PT747346E - Derivados de n-acil-2-aril-ciclopropilmetilamina como melatonergicos - Google Patents

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Ronald J Mattson
Graham Johnson
Daniel J Keavy
Michael F Parker
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Description

Descrição “Derivados de N-acU-2-aril-ciclopropilmetilaimna como melatonérgicos” A invenção diz respeito a novos derivados de N-acil-2-aril-ciclopropilmetilamina que possuem propriedades farmacológicas e biointerferentes, à sua preparação e às formulações farmacêuticas que os contêm. Estes compostos possuem propriedades melatonérgicas que fazem com que sejam úteis para o tratamento de determinadas doenças. Sendo assim, a invenção também diz respeito à utilização destes compostos para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um paciente que sofra de uma doença relacionada com o ritmo circadiano. A melatonina (isto é, a N-acetil-5-metoxitriptamina) é uma hormona que é sintetizada e segregada principalmente pela glândula pineal. Nos mamíferos os níveis de melatonina apresentam um padrão circadiano cíclico, ocorrendo os níveis mais elevados durante o período de ausência de luz de um ciclo circadiano de luz/ausência de luz. A melatonina está implicada na transdução de informação fotoperiódica e pensa-se que intervém na modulação de diversas funções neurais e endócrinas dos vertebrados, incluindo a regulação da reprodução, da massa corporal e do metabolismo em mamíferos fotoperiódicos, a regulação dos ritmos circadianos e a modulação da fisiologia retinal.
H
2
Provas encontradas recentemente demonstram que a melatonina exerce os seus efeitos biológicos através de receptores específicos. A utilização do agonista marcado radioactivamente [125I]-2-iodomelatonina permitiu a identificação de receptores de melatonina de elevada afinidade nos sistemas nervosos centrais (SNC) de diversas espécies. A sequência de um tal receptor de melatonina de elevada afinidade, clonado a partir de melanócitos de sapos, foi registada. Estudos autorradiográficos efectuados no cérebro de mamíferos permitiram a localização da distribuição de receptores de melatonina em apenas algumas estruturas específicas.
Embora hajam diferenças significativas na distribuição dos receptores de melatonina mesmo entre espécies muito próximas, de um modo geral a maior densidade de locais de ligação ocorre em núcleos discretos no hipotálamo. Nos seres humanos, a [ I]-2-iodomelatonina específica que se liga dentro do hipotálamo está completamente localizada nos núcleos supraquiasmáticos, sugerindo marcadamente que os receptores de melatonina estão localizados no relógio biológico humano.
Descobriu-se que a administração exógena de melatonina sincroniza os ritmos circadianos em ratos (Cassone et ai, J, Biol. Rhythms. J.:219-229, 1986). Nos seres humanos, a administração de melatonina foi utilizada para tratar perturbações do sono relacionadas com as diferenças de fusos horários, as quais se considera serem provocadas pela dessincronização dos ritmos circadianos (Arendt et a/., Br. Med. J. 292:1170, 1986). Além disso, a utilização de uma única dose de melatonina para induzir o sono em seres humanos foi reivindicada por Wurtman no pedido de patente de invenção internacional WO 94/07487.
Os locais de ligação da melatonina foram descobertos em diversos tecidos do corpo, isto é, na retina, no núcleo superquiasmático, no baço, etc.. Isto significada que a melatonina exerce efeitos fisiológicos múltiplos e não é altamente selectiva. Ao utilizar-se melatonina há uma grande possibilidade de ocorrerem efeitos secundários. Os agonistas de melatonina devem ser mais selectivos do que a melatonina e provocar menos efeitos secundários. Os agonistas adequados de melatonina podem ultrapassar as desvantagens da melatonina, daí resultando produtos com uma actividade mais previsível e possivelmente controlada.
Os agonistas da melatonina devem ser particularmente úteis para o tratamento de distúrbios cronobiológicos. Também devem ser úteis para aprofundar os estudos sobre as interacções dos receptores da melatonina e ainda para o tratamento de estados patológicos afectados pela actividade da melatonina, tais como a depressão, a síndroma do trabalho por turnos, as perturbações do sono, glaucoma, reprodução, cancro, perturbações imunitárias, perturbações neuroendócrinas e diversos tipos de perturbações do sono.
Paira além dos simples derivados de grupo indol da própria melatonina, foram já preparadas diversas estruturas amidadas, tendo a sua utilização como ligandos da melatonina sido descrita. De um modo geral, estas estruturas amidadas podem ser representadas pela fórmula estrutural:
R I
O ii em que o símbolo Z representa um sistema arilo ou heteroarilo ligado através de uma cadeia de dois átomos de carbono ao grupo amida. Seguidamente serão indicados alguns exemplos específicos. 4'
Yous et ai, no pedido de patente de invenção internacional EPA 527 687 A, descrevem, como ligandos da melatonina, as etilaminas com substituintes cíclicos que satisfazem à fórmula estrutural 1
Ri o
Ar· 1 em que o símbolo Ar’ representa, inter alia, um radical benzo[b]tiofeno-3-ilo, benzimi-dazol-l-ilo, benzo[b]furano-3-ilo, l,2-benzisoxazol-3-ilo, l,2-benzisotiazol-3-ilo ou indazol--3-ilo, substituído ou insubstituído; o símbolo Ri representa, inter alia, um grupo alquilo ou cicloalquilo; e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior.
Langlois et al, no pedido de patente de invenção australiana AU-A-48729/93, descrevem compostos arilalquil(tiol)-amidas de fórmula estrutural 2 como ligandos melatonérgicos
2 em que o símbolo R[ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alquilo inferior; os símbolos R3 e Rj representa grupos iguais ou diferentes incluindo, inter alia, átomos de hidrogénio ou halogénio ou grupos alquilo inferior; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo X representa um átomo de enxofre ou oxigénio; e 0 símbolo R7 representa, inter alia, um grupo alquilo inferior ou alcenilo.
No entanto, estas referências literárias não descrevem nem sugerem os novos derivados melatonérgicos de aril-ciclopropil-metilamina da presente invenção.
Foram já descritos diversos compostos que contêm elementos estruturais comuns aos compostos da presente invenção, embora não tenham sido reivindicada a posse de propriedades melatonérgicas para qualquer dos compostos descritos.
Matsuda et al., no pedido de patente de invenção internacional W095/22521, descrevem compostos l-fenil-2-(l-aminoaIquil)-N,N-dietilciclopropanocarboxamidas de fórmula estrutural 3 como antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), em que o símbolo Ri representa, inter alia, um grupo alifático (C1-C5) saturado de cadeia linear, um grupo alifático (C1-C5) insaturado de cadeia linear, um grupo alifático de cadeia ramificada ou um grupo fenilo que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes seleccionados independentemente entre 0 conjunto constituído por átomos de halogénio e grupos alquilo(Ci-C4), nitro, amino, hidroxi e alcoxi(CrC4).
nh2
Os derivados de 1,2-diarilciclopropano de fórmula estrutural 4 estão descritos no documento NE 6701256 como sendo possuidores de propriedades estimuladoras
Ar2
Ar N'
Ri 4
6 em que cada um dos símbolos Ari e Ar2 representa independentemente um grupo fenilo facultativamente substituído; o símbolo R| representa, inter alia, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou acilo; e o símbolo R2 representa, inter alia, um grupo cicloalquilo ou aralquilo. A presente invenção diz respeito a compostos de uma das fórmulas estruturais I ou II que possuem propriedades melatonérgicas, sendo deste modo úteis para o tratamento de doenças afectadas pela actividade da melatonina:
(I)
(II) em que: o símbolo X representa um átomo de halogénio ou hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4) ou um grupo de fórmula geral OR5, em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo perfluoroalquilo(CrC4), fluoroalquilo(Ci-C4), perdeutero-alquilo(C|-C4), alquilo(Ci-C2o), cicloalquilalquilo(C4-C2o), carbonitrilalquilo(C2-C20), alcoxi-carbonilalquilo(C3-C22), alcenilo(C3-C20), alquinilo(C3-C2o), fenilalquilo(C9-C2o) facultativamente substituído, fenilalcenilo(C9-C20) facultativamente substituído, fenilalquinilo(C9-C2o) facultativamente substituído, hidroxialquilo(C2-C2o), feniloxialquilo(Cg-C2o) facultativamente substituído, piridilalquilo(C7-C2o) ou pirrilalquilo(C6-C2o), em que os substituintes facultativos se encontram no anel fenilo e são seleccionados entre átomos de halogénio ou grupos tri-fluorometilo e alcoxi(C|-C4);
o símbolo Υ representa um átomo de hidrogénio ou halogénio; o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo ciano, fenilo facultativamente substituído, fenilalquilo(C7-C2o) facultativamente substituído, fenil-alquinilo(Cg-C2o) facultativamente substituído ou alcamido(CrC2o), em que os substituintes facultativos se encontram no anel fenilo e sào seleccionados entre átomos de halogénio ou grupos trifluorometilo e alcoxi(Ci-C4); o símbolo R, em ambos os casos, representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alquilo(CrC4); o símbolo G representa um grupo radical metileno, etileno ou alq(CrC4)-metileno di valente; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4) ou benzilo; o símbolo R2 representa um grupo alquilo(Ci-C6), alcenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-Câ), alcoxialquilo(C2-C4), trifluorometilalquilo(CrC4) ou alquiltioalquilo(C2-C8) ou um grupo de fórmula geral NR3R4 em que cada um dos símbolos R3 e R4 é seleccionado independentemente entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo(CrC4), mas os símbolos R3 e R4 não podem representar simultaneamente átomos de hidrogénio; e o símbolo n representa 1 ou 2. A presente invenção diz respeito a compostos de uma das fórmulas estruturais 1 ou Π, à sua preparação e a composições que os contenham para o tratamento de determinadas doenças.
As fórmulas estruturais I e II são:
em que: o símbolo X representa um átomo de halogénio ou hidrogénio ou um grupo alquilo(CrC4) ou um grupo de fórmula geral OR5, em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo perfluoroalquilo(Ci-C4), fluoroalquilo(CrC4), perdeutero-alquilo(CrC4), alquilo(Ci-C2o), cicloalquilalquilo(C4-C2o), carbomtrilalquilo(C2-C2o); alcoxi-carbonilalquilo(C3-C22), alcenilo(C3-C2o), alquimlo(C3-C2o), fenilalquilo(C9-C2o) facultativamente substituído, fenilalceni]o(C9-C2o) facultativamente substituído, fenilalquinilo(C9-C2o) facultativamente substituído, hidroxialquilo(C2-C2o), feniloxialquilo(Cg-C2o) facultativamente substituído, piridilalquilo(C7-C2o) ou pinilalquilo(C6-C2o), em que os substituintes facultativos se encontram no anel fenilo e sào seleccionados entre átomos de halogénio ou grupos tri-fluorometilo e alcoxi(Ci-C4); 0 símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou halogénio; o símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo ciano, fenilo facultativamente substituído, fenilalquilo(C7-C2o) facultativamente substituído, fenil-alquinilo(C8-C2o) facultativamente substituído ou alcamido(C2-C2o), em que os substituintes facultativos se encontram no anel fenilo e são seleccionados entre átomos de halogénio ou grupos trifluorometilo e alcoxi(Ci-C4); 7Si 9 o símbolo R, em ambos os casos, representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo aIquilo(Ci-C4); o símbolo G representa um grupo radical metileno, etileno ou alq(Ci-C4)-metileno di valente; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4) ou benzilo; o símbolo R2 representa um grupo alquilo(Ci-C6), alcenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxialquilo(C2-C4), trifluorometilalquilo(Ci-C4) ou alquiltioalquilo(C2-C8) ou um grupo de fórmula geral NR3R4 em que cada um dos símbolos R3 e R4 é seleccionado independentemente entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo(C|-C4), mas os símbolos R3 e R4 não podem representar simultaneamente átomos de hidrogénio; e o símbolo n representa 1 ou 2.
Faz-se observar que, tal como aqui utilizado, o termo “halogénio” designa um átomo de flúor, cloro, bromo e iodo; 0 termo “alquilo” designa radicais hidrocarbonados saturados de cadeia linear e ramificada; 0 termo “fluoroalquilo” designa radicais hidrocarbonados saturados monossubstituídos com átomos de flúor, de cadeia linear e ramificada; 0 termo “alcenilo” designa radicais hidrocarbonados saturados de cadeia linear e ramificada que contêm uma ligação dupla carbono-carbono; 0 termo “cicloalquilo” designa radicais hidrocarbonados saturados cíclicos; 0 termo “alcoxi” designa um radical alquilo ligado a uma molécula mediante um átomo de oxigénio; 0 termo “alquiltioalquilo” designa um radical alquilo ligado a outro através de um átomo de enxofre; o termo “feniloxialquilo” designa um radical alquilo ligado a um grupo fenilo facultativamente substituído através de um átomo de oxigénio; 0 termo “cicloalquilalquilo” designa um radical alquilo ligado a um radical 10 hidrocarbonado cíclico saturado; o termo “carbonitril alquilo” refere-se a um radical alquilo ligado a um radical nitrilo através de um átomo de carbono; o termo “alcoxicarbonilalquilo” refere-se a um radical alquilo ligado directamente a um radical alcoxicarbonilo; o termo “hidroxialquilo” refere-se a um radical alquilo ligado a um átomo de hidrogénio através de um átomo de oxigénio; o termo “piridilalquilo” refere-se a um radical piridilo ligado directamente ao átomo de carbono terminal de um radical alquilo; o termo “pirrilalquilo” refere-se a um radical pirrilo ligado directamente ao átomo de carbono terminal de um radical alquilo; o termo “tiifluorometilalquilo” refere-se a um grupo metilo trifluorossubstituído ligado directamente a um radical alquilo; o termo “perfluoroalquilo” refere-se a radicais fluoro-carbonados saturados de cadeia linear e ramificada; o termo “perdeuteroalquilo” refere-se a radicais deuterocarbonados saturados de cadeia linear e ramificada; o termo “ciano” refere-se a um radical que contenha uma ligação tripla carbono-azoto; o termo “alquinilo” refere-se a radicais hidrocarbonados de cadeia linear ou ramificada que contenham uma ligação tripla carbono-carbono; os termos “fenilalquilo”, “fenilalcenilo” e “fenilalquinilo” referem-se a radicais nos quais há um grupo fenilo facultativamente substituído ligado ao átomo de carbono terminal de um radical alquilo, alcenilo ou alquinilo, respectivamente; o termo “alcamido” (ou “alquilamido” refere-se a grupos -NC(0)-alquilo que contenham o número designado de átomos de carbono; o termo “alqmetileno” (ou “alquilmetileno”) refere-se a um radical alquilo ligado directamente a um radical meteno. O termo “benzilo” ou “Bn” refere-se a um grupo fenilmetilo, -CHj-fenilo. Os grupos fenilo, no caso de estarem presentes, suportam substi-tuintes seleccionados entre átomos de hidrogénio e halogénio e grupos trifluorometilo e alcoxi(C|-C4). 11
Os números apresentados em subscrito imediatamente a seguir à letra “C” designam o número de átomos de carbono no radical.
Com base em testes biológicos, estão indicados a seguir os compostos de fórmula estrutural I preferidos. Todos eles possuem afinidades de ligação ao receptor humano da melatonina com valores CI50 de 600 nM ou inferiores.
Os compostos preferidos de fórmula estrutural I são aqueles em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio, 0 símbolo R2 representa um grupo alquilo(CrC4), cada um dos símbolos Y e Z representa independentemente um átomo de hidrogénio ou halogénio e o símbolo X representa um grupo de fórmula geral OR5, em que o símbolo R5 representa um grupo alquilo(CrC2o), alcenilo(C3-C2o), alquinilo(C3-C2o), aralquilo(C9-C2o), aralcenilo ou aralquinilo.
Os compostos preferenciais da presente invenção compreendem os indicados na listagem seguinte: (/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/rara)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-2-metoxiacetamida; (+)-(/mm)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (-)-(/ram')-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-propanamida; (/ra«5)-N-[[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-2-metilpropanamida; (/rara)-N-[[2-[3-(6-fenil-hexil)-oxi]-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(2-bromo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida;
12 (/mm)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-acetamida; (-)-(/mra)-N-[[2-(2,4-dibromo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(2-iodo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butananiida; (-)-(íram)-N-[[2-(2-iodo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram-)-N-[[2-[3-(heptiloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-(2-propeniloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (lram)-N-[[2-[3-(7-fenil-heptil)-oxi]-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(3-[(etoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[(3-octiloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-[(3-noniloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-[(3-deciloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-[(3-undeciloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (íram)-N-[[2-[(3-dodeciloxi)-feml]-ciclopropil]-metil]-butanaiTiida; (/raw)-N-[[2-[3-[(2-feniletiI)-oxi]-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-[3-(3-metoxifend)-propoxi]-feml]-ciclopropU]-metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(5-metoxi-2-(feniletinil)-feml)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[3-[3-(3-metoxifenil)-2,2-diílúor-l-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-[3-(3-metoxifenil)-cicloprop-l-il]-metil]-ciclopropanocarboxamida; (-)-(/ram)-N-[[2-[3-[3-(3-metoxifenil)-propoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (-)-(?ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-cicloprop-l-il]-metil]-N,-metil-ureia; (-)-(/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-cicloprop-l-il]-metil]-propanamida;
13 (-)-(/mm)-N-[[2-(3-metoxifenil)-cicloprop-l-il]-metil]-acetamida; (-)-(/ram)-3,3,3-triílúor-N-[[2-(3-metoxifenil)-cicloprop-l-il]-metil]-propananuda; (/rans)-N-[[2-[3-[(3,7,ll-trimetildodeca-2,6,10-trieno-l-il)-oxi]-feral]-cicloprop-l-il]-metil]- -butanamida; (íra«s)-N-[[2-[3-[(4-fenilbut- l-il)-oxi]-feml]-cicloprop-1 -il]-metil]-butanamida; (/ra7tt’)-N-[[2-[3-[(5-fenilpent-l-il)-oxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-meti]]-butananiida; (/ra«s)-N-[2-[(3-trideuterometoxifenil)-cicloprop-1 -il]-metil]-butanamida; (íram)-N-[[2-[3-[(3-ciclo-hexilprop-1 -il)-oxi]-fenil]-cicloprop-1 -il]-metil]-butanainida; (/ram,)-N-[[2-[3-[(3-ciclopentilprop-l-il)-oxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butananiida; (/ram)-N-[[2-[3-[2-[3-(trifluorometil)-fenil]-etoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butananiida; (//-am)-N-|[2-[3-[[2-(3-metoxifenil)-cicloprop-l-il]-metoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]--butanamida; (/ram)-N-[[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (ímm)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-2-metiltioacetamida; (/ram')-N-[[2-[3-[3-(3-metoxifenil)-propoxi]-fenil]-cicIopropil]-metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(4-iodo-3-metoxifenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(5-metoxi-2-(feniletil)-fenil)-cicloprop-1 -il] -metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(4-metoxi-[ 1,1 ’-bifenil]-2-il-cicloprop- l-il]-metil]-butanamida; (-)-(/'mm)-N-[[2-[4-metoxi-4,-(trifluorometil)-[l,r-bifenil]-2-il]-cicloprop-l-il]-metil]-buta-namida; (/ram')-N-[[2-(3-bromofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-(3-bromofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-acetamida;
(/ram’)-N-[[2-(3-bromofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-propananiida; (-)-(ímm)-N-[[2-[2-iodo-5-[3-(3-metoxifenil)-propoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butana- mida; (/ram)-N-[ [2-[3 -[(3 -fenilprop-1 -il)-oxi]-fenil]-cicloprop-1 -il]-metil]-butanamida; (/rans)-N-[ [2-[3 -[(3-fenoxiprop-1 -il)-oxi]-fenil]-cicloprop-1 -il]-metil ]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-[(3-diinetilocta-2,6-dieno-l-il)-oxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metiI]-butanamida; (trans)-N-[[2-[3 -(5-metil-hexiloxi)-fenil]-cicloprop-1 -il]-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-[3-(4-metil-3-penteno-l-iloxi)-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (?ram)-N-[[2-[3-[(3-ciclo-hexi]but-l-il)-oxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-[2-[2-(trifluorometil)-feml]-etoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanarmda; (/mm)-N-[[2-[3-[2-(3-fluorofenil)-etoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-[3-(4-metoxifenil)-propoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-[2-(2-fluorofenil)-etoxi]-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (trans)-N - [[2-[3 -[2-(2-metoxifenil)-etoxi]-fenil]-cicloprop-1 -il]-metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(3-f]uorofenil)-ciclopropil]-metil]'butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(3-fluorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-2-metilpropanainida; (-)-(/rara)-N-[[2-(2-bromo-5-fluorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (-)-(/ram)-N-[[2-(4-bromo-3-fluorofeml)-cicloprop-l-il]-metil]-batanamida; (-)-(?ram)-N-[[2-(5-flúor-2-iodofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (-)-(/wm)-N-[[2-(3-flúor-4-iodofeml)-cicloprop-l-il]-metil]-butar\amjda; (/ram)-N-[[3-(3-metoxifenil)-2,2-diílúor-l-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/ram’)-N-[[3-(3-metoxifenH)-2,2-diflúor-l-cicloprop-l-U]-metí]-2-metilpropanamida; (/mm)-N-[[2-(3-bromofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (írara)-N-[[2-(3-bromofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-acetamida; (/ram)-N-[ [2-(3 -metilfenil)-cicloprop-1 -il]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(3-bromofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-propanamida; (/ram)-N-[[2-(3-metilfenil)-cicloprop-l-il]-metil]-2-metilpropanamida; (/ram)-N-[[2-(3-metilfenil)-cicloprop-l-il]-metil]-acetamida; (/mm)-N-[[2-(3-clorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (íram)-N-[[2-(3-clorofenil)-cicloprop-1 -il]-metil]-propanamida; (f/ms)-N-[ [2-(3-clorofenil)-cicloprop-1 -U]-metil]-acetaimda; (írara)-N-|[2-(3-clorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-ciclopropanocarboxamida; (/rara)-N-[[2-(2,5-difluorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-acetarmda; (/mm)-N-[[2-(2,5-difluorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-propanamida; (íram)-N-[[2-(2,5-difluorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(2,5-difluorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-ciclopropanocarboxainida; (/mm)-N-[[2-[3-(pentafluoroetil)-fenil]-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (-)-(/mm)-N-[(2-fenilcicloprop-l-il)-metil]-butanainida; (/raw)-N-[(2-femlcicloprop-l-U)-metil]-acetamida; (íram)-N-[(2-fenilcicloprop-1 -il)-metil]-butanamida; (/ram)-N-[2-[(3-etilfenil)-cicloprop-1 -il)-metil]-acetamida; (?ram)-N-[2-[(3-etilfenil)-cicloprop-1 -il)-metil]-propanamida; 16 (/ram)-N-[2-[(3-etUfenU)-cicloprop-1 -il)-metil]-butanamida; (/ram)-N-[2-[(3-etilfeniI)-cicloprop-l-il)-metil]-ciclopropanocarboxamida; (/ram)-N-[[2-[3-(trifluorometU)-fenil]-cicloprop-l-il)-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-[3-(trifluorometil)-fenil]-cicloprop-l-il)-metil]-2-metilpropanamida; (-)-(/rara)-N-[[2-(2-bromo-5-fluorofenil)-cicloprop-l-il)-metil]-butanamida; (/rara)-N-[[2-(3 -metilfenil)-cicloprop-1 -il)-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(3-etilfenil)-cicloprop-l-il)-metil]-butanamida; (cis)-N-[3-(metoxifenil)-ciclo-hexil]-acetamida; (cis)-N-[3-(raetoxifenil)-ciclo-hexil]-2-metilpropanamida; (cis)-N-[3-(metoxifenil)-ciclo-hexil]-butanamida: (cis)-N-etil-N’-[3-(metoxifenil)-ciclo-hexil]-ureia; e N-[3 -(metoxifenil)-ciclo-hexil]-butanamida.
Preparação de compostos de fórmula estrutural I
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser preparados conforme se ilustra nos esquemas seguintes (Processos 1-8). Os símbolos R, Ri, R2, R3, R4, X, Y, Z, G e R5 possuem as significações definidas antes.
Processo 1 O
II III ciano-metil-fosfonato de dietilo, NaH, THF.b iodeto de trimetil-sulfoxónio, NaH, DMSO. H2, PtO;>, CHCl:,/EtOH. d acilação: R2COCL base. 17
Nos compostos de fórmula estrutural I resultantes os símbolos R| e R representam átomos de hidrogénio, o símbolo G representa um grupo metileno e os outros substituintes possuem as significações definidas antes. 17 Processo 2
NR3R4 a cloreto de tionilo, refluxo.b cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina, piridina, CH2CI2. c iodeto de trimetil-sulfoxónio, NaH, DMSO. d L1AIH4, THF. c cloridrato de hidroxilamina, NaOH, Et0H/H20.f LÍAIH4, THF.8 acilação: R2COCl, base; R3R4NCOCI, base; ou R3NCO.
No caso de se utilizar 0 Processo 2, 0 símbolo R2 no composto final de fórmula estrutural I representa um grupo alquilo ou um grupo de uma das fórmulas gerais NHR3 ou NR3R4 (tal como definido antes), o símbolo G representa um grupo metileno e os símbolos R e Rj representam átomos de hidrogénio.
Processo 3
X I enantiómcro individual a L1AIH4, THF.b cloreto de metano-sulfonilo, EtjN, CH2C12. c NáN3, DMF.d L1AIH4, THF. e acilação: RCOC1, base.
Nos compostos de fórmula estrutural I preparados em conformidade com 0 Processo 3 os símbolos Ri, R, Y e Z representam átomos de hidrogénio e o símbolo G representa um grupo metileno.
Processos 4,5
No caso de se utilizar o Processo 4 os compostos de fórmula estrutural I preparados sào aqueles em que 0 símbolo G representa um grupo metileno; os símbolos Y, Ri e R representam átomos de hidrogénio e o símbolo Z representa um átomo de bromo ou iodo. Os compostos de fórmula estrutural I preparados pelo Processo 5 são tais que ambos os símbolos Y e Z representam um átomo de bromo ou de iodo, o símbolo G representa um grupo metileno e os símbolos Ri e R representam átomos de hidrogénio.
Processo 6
Ra
Utilizando o Processo 6, os compostos de fórmula estrutural I preparados são tais que o símbolo Ri representa um grupo alquilo(CrCj) ou benzilo, o símbolo G representa um grupo metileno, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R2, X, Y e Z possuem as significações definidas antes.
Processos 7,8
a BBr3, CH2CI2.h Base, R5I ou R5Br (Processo 7)
No caso de se utilizar os Processos 7 e 8 os compostos finais de fórmula estrutural I são tais que o símbolo G representa um grupo metileno, 0 símbolo X representa um grupo de fórmula geral OR5, os símbolos Ri e R representam átomos de hidrogénio e os símbolo Y, Z, R2 e R5 possuem as significações definidas antes.
Processo 9
a PhCCH, Pd(Ph3P)4, Et3N, refluxo. b H2, Pd/C, EtOH.
Utilizando o Processo 9 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo G representa um grupo metileno, o símbolo Z representa um grupo fenilalcino ou hidrocinamilo e os símbolos Ri, R e Y representam átomos de hidrogénio.
Processos 10,11
Processo 10 Cu(l)CN piridina.A
Processo 11 Ba(OH)2l H20, DME Pd(Ph3P)4> PhB(OH)2 '°Ό^κΛη2
I
Utilizando o Processo 10 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo G representa um grupo metileno. o 21
I símbolo Z representa um grupo ciano e os símbolos R|, R e Y representam átomos de hidrogénio. Utilizando o Processo 11 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo G representa um grupo metileno, o símbolo Z representa um grupo fenilo e os símbolos Ri, R e Y representam átomos de hidrogénio.
Processo 12
a 1) NaBl-Li, THF 2)I2,THF 3)FT. b Ac20, pindina. c FCl2CCOONa, diglima, refluxo. d KOH, metanol, THF. e CH3S02C1, Et3N, CH2C12. fNaN3, DMF. g L1AIH4, Et20. h R2COCI, Et3N, CH2C12.
Utilizando 0 Processo 12 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que 0 símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo R representa um átomo de flúor, o símbolo G representa um grupo metileno e os símbolos Z, R| e Y representam átomos de hidrogénio.
Processo 13
OH
Utilizando o Processo 13 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo Z representa um grupo alcamido, o símbolo G representa um grupo metileno, e os símbolos R, Ri e Y representam átomos de hidrogénio.
Processo 14
a 1) cloreto de oxalilo, DMSO, CH2C12 2) MeMgBr, THF 3) separado. b Ph?P, Et02CNNC02Et, ftalimida. THF.c hidrazina, EtOH.d R2COCl, Et?N, CH2C12. 23
Utilizando o Processo 14 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo G representa um grupo alqmetileno, e os símbolos R, Ri, Z e Y representam átomos de hidrogénio.
tolueno, refluxo
Utilizando o Processo 15 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo 2-hidroxietilo, o símbolo G representa um grupo metileno e os símbolos R, Ri, Z e Y representam átomos de hidrogénio.
Processo 16
3 1) CH3SO2CI, Et3N 2) NaCN, DMF, Δ.b LÍAIH4, THF.c R2COCl, Et3N, CH2C12.
Utilizando 0 Processo 16 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, 0 símbolo G representa um grupo etileno e os símbolos R, Ri, Z e Y representam átomos de hidrogénio.
Processo 17
XXX XXIX b d
d L1AIH4, THF.c R2COCl, Et3N, CH2C12.
Utilizando 0 Processo 17 são preparados os compostos de fórmula estrutural I em que 0 símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo G representa um grupo metileno, 0 símbolo R representa um grupo metilo e os símbolos Ri, Z e Y representam átomos de hidrogénio.
Preparação de compostos de fórmula estrutural Π
Os compostos de fórmula estrutural II foram preparados pelo método ilustrado no Processo 18. Submete-se um reagente organo-metálico (1), tal como um reagente de Grignard ou um reagente de aril-lítio, a uma reacção de condensação com o composto ciclo-alcenona adequado (2) na presença de um sal de cobre(I), tal como CuBr, Cul, CuBr«Me2S ou semelhante, para se obter directamente o composto 3-aril-cicloalcanona (3). Em alternativa, o composto 1 pode ser condensado com um composto 3-alcoxi-cicloalcenona (4), 0 que irá proporcionar o composto 3 após os passos subsequentes de cetalação, hidrogenação catalítica e desprotecção. Como catalisadores adequados para esta conversão refere-se o paládio sobre carvão e semelhantes. A cicloalcanona 3 pode ser convertida nos compostos de fórmula estrutural I recorrendo a métodos convencionais, tais como a condensação com hidroxiamina, seguindo-se a hidrogenação catalítica e a subsequente acilação. Como catalisadores adequados para esta conversão refere-se o níquel de Raney, o paládio sobre carvão e não só. Como agentes de acilação adequados refere-se os halogenetos de ácido carboxílico, anidridos, acil-imidazóis, isocianatos de alquilo e ácidos carboxílicos na presença de agentes de condensação, tais como carbonil-imidazol, carbodiimidas e semelhantes.
Processo 18
h3o*
3. HO-CH2CHrOH
Hr, fiSePh, -H:0 4, Hj, catalisador s. h3g+
Salvo se especificado de outro modo, todos os substituintes dos compostos de fórmula estrutural I preparados pelos Processos 1 a 17 podem possuir quaisquer das definições referidas na primeira descrição aqui feita da fórmula estrutural I. A. preparação de compostos de fórmula estrutural I implica os passos a seguir descritos para cada um dos Processos 1 a 17.
Processo 1 (Reacções a-d) (i) O tratamento de aldeídos comercialmente disponíveis de fórmula estrutural Π com hidreto de sódio e cianometilfosfonato e subsequente ciclopropanação com metileto de dimetiloxo--sulfónio, proporcionou ciclopropanonitrilos intermediários de fórmula estrutural ΙΠ. (ii) A redução catalítica dos nitrilos de fórmula estrutural 1Π efectuada em hidrogénio na presença de óxido de platina e subsequente acilação da amina resultante com um cloreto de acilo apropriado proporcionou compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo R( representa um átomo de hidrogénio.
Processo 2 (Reacções a-g) (i) O tratamento de ácidos cinâmicos de fórmula estrutural IV, comercialmente disponíveis, com cloreto de tionilo ao refluxo e subsequente acilação com cloridrato de N,0-dimetil--hidroxilamina na presença de piridina proporcionou N-metil-N-metoxi-amidas ínsaturadas que foram depois ciclopropanadas com metileto de dimetiloxofosfónio para se obter intermediários de fórmula estrutural V. (ii) A redução de amidas de fórmula estrutural V com hidreto de alumínio e lítio proporcionou aldeídos de fórmula estrutural VI. (iii) Os aldeídos de fórmula estrutural VI foram convertidos em oximas, utilizando para tal cloridrato de hidroxilamina e hidróxido de sódio, que foram depois submetidas a uma redução com hidreto de alumínio e lítio para se obter aminas de fórmula estrutural VII. (iv) Os compostos de fórmula estrutural VII foram acilados com agentes de acilação adequados, tais como cloretos de acilo, cloretos de carbamoílo ou isocianatos, para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio e 27
o símbolo R2 representa um grupo alquilo ou um grupo de uma das fórmulas gerais NR3R4 ou NHR3, tal como definidas antes.
Processo 3 (Reacções a-e) (i) Por redução dos compostos sultamas homoquirais conhecidos, de fórmula estrutural VIII, com hidreto de alumínio e lítio obteve-se os álcoois de fórmula estrutural IX sob a forma de enantiómeros individuais. (ii) A conversão dos álcoois de fórmula estrutural IX nos correspondentes ésteres metano-sulfonato, utilizando para tal cloreto de metano-sulfonilo e trietilamina, seguindo-se a formação de azida com azida de sódio em dimetilformamida e subsequente redução com hidreto de alumínio e lítio, proporcionou aminas enantiomericamente puras de fórmula estrutural X. (iii) As aminas de fórmula estrutural X foram aciladas com cloretos de acilo adequados para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio e os símbolos Y e Z representam átomos de hidrogénio.
Processo 4
As amidas de fórmula estrutural XI, produzidas mediante um dos processos I, II ou ITT, foram tratadas com acetato de tálio(III) e com 1 equivalente de bromo ou iodo para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, o símbolo Z representa um átomo de bromo ou iodo e o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.
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Processo 5
As amidas de fórmula estrutural XI, produzidas mediante um dos processos I, Π ou ΙΠ, foram tratadas com acetato de tálio(III) e com 2 ou mais equivalentes de bromo ou iodo para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o substituinte Y é igual ao substituinte Z e ambos são átomos de bromo ou iodo e o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.
Processo 6
As amidas de fórmula estrutural XII, produzidas mediante um dos processos I, II ou III, foram tratadas com hidreto de sódio e com um halogeneto de alquilo ou benzilo adequado para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo Ri representa um grupo alquilo(Ci -C4) ou benzilo.
Processo 7 (i) As amidas de fórmula estrutural ΧΠΠ, produzidas mediante um dos processos I, Π ou ΙΠ, foram tratadas com tribrometo de boro para se obter compostos de fórmula estrutural XTV. (ii) As amidas de fórmula estrutural XIV foram tratadas com uma base e os alcóxidos resultantes foram alquilados com iodetos de alquilo ou brometos de alquilo adequados para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral OR5 e o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.
Processo 8 (i) As amidas de fórmula estrutural ΧΠΙ, produzidas mediante um dos processos I, II ou ΙΠ, foram tratadas com tribrometo de boro para se obter compostos de fórmula estrutural XIV.
(ii) As amidas de fórmula estrutural XIV foram adicionadas a uma solução preparada constituída por um álcool adequado, trifenilfosfma e azodicarboxilato de dietilo para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo de fórmula geral OR5 e 0 símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio.
Processo 9 (i) As amidas de fórmula estrutural I, em que 0 símbolo Z representa um átomo de bromo ou iodo, produzidas pelo processo IV, foram acopladas com fenilacetileno sob a égide de tetra-quis(trifenilfosfma)-paládio(0) para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo Z representa um grupo fenilacetileno. (ii) As amidas de fórmula estrutural I, produzidas antes, foram hidrogenadas com um catalisador de paládio sobre carvão para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo Z representa um grupo hidrocinamilo.
Processo 10 (i) As amidas de fórmula estrutural I, em que o símbolo Z representa um átomo de iodo, produzidas pelo processo IV, foram aquecidas ao refluxo em piridina e na presença de cianeto cuproso para se obter compostos de fórmula estrutural I em que 0 símbolo Z representa um grupo ciano.
Processo II (i) As amidas de fórmula estrutural I, em que o símbolo Z representa um átomo de iodo, produzidas pelo processo IV, foram submetidas a uma reacção de acoplamento de Mitsonobu S' 30 na presença de uma solução aquosa de hidróxido de bário, ácido fenil-bórico, tetra-quis(trifenilfosfina)-paládio(0) e dimetoxietano para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo Z representa um grupo fenilo.
Processo 12 (Reacções a-h) (i) Por redução de ácido 3-metoxi-cinâmico (XV) com boro-hidreto de sódio e subsequente tratamento sequencial com iodo e ácido clorídrico obteve-se o álcool alílico de fórmula estrutural XVI. (ii) O composto de fórmula estrutural XVI foi acetilado com anidrido acético em piridina para se obter o acetato alílico de fórmula estrutural XVII. (iii) O acetato alílico de fórmula estrutural XVII foi ciclopropanado por tratamento com clorodifluoroacetato de sódio em diglima ao refluxo para se obter o difluorociclopropano de fórmula estrutural XVIII. (iv) O difluorociclopropano de fórmula estrutural XVIII foi tratado com hidróxido de potássio em metanol para se obter o correspondente álcool de fórmula estrutural XIX. (v) O álcool de fórmula estrutural XIX foi convertido num mesilato por tratamento com cloreto de metano-sulfonilo em diclorometano na presença de trietilamina. O mesilato foi digerido com dimetilformamida e tratado com azida de sódio para se obter a correspondente azida. Submeteu-se a azida a uma redução com hidreto de alumínio e htio para proporcionar a amina de fórmula estrutural XX. (vi) A amina de fórmula estrutural XX foi convertida em amida de fórmula estrutural I, em que o símbolo R representa um átomo de flúor, por acilação com cloreto de acilo na presença de trietilamina. 31
Processo 13 (Reacções a,b) (i) A oxima de fórmula estrutural XXI, produzida conforme descrito no Processo H, foi convertida na diamina de fórmula estrutural XXII por hidrogenação catalítica com paládio sobre carvão em ácido acético. (ii) A diamina de fórmula estrutural XXII foi submetida a uma diacilação por tratamento com 2 equivalentes de um cloreto de acilo na presença de trietilamina para se obter a amida de fórmula estrutural I em que o símbolo Z representa um grupo alcamido.
Processo 14 (Reacções a-d) (i) O álcool de fórmula estrutural IX, produzido pelo processo ΠΙ, foi oxidado mediante uma reacçào de oxidação de Swem para proporcionar o correspondente carboxaldeído que foi depois tratado com brometo de metil-magnésio para se obter uma mistura de diastereómeros. Os epímeros foram separados por cromatografia para dar origem aos álcoois de fórmula estrutural XXIII puros. (ii) O álcool de fórmula estrutural ΧΧΠΙ foi convertido na ftalimida de fórmula estrutural XXIV por tratamento com ftalimida, azodicarboxilato de dietilo e trifenilfosfina. (ui) A ftalimida de fórmula estrutural XXIV foi tratada com hidrazina em etanol para se obter a amina de fórmula estrutural XXV. (iv) Efectuou-se a acilação do composto de fórmula estrutural XXV com um cloreto de acilo na presença de trietilamina para se obter os compostos de fórmula estrutural 1 em que o símbolo G representa um grupo alqmetileno.
Processo 15 (i) O fenol de fórmula estrutural XTV, produzido pelo processo VII, foi convertido no seu sal sódico por tratamento com hidróxido de sódio e aquecimento ao refluxo com carbonato de etileno em tolueno para se obter a amida de fórmula estrutural I em que o símbolo R5 representa um grupo 2-hidroxietilo.
Processo 16 (Reacções a-c) (i) O álcool de fórmula estrutural IX, produzido pelo processo III, foi tratado com cloreto de metano-sulfonilo na presença de trietilamina para se obter um mesilato que foi subsequentemente transformado, por tratamento com cianeto de sódio em dimetilformamida, no nitrilo de fórmula estrutural XXVI. (ii) O nitrilo de fórmula estrutural XXVT foi reduzido com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano para se obter a amina de fórmula estrutural XXVH. (iii) A amina de fórmula estrutural XXVII foi acetilada com um cloreto ácido na presença de trietilamina para se obter a âmida de fórmula estrutural I em que 0 símbolo G representa um grupo etileno.
Processo 17 (Reacções a-e) (i) Submeteu-se éster etílico do ácido 3-metoxicinâmico, comercialmente disponível, a uma reacção de ciclopropanação com o ileto obtido a partir de iodeto de isopropil-trifenilfosfónio e butil-lítio para se obter o ciclopropano de fórmula estrutural XXVI. (ii) O ciclopropano de fórmula estrutural XXVI foi convertido no álcool de fórmula estrutural XXIX por redução com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano. Ί Λ
JJ (iii) Ο álcool de fórmula estrutural XXIX foi tratado com cloreto de metano-sulfonilo e trietilamina em diclorometano para se obter um mesilato que foi subsequentemente convertido na azida de fórmula estrutural XXX por tratamento com azida de sódio em dimetilformamida. (iv) A azida de fórmula estrutural XXX foi reduzida com hidreto de alumínio e lítio em tetra--hidrofurano para se obter a amina de fórmula estrutural XXXI. (v) A amina de fórmula estrutural XXXI foi acilada com um halogeneto de acilo e trietilamina para se obter a amida de fórmula estrutural I em que o símbolo R representa um grupo metilo.
Os reagentes, os solventes e as condições de reacção para os passos preparativos descritos antes são conhecidos pelos especialistas em síntese orgânica. Todos os passos são reacções orgânicas convencionais com precedentes na literatura científica. É possível introduzir variações nestes métodos preparativos por forma a produzir outros compostos abrangidos pela presente invenção, mas que não são aqui descritos especificamente.
Além disso, os compostos de fórmula estrutural I também abrangem todos os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, sendo os hidratos os solvatos preferidos. A presente invenção também compreende os isómeros geométricos e os isómeros ópticos, v.g. misturas de enantió-meros e enantiómeros e diastereómeros individuais, que são uma consequência da assimetria estrutural em determinados compostos da presente série. De um modo geral são preferíveis os estereoisómeros trans do ciclopropano. A separação ou a síntese estereospecífíca de isómeros individuais é conseguida aplicando diversos métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria.
Além disso, a invenção também compreende as variantes isotopicamente marcadas dos compostos descritos, em particular os compostos radioiodados nos quais foi incorporado um isótopo radioactivo do iodo, tal como l22I, l23I,125I ou 13II; tais compostos radiomarcados são úteis como receptores específicos de elevada afinidade, podendo assim ser utilizados em ensaios de ligação aos receptores, em estudos autorradiográficos e em outros testes biológicos in vitro e in vivo aos quais se recorre para descobrir e caracterizar farmacologicamente os novos agentes melatonérgicos. A secção subsequente, denominada “Descrição das variantes específicas”, proporciona maiores pormenores descritivos da síntese de compostos de fórmula estrutural I e de intermediários de fórmulas estruturais II a XXXI.
Os compostos da presente invenção possuem afinidade para os receptores da hormona pineal endógena, a melatonina, conforme foi determinado num ensaio de ligação ao receptor, e exibem actividade agonista, conforme foi determinado através de um ensaio funcional. Os testes biológicos estão descritos adiante.
Conforme referido antes, a melatonina está implicada na regulação de diversos ritmos biológicos e exerce o seu efeito biológico por interacção com receptores específicos. Existem provas de que a administração de agonistas da melatonina é clínicamente útil para o tratamento de diversas doenças reguladas pela actividade da melatonina. Como exemplos de tais doenças refere-se a depressão, o efeito das diferenças de fusos horários, a síndroma do trabalho por turnos, as perturbações do sono, glaucoma, algumas afecções associadas à reprodução, cancro, doenças imunitárias e doenças neuroendócrinas. A administração sistémica e o regime de dosagem dos compostos de fórmula estrutural I podem ser tais como os descritos para a própria melatonina. A dosagem e o regime de dosagem têm que ser ajustados por indicação profissional isenta e tomando em consideração diversos factores, tais como a idade, a massa corporal, o sexo e o estado físico do paciente, a via de administração e a natureza da doença que se pretende tratar. É possível recorrer às vias de administração oral, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, rectal, bocal, intranasal e ocular.
Para se produzir uma formulação administrável pela via desejada, mistura-se um ou vários compostos da presente invenção com quantidades faimaceuticamente aceitáveis de um ou vários excipientes farmacêuticos convencionais. De um modo geral, tais formulações contêm um ou vários veículos ou diluentes. Os veículos úteis podem ser sólidos, semi-sólidos e líquidos que sejam miscíveis, ou de qualquer outro modo compatíveis, com o(s) agente(s) activo(s) por forma a poderem administrá-los a um paciente ou hospedeiro.
Como veículos adequados refere-se os seleccionados entre lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, alcatira, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinil-pirrolidona, celulose, água, xarope, metil-celulose, hidroxibenzoatos de metilo e propilo, talco, estearato de magnésio, óleos minerais e semelhantes. Também podem ser utilizadas misturas.
Como exemplos de outros excipientes úteis refere-se os agentes lubrificantes, humectantes, agentes de gelificação, emulsionantes, conservantes, corantes, perfumes, aro-matizantes, secantes e não só. Também podem ser utilizadas misturas.
De um modo geral, as composições que incorporam os compostos da presente invenção irão conter entre cerca de 0,10% e cerca de 10% de composto(s) activo(s) e entre 99,90% e 90%, ou outras quantidades adequadas, de excipiente(s).
Os níveis de dosagem são ditados pelas necessidades do paciente e pela opinião clínica do médico assistente. No entanto, de um modo geral, as dosagens compreendidas entre cerca 36 de 0,1 mg e cerca de 100 mg por dia são úteis para tratar perturbações do sono, do ritmo circadiano e outras doenças.
De acordo com os métodos de tratamento em que são utilizados os compostos da invenção, este consiste no(s) passo(s) de administração de uma ou várias dosagens do composto a um paciente, de preferência um mamífero, v.g. um ser humano, que necessite de tal tratamento.
DESCRIÇÃO DAS VARIANTES ESPECÍFICAS
Os compostos que constituem a presente invenção, os métodos para a sua preparação e as suas acções biológicas serão melhor entendidas por meio dos Exemplos seguintes, os quais são meramente ilustrativos e não limitam de qualquer modo o âmbito da invenção.
No exemplos subsequentes as temperaturas são expressas em graus Celsius (°C), as horas são designadas por “h” ou “hr” e os pontos de fusão não estão corrigidos. As ca-racterísticas dos espectros de ressonância magnética nuclear do protão (RMN) referem-se aos desvios químicos (δ) expressos em partes por milhão (ppm) em função de tetrametilsilano (TMS) como padrão de referência. A área relativa registada para os sinais de RMN, para diversos desvios químicos, corresponde ao número de átomos de hidrogénio de um determinado tipo existentes na molécula. As multiplicidades dos sinais são descritas como singuleto largo (s lr), singuleto (s), dupleto (d), tripleto (t) ou multipleto (m). Os espectros de RMN foram obtidos utilizando soluções do composto em dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-de) ou em clorofórmio deuterado (CDCl3).As descrições dos espectros de infravermelhos (IV) incluem somente os números de onda de absorção (cm*1) que possuem identificação de grupo funcional,
37 tendo as determinações de IV sido realizadas utilizando brometo de potássio (KBr) como diluente. As análises elementares estão indicadas em percentagem em peso.
Os exemplos seguintes descrevem pormenorizadamente a preparação de exemplos representativos de compostos de fórmula estrutural I e de intermediários de síntese. É evidente para um especialista na matéria que as modificações, tanto nos materiais como nos métodos, permitirão que sejam preparados outros compostos aqui descritos. A partir da descrição anterior e dos exemplos subsequentes, admite-se que um especialista na matéria seja capaz de realizar a invenção em toda a sua amplitude.
EXEMPLOS
Os exemplos l a 139 mostram a preparação e a caracterização de compostos de fórmula estrutural I. Os exemplos 140 a 144 apresentam informações idênticas para os compostos de fórmula estrutural Π.
Exemplo 1 (Processo 1)
Preparação de (/rafljVN-lí2-(2-flúor-5-metoxifenilVciclopropill-metill-2-metilpropanamida Passo i (a) (/rans)-3-(2-flúor-5-metoxifenil)-2-propenonitrilo: a uma suspensão de 6,90 g( 173 mmol) de NaH (dispersão a 60% em óleo mineral) em 500 mL de THF, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 30,10 g (170 mmol) de cianometilfosfonato de dietilo. Em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução de 24,5 g (159 mmol) de 2-flúor-5-metoxibenzaldeído em 50 mL de THF. Deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente. Decorridas 18 horas, adicionou-se 200 mL de H20 e extraiu-se a solução com EtOAc. V\
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Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se para se obter um sólido ceroso branco. Depois purificou-se o material por destilação de Kiigelrohr para se obter 24,3 g (86%) do composto em epígrafe: p.f. 56°C-57°C; RMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 3,79 (s, 3H), 5,98 (d, J=16,lHz, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H), 6,91--6,93 (m, 1H), 6,99 (t, J=6,5Hz, 1H), 7,43 (d, J=16,lHz, 1H); EM (isobutano-DCI) m/e 177; Análise: calculado para Ci0H8NOF: C, 67,79; H 4,55; N, 7,91; encontrado: C, 67,41; H, 4,44; N, 7,86. (b) (fraw.v)-2-(2-flúor-5-metoxifenil)-ciclopropano-carbomtrilo: a uma suspensão de 1,73 g (72 mmol) de NaH em 40 mL de DMSO adicionou-se em pequenas porções 15,9 g (72 mmol) de iodeto de trimetil-sulfoxónio no estado sólido. Depois de ter abrandado a formação de espuma (40 minutos), adicionou-se gota a gota uma solução de 4,26 g (24 mmol) de {irans)-3-(2--flúor-5-metoxifenil)-2-propenonitrilo em 10 mL de DMSO, mantendo a temperatura entre 35°C e 40°C. Agitou-se durante mais 18 horas à temperatura ambiente, seguindo-se a adição gota a goto de 100 mL de uma solução saturada de NH4CI e a extracção com acetato de etilo. Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se (K2CO3) e concentrou-se para se obter um óleo vermelho que foi depois purificado por cromatografia através de gel de sílica (CH2Cl2/hexano, 60:40) para proporcionar o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido (rendimento de 46%): RMN-'H (300 MHz, CDC13) δ 0,82-0,88 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,50-6,55 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,92 (t, J=6,5 Hz, 1H).
Passo ii (c) (//a«s)-2-(2-flúor-5-metoxifeiii])-dclopr<)paiioiiietaiiamina: preparou-se uma suspensão de 5,0 g (26 mmol) de (/rara)-2-(2-flúor-5-rnetoxifenil)-ciclopropanocarbonitrilo, 200 mg de Pt02 e 10 mL de CHCI3 em 65 mL de EtOH e hidrogenou-se num aparelho de Parr à pressão de 55 psi durante 3 horas. Filtrou-se 0 catalisador através de uma camada de celite e removeu--se os solventes. Depois repartiu-se 0 sal cloridrato resultante entre CH2CI2 e K2CO3 a 10%. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre K2C03 e concentrou-se para se obter o composto em epígrafe sob a forma da amina livre, 3,8 g (74%): ΙΙΜΝ-’Η (250 MHz, CDCI3) δ 0,79-0,82 (m, 1H), 0,90-0,95 (m, 1H), 1,49 (s lr, 2H), 1,70-1,76 (m, 1H), 1,82-1,86 (m, 1H), 2,60-2,74 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,50-6,62 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 1H). (d) (írfln'>)-N-[[2-(2-ílúor-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-2-medlpropananiida: a uma solução agitada mecanicamente constituída por 600 mg (3,1 mmol) de (frara)-2-(2-flúor-5-metoxifenil)-ciclopropanometanamina e 909 mg (9,0 mmol) de Et3N em 15 mL de dicloro-metano anidro, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 352 mg (3,3 mmol) de cloreto de isobutirilo. Depois deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Removeu-se os solventes, retomou-se o resíduo em 100 mL de EtOAc, laivou-se sequencialmente com H20, ácido cítrico a 5%, K2C03 a 5% e salmoura e secou-se sobre K2CO3. A concentração por evaporação rotativa proporcionou um óleo impuro que foi depois purificado por destilação de Kugelrohr. Por recristalização do sólido resultante a partir de Et20/hexano (1:1) obteve-se 380 mg (rendimento de 47%) do composto em epígrafe: p.f. 930C-94°C; RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,82-0,88 (m, 1H), 0,97-1,03 (m, 1H), 1,13 (d, J=8, lHz, 6H), 1,14-1,24 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 1H), 2,25-2,30 (m, 1H),
2,93-3,02 (m, 1H), 3,52 (td, J=7,8, 13,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,74 (s lr, 1H), 6,41-6,44 (m, 1H), 6,59-6,64 (m, 1H), 6,91 (t, J=6,5 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3298, 2962, 1642, 1546, 1502, 1428 cm1; EM (isobutano - DCI) /n e 253; Análise: calculado para C15H20NO2F: C, 67,90; H, 7,60; N, 5,28; encontrado: C, 68,18; H, 7,77; N, 5,24.
Exemplo 2 (Processo 2)
Preparação de (trans)-N-\\2-(3-metoxifeniD-ciclopropill-metill-butanamida Passo i (a)(b) (íra«.v)-N-meto\i-N-metil-3-(3-metoxifeml)-2-propenamida: preparou-se uma solução de 75,0 g (0,42 mol) de ácido 3-metoxicinâmico em 250 mL de cloreto de tionilo e aqueceu--se ao refluxo durante 1 hora. Depois removeu-se por destilação a maior parte do cloreto de tionilo, tratou-se 0 resíduo resultante com diclorometano e removeu-se 0 cloreto de tionilo residual por co-destilação para se obter 0 cloreto do ácido 3-metoxicinâmico com uma pureza suficiente para ser utilizado sem mais purificação. Adicionou-se 186 mL (2,3 mol) de piridina e 45,17 g (0,46 mol) de cloridrato de Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina a uma solução de 0,42 mol de cloreto do ácido 3-metoxicinâmico em 500 mL de diclorometano anidro, à temperatura de 0°C. Agitou-se a solução durante 18 horas à temperatura ambiente, diluiu-se com 200 mL de diclorometano e lavou-se sequencialmente com HC1 IN, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com salmoura. Depois secou-se sobre MgS04 e concentrou-se in vacuo para se obter 88,43 g (95%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo escuro: RMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 3,25 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,00 (d, J= 16,1 Hz, 1H), 7,10 (s lr, 1H), 7,15-7,20 (m, 1H), 7,32 (t, J=6,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J=16,0 Hz, 1H). 7>f 41 (c) (/ran5)-N-metoxi-N-metil-2r(3-nietoxifenil)-ciclopropanocarboxainida: a uma suspensão de 16,27 g (0,68 mol) de NaH em 375 mL de DMSO adicionou-se em pequenas porções 149,16 g (0,68 mol) de iodeto de trimetil-sulfoxónio no estado sólido. Depois de ter abrandado a formação de espuma (40 minutos), adicionou-se gota a gota uma solução de 50 g (0,23 mol) de (íram)-N-metoxi-N-metil-3-(3-metoxifenil)-2-propenamida em 50 mL de DMSO, mantendo a temperatura entre 35°C e 40°C. Agitou-se durante mais 18 horas à temperatura ambiente, seguindo-se a adição gota a gota de 400 mL de uma solução saturada de NH4CI e a extracção com acetato de etilo. Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se (K2CO3) e concentrou-se para se obter um óleo vermelho que foi depois purificado por destilação de Kugelrohr (130°C, 0,5 mm Hg) para proporcionar 0 composto em epígrafe com o aspecto de uma cera branca (52,47 g, 100%): RMN-‘H (300 MHz, CDCI3) δ 0,82-0,88 (m, 1H), 1,20-1,30 (m, 1H), 1,59-1,62 (m, 1H), 2,40-2,45 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,61-6,72 (m, 3H), 7,18 (t, J=6,0 Hz, 1H).
Passo ii (d) (írans)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanocarboxaldeído: a uma suspensão, rapidamente agitada, de 7,74 g (204 mmol) de L1AIH4 em 800 mL de THF, à temperatura de -45°C, adicionou-se uma solução de 40 g (171 mmol) de (írara)-N-metoxi-N-metil-2-(3-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxamida em 100 mL de THF, mantendo a temperatura inferior a -40°C por adição gota a gota. Após a adição, removeu-se 0 banho de arrefecimento, deixou--se a reacção aquecer até 5°C e depois voltou-se a arrefecer imediatamente para -45°Ç. Adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, 40 g (300 mmol) de hidrogeno-sulfato de potássio 42 em 120 mL de H20, mantendo-se a temperatura inferior a -30°C durante a adição. Após a adição, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se a mistura através de celite e lavou-se com éter a massa resultante da filtração. Depois lavou-se os filtrados combinados com HC1 IN, K2C03 a 5% e salmoura e secou-se sobre MgS04. A concentração por evaporação rotativa proporcionou 29,9 g (99%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido: RMN-'H (300 MHz, CDC13) δ 1,49-1,58 (m, 1H), 1,65-1,73 (m, 1H), 2,10-2,19 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,66-6,78 (m, 3H), 7,21 (t, J=6,6 Hz, 1H), 9,32 (d, J=2,0 Hz, 1H).
Passo iii (e)(f) (írans)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanometananiina: preparou-se uma solução de 31,0 g (176 mmol) de (/ram)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanocarboxaldeído, 38,57 g (555 mmol) de cloridrato de hidroxilamina, 200 mL de etanol, 120 mL de água e 55 mL (555 mmol) de NaOH 10N e aqueceu-se ao refluxo (em banho de vapor) durante 18 horas. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente, diluiu-se com 1 L de água, lavou-se sequencialmente com HC1 IN, H20 e salmoura e secou-se sobre K2C03. A concentração por evaporação rotativa proporcionou 30,98 g (92%) da oxima que foi utilizada directamente no passo seguinte. Digeriu-se 30,98 g (162 mmol) da oxima com 50 mL de THF e adicionou-se gota a gota a uma suspensão, à temperatura de 45°C, de 9,2 g (242 mmol) de L1AIH4 em 300 mL de THF, mantendo a temperatura inferior a -40°C. Depois deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 4 horas e arrefeceu-se novamente para -45°C. Adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, 55 g (404 mmol) de hidrogeno-sulfato de potássio em 200 mL de H20. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 30 minutos. Filtrou-se a pasta resultante através de celite e lavou-se com Et20 a massa resultante da filtração. Extraiu-se os filtrados combinados com HC1 IN, alcalinizou-se os extractos ácidos (NaOH a 50%) e depois extraiu-se com dicloro-metano. Combinou-se as camadas orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se (K2CO3) e concentrou-se in vacuo para se obter 17,62 g (56%, dois passos) do composto em epígrafe com 0 aspecto de um óleo límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDCI3) δ 0,80-0,95 (m, 2H), 1,31--1,35 (m, 1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2,28 (s lr, 2H), 2,70-2,74 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,60-6,71 (m, 3H), 7,17 (t, J=6,4 Hz, 1H).
Passo iv (g) (frtf«.'r)-N-[[2-(3-metoxifenil)-cidopropU]-nietil]-butanamida: A uma solução agitada magneticamente constituída por 1,02 g (5,8 mmol) de (/ram)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropano-metanamina e 1,60 mL (11,5 mmol) de Et3N em 20 mL de diclorometano anidro, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 0,69 g (6,4 mmol) de cloreto de butirilo. Deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Removeu-se os solventes, tratou-se 0 resíduo com 100 mL de EtOAc, lavou-se sequencialmente com H20, ácido cítrico a 5%, K2CO3 a 5% e salmoura e secou-se sobre K2CO3. A concentração por evaporação rotativa proporcionou um produto impuro que foi depois purificado por cromatografia intermitente (gel de sílica, 40% de EtOAc/hexano) para se obter 1,01 g (71%) do composto em epígrafe: RMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 0,85-0,95 (m, 5H), 1,22-1,31 (m, 1H), 1,62 (q, J=7,l Hz, 2H), 1,73-1,77 (m, 1H), 2,13 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,15--3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,55-6,69 (m, 3H), 7,15 (t, J=6,5 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3302, 2862, 1732, 1644, 1464 cm'1; EM (isobutano - DCI) m/e 247;
Análise: calculado para Ci5H2iN02: C, 72,84; H, 8,56; N, 5,66; encontrado: C, 72,71; H, 8,50; N, 5,62.
Exemplo 3 (Processo 3) 3a. Preparação de ('+V(/mm')-N-[[2-(3-metoxjfenil)-ciclopropill-metill-butanamida Passo i (a) (+)-(fr</m)-2-(3-metoxifeiiiI)-ciclopropanometanoI: a uma suspensão de 0,65 g (17,1 mmol) de LAH em 45 mL de THF, à temperatura de -45 °C, adicionou-se gota a gota uma solução de 3,36 g (8,6 mmol) de (2’S)-N-(lS,2S)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanocarbonil]-bornano-10’,2’--suítama, preparado em conformidade com o método de Vallgarda, J.; Appelberg, U.; Csõregh, I. e Hacksell, U. (J. Chem. Soc. Perkin Trcms. I, páginas 461-470, 1994), em 20 mL de THF. Em seguida removeu-se o banho de arrefecimento, deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e arrefeceu-se novamente para -45°C. Adicionou-se cuidadosamente 3,9 g (29 mmol) de hidrogeno-sulfato de potássio em 15 mL de H20, permitindo o aumento da temperatura para -5°C. Agitou-se a pasta resultante à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrou-se através de celite e lavou-se com Et20 a massa resultante da filtração. Lavou-se os filtrados combinados com HCI IN frio (0°C), com K2C03 a 5% e com salmoura, secou-se (K2CÒ3) e concentrou-se in vacuo para se obter uma cera impura. Por trituração com hexano, filtração do auxiliar quiral precipitado e subsequente concentração do filtrado obteve-se 1,33 g (87%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido: RMN--*Η (300 MHz, CDCh) δ 0,90-1,00 (m, 2H), 1,21-1,25 (m, 1H), 1,52-1,59 (s Ir, 1H), 1,78--1,85 (m, 1H), 3,60 (dd, J=5,0, <1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,60-6,72 (m, 3H), 7,20 (t, J=7,5 Hz. 1H); (ajo20 55,5° (c=l, CH2C12).
Passo ϋ (b)(c) (+)-(/ra/i.v)-l-(azidometil)-2-(3-metoxifeoil)-cicIopropano: a uma solução de 1,33 g (7,5 rrnnol) de (+)-(/rara)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanometanol e 1,57 mL (11,3 mmol) de trietilamina em 25 mL de diclorometano, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 950 mg (8,3 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo. Depois de se completar a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante mais 30 minutos. Tratou-se a solução com 100 mL de diclorometano, lavou-se com H20 e com uma solução saturada de NaHCCb e secou-se sobre K2CO3. A concentração por evaporação rotativa proporcionou 1,78 g de um óleo impuro. Retomou-se 0 mesilato em 25 mL de DMF, tratou-se com 980 mg (15 mmol) de azida de sódio e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura, retomou-se 0 resíduo em Et20, lavou-se com H20 e com salmoura e removeu-se os solventes por evaporação rotativa para se obter 1,11 g (73%, dois passos) de um óleo límpido; RiMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 0,85-0,92 (m, 2H), 1,41-,145 (m, 1H), 1,80-1,83 (m, 1H), 3,25-3,38 (m, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,70-6,78 (m, 3H), 7,21 (t, J=7,8 Hz, 1H). (d) (+)-(íran^)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropanometanamina: a uma suspensão agitada de 455 mg (12 mmol) de L1AIH4 em 20 mL de THF, à temperatura de -30°C, adicionou-se uma solução de 1,11 g (5,5 mmol) de (+)-(/rara)-l-(azidometil)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropano em 10 mL de THF. Durante a adição manteve-se a temperatura abaixo de -30°C. Depois de se completar a adição, deixou-se a suspensão aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas, Deixou-se a mistura de reacção arrefecer para -45°C e adicionou-se cuidadosamente, gota a gota, uma solução de 2,6 g de KHSO4 em 20 mL de H20. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se através de celite e lavou-se 7½ y 46 muito bem, utilizando éter, a massa resultante da filtração. Combinou-se os filtrados, extraiu-se com HC1 IN e alcalinizou-se as camadas acídicas (NaOH a 30%). Extraiu-se a solução alcalina com CH2C12, secou-se (K2C03) e concentrou-se para se obter 400 mg (41%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido: RMN-‘H (300 MHz, CDCI3) δ 0,86--0,95 (m, 2H), 1,24-1,31 (m, 1H), 1,72-1,79 (m, 1H), 2,10-2,40 (s lr, 2H), 2,70-2,74 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,60-6,72 (m, 3H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H).
Passo iii (e) (+)-(íra/ís)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropÍl]-metil]-butanainida: a uma solução agitada magneticamente constituída por 400 mg (2,3 mmol) de (+)-(/mm)-2-(3-metoxifenil)-cicIopro-panometanamina e 1,1 mL (7,9 mmol) de Et3N em 15 mL de diclorometano anidro, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 269 mg (2,5 mmol) de cloreto de butirilo. Deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Removeu-se os solventes, tratou-se 0 resíduo com 100 mL de EtOAc, lavou-se sequencialmente com H20, ácido cítrico a 5%, K2C03 a 5% e salmoura e secou-se sobre K2C03. A concentração por evaporação rotativa proporcionou um produto impuro que foi depois purificado por cromatografia intermitente (gel de sílica, MeOH a 1%/CH2C12) para se obter 310 mg (56%) do composto em epígrafe com 0 aspecto de um óleo límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,86-0,95 (m, 5H), 1,22-1,31 (m, 1H), 1,54-1,83 (m, 3H), 2,08 (t J=7,7 Hz, 2H), 3,16-3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (s lr, 1H), 6,55-6,76 (m, 3H), 7,17 (t J=7,8 Hz, IH); IV (película de NaCl) 3296, 2962, 1644, 1604, 1550, 1494 cm"1; EM (isobutano - DCI) m/e 247; [<x]D20 +57,2° (c=l, CH2C12); Análise: calculado para Ci5H2iNO2*0,15 H20: C, 72,05; H, 8,59; N, 5,60; encontrado: G, 71,97; H, 8,59; N, 5,60.
47 3b. (-)-(íra/t.v)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butaiiainida: o composto em epígrafe foi sintetizado pelo método anterior, partindo de (2’R)-N-(lR,2R)-2-(3-metoxifenil)-ciclopro-panocarbonil]-bomano-10’,2’-sultama, preparado em conformidade com o método de Vallgarda, J.; Appelberg, U.; Csõregh, I. e Hacksell, U. (J. Chern. Soc. Perkin Trans. /, páginas 461-470, 1994): RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,86-0,95 (m, 5H), 1,22-1,31 (m, 1H), 1,54-1,83 (m, 3H), 2,08 (t, J=7,7 Hz, 2H), 3,16-3,36 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,59 (s lr, 1H), 6,55-6,76 (m, 3H), 7,17 (t, J=7,8 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3294, 2962, 1644, 1604, 1550, 1494 cm'1; EM (isobutano - DCI) w/e 247.
Exemplo 4 (Processo 4) 4a. Preparação de (Ífmm)-N-ri2-(2-iodo-5-metoxifenil)-ciclopropill-metill-butanamida A uma solução agitada de 120 mg (0,49 mmol) de (íram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclo-propil]-metil]-butanamida e 522 mg (1,5 mmol) de Tl(OAc)3 em 10 mL de CCLi adicionou-se uma solução de 139 mg (0,55 mmol) de I2 em 20 mL de CCU· Aqueceu-se a suspensão resultante ao refluxo durante 18 horas. Deixou-se a suspensão arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se através de uma frita de vidro de poros médios, lavou-se o filtrado com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e com salmoura e secou-se (K2CO3). A concentração por evaporação rotativa proporcionou 150 mg de um óleo cor de laranja que foi depois purificado por cromatografia (gel de sílica, EtOAc a 40%/hexano) para se obter 108 mg (60%) do composto em epígrafe com 0 aspecto de um sólido branco: p.f. 84°C-86°C; RMN-'H (300 MHz, CDCI3) δ 0,87-1,01 (m, 5H), 1,07-1,23 (m, 1H), 1,59-1,71 (m, 2H), 1,84-1,90 (m, 1H), 2,16 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,46-3,53 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,83 (s lr, 1H), 6,45-6,50 (m, 2H), 7,66 (d, J=8,5 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3304, 2962, 1636, 1556, 7% 48 1444 , 1416 cm'1; EM (isobutano - DCI) m/e 373; Análise: calculado para C15H20NO2I: C, 48,27; H, 5,40; N, 3,75; encontrado: C, 48,24; H, 5,41; N, 3,53. 4b. Preparação de (/mm)-N-[T2-(2-iodo-5-fluorofenil)-ciclopropi]1-metill-butanamida A uma solução agitada de 1,0 g (4,3 mmol) de (/ram)-N-[[2-(3-fluorofenil)-ciclo-propil]-metil]-butanamida e 2,5 g (6,5 mmol) de Tl(OAc)3 e 15 mL de TFA em 15 mL de acetonitrilo adicionou-se uma solução de 705 mg (4,7 mmol) de Nal em 2 mL de H20. Aqueceu-se a suspensão resultante à temperatura de 55°C durante 12 horas. Deixou-se a suspensão arrefecer até à temperatura ambiente, filtrou-se através de uma frita de vidro de poros médios, lavou-se o filtrado com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e com salmoura e depois secou-se (K2CO3). A concentração por evaporação rotativa proporcionou 1,26 g de um óleo cor de laranja que foi depois purificado por cromatografia (gel de sílica, EtOAc a 35%/hexano) para se obter 371 mg (25%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco: p.f. 66°C-68°C; RMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 0,91-0,99 (m, 5H), 1,00-1,15 (m, 1H), 1,70 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,89-1,92 (m, 1H), 2,17 (t, 1=1,2 Hz, 2H), 3,28-3,32 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 5,67 (s lr, 1H), 6,59-6,67 (m, 2H), 7,71-7,76 (m, 1H); IV (película de NaCl) 3417, 3294, 2962, 1638, 1554, 1448, 1412 cm'1; EM (ESI) m/e 361; Análise: calculado para C14Hi7NOFr. C, 46,55; H, 4,74; N, 3,88; encontrado: C, 46,57; H, 4,68; N, 3,85.
Exemplo 5 (Processo 5)
Preparação de (/ram)-N-112-{2,4-dibromo-5-metoxjfenil)-ciclopropiH-metin-butanamida A uma solução agitada de 190 mg (0,77 mmol) de N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]--metil]-butanamida e 881 mg (2,3 mmol) de Tl(OAc)3 em 20 mL de CCL, à temperatura de 49 0«C, adicionou-se gota a gota uma solução de 238 mg (1,5 mmol) de Br2 em 10 mL de CCI4. Depois de se completar a adição, filtrou-se a suspensão através de uma frita de vidro de poros médios, lavou-se 0 filtrado com uma solução saturada de tiossulfato de sódio e com salmoura, secou-se (K2CO3) e concentrou-se para se obter um óleo límpido. A purificação por croma-tografia (gel de sílica, EtOAc a 35%/hexano) proporcionou 185 mg (62%) do composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco: p.f. 114°C-115°C; RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,90-1,93 (m, 1H), 2,16 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,49-3,54 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,77 (s lr, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,66 (s, 1H); IV (película de NaCl) 3290, 2960, 1632, 1550, 1474, 1442 cm'1; EM m/e 405; Análise: calculado para CisH^NC^B^: C, 44,47; H, 4,73; N, 3,46; encontrado: C, 44,59; H, 4,65; N, 3,16.
Exemplo 6 (Processo 6)
Preparação de (/raraO-N-rr2-D-metoxifenil)-ciclopropill-metill-N-(fenÍlmetil)-butanamida
Tratou-se uma solução, agitada mecanicamente, constituída por 1,0 g (4,0 mmol) de (/ram)-N-[2-[(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida e 105 mg (4,4 mmol) de NaH em 10 mL de DMF com 750 mg (4,4 mmol) de brometo de benzilo. Agitou-se a suspensão durante 18 horas à temperatura ambiente, diluiu-se com 100 mL de Et20 e extinguiu-se com 100 mL de H20. Separou-se as camadas, lavou-se a fase orgânica com H20 e salmoura, secou-se (K2C03) e concentrou-se para se obter um óleo impuro que foi purificado por cro-matografia intermitente (gel de sílica, EtOAc a 45%/hexano) para proporcionar 580 mg (43%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido: RMN-‘H (300 MHz, CDCI3) δ 0,78-0,98 (m, 4H), 1,17-1,33 (m, 1H), 1,60-1,79 (m, 4H), 2,27-2,44 (m, 2H), 3,17-3,33 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 3,77 (s lr, 3H), 4,46-4,82 (m, 2H), 6,50-6,72 (m, 3H), 7,10-7,34 (m.
50 6H); IV (película de NaCl) 2962, 1644, 1604, 1454, 1210 cm'1; EM (isobutano-DCI) m/e 337; Análise: calculado para C22H27NO2»0, l H20: C, 77,88; H, 8,08; N, 4,13; encontrado: C, 77,87; H, 8,12; N, 3,89.
Exemplo 7 (Processo 7)
Preparação de (/mm)-N-ír2-f3-(2-propeniloxi)-fenil1-ciclopropill-metill-butanamida Passo i (a) (fraws)hN-[[2-(3-hidroxifeiiil)-ciclopropil]-metil]-butanamida: A uma solução agitada de 3,50 g (14,2 mmol) de (/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida em 50 mL de diclorometano, à temperatura de -78°C, adicionou-se gota a gota 28,4 mL (28,4 mmol) de BBr3 (IN em CH2CI2). Depois de se completar a adição, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se durante mais 18 horas. Verteu-se a solução sobre 100 mL de gelo/FLO e extraiu-se com NaOH 2,5 N. Combinou-se os extractos alcalinos, lavou-se com diclorometano e acidificou-se (HC1 concentrado). Extraiu-se a solução acídica com diclorometano, combinou--se as fases orgânicas, lavou-se com salmoura, secou-se (MgS04) e concentrou-se para se obter 2,49 g (75%) do composto em epígrafe: RMN-lH (300 MHz, DMSO-dé) δ 0,72-0,84 (m, 5H), 1,09-1,15 (m, 1H), 1,42-1,54 (m, 2H), 1,63-1,69 (m, 1H), 2,02 (t, J=5,0 Hz, 2H), 2,99-3,11 (m, 2H), 6,39-6,50 (m, 3H), 6,98 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 9,19 (s lr, 1H); IV (película de NaCl) 3300, 2964, 1642, 1585, 1542, 1466 cm'1; EM (isobutano-DCI) m/e 233; Análise: calculado para Ci4Hi9NO2»0,l H20: C, 71,52; H, 8,23; N, 5,96; encontrado: C, 71,53; H, 8,32; N, 5,92.
Passo ii (b) (íram)-N-[[(2-propeno-l-íloxifenil)-cicIopropil]-metil]-butananiida: A uma solução vigorosamente agitada de 0,8 g (3,4 mmol) de (/ram)-N-[[2-(3-hidroxifenil)-ciclopropil]--metil]-butanamida e 210 mg (3,74 mmol) de KOH em 15 mL de etanol adicionou-se 622 mg (3,7 mmol) de iodeto de alilo. Depois de se agitar durante 18 horas, diluiu-se a suspensão com 100 mL de Et20, lavou-se com H20, NaOH 2N e salmoura, secou-se (K2CO3) e concentrou-se para se obter um resíduo impuro. Purificou-se o material resultante por croma-tografia (gel de sílica, EtOAc a 40%/hexano) para se obter 320 mg (34%) do composto em epígrafe. RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,70-0,94 (m, 5H), 1,12-1,32 (m, 1H), 1,58-1,84 (m, 3H), 2,20 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,15-3,36 (m, 2H), 4,48 (d, J=5,6 Hz, 2H), 5,24 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J=17,2 Hz, 1H), 5,56 (s lr, 1H), 5,96-6,07 (m, 1H), 6,57-6,70 (m, 3H), 7,13 (t, J=7,2 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3296, 2962, 1644, 1607, 1548, 1494 cm'1; EM m/e 273; Análise: calculado para CnH^NO^O^O (H20): C, 73,72; H, 8,52; N, 5,06; encontrado: C, 73,77; H, 8,63; N, 5,00.
Exemplo 8 (Processo 8)
Preparação de f/ram)-N-rr2-r3-(metiletoxi)-feniIl-ciclopropil]-metill-butanamida A uma solução rapidamente agitada de 390 mg (1,7 mmol) de (/ram)-N-[[2-(3-hidro-xifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida, 498 mg (1,9 mmol) de trifenilfosfma e 150 mg (2,5 mmol) de isopropanol em 10 mL de THF, à temperatura de 0°C, adicionou-se de uma só vez 331 mg (1,9 mmol) de azodicarboxilato de dietilo. Depois de se agitar durante 2 horas, diluiu-se a suspensão com 100 mL de Et20, lavou-se com H20, NaOH 2N e salmoura, secou-se (K2C03) e concentrou-se para se obter uma cera impura. Purificou-se o material resultante
52 por cromatografia (gel de sílica, EtOAc a 35%/hexano) para se obter 144 mg (31%) do composto em epígrafe. ΙΙΜΝ-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,85-0,94 (m, 5H), 1,22-1,24 (m, 1H), 1,29 (d, J=6,7 Hz, 6H), 1,58-1,68 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 1H), 2,14 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,14--3,36 (m, 2H), 4,44-4,54 (m, 1H), 5,81 (s lr, 1H), 6,53-6,67 (m, 3H), 7,13 (t, J=7,2 Hz, IH); IV (película de NaCl) 3294, 2974, 1644, 1610, 1550, 1492 cm'1; EM m/e 275; Análise: calculado para C17H25NO2: C, 74,14; H, 9,15; N, 5,09; encontrado: C, 73,77; H, 8,99; N, 4,82.
Exemplo 9 (Processo 9) 9a. Preparação de í-K/ram)-N-IT2-(5-metoxi-2-feniletinil)-fenil1-ciclopropil1-metiíl-butanamida (a) (-)-(?r3/í5)-N-[[2-(5-metoxi-2-feniletinil)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida: Durante 18 horas aqueceu-se ao refluxo uma suspensão agitada de 400 mg (1,1 mmol) de (trans)-N--[[2-(2-iodo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida, 133 mg (1,3 mmol) de fenil--acetileno e 63 mg (0,05 mmol) de Pd(Ph3P)4 em 10 mL de trietilamina, depois deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se com 100 mL de Et20, lavou-se com H20 e salmoura, secou-se (K2C03) e concentrou-se in vacuo para se obter 400 mg de um óleo 1 vermelho. A purificação por cromatografia (gel de sílica, EtOAc a 30%/hexano) proporcionou 220 mg de um sólido branco (58%): p.f. 107°C-108°C; RMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 0,78 (t, J=7,5 Hz, 3H), 0,94-0,98 (m, 1H), 1,14-1,16 (m, 2H), 1,40-1,56 (m, 2H), 1,78-1,93 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,80-2,99 (m, 1H), 3,74-3,83 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,84 (s lr, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,71 (d, J=4 Hz, 1H), 7,16-7,61 (m, 6H); IV (película de NaCl) 3310, 2960, 2214, 1638, 1544, 1502, 1428 cm'1; EM (ESI) m/e 347; Análise: calculado para C^H^NO^ C, 79,51; H, 7,25; N, 4,03; encontrado: C, 79,28; H, 7,21; N, 3.78.
9b. Preparação de (-Ktra^)-N-rr2-(5-metoxi-2-feniIetilVfenill-ciclopropil]-metill-butanaimda (a) (-)-(frtí/í5)-N-[[2-(5-metoxi-2-feni]eti])-feni]]-ciclopropil]-raetil]-butanamida: preparou--se uma suspensão de 100 mg (0,28 mmol) de (-)-(trara)-N-[[2-(5-metoxi-2-feniletinil)-fenil]--ciclopropil]-metil]-butanamida e 50 mg de Pd a 10%/C em 25 mL de etanol e agitou-se em atmosfera de hidrogénio (aparelho de Parr, 50 psi) durante 18 horas. Filtrou-se a suspensão através de celite e concentrou-se in vacuo para se obter um óleo límpido (100 mg, 100%): RMN-'H (300 MHz, CDC13) δ 0,90-0,94 (m, 5H), 1,25-1,30 (m, 1H), 1,60-1,66 (m, 1H), 1,71-1,79 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 2,88-2,98 (m, 4H), 3,20-3,35 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,57 (s lr, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 7,05 (d, J=4 Hz, 1H), 7,17-7,32 (m, 5H); IV (película de NaCl) 3294, 2960, 1644, 1548, 1498, 1454 cm'1; EM (ESI) m/e 351; Análise: calculado para €23Η29ΝΟ2·0,25(Η2Ο): C, 77,60; H, 8,41; N, 3,58; encontrado: C, 77,48; H, 8,41; N, 3,58.
Exemplo 10 (Processo 10)
Preparação de (-)-(/ram)-N-[12-(2-ciano-5-metoxifenil)-ciclopropill-metill-butanamida A um balão de fundo redondo com a capacidade de 100 mL, que possui um condensador de refluxo equipado com um tubo de secagem de cloreto de cálcio, adicionou-se 220 mg (0,6 mmol) de (/ram)-N-[[2-(2-iodo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida, 106 mg (1,2 mmol) de cianeto de cobre(I) em pó e 2 mL de piridina anidra. Depois aqueceu--se a mistura à temperatura de 185°C durante 18 horas. Extinguiu-se a reacção por adição de 30 mL de uma solução aquosa de amónia, seguindo-se a extracção com tolueno (3 x 50 mL). Combinou-se as fases orgânicas, lavou-se com H20, HC1 IN e salmoura e depois secou-se sobre MgSOj. Por filtração e concentração in vacuo obteve-se 310 mg de um óleo impuro 54 f/
que foi depois purificado por cromatografia (gel de sílica, EtOAc a 45%/hexano) para proporcionar um óleo límpido (120 mg, 74%): ΙΙΜΝ^Η (300 MHz, CDCI3) δ 0,93 (t, J=6,0 Hz, 3H), 0,96-0,99 (m, 1H), 1,10-1,16 (m, 1H), 1,20-1,28 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 1H), 2,20 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,72-2,79 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,85-3,92 (m, 1H), 6,27 (s lr, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,73 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,7 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3300, 2964, 2218, 1646, 1606, 1564 cm'1; EM (ESI) me 272; Análise: calculado para C16H20N2O2· •0,25(H2O): C, 69,41; H, 7,46; N, 10,12; encontrado: C, 69,41; H, 7,46; N, 10,00.
Exemplo 11 (Processo 11)
Preparação de (-)-(/ram)-N-ir2-(2-fenil-5-metoxifeni])-ciclopropill-metil]-butanamida A uma suspensão agitada de 210 mg (0,56 mmol) de (tmm)-N-[[2-(2-iodo-5-metoxi-fenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida, 2665 mg (0,84 mmol) de hidróxido de bário e 1 mL de H20 em 6 mL de DME adicionou-se de uma só vez uma mistura de 12 mg (0,01 mmol) de Pd(Ph3P)4 e 75 mg (0,62 mmol) de ácido fenilborónico. Depois aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 18 horas, diluiu-se com tolueno, lavou-se com H20 e salmoura, secou-se sobre K2C03 e concentrou-se in vaciio para se obter uma cera vermelha. A purificação por cromatografia (gel de sílica, EtOAc a 35%/hexano) proporcionou 145 mg (85%) de um óleo límpido: RMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 0,69-0,76 (m, 1H), 0,89 (t, 1=1,2 Hz, 3H), 0,93-0,98 (m, 1H), 1,01-1,08 (m, 1H), 1,51-1,64 (m, 2H), 1,79-1,86 (m, 1H), 2,01 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,21-3,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,04 (s lr, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30-7,43 (m, 5H); IV (película de NaCl) 3296, 2962, 1644, 1610, 1550, 1482 cm'1; EM (ESI) m/e 232; Análise: calculado para C2iH25NO2*0,5(H2O): C, 75,87; H, 7,88; N, 4,21; encontrado: C, 75,95; H, 7,86; N, 4,15.
Exemplo 12 (Processo 12)
Preparação de (±)-(/raAM')-r2,2-diflúor-3-(3-metoxifenil)-ciclopropilmetil1-butanamida Passo i (a) (±)-(íra/is)-3-(3-metoxifeml)-prop-2-eno-l-ol: preparou-se uma solução de 50,24 g (281 mmol) de ácido 3-metoxicinâmico em 400 mL de tetra-hidrofurano anidro e adicionou--se a uma suspensão magneticamente agitada constituída por 12,80 g (338 mmol) de boro--hidreto de sódio em 500 mL de tetra-hidrofurano anidro, à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão até cessar a libertação de gás, arrefeceu-se para 0°C e adi, ao longo de 1 hora, uma solução de 35,77 g (141 mmol) de iodo em 500 mL de tetra-hidrofurano anidro. Agitou--se a suspensão durante 3 horas e tratou-se gota a gota com 100 mL de uma solução 4 N de ácido clorídrico. Extraiu-se a suspensão resultante com éter dietílico (3 x 500 mL), lavou-se as porções orgânicas combinadas com NaOH 3 N (3 x 500 mL) e com 500 mL de salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se m vácuo. Por destilação de Kugelrohr (0,5 mm) obteve-se 23,12 g (50%) do produto com o aspecto de um líquido límpido: RMN-’Η (300 MHz, CDC13) δ 3,82 (s, 3H), 4,34 (d, J=6 Hz, 2H), 6,37 (td, J=15, 6 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 15 Hz, 1H), 6,80 (dd, J= 8, J=1 Hz, 1H), 6,93 (t, J= 1 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8 Hz, 1H), 7,24 (t, J=8 Hz, 1H).
Passo ii (b) éster 3-(3-metoxifenil)-alílico do ácido (±)-(/ram)-acético: tratou-se uma solução agitada magneticamente, constituída por 23,25 g (136 mmol) de (±)-(/ram)-3-(3-metoxifenil)-prop-2--eno-l-ol em 115 mL de piridina anidra, à temperatura de 0°C, gota a gota com 16,0 mL (170 mmol) de anidrido acético. Depois de se completar a adição, removeu-se 0 banho de gelo, deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 24 horas.
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Concentrou-se a solução in vacuo, digeriu-se o resíduo com 300 mL de éter dietílico, lavou-se com HC1 IN (2 x 300 mL), com 200 mL de NaHCCb a 5%, com 200 mL de água e com 200 mL de salmoura, secou-se sobre MgSOj, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter um líquido límpido. Por cromatografia intermitente (eluição com éter dietílico a 5%/hexano) e destilação de Kiigelrohr (0,5 mm) do líquido resultante obteve-se 16,95 g (60%) do produto com o aspecto de um líquido límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDCI3) δ 2,11 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,73 (d, J=6 Hz, 2H), 6,28 (td, J=15, 6 Hz, 1H), 6,63 (d, J= 15 Hz, 1H), 6,82 (dd, J= 8, 1 Hz, 1H), 6,92 (t, J= 1 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8 Hz, 1H), 7,24 (t, J=8 Hz, 1H).
Passo iii (c) éster 2,2-diflúor-3-(3-metoxifeniI)-cicIopropil-metíIico do ácido (±)-(íra«.v)-acétÍco: preparou-se uma solução de 1,63 g (7,90 mmol) de éster 3-(3-metoxifenil)-alílico do ácido (±)-(írara)-acético em diglima anidra, aqueceu-se ao refluxo e depois tratou-se, gota a gota e durante 1 hora, com uma solução de 9,02 g (59,2 mmol) de clorodifluoroacetato de sódio em 25 mL de diglima anidra. Deixou-se a suspensão arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se sobre 200 mL de gelo. Extraiu-se a suspensão resultante com éter dietílico (4 x 200 mL), lavou-se os extractos orgânicos combinados, utilizando para tal água (3 x 400 mL) e 400 mL de salmoura, secou-se (MgSCL), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Por destilação de Kiigelrohr (0,5 mm) obteve-se 1,59 g (79%) do produto com o aspecto de um óleo límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 2,10 (s, 3H), 2,24 (dtd, J=15, 7,5, 7 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=15, 7,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,19-4,25 (m, 1H), 4,31-4,37 (m, 1H), 6,74-6,83 (m, 3H), 7,25 (t, J=8 Hz, 1H).
Passo iv (d) (±)-(f/,am)-[2>2-diflúor-3-(3-inetoxifeml)-ciclopropil]-metanol: tratou-se uma solução magneticamente agitada constituída por 2,39 g (42,6 mmol) de hidróxido de potássio em 88 mL de uma mistura a 3:1 de metanoVtetra-hidrofurano com 4,16 g (16,2 mmol) de éster 2,2-diflúor-3-(3-metoxifenil)-ciclopropil-metílico do ácido (±)-(/raus)-acético. Agitou-se a solução durante 2 horas e concentrou-se in vacuo. Digeriu-se o resíduo com 200 mL de éter dietílico e com 200 mL de água, separou-se as camadas, extraiu-se a camada aquosa com éter dietílico (2 x 200 mL), lavou-se os extractos orgânicos com 300 mL de uma solução saturada de NaHCC>3, com 300 mL de água e com 300 mL de salmoura, secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 3,42 g (99%) de um óleo límpido que foi utilizado sem mais purificação: RMN-‘H (300 MHz, CDC13) δ 1,60 (s Ir, 1H), 2,15-2,36 (m, 1H), 2,60 (ddd, J=15, 7,5, 1,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,83-3,98 (m, 2H), 6,77 (t, J=1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 Hz, 1.H), 6,82 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 7,26 (t, J=8 Hz. 1H).
Passo v (e) (f)(g) (±)-(íra/i.v)-[2,2-diflúor-3-(3-metoxifenil)-cidopropil]-metanamina: durante 15 minutos, tratou-se uma solução agitada magneticamente, constituída por 3,27 g (15,3 mmol) do álcool, 3,14 g (31,0 mmol) de trietilamina e 50 mL de CH2C12, à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, gota a gota com 2,8 g (24,4 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo. Agitou-se a solução durante 30 minutos, diluiu-se com 200 mL de CH2CI2, lavou-se sequencialmente com 200 mL de água e 200 mL de uma solução saturada de NaHC03, secou--se (K2CO3), filtrou-se e concentrou-se in vacuo à temperatura de 5°C. Digeriu-se o resíduo com 50 mL de dimetilformamida anidra, tratou-se com 1,96 g (30,1 mmol) de azida de sódio
77S 58 e agitou-se durante 14 horas. Verteu-se a solução resultante sobre 500 mL de água, extraiu-se com éter dietílico (4 x 250 mL), lavou-se os extractos combinados com água (4 x 500 mL) e com salmoura (2 x 300 mL), secou-se (MgS04), filtrou-se e concentrou-se in vacuo (cuidadosamente) para se obter um óleo límpido. Digeriu-se o óleo com 40 mL de éter dietílico anidro e adicionou-se gota a gota a uma suspensão, agitada magneticamente, de 1,16 g (30,6 mmol) de hidreto de alumínio e lítáo em 60 mL de éter dietílico anidro, à temperatura de -30°C. Deixou-se a suspensão aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 3 horas, arrefeceu--se novamente para -30°C e tratou-se gota a gota com uma solução de 2,6 g (19 mmol) de KHSO4 em 20 mL de água. Deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 1 hora e filtrou-se através de celite, efectuando a eluição com 400 mL de éter dietílico. Separou-se as camadas, extraiu-se a camada orgânica com HC1 1 N (3 x 100 itnL), alcalinizou-se os extractos aquosos combinados com NaOH a 50% e extraiu-se com CH2CI2 (3 x 150 mL). Lavou-se a parte orgânica com 200 mL de salmoura, secou-se (K2CO3), filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 1,23 g (38%) de um óleo límpido: RMN-lH (300 MHz, CDC13) δ 1,42 (s lr, 2H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,91-3,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,76 (t, >1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8 hz, 1H), 6,81 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 7,23 (t, J=8 Hz, 1H).
Passo vi
(h) (±)-(fra/i£)-[2,2-diflúor-3-(3-metoxifeml)-ciclopropi]]-butanaimda: tratou-se uma solução magneticamente agitada, constituída por 672 mg (3,16 mmol) de (±)-(/rara)-[2,2-diflúor--3-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metanamina e 15 mL de trietilamina em 20 mL de CH2CL anidro, gota a gota com uma solução de 370 mg (3,47 mmol) de cloreto de butirilo em 3 mL
59 de CH2CI2 anidro. Agitou-se a solução durante 48 horas e concentrou-se in vacuo. Digeriu-se o resíduo com 100 mL de CH2C12 anidro, lavou-se com 100 mL de HC1 1 N, 100 mL de NaOH IN e com 100 mL de salmoura, secou-se (K2C03), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. A cromatografia intermitente (eluição com uma mistura a 2:1 de hexano/acetato de etilo) proporcionou o produto com o aspecto de um óleo límpido que solidificou em repouso para se obter um sólido ceroso: RMN-lH (300 MHz, CDCI3) δ 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,64 (sexteto, J=7,4 Hz, 2H), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,16 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,51 (dd, J=13,8, 7,4 Hz, 1H), 3,19-3,22 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,77-3,85 (m, 1H), 5,90 (s lr, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (d, J=8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=8, 1 Hz, 1H), 7,20 (ζ J=8 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3302, 2960, 1644, 1552, 1288, 1266, 1250, 1160 cm'1; EM (isobutano-DCI) m/e 282 (M-H'); Análise: calculado para Ci5Hi9N02F2: C, 63,59; H, 6,76; N, 4,94; encontrado: C, 63,59; H, 6,83; N, 4,85.
Exemplo 13 (Processo 13)
Preparação de (/mm)-N-rr2-(2-butirilamino-5-metoxifenil)-ciclopropill-metill-butanamida Passo i (a) (from)-N-[[2-{2-animo-5-mtfoxifeiiil)-ciclopr()pano]-metiI]-ainina: carregou-se um aparelho de Parr com uma suspensão de 1,0 g (4,2 mmol) de (írara)-2-(2-nitro-5-metoxifenil)--ciclopropano-carboxaldeído-oxima, 100 mg de Pd a 10%/C e 25 mL de HOAc e agitou-se em atmosfera de hidrogénio (50 psi) durante 18 horas. Depois filtrou-se o material através de celite, digeriu-se com 300 mL de H20 e alcalinizou-se com NaOH 10N. Em seguida extraiu-se 0 produto com CH2C12, combinou-se os extractos, secou-se sobre K2C03 e concentrou-se in vacuo para se obter 800 mg (100%) de um óleo vermelho: RMN-*H (300 MHz, CDCI3) δ 0,78-9,85 (m, 1H), 1,34-1,39 (m, 1H), 1,59-1,69 (m, 1H), 1,77-1,83 (m, 1H), 1,88 (s lr, 2H),
3,10-3,38 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,39 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,50-6,59 (m, 1H), 6,61 (s lr, 2H), 6,78-6,97 (m, 1H).
Passo ii (b) (/raiis)-N-[[2-(2-butirilammo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-inetil]-butanaimda: A uma solução magneticamente agitada de 400 mg (2,2 mmol) de (/rans)-N-[[2-(2-amino-5-metoxi-fenil)-ciclopropano]-metil]-amina e 0,86 mL (6,6 mmol) de Et3N em 15 mL de CH2CI2, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 256 mg (2,4 mmol) de cloreto de butirilo. Deixou--se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. A concentração por evaporação rotativa proporcionou um produto impuro que foi depois purificado por cromatografia intermitente (gel de sílica, EtOAc a 30%/hexano) para se obter 250 mg (44%) de um óleo límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDCI3) δ 0,75-1,04 (m, 8H), 1,50--1,76 (m, 5H), 2,10 (t, J=8,l Hz, 2H), 2,45 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,72-3,78 (m, 2H), 6,27 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,36 (s lr, 1H), 6,63 (dd, J=7,8, 2,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,89 (s lr, 1H); IV (película de NaCl) 3290, 2961, 1647, 1534, 1425 cm'1; EM (ESI) m e 332; Análise: calculado para Ci9H28N2O3*0,4 H20: C, 67,19; H, 8,54; N, 8,24; encontrado: C, 67,58; H, 8,19; N, 7,77.
Exemplo 14 (Processo 14)
Preparação de (-)-(/mm VN-[l-í2-(3-metoxifenil)-ciclopropill-etill-butanamida (Isómero A) Passo i (a) (-)-(ír6f/í.v)-l-[2-(3-metoxifeml)-ciclopropil]-etanol (Isómero A) e (-)-(írans)-l-[2-(3-me-toxifenil)-ciclopropíl]-etanol (Isómero B): adicionou-se gota a gota 3,98 mL (56 mmol) de
dimetilsulfóxido a uma solução de 19,5 mL (39 mmol) de cloreto de oxalilo (2M em CH2CI2) em 20 mL de cloreto de metileno, à temperatura de -78°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de 5,0 g (28 mmol) de (-)-(/mm)-[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metanol em 10 mL de diclorometano. Agitou-se a solução durante 30 minutos, adicionou-se Ientamente 16,2 mL (112 mmol) de trietilamina e deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente. Agitou-se a suspensão durante 30 minutos, diluiu-se com 100 mL de CH2CI2, lavou-se com água, secou-se sobre K2C03 e concentrou-se in vaciio para se obter 5,8 g do aldeído, 0 qual foi utilizado sem mais purificação. Diferiu-se 0 aldeído com 10 mL de THF e adicionou-se gota a gota a uma solução de 23,3 mL (70 mmol) de brometo de metil-magnésio (3M em Et20) em 25 mL de THF, à temperatura de 0°C. Agitou-se a solução a 0°C durante 2 horas e depois adicionou-se 20 mL de HC1 2N em 250 mL de EtOAc. Lavou-se então a suspensão resultante com H20 e salmoura, secou-se (K2C03) e concentrou-se in vácuo para se obter 5,5 g de um óleo impuro. A purificação por cromatografia através de gel de sílica (EtOAc a 25%/hexano) proporcionou dois diastereómeros, 1,66 g do isómero A, primeira banda e 1,64 g do isómero B, segunda banda: (isómero A) Fr = 0,45 (EtOAc a 25%/hexano); RMN-'H (300 MHz, CDC13). δ 0,84-0,94 (m, 2H), 1,19-1,27 (m, 1H), 1,30 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,83-2,02 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,60-6,73 (m, 3H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H); [a]D20 -49,0° (c=l, CH2C12). (isómero B) Fr = 0,40 (EtOAc a 25%/hexano); RMN-’Η (300 MHz, CDC13) δ 0,93-1,00 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 1H), 1,32 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,75-1,78 (m, 1H), 3,33-3,38 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 6,59-6,69 (m, 3H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H); [cc]D20 -55,3° (c=l, CH2C12). 62
Passo ϋ (b) (-}-(trans)-2-[ 1 -[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-etil]-isoindol· 1 ,3-diona (Isómero A): adicionou-se gota a gota 1,79 g (10,3 mmol) de azodicarboxilato de dietilo a uma solução agitada de 1,66 g (8,6 mmol) de (-)-(tram·)-1 -[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-etanol, 2,69 g (10,3 mmol) de trifenilfosfina e 1,52 g (10,3 mmol) de fíalimida em 75 mL de THF, à temperatura de 0°C. Deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Removeu-se o solvente in vacuo, digeriu-se o resíduo resultante com 150 mL de EtOAc e lavou-se sequencialmente com HC1 IN, NaOH 1 N e salmoura. Secou-se sobre K2C03, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obter 2,6 g (94%) do produto com o aspecto de um sólido branco ceroso: RMN-lH (300 MHz, CDCI3) δ 0,80-0,92 (m, 2H), 1,48-1,60 (m, 4H), 1,81-1,88 (m, 1H), 1,91-2,00 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,58-6,70 (m, 3H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,24-7,80 (m, 4H).
Passo iii (c) (-)-(rt'««í)-l-[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-etilamina (Isómero A): preparou-se uma solução de 2,6 g (8,1 mmol) de (-)-(/ram’)-2-[l-[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-etil]-isoindol--1,3-diona (Isómero A) e 827 mg (25,8 mmol) de hidrazina em 75 mL de etanol e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluiu-se a pasta branca resultante com 100 mL de etanol, tratou-se com 10 mL de HC1 IN e agitou-se durante 1 hora, combinou-se os extractos acídicos, lavou-se com Et20, alcalinizou-se (NaOH 10N) e extraiu-se com CH2C12. Secou-se os extractos orgânicos sobre K2C03 e concentrou-se in vacuo para se obter 1,1 g de um óleo impuro. A purificação por cromatografia através de gel de sílica (MeOH a 10%/CH2C12) proporcionou um óleo límpido (600 mg 40%): RMN-’Η (300 MHz, CDCI3) δ 0,85-0,98 (m.
63 2Η), 1,10-1,20 (m, 1H), 1,25 (d, J=6,0 Hz, 3H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2,30 (s lr, 2H), 2,48-2,52 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,58-6,75 (m, 3H), 7,15 (t, J=7,0 Hz, 1H).
Passo iv (d) (-)-(írfl«í)-N-[l-[2-(3-metoxifeiiil)-ciclopropil]-etil]-butanaiiiida (Isómero A): a uma solução magneticamente agitada de 200 mg (1,1 mmol) de (-)-(írara)-l-[2-(3-metoxifenil)--ciclopropil]-etilamina (Isómero A) e 0,46 mL (3,3 mmol) de Et3N em 15 mL de dicloro-metano anidro, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 127 mg (1,2 mmol) de cloreto de butirilo. Deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Removeu-se o solvente in vácuo, digeriu-se o resíduo com 100 mL de EtOAc, lavou-se sequencialmente com H20, ácido cítrico a 5%, K2C03 a 5% e salmoura e secou-se sobre K2C03. Por filtração e concentração in vacuo obteve-se um produto impuro que foi depois purificado por cromatografia intermitente (gel de sílica, EtOAc a 45%/hexano) para se obter 100 mg (39%) do composto em epígrafe: Fr = 0,75 (MeOH a 10%/CHC13); RMN-'H (300 MHz, CDC13) δ 0,85-0,97 (m, 4H), 1,04-1,17 (m, 2H), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,61-1,73 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 1H), 2,19 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,54-3,68 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,59 (s, 1H), 6,57-6,71 (m, 3H), 7,15 (t J=7,6 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3291, 2963, 1640, 1543, 1455 cm'1; EM (ESI) m/c 261; Análise: calculado para Ciô^NC^: C, 73,53; H, 8,87; N, 5,36; encontrado: C, 73,48; H, 8,86; N, 5,25.
Exemplo 15 (Processo 15)
Preparação de (tmm)-N-II2-(3-metiletoxi)-fenill-ciclopropil]-metill-butanamida
Preparou-se uma solução de 342 mg (1,47 mmol) de (trara)-N-[[2-(3-hidroxifenil)-ciclo-propil]-metil]-butanamida e 58 mg (1,45 mmol) de hidróxido de sódio em 10 mL de metanol anidro, concentrou-se in vacuo e triturou-se o resíduo com 3 mL de tolueno anidro. Tratou-se a suspensão com uma solução de 259 mg (2,94 mmol) de carbonato de etilo em 5 mL de tolueno anidro. Aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 12 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e tratou-se com 100 mL de NaOH 3N, 50 g de gelo e 100 mL de éter dietílico. Separou-se a camada aquosa e extraiu-se com éter dietílico fresco (2 x 100 mL). Lavou-se os extractos orgânicos combinados com 200 mL de água e 200 mL de salmoura, secou-se (K2C03), filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Submeteu-se o óleo resultante a cromatografia intermitente (mistura a 1:2 de hexano/acetato de etilo) para se obter 178 mg (44%) do composto com o aspecto de um óleo límpido: RMN-lH (300 MHz, CDCI3) δ 0,84-0,92 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Hz, 2H), 1,21-1,32 (m, 1H), 1,63 (sexteto, J=7,4 Hz, 2H), 1,72-1,78 (m, 1H), 2,13 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,30 (s lr, 1H), 3,16-3,34 (m, 2H), 3,91 (t, J=4,5 Hz, 2H), 4,03 (t, J=4,5 Hz, 2H), 5,75 (s lr, 1H), 6,58 (t, J=l,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J=8,0, 1,5, 1,5 hz, 1H), 7,13 (t J=8,0 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3300, 3076, 2962, 1644, 1610, 1582, 1552 cm'1; EM m/e 276 (M-H‘); Análise: calculado para C16H23NO3: C, 69,29; H, 8,36; N, 5,05; encontrado: C, 68,99; H, 8,39; N, 4,93.
Exemplo 16 (Processo 16)
Preparação de (-)-(/ram)-N-F[2-f3-metoxifenil)-ciclopropil1-etill-butanamida Passo i (a) (-)-(frart.v)-l-(cianometi])-2-(3-metoxifenil)-ciclopropano: a uma solução magneticamente agitada constituída por 1,60 g (8,8 mmol) de (-)-(/ram)-2-(3-metoxifenil)-ciclo-propano-metanol e 1,9 mL (13,2 mmol) de trietilamina em 150 mL de diclorometano, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 1,21 g (10,6 mmol) de cloreto de metano- 65 -sulfonilo. Depois de se completar a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante mais 1 hora. Tratou-se a solução com 150 mL de diclorometano, lavou-se com uma solução saturada de NaHC03 e secou-se sobre K2CO3. A concentração in vacuo proporcionou 1,78 g de um óleo impuro que foi utilizado sem mais purificação.
Retomou-se 0 mesilato em 100 mL de DMF, tratou-se com 862 mg (17,6 mmol) de cianeto de sódio e agitou-se em banho de vapor durante 4 horas. Concentrou-se a solução in vacuo, retomou-se o resíduo em 100 mL de Et20, lavou-se com H20 e com salmoura e removeu-se 0 solvente in vacuo para se obter 1,41 g (85%) de um óleo límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,90-1,09 (m, 2H), 1,23-1,30 (m, 1H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,58-6,72 (m, 3H), 7,19 (t, J-8,0 Hz, 1H). (b) (-H^;w5)“2-{3-metoxifei^)-ciclopropano-etilamma: a uma suspensão agitada constituída por 650 mg (17 mmol) de L1AIH4 em 50 mL de THF, à temperatura dc -45°C, adicionou-se uma solução de 1,41 g (7,5 mmol) de (-)-(/ram')-l-(cianometU)-2-(3-metoxifenil)-ciclopropano em 25 mL, de THF. Durante a operação de adição, manteve-se a temperatura inferior a -30°C. Depois de se completar a adição, deixou-se a suspensão aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Arrefeceu-se novamente a suspensão para -45°C e adicionou-se--Ihe cuidadosamente, gota a gota, 50 mL de HC1 1 N. Agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se através de celite e lavou-se bem a massa resultante da filtração, utilizando para tal Et20. Combinou-se os filtrados, extraiu-se com HC1 IN e alcalinizou-se as camadas acídicas (NaOH a 30%). Extraiu-se a solução alcalina com CH2C12, secou-se (K2C03) e concentrou-se in vacuo para se obter 500 mg (39%) de um óleo límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDC13) δ 0,75-0,82 (m, 1H), 0,88-0,96 (m, 1H), 1,00-1,11 (m. 66 1Η), 1,45-1,70 (m, 3H), 2,62 (s lr, 2H), 2,88 (t, J=7,5 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,52-6,70 (m, 3H), 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H). (c) (-)-(//,aAÍA)-N-[[2-(3-meíoxifenil)-cicIopropil]-etil]-butanamida: a uma solução magneticamente acatada constituída por 400 mg (2,2 mmol) de (-)-(/rara)-2-(3-metoxifenil)-ciclo-propano-etilamina e 0,86 mL (6,6 mmol) de Et3N em 15 mL de diclorometano anidro, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 256 mg (2,4 mmol) de cloreto de butirilo. Deixou-se a suspensão resultante atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Por concentração in vacuo obteve-se um produto impuro que foi depois purificado por cromatografia intermitente (gel de sílica, 30% de EtOAc/hexano) para se obter 250 mg (44%) de um óleo límpido: RMN-!H (300 MHz, CDC13) δ 0,70-0,81 (m, 1H), 0,88-1,01 (m, 5H), 1.54- 1,68 (m, 5H), 2,12 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,29-3,36 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,75 (s lr, 1H), 6.54- 6,71 (m, 3H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3295, 2962, 1644, 1604, 1551, 1494 cm'1; EM (ESI) m e 261; [<x]D20 -66,3° (c=l, CH2CI2); Análise: calculado para C16H23N02»0,20 H20: C, 72,53; H, 8,90; N, 5,29; encontrado: C, 72,67; H, 9,03; N, 5,29.
Exemplo 17 (Processo 17)
Preparação de (/mm')-N-rf3-(3-meto?dfeml)-2.2-dimetil-l-ciclopropiH-metiH-butanamida Passo i
(a) éster etílico do ácido (írím.v)-3-(3-metoxifeniI)-2,2-dimetiI-cidopropano-carboxíIico: A uma solução agitada constituída por 50 g (116 mmol) de iodeto de isopropil-trifenil-fosfónio em 250 mL de THF, à temperatura de 0°C, adicionou-se gota a gota 42,4 mL (115,6 mmol) de butil-lítio (2,3 M em hexano), mantendo a temperatura inferior a 5°C enquanto decorria a 67 operação. Agitou-se a solução durante 1 hora, tratou-se gota a gota com uma solução de 18,33 g 889 mmol) de éster etílico do ácido cinâmico em 50 mL de THF, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Extinguiu-se a suspensão resultante com 200 mL de uma solução saturada de NHjCl e extraiu-se com acetato de etilo. Combinou-se os extractos orgânicos, lavou-se com salmoura, secou-se (K2CO3) e concentrou--se para se obter um sólido castanho claro. Depois purificou-se este sólido por destilação de Kugelrohr (110°C, 0,5 mm) para se obter 13,0 g (59%) de um óleo límpido: RMN-‘H (300 MHz, CDCI3) δ 0,95 (s, 3H), 1,12 (t, J=8,5 Hz, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,95 (d, J=6,0 Hz, 1H), 2,62 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,12 (q, J=7,0 Hz, 2H), 6,65-6,68 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H).
Passo ii (b) (írtím)-(3-(3-metoxifenil)-2,2-dimetil-cidopropil}-nietanol: a uma suspensão de 4,21 g (111 mmol) de L1AIH4 em 200 mL de THF, à temperatura de -45°C, adicionou-se gota a gota uma solução de 12,5 g (50,4 mmol) de éster etílico do ácido (/ram)-3-(3-metoxifenil)-2,2-di-metil-ciclopropano-carboxílico em 20 mL de THF. Depois removeu-se o banho de arrefecimento, deixou-se a temperatura da solução atingir a temperatura ambiente e arrefeceu-se imediatamente de novo para -45°C. Adicionou-se cuidadosamente uma solução de 24 g (117 mmol) de KHSO4 em 50 mL de H20, permitindo que a temperatura aumentasse para -5°C. Agitou-se a pasta resultante à temperatura ambiente durante 1 hora, filtrou-se através de celite e lavou-se a massa resultante da filtração com Et20. Lavou-se os filtrados combinados, utilizando para tal HC1 IN frio (0°C, 3x), K2C03 a 5% (lx) e salmoura (lx), secou-se (K2CC>3) e concentrou-se para se obter 10,1 g (97%) de um óleo límpido: ΙΙΜΝ^Η (300 MHz, CDCI3) δ
0,85 (s, 3Η), 1,25 (s, 3H), 1,78 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,62-3,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (dd, J=7, 10 Hz, 1H), 6,70-6,78 (m, 2H), 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H).
Passo iii (c) (Zra/zA)-(3-(3-metoxÍfenil)-2,2-diiiietil-ciclopropil)-inetil-azida: a uma solução de 10,0 g (48,5 mmol) de (/ra«s)-{3-(3-metoxifenil)-2,2-dimetil-ciclopropil)-metanol e 10,1 mL (72,8 mmol) de trietilamina em 100 mL de diclorometano, à temperatura de 0«C, adicionou--se gota a gota 6,11 g (53,4 mmol) de cloreto de metano-sulfonilo. Depois de se completar a adição, removeu-se o banho de gelo e agitou-se durante mais 30 minutos. Depois diluiu-se a reacção com 100 mL de diclorometano, lavou-se com H20 e com uma solução saturada de NaHC03 e secou-se sobre K2CO3. Por concentração in vacuo obteve-se 13,09 g de um óleo colorido adequado para utilização no passo seguinte.
Retomou-se 0 mesilato anterior em 100 mL de DMF, tratou-se com 3,78 g (58,2 mmol) de azida de sódio e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Concentrou-se a mistura, retomou-se o resíduo em Et20, lavou-se com H20 (lx) e com salmoura (lx) e removeu-se os solventes in vacuo para se obter 10,1 g de um óleo límpido adequado para ser utilizado sem mais purificação: RMN-'H (300 MHz, CDC13) δ 0,85 (s 3H), 1,30 (s, 3H), 1,39-1,42 (m, 1H), 1,80 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,30 (dd, J=8, 10 Hz, 1H), 3,51 (dd, J=6,0, 8,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,68-6,79 (m, 3H), 7,20 (t, J=7,5 Hz, 1H).
Passo iv (d) (fra«x)-(3-(3-metoxifenil)-2^2-dinietil-ciclopropil)-metilamma: tratou-se uma suspensão agitada de 4,80 g (126,6 mmol) de LÍAIH4 em 100 mL de THF, à temperatura de -30°C, com 7>5 69 uma solução de 6,48 g (30,14 mmol) de (/raro)-(3-(3-metoxifenil)-2,2-dimetil-ciclopropil)--metil-azida em 10 mL de THF, mantendo a temperatura inferior a -30°C. Depois de se completar a adição, deixou-se a suspensão aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Arrefeceu-se a suspensão para -45°C e adicionou-se gota a gota (cuidadosamente) uma solução de 16 g de KHSO4 em 20 mL de H2O. Agitou-se a suspensão resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos, filtrou-se através de celite e lavou-se bem a massa resultante da filtração, utilizando para tal Et20. Combinou-se os filtrados, extraiu-se com HC1 IN (2x) e alcalinizou-se as camadas acídicas (NaOH a 30%). Extraiu-se a solução alcalina com CH2C12 (3x), secou-se (K2C03) e concentrou-se para se obter 2,80 g (47%) de um óleo límpido: RMN-'H (300 MHz, CDCI3) δ 0,82 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,60-1,68 (m, 4H), 2,75-2,92 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,68-6,75 (m, 3H), 7,15 (t, J=7,5 Hz, 1H).
Passo v (e) (trans)-N-[[3-(3-metoxifenil)-2^-dImetil-l-ciclopropil]-metil]-butananiida: tal como descrito no exemplo 1, efectuou-se a acilação de 620 mg (3,0 mmol) de (3-(3-metoxifenil)--2,2-dimetil-ciclopropil)-metilamina, utilizando 0,34 mL (3,3 mmol) de cloreto de butirilo, para se obter 550 mg (67%) de um óleo límpido: RMN-'Η (300 MHz, CDCI3) δ 0,80 (s, 3H), 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,23-1,30 (m, 1H), 1,58-1,71 (m, 3H), 2,14 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3,39 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 5,50 (s lr, 1H), 6,65-6,71 (m, 3H), 7,15 (t, J=7,8 Hz, 1H); IV (película de NaCl) 3294, 2964, 1642, 1550, 1490, 1456, 1274 cm'1; EM m/e 275,39; Análise: calculado para Ci7H25N02: C, 74,14; H, 9,15; N, 5,09; encontrado: C, 73,95; H, 9,21; N, 5,11.
No quadro 1 estão apresentados os dados químicos para os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, o símbolo G representa um grupo metileno e os outros substituintes possuem as significações adiante definidas.
Quadro 1
R2 z
Ex. No.* lsom., Ópt ilVoccst» deftvp· Y Z *1 r2 Fórmula d» Composto Análise Elementar Calculado Encontrado 1 +/- 1 H F H -CH(CH3)2 Cj5H2oN02F C, 67.90 R 7.60 N. 528 C, 68.18 R 7.77 N, 524 2 +/* 2 H H H •CH2CH2CH3 C1SH21NO2 C,tlM R 836 N, 5.66 Τ77Σ7Γ" R 8.50 N, 5.62 3a + 3 H H H j -CH2CH2CH3 i c15H2lNC>2 • 0.1H2O C/7.3Í R 838 N, 5.62 ΌΠJT~ R 8.52 N, 539 3b - 3 H H H j -CH2CH2CH3 C15H21NO2 R 8.56 N, 5.66 τζτεπ— R8 52 N, 5.62 4 + /- 4 Ih 1 1 H J CH2CH2CH3 C15H20NO2I 'ΎΡ&ΊΤ ' R 5.40 N, 3.75 ΤΓ4823 R 5.41 N, 333 5 - 5 Br Br K | -CH2CH2CH3 Γΐ5Η;9Νθ2Βΐ2 CMa7 R 4.73 N, 3.46 R 4.65 N, 3.16 6 +/- 6 H H Bn j -CH2CH2CH3 C22H27NO2 •0.1H20 C, 77.88 R 8.0B N, 4.13 C, 71 R 8.12 N, 3.89 9a + 9a H Ph_C=C“ H I -CH2CH2CH3 3 C23H25NO2 0931 R 725 N, 4.03 C. 79.¾ R 721 N, 3.78 9b - 9b H PhCH2CH2- H | -CH2CH2CH3 C23H29NO2 0.25(H2O) T777B5 R 8.41 N, 338 τ;τπδ R 8.41 N, 3.58 10 - 10 H CN H -CH2CH2CH3 C16H20N2O2 Q25(H20) ¢:69741 R 7.46 N, 10.12 t, 69.41 R 7.46 N, 10.00 11 - 11 H Ph- H -CH2CH2CH3 C21H25NO2 • 03(H2O) C 75.87 R 7.88 R 421 C, 75.95 R 7.86 N, 4.15
Quadro 1 (cont) 13 - 13 H MHCCXCHázCHs H -CH2CH2CH3 Ci9H2gNPj • 0.4(H2O) ¢:,6/19 H. 8.54 N, 824 a 8.19 N, 777 18 +/- 2 H H H -CH2CH3 Ci4Hi9N02 0,72.07 H, 821 N. 6.00 "C, 71.83 a 8.15 N, 5.80 19 +/- 2 H H H -ch3 C13H17NO2 "0, 7l2ó H. 7.81 N, 639 0, 71.01 a 777 N, 633 20 +/- t t 2 jH H H -CH2OCH3 C14H19NO3 ~^5TÃS~ H, 7.68 N, 5.62 C, 67.14 Η 7.85 N, 5.60 21 +/- 2 ÍH I t H H -CH(CH3)2 Q5H21NO2 0, 72.84 a 8.56 N, 5.66 C, 72.¾ a 852 N, 5.61 22 - 3 |h i H H -CH(CH3)2 Z. 72.04 H, 8.56 N, 5.66 C. 72.69 a 8.50 N, 551 23 -A 2 H H H -CH2SCH3 C14H19NO2S C, 63.37 H, 722 N, 528 C,éÍ9? a 7.05 N, 5.02 24 +/- 2 H H H -NH-CH2CH3 Ci4H2oN’2P2 • 0.6H2O “0750$ H, 825 N, 10.81 TTSOl a 8.07 N, 10.67 25 +/- 2 H H H CH2CH2CH2CH3 C16H23NO2 025H2O C,7228 H, 831 N, 527 C, 72.01 a 8-84 N, 522 26 +/- 2 H H H -CH2CH(CH3)2 C16H23N02 • o.ih2o C, 73.02 R 839 N, 532 “C, 72.97 a 8.95 N, 522 27 +A 2 Cl H H CH2CH2CH3 Ci5H20NO2a • o.ih2o 0,63.53 a 7.18 N, 434 C, 63.40 a 726 N, 4.86 28 +A 2 Cl H H -NH-CH2CH3 :14Hi9NP2C1 C, 59.46 a 677 N, 9 SI 0,59.47 a 6.69 N, 9.76 29 +A 2 Cl H H -CH2OCH3 Ci4HigNQ3Q •05H2O 0,57.43 a 654 N, 478 ' 0757745 H, 635 N, 454 30 +A 2 α H H -CH(CH3)2 - C]5H20NO2a C, 63.94 a 7.15 N, 4.97 0,63.65 a 7.12 N, 4.B2 31 +A 4 H Br H -ch2ch2ch3 Cl5H20NO2Br 0,5522 a 6.18 N, 429 075515 a 627 N, 422 32 - 4 H I i H j -CH2CH2CH3 i C15H20NO2I 0,4827 a 5.40 N, 375 0,48.58 a 5.14 N, 3.63 72
Quadro 1 (cont) 33 - 4 1 H H -CH2CH2CH3 • 0.1(H2O) T~mr~ a 5.43 M, 3.74 cw a 5.44 N, 3.46 34 - 11 H 4(CF3)?h- H -CK2CH2CH3 C22H24N02F3 • 0.75(H2O) "C6S1S H, 630 N, 3.46 C, 64.85 a 551 N, 335 35 3 H H H <CH2)2CH2C1 CisH2í)N02a C,6334 a 7.15 N, 4.97 C, 63.62 a 7.19 N. 4.88 36 3 H H H «ÇHCH;ÇH2 Ci5H19N02 Õ, 73.44 a 7.81 N, 5.71 c, 7333 a 7.70 N, 6.00 37 - 3 H H H ÇHCH2(CH2)2<pH2 C17H23NQ2 '"S',74.69 a 8.48 N, 5.12 "C, 74.61 a 8.44 N, 5.08 38 - 3 H H H -ÇHCH2CH2fH2 C16H2:Mp2 C, 74.1Ô a 8.16 N, 5.40 C, 74.Õ4 a 8.19 N, 5.56 39 3 H H H -NHCH3 C13H18N2P2 C, 66.64 a 7.74 N, 11.96 C, 66.48 a 763 N, 1153 40 . 3 H H H -CH2CH3 C14H39NO2 'C, 72.Õ7 a 8-21 N. 6.00 C,7f76 Η 837 N, 568 41 - 3 H H H -ch3 C13Hi7NQ2 - 0.2{H2O) C'70.05 a 7.87 N, 6.28 C 70.05 a 7.79 N, 635 42 - 3 H 1 H H | -CH2CF3 C14H16NO2F3 C, 58.53 a 5.61 N, 4.88 C, 58.74 a 579 N, 4.78 43 - 3 H H H ] -CH2CH2CF3 C15H18NO2F3 C, 59.79 a 6-D2 a 4.65 C 60.02 H, 626 N, 458
No quadro 2 estão apresentados os dados químicos para os compostos de fórmula estrutural I em que os símbolos R| e R representam átomos de hidrogénio, o símbolo G representa um grupo metileno e os símbolos R2, X, Y e Z possuem as significações definidas no quadro. x
Quadro 2
r2
Ex. No. Isom. 1 Ópt. Proc. FVep- X Y Z R2 Fórmula do Composto Análise Elementar CalcuL Encont. 7a + 7/8 HO- H H -CH2CH2CH3 C14H19NCÍ2 •o.ih2o C, 71.52 R 8.23 N, 5.96 C 7153 a 8.23 N, 5.92 7b + 7 CH2=CHCH20- H H -CH2CH2CH3 C17H23N02 •0J2H2O C, 73.72“ a 852 N/ 5.06 l~C?377 a 8.63 N, 5.00 8 + 8 (CH3)2CHO H H -CH2CH2CH3 Cl7H25N02 C, 74.14 a 9.15 N, 5.09 C, 73 fl a 8.99 N, 4.82 15 + 15 HOCH2CH20· H H -CH2CH2CH3 C16H23NQ3 C, 69.29 a 8.36 N, 5.05 "C 60.99 a 8.39 N. 4.93 44 + 3 F- H H CH2CH2CH3 C14H18NOF C, 71.40“ a 7.71 N, 5.95 C, 71.29 a 7.69 N, 6.02 45 7 Ph-(CH2)6-0- H H -CH2CH2CH3 Q6H35MC5 C, 79.35 a 8.96 N, 3.56 C, 78.95 a 924 N, 3.53 46 + 7 Ph-(CH2)7-0- H H -CH2CH2CH3 C27H37NQ2 C79-56-1 a 9.15 N. 3.44 C. 7957 a 921 N. 3.33 47 ± 7 Ph-C=C(CH2)3-0- H H -CH2CH2CH3 C2$H29N02 O.75H20 C, 77.16“ a 7.90 N, 3.60 C. 76.89 a 7.54 N, 353 48 ± 7 CH3CH2O- H H -CH2CH2CH3 C]6H23NC2 C, 73.53 a 8.87 N, 5.36 C 73.45 a 8.63 N, 5.16 49 ± 7 CH3(CH2)20- H H -CH2CH2CH3 C17H25NO2 C, 74.14 a 9.15 N. 5.09 C. 73.95 a 9.01 N, 4.88 50 ± 7 CH3(CH2)30- H H CH2CH2CH3 C18H27NO2 '"C"7'i7(P a 9.40 N, 4.84 C, 74.63 H, 9.09 N, 4.67 51 i ± 7 CH3(CH2)40- H H -CH2CH2CH3 C19H29NO2 C, 75.20 a 9.63 N, 4.62 C 75.08 a 9.67 N, 459 52 7 CH3(CH2)50- H H -CH2CH2CH3 C20H31NO2 175.6Γ' a 9.84 N, 441 ~C, 75.61 a 10.31 N 4.41
Quadro 2 (cont) 53 ± 7 CH3(CH2)6<> H H -CH2CH2CH3 C21H33NC2 "CTEUT R10U3 N, 423 ΤΓ753Γ a 959 N. 4.19 54 ± 7 CH3(CH2)70- H H -CH2CH2CH3 C22H3SNC2 0, 76.4/ H, 1021 N, 4.05 0,76.30 a 10.12 N, 3.80 55 ± 7 CH3(CH2)80- H H -CH2CH2CH3 C23H37NQ2 ~C7SW H, 1037 N, 3.90 “C77.7T a 1033 N, 3.78 56 ± i 7 | CH3(CH2)oO- H H -CH2CH2CH3 C24H39NO2 0,77.16 H. 1052 N, 3.75 N, 10.43 N, 3.66 57 ± 7 j CH3(CH2)ioO- H H -CH2CH2CH3 1 0,77.47 C25H41NO2 H, 10.66 J N, 3.61 a 1070 N, 3.47 58 ± 7 | CH3(CH2)ilO- H H CH2CH2CH3 C2&H43NC2 C, 77.75 H, 10.79 N, 3.49 TjTTTõ" a 10.S6 N. 339 59 ± i 7 | CH3(CH2)150- H H -CH2CH2CH3 C30H51NO2 C7872“ a 1123 N, 3.06 (Γ753Γ a 1120 N, 231 60 ± j 7 | Ph-CFfcOfcO- í H ;H { -CH2CH2CH3 c22h27nc2 025H2O "0,77.27" H, 8.11 N. 4.10 C 77.40 a 8.02 N, 370 61 ± \ 7 ] (CH3)2CHCH20- H !h i -CH2CH2CH3 C18H27NO2 C, 7421 |íU'g 0,7422 a 928 N, 4.49 62 ±; 7 3(CH30)Ph(CH)20- κ |h -CH2CH2CH3 j C, 75 56 C24H31NO3 H 8.19 I N. 3.67 0,7521' H, 8.15 N, 333 63 | ± 8 4-Pyridyl(CH2)30- H |h -CH2CH2CH3 ] CH®" “5H2° | $ “1 0,73.93“ a 8.05 N, 7.66 64 | - 3 CF30 H |h -CH2CH2CH3 j 0,59.79 C15H18NQ2F3 jw 6.02 IN, 4,65 C, 69.81 a 6.02 N, 4.60 651 - 3 F ! H H -CH(CH3)2 jC 71.46 Cl4HigNOF H, 7.71 NI, 5.95 C. 71.59 a 7.75 N, 5.87 66 | + 4 F H Br -CH2CH2CH3 Ci4Ki7NOFBr C, 5352 a 5.45 N. 4.46 0,53.44 a 5.52 N, 4.42 67 ! - i 4 F Br |h -CH2CH2CH3 C]4Hi7NOFBr CT3~ST~ a 5.45 N, 4.46 C, 53.69 a 5.56 N, 4.43 68 | - 4a cf3o H |l -CH2CH2CH3 C15Hi7NC2F3I 'C 42-17“ a 4.01 N, 328 C. 4229 a 3.95 N, 3.21 69 | - 4a cf3o 1 Ih -CH2CH2CH3 Ci5Hi7N02F3l C,i2.l7 a 4.01 N, 328 0,4239 a 4.07 N, 3.25 70 | + 4a F H |I -CH2CH2CH3 C14H17NOFI C, 4655 a 4.74 a 3.88 0,4657 a 4.68 N, 2.85 JiL 4a F 1 !h -CH2CH2CH3 C15H17NO2F3I • O.lfEtOAc) 0,46.74 “ a 4.85 N, 3.79 0,47.02 a 4.77 N, 3.83
Τ' -
Quadro 2 (cont.) 72 + 4a CF3O H Br -CH2CH2CH3 Ci5Hi7Np2F3Br C3739-a 4J1 N, 3.68 C 47.16' a 4.44 N, 3.66 73 O. 2 Br H H -CH2CH2CH3 Ci4HigNOSr -0.15(^22) a 6.46 N. 454 C7573F" a 6.34 N, 4.67 74 ± 2 Br H H Cl2Hl4NOBr " 0.1(C6H12) ¢,3422 a 554 K 5.10 C 54.85 a 5.49 N, 5.13 75 ± 2 ch3 H H -CH2CH2CH3 C15H21NO 0.15(H2O) C 76.90 a 9.17 K 5.99 ¢,76.86 a 9.08 N, 6.35 76 2 Br H H -ch2ch3 c13Hi6NOBr -0.05(^2) ΤΓ557Γ-a 5.85 N. 4.90 ¢, 55.79 a 5.92 N, 4.91 77 + 2 ch3. H H CH(CH3)2 Ci5H2]NO C, 77.88“ a 9.15 N, 6.05 ¢,77.83 a 9.18 N, 6.01 78 + 2 CH3 H H | -“3 C13H17NO •0.1(H2O) ¢,76.13 a 8.45 N, 6.83 C. 7S.9Ó H, 8.37 N, 6.43 79 - 7a HO H H j<H2CH2CH3 f <!]4Hi9Np2 0.2(H2O) ΤΓ7ÕW a 826 N, 5.91 ¢, 71.04 a 8.22 H 5.69 80 + 2 Cl H t H j-CH2CH2CH3 \ " ύ_14Η·8Νθα •0.1(H2O) Cé631 a 724 N, 552 C, 6653 a 7.40 N, 5.45 81 + 2 Cl Η H { -CH2CH3 C13H16NOCI 0.1(H2O) C, 65.19 a 6.82 N, 5.85 C, 65.12 “ a 6.88 N, 5.76 ! 82 i + 2 Cl H !h _1_ -CH3 Ci2Hí4NÒQ • 0.15(H2O) C, 63.66" a 6.46 N, 6.19 'C, 63.43 '"' Η 6.53 N, 6.15 83 + -j-- 2 | Cl H H -pHOH2ÇH2 Ci4HiéNOa C, 6753 “ a 6.46 N, 5.61 C, 6728 Η 6.60 N, 5.43 84 - 7 j 3(CH30)Ph(CH2)3O H H -CH2CH2CH3 c24h3iN^ C. 75.56 a 8.19 Ν', 3.67 ¢,7536- a 8.22 N, 339 P + i 2 1 F • 1 H F •CH3 tl2Hi3NJÓF2 0.25{H2O) C, 62.73” a 5.92 N, 6.10 C, 62.75 ' a 5.78 N, 6.05 1 86 i ± J 21 f H F -CH2CH3 Cl3Hi5NO?2 • 02(H2O) C, 6429 a 639 N, 5.77 ¢,6422 ' H, 6.14 N, 5.72 87 -f- 2 F H F ch2ch2ch3 C14H17NOÍ7 • 02(H2O> C, 65.45 a 6.83 N, 5.45 C, 65.61 a 6.59 N, 5.39 88 2 i F H F -pHCH2ÇH2 Ci4HisNOF2 C, 66.92“ a 602 N. 5.57 ¢.66.85-a 6.08 N, 5.57 89 - 3 1 CF2CF3 ! H |H -CH2CH2CH3 CiéHigNOFs C, 5731 a 5.41 N, 4.18 C.57Í6 a 5.57 N, 4.17 76
Quadro 2 (cont.)
90 m 9a H H H “CHB9»— •ftiAG) E m ST :** Em ptéJi K7J9 91 ± 9a H H H Ό* w« w lML- 91 ± 9a H H H -G*C820* •U0*C| â UB 6¾ H914 |Hás 99 m 7 TCCHiCmCfttO* H 1 WV |u KUi Im Sm 94 1: 7 ηα**ο- H H «« Cy*íNBb7“ «*0 EU H4JD 1» H 40 EU KU 99. ± 7 Pb(CH2toO· H 8 ****** &*« 1 gm 99 ± 7 noecsyoo· H H -0*0*0* cw**«* ΓΟΚ3Γ SL 7J9 gía C9UB aaa H» 2 a» aia 97 ± 7 »0(092)40· H H -0*0*0* w* au» 1 Rlg 99 ± 7 irPynTUOtíBO· H H •W* 1 » g lu H7X |u EU EM HUI 99 ± 7 ^οο^αία*? K H «Λ E X 100 ± 7 (cww· H H aww* «a*o 1 » llflUDS 1417 m i: 7 (BÇE5Z5E (□**0*0*)· 0*0*0- H H Q*Q*C* *M«í" 038*0 cxe 21005 Hl» Çmi 2 IAM HM TS HM ΈΒ*· EM HUB 302 i: 7 (0**ΜΗ- CCHfePKOU- 0*0*0- H H 4Α*κ* Τ3ΠΓ fc» 109 ή 7 —PffiHSC (0*1200*)-O9(O92)b0(C3%>-O4 0*0- H H CfcHeMCft fS" HUD 104 ± 7 (θ**οα**ο- H H -g*Q*gg| Cl**jNÉf“ «3S*P ΈΙΟΓ Iss CMBT asm HUI 109 7 O*-O3(O*fc0- H H -ew» ití ζ'ΜΟ atM H4fl 306 ± 7 (□**&α*ο**ο· H H “TSffiSJCT” •0940 aws H4» ΐχν EM HU
Quadro 2 (cont.) 107 7 NC(CH3)2C(CH2)40* H H CH2CH2CH3 c22h32n2P2 •0.3H20 C, 73.01 H, 9.D8 N, 774 C 7£Sé R 938 N, 7.81 108 ± 7 I CH3Q2C(CH2)30. H H -CH2CH2CH3 C19H27NO4 C 73.Ó1 H, 908 N, 774 C 72.96 R 9.08 N, 731 109 ± 7 j Ph(CH2)40- H H -CH2CH2CH3 C24H31NO2 •0^5H2O C 77.9Ò R 8 38 N, 3.79 C, 77.89 R 8.47 N, 3.70 110 ± 7 | Ph(CH2)50- H H -CH2CH2CH3 C25H33N02 -0-25H2O C, 78.10 R 8,79 N, 3.64 C. 78.13 R 876 N, 3.60 m ± 7 | CD3O- H H CH2CH2CH3 C15H19NQ2D3 C 70.59 R 8.48 K 536 C 70-20 R 8.43 N, 5.39 112 ± 2 CH2CH3 H Η 1 ^ r C]4Hi9NO C, 77.38' H, 8.81 N, 6.45 C, 76.99 R 9.04 N, 6.46 113 ± 2 CH2CH3 H H | -CH2CH3 C15H21NO ZJ7M~ a 9.15 N, 6.05 'cr 7/35' R 939 R 5.99 114 -4- 2 CH2CH3 H H |-CH2CH2CH3 CjéH23NO C, 78.32 R 9.45 N, 571 7, 778.40 R 9.69 N, 5.71 115 ± 2 ch2ch3 H H | -pHCH2ipH2 C16H2iNO C, 78-32” R 9.45 N, 5.71 •C 7837 R B.8Ó N, 5.68 116 8 cydohexyl(CH2)40- H H j^K2CH2CH3 C24H37KP2 •0.1H2O C77.ÍÍ R 10.04 N, 3.75 C, 76.96 R1027 N, 3.93 117 1 8 J cydohexyl(CH2}30- H H -CH2CH2CH3 [ C23H35NO2 •o.ih2o "£,%M R 9.88 N, 3 90 ΤΤΟΓ R 10.02 N, 4 20 118 ± 8 ) (CH2)20- 1 H H |-CH2CH2CH3 C20H31NO2 •025H2O C 74.61 R 9.86 N, 435 C 7432 R 9.82 N, 4.62 119 | (CH3)2C(CH2)3CH-8 1 (CH3XCH2)20- H H -CH2CH2CH3 •0.1H2O C, 7679 H, 1033 N, 3.73 C, 76./C R 10.89 N, 3.81 120 8 J cydopeníy](CH2)30- H H -CH2CH2CH3 C22H33N02 •025H2O C, 75.93 H, 9.70 N, 4.03 C, 75.68 R 9.63 N, 4.15 121 ± B (CH3)3CCH2CH- (CH3)CH2CH20- H H -CH2CH2CH3 C23H37NO2 C, 76.83 R 1037 N. 3.90 C, 76.60 R 1032 N, 3.92 122 8 HC=CC(CH3)=CH- ch2o- H H -CH2CH2CH3 C20H25NQ2 o^(CH2a2) C. 74.07' R 735 N, 4.60 C, 7424 R 774 N, 433 123 ±- 8 3(CF3)Ph(GK2)20- H H -CH2CH2CH3 C23H26NP2F3 Γ C, 68.13 R 6.46 N, 3.45 C 67.Ô9 R 631 N, 335 124 8 2(CF3)Ph(CH2)20- H H -CH2GH2CH3 C23H25NC^F3 •o.ih2o C,é7.gr R 6.44 N, 3.44 C, 67 ^8 R 6.44 N, 3.46 125 ± J 8 | 3(F)Ph(CH2)20- H H S C22H26N<>F -CH2CH2CH3 1 ·025Η2Ο "“C, 73.41 ” R 7.42 K 3.89 C, 73.10 R 7.44 N, 4.11 78 78 (codt)
Quadro 2 126 2,6(CH(CH3)2)Ph-(CH2)20-
H
H -CH2CH2CH3
CÍ28H39NC2 OJH2O C 75.91 a 9.01 N, 3.16 C, 75.62 a 877 N, 3.33 127 4(CH30)Ph(CH2)30-
H
H -CH2CH2CH3
Q4H31NQ3 •025H2O Κ 623 N, 3.63 a 8.06 N, 378 128 2(F)Ph(CH2)20-
H
H -CH2CH2CH3
•055H2O C7I5T a 7.47 N, 3.83 ΤΓ70Γ a 7.07 N, 4.18 129 3,4-(CH30)Ph(CH2)20*
H
H -CH2CH2CH3 -ojh2o C, 71.86 a 7.89 N, 3.49 171.86 a 7.82 N, 3.49 130 2(CH30)Ph(CH2)20-
H H Í-CH2CH2CH3
C23H29NC5 •0.2H2O C, 74.44 a 736 N. 3.78 C, 7422 a 7.70 N, 3.44 131
H
H -CH2CH2CH3
<-27^35NOj •O.4H2O 132
H
H -CH2CH2CH3
~C25ÍÍ3iK)Ò3 •0-5H2O C7KST a 8.42 N, 327 C, 74.26 a 8.03 N, 3.49 C 7527 Η 8.53 N, 3.65 C 73.90' R 7.73 N, 3.89 133 4(F)Ph(CH2)20-
H
H -CH2CH2CH3 ] C22H26N02f; j 0.30H20 C.73Í2 a 7.43 N, 3.88 ΧΓ7Σ94 Η 7.44 N, 476 0"
b H3CO N° quadro 3 estão apresentados os dados químicos para os compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, os símbolos Y e Z representam átomos de hidrogénio e o símbolo R] representa um átomo de hidrogénio. Os substituintes R, G e R2 possuem as significações definidas no quadro. 79
Quadro 3
No. Isotn. Ópt. IVocesso delVep- G R R* Fornida do Composto Análise Elementar Calculado Encontrado 12 + 12 ch2 F -CH2CH2CH3 C15H19F2NO2 Q6359 H, 6.76 N, 4.94 C, 6359 a 6.83 N, 4.85 14 - 14 CHCH3 isomer A H ^H2CH2CH3 CI6H23NO2 £77335' K 8£7 K 5.36 C73.4Í6 a 8.86 N, 525 16 - 16 CH2CH2 H -CH2CH2CH3 ^16^23^1¾ •0^0 H2O ¢,7253 H, 8S0 N, 5.29 C >2.67 a 853 N, 529 17 + 17 ch2 ch3 <h2ch2ch3 C17H2SNO2 C /4.14 a 9.15 N, 5.05 "C a 921 N, 5.11 134 + 12 ch2 F C15H19F2NO2 C, 6339 ' Η 6.76 N, 4.94 C 63-?3 a 6.88 N, 4.90 135 - 16 CH2CH2 H -CH2CH3 C15H21NO2 “ C ?254 a 856 N, 5.66 C7ZKT" a 853 N, 5.35 136 - 14 CHCH3 isomer B H -CH2CH2CH3 C16H23NQ2 C, 7353 ” a 8.87 N, 556 C, 73.24 a 8.93 N, 530 137 - 14 CHCH3 isomer A H -CH2CH3 C15H21NO2 C 72.84 a 856 a 5.66 C, 7256 a 837 N, 551 138 - 14 CHCH3 isomer B H -CH2CH3 C15H21NO2 CTzM a 856 N, 5.66 C, 7258 ” a 8.49 K 555 139 - 14 CHCH3 isomer B H -ch3 C14H19NO2 C, 72.0/ a 821 K 6.00 C, 71.67 a 8.00 N, 5.93
Preparação de compostos de fórmula estrutural II a partir de uma 2-ciclo-alcenona:
Exemplo 140
Mistura de cis- e trans-N-f3-(3-metoxifenil)-ciclopentill-butanamida
Preparou-se uma solução de 8,21 g (0,1 mol) de 2-ciclopentenona em 50 mL de THF e adicionou-se gota a gota a um reagente de Grignard formado a partir de 18,7 g (0,1 mol) de
80 3-bromo-anisol e 2,5 g de magnésio metálico em 200 mL de THF. Agitou-se a solução durante 18 horas e depois extinguiu-se por adição lenta de 75 mL de HC1 3N. Agitou-se a mistura durante 1 hora e diluiu-se com 200 mL de éter etílico. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se duas vezes com água e duas vezes com salmoura. Em seguida concentrou-se a solução orgânica para se obter um óleo âmbar que foi submetido a cromatografia através de gel de sílica, utilizando uma mistura de CH2Cl2/hexano como eluente, para proporcionar 2,0 g (10,5%) da ciclopentanona desejada (IV: 1734 cm'1).
Preparou-se uma solução de 1,9 g (10 mmol) da ciclopentanona obtida antes, 2,8 g (40 mmol) de cloridrato de hidroxilamina e 4 mL (40 mmol) de hidróxido de sódio (10N) em 150 mL de etanol e manteve-se ao refluxo durante 18 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e depois hidrogenou-se à pressão de 60 psi durante 4 horas, utilizando 4 g de níquel de Raney. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 mL de acetonitrilo e 2 mL de HC1 (12N) e concentrou-se a solução in vacao. Triturou-se o resíduo com acetonitrilo para se obter um sólido gomoso que recristalizou a partir de etanol, proporcionando 0,5 g (26,2%) do cloridrato de amina com o aspecto de um pó branco.
Preparou-se uma solução de 0,5 g (2,62 mmol) do sal de amina intermediário em 10 mL de piridina e arrefeceu-se em banho de gelo enquanto se lhe ia adicionando 0,363 mL (3,5 mmol) de cloreto de butirilo. Agitou-se a mistura de reacção durante 4 horas à temperatura ambiente e depois concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 50 mL de cloreto de metileno e extraiu-se duas vezes com 30 mL de HC1 IN. Concentrou-se a camada orgânica e submeteu-se o produto impuro a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo, para se obter uma mistura de cis- e trans-N-[3--(3-metoxifenil)-ciclopentiI]-butanamida com o aspecto de um óleo límpido (0,3 g, 43,8%). 81
Calculado para C16HBN03: C„ 74,53; H, 8,87; N, 5,36. Encontrado: C, 73,18; H, 8,79; N, 5,36. EM (isobutano-DCI): 262 (M+H). IV (película): 3288, 2960, 1638, 1548, 1264, 698 cm'1.
Preparação de compostos de fórmula estrutural Q a partir de uma 3-alcoxi-ciclo-alcenona:
Exemplo 141 (cis)-N-r3-(3-metoxifenil)-ciclo-hexill-butanamida
Preparou-se uma solução de 28,0 g (0,182 mol) de 3-(2-propiloxi)-2-ciclo-hexenona em 100 mL de THF e adicionou-se gota a gota ao reagente de Grignard formado a partir de 37,4 g (0,2 mol) de 3-bromo-anisol e 6,08 g (0,25 mol) de magnésio metálico em 400 mL de THF. Agitou-se a solução durante 3 horas e depois extinguiu-se por adição lenta de 150 mL de HC1 3N. Agitou-se a mistura durante 16 horas e diluiu-se com 400 mL de éter etílico. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se duas vezes com água (100 mL) e duas vezes com salmoura. Depois concentrou-se a solução orgânica para se obter um óleo âmbar que foi submetido a uma destilação de Kugelrohr para proporcionar 35,1 g (95,5%) do intermediário enona com o aspecto de um óleo âmbar claro. RMP (CDC13, 300 MHz): δ 2,17 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,77 (t 2H), 3,85 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,97 (d de d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H). IV (película): 1663 cm'1.
Preparou-se uma mistura de 35,1 g (0,174 mol) do óleo âmbar obtido antes, 15 g (0,242 mol) de etileno-glicol e 0,5 g de ácido p-tolueno-sulfónico em 200 mL de tolueno e aqueceu-se ao refluxo num sifão durante 18 horas. Adicionou-se uma nova porção de 0,5 g de ácido p-tolueno-sulfónico e aqueceu-se durante mais 24 horas. Deixou-se a solução arrefecer e extraiu-se duas vezes com uma solução saturada de carbonato de sódio (100 mL), duas vezes com água e duas vezes com salmoura. Concentrou-se a camada orgânica para se obter um 82
óleo castanho e submeteu-se este óleo a uma destilação de Kiigelrohr para pro-porcionar o cetal intermediário com o aspecto de um óleo límpido, o qual se retomou. RMP (CDCI3, 300 MHz): δ 1,85 (t, 2H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,66 (s lr, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,04 (s, 4H), 6,17 (m, 1H), 6,80 (d de d, 1H), 8,95 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,25 (t, IH).
Preparou-se uma solução do óleo intermediário em 200 mL de etanol e hidrogenou-se durante 18 horas, a uma pressão de 60 psi, sobre 1 g de Pd a 10%/C. Filtrou-se a mistura e agitou-se o filtrado com 75 mL de HC1 3N durante 4 horas. Concentrou-se a solução e extraiu-se três vezes com acetato de etilo (200 mL). Secou-se os extractos orgânicos com salmoura e concentrou-se, submeteu-se o resíduo oleoso a uma destilação de Kiigelrohr para se obter 29,97 g (95%) da cetona intermediária com o aspecto de um óleo límpido. RMP (CDCI3, 300 MHz): 1,73-1,95 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 2H), 2,33-2,63 (m, 4H), 2,95-3,07 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,70-6,85 (sobreposição, 3H), 7,20-7,30 (m, 1H). IV (película): 1711 cm4.
Preparou-se uma solução de 10,86 g (53,24 mmol) da cetona obtida antes em 150 mL de etanol, adicionou-se a uma mistura de 12,31 g (0,15 mol) de sulfato de hidroxilamina e 15 mL de hidróxido de sódio 10N e depois aqueceu-se ao refluxo durante 6 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e em seguida hidrogenou-se à pressão de 60 psi, sobre 2 g de níquel de Raney, durante 16 horas. Filtrou-se a mistura e concentrou-se 0 filtrado para se obter um resíduo gomoso. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se duas vezes com água (75 mL) e três vezes com HC1 3N (100 mL no total). Alcalinizou-se os extractos de HC1 com uma solução de hidróxido de sódio a 50% e depois extraiu-se três vezes com acetato de etilo (100 mL). Secou-se os extractos orgânicos sobre salmoura e concentrou-se, dissolveu-se 0 resíduo em 50 mL de acetonitrilo e adicionou-se gota a gota HC1 12N para se obter o cloridrato de amina intermediário com o aspecto de um precipitado branco que subsequentemente se filtrou e se secou ao ar (2,54 g, 19,8%).
Preparou-se uma solução de 0,53 g (2,59 mmol) do sal de amina intermediário em 10 mL de piridina e arrefeceu-se em banho de gelo enquanto se lhe ia adicionando 0,33 mL (3,2 mmol) de cloreto de butirilo com o auxílio de uma seringa. Agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente e depois concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 30 mL de cloreto de metileno e extraiu-se duas vezes com HC1 IN (30 mL). Concentrou-se a camada orgânica e submeteu-se o produto impuro a cromatografia através de gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de cloreto de metileno/acetato de etilo, para se obter 0,45 g (62,7%) de (±)-cis-N-[3-(3-metoxifenil)-ciclo-hexil]-butiramida com o aspecto de um óleo límpido.
Calculado para C17H25NO2»0,2 H20: C, 73,18; H, 9,18; N, 5,02.
Encontrado: C, 73,27; H, 9,17; N, 5,01. EM (isobutano-DCI): 276 (M+H). ÍV (película): 3286, 2932, 1640, 1548, 1268, 698 cm'1. RMC (CDCI3): δ 13,68, 19,25, 25,05, 32,93, 32,98, 38,93, 41,10, 43,12, 48,43, 55,12, 111,18, 112,70, 119,11, 129,31, 147,87, 159,60, 171,98 ppm.
Exemplo 142 (±Vcis-N-r3-(3-metoxifenilVciclo-hexill-2-metil-propanamida
Preparou-se este composto de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2, tendo sido isolado com 0 aspecto de um pó branco (0,49 g, 68,3%, p.f.: 89°C-92°C).
Calculado para C^NO^OO H20: C, 73,71; H, 9,16; N, 5,06. 84
Encontrado: C, 73,78; H, 9,16; N, 5,01. EM (isobutano-DCI): 276 (M+H). IV (película): 3290, 2930, 1642, 1544, 1236, 698 cm1. RMC (CDC13): 6 19,60, 19,67, 25,08, 32,91, 32,96, 35,78, 41,17, 43,16, 48,31, 55,15, 111,23, 112,73, 119,14, 129,33,147,91,159,66, 175,97 ppm.
Exemplo 143 (±)-cis-N-f3-(3-metoxifenil)-ciclo-hexill-acetamida
Preparou-se este composto de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2, tendo sido isolado com o aspecto de um óleo límpido (0,25 g, 38,8%).
Calculado para C15H21NO2«0,l H20: C, 72,29; H, 8,59; N, 5,60.
Encontrado: C, 72,31; H, 8,58; N, 5,62. EM (isobutano-DCI): 248 (M+H). IV (película): 3284, 1932, 1652, 1554,1270, 698 cm'1. RMC (CDCI3): δ 23,56, 25,07, 32,93, 33,01, 40,95, 43,12, 48,71, 55,15, 111,23, 112,73, 119,13, 129,34, 147,84, 159,65, 169,08 ppm.
Exemplo 144 cis-N-etil-N ’-[3-(3 -metoxifenil)-ciclo-hexil1-ureia
Preparou-se este composto de um modo idêntico ao descrito no exemplo 2, tendo sido isolado com 0 aspecto de um óleo límpido (0,36 g, 49,2%).
Calculado para C16H24N2O2«0,35 H20: C, 67,98; H, 8,81; N, 9,91.
Encontrado: C, 67,92; H, 9,01; N, 9,99.
85 EM (isobutano-DCI): 277 (M+H). IV (película): 2930, 1632, 1570, 1268,1156, 1048 cm*1. RMC (CDC13): Ô 15,39, 25,15, 33,07, 33,58, 35,35, 41,61, 43,25, 49,67, 55,12, 111,13, 112,13, 119,13, 129,30, 147,93, 157,67, 159,58 ppm.
Exemplo 145 (Medição da ligação melatonérgica)
Determinou-se a ligação melatonérgica dos compostos de fórmula estrutural I utilizando uma modificação do método de Reppert, S.M. et al. (Neuron, Volume 13, páginas 1177-1185, 1994). Aos compostos com valores CI50 de 600 nM ou inferiores foi atribuída a designação de “activos”. Seguidamente indica-se os reagentes, as membranas e outros parâmetros utilizados no ensaio:
Reagentes: (a) tampão Tris 50 mM que continha MgC^ 12,5 mM e EDTA 2 mM (pH 7,4 a 37°C); (b) tampão de lavagem: base Tris 20 mM que continha MgC12 2 mM (pH 7,4 à temperatura ambiente); (c) 6-cloromelatonina (concentração final de 10° M); (d) 2-[125I]-iodomelatonina (concentração final de 100 pM). (Fonte: NEN).
Preparação de membranas: 0 ADNc (MLiA humano) contido em pcADNI foi introduzido em células COS-1 pelo método do DEAE-dextrano. Decorridos três dias, após a remoção dos meios, procedeu-se à lavagem das placas com solução salina tamponada; juntou-se todas as células que foram removidas utilizando uma solução salina de Hank equilibrada. Deitou-se 86 fora o sobrenadante e congelou-se o conjunto de células. Para os homogenados membranares, descongelou-se o conjunto de células, tendo estas sido recolocadas em suspensão em tampão TME, base Tris, MgCk e EDTA (pH 7,4 a 37°C), que foi enriquecido com aprotinina, leupeptina e fluoreto de fenilmetilsulfonilo. Homogeneizou-se as células e centrifiigou-se; a massa resultante foi recolocada em suspensão em TME e congelada. Para a experiência, descongelou-se uma pequena aliquota sobre gelo e recolocou-se em suspensão em tampão TME. Incubação: 37°C durante 1 hora. A reacção terminou por filtração.
No quadro 4 está apresentada a actividade melatonérgica dos compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um grupo OCH3, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, o símbolo G representa um grupo metileno e os outros substituintes possuem as significações definidas no quadro.
Quadro 4 '"CCfV' £x. No.* Isom. Opt ϊ -! Z- IRi *2 Ligação** 1 + H F |h -CH(CH3)2 ++ 2 + H H |h -CH2CH2CH3 •M-++ 3a + H H H -CH2CH2CH3 +4+ 3b H H H -CH2CH2CH3 4444 4 4. H I H -CH2CH2CH3 4444 5 Br Br ! H •CH2CH2CH3 444+ 6 + H Η |βγ» -CH2CH2CH3 44 9a + H Ph-CC- ! H -CH2CH2CH3 +444 .J 9b _ H PhCH2CH2- H •CH2CH2CH3 444 10 . H CN 1H -CH2CH2CH3 44+ 11 . H Ph- Ih -CH2CH2CH3 44+ 13 H ‘ i H NHCO(CH2)2CH3 j CH2CH2CH3 + 18 + H H H -CH2CH3 4444 19 ± H 1 H j H -CH3 4+4 20 4 H h Ih -CH20CH3 4+4 21 + H i h Ih -CH(CH3)2 4+4 22 H j Η 1H -CH(CH3>2 +44 88
Quadro 4 (cont) 25 ± H H H CH2CH2CH2CH3 +4- 27 + Cl H H -CH2CH2CH3 32 H I H -CH2CH2CH3 33 I H H -CH2CH2CH3 +++ 34 H 4(CF3)Ph- H -CH2CH2CH3 +-M- 35 H H H KCH2)2CH2a 36 - H H H -pHCH2ÇH2 +-H-+ 37 - H H H <pHCH2(CH2)2pH2 + 39 H Η H -NHCH3 +++ + 41 H H |H -ch3 ++++ 42 _ H H |h -CH2CF3 ** Afinidade de ligação (nM) no receptor humano da melatonina, conforme medido por deslocamento do composto de referência (2-[l2íI]-iodomelatonina) do receptor. As afinidades (CI50) registadas estão compreendidas nos intervalos seguintes: + 250-600 nM, ++ 40-250 nM, +++ 5-40 nM e ++++ <5 nM.
No quadro 5 está apresentada a actividade melatonérgica dos compostos de fórmula estrutural I em que os símbolos Ri e R representam átomos de hidrogénio, o símbolo G representa um grupo metileno e os símbolos R2, X, Y e Z possuem as significações definidas no quadro.
X
Quadro 5 A,
H z
Ex. No. Isom. OpL X Y Z *2 Ligação" j 7a | ± HO- H H -CH2CH2CH3 + 7b 1 ± CH2=CHCH20- H H -CH2CH2CH3 +++ 8 ± (CH3)2CHO- H H -CH2CH2CH3 ++ 15 1 ± HOCH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 ++ 44 j ± F- H H -CH2CH2CH3 ++ 45 | ± Ph-(CH2)6*0- H H -CH2CH2CH3 ++ 46 j ± Ph-(CH2)7*0- H H -CH2CH2CH3 +++ i 47 ] ± Ph-C=C(CH2)3*0- 1H H -CH2CH2CH3 -4- 48 ± CH3CH2O- | H H -CH2CH2CH3 +++ 53 ± CH3(CH2)60- 1H H -CH2CH2CH3 54 ± i CH3(CH2)70- 1H H -ch2ch2ch3 -t-++ 55 ± CH3(CH2)80- H H -ch2ch2ch3 56 ± CH3(CH2)90- 1 H H -ch2ch2ch3 -M-+ 57 ± CH3(CH2)l0O- ! H H -CH2CH2CH3 +++ 58 ± CH3(CH2)llO- 1H H -ch2ch2ch3
Quadro 5 (cont.) 59 ± CH3(CH2)150- H H -CH2CH2CH3 + Éi0 ± Ph-CH2CH20- H H -CH2CH2CH3 +++ 61 ± (CH3)2CHCH20 H H -CH2CH2CH3 62 4. 3(CH30)Ph(CH)20- H H -CH2CH2CH3 +-M* 63 ± 4-Pyridyl(CH2)30- H H CH2CH2CH3 64 cf3o H H -CH2CH2CH3 65 F H H -CH(CH3)2 -f <56 + F H Br -CH2CH2CH3 4-M· 69 cf3o I H -CH2CH2CH3 m 70 + F H I CH2CH2CH3 ++ 71 . F I H -CH2CH2CH3 72 + cf3o H Br -CH2CH2CH3 ++ 73 Br H H -ch2ch2ch3 +++ 75 CHs H H -ch2ch2ch3 78 ch3 H H -ch3 . 79 | - HO H H -CH2CH2CH3 80 | ± α H H CH2CH2CH3 +++ 1 84 | - 3(CH30)Ph(CH2)30- H H -ch2ch2ch3 ++++ 87 | ± F H F -CH2CH2CH3 89 | - cf2cf3 H H -CH2CH2CH3 90 H H H -CH2CH2CH3 93 | - 3(CH30)Ph(CH2)30- H I -CH2CH2CH3 -M-+ 94 | ± F(CH2)30- H H -CH2CH2CH3
Quadro 5 (cont.)
95 + Ph(CH2)30- H H -CH2CH2CH3 HM 96 ± PhO(CH2)30- H H -CH2CH2CH3 +-M 98 ± 1-Piridil (CH2)30- H H -CH2CH2CH3 +-M 99 + (CH3)2C=CH(CH2)2- C(CH3)=CHCH20- H H •CH2CH2CH3 -HM- 100 ± (CH3)2C(CH2)40- H H -CH2CH2CH3 +++ 103 + (CH3)2C=CH- (CH2)2C(CH3)= ϋΗ(ΟΗ2)2θ(αί3)=σΐ ch2o- H H -CH2CH2CH3 +-M+ 105 + CH2=CH(CH2)30- 1H H -CH2CH2CH3 M+ 106 | ± (CH3)2C=CH(CH2)20- H H -CH2CH2CH3 +-M +1 Is O NC(CH3)2C(CH2)40- H H -CH2CH2CH3 -M- 108 | ± CH302C(CH2)30- H H -CH2CH2CH3 M 110 | ± Ph(CH2)50- H H -CH2CH2CH3 +-HM 111 j ± cd3o- H H -CH2CH2CH3 +-M+ 114 | ± ch2ch3 H H •CH2CH2CH3 +++ 116 ! ± ciclo-hexil (CH2)40* H H -CH2CH2CH3 +++ 120 | ± citlopentil (CH2)30- H H -CH2CH2CH3 ++++ 121 ] ± (CH3)3CCH2CH- (CH3)CH2CH20- H H -CH2CH2CH3 +-M i 122 j ± hc=cc(ch3)=ch- ch2o- H H -CH2CH2CH3 + -M ] 123 j ± 3(CF3)Ph(CH2)20- H H -CH2CH2CH3 ++-M 125 1 ± 3(F)Ph(CH2)20- H H -ch2ch2ch3 +M 127 | ± 4(CH30)Ph(CH2)30- H H •ch2ch2ch3 -M+ 128 I ± 2(F)Ph(CH2)20- H H -CH2CH2CH 3 +-M
Quadro 5 (cont)
Quadro 5 1 cont.) 131 ± a H H -CH2CH2CH3 +++ 132 1 ± b H H -CH2CH2CH3 ++++ ** Afinidade de ligação (nM) no recetor humano da melatonina, conforme medido por deslocamento do composto de referência (2-[,25I]-iodomeiatonina) do receptor. As afinidades (CI50) registadas estão compreendidas nos intervalos seguintes: + 250-600 nM. ++ 40-250 nM, +++ 5^40 nM e ++++ <5 nM. a
O'
h H3CO
No quadro 6 está apresentada a actividade melatonérgica dos compostos de fórmula estrutural I em que 0 símbolo X representa um grupo OCH3, os símbolos Y e Z representam átomos de hidrogénio e 0 símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio. Os substituintes R, G e R2 possuem as significações definidas no quadro. 93
Quadro 6
Ex. No. Isom. Opt G R Rz Ligação** 12 + /- ch2 F -CH2CH2CH3 ++++ 14 CHMe isomer A H -CH2CH2CH3 16 . CH2CH2 H -CH2CH2CH3 + 17 + /- : ch2 ch3 -CH2CH2CH3 + 134 + /- ch2 F -CHfCHah 136 CHMe isomer B H -ch2ch2ch3 +++ ** Afinidade de ligação (nM) no receptor humano da melatonina, conforme medido por deslocamento do composto de referência (2-['“I]-iodomelatonina) do receptor. As afinidades (CI50) registadas estão compreendidas nos intervalos seguintes: + 250-600 nM, ++ 40-250 nM, +++ 5-40 nM e ++++ <5 nM. Há variações razoáveis que podem ser introduzidas, tais como as que ocorram a um especialista na matéria, sem que haja afastamento do âmbito da invenção.

Claims (13)

1 Reivindicações 1. Composto melatonérgico de uma das fórmulas estruturais I ou Π:
em que: o símbolo X representa um átomo de halogénio ou hidrogénio ou um grupo alquilo(C]-C4) ou um grupo de fórmula geral OR5, em que o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo perfluoroalquilo(CrC4), fluoroalquilo(CrC4), perdeutero-alqui]o(CrC4), alquilo(CrC2o), cicloalquilalquilo(C4-C2o), carbonitrilalquiIo(C2-C2o), alco?dcarbonilalquilo(C3-C22), alcenilo(C3-C2o), alquinilo(C3-C20), fenilalquilo(C9-C2o) facultativamente substituído, fenilalcenilo(C9-C2o) facultativamente substituído, fenil-alquinilo(C9-C2o) facultativamente substituído, hidroxialquilo(C2-C2o), feniloxialquilo(Cír -C2o) facultativamente substituído, piridilalquilo(C7-C2o) ou pirrilalquilo(C6-C2o), em que os substituintes facultativos se encontram no anel fenilo e são seleccio-nados entre átomos de halogénio ou grupos trifluorometilo e alcoxi(Ci-C4); o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou halogénio; 0 símbolo Z representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo ciano, fenilo facultativamente substituído, fenilalquilo(C7-C2o) facultativamente substituído, fenilal-quinilo(C8-C2o) facultativamente substituído ou alcamido(C2-C2o), em que os substituintes facultativos se encontram no anel fenilo e sào seleccionados entre átomos de halogénio ou grupos trifluorometilo e alcoxi(Ci-C4); o símbolo R, em ambos os casos, representa um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alquilo(Ci-C4); o símbolo G representa um grupo radical metileno, etileno ou alq(Ci-C4)-metileno di valente; o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(CrC4) ou bemdlo; o símbolo R2 representa um grupo alquilo(Ci-C6), alcenilo(C2-C6), cicloalquilo(C3-C6), alcoxialquilo(CrC4), trifluorometilalquilo(CrC4) ou alquiltioalquilo(C2-Cg) ou um grupo de fórmula geral NR3R4 em que cada um dos símbolos R3 e R4 é seleccionado independentemente entre átomos de hidrogénio e grupos alquilo(CrC4), mas os símbolos R3 e R4 não podem representar simultaneamente átomos de hidrogénio; e 0 símbolo n representa 1 ou
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que 0 símbolo Rj representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R2 representa um grupo alquilo(C|-C6), alcenilo(C2-C6) ou cicloalquilo(C3-C6); os símbolos Y e Z representam átomos de hidrogénio e 0 símbolo X representa um grupo metoxi.
Composto de acordo com a reivindicação 2, o qual é seleccionado entre o grupo constituído por: (/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (-)-(/mm)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; ΙΛ 3 (/nms)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-propanamida; (+)-(ímm)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metdl]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-acetamida; e (-)-(/ram)-N-[[2-(3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-2-metilpropanamida.
4 (/rara)-N-[[2-(3-[(etoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/raw)-N-[[2-[(3-octiIoxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/raw)-N-[[2-[(3-deciloxi)-feml]-ciclopropil]-rnetil]-butanamida; (/rans)-N-[[2-[(3-undeciIoxi)-fenil]-ciclopropiI]-metil]-butanamida; (íraw)-N-[[2-[(3-dodeciloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-(heptiloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/rans)-N-[[2-[(3-noniloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/rara)-N-[[2-[3-(2-propeniloxi)-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/rflrm)-N-[[2-[3-(6-fenil-hexil)-oxi]-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/raw)-N-[[2-[3-(7-fenil-heptil)-oxi]-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/rara)-N-[[2-[3-[(2-feniletil)-oxi]-fenil]-ciclopropi]]-metil]-butanamida; e (/ram)-N-[[2-[3-[3-(3-metoxifeniI)-propoxi]-fenil]-ciclopropil]-metil]-butanamida.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que um ou vários dos símbolos X, Y e Z representam um átomo dé hidrogénio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, o qual é seleccionado entre o grupo constituído por: (/ram’)-N-[[2-(4-cloro-3-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/rara)-N-[[2-(2-bromo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/raw)-N-[[2-(2,4-dibromo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-(2-iodo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; e (-)-(íram)-N-[[2-(2-iodo-5-metoxifenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Rt representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R2 representa um grupo alquilo, alcenilo ou cicloalquilo, os símbolos X e Z representam átomos de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo alquilo(C2-C20), aralquilo(C9-C20) ou alcenilo(C3-C2o).
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, o qual é seleccionado entre o grupo constituído por:
8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença associada ao ritmo circadiano num paciente.
9. Composição farmacêutica para o tratamento de doenças associadas ao ritmo circadiano, a qual compreende uma quantidade adequada de um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapêutica de um composto de acordo com a reivindicação 1.
10. Radioligando que compreende um composto radioquimicamente substituído de acordo com a reivindicação 1. 5
11. Radioligando que compreende um composto radioiodado derivado de um composto de acordo com a reivindicação 1.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre o grupo constituído por: (/ram)-N-[[2-(3-clorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/rara)-N-[[2-(3-bromofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (-)-(íram)-N-[[2-(3-fluorofenil)-ciclopropil]-metil]-butanamida; (/rara)-N-[[2-(2,5-difluorofenil)-cicloprop-l-il]-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-(2-bromo-5-fluorofenil)-cicloprop-l-il]-meti]]-butanamida; (/rara)-N-[[2-(3-metilfenil)-cicloprop-l-il)-metil]-butanamida; (/mm)-N-[[2-(3-etilfenil)-cicloprop-l-il)-metil]-butanamida; (/ram)-N-[[2-[3-(trifluorometil)-fenil]-cicloprop-l-il)-metil]-butanamida; (cis)-N-[3-(metoxifenil)-ciclo-hexil]-acetamida; (cis)-N-[3-(metoxifenil)-ciclo-hexil]-2-metilpropanamida; (cis)-N-[3-(metoxifenil)-ciclo-hexil]-butanamida; (cis)-N-etil-N’-[3-(metoxifenil)-ciclo-hexil]-ureia; e N-[3-(metoxifenil)-ciclopentil]-butanamida.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, utilizável como agente terapêutico.
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