CN1143628A - 作为褪黑激素激动剂的n-酰基-2芳基环丙基甲胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种用作褪黑激素激动剂的N-酰基2-芳基环烷基甲基胺衍生物。

Description

作为褪黑激素激动剂的N-酰基-2芳基环丙基甲胺衍生物
本发明涉及具有药物和生物活性的新的N-酰基2-芳基环丙基甲胺衍生物、其制备、含有其的药物制剂及其使用方法。上述化合物具有激动褪黑激素的性质使得其可用于治疗一些病症。
褪黑激素(即：N-乙酰基-5-甲氧基色胺)是一种最初由松果体垂体合成和分泌的激素。在哺乳动物中，褪黑激素水平显示出周期性的、约24小时的节律，其最高的水平出现在约24小时节律昼-夜循环的黑暗期。褪黑激素被包含于光周期信息的转导过程中，并在脊椎动物中显示出对神经和内分泌功能的多种调整作用，其中包括在哺乳动物中调节繁殖、体重和光周期代谢，控制约24小时的节律和视网膜生理的调整。
Figure A9610813400071
最近有证据证明褪黑激素通过特定的受体发挥其生物作用。应用具有生物活性的，同位素标记的激动剂[125I]-2-碘代褪黑激素能够在许多种动物的中枢神经系统(CNS)中鉴定出高亲和性的褪黑激素受体。有报道说上述高亲和性褪黑激素受体的一种序列已从青蛙黑素细胞中克隆出。在哺乳动物脑放射自显影法研究中已将褪黑激素受体的分布定位出几种具体的结构。
尽管甚至在非常相近的品种之间褪黑激素受体的分布也明显不同，但通常最高的结合位点密度出现在丘脑下部的分散的细胞核中。在人体中，在丘脑下部中的特定[125I]-2-碘代褪黑激素结合点全部位于上交叉细胞核，这充分地证明褪黑激素受体是位于人体的生物钟中。
对大鼠以外源的褪黑激素给药会协调约24小时的节律(Cassone，等人，J.Biol.Rhythms，1：219-229，1986)。在人体中，用褪黑激素给药可治疗和时差相关的睡眠失调，这种睡眠失调被认为是由于约24小时的节律失调引起的(Arendt，等人，Br.Med J.292：1170，1986)。而且Wurtman在国际专利申请WO94/07487中，已要求保护使用单独剂量的褪黑激素诱导睡眠。
已发现褪黑激素的结合位点在体内的不同组织中一即在视网膜、上交叉细胞核、脾等中。这意味着褪黑激素发挥多种生理作用且不具有高度选择性。使用褪黑激素出现副作用的可能性很大。褪黑激素激动剂应比褪黑激素的选择性强并有较少的副作用。适当的褪黑激素激动剂能够克服褪黑激素的缺点，从而获得具有较好的预期效果和可能的持续活性的产品。
褪黑激素激动剂对治疗时间生物学失调特别有用。它们还可用于进一步研究褪黑激素受体相互作用以及治疗受褪黑激素活性影响的症状，如抑郁症、转变综合症、睡眠失调、青光眼、复现心理、癌症、免疫失调、神经内分泌失调和各种睡眠失调。
除了简单的褪黑激素吲哚衍生物本身外，已制备了多种酰胺结构的化合物并公开了它们作为褪黑激素配体的用途。通常上述酰胺结构可表示如下：其中Z为通过两个碳链与酰胺基连接的芳基或杂芳基体系。一些具体的实例如下述。
Yous等人在欧洲专利申请EP A 527687A中公开了作为褪黑激素配体的、具有环取代基的乙基胺，1，
Figure A9610813400092
其中Ar’特别为取代或未取代的苯并[b]噻吩-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并[b]呋喃-3-基、1，2-苯并异恶唑-3-基、1，2-苯并异噻唑-3-基或吲唑-3-基；R1特别为烷基或环烷基；和R2为氢或低级烷基。
Langlois等人在澳大利亚专利申请AU-A-48729/93中公开了作为褪黑激素配体的芳基烷(硫)基酰胺2，
Figure A9610813400101
其中R1为氢或低级烷基；R2为氢、卤素或低级烷基；R3和R4为相同或不同的基团，特别包括氢、卤素或低级烷基；R5为氢或低级烷基；X为硫或氧和R7特别为低级烷基或链烯基。
可是，上述文献并未教导或提示本发明的新的褪黑激素芳基环丙基甲基胺衍生物。
已经公开了一些含有与本发明化合物相同结构单元的化合物，但是在上述公开中，未述及任何化合物激动褪黑激素的性质。
Matsuda等人在国际专利申请WO95/22521中公开了1-苯基-2-(1-氨基烷基)-N，N-二乙基环丙烷甲酰胺3作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗剂，其中R1特别代表C1-C5线性饱和脂肪链、C1-C5线性不饱和脂肪链、支链脂肪链或可被一至三个分别选自下组的取代基取代的苯基，取代基包括卤素、C1-C4烷基、硝基、氨基、羟基和C1-C4烷氧基。
Figure A9610813400102
公开在NE6701256中的4型的1，2-二芳基环丙烷衍生物具有CNS刺激活性，
Ar1和Ar2是独立的并为可取代的苯基；R1特别为氢、低级烷基或酰基；R2特别为烷基、环烷基或芳烷基。
本发明涉及具有激动褪黑激素的性质的和由此具有治疗由褪黑激素活性影响的症状的用途的式I或II化合物：
其中：
X为卤素、氢、C1-C4烷基或OR5，其中R5为氢、C1-C4全氟烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4全氘烷基、C1-C20烷基、C4-C20烷基环烷基、C2-C20氰烷基、C3-C22烷氧羰基烷基、C3-C20链烯基、C3-C20链炔基、C9-C20芳烷基、C9-C20芳链烯基、C9-C20芳链炔基、C2-C20羟基烷基、C8-C20芳氧基烷基、C7-C20吡啶基烷基或C6-C20吡咯基烷基；
Y为氢或卤素；
Z为氢、卤素、氰基、芳基、C7-C20芳烷基、C8-C20芳链炔基或C2-C20烷酰氨基；
R在各种情况下为氢、卤素或C1-C4烷基；
G为二价的亚甲基、亚乙基或C1-C4烷基亚甲基部分；
R1为氢、C1-C4烷基或苄基；和
R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4三氟甲基烷基、C2-C8烷硫基烷基或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢和C1-C4烷基，但R3和R4不都为氢。
本发明涉及式I或II化合物，其制备及其使用方法和治疗一些症状的组合物。
式I或II为：
其中：
X为卤素、氢、C1-C4烷基或OR5，其中R5为氢、C1-C4全氟烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4全氘烷基、C1-C20烷基、C4-C20烷基环烷基、C2-C20氰烷基、C3-C22烷氧羰基烷基、C3-C20链烯基、C3-C20链炔基、C9-C20芳烷基、C9-C20芳链烯基、C9-C20芳链炔基、C2-C20羟基烷基、C8-C20芳氧基烷基、C7-C20吡啶基烷基或C6-C20吡咯基烷基；
Y为氢或卤素；
Z为氢、卤素、氰基、芳基、C7-C20芳烷基、C8-C20芳链炔基或C2-C20烷酰氨基；
R在各种情况下为氢、卤素或C1-C4烷基；
G为二价的亚甲基、亚乙基或C1-C4烷基亚甲基部分；
R1为氢、C1-C4烷基或苄基；和
R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4三氟甲基烷基、C2-C8烷硫基烷基或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢和C1-C4烷基，但R3和R4不都为氢。
应理解到的是，本文中采用的“卤素”表示氟、氯溴和碘；术语“烷基”表示直链和支链的饱和烃基；“氟烷基”表示直链和支链的单氟取代的饱和烃基；“链烯基”表示含有碳-碳双键的直链和支链烃基；“环烷基”表示饱和环烃基；“烷氧基”表示通过氧原子连接到分子上的烷基；“烷硫基烷基”表示通过硫原子彼此连接的烷基；“芳氧基烷基”表示通过氧原子连接可被取代的苯基的烷基；“烷基环烷基”表示与饱和环烃基连接的烷基；“氰烷基”表示通过碳原子连接(三价)氮基的烷基；“烷氧羰基烷基”表示直接与烷氧羰基连接的烷基；“羟基烷基”表示通过氧原子与氢原子连接的烷基；“吡啶基烷基”表示直接与烷基的末端碳原子连接的吡啶基；“吡咯基烷基”表示直接与烷基的末端碳原子连接的吡咯基；“三氟甲基烷基”表示直接与烷基连接的三氟取代的甲基；“全氟烷基”表示直链和支链的饱和氟碳基；“全氘烷基”表示直链和支链的饱和氘碳基；’“氰基”表示包含碳-氮三键的基团；“链炔基”表示含有碳-碳三键的直链和支链的烃基；“芳烷基”、“芳链烯基”和“芳链炔基”分别表示其中可被取代的苯基连于烷基、链烯基或链炔基末端碳原子的基团；“烷酰氨基”表示含有指定碳原子数的-NC(O)-烷基；“亚烷基”表示直接与亚甲基相连的烷基；“苄基”或“苯甲基”表示苯基甲基、即-CH2-苯基。当出现苯基时，其可带有选自氢、卤素、三氟甲基和C1-4烷氧基的取代基。
在“C”后面紧接着的下标标明的数字表示基团的碳原子数。以生物试验为基础，优选下述式I化合物。它们与人体褪黑激素受体结合的亲和力用IC50值表示为600nM或更少。
上述优选的式I化合物为式中R1为氢，R2为C1-C4烷基，Y和Z独立地为氢或卤素，和X为OR5，其中R5为C1-C20烷基、C3-C20链烯基、C3-C20链炔基和C9-C20芳烷基、芳链烯基或芳链炔基。优选的R2没有O、N和S原子。更优选R2为C1-C4烷基。本发明优选的化合物包括下述例示的化合物：(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]-2-甲氧基乙酰胺；(+)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(反)-N-[[2-[3-(6-苯基己基)氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]乙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2，4-二溴-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(庚氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(2-丙烯氧基)苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(7-苯基庚基)氧基]苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(乙氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-辛氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(壬氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-癸氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十一烷氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十二烷氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(2-苯基乙基)氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(5-甲氧基-2-(苯基乙炔基)苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；(-)-(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]-N’-甲基脲；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；(-)-(反)-3，3，3-三氟-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-，7，11-三甲基十二-2，6，10-三烯-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(4-苯基丁-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(5-苯基戊-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[2-[(3-三氘甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-环己基丙-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-环戊基丙-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]-2-甲硫基乙酰胺；(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(4-碘-3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(5-甲氧基-2-(苯基乙基)苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(4-甲氧基-[1，1’-二苯基]-2基-环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-[4-甲氧基-4’-(三氟甲基)[1，1’-二苯基]-2基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-[2-碘-5-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-[3[(3-苯基丙-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3[(3-苯氧基丙-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3[(3-二甲基辛-2，6-二烯-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(5-甲基己氧基)苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(4-甲基-3-戊烯-1-基氧基)苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(3-环己基丁-1-基)氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[3-(4-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-(2-氟苯基)乙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟苯基)环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2-溴-5-氟苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(4-溴-3-氟苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(5-氟-2-碘苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟-4-碘苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-氯苯基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；(反)-N-[[2-[3-(五氟乙基)苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[(2-苯基环丙-1-基)甲基]丁酰胺；(反)-N-[(2-苯基环丙-1-基)甲基]乙酰胺；(反)-N-[(2-苯基环丙-1-基)甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)环丙-1-基]甲基]乙酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)环丙-1-基]甲基]丙酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-乙基苯基)环丙-1-基]甲基]环丙烷甲酰胺；(反)-N-[[2-[3-(三氟甲基)苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(三氟苯基)苯基]环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(2-溴-5-氟苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)环丙1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[2-[(3-乙基苯基)环丙1-基]甲基]丁酰胺；(顺)-N-[(3-甲氧基苯基)环己基]乙酰胺；(顺)-N-[(3-甲氧基苯基)环己基]-2-甲基-丙酰胺；(顺)-N-[3-甲氧基苯基)环己基]丁酰胺；(顺)-N-乙基-N’-[3-甲氧基苯基)环己基]脲；以及N-[(3-甲氧基苯基)环己基]丁酰胺；式I化合物的制备根据下述方案(方法1-8)可制备式I化合物。基团R、R1、R2、R3、R4、X、Y、Z、G和R5的定义如上述。
                  方法1 a    氰基甲基膦酸二乙基酯，NaH，THF.b三甲基氧化锍碘化物，NaH，DMSO.cH2，PtO2，CHCl3/EtOH.d酰化：R2COCl，碱在所得的式I化合物中，R1和R为H，G为亚甲基，且其它取代基如上述定义。
                           方法2
Figure A9610813400211
NR3R4 a亚硫酰氯，回流。bN，O-二甲基羟胺盐酸盐。吡啶 ，              CH2Cl2.三甲基氧化锍碘化物，NaH，DMSO.d LiAlH4，THF.e盐酸羟胺，NaOH，EtOH/H2O.fLiAlH4，THF.g酰化：R2COCl，碱；R3R4NCOCl，碱；或R3NCO.采用方法2时，在最终的式I化合物中R2基为烷基、NHR3或NR3R4(如上述定义)。G为亚甲基；R1和R为H。
                         方法3单独的对映体aLAlH4，THF.b甲磺酰氯，Et3N，CH2Cl2.cNaN3，DMF.dLiAlH4，THea酰化：RCOCl，碱采用方法3时，在式I化合物中，R1、R、Y和Z都为氢和G为亚甲基。
                    方法4，5
Figure A9610813400221
在使用方法4时，由其制备的式I化合物中G为亚甲基；Y、R1和R为H，和Z为Br或I。通过方法5生产的是其中Y和Z都为Br或I，G为亚甲基，和R1和R为H的式I化合物。
                   方法6通过方法6制备的是其中R1为C1-4烷基或苄基，G为亚甲基，R为H，和R2、X、Y、Z为上述定义的式I化合物。
                 方法7，8 aBBr3，CH2Cl2.b碱， R5I或R5Br.(方法7)在方法7和8中，最终的式I化合物是其中G为亚甲基，X为OR5，R1和R为H，和Y、Z、和R2和R5为上述定义的化合物。
                   方法9
Figure A9610813400232
aPhCCH，Pd(Ph3P)4，Et3N，回流。bH2，Pd/C，EtOH.通过方法9，可生产其中X为OCH3，G为亚甲基，Z为苯基链炔基或氢化肉桂基，和R1、R和Y为氢的式I化合物。
                 方法10，11
Figure A9610813400241
通过方法10，可生产其中X为OCH3，G为亚甲基，Z为氰基，和R1、R和Y为氢的式I化合物。通过方法11，可生产其中X为OCH3，G为亚甲基，Z为苯基，和R1、R和Y为氢的式I化合物。
                    方法12
Figure A9610813400251
a1)NaBH4，THF2)l2，THF3)H+.bAc2O，吡啶.cFCl2CCOONa，二甲醇二甘醚，回流dKOH，甲醇ol，THF.eCH3SO2Cl，Et3N，CH2Cl2.fNaN3，DMF.gLiAlH4，Et2O.hR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通过方法12，可生产其中X为OCH3，R为氟，G为亚甲基，和Z、R1和Y为氢的式I化合物。
                   方法13
Figure A9610813400252
aH2，Pd/C，HOAc.bR2COCl(2当量)，Et3N，CH2Cl2.通过方法13，可生产其中X为OCH3，Z为烷酰氨基，G为亚甲基，和R、R1和Y为氢的式I化合物。
                    方法14
Figure A9610813400253
a1)草酰氯，DMSO，CH2Cl22)MeMgBr，THF3)分离.bPh3P，EtO2CNNCO2Et苯邻二甲酰亚胺，THF.c肼，EtOHdR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通过方法14，可生产其中X为OCH3，G为亚甲基，和R、R1、Z和Y为氢的式I化合物。
                  方法15通过方法15，可生产其中X为2-羟基乙基，G为亚甲基，和R、R1、Z和Y为氢的式I化合物。
                   方法16
Figure A9610813400263
Figure A9610813400271
a1)CH3SO2Cl，Et3N2)NaCN，DMF，Δ.bLiAlH4，THF.cR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通过方法16，可生产其中X为OCH3，G为亚乙基，和R、R1、Z和Y为氢的式I化合物。
                  方法17
Figure A9610813400272
Figure A9610813400273
丁基锂，THF.bLiAlH4，THF.cCH3SO2Cl，Et3N，CH2Cl22)NaN3，DMF.dLiAlH4，THF.eR2COCl，Et3N，CH2Cl2.通过方法17，可生产其中X为OCH3，G为亚甲基，R为甲基，和R1、Z和Y为氢的式I化合物。式II化合物的制备
通过方法18中所示的方法制备式II化合物。在如CuBr、CuI、CuBrMe2S等的铜(I)盐存在下，如格氏试剂或芳基锂的有机金属试剂(1)与适合的环烯酮(2)缩合，直接得到3-芳基-环烷酮(3)。此外，1可与3-烷氧基-环烯酮(4)缩合，在依次进行缩酮作用、催化氢化作用和去保护步骤后得到3。上述转化作用的适合的催化剂包括披钯本炭等。通过常规方法，如与羟胺缩合、接着通过催化氢化、和随后的酰化作用可将环烷酮3转化成式I化合物。上述转化作用的适合的催化剂包括阮内镍、披钯木炭等。在缩合剂如羰基嘧唑、碳化二亚胺等存在下，适合酰化试剂包括酰卤、酸酐、酰基嘧唑、烷基异氰酸酯和羧酸。
                   方法18
  2.H3O+
  3.HO-CH2CH2-OH
    H+，MePh，-H2O
  4.H2，催化剂
  5.H3O+
除非另外指明，通过方法1-17生产的式I化合物的所有的取代基可具有本文中首先讨论的式I化合物的任何一种定义。
式I化合物的制备包括方法1-17中描述的步骤：方法1(反应a-d)(i)用氢化钠和氰基甲基磷酸酯处理市售的式II的醛，接着通过与亚甲基二甲基氧锍进行环丙烷化作用，得到式III的中间体环丙烷腈。(ii)在氧化钯的存在下，通过氢催化还原腈III，接着通过所得的胺与适合的酰卤的酰化作用，得到其中R1为氢的式I化合物。方法2(反应a-g)(i)用回流的亚硫酰氯处理市售式IV的肉桂酸，接着在吡啶存在下用N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行酰化作用得到不饱和的N-甲基、N-甲氧基酰胺，将其用亚甲基二甲基氧锍进行环丙烷化作用，得到式V的中间体。(ii)用氢化锂铝还原酰胺V得到式VI的中间体。(iii)用盐酸羟胺和氢氧化钠将式VI醛转化成肟，并用氢化锂铝还原得到式VII的胺。(iv)用适合的酰化试剂如酰卤、氨基甲酰氯或异氰酸酯对式VII化合物进行酰化得到式I化合物，其中R1为氢，和R2为烷基、如前述定义的NR2R3或NHR3。方法3(反应a-e)(i)用氢化锂铝还原已知的同手型磺内酰胺VIII生产单一的对映体醇IX。(ii)用甲磺酰氯和三乙胺转化醇IX成相应的甲磺酸酯，接着在二甲基甲酰胺存在下与叠氮化钠进行作用形成叠氮化物，并用氢化锂铝还原得到式X对映体纯的胺。(iii)胺X被适当的酰卤酰化得到其中R1为氢以及Y和Z为氢的式I化合物。方法4用乙酸亚铊(III)和1当量的溴和碘处理通过方法I、II或III生产的酰胺XI，得到其中Y为氢、Z为溴或碘和R1为氢的式I化合物。方法5用乙酸亚铊(III)和2或更过量的溴和碘处理通过方法I、II或IH生产的酰胺XI，得到其中Y和Z都为溴或碘和R1为氢的式I化合物。方法6用氢化钠和适当的烷基或苄基卤处理通过方法I、II或III生产的酰胺XII，得到其中R1为C1-C4烷基或苄基的式I化合物。方法7(i)用三溴化硼处理通过方法I、II或III生产的酰胺XIII，得到式XIV化合物。(ii)用碱处理酰胺XIV并用适当的烷基碘化物或烷基溴化物使所得的烷氧化物烷基化，以制备其中X为OR5和R1为氢的式I化合物。方法8(i)用三溴化硼处理通过方法I、II或III生产的酰胺XIII，得到式XIV化合物。(ii)将酰胺XIV加入到适当醇、三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的制备液中，得到其中X为OR5和R1为氢的式I化合物。方法9(i)其中Z为Br或I和通过方法IV制备的酰胺I在四(三苯基膦)钯(0)作用下与苯乙炔偶联得到其中Z为苯乙炔基的式I化合物。(ii)上述制备的酰胺I在披钯木炭的催化下氢化，生成其中Z为氢化肉桂基的式I化合物。方法10将其中Z为I和通过方法IV制备的酰胺I在吡啶中、在氰化亚铜存在下加热回流，生成其中Z为氰基的式I化合物。方法11将其中Z为I和通过方法IV制备的酰胺I在氢氧化钡、苯基硼酸、四(三苯基膦)钯(0)和二甲氧基乙烷存在下进行Mitsonobu偶联，生成其中Z为苯基的式I化合物。方法12(反应a-h)(i)通过3-甲氧基肉桂酸(XV)的硼氢化钠的还原作用，接着用碘和盐酸依次处理制备烯丙基醇XVI。(ii)在吡啶中，通过乙酸酐将化合物XVI酰化制备乙酸烯丙基酯XVII。(iii)通过在回流的二甘醇二甲醚中用氯二氟乙酸钠处理使乙酸烯丙基酯XVII环丙烷化，以制备二氟环丙烷XVIII。(iv)在甲醇中用氢氧化钾处理二氟环丙烷XVIII，得到相应的醇XIX。(v)在三乙胺存在下的二氯甲烷中通过用甲磺酰氯处理醇XIX，将其转化成甲磺酸酯。用二甲基甲酰胺溶解甲磺酸酯并用叠氮化钠处理，得到相应的叠氮化物。用氢化锂铝还原叠氮化物得到胺XX。(vi)在三乙胺存在下通过酰氯的酰化作用，将胺XX转化成其中R为氟的酰胺I。方法13(反应a，b)(i)通过在乙酸中用披钯木炭催化氢化可将方法II中制备的肟XXI转化成二胺XXII。(ii)在三乙胺存在下通过用二当量的酰氯处理二胺XXII将其二酰化，得到其中Z为烷酰氨基的酰胺I。方法14(反应a-d)(i)将通过方法III生产的醇IX通过Swern氧化作用氧化，得到相应的羧醛，将其用甲基溴化镁处理得到非对映异构体的混合物。将差向异构体用色谱分离以制备纯化的醇XXIII。(ii)通过用苯邻二甲酰亚胺、偶氮二羧酸二乙基酯和三苯基膦处理，将醇XXIII转化成苯邻二甲酰亚胺XXIV。(iii)在乙醇中用肼处理苯邻二甲酰亚胺XXIV得到胺XXV。(iv)在三乙胺存在下用酰氯完成XXV的酰化作用，得到其中G为烷基亚甲基的式I化合物。方法15(i)将方法VII制备的酚XIV通过用氢氧化钠处理转化成钠盐，并在甲苯中用碳酸亚乙酯加热回流，得到其中R5为2-羟基乙基的酰胺I。方法16(反应a-c)(i)将方法III制备的醇IX在三乙胺存在下用甲磺酰氯处理，得到甲酸酯，接着通过在二甲基甲酰胺中用氰化钠处理将其转化成腈XXVI。(ii)在四氢呋喃中用氢化锂铝还原腈XXVI得到胺XXVII。(iii)在三乙胺存在下用酰氯对胺XXVII酰化，得到其中G为亚乙基的酰胺I。方法17(反应a-e)(i)将市售的3-甲氧基肉桂酸乙酯用从碘化异丙基三苯基鏻和丁基锂得到的内鎓盐环丙烷化，得到环丙烷XVI。(ii)在四氢呋喃中用氢化锂铝还原，将环丙烷XXVI转化成醇XXIX。(iii)将醇XXIX在二氯甲烷中用甲磺酰氯和三乙胺处理，得到甲磺酰基酯，接着在二甲基甲酰胺中用叠氮化钠处理，将其转化成叠氮化物XXX。(iv)在四氢呋喃中用氢化锂铝还原叠氮化物XXX成胺XXXI。(v)用酰卤和三乙胺酰化胺XXXI，得到其中R为甲基的酰胺I。
上述制备步骤中的试剂、溶剂和反应条件是有机合成领域的熟练者已知的。所有的步骤都是科技文献广泛报道的常规的有机反应。
为了制备本发明中包含的未具体公开的其它化合物，可以改变上述的制备方法。
其它的式I还包括各种适于药用的溶剂化物，其中水合物是优选的溶剂化物。本发明还包括几何异构体以及旋光异构体，例如：对映体以及单个对映体和非对应异构体的混合物，它是在一些化合物的瞬间系列中出现结构的不对称形成的。通常优选反-环丙烷立体异构体。通过使用本领域已知的多种方法可以分离或定向立体合成单独的异构体。
另外，本发明包括同位素标记的各种公开的化合物，特别是其中含有放射性同位素碘，如已结合了122I、123uI、125I或131I的放射性碘标记的化合物；上述放射性标记的化合物可用作专一性、高亲和性的受体并因此用于受体结合性的生物测定、发射自显影研究、和用于新褪黑激素的发现和药理鉴定的其它的体外和体内生物试验。
本文下述的“具体实施例的说明”较详细的描述了式I化合物和式II-XXXI中间体的合成。
在受体结合性的生物测定中确定了本发明化合物对外源性松果体激素、褪黑激素的受体具有亲和性，并通过功能性生测确定其存在激动剂活性。具体的生物试验如下所述。
如上所述，褪黑激素在调节多种生物节律上可发挥作用并通过与具体的受体作用发挥其生物效应。有证据证明在临床上给药褪黑激素激动剂可用于治疗多种受褪黑激素调节的症状。上述症状包括抑郁、时差综合症、转变综合症、睡眠失调、青光眼、与复现有关的失调、癌症、免疫失调和神经内分泌失调。
式I化合物的系统给药和摄取剂量类似于所述的褪黑激素本身。剂量和摄取剂量必须经过专业人员正确鉴定，并考虑下述变化的因素如年龄、体重、性别和接受者的自然条件、给药途径和被治疗疾病的性质。可使用口服、经脑、皮下、静脉、肌肉、直肠、口、经鼻、和眼的给药途径。
可将一或多种本发明化合物与一或多种常规的可药用药品赋型剂混合以制备以所需途径给药的制剂。通常，上述制剂将含有一或几种载体或稀释剂。通常使用的载体包括与活性成分混溶、或具有其它相容性以使活性成分分散于病人或宿主的固体、半固体和液体载体。
适合的载体包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、浆液、甲基纤维素、甲基-和丙基-羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸钙、矿物油等。也可使用其混合物。
其它有用的赋形剂包括润滑剂、湿润剂、凝胶剂、乳化剂、防腐剂、着色剂、香料、增味剂、干燥剂等。可使用其混合物。
通常，包括本发明化合物的组合物含有大约0.01％至大约10％的活性化合物和99.90至90％或其它适合量的赋形剂。
剂量水平将受患者的需要和治疗医生的医疗鉴定而支配。可是，用于治疗睡眠、24小时节律或其它医疗上的不适症的使用剂量通常为大约每天0.1mg至100mg。
在使用本发明化合物的治疗方法中，上述治疗将包括对宿主、优选哺乳动物，例如需要治疗的人体宿主给药一或多种剂量的化合物。
在充分考虑下述实施例后，组成本发明的化合物、其制备方法及其生物活性将更加明显，本发明仅以例示为目的给出下述实施例，它们不构成对本发明范围的限制。
在下述实施例中，温度以摄氏度表示(℃)，小时表示为“h”或“hr”，且熔点未经校正。核磁共振谱的鉴定为以四甲基甲硅烷(TMS)为对照标准以百万分比(ppm)表示的化学位移(δ)。在不同化学位移的NMR记录信号的相关区域与分子中特定类型的氢原子数相应。重叠的信号记录为宽单峰(brs)、单峰(s)、双峰(d)、三峰(t)或多峰(m)。NMR图谱的测定采用化合物在氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)中的溶液。红外光谱(IR)仅包含带有的官能基的吸收波数(cm-1)的鉴定值，且IR测定时用溴化钾(KBr)作稀释剂。元素分析按重量百分比记录。
下述实施例详细地描述了式I化合物和合成中间体的有代表性的实例的制备。对本领域技术人员显而易见的是，允许在制备本文中公开的其它化合物时对原料和方法进行改变。通过上述的说明和下述的实施例，本领域的技术人员一定能够完满的实施本发明。
实施例1-139说明了式I化合物的制备和鉴定。实施例140-144提供了式II化合物的有关资料。实施例1(方法1)(反)-N-[[2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]-2-甲基丙酰胺的制备步骤i(a)(反)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-丙烯腈：在0℃，向NaH(6.90g，60％分散于矿物油中，173mmol)在THF(500ml)中的悬浮液中滴加入氰甲基膦酸二乙酯(30.10g，170mmol)。接着滴加2-氟-5-甲氧基苯甲醛(24.5g，159mmol)的THF(50ml)溶液。将所得悬浮液热至室温。18h后，加入H2O(200mL)并用EtOAc提取溶液，全并有机相，用盐水洗涤，用MgSO4充分干燥并浓缩，得到白色蜡状固体。然后通过Kugelrohr蒸馏纯化产物，得到标题化合物，24.3g(86％)。mp：56-57℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.79(s，3H)，5.98(d，J＝16.1Hz，1H)，6.85-6.90(m，1H)，6.91-6.93(m，1H)，6.99(t，J＝6.5Hz，1H)，7.43(d，J＝16.1Hz，1H)；MS(isobutane-DCI)m/e177；分析计算值C10H8NOF：C，67.79；H，4.55；N，7.91；实测值：C，67.41；H，4.44；N，7.86.(b)(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷腈：向NaH(1.73g，72mmol)在DMSO(40ml)中的悬浮液中分几份加入固体三甲基氧化锍碘化物(15.9g，72mmol)。泡沫沉淀后(40min)，滴加(反)-3-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-丙烯腈(4.26g，24mmol)在DMSO(10mL)中的溶液，并保持温度在35-40℃。在室温下继续搅拌18h，接着滴加饱和NH4Cl(100nL)并用乙酸乙酯提取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩，得到红色油，然后将其用硅胶色谱纯化(CH2Cl/己烷，60∶40)，得到清澈油状的标题化合物(产率46％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.82-0.88(m，2H)，1.65-1.75(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，3.75(s，3H)，6.50-6.55(m，1H)，6.60-6.70(m，1H)，6.92(t，J＝6.5Hz，1H).步骤ii(c)(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷甲胺：将(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷腈(5.0g，26mmol)、PtO2(200mg)和CHCl3(10ml)在EtOH(65mL)中的悬浮液在帕尔设备中在55psi下氢化3h。通过硅藻土过滤催化剂并除去溶剂。然后在CH2Cl2和10％K2CO3中分配所得盐酸盐。分离有机层，用K2CO3充分干燥，并浓缩，得到游离胺形式的标题化合物。
                                                3.8g(74％)：1HNMR(250MHz，CDCl3)δ0.79-0.82(m，1H)，0.90-0.95(m，1H)，1.49(brs，2H)，1.70-1.76(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)，2.60-2.74(m，2H)，3.75(s，3H)，6.35-6.42(m，1H)，6.50-6.62(m，1H)，6.85-6.90(m，1H).(d)(反)-N-〔〔2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕-2-甲基丙酰胺：在0℃，向磁力搅拌的(反)-2-(2-氟-5-甲氧基苯基)环丙烷甲胺(600mg，3.1mmol)、Et3N(909mg，9.0mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中滴加入异丁酰氯(352mg，3.3mmol)。然后使所得悬浮液热至室温并搅拌18h。除去溶剂，残余物用EtOAc(100mL)吸收并用H2O、5％的柠檬酸、5％的K2CO3和盐水依次洗涤，用K2CO3充分干燥。通过旋转蒸发浓缩，得到粗油，然后将其通过Kugelrohr蒸馏纯化。从Et2O/己烷(1∶1)中重结晶所得固体，得到380mg(产率47％)的标题化合物。mp93-94℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.88(m，1H)，0.97-1.03(m，1H)，1.13(d，J＝8.1Hz，6H)，1.14-1.24(m，1H)，1.85-1.91(m，1H)，2.25-2.30(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，3.52(dt，J＝7.8，13.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.74(brs，1H)，6.41-6.44(m，1H)，6.59-6.64(m，1H)，6.91(t，J＝6.5Hz，1H)；IR(NaCl膜)3298，2962，1642，1546，1502，1428cm-1；MS(异丁烷-DCI)m/e253；分析计算值C15H20NO2F：C，67.90；H，7.60；N，5.28；实测值C，68.18；H，7.77；N，5.24.实施例2(方法2)(反)-N-〔[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基〕丁酰胺的制备步骤i(a)(b)(反)-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺：
将3-甲氧基肉桂酸(75.0g，0.42mol)的亚硫酰氯(250mL)中的溶液加热回流1h。然后将大部分的亚硫酰氯蒸馏掉，并用二氯甲烷处理所得残余物，通过蒸馏除去剩余的亚硫酰氯，得到不需要进一步纯化即可使用的纯度足够的3-甲氧基肉桂酰氯。将吡啶(186mL，2.3mol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(45.17g，0.46mol)加入到3-甲氧基肉桂酰氯(0.42mol)在无水二氯甲烷(500mL)中的0℃溶液中。在室温下搅拌溶液18h，用二氯甲烷(200mL)稀释，并用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水依次洗涤，然后用MgSO4充分干燥并在真空下浓缩，得到暗色油状的标题化合物。
(88.43g，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.25(s，3H)，3.68(s，3H)，3.84(s，3H)，6.82-6.86(m，1H)，7.00(d，J＝16.1Hz，1H)，7.10(brs，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.32(t，J＝6.6Hz，1H)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H).(c)(反)-N-甲氧基-N-甲基-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺：向NaH(16.27g，0.68mol)在DMSO(375mL)中的悬浮液中分几份加入固体三甲基氧化锍碘化物(149.16g，0.68mol)。泡沫沉淀后(40min)，滴加(反)-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-2-丙酰胺(50g，0.23mol)在DMSO(50mL)中的溶液，同时保持温度在35-40℃。在室温下继续搅拌18h后，接着滴加饱和NH4Cl(400mL)，并用乙酸乙酯提取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩，得到红色油，然后将其用Kugelrohr蒸馏(130℃，0.5HmHg)提纯，得到白色蜡状的标题化合物(52.47g，100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-0.88(m，1H)，1.20-1.30(m，1H)，1.59-1.62(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，3.22(s，3H)，3.68(s，3H)，3.79(s，3H)，6.61-6.72(m，3H)，7.18(t，J＝6.0Hz，1H)。步骤ii(d)(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲醛：在-45℃下，向快速搅拌的LiAlH4(7.74g，204mmol)在THF(800mL)中的悬浮液中加入(反)-N-甲氧基-N-甲基-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(40g，171mmol)在THF(100mL)中的溶液，在滴加过程中保持温度低于-40℃。滴加完后，撤去冷却浴，使反应热至5℃，然后立即再冷却到-45℃。小心地滴加硫酸氢钾(40g，300mmol)在H2O(120mL)中的溶液，此间保持温度低于-30℃，滴加完后，撤去冷却浴，在室温搅拌30min。用硅藻土过滤混合物并用乙醚洗涤滤饼。然后用冷却的1N HCl、5％K2CO3、盐水洗涤合并的滤液，并用MgSO4充分干燥。通过旋转蒸发器浓缩，得到无色油状的标题化合物(29.9g，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49-1.58(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.58-2.67(m，1H)，3.80(s，3H)，6.66-6.78(m，3H)，7.21(t，J＝6.6Hz，1H)，9.32(d，J＝2.0Hz，1H).步骤iii(e)(f)(反)-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲胺：
将(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲醛(31.0g，176mmol)、盐酸羟胺(38.57g，555mmol)、乙醇(200mL)、水(120mL)和10N NaOH(55mL，555mmol)的溶液加热回流(蒸汽浴)18h。将溶液冷却至室温，用水稀释(1L)，用1N HCl、H2O、盐水依次洗涤，并用K2CO3充分干燥，用旋转蒸发器蒸发，得到30.98g(92％)的肟，将其直接用于下一个步骤。将肟(30.98g，162mmol)用THF(50mL)溶解，并在-45℃滴加入LiAlH4(9.2g，242mmol)在THF(300mL)中的悬浮液中，此间保持温度低于-40℃。然后使反应恢复到室温，搅拌4h，并再次冷却到-45℃。然后小心滴加硫酸氢钾(55g，404mmol)在H2O(200ml)中的溶液。移去冷却浴，并在室温下搅拌悬浮液30分钟。用硅藻土过滤所得糊状物，并用Et2O洗涤滤饼。用1N HCl提取合并的滤液，使酸提取物呈碱性(50％，NaOH)，然后用二氯甲烷提取。合并有机相，用盐水洗涤，干燥(K2CO3)并在真空下浓缩，得到无色油状的标题化合物(17.62g，56％，二步)。                                     1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.80-0.95(m，2H)，1.31-1.35(m，1H)，1.70-1.79(m，1H)，2.28(brs，2H)，2.70-2.74(m，2H)，3.79(s，3H)，6.60-6.71(m，3H)，7.17(t，J＝6.4Hz，1H).步骤iv(g)(反)-N-〔[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基〕丁酰胺：在0℃，向磁力搅拌的(反)-〔2-(3-甲氧基苯基〕环丙烷甲胺(1.02g，5.8mmol)和Et3N(1.60mL，11.5mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加入丁酰氯(0.69g，6.4mmol)。使所得悬浮液热至室温，并搅拌4h。除去溶剂，残余物用EtOAc(100mL)溶解，并用H2O、5％柠檬酸、5％K2CO3、盐水依次洗涤，用K2CO3充分干燥。通过旋转蒸发浓缩，得到粗产物，然后用闪色谱纯化(硅胶，40％EtOAc/己烷)，得到1.01g(71％)的标题化合物。        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.95(m，5H)，1.22-1.31(m，1H)，1.62(q，J＝7.1Hz，2H)，1.73-1.77(m，1H)，2.13(t，J＝7.7Hz，2H)，3.15-3.36(m，2H)，3.76(s，3H)，5.59(s，1H)，6.55-6.69(m，3H)，7.15(t，J＝6.5Hz，1H)；IR(NaCl膜)3302，2862，1732，1644，1464cm-1；MS(异丁烷-DCI)m/e247；分析计算值C15H21NO2：C，72.84；H，8.56；N，5.66；实测值：C，72.71；H，8.50；N，5.62.实施例3(方法3)3a.(+)-(反)-N-〔[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基〕丁酰胺的制备步骤i(a)(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲醇：在-45℃下，向LAH(0.65g，17.1mmol)在THF(45mL)中的悬浮液中滴加入(2’S)-N-(1S，2S)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷羰基〕莰烷-10’，2’-磺内酰胺(3.36g，8.6mmol)〔根据Vallgarda J.、Appelberg U.、Csoregh I和Hacksell U.在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，461-470页，1994中公开的方法制备〕在THF(20mL)中的溶液。然后移去冷却浴，使反应热至室温，接着再次冷却到-45℃。小心地加入硫酸氢钾(3.9g，29mmol)在H2O(15mL)中的溶液，使温度升至-5℃。在室温下搅拌糊状物1h，用硅藻土过滤，用Et2O洗涤滤饼。合并的滤液用冷却的(0℃)1N HCl、5％K2CO3、盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩，得到粗蜡。用己烷研制，滤出沉淀的手性助剂，接着浓缩滤液，得到清澈油状的标题化合物(1.33g，87％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ0.90-1.00(m，2H)，1.21-1.25(m，1H)，1.52-1.59(brs，1H)，1.78-1.85(m，1H)，3.60(dd，J＝5.0，＜1Hz，2H)，3.80(s，3H)，6.60-6.72(m，3H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)；[α]D20 55.5℃(c＝1，CH2Cl2).步骤ii(b)(c)(+)-(反)-1-(叠氮基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷：在0℃，向(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲醇(1.33g，7.5mmol)和三乙胺(1.57mL，11.3mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中滴加入甲磺酰氯(950mg，8.3mmol)。加完后移去冰浴，并继续搅拌30分钟。用二氯甲烷(100mL)处理溶液，用H2O、饱和NaHCO3洗涤，并用K2CO3充分干燥。通过旋转蒸发浓缩得到1.78g的粗油。用DMF(25mL)吸收甲磺酰酯，用叠氮化钠(980mg，15mmol)处理，并在室温下搅拌18h。浓缩混合物，残余物用Et2O吸收，用H2O、盐水洗涤，通过旋转蒸发除去溶剂，生成1.11g(73％，二步)的清澈油。
                                  1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.92(m，2H)，1.41-1.45(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)，3.25-3.38(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.83(s，3H)，6.70-6.78(m，3H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H).(d)(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲胺：在-30℃，向LAlH4(455mg，12mmol)在THF(20mL)中的搅拌悬浮液中加入(+)-(反)-1-(叠氮基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷(1.11g，5.5mmol)在THF(10mL)中的溶液。此间自始至终保持温度低于-30℃。加完后，使悬浮液热至室温并搅拌4h。将反应冷却至-45℃，小心滴加KHSO4(2.6g)在水(20mL)中的溶液。在室温下搅拌悬浮液30min，用硅藻土过滤，用Et2O充分洗涤滤饼。合并滤液，用1N HCl提取，并碱化(30％NaOH)酸性层。由CH2Cl2提取碱性溶液，干燥(K2CO3)并浓缩，得到400mg(41％)的清澈油状的标题化合物。
                                                       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.95(m，2H)，1.24-1.31(m，1H)，1.72-1.79(m，1H)，2.10-2.40(brs，2H)，2.70-2.74(m，2H)，3.79(s，3H)，6.60-6.72(m，3H)，7.15(t，J＝7.8 Hz，1H).步骤iii(e)(+)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺：在0℃，向磁力搅拌的(+)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲胺(400mg，2.3mmol)和Et3N(1.1mL，7.9mmol)在无水二氯甲烷(15mL)的溶液中滴加入丁酰氯(269mg，2.5mmol)。使所得悬浮液热至室温，并搅拌18h。除去溶剂并用EtOAc(100mL)溶解残余物，并用H2O、5％柠檬酸、5％K2CO3盐水依次洗涤，用K2CO3充分干燥。通过旋转蒸发浓缩，得到粗产物，然后通过闪色谱纯化(硅胶，1％MeOH/CH2Cl2)，得到310mg(56％)的清澈油状的标题化合物。                       1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.95(m，5H)，1.22-1.31(m，1H)，1.54-1.83(m，3H)，2.08(t，J＝7.7Hz，2H)，3.16-3.36(m，2H)，3.76(s，3H)，5.59(brs，1H)，6.55-6.76(m，3H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3296，2962，1644，1604，1550，1494cm-1；MS (异丁烷-DCI)m/e247；[α]D20+57.2°(c＝1，CH2Cl2)；分析计算值C15H21NO2·0.15H2O：C，72.05；H，8.59；N，5.60；实测值C，71.97；H，8.59；N，5.60.3b(-)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺：
上述标题化合物的合成是通过上述方法从(2’R)-N-(1R，2R)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷羰基〕茨烷-10’，2’-磺内酰胺〔根据Vallgarda J.、Appelberg U.、Csoregh I.和Hacksell U.在J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，461-470页，1994公开的方法制备〕制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.95(m，5H)，1.22-1.31(m，1H)，1.54-1.83，(m，3H)，2.08(q，J＝7.7Hz，2H)，3.16-3.36(m，2H)，3.76(s，3H)，5.59(brs，1H)，6.55-6.76(m，3H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)； IR(NaCl Film)3294，2962，1644，1604，1550，1494cm-1；MS(异丁烷-DCI)m/e247.实施例4(方法4)4a.(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备
向(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(120mg，0.49mmol)和T1(OAc)3(522mg，1.5mmol)在CCl4(10mL)中的搅拌溶液中加入I2(139mg，0.55mmol)在CCl4(20mL)中的溶液。将所得悬浮液加热回流18h。使悬浮液冷却至室温，通过多孔玻璃滤板过滤，并用饱和硫代硫酸钠、盐水洗涤，干燥(K2CO3)。通过旋转蒸发器浓缩，得到150mg的橙色油，将其用色谱提纯(硅胶，40％EtOAc/己烷)，得到108mg(60％)的白色固体状的标题化合物。
mp84-86℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87-1.01(m，5H)，1.07-1.23(m，1H)，1.59-1.71(m，2H)，1.84-1.90(m，1H)，2.16(t，J＝7.8Hz，2H)，3.16-3.25(m，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.73(s，3H)，5.83(brs，1H)，6.45-6.50(m，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H)；IR(NaCl膜)3304，2962，1636，1556，1444，1416cm-1； MS(异丁烷-DCI)m/e373；分析计算值C15H20NO2I：C，48.27；H，5.40；N，3.75；实测值：C，48.24；H，5.41； N，3.53.4b.(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-氟苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备
向(反)-N-〔〔2-(3-氟苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(1.0g，4.3mmol)、T1(OAc)3(2.5g，6.5mmol)和TFA(15mL)在乙腈(15mL)中的搅拌溶液中，加入NaI(705mg，4.7mmol)在H2O(2mL)中的溶液。在55℃下加热所得悬浮液12h，将悬浮液冷却至室温，通过多孔玻璃滤板过滤，并用饱和硫代硫酸钠、盐水洗涤滤液，干燥(K2CO3)。过旋转蒸发器浓缩，得到1.26g橙色油，将其用色谱纯化(硅胶，35％EtOAc/己烷)，得到371mg(25％)的白色固体状的标题化合物。mp66-68℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.91-0.99(m，5H)，1.00-1.15(m，1H)，1.70(q，J＝7.5Hz，2H)，1.89-1.92(m，1H)，2.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.28-3.32(m，1H)，3.43-3.50(m，1H)，5.67(brs，1H)，6.59-6.67(m，2H)，7.71-7.76(m，1H)；IR(NaCl膜)3417，3294，2962，1638，1554，1448，1412cm-1；MS(ESI)m/e361；分析计算值C14H17NOFI：C，46.55；H，4.74，N，3.88；实测值：C，46.57；H，4.68；N，3.85.实施例5(方法5)(反)-N-〔〔2-(2，4-二溴-5-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备
在0℃，向N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(190mg，0.77mmol)和T1(OAc)3(881mg，2.3mmol)在CCl4(20mL)中的搅拌溶液中滴加入Br2(238mg，1.5mmol)在CCl4(10mL)中的溶液，全部加完后，将悬浮液通过多孔玻璃滤板过滤，并用饱和硫代硫酸钠、盐水洗涤滤液，干燥(K2CO3)并浓缩，得到清澈油。用色谱纯化(硅胶，35％EtOAc/己烷)，得到185mg(62％)的白色固体状的标题化合物，m.p.114-115℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.02(m，5H)，1.04-1.16(m，1H)，1.60-1.69(m，2H)，1.89-1.93(m，1H)，2.16(t，J＝7.8Hz，2H)，3.04-3.16(m，1H)，3.49-3.54(m，1H)，3.82(s，3H)，5.77(brs，1H)，6.44(s，1H)，7.66(s，1H)；IR(NaCl膜)3290，2960，1632，1550，1474，1442cm-1；MS m/e405；分析计算值C15H19NO2Br2：C，44.47；H，4.73；N，3.46；实测值C，44.59；H，4.65；N，3.16.实施例6(方法6)(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕-N-(苯基甲基)丁酰胺的制备
将磁力搅拌的(反)-N-〔2-〔(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(1.0g，4.0mmol)和NaH(105mg，4.4mmol)在DMF(10mL)中的溶液用苄基溴(750mg，4.4mmol)处理。在室温下搅拌悬浮液18h，用Et2O(100mL)稀释，并用H2O(100mL)骤冷。分离液层，有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩，得到粗油，将其用闪色谱纯化(硅胶，45％EtOAc/己烷)，得到580mg(43％)的清澈油状的标题化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.98(m，4H)，1.17-1.33(m，1H)，1.60-1.79(m，4H)，2.27-2.44(m，2H)，3.17-3.33(m，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.77(brs，3H)，4.46-4.82(m，2H)，6.50-6.72(m，3H)，7.10-7.34(m，6H)；IR(NaCl膜)2962，1644，1604，1454，1210cm-1；MS(异丁烷-DCI)m/e337；分析计算值： C22H27NO2·0.1H2O：C，77.88；H，8.08；N，4.13；实测值：C，77.87；H，8.12；N，3.89.实施例7(方法7)(反)-N-〔〔2-〔3-(2-丙烯氧基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备步骤i(a)(反)-N-〔〔2-(3-羟基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺：在-78℃，向(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(3.50g，14.2mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中滴加入BBr3(28.4mL，1N的CH2Cl2溶液，28.4mmol)。加完后，移去冷却浴，并继续搅拌18h。将溶液倒入冰/H2O(100mL)中，并用2.5N NaOH提取。合并碱性的提取物，用二氯甲烷洗涤，酸化(浓HCl)。用二氯甲烷提取酸性溶液，合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到2.49g(75％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.72-0.84(m，5H)，1.09-1.15(m，1H)，1.42-1.54(m，2H)，1.63-1.69(m，1H)，2.02(t，J＝5.0Hz，2H)，2.99-3.11(m，2H)，6.39-6.50(m，3H)，6.98(t，J＝7.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，9.19(brs，1H)；IR(NaCl膜)3300，2964，1642，1585，1542，1466cm-1；MS(异丁烷-DCI)m/e233；分析计算值C14H19NO2·0.1H2O：C，71.52；H，8.23；N，5.96；实测值：C，71.53；H，8.32；N，5.92.步骤ii(b)(反)-N-〔〔(2-丙烯-1-基氧苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺向快速搅拌的(反)-N-〔〔2-(3-羟基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(0.8g，3.4mmol)和KOH(210mg，3.74mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，加入烯丙基碘(622mg，3.7mmol)。搅拌18h后，用Et2O(100mL)稀释悬浮液，并用H2O、2N NaOH、盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩，得到粗残余物。用色谱纯化所得产物(硅胶，40％EtOAc/己烷)，得到320mg(34％)的标题化合物。
                    1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.70-0.94(m，5H)，1.12-1.32(m，1H)，1.58-1.84(m，3H)，2.20(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15-3.36(m，2H)，4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，5.24(d，J＝10.0Hz，1H)，5.40(d，J＝17.2Hz，1H)，5.56(brs，1H)，5.96-6.07(m，1H)，6.57-6.70(m，3H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)；IR(NaCl膜)3296，2962，1644，1607，1548，1494cm-1；MS m/e273；分析计算值C17H23NO20.20(H2O)：C，73.72；H，8.52；N，5.06；实测值C，73.77；H，8.63；N，5.00.实施例8(方法8)(反)-N-〔〔2-〔3-(甲基乙氧基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备
在0℃，向快速搅拌的(反)-N-〔〔2-(3-羟基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(390mg，1.7mmol)、三苯基膦(498mg，1.9mmol)和异丙醇(150mg，2.5mmol)在THF(10mL)中的溶液中，一次加入偶氮二甲酸二乙酯(331mg，1.9mmol)。搅拌2h后，用Et2O(100mL)稀释悬浮液，用H2O、2N NaOH和盐水洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩，得到粗蜡。用色谱纯化所得产物(硅胶，35％EtOAc/己烷)，得到144mg(31％)的标题化合物。
                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.94(m，5H)，1.22-1.24(m，1H)，1.29(d，J＝6.7Hz，6H)，1.58-1.68(m，2H)，1.70-1.77(m，1H)，2.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14-3.36(m，2H)，4.44-4.54(m，1H)，5.81(brs，1H)，6.53-6.67(m，3H)，7.13(t，J＝7.2Hz，1H)；IR(NaCl膜)3294，2974，1644，1610，1550，1492cm-1； MS m/e275；分析计算值C17H25NO2：C，74.14；H，9.15；，N5.09；实测值C，73.77；H，8.99；N，4.82.实施例9(方法9)9a(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备(a)(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺：将(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(400mg，1.1mmol)、苯乙炔(133mg，1.3mmol)和 Pd(ph3P)4(63mg，0.05mmol)在三乙胺(10mL)中的搅抖悬浮液加热回流18h，冷却至室温，用Et2O(100mL)稀释，用H2O、盐水洗涤，干燥(K2CO3)并在真空下浓缩，得到400mg红色油。用色谱纯化(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到220mg的白色固体(58％)。mp107-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78(t，J＝7.5Hz，3H)，0.94-0.98(m，1H)，1.14-1.16(m，2H)，1.40-1.56(m，2H)，1.78-1.93(m，2H)，2.25-2.31(m，1H)，2.80-2.99(m，1H)，3.74-3.83(m，1H)，3.79(s，3H)，5.84(brs，1H)，6.41(s，1H)，6.71(d，J＝4Hz，1H)，7.16-7.61(m，6H)；IR(NaCl膜)3310，2960，2214，1638，1544，1502，1428cm-1；MS(ESI)m/e347；分析计算值C23H25NO2：C，79.51；H，7.25，N，4.03；实测值：C，79.28；H，7.21；N，3.78.9b.(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备(b)(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺：在氢气条件下，将(-)-(反)-N-〔〔2-(5-甲氧基-2-苯基乙炔基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺(100mg，0.28mmol)、10％Pd/C(50mg)在乙醇(25mL)中的悬浮液(帕尔设备，50psi)振荡18h。用硅藻上过滤悬浮液并真空浓缩，得到清澈的油(100mg，100％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-0.94(m，5H)，1.25-1.30(m，1H)，1.60-1.66(m，1H)，1.71-1.79(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.88-2.98(m，4H)，3.20-3.35(m，2H)，3.77(s，3H)，5.57(brs，1H)，6.47(s，1H)，6.66-6.68(m，1H)，7.05(d，J＝4Hz，1H)，7.17-7.32(m，5H)； IR(NaCl膜)3294，2960，1644，1548，1498，1454cm-1；MS(ESI)m/e351；分析计算值C23H29NO20.25(H2O)：C，77.60； H，8.41，N，3.58；实测值：C，77.48；H，8.41；N，3.58.实施例10(方法10)(-)-(反)-N-〔〔2-(2-氰基-5-甲氧基苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备
向装有氯化钙干燥管的装有回流冷凝器的100mL圆底烧瓶中加入(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(220mg，0.6mmol)、氰化铜(I)粉末(106mg，1.2mmol)和无水吡啶(2mL)。然后在185℃加热混合物18h。加入50％的氨水溶液(30mL)将反应骤冷，接着用甲苯(3×50mL)提取。合并有机相，用H2O、1N HCl、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并在真空条件下浓缩，得到310mg的粗油，将其进一步用色谱纯化(硅胶，45％EtOAc/己烷)，得到清澈的油(120mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCCl3)δ0.93(t，J＝6.0Hz，3H)，0.96-0.99(m，1H)，1.10-1.16(m，1H)，1.20-1.28(m，1H)，1.64-1.71(m，2H)，2.03-2.10(m，1H)，2.20(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.79(m，1H)，3.82(s，3H)，3.85-3.92(m，1H)，6.27(brs，1H)，6.56(s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)；IR(NaCl膜)3300，2964，2218，1646，1606，1564，cm-1； MS(ESI)m/e272；分析计算值    C16H20N2O20.25(H2O)：C，69.41；H，7.46，N，10.12；实测值C，69.41；H，7.46；N，10.00.实施例11(方法11)(-)-(反)-N-〔〔2-(2-苯基-5-甲氧基苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备
向(反)-N-〔〔2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(210mg，0.56mmol)、氢氧化钡(265mg，0.84mmol)和H2O(1mL)在DME(6mL)中的搅拌悬浮液中一次加入掺和的Pd(ph3P)4(12mg，0.01mmol)和苯基硼酸(75mg，0.62mmol)。将所得混合物加热回流18h，用甲苯稀释，用H2O、盐水洗涤，用K2CO3充分干燥并真空浓缩，得到红色蜡，用色谱纯化(硅胶，35％EtOAc/己烷)，得到145mg(85％)的清澈油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.69-0.76(m，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，0.93-0.98(m，1H)，1.01-1.08(m，1H)，1.51-1.64(m，2H)，1.79-1.86(m，1H)，2.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.78-2.86(m，1H)，3.21-3.30(m，1H)，3.79(s，3H)，5.04 (brs，1H)，6.50(s，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.43(m，5H)；IR(NaCl膜)3296，2962，1644，1610，1550，1482，cm-1；MS(ESI)m/e323；分析计算值C21H25NO20.5(H2O)：C，75.87；H，7.88，N，4.21；实测值C，75.95；H，7.86；N，4.15.实施例12(方法12)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)环丙基甲基〕丁酰胺的制备步骤i(a)(±)-(反)-3-(3-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-醇：在室温下，向3-甲氧基肉桂酸(50.24g，281mmol)在400mL无水四氢呋喃中的溶液中加入磁力搅拌的硼氢化钠(12.80g，338mmol)在500mL无水四氢呋喃中的悬浮液。搅拌悬浮液直到气体停止挥发，冷却至0℃，并用1h加入碘(35.77g，141mmol)在无水四氢呋喃(500ml)中的溶液，搅拌悬浮液3h，并滴加4N盐酸溶液(100mL)处理。将所得悬浮液用乙醚(3×500mL)提取，并用3NNaOH(3×500mL)、盐水(500mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空条件下浓缩。进行Kugelrohr蒸馏(0.5mm)，得到清澈的液体产物(23.12g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82(s，3H)，4.34(d，J＝6Hz，2H)，6.37(dt，J＝15，6Hz，1H)，6.60(d，J＝15Hz，1H)，6.80(dd，J＝8，J＝1Hz，1H)，6.93(t，J＝1Hz，1H)，7.00(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H).步骤ii(b)(±)-(反)-乙酸(3-(3-甲氧基苯基)苯丙基酯：在0℃，向磁力搅抖的(±)-(反)-3-(3-甲氧基苯基)-丙-2-烯-1-醇(22.35g，136mmol)在无水吡啶(115mL)中的溶液中滴加乙酸酐(16.0mL，170mmol)进行处理。加完后，移去冰浴，使溶液热至室温，并搅拌24h。真空浓缩溶液，用乙醚(300mL)溶解残余物，用1N HCl(2×300mL)、5％NaHCO3(200mL)、水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，充分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到清澈液体。用闪色谱(5％乙醚/己烷洗脱)和Kugerlrohr蒸馏(0.5mm)所得液体，得到清澈的液体(16.95g，60％)。
              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H)，3.81(s，3H)，4.73(d，J＝6Hz，2H)，6.28(dt，J＝15，6Hz，1H)，6.63(d，J＝15Hz，1H)，6.82(dd，J＝8，1Hz，1H)，6.92(t，J＝1Hz，1H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，7.24(t，J＝8Hz，1H).步骤iii(c)(±)-(反)-乙酸-2，2-二氟-3-(3-甲基苯基)环丙基甲基酯：将(±)-(反)-乙酸(3-(3-甲氧基苯基)烯丙基酯(1.63g，7.90mmol)在无水二甘醇二甲醚中的溶液加热回流，接着用1h滴加一氯二氟乙酸钠(9.02g，59.2mmol)在无水二甘醇二甲醚(25mL)中的溶液处理。将悬浮液冷却至室温，并倒入200mL冰中。用乙醚(4×200mL)提取所得悬浮液，并将合并的有机提取物用水(3×400mL)、盐水(400mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用Kugelrohr蒸馏(0.5mm)，得到1.59g(79％)的清澈油状产物。                                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.10(s，3H)，2.24(ddt，J＝15，7.5，7Hz，1H)，2.63(dd，J＝15，7.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.19-4.25(m，1H)，4.31-4.37(m，1H)，6.74-6.83(m，3H)，7.25(t，J＝8Hz，1H).步骤iv(d)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲醇：对氢氧化钾(2.39g，42.6mmol)在3∶1甲醇/四氢呋喃(88mL)中的磁力搅拌溶液用(±)-(反)-乙酸-2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)环丙基甲基酯(4.16g，16.2mmol)处理。搅拌溶液2h，并在真空下浓缩。用乙醚(200mL)和水(200mL)溶解残余物，分离液层，水层进一步用乙醚(2×200mL)提取，用饱和NaHCO3溶液(300mL)、水(300mL)、盐水(300mL)洗涤有机提取物，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩，得到3.42g(99％)的清澈油，不需要进一步提纯即可将其使用。
                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.60(brs，1H)，2.15-2.36(m，1H)，2.60(ddd，J＝15，7.5，1.5Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.83-3.98(m，2H)，6.77(t，J＝1Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.82(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H).步骤v(e)(f)(g)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲胺：在0℃、氮气条件下，将乙醇(3.27g，15.3mmol)、三乙胺(3.14g，31.0mmol)和CH2Cl2(50mL)的磁力搅拌溶液用甲磺酰氯(2.8g，24.4mmol)滴加处理15分钟。搅拌溶液30min，用CH2Cl2(200mL)稀释，并用水(200mL)和饱和NaHCO3(200mL)依次洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，并在5℃、真空条件下浓缩。残余物用无水二甲基甲酰胺(50mL)溶解，用叠氮化钠(1.96g，30.1mmol)处理并搅拌14h。将所得溶液例入水中(500mL)，用乙醚(4×250mL)提取，合并的有机相用水(4×500mL)、盐水(2×300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空条件下浓缩(小心！)成清澈油。将油用无水乙醚(40mL)溶解，并在-30℃滴入氢化锂铝(1.16g，30.6mmol)在无水乙醚(60mL)中的磁力搅拌的悬浮液中。使悬浮液热至室温，搅拌3h，再次冷却至-30℃，并滴加KHSO4(2.6g，19mmol)在水(20mL)中的溶液处理。使所得悬浮液热至室温，搅拌1h，以乙醚(400mL)作洗脱液用硅藻土过滤。分离液层，有机相用1N HCl(3×100mL)提取，用50％NaOH使合并的提取物呈碱性，并用CH2Cl2(3×150mL)提取。用盐水(200mL)洗涤有机层，干燥(K2CO3)，过滤并真空浓缩，得到1.23g(38％)的无色油。
        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.42(brs，2H)，1.97-2.08(m，1H)，2.44-2.52(m，1H)，2.91-3.10(m，2H)，3.80(s，3H)，6.76(t，J＝1Hz，1H)，6.81(d，J＝8Hz，1H)，6.81(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.23(t，J＝8Hz，1H).步骤vi(h)(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)环丙基甲基〕丁酰胺：向磁力搅拌的(±)-(反)-〔2，2-二氟-3-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲胺(672mg，3.16mmol)和三乙胺(1.5mL)在无水CH2Cl2(20mL)中的溶液中，滴加丁酰氯(370mg，3.47mmol)在无水CH2Cl2(3mL)中的溶液处理。搅拌溶液48h，并真空浓缩，残余物用CH2Cl2(100mL)溶解，并用1N HCl(100mL)、1N NaOH(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，并真空浓缩，用闪色谱(2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)分离，得到清澈油状的产物，静置将其固化成蜡状固体。
        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.64(六重峰J＝7.4Hz，2H)，2.09-2.21(m，1H)，2.16(t，J＝7.4Hz，2H)，2.51(dd，J＝13.8，7.4Hz，1H)，3.19-3.22(m，1H)，3.76(s，3H)，3.77-3.85(m，1H)，5.90(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.77(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.20(t，J＝8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3302，2960，1644，1552，1288，1266，1250，1160cm-1；MS(异丁烷-DCI)m/e282(M-H-)；分析计算值C15H19NO2F2：C，63.59；H，6.76；N，4.94；实测值C，63.59；H，6.83；N，4.85.实施例13(方法13)(反)-N-〔〔2-(2-丁酰氨基-5-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备步骤i(a)(反)-N-〔〔2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)环丙烷〕甲基〕胺：向帕尔瓶中装入(反)-2-(2-硝基-5-甲氧基苯基)环丙烷甲醛肟(1.0g，4.2mmol)、10％Pd/C(100mg)和HOAc(25mL)的悬浮液，并在氢气(50psi)下搅拌18h。然后用硅藻土过滤上述混合物，用H2O(300mL)溶解，并用10N NaOH使之呈碱性，然后用CH2Cl2提取产物。合并提取物，干燥(K2CO3)，并在真空下浓缩，得到800g(100％)的红色油。                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.78-0.85(m，1H)，1.34-1.39(m，1H)，1.59-1.69(m，1H)，1.77-1.83(m，1H)，1.88(brs，2H)，3.10-3.38(m，2H)，3.66(s，3H)，6.39(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50-6.59(m，1H)，6.61(brs，2H)，6.78-6.97(m，1H).步骤ii(b)(反)-N-〔〔2-(2-丁酰氨基-5-甲氧基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺：在0℃，向(反)-N-〔〔2-氨基-5-甲氧基苯基)环丙烷〕甲基〕胺(400mg，2.2mmol)和Et3N(0.86mL，6.6mmol)在无水CH2Cl2(15mL)的溶液中滴加入丁酰氯(256mg，2.4mmol)。使所得悬浮液恢复至室温，并搅拌18h。通过旋转蒸发浓缩得到粗产物，然后通过闪色谱纯化(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到250mg(44％)的清澈油。
        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-1.04(m，8H)，1.50-1.76(m，5H)，2.10(t，J＝8.1Hz，2H)，2.45(t，J＝8.0Hz，2H)，2.68-2.78(m，1H)，3.69(s，3H)，3.72-3.78(m，2H)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H)，6.36(brs，1H)，6.63(dd，J＝7.8，2.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.7Hz，1H)，7.89(brs，1H)；IR(NaCl膜)3290，2961，1647，1534，1425cm-1；MS(ESI)m/e332；分析计算值C19H28N2O3.0.4H2O：C，67.19；H，8.54；N，8.24；实测值：C，67.58；H，8.19；N，7.77.实施例14(方法14)(-)-(反)-〔1-〔2-(3-苯基)环丙基〕乙基〕丁酰胺(异构体A)的制备步骤i(a)(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙醇(异构体A)和(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙醇(异构体B)：
在-78℃，将二甲基亚砜(3.98mL，56mmol)滴加到草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，19.5mL，39mmol)在二氯甲烷中的(20mL)溶液中。滴加入(-)-(反)-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕甲醇(5.0g，28mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。搅拌溶液30min，缓慢加入三乙胺(16.2mL，112mmol)，使所得悬浮液热至室温。搅拌悬浮液30min，用CH2Cl2(100mL)稀释，用水洗涤，用K2CO3充分干燥并在真空下浓缩，得到5.8g的醛，其不需要进一步提纯即可使用。用THF(10mL)溶解醛，并在0℃滴加入甲基溴化镁(3M，Et2O中，23.3mL，70mmol)的THF(25mL)溶液。将溶液在0℃下搅拌2h，然后加入2N HCl(20mL)的EtOAc(250ml)的溶液。将所得悬浮液用H2O、盐水洗涤，干燥(K2CO3)并在真空条件下浓缩，得到5.5g粗油。用硅胶色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到两种非对映异构体(异构体A)1.66g第一条带和(异构体B)1.64g第二条带。              (异构体A)Rf＝0.45(25％EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.94(m，2H)，1.19-1.27(m，1H)，1.30(d，J＝6.3Hz，3H)，1.83-2.02(m，1H)，3.32-338(m，1H)，3.77(s，3H)，6.60-6.73(m，3H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)；[α]D20-49.0°(c＝1，CH2Cl2).(异构体B)Rf＝0.40(25％EtOAc/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93-1.00(m，2H)，1.21-1.29(m，1H)，1.32(d，J＝6.3Hz，3H)，1.75-1.78(m，1H)，3.33-3.38(m，1H)，3.77(s，3H)，6.59-6.69(m，3H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)；[α]D20-55.3°(c＝1，CH2Cl2).步骤ii(b)(-)-(反)-2-〔1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙基〕异吲哚-1，3-二酮(异构体A)：
在0℃，将偶氮二甲酸二乙酯(1.79g，10.3mmol)滴加到(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙醇(异构体A)(1.66g，8.6mmol)、三苯基膦(2.69g，10.3mmol)和苯邻二甲酰亚胺(1.52g，10.3mmol)在THF(75mL)中的搅拌溶液中。使反应热至室温，并搅拌18h。在真空条件下除去溶剂，所得残余物用EtOAc(150mL)溶解，并用1N HCl、1N NaOH和盐水依次洗涤。用K2CO3充分干燥，过滤，并在真空条件下浓缩，得到2.6g(94％)的白色蜡状固体的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)σ0.80-0.92(m，2H)，1.48-1.60(m，4H)，1.81-1.88(m，1H)，1.91-2.00(m，1H)，3.76(s，3H)，6.58-6.70(m，3H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.80(m，4H).步骤iii(c)(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙胺(异构体A)：
将(-)-(反)-2-〔1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙基〕异吲哚-1，3-二酮(异构体A)(2.6g，8.1mmol)和肼(827mg，25.8mmol)在乙醇(75mL)中的溶液在室温下搅拌18h。用乙醇(100mL)稀释所得白色糊状物，用10N HCl(10mL)处理，并搅拌1h。用EtOAc(200mL)处理溶液，并用1N HCl提取。合并酸性提取物，用Et2O洗涤，碱化(10N NaOH)，并用CH2Cl2提取。用K2CO3充分干燥有机物，并真空浓缩，得到1.1g粗油。用硅胶色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，得到清澈的油(600mg，40％)。                1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.98(m，2H)，1.10-1.20(m，1H)，1.25(d，J＝6.0Hz，3H)，1.70-1.79(m，1H)，2.30(brs，2H)，2.48-2.52(m，1H)，3.75(s，3H)，6.58-6.75(m，3H)，7.15(t，J＝7.0Hz，1H).步骤iv(d)(-)-(反)-N-〔1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙基〕丁酰胺(异构体A)：在0℃，向磁力搅拌的(-)-(反)-1-〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙胺(异构体A)(200mg，1.1mmol)和Et3N(0.46mL，3.3mmol)在无水二氯甲烷(15mL)的溶液中滴加入丁酰氯(127mg，1.2mmol)。使所得悬浮液热至室温并搅拌4h。真空除去溶剂，残余物用EtOAc(100mL)，用H2O、5％柠檬酸、5％K2CO3、盐水依次洗涤，用K2CO3充分干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，然后将其用闪色谱纯化(硅胶，40％EtOAc/己烷)，得到100mg(39％)的标题化合物。Rf＝0.75(10％MeOH/CHCl3)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85-0.97(m，4H)，1.04-1.17(m，2H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)，1.61-1.73(m，2H)，1.77-1.83(m，1H)，2.19(t，J＝7.8Hz，2H)，3.54-3.68(m，1H)，3.77(s，3H)，5.59(s，1H)，6.57-6.71(m，3H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)；IR(NaCl膜)3291，2963，1640，1543，1455cm-1；MS(ESI)m/e261；分析计算值C16H23NO2：C，73.53；H，8.87；N，5.36；实测值：C，73.48；H，8.86；N，5.25.实施例15(方法15)(反)-N-〔〔2-〔3-(甲基乙氧基)苯基〕环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备
将(反)-N-〔〔2-(3-羟基苯基)环丙基〕甲基〕丁酰胺(342mg，1.47mmol)和氢氧化钠(58mg，1.45mmol)在无水甲醇(10mL)中的溶液在真空条件下浓缩，残余物用无水甲苯(3mL)粉末化。悬浮液用碳酸乙二醇酯(259mg，2.94mmol)在无水甲苯(5mL)中的溶液处理。将所得混合物加热回流12h，冷却至室温，并用3N NaOH(100mL)、水(50g)和乙醚(100mL)处理，分离水层，并用新乙醚(2×100mL)提取。将合并的有机提取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤，并在真空下浓缩。用闪色谱纯化所得油(1∶2己烷/乙酸乙酯)，得到178mg(44％)清澈油状化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.84-0.92(m，2H)，0.91(t，J＝7.4Hz，2H)，1.21-1.32(m，1H)，1.63(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.72-1.78(m，1H)，2.13(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(brs，1H)，3.16-3.34(m，2H)，3.91(t，J＝4.5Hz，2H)，4.03(t，J＝4.5Hz，2H)，5.75(brs，1H)，6.58(t，J＝1.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(ddd，J＝8.0，1.5，1.5Hz，1H)，7.13(t，J＝8.0Hz，1H)；IR(NaCl膜)3300，3076，2962，1644，1610，1582，1552cm-1；MS m/e276(M-H-)；分析计算值C16H23NO3：C，69.29；H，8.36；N，5.05；实测值C，68.99；H，8.39；N，4.93.实施例16(方法16)(-)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙基〕丁酰胺的制备步骤i(a)(-)-(反)-1-(氰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷：在0℃，向(-)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲醇(1.60g，8.8mmol)和三乙胺(1.9mL，13.2mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌溶液中，滴加甲磺酰氯(1.21g，10.6mmol)。加完后，移去冰浴并继续搅拌1h。用二氯甲烷(150mL)处理溶液，用饱和NaHCO3洗涤，并用K2CO3充分干燥。真空浓缩，得到1.78g粗油，不需要进一步纯化即可将其使用。
用DMF(100mL)溶解该甲磺酸酯，用氰化钠(862mg，17.6mmol)处理，并在蒸汽浴中搅拌4h。真空浓缩溶液，用Et2O(100mL)溶解残余物，用H2O、盐水洗涤，真空除去溶剂，生成1.41g(85％)清澈油。
            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.09(m，2H)，1.23-1.30(m，1H)，1.81-1.92(m，1H)，2.52-2.60(m，2H)，3.78(s，3H)，6.58-6.72(m，3H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H).(b)(-)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷乙胺：在-45℃，向LiAlH4(650mg，17mmol)在THF(50mL)中的搅拌悬浮液中加入(-)-(反)-1-(氰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷(1.41g，7.5mmol)在THF(25mL)中的溶液。此间自始至终将温度保持低于-30℃。加完后，使悬浮液热至室温并搅拌4h。将悬浮液再次冷却到-45℃，并小心滴加1N Hcl(50mL)。在室温下搅拌悬浮液30min，用硅藻土过滤，滤饼用Et2O充分洗涤。合并滤液，用1N HCl提取，碱化酸层(30％NaOH)。用CH2Cl2提取碱性溶液，干燥(K2CO3)，并真空浓缩，得到500mg(39％)的清澈油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75-0.82(m，1H)，0.88-0.96(m，1H)，1.00-1.11(m，1H)，1.45-1.70(m，3H)，2.62(brs，2H)，2.88(t，J＝7.5Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.52-6.70(m，3H)，7.18(t，J＝8.0Hz，1H).(c)(-)-(反)-N-〔〔2-(3-甲氧基苯基)环丙基〕乙基〕丁酰胺：在0℃，向(-)-(反)-2-(3-甲氧基苯基)环丙烷乙胺(400mg，2.2mmol)和Et3N(0.86mL，6.6mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中滴加丁酰氯(256mg，2.4mmol)。使所得悬浮液热至室温，并搅拌18h。真空浓缩，得到粗产物，然后用闪色谱纯化(硅胶，30％EtOAc/己烷)，得到250mg(44％)的清澈油。1H NMR (300MHz，CDCl3)δ0.70-0.81(m，1H)，0.88-1.01(m，5H)，1.54-1.68(m，5H)，2.12(t，J＝7.2Hz，2H)，3.29-3.36(m，2H)，3.77(s，3H)，5.75(brs，1H)，6.54-6.71(m，3H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3295，2962，1644，1604，1551，1494cm-1；MS(ESI)m/e261；[α]D20-66.3°(c＝1，CH2Cl2)；分析计算值C16H23NO2·0.20H2O：C，72.53；H，8.90；N，5.29；实测值：C，72.67；H，9.03；N，5.29.实施例17(方法17)(反)-N-〔〔3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-1-环丙基〕甲基〕丁酰胺的制备步骤i(a)(反)-3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-环丙烷羧酸乙基酯：在0℃，向异丙基三苯基鏻碘化物(50g，116mmol)在THF(250mL)中的搅拌溶液中滴加入丁基锂(2.3M，于己烷中，42.2mL，115.6mmol)，此间始终保持温度低于5℃。搅拌溶液1h，滴加肉桂酸乙酯(18.33g，89mmol)在THF(50mL)中的溶液进行处理。使其热至室温，并搅拌4h。将所得悬浮液用饱和NH4Cl(200mL)骤冷，并用乙酸乙酯提取。合并有机提取物，用盐水洗涤。干燥(K2CO3)并浓缩，得到浅棕色固体。通过Kugelrohr蒸馏(110℃，0.5mm)纯化固体，得到13.0g(59％)清澈油。
        1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.12(t，J＝8.5Hz，3H)，1.38(s，3H)，1.95(d，J＝6.0Hz，1H)，2.62(d，J＝6.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，6.65-6.68(m，2H)，7.18-7.26(m，2H).步骤ii(b)(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基环丙基)甲醇：在-45℃下，向LiAlH4(4.21g，111mmol)在THF(200mL)中的悬浮液中滴加入(反)-3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基环丙烷羧酸乙酯(12.5g，50.4mmol)在THF(20mL)中的溶液。然后移去冷却浴，并使反应恢复至室温，接着立即再冷却至-45℃。小心加入KHSO4(24g，177mmol)在H2O(50mL)中的溶液，并使温度升至-5℃。将所得糊状物在室温下搅拌1h，用硅藻土过滤，用Et2O洗涤所得滤饼。合并的滤液用冷(0℃)1NHCl(3X)、5％K2CO3(1X)、盐水(1X)洗涤，干燥(K2CO3)并浓缩，得到10.1g(97％)的清澈油。
                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H)，1.25(s，3H)，1.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.62-3.72(m，3H)，3.79(s，3H)，3.82(dd，J＝7，10Hz，1H)，6.70-6.78(m，2H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.35(m，1H).步骤iii(c)(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-环丙基)甲基)叠氮化物：在0℃，向(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-环丙基)甲醇(10.0g，48.5mmol)和三乙胺(10.1mL，72.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加入甲磺酰氯(6.11g，53.4mmol)。加完后，移取冰浴，并继续搅拌30min。然后用二氯甲烷(100mL)稀释，用H2O、饱和NaHCO3洗涤，并用K2CO3充分干燥。真空浓缩，得到13.09g适于下一步骤使用的有颜色的油。
将上述甲磺酸酯用DMF(100mL)溶解，用叠氮化钠(3.78g，58.2mmol)处理、在室温下搅拌18h。浓缩混合物并将残余物用E2O溶解，用H2O(1X)、盐水(1X)洗涤，真空除去溶剂，生成10.1g不需要进一步纯化即可使用的清澈的油。
                                              1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.85(s，3H)，1.30(s，3H)，1.39-1.42(m，1H)，1.80(d，J＝6.0Hz，1H)，3.30(dd，J＝8，10Hz，1H)，3.51(dd，J＝6.0，8.3Hz，1H)，3.80(s，3H)，6.68-6.79(m，3H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H).步骤iv(d)(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-环丙基)甲基)胺：在-30℃下，将LiAlH4(4.80g，126.6mmol)在THF(100mL)中的搅拌悬浮液用(反)-(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-环丙基)甲基)叠氮化物(6.48g，30.14mmol)在THF(10mL)中的溶液处理，保持温度低于-30℃。加完后，使悬浮液热至室温，并搅拌4h。将悬浮液冷却至-45℃，并滴加KHSO4(16g)在H2O(20mL)中的溶液(小心！)。将所得悬浮液在室温下搅拌30min，用硅藻土过滤，滤饼用Et2O充分洗涤，合并滤液，用1N HCl(2X)提取，将酸性层碱化(30％NaOH)。用CH2Cl2(3X)提取碱溶液，干燥(K2CO3)并浓缩，得到2.80g(47％)的清澈油。                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82(s，3H)，1.22(s，3H)，1.60-1.68(m，4H)，2.75-2.92(m，2H)，3.78(s，3H)，6.68-6.75(m，3H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H).步骤v(e)(反)-N-〔〔3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-1-环丙基〕甲基〕丁酰胺：如实施例1所述，用丁酰氯(0.34mL，3.3mmol)酰化(3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二甲基-环丙基)甲基)胺(620mg，3.0mmol)，得到550mg(67％)的清澈油。1H NMR(300 MHz，CDCCl3)δ0.80(s，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.23-1.30(m，1H)，1.58-1.71(m，3H)，2.14(t，J＝7.3Hz，2H)，3.39(t，J＝5.4Hz，2H)，3.76(s，3H)，5.50(brs，1H)，6.65-6.71(m，3H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)；IR(NaCl膜)3294，2964，1642，1550，1490，1456，1274cm-1；MS m/e275.39；分析计算值C17H25NO2：C，74.14；H，9.15；N，5.09；实测值C，73.95；H，9.21；N，5.11.
表1中说明了式中X为OCH3，R为氢，G为亚甲基和其它取代基如下所述的式I化合物的化学数据。
                      表1
实施例号* 旋光异构体 制备方法 Y Z R1 R2 分子式 元素分析计算值      实测值
1 +/- 1 H F H -CH(CH3)2 C15H20NO2F  C，67.90H，7.60N，5.28  C，68.18H，7.77N，5.24
2 +/- 2 H H H -CH2CH2CH3 C15H21NO2  C，72.84H，8.56N，5.66  C，72.71H，8.50N，5.62
3a + 3 H H H -CH2CH2CH3 C15H21NO2·0.1H2O  C，72.31H，8.58N，5.62  C，72.30H，8.52N，5.59
3b - 3 H H H -CH2CH2CH3 C15H21NO2  C，72.84H，8.56N，5.66  C，72.77H，8.52N，5.62
4 +/- 4 H I H -CH2CH2CH3 C15H20NO2I  C，48.27H，5.40N，3.75  C，48.24H，5.41N，3.53
5 - 5 Br Br H -CH2CH2CH3 C15H19NO2Br2  C，44.47H，4.73N，3.46  C，44.59H，4.65N，3.16
6 +/- 6 H H Bn -CH2CH2CH3 C22H27NO2·0.1H2O  C，77.88H，8.08N，4.13  C，77.87H，8.12N，3.89
9a + 9a H Ph-C≡C- H -CH2CH2CH3 C23H25NO2  C，79.51H，7.25N，4.03  C，79.28H，7.21N，3.78
9b - 9b H PhCH2CH2- H -CH2CH2CH3 C23H29NO2·0.25(H2O)  C，77.60H，8.41N，3.58  C，77.48H，8.41N，3.58
10 - 10 H CN H -CH2CH2CH3 C16H20N2O2·0.25(H2O)  C，69.41H，7.46N，10.12  C，69.41H，7.46N，10.00
11 - 11 H Ph- H -CH2CH2CH3 C21H25NO2·0.5(H2O)  C，75.87H，7.88N，4.21  C，75.95H，7.86N，4.15
                                              表1(续)
13 - 13 H NHCO(CH2)2CH3 H -CH2CH2CH3 C19H28NO3·0.4(H2O)  C，67.19H，8.54N，8.24  C，67.58H，8.19N，7.77
18 +/- 2 H H H -CH2CH3 C14H19NO2  C，72.07H，8.21N，6.00  C，71.83H，8.15N，5.80
19 +/- 2 H H H -CH3 C13H17NO2  C，71.20H，7.81N，6.39  C，71.01H，7.77N，6.33
20 +/- 2 H H H -CH2OCH3 C14H19NO3  C，67.45H，7.68N，5.62  C，67.14H，7.85N，5.60
21 +/- 2 H H H -CH(CH3)2 C15H21NO2  C，72.84H，8.56N，5.66  C，72.64H，8.52N，5.61
22 - 3 H H H -CH(CH3)2 C15H21NO2  C，72.84H，8.56N，5.66  C，72.69H，8.50N，5.51
23 +/- 2 H H H -CH2SCH3 C14H19NO2S  C，63.37H，7.22N，5.28  C，62.97H，7.05N，5.02
24 +/- 2 H H H -NH-CH2CH3 C14H20N2O2·0.6H2O  C，64.89H，8.25N，10.81  C，64.81H，8.07N，10.67
25 +/- 2 H H H -CH2CH2CH2CH3 C16H23NO2·025H2O  C，72.28H，8.91N，5.27  C，72.01H，8.84N，5.22
26 +/- 2 H H H -CH2CH(CH3)2 C16H23NO2·0.1H2O  C，73.02H，8.89N，5.32  C，72.92H，8.95N，5.22
27 +/-  2 Cl         H  H  -CH2CH2CH3   C15H20NO2Cl·0.1H2O  C，63.53H，7.18N，4.94  C，63.40H，7.26N，4.86
28 +/- 2 Cl H H -NH-CH2CH3   C14H19N2O2Cl  C，59.46H，6.77N，9.91  C，59.47H，6.69N，9.76
29 +/- 2 Cl H H -CH2OCH3 C14H18NO3Cl0.5H2O  C，57.43N，6.54H，4.78  C，57.46H，6.35N，4.54
30 +/- 2 Cl H H -CH(CH3)2 C15H20NO2Cl  C，63.94H，7.15N，4.97  C，63.66H，7.12N，4.82
31 +/- 4 H Br H -CH2CH2CH3 C15H20NO2Br  C，55.22H，6.18N，4.29  C，55.28H，6.27N，4.22
32 - 4 H I H -CH2CH2CH3 C15H20NC2I  C，48.27H，5.40N，3.75  C，48.58H，5.14N，3.63
                   表1(续)
Figure A9610813400711
表2给出了式中R1和R为氢，G为亚甲基和R2、X、Y和Z为表中定义的式I化合物的化学数据。
                表2
实施例号* 旋光异构体 制备方法 X Y Z R2 分子式 元素分析计算值    实测值
7a ± 7，8 HO- H H -CH2CH2CH3    C14H19NO2·0.1H2O  C，71.52H，8.23N，5.96  C，71.523H，8.23N，5.92
7b ± 7 CH2＝CHCH2O- H H -CH2CH2CH3    C17H23NO2·0.2H2O  C，73.72H，8.52N，5.06  C，73.77H，8.63N，5.00
8 ± 8 (CH3)2CHO- H H -CH2CH2CH3    C17H25NO2  C，74.14H，9.15N，5.09  C，73.77H，8.99N，4.82
    15 ±   15     HOCH2CH2O- H H  -CH2CH2CH3    C16H23NO3  C，69.29H，8.36N， 5.05  C，68.99H，8.39N，4.93
44 ± 3 F- H H -CH2CH2CH3 C14H18NOF  C，71.46H，7.71N，5.95  C，71.29H，7.69N，6.02
    45 ±   7   Ph-(CH2)6-O- H H  -CH2CH2CH3    C26H35NO2  C，79.35H，8.96N，3.56  C，78.95H，9.24N，3.53
46 ± 7 Ph-(CH2)7-O- H H -CH2CH2CH3    C27H37NO2  C，79.56H，9.15N，3.44  C，79.57H，9.21N，3.33
47 ± 7 Ph-C≡C(CH2)3-O- H H -CH2CH2CH3    C25H29NO2-0.75H2O  C，77.18H，7.90N，3.60  C，76.89H，7.54N，3.53
48 ± 7 CH3CH2O- H H -CH2CH2CH3 C16H23NO2  C，73.53H，8.87N，5.36  C，73.45H，8.45N，5.16
49 ± 7 CH3(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3 C17H25NO2  C，74.14H，9.15N，5.09  C，3.95H，9.01N，4.88
50 ± 7 CH3(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C18H27NO2  C，74.70H，9.40N，4.84  C，74.63H，9.09N，4.67
51 ± 7 CH3(CH2)4O- H H -CH2CH2CH3 C19H29NO2  C，75.20H，9.63N，4.62  C，75.08H，9.67N，4.59
52 ± 7 CH3(CH2)5O- H H -CH2CH2CH3 C20H31NO2  C，75.66H，9.84N，4.41  C，75.61H，10.31N，4.41
                                         表2(续)
53 ± 7 CH3(CH2)6O- H H -CH2CH2CH3 C21H33NO2  C，76.09H，10.03N，4.23  C，75.94H，9.99N，4.19
54 ± 7 CH3(CH2)7O- H H -CH2CH2CH3 C22H35NO2  C，76.47H，10.21N，4.05  C，76.30H，10.12N，3.80
55 ± 7 CH3(CH2)8O- H H -CH2CH2CH3 C23H37NO2  C，76.83H，10.37N，3.90  C，77.73H，10.33N，3.78
56 ± 7 CH3(CH2)9O- H H -CH2CH2CH3 C24H39NO2  C，77.16H，10.52N，3.75  C，77.09N，10.43N，3.66
57 ± 7 CH3(CH2)10O- H H -CH2CH2CH3 C25H41NO2  C，77.47H，10.66N，3.61  C，77.29H，10.70N，3.47
58 ± 7 CH3(CH2)11O- H H -CH2CH2CH3 C26H43NO2  C，77.75H，10.79N，3.49  C，77.70H，10.86N，3.39
59 ± 7 CH3(CH2)15O- H H -CH2CH2CH3 C30H51NO2  C，78.72H，11.23N，3.06  C，78.59H，11.20N，2.81
 60 ± 7     Ph-CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3    C22H27NO20.25H2O  C，7.27H，8.11N，4.10  C，77.40H，8.02N，3.70
61 ± 7 (CH3)2CHCH2O- H H -CH2CH2CH3    C18H27NO20.1H2O  C，74.24H，9.42N，4.81  C，74.22H，9.28N，4.49
62 ± 7 3(CH3O)Ph(CH)2O- H H -CH2CH2CH3 C24H31NO3  C，75.56H，8.19N，3.67  C，75.21H，8.15N，3.53
63 ± 8 4-Pyridyl(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3    C22H28N2O20.25H2O  C，74.02H，8.05N，7.85  C，73.93H，8.05N，7.66
64 - 3 CF3O H H -CH2CH2CH3 C15H18NO2F3  C，59.39H，6.02N，4.65  C，59.81H，6.02N，4.60
65 - 3 F H H -CH(CH3)2 C14H18NOF  C，71.46H，7.71N，5.95  C，71.59H，7.75N，5.87
66 + 4 F H Br -CH2CH2CH3 C14H17NOFBr  C，53.52H，5.45N，4.46  C，53.44H，5.52N，4.42
67 - 4 F Br H -CH2CH2CH3 C14H17NOFBr  C，53.52H，5.45N，4.46  C，53.69H，5.56N，4.43
68 - 4a CF3O H I -CH2CH2CH3 C15H17NO2F3I  C，42.17H，4.01N，3.28  C，42.29H，3.95N，3.21
69 - 4a CF3O I H -CH2CH2CH3 C15H17NO2F3I  C，42.17H，4.01N，3.28  C，42.39H，4.07N，3.25
70 + 4a F H I -CH2CH2CH3 C14H17NOFI  C，46.55H，4.74N，3.88  C，46.57H，4.68N，3.85
71 - 4a F I H -CH2CH2CH3  C15H17NO2F3I·0.1(EtOAc)  C，6.74H，4.85N，3.79  C，47.02H，4.77N，3.83
                     表2(续)
Figure A9610813400741
                                    表2(续)
90 - 3a H H H -CH2CH2CH3       C14H19NO·0.1(H2O) C，76.38H，8.83N，6.45 C，76.87H，8.94N，6.39
91 ± 3a H H H -CH3 C12H15NO C，76.16H，7.99N，7.40 C，75.99H，7.97N，7.39
92 ± 3a H H H -CH2CH2CH3       C14H19NO·0.2(H2O) C，76.12H，8.85N，6.34 C，76.08H，8.83N，6.33
93 - 7 3(CH3O)Ph(CH2)3O- H I -CH2CH2CH3 C24H30NO3I C，56.81H，5.96N，2.76 C，57.02H，6.03N，2.71
94 ± 7 F(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3      C17H24NO2F·0.25H2O C，68.54H，8.29N，4.70 C，68.48H，8.35N，4.63
95 ± 7 Ph(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C23H29NO2 C，78.60H，8.32N，3.98 C，78.32H，8.39N，3.85
96 ± 7 PhO(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 C23H29NO3 C，75.17H，7.95N，3.81 C，74.92H，8.01N，3.70
97 ± 7 PhO(CH2)4O- H H -CH2CH2CH3 C24H31NO3 C，75.56H，8.19N，3.67 C，75.30H，8.20N，3.53
 98 ± 7   1-Pyrryl(CH2)3O- H H  -CH2CH2CH3     C21H28N2O2·0.25H2O C，73.16H，8.28N，7.96 C，73.16H，8.28N，7.96
99 ± 7  (CH3)2C＝CH(CH2)2-C(CH3)＝CHCH2O- H H -CH2CH2CH3 C24H35NO2 C，78.00H，9.55N，3.79 C，77.74H，9.60N，3.55
100 ± 7 (CH3)2C(CH2)4O- H H -CH2CH2CH3      C21H33NO2·0.25H2O C，75.07H，10.05N，4.17 C，74.98H，9.98N，4.14
101 ± 7     (CH3)2C＝CH-(CH2)2CH(CH3)-CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3      C24H37NO20.25H2O C，76.65H，10.05N，3.33 C，75.56H，10.04N，3.66
102 ± 7     (CH3)2C＝CH-(CH2)2CH(CH3)-CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 C24H37NO2 C，77.58H，10.04N，3.77 C，77.40H，9.99N，3.63
103 ± 7     (CH3)2C＝CH-(CH2)2C(CH3)＝CH(CH2)2C(CH3)＝CHCH2O- H H -CH2CH2CH3 C29H43NO2 C，79.59H，9.90N，3.20 C，79.25H，9.92N，3.02
104 ± 7 (CH3)2C(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3     C19H29NO20.25H2O C，74.10H，9.66N，4.55 C，74.07H，9.51N，4.44
 105 ± 7    CH2＝CH(CH2)3O- H H  -CH2CH2CH3     C19H27NO20.25H2O C，74.59H，9.06N，4.61 C，74.49H，8.84N，4.61
106 ± 7 (CH3)2C＝CH(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3     C20H29NO2·0.25H2O C，75.08H，9.29N，4.38 C，75.15H，9.29N，4.26
                    表2(续)
Figure A9610813400761
                                         表2(续)
126 ± 8    2，6(CH(CH3)2)Ph-(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3    C28H39NO2-0.3H2O  C，75.91H，9.01N，3.16  C，75.62H，8.77N，3.33
127 ± 8 4(CH3O)Ph(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3    C24H31NO3·0.25H2O  C，74.67H，8.23N，3.63  C，74.50H，8.06N，3.78
128 ± 8 2(F)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3   C22H26NO2F-0.55H2O  C，72.31H，7.47N，3.83  C，71.91H，7.07N，4.18
129 ± 8 3，4-(CH3O)Ph(CH2)2O- H H -CH2CH2CH3   C24H31NO4·0.2H2O  C，71.86H，7.89N，3.49  C，71.86H，7.82N，3.49
 130 ± 8     2(CH3O)Ph(CH2)2O- H H  -CH2CH2CH3    C23H29NO3·0.2H2O  C，74.44H，7.98N，3.78  C，74.22H，7.70N，3.44
 131 ± 8            a H H  -CH2CH2CH3    C27H35NO3·0.4H2O  C，75.62H，8.42N，3.27  C，75.27H，8.53N，3.65
 132 ± 8            b H H  -CH2CH2CH3    C25H31NC3·0.6H2O  C，74.26H，8.03N，3.49  C，73.90H，7.73N，3.89
 133 ± 8       4(F)Ph(CH2)2O- H H  -CH2CH2CH3   C22H26NO2F-0.30H2O  C，73.22H，7.43N，3.88  C，72.94H，7.44N，4.26
Figure A9610813400771
表3说明了式中X为OCH3，Y和Z为H，和R1为H的式I化合物的化学数据。取代基R、G和R2为下表中所示。
                     表3
Figure A9610813400781
实施例号* 旋光异构体 制备方法 G R R2 分子式 元素分析计算值        实测值
12 ± 12 CH2 F -CH2CH2CH3 C15H19F2NO2·  C，63.59H，6.76N，4.94  C，63.59H，6.83N，4.85
14 - 14    CHCH3isomer A H -CH2CH2CH3 C16H23NO2  C，73.53H，8.87N，5.36  C，73.48H，8.86N，5.25
16 - 16 CH2CH2 H -CH2CH2CH3  C16H23NO2·020H2O  C，72.53H，8.90N，5.29  C，72.67H，8.53N，5.29
17 ± 17 CH2 CH3 -CH2CH2CH3 C17H25NO2  C，74.14H，9.15N，5.09  C，73.95H，9.21N，5.11
134 ± 12 CH2 F -CH(CH3)2 C15H19F2NO2  C，63.59H，6.76N，4.94  C，63.73H，6.88N，4.90
135 - 16 CH2CH2 H -CH2CH3 C15H21NO2  C，72.84H，8.56N，5.66  C，72.59H，8.53N，5.35
136 - 14     CHCH3isomer B H -CH2CH2CH3 C16H23NO2  C，73.53H，8.87N，5.36  C，73.24H，8.93N，5.30
137 - 14     CHCH3isomer A H -CH2CH3 C15H21NO2  C，72.84H，8.56N，5.66  C，72.56H，8.37N，5.51
138 - 14     CHCH3isomer B H -CH2CH3 C15H21NO2  C，72.84H，8.56N，5.66  C，72.58H，8.49N，5.55
139 - 14     CHCH3isomer B H -CH3 C14H19NO2  C，72.07H，8.21N，6.00  C，71.87H，8.00N，5.93
从2-环链烯酮制备式II化合物实施例140
顺-和反-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-环戊基〕丁酰胺的混合物
将2-环戊烯酮(8.21，0.1mol)在THF(50mL)中的溶液滴加到由3-溴茴香醚(18.7g，0.1mol)和金属镁(2.5g)在THF(200mL)中形成的格氏试剂中，将溶液搅拌18hr，然后缓慢加入3N HCl(75mL)使反应终止。搅拌混合物1hr，并用乙醚(200mL)稀释。分离有机层，用水提取两次，并用盐水提取两次。然后浓缩有机溶液成琥珀油，使用CH2Cl2/己烷的混合物作为洗脱液，在硅胶上进行色谱分离，得到所需的环戊酮(2.0g，10.5％，IR：1734cm-1)。
将上述环戊酮(1.9g，10mmol)、盐酸羟胺(2.8g，40mmol)和氢氧化钠(4ml，10N，40mmol)在乙醇(150mL)中的溶液回流18hr。冷却混合物，然后在阮内镍(4g)上在60psi下氢化4hr。过滤混合物，并在真空下浓缩滤液。将残余物溶于乙腈(100mL)和HCl(2mL，12N)中，并在真空下浓缩溶液。用乙腈研制残余物，得到胶状固体，将其从乙醇中重结晶，得到白色粉末状的胺盐酸盐(0.5g，26.2％)、
将上述胺盐中间体(0.5g，2.62mmol)在吡啶(10ml)中的溶液在冰浴中冷却，加入丁酰氯(0.363mL，3.5mmol)。在室温下搅拌反应混合物4hr，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)中，并用1N HCl(30mL)提取二次。浓缩有机层，用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱液将粗产物在硅胶色谱上分离，得到清澈油状的顺-和反-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-环戊基〕丁酰胺的混合物(0.3g，43.8％)。             计算值C16H23NO3：C，74.53；H，8.87；N，5.36.实测值：C，73.18；H，8.79；N，5.36.MS(异丁烷-DCI)：262(M＋H).IR(膜)：3288，2960，1638，1548，1264，698cm-1.
从3-烷氧基-环链烯酮制备式II化合物实施例141(顺)-N-〔3-(3-甲氧基苯基)环己基〕丁酰胺
将3-(2-丙氧基)-2-环己烯酮(28.0g，0.182mmol)在THF(100mL)中的溶液滴加到由3-溴茴香醚(37.4g，0.2mol)和金属镁(6.08g，0.25mol)在THF(400mL)中形成的格氏试剂中。搅拌溶液3hr，然后缓慢加入3N HCl(150mL)使之终止。搅拌混合物16hr并用乙醚(400mL)稀释。分离有机层，用水(100mL)提取两次，用盐水提取两次，然后通过Kugelrohr蒸馏将有机溶液浓缩成琥珀色油，得到浅琥珀色油状的中间体烯酮(35.1g，95.5％)。PMR(CDCl3，300MHz)：δ2.17(m，2H)，2.50(t，2H)，2.77，t，2H)，3.85，s，3H)，6.41(s，1H)，6.97，dofd，1H)，7.06(t，1H)，7.15(d，1H)，7.30(t，1H).IR(film)：1663cm-1.
将上述琥珀色油(35.1g，0.174mol)、乙二醇(15g，0.242mol)和对甲苯磺酸(0.5g)在甲苯(200mL)中的混合物在迪安-斯达克分水器中回流18hr。加入另一部分对甲苯磺酸(0.5g)，并继续加热24hr。将溶液冷却，并分别用饱和碳酸钠(100mL)、水和盐水提取两次。浓缩有机层成棕色油，将其用Kugelrohr蒸馏，得到清澈油状的中间体缩醛。                    PMR(CDCl3，300MHz)：δ1.85(t，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.66(bs，2H)，3.84(s，3H)，4.04(s，4H)，6.17(m，1H)，6.80(dofd，1H)，8.95(t，1H)，7.00(d，1H)，7.25(t，1H).
将中间体油在乙醇(200mL)中的溶液在60psi下在10％Pd/C(1g)上氢化18hr。过滤混合物，将滤液与3N HCl(75mL)一起搅拌4hr。浓缩溶液并用乙酸乙酯(200mL)提取三次。用盐干燥有机提取物并浓缩。油残余物用Kugelrohr蒸馏，得到清澈油状的中间体酮(29.97g，95％)。
        PMR(CDCl3，300MHz)：δ1.73-1.95(m，2H)，2.05-2.2(m，2H)，2.33-2.63(m，4H)，2.95-3.07(m，1H)，3.87(s，3H)，6.70-6.85(重叠峰，3H)，7.20-7.30(m，1H).IR(膜)：1711cm-1.
将上述酮(10.86g，53.24mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加到硫酸羟胺(12.31g，0.15mol)和10N氢氧化钠(15mL)的混合物中，然后加热回流6hr。将混合物冷却，然后在阮内镍(2g)上在60psi下氢化16hr。将混合物过滤，并浓缩滤液成粘稠残余物。在乙酸乙酯和水中分配残余物。分离有机层，用水(75mL)提取二次，然后用3N HCl(共100mL)提取三次。用50％氢氧化钠使盐酸提取物呈碱性，然后用乙酸乙酯(100ml)提取三次。用盐充分干燥有机提取物并浓缩。将残余物溶于乙腈(50mL)中，滴加12N HCl，得到白色沉淀的胺盐酸盐中间体，将其过滤并空气干燥(2.54g，19.8％)。
将胺盐中间体(0.53g，2.59mmol)在吡啶(10mL)中的溶液在冰浴中冷却，通过注射器加入丁酰氯(0.33mL，3.2mmol)。在室温下搅拌混合物2hr，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(30mL)中，并用1N HCl(30mL)提取两次。浓缩有机层，用二氯甲烷/乙酸乙酯作为洗脱液在硅胶上色谱分离粗产物，得到清澈油状的(±)-顺-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-环己基〕-丁酰胺(0.45g，62.7％)。计算值C17H25NO2·0.2H2O：C，73.18； H，9.18；N，5.02.实测值：C，73.27；H，9.17；N，5.01.MS(异丁烷-DCI)：276(M＋H).IR(膜)：3286，2932，1640，1548，1268，698cm-1.CMR(CDCl3)：δ13.68，19.25，25.05，32.93，32.98，38.93，41.10，43.12，48.43，55.12，111.18，112.70，119.11，129.31，147.87，159.60，171.98ppm.实施例142(±)-顺-N-〔3-(3-甲氧基苯基)-环己基〕-2-甲基-丙酰胺
采用实施例2中的相似方法制备上述化合物，分离为白色粉末(0.49g，68.3％，mp：89-92℃)。计算值C17H25NO2·0.09H2O：C，73.71；H，9.16；N，5.06.实测值：C，73.78；H，9.16；N，5.01.MS(异丁烷-DCI)：276(M＋H).IR(膜)：3290，2930，1642，1544，1236，698cm-1.CMR(CDCl3)：δ19.60，19.67，25.08，32.91，32.96，35.78，41.17，43.16，48.31，55.15，111.23，112.73，119.14，129.33，147.91，159.66，175.97ppm.实施例143(±)-顺-N-〔3-(3-甲氧基苯基)环己基〕乙酰胺
采用实施例2中的相似方法制备上述化合物，分离为清澈油(0.25g，38.8％)。计算值C15H21NO2·0.1H2O：C，72.29；H，8.59；N，5.60.实测值：C，72.31；H，8.58；N，5.62.MS(异丁烷-DCI)：248(M＋H).IR(膜)：3284，2932，1652，1554，1270，698cm-1.CMR(CDCl3)：δ23.56，25.07，32.93，33.01，40.95，43.12，48.71，55.15，111.23，112.73，119.13，129.34，147.84，159.65，169.08ppm.实施例144(顺)-N-乙基-N’-〔3-(3-甲氧基苯基)环己基〕脲
采用实施例2中的相似方法制备上述化合物，分离为清澈油(0.36g，49.2％)计算值C16H24N2O2·0.35H2O：C，67.98；H，8.81；N，9.91.实测值：C，67.92；H，9.01；N，9.99.MS(异丁烷-DCI)：277(M＋H).IR(膜)：2930，1632，1570，1268，1156，1048cm-1.CMR(CDCl3)：δ15.39，25.15，33.07，33.58，35.35，41.61，43.25，49.67，55.12，111.13，112.13，119.13，129.30，147.93，157.67，159.58ppm.实施例145(褪黑激素结合性的测定)
通过Reppert，S.等人(Neuron，13卷，1177-1185页，1994)的改进方法测定式I化合物的褪黑激素的结合性。化合物的IC50值为600nM或更少为有活性。在侧试中使用的试剂、膜和其它参数如下所述：试剂：(a)50mM Tris缓冲液，其中含有12.5mM MgCl2和2mM EDTA(在37℃，pH7.4)。(b)洗涤缓冲液：含有2mM MgCl2的20mM Tris基础液(在室温下，pH7.4)。(c)6-氯褪黑激素(终浓度10-5M)。(d)2-〔125I〕-碘代褪黑激素(终浓度100pM)。(来源：NEN)膜制备：通过DEAE-葡聚糖方法，将在pcDNAI上的cDNA(人体ML1A)引入到COS-1细胞中。三天后，除去培养基，用缓冲盐水洗涤平板；用Hank’s平衡的盐溶液除去细胞并压球。丢掉上清液并使小球冷冻，将膜匀桨，将小球解冻并悬浮于TME缓冲液、Tris碱、MgCl2、EDTA(在37℃下)(pH7.4)，并供给抑肽酶、亮肽素和苯基甲磺酰氟。将细胞均桨并离心，所得小球悬浮于TME中并冷冻。在进行测试时，将小等份在冰上冷冻并悬浮于TME缓冲液中。保温：在37℃下1小时。通过过滤终止反应。
表4表示了式中X为OCH3，R为氢，G为亚甲基和其它取代基如表中所示的式I化合物的褪黑激素的活性。
                   表4
实施例号* 旋光异构体 Y Z R1 R2 结合性**
   1 ± H         F  H  -CH(CH3)2       ++
2 ± H H H -CH2CH2CH3      ++++
   3a + H         H  H  -CH2CH2CH3      +++
   3b - H         H  H  -CH2CH2CH3      ++++
   4 ± H         I  H  -CH2CH2CH3      ++++
   5 - Br         Br  H  -CH2CH2CH3      ++++
   6 ± H         H  Bn  -CH2CH2CH3       ++
   9a + H      Ph-CC-  H  -CH2CH2CH3      ++++
   9b - H     PhCH2CH2-  H  -CH2CH2CH3      +++
   10 - H        CN  H  -CH2CH2CH3      +++
   11 - H        Ph-  H  -CH2CH2CH3      +++
13 - H NHCO(CH2)2CH3  H -CH2CH2CH3 +
   18 ± H        H  H   -CH2CH3      ++++
   19 ± H        H  H     -CH3      +++
   20 ± H        H  H   -CH2OCH3      +++
   21 ± H        H  H  -CH(CH3)2      +++
   22 - H        H  H  -CH(CH3)2      +++
                    表4(续)
**通过从受体中置换对照化合物(2-〔125I〕-碘代褪
黑激素)测定对人体褪黑激素受体的结合亲合力(nM)。
所示亲合力(1C50)表示下列范围：
+250-600nM，++40-250nM，+++5-40nM，and+++＜5nM.
表5中给出了式中R1和R为氢、G为亚甲基和R2、X、Y和Z为表中定义的式I化合物的褪黑激素活性。
             表5
实施例号* 旋光异构体 X Y Z R2 结合性**
   7a ±          HO- H  H  -CH2CH2CH3 +
   7b ±      CH2＝CHCH2O- H  H  -CH2CH2CH3    +++
   8 ±       (CH3)2CHO- H  H  -CH2CH2CH3     ++
   15 ±       HOCH2CH2O- H  H  -CH2CH2CH3     ++
   44 ±           F- H  H  -CH2CH2CH3     ++
   45 ±      Ph-(CH2)6O- H  H  -CH2CH2CH3     ++
   46 ±     Ph-(CH2)7-O- H  H  -CH2CH2CH3    +++
   47 ±   Ph-C≡C(CH2)3-O- H  H  -CH2CH2CH3     +
   48 ±       CH3CH2O- H  H  -CH2CH2CH3    +++
   53 ±      CH3(CH2)6O- H  H  -CH2CH2CH3     ++
   54 ±      CH3(CH2)7O- H  H  -CH2CH2CH3    +++
   55 ±      CH3(CH2)8O- H  H  -CH2CH2CH3 ++
   56 ±      CH3(CH2)9O- H  H  -CH2CH2CH3    +++
   57 ±      CH3(CH2)10O- H  H  -CH2CH2CH3    +++
   58 ±     CH3(CH2)11O- H  H  -CH2CH2CH3 +++
                               表5(续)
59 ±     CH3(CH2)15O-  H  H  -CH2CH2CH3     +
60 ±     Ph-CH2CH2O-  H  H  -CH2CH2CH3    +++
61 ±     (CH3)2CHCH2O-  H  H  -CH2CH2CH3     +
62 ±   3(CH3O)Ph(CH)2O-  H  H  -CH2CH2CH3    +++
63 ±   4-Pyridyl(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3    ++
64 -         CF3O  H  H  -CH2CH2CH3    +++
65 -          F  H  H  -CH(CH3)2     +
66 +          F  H  Br  -CH2CH2CH3    +++
69 -         CF3O  I  H  -CH2CH2CH3    +++
70 +          F  H  I  -CH2CH2CH3    ++
71 -          F  I  H  -CH2CH2CH3    ++
72 +         CF3O  H  Br  -CH2CH2CH3    ++
73 ±          Br  H  H  -CH2CH2CH3    +++
75 ±          CH3  H  H  -CH2CH2CH3    +++
78 ±          CH3  H  H     -CH3    ++
79 -          HO  H  H  -CH2CH2CH3    ++
80 ±          Cl  H  H  -CH2CH2CH3    +++
84 -   3(CH3O)Ph(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3    ++++
87 ±          F  H  F  -CH2CH2CH3    ++
89 -        CF2CF3  H  H  -CH2CH2CH3    ++
90 -          H  H  H  -CH2CH2CH3    ++
93 -  3(CH3O)Ph(CH2)3O-  H  I  -CH2CH2CH3    +++
94 ±       F(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3    ++
                     表5(续)
95 ±     Ph(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
96 ± PhO(CH2)3O- H H -CH2CH2CH3 +++
98 ±    1-Pyrryl(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
99 ±   (CH3)2C＝CH(CH2)2-C(CH3)＝CHCH2O- H H -CH2CH2CH3 +++
100 ±    (CH3)2C(CH2)4O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
103 ±      (CH3)2C＝CH-(CH2)2C(CH3)＝CH(CH2)2C(CH3)＝CHCH2O- H H -CH2CH2CH3 ++++
105 ±    CH2＝CH(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
106 ±   (CH3)2C＝CH(CH2)2O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
107 ±    NC(CH3)2C(CH2)4O-  H  H  -CH2CH2CH3     ++
108 ±     CH3O2C(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3     ++
110 ±        Ph(CH2)5O-  H  H  -CH2CH2CH3     ++++
111 ±         CD3O-  H  H  -CH2CH2CH3     ++++
114 ±         CH2CH3  H  H  -CH2CH2CH3     +++
116 ±   cyclohexyl(CH2)4O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
120 ±  cyclopentyl(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3     ++++
121 ±     (CH3)3CCH2CH-(CH3)CH2CH2O- H H -CH2CH2CH3 +++
122 ±     HC≡CC(CH3)＝CH-CH2O- H H -CH2CH2CH3 +++
123 ±     3(CF3)Ph(CH2)2O-  H  H  -CH2CH2CH3     ++++
125 ±     3(F)Ph(CH2)2O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
127 ±   4(CH3O)Ph(CH2)3O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
128 ±     2(F)Ph(CH2)2O-  H  H  -CH2CH2CH3     +++
                           表5(续)
131 ±    a  H  H  -CH2CH2CH3     +++
132 ±    b  H  H  -CH2CH2CH3     ++++
**通过从受体中置换对照化合物(2-〔125I〕-碘代褪黑激素)测定对人体褪黑激素受体的结合亲合力(nM)。将亲合力(IC50)记录在下述范围中：
+250-600nM，++40-250nM，+++5-40nM，and++++＜5nM.
Figure A9610813400901
表6表示了式中X为OCH3，Y和Z为H，和R1为H的式I化合物的褪黑激素活性。取代基R、G和R2如下表中所示。
             表6
实施例号 旋光异构体 G R R2 结合性**
12 +/-     CH2    F   -CH2CH2CH3     ++++
14 -    CHMeisomer A H -CH2CH2CH3 ++
16 -   CH2CH2    H   -CH2CH2CH3     +
17 +/-     CH2   CH3   -CH2CH2CH3     +
134 +/-     CH2    F   -CH(CH3)2     ++
136 -    CHMeisomer B H -CH2CH2CH3 +++
**通过从受体中置换对照化合物(2-〔125I〕-碘代褪黑激素)测定对人体褪黑激素受体的结合亲合力(nM)。将亲合力(I(50)记录在下述范围中：
+250-600mM，++40-250nM，+++5-40nM，和++++＜5nM。
本领域技术人员所作的合理的改变将不超出本发明的范围。

Claims (21)

1.激动褪黑激素的式I或II化合物：
其中：
X为卤素、氢、C1-C4烷基或OR5，其中R5为氢、C1-C4全氟烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4全氘烷基、C1-C20烷基、C4-C20烷环烷基、C2-C20氰烷基、C3-C22烷氧羰基烷基、C3-C20链烯基、C3-C20链炔基、C9-C20芳烷基、C9-C20芳链烯基、C9-C20芳链炔基、C2-C20羟基烷基、C8-C20芳氧基烷基、C7-C20吡啶基烷基或C6-C20吡咯基烷基；
Y为氢或卤素；
Z为氢、卤素、氰基、芳基、C7-C20芳烷基、C8-C20芳链炔基或C2-C20烷酰氨基；
R在两种情况下均为氢、卤素或C1-C4烷基；
G为二价的亚甲基、亚乙基或C1-C4烷基亚甲基部分；
R1为氢、C1-C4烷基或苄基；和
R2为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C2-C4烷氧基烷基、C1-C4三氟甲基烷基、C2-C8烷硫基烷基或NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自氢和C1-C4烷基，但R3和R4不都为氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中：R1为氢；R2为C1-C6烷基，C2-C6链烯基或C3-C6环烷基；Y和Z为氢和X为甲氧基。
3.根据权利要求2的化合物，它选自：(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丙酰胺；(+)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]乙酰胺；和(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]-2-甲基丙酰胺。
4.根据权利要求2的化合物，其中，X、Y和Z中的一个或多个为卤素。
5.根据权利要求4的化合物，它选自：(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2，4-二溴-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；和(-)-(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺。
6.根据权利要求1的化合物，其中：R1为氢，R2为烷基、链烯基或环烷基，X和Z为氢和R5为C2-C20烷基、C9-C20芳烷基或C3-C20链烯基。
7.根据权利要求6的化合物，它选自：(反)-N-[[2-(3-[(乙氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-辛氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-癸氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十一烷氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(3-十二烷氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(庚氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(壬氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(2-丙烯氧基)苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-(6-苯基己基)氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(7-苯基庚基)氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[3-[(2-苯基乙基)氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺；和(反)-N-[[2-[3-[3-(3-甲氧基苯基)丙氧基]苯基]环丙基]甲基]丁酰胺。
8.治疗与24小时节律有关的失调症的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
9.治疗与24小时节律有关的失调症的药用组合物，它包括适当量的适于药用的载体和治疗量的根据权利要求1的化合物。
10.一种放射配体，其中包含放射化学品取代的根据权利要求1的化合物。
11.一种放射配体，其中包含从权利要求1的化合物衍生的放射碘标记的化合物。
12.根据权利要求1的化合物，(-)-(反)-N-[[2-(2-碘-5-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺。
13.根据权利要求1的化合物，(-)-(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺。
14.根据权利要求1的化合物，(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丙酰胺。
15.根据权利要求1的化合物，(反)-N-[[2-(3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丙酰胺。
16.根据权利要求1的化合物，(反)-N-[[2-(4-氯-3-甲氧基苯基)环丙基]甲基]丁酰胺。
17.根据权利要求1的化合物，(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-环丙-1-基]甲基]丁酰胺。
18.根据权利要求1的化合物，(反)-N-[[3-(3-甲氧基苯基)-2，2-二氟-1-环丙-1-基]甲基]-2-甲基丙酰胺。
19.根据权利要求1的化合物，(-)-(反)-N-[[2-(5-氟-2-碘苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺。
20.根据权利要求1的化合物，它选自：(反)-N-[[2-(3-氯苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-溴苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(-)-(反)-N-[[2-(3-氟苯基)环丙基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(2，5-二氟苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-[(2-溴-5-氟苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[[2-(3-甲基苯基)]环丙-1-基]甲基]丁酰胺；(反)-N-[2-[(3-乙基苯基)环丙-1-基]甲基]丁酰胺；和(反)-N-[[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]环丙-1-基]甲基]丁酰胺。
21.根据权利要求1的化合物，它选自：(顺)-N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]乙酰胺；(顺)-N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]-2-甲基-丙酰胺；(顺)-N-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]丁酰胺；(顺)-N-乙基-N’-[3-(3-甲氧基苯基)环己基]脲；和N-[3-(3-甲氧基苯基)环戊基]丁酰胺。
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