Пример 22 (200 mg) бе прибавена към 1 ml от разтвор на 3.9 % вода в изопропанол. Получената суспензия бе разбърквана 12 дни, след което тя бе изолирана чрез филтруване. Продуктът даде следната PXRD на кристалната решетка.
Ъгъл 2-Тета ° Интензитет % Ъгъл 2-Тета0 Интензитет % Ъгъл 2-Тета 0 Интензитет % Ъгъл 2-Тета 0 Интензитет %
3.552 30.8 17.708 13.5 22.881 35 30.672 15
7.154 8 17.93 29 23.141 23.2 30.952 17.5
9.526 3.1 18.313 12 23.478 15.1 31.437 15.7
10.359 15.7 18.545 23.9 24.088 13.9 31.788 13.9
10.608 14.3 18.811 14 24.313 12.6 32.114 24.6
11.03 5 19.7 34.2 24.588 22.7 32.998 13.3
12.369 3.7 19.978 100 25.013 25.8 33.375 18.8
12.939 13.2 20.273 90.6 25.514 29.9 33.815 14
13.233 12.3 20.627 51.9 25.987 25.5 34.266 14.4
13.835 14.2 20.829 294 27.107 18.2 35.705 15.7
14.345 37.9 20.926 28.4 27.395 30.6 35.989 14.1
14.887 16 21.443 52.7 27.869 19.2 36.514 16.7
15.16 16.8 21.611 41.6 28.716 21 38.151 14.6
16.372 24.9 21.881 21.2 28.788 19 38.925 17
16.813 6.9 22.174 24.3 28.989 27.2 39.091 19
17.203 22.1 22.472 47.1 30.232 13.4 39.961 13
17.408 32.7
Извършена бе диференциална сканираща калориметрия (DSC), с използване на прибор Perkin Elmer DSC-7, снабден с автоматично устройство за смяна на пробата. Приблизително 3 mg от пробата бяха претеглени точно в алуминиево блюдо от 50 микролитра, което бе зигзагообразно залепено с перфориран капак. Пробите бяха загрявани при 20 °С/минута в обхвата 40 °C до 300 °C, с продухване на азот газ. Настъпи процес на дехидратиране при между 50 и 150 °C и основно топене между 212 и 225 °C. Специалистът ще оцени, че точката на топене може да варира извън този обхват, в резултат на онечистване на пробата.
Ь) Безводна сол
Натриевата сол от Пример 22 даде следната PXRD на кристалната решетка.
Ъгъл 2-Тета 0 Интензитет % Ъгъл 2-Тета ° Интензитет % Ъгъл 2-Тета ° Интензитет % Ъгъл 2-Тета ° Интензитет %
5.463 12.2 17.714 95.6 22.735 30 28.926 23.8
6.654 100 18.083 31.7 23.36 56.5 29.802 23.5
7.546 66 18.64 28.8 24.126 31.9 30.454 30.7
9.336 31.3 18.902 82.4 24.388 45.2 30.885 29.2
10.953 9.7 19.696 40.1 24.72 25.8 31.48 21
11.571 55.9 20.406 33.9 25.298 26.7 32.66 16.8
12.56 10.9 20.502 31.8 25.579 20.4 34.027 23.1
13.287 22.9 20.683 45.4 26.718 17.6 34.494 17.6
15.125 33.6 20.942 31.5 27.151 242 36.011 19
15.667 60.3 21.559 92.6 27.46 22.7 36.997 17.4
16.403 17.2 21.898 66.2 27.737 20.2 38.704 21.2
17.024 62.2 22.274 36.6 28.56 27.1 39.961 18.7
ПОЛУЧАВАНИЯ
ПОЛУЧАВАНЕ 1 mpem.-Бутилов 4-метокси-2-([1-({|3-(4-метоксифенил)пропил1амино}карбонил)циклопентил!метил}бутаноат
Продуктът от Получаване 68 (325mg, 1.08 mmol), продуктът от Получаване 73 (178 mg, 1.08 mmol), HOBt (146 mg, 1.08 mmol), WSCDI (207 mg, 1.08 mmol) и триетиламин (0.3 ml, 2.16 mmol) бяха разбърквани заедно в дихлорометан (5 ml) при стайна температура 14 часа. Реакционната смес бе разредена с дихлорометан (10 ml) и промита с вода (2 х 20 ml). Органичният слой бе изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и концентриран in vacuo. Продуктът бе пречистен с колонна хроматография с използване на дихлорометан, след това 99:1 дихлорометан.метанол, после 98:2 дихлорометан.метанол (Rf 0.2) до получаване на продукта като жълто масло (267 mg, 0.6 mmol); 1Н NMR (CDCh 400 ΜΗζ) δ: 1.4 (s, 9Η), 1.6 (m, 5Н), 1.8 (m, 4Н), 2.0 (m, 1 Η), 2.3 (m, 1 Η), 2.6 (t, 2Η), 3.2 (s, ЗН), 3.3 (m, 2Н), 3.7 (s, ЗН), 5.7 (t, 1 Η), 6.8 (d, 2Η), 7.0 (d, 2Н); LRMS: m/z 448 (М-Н*).
Следващите Примери с формула (IVa), т.е. съединения с обща формула IV, където Prot е трет.-бутил, бяха получени по методи, подобни на Получаване 1, от посочените прекурсори (виж Таблица 2).
Аналитични данни Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 (s, 9Η), 1.6 - 2.0 (m, 16H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (d, 3H). 3.3 (m, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.0 (m, 1H), 5.5 (bs, 1H), 6.8 (d. 2H). 7.1 (d. 2H). LRMS: m/z462 (M-H‘), Ή NMR (CDCI3400 MHz) δ: 1.4 -1.45 (m. 10H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.7-1.8 (m. 2H). 1.9-2.1 (m, 4H). 2.3 - 2.4 (m, 1H), 3.1 (d. 3H), 3.1 - 3.35 (m, 3H), 3.9-4.0 (m, 2H), 4.3-4.4 (m, 1H), 6.1 -6.2 (m. 1H), 6.8- 6.9 (s, 2H), 7.2 (t. 1H), 7.3 (d, 1H). 1Н NMR (CDCI3400 MHz) δ: 1.4 (s, 9Η), 1.5 (m, 2Н), 1.6 (m, 4Н), 1.7 (dd. ЗН), 1.8 (m, 2Н), 1.9 (m. ЗН), 2.3 (m, 1Н), 2.6 (t. 2H), 3.1 (m, 1H), 3.2 (s, ЗН), 3.3 (t, 2H), 5.9 (m. 1H), 6.9 (t, 2H), 7.1 (t, 2H). LRMS. m/z 436 (M-H+).
1 X 1 yJT Me 9 A u.
а: Метоксиетил Метоксиетил Метоксиетил
Прекурсорен амин Търговски наличен от ICN Biomedicals Inc ! Пол.120 US 4533655, Пример 7A
Прекурсорна киселина Пол. 68 Пол. 68 Пол. 68 I
Пол. _ С2 2?
I-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Аналитични данни 1Н NMR (CDCI3 400 ΜΗζ) δ: 1.4 (s, 9Η), 1.5-1.6 (m. 10H), 1.7 (m, 2H), 2.0 (m, 4H). 2.3 (m, 1H), 2.6 ^t, 2H), 3.2 (s, 5H), 3.3 (t, 2H), 5.9 (bs, 1H), 7.1 (m. 3H), 7.2 (t, 2H), 10.4 (bs, 1H). LRMS: m/z 432 (MLQ__________________________ 1Н NMR (CDCI3400 MHz) 6:1.4 (s, 9Н), 1.45 (m, 2H), 1.6 (m, 8H), 1.8 (m, 4H), 2.3 (m, 1 Η), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s, ЗН), 3.3 (m. 4H), 3.8 (bs, 1H), 7.1 (d, ЗН), 7.2 (d, 2H). LRMS: m/z 418 (M-H*). ’HNMR (CDCI3400 MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.6 (m, 10H), 1.8 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.2 (s. 3H), 3.3 (m, 4H), 5.7 (bs, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.0 (d, 2H). LRMS: m/z 434 (M-H*). ’H NMR (CDCI3 400 MHz) 6:1.5(8, 9H), 1.5-2.4 (m. 15H), 2.7 (m. 2H), 3.25 (s, 2H), 3.3 (m, 4H), 5.9 (s, 1H), 7 3 (m, 2H), 7.3 (m. 2H). LRMS: m/z 486 (M-H*). 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.2 (t, 3H), 1.4 (s. 11H), 1.6 (m, 9H), 1.8 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 2.3 (q, 1H), 2.6 (q, 4H), 3.2 (s. 3H), 3.3 (m, 2H), 3.35 (t, 2H), 5.8 (bs, 1H), 7.1 (s. 4H). LRMS: m/z 446 (ΜΗ*). 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.45 (m. 2H), 1.5 - 2.03 (m, 12H), 2.28 (s. 3H), 2.38 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.33 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 5.79 (s. 1H), 6.7 (m, 2H), 7.03 (d. 1H). LRMS: m/z 462 (M+H*).
> 1 X 1 C3 X 0 C7 Ш « s 0
Метокси- етил Метоксиетил I Метоксиетил Метоксиетил Метоксиетил Метоксиетил
Прекурсорен амин Търговски наличен от Aldrich Chemical Company Търговски наличен от Aldrich Chemical Company Bioorg. Med. Chem., 1997, 5, 1675-83 Bioorg. Med. Chem.,1997, 5, 1675-83 Пол. 74 I I Пол. 75
Прекурсорна киселина Пол. 68 Пол. 68 Пол. 68 Пол. 68 Пол. 68 I Пол. 68
с; о с ю ....................... <p _ co O) ο
Г
Аналитични данни Е '—'CD СМ <т> ο 4 СМ °° S £е S<n §^х ϋη Q Е* о S ί” 5 Ζχ I ο Ο χ V CM Ν Е: ‘θώ ТГ «- (М-Н’). 1H NMR (CDCI3400 MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.5-1.7 (m, 6H), 1.7 -1.85 (m, 4H), 1.9 - 2.0 (m. 3H), 2.3 - 2.4 (m. 1H), 2.6 - 2.7 (m, 2H), 3.2 (d, 2H), 3.3 (s, 3H). 3.3 - 3.4 (m, 2H), 6.3 (bs. 1H), 6.9 (t. 2H), ♦ X + 3 4t N E ώ Σ 01 _i X CM o' T) in o r> o CM t in X o r· <o Ю Im X S o o 4· r> 0 Q O 01 S z X X <0 CM co X CM co CM X ιέ ч cxi co CM X ч E o r< ♦ x + ”.s X> CM — m 00 in n ~ E cm W c 5 E a in ω X • co CO « E co . ' TCM -Г,- CO S Ή NMR (CDCh 400MHz) 6:1.4-1.45 (m, 10H), 1.5 l· 2.0 (m, 13H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 2.7 (t. 2H), 3.2 (s. ), 3.25 - 3.35 (m, 4H), 5.8 (bs, 1H), 7.05-7.3 (m, ). LRMS: m/z 452 (M+H*). ’H NMR (CDCh 400 MHz) δ: 1.4 (s, 10H), 1.5 - 2.05 (m. 13H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s. X CM Ъ T““ Ь- X — . X <д + es Ю in ID cm p.
1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 0.8 (t, 3H), 1.2 (m, 6H), 1.4 (s, 9H), 1.4 -1.9 (m, 10H), 2.2 (m. 1H), kt, 2H), 3.2 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.6 (s, 1H), 6.8 2H), 7.1 (d, 2H). LRMS: m/z 432 (M-H‘).
τ CM сг co co χ co СД CM CO X CM τ— (Ώ χ 6.7 (m, 1 Η), 6.9 (d, 1 Η), 7.0 (s, 1Η). LRN
ЙН), 3.20 - 3.35 (m, 4Н), 7.2 (d. 2H). LRMS. m/z 4
X (0 X чГ
□ 6 2
0
/=\ /) 4 4 /7
>- c
o
X X /
1 5 X t s X 1 S
ο o 0 0 0 q
Si a SC
сс Мето етил Мето етил Мето етил Мето етил Мето етил (R)προπι
X E ‘66 E I CM
ф L— TO φ o CD чТ φ
CL X o o x: CM I xz
8 Ol S? X .76 a s 2 s o jQ O led. C σ> co 8 Γ- Lett, co co 0 CM led. C cn co co' co г-
ф X q ex q q ▼* 2 CD q
CL S о fi TO Φ cd o ,φ 0 CD Τ 0
с ТО С F— X X -j чт H 5Г ~i 9— JO CL
ТО X сх то
и X co CO co co co x—
$ Зь q CD to <0 CD co h*·
ф q q c cj ci q
Q. о ο O 0 0 0 O
C C C C C C
q о CM co Ю CD
С 9— T .r.
Аналитични данни 1Н NMR (CDCI3 400 ΜΗζ) δ: 1.11 (t, ЗН), 1.38 2.10 (m, 21Н), 2.03 (m. 2H), 2.33 (m. 1H), 2.62 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.73 (m. 1H), 6.83 X CN ri CN ▼— X CN TJ 1H NMR (CDCI3400 MHz) δ: 1.43 (m, 9H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.83 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 2.19 29 (q, 2Н), 3.8 (s. ЗН), 5.59 .11 (d, 2Н). i’H NMR (CDCI3400 ΜΗζ) δ: 1.36-1.50 (m. 11 Η), 1.62 (m, 4H), 1.80 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.59 (t. 2H), 3.25 (q, 2H), 5.61 (m. 1H), 7.03 X CO E Ю ▼· X ri ’’W* Ή NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.61 -1.78(m, 11H), I 1.66 (m, 4H), 1.85 (m, 4H), 2.00 (m, 2H). 2.20 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.29 (q, 2H), 5.64 (m, 1H), 7.13 X CM ri CD CN b X CN T> *—* ’H NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.35-1.45 (m, 11H), 1.61 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.14 (t, tioo m 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 (s. 10H), 1.5- | 2.05 (m. 13H), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 2.6 (t, 2H), 3.25 (s. ЗН), 3.20 - 3.35 (m, 4H), 5.8 (bs. 1 Η), 7.1 (d, 2H), ,ό T m
2H), 2.53 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.24 (q, 2H), 4.50 CD X ri V CD CD X ri CD CD CD X g CO ID ri —
Ο ? Ο ГО, X 1 s см Ю Ον E ώ 5 Ct X CM ri CN kMeOH, c 0.35). Анал. намерено C, 65.95; 1 Ш co X Ο <м X co ΤΟ Ο Ο ζ 8 X ο ri см co Ζ CD CD W 65.95; H, 8.49; N, 3.08 %
co X см CD СМ X СМ Е ь X см ь CD CD X Е
X СЧ J. V CO
σ 0
0. 0 O)
> ί f W 4
><; 1 ?
1 X
0
X
s 0 cz
а: £ s X X X X 1 ω мет s H
- I CM Ю 1
X 0) E . φ E φ E φ CN Ф
а. r~ VJ c. тГ JZ CD
я <_>Ci O σ> CO O ’Φ σ>
£ CO co . cd CD «
£ Ф X X bE b- c; TJ CO гГ 8 bG g s co CD CD
Q. 3 0 0 . σ> o CD 4- O o>
с π c C -) T- xr -7 T- Ю E ri.
го
X Q. Q го 34B 35 34B 35 CD 3 ID CO gin co *2
о X 0 см а CM Q- CM Q. CN Q CD
Q. X b~ Чф φ 4φ φ . 'φ Φ 0) CD
с b- з b- 3 b- 5 b- 3 .
ф ф c; CM X CM X CM X CM s
Q. Q O CL ο- CL <X CL CL CL Q 0
Г Зь у r Ш С Ш C Ш c Ш c c
Е о b- аз CD O CN
С г* 14 ________ I cm —«U.. Lcm
s s
ο SC p c; o ъе 2 c
ω ь _ 1 t~ S ® 5 m Д C
σ> σ> σ>
<ο <o <o
c c; c;
o o o
c C CZ
,Ζ*”л
Аналитични данни ’Η NMR (CDCI3400 ΜΗζ) δ: 1.40 (s, 9Η), 1.60 (m, 4Η), 1.80 (m, 4Н), 2.10 (m, 4H), 2.31 (s, ЗН), 2.42 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.40 (m. 4H), 5.81 (brs, 1H), 7.10 (s, 4H). 1H NMR (CDCI3400 MHz) δ: 1.61 (m, 10H), 1.90 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.60 (t, 3H), 3.20 (m, 5H), 3.30 (q, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.80 (br s, ), 6.90 (m, 3H), 7.21 (t, 1H), 7.40 (m, 5H). MS: ES* m/z 468 (M+H). 1H NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.40 (m, 10H), 1.60 (m, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.30 (m. 2H), (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.30 (m, 2H). 3.80 (d, 5.91 ( br s. 1H). 6.21 - 6.39 (dd, 1H), 6,72 (dd, 6.90 (d, 1H). 7.11 (q, 1H). LRMS: ES‘ m/z 448 1). *H NMR (CDCI31 400 MHz) δ; 1.39 (s, 10H), 1.55 - 1.61 (m, 4H), 1.63 -1.81 (m, 6H), 1.95 (m. 2H), 2.05 (dd, 2H), 2.55 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 3.22 (s. B(d, 6H), 5.88 (brt. 1H), 6.40 . LRMS: ES* m/z 478 (M+H). 1H NMR (CDCI31 300 MHz) δ: 1.39 - 2.08 (25H, m), 2.34 (1H, m), 2.57 (2H, t), 3.20 - 3.28 (5H. m), 3.33 T? X CM 00 CD
<2H, t), 3.78 (3H, s), 5.74 (1H 7.07 (2H, d).
3H), 3.30 (t, 2H), 3.7« (m, 2H), 6.95 (d, 1H)
cd ,-z •9 X X CM CO T- +
X Ct
•
2 : •
$ o O p
z=\
> ν y=/
X 1 (
I 1 1 1 1
X s s s s
Ο o o Q o
ο q o C O q P q o tz
19 s ет ти. ет ти. iei ТИ ω 9 s
ο: 2 V 2 <υ 2 0) 2 0>
X
<υ
ο.
8
Q_ CO Μ 1Л CO O
& X 00 00 00 OO T—
<υ S q ci c; q c;
ο. 5 Ο ο ο o o
C π C С C C C
ra
X
ο.
8 ra
Ο X co co 00 co CD
& S q <0 co CP ' <0 <0
X 0) 8 ci c c c; c:
ο. Ο ο o o o o
Π S» γ Γ Г C C C
C
ο co CD o CM
C см CN_______ ____________ co _______ co
>«*-·
Аналитични данни i 1Н NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.20 (s, 9Н). 1.60 (m. 4Н), 1.75 (m, 2Н), 1.80-2.00 (m. 6Н), 2.10 (m. 2Н), 3.05 (t, 2H), 3.30 (m, 2H), 5.60 (br s. 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.95 (d, 1H). LRMS: ES* m/z 410.2 (M+H). 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 4.42 (m, t?H), 1.60 m, 4H), 1.80 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.10 Jm, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.30 ,(q, 2H), 5.60 (br s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.60 (s, 1 h), 7.75 (m, 3H). LRMS: ES* m/z 410.2 (M+H). 1H NMR (CDCI3. 400 MHz) δ: 1.4 (s. 9H), 1.55 1.81 (m. 11H), 1.8-2.0 (m, 3H), 2.35 (m. 1H), 2.55 (t. 2H), 3.21 (s, 3H), 3.22 (t. 2H). 3.30 (t. 2H), 5.82 (br s, 1H), 7.0 (dd, 2H), 7.18 (d. 1H). LRMS: ES‘ m/z 471 (M+H). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.55 2.06 (m, 13H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.32-2.38 (m. 1H), 3.22 (s, 3H), 3.25 - 3.35 (m. 4H), 5.81 (br s, 1H), 6.90 (d. 1H), 6.95 (d, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H). LRMS: TSP* m/z 470 (M+H). 1Н NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.4 (s. 9H), 1.55 - 1.80 (m. 11 Η), 1.85 - 2.05 (m, ЗН), 2.36 (m. 1 Η), 2.60 (t. 2H), 3.21 (s, ЗН), 3.25 (t, 2H), 3.30 (t. 2H), 5.85 (br s. 1H), 6.75 (q, 2H), 7.10 (q, 1H). LRMS: ES* m/z 454 (M+H).
-X-Y 0 0 u. V# u. O U- )
Οί X X (S)метоксиетил (S)метоксиетил (S)метоксиетил i I i I
Прекурсорен амин Пол. 79 Пол. 78 Пол. 95 Пол. 94 Пол. 77
Прекурсорна киселина EP 274234B1, Пример 35 EP 274234B1, Пример 35 i' Пол. 69 Пол. 69 CD <0 O c
Пол. CO co .. _ 4· <Ώ___________ ID JO.. (Ο С9 co
Аналитични данни 3Н NMR (CDC13, 300 ΜΗζ) δ: 1.41 (s, 9Н), 1.50 (m, 2Н), 1.67 (m, 4Н), 1.75 -1.90 (m, 4Н), 2.0 (m, 2Н), 2.20 (t, 2Н), 2.72 (t, 2Н), 3.28 (q, 2Н), 5.80 (br s, 1 Η), 6.85 (t, 2H), 7.16 (m, 1H). LRMS: ES’ m/z 396 (M+H). NMR (CDCI31 300 MHz) δ: 1.42 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.78 -1.90 (m, 4H), 2.0 (m, 2H), 2.20 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.30 (q. 2H), 5.85 (br s, Il H). 6.92 - 7.05 (m, 3H). LRMS; ES* m/z 396 (M+H). Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ: 1.41 (s, 9H), 1.48 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.75 -1.90 (m, 4H). 2.0 (m, 2H). 2.18 (t, 2H). 2.63 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 5.71 (br s. 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.20 (dd, 2H). LRMS: ES’ m/z 444 (M+H). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ: 1.38 - 2.10 (23H, m). 2.38 (1H, m), 2.88 (2H, t), 3.27 - 3.38 (7H, m), 6.45 (1H. m), 7.10 - 7.22 (2H, m), 7.61 (1H, m). 8.54 (1H.d). ’Н NMR (CDCh, 400 ΜΗζ) δ: 1.41 (s, 9H), 1.58 (bs. 4H), 1.72 -1.82 (m, 4H), 1.86 -1.92 (m. 2H), 1.96 2.05 (m, 2H), 2.10 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.83 (br s. 4H), 3.20 - 3.30 (m, 2H), 5.52 (br s, 1H), 6.90 (d. 1H), 7.00 (s, 1H), 7.07 (d. 1H). LRMS: TSP* m/z 400 (M+H).
-X-Y f 1 s 1 θ
X X X (S)метоксиетил X
X ω о. 8 Q- S? X <υ s θ- 5 С го e'en c: o C Пол. 96 Пол. 98 Пол. 108 Пол. 117
Прекурсорна киселина EP 274234 B1, Пример 35 EP 274234 B1, Пример 35 EP 274234 B1, Пример 35 ________________i Пол. 69 ЕР 274234 B1, Пример 35
Пол. co C9........................ CD 0 - т— , см -ч- ......................
CO
o co
σ> co
c; cj c;
O o o
C E c
CD CD CD in co
4 CO 35 Ч· CO 35 3
CM Q. CM Q. CM Q.
4· rCM Φ 2 3; 4· bCM Φ 2 s 4· r* CM Φ 2 s
Q. Q. £L Q. D. Q.
Ш c LU C Ш c
8i
b- σ> σ>
co CD CD
CN «ζ c:
o o o
Ν’ C CZ
Аналитични данни 1Н NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ; 1.41 (s, 9Н), 1.26 2.02 (m. 17Н), 2.26-2.38 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 3.26 (s. 3H), 3.27-3.39 (m, 2H), 3.65 - 3.73 (m, 2H), 5.97 (br.s, 1H), 7.26 - 7.37 (m,4H). Ή NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 1.20 - 2.00 (m, 23H), 2.34 (br m, 1H), 2.57 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.24 3.37 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.10 (q, 2H), 5.80 (br s. 1H), 6.81 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.18 (s, 1H). ’HNMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ. 1.39-1.46 (m, 14H), 1.56-2.02 (m, 12H), 2.30- 2.46 (m, 1H), 2.55 (dd. 2H). 2.76 (dd, 1H), 3.23 - 3.32 (m. 8H). 4.83 - 4.93 (m, 1H), 5.76 (br s, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (s, 1H). LRMS: M+Na. 496 (ES*).
λ-Χ 0 O x \ · δ σ
(S)метокси етил (S)метокси етил (S)метокси етил
Прекурсорен амин Пол. 152 Пол. 123 Пол. 92
Прекурсорна киселина Пол. 69 ί Пол. 69 Пол. 69
Пол. 64 65 66
I
Алтернативно, Получаване 22 бе изпълнено както следва:
Към разтвор от 1,Г-карбонилдиимидазол (73.9 д, 0.45 mol) в азеотропно изсушен изопропилацетат (339 ml) бе прибавен изопропилацетатният разтвор на продукта от Получаване 69 с разбъркване, при 60 °C в атмосфера от N2. в продължение на период от
1.5 часа. След това трансферните линии бяха промити със сух изопропилацетат (50 ml). Полученият разтвор после бе разбъркван при 60 °C допълнително 4.5 часа, а след това реакционната смес бе оставена да се охлади до стайна температура и бе разбърквана 15 часа. Към 48 получения разтвор после бе прибавен триетиламин (46.1 д, 0.46 mol), последван от 3-(4-хлорофенил)пропиламин хидрохлорид (J.Med.Chem., 1996, 39, 4942 - 51) (94.3 g, 0.46 mol). Получената смес впоследствие бе нагрята до 60 °C за 7 часа, преди да бъде охладена до стайна температура. После към реакционната смес с разбъркване бе прибавена дейонизирана вода (100 ml), последвана от водна солна киселина (190 ml от 5 М разтвор), докато pH на водния слой стана между pH 2 и 3. Водният слой след това бе сепариран, а органичният слой бе промит с воден разтвор на калиев карбонат (50 ml от 5 М разтвор). Водната фаза бе сепарирана, а органичната фаза бе промита с наситен солев разтвор w (100 ml). Водният слой после бе сепариран, а органичната фаза бе концентрирана с дестилация под вакуум до получаване на съединението от заглавието като жълто масло (200.3 д, 443 mmol, 98 % добив); Ч NMR (CDCI3 300 ΜΗζ) δ: 1.45 (s. 9 Η). 1.45 - 1.56 (m, 1Η), 1.56 - 1.74 (m, 6Н),
1.74 - 2.11 (m, 7Н). 2.32 - 2.43 (m. 1Н). 2.64 (t. 2Н), 3.22 - 3.30 (m, 2Н), 3.27 (s, ЗН), 3.30 - 3.38 (m, 2Н), 5.75 - 5.85 (m, br, 1H), 7.13 (d, 2 Η). 7.26 (d, 2 H); LRMS (ES положителен): m/z 452 [M+H] (35CI).
Алтернативно, 3-(4-хлорофенил)пропиламин бе получен както следва:
Към разбъркван разтвор на изходното вещество от етап Ь) по-долу (11.3 д, 62 mmol) в тетрахидрофуран (500 ml) бе прибавен боран диметилсулфиден комплекс (30 ml) и всичко бе подложено на кипене под обратен хладник за 12 h. Реакционната смес бе угасена с метанол (100 ml), концентрирана in vacuo и подложена на кипене под обратен хладник за 4 h в ЗМ HCI (200 ml). Водният слой бе концентриран до 50 ml in vacuo, утайката бе отфилтрувана и изсушена под намалено налягане до получаване на продукта от заглавието като бял прах (10.1 д, 59.7 mmol, 96 %); 1Н NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.9 (квин., 2Н), 2.65 (t, 2Н), 2.9 (t, 2Н),
7.2 (d, 2Н), 7.25 (d, 2Н).
Получаване на изходните вещества
a) Метил 3-(4-хлорофенил)пропаноат
Към разбъркван разтвор на 3-(4-хлорофенил)пропанова киселина (търговски налична от Maybridge) (14.5 g, 77.1 mmol) в метанол (400 ml) бе добавен ацетилхлорид (50 ml) и реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 20 h. След това време реакционната смес бе оставена да се охлади, преди да бъде концентрирана под намалено налягане. Остатъкът после бе разтворен в DCM (200 ml) и промит с 1М разтвор на натриев хидроксид (100 ml). Органичният слой бе изсушен с магнезиев сулфат и концентриран in vacuo до получаване на продукта от заглавието като кафяво масло (15.7д, 77 mmol, 100 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ. 2.55 (t, 2Н), 2.9 (t. 2Н), 3.6 (s. ЗН). 7.1 (d, 2Н), 7.2 (d, 2Н).
b) 3-(4-Хлорофенил)пропанамид
Продуктът от етап а) по-горе (15 д, 75.7 mmol) бе разтворен в метанол (400 ml), преди да бъде охладен до 0 °C. След това през реакционната смес бе барботиран амоняк газ за 4 часа и реакционната смес бе оставена да се разбърква за 3 дни. Разтворителят бе отстранен под намалено налягане и остатъкът бе стрит с горещ пентан. Оставащото твърдо вещество бе изсушено in vacuo до получаване на продукта от заглавието като бял прах (11.32 д, 61.8 mmol, 82 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.45 (t, 2Н), 2.9 (t, 2Н), 5.3 (bs, 1Н), 5.5 (bs, 1Н), 7.1 (d, 2Н), 7.2 (d, 2Н).
ПОЛУЧАВАНЕ 67 mpem.-Бутил-I 1-({|3-(4-цианофенил)пропил1амино}карбонил)циклопентил]ацетат
Продуктът от Получаване 45 (44 mg, 0.1 mmol) и Cu(l)CN (13.4 mg,
0.15 mmol) бяха поети в DMF (0.5 ml) в азотна атмосфера и разбърквани С при прибл. 130 °C за 16 h. След това време бяха прибавени допълнителни 13 mg от Cu(l)CN и температурата бе повишена до 145 °C за 16 h. След това време бяха прибавени последни 26 mg от Cu(l)CN към разтвора и всичко бе нагрявано при 160 °C за 24 h. Реакцията бе прекъсната чрез прибавянето на вода и органичните вещества екстрахирани с EtOAc (50 ml), промити със солев разтвор и изсушени (MgSO4), и изпарени до жълто масло. Това масло бе подложено на пречистване с препаративна TLC, с използване на 7:3 пентан.ЕЮАс като елуент, до получаване на продукта от заглавието, 6 mg (16 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.40 (s, 9Н). 1.45 - 1.49 (m, 2Н), 1.62 - 1.64 (m, 4Н), w 1.79 - 1.83 (m, 4H), 1.94 - 2.00 (m, 2H), 2.12 - 2.17 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.22
- 3.35 (m, 2H), 5.65 (br s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.54 (d, 2H); LRMS: m/z (ES+) 407 (M+Na).
ПОЛУЧАВАНЕ 68
1-12-(трет.-Бутоксикарбонил)-4-метоксибутил1циклопентанкарбоксилна киселина
Разтвор от mpem.-бутилов 3-(1-карбоксициклопентил)пропаноат (12 д, 49.5 mmol) (виж ЕР 274 234 В1, Пример 35) в сух тетрахидрофуран (100 ml) бе добавен към разбъркван разтвор на литиев диизопропиламид (130 ml), в смес от хексан (52 ml) и тетрахидрофуран (200 ml), при -78 °C в азотна атмосфера. След 1 h бе добавен разтвор от 2-бромоетил метилов етер в тетрахидрофуран (100 ml), поддържайки температурата при -78 °C. Реакционната смес бе оставена да се затопли до стайна температура цяла нощ. Сместа бе угасена с вода (100 ml), подкислена до pH 1 с 2 М солна киселина и екстрахирана с етилацетат (2 х 150 ml). Обединените органични екстракти бяха изсушени над магнезиев сулфат и концентрирани in vacuo до получаване на суровата киселина, която бе хроматографирана върху силициев диоксид. Елуиране с увеличаващи се пропорции на метанол в дихлорометан (неразреден дихлорометан до 1:50) даде масло (7.7 д, 25.6 mmol, 52 %); Rf 0.3 метанол, дихлорометан 1:20; 1Н NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.4-1.7 (m, 7H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 2.0 - 2.15 (m, ЗН), 2.3 - 2.4 (m, 1H), 3.3 (s, ЗН), 3.3 - 3.4 (m, 2H); LRMS: m/z 299 (M-H*).
Алтернативно, съединението от Получаване 68 бе получено както следва:
Към смес от хептан (41.2 L) и вода (30.9 L) бе добавен продуктът от етап Ь) по-долу (5.15 kg, 12.9 mol). След това бе прибавена разредена водна солна киселина (2.6 L от 5 М разтвор) с разбъркване, докато pH на водния слой стана между pH 2 и 3. Слоевете бяха разделени и водната фаза после бе екстрахирана с хептан (20.6 L). Обединените органични слоеве впоследствие бяха промити с наситен солев разтвор (15.5 L) и после концентрирани чрез дестилация при атмосферно налягане, до получаване на съединението от заглавието (3.90 kg, 13.0 mol, 100 % добив), като разтвор в хептан (общо тегло на разтвора 44.0 kg). Една аликвотна част може да бъде взета и разтворителят отстранен под вакуум до получаване на аналитична проба; 1Н NMR (CDCI3 300 ΜΗζ) δ:
1.42 (s, 9H), 1.45 - 1.58 (m. 2H), 1.58 - 1.70 (m, 5H), 1.70 - 1.90 (m, 2H), 2.03 - 2.18 (m, ЗН), 2.32 - 2.46 (m, 1H), 3.27 (s. ЗН), 3.35 (t, 2H); LRMS (El): m/z 244 [M-C4He]+, 227 [М-С4Н9ОИ. 199 [M-C4H9O2C]+;
GC (инжекторна програма: начална темп. 0 °C, скорост 150 °C/min, крайна темп. 230 °C; програма на пещта: начална темп. 100 °C, скорост 10 °C/min, крайна темп. 230 °C, окончателно време 10 min; колона, ВР-21 25 m х 0.25mm ID х 0.25 urn FT; детектор FID) RT 16.1 min.
Получаване на изходните вещества
а) Сурова 1 -|2-(трет.-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил1циклопентан-карбоксилна киселина
Към разтвор от търговски доставян литиев диизопропиламид (9.63 kg от 2 М разтвор в тетрахидрофуран/н-хептан/етилбензен, 23.7 mol) в 1,2-диметоксиетан (25 L) при -10 °C в атмосфера от N2 бе добавен разтвор от 1-(3-трет.-бутокси-3-оксопропил)цикло-пентанкарбоксилна киселина (ЕР 274 234 В1 - виж Пример 35) (2.5 kg, 10.3 mol) в 1,2диметоксиетан (12.5 L), с разбъркване в продължение на период от 4 часа, като се поддържа реакционната температура при -10 °C. Главният сборник бе промит с 1,2-диметоксиетан (2.5 L) и това бе добавено към реакционната смес. Реакционната смес след това бе оставена 1.75 часа да се разбърква при -10 °C. Към получения разтвор бе добавен разтвор от 2-йодоетил метилов етер (2.73 kg. 14.4 mol) в 1,2-диметоксиетан (10 L) в продължение на период от 1.75 часа. Реакционната смес после бе разбърквана при тази температура 4 часа, преди да бъде затоплена до 20 °C в продължение на период от 4 часа. След разбъркване при тази температура от 8 часа, реакцията бе прекъсната чрез прибавянето на воден амониев хлорид (25 L от 2.8 М разтвор), после бе прибавен етилацетат (12.5 L). Прибавена бе водна солна киселина (10 L от 5 М разтвор) с разбъркване до нагласяване на pH между 2 и 3. Двете фази бяха смесени и после сепарирани. Органичната фаза бе екстрахирана три пъти с воден разтвор на калиев карбонат (0.3 М разтвор; 37.5 L, 12.5 L и след това 6.25 L). Към обединените водни фази после бе прибавен нхептан (15.6 L) и водна солна киселина (14.5 L от 5 ' М разтвор) с разбъркване, докато pH на водния слой стана между 2 и 3. После слоевете бяха разделени и водната фаза бе екстрахирана с н-хептан (15.6 L). Обединените органични фази след това бяха промити с наситен солев разтвор (3.1 L), а впоследствие бяха концентрирани под вакуум до получаване на суровото съодинение от заглавието (2.50 kg, 8.32 mol, 81 % добив) като разтвор в н-хептан (21.8 kg общо тегло на разтвора).
Ь) Циклохексанаминиев 1-|2-(трет.-бутоксикарбонил)-4-метоксибутилЩикло-пентанкарбоксилат
Разтвор от суровия продукт от етап а) по-горе в н-хептан (5.51 kg,
18.3 mol, в общо тегло на разтвора от 41.4 kg) бе концентриран чрез дестилация при атмосферно налягане до отстраняване на 20 L от нхептана. Към получения разтвор бе добавен циклохексиламин (1.82 kg,
18.4 mol) като разтвор в н-хептан (9.9 L) в продължение на период от 0.5 часа. Трансферните линии след това бяха промити с н-хептан (1.1 L) и това бе добавено към реакцията. Полученият шлам след това бе гранулиран с разбъркване при 22 °C за период от 19.5 часа. Продуктът бе събран чрез филтруване и промит с н-хептан (2 х 11.0 L), а полученото твърдо вещество бе изсушено под вакуум при 50 °C за 20 часа. Полученото мръснобяло твърдо вещество (6.2 kg, 15.5 mol) бе суспендирано в изопропилацетат (37.2 L) и получената суспензия бе нагрята до 80 °C, докато бе получен бистър разтвор. Полученият разтвор след това бе охладен до 50 °C и бе добавена проба от истинското съединение от заглавието (1.0 д) за зараждане на кристализация. Кристализационната суспензия после бе охладена до 20 °C в продължение на 4 часа и впоследствие бе гранулирана при тази температура за 0.5 часа. Продуктът след това бе събран чрез филтруване и бе промит с н-хептан (2 х 6.2 L), преди да бъде изсушен под вакуум при 45 °C за 11 часа. Полученото бяло твърдо вещество (5.5 kg, 13.8 mol) после бе суспендирано в изопропилацетат (55.0 L) и бе нагрято до 80 °C, докато бе получен бистър разтвор. Полученият разтвор след това бе охладен до 50 °C и бе добавена проба от истинското съединение от заглавието (1.0 д) за зараждане на кристализация. Кристализационната суспензия после бе охладена до 20 °C в продължение на 4 часа и впоследствие бе гранулирана при тази температура за 22.5 часа. Продуктът след това бе събран чрез филтруване и бе промит с н-хептан (2 х 5.5 L), преди да бъде изсушен под вакуум при 45 °C за 16.5 часа, до получаване на продукта от заглавието (5.15 kg, 12.9 mol, 94 % добив); т.т. (хептан) 121 °C; 1H-NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ), δ. 1.06 - 1.37 (m. 7Н), 1.42 (s, 9Н), 1.50 - 1.67 (m, 5Н),
1.67 - 1.86 (m, 5H). 1.86 - 2.18 (m, 5H). 2.30 - 2.58 (m, 1H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 3.29 (s, ЗН), 3.35 (q, 2H), 7.29 (s, br, 3 H); Анал.намерено C, 66.20; H, 10.26; N, 3.50; C22H4tNO5 изисква C. 66.13; H, 10.34; N, 3.51 %.
ПОЛУЧАВАНЕ 69
1-[(25>-2-(трет.-Бутоксикарбонил)-4метоксибутил!циклопентанкарбоксилна киселина
Продуктът от Получаване 68 и прекристализирани девет пъти от хексан, (+)-псевдоефедрин бяха до получаване на бяло кристално вещество. Солта бе разтворена в етилацетат, промита с 0.5 М солна киселина, изсушена над магнезиев сулфат и концентрираната in vacuo (в)-киселина бе получена с 31 % добив като бледожълто масло с > 90 % ее (енантиомерен излишък) според NMR анализ на δ 3.3 пика на (+)-псевдоефедриновата сол; ’Н NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.4 (s, 9H), 1.4 -
1.7 (m, 7H), 1.75- 1.9 (m, 2H), 2.0-2.15 (m, ЗН), 2.35- 2.45 (m, 1H), 3.3 (s, ЗН), 3.3 - 3.4 (m, 2H); [α]0 -5.2 (EtOH, c 1.2).
Алтернативно, Получаване 69 бе изпълнено както следва:
Към разтвор на продукта от получаване 68 (3.90 kg, 13.0 mol) в хептан (58.5 L, общо тегло на разтвора 44.0 kg), бе добавен (1S, 2S)-(+)псевдоефедрин (2.13 kg, 12.9 mol), в атмосфера от азот при 20 °C. Суспензията след това бе нагрята до 70 °C с разбъркване, докато бе получен бистър разтвор. Разтворът после бе охладен до 40 °C и бе добавена проба от истинското съединение от заглавието (0.8 д) за зараждане на кристализация. Температурата на сместа бе поддържана на 40 °C за 2 часа, а после суспензията бе охладена до 20 °C в продължение на 6 часа. Продуктът след това бе събран чрез филтруване и бе промит с хептан (2 х 2.3 L), после изсушен под вакуум за 22 часа при 50 °C, до получаване на (15,25)-1-хидрокси-Л/-метил-1-фенил-2пропанаминиев 1 -[(25)-2-(трет.-бутоксикарбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоксилат (3.20 kg, 6.87 mol, 53 % добив като 86:14 смес от диастереоизомерни соли, както е измерено с 1Н NMR). Продуктът (3.20 kg, 6.87 mol) след това бе суспендиран в хептан (30 L) и нагрят до 70 °C, докато бе получен бистър разтвор. Този разтвор след това бе охладен до 58 °C и бе добавена проба от истинското съединение от заглавието (1.0 д) за зараждане на кристализация. Разтворът после бе държан 1 h при 58 °C и след това бе охладен до 20 °C в продължение на 6 часа. Суспензията бе гранулирана после при 20 °C за 12 часа. Продуктът бе събран чрез филтруване и бе промит с хептан (2x2 L). Сушене във вакуумна пещ при 50 °C за 22.5 часа даде (1S, 25)-1-хидрокси-/У-метил-1фенил-2-пропанаминиев 1-[(2$)-2-(трет.-бутокси-карбонил)-4-метоксибутил]циклопентанкарбоксилаг като бяло кристално вещество (2.35 kg, 5.0 mol, 73 % добив), т.т. (хептан); 95 °C; ’Н NMR (CDCI3, 300 MHz), δ: 1.08 (d, ЗН), 1.48 (s, 10H), 1.56- 1.74 (m, 4H), 1.74 - 1.90 (m, 2H), 1.90-2.03 (m,
2Н), 2.03 - 2.27 (m, 2Н), 2.4 - 2 53 (m. 1Н). 2.66 (s. ЗН), 3.08 (dq, 1 Η), 3.24 (s, ЗН), 3.38 (q, 2Н), 4.58 (d, 1Н). 7.27 - 7.45 (m, 5Н), 7.70 (s, br, ЗН); Анал.намерено С, 67.06; Н, 9.35; N. 3.04; CseH^NOs изисква С, 67.07; Н, 9.31; N, 3.01 %. Съединението от заглавието бе получено чрез разлагане на солта както следва. Към разбърквана суспензия от (1S, 2S)-1хидрокси-Л/-метил-1-фенил-2-пропанаминиев 1-[(25)-2-(трет.-бутоксикарбонил)-4-метокси-бутил]циклопентан карбоксилат (210 д, 0.45 mol) в дейонизирана вода (1.26 L) и изопролилацетат (1.47 L), бе добавена водна солна киселина (99.5 ml от 5 М разтвор, 0.50 mol), докато pH на водния слой стана между pH 2 и 3. Слоевете след това бяха сепарирани, а водната фаза бе екстрахирана с изопролилацетат (630 ml). Органичните екстракти после бяха обединени и промити с наситен солев разтвор (420 ml). Органичната фаза впоследствие бе концентрирана чрез дестилация при атмосферно налягане (до отстраняване на 1.4 L от изопропилацетата), до получаване на съединението от заглавието като разтвор в изопролилацетат, който бе използван директно в следващия етап. Една аликвотна част може да бъде взета и разтворителят отстранен до получаване на аналитична проба, 1Н NMR (CDCI3 300 MHz) δ: 1.44 (s, 9H), 1.48 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.72 (m, 5H), 1.72 - 1.93 (m, 2H), 2.03 - 2.18 (m, ЗН), 2.35 - 2.46 (m, 1H), 3.31 (s, ЗН), 3.38 (t, 2H); LRMS (El): m/z 244 [М-СдНвГ, 227 [M-C4H9OJ*. 199 [M-C4H9O2C]+; GC (инжекторна програма, начална темп. 0 °C, скорост 150 °C/min, крайна темп. 230 °C; програма на пещта: начална темп. 100 °C, скорост 10 °C/min, крайна темп. 230 °C, окончателно време 20 min; колона, ВР-21 25 m х 0.25mm ID х 0.25 um FT; определяне FID) Време на задържане 16.0 min; HPLC (колона: ChiralPak AD (25 x 0.46 cm); подвижна фаза: хексанЛРА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); промиваща подвижна фаза: хексан/IPA/DEA (80/20/ 5 о/о/о); скорост на потока. 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: ELSD); Време на цикъла: 20 min, последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); време на задържане: второстепенен енантиомер 15.5 min (3.3 %), главен енантиомер 17.5 min (96.7 %).
Алтернативно, продуктът от Получаване 69 бе получен чрез асиметрично хидрогениране, с използване на голям брой катализатори и условия както следва.
i) Хидрогениране 1
Изходното вещество от етап с) по-долу (62 mg, 0.21 mmol) и [(/?)(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1‘-бинафтилхлоро(пара-кумен)]рутениев хлорид (J. Org. Chem. 1994, 59, 3064 - 76) (2.0 mg, 0.0021 mmol) бяха заредени в автоклав. Съдът бе продухан с азот чрез повишаване налягането до 10 bar и последващо вентилиране. Тази процедура на продухване след това бе повторена още 4 пъти. После бе прибавен дегазиран метанол (2 ml). Налягането в съда бе повишено с водород (10 bar), след това съдът бе вентилиран и налягането повишено отново с водород (10 bar). Сместа бе разбърквана при 65 °C (температура на маслена баня) за 18 h. След охлаждане до стайна температура, налягането бе освободено и разтворителят бе отстранен под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като масло, HPLC (колона: ChiralPak AD (25 х 0.46 cm); подвижна фаза: хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); промиваща подвижна фаза: хексан/IPA/DEA (80/20/.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: ELSD); Време на цикъла: 20 min последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Време на задържане: R енантиомер 15.5 min, S енантиомер 17.5 min; 91 % превръщане, S-енантиомер, ее-97 %.
ii) Хидрогениране 2
Изходното вещество от етап с) по-долу (82 mg, 0.27 mmol), натриев mpem.-бутоксид (25 mg, 0.26 mmol) и ЦЗ^З.З^Л.б.б-хексаметил^.б'дифенил)-2,2'-диил]бис(дифенилфосфино)рутениев бис(трифлуороацетат) (виж W0 01/94359) (2.5 mg, 0.0027 mmol) бяха заредени в автоклав. Съдът бе продухан с азот чрез повишаване налягането до 10 bar и последващо вентилиране. Тази процедура на продухване след това бе повторена още 4 пъти. После бе прибавен дегазиран метанол (2 ml). Налягането в съда бе повишено с водород (10 bar), после съдът бе вентилиран и налягането повишено отново с водород (10 bar). Сместа след това бе разбърквана 18 h при 65 °C. После съдът бе оставен да се охлади до стайна температура и тогава налягането бе освободено. Към реакционната смес след това бе прибавен етилацетат/хептан (1:1, 10 ml) и солна киселина (1М, 5 ml). Органичната фаза бе отделена и изсушена над магнезиев сулфат, а разтворителят бе отстранен под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като масло, HPLC (колона: ChiralPak AD (25 х 0.46 cm); подвижна фаза: хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); промиваща подвижна фаза: хексан/IPA/DEA (80/20/.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: ELSD), Време на цикъла: 20 min последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Време на задържане. R енантиомер 15.5 min, S енантиомер 17.5 min; >98 % превръщане, R-енантиомер, ее 91 %.
iii) Хидрогениране 3
Използването на същият метод, както описания за Хидрогениране 2 по-горе, но с използване на [(Я)-(6,6'-диметоксибифенил-2,2’диил)бис(дифенилфосфино)]рутениев бис(трифлуороацетат) (ЕР 398132) като пред-катализатор, даде съединението от заглавието като масло, HPLC (колона: ChiralPak AD (25 х 0.46 cm); подвижна фаза: хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); промиваща подвижна фаза:
хексан/IPA/DEA (80/20/.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: ELSD), време на цикъла: 20 min последвани от 10 min промиване с хексанЛРА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексанЛРА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Време на задържане: R енантиомер 15.5 min, S-енантиомер 17.5 min; 57 % превръщане, S-енантиомер, ее >98 %.
iv) Хидрогениране 4
Изходното вещество от етап i) по-долу (80 mg, 0.25 mmol) и [(/?)-(-)4,12-бис(диизопропилфосфино)-[2.2]-парациклофано-( 1,5-циклооктадиен)]родиев(1) тетрафлуороборат (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6207 6208) (1.8 mg, 0.0025 mmol) бяха заредени в автоклав. След това съдът бе продухан с азот чрез повишаване налягането до 10.5 bar и последващо вентилиране. Тази процедура на продухване бе повторена после още 4 пъти. След това бе прибавен дегазиран метанол (2 ml). Налягането в съда бе повишено с водород (10.5 bar), после съдът бе вентилиран и налягането повишено отново с водород (10.5 bar). Сместа впоследствие бе разбърквана при стайна температура 18 h и тогава налягането бе освободено. Към реакционната смес бе добавен трет.бутил метилов етер и 2М солна киселина, и фазите бяха смесени. Органичната фаза бе сепарирана, изсушена над магнезиев сулфат и разтворителят бе отстранен под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като масло, HPLC (колона: ChiralPak AD (25 х 0.46 cm); подвижна фаза: хексанЛРА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); промиваща подвижна фаза: хексан/IPA/DEA (80/20/.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 pL; определяне: ELSD); Време на цикъла: 20 min последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексанЛРА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Време на задържане. R енантиомер 15.5 min, S енантиомер 17.5 min; >98 % превръщане, R-енантиомер, ее 91 %.
ν) Хидрогениране 5
Изходното вещество от етап i) по-долу (80 mg, 0.25 mmol) и [(S)3,3' ,4,4', 5,5'-хексамети л(6,6’-дифенил)-2,2’-дии л]бис(дифени лфосфино)рутениев бис(трифлуороацетат) (виж WO 01/94359) (2.3 mg, 0.0025 mmol) бяха заредени в автоклав. Съдът бе продухан с азот чрез повишаване налягането до 10.5 bar и последващо вентилиране. Тази процедура на продухване след това бе повторена още 4 пъти. После бе прибавен дегазиран метанол (2 ml). Налягането в съда бе повишено с водород (10.5 bar), след това съдът бе вентилиран и налягането повишено отново с водород (10.5 bar). Сместа бе разбърквана при 45 °C 18 h и после оставена да се охлади до стайна температура. Впоследствие налягането бе освободено и към реакционната смес бе добавен трет.-бутил метилов етер и 2М солна киселина, като фазите бяха смесени. Органичната фаза бе отделена и изсушена над магнезиев сулфат, а разтворителят после бе отстранен под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като масло, HPLC (колона: ChiralPak AD (25 х 0.46 cm); подвижна фаза: хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Промиваща подвижна фаза: хексан/IPA/DEA (80/20/.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: ELSD); Време на цикъла: 20 min последвани от 10 min промиване с хексанЛРА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексанЛРА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Време на задържане: R енантиомер 15.5 min, S енантиомер 17.5 min; > 98 % превръщане, R-енантиомер, ее 97 %.
vi) Хидрогениране 6
Изходното вещество от етап i) по-долу (80 mg, 0.25 mmol) и [(/?)-(+)2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1Ч5инафтил]рутениев бис(трифлуороацетат)] (2.4 mg, 0.0025 mmol) или [(/?)-(+)-2,2'-бис(дифенилфосфино)1,1'-бинафтилхлоро(пара-кумен)]рутениев хлорид (J. Org. Chem. 1994, 59,
3064 - 76) (2.4 mg, 0.0025 mmol) бяха заредени в автоклав. Използването на същата процедура, както описаната в Получаване 6, даде съединението от заглавието като масло; HPLC (колона: ChiralPak AD (25 х 0.46 cm); подвижна фаза: хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Промиваща подвижна фаза: хексан/IPA/DEA (80/20/.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: ELSD); Време на цикъла: 20 min последвани от 10 min промиване с хексан/!РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Време на задържане: R енантиомер 15.5 min, S енантиомер 17.5 min; >98 % превръщане, S-енантиомер, ее >98 %.
vii) Хидрогениране 7
Изходното вещество от етап i) по-долу (80 mg, 0.25 mmol) и [(/?)(6,6'-диметоксибифенил-2,2’-диил)бис(дифенилфосфино)]рутениев бис(трифлуороацетат) (ЕР 398 132) (2.3 mg, 0.0025 mmol) бяха заредени в автоклав. Използването на същата процедура, както описаната в Хидрогениране 6, даде съединението от заглавието като масло HPLC (колона: ChiralPak AD (25 х 0.46 cm); подвижна фаза: хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Промиваща подвижна фаза: хексан/IPA/DEA (80/20/.5 о/о/о); скорост на потока: 1.0 ml/min; температура: на околната среда; инжекционен обем: 20 μΙ; определяне: ELSD); Време на цикъла: 20 min последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о), последвани от 10 min промиване с хексан/1РА/оцетна киселина (98/2/0.1 о/о/о); Време на задържане: R енантиомер 15.5 min, S енантиомер 17.5 min; >98 % превръщане, S-енантиомер, ее >98 %.
Получаване на изходните вещества
а) 1-(2-трелг-Бутоксикарбонил-4-метокси-3-оксо-бутил)-циклопентанкарбоксилна киселина
Разтвор от диизопропиламин (35.0 ml, 250 mmol) в THF (70 ml) бе охладен до -15 °C в азотна атмосфера. После на капки бе прибавен н-бутиллитий (2.5 М, 100 ml, 250 mmol) с поддържане на температурата под -10 °C. Към получения разтвор бе добавен разтвор от 1-(3-mpem.бутокси-3-оксопропил)циклопентан-карбоксилна киселина (виж ЕР 274 234 В1, Пример 35) (27.52 д, 113.6 mmol) в THF (50 ml) и реакционната смес след това бе разбърквана при -10 до -15 °C за 1 h. Към реакционната смес после бе прибавен разтвор от метилов метоксиацетат (18.0 ml) в THF (20 ml), а получената реакционна смес впоследствие бе оставена да се затопли до стайна температура и после бе разбърквана 19 часа. Към реакционната смес бе добавен трет.-бутил метилов етер (300 ml) и дейонизирана вода (300 ml), и водната фаза след това бе подкислена с 2М солна киселина до pH 3, с разбъркване. Фазите бяха разделени и водната фаза бе екстрахирана с трет.-бутил метилов етер (250 ml). Обединените органични фази след това бяха промити с вода (250 ml) и после солев разтвор (250 ml), изсушени над магнезиев сулфат и разтворителят впоследствие бе отстранен под намалено налягане. След това суровото съединение от заглавието бе пречистено чрез флаш хроматография върху силикагел с използване на етилацетат/хептан (1:2 до 1:1) като елуент, до получаване на съединението от заглавието (17.35 д, 55.2 mmol, 49 % добив); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.43 (s, 9Н), 1.69 -
1.47 (m, 6Н), 2.17 - 2.05 (m, 2Н), 2.18 (dd, 1Н), 2.32 (dd, 1 Η), 3.42 (S, ЗН),
3.59 (t, 1Н), 4.17 (q, 2Н); 13С NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 24.7, 27.8, 34.9, 35.8, 36.7, 53.2, 53.3, 59.2, 82.3, 168.3, 183.4, 203.2.
b) mpem.-Бутилов естер на 8-метоксиметил-6-оксо-7-оксаспиро[4.51декан-9-карбоксилна киселина
Разтвор на продукта от етап а) по-горе (10.50 д, 33.4 mmol) в метанол (100 ml) бе охладен до 0 до -5 °C в азотна атмосфера. Към получения разтвор после бе прибавен натриев борохидрид (2.02 д, 53.4 mmol) на порции, поддържайки температурата под 0 °C. Реакционната смес след това бе разбърквана 1 h. Впоследствие бяха прибавени етил98 ацетат (150 ml) и вода (150 ml), а водната фаза бе подкиселена чрез прибавяне на солна киселина (50 ml от 2 М разтвор) с разбъркване. Фазите след това бяха разделени и водната фаза бе екстрахирана с етилацетат (100 ml). Обединените органични фази бяха промити с вода (50 ml) и после солев разтвор (50 ml). Обединените водни промивни течности бяха екстрахирани с етилацетат (100 ml). Комбинираните етилацетатни екстракти бяха изсушени над магнезиев сулфат, а разтворителят после бе отстранен под намалено налягане, до получаване на бледожълто масло (11.29 д), което бе използвано в следващия етап без допълнително пречистване. Порция от това масло (10.89 д, 34.4 mmol) бе разтворено в THF (100 ml) в азотна атмосфера и към получения разтвор бе добавен дициклохексилкарбодиимид (7.10 д,
34.4 mmol). Сместа впоследствие бе разбърквана при стайна температура 19 часа. Кьм реакционната смес след това бе прибавен метанол (5 ml) и оцетна киселина (2 ml), и сместа бе разбърквана 30 min. Разтворителят после бе отстранен под намалено налягане. Суровия продукт бе суспендиран в етилацетат (50 ml), а страничните продукти от реакцията бяха отстранени чрез филтруване. Филтърният кейк бе промит с етилацетат (50 ml) и филтратът след това бе концентриран под намалено налягане. Суровото съединение от заглавието бе пречистено после чрез флаш хроматография върху силикагел с използване на етилацетат/хептан (1:3 до 2:3) като елуент, до получаване на съединението от заглавието като 2:1 смес от диастереоизомери (8.19 д,
27.4 mmol, 80 %). За аналитични цели една проба бе пречистена чрез флаш хроматография върху силикагел, с използване на EtOAc/хептан (1:2) като елуент; i) по-високо rf петно (единичен диастереоизомер);
NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.47 (s, 9Н), 1.50 - 2.15 (m, 9Н), 2.30 (m, 1Н), 2.90 (td, 1 Η), 3.38 (s, ЗН), 3.58 (d. 2Н), 4.62 (dt, 1Н); 13С NMR (100 MHz, CDCI3) δ ppm 25.5, 25.8, 28.0, 36.9, 38.3, 39.6, 40.4, 47.8, 59.5, 73.1, 79.5, 81.8, 171.3, 176.5; ϋ) по-ниско rf петно (не напълно разделено, 3.5:1 смес от диастереоизомери); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: (главен изомер) 1.47 (s, 9Н), 1.49 - 2.10 (m, 8Н), 2.18 (dd, 1Н). 2.43 (m, 1Н), 3.03 (m, 1Н), 3.35 (s, ЗН), 3.60 - 3.67 (m, 2Н), 4.72 (q, 1Н).
с) 1-(2-трет.-Бутоксикарбонил-4-метокси-бут-2Е-енил)-циклопентанкарбоксилна киселина
Към разтвор на продукта от етап Ь) по-горе (6.11 g, 20.49 mmol) в толуен (50 ml) бе добавен 1,8-диазабицикло(5.4.0]ундец-7-ен (3.7 ml, 24.58 mmol), и полученият разтвор после бе нагряван при кипене в азотна атмосфера 5 h. Разтворът след това бе охладен до стайна температура и разтворителят бе отстранен под намалено налягане. Към получения остатък после бе прибавена дейонизирана вода (100 ml) и сместа бе екстрахирана с трет.-бутил метилов етер (30 ml). Фазите след това бяха разделени и водната фаза бе подкислена до pH 2 със солна киселина (15 ml от 2 М разтвор), а после екстрахирана с трет.-бутил метилов етер (2 х 30 ml). Обединените органични екстракти след това бяха промити с вода (30 ml) и после солев разтвор (30 ml), и изсушени над магнезиев сулфат. Разтворителят впоследствие бе отстранен под намалено налягане до получаване на суровото съединение от заглавието (6.29 д), което след това кристализира от хептан (15 ml) при 0 °C. Полученото твърдо вещество бе събрано чрез филтруване и бе промито с леденостуден хептан (2x5 ml) до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (1.79 д. 6.0 mmol, 29 %, Е-изомер определен на базата на химичните отмествания); ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.70 (m, 6H), 2.05 - 2.10 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 3.36 (s, ЗН), 4.09 (d, 2H), 6.75 (t, 1H); ,3C NMR (100 MHz, CDCI3) δ: 23.9, 28.0, 34.1, 35.0, 55.0, 58.6, 69.2, 80.8, 132.7, 139.1,167.1, 183.3.
Филтрационните течности бяха концентрирани до получаване на жълто масло (4.02 д). Тази смес бе пречистена чрез флаш хроматография върху силикагел с използване на етил-ацетат/хептан (1:2 + 0.5 % оцетна киселина) като елуент, до получаване на още от
100 съединението от заглавието и безцветно масло (2.43 д, отношение E/Z 1.1:1); 1-(2-л7релг-бутоксикарбонил-4-метокси-бут-2г-енил)-циклопентанкарбоксилна киселина: ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: (основни сигнали)
1.48 (s, 9Н), 2.65 (s, 2Н) 3.33 (s, ЗН), 4.29 (d. 2Н). 5.99 (t, 1Н).
Проба от виниловия етер 1-[(ЗЕ)-2-(трет.-бутоксикарбонил)-4метокси-3-бутенил]циклопентанкарбоксилна киселина също бе изолирана чрез флаш хроматография (Е геометрията определена на базата на константата на свързване): * NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 1.42 (s, 9 Η), 1.40-
1.70 (m, 6 Η) 2.03 (d, 2 Η), 2.06 (m, 1 Η). 2.17 (m, 1 Η), 2.83 (s, 1 Η), 3.49 (s, 3 Η), 4.66 (dd, 1 Η), 6.35 (d, 1 H); *C NMR (100 MHz, CDCI3) 8: 24.9, 25.2, 28.4, 34.7, 38.8, 41.7, 44.3, 53.5, 56.1, 80.9,101.9, 149.2, 174.5, 184.5.
d) 1-Бензилов 3-mpem.-бутил 2-(2-метоксиетил)малонат
Разбърквана суспензия от натриев хидрид (14.4 g от 60 % дисперсия в минерално масло. 360 mmol) в THF (300 ml), бе охладена до 0 °C в азотна атмосфера. Към получената суспензия бе добавен в продължение на период от 45 min, разтвор от бензил-тре/п.-бутилов малонат (90.0 д, 360 mmol) в THF (500 ml). Реакционната смес бе оставена да се затопли до стайна температура и после бе разбърквана 1 h. След това реакционната смес бе охладена отново до 0 °C и бе прибавен разтвор от 2-бромоетил метилов етер (50.0 д, 360 mmol) в THF (100 ml), в продължение на период от 0.5 часа. Реакционната смес после бе оставена да се затопли до стайна температура и оставена да се разбърква за 19 часа. След това реакционната смес бе доведена до кипене за 24 часа, преди да се охлади до стайна температура. Към реакционната смес бе добавена дейонизирана вода (500 ml) и продуктът после бе екстрахиран с етилацетат (3 х 500 ml). Органичните фази бяха обединени, изсушени над магнезиев сулфат и след това бяха концентрирани чрез дестилация под намалено налягане до получаване на продукта като сурово масло (100 д). Продуктът впоследствие бе пречистен чрез колонна хроматография върху силикагел, като се
101 използва 10 % диетилов етер в хептан, после 20 % диетилов етер в хептан като елуент, до получаване на съединението от заглавието като масло (37.1 д, 120 mmol, 33 % добив); TLC (диетилов етер/хептан 3:7, визуализиране с разтвор за потапяне на Dragendorff) Rf 0.25; 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 1.4 (s, 9Η), 2.13 (dt, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.43 (t, 2Н), 3.51 (t, 1Н), 5.20 (d, 2Н), 7.29 - 7.40 (m, 5Н).
6) 2-(трет.-Бутоксикарбонил)-4-метоксибутанова киселина
Към разтвор на продукта от етап d) по-горе (37.1 д, 120 mmol) в диоксан (740 ml) и вода (111 ml), бе добавен калиев хидроксид (6.73 д, 120 mmol) с разбъркване. Полученият разтвор после бе разбъркван при стайна температура 19 часа. След това разтворителят бе отстранен чрез дестилация под намалено налягане и полученият концентрат бе разреден с дейонизирана вода (300 ml). Водният разтвор после бе промит с диетилов етер (3 х 400 ml). Към водната фаза бе прибавена 1М солна киселина, докато pH стана 2. Подкиселеният разтвор след това бе екстрахиран с етилацетат (3 х 400 ml) и обединените органични слоеве бяха изсушени над магнезиев сулфат. Разтворителят бе отстранен чрез дестилация под намалено налягане до получаване на съединението от заглавието като масло (14.7 д, 67.4 mmol, 56 % добив); TLC (диетилов етер/хептан 3:7, визуализиране с разтвор за потапяне на Dragendorff) Rf 0.20; 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 1.48 (s, 9Η), 2.16 (dt, 2Н), 3.16 (s, ЗН), 3.27-3.51 (m, ЗН).
f) тре/77.-Бутил2-(2-метоксиетил)акрилат
Към разтвор на продукта от етап е) по-горе (20.8 д, 95.3 mmol) в пиридин (170 ml) бе добавен пиперидин (1.70 ml, 19.1 mmol), последван от параформалдехид (3.89д, 130 mmol). Получената смес бе нагрята при 63 °C за 3.5 часа. Реакционната смес после бе оставена да се охлади до стайна температура и бе разбърквана 19 часа. Разтворителят после бе отстранен чрез дестилация под намалено налягане. Към концентрата бе прибавена дейонизирана вода (250 ml), последвана от солна киселина
102 (200 ml от 2 М разтвор). Водната фаза след това бе екстрахирана с диетилов етер (1 х 350 ml. последвани от 2 х 400 ml). Обединените органични екстракти след това бяха промити със солна киселина (400 ml от 2 М разтвор) и изсушени над магнезиев сулфат. Отстраняването на разтворителя под намалено налягане даде съединението от заглавието като масло. 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 1.50 (s, 9H), 2.56 (t, 2H), 3.35 (s, ЗН), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 5.54 (s, 1H), 6.13 (s, 1H); LRMS (El): m/z 130 [MC4H8]+, 113[Μ-04Η9ΟΓ·
9) mpem.-Бутилов (2Е)-2-(2-метоксиетил)-34(4-метилфенил)сулфонил!-2-пропеноат
Към разбъркван разтвор на лара-толуенсулфонилйодид (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1988, 1029) (11.4 g, 40.2 mmol) в дихлорометан (25.0 ml) бе добавен разтвор на продукта от етап f) по-горе (5.0 д, 26.8 mmol) в дихлорометан (10 ml), при стайна температура в азотна атмосфера. Полученият разтвор след това бе разбъркван 60 часа. Реакционната смес после бе охладена до 0 °C и бе прибавен триетиламин (5.4 д, 53.4 mmol) в продължение на период от 15 - 20 min, докато температурата се поддържаше при 0 °C. Получената смес след това бе разбъркана при 0 °C за 0.5 часа, преди да бъде затоплена до стайна температура и бе разбърквана още 5 часа. Реакцията после бе прекъсната с прибавянето на дейонизирана вода (100 ml) и слоевете след това бяха сепарирани. Водната фаза бе екстрахирана с дихлорометан (100 ml), а органичните екстракти бяха обединени и промити със солна киселина (50 ml от 1М разтвор). Органичният слой след това бе промит с воден натриев тиосулфат (100 ml от 5 % т/о разтвор) и после с дейонизирана вода (100 ml). След това органичният слой бе изсушен над магнезиев сулфат и разтворителят бе отстранен под намалено налягане, до получаване на суровия продукт като тъмно масло (7.5 д, 22.0 mmol, 82 % добив). Тази реакция бе повторена двукратно с използване на същите условия и обединените сурови продукти (74.6 д) след това бяха пречистени чрез
103 флаш хроматография върху силикагел, като се използва хептан/етилацетат (4:1) като елуент, до получаване на съединението от заглавието като бяло кристално вещество (48.0 д); т.т. (хептан/етилацетат) 84 - 86 °C; TLC (етилацетат/хептан 1:4, визуализиране с UV @ 254 nm) R( 0.20: 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.45 (s, 9H), 2.48 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.30 (s, 3H). 3.51 (t, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
h) 1 -[(1 Е)-2-(п?рет.-Бутоксикарбонил)-4-метокси-1 -бутенил]циклопентанкарбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на литиев диизопропиламид (64.6 ml от 2 М разтвор в THF/хептан/етил бензен) в безводен THF (200 ml) при 0 °C бе добавен разтвор от циклопентан-карбоксилна киселина (7.0 ml,
58.7 mmol) в безводен THF (100 ml) в продължение на период от 10 min, в азотна атмосфера. Реакционната смес после бе оставена да се затопли до стайна температура за 2.5 часа, като бе разбърквана. Получената суспензия бе охладена до 0 °C и бе прибавен цинков хлорид (38.2 ml от 1М разтвор в диетилов етер), в продължение на период от 1 min. Реакционната смес след това бе разбъркана за 10 min и към получения разтвор бе добавен разтвор на продукта от етап д) по-горе (20.0 д, 58.7 mmol) в безводен THF (160 ml), в продължение на период от 5 min. След това реакционната смес бе разбърквана 2 часа, като температурата бе поддържана между 0 до 5 °C. После сместа бе оставена да се затопли до стайна температура и бе разбърквана 19 часа. След това реакцията бе прекъсната с прибавянето на изопропанол (120 ml) и сместа бе разбъркана за 1 h. Реакционната смес бе филтруване, а твърдите странични продукти бяха промити с THF (10 ml). Към филтрата след това бе прибавена дейонизирана вода (400 ml), воден натриев хидроксид (200 от 1М разтвор) и етилацетат (600 ml). Добавена бе още дейонизирана вода (600 ml) и полученото твърдо вещество бе отстранено чрез филтруване. Слоевете след това бяха сепарирани, а към водната фаза
104 бе прибавена солна киселина (1М разтвор), докато pH стана 2. Водната фаза после бе екстрахирана с етилацетат (2 х 700 ml), органичните слоеве бяха обединени, изсушени над магнезиев сулфат и тогава разтворителят бе отстранен чрез дестилация под намалено налягане до получаване на суровия продукт като жълто масло (16.7 д). След това продуктът бе пречистен чрез флаш хроматография върху силикагел с използване на дихлорометан/метанол (9:1) като елуент, до получаване на съединението от заглавието като жълто масло (15.2 д, 50.9 mmol, 87 % добив); TLC (дихлорометан/метанол 9:1, визуализиране с UV @ 254 nm) Rr 0.70; 1Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.67 - 1.90 (m, 6H),
2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 6.83 (s, 1H); LRMS (ES отрицателен): m/z 253 (M-CO2H)'.
i) Натриев 1-1(1 Е)-2-(трет.-бутоксикарбонил)-4-метокси-1-бутенил!циклопентан карбоксилат
Към разбъркван разтвор на продукта от етап h) по-горе (15.0 д, 50.3 mmol) в изопролилацетат (300 ml) бе добавен натриев метоксид (3.0 д, 55.6 mmol). Получената суспензия след това бе разбърквана 19 часа при стайна температура. Твърдото вещество бе събрано чрез филтруване под вакуум и промито с изопролилацетат преди да бъде изсушено във вакуумна пещ при 50 °C за 19 часа, до получаване на съединението от заглавието като бяло твърдо вещество (10.0 д, 31.2 mmol, 62 % добив); т.т. (изопролилацетат) 195 - 198 °C; ’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1.48 (s, 9H), 1.51 -1.72 (m, 6H), 2.21-2.37 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 6.86 (s, 1H); LRMS (ES отрицателен): m/z 253 [M-CO2Na]-.
ПОЛУЧАВАНЕ 70
1-|(2/?)-3-трел7.-Бутокси-2-метил-3-оксопропил1циклопентанкарбоксилна киселина
105
Съединението от заглавието бе получено съгласно методи, подобни на Получавания 68 и 69, като се използва метилйодид вместо 2бромоетил метилов етер. Неговата (+)-псевдоефедринова сол бе прекристализирана три пъти от хексан. Съединението от заглавието бе получено с 28 % добив като бледожълто масло, с >95 % ее с NMR анализ на δ 1.4 пика на (+)-псевдоефедриновата сол; 1Н NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.13 (d, ЗН), 1.40 - 1.60 (m, 11H), 1.60 - 1.78 (m, 5H), 2.14 (m, 3H), 2.38 (m, 1H); [a]0 -24.2 (EtOH, c 1.2).
ПОЛУЧАВАНЕ 71
-|(2Р)-2-(трет.-Бутоксикарбонил)-4-пентил1-циклопентан-карбоксилна киселина
Смес от (Р)-1-[2-(трет.-бутоксикарбонил)-4-пентенил]-циклопентанкарбоксилна киселина (WO 91/13054, Пример 10) (10 д, 35.4 mmol) и 10 % паладий върху въглен (600 mg) в сух етанол (25 ml) бе хидрогенирана при 1 atm и стайна температура за 18 часа. Реакционната смес бе филтрувана през Arbocei® и филтратът изпарен под намалено налягане, до получаване на съединението от заглавието като жълто масло, 9.6 д, 95 %; 1Н NMR (CDCI31 0.86 (t, ЗН), 1.22 - 1.58 (m, 15Н), 1.64 (m, 4Н), 1.78 (dd, 1Н), 2.00 - 2.18 (m, ЗН), 2.24 (m, 1H); [aJD = -3.3° (c = 0.09, етанол).
106
ПОЛУЧАВАНЕ 72
3-(4-Метоксифенил)-2-пропеннитрил
Разтвор от 4-йодоанизол (1 д, 4.2 mmol), акрилонитрил (0.3 ml, 4.7mmol), mpu-о-толилфосфин (243 mg, 0.4 mmol), паладиев(П) ацетат (90 mg, 0.4 mmol) и триетиламин (1.78 ml, 12 mmol) в ацетонитрил (20 ml) бе подложен на кипене под обратен хладник в азотна атмосфера за 14 часа.
j*“·· w Реакционната смес бе разредена с ЕЮАс (50 ml) и промита с 2М натриев хидрогенкарбонат (100 ml), органичният слой бе изсушен над магнезиев сулфат и филтруван. Филтратът бе изпарен in vacuo и пречистен с колонна хроматография, с използване на пентан, след това 95:5 пентан.етилацетат, после 90.10 пентан:етилацетат, до получаване на съединението от заглавието (414 mg, 2.5 mmol) като смес от цис и транс изомери като жълти кристали, 1Н NMR (CDCI3 400 ΜΗζ) δ: 3.8 (s, ЗН), 5.7 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.4 (d, 2H); LRMS: m/z 176 (M+NH/); Анал.намерено C, 74.44; H, 5.66; N, 8.36. CioH39N00.1H20 изисква C, 74.42; H, 5.65; N, 8.41 %.
ПОЛУЧАВАНЕ 73
3-(4-Метоксифенил)-1-пропанамин
Разтвор на продукта от получаване 72 (414 mg, 2.6 mmol) в разтвор на амониев хидроксид (10 ml) и етанол (10 ml), бе разклащан 12 часа във водородна атмосфера при 40 psi с катализатор Ra-Ni (100 mg). Реакционната смес бе филтрувана през Arbocel® и промита с етанол (20 ml), филтратът бе изпарен in vacuo до получаване на съединението от
107 заглавието (183 mg, 1.1 mmol) като жълто масло; 1Н NMR (CDCI3 400
ΜΗζ) δ: 1.7 (bs, 2Н), 2.0 (bs, 2Н). 2.5 (t, 2Н), 2.7 (bs, 2Н), 3.7 (s, ЗН), 6.7 (d,
2Н), 7.0 (d, 2H); LRMS: m/z 376 (M+H*).
Следните съединения c формула (Illa), т.е. съединения c обща формула III, в които X е -(СН2)з-, бяха получени по методи, подобни на тези описани в Получавания 72 и 73. от отбелязаните прекурсори.
Таблица 3
Пол. Прек. Υ Аналитични данни
74 1-бромо-4-етил бензен (Aldrich Chemical Co) Ή NMR (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ : 1.1 (bs, ЗН), 1.7 (bs, 2H), 2.6 (bs, 5H), 3.4 (bs, 1H), 7.1 (bs, 4H). LRMS: m/z 164 (M+H*).
75 4-бромо-Зметил-анизол (Lancaster) -У Μ» Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.7 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.7 (m, 2H), 3.72 (d, 3H), 6.65 (m, 2H), 7.01 (m, 1H). LRMS: m/z 180 (M+H*).
76 5-йодо-2,3-дихидробензофуран (Maybridge Chemicals) ,w Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.8 (m, 2H), 2.6 (t, 2H). 2.7 (t, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.3 (t, 2H), 4.5 (t, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d,1H), 7.1 (s, 1H).
77 2,4-дифлуоройодобензен (Aldrich Chemical Co.) Ή NMR (CDCI3. 400 MHz) δ: 1.64 (m, 2H). 2.6 (t. 2H), 2.7 (t, 2H), 6.7 (m, 2H), 7.1 (m, 1H). LRMS: m/z 172.1 (M+H).
78 2-бромонафтален (Aldrich Chemical Co.) ΧΟ Ή NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 2.0 (m, 2H), 2.9 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 3H). LRMS: m/z(ES*) 186 (M+H).
X'
108
Пол. Прек. Y Аналитични данни
79 1-бромонафraneH(Aldrich Chemical Co.) 1H NMR (CDCI3, 400MHz) δ: 2.1 (m, 2H), 3.0 (m, 2H). 3.1 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 186 (M+H).
80 Пол.114 Ή NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 1.78 1.88 (m, 2H), 2.68 - 2.83 (m, 4H), 7.19 - 7.36 (m, 3H), 7.70 - 7.77 (m, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.69 (d, 1H).
81 3,4-етилендиоксибромобензен (Lancaster Synthesis) o o Суровият амин бе използван без пречистване. Данни за цис и транс сместа от винил нитрили: Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 4.25 - 4.39 (m, 4Η), 5.30 и 5.70 (d, 1Н), 6.83 - 7.00 (m, ЗН), 7.21 -7.40 (т, 1Н).
82 2-бромоанизол (Lancaster Synthesis) x ’Н NMR (MeOD 400 MHz) δ: 1.9 (т, 2Н), 2.6 (t, 2Н), 2.8 (q, 2Н), 3.8 (s. ЗН), 6.8 (t, 1Н), 6.9 (d, 1Н), 7.1 (d, 1Н), 7.2 (t, 1Н). LRMS: m/z (TS*) 166 (М+Н).
83 4-бромотолуен (Aldrich Chemical Co.) jT Ή NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.9 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 7.0 (s, 4H). LRMS: m/z (TS*) 150 (M+H).
84 3-йодобензилоксибензен (Aldrich chemical Co.) XL Ή NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.8 (bs, 2H), 2.6 (bm, 4H), 5.0 (bs, 2H), 6.9 (d, 3H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H). LRMS: m/z (TS+) 242 (M+H).
85 3-бромоанизол (Lancaster Synthesis) XL Ή NMR (CDCI3. 400 MHz) δ: 1.7 (m, 2H), 2.6 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 3.8 (d, 3H). 6.3 - 6.4 (dd, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H).
86 2,4-диметоксибромобензен (Aldrich Chemical CoJ Xr” LRMS: m/z (TS+) 196 (M+H).
109
Пол. Прек. Y Аналитични данни
87 5-Бромо-2,2диметил-2,3дихидробензо[Ь] фуран (Получаване 126) Ή NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 1.40 (s. 6Н), 1.70 (ft, 2Н), 2.54 (t. 2Н), 2.70 (t, 2Н), 2.95 (s, 2H), 6.68 (d, 1H), 6.86 (d, 1Н),6.91 (s, 1H). LRMS: M+H, 206. (TS*).
88 6-бромотетрахидробензо пиран (Получаване 125) Ή NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1.62 1.78 (m, 2H), 1.84 - 2.03 (m, 2H), 2.44 - 2.58 (m, 2H), 2.61 - 2.78 (m, 4H), 4.03 - 4.18 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.79 - 6.93 (m, 2H). LRMS: m/z (M+H) 192, ES*.
89 5-бромо-2,2дифлуоробензодиоксолан (Fluorochem) ХСх ’H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.75 (квинтет, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 6.80 - 6.95 (m, ЗН). LRMS: M+H, 216. (ES*).
90 5-бромо-1 метил-[1Н]индазол (Получаване 111) Използва се суров без пречистване или охарактеризиране.
90а 5-Бромо-7метил-2,3дихидробензо[Ь]фуран (Получаване 136) Ме Ή NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 1.9 (m, 2Η), 2.1 (s, ЗН), 2.55 (t, 2Н), 2.85 (t, 2Н), 3.10 (t, 2Н), 4.45 (t, 2Н), 6.70 (s. 1Н), 6.80 (s, 1Н). LRMS: М+Н, 192 (ES*).
91 5-Бромо-6~ метил-2,3дихидробензо(Ь]фуран (Получаване 138) Ή NMR (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ: 1.8 (m, 2H), 2.2 (m, ЗН). 2.6 (m, 2H), 2.9 (m, 2H). 3.1 ( m, 2H), 4.4 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 1H). LRMS: M+H, 192 (ES*).
92 5-Бромо-2метил-2,3дихидро-1бензо[Ь]фуран (Получаване 127) А ’HNMR (400 MHz, CDCI3) 1.45 (d, 3H), 1.90 - 2.10 (m, 2H), 2.50 -2.63 (m, 2H), 2.88 (dd, 1 H), 3.27 (dd, 1 H), 4.90 (m,1H), 6.66 (d,1H), 6.90 (d, 1H), 6.95 (s, 1 H). LRMS: M+H, 192 (ES*).
110
ПОЛУЧАВАНЕ 93
3-(4-Хлоро-3-флуорофенил)-2-пропеннитрил
Диетилцианометил фосфонат (3.2 ml, 18.9 mmol) бе поет в сух THF (20 ml), при 0 °C, в азотна атмосфера и разбъркван, като 60 % маслена дисперсия на NaH (756 mg, 18.9 mmol) бе добавена на порции в продължение на около 10 min. Получената сива суспензия после бе разбъркана при 0 °C за 1 h преди на капки да бъде добавен разтвор от 4хлоро-3-флуоробензалдехид (Lancaster Synthesis) (3 g, 18.9 mmol) в 5 ml THF. Цялата реакционна смес след това бе оставена да се затопли до стайна температура в продължение на 60 h. Добавена бе вода (5 ml) и сместа бе екстрахирана с EtOAc (3 х 50 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени (MgSO4) и изпарени до жълто масло, което бе пречистено с колонна хроматография, с използване на 5 % EtOAc в пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието като смес от геометрични изомери (2.4 д, 70 %); ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5.82 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.30 (d. 1H), 7.42 (привЛ, 1Н); LRMS TS+
199.1 (M+NH/).
ПОЛУЧАВАНЕ 94
3-(4-Хлоро-3-флуорофенил)-1-пропиламин
Винилцианидът от Получаване 93 (500 mg, 2.75 mmol) бе поет в етанол (36 ml) и 0.88NH3 разтвор (18 ml), и разклащан със 150 mg от 30 т/т% Ra-Ni под налягане 15 psi Н2 една нощ. Катализаторът бе филтруван през къс тампон от Arbocel и филтратът бе изпарен in vacuo, и
111 после пречистен чрез колонна хроматография с използване на 90:10:1 (DCM, MeOH, NH3) като елуент до получаване на продукта от заглавието (320 mg, 62 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) 1.65 - 1.78 (m, 2H), 2.53 - 2.70 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.22 (s, 1H); LRMS: m/z (TS*) 188 (M+H).
Следните съединения c формула (Illa), т.е. Съединения c обща формула III, в които X е -(СН2)з-. бяха получени по методи, подобни на тези описани в Получавания 93 и 94, от отбелязаните прекурсори.
(Illa)
Пол. Прек. алдехид Υ Аналитични данни
95 З-хлоро-4флуоробензалдехид (Lancaster Synthesis) ДХ Ή NMR (400 MHz, CDCI:) δ: 1.62 1.77 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 6.97 - 6.99 (m, 2H), 7.14 (d, 1H). LRMS: m/zTS* 188.1 (MH*).
96 2,3-дифлуоробензалдехид (Lancaster Synthesis) Υ Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.66 1.78 (m, 2H), 2.58 - 2.75 (m, 4H), 6.83 6.98 (m, 3H). LRMS: m/z TS* 343.1 (2MH*).
97 2,6-дифлуоробензалдеxnfl(Lancaster Synthesis) Ύ F Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.68 1.83 (m, 2H), 2.57 - 2.83 (m, 4H), 6.70 S.92 (m. 2H), 7.01 - 7.22 (m, 1H). LRMS: m/zTS* 172.1 (MH*).
98 4-трифлуорометоксибензалдехид (Aldrich Chemical Co.) Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.70 1.82 (m, 2H), 2.60 (t. 2H), 2.73 (t, 2H), 7.07 (d, 2H). 7.18 (d, 2H). LRMS: m/z ES* 220 (MH*).
112
Пол. Прек. алдехид Y Аналитични данни
99 Получаване 102 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.66 (m, 2Η), 1.89 (m, 2Н), 2.42 (m, 2Н), 7.36 (m. 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 8.02 (m, 2H). 8.93 (d. 1H).
100 4-(метилтио)бензалдехид (Aldrich Chemical Co.) ХГ Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.68 1.75 (m, 2H), 1.42 (s, ЗН), 2.59 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 7.07 (d, 2H), 7.16 (d, 2H). LRMS: M+H, 182. (TS+).
101 2,3-дихидробензо[Ь] фуран-7карбоксалдехид (Получаване 128) 7 о—J Ή NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 1.78 (tt, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 4.55 (t, 2H), 6.78 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). LRMS: M+H, 178. (TS*).
ПОЛУЧАВАНЕ 102
Хинолин-6-карбоксалдехид
6-Метил-хинолин (Aldrich Chemical Co.) (1 g, 7.0 mmol) и селенов диоксид (2.32 g, 21.0 mmol) бяха обединени в отсъствието на разтворител и нагрявани при 100 °C в азотна атмосфера 16 h. Реакционната смес бе оставена да се охлади до стайна температура, поета в МеОН и предварително сорбирана върху силикагел. Хроматография с използване на 3:1 смес от пентан: EtOAc даде продукта от заглавието (236 mg, 21 %); Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 2H), 9.03 (d, 1H), 10.18 (s, 1H); m/z (ES*) 315 (2MH+).
ПОЛУЧАВАНЕ 103
4-(4-Метоксифенил)-бутирамид
113
4-(4-Метоксифенил)-маслена киселина (Aldrich Chemical Co.) (2 g,
10.4 mmol) бе разтворена в 50 ml DCM и на капки бе прибавен тионилхлорид (1.85 д, 15.5 mmol) с разбъркване. След като прибавянето завърши, сместа бе подложена на кипене за 4 h. Разтворителят бе отстранен in vacuo, добавен бе още и после изпарен, и този цикъл на добавяне/изпаряване продължи, докато всичкия тионилхлорид бе отстранен от суровата смес. Тази смес бе разтворена в 20 ml DCM и добавена на капки към разбъркван разтвор на 0.88NH3 при 0 °C. След като прибавянето завърши, всичко бе разбъркано за 4 h, органичният слой сепариран, изсушен (Na2CO3) и изпарен до получаване на продукта от заглавието като бяло твърдо вещество от амида (1.5 д), което бе използвано без по-нататъшно пречистване.
ПОЛУЧАВАНЕ 104
4-(4-Хидроксифенил)-бутирамин
Продуктът от Получаване 103 (38 д, 0.20 mol) бе добавен на порции към разбъркван разтвор на LiAIH4 (15 g, 0.40 mol) в 1 L THF и всичко бе подложено на кипене под обратен хладник за 16 h. Излишният хидрид бе разложен с добавяне на EtOAc (400 ml) и повечето от разтворителя бе отстранен под намалено налягане. Добавянето на 30 ml от 2N NaOH разтвор (ДА СЕ ВНИМАВА!) завърши разлагането на хидрида, а полученият разтвор после бе подкиселен с 1N HCI и поет чрез екстракция във вода (2 х 200 ml). Водните екстракти бяха направени основни с 2N NaOH, екстрахирани с EtOAc, изсушени (MgSO4) и изпарени, което
114 доведе до жълто масло от суров амин. Това масло бе подложено на кипене под обратен хладник в 160 ml воден НВг за 4 h, а после бе излято в 100 ml вода. След това бе прибавен твърд Na2CO3, докато бе получено pH от 9-10. Сместа грижливо бе екстрахирана с DCM (3 х 100 ml), изсушена (MgSO4) и изпарена до бяло твърдо вещество, което бе прекристализирано от бензен до получаване на продукта от заглавието (6.4 д, 35 %); т.т. 114- 116 °C.
ПОЛУЧАВАНЕ 105
Треп?.-Бутил-4-(4-хидроксифенил)бутилкарбамат
Ди-трет.-бутилов дикарбонат (1.06 д, 4.8 mmol) бе добавен на една порция към разбъркван разтвор на продукта от Получаване 104 (400 mg, 2.4 mmol) в смес от вода (10 ml) и диоксан (10 ml), в азотна атмосфера. Реакционната смес бе разбърквана 72 h, след което време на една порция бе добавен калиев карбонат (2.0 д, 14.4 mmol) и сместа бе разбърквана още 23 h до пълна хидролиза на всякакъв естер, образуван по време на реакцията. Сместа бе прехвърлена в делителна фуния и органичният слой отделен, изсушен над MgSO4 и изпарен до жълто масло. Маслото бе хроматографирано с използване на 2.1 смес от пентан : EtOAc като елуент до получаване на продукта от заглавието (555 mg, 86 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.41 - 1.62 (m, 13H), 2.53 (t, 2H), 3.12 (m, 2H), 4.48 (1H, br s), 4.80 (s. 1H). 6.74 (d, 2H), 7.01 (d, 2H).
ПОЛУЧАВАНЕ 106
Треп7.-Бутил-(4-4-Метоксифенил)бутилкарбамат
115
% Дисперсия от NaH в минерално масло (88 mg, 2.2 mmol) бе добавена към разбъркван разтвор на продукта от Получаване 105 (555 mg, 2.1 mmol) в THF (7 ml), при стайна температура в азотна атмосфера. Сместа бе разбърквана 15 min преди да бъде добавен Mel (0.14 ml, 2,2 mmol) на една порция и да се разбърка при стайна температура за още , 16 h. Реакционната смес бе разредена с EtOAc (20 ml) и промита с 3 %
Чв»*
NaHCO3 разтвор (15 ml). Органичният слой бе изсушен над MgSO4 и пречистен чрез хроматография с използване на DCM като елуент до получаване на съединението от заглавието (500 mg, 85 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.40 - 1.63 (m. 13H), 2.57 (t, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.46 (1H, brs), 6.82 (d, 2H). 7.06 (d. 2H).
ПОЛУЧАВАНЕ 107
4-(4-Метоксифенил)бутиламин
Продуктът от Получаване 106 (500 mg, 1.8 mmol) бе поет в 3 ml DCM и 3ml TFA, и разбъркан в азотна атмосфера за 16 h. Сместа след това бе излята върху 50 ml от 10 % воден разтвор на Na2CO3 и органичните вещества екстрахирани с EtOAc (2 х 50 ml). Обединените органични слоеве бяха изсушени (MgSO4) и изпарени до получаване на продукта от заглавието (300 mg, 94 %), който бе използван без понататъшно пречистване.
ПОЛУЧАВАНЕ 108
3-(2-Пиридинил)-1-пропанамин
116
2-Винил пиридин (105 g) и оцетен анхидрид (204 g) бяха обединени при стайна температура и към разбърквания разтвор на капки бе прибавен разтвор от KCN (130 д) в 250 ml вода. Скоростта на прибавяне бе нагласена да поддържа слабо кипене. След като прибавянето завърши, сместа бе подложена на кипене под обратен хладник за 22 h и после pH на разтвора бе нагласено на 8 с воден разтвор на Na2CO3. Сместа бе екстрахирана с DCM (600 ml), екстрактите изсушени над MgSO4 и после изпарени до кафяво масло. След това маслото бе дестилирано под вакуум при налягане приблизително 0.6 mm Hg. Продуктът бе отдестилиран като бистро масло при 100 - 107 °C с 56 % добив. Маслото от 2-(2-цианоетил)-пиридин (200 mg, 1.5 mmol) бе поето в 6 ml EtOH и обработено с 2 ml 0.88NH3 разтвор и 50 mg Ra-Ni. Сместа бе хидрирана при налягане от 30 psi Н2 за 16 h, а после бе филтруване и изпарена до получаване на продукта от заглавието (около 200 mg), който бе използван без по-нататъшно пречистване.
t
Wt»··
ПОЛУЧАВАНЕ 109
2-Ацетил-2Н-индазол
Индазол (3.5 д, 29.6 mmol) и оцетен анхидрид (35 ml) бяха нагрети при 60 °C в азотна атмосфера за 3 h. Излишният оцетен анхидрид бе изпарен и оставащият маслен остатък разпределен между 3 % воден NaHCO3 (20 ml) и EtOAc (30 ml). Органичният слой бе разделен, изсушен (MgSO4) и изпарен до получавайе на продукта от заглавието (4.5 д, 96 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.80 (s, ЗН), 7.37 (t, 1Н), 7.58 (t, 1 Η), 7.75 (d, 1Η), 8.46 (d, 1Н).
117
ПОЛУЧАВАНЕ 110
5-Бромо-2Н-индазол и 5-бромо-1Н-индазол
Продуктът от Получаване 109 (450 mg, 2.8 mmol) бе поет в оцетна киселина (0.5 ml) и разбъркан при стайна температура в азотна атмосфера. Добавен бе бром (0.5 ml) в продължение на 1 min, и реакционната смес след това бе разбърквана още 16 h. Излишният бром бе отстранен чрез барботиране на азот газ през разтвора за 30 min, при което в колбата бе получено лепкаво твърдо вещество. Прибавени бяха 5 ml толуен и всичко бе изпарено in vacuo, а остатъкът стрит с пентан (5 ml). Останалото твърдо вещество бе отфилтрувано и изсушено под вакуум преди да бъде обработено с по 6 ml от 1М NaOH и EtOH. Сместа бе нагрята до 50 °C за 1 h и после оставена да се охлади до стайна температура. EtOH бе изпарен, а остатъкът екстрахиран с DCM (2 х 10 ml), който след това бе изсушен (MgSO4) и изпарен до получаване на 400 mg от 3 : 1 неразделяща се смес от 1-Н : 2-Н индазоловите изомери от заглавието; 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.41 (d. 1 Η), 7.49 (d, 1 Η), 7.92 (s.
1Η), 8.02 (s,1H).
ПОЛУЧАВАНЕ 111
2-Метил-5-бромо-2Н-индазол и 1-метил-5-бромо-1Н-индазоп
Вг
Ме
Сместа от изомери от Получаване 110 (400 mg, 2.0 mmol) бе поета в МеОН (8 ml), при стайна температура в азотна атмосфера и на една порция бе прибавен NaOMe (223 mg, 4.0 mmol). На капки бе прибавен Mel
118 (0.32 ml, 5 mmol) и сместа бе нагрявана при кипене 4 h. Реакционната смес бе оставена да се охлади до стайна температура и после бе концентрирана до малък обем (около 3 ml), преди да бъде разпределена между EtOAc (20 ml) и 3 % воден разтвор на NaHCO3. Органичният слой бе разделен, изсушен (MgSO4) и пречистен чрез хроматография с използване на 99:1 DCM:MeOH като елуент, до получаване на 1-Ме изомера (100 mg, 23 %) и 2-Ме изомера (112 mg, 26 %); 1-Метил изомер: 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 4.08 (s, ЗН), 7.30 - 7.50 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); 2-Метил изомер: Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 4.13 (s, ЗН),
7.35 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).
ПОЛУЧАВАНЕ 112
3-( 1 -Метил- 1Н-индазол-5-ил)-2-пропеннитрил
1-Метил изомерът от получаване 111 (100 mg, 0.47 mmol) бе поет в диоксан (6 ml) и в последователност бяха добавени: калиев карбонат (72 ’w mg, 0.52 mmol), акрилонитрил (0.035 ml, 0.52 mmol), Pds(dba)3 (43 mg, 0.047 mmol) и Pmpem.-Bu3 (0,038 ml, 0.16 mmol). Реакционната смес после бе подложена на кипене под обратен хладник за 3 h в азотна атмосфера, преди да бъде охладена до стайна температура, филтрувана през къс тампон от Arbocel и филтратът изпарен in vacuo. След това остатъкът бе хроматографиран с използване на 99:1 DCM:MeOH до получаване на продукта от заглавието (57 mg, 66 %) като смес от цис и транс геометричните изомери; ’Н NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 4.11 (s, ЗН),
5.40 и 5.84 (d, 1 Η). 7.37 - 8.18 (m, 5Η).
119
ПОЛУЧАВАНЕ 113
3-(1-Метил- /Н-индазол-5-ил)-1 -пропанамин
Продуктът от Получаване 112 (55 mg, 0.29 mmol) бе поет в етанол (4 ml) и 0.88NH3 разтвор (1 ml), и подложен на хидрогениране при 30 psi и стайна температура, под 10 mg от 30 т/т% Ra-Ni за 2 h. Сместа бе филтрувана през къс тампон от Arbocel и филтратът изпарен до получаване на продукта от заглавието, който бе използван без понататъшно пречистване.
ПОЛУЧАВАНЕ 114
2-(4-Бромофенил)-пиридин
Към разбъркван разтвор на 1,4-дибромобензен (11.8 д, 50 mmol) в 100 ml сух THF при -60 °C бе прибавен на капки n-Bul_i (1.6М в хексани,
34.4 ml, 55 mmol). Сместа бе разбърквана 15 min при тази температура преди да бъде добавен разтвор от ZnCI2 (0.5М в THF, 100 ml, 50 mmol) в THF на капки. Сместа бе оставена да се затопли до стайна температура в продължение на 90 min и после бе прибавен Pd(PPh3)4 (200 mg), последван незабавно от 2-бромопиридин (4.8 ml, 50 mmol). Всичко бе разбърквано при стайна температура една нощ, после изпарено до малък (10 ml) обем и разредено с EtOAc (400 ml). Разтворът бе промит с разтвор от 32 g EDTA в 200 till вода и солев разтвор (200 ml), изсушен (MgSO4) и изпарен до жълто/зелено твърдо вещество. Това вещество бе пречистено с колонна хроматография с използване на 1:1 хексанОСМ
120 като елуент до продукта от заглавието (8.3 д, 71 %); m/z МГ 234 (TS+); Намерено С 56.61 %, Н 3.37 %, N 5.90 %; Изчислено С 56.44 %, Н 3.44 %, N 5.98 %.
ПОЛУЧАВАНЕ 115
3-(2,3-Дихидро-1/-/-инден-5-ил)-пропанова киселина
3-(2,3-Дихидро-1Н-инден-5-ил)-пропенова киселина (500 mg, 2.66 mmol) (налична от Aldrich) бе поета в етанол (40 ml) и хидрогенирана при 15 psi Н2 налягане, с 40 mg от 10 % Pd/C за 4 h. Сместа бе филтрувана през къс тампон от Arbocel и филтратът изпарен до получаване на продукта от заглавието (560 mg, прибл. количествен), който бе използван без по-нататъшно пречистване; ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.98 - 2.07 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 6H), 6.95 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (d, 1H); LRMS: m/z ES’ 189 (M-H).
C ПОЛУЧАВАНЕ 116
3-(2,3-Дихидро-1Н-инден-5-ил)-пропанамид
Продуктът от Получаване 115 (190 mg, 1 mmol) бе разтворен в DCM (2 ml) при стайна температура, в азотна атмосфера, и бяха прибавени първо 132 μΙ (1.5 mmol) оксалилхлорид, а после 1 капка от DMF. След като отделянето на газ утихна, сместа бе разбърквана при стайна температура 3 h и после концентрирана in vacuo. Остатъкът бе разтворен отново в 2 ml THF и бяха прибавени 0.6 ml от 0.88NH3 разтвор, и цялото
121 бе разбърквано 4 дни. Реакцията бе прекъсната с вода и екстрахирана в EtOAc (2 х 10 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени (MgSO4) и изпарени до получаване на продукта от заглавието (190 mg, 99 %); 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.96 - 2.05 (m, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.81 - 2.92 (m. 6H), 5.32 (br s, 2H), 6.93 (d, 1H). 7.05 (s, 1H), 7.08 (d, 1H); LRMS: m/z (ES ) 189 (M-H).
ПОЛУЧАВАНЕ 117
3-(2,3-Дихидро-1Н-инден-5-ил)-пропиламин
Амидът от Получаване 116 (170 mg, 0.9 mmol) бе разтворен в сух THF (3 ml) при 0 °C в азотна атмосфера и разбъркан, като на капки бе прибавен разтвор от LiAIH4 в THF (1М, 0.9 ml, 0.9 mmol) със значително отделяне на газ. Реакционната смес бе затоплена до 60 °C и бе разбърквана при тази температура една нощ. Сместа бе угасена с вода (1 ml), добавен бе 1N разтвор на NaOH (1 ml) и разтворът бе екстрахиран с EtOAc (2 х 50 ml), изсушен (MgSO4), филтруван и концентриран до бледожълто масло. Това масло бе пречистено с колонна хроматография с използване на 90 : 10 : 1 (DCM, MeOH, NH3) като елуент, до получаване на продукта от заглавието (30 mg, 35 %); ’Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.72 - 1.77 (m, 2H), 1.96 - 2.03 (m, 4H), 2.57 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.80 - 2.85 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.09 (d, 1H); LRMS: m/z (TS+) 176 (M+H).
ПОЛУЧАВАНЕ 118
3-(4-Бромофенил)-2-пропеннитрил
% Суспензия от NaH в минерално масло (2.16 д, 54.1 mmol) бе
122 суспендирана в THF (50 ml) и охладена до 0 °C в азотна атмосфера. На капки бе прибавен диетил-цианометил фосфонат (8.74 ml, 54.1 mmol) и цялото бе разбъркано при 0 °C за 30 min. После на капки бе добавен
4-бромобензалдехид (10 д, 54.1 mmol) като разтвор в 20 ml THF и сместа бе оставена да се затопли до стайна температура една нощ. Реакцията бе прекъсната с вода, сместа екстрахирана с EtOAc (3 х 50 ml), изсушена (MgSO4) и после филтрувана и изпарена до жълто масло. Това масло бе поето в 9:1 смес от пентан: EtOAc, от което кристализира продуктът от заглавието (5.8 д, 52 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5.82 (d, 1H), 7.21 -
7.28 (m, ЗН), 7.50 (d, 2H).
ПОЛУЧАВАНЕ 119
3-(4-Бромофенил)-1-пропанамин ^Вг
Съединението от заглавието бе получено чрез модифицирана процедура на тази, описана от Iddon et a/., (J.C.S. Perkin 1,1977, 2357). Твърд LiAIH4 (1.2 g, 31.6 mmol) бе суспендиран в диетилов етер (35 ml) и разбъркан в азотна атмосфера, като суспензията бе нагрята приблизително до 50 °C. На капки бе добавен разтвор от винил цианида от Получаване 118 (2.06 д, 9.88 mmol) като разтвор в етер (20 ml), и после сместа бе нагрявана 90 min. След това време нагряването бе спряно и реакционната смес бе разбърквана при стайна температура 16 h. Добавена бе вода, последвана от 1N NaOH (30 ml) и EtOAc (60 ml), и цялото бе разбъркано енергично за 30 min. Органичният слой бе сепариран, изсушен (MgSO4) и изпарен до жълто масло, което бе пречистено с колонна хроматография с използване на 90 : 10 : 1 (DCM, МеОН, NHs) като елуент, до получаване на продукта от заглавието (740 mg, 35 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.65 - 1.74 (m, 2H), 2.52 (t, 2H), 2.66
123 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.35 (d, 2H); LRMS: m/z (TS*) 214 (M+H).
ПОЛУЧАВАНЕ 120
1-(2-Хлорофенокси)-2-пропанамин
Продуктът от Получаване 121 (11 g, 55.2 mmol) в диетилов етер (41 ml) бе добавен на капки към суспензия от литиево-алуминиев хидрид (4.1 д, 108 mmol) в диетилов етер (110 ml), в азотна атмосфера. Реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 4 часа преди добавянето на етилацетат, после вода. Водният слой бе подкиселен с 4N солна киселина, разклатен и после разделен, преди да бъде направен алкален с 40 % разтвор на натриев хидроксид. След това водният слой бе екстрахиран с диетилов етер (3 х 100 ml) и обединените органични екстракти бяха изсушени над магнезиев сулфат. Диетилетерните екстракти бяха подкиселени с хлороводород и получената утайка филтрувана. Твърдото вещество бе прекристализирано от етанол/петролев етер (т.к. 60 - 80 °C), до получаване на продукта от заглавието (2.5 д, 20 %), т.т. 126 - 127 °C; 1Н NMR (CDCI3 400 MHz) δ: 1.55 (d, ЗН), 3.80 (q, 1H), 4.20 (d, 2H). 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.60 (bs, ЗН); Анал.намерено C, 48.9; H, 6.0; N, 6.5. C9H13NOCI2 изисква C, 48.7; H, 5.9; N, 6.3 %.
ПОЛУЧАВАНЕ 121
-(2-Хлорофенокси)-2-пропанон оксим
124 N^°H
Cl
1-(2-Хлорофенокси)ацетон (106.6 g, 0.58 mol) (J. Am. Chem. Soc., 75, 1953, 1134) бе добавен към разтвор от хидроксиламин хидрохлорид (27.8 g, 4 mol) в 2N разтвор на натриев хидроксид (420 ml) и достатъчно етанол, за получаване на бистър разтвор. Реакционната смес бе подложена на кипене под обратен хладник за 30 min, после концентрирана in vacuo, а суровият остатък бе екстрахиран с диетилов етер (3 х 200 ml). Обединените органични слоеве бяха изсушени над магнезиев сулфат и концентрирани in vacuo. Остатъкът бе дестилиран до получаване на продукта от заглавието (134 - 136 °C /1.35 mm Hg) (4.5 g, 3.9 %); 1Н NMR (CDCI3 400 ΜΗζ) δ: 2.05 (s, ЗН), 5.00 (s, 2H), 6.90 - 7.00 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.60 (s, 1H); Анал.намерено С, 54.95; Н, 5.05. C9H10NO2CI изисква С, 54.15; Н, 5.05 %.
ПОЛУЧАВАНЕ 122
3-(4-Метокси-3-хлорофенил)-1-пропиламин
4-Метокси-бензалдехид (Aldrich) (42 g, 0.31 mol) и пиридин (0.6 ml, каталитичен) бяха разбъркани заедно в азотна атмосфера и бе прибавен сулфурилхлорид (51 д, 0.37 mol) в продължение на 30 min, с поддържане вътрешната температура на реакцията между 25 и 30 °C. Имаше енергично отделяне на газ. * Сместа бе разбърквана при стайна температура още 30 min и после затоплена до 70 °C за 4 h. Излишните реагенти бяха отстранени чрез изпаряване in vacuo, а остатъкът бе поет
125 в 50 ml диизопропилов етер и излят върху 500 ml хексан с енергично разбъркване, от което продуктът се утаи. Твърдото вещество бе отфилтрувано и промито с хексан, а после изсушено in vacuo до получаване на продукта от заглавието (40.3 д, П %), т.т. 55 - 56 °C; 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3.99 (s, ЗН). 7.05 (dd, 1Н), 7.91 (d, 1 Η), 9.86 (s.
1H); Анал.намерено: С, 56.13; Н, 4.14 %. СвНуСЮг изисква С, 56.33; Н, 4.14%.
- ПОЛУЧАВАНЕ 123
3-(4-Метокси-3-хлорофенил)-1-пропиламин
Продуктът от Получаване 122 бе превърнат в диастереомерна смес от съответните винил нитрили съгласно Получаване 93. Тази смес (300 mg, 1.55 mmol) бе поета в DCM (6 ml) при стайна температура, в азотна атмосфера и на порции в продължение на 5 min бе прибавен тетра-нбутил-амониев борохидрид (1.6 д, 6.2 mmol). Сместа бе подложена на кипене за 4 h и после изпарена до сухо. Остатъкът бе поет в прибл. 6 ml 10 % HCI (aq.) и после подложен на кипене за още 1 h. Реакционната смес бе охладена, екстрахирана с EtOAc (3 х 30 ml), изсушена (MgSO4) и изпарена до жълто масло. Това масло бе обработено в колона с 95/5/0.5, после 95/5/1 DCM/MeOH/NH3, до получаване на продукта от заглавието (75 mg, 24 %); 'Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.60 - 1.74 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.15 (s, 1H).
ПОЛУЧАВАНЕ 124 • Хроман
126
4-Хроманол (Aldrich) (2.77 g, 18.4 mmol) бе поет в оцетен анхидрид (3.5 ml, 36.9 mmol) и оцетна киселина (30 ml), и подложен на кипене за 3 h, а после оставен да се охлади до стайна температура в продължение на 16 h. След това към разтвора бе добавен 10 т/т% Pd/C и цялото бе хидрогенирано при 40 psi водородно налягане за 16 h. Катализаторът бе филтруван през тампон от Arbocel и филтратът изпарен до малък (5 ml) обем. Оставащата течност бе разтворена в EtOAc (30 ml) и промита с вода, после NaHCO3 разтвор (по 100 ml от всеки). Органичният слой бе изсушен над MgSO4 и изпарен до бледожълто масло. Това масло бе обработено в колона с 10 % ЕЮАс/пентан, до получаване на продукта от заглавието (2.1 д, 85 %); ’Н NMR (400 MHz. CDCI3) δ: 1.93 - 2.04 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 6.78 - 6.83 (m, 2H), 7.00 - 7.10(m, 2H).
ПОЛУЧАВАНЕ 125
6-Бромохроман
Продуктът от Получаване 124 (1 д, 7.5 mmol) бе поет в DCM (10 ml) и бе добавен бром (403 μΙ, 7.8 mmol) като разтвор в DCM (3 ml) в продължение на няколко минути. Към края на прибавянето в разтвора се установи кафяв цвят. Сместа бе разбърквана при стайна температура 3 h и после промита с вода (20 ml) и солев разтвор (20 ml), а органичният слой отделен, изсушен (MgSO4) и изпарен до гъсто жълто масло, което бе пречистено с колонна хроматография с използване на 5 % EtOAc в пентан, до получаване на продукта от заглавието (1.3 д, 82 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.90 - 1.98 (m, 2Н), 2.73 (t. 2Н), 4.14 (t, 2Н), 6.61 (d,
127
1Н), 7.08-7.15 (m, 2Н).
ПОЛУЧАВАНЕ 126
5-Бромо-2,2-диметил-2.3-дихидробензо|Ь1фуран
2,2-Диметил-2,3-дихидробензо[Ь]фуран (получен съгласно метода на Baker и Shulgin, J. Org. Chem., 28, 1963, 2468) (500 mg, 3.38 mmol) бе w поет в дихлороетан (5.5 ml) и разбъркан при стайна температура в азотна атмосфера, и на една порция бе прибавен N-бромосукцинимид (661 mg, 3.72 mmol). Реакционната смес после бе подложена на кипене за 2 h, добавен бе етер (10 ml) и бялата утайка от сукцинимид отфилтрувана. Филтратът бе изпарен до сухо и после пречистен чрез колонна хроматография с използване на 5 % етер в пентан като елуент до получаване на продукта от заглавието (604 mg, 79 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.43 (s. 6Н), 2.92 (s, 2Н), 6.54 (d, 1Н), 7.16 (d, 1.Н), 7.19 (s, 1H); LRMS: M+H, 227. (TS*).
ПОЛУЧАВАНЕ 127
5-Бромо-2-метил-2,3-дихидро-1-бензо|Ь1фуран
Продуктът от заглавието бе получен от 2-метил-2,3-дихидро-1бензо[Ь]фуран (търговски наличен от TCI, Japan), като се използва процедура, идентична на тази, използвана за Получаване 126 (87 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.43 (d, ЗН), 2.80 (dd, 1 Η), 3.29 (dd, 1 Η), 4.94 (m, 1 Η), 6.61 (d, 1 Η), 7.18 (d, 1Η), 722 (s, 1Н).
128
ПОЛУЧАВАНЕ 128
2,3-Дихидробензо|Ь1Фуран-7-карбоксалдехид
2,3-Дихидробензо[Ь]фуран (Maybridge Chemicals) (25 g, 0.21 mol) бе поет в DCM (500 ml) и разбъркан в азотна атмосфера при 0°С. На една порция бе прибавен SnCI4 (36.5 ml, 0.3 mol) до получаване на бледожълт разтвор. После бе добавен дихлорометил метилов етер (18.8 ml, 0.21 mol) и разтворът бе разбъркван 30 min, след което време охлаждащата баня бе отстранена и реакционната смес излята върху лед-вода (1000 ml). Органичният слой бе сепариран, промит с вода (2 х 100 ml), 2N HCI (100 ml) и солев разтвор (50 ml), а после към разтвора бяха добавени въглен (30 д) и Na2SO4. Филтруването през Целит и изпаряването дадоха черно масло, което бе подложено на флаш хроматография с използване на 7 -10 % EtOAc в пентан до получаване на продукта от заглавието (190 mg, 0.01 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3.24 (t, 2H), 4.75 (t, 2H), 6.93 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 10.2 (s, 1H); LRMS: (M+H) 149, TS+ Анал.намерено: C, 72.98; H, 5.46 %. СзНзОг изисква C, 72.96; H, 5.44 %.
ПОЛУЧАВАНЕ 129
-Бензофуран-3-илацетонитрил
Натриев хидрид (268 mg, 6.7 mmol) бе суспендиран в сух THF (10 ml) при 0 °C в азотна атмосфера, на капки бе прибавен диетилцианометил фосфонат (1.1 ml, 6.7 mmol) и цялото бе разбърквано 45 min. След това бе добавен на капки 3-кумаранон (Lancaster) (900 mg, 6.7
129 mmol) и цялото бе разбърквано при стайна температура 45 min. Реакционната смес бе разредена с EtOAc (15 ml) и вода (15 ml), а органичният слой после бе отделен, изсушен (MgSO4) и изпарен, и остатъкът подложен на флаш хроматография с 0 - 5 % EtOAc в пентан до получаване на продукта от заглавието (940 mg, 91 %); 1Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 3.77 (s, 2Н), 7.25 - 7.40 (m. 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.67 (s, 1H); LRMS: М+NH/, 175. (TS*).
ПОЛУЧАВАНЕ 130
2-( 1 -Бензофуран-3-ил)-етиламин
Продуктът от Получаване 129 (400 mg, 2.55 mmol) бе обединен с разтвор на амониев хидроксид (10 ml), етанол (20 ml) и 30 тегл.% Ra-Ni (120 mg, кат.), и хидрогениран при 30 psi водородно налягане, при стайна температура за 16 h. Катализаторът бе филтруван през тампон от Arbocel и жълто-кафявият филтрат хроматографиран с използване на 0 - 5 % w МеОН в DCM, до получаване на продукта от заглавието (380 mg, 93 %);
Ч NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.20 (br s, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 7.15 -
7.25 (m, 2H), 7.43 (dd, 2H), 7.55 (dd, 1H); LRMS: М+Н, 162. (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 131
2-(2,3- Дихидро-1-бензофуран-3-ил)-етиламин
Продуктът от Получаване 130 (200 mg, 1.24 mmol) бе смесен с етанол (20 ml) и 20 mg от 10 тегл.% Pd/C, и бе хидрогениран при 40 psi
130 водородно налягане за 48 h. Добавени бяха още 20 mg от катализатора и цялото бе хидрогенирано при 60 psi и 40 °C за още 72 h. Катализаторът бе филтруван през къс тампон от Arbocel, а филтратът изпарен до сухо. Остатъкът бе пречистен с колонна хроматография с използване на 90/10/1 DCM/MeOH/NH3 като елуент, до получаване на продукта от заглавието (11 mg, 55 %); Ή HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.81 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 2.75 - 2.83 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.60 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.20 (d, 1H); LRMS: M+H, 164. (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 132 (2E и 22)-3-(2,3-Дихидро-1-бензофуран-5-ил)-2-бутеннитрил
Към разбърквана суспензия от натриев хидрид (247 mg, 6.16 mmol) в сух THF (6 ml) при 0 °C в азотна атмосфера, бе добавен разтвор от диетилцианометил фосфонат (0.98 ml, 6.16 mmol) в 2 ml THF и цялото бе разбърквано 1 h при 0 °C. На капки бе прибавен 5-ацетил-2,3дихидро[Ь]бензофуран (Aldrich) (1 g, 6.16 mmol) в THF (2 ml) и всичко бе разбърквано при стайна температура 16 h. Добавени бяха вода (20 ml) и EtOAc (20 ml), органичният слой бе отделен, а водният слой екстрахиран с EtOAc (2 х 20 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени над MgSO4, филтрувани и изпарени до получаване на бледокафяво масло, което се втвърди при престояване. Това твърдо вещество бе пречистено с колонна хроматография с използване на 20 - 30 % EtOAc в пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието (789 mg, 69 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.4 (s, ЗН), 3.2 (t. 2H), 4.6 (t, 2H), 5.5 (s, 1 Η), 6.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (s, 1H); LRMS: M+NH4 203 (ES+).
131
ПОЛУЧАВАНЕ 133
3-(2.3-Дихидро-1 -бензофуран-5-ил)-бутиламин
Продуктът от Получаване 132 бе разтворен в етанол (20 ml) и разтвор на амониев хидроксид (5 ml), и всичко бе хидрогенирано при 30 psi водородно налягане над 200 mg от 30 тегл.% Ra-Ni за 16 h. После бяха прибавени още 100 mg от катализатора и хидрогенирането продължено за още 16 h. Реакционната смес бе филтрувана през къс тампон от Arbocel и филтратът изпарен in vacuo до малък обем. Остатъкът след това бе изпарен съвместно от толуен (2 х 20 ml) до отстраняване на последните следи от вода, до получаване на продукта от заглавието (780 mg, 96 %), което бе използвано без по-нататъшно пречистване; 1Н HNMR (400 MHz. CDCI3) δ: 1.2 (d, ЗН). 1.7 (q, 2Н), 2.5 (m, 2Н). 2.65 (m, 1H), 3.1 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.0 (s, 1H; LRMS: М+Н 192. (ES*).
ПОЛУЧАВАНЕ 134
7-Метил-2,3-дихидро-1 -бензофуран-3-ол
Към разбърквана суспензия от триметил сулфоксониев хлорид (3.78 д, 0.03 mol) в сух THF (60 ml), бе добавен натриев хидрид (1.16 д, 0.03 mol) и цялото бе затоплено до кипене за 1 h. През спринцовка бе добавен 2-хидрокси-З-метил-бензалдехид (Lancaster) (4 g, 0.03 mol) в 30 ml THF и получената оранжева суспензия бе разбърквана при кипене
132
h. Прибавена бе вода (50 ml) и органичните вещества бяха екстрахирани с етер (3 х 50 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени (MgSO4), филтрувани и изпарени in vacuo до оранжево масло, което бе пречистено с колонна хроматография с използване на 15-25 % EtOAc в пентан, до получаване на продукта от заглавието (2 д, 45 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.2 (s, ЗН). 4.45 (m, 2H), 5.3 (m, 1H), 6.8 (t, 1 Η),
7.1 (d, 1H), 7.2 (d, 1H); LRMS: M+H, 151. (ES*).
ПОЛУЧАВАНЕ 135
7-Метил-2,3-Дихидро-1 -бензофуран
Към разбъркван разтвор на продукта от Получаване 134 (500 mg,
3.3 mmol) в оцетна киселина (5 ml) бе добавен оцетен анхидрид (0.63 ml,
6.7 mmol) и цялото бе разбърквано при кипене в азотна атмосфера 2 h, после оставено да се затопли до стайна температура в продължение на 16 h. Директно към разтвора бяха прибавени 10 тегл.% Pd/C (30 mg) и хидрогенирани при 40 psi водородно налягане за 16 h, при стайна температура. Катализаторът бе филтруван през тампон от Arbocel и филтратът концентриран in vacuo до бледожълт остатък, който бе разтворен в EtOAc (20 ml), промит с вода (3 х 20 ml), NaHCO3 (20 ml), изсушен (MgSO4) и изпарен до бледожълто масло. Това масло бе пречистено с колонна хроматография с използване на 3 % EtOAc в пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието (261 mg, 58 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.2 (s, ЗН). 3.2 (t, 2H), 4.55 (t, 2H),
6.75 (t, 1H). 6.9 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
133
ПОЛУЧАВАНЕ 136
5-Бромо-7-метил-2.3-дихидро-1-бензофуран
Към разбъркван разтвор на продукта от Получаване 135 (200 mg,
1.49 mmol) в дихлороетан (2.5 ml) бе добавен ЛАбромосукцинимид (318 mg, 1.79 mmol) и цялото бе разбърквано при кипене 16 h в азотна атмосфера. Сместа бе концентрирана in vacuo до получаване на бледо оранжево-кафяво твърдо вещество, което бе пречистено с колонна хроматография с използване на 1 % EtOAc в пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието (112 mg, 35 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.1 (s. ЗН). 3.15 (t. 2Н). 4.5 (t. 2Н), 7.0 (s, 1 Η). 7.1 (s, 1Η).
ПОЛУЧАВАНЕ 137
2-Хидрокси-4-метил-бензалдехид
Към разбъркван разтвор на З-метил-фенол (1 д, 9.2 mmol) в толуен (5 ml) при стайна температура в азотна атмосфера бе добавен SnCI4 (241 mg, 0.92 mmol) и (mpu-н-бутиламин (0.6 ml. 2.77 mmol). След 20 min бе прибавен параформалдехид (611 mg. 20.3 mmol) и цялото бе разбърквано 16 h при 100 °C. Реакционната смес бе разредена с вода (20 ml) и подкислена с 2N HCI до pH 2. Разтворът бе екстрахиран с етер (25 ml), промит със солев разтвор (20 ml), изсушен (MgSO4), филтруван и изпарен до кафяво масло. Това масло бе пречистено с колонна хроматография с използване на 5 % EtOAc в пентан като елуент, до
134
1Н).
получаване на продукта от заглавието (319 mg, 25 %); 1Н HNMR (400
MHz, CDCI3) δ: 2.3 (s, ЗН), 6.75 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 11.00 (s,
ПОЛУЧАВАНЕ 138
5-Бромо-6-метил-2,3-дихидробензофуран
Продуктът от Получаване 137 бе доведен до съединението от заглавието чрез идентична 3-етапна последователност, както е описано подробно в Получавания 134 - 136; ’Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.3 (s, ЗН), 3.55 (t, 2H), 4.5 (t, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (s, 1H); LRMS: M+H, 214. (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 139 (3E)-4-( 2. З-Д ихид po-1 -бензофуран-5- и л )-3-бутен-2-он
2,3-Дихидробензо[Ь]фуран-5-карбоксалдехид (Aldrich Chemicals) (2 g, 13.5 mmol), ацетон (2.73 ml, 37.1 mmol), вода (1.35 ml) и 10 % NaOH (aq.) (0.34 ml) бяха добавени заедно и всичко бе разбъркано при стайна температура за 16 h. Жълтото твърдо вещество бе разтворено повторно в прибл. 15 ml DCM и бе прибавена 2N HCI до постигане на разтвор с pH
2. Добавена бе вода (10 ml) и органичният слой бе екстрахиран с DCM (2 х 20 ml). Водните слоеве бяха сепарирани и повторно екстрахирани с DCM (2 х 15 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени (MgSO4) и концентрирани in vacuo до жълто твърдо вещество, което бе
135 пречистено с колонна хроматография с използване на 15-30 % EtOAc в пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието (2.13 д, 84 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.3 (s. ЗН), 3.2 (t, 2Н), 4.6 (t, 2Н), 6.5 (d, 1Н), 6.75 (d, 1Н), 7.3 (d, 1Н). 7.4 (s, 1Н), 7.45 (d, 1Н); LRMS: М+Н, 189. (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 140
4-(2,3-Дихидро-1-бензофуран-5-ил)-2-бутанон
Продуктът от Получаване 139 (2.12 д, 11.3 mmol) бе поет в етанол (40 ml) и хидрогениран при 15 psi водородно налягане над 200 mg от 10 тегл.% Pd/C за 4 h. Сместа бе филтрувана през къс тампон от Arbocel и филтратът изпарен in vacuo до безцветно масло, което бе пречистено с колонна хроматография с използване на 15-25 % EtOAc в пентан, до получаване на продукта от заглавието (1.53 д, 71 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.1 (s, ЗН), 2.7 (t. 2Н), 2.8 (t, 2Н), 3.1 (t, 2Н), 4.5 (t. 2Н), 6.65 (d, 1 Η), 6.9 (d, 1 Η). 7.0 (s, 1H); LRMS: M+NH4, 208. (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 141
4-(2,3-Дихидро-1-бензофуран-5-ил)-2-бутанамин
Към разбъркван разтвор на продукта от Получаване 140 (500 mg,
2.6 mmol) в метанол (25 ml), бе добавен амониев ацетат (4.05 д, 52.6 mmol) и натриев цианоборохидрид (661 mg, 10.5 mmol), и всичко бе
136 разбърквано при стайна температура една нощ. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo и после разпределена между EtOAc (20 ml) и вода (20 ml). Органичните вещества бяха екстрахирани и промити с вода (2 х 20 ml), изсушени (MgSO4) и изпарени до бистро масло. Това масло бе пречистено с колонна хроматография като се използва 5 % МеОН в DCM като елуент, до получаване на продукта от заглавието (187 mg, 37 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.3 (d, ЗН). 1.8 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (t, 2H),
3.2 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.05 (s, 1H); LRMS: M+H, 192. (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 142
Мети л-(2Е)-2-циано-3-(2,3-дихидро-1 -бензофуран-5-ил )-2-бутеноат
MeO.
Към разбъркван разтвор на 5-ацетил-2,3-дихидробензо[Ь]фуран (Aldrich) (1 g, 6.17 mmol) в толуен (60 ml), бе добавен метилов цианоацетат (0.60 ml, 6.78 mmol), бензиламин (0.07 ml, 0.61 mmol) и С оцетна киселина (0.3 ml, 5.3 mmol), и всичко бе подложено на кипене в апарат на Dean-Stark за 16 h. Реакционната смес бе охладена, промита с 2N HCI (30 ml), NaHCO3 (30 ml), солев разтвор (30 ml), изсушена (MgSO4) и изпарена до жълт остатък. Този остатък бе пречистен с колонна хроматография с използване на 15 - 20 % EtOAc в пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието (902 mg, 60 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.65 (s, ЗН), 3.25 (t, 2H), 3.9 (s, ЗН), 4.6 (t, 2H), 6.8 (d, 1H),
7.25 (d, 1H), 7.8 (s, 1H); LRMS: М+Н/, (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 143
Метил-2-циано-3-(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метил-бутаноат
137
Към разбърквана смес от MeLi (1.4 М в етер, 0.76 ml, 1.07 mmol) в етер (2 ml) бе добавен меден(1) йодид (109 mg, 0.57 mmol) при -25 °C в азотна атмосфера. След разбъркване за 10 min, на капки бе прибавен разтвор на продукта от Получаване 142 (100 mg, 0.41 mmol) в етер (2 ml) и после всичко бе разбърквано 2 h при -25 °C, и още 2 h докато се затопли до 0 °C. Добавен бе солев разтвор (10 ml) и органичните вещества бяха екстрахирани с ЕЮАс (10 ml), изсушени (MgSO4), филтрувани и изпарени. Остатъкът след това бе пречистен чрез колонна хроматография с използване на 20 % ЕЮАс в пентан, до получаване на продукта от заглавието (92 mg, 86 %); ’Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.55 (d, 6Η), 3.2 (m, 2H), 3.59 (s, ЗН), 3.62 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H); LRMS: М+NH/, 277. (ES*).
ПОЛУЧАВАНЕ 144
3-(2,3-Дихидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбутаннитрил
Към разбъркван разтвор на продукта от Получаване 143 (400 mg,
1.54 mmol) в етанол (1.5 ml) и диоксан (1.5 ml), бе добавен твърд КОН (87 mg, 1.54 mmol) и цялото бе разбърквано при кипене 6 h. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo и разтворена във вода (15 ml). Водният слой бе промит с толуен (15 ml) и после подкиселен до pH 1 с 2N HCI, от който продуктът бе екстрахиран с ЕЮАс (2 х 20 ml). Органичните слоеве бяха обединени, промити със солев разтвор (20 ml), изсушени (MgSO4),
138 филтрувани и концентрирани in vacuo, до получаване на оранжево масло, което бе използвано без по-нататъшно пречистване; 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.6 (d, 6H), 3.15 (t, 2H), 3.7 (s, 1H), 4.5 (t, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.22 (s, 1H); LRMS: M+NH4*. 263. (ES+). Това масло бе поето в DMA (2 ml) и нагрято при 150 °C за 2 h, а после оставено да се охлади до стайна температура и разбърквано цяла нощ. Реакционната смес бе концентрирана in vacuo и после разтворена в EtOAc (10 ml). Органичните вещества бяха промити със солев разтвор (10 ml), изсушени над MgSO4, филтрувани и концентрирани in vacuo, до получаване на оранжево масло. То бе пречистено с колонна хроматография с използване на 15 % EtOAc в пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието (100 mg, 32 %); ’Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.45 (s, 6H), 2.55 (s, 2H), 3.2 (t, 2H),4.5(t, 2H), 6.7 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.2 (s, 1H); LRMS: M+NH4*, 219. (ES*).
ПОЛУЧАВАНЕ 145 трел7.-Бутил-3-(2.3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбутилкарбамат
Продуктът от Получаване 144 (250 mg, 1.24 mmol) бе поет в метанол (12 ml) при 0 °C в азотна атмосфера и разбъркван с ди-трел?.бутилов дикарбонат (542 mg, 2.48 mmol), а после на порции бяха прибавени NiCI2 (161 mg. 1.24 mmol) и NaBH4 (329 mg, 8.69 mmol). Черният разтвор бе оставен да се затопли до стайна температура цяла нощ и после бе концентриран in vacuo. Остатъкът бе разпределен между EtOAc (20 ml) и разтвор на NaHCO3 (20 ml), сместа бе филтрувана за отстраняване на всички твърди вещества и филтратът екстрахиран с EtOAc (2 х 20 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени над MgSO4, филтрувани и изпарени до получаване на продукта от заглавието
139 (366 mg, 96 %), който бе използван без по-нататъшно пречистване; 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.25 (s. 6H). 1.35 (s, 9H), 1.7 (t, 2H), 2.9 (br s, 2H), 3.1 (t, 2H), 4.2 (br s, 1H), 4.5 (t, 2H). 6.65 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.1 (s, 1H); LRMS: M-BOC, 206. (ES*).
ПОЛУЧАВАНЕ 146
3-(2,3-Дихидро-1-бензофуран-5-ил)-3-метилбутиламин
Продуктът от Получаване 145 (366 mg, 1.20 mmol) бе поет в DCM (15 ml) при 0 °C и разбъркан, като през разтвора бе барботиран хлороводород газ за 15 min. Потокът от HCI бе спрян, а реакционната смес бе оставена да се затопли до стайна температура и разбърквана 2 h. Разтворът бе залят с етер (20 ml), което причини образуването на бяла утайка. Това твърдо вещество бе отфилтрувано, промито с етер и изсушено под вакуум до получаване на продукта от заглавието (177 mg, 61 %); 1Н HNMR (400 MHz, MeOD) δ: 1.3 (s, 6Η), 1.9 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н),
3.1 (m, 2Н), 4.5 (m, 2Н), 6.6 (s, 1Н), 7.01 (s, 1Н), 7.2 (s, 1Н); LRMS: М+Н, 207. (ES+).
ПОЛУЧАВАНЕ 147
Метил-2-(4-хлорофенил)-3-цианопропаноат
Към разбъркван разтвор на диизопропиламин (8.65 ml, 61.8 mmol) в сух THF (100 ml) при -20 °C в азотна атмосфера, бе добавен на капки
2.5 М разтвор от n-BuLi в хексани (23.7 ml, 59.2 mmol). Разтворът бе
140 оставен да се затопли до 0 °C в продължение на 20 min и после охладен до -70 °C. В продължение на 5 min на капки бе прибавен разтвор от метил-2-(4-хлорофенил)ацетат (9.5 д, 51.5 mmol) в THF (5 ml) и после всичко бе разбърквано 30 min. След това бавно бе добавен йодоацетонитрил (5.03 ml, 69.5 mmol) и обединеният разтвор оставен да се затопли до стайна температура в продължение на 72 h. Прибавен бе наситен aq. разтвор на NaHCO3 (20 ml), сместа бе концентрирана до около 50 ml под вакуум и после обработена с 1N HCI (100 ml). Сместа бе екстрахирана с EtOAc (120 ml), който слой бе изсушен (MgSO4) и изпарен до получаване на тъмнокафяво масло, което бе пречистено с колонна хроматография с използване на 2:1 DCM-пентан като елуент, до получаване на продукта от заглавието (8.6 д, 75 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 2.80 (dd, 1H), 3.00 (d, 1H), 3.73 (s, ЗН), 3.92 (dd, 1 Η), 7.22 (d, 2H),
7.37 (d, 2H).
Продуктът от Получаване 147 (235 mg, 1.05 mmol) бе поет в 1 ml THF и добавен на капки към разбъркван разтвор на LiAIH4 (2.1 ml, 1М разтвор в THF, 2.1 mmol) в THF при 0 °C в азотна атмосфера. Сместа впоследствие бе разбърквана при стайна температура 2 h и охладена до 0 °C. Добавена бе вода (0.08 ml), последвана от 3N воден разтвор на NaOH (0.08 ml) и след това всичко бе разредено с THF (2 ml) и вода (0.24 ml). Суспензията бе разбърквана 5 min и после филтрувана, а филтратът изпарен до жълта смола. Тя бе поета в EtOAc (5 ml) и екстрахирана с 0.5N HCI разтвор (0.3 ml), който после бе направен основен с Na2CO3 разтвор до pH 10 и екстрахиран с EtOAc (5x3 ml). Обединените органични вещества бяха изсушени (MgSO4) и изпарени, до получаване на продукта от заглавието (60 mg, 29 %); ’Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ:
1.62 - 1.95 (m, 2Η), 2.58 - 3.00 (m, ЗН). 3.58 - 3.80 (m, 2Н), 7.02 - 7.39 (m,
ПОЛУЧАВАНЕ 149 трет.-Бутил-(4-хлорофенил)ацетат
141
4Н).
Към суспензия от Л/,Л/-диметил-формамид-ди-трет.-бутилов ацетал (25 ml, 104.4 mmol) в сух толуен (90 ml) бе добавен р-хлорофенил оцетна киселина (5.94 д, 34.8 mmol) и всичко бе нагрято при 80 °C за 1 h. Сместа бе разредена с EtOAc (50 ml) и промита с вода (50 ml), 3 % воден разтвор на NaHCO3 (50 ml) и солев разтвор (20 ml), и после изсушена над MgSO4 и изпарена до получаване на масло. Това масло бе пречистено с използване на 35 %, после 50 % DCM в пентан, до получаване на продукта от заглавието (2.4 д, 30 %); 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.42 (s, 9Η), 3.44 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.28 (d, 2H).
ПОЛУЧАВАНЕ 150 трет.-Бутил-2-(4-хлорофенил)пропаноат
Продуктът от Получаване 149 бе алкилиран съгласно идентична процедура на тази, описана в Получаване 147, с използване на метилйодид като алкилиращ агент. Продуктът от заглавието бе получен с 95 % добив след пречистване с колонна хроматография, с използване на
142 % DCM в пентан като елуент; 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.39 (s, 9Η), 1.41 (d, ЗН), 3.59 (q, 1Н), 7.20 (d. 2Н). 7.25 (d, 2Н).
Продуктът от Получаване 150 бе алкилиран съгласно идентична процедура на тази, описана в Получаване 137. Продуктът от заглавието бе получен с 82 % добив след пречистване с колонна хроматография, като се използва 35 %, после 70 % DCM в пентан като елуент; 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.40 (s, 9H), 1.74 (s. ЗН). 2.80 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.35 (d, 2H).
ПОЛУЧАВАНЕ 152
4-Амино-2-(4-хлорофенил)-2-метилбутанол
Продуктът от Получаване 151 бе редуциран с LiAIH4 съгласно процедурата от Получаване 148, до получаване на продукта от заглавието (35 %). Продуктът от тази редукция бе достатъчно чист, което даде основание да не се пречиства по-нататък; 1Н HNMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1.22 (s, ЗН), 1.71 (ddd, 1H), 2.01 (ddd, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.83 (ddd, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.38 (d, 2H).
Биологични изследвания
IC50 стойностите на съединенията от изобретението срещу NEP и
143
АСЕ бяха определени с използване на методи, описани в публикувана заявка ЕР 1 097 719 А1, параграфи [0368] до [0376]. Представените подолу IC50 стойности бяха определени като бе използвана NEP от кучешки бъбрек. В допълнение, IC50 стойността на някои от съединенията от изобретението бяха определени с използване на NEP от човешки бъбрек; тези стойности бяха подобни на стойностите, определени с използване на кучешка NEP.
Съединенията от изобретението са мощни инхибитори на NEP и са селективни срещу АСЕ.
Съединенията от заглавията от Примерите тук показаха IC50 срещу NEP от по-малко от 400 лМ.
Съединенията от заглавията от Примери 1-25, 27-37, 39-41, 43-48, 50-53 и 55-67 показаха IC50 срещу NEP от по-малко или равно на 150 пМ и селективност над АСЕ от повече от 300-кратно.
По-специално, съединението от заглавието на Пример 3 показа IC50 срещу NEP от 22 пМ; съединението от заглавието на Пример 4 показа IC50 срещу NEP от 4 пМ; съединението от заглавието на Пример 21 показа IC50 срещу NEP от 3 пМ; съединението от заглавието на Пример 33 показа IC50 срещу NEP от 47 пМ; съединението от заглавието на Пример 43 показа IC50 срещу NEP от 29 пМ; и съединението от заглавието на Пример 51 показа IC50 срещу NEP от 9 пМ. Съединенията от заглавията на Примери 3, 4. 21, 33, 43 и 51 бяха всички с повече от 300-кратно по-голяма селективност срещу АСЕ.
Животински модел на отговор на сексуално възбуждане у жени
Съединението от заглавието на Пример 22 (тук по-нататък споменавано като “избраното съединение”) бе приложено съгласно протокола, описан в ЕР 1 097 719 А1, параграфи [0495] до [0499]. Избраното съединение бе допълнено в 5 % физиологичен разтвор. Избраното съединение и контролите с пълнител бяха инфузирани с
144 използване на помпа Harvard 22 като бе инфузирано при 500 μΙ/min през трипътен кран във феморалната вена. След инфузията, катетърът бе промит с хепаринизиран физиологичен разтвор (Hepsaline),TaKa че в катетъра не остана нищо от избраното съединение.
Избраното съединение, изследвано при клинично релевантни дози, значително покачи стимулирани от тазовия нерв увеличения в гениталния кръвен поток (виж Фигура 1). Избраното съединение покачи пиковото увеличение във вагиналния кръвен поток с до 56 % (п = 3) и клиторалния кръвен поток с 50 % (п = 3), в сравнение със съгласувани по време контролни увеличения.
Фигура 1 показва ефекта от прилагане на избраното съединение върху гениталния кръвен поток в заек. Избраното съединение покачи стимулираните чрез тазовия нерв (PNS) увеличения в гениталния кръвен поток в анестезирания заешки модел на сексуално възбуждане. Повтаряни PNS на интервали от 15 min предизвикаха възпроизводими увеличения в гениталния кръвен поток (защрихованите ивици). Прилагането на избраното съединение (сивата ивица) покачи пиковото увеличение в клиторалния и
подмаксимални честоти на вагинален кръвен поток, предизвикано от стимулиране (напр. 4 Hz), сравнено с увеличенията, наблюдавани по или контроли с бяха следните време на съгласувани контролни пълнители (защрихована ивица).
едновременни покачвания след - 50 % увеличение в клиторалния и кръвен поток (п = 3). Данните са стимулирания Наблюдавани приблизително 0.5 mg/kg i.v. болус % увеличение във вагиналния изразени като средна ± sem; всички промени бяха проследявани с използване на лазерни Доплерови технологиии.
Нямаше главни ефекти на NEP инхибирането или върху основния/не-стимулиран генитален кръвен поток.
Женски Ново-Зеландски зайци (-2.5 kg) бяха лекувани предварително с комбинация от Медетомидин (Domitor®) 0.5 ml/kg i.m; и
145
Кетамин (Vetalar®) 0.25 ml/kg i.m. c поддържане поемането на кислород чрез лицева маска. Зайците бяха трахеотомирани с използване на Portex™ безманшетна ендотрахеална тръба 3 ID, свързана към вентилатор и поддържаща скорост на дишане от 30 - 40 вдишвания на min, с приблизителен приливно-отливен обем от 18 - 20 ml, и максимално налягане на въздушния път от 10 cm Н2О. След това анестезията беше превключена на Изофлуран и вентилирането продължено с О2 при 2 l/min. Дясната маргинална ушна вена бе катетризирана с използване на 23G или 24G катетър, и лактатен Рингеров разтвор бе перфузиран с 0.5 ml/min. Заекът бе поддържан при 3 % Изофлуран по време на инвазивната хирургия, намалявайки до 2 % за поддържане на анестезията.
Лявата слабинна област на заека бе обръсната и бе направен вертикален разрез на дължина приблизително 5 cm покрай бедрото. Разкрити бяха феморалната вена и артерия, изолирани и после катетризирани с PVC катетър (17G) за инфузията на лекарства и съединения. Катетризирането бе повторено за феморалната артерия, като катетърът бе вмъкнат на дълбочина от 10 cm, за да е сигурно, че катетърът ще достигне абдоминалната аорта. Този артериален катетър бе свързан към Gould система за записване на кръвно налягане. Проби за кръвногазов анализ също бяха взети чрез артериалния катетър. Измерени бяха систоличното и диастолично налягания, и средното артериално налягане бе изчислено с използване на формулата (диастолично х2 + систолично) + 3. Честотата на сърдечните съкращения бе измерена чрез пулсационния оксихемометър и Po-ne-mah софтуерна система за събиране на данни (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc).
Направен бе коремен · среднолинеен разрез в абдоминалната кухина. Разрезът бе около 5 cm в дължина точно над пубиса. Мазнината и мускулът бяха напраео отстранени за разкриване на подчревния нерв,
146 който се простира надолу в телесната кухина. Той беше важно да се държи близо до страничната крива на пубисната стена, за да се избегне увреждането на феморалната вена и артерия, които лежат над пубиса. Седалищният и тазов нерви лежат по-дълбоко и бяха локализирани след по-нататъшна дисекция на дорзалната страна на заека. Веднъж след като седалищният нерв бе идентифициран, тазовият нерв лесно бе локализиран. Терминът тазов нерв е използван широко; книгите по анатомия по въпроса пропускат да идентифицират нервите с достатъчно подробности. Обаче, стимулирането на нерва причинява увеличаване във вагиналния и клиторален кръвен поток, и инервация на тазовата област. Тазовият нерв бе освободен от заобкалящата го тъкан и около нерва бе поставен Harvard биполярен стимулиращ електрод. Нервът бе леко повдигнат до получаване на някакво напрежение, после електродът бе закрепен в позиция. Приблизително 1 ml светло парафиново масло бе поставен около нерва и електрода. То действа като защитно смазващо вещество към нерва и предотвратява замърсяването с кръв на електрода. Електродът бе свързан към Grass S88 Stimulator. Тазовият нерв бе стимулиран като се използват следните параметри: 0.5 - 5V, ширина на импулса 0.5 ms, продължителност на стимулите 10 sec и честотен обхват от 2 до 16 Hz. Възпроизводими отговори бяха получени, когато нервът бе стимулиран на всеки 15-20 min. Честотна крива на отговора бе определяна в началото на всеки експеримент, за да се определи оптималната честота за използване като под-максимален отговор, нормално 4 Hz. Съединението(ята) за изследване бяха инфузирани през феморалната вена, с използване на Harvard 22 инфузионна помпа, позволяваща непрекъснат 15 min цикъл на стимулиране.
Направен бе коремен среднолинеен разрез, при каудалния край на пубиса, за да се разкрие пубисната област. Отстранява се всякаква свързваща тъкан и се разкрива обвивката на клитора, като се осигурява
147 стената да е свободна от малки кръвоносни съдове. Външната вагинална стена също бе разкрита чрез отстраняване на всякаква свързваща тъкан. Една лазерна Доплерова течаща проба бе вмъкната на 3 cm във вагината, така че половината лъч на пробата бе все още видим. Втора проба бе разположена така, че да лежи точно над външната клиторна стена. Позицията на тези проби после бе регулирана, докато бе получен сигнал. Една втора проба бе поставена точно над повърхността на кръвоносен съд на външната вагинална стена. И двете проби бяха фиксирани в позиция. Вагиналният и клиторален кръвен поток бяха записани или като сума директно от Flowmeter с използване на Po-ne-mah софтуера за събиране на данни (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc), или индиректно от Gould диаграма на следата на записващото устройство. Калибрирането бе направено в началото на експеримента (0-125 ml/min/100 g тъкан).
Животински модел на мъжки еректилен отговор
Анестезирана заешка методология
Съединението от заглавието от Пример 22 (“избраното съединение) самостоятелно и в комбинация със селективния и мощен PDE5 инхибитор 3-етил-5-[5-(4-етилпиперазин-1-илсулфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он бяха приложени в съответствие със следния протокол. Избраното съединение бе допълнено във физиологичен разтвор + 5 % 1М NaOH. Избраното съединение контролите с пълнители бяха инфузирани с използване на Harvard 22 помпа, инфузирайки при 500 μΙ/min през трипътен кран във феморалната вена. След инфузията катетърът бе промит с хепаринизиран физиологичен разтвор (Hepsaline) така, че в катетъра не остана нищо от избраното съединение. PDE5 инхибиторът бе допълнен във физиологичен разтвор + 5 % 1М HCI, съединенията и контроли с пълнители бяха инфузирани при скорост от
148
0.1 ml/sec и оставени за 15 min преди стимулирането на тазовия нерв.
Изпълнени бяха два експеримента: ефектът върху интракавернозното налягане (ICP) от прилагането на а) избраното съединение само, и Ь) в комбинация с инхибитор на PDE5. Ефектът върху ICP е показан на Фигура 2. Данните са изразени като средният процент (%) увеличение ± s.e. среден. * Р <0.01, в t-тест на Student не по двойки, сравнен с контролни увеличения.
Наблюдавано бе, че при прилагането на избраното съединение само имаше за резултат 37 ± 7 % потенциране на подмаксимално стимулирано интракавернозно налягане (виж Фигура 2, светлосива колона; η = 4). Прилагането на комбинация от избраното съединение със селективен PDE5 инхибитор (1 mg/kg i.v. болус) имаше за резултат 70 ±4 % потенциране на подмаксимално стимулирано интракавернозно налягане (виж Фигура 2, тъмносивата колона; η = 3).
Няма главни ефекти от ΝΕΡ инхибиране или едновременно NEP/PDE5 инхибиране на основно/не-стимулирано интракавернозно налягане.
Мъжки Новозеландски зайци (-2.5 kg) бяха лекувани предварително с комбинация от Медетомидин (Domitor®) 0.5 ml/kg i.m; и Кетамин (Vetalar®) 0.25 ml/kg i.m. c поддържане поемането на кислород чрез лицева маска. Зайците бяха трахеотомирани с използване на Portex™ безманшетна ендотрахеална тръба 3 ID, свързана към вентилатор и поддържаща скорост на вентилиране от 30 - 40 вдишвания на min, с приблизителен приливно-отливен обем от 18 - 20 ml, и максимално налягане на въздушния път от 10 cm Н2О. След това анестезията беше превключена на Изофлуран и вентилирането продължено с О2 при 2 l/min. Дясната маргинална ушна вена бе катетризирана с използване· на 23G или 24G катетър, и лактатен Рингеров разтвор бе перфузиран с 0.5 mt/min. Заекът бе поддържан при 3 % Изофлуран по време на инвазивната хирургия, намалявайки до 2 % за
149 поддържане на анестезията. Лявата югуларна вена бе открита, изолирана и после катетризирана с PVC катетър (17 G) за инфузията на избраното съединение или неговата комбинация.
Лявата слабинна област на заека бе обръсната и бе направен вертикален разрез на дължина приблизително 5 cm покрай бедрото. Феморалната вена и артерия бяха открити, изолирани и после катетризирани с PVC катетър (17 G) за инфузия на избраното съединение или неговата комбинация. Катетризирането бе повторено за феморалната артерия, като катетърът се вмъква на дълбочина от 10 cm, за да се осигури, че катетърът е достигнал абдоминалната аорта. Този артериален катетър бе свързан към Gould система за записване на кръвно налягане. Проби за кръвногазов анализ също бяха взети през артериалния катетър, измерени бяха систоличното и диастолично налягане, и средното артериално налягане бе изчислено като се използва формулата (диастолично х 2 + систолично>3. Честотата на сърдечните съкращения бе измерена чрез пулсационния оксихемометър и Po-ne-mah софтуерна система за събиране на данни (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc).
Направен бе коремен среднолинеен разрез в абдоминалната кухина. Разрезът бе около 5 cm в дължина точно над пубиса. Мазнината и мускулът бяха направо отстранени за разкриване на подчревния нерв, който се простира надолу в телесната кухина. Той беше важно да се държи близо до страничната крива на пубисната стена, за да се избегне увреждането на феморалната вена и артерия, които лежат над пубиса. Седалищният и тазов нерви лежат по-дълбоко и бяха локализирани след по-нататъшна дисекция на дорзалната страна на заека. Веднъж след като седалищният нерв бе идентифициран, тазовият нерв лесно бе локализиран. Терминът тазов нерв е използван широко; книгите по анатомия по въпроса пропускат да идентифицират нервите с достатъчно подробности. Обаче, стимулирането на нерва причинява увеличаване в
150 интракавернозното налягане и кавернозния кръвен поток, и инервация на тазовата област. Тазовият нерв бе освободен от заобкалящата го тъкан и около нерва бе поставен Harvard биполярен стимулиращ електрод. Нервът бе леко повдигнат до получаване на някакво напрежение, после електродът бе закрепен в позиция. Приблизително 1 ml светло парафиново масло бе поставен около нерва и електрода. То действа като защитно смазващо вещество към нерва и предотвратява замърсяването с кръв на електрода. Електродът бе свързан към Grass S88 Stimulator. Тазовият нерв бе стимулиран с използване на следните параметри. 0.5 - 5 V, широчина на импулса 0.5 ms, продължителност на стимулирането 20 sec с честота от 2 - 16 Hz. Възпроизводими отговори бяха получени, когато нервът бе стимулиран на всеки 15-20 min. Няколко стимулирания с използване на горните параметри бяха осъществени до установяване на среден контролен отговор. Избраното съединение или неговата комбинация бе инфузирано през югуларната вена, ползвайки Harvard 22 инфузионна помпа, която позволява непрекъснат 15 минутен цикъл на стимулиране. Кожата и свързващата тъкан около пениса бяха отстранени, за да се открие пениса. Катетърен комплект (Insyte-W, Becton-Dickinson 20 Gauge 1.1 х 48 mm) бе вмъкнат през tunica albica в лявото пространство на кавернозното тяло и иглата отстранена, оставяйки гъвкав катетър. Този катетър бе свързан през преобразувател на налягането (Ohmeda 5299 - 04) към Gould система за записване на интракавернозното налягане. Веднъж като бе установено интракавернозно налягане, катетърът бе запечатан на място като се използва Vetbond (тъканно лепило, ЗМ). Честотата на сърдечните съкращения бе измерена посредством пулсационния оксихемометър и Po-ne~mah софтуерна система за събиране на данни (Ponemah Physiology Platform, Qould Instrument Systems Inc).
Интракавернозният кръвен поток бе записван или като сума директно от Flowmeter с използване Po-ne-mah софтуер за събиране на 151 данни (Ponemah Physiology Platform, Gould Instrument Systems Inc), или индиректно от Gould диаграма на следата на записващото устройство. Калибрирането бе направено в началото на експеримента (0 - 125 ml/min/100 g тъкан).

Claims (24)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I), негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство;
    в която
    R1 е С1_6алкил, който може да бъде заместен с един или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни, избрани от списъка: хало, хидрокси, С^алкокси, хидроксиС^алкокси, С^алкоксиС^алкокси, карбоциклил, карбоциклилокси, С^алкоксикарбоциклилокси, хетероциклил, хетероциклилокси, -NR2R3, -NR4COR5, -NR4SO2R5, -CONR2R3, -S(O)pR6, -COR7 и -СОгСС^алкил); или R1 е карбоциклил или хетероциклил, всеки от които може да бъде заместен с един или повече заместители от споменатия списък, които заместители могат да бъдат еднакви или различни, който списък допълнително включва С^алкил; или R1 е водород, С16алкокси, -NR2R3 или -NR4SO2R5;
    където
    R2 и R3, които могат да бъдат еднакви или различни, са карбоциклил или хетероциклил (всеки от които може да бъде заместен с С^алкил, хидрокси или С14алкокси); или са водород или С^алкил; или R2 и R3 заедно с азота, към който те са присъединени, образуват пиролидинилова, пиперидино, морфолино, пиперазинилова или N(С14алкил)пиперазинилова група;
    R4 е водород или С^алкил;
    153
    R5 е Смалкил, CF3, карбоциклил, С малки лкарбоциклил, Смалкоксикарбоциклил, хетероциклил, Смалкокси или -NR2R3;
    R6 е Смалкил, карбоциклил, хетероциклил или NR2R3; и
    R7 е Смалкил, карбоциклил или хетероциклил;
    р е 0, 1,2 или 3;
    X е връзката -(СН2)П- или -(CH2)q-O- (където Y е присъединен към кислорода); при което един или повече водородни атоми във връзката X могат да бъдат заместени независимо с Смалкокси; хидрокси; хидроксиСмалкил; Сз^циклоалкил; карбоциклил; хетероциклил; или с Смалкил по избор заместен с една или повече флуоро или фенилни групи; η е 3,4, 5, 6 или 7; и q е 2, 3, 4, 5 или 6; и
    Y е фенил или пиридил, всеки от които може да бъде заместен с една или повече групи R®, които могат да бъдат еднакви или различни, където R8 е хидрокси; меркапто; халоген; циано; ацил; амино; моно(Смалкил)амино; ди(СГ4алкил)амино; карбоциклил или хетероциклил (всеки от които е по избор заместен с Смалкил, халоСмалкил, Смалкокси, халоСмалкокси, Смалкилтио или халоген); Смалкокси; фенокси; С^лкилтио; фенилтио; или алкил, по избор заместен с Смалкокси, халоСмалкокси, Смалкилтио, халоген или фенил; или две R8 групи на съседни въглеродни атоми заедно със свързващите въглеродни атоми могат да образуват кондензиран 5- или 6 членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, по избор заместен с Смалкил, халоСмалкил, С16алкокси, халоСмалкокси, Смалкилтио или халоген.
  2. 2. Съединение съгласно · претенция 1, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което R1 е водород, Смалкил, Смалкокси, СмалкоксиСмалкил,
    154
    С^алкоксиС^алкоксиС^залкил или С, .«алкил заместен с фенил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 2, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което R1 е водород, Смалкил, С1«алкокси, С^алкоксиСьзалкил или С1 ^а л коксиС 1 «а л коксиС ι ^а лкил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което R1 е Смалкил или С^алкоксиСьзалкил.
  5. 5. Съединение съгласно всяка предходна претенция, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, с формула la:
  6. 6. Съединение съгласно всяка предходна претенция, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което X е -(СН2)П-. и където един или повече водородни атоми във връзката X може да бъде заместен с една или повече от групите, дефинирани в претенция 1.
  7. 7. Съединение съгласно всяка предходна претенция, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което, когато присъства, η е 3 или 4.
    155
  8. 8. Съединение съгласно всяка предходна претенция, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което R8 е С^еалкил, Смалкокси, хидрокси, меркапто, хало, циано, карбоциклил или хетероциклил; или две R8 групи на съседни въглеродни атоми заедно със свързващите въглеродни атоми могат да образуват кондензиран 5- или 6 членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, по избор заместен с Ci-валкил, халоС^алкил, Смалкокси, халоС1-6алкокси, С16алкилтио или халоген.
  9. 9. Съединение съгласно всяка предходна претенция, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което, когато R8 е карбоциклил, R8 е циклопентил, циклопропил, циклохексил или фенил.
  10. 10. Съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 8, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което, когато R® е хетероциклил, R8 е пиридил, оксадиазолил, пиразолил или триазолил.
  11. 11. Съединение съгласно всяка една от претенция 1 до 8, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в което, когато Y е фенил и две R8 групи на съседни въглеродни атоми заедно със свързващите въглеродни атоми образуват кондензиран 5- или 6- членен карбоциклен или хетероциклен пръстен, кондензираните пръстенни системи са нафтил, хинолинил, изохинолинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, дихидробензофуранил, бензоксазолил, инданил, бензизотиазолил и бензотиазолил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1, негови фармацевтично
    156 приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, което съединение е:
    (2/?)-2-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-пентанова киселина (Пример 16);
    3-{[1-({[3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]пропанова киселина (Пример 18);
    3- {[1-({[3-(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино)карбонил)циклопентил]-пропанова киселина (Пример 21);
    2-{[ 1 -({[3-(4-хлорофенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 15);
    2-{[ 1 -({(3-(4-фл уорофенил)пропил]амино)карбонил)циклопенти л]метилН-метоксибутанова киселина (Пример 4);
    4- метокси-2-{[1-(([3-(4-метоксифенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил)-метил)бутанова киселина (Пример 1);
    2-{[1-({[3-(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино)карбонил)циклопентил]-метил)-4-метоксибутанова киселина (Пример 11);
    (28)-2-{[1-({[3-(4-хлорофенил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 22); и (28)-2-{[1-({[3-(2,3-дихидро-1-бензофуран-5-ил)пропил]амино}карбонил)циклопентил]-метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 25).
  13. 13. (2S)-2-{[ 1 -({[3-(4-Хлорофенил)пропил]амино)карбонил)циклопентил]метил}-4-метоксибутанова киселина (Пример 22).
  14. 14. Използване на съединение, дефинирано във всяка предходна претенция, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, в производството на медикамент за лечение или предотвратяване на състояние, за което е получен полезен отговор чрез инхибирането на неутрална ендопептидаза.
    157
  15. 15. Използване съгласно претенция 14, в което състоянието е женска сексуална дисфункция или мъжка еректилна дисфункция.
  16. 16. Използване съгласно претенция 15, в което състоянието е смущение в сексуалното възбуждане у жена.
  17. 17. Използване съгласно всяка една от претенции 14 до 16, в което съединението се прилага системно.
  18. 18. Използване съгласно претенция 17, в което съединението се прилага орално.
  19. 19. Използване съгласно всяка една от претенции 14 до 16, в което съединенията се прилагат локално.
  20. 20. Съединение, дефинирано във всяка една от претенции 1 до 13, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, за използване като медикамент.
  21. 21. Използване на съединение съгласно претенции от 1 до 13, негови фармацевтично приемлива сол, солват, полиморф или пролекарствено средство, за получаване на медикамент за лечение или предотвратяване на състояние, за което е получен полезен отговор чрез инхибирането на неутрална ендопептидаза в бозайник.
  22. 22. Използване съгласно претенция 21, в което състоянието е дефинирано в претенция 15 или 16.
  23. 23. Фармацевтичен състав, включващ съединение, дефинирано във всяка една от претенции 1 до 13, негови фармацевтично приемлива сол,
    158 солват, полиморф или пролекарствено средство, заедно с фармацевтично приемлив ексципиент, разредител или носител.
  24. 24. Комбинация от съединение, дефинирано във всяка една от претенции 1 до 13 и един или повече активни ингредиенти избрани от списъка:
    a) инхибитор на PDE5, по-предпочитано 5-[2-етокси-5-(4-метил-1пиперазинилсулфонил)фенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дихидро-7Нпиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он (силденафил); (6R,12aR)2,3,6,7,12,12а-хексахидро-2-метил-6-(3,4-метилендиоксифенил)пиразино[2',Г:6,1]пиридо(3,4-Ь]индол-1,4-дион(1С-351); 2-[2-етокси-
    5-(4-етил-пиперазин-1-ил-1-сулфонил)-фенил]-5-метил-7-пропилЗН-имидазо[5,1-П(1,2,4)триазин-4-он (варденафил); 5-[2-етокси-5-(4етилпиперазин-1-илсулфонил)пиридин-3-ил]-3-етил-2-[2-метоксиетил]-2,6-дихидро-7Н-пиразоло[4,Зч1]пиримидин-7-он; и 5-(5ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-етил-2-( 1-етил-3-азетидинил )-2,6дихидро-7Н-пиразоло[4,3-д]пиримидин-7-он и техни фармацевтично приемливи соли;
    b) NPY Y1 инхибитор;
    c) допаминов агонист, такъв като апоморфин или селективен D2, D3 или Ог/О3агонист като, прамипексол и ропиринол;
    d) меланокортинов рецепторен агонист или модулатор или меланокортинов усилвател, за предпочитане меланотан II, РТ-14, РТ-141;
    e) агонист, антагонист или модулатор за 5НТ2С;
    f) естрогенен рецепторен модулатор, естрогенови агонисти и/или естрогенови антагонисти, за предпочитане ралоксифен, тиболон или лазофоксифен;
    д) андроген като андростерон, дехидро-андростерон, тестостерон, андростандион и синтетичен андроген; и
BG108130A 2001-03-28 2003-08-25 N-фенпропилциклопентил-заместени глутарамидни производни като nep инхибитори за fsad BG108130A (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0107750A GB0107750D0 (en) 2001-03-28 2001-03-28 Novel pharmaceuticals
GB0113112A GB0113112D0 (en) 2001-05-30 2001-05-30 Novel pharmaceuticals
GB0120152A GB0120152D0 (en) 2001-08-17 2001-08-17 Novel pharmaceuticals
PCT/IB2002/000807 WO2002079143A1 (en) 2001-03-28 2002-03-18 N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as nep inhibitors for fsad

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108130A true BG108130A (bg) 2004-07-30

Family

ID=27256128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108130A BG108130A (bg) 2001-03-28 2003-08-25 N-фенпропилциклопентил-заместени глутарамидни производни като nep инхибитори за fsad

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1373192A1 (bg)
JP (1) JP4018545B2 (bg)
KR (1) KR100564466B1 (bg)
CN (1) CN1243723C (bg)
AP (1) AP1689A (bg)
AR (1) AR035795A1 (bg)
BG (1) BG108130A (bg)
BR (1) BR0208455A (bg)
CA (1) CA2437113A1 (bg)
CZ (1) CZ20032534A3 (bg)
DO (1) DOP2002000364A (bg)
EA (1) EA006154B1 (bg)
EE (1) EE200300469A (bg)
GE (1) GEP20063783B (bg)
HK (1) HK1060724A1 (bg)
HR (1) HRP20030751A2 (bg)
HU (1) HUP0303624A3 (bg)
IL (1) IL157009A0 (bg)
IS (1) IS6877A (bg)
MA (1) MA26996A1 (bg)
MX (1) MXPA03006597A (bg)
MY (1) MY134081A (bg)
NO (1) NO20034299L (bg)
NZ (1) NZ527012A (bg)
OA (1) OA12553A (bg)
PA (1) PA8542401A1 (bg)
PE (1) PE20021014A1 (bg)
PL (1) PL365101A1 (bg)
RS (1) RS75303A (bg)
SK (1) SK11822003A3 (bg)
TN (1) TNSN02032A1 (bg)
TW (1) TWI254038B (bg)
UY (1) UY27227A1 (bg)
WO (1) WO2002079143A1 (bg)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040014761A1 (en) * 1997-10-28 2004-01-22 Place Virgil A. Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors
US7183410B2 (en) 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
EP1441707A1 (en) * 2001-11-09 2004-08-04 Pharmacia AB Anti-muscarinic agent and estrogen-agonist for treating unstable or overactive bladder
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
GB0230036D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
GB0230025D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US7452875B2 (en) 2003-09-26 2008-11-18 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7427611B2 (en) 2003-09-26 2008-09-23 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl)-cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7262184B2 (en) 2003-09-26 2007-08-28 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Amidomethyl-substituted 1-(carboxyalkyl) cyclopentyl-carbonylamino-benzazepine-N-acetic acid compounds, process and intermediate products for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
WO2005107810A2 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Emotional Brain B.V. Pharmaceutical formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
WO2006027680A1 (en) * 2004-09-10 2006-03-16 Pfizer Limited 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
JP2009513604A (ja) 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
EP1790343A1 (en) * 2005-11-11 2007-05-30 Emotional Brain B.V. Pharmaceuticals formulations and uses thereof in the treatment of female sexual dysfunction
DE602007004615D1 (de) 2006-06-30 2010-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Flibanserin zur behandlung von harninkontinenz und assoziierten erkrankungen
KR20090042967A (ko) 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
AU2007287639A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Controlled release system and method for manufacturing the same
EP2099767A1 (en) * 2006-11-01 2009-09-16 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof
EP1925307A1 (en) 2006-11-03 2008-05-28 Emotional Brain B.V. Use of 3-alpha-androstanediol in the treatment of sexual dysfunction
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8877815B2 (en) * 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
EP3082428A4 (en) 2013-12-09 2017-08-02 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
MA41562B1 (fr) 2015-06-03 2019-05-31 Bristol Myers Squibb Co Agonistes d'apj 4-hydroxy-3-(heteroaryl)pyridine-2-one a utiliser dans le traitement de troubles cardio-vasculaires
MX2019006938A (es) 2016-12-14 2019-09-06 Respira Therapeutics Inc Metodos y composiciones para trataminto de hipertension pulmonar y otros trastornos del pulmon.
CN107746400A (zh) * 2017-12-04 2018-03-02 武汉药明康德新药开发有限公司 苯并二氢吡喃‑6‑磺酰氯的制备方法
IL277071B1 (en) 2018-03-08 2024-03-01 Incyte Corp Aminopyrizine diol compounds as PI3K–y inhibitors
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
CN110483403A (zh) * 2019-09-02 2019-11-22 南通大学 一种5-溴-4-甲氧基-1h-吲唑的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH075530B2 (ja) 1989-11-21 1995-01-25 シェリング・コーポレーション カルボキシアルキルカルボニルアミノ酸エンドペプチダーゼ阻害剤
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9004260D0 (en) 1990-02-26 1990-04-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5208236A (en) * 1992-09-23 1993-05-04 Schering Corporation N-(acylaminomethyl)glutaryl amino acids and use
IL139457A0 (en) 1999-11-08 2001-11-25 Pfizer Compounds for the treatment of female sexual dysfunction
US20020052370A1 (en) * 2000-07-06 2002-05-02 Barber Christopher Gordon Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase

Also Published As

Publication number Publication date
PA8542401A1 (es) 2002-10-28
PE20021014A1 (es) 2002-11-12
WO2002079143A1 (en) 2002-10-10
PL365101A1 (en) 2004-12-27
CN1243723C (zh) 2006-03-01
CA2437113A1 (en) 2002-10-10
NO20034299L (no) 2003-11-27
CZ20032534A3 (cs) 2004-07-14
KR100564466B1 (ko) 2006-03-29
CN1492852A (zh) 2004-04-28
AP2002002467A0 (en) 2002-06-30
AP1689A (en) 2006-12-07
SK11822003A3 (sk) 2004-09-08
MA26996A1 (fr) 2004-12-20
MY134081A (en) 2007-11-30
TNSN02032A1 (fr) 2005-12-23
HUP0303624A3 (en) 2005-06-28
JP4018545B2 (ja) 2007-12-05
TWI254038B (en) 2006-05-01
NO20034299D0 (no) 2003-09-26
HK1060724A1 (en) 2004-08-20
EP1373192A1 (en) 2004-01-02
UY27227A1 (es) 2002-10-31
HUP0303624A2 (hu) 2004-03-01
JP2004531505A (ja) 2004-10-14
GEP20063783B (en) 2006-04-10
EE200300469A (et) 2004-02-16
KR20030092032A (ko) 2003-12-03
EA200300777A1 (ru) 2003-12-25
BR0208455A (pt) 2004-03-02
EA006154B1 (ru) 2005-10-27
OA12553A (en) 2006-06-07
IS6877A (is) 2003-07-17
HRP20030751A2 (en) 2005-08-31
MXPA03006597A (es) 2004-10-15
AR035795A1 (es) 2004-07-14
IL157009A0 (en) 2004-02-08
NZ527012A (en) 2005-03-24
DOP2002000364A (es) 2002-10-15
RS75303A (en) 2006-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6660756B2 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
BG108130A (bg) N-фенпропилциклопентил-заместени глутарамидни производни като nep инхибитори за fsad
US20020052370A1 (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase
WO2006027680A1 (en) 3-(1-carbamoylcyclohexyl) propionic acid derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase enzyme
JP5550880B2 (ja) フルオレン化合物及びその医薬用途
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
SK2012003A3 (en) Phenoxybenzylamine derivatives as selective re-uptake inhibitors
US20120129926A1 (en) Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
EA028818B1 (ru) Производные амидов в качестве антагонистов рецептора к лизофосфатидной кислоте
US20040063643A1 (en) Bombesin antagonists
JP2006515618A (ja) 置換アルキルアミドピペリジン類
PT747346E (pt) Derivados de n-acil-2-aril-ciclopropilmetilamina como melatonergicos
AU662820B2 (en) Ethynyl alanine amino diol compounds for treatment of hypertension
US20030105097A1 (en) Alkylamide compounds
AU2002241201A1 (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted Glutaramide Derivatives as NEP Inhibitors for FSAD
ZA200305721B (en) N-phenpropylcyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as NEP inhibitors for FSAD.
UA74630C2 (en) Derivatives of n-fenpropylcyclopentylsubstituted glutamide as nep inhibitors for treatment of sexual dysfunction
MXPA02004828A (es) Compuestos de alquilamida.
ZA200300121B (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase.