JP3333510B2 - 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体 - Google Patents

抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なシクロペンタンおよびシクロペンテン
誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物ならびに
アレルギーおよび炎症疾患の治療における、および腫瘍
壊死因子（TNF）の生成を抑制するためのそれらの使用
に関する。
発明の背景 気管支喘息は、気道可逆的狭窄および外部刺激に対す
る気道の過敏反応性により特徴付けられる複合性多因子
疾患である。
今日、慢性喘息の症状は、３種の別個のプロセス:1）
抗原に対する初期応答、２）抗原に対する遅延または末
期応答、および３）慢性炎症および気道過敏反応性の現
れであると考えられている。コッククロフト（Cockcrof
t）、アナルス・オブ・アレルギー（Ann.Allergy）55:8
57−862,1985;ラーセン（Larsen）、ホスプ・プラクテ
ィス（Hosp.Practice）22:113−127,1987。
一般に入手しうる薬剤（β−アドレノセプターアゴニ
スト、ステロイド、メチルキサンチン、クロモリン二ナ
トリウム）は該疾患を調節するのに不適当であり、該試
薬のいずれも喘息の３段階を何ら修飾せず、そのほとん
どに限定された副作用が課せられる。最も重要なことに
は、ステロイド以外、該試薬は何ら慢性喘息の進行を変
化させないことである。
喘息用の新規治療薬の同定は、複数のメディエーター
が該疾患の発達に関与しているという事実により困難と
される。かくして、単一のメディエーターの効果を排除
することで、慢性喘息の３構成プロセスのすべてに対す
る実質的な効果を得ることはありそうにないと思われ
る。「メディエーター・アプローチ」に対する別法とし
て、該疾患の病理生理学に関与する細胞の活性を制御す
ることがある。
かかる一の方法が、cAMP（アデノシン・サイクリック
3',5'−モノホスフェート）のレベルを上昇させること
によるものである。サイクリックAMPは広範なホルモ
ン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒
介する第二メッセンジャーであるが明らかにされている
［ロビソン（Robison）ら、サイクリックAMP（Cyclic A
MP），アカデミック・プレス，ニューヨーク,17〜47頁,
1971;クレブス（Krebs）、Endocrinology Proceedings
of the 4th International Congress Excerpta Medic
a）,17〜20頁,1973］。適当なアゴニストが特定の細胞
表面レセプターに結合すると、アデニレート・シクラー
ゼが活性化され、加速度的にMg2+−ATPをcAMPに変形さ
せる。cAMPの作用はサイクリック・ヌクレオチド・ホス
ホジエステラーゼ（PDE）によって終了し、3'−ホスホ
ジエステル結合を加水分解して5'−AMP、不活性な代謝
物を形成させる。
サイクリックAMPは外因性（アレルギー性）喘息の病
理生理学に寄与する細胞の、すべてではないが、大部分
の活性を調整している。cAMPの高度化は、それ自身が、
１）気道平滑筋弛緩、２）肥満細胞メディエーター放出
の抑制、３）好中球分解の抑制、４）好塩基球分解の抑
制、および５）単球およびマクロファージ活性の抑制を
包含する効能を生じさせる。かくして、アデニレート・
シクラーゼが活性化するかまたはPDEを抑制する化合物
は気道平滑筋および広範な炎症細胞の不適当な活性化を
抑制するのに効果的であろう。cAMPの不活性化について
の主たる細胞機構は、サイクリック・ヌクレオチド・ホ
スホジエステラーゼ（PDE）と称される１またはそれ以
上の一群のイソチームが3'−ホスホジエステル体を加水
分解することにある。
現今、別個のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジ
エステラーゼ（PDE）イソチーム、PDE IVが気道平滑筋
および炎症細胞におけるサイクリックAMPの衰弱に関与
していることが明らかにされている。トルフィー（Torp
hy）、ニュー・ドラッグ・フォー・アスマ（New Drugs
for Asthma）の“Phosphodiesterase Isozymes:Potenti
al Targets for Novel Antiasthmatic Agents",バーネ
ス（Barnes）編,IBC・テクニカル・サービス・リミテッ
ド（IBS Technical Services Ltd.）。研究は、この酵
素の抑制が気道平滑筋弛緩をもたらすだけでなく、単球
および好中球の活性化を抑制すると共に肥満細胞、好塩
基球および好中球の分解を抑制することを示唆する。さ
らにその上、PDE IVインヒビターの効果的な作用は、in
vivoでのケースであるが、標的細胞のアデニレート・
シクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドに
より向上させられた場合に著しく強化される。かくし
て、PDE IVインヒビターは、プロスタグランジンE2およ
びプロスタサイクリン（アデニレート・シクラーゼのア
クチベーター）のレベルが高い場合の喘息の肺にて効果
的である。かかる化合物は気管支喘息の病理生理学に対
して唯一の解決法を提供するものであり、現在市場にあ
る薬剤よりも有意な治療効果を有する。
本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（TNF）、血清
糖蛋白質の生成を抑制する。過剰なまたは非制御TNF生
成は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関
節炎、通風性関節炎および他の関節炎症状；セプシス、
敗血性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性
セプシス、トキシンショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、大脳マラリア、慢性肺炎疾患、珪肺症、肺サクロイ
ドシス、骨吸収疾患、再潅流損傷、移植片対宿主反応、
同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に
よる発熱および筋肉痛、感染に従属的な悪液質または悪
性疾患、後天性免疫不全症候群（AIDS）に従属的な悪液
質、AIDS、ARC（AIDS関連合併症）、ケロイド形成、瘢
痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎または胸焼けを
包含する多くの疾患を媒介しまたは悪化させることに関
連している。
TNFはヒト後天性免疫不全症候群（AIDS）と種々の役
割において関与している。AIDSはＴリンパ球のヒト免疫
不全ウイルス（HIV）による感染に由来する。今日、モ
ノカイン、特にTNFが、Ｔリンパ球の活性を維持する役
割を果たすことによって、Ｔリンパ球のHIVによる感染
に関与していることが判明した。さらには、一旦、活性
Ｔリンパ球がHIVに感染すると、Ｔリンパ球は活性状態
にて維持され、HIV遺伝子発現および／またはHIV複製を
続ける。さらに、モノカイン、特にTNFが、Ｔリンパ球
活性の維持において役割を果たすことにより活性Ｔ細胞
介在のHIV蛋白質発現および／またはウイルス複製に関
係していることが判明した。したがって、HIV感染患者
にて、モノカイン生成、特にTNFを抑制することによる
ようなモノカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性の維持の制
限を助成し、それによって感染前の非感染細胞にまでHI
V感染の進行を減少させ、その結果、HIV感染により引き
起こされる免疫不全の進行が遅延または排除される。単
球、マクロファージおよびクッパーおよびグリア細胞の
ような関連細胞もまたHIV感染の維持に関係している。
これらのＴ細胞様細胞はウイルス複製についての標的で
あり、ウイルス複製のレベルは該細胞の活性状態に依存
する。［ローゼンバーグ（Rosenberg）ら、アドバンセ
ス・イン・イムノロジー（Advances in Immunology），
第57巻，（1989），“The Immunopathogenesis of HIV
Infection"参照］。TNFのようなモノカインは単球およ
び／またはマクロファージにてHIV複製を活性化するこ
とが判明し［ポリ（Poli）ら、プロシーディングス・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Pr
oc.Natl.Acad.Sci.）,87:782〜784（1990）参照］、し
たがって、モノカイン生成または活性の抑制はＴ細胞に
ついて前記したようにHIV進行の制限を助成する。
今日、モノカインが悪液質および筋肉退化のようなあ
る疾患に付随する問題に関係していることが判明した。
したがって、HIV感染の患者にて、TNF生成を抑制するよ
うなモノカイン活性の妨害は、悪液質および筋肉退化の
ようなモノカイン介在疾患に付随する問題の重篤度を軽
減することにより、HIV感染患者の寿命を伸ばすことを
助成することとなる。
TNFはまた酵母および真菌感染と関連している。特
に、カンジダ・アルビカンス（Candida Albicans）がヒ
ト・モノカインおよびナチュラルキラー細胞にてin vit
roにてTNF生成を誘発することが明らかにされた。［リ
イピ（Riipi）ら、インフェクション・アンド・イムニ
ティー（Infection and Immunity），第58巻,No.9,2750
〜54頁（1990）；およびジャファリ（Jafari）ら、ジャ
ーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ（Journa
l of Infectious Diseases），第164巻,389〜95頁（199
1）参照。さらに、ワサン（Wasan）らのアンチミクロバ
イアル・エージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimi
crobial Agents and Chemotherapy），第35巻,No.10,20
46〜48頁（1991）およびルケ（Luke）らのジャーナル・
オブ・インフェクシャス・ディシーズ，第162巻,211〜2
14頁（1990）参照］。
TNFの生成を抑制する一連の化合物を見いだすこと
は、過剰または非制御なTNF生成が関連する疾患につい
ての治療学的解決法を提供するものである。
発明の要約 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 R1は置換されていないかまたは１個またはそれ以上の
ハロゲンで置換されているC1-12アルキル；置換されて
いないかまたは１〜３個のメチル基または１個のエチル
基により置換されているC3-6環状アルキル;1または２個
の不飽和結合を有するC4-6シクロアルキル;C7-11ポリシ
クロアルキル、 −（CR14R14）nC（Ｏ）−Ｏ−（CR14R14）ｍ−R10、−
（CR14R14）nC（Ｏ）−Ｏ−（CR14R14）−R11、−（CR
14R14）xOH、−（CR14R14）sO−（CR14R14）ｍ−R10、
−（CR14R14）sO（CR14R14）−R11、−（CR14R14）ｎ−
（Ｃ（Ｏ）NR14）−（CR14R14）ｍ−R10、−（CR
14R14）ｎ−（Ｃ（Ｏ）NR14）−（CR14R14）ｒ−R11、
−（CR14R14）ｙ−R11または−（CR14R14）ｚ−R10であ
り、 X2はＯまたはNR14であり、 X3は水素またはＸであり、 ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR14R14またはホルムア
ミドであり； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、 R2は−CH3または−CH2CH3であり、その各々は置換さ
れていないかまたは１〜５個のフッ素によって置換され
ており、 Ａは： Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ＝Ｓであり、 R3は水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、ハロ置換C
1-4アルキル、置換されていないかまたはR9によって置
換されているシクロプロピル、OR5、−CH2OR5、−NR5R
16、−CH2NR5R16、−Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ（Ｏ）NR5R16、
−CH＝CR9R9、−Ｃ≡CR9または−Ｃ（Z'）Ｈであり、 R3'は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロ置換C1-4
アルキル、置換されていないかまたはR9により置換され
ているシクロプロピル、−CN、−CH2OR5、−CH2NR
8R16、−Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ（Ｏ）NR8R16または−Ｃ
（Ｚ）Ｈであり、 ＺはＯ、NR8'、NOR8、NCN、NNR8R16、Ｃ（CN）２、CR
5NO2、CR5C（Ｏ）OR5、CR5C（Ｏ）NR8R16、Ｃ（CN）N
O2、Ｃ（CN）Ｃ（Ｏ）−OR12またはＣ（CN）Ｃ（Ｏ）NR
8R16であり、 Z'はＯ、NR12、NOR5、NCN、Ｃ（CN）２、CR5NO2、CR5
C（Ｏ）−OR5、CR5C（Ｏ）NR5R5、Ｃ（CN）NO2、Ｃ（C
N）Ｃ（Ｏ）OR12またはＣ（CN）Ｃ（Ｏ）NR5R5であり、 R4はＥまたはＱであり、 ＥはOR8、OC（Ｏ）R8、OC（Ｏ）NR5R8、OS（Ｏ）2NR5
R8、OS（Ｏ）２−R8'、SR8、Ｓ（Ｏ）m'R8'、Ｓ（Ｏ）2
NR8R16、NR8R16、NR8C（Ｏ）R5、NR16C（Y'）R8、NR16C
（Ｏ）OR8'、NR16C（Y'）NR8R16、NR16S−（Ｏ）2NR8R
16、NR16C（NCN）NR8R16、NR16S（Ｏ）2R8'、NR16C（CR
5NO2）NR8R16、NR16C（NCN）SR12、NR16C（CR5NO2）SR
12、NR16C（NR16）NR8R16、NR16C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−NR8R
16、NR16C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR8またはNR16C（Ｏ）NR16S
（Ｏ）２（４−メチルフェニル）であり、 ＱはＣ（Y'）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Y'）NR8R16、Ｃ
（CR5NO2）NR8R16、Ｃ（CR5NO2）SR12、Ｃ（NR8）NR8R
16、CN、Ｃ（NOR5）R8、Ｃ（NOR8）R5、Ｃ（NR5）NR8R
16、Ｃ（NR8）NR5R5、Ｃ（NCN）NR8−R16、Ｃ（NCN）SR
12、（２−,4−または５−イミダゾリル）、（３−、４
−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾ
リル［1,2,3］）、（３−または５−トリアゾリル［1,
2,4］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または
５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサ
ゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［1,2,
4］）、（２−オキサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チ
アジアゾリル［1,3,4］）、（２−、４−または５−チ
アゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニ
ル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または
（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であり、そ
の複素環系はすべて、所望により、可能ならば１または
それ以上の回数R8'により置換されていてもよく、 Y'はＯまたはＳであり、 R5は、独立して、水素または置換されていないかまた
は１〜３個のフッ素により置換されているC1-4アルキル
であり、 R6はR5、−Ｃ（Ｏ）R5、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
（Ｏ）NR5R16、−Ｓ（Ｏ）mR12、−Ｃ（NCN）Ｓ（R12）
または−Ｃ（NCN）NR5R16であり、 R7はOR5、−NR5R16またはR12であり、 R8は水素またはR8'であり、 R8'は−（CR14R14）ｍ−Ｄであり、 ＤはC1-6アルキル、フェニル、（２−、３−または４
−ピリジル）、４−モルホリニル、４−ピペリジニル、
（１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、（２−
または３−チエニル）、（２−または５−ピリミジル）
または（４−または５−チアゾリル）、トリアゾリル、
キノリニルまたはナフチルであり、そのすべては置換さ
れていないかまたは１個またはそれ以上の:Br、Ｆ、C
l、NR5R16、NR6R16、NO2、−COR7、−Ｓ（Ｏ）mR12、C
N、OR5、−OC（Ｏ）NR5R16、（１−または１−（R5）−
２−イミダゾリル）、−Ｃ（NR16）NR5R16、−Ｃ（N
R5）−SR12、−OC（Ｏ）R5、−Ｃ（NCN）NR5R16、−Ｃ
（Ｓ）NR5R16、−NR16−Ｃ（Ｏ）−R15、オキサゾリ
ル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテト
ラゾリルにより置換されていてもよく、またはR5とR16
がNR5R16のような場合、それらはその窒素原子と一緒に
なって所望によりＯ、ＮまたはＳより選択される少なく
とも１個のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員の環
を形成していてもよく、 R9は水素、ＦまたはR12であり、 R10は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ、
置換されたアリール、アリールオキシC1-3アルキル、ハ
ロ置換のアリールオキシC1-3アルキル、インダニル、イ
ンデニル、C7-11ポリシクロアルキル、フラニル、ピラ
ニル、チエニル、チオピラニル、（３−または４−テト
ラヒドロチオピラニル）、３−テトラヒドロフラニル、
３−テトラヒドロチエニル、C3-6シクロアルキルまたは
１あるいは２個の不飽和結合を有するC4-6シクロアルキ
ルであり、そのうちシクロアルキルおよび複素環基は置
換されていないかまたは１〜３個のメチル基によりまた
は１個のエチル基により置換されていてもよく、 R11は２−テトラヒドロピラニルまたは２−テトラヒ
ドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２
−テトラヒドロチエニルであり、それらは置換されてい
ないかまたは１〜３個のメチル基または１個のエチル基
により置換されており、 R12は置換されていないかまたは１〜３個のフッ素に
より置換されているC1-4アルキルであり、 R14は、独立して、水素または置換されていないかま
たはフッ素により置換されているC1-2アルキルであり、 R15は、置換されていないかまたは１個またはそれ以
上のハロゲンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）C1-4アル
キル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
ル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであ
り、その複素環は各々、置換されていないかまたは１ま
たは２個のC1-2アルキル基により置換されていてもよ
く、 R16はOR5またはR5であるか、またはR8およびR16がNR8
R16のような場合、それらはその窒素原子と一緒になっ
て、所望によりＯ、ＮまたはＳより選択される少なくと
も１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の環を形
成してもよく、 R17はR5またはＱであり、 R18はＱ、Ｓ（Ｏ）2R8'、OR8'、OC（Ｏ）NR8R16また
はNR8R16であり、 R19は、各々独立して、水素、ハロゲン、CN、C1-4ア
ルキル、ハロ置換のC1-4アルキル、置換されていないか
またはR9により置換されているシクロプロピル、OR5、
−CH2OR5、−NR5R16、−CH2NR5R16、−Ｃ（Ｏ）OR5、−
Ｃ（Ｏ）NR5R16、−CH＝CR9R9、−C1/4CR9または−Ｃ
（Ｚ）Ｈであり、 ｍは０〜２の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数であり、 ｒは１〜２の整数であり、 ｓは２〜４の整数であり、 ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数であり、 ｚは０〜６の整数を意味する； ただし、 １）−（CR14R14）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（CR14R14）ｍ−R
10、−（CR14R14）ｎ−（Ｃ（Ｏ）NR14）−（CR14R14）
ｍ−R10または−Ｃ（R14R14）sO（CR14R14）ｍ−R10に
おいて、R10がOHである場合、ｍは２であり、 ２）X2がＯであり、R3が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまた
は＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ａ）中の２個のR19基
の１個は水素以外の基であり、 ３）X2がＯであり、R3が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまた
は＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ｂ）中のR3'またはR19
のいずれかは水素以外の基であり、 ４）X2がＯであり、Ａの式（ｃ）中、R17が水素であ
り、ｑなる数が共に０であり、R4がOH、OC1-6アルキル
またはSC1-6アルキルである場合、R3は水素以外の基で
あり、 ５）Ａが式（ｃ）であり、ＱがCNであって、ｑなる数が
共に０である場合、R4はOH、SHまたはNR8R16以外の基で
ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
本発明はさらには式Ｉの化合物の新規な組成物を提供
する。
式Ｉの下位群である、式I aの化合物は、PDE IVイン
ヒビターとしての活性を有する。したがって、本発明
は、式（I a）： ［式中、 R1は置換されていないかまたは１個またはそれ以上の
フッ素で置換されているフェニル、ベンジルまたはC1-2
アルキル;C4-6シクロアルキル、CH2−シクロペンチル、
CH2−シクロプロピル、C7-11ポリシクロアルキル、３−
テトラヒドロフラニル、シクロペンテニル、−（CH2）n
C（Ｏ）−Ｏ−（CH2）ｍ−CH3、−（CH2）2-4OH、−（C
H2）sO（CH2）ｍ−CH3、−（CH2）ｎ−（Ｃ（Ｏ）N
R14）−（CH2）ｍ−CH3、そのすべては１〜３個のメチ
ル基または１個のエチル基により置換されていてもよ
く、 X3は水素またはＸであり、 ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR14R14またはホルムア
ミドであり、 ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、 R2は−CH3または−CH2CH3であり、その各々は置換さ
れていないかまたは１〜５個のフッ素によって置換され
ていてもよく、 Ａは式（Ｉ）の記載と同意義であり、 Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ＝Ｓであり、 R3は水素、Ｆ、CH3、CF3、CF2H、CH2F、−CN、−CH2O
R5、−Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ（Ｏ）NR5R5、−Ｃ≡CR9また
は−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 R3'は水素、C1-3アルキル、CF3、CF2H、CH2F、−CN、
−CH2OR5、−CH2NR8R16、−Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ（Ｏ）NR
8R16または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 ＺはＯ、NR8'、NOR8、NNR8R16、Ｃ（CN）２、CR5C
（Ｏ）OR5、CR5C（Ｏ）NR8R16またはＣ（CN）Ｃ（Ｏ）N
R8R16であり、 Z'はＯ、NR12またはNOR5であり、 R4はＥまたはＱであり、 ＥはOR8、NR8R16、NR16C（Ｏ）R8、NR16C（Ｏ）O
R8'、NR16C（Ｏ）NR8R16、NR16S（Ｏ）2NR8R16、NR16C
（NCN）NR8R16、NR16C（CR5NO2）NR8R16、NR16C（N
R16）NR8R16、NR16C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR8R16、NR16C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR8またはNR16C（Ｏ）NR16S（Ｏ）
２（４−メチルフェニル）であり、 ＱはＣ（Ｏ）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R16、Ｃ
（CR5NO2）NR8R16、CN、Ｃ（NR5）R8R16、Ｃ（NCN）NR8
R16、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３
−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−ト
リアゾリル［1,2,3］）、（３−または５−トリアゾリ
ル［1,2,4］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−
または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イ
ソキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル
［1,2,4］）、（２−オキサジアゾリル［1,3,4］）、
（２−チアジアゾリル［1,3,4］）、（２−、４−また
は５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾ
リジニル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）
または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であ
り、その複素環系はすべて置換されていないかまたは１
個のR8'により置換されていてもよく、 R5は、独立して、水素または置換されていないかまた
は１〜３個のフッ素により置換されているC1-2アルキル
であり、 R6はR5、−Ｃ（Ｏ）R5、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
（Ｏ）NR5R16、−Ｓ（Ｏ）mR12、−Ｃ（NCN）Ｓ（R12）
または−Ｃ（NCN）NR5R16であり、 R7はOHまたは−NR5R16であり、 R8は水素またはR8'であり、 R8'は−（CH2）ｍ−Ｄであり、 Ｄはフェニル、（２−、３−または４−ピリジル）、
４−モルホリニル、４−ピペリジニル、（１−または２
−イミダゾリル）、（４−または５−チアゾリル）また
は（２−または３−チエニル）であり、そのすべては置
換されていないかまたは１個またはそれ以上の:Br、
Ｆ、Cl、NR5R16、NR6R16、NO2、−COR7、−Ｓ（Ｏ）mR
12、CN、OR5、−OC（Ｏ）NR5R16、１または２−イミダ
ゾリル、−Ｃ（NR16）NR5R16、−Ｃ（NR5）−SR12、−O
C（Ｏ）R5、−Ｃ（NCN）NR5R16、−Ｃ（Ｓ）NR5R16、−
NR16−Ｃ（Ｏ）−R15、オキサゾリル、チアゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリルにより置換
されていてもよく、またはR5とR16がNR5R16のような場
合、それらはその窒素と一緒になって所望によりＯ、Ｎ
またはＳより選択される少なくとも１個のさらなるヘテ
ロ原子を含有する５〜７員の環を形成していてもよく、 R9はR5であり、 R12は置換されいないかまたは１〜３個のフッ素によ
り置換されているC1-4アルキルであり、 R14は水素または置換されいないかまたはフッ素によ
り置換されているC1-2アルキルであり、 R15は置換されていないかまたは１個またはそれ以上
のハロゲンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）C1-4アルキ
ル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピ
ラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
ル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルであり、その複
素環は、各々、置換されいないかまたは１または２個の
C1-2アルキル基により置換されていてもよく、 R16はOR5またはR5であるか、またはR8とR16がNR8R16
のような場合、それらはその窒素と一緒になって、所望
によりＯ、ＮまたはＳより選択される少なくとも１個の
さらなるヘテロ原子を有する５〜７員の環を形成しても
よく、 R17はR5またはＱであり、 R18はＱ、OR8'またはNR8R16であり、 R19は、独立して、水素、Ｆ、C1-3アルキル、CF3、CF
2H、CH2F、−CN、−CH2OR5、−Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ
（Ｏ）NR5R5、−C1/4CR9または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり、 ｍは０〜２の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数であり、 ｒは１〜２の整数であり、 ｓは２〜４の整数であり、 ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数であり、 ｚは０〜６の整数を意味する； ただし、 １）R3が水素で、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓである場
合、Ａの式（ａ）中の２個のR19基の１個は水素以外の
基であり、 ２）R3が水素で、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまたは＞Ｃ＝Ｓである場
合、Ａの式（ｂ）中のR3'またはR19のいずれかは水素以
外の基であり、 ３）Ａの式（ｃ）中、R17が水素で、ｑなる数が共に０
であって、R4がOHまたはOC1-6アルキルである場合、R3
は水素以外の基であり、 ４）Ａが式（ｃ）であり、ＱがCNであって、ｑなる数が
共に０である場合、R4はOH、SHまたはNR8R16以外の基で
あり、 ５）Ａが式（ｃ）であり、R4またはR17の一方が水素で
ある場合、他方は水素以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、PD
E IVの抑制を必要とする対象に投与することからなるPD
E IVの抑制法を提供する。
ホスホジエステラーゼIVインヒビターは、喘息、慢性
気管支炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー鼻
炎、アレルギー結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫、
乾癬、リウマチ様関節炎、敗血性ショック、潰瘍性大腸
炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流損傷、慢性糸
球体腎炎、エンドトキシンショックおよび成人呼吸窮迫
症候群を包含する、種々のアレルギーおよび炎症疾患の
治療に有用である。加えて、PDE IVインヒビターは、尿
崩症（キドニー・インターナショナル（Kidney Int.）3
7:362,1990;キドニー・インターナショナル,35:494,198
9）ならびに鬱病および多梗塞性痴呆症のような中枢神
経系障害の治療に有用である。
これらの化合物はまた、有効なTNF抑制量の式（Ｉ）
の化合物を後記のヒトに投与することからなる、ヒト免
疫不全ウイルス（HIV）、AIDS関連合併症（ARC）または
HIV感染に付随する他のいずれの疾患をも患っているヒ
トを治療するのに用いることができる。
本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物を予防的に投与
することによってヒトを包含する動物におけるTNF介在
疾患の予防法を提供するものである。
本発明の化合物はまた、ウイルスがTNFによるアップ
レギュレーションに感受性であり、in vivoにてTNF生成
を誘発する付加的ウイルス感染の治療において有用であ
る。本発明で治療を意図するウイルスは、式（Ｉ）のTN
F抑制剤によって直接的または間接的に複製が減少する
ような、抑制に感受的なウイルスである。このようなウ
イルスは、限定されるものではないが、HIV−１、HIV−
２およびHIV−３、サイトメガロウイルス（CMV）、イン
フルエンザ、アデノウイルスおよび帯状ヘルペスおよび
単純ヘルペスのようなヘルペス群のウイルスを包含す
る。
式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌がTNFによ
るアップレギュレーションに対して感受性であるか、ま
たはin vivoにおけるTNF生成を誘発するそのような酵母
および真菌感染の治療において有用である。加えて、式
（Ｉ）の化合物は、同時にまたは連続的投与にて、全身
性酵母および真菌感染の治療用に選択される他の薬剤と
組み合わせて投与してもよい。真菌感染について選択さ
れる薬剤は、限定されるものではないが、ポリマイシン
Ｂ（Polymycin B）のようなポリミキシンと称される化
合物、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール
およびケトコナゾールのようなイミダゾールと称される
化合物、フルコナゾールおよびイトラナゾールのような
トリアゾールと称される化合物、およびアンホテリシ
ン、特にアンホテリシンＢおよびリポソーム・アンホテ
リシンＢと称される化合物を包含する。
治療するのに好ましい微生物はカンジダ（Candida）
菌である。式（Ｉ）の化合物は抗ウイルス剤または抗菌
剤と同様の方法にて共同投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物
を治療を必要とする動物に投与することにより抗真菌、
抗菌または抗ウイルス剤の毒性を抑制および／または減
少させるのに用いることができる。好ましくは、式
（Ｉ）の化合物をアンホテリシン種の化合物、特にアン
ホテリシンＢの毒性を抑制または減少させるために投与
する。
式（Ｉ）の化合物はまた動物を治療するのに用いるこ
とができる。TNF介在疾患は、特にウイルス感染に関し
て、商業上重要な家畜およびペット集団を包含する動物
に存在する。かかるウイルスの例はウシ免疫不全ウイル
ス（FIV）および他のレトロウイルス、例えばウマ伝染
性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイル
ス、マエジウイルスおよび他のレンチウイルスを包含す
る。
さらなる態様において、本発明は式Ｉの化合物を担体
と混合してなる組成物に関する。式Ｉの化合物と医薬上
許容される担体とからなる組成物が特に有用である。
発明の詳説 記載するすべてのアルキル基は直鎖または分枝鎖とす
ることができる。本発明の化合物は１またはそれ以上の
不斉炭素原子を有していてもよく、ラセミ体および光学
的に活性な形態に存在してもよい。これらの化合物はす
べて、本発明の範囲内にあると考えられる。
「ハロゲン」なる語はクロロ、フルオロ、ブロモまた
はヨードを意味するのに用いる。
本明細書中で用いる「シクロアルキル」なる語は、シ
クロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子の群
を包含する。
本明細書中で用いる「アリール」または「アラルキ
ル」なる語は、特に限定しない限り、フェニル、ベンジ
ル、フェネチルまたはナフチルのような炭素数６〜10の
芳香族環または環系を意味する。好ましくは、アリール
は単環式、すなわち、フェニルである。
C7-11ポリシクロアルキルの例はビシクロ［2.2.1］ヘ
プチル、ビシクロ［2.2.2］オクチル、ビシクロ［3.2.
1］オクチル、トリシクロ［5.2.1.02'6］デシルなどで
あり、その付加的な例示が、出展明示により本明細書の
一部とする、サッカマノ（Saccamano）らのWO 87/06576
（1987年11月５日公開）に記載されている。
NR5R16基にてR5およびR16がそれらが結合する窒素と
一緒になって、所望により、Ｏ、ＮおよびＳから選択さ
れる少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有してい
てもよい５〜７員の環を形成する環の例は、限定される
ものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、
１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、テトラゾリル、
２−テトラゾイル、モルホリニル、ピペラジニルまたは
ピロリル環を包含する。
好ましい化合物は、R1がシクロペンチル、CHF2、CH2
シクロプロピルおよびシクロペンチルであり、X3が水素
であり、R2がCHF2またはCH3であり、Ａが（ａ）、
（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）であり、Ｂが＞Ｃ
＝Ｚであり、R3がＨ、−CNまたはＣ≡CHであり、R3'お
よびR19が、独立して、−CN、C1-3アルキル、−Ｃ
（Ｏ）OR5または−Ｃ（Ｏ）NR8R16であり、ＺがＯ、CR5
C（Ｏ）OR5、NOR8またはNNR8R16であり、Z'がＯであ
り、ＥがOR5、NHC（Ｏ）R5、NHC（Ｏ）NH2、NHC（NCN）
NH2、NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH2またはNR5C（Ｏ）NR16S
（Ｏ）２（４−メチルフェニル）であり、ＱがCOOR5、C
ONR5R5、テトラゾール−５−イルまたはCNであり、ｑが
０または１であり、R18がＱまたはOR8'であり、Ｄがフ
ェニルまたは（２−、３−または４−ピリジル）である
化合物である。
特に以下の化合物が好ましい： ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； N,N−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カ
ルボキシアミド； N,N−ジメチル−４−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カ
ルボキシアミド； N,N−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）シクロペンタン−1,1−ジカル
ボキシレート； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−1,1−ジカルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−1,1−ジカルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタルカルボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）シクロペンチル］テトラゾール； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンチルアミン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−オ
ン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−メチルシクロペンタン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペント−３−エン−２−オン カルボン酸
メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタンカルボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）シクロペンチル］テトラゾール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペント−３−エン２−オン カルボン酸メ
チル； ［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）シクロペンタン−１−イリジン］酢酸メチル； １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペンタン； Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペ
ンタンカルボキシアミド； Ｎ−（アセチルアミノベンジル）−３−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロペン
タンカルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−Ｎ−（４−ピリジニリルメチル）シクロペンタ
ン−１−カルボキシアミド； １−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレ
ート； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カル
ボン酸メチル； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カル
ボン酸； トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スル
ホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−
カルボン酸メチル；および トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スル
ホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−
カルボン酸。
一般合成 本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（II）： ［式中、X1およびX2は式（Ｉ）についての記載と同意義
であるか、またはＸに変換可能な基であり、R1 aは式
（Ｉ）について記載されているR1であるか、またはそれ
に変換可能な基であり、M+は対イオンを意味する］ で示される化合物を、式（III）： ［式中、ORxは離脱基を意味する］ で示される化合物と反応させて式（IV）： で示される化合物を得、その後、任意の順序で１または
それ以上の次の： （ｉ）基X1をＸに、および／またはR1 aをR1に変換
し、 （ii）式（Ｉ）の化合物を得るために、適宜、式（I
V）の化合物のシクロペンテノン環の官能性を操作する 工程に付すことによって製造される。対イオンM+の適当
な供給源はブチルリチウムのようなアルカリ金属化合物
であり、所望により亜鉛（2+）およびパラジウム（０）
のような他の金属イオンの添加により修飾されていても
よい。この対イオン供給源を、順次、適当なアリールハ
ライド、例えばブロミドと反応させて式（II）の化合物
を得る。式（II）の化合物の生成および反応は、典型的
には、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中、外界
温度以下の温度で、不活性雰囲気下で行われる。式（II
I）の化合物の適当な離脱基ORxは、例えば、M+がリチウ
ムである場合、エトキシまたはイソプロピルオキシであ
り、さらに亜鉛（2+）およびパラジウム（０）が存在す
る場合にはトリフルオロメチルスルホニルである。
式（Ｉ）の化合物を得るための式（IV）の化合物のシ
クロペンテノン環の官能基の操作は常套手段またはその
修飾法により行われ、その幾つかを実施例に記載する。
ヒトおよび他の動物の治療に式（Ｉ）の化合物または
その医薬上許容される塩を用いるために、通常、該化合
物を、医薬組成物としての標準製薬慣習に従って処方す
る。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、
指示された疾患の治療についての標準技法、例えば、経
口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入を介して、または
口内投与を介して投与される。
経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およ
びその医薬上許容される塩はシロップ、錠剤、カプセル
およびロゼンジとして処方できる。シロップ処方は、一
般に、化合物または塩の液体担体、例えばフレーバー剤
または着色剤を配合したエタノール、落花生油、オリー
ブ油、グリセリンまたは水中懸濁液または溶液からな
る。組成物が錠剤形である場合、固体処方を製造するの
に慣用的に用いられるいずれの医薬担体を用いてもよ
い。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびシュークロ
ースを包含する。組成物がカプセル形である場合、例え
ば、前記の担体を硬ゼラチンカプセル殻に用いるいずれ
の慣用的カプセル化操作も適当である。組成物が軟ゼラ
チン殻のカプセル形である場合、分散液または懸濁液を
製造するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例
えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油を考慮
してもよく、軟ゼラチンカプセル殻中に配合される。
典型的な非経口組成物は、該化合物または塩の、所望
により非経口的に許容される油、例えばポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油
またはゴマ油を含有してもよい滅菌の水性または非水性
担体中溶液または懸濁液からなる。
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末としてまたはジク
ロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン
のような通常の噴射剤を用いてエアロゾルの形態にて投
与できる溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態であ
る。
典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活
性である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される
塩と、結合剤および／または滑沢剤、例えばポリマーグ
リコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物脂
あるいはその合成アナログとからなる。
典型的な経皮処方は、慣用的水性または非水性ビヒク
ル、例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペースト
からなり、薬用プラスター、パッチまたは膜の形態であ
る。
好ましくは、該組成物は、患者が一人で単一用量にて
投与できるように、単位投与形、例えば錠剤、カプセル
または計量エアロゾル用量である。
経口投与用の各投与単位は、適当には、0.01mg〜100m
g/kg、好ましくは1mg〜30mg/kgの、非経口投与用の各投
与単位は、適当には、0.01〜100mgの式（Ｉ）あるいは
（I a）の化合物または遊離塩基として換算したその医
薬上許容される塩を含有する。経鼻投与用の各投与単位
は、適当には１〜400mg、好ましくは10〜200mg/ヒトを
含有する。局所処方は、適当には0.01〜1.0％の式
（Ｉ）または（I a）の化合物を含有する。直腸投与用
の各投与単位は、適当には0.01mg〜100mgの式（Ｉ）ま
たは（I a）の化合物を含有する。
経口投与用の一日の用量は、適当には約0.01mg/kg〜4
0mg/kgの式（Ｉ）あるいは（I a）の化合物または遊離
塩基として換算したその医薬上許容される塩である。非
経口投与用の一日の用量は、適当には約0.001mg/kg〜40
mg/kg、例えば約0.001mg/kg〜40mg/kgの式（Ｉ）あるい
は（I a）の化合物または遊離塩基として換算されるそ
の医薬上許容される塩である。経鼻投与および経口吸入
用の一日の用量は、適当には約10〜約1200mg/ヒトであ
る。活性成分を、抗炎症活性を示すに十分なように一日
に１〜６回投与してもよく、またはTNFインヒビターと
して用いるならば、活性成分を、正常または正常以下の
レベルが得られ、疾患を改善するかまたは予防するに十
分であるように、TNF生成を抑制するに十分な量にて投
与する。
PDE IVインヒビターとしての式（I a）の化合物の生
物学的活性を以下の試験にて測定する。
PDE IVにおける式I aの化合物の抑制効果 I.PDEイソチームの単離 化合物のホスホジエステラーゼ抑制活性および選択性
を一群５種類のPDEイソチームを用いて測定する。これ
らのPDEの特性を表１に示す。種々のイソチームの供給
源として用いる組織は以下のとおりである:1）PDE I
a、イヌ気管筋;2）PDE I b、ブタ大動脈;3）PDE I c、
モルモット心臓;4）PDE III、モルモット心臓；および
５）PDE IV、ヒト単球。PDE I a、I b、I cおよびIII
は、標準クロマトグラフィー技法を用いて部分精製され
る（トーフィーおよびシエスリンスキー（Torphyおよび
Cieslinski）、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.
Pharmacol.）、37:206〜214,1990）。PDE IVを、アニオ
ン交換法、つづいてヘパリン−セファロース・クロマト
グラフィーを連続的に用いて速度的に均質なまで精製す
る（ホワイト（White）ら、FA SEB J.4:A1987,1990）。
II.PDE検定 ホスホジエステラーゼ活性をトーフィーおよびシエス
リンスキー、モレキュラー・ファーマコロジー37:2206
−214,1990の記載に従って検定する。反応を次の成分
（最終濃度）含有の標準混合物0.1ml中で行う： 50mMトリス−HCl緩衝液（pH7.5）、5mM MgCl2、担体と
してかつ生成物の回収率を測定するための50mM［14C］
−5'AMP（約400dpm/n mole）、1mM［3H］−cAMP（約200
0dpm/p mole）、酵素、およびビヒクルまたは種々の濃
度の試験化合物。反応を酵素または基質と一緒に開始さ
せ、30℃で行う。反応容器を１分間100℃の加熱ブロッ
クに置くことにより反応を停止させる。5'−ヌクレオチ
ド生成物から環状ヌクレオチド基質を分離するために、
0.5mlの0.1Mヘペス（Hepes）緩衝液（pH8.5）（0.1M Na
Cl含有）をまず各試料に加える。ついで、全試料を0.1M
ヘペス/0.1M NaCl緩衝液（pH8.5）で平衡にしたポリア
クリルアミド−ボロネート・ゲルカラム（0.7x10cmのバ
イオラッド（登録商標）（Biorad）エコノ−カラム（ec
ono−column）中のバイオラッド・アッフィゲル（登録
商標）（Biorad Affi−gel）601（0.5g））に加える。
未反応環状ヌクレオチドが8mlの平衡緩衝液で溶出す
る。
5'−モノホスフェート生成物を10mlの0.25M酢酸で10m
lのシンチレーションカクテル含有のシンチレーション
バイアル中に溶出する。
［14C］5'−AMP担体で測定した［3H］5'−AMPの回収
率は80〜90％である。検定はすべて、反応で20％以下の
初期基質が加水分解されるような線状範囲にて行う。サ
イクリックGMP加水分解を、基質として［3H］cGMPで前
記と同一のプロトコルを用いて検定する。［3H］cGMPを
PDE I a、I bおよびI cについての基質として用いる。
［3H］cAMPをPDE IIIおよびIVについての基質として用
いる。本発明の化合物についてのIC50は0.05mM〜40mMの
範囲にある。
III.U−937細胞中のcAMP蓄積 完全な組織中、選択されたPDE IVインヒビターのcAMP
蓄積増大能を、Ｕ−937細胞、多量のPDE IVを含むこと
が分かっているヒト単球細胞株を用いて評価する。容量
100ml中、約2x106細胞を37℃で以下の成分（mM）を含有
するクレブス−リンガー（Krebs−Ringer）緩衝液（pH
7.5）にてインキュベートする:CaCl2,1;ヘペス,5;グル
コース,1.1;NaCl,118;KCl,4.6;NaHCO3,24.9;KH2PO4,1;B
SA,0.2mg/ml。閾値濃度のPGE2（0.1mM）を加える前に、
細胞を種々の濃度の試験化合物（PDEインヒビター）で
１分間処理する。PGE2を添加した４分後、反応を17.5％
HClO4100mlで停止させ、ついで1M K2CO3150mlで中和す
る。ついで酢酸ナトリウム緩衝液（pH6.8）（550ml）を
該中和溶液に加える。浸透細胞および細胞残骸を遠心分
離（1800xg、５分間）により可溶性フラクションから取
り出す。ついで、上澄液を、市場にて入手可能なキット
（マサチューセッツ州、ケンブリッジ、デュポン／ニュ
ーイングランド・ヌクレアー（Dupont/New England Nuc
lear））を用いてラジオイムノアッセイを介してcAMPに
ついて検定する。試験化合物の効果を、すべての実験で
標品として用いる、ラセミ化合物のロリプラム（rolipr
am）の効果と比較する。データを、10mMの試験化合物に
より得られる、ロリプラムに対する最大応答のパーセン
トとして、cAMP蓄積の増大についてのEC50として表す。
本発明の化合物についてのEC50は0.3mM〜＞10mMの範囲
にある。
ヒト単球によるin vitroにおけるTNF生成に対する式
（Ｉ）の化合物の抑制効果 セクションI:検定構成 ヒト単球によるTNFのin vitro生成に対する式（Ｉ）
の化合物の効果を以下のプロトコルを用いて試験した。
ヒト末梢血管単球を単離し、コロッタ・アール（Colo
tta,R）ら、ジェイ・イオルムノール（J.Iolmmunol.）,
132（２）:936（1984）の操作に従って、血液銀行バッ
フィーコートまたは血小板フェレーシス残渣のいずれか
より精製した。単球を1x106細胞/ml培地／ウェルの密度
で24−ウェルのマルチ皿に置いた。上澄液をアスピレー
トした後、細胞を１時間付着させ、１％子ウシ血清およ
びペニシリンおよびストレプトマイシンを10単位/mlで
含有する新鮮な培地（RPMI−1640、カリフォルニア州、
ホイッティカー、ホイッティカー・バイオメディカル・
プロダクツ（Whitaker Biomedical Products））1mlを
加えた。細胞を、1nM〜10umの用量範囲での試験化合物
の存在または不在下にて45分間インキュベートした（培
養培地中の最終溶媒濃度が0.5％ジメチルスルホキシド/
0.5％エタノールであるように、化合物をジメチルスル
ホキシド／エタノールに溶かした）。ついで、細菌性リ
ポ多糖類（イー・コリ055:B5［LPS］、シグマ・ケミカ
ルス・コーポレイション（Sigma Chemicals Co.））
を、10mlのリン酸塩緩衝セイライン（PBS）中、100ng/m
lで加え、培養株を、５％CO2インキュベーター中、37℃
で16〜18時間インキュベートした。インキュベート期間
の終わりに、培養上澄液を細胞より分離し、3000回転／
分（rpm）で遠心分離に付して細胞残骸を取り除き、後
記のラジオイムノアッセイを用いてTNF活性について上
澄液0.05mlを検定した。
セクションII:TNF活性についてのラジオイムノアッセイ
操作 検定緩衝液は、pH7.4で0.01M NaPO4、0.15M NaCl、0.
025M EDTAおよび0.1％ナトリウムアジドを含有した。チ
ェン（Chen）ら、ネイチャー（Nature）,330:581〜583
（1987）の操作を用いて得られたヒト組換えTNF（rhTN
F）を、後記セクションIIIに記載の修飾クロルアミン−
Ｔ法によりヨウ素化した。試料（50mlの培養上澄液）ま
たはrhTNF標品に、ポリクローナルウサギ抗−rhTNF（マ
サチューセッツ州、ボストン、ジンザイム（Genzym
e））の1/9000希釈体および125I−TNF8000cpmを400mlの
最終容量にまで加え、４℃で一夜（18時間）インキュベ
ートした。正常なウサギ血清およびヤギ抗−ウサギIgG
（カルバイオケム（Calbiochem））を抗−rhTNFの最大
沈降について力価測定した。キャリアー正常ウサギ血清
の適当な希釈体（1/200）、ヤギ抗−ウサギIgG（1/4）
および25単位ヘパリン（カルバイオケム）を沈降させ、
この複合体約200μｌを検定管に加え、４℃で一夜イン
キュベートした。管を2000rpmで30分間遠心分離に付
し、上澄液を注意してアスピレートし、ペレットに付随
する放射活性をベックマン・ガンマ5500カウンター（Be
ckman Gamma 5500 counter）にて測定した。算定するの
に、logit−log線状トランスフォーメーション曲線を用
いた。試料中のTNF濃度を157〜20,000pg/mlの範囲で線
状であるrhTNFの標準曲線から読み取った。
セクションIII:rhTNFの放射性ヨウ素化 rhTNFのヨウ素化を、フロリック（Frolik）ら、ジャ
ーナル・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Che
m.）,259:10995〜11000（1984）の修飾クロルアミン−
Ｔ法を用いて行った。簡単には、20mMのトリスpH7.5（5
ml）中のrhTNF5mgを、0.5M KPO415mlおよびキャリアー
フリー125I（100mCi/ml;ICN）10mlで希釈した。反応を
開始するのに、200mg/mlの（水性）クロルアミン−Ｔ溶
液5mlアリコートを加える。室温で２分後、さらに5mlの
アリコートを加え、つづいて15分後、最終の5mlのクロ
ルアミン−Ｔを加えた。50mMのメタ重亜硫酸ナトリウム
20ml、120mMヨウ化カリウム100mlおよび1.2mg/mlウレア
200mlを連続的に加えることにより１分後に反応を停止
させた。内容物を混合し、反応混合物を前充填したセフ
ァデックスＧ−25カラム（PD10ファルマシア（Pharmaci
a））に通し、平衡処理し、0.25％ゼラチン含有のリン
酸塩緩衝セイラインpH7.4で溶出させた。ピーク放射活
性含有のフラクションをプールし、−20℃で貯蔵した。
ヨウ素化したTNFの生物学的活性を、ニール・エム・エ
ル（Neale,M.L.）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・カンサー・アンド・クリニカル・オンコロジー（Eur.
J.Can.Clin.Oncol.）,25（１）:133−137（1989）のL92
9細胞毒性検定により測定した。
セクションIV:TNF−ELISAの測定 TNFのレベルをまた、ウィンストン（Winston）ら、カ
ーレント・プロトコル・イン・モレキュラー・バイオロ
ジー（Current Protocols in Molecular Biology）,11.
2.1頁，オースベル（Ausubel）ら編（1987）ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons），ニ
ューヨーク,USAに記載のベーシックサンドウィッチELIS
A検定法の変法を用いて測定した。該ELISA法は、捕獲抗
体として、後記するマウスモノクローナル抗−ヒトTNF
抗体および第二抗体として、後記するポリクローナルウ
サギ抗−ヒトTNFを用いた。検出のために、ペルオキシ
ダーゼ−結合ヤギ抗−ウサギ抗体（米国、インディアナ
州、インディアナポリス、ベーリンガー・マンハイム
（Boehringer Mannheim）、カタログ番号第650222）を
加え、つづいてペルオキシダーゼの基質（0.1％ウレア
パーオキシドと共に1mg/mlのオルトフェニレンジアミ
ン）を加えた。試料中のTNFレベルを、イー・コリ（E.c
oli）にて産生された組換えヒトTNF（米国、ペンシルベ
ニア州、キング・オブ・プルシア、スミスクライン・ビ
ーチャム・ファーマシューティカルズ（SmithKline Bee
cham Pharmaceuticals）を用いて作成した標準曲線より
算定した。
セクションV:抗−ヒトTNF抗体の生成 ヒトTNFに対するモノクローナル抗体を、その全開示
を出展明示により本明細書の一部とする、コーラーおよ
びミルスタイン（KohlerおよびMillstein），ネイチャ
ー（Nature）256:495（1975）の方法の変法を用いて、
組換えヒトTNFで免疫処理したBALB/cマウスの脾臓より
調製した。ポリクローナルウサギ抗−ヒトTNF抗体は、
ニュージーランド・ホワイト（New Zealand White（NZ
W）ウサギを完全フロインドアジュバント（米国、イリ
ノイ州、ディフコ（DIFCO））中に乳化させた組換えヒ
トTNFで繰り返し免疫化することにより調製した。
Ｄ−gal−感作マウスにおけるエンドトキシンショック 本発明の化合物を試験するのに用いたプロトコルは、
基本的に、その開示を出展明示により本明細書の一部と
する、ガラノス（Galanos）ら、プロシーディングス・
オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス・
ユー・エス・エイ（Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA）,76:593
9−43（1979）に記載されている通りであった。Ｄ−gal
−ｆ（Ｄ（＋）ガラクトシダーゼ）は、エンドトキシン
の致死効果に対して種々のマウス系統を感作する。Ｄ−
gal（300−500mg/kg）を静脈内（i.v.）投与し、マウス
を0.1gのような低い用量のリポ多糖体（LPS）に対して
感作させる。チャールス・リバー・ラボラトリース（Ch
arles River Laboratories）（米国、ニューヨーク、ス
トーン・リッジ（Stone Ridge）より入手した、６〜12
週齢の雄のC5BL/6マウスに、パイロジェン不含セイライ
ン0.20〜0.25ml中、Ｄ（＋）gal（シグマ（Sigma;500mg
/kg）を混合したサルモネラ・チホサからのLPS（Salmon
ella typhosa）（＊米国、ミシガン州、デトロイト、デ
ィフコ・ラボラトリース（Difco Laboratories））0.1g
を静脈内注射した。試験すべき化合物をLPS/D−galの注
射前または後の種々の時点で投与した。この実験におい
て、対照動物は、通常、LPSの注射後、５〜６時間で死
亡し、時折、24〜48時間で死亡した。
TNF活性の測定 TNFの血漿レベルを、ウィンストン（Winston）ら、カ
ーレント・プロトコル・イン・モレキュラー・バイオロ
ジー（Current Protocols in Molecular Biology）,11.
2.1頁，オースベル（Ausubel）ら編（1987）ジョン・ウ
ィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons），ニ
ューヨーク,USAに記載のベーシックサンドウィッチELIS
A法の変法を用いて測定した。該ELISA法は、検出抗体と
してハムスター（hampster）モノクローナル抗−マウス
TNF（米国、マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイ
ム（Genzyme）を用いた。マウス試料中のTNFレベルを組
換えマウスTNF（米国、マサチューセッツ州、ボスト
ン、ジンザイム）を用いて作成した標準曲線より算定し
た。ELISA法により測定したTNFレベルを、ラフ（Ruff）
ら、ジャーナル・オブ・イムノロジー（J.Immunol.）12
5:1671−1677（1980）のL929バイオアッセイにより検出
したレベルで、ELISAのTNF70ピコグラム（pg）に対応す
るバイオアッセイの１単位活性をもって修正した。ELIS
Aは25pg/mlに落ちたTNFレベルを検出した。
次に実施例を用いて、化合物および該化合物含有の処
方の製法を説明する。これらは例示であって、それ自
身、何ら、発明の範囲または添付する請求の範囲を限定
するものではない。
実施例１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペント−２−エン−１−オン −78℃、アルゴン雰囲気下、４−ブロモ−２−シクロ
ペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン（9.50g、35.0
ミリモル）のテトラヒドロフラン（70ml）中溶液に、ｎ
−ブチルリチウム（2.5M溶液15ml、37.5ミリモル）を滴
下した。得られた混合物を−78℃で1.25時間撹拌し、３
−イソプロポキシ−２−シクロペンテノン（4.95g、35.
3ミリモル）のテトラヒドロフラン（20ml）中冷却溶液
（０℃）に滴下した。添加終了後、反応混合物を室温に
加温して1.5時間撹拌した。塩酸（0.6N溶液70ml）を該
反応混合物に加え、撹拌を2.5時間続けた。反応混合物
を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した（４回）。合し
た有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を
真空下で除去し、残渣を塩化メチレン／エーテル／ヘキ
サン（1:4:5）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。塩化メチレン／エーテル／ヘキサン
から再結晶して針状体を得た。融点136−137℃。元素分
析:C17H20O3として、計算値（％）:C,74.97;H,7.40、測
定値（％）:C,74.96;H,7.32。
実施例２ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルおよ
び４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メチルフェニ
ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル 2a）４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロペンチルトリフルオロメチルスル
ホネート ０℃、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルア
ミン（1.2ml、8.56ミリモル）のテトラヒドロフラン（1
2ml）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M溶液3.4ml、
8.5ミリモル）を加え、得られた溶液を15分間撹拌し、
−78℃に冷却した。これに、３−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−
オン（2.12g、7.73ミリモル）のテトラヒドロフラン
（2.5ml）中溶液を加えた。得られた混合物を−78℃で
２時間撹拌し、その時点でＮ−フェニルトリフルオロメ
チルスルホンアミド（3.04g、8.5ミリモル）を加えた。
混合物を室温に加温して５時間撹拌した。混合物を水中
に注ぎ、エーテルで抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸
マグネシウム）させて減圧下で濃縮した。残渣を20％エ
ーテル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して明緑色油を得た。
2b）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル
および４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチ
ル ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロペンテニル トリフルオロメチル
スルホネート（268mg、0.66ミリモル）のメタノール/N,
N−ジメチルホルムアミド（1.1）（4ml）中溶液に、ト
リエチルアミン（0.19ml、1.38ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（38mg、0.
03ミリモル）を加えた。得られた混合物を一酸化炭素雰
囲気下で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残
渣を20％エーテル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して不飽和エステルの混合物
を得た。元素分析:C19H24O4として、計算値（％）:C,7
2.13;H,7.65、測定値（％）:C,71.49;H,7.61。
実施例３ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸および４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
−１−シクロペンテン−１−カルボン酸 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルお
よび４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル
の混合物（79mg、0.25ミリモル）を含有するメタノール
（2ml）中溶液に、水酸化カリウム（86％純度物48mg、
0.76ミリモル）の水（0.3ml）中溶液を加えた。得られ
た混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を希塩酸水
溶液でpH3に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機
抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下
で除去し、油を得た。
実施例４ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルお
よび４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル
の混合物（115mg、0.36ミリモル）を含有するエタノー
ル（6ml）中溶液に、10％パラジウム／活性炭（40mg）
を加え、得られた混合物を60psiで３時間水素化した。
該混合物をセライト床を介して濾過し、減圧下で濃縮し
た。残渣を20％エタン／ヘキサンで溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して飽和エステルを得
た。元素分析:C19H26O4として、計算値（％）:C,71.67;
H,8.23、測定値（％）:C,71.39;H,8.12。
実施例５ N,N−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カル
ボキシアミドおよびN,N−ジメチル−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロ
ペンテン−１−カルボキシアミド N,N−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カ
ルボキシアミドおよびN,N−ジメチル−４−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シク
ロペンテン−１−カルボキシアミド （３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−シクロペン
テニル トリフルオロメチルスルホネート（290mg、0.7
1ミリモル）のN,N−ジメチルホルムアミド（6ml）中溶
液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（60mg、0.05ミリモル）を、つづいてジメチルアミン
（40％水溶液3ml、23.7ミリモル）を加えた。得られた
混合物を一酸化炭素雰囲気下で５時間撹拌した。混合物
を減圧下で濃縮し、残渣を塩化メチレンと水の間に分配
した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶
媒を真空下で除去した。残渣を10％塩化メチレン／エー
テルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、橙色油を得た。さらに、該化合物を塩化メチレ
ン／ヘキサン／エーテル（1:3:6）で溶出するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油を得
た。元素分析:C20H26NO3として、計算値（％）:C,79.9
2;H,8.26;N,4.25、測定値（％）:C,71.57;H,8.25;N,4.4
0。
実施例６ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタン−1,1−ジカルボン酸ジメチル アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（90ml、0.
64ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（3ml）中冷却
溶液（０℃）に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M溶液0.25m
l、90.63ミリモル）を加えた。得られた溶液を０℃で15
分間撹拌し、ついで−78℃に冷却した。この溶液に、３
−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−シクロペンタン−１−カルボン酸メチル（171m
g、0.54ミリモル）のテトラヒドロフラン（0.5ml）中溶
液を加えた。得られた混合物を−78℃で45分間撹拌し、
その時点でクロロギ酸メチル（50ml、0.65ミリモル）を
加えた。反応混合物を−78℃で１時間撹拌し、ついで室
温まで加温させた。塩化アンモニウム水溶液を加え、該
混合物をエーテルで抽出した。該エーテル抽出液を乾燥
（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。残渣を20％エー
テル／ヘキサンで溶出フラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、油としてジエステルを得た。元素分析:C
21H28O6として、計算値（％）:C,67.00;H,7.50、測定値
（％）:C,66.29;H,7.51。
実施例７ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミドおよ
び４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−
カルボン酸および４−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カル
ボン酸の混合物（500mg、1.65ミリモル）を含有するN,N
−ジメチルホルムアミド（5ml）中溶液に、Ｎ−メチル
モルホリン（0.21ml、1.91モル）を加えた。溶液を−15
℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（0.25ml、1.89ミリ
モル）を加えた。得られた混合物を−15℃で20分間撹拌
した。濃水酸化アンモニウム（0.20ml、3.0ミリモル）
を加え、混合物を室温にまで加温させた。1.5時間撹拌
した後、混合物を塩化メチレンと水の間に分配した。有
機抽出液を乾燥（塩化マグネシウム）させ、減圧下で濃
縮した。残渣をまず30％塩化メチレン／エーテル、つづ
いて５％エーテル／メタノールで溶出するフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して油を得、それを放置し
て結晶化させた。該結晶を濾過し、エーテルで洗浄し
た。融点139〜141℃。元素分析:C18H23NO3として、計算
値（％）:C,71.73;H,7.69;N,4.65、測定値（％）:C,71.
91;H,7.84;N,4.75。
実施例８ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミドお
よび４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド
の混合物（318mg、1.06ミリモル）を含有するエタノー
ル（17ml）中溶液に、10％パラジウム／活性炭（110m
g）を加え、得られた混合物を60psiで4.5時間水素化し
た。該混合物をセライト床を介して濾過し、減圧下で濃
縮した。残渣をメタノール／塩化メチレン／エーテル
（0.5:1.5:8）で溶出するフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、粉末として飽和アミドを得、それをエ
ーテル／塩化メチレン／ヘキサンから再結晶した。融点
125〜127℃。元素分析:C18H25NO3として、計算値
（％）:C,71.26;H,8.31;N,4.62、測定値（％）:C,7.21;
H,8.32;N,4.64。
実施例９ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタン−１−カルボン酸 アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボ
ン酸メチル（354mg、1.11ミリモル）のメタノール（5m
l）中溶液に、水酸化カリウム（89％純度物210mg、3.33
ミリモル）の水（1ml）溶液を加えた。得られた混合物
を室温で４時間撹拌し、ついで水中に注ぎ、エーテルで
抽出した。水相を3N塩酸でpH2に調整し、エーテルで抽
出した。該酸抽出液の有機相を乾燥（硫酸マグネシウ
ム）させ、減圧下で濃縮して粘性油を得、それを放置し
て固化させた。該固体をエーテル／ヘキサンから再結晶
して標記酸を得た。融点57−58℃。元素分析:C18H24O4
として、計算値（％）:C,71.03;H,7.95、測定値（％）:
C,70.93;H,7.57。
実施例10 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタン−1,1−ジカルボン酸 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタン−1,1−ジカルボン酸メチル（47m
g、0.12ミリモル）および水酸化カリウム（109mg、1.95
ミリモル）のメタノール／水（5:1）（6ml）中混合物を
75℃で50時間加熱し、ついで室温に冷却した。混合物を
濃塩酸で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出
液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（塩化マ
グネシウム）させた。溶媒を真空下で除去してジ酸を得
た。元素分析:C19H24O6として、計算値（％）:C,65.13;
H,7.48、測定値（％）:C,60.98;H,6.59。
実施例11 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタン−1,1−ジカルボキシアミド ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−1,1−ジカルボン酸（280mg、0.
74ミリモル）のメタノール（10ml）中溶液に、シアン化
ナトリウム（9mg、0.18ミリモル）を加えた。アンモニ
アを該混合物に導入し、それを室温で36時間撹拌した。
さらにアンモニアを導入し、反応混合物を室温でさらに
４日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、エーテルを
該残渣に加えた。エーテル性塩酸（1M溶液0.5ml）を加
え、混合物を減圧下で濃縮した。固体残渣を塩化メチレ
ンに懸濁させて濾過した。固体をメタノールに溶かし
た。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサンでトリチュ
レートして白色固体を得た。元素分析:C19H26N2O4とし
て、計算値（％）:C,65.88;H,7.57;N,8.09、測定値
（％）:C,58.77;H,6.75;N,6.90。
実施例12 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンタンカルボニトリル ０℃、アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−
カルボキシアミド（325mg、1.07ミリモル）の塩化メチ
レン（2ml）中溶液に、ピリジン（0.18ml、2.2ミリモ
ル）を、つづいて無水トリフルオロ酢酸（0.17ml、1.18
ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温に加温して
４時間撹拌した。該混合物をエーテルと極く酸性の水の
間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）
させて溶媒を真空下で除去した。残渣をエーテル／ヘキ
サン（1:2）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、油を得た。元素分析:C18H23NO2・1/8H
2Oとして、計算値（％）:C,75.16;H,8.15;N,4.87、測定
値（％）:C,75.23;H,8.35;N,5.08。
実施例13 ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロペンチル］テトラゾール アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボニトリ
ル（248mg、0.87ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン
（4ml）中溶液に、ナトリウムアジド（170mg、2.6ミリ
モル）およびトリエチルアミン塩酸塩（179mg、1.3ミリ
モル）を加えた。得られた混合物を130℃で24時間加熱
し、ついで室温に冷却した。混合物を塩化メチレンと極
く酸性の水の間に分配した。有機抽出液を乾燥（硫酸マ
グネシウム）させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を0.
6％酢酸／エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラ
フィーに付して精製した。そのテトラゾールを単離し、
塩化メチレン／エーテルから結晶化して白色固体を得
た。融点121−123℃。元素分析:C,65.83;H,7.37;N,17.0
6、測定値（％）:C,65.84;H,7.62;N,17.11。
実施例14 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペンチルアミン 14（a/b）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン−ア
ンチ−オキシムおよび３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペント−２−エン−１
−オン−シン−オキシム 無水エタノール（9ml）中の
３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペント−２−エン−１−オン（681mg、2.5ミ
リモル）、ヒドロキシアミン塩酸塩（681mg、9.8ミリモ
ル）およびピリジン（3ml、37.4ミリモル）を、アルゴ
ン下で４時間加熱還流した。冷却混合物を塩化メチレン
と水の間に分配し、有機層を酸性水で２回洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）させて蒸発させた。エーテル／ヘ
キサン／塩化メチレン（2:2:1）で溶出するフラッシュ
クロマトグラフィーに付し； 14（ａ）の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン−ア
ンチ−オキシムを得、それを塩化メチレン／エーテルで
トリチュレートして明黄色固体を得た；融点153−154
℃；元素分析:C17H21N2O3として、計算値（％）:C,71.0
6;H,7.37;N,4.87、測定値（％）:C,71.44;H,7.06;N,4.8
4、および 14（ｂ）の３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）シクロペント−２−エン−１−オン−シ
ン−オキシムを得、それを塩化メチレン／エーテルでト
リチュレートして淡黄色固体を得た。融点156−157℃。
14（ｃ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）シクロペンチルアミン 過塩素酸（0.055m
l）および10％パラジウム／炭素（75mg）を有する３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロペント−２−エン−１−オン−アンチ−オキシム
および３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロペント−２−エン−１−オン−シン−
オキシムの混合物（180mg、0.63ミリモル）のメタノー
ル（15ml）中混合物を60psiで８時間水素化した。混合
物をセライトを介して濾過し、55mgの規模で行った同様
の反応からの生成物と合し、濾液を塩化メチレンと炭素
ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。３回抽出した
後、有機層を乾燥（炭酸カリウム）させ、無色油にまで
蒸発させた。
実施例15 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン 実質的に実施例１と同様の方法にて製造した４−チリ
オ−２−シクロペンチルオキシ−１−メトキシベンゼン
（6.71ミリモル）の溶液に、塩化亜鉛のエーテル性溶液
（1.0M、6.7ml、6.7ミリモル）を加えた。80分後、混合
物を０℃に加温し、２−メチル−３−トリフルオロメチ
ルスルホニルシクロペント−２−エン−１−オン（1.64
g、6.7ミリモル）のテトラヒドロフラン（6ml）中溶液
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）（0.39g、3.4ミリモル）を加えた。室温で４時
間後、混合物を酢酸エチルと水の間に分配し、有機抽出
液を塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発
させた。50％エーテル／ヘキサンで、ついでエーテル／
ヘキサン（2:1）で溶出するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製し、無定形物質を得た。元素分析:C18
H22O3・1/8H2Oとして、計算値（％）:C,74.91;H,7.77、
測定値（％）:C,74.92;H,7.31。
実施例16 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−２−メチルシクロペンタン−１−オン ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン
（0.34g、1.2ミリモル）の50％水酸化ナトリウム水溶液
２滴を含有するエタノール（30ml）中溶液に、10％パラ
ジウム／活性炭（0.3g）を加え、得られた混合物を60ps
iで6.5時間水素化した。混合物をセライト床を介して濾
過し、減圧下で濃縮した。残渣を50％エーテル／ヘキサ
ンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精
製し、無定形物質を得た。元素分析:C18H24O3・1/8H2O
として、計算値（％）:C,74.39;H,8.41、測定値（％）:
C,74.38;H,8.18。
実施例17 ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）シクロペント−３−エン−２−オン カルボン酸メ
チル −78℃、アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
（0.7ml、5.05ミリモル）のテトラヒドロフラン（25m
l）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（2.5M溶液2.05ml、
5.13ミリモル）を加え、得られた溶液を０℃で30分間撹
拌し、−78℃に再び冷却した。これに、３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペン
ト−２−エン−１−オン（0.5g、1.84ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（5ml）中溶液を加えた。得られた混合
物を−78℃で２時間撹拌し、その時点でクロロギ酸メチ
ル（0.4ml、5.5ミリモル）を加えた。１時間後、混合物
を室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液で処理した。
混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽
出液を希塩酸および水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）させ、減圧下で濃縮した。残渣を2.5％エーテル／
塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー
に付して精製し、褐色固体（0.21g、35％）を得た。ヘ
キサン／塩化メチレンから再結晶し、赤褐色固体を得
た。融点126−127℃。元素分析:C19H22O5・1/8H2Oとし
て、計算値（％）:C,68.61;H,6.74、測定値（％）:C,6
8.70;H,6.64。
実施例18 ［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−１−イリジン］酢酸メチル ［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル）シクロペンタン−１−イリジン］酢酸メチル ト
リメチルホスホノアセテート（0.12ml、0.75ミリモル）
および水素化ナトリウム（23mg、80％分散液、0.77ミリ
モル）の乾燥テトラヒドロフラン（5ml）中混合物を、
アルゴン雰囲気下、室温で0.5時間撹拌した。３−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロペンタン−１−オン（0.21g、0.75ミリモル）の乾燥
テトラヒドロフラン（2ml）中溶液を加え、アルゴン雰
囲気下、室温で混合物を48時間撹拌させた。混合物を水
と塩化メチレンの間に分配し、有機抽出液を乾燥（硫酸
マグネシウム）させ、溶媒を真空下で除去した。エーテ
ル／ヘキサン（1:2）で溶出するフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して油を得た。元素分析:C20H26O4
・1/4H2Oとして、計算値（％）:C,71.72;H,7.97、測定
値（％）:C,71.74;H,7.92。
実施例19 ２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロペンタン］酢酸メチル ２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロペンタン］酢酸メチル ［３−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ペンタン−１−イリジン］酢酸メチル（0.14g、0.42ミ
リモル）および10％パラジウム／炭素（50mg）のメタノ
ール（5ml）中混合物を、60psiで４時間水素化した。混
合物を塩化メチレンで希釈し、濾過して蒸発させた。エ
ーテル／ヘキサン（1:2）で溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して油を得た。元素分析:C20H
28O4・1/4H2Oとして、計算値（％）:C,71.29;H,8.53、
測定値（％）:C,71.29;H,8.53。
実施例20 ２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロペンタン］酢酸 ２−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）シクロペンタン］酢酸 ２−［３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペ
ンタン］酢酸メチル（0.095g、１ミリモル）のメタノー
ル（5ml）中溶液を水酸化カリウム（89％物質0.056g、
0.89ミリモル）の水（1ml）中溶液で24時間処理した。
混合物をpH1に酸性化し、塩化メチレンで抽出し、抽出
液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ蒸発させた。エーテ
ル／ヘキサンでトリチュレートして白色固体を得た。融
点78−80℃。元素分析:C19H26O4として、計算値（％）:
C,71.67;H,8.23、測定値（％）:C,71.35;H,8.33。
実施例21 １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）シクロペンタン １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）シクロペンタン ３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペ
ンチルアミンを、標準条件下でアセチル化して標記化合
物を製造した。融点83.5〜88℃。
実施例22 Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペン
タンカルボキシアミド Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペン
タンカルボキシアミド アルゴン雰囲気下、３−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ペンタン−１−カルボン酸（162mg、0.53ミリモル）の
塩化メチレン（3.5ml）中溶液に、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
（133mg、0.69ミリモル）を加え、つづいて４−ジメチ
ルアミノピリジン（85mg、0.69ミリモル）およびｐ−ア
ミノアセトニトリル（105mg、0.69ミリモル）を加え
た。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をメ
タノール／塩化メチレン中に注ぎ、希塩酸水溶液および
水で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真空
下で除去し、残渣を５％イソプロパノール／塩化メチレ
ンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精
製し、白色結晶固体を得た。融点146〜147℃。元素分
析:C26H32N2O4として、計算値（％）:C,71.53;H,7.39;
N,6.42、測定値（％）:C,71.13;H,7.34;N,6.24。
実施例23 Ｎ−（アセチルアミノベンジル）−３−（３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロペンタ
ンカルボキシアミド 23（ａ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−（４−ニトロベンジル）シクロペン
タンカルボキシアミド アルゴン雰囲気下、３−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ペンタン−１−カルボン酸（162mg、0.53ミリモル）の
塩化メチレン（3.5ml）中溶液に、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩
（132mg、0.69ミリモル）を加え、つづいて４−ジメチ
ルアミノピリジン（175mg、1.4ミリモル）および４−ニ
トロベンジルアミン・塩酸塩（131mg、0.69ミリモル）
を加えた。得られた混合物を室温20時間撹拌した。塩化
メチレンを加え、混合物を10％塩酸および水で洗浄して
乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真空下で除去し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン（1:1）で溶出するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色ガラス
状固体として生成物を得た。
23（ｂ）Ｎ−（４−アミノベンジル）−３−（３−シク
ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペン
タンカルボキシアミド アルゴン雰囲気下、３−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−
（４−ニトロベンジル）シクロペンタンカルボキシアミ
ド（175mg、0.36ミリモル）のテトラヒドロフラン／メ
タノール（6ml）中溶液に、ギ酸アンモニウム（317mg、
5.02ミリモル）を、つづいて10％パラジウム／活性炭
（48mg）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌
し、ついで塩化メチレンで希釈し、セライト床を介して
濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣を塩化メチレ
ンに溶かし、水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）さ
せた。溶媒を真空下で除去し、淡黄色半固体として生成
物を得た。
23（ｃ）Ｎ−（アセチルアミノベンジル）−３−（３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ペンタンカルボキシアミド） アルゴン雰囲気下、Ｎ−
（４−アミノベンジル）−３−（３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル）シクロペンタンカルボキ
シアミド（130mg、0.32ミリモル）の塩化メチレン（2m
l）中溶液に、ピリジン（５滴）および無水酢酸（95m
l、1.0ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で３
時間撹拌し、ついで塩化メチレンと水の間に分配した。
有機抽出液を塩酸および水で洗浄し、乾燥（炭酸カリウ
ム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を３％イソプ
ロパノール／塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、結晶固体として生成物を得
た。融点159〜161℃。元素分析:C27H34N2O4・1/4H2Oと
して、計算値（％）:C,71.26;H,7.64;N,6.16、測定値
（％）:C,71.14;H,7.57;N,5.95。
実施例24 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）シクロペンタン−
１−カルボキシアミド ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）シクロペンタン−
１−カルボキシアミド ０℃、アルゴン雰囲気下、３−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロペンタン−１−カルボン酸（269mg、0.88ミリモ
ル）のN,N−ジメチルホルムアミド（5ml）中溶液に、Ｎ
−メチルモルホリン（0.29ml、2.65ミリモル）を、つづ
いてクロロギ酸エチル（0.10ml、1.03ミリモル）を加え
た。得られた混合物を０℃で30分間撹拌し、ついで室温
に加温した。室温で１時間撹拌した後、４−アミノメチ
ルピリジン（0.18ml、1.76ミリモル）を加え、得られた
混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮
し、残渣を塩化メチレンと炭酸水素ナトリウム水溶液の
間に分配した。有機抽出液を10％塩酸および塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させ
た。真空下で溶媒を除去し、残渣を2.5％メタノール／
塩化メチレンで溶出するフラッシュクロマトグラフィー
により精製して油を得た。これをさらにまず２％メタノ
ール／エーテルで、つづいて５％メタノール／塩化メチ
レンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、無色油を得た。元素分析:C24H30N2O3・0.5H2O
として、計算値（％）:C,71.44;H,7.74;N,6.94、測定値
（％）:C,71.45;H,7.60;N,7.17。
実施例25 １−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレー
ト 25（ａ）１−アジド−３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボ
ン酸メチル −78℃、アルゴン雰囲気下、３−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペ
ンタン−１−カルボン酸メチル（380mg、1.19ミリモ
ル）の無水テトラヒドロフラン（20ml）中溶液に、カリ
ウムヘキサメチルジシラジド（0.5M溶液2.65ml、1.32ミ
リモル）を加えた。得られた混合物を−78℃で10分間撹
拌し、その時点で（2,4,6−トリイソプロピルフェニ
ル）スルホニルアジド（460mg、1.49ミリモル）のテト
ラヒドロフラン（5ml）中溶液を加えた。−78℃で10分
間撹拌した後、氷酢酸（0.25ml、4.38ミリモル）を加
え、反応混合物を室温にまで加温し、２時間撹拌した。
混合物を塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を乾燥（硫
酸ナトリウム）させた。溶媒を真空下で除去し、残渣を
エーテル／ヘキサン（1:2）で溶出するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製してアジドのジアステレオマ
ー混合物を得た。
25（ｂ）１−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボ
ン酸メチル 該ジアステレオマー性アジド（350mg、0.9
8ミリモル）のメタノール（10ml）中混合物に、10％パ
ラジウム／活性炭（75mg）および氷酢酸（0.1ml）を加
えた。得られた混合物を60psiで７時間水素化した。塩
化メチレンを加え、混合物をセライト床を介して濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酸性水とエーテルの
間に分配した。水相を炭酸水素ナトリウムで飽和させて
塩化メチレンで抽出した。塩基性抽出液の有機相を乾燥
（炭酸カリウム）させた。溶媒を真空下で除去し、油と
してアミノエステルのジアステレオマー混合物を得た。
25（ｃ）１−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボ
キシレート アルゴン雰囲気下、１−アミノ−３−（３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク
ロペンタン−１−カルボン酸メチル（98mg、0.29ミリモ
ル）のメタノール（5ml）中溶液に、水酸化ナトリウム
（65mg、1.6ミリモル）の水（1ml）中溶液を加えた。得
られた混合物を室温で一夜撹拌し、ついで水（15ml）中
に注いだ。そのpHを3N塩酸で５〜６に調整し、混合物を
０℃に冷却した。形成した沈殿物を濾過により収集し、
氷水（2x）およびエーテル（2x）で洗浄し、乾燥させて
アミノ酸（36mg、39％、＞225℃で分解）を得た。
元素分析:C18H25NO4として、計算値（％）:C,67.69;H,
7.89;N,4.39、測定値（％）:C,67.68;H,8.04;N,4.44。
実施例26 ７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−ジオン ７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−ジオン
アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシフェニル）シクロペンタン−１−オン
（1.37g、5.0ミリモル）、シアン化ナトリウム（270m
g、5.5ミリモル）、炭酸アンモニウム（965mg、12.36ミ
リモル）およびトリエチルアミン（0.77ml、5.5ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド/50％水性エタノール（1:
1）（40ml）中混合物を50〜60℃で撹拌した。８時間
後、さらに炭酸アンモニウム（965mg、12.36ミリモル）
を加え、加熱をさらに15時間続けた。該混合物を水中に
注いだ。そのpHを４に調整し、混合物を塩化メチレンで
抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）させ
蒸発させた。残渣を10％塩化メチレン／エーテルで溶出
するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、ジ
アステレオマー混合物として生成物を得た。元素分析:C
19H24N2O4として、計算値（％）:C,66.26;H,7.02;N,8.1
3、測定値（％）:C,66.22;H,7.20;N,8.01。
実施例27 ７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）−1,3−ビス［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−ジオン シス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−ジオン
およびトランス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）
スルホニル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4
−ジオン 27（ａ）７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−1,3−ビス［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−
ジオン アルゴン雰囲気下、７−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−1,3−ジアザスピロ
［4.4］ノナン−2,4−ジオン（1.4g、4.07ミリモル）の
塩化メチレン（20ml）中溶液に、トリエチルアミン（0.
62ml、4.47ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン
（20mg、0.16ミリモル）および塩化ｐ−トルエンスルホ
ニル（830mg、4.35ミリモル）を加えた。得られた混合
物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン
と酸性水の間に分配した。有機抽出液を酸性水で洗浄
（3x）し、乾燥（硫酸マグネシウム）させた。溶媒を真
空下で除去し、残渣を40％酢酸エチル／シクロヘキサン
で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製
し、固体としてジアルキル化生成物を得た。融点145〜1
61℃。
元素分析:C33H36N2O8S2として、計算値（％）:C,60.72;
H,5.56;N,4.29;S,9.82、測定値（％）:C,60.99;H,5.82;
N,4.33;S,9.95。
27（ｂ）シス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）ス
ルホニル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−
ジオン 40％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより反応混合物をさらに
精製して、シス置換のモノアルキル化生成物を得た。元
素分析:C26H30N2O6Sとして、計算値（％）:C,62.63;H,
6.07;N,5.62、測定値（％）:C,63.56;H,6.64;N,5.28。
27（ｃ）トランス−７−（３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニ
ル）スルホニル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−
2,4−ジオン さらに、連続的に40％酢酸エチル／シク
ロヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、トランス置換のモノアルキル化生成物を
単離した。融点151〜153℃。
元素分析:C26H30N2O6Sとして、計算値（％）:C,62.63;
H,6.07;N,5.62;S,6.43、測定値（％）:C,62.70;H,6.20;
N,5.67;S,6.51。
実施例28 シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル
アミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カルボ
ン酸メチルおよびシス−３−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−［（４−メチルフェ
ニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペン
タン−１−カルボン酸 シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル
アミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カルボ
ン酸メチルおよびシス−３−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル）−１−［（４−メチルフェ
ニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロペン
タン−１−カルボン酸 シス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニ
ル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−ジオン
をナトリウムメトキシドと反応させ、つづいてフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して泡沫体を得た。元素分
析:C27H34N2O7Sとして、計算値（％）:C,61.11;H,6.46;
N,5.28、測定値（％）:C,60.93;H,6.60;N,5.20。
また、泡沫体としてシス−３−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４−メチル
フェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シクロ
ペンタン−１−カルボン酸を単離した。
実施例29 トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カ
ルボン酸メチルおよびトランス−３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４−メ
チルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シ
クロペンタン−１−カルボン酸 トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
キシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カ
ルボン酸メチルおよびトランス−３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシジフェニル）−１−［（４−
メチルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］
シクロペンタン−１−カルボン酸 トランス−７−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）−３−［（４−メチルフェニル）スル
ホニル］−1,3−ジアザスピロ［4.4］ノナン−2,4−ジ
オンをナトリウムメトキシドと反応させ、つづいてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して泡沫体を得た。元素
分析:C27H34N2O7S・1/4H2Oとして、計算値（％）:C,60.
60;H,6.50;N,5.23、測定値（％）:C,60.26;H,6.48;N,5.
14。
また、泡沫体としてトランス−３−（３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−［（４−メ
チルフェニル）スルホニルアミノカルボニルアミノ］シ
クロペンタン−１−カルボン酸を単離した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/216 Ａ６１Ｋ 31/216 31/277 31/277 31/41 31/41 31/4184 31/4184 31/4409 31/4409 Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 29/00 29/00 37/00 37/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｃ 69/757 Ｃ０７Ｃ 69/757 Ｂ 233/25 233/25 233/43 233/43 235/40 235/40 237/42 237/42 237/44 237/44 317/22 317/22 317/32 317/32 323/24 323/24 Ｃ０７Ｄ 213/40 Ｃ０７Ｄ 213/40 235/02 235/02 Ｅ 257/04 257/04 Ｚ 審査官 藤森 知郎 (56)参考文献 国際公開91／15451（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 R1は置換されていないかまたは１個またはそれ以上のハ
    ロゲンで置換されているC1-12アルキル；置換されてい
    ないかまたは１〜３個のメチル基または１個のエチル基
    により置換されているC3-6環状アルキル;1または２個の
    不飽和結合を有するC4-6シクロアルキル;C7-11ポリシク
    ロアルキル、 −（CR14R14）nC（Ｏ）Ｏ（CR14R14）ｍ−R10、−（CR
    14R14）nC（Ｏ）Ｏ（CR14R14）rR11、−（CR14R14）xO
    H、−（CR14R14）sO（CR14R14）mR10、−（CR14R14）sO
    （CR14R14）rR11、−（CR14R14）ｎ（Ｃ（Ｏ）NR14）
    （CR14R14）mR10、−（CR14R14）ｎ（Ｃ（Ｏ）NR14）
    （CR14R14）rR11、−（CR14R14）yR11または−（CR14R
    14）zR10であり、 X2はＯまたはNR14であり、 X3は水素またはＸであり、 ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR14R14またはホルムアミ
    ドであり、 ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍであり、 R2は−CH3または−CH2CH3であり、その各々は置換され
    ていないかまたは１〜５個のフッ素によって置換されて
    いてもよく、 Ａは： Ｂは＞Ｃ＝ＺまたはＣ＝Ｓであり、 R3は水素、ハロゲン、CN、C1-4アルキル、ハロ置換C1-4
    アルキル、置換されていないかまたはR9によって置換さ
    れているシクロプロピル、OR5、−CH2OR5、−NR5R16、
    −CH2NR5R16、−Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ（Ｏ）NR5R16、−CH
    ＝CR9R9、−Ｃ≡CR9または−Ｃ（Z'）Ｈであり、 R3'は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロ置換C1-4ア
    ルキル、置換されていないかまたはR9により置換されて
    いるシクロプロピル、−CN、−CH2OR5、−CH2NR8R16、
    −Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ（Ｏ）NR8R16または−Ｃ（Ｚ）Ｈ
    であり、 ＺはＯ、NR8'、NOR8、NCN、NNR8R16、Ｃ（CN）２、CR5N
    O2、CR5C（Ｏ）OR5、CR5C（Ｏ）NR8R16、Ｃ（CN）NO2、
    Ｃ（CN）Ｃ（Ｏ）OR12またはＣ（CN）Ｃ（Ｏ）NR8R16で
    あり、 Z'はＯ、NR12、NOR5、NCN、Ｃ（CN）２、CR5NO2、CR5C
    （Ｏ）−OR5、CR5C（Ｏ）NR5R5、Ｃ（CN）NO2、Ｃ（C
    N）Ｃ（Ｏ）OR12またはＣ（CN）Ｃ（Ｏ）NR5R5であり、 R4はＥまたはＱであり、 ＥはOR8、OC（Ｏ）R8、OC（Ｏ）NR5R8、OS（Ｏ）2NR
    5R8、OS（Ｏ）２−R8'、SR8、Ｓ（Ｏ）m'R8'、Ｓ（Ｏ）
    2NR8R16、NR8R16、NR8C（Ｏ）R5、NR16C（Y'）R8、NR16
    C（Ｏ）OR8'、NR16C（Y'）NR8R16、NR16S（Ｏ）2NR
    8R16、NR16C（NCN）NR8R16、NR16S（Ｏ）2R8'、NR16C
    （CR5NO2）NR8R16、NR16C（NCN）SR12、NR16C（CR5N
    O2）SR12、NR16C（NR16）NR8R16、NR16C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）
    NR8R16、NR16C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）OR8またはNR16C（Ｏ）NR
    16S（Ｏ）２（４−メチルフェニル）であり、 ＱはＣ（Y'）R8、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Y'）NR8R16、Ｃ（C
    R5NO2）NR8R16、Ｃ（CR5NO2）SR12、Ｃ（NR8）NR8R16、
    CN、Ｃ（NOR5）R8、Ｃ（NOR8）R5、Ｃ（NR5）NR8R16、
    Ｃ（NR8）NR5R5、Ｃ（NCN）NR8R16、Ｃ（NCN）SR12、
    （２−、４−または５−イミダゾリル）、（３−、４−
    または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリ
    ル［1,2,3］）、（３−または５−トリアゾリル［1,2,
    4］）、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５
    −オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾ
    リル）、（３−または５−オキサジアゾリル［1,2,
    4］）、（２−オキサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チ
    アジアゾリル［1,3,4］）、（２−、４−または５−チ
    アゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニ
    ル）、（２−、４−または５−チアゾリジニル）または
    （２−、４−または５−イミダゾリジニル）であり、そ
    の複素環系はすべて、所望により、可能ならば１または
    それ以上の回数R8'により置換されていてもよく、 Y'はＯまたはＳであり、 R5は、独立して、水素または置換されていないかまたは
    １〜３個のフッ素により置換されているC1-4アルキルで
    あり、 R6はR5、−Ｃ（Ｏ）R5、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R7、−Ｃ
    （Ｏ）NR5R16、−Ｓ（Ｏ）mR12、−Ｃ（NCN）Ｓ（R12）
    または−Ｃ（NCN）NR5R16であり、 R7はOR5、−NR5R16またはR12であり、 R8は水素またはR8'であり、 R8'は−（CR14R14）ｍ−Ｄであり、 ＤはC1-6アルキル、フェニル、（２−、３−または４−
    ピリジル）、４−モルホリニル、４−ピペリジニル、
    （１−、２−、４−または５−イミダゾリル）、（２−
    または３−チエニル）、（２−または５−ピリミジル）
    または（４−または５−チアゾリル）、トリアゾリル、
    キノリニルまたはナフチルであり、そのすべては置換さ
    れていないかまたは１個またはそれ以上の:Br、Ｆ、C
    l、NR5R16、NR6R16、NO2、−COR7、−Ｓ（Ｏ）mR12、C
    N、OR5、−OC（Ｏ）NR5R16、（１−または１−（R5）−
    ２−イミダゾリル）、−Ｃ（NR16）NR5R16、−Ｃ（N
    R5）SR12、−OC（Ｏ）R5、−Ｃ（NCN）NR5R16、−Ｃ
    （Ｓ）NR5R16、−NR16C（Ｏ）R15、オキサゾリル、チア
    ゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル
    により置換されていてもよく、またはR5とR16がNR5R16
    のような場合、それらはその窒素原子と一緒になって所
    望によりＯ、ＮまたはＳより選択される少なくとも１個
    のさらなるヘテロ原子を含有する５〜７員の環を形成し
    ていてもよく、 R9は水素、ＦまたはR12であり、 R10は水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ、置
    換されたアリール、アリールオキシC1-3アルキル、ハロ
    置換のアリールオキシC1-3アルキル、インダニル、イン
    デニル、C7-11ポリシクロアルキル、フラニル、ピラニ
    ル、チエニル、チオピラニル、（３−または４−テトラ
    ヒドロチオピラニル）、３−テトラヒドロフラニル、３
    −テトラヒドロチエニル、C3-6シクロアルキルまたは１
    あるいは２個の不飽和結合を有するC4-6シクロアルキル
    であり、そのうちシクロアルキルおよび複素環基は置換
    されていないかまたは１〜３個のメチル基によりまたは
    １個のエチル基により置換されていてもよく、 R11は２−テトラヒドロピラニルまたは２−テトラヒド
    ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
    テトラヒドロチエニルであり、それらは置換されていな
    いかまたは１〜３個のメチル基または１個のエチル基に
    より置換されており、 R12は置換されていないかまたは１〜３個のフッ素によ
    り置換されているC1-4アルキルであり、 R14は、独立して、水素または置換されていないかまた
    はフッ素により置換されているC1-2アルキルであり、 R15は、置換されていないかまたは１個またはそれ以上
    のハロゲンにより置換されている−Ｃ（Ｏ）C1-4アルキ
    ル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピ
    ラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
    ル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ
    ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニ
    ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはピロリルであ
    り、その複素環は各々、置換されていないかまたは１ま
    たは２個のC1-2アルキル基により置換されていてもよ
    く、 R16はOR5またはR5であるか、またはR8およびR16がNR8R
    16のような場合、それらはその窒素原子と一緒になっ
    て、所望によりＯ、ＮまたはＳより選択される少なくと
    も１個のさらなるヘテロ原子を有する５〜７員の環を形
    成してもよく、 R17はR5またはＱであり、 R18はＱ、Ｓ（Ｏ）2R8'、OR8'、OC（Ｏ）NR8R16またはN
    R8R16であり、 R19は、各々独立して、水素、ハロゲン、CN、C1-4アル
    キル、ハロ置換のC1-4アルキル、置換されていないかま
    たはR9により置換されているシクロプロピル、OR5、−C
    H2OR5、−NR5R16、−CH2NR5R16、−Ｃ（Ｏ）OR5、−Ｃ
    （Ｏ）NR5R16、−CH＝CR9R9、−C1/4CR9または−Ｃ
    （Ｚ）Ｈであり、 ｍは０〜２の整数であり、 ｎは１〜４の整数であり、 ｑは０〜１の整数であり、 ｒは１〜２の整数であり、 ｓは２〜４の整数であり、 ｘは２〜６の整数であり、 ｙは１〜６の整数であり、 ｚは０〜６の整数を意味する； ただし、 １）−（CR14R14）nC（Ｏ）Ｏ（CR14R14）mR10、−（CR
    14R14）ｎ（Ｃ（Ｏ）NR14）（CR14R14）mR10または−Ｃ
    （R14R14）sO（CR14R14）mR10において、R10がOHである
    場合、ｍは２であり、 ２）X2がＯであり、R3が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまた
    は＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ａ）中の２個のR19基
    の１個は水素以外の基であり、 ３）X2がＯであり、R3が水素であり、Ｂが＞Ｃ＝Ｏまた
    は＞Ｃ＝Ｓである場合、Ａの式（ｂ）中のR3'またはR19
    のいずれかは水素以外の基であり、 ４）X2がＯであり、Ａの式（ｃ）中、R17が水素であ
    り、ｑなる数が共に０であり、R4がOH、OC1-6アルキル
    またはSC1-6アルキルである場合、R3は水素以外の基で
    あり、 ５）Ａが式（ｃ）であり、ＱがCNであって、ｑなる数が
    共に０である場合、R4はOH、SHまたはNR8R16以外の基で
    ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】R1がC4-6シクロアルキル、CHF2、CH2シク
    ロプロピルまたはCH3であり、ＹおよびX2が酸素であ
    り、R2がメチルまたはCF2Hであって、R3が水素、CFH2、
    Ｃ≡CRまたは−CNである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）また
    は（ｅ）であり、（ａ）または（ｂ）のＢがＣ＝Ｏまた
    はＣ＝CR5C（Ｏ）OR5である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3'およびR19が、独立してＨ、C1-3アルキ
    ルまたはCOOC1-3アルキルである請求項３記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ａが（ｃ）であり、ｑが共に０であり、R
    17がＨであって、R4が−CN、Ｃ（Ｏ）OR5、Ｃ（Ｏ）NR5
    R8、NR5R5、NC（Ｏ）R5またはテトラゾール−５−イル
    である請求項３記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ａが（ｃ）であり、ｑが共に０であり、R
    17がCOOR5またはＣ（Ｏ）NR5R5であって、R4がＣ（Ｏ）
    OR5、Ｃ（Ｏ）NR5R5、NR5R5またはＣ（Ｏ）NR16S（Ｏ）
    ２（４−メチルフェニル）である請求項３記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】R18がＣ（Ｏ）R5、Ｃ（Ｏ）OR5またはＣ
    （Ｏ）NR5R5である請求項３記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ａが（ｃ）であり、Ｃ（R14R14）R17中、
    ｑがＩであり、R17がＨであって、Ｃ（R14R14）qR4中、
    ｑが０であり、R14がＨおよびR4がCOOR5である請求項３
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
    トキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン
    酸メチル； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； N,N−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４
    −メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カル
    ボキシアミド； N,N−ジメチル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４
    −メトキシフェニル）−１−シクロペンテン−１−カル
    ボキシアミド； N,N−ジメチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４
    −メトキシフェニル）シクロペンタン−1,1−ジカルボ
    キシレート； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−１−シクロペンテン−１−カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタン−１−カルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタン−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタン−1,1−ジカルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタン−1,1−ジカルボキシアミド； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタルカルボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
    フェニル）シクロペンチル］テトラゾール； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンチルアミン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−２−メチルシクロペント−２−エン−１−オン； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−２−メチルシクロペンタン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペント−３−エン−２−オン カルボン酸メ
    チル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタン−１−カルボン酸メチル； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−１−カルボン酸； ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペンタンカルボニトリル； ５−［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
    フェニル）シクロペンチル］テトラゾール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）シクロペント−３−エン２−オン カルボン酸メチ
    ル； ［３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
    ニル）シクロペンタン−１−イリジン］酢酸メチル； １−アセトアミド−３−（３−シクロペンチルオキシ−
    ４−メトキシフェニル）シクロペンタン； Ｎ−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−シク
    ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロペン
    タンカルボキシアミド； Ｎ−（アセトアミノベンジル）−３−（３−シクロペン
    チルオキシ−４−メトキシフェニル）−シクロペンタン
    カルボキシアミド ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
    ル）−Ｎ−（４−ピリジニルメチル）シクロペンタン−
    １−カルボキシアミド； １−アミノ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
    トキシフェニル）シクロペンタン−１−カルボキシレー
    ト； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
    フェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル
    アミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カルボ
    ン酸メチル； シス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
    フェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル
    アミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カルボ
    ン酸； トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
    キシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホ
    ニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カ
    ルボン酸メチル；および トランス−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト
    キシフェニル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホ
    ニルアミノカルボニルアミノ］シクロペンタン−１−カ
    ルボン酸 からなる群より選択される請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】請求項１に記載の化合物と、医薬上許容
    される担体とからなることを特徴とする炎症の治療用医
    薬組成物。
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