JPS6165868A - 新規な３‐ピリジル化合物およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ピリジンおよびあ；）種の誘導体はスロ／ボキサン・シ
ンセターゼの阻害剤である（Ｍｉｙａｍｏｔｏ　。

Ｔ、、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ、　Ｋ、、　Ｔａｎｏｕｃｈ
ｉ、　Ｔ、、およびＨｌｒａｔａ、　　Ｆ、、Ａａｖ、
Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅＲｅｓ、　　６．　４４３．　　（１９８０）　　ン
。

簿素スロンボキサ／・７ン七ターゼは、アラキドン−〇
代謝に？いてプロスタグランジンエンドはルオキ／ド（
ＰＣ）Ｒ２またはＰＯＣ３）のスロンボキサンＡ２（Ｔ
ＸＡ２）への転化を触収する。ＴｘＡ２は高い生物学的
活性をＭしている。すなわちそれは血小板を凝果させ、
また更に平滑筋に対する強力な収縮作用な有する。それ
ｉ＝血管ｔｉｉ史および／または血栓の傾向が増加して
いる病的状態において止血に本質的役占りを果している
。更に＝だ、試、Ｊ−ｆ内および生体内において、　Ｔ
ＸＡ２は気管支筋に対する強力な収縮作用を有する（　
Ｂ、　Ｓａｍｕｅｌｅｓｏｎ、　Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅ
ｍｉｅ　９５．８５４（１９８３））。

本発明に記載される新しい５−ピリジル化合物は、スロ
／ボキサンシンセターゼに対する特異的阻害効果により
区別されろ。

すなわち、それらは、例えは虚血、狭心症、皿栓塞栓症
、アテローム性動脈硬化症、冠血管痙豪、不整脈、脳虚
血性発作、偏頭痛およびその他の血管性頭痛、心筋梗塞
、高血圧、呼吸障害例えば喘息および呼吸停止（無呼吸
）、炎症性疾患および真性穂尿病の微小血管合併症など
に与られるような血小板凝集順向に乱れ（増加）を生じ
る障害およびスロンボキサンが病理的に高められたレベ
ルにある障害の予防または治療に適している。本発明の
化合物は各菰臓器、例えば腎臓領域あるいは大腸炎（結
腸炎）または炎症性腸疾患に伴う胃腸管領域などにおけ
ろスロンボキサンレベルの高まる疾病に対し好ましい効
果を有する。更に、本発明化合物１ま腫瘍細胞増殖の遅
速化また）ま防止に適している。更に、一部の本発明の
化合物はアテローム原性ＬＤＬおよびＶＬＤＬ　’）ボ
■白画分の濠先的低減を伴う顕著な血中脂質低下作用を
有する。従ってそれらは脂質低下剤として、また動脈硬
化症の治療に適している。本発明はスロンボキサン７ン
セターゼを特異的に阻害する式■の新規３位η換ピリジ
ンに関する。

ｏ、ｍ、ｐ 一般式Ｉにおいて、 又はビニレノ基またはエチレン基を表わし、Ｒ１および
Ｒ２は一緒にカルボニル基を表わし、またはＲ１が水素
をそしてＲ２が基−０Ｒ４（式中Ｒ４は水素または ａ）１０個以下の炭素原子を有する分枝鎖状または非分
校鎖状脂肪旅アシル基、 ｂ）ベンジルカルボニルまたはベンゾイル基（そのフェ
ニル基は未置急かまだは、ハロケ′ンまたは０４−０４
−アルキルにより七）〜トリ置換されている）、 ｄ）１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分
枝鎖状アルキル、 ｅ）ベンジル基（そのフェニル核は未置換が、またはハ
ロゲンまたはＣ１く４−アルキルにより七）〜トリ置換
されている）、またはを表わす）を表わし、 Ｒ３は核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび／また
は１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコ
キシによって置換されていてもよいフェニル基、または
３〜８個の炭素原子を有する環式脂肪族基、８個以下の
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、３〜
８僧の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状不飽和脂
肪族炭化水素基を表わし、そして前記脂肪族基は更に ａ）１０個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルコキシ基、または６個以下の炭素原子を有するシ
クロアルコキシ基、または３〜６個の炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルケニルオキシまたはアルキニ
ルオキシ基、 ｂ）ハロゲン、３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
キル、未置換フェニル、α−またはβ−チェニルまたは
α−またはβ−フリル基、またはそＯ核がハロゲン、ト
リフルオロメチルおよび／または１〜６個の炭素原子を
有するアルキルもしくはアルコキシにより七ノ〜トリ置
換されたフェニル、チェニルまタハ７リ　ルラＶヨ、 Ｃ）未１換フエノキシ、α−またはβ−チェニルオヤン
または３〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基
、または核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび／ま
たは各々１〜６＠の炭素原子を有するアルキルもしくは
アルコキシにより七ノ〜トリ置換された前述の基、 ａ）ヘテロアリール基 により置換されていてもよい。

前記置換毎は好ましくは次の意味を有する。

Ｒ１およびＲ２は一緒にカルボニル基を表わすか、また
はＲ１が水素をセしてＲ２が基０Ｒ４（式中Ｒ４は水素
または ＰＬ）６ｇＡ以下の炭素原子を有する分枝鎖状または非
分枝鎖状アルカノイル、 ｂ）ベンジルカルボニルまたはベンゾイル基（七○フェ
ニル基は未置換であるかまたは弗素、温床またはメチル
によりモノ置換されてい７：Ｉ）、 ｄ）　　１〜６個Ｏ炭素原子を有する分枝鎖状または非
分侠釦状アルキル、 θ）ベンジル基（そのフェニルＢ　（ま未−を洟である
か、または塩素、弗素またはメチルによりモノ置換され
ている）または、 を表わす）を表わし、 ＲＪ言３〜８個の炭素原子を有する環式脂肪族基、８個
以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
基、３〜８個の炭素原子を有する直鎖状また１１分枝鎖
状不飽和脂肪族炭化水素基を表わし、そして前記脂肪族
基は更に ａ）６１同以下の炭素原子を有する直鎖状また１ま分枝
鎖状アルコキシ基、または６個以下の炭素原子を有する
シクロアルキフ基、マたは３〜６１固の炭素原子な有す
る直鎖状または分枝鎖状アルクニルオキシまたはアル中
ニルオキシ、 ｂ）　　３〜７個の炭素原子を有するシクロアルギル、
未置換フェニル、α−またはβ−チェニルまたはα−ま
たはβ−フリル基またはその核がハロゲ゛ン、トリフル
オロメチルおよび／または１〜６個の炭素原子を有する
アルキルもしくはアルコキシにより七ノ〜トリ置換され
ているフエ二Ｎ、チェニルまたはフリル基、Ｃ）未置換
フェノキシ、α−またはβ−チェニルオキシまたは３〜
７個の炭素原子を可するシ、クロアルコキシ基、または
核がノー口ｙ／、トリフルオロメチルおよび／また１ま
各々１〜４個の炭≠原子を有するアルキルもしくはアル
コキンによりモノ−トリ置換された前述の基。

ｄ）へテロアリ−Ａ／基 により４換されていてもよい。

次の置換分が特に好ましい。

Ｒ１およびＲ２は一緒にカルボニル基を表わすか、また
はＲ１が水素をそしてＲ２か基−０Ｒ４（式中Ｒ４は水
素ベンジル、１〜６１固の炭素原子を有するアＲ３は５
〜８偶の炭素原子な有する環式脂肪族基、８個以下Ｏ炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、３〜
８１固の炭素原子を有する直餅状または分枝鎖状不飽和
脂肪族炭化水素基であり、そして前記脂肪族基は ａ）１０個以下の炭素原子を有するｒｒＬ、Ｆ１′ｌ状
または分枝鎖状アルコキシ基であり、 Ｌ＋）　　５〜７個Ｏ炭素原子を有するシクロアルキに
、未置換フェニル、α−また）まβ−チェニルまたは核
がハロケ゛ン、トリフルオロメチルおよび／−！たは１
〜６個の炭素原子を有するアルキ〃もしくはアルコキシ
寥よりモノ−トリ置換されたフェニル、チェニルまたは
フリル基、 Ｃ）未置換フェノキシ、α−またはβ−チェニルオキシ
または６〜７個の炭素原子を有するンクローアルコキシ
基、 ｄ）　　１−イミダゾリル基 により置換されていてもよ（、特に次の基、すなわち％
　ｎ−にメチル、１，１−ジメチルＲンチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル
、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル
、はントキシメチル、ヘキシルオキ／メチル、ヘプチル
オキツメチル、ンクロはメチルオキンメチル、シクロヘ
キ／ルオキンメチル、ジメチルに／トキシメチル、１．
１−’；メチルー２−エトキノエチル、フェノキシメチ
ル、２−エトセフェチル、２−ブトキンエチル、５−エ
トキンプロピル、５−メトキシはメチル、（２−エトキ
シ）エトキシメチル、５−クロロフェノキシメチル、１
．１−ンメチ／Ｉ／−２−ベンジルオキシエチル、６−
メドキンカルボニルプロピル、４−メトキンカルボニル
ブチル、５−メトキシカルボニルペンチル、３−カルボ
キシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カルボキン
にメチル、４−（３−クロロベンジルオキン）フェニル
、フェニルエトキンメチル、５−チェニルオキシメチル
、２−チェニルオキシメチル、２−（１−イミダゾリル
）エチルおよびジメチル（１−イミダゾリル）である。

更に、本発明は、無機または有機酵１例え（イへ酸、臭
化水素酸、硫酸、ＯＩαまたは硝酸、酢酸、プロピオン
酸、シュウ駿、マロン酸、グリコール酸、コハク酸、マ
レイン酸、フマールへリンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安
息香酸まだ）まゲイヒ酸などとの酸付加塩に関する。

本発明は更に、 ａ）式■ Ｏ１ｍ、ｐ で表わされる相当するオルト−、メタ−およびパラー置
換ベンズアルデヒドをホルナー・エモ／ズービテイツヒ
（Ｈｏｒｏｅｒ−Ｅｚｎｍｏｎｓ　−Ｗｉｔｔｉｇ）の
方法により一般式■ （式中Ｒ３は一般式Ｉに示された意味をゼしそしてＲ５
はＣＩ−ａ　４−アルキル、好ましくはメチルおよびエ
チルを表わす） で表わされるホスホン酸エステルと反応させて一般式■ す Ｏ１工、ｐ （式中Ｒ３は式Ｉについて示された意味を有する） で表わされる化合物とし、 １３）場合により、一般式■Ｏエノンを還元剤と反応さ
せて一般式■ Ｈ ｏｌｍｌｐ （式中Ｒ３は式■につ（・て示された意味を有するン で表わされるアルコールとし、 Ｃ）場合により式■のアルコールをその２セミ体の形で
または純粋な対掌体としてカルボン酸の反応性誘導体と
反応させて一般式■Ｉ ｏｔ　”　ｒ　Ｐ　　　　　　　　　Ｏ（式中Ｒ３は式
■について示された意味を有し、そしてＲ４は１０個以
下の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝鎖状脂肪族
アシル基、またはフェニル核がハロゲンまたｌｉＣ１＜
　ａ−アルキルにより七）〜トリ置換されていてもよい
ベンジルカルボニルもしくはペンシイ／ｌ／基をで表わ
されるエステルとし、または ｄ）場合により、式ＶのアルコールをそＯラセミ体の形
でまたは純粋な対掌体として、適切なハライド、トシレ
ートまたはメンレートと反応させて一般式■ ｏ、ｍ、ｐ （式中Ｒ４は０１−０１０−アルキル、フェニル核がハ
ロケ゛ンまたはｃ　１−ｃ　６−アルキルにより七）〜
トリ置換されていてもよいベンジルを表わで表わされる
エーテルとする ことよりなる一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。

本発明方法に出発物質として用いられろ２−（３−ピリ
ジル）エチニル（ンズアルデヒドは相当する０−、ロー
およびｐ−クロロメチルベンズアルデヒドを出発物質と
して製造される。

七ＦＬもクロロメチルベンズアルデヒドは既知の方法と
同様にして製造さ几うる（例えばＲ９Ｇｒｉｃｑ。

Ｌ、　Ｎ、　Ｏｗｅｎ、　Ｊ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、
　１９６３．１９４７　　またはＬＷ、　Ｂａｋｅｒ、
　１．Ａ、Ｌ、　Ｂｒ１ｅｕｘ、　Ｄ、Ｇ、　Ｅｌａｕ
ｎｄｅｒｓ。

Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｏｏｃ、　１９５６．４０４　）。

後者のアルデヒドのエチレンアセタールはトリエチルホ
スファイトを用いた既知の方法により　　（Ｂ、Ａ、　
　　Ａｒｂｕｚｏｖ、　　　Ｐｕｒｅ　　　Ａｐｐｌ、
　　　Ｃｈｅｍ、　　　９．　　３０７（１９６４）参
照）相当するホスホネートに転化さｆしる。これらを更
に既知の方法により（Ｗ、Ｓ。

ＷａｄｓｗｏｒｔｈほかＪ、　Ａｍ、　Ｃｈａｍ、　Ｓ
ｏｃ、　８３．１７３３（１９６１）　、　Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｍ、　３０．６８０　（１９６５）ｆ４’
Ａ）ピリジン−６−アルデヒドと反応させて相当する０
−ｌｍ−およびｐ−Ｃ２−（３−ピリジル）エチニル〕
ベンズアルデヒドのエチレンアセタールとする。後者は
、接触的に水素添加してそれぞれ０−ｌｍ−およびｐ−
Ｃ２−（３−ピリジル）エチル〕〈／ズアルデヒトエチ
レンアセタールとすることができろ。

ＥＩ［の０−ｌｍ−およびｐ−７Ｒ換ベンズアルデヒド
をホルナー・エモンズ・ビテイツヒ法に従って一般式ｍ
Ｏホスホン酸エステルと反応させるが、その好ましい一
態様は、弐■のホスホン酸エステルをジメトキシエタン
中、ＤＢＵ（１，８−ジアザヒ゛シクロ（５，４，０）
ウンデカ−７−エノンを塩基として室温ないし還流温度
で１〜３６時間式Ｈのアルデヒドと反応させることから
なる。

弐■Ｏホスホン酸エステルは文献に知られた方法（例え
ばｙ、　Ａｎ、　Ｃｈａｍ゛、　ｓｏｃ、　８８．５６
５４（１９６６）参照）により製造されうる。

一般式■のエノンを鉛金属水素化物、好ましくはアルカ
リ金属ボラネートと、好ましくは一１０℃ないし室温で
、メタノール、エタノールまたは他のもの例えばＤＭＦ
またはＴＨＦ中、場合により水を添加して、還元すると
一般式■のアルコールがそのラセミ体の形で得られる。

式ｖのアルコールの式■Ｏエステルへのアシル比は常法
に従って、アシルハライド（例えばニコチノイルクロラ
イド）または酸無水物を用いて塩基例えば就中ピリジン
、トリエチルアミンの存在下に行われる。

式ｖのアルコールの式■のエーテルへのエーテル化）ま
常法により、ハライド（例えばベンジルハライド）、メ
ジラードまたはトシレートを用いて塩基例えば水素化ナ
トリウムの存在下に適当な溶媒例えばＤＭＦ中で行われ
る。

１ＴＩＡ々の反応生成物が、それらを次の反応工程に使
用しうる程既に十分純粋な形とならない場合には、結晶
化またはカラム、薄店または高速液体クロマトグラフィ
ーにより精製するのがよい。

一般式■の化合物の酸付加塩は適当な８機または有機酸
（通常は溶液の形）を一般式■の適当なピリジル化合物
の溶液を添加することにより得られる。使用される溶媒
例としては水およびアルコールおよび各種エーテルおよ
びエステルが挙げられる。

実施例に記載の化合物のほかに次の化合物を本発明の方
法により製造されうる。すなわち、Ｋ、Ｋ　−４−エト
キシ−１−Ｃ４−（２−（３−ピリジル）エチニル）フ
ェニル〕−フター１−エンー３−オール、Ｅ、Ｅ−５−
エトキシ−１−１：４−（２−（３−ピリジル）エチニ
ル）フェニル〕ベンター１−二ンー３−オール、Ｅ、Ｋ
　−５−ブトキン−１−［４−（２−（３−ピリジル）
エチニル）フェニル）ａンター１−エン−３−オール、
Ｅ、Ｋ　−４−エトキシ−１−Ｃ４−（２−（３−ピリ
ジル）エチニル）フェニルコブター１−工／−３−オン
、ＪＥ　−５−エトキ／−１−（ａ−（２−（３−ピリ
ジル）エチニル）フェニル〕ヘンター１−二ンー３−．
ｔｙ、Ｋ、コーラ−ブトキシ−１−４４−（２−（３−
ピリジル）エチニル）フェニル〕ｋンター１−二ンー５
−オン、Ｋ、ＩＩＧ　−６−ニトギノーｌ−０４−（２
−（３−ピリジル）エチニル）フェニル〕ヘキサー１−
二ンー３−オン、Ｌｍ−６−ニトキシー１−［４−（２
−（３−ピリジル）エチニル）フェニル〕ヘキサー１−
二ンー３−２ｉ−ル％　Ｅ、Ｅ　−７−メドキシー１−
Ｃ４−（２−（３−１：”）　）　Ａ／　）エチニル）
フェニル〕へブタ−１−エン−６−オン、Ｋ、！　−７
−メドキシー１−〔４−（２−（３−ヒ１７　’；ル）
エチニル）フェニル〕へブタ−１−エン−３−オール、
Ｋ、Ｅ　−８−メトキシ−１−（４−（２−（３−ピリ
ジｙ）エチニル）フェニル〕オクター１−エンー３−オ
ン、Ｅ、Ｅ　−８−メトキシ−１−（４−（２−（３−
ヒＩＪ　’；ル）エチニル）フェニル〕オクター１−二
ンー３−オール、ｚ、ｚ　−５−（１−イミダゾリル）
ｌ−［４−（２−（３−ピリジル）エチニル）フエ４ニ
ル〕ハンター１−二ノー３−オール、Ｅ、Ｋ　−４，４
−ジメチ、Ａ／−４−（１−イミダゾリル−１−（４−
（２−（３−ピリジル）エチニル）フェニル〕フター１
−二ノー５−オン、Ｅ、Ｅ　−４，４−ジメチル−４−
（１−イミダゾリルー１−［４−（２−（３−ピリジル
ンエテニル）フェニル〕フター１−二ンー３−オール、
Ｅ、に−３−（３−クロロフエニ＃　）　−１−Ｃ４−
（２−（３−ピリジＡ／）エチニル）フェニル〕プロパ
ー１−二ンー３−オン、Ｋ、］ｌ！！−３−（３−クロ
ロフェニル）−１−（４−（２−（３−ヒＩＪ　’、；
ルンエテニルンフェニル〕フロパー１−エン−３−オー
ル、Ｅ、Ｅ−４−二トキノ−１−（４−（２−（３−ピ
リジル）エチル）フェニルコブター１−工／−３−オー
ル、　　Ｋ、Ｅ−５−エトキシ−１−〔４−（２−（３
−ピリジル）エチル）フェニルコインター１−二ンー３
−オール、Ｋｌ−５−ブトキシ−１−Ｃ４−（２−（３
−ヒ’Ｊ　シル）エテル）フェニルコインター１−二ン
ー３−オール、Ｉｎ、ＩＣ−４−二トキン−１−（４−
（２−（３−ピリジルンエチル）フェニルコブター１−
二ンー３−オン、Ｚ、Ｅ−５−エトキシ−１−（４，−
（２−（３−ピリジル）エチル）フェニルコインタン−
−二ンー５−オン、Ｚ、Ｆ、　−５−ブトキシ−１−（
４−（２−（ｓ　−ヒＩＪ　、；ル）エチル）フェニル
〕はフタ−１−二ンー３−オフ、Ｔ！、、Ｆｌｉ−６−
二トキシー１−（４−（２−（３−ピリジル）エチＡ／
）フェニル〕ヘキサー１−二ンー３−オン、Ｊ”ｒ−６
−ニトキシー１−Ｃ４−（２−（３−ピリジル）エチル
）２エニル〕ヘキｆ−１−エン−３−オール、　Ｋ、Ｉ
ｌｉ　−７−メドキ７−１−［４−（２−（３−ヒリ’
、；ル）エチルンフェニル］へブタ−１−エン−３−オ
ン、に、Ｅ−７−メドキ７−１−Ｃ４−（２−（３−ピ
リジル）エチル）フェニル〕へブタ−１−エン−３−オ
ール、Ｉｌｉ、に−８−メトキシ−１−［４−（２−（
３−ピリジル）エチル）フェニル〕オクター１−エンー
３−オン、Ｋ、Ｚ　−Ｂ−メトキシ−１−（４−（２−
（３−ピリジル）エチル）フェニル〕オクター１−二ン
ー３−オール、ｘ、ｐ：　−５−（１−イミダゾリル）
−１−［４−（２−（３−ピリジル）エチル）フェニル
〕ヘンター１−二ンー３−オール、乙、ＩＣ−４，４−
ジメチＡ／−４−（１−イミダゾリル−１−Ｃ４−（２
−（３−ピリジル）エチル）フェニル〕フター１−二ン
ー５−オノ、乙、Ｅ　−４，４−ジメチル−４−（１−
イミダゾリル−１−Ｃ４−（２−（３−ピリジル）エチ
ルンフェニル〕フター１−二ンー３−、ｔ−−ル、ＪＫ
　−３−（３−クロロフエニ＃　）　−１−（４−（２
−（３−ピリジル）エチル）フェニル〕フロパー１−二
ンー３−オンおヨヒｚ、ｐ−５−（３−クロロフェニル
）−１−Ｃ４−（２−（３−ピリｕル）エチル）フェニ
ル〕フロパー１−二ンー３−オール、およびここに列挙
されまた第２表に列挙されたアルコールのニコチン酸エ
ステル、ベンジルエーテルおよび（３−ピリジル）メチ
ルエーテル。

Ｅｌの化合物は、スロンボキサンシン七ターゼに対する
特異的阻害効果により区別され、従って例えば虚血、狭
心症、血栓３栓在、アテローム性動脈便化症、冠血管痙
漕、不整脈、脳虚血性発作、扁頭蒲およびその他の血管
ａ頭痛、心筋＄１！塞、高血圧、呼吸Ｊ−，！Ｆ列えば
喘息および呼吸停止（無呼吸ン、炎症性疾、ｅ、および
真性楯尿病の微小血管合併症などにみられろような。

皿小板凝集頌向に乱れ（増加ンを生じる障害およびスロ
ンボキサンが病理的に高められたレベルにある障害の予
防または治療に適している。

本発明の化合物は各種臓器、例えば腎臓値域あるいは大
脳炎（結腸炎）または炎症性疾患に伴う胃腸管領域など
におけるス；／ボキサンレベｙｃｌ高まる疾病と対して
好ましい効果を有する。

更にそれら化合物は腫瘍細胞増殖の遅速化またｉま防止
に適している。

更に一部の本発明の化合物はアテローム原性ＬＤシおよ
びＶＬＤＸｒ　ＩＪポ蛋白画分の優先的低減を伴う３著
な血中脂質低下作用を有する。従ってそれらｉま脂質低
下剤として、また動脈硬化症の治療に適している。それ
ら化合物は＋１０１岬／ｙ４〜ＩＣ１ｖ／に９の用量で
活性である。投与される個々Ｏ用量は１〜〜５００岬　
とすることができ、また好ましい日用量は、経口投与の
場合１〜〜１Ｆである。

アラキドン酸の代謝産物は多くの生理学的および病態生
理学的過程に関与している。プロスタサイクリン（ＰＧ
Ｉ２）およびスロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）は血管緊
張および血小板凝集の調整に重要な役割を果している。

主として血管の内皮、細胞でプロスタグランジンエンド
にルオキシドＨ２（ｐｏＨ２）から生じるプロスタサイ
クリンは血管拡張を生じまた血小板凝集を阻害する。プ
ロスタサイクリンへのプロスタグランジンエンドぼルオ
キンどＯ転化は屏素プロスタサイクリンクンセターゼに
より触媒される。スロンボキサンＡ２はプロスタサイク
リンの生理学的拮抗剤である。

それはｐＣ）Ｈ２から主として血小板中で生成される。

酵素スロンボキサンンンセターゼはこの反応を触媒する
。ＴＸＡ２１！血小板Ｏｉ半を起こしそして血管収縮￥
導（。元られる限りにおいて、メロ／ホキナノは人体に
おける最も強力な血管収縮物質である（　Ａ、（）、　
Ｈｅｒｍａｎｎ、　Ｐ、Ｍ、　ＶｏｎｈＯｕｔｔｅ。

Ｈ，ＤｅｎＯｌｉｎ、　Ａ、　Ｃ）ｏｏｓｓｅｎｓ、　
Ｃ！ａｒｄｉｏｖａ８ｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃＯ１ｏ
ｇｙ　ｏ’ｆ　ｔｈｅ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ
、　ＲａｖｅｎＰｒｅｓｓ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　’
Ｉ　９８２　）。プロスタサイクリンとスロンボキサン
Ａ２間のバランスが＜　ずａると病態生理学的状態とな
る。スロンボキサン曖位に平衡がシフトすると血小板＃
集および血管痙豐が生じまたアテローム性血栓症にかか
りゃすくなる（　Ｌａｎｃｅｔ　１９７７、４７９；　
５ｃｉｅｎｃｅ　１９７６゜１１３５　：　Ａｍｅｒ、
　Ｊ、　ＣａｒｄｉｏｌＯｇ７４１．７８７　（１９７
Ｂ〕；Ｌａｎｃｅｔ　１９７７、１２１６　）。実験的
アテローム性動脈硬化症において、ＰＧ工２の形成は抑
制されそしてＴＸＡ２の形成は増大する（　Ｐｒｏｓｔ
ａｇｘａｎａｉｎｓ　１４゜ＩＤ２５３６よび１０３５
　（１９７７）　）。このため、スロ／ボキサンＡ２は
様々なタイプのア／ギーナ、心筋梗塞、心臓急死および
発作に関連付けられている（　Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｈａｅ
ｍｏｓｔａａｉθ３８，１３２（１９７７）　：Ｐｌａ
ｔｅｌｅｔｓ、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎａｉｎｓ　ａｎ
ｄ　ＣａｒｄｉｏｖａｅｃｕｌａｒＳｙｓｔｅｍ、　　
Ｆｌｏｒ９ｎＣｅ、　　Ｆ’ｅｂｒｕａｒｙ　　１９８
４　　）　　。

ＰＧ工２とＴＸＡ２とのアンバランスが寄与因子として
考えられているもう一つの分野は＠頭痛の分野である。

偏頭痛性頭痛は脳内外血流変化、特に頭痛発生前に生じ
る脳血流減少、およびそれに巳く頭痛期の両血管域の拡
張に関連付けられる。ＩＪ４頭痛恵者からの血小板は正
常人のものよりも凝集傾向が大きい（Ｊ、　ｃｌｉｎ、
　Ｐａｔｈｏｓ２４、２５０　（１９７１）　：　Ｌ　
）ｌｅａａａｃｈｅ、　１７．１０１（１９７７）：Ｌ
ａｎｃｅｔ　１９７８．５０１　）。

真性糖尿病患者では、プロスタサイクリンとスロンボキ
サンＡ２とＣ）　ｒｏｌのアンバランスは微小血管合併
症の原因として考えられている。糖尿病患者からの血小
板のＴＸＢ２およびマロンジアルデヒドの形成量は増大
する（シン＋？ジウム’Ｄｉａｂｅｔｅｓ　ａｎｄ　Ｔ
ｈｒＯｍｋｌＯ１ｉｉ８−工ｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　
、ｆｏｒＴｈ＠ｒａｐｙ’、　Ｌｅｑｄｓ、英国（１９
７９年４月）参照）。

更に実験的に誘発させた据尿病のラットではプロスタサ
イクリンの血管形５ｚが阻害され、そして血小板からの
ＴＸＡ２合成が高まることが示されている（　Ｉｖｔｈ
　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｐｒ０８ｔ＆ｇｌａｎ
ｄｉｒ’。

Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ、　Ｗａｅｈｉｎｇ＝ｏｎ、　　
Ｄ、Ｃ，（１９７９年５月参照）。

非ステロイド系抗炎症剤はアラヤドンａのＰＧＧ２頒由
ｐｏａ２への転化を触媒するンクロオキンジエナーゼを
阻害する。すなわち、それらはスロンボキサン生合成の
みならずプロスタサイクリン生合成にも介入する。従っ
て、　ＴＸＡ２シンセターゼ阻害によりＴＸＡ２を特異
的に阻害しそしてプロスタサイクリン経路には影？？与
えろことのない化合物はより貴重なものとなろう。

従って、式ＩＯ化合物はスロンボキサンシ／セターゼ阻
害に相当する前記疾病の予防および治療に適している。

弐■の化合物は、様々な投与剤形の形で投与され、例え
ば経口的には錠剤、カプセル剤または液剤の形で投与さ
れ、直腸的には生薬の形で投与され、あるいは非経腸的
に、皮下的に、または筋肉内的に投与され、また急救時
には静脈内投与が好ましい。

式Ｉの本発明の化合物は、遊離塩基としてまたｌ；それ
らの生理学的に許容しりる。Ｎ機または有機の酸付加塩
の形で使用されうろ。遊離塩基および酸付加塩はそれら
の水性溶液または懸濁液の形で使用できまた薬理学的に
許容しつる有？１溶媒、例えば−価または多価アルコー
ル例えばエタノール、エチレングリコールまたはグリセ
ロール中、ドリア七チン中、アルコール／アセトアルデ
ヒドジアセタール混合物、油類例えばひまわり油または
魚肝油、エーテル類例えばジエチレングリコールジメチ
ルエーテルおよび、ｄリエーテル例えば、ｄ　ＩＪエチ
レングリコール中に（そしてまた他の薬理学的に計容し
うるポリｉ−・ビイクル、例えばポリビニルピロリドン
などの存在下に溶解または愁濁されうる。

適切な可能な組成物は注入または注射用の通常の薬学的
溶成、および錠剤、ならびに局所適用でざる組成物、例
えばクリーム、乳濁液、生薬またはエアゾールである。

実施例　１ａ Ｅ−４−［２−（３−ピリジル）エチニル］ベンズアル
デヒドエチレンアセタール １０．１１Ｆ（５０，９ミリモル）の４−クロロメチル
ベンズアルデヒドエチレンアセタールおよび８．４６Ｆ
（５０，９ミＩＪモル）のトリエチルホス７フイトを溶
媒なしで磁気攪拌しながら気体発生の止むまで（約１時
間）２００〜２１０ｃの油浴温度まで加熱した。冷却後
７０ＴＲｔのジメチルホルムアミド（塩基性アルミナ、
活性度１．全通して濾過されたもの）および５．５　Ｆ
　（１０２，０、：　１７モル）のす）　ＩＪウムメチ
ラートを添加した。その混合物を５０に冷却し、そして
磁気攪拌および冷却下に１５分間内に５．４５Ｐ（５０
，９ミリモル）のピリジン−５−アルデヒドのジメチル
ホルムアミド２０ｒｎｔ中の１′８液を滴加しくその際
２５℃に昇温した）、欠いてその混合＊を１時間室温で
攪拌した。その反応混合物を２５０艷のトルエンで希釈
しそして２回水洗した。合一水相をトルエンで２回抽出
した。合一有機相を硫酸マグネノウム上で乾燥させそし
て溶媒を真空留去して１α９４９の買色固体を得た。シ
クロヘキサンから再結晶して８．７４ｆを得、母液を後
処理してさらに（１６Ｏｒを得た。収量９．３４５’（
３６，９ミリモル、７２％）。

融点；１１７〜１１９Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣ−ａ３）：δ＝４
Ｄ　（ｍ、　４Ｈｌメチレン−Ｈ）、５．８　（ｓ、　
ＩＨ，メチン−Ｈ）、７．０〜８．８（ｍ、　　１０Ｈ
オレフイン性および芳香族性Ｈ）。

実施例　１ｂ １ａと同様にしてＥ−２−［２−（３−ピリジル）エチ
ニル〕ヘンズアルデヒドエチレンアセタールが得られる
。

ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｔ、）：　δ＝４
．２　（ｍ、　４Ｈ，メチレン−Ｈ）、５．８　　（ｓ
、　　１Ｈ，メチレン−Ｈ）、７．０〜８．９（ｍ、　
１ＱＨ，オレフィン性および芳香族性Ｈ）。

実施例　１Ｃ １ａと同様にして１１ニー５−１１２−（３−ピリジル
）エチニル〕ベンズアルデヒドエチレンアセタールが得
られる。

ｊＨ−Ｎ）、ｍ　（６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣｔ３）：　
　δ＝４．１　　（ｍ、　　４Ｈ，メチレン−Ｈ）、　
５．９　（ｓ、　１Ｈ，メチン−Ｈ）、７．１〜８．９
　（ｍ　。

１０Ｈ，オレフィン性および芳香族性Ｈ）、。

実施例　２ａ Ｅ−４−（２−（５−ピリジル）エチル〕ベンズアルデ
ヒド ８．５６Ｆ（３五８ミリモル）のアセタール（１ａ）を
８０ゴの１Ｎ水性塩酸に溶解しそしてその溶液を３．５
時間室温で攪拌する。次にその溶液を注意深く攪拌しな
から１００−の飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液に注い
だ。析出生成物を溶解するために、約１００−のトルエ
ン′（ｃ−添加しそしてその混せ物全室温で激しく攪拌
した。相分離全行い、その水性相を塩化す）　ＩＪウム
で飽和させ、そしてトルエンで２回抽出した。合一有機
相を硫酸マダイ・ンウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発器そ
して最後にオイルポンプで留去して６．９６１（５３，
３ミリモル、９８％）のアルデヒド（２ａ）を黄色固体
として得た。

融点：６９〜７３℃ 丁Ｒ（ＫＢｒ）：　　１６９０ｃｍ−’　（ｓ、カルボ
ニル）”Ｈ−ｈＪＭＲ（ＣＤＣ６３，６０Ｍｌ（ｚ）：
δ＝７．Ｄ〜８．８　（ｍ、　１０Ｈ。

オレフィン性および芳香族性Ｈ）、　　１０．０　（ｓ
、　ＩＨ。

−ＣＨｏ　）。

夾施し１Ｉ２ｂ ２ａと同様にしてＥ−２−（２−（３−ピリジル）エチ
ニル〕ベンズアルデヒドが得られる。

ＨＭＲ：　　（ＣＤＣｌ２）　　δ−値’　　６０　）
、Ｇ（ｚ−スにクトル　６，９〜８゜９　（ｒｎ、　　
１０Ｈ，芳香族性十オレフィン性プロトン）１０．３　
（ｓ、　　ＩＨ，ＣＨ＝Ｏ）′ＸＸ何例２ｃ ２ａと同様にしてＥ−３−［２−（３−ピリジル）エチ
ニル〕べ／ズアルデヒドが得られる。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１６９０５１−’　（５，カルボニ
ル）”Ｈ−ｈｌＭＲ（６０）／Ｈｚ、　ＣＤＣｌ２）：
δ＝６．９〜８．８　（ｍｅ　１０Ｈ。

オレフィン性および芳香族性Ｈ）、９９　（ｓ＋　ＩＨ
。

−ＣＨｏ） 実施例　３ａ ４−［２−（３−ピリジル）エチル〕ベンズアルデヒド
エチレンアセタール １０９　（５９，５ミリモル）のＥ−４−１１２−（３
−ピリジル）エチニル〕ベンズアルデヒドエチレンアセ
タール（１ａ）を１００−のエタノールに溶解しそして
１．６２の７５ラジウム黒（１０％）と混合し、そして
室温、大気圧で水素化を行った。

濾過しそして溶媒を真空留去して８．６Ｆ（３五７ミリ
モル、８５％）の白色固体を得た。

融点：４６〜４７℃ ”Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ４）　：δ＝Ｚ
Ｂ　（ｍｅ　４Ｈ＊　−ＣＨ２ＣＨ２−）、３．９　（
ｍ、　４Ｈ，アセタールメチレン−Ｈ）、５．６　（ｓ
。

ＩＨ，）　ｆ−７−Ｈ）、７．０〜８．２　（ｍ、　８
Ｈ，５香族ｆｉＨ）。

実施例　３ｂ ３ａと同様にして２−（２−（３−ピリジル）エチル〕
ぺ／ズアルデヒドエテレンアセタールが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ｃＤｃｔ３）：δ＝２．
７　（ｍ、　４Ｈ，０（７ＣＨ２）、ｓ、ａ　（ｍ、　
　４ｈ、ア七タールメテレ：ｙ−Ｈ）、５．７　（ｓ、
　ＩＨ。

メチ７−Ｈ）、７．１〜ａ３　（ｚ、　８Ｈ，芳香族性
Ｈ）。

実施例　３ｃ ５ａと同ｔｌ？：して３−（２−（３−ピリジル）エチ
ル〕ベンズアルデヒドエチレンアセタールが得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ２３）：　　δ”２
Ｊ３　（ｍ、４Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２−入”　（ｍｕ　４
ａ、アセタールメチレン−Ｈ）、５．８　（ｓ、　ＩＨ
。

メチ：ｙ−Ｈ）、７．０〜Ｂ：２　（ｍ、　８Ｈ，芳香
族性Ｈ）。

実施例　４ａ ４−［２−（３−ピリジル）エチル〕ベンズアルデヒド ８．５１（３＆７ミリモル）のアセター”（５ａ）ｔ８
５ｍｌの１Ｎ塩酸に溶解しそして３．５時間室温で攪拌
した。その浴液を８０−の飽和炭殴水素ナトリウム溶液
で中和しそしてトルエンで３回抽出した。合一トルエン
相を硫酸マグネシウムで乾燥しそして溶媒を真空除去し
て６．’＋　？　（２Ｂ、９　ミ！Ｊモル、８６％）の
アルデヒド４ａを黄色油として得念。

ＩＲ（フィルム）　：　１６９０ｍ−’　（ｓ、カルボ
ニル）ＩＨ−）ＪＭＲ（６０ＭＥｚ、　ＣＤＣｌ５）：
δ＝＝２．９　（”ｓ”、４Ｈ１−ＣＨ２ＣＨ２−）−
６，９〜８．４　（ｍ、　８Ｈ，芳香族性Ｈ）、９．７
（ｓ、ＩＨ，−ＣＨｏ）。

実施例　４′。

４ａと同様にして２−［２−（３−ピリジル）エチル〕
ベンズアルデヒドが得られる。

１只（フィルム）：１６９０伽−１（Ｓ、カルボニル）
’Ｈ−ｍＡＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２）　：δ＝２
．８　（”　ｓ”　、　４Ｈケα７Ｃｆ（２−）、７．
０〜８．３　（ｍ、　　ＢＨ，芳香族性Ｈ）、９．８（
ｓ、　ＩＨ，−ＣＨｏ）一実施例　４Ｃ ４ａと同様にして３−Ｃ２−（３−ピリジル）エチル〕
ベンズアルデヒドが得られる。

工Ｒ（フィルム）　：　１６９０　ｅｙＲ−”（ｓ、カ
ルボニル）１Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ１３
）　：δ＝２．９　（ｍ、　４Ｈ，−ＣＨ７ＣＨ２−）
、ｚＯ〜８．４　（ｍ、　　８Ｈ，芳香展性Ｈ入９．９
　（ｓ　、　ＩＨ，−ＣＨｏ）。

実施例　５ ２−オキノー６−ベンナｙオキンプロパンホスホン酸ジ
メチルエステル まず２０　Ｑ　ｍｙ、の乾燥テトラヒドロフランにアル
コン雰門気下に２５．６９　（０，２モル）のメタ／ホ
スホン６フジメチルエステル全導入した。、２個の別ノ
τの滴下漏斗にブチルリチウム（０４モル）のヘキサ／
中の１，６Ｍ溶液２５０１１１！お上び３２０４９　（
０，２モル）の２−はメチルオキ７酢酸メチルエステル
のテトラヒドロフラン中の溶ｄ１００ｄテ１ず導入した
。次に一７０℃〜−６５℃で１２５−の前記ブチルリチ
ウム溶液およびその直後に５０−のエステル溶ｇを満願
した。その晶合物全−７００で１時間攪拌し、次に更に
６３−のブチルリチウム溶ｅ、＞よび２５−のエステル
溶液を一７ＤＣで満願し、そしてその混合物をこの温度
で１時間纜拌した。最後に残りの６２−のブチルリチウ
ム溶液および２５Ｎｔのエステル溶液を同じ温度で満願
しそしてその混合物を２時間攪件した。−夜ドライアイ
ス中に放置した。

後処理のために、その溶液を０〜５℃で約１６０−の２
Ｎ水性塩酸を用いてｐＨ５に調節し次に回転蒸発器でＴ
、’（Ｆを除去した。残留物を飽和水性塩化ナトリウム
溶液にと９そしてその溶液を酢酸エチルで４回抽出した
。合一酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を真空除去しそして分別蒸留を行って５７．　Ｏｆ　（
α１４７モル、１３％）のホスホネートを無色液体とし
て得た。

沸点１３０〜１５２℃１０．５）ル。

ＩＲ（フィルム）：１７３０℃−１（Ｓ、カルボニル）
’Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｌ（ｚ、　　ＣＤＣ４５）：　　
δ＝０．８〜１．８　　（ｍ、　　９Ｈ。

−（ＣＨ２）　５ＣＨ３）、”−’Ｉ　６　（ｄ　、　
Ｊ＝２２Ｈｚ　、　　２Ｈ，Ｐ−ＣＨ２−）。

３．４７　（ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　　２Ｈ，−０ＣＨ２
−）、Ａ７５　（ｄ、　Ｊ＝１１Ｈｚｐ　　６Ｈ１−Ｏ
ＣＨ５）、４．１　　（ｓ、　　２Ｈ，−ＣＨ２−）。

実施例５と同様にして、弐ｍのホスホネートが得られる
。出発物質として用いられたエステルは実質的に文献に
知られているか、または既知の方法と同様にして製造さ
れる。

実施例　６ａ ｂ−Ｌ　−４−はメチルオキシ−１−Ｃ４−（２−（３
−ヒ！ｊ　’、；ル）エチニル）フェニル）　−ｉｐ　
−１−エン−３−オン １、　Ｓ　７　Ｐ　（６，２１ミリモル）の２−オキソ
−５−にメチルオキシプロパンホスホン酸ジメチルエス
テル、１．ｔｌ（ん５４ミリモル）のＤＢＵおよびｔ′
５Ｐ（６，２１ミリモル）の４−Ｃ２−（３−ピリジル
）エチニル〕ペンズアルデヒ）’　（２ａ）　１５０ｍ
ｔのジフトキンエタン中で２２時間室温で攪拌した。溶
媒を人工除去しそして残留物を２００？のシリカゲ゛ル
でのりａマドグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１
：１　、Ｒ［＝０．３８）にかけた。

エーテル／ｎ−ヘキサンから結晶化後１．４２（４，１
７ミリモル、６７％）の二ノン（６ａ）を得た。

融点；７８〜８１ＪＣ ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７００（−１−１（カルボニル
）’　Ｈ−Ｍｌ、伝　（６０）−’＋ＨＺ　、ＣＤ　Ｃ
ｊ　５　）　　　δ＝０か−２，０（コ、９Ｈ１（ＣＨ
２）　５Ｃ！（５）、　３．５　　（ｔ、２Ｈ，０ＣＨ
２−）、　４．２５（ｓ。

２）（、０ＣＣＨ２０）−６，９０〜８．７５　（ｍ、
　１２Ｈ，オレフィン性および芳香族性Ｈ）。

実施例６ａと同ｔｙ＋にして、更に、就中第１表に列挙
源れた実施例６ｂ〜６ｔのものが得られる、実施例　７
ａ Ｅ、Ｅ　−４−フェノキノー１−［４−（２−（３−ヒ
ＩＪ　）ル）エチニル）フェニル〕フｊ’−’＋−二／
−３−オール ０、３１　（７，９３ミリモル）のナトリウムボラネー
トを一５℃で２０−のメタノールおよび４−のテトラヒ
ドロフランにまず導入した。、１０−のメタノールおよ
び４−のテトラヒドロ７乏ン中の０８ｆ（２，５１ミリ
モル）のエノン６Ｃを一５℃で満願した。その混合物を
この温度で６０分間攪拌し、水性クエン酸溶液で酸性化
しそして溶媒を実質的に真空除去した。残留物全飽和炭
酸水素ナトリウム溶液およびメチレンクロライドの間に
分配した。水性相をメチレンクロライドで２回抽出した
。有機相を硫散マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去
し、シリカケ゛ル（ｃＨ２ｃｚ２／ＣＨ３０Ｈ＝９　：
　１　）でのクロマトグラフィにかけることにより０．
７８５’（２，２７ミリモル、９０壬）のアルコール（
７ａ）を得た。

融点二１０６〜１０８Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３２５０　ｃ−＋　−”　（ｓ、
　ＯＨ）’Ｈ（几…Ｃ６０）ｖａ（ｚ、　ＣＤＣ６３）
　：　　δ＝２．８３　（幅広、１Ｈ１ＯＨ）、４．０
８　　（ｍ、　　２Ｈ，メチレン−Ｈ）、４．７５　　
（ｍ、　ＩＨ。

メチン−Ｈ）−６，０〜８．７　（ｍ、　　１７Ｈ，オ
レフィン性および芳香族性Ｈ）。

実施例７ａと同様にして更に就中、第２衣に列挙された
実施例７ｂ〜７ｈのものが得られる。

実施例　８ａ Ｅ、Ｅ　−４−７二ノキ／−５−（３−ピリジルカルボ
ニルオキシ）−１−Ｃａ−（２−（３−ピリノル）エチ
ニル）７ニニル〕ブタ−１−二／−３−オール ４４０叩（１，３０ミリモル）のアルコール７ａおよヒ
５５０箕ｇ（３，１ミリモル）の３−ピリジ／カルボン
酸クロライド−塩散塩を１５−のピリジンおよび１５−
のメチレンクコライド中で一僕室区で攪拌し１次いで８
時間還流加熱し之。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注い九メチレンクロライドで３回抽出し、そし
て合−相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空除
去しそして７リカゲ゛ルでのクロマドグ２フイ（酢酸エ
チル、Ｒｆ＝０．１９）にかけて、１１７０巧（ｔｏ４
ミリそル、８０％）ｆ、黄色油として得た。

ＩＲ（フィルム）’　１７２０５−−’　（エステルカ
ルボニル）’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２）
：δ＝４．４（ｄ、　２！（、メチンｙ−Ｈ）、６．、
Ｏ〜９．３　　（ｍ、　　２２Ｈ，メチン−Ｈ、オレフ
ィン性および芳香族性Ｈ）。

実施例８ａと同様にして、更に、就中、第３表に列挙さ
れた実施例８ｂ−ｄのものが得られる。

実施例　９＆ Ｅ１６−４−　’　／チルオキシー１−Ｃ４−（２−（
３−ヒ’）　’、；ル）エチニル）フェニル、）ブルー
１−ニンー３−イルーベンジルエーテル７０　ｇ９　（
１，６ミリモル）の５５％ＮａＨ−分散液を３　ｔｓｌ
の乾燥ジメチルホルムアミドにまず導入した。室温でＤ
ＭＦ　３−中の３７５Ｑ（１，１ミｌ、Ｉモル〕のアル
コール７ｃを添加し１次いで少苛のＤ）、’：Ｆ中の１
５２Ｑ（１２ミリモル）のベンジルクロライドを添加し
た。その混合物を室温で１８時間乎麦拌し、水を添加し
、そしてその混合物をトルエンで３回抽出した。合一ト
ルエン相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空除去
しモしてシリカケ゛ル（石油エーテル／酢酸エチル＝２
：１）でのクロマトグラフィにかけて２３２　ｒａｙ（
０，５ミ’）モル、４５％）のべ／ジルエーテル９ａを
無色液体として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ２）：　　δ＝０
．６６〜２．０　　（ｍ、　９Ｈ。

−（ＣＨ２）３ＣＨ５）、ｉ５１〜ｉ６３　　（ｍ、４
Ｈ，−Ｈ２ＣＯＣＨ２−）、Ａ９１〜４．０　　（ｍ、
　　ｉＨ，メチン−Ｈ）、４．６０　　（ｄ、２Ｈ。

−０ＣＨ２Ｐｈ）、６．９１〜８．８０　（ｍ、　１７
Ｈ，オレフィン性および芳香族性Ｈ）。

−９ａと同様にして更に就中第４表に列挙された笑ｒＩ
５例９ｂ〜９ｆのものが得られた。

第１頁の絖き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　　　　　　　識別記号　　　庁内
整理番号ＯＲ明　者　　ハンスーヘルマン・ラ　　ドイ
ツ連邦共和国・ウ　　　　　　　　　　　　ヌス、カス
ター二Ｆ　−−６２３２パートゾーデン・アム・タウニ
ンハイン　２９ 手続補正書 昭和６０年１０月　４日 特許庁長官　　宇　賀　道　部　　殿 １、事１牛の表示 昭和６０年特許願第１８３１４６号 ２、発明の名称 新規な３−ピリジル化合物およびそれらの製造方法３、
補正をする者 事件との関係　　特許畠願人 名称　ヘキスト・アクチェンデ七′ルシャフト４、代理
人 住所　東京都千代田区麹町３丁目２番地（相互第一ビル
）Ｚ補正の内容 １）特許請求の範囲を別紙のとおり補正し１す。

３）ｉ２７頁第４行の式■中の「Ｒ４」および下から第
１１行の「Ｒ４」を「Ｒ６」に抽正し１す。

以　　上 λ特許請求の範囲 １）式１ ％式％ 〔式中、 Ｘにヒニレン基またはエチレン基を表わし、 Ｒ１およびＲ２μ−緒にカルボニル基を表わすか、゛ま
たにＲ１が水素をそしてＲ２が丞ＯＲ’（式中Ｒ４は水
素またに ａ）１０個以下の炭素原子をＨする分枝鎖状または非分
枝鎖状脂肪族アシル基、 ｂ）　　ベンジルカルボニルまたにベンゾイル基（その
フェニル基に未置換かまたに、ハロゲンまたはＣ１り４
−アルキルによりモノ−トリ置換されている）、 ○ 幻　１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分
枝鎖状アルキル。

ｅ）ベンジル基（そのフェニル核は未ｔＰｔ換か、−ま
たはハロゲンまたはＣ１”−０４−アルキルによりモノ
−トリ置換されている）、またはを表わす）を表わし、 Ｒ５はその核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび／
または１〜６個の炭素原子をＭするアルキルもしくはア
ルコキンによって置換されていてもよいフェニル基、ま
たは５〜８１Ｌｉｌの炭素原子を有する環式脂肪族基、
８個以下の炭素原子を有する直鎖状またＩｉ分枝鎖状ア
ルキシ、５〜８；にの炭素原子な有する直鎖状または分
校ｉｋ状不飽和炭化水素基な表わし、そして前ｊ己月１
訪族基は史に。

ａ）１０個以下の炭素み子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルコキ・７基、または６個以下の炭素原子を有する
シクロアルコキシ基、または５〜６１１劃Ｏ炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状アルクニルオキシまたはア
ルキニルオ午シ基、 １））　　ハロゲン、３〜７個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、：ｌｆｍフェニル、α−ヱたはβ−チェニ
ルまたはα−またはβ−フリル基またはその核がハロメ
ン、トリフルオロメチルおよび／または１〜６個の炭素
原子を有するアルキルもしくはアルコキシにより七ノ〜
トリ置倶されたフェニル、チェニルまたはフリル基、 Ｃ）未直換フェノキシ、α−または！−チェニルオキシ
または３〜７（ｌ！Ｉ！の炭素原子を有する／クロアル
コキシ基、または該が）ゝロゲン、トリフルオロメチル
および／または各々１〜６個の炭素原子な有するアルキ
ルもしくはアルコキ／によりモノ−トリ置央ｄ）ヘテロ
アリール基 により置換されていてもよい〕 で表わされる化合物。

２）Ｒ１およびＲ２が一緒にカルボニル基を表わすか、
またはＲ１が水素をセしてＲ２が基０Ｒ４（式中Ｒ４は
水素または ａ）６ｕＡ以下０炭素原子を有する分枝鎖状または非分
枝鎖状アルカノイル、 ｂ）ベンジルカルボニルまたはベンゾイル基（そのフェ
ニル基は未置換であるかまたは弗素、塩素また）まメチ
ルによりモノ置換されている〕、 ｄ）　　１〜６１固の炭素原子を有する分枝鎖状または
非分枝録状アルキル。

ｅ）ベンジル茫（七のフェニル核ｉま未置換であるか、
または４垢、弗素またはメチルによりモノ１４良されて
いる）または を表わす）を表わし、 Ｒ３が５〜８個の炭素５京子を有する株式脂肪族基、８
個以下の炭；原子を７Ｆｆする直鎖状または分枝鎖状ア
ルキル基、３〜８個の炭素原子を有する直鎖状また（ま
分Ｖ＜鎖状不飽１ａ脂訪族炭化水素基を衣わし、そして
ｎｉｌ記脂肪族基は（に ａ）６１１以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルコキシ基、または６１固以下の炭素原子を有する
シクロアルコキ７基、また１１３〜６鑓の炭２原子な有
する直鎖状または分夜須状アルクニルオキ／ｌ　Ｌ　＋
１　フルキニルオキ／ ｂ）　　３〜７　＋ｇＡの炭素原子を有するシクロアル
ギル、未置換フェニル、α−またはβ−チェニルまたは
α−またはβ−フリル基またはその核がハロゲン、トリ
フルオロメチルおよび／また１１１〜６［、媚の炭素原
子を有するアルキルもしくはアルコキシにより七）〜ト
リＫ　８Ｓされているフェニル、チェニルまたはフリル
基、 Ｃ）未置換フェノキク、α−またはβ−チェニルオキシ
または３〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキ７基
、または核がハロケ゛ン、トリフルオロメチルおよび／
また１ｉ各々１〜４個の炭素原子を有するアルキルもし
くはアルコキシにより七ノ〜トリ置侯された前述の基の
うちの一つ、 ｄ）ヘテロアリール基 により置換されていてもよい荷許錆求の範囲第１項記載
の式Ｉの化合物。

３）Ｒ１および′Ｐ、２か一凸にカルボニル基を表わす
か、またはＲ１が水素をセしてＲ２が基０Ｒ４（式中Ｒ
４は水素、ベンジル、１〜６飼の炭素個の炭素原子を有
する環式脂肪族基、８（固以下の炭素原子を有する直鎖
状または分枝鋏状アルキル基、３〜８個の炭ス；原子を
有する直鎖状または分枝飴状不飽和脂肪族炭化水素基で
あり、そして前記脂肪族基）ま、 ａ）１０（ｆｌ以下の炭素原子な有する直鎖状または分
枝鎖状アルコキシ基であり、 ｂ）　　３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキＡ／
　、未置換フェニル、α−またはβ−チェニルマタは核
カッ１０メン、トリフルオロメチルおよび／または１〜
６＠の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシに
より七ノ〜トリｇ１％されたフェニル、チェニルまたは
フリル基、 Ｃ）未置＠フェノキシ、α−またｌマβ−チェニルオキ
シまたは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルコキク
、 と２１−イミダゾリル基 により置換されていてもよい特許請求の範囲第１項記載
の式ＩＯ化合物。

４）ａ〕式■ ｏｌｍｌｐ で表わされる相当するオルト−、メタおよびパラ置侯ベ
ンズアルデヒドをホルナー・エモンズ・ピテイツヒの方
法により一般式（式中Ｒ３は一般式Ｉに示された意味を
有しそしてＲ５はＣ１〜Ｃ４−アルキ々を表わす）で表
わされるホスホン酸エステルと反応させて一般式■ ｏ、ｍ、ｐ （式中Ｒ５は式Ｉについて示された８味を有する） で表わされる化合物とし、 ｂ）場合によりｍ一般式Ｆ１０エノ／を還元剤と反応さ
せて一般式Ｖ Ｈ ｏ、ｍ、ｐ （式中Ｒ５は式■につい℃示された意味を有する） で表わされろアルコールとし、 Ｃ）場合により１式ＶＣＩアルコールをそのラセミ体の
形でまた１１純粋な対掌体としてカルボン酸の反応性Ｅ
ｇ導体と反応させて一般式■ ｏｔ　ｍ＋　ｐＩＩ （式中Ｆ３は式Ｉについて示されたｔ味干定して−Ｗ−
Ｒ５ｒｉ１０個以下の炭素原子全以下る分枝鎖状または
非分枝鎖状脂肪族アシル基、またはそのフェニル核がハ
ロケ゛ンまたはｃ　１−ｏ　４−アルキルによりモノ−
トリ置換されていてもよいベンジルカルボニルモジ＜は
ベンゾイル基を表わすか、または基 で表わされろエステルとし、または ｄ）場合により、式Ｖのアルコールをそのラセミ体の形
でまたは純粋な対掌体として、適切なハライド、トシレ
ートまたはメシレートと反応させて一般式■ −Ｒ６ （式中Ｒ６はＣ１〜Ｃ１０−アルキル、その２エニル核
がハロケ゛／またはｃ　１−ｃ　４−アルキルにより七
）〜トリ重俣されていてもよいベンすン で表わされるエーテルとする ことよりなる式ＩＯ化合物の装造方法。

５）通濱の薬学的ビイクルおよび／または安定化剤と混
合された特許請求の範囲第１項記載の式１０化合切を含
有する医薬。

６）血小版凝集傾向の増大する障害を治療する医薬のａ
造のための式ＩＯ化合物またはダ；学的に許容しうろ酸
付加塩の夏用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ｘはビニレン基またはエチレン基を表わし、Ｒ＾１およ
   びＲ＾２は一緒にカルボニル基を表わすか、またはＲ＾
   １が水素をそしてＲ＾２が基ＯＲ＾４（式中Ｒ＾４は水
   素または ａ）１０個以下の炭素原子を有する分枝鎖状または非分
   枝鎖状脂肪族アシル基、 ｂ）ベンジルカルボニルまたはベンゾイル基（そのフェ
   ニル基は未置換かまたは、ハロ ゲンまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルによりモノ〜トリ
   置換されている）、 ｃ）基▲数式、化学式、表等があります▼ ｄ）１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分
   枝鎖状アルキル、 ｅ）ベンジル基（そのフェニル核は未置換か、またはハ
   ロゲンまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルによりモノ〜ト
   リ置換されている）、または ｆ）基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）を表わし、 Ｒ＾３はその核がハロゲン、トリフルオロメチルおよび
   ／または１〜６個の炭素原子を有するアルキルもしくは
   アルコキシによつて置換されていてもよいフェニル基、
   または３〜８個の炭素原子を有する環式脂肪族基、８個
   以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル
   、３〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状不
   飽和炭化水素基を表わし、そして前記脂肪族基は更に、 ａ）１０個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状アルコキシ基、または６個以 下の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、または３〜
   ６個の炭素原子を有する直鎖状 または分枝鎖状アルケニルオキシまたはア ルキニルオキシ基、 ｂ）ハロゲン、３〜７個の炭素原子を有するシクロアル
   キル、未置換フェニル、α−ま たはβ−チエニルまたはα−またはβ−フ リル基またはその核がハロゲン、トリフル オロメチルおよび／または１〜６個の炭素 原子を有するアルキルもしくはアルコキシ によりモノ〜トリ置換されたフェニル、チ エニルまたはフリル基、 ｃ）未置換フェノキシ、α−またはβ−チエニルオキシ
   または３〜７個の炭素原子を有 するシクロアルコキシ基、または核がハロ ゲン、トリフルオロメチルおよび／または 各々１〜６個の炭素原子を有するアルキル もしくはアルコキシによりモノ〜トリ置換 された前述の基、 ｄ）ヘテロアリール基 により置換されていてもよい〕 で表わされる化合物。 ２）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にカルボニル基を表わす
   か、またはＲ＾１が水素をそしてＲ＾２が基ＯＲ＾４（
   式中Ｒ＾４は水素または ａ）６個以下の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝
   鎖状アルカノイル、 ｂ）ベンジルカルボニルまたはベンゾイル基（そのフェ
   ニル基は未置換であるかまたは 弗素、塩素またはメチルによりモノ置換さ れている）、 ｃ）基▲数式、化学式、表等があります▼ ｄ）１〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状または非分枝
   鎖状アルキル、 ｅ）ベンジル基（そのフェニル核は未置換であるか、ま
   たは塩素、弗素またはメチルに よりモノ置換されている）または ｆ）基▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）を表わし、 Ｒ＾３が３〜８個の炭素原子を有する環式脂肪族基、８
   個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキ
   ル基、３〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状不飽和脂肪族炭化水素基を表わし、そして前記脂肪族
   基は更に ａ）６個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
   アルコキシ基、または６個以下 の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、 または３〜６個の炭素原子を有する直鎖状 または分枝鎖状アルケニルオキシまたはア ルキニルオキシ、 ｂ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、未置
   換フェニル、α−またはβ−チ エニルまたはα−またはβ−フリル基また はその核がハロゲン、トリフルオロメチル および／または１〜６個の炭素原子を有す るアルキルもしくはアルコキシによりモノ 〜トリ置換されているフェニル、チエニル またはフリル基、 ｃ）未置換フェノキシ、α−またはβ−チエニルオキシ
   または３〜７個の炭素原子を有 するシクロアルコキシ基、または核がハロ ゲン、トリフルオロメチルおよび／または 各々１〜４個の炭素原子を有するアルキル もしくはアルコキシによりモノ〜トリ置換 された前述の基、 ｄ）ヘテロアリール基 により置換されていてもよい特許請求の範囲第１項記載
   の式 I の化合物。 ３）Ｒ＾１およびＲ＾２が一緒にカルボニル基を表わす
   か、またはＲ＾１が水素をそしてＲ＾２が基ＯＲ＾４（
   式中Ｒ＾４は水素、ベンジル、１〜６個の炭素原子を有
   するアルキルまたは基▲数式、化学式、表等があります
   ▼また は▲数式、化学式、表等があります▼を表わす）を表わ
   し、Ｒ＾３が３〜８個の炭素原子を有する環式脂肪族基
   、８個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
   ルキル基、３〜８個の炭素原子を有する直鎖状または分
   枝鎖状不飽和脂肪族炭化水素基であり、そして前記脂肪
   族基は、 ａ）１０個以下の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
   状アルコキシ基であり、 ｂ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル、未置
   換フェニル、α−またはβ−チ エニルまたは核がハロゲン、トリフルオロ メチルおよび／または１〜６個の炭素原子 を有するアルキルもしくはアルコキシによ りモノ〜トリ置換されたフェニル、チエニ ルまたはフリル基、 ｃ）未置換フェノキシ、α−またはβ−チエニルオキシ
   または３〜７個の炭素原子を有 するシクロアルコキシ、 ｄ）１−イミダゾリル基 により置換されていてもよい特許請求の範囲第１項記載
   の式 I の化合物。 ４）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で表わされる相当するオルト−、メタおよ びパラ置換ベンズアルデヒドをホルナー・ エモンズ・ビテイツヒの方法により一般式 III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＾３は一般式 I に示された意味を有しそして
   Ｒ＾５はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わす）で表わさ
   れるホスホン酸エステルと反応さ せて一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＾３は式 I について示された意味を有する） で表わされる化合物とし、 ｂ）場合により、一般式IVのエノンを還元剤と反応させ
   て一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中Ｒ＾３は式 I について示された意味を有する） で表わされるアルコールとし、 ｃ）場合により、式Ｖのアルコールをそのラセミ体の形
   でまたは純粋な対掌体としてカ ルボン酸の反応性誘導体と反応させて一般 式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI （式中Ｒ＾３は式 I について示された意味を有し、そ
   してＲ＾４は１０個以下の炭素原子を有する分枝鎖状ま
   たは非分枝鎖状脂肪族アシル基、 またはそのフェニル核がハロゲンまたは Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルによりモノ−トリ置換されて
   いてもよいベンジルカルボニルもしく はベンゾイル基を表わすか、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす） で表わされるエステルとし、または ｄ）場合により、式Ｖのアルコールをそのラセミ体の形
   でまたは純粋な対掌体として、 適切なハライド、トシレートまたはメシレ ートと反応させて一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII （式中Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルキル、そのフ
   ェニル核がハロゲンまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルに
   よりモノ〜トリ置換されていてもよいベン ジルを表わすか、または基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を表わ す） で表わされるエーテルとする ことよりなる式 I の化合物の製造方法。 ５）通常の薬学的ビイクルおよび／または安定化剤と混
   合された特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物を
   含有する医薬。 ６）血小板凝集傾向の増大する障害を治療する医薬の製
   造のための式 I の化合物または薬学的に許容しうる酸
   付加塩の使用。