JPH10511387A - １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アレルギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害において有用な新規１,３,３−（三置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １,３,３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物 発明の分野 本発明は、新規１,３,３−（三置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート ダイマーおよび関連化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにア レルギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（Ｔ.ＮＦ）産生阻害に おけるそれらの使用に関する。 発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応性亢進を 特徴とする複雑な多因性疾患である。 喘息の発病に関しては複数のメディエイタが原因となるのでこの病気の新規治 療薬の確認は困難である。従って、１つのメディエイタの影響を除去することに より慢性喘息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得ないと考えられ る。「メディエイタ法」にかわる方法は、この病気の病態生理学的原因の細胞の 活性を調節することである。 そのような方法の一つはｃＡＭＰ（アデノシンサイクリック３',５'−モノホ スフェート）のレベルを上昇させることによる。環状ＡＭＰは広範囲のホルモン 、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二のメッセンジャ ーであることが示されている［クレブズ・エンドクリノロジー・プロシーディン グズ・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エクサープタ・ メデイカ（Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congr ess Excerpta Medica）、17-29、1973］。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体 と結合する場合、アデニル酸サイクラーゼは活性化され、これはＭｇ⁺²−ＡＴＰ をｃＡＭＰに速い速度で変換する。 環状ＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する細胞の全 部でなくても大部分の活性を調節する。そのように、ｃＡＭＰの増加により、以 下のものを含む有益な効果が得られる：（１）気道平滑筋の弛緩、（２）肥満細 胞メディエイタの放出の抑制、（３）好中球顆粒消失の抑制、（４）好塩基球顆 粒消失の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。したがっ て、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホスホジエステラーゼを阻害 する化合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および種々の炎症細胞の抑制に有効 である。ｃＡＭＰ不活化の主要な細胞機構は１またはそれ以上の環状ヌクレオチ ドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称するイソ酵素による３'−ホスホジエス テル結合の加水分解である。 別の環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、ＰＤＥ Ｉ Ｖは、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの分解の原因となることが 実証されている。［トーフィー、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポ テンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアズマティック・エージェン ツ」（Trophy,”Phosphodiesterase Isozymes:Potentia1 Targets for Novel An ti-asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical S ervices Ltd.，1989）］。研究により、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩を もたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害するとともに肥大細胞、 好塩基球および好中球の顆粒消失を抑制することが指摘される。更に、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸サ イクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上昇した場合、著し く有効になる。このように、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は、プロスタグランジンＥ２お よびプロスタサイクリン（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが上 昇している喘息肺において有効である。このような化合物により、気管支喘息の 薬物療法の独特の方法が得られ、この化合物は現在市販されている医薬より優れ た著しい治療効果を有する。 本発明の化合物は、また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生 を阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様 脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血症性ショ ッ ク、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸障害症 候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収症、再 潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感 染症による熱および筋肉痛、感染または悪性に続発するカヘキシー、後天性免疫 不全症候群（エイズ（ＡＩＤＳ））に続発するカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、搬痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸 炎、または熱病、さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身エリテマトー デスなどの種々の自己免疫疾患を含む種々の病気の媒介または増悪に関連がある 。 エイズは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起こ る。少なくとも３種のＨＩＶが確認されている。即ち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２ およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞性免疫が損なわれ、感染し た個体が重い日和見感染および／または異常な腫瘍が現れる。ＨＩＶがＴリンパ 球に侵入するにはＴリンパ球が活性化されなければならない。ＨＩＶ−１または ＨＩＶ−２などのウイルスはＴ細胞の活性化の後Ｔリンパ球に感染し、このよう なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると 、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球 は活性化状態に維持されなければならない。 サイトカイン、とくにＴＮＦはＴリンパ球活性化を維持する役割により活性化 されたＴ細胞性ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複製に関連する。 従って、ＨＩＶに感染した個体における例えばサイトカインとくにＴＮＦ産生の 阻害によるサイトカイン活性に関する干渉、Ｔ細胞活性化の維持を制限を促進し 、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行を軽減し、その結果ＨＩ Ｖ感染により起こる免疫機能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単球、マ クロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグリア細胞も、ＨＩＶ 感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイルス複製の目標であ り、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する。［ローゼンバーグ （Rosenberg）ら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エチアイブイ・インフェ クション、アドバンシズ・イン・イムノロジイ（The Immunopathogenesis of HI V Infection，Advances in Immunology）、第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮ Ｆ等のモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ複製を 活性化することが実証されており［ポリ（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（Proc．Natl.Acad.Sci.）87:7 82-784(1990)参照］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関 して既に記載したように、ＨＩＶ進行の制限を助ける。 ＴＮＦはまた例えばサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイル ス、アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス性感染症に関す る種々の役割にも前記と同様の理由から関連がある。 ＴＮＦは酵母および真菌感染症とも関連がある。特にカンジダ・アルビカンス （Candida albicans）はヒト単球および自然のキラー細胞におけるin vitroのＴ ＮＦ産生を誘発することが実証されている。［リーピ（Riipi）ら、インフェク ション・アンド・イミュニティー(Infection and Immunity)、58(9):2750-54(199 0)；およびジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デ ィジージズ(Journal of Infectious Diseases)、164:389-95(1991)参照。また、 ウェイサン（Wasan）ら、アンチミクロバイアル・エージェンツ・アンド・ケモ セラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)、35(10):2046-48(1991)；お よびルーク（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジージズ(J ournal of Infectious Diseases)、162:211-214(1990)参照］。 ＴＮＦの悪影響をコントロールする能力は、このような使用を必要とする哺乳 動物におけるＴＮＦを阻害する化合物の使用により増進される。ＴＮＦの過度の および／または未調整の産生により悪化するかまたは起こるＴＮＦにより媒介さ れる病気の治療において有用な化合物がいぜんとして必要とされている。 発明の概要 本発明の新規化合物は式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は独立して−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆（ここに、ア ルキル部分は、未置換または１またはそれ以上のフッ素で置換されている）から 選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、 アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダ ニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニ ル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テト ラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または１または ２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルま たは複素環部分は未置換であるか、あるいは１ないし３個のメチル基または１個 のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）から選択され； ただし、 （ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または （ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２ないし６であるか；または （ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１また は２であるか；または （ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１ない し₆であり； （ｅ）ｎが１であり、ｍが０の場合、 Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆においてＨ以外であり； Ｘは独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミンから選択さ れ； Ｙは独立して、ＯまたはＳ（Ｏ）_m'から選択され； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は独立してＯまたはＮＲ₈から選択され； Ｘ₃はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈ 、またはＮＲ₈Ｒ₈から独立して選択され； Ｒ₂は１またはそれ以上のフッ素で所望により置換されていてもよい−ＣＨ₃ま たは−ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より独立して選択され； ｓは０ないし４であり； Ｗは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル、２ないし６個の炭素原子を有 するアルケニルまたは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニルであり； Ｚは独立して、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ'）Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＣＮ、ＣＲ₈Ｒ₈（テトラゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（イミダゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（イミダゾリジニル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（ピラゾニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（チアゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（オキサゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（トリアゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（イソオキサゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサジアゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（チアジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（モルホリニル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（ピペリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピペラジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピロリル） 、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄または ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄であり； Ｘ₅はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈ またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｘ₄は独立して、Ｈ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｙ'は独立してＯまたはＳから選択され； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、未置換であるか、あるいは未置換または１ないし３個のフッ素で置 換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ 、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ −Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉ 、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ −Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀、また はＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は独立して、Ｒ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリ ジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル 、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チ エニル）、キノリニル、ナフチル、またはフェニルから選択され； Ｒ₈は独立して水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は１ないし３個のフッ素により所望により置換されていてもよいＣ_1-4アル キルから独立して選択され； Ｒ₁₀は独立してＯＲ₈またはＲ₁₁から選択され； Ｒ₁₁は独立して、水素、または所望により１ないし３個のフッ素により所望に より置換されてもよいＣ_1-4アルキルから選択されるか；あるいはＲ₁₀およびＲ_{1 1} がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素または炭素 とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる ５ないし７員環を形成してもよく； Ｒ₁₃は独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル 、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジ ニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され 、これらの各複素環が互いに炭素原子を介して結合しており； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；あるいはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場 合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素あるいは炭素およびＯ、ＮまたはＳ から選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員環を 形成してもよく； Ｒ₁₅はＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄ Ｒ₁₄である］ で示されるかまたはその医薬上許容される塩である。 本発明はまた式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体または希釈剤とを含ん でなる医薬組成物に関する。 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性（ま たは触媒活性）の媒介または阻害法であって、前記哺乳動物に以下に示すように 有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明はさらにアレルギー性および炎症性疾患の治療法であって、これを必要 とするヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴と する方法を提供する。 本発明はまた喘息の治療法であって、これを必要とするヒトを含む哺乳動物に 有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。 本発明はまたこれを必要とするヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の抑制 法であって、ＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉ）の化合物をこの様な治療を必要と する哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。この方法はある種のＴ ＮＦ媒介症状の予防的治療または予防に用いられうる。 本発明はまたヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかったヒトの治療法であっ て、これをこのようなヒトにＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与す ることを特徴とする方法に関する。 式（Ｉ）の化合物はまた別のウイルス性感染症の治療において有用であり、こ の場合、このようなウイルスはＴＮＦによる調節に対して感受性であるか、また はin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、式（Ｉ）の化合物はまた酵母および真菌性感染症の治療においても有 用であり、ここに、このような酵母および真菌は ＴＮＦによる調節に感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 発明の詳細な説明 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物におけるＰＤＥ ＩＶの酵素活性（ま たは触媒活性）の媒介または阻害法およびこれを必要とする哺乳動物におけるＴ ＮＦ産生の阻害法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与 することを特徴とする方法に関する。 ホスホジエステラーゼ ＩＶ阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚 炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球 性肉芽種、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クロー ン病、心筋および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人 呼吸障害症候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有 用である。加えて、ＰＤＥ ＩＶ阻害剤は尿崩症ならびに欝病および多梗塞痴呆 等の中枢神経系障害の治療において有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果ＴＮＦを産生するものである か、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害物質により、直接または間接的に複製が減少す る等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスとしては例えばＨ ＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、イ ンフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペスグループのウイルス、例えば帯状 ヘルペスおよび単純ヘルペスが挙げられるがこれに限定されない。 本発明は特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にかかった哺乳動物の治療法で あって、これをこのような哺乳動物にＴＮＦ抑制に有効な量の式（Ｉ）の化合物 を投与することを特徴とする方法に関する。 本発明の化合物はまたＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学 的治療に関して用いられうる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ ＮＦ媒介病は前記のような症状を包含するが、特にウイルス性感染症である。こ のようなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感 染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスお よび他のレンチウイルスなどを包含するが、これに限定されない。 本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、 この場合、このような酵母および真菌は、ＴＮＦによる調整に対して感受性であ るかまたは、in vivoでのＴＮＦ産生を惹起する。治療に関して好ましい病状は 、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母および真菌感 染症に関して選択される他の医薬と組合せて投与してもよい。真菌感染症に関し て 選択される医薬としては例えばポリマイシンＢなどのポリミキシンと称する化合 物群、例えばクロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾール、およびケトコナ ゾールなどのイミダゾールと称する化合物群；フルコナゾール、およびイトラナ ゾールなどのトリアゾールと称する化合物群；アムホテリシンと称する化合物群 、特にアムホテリシンＢおよびリポソーム性アムホテリシンＢが包含されるがこ れに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はまた、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式 （Ｉ）の化合物を投与することにより、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤の 毒性を抑制および／または軽減するために用いられる。好ましくは、式（Ｉ）の 化合物はアムホテリシン種の化合物、特にアムホテリシンＢの毒性を抑制または 軽減するために投与される。 「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル」、または「アル キル」なる語は、鎖長が制限されないかぎり、１ないし１０個の直鎖または分枝 鎖の基を含み、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを包含するが、これに限定さ れるわけではない。 「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１ないし６個の直鎖または分 枝鎖の基を含み、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プロピニルま たは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されるわけではない 。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、３ないし７ 個の炭素原子を含みを含み、たとえばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、 シクロペンチル、またはシクロヘキシルを包含する。 「アリール」または「アラルキル」は、特記しないかぎり、６ないし１０個の 炭素原子の複素環、例えば、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルを 意味する。好ましくは、アリール環は単環、即ちフェニルである。アルキル鎖は 、炭素原子１ないし４個の直鎖または分枝鎖基の両方を含む。 「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含む複素環系、例 えばイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ ゾリル、ピロリル、フラニル、またはチエニルを意味する。 「ハロ」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。 「ＩＬ−１の産生を阻害する」または「ＴＮＦの産生を阻害する」とは： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定され ない）によるＩＬ−１のin vivo放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルま たは正常レベル以下に過度のin vivoでのＩＬ−１およびＴＮＦレベルが減少す ること； （ｂ）ヒトにおける正常レベルまたは正常レベル以下への過度のin vivoのＩ Ｌ−１またはＴＮＦの翻訳または転写レベルでの減少調節； （ｃ）翻訳後にＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接的合成の抑制による減少調 節を意味する。 「ＴＮＦ媒介の病気または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の産生また は放出される他のサイトカインを誘起するＴＮＦにより作用するあらゆる病状を 意味する。ＩＬ−１が例えば主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに対す る応答として増悪または分泌される病状は、従って、ＴＮＦにより媒介されると 考えられる。 ＴＮＦ−β（リンホトキシンとも言う）は、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても 知られる）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を惹起し、 同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは本発明の化合 物により阻害され、従って、本明細書において、特記しないかぎり包括的に「Ｔ ＮＦ」と表わす。好ましくは、ＴＮＦ−αが阻害される。 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症、または造血応答にお いて細胞間の相互作用を調節する分子であるあらゆる分泌されるポリペプチドを 意味する。 ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持、および／また は（ｂ）悪液質または筋肉変性等のサイトカイン媒介病に関連するあらゆる問題 に関連するサイトカインである。好ましくは、このサイトカインはＴＮＦ−αで ある。 好ましくは、ヒトを包含する哺乳動物における、マクロファージ、単球あるい はマクロファージおよび単球によるＴＮＦ産生の抑制方法において、すべての式 （Ｉ）の化合物は有用である。すべての式（Ｉ）の化合物は、ＰＤＥ ＩＶの酵 素活性または触媒活性の阻害または媒介方法ならびにそれらにより媒介される疾 病状態の治療において有用である。 好ましい化合物は以下のとおりである： 下記の好ましい化合物は多かれ少なかれ対称分子を選択して説明されるが、本 明細書記載の各定義に基づいて上記および下記の各置換基は独立して変更されう る。例えば、式（Ｉ）の具体例の同じ分子中においてＲ₁はシクロペンチル基お よびＣＦ₃基であってよい。同様に、本発明のいずれの具体例においても、他の 基がそれぞれ独立して選択されてよく、あるいは同じであってもよい。 Ｒ₁が１以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好まし くはフッ素および塩素であり、より好ましくは１以上のフッ素で置換されたＣ_{1- 4} アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子１個または２個で あり、最も好ましいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、− ＣＨ₂ＣＦ₃、および-ＣＨ₂−ＣＨＦ₂である。式（Ｉ）の化合物に関して好まし いＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、ＯＨ基を 伴っているまたは伴っていないＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキ ル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３ −イル、ベンジルまたは１以上のフッ素で所望により置換されていてもよいＣ_{1- 2} アルキル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、および−（ＣＨ２）_2-4ＯＨである。 Ｒ₁が部分（ＣＲ₄Ｒ₅）を含む場合、Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはア ルキルである。これにより、各メチレン単位（ＣＲ₄Ｒ₅）_nまたは（ＣＲ₄Ｒ₅）_m が分枝し、各メチレン繰り返し単位が互いに独立し、たとえば、 ｎが２である（ＣＲ₄Ｒ₅）_nは、たとえば−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−でありうる。 メチレン繰り返し単位または分枝炭化水素の各水素原子は互いに独立したフッ素 で所望により置換されていてもよく、例えば前記の好ましいＲ₁置換を得ること ができる。 Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］−ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］−オクチル、ビシクロ［３.２.１］− オクチル、トリシクロ［５.２.１.０^2,6］デシル等があり、別の例は、サッカマ ノ（Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記 載されている。 好ましくは、Ｗは３ないし５個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアル キニルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合には、１個または２個の 二重結合または三重結合が存在する。 好ましくは、ＺはＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈Ｓ（Ｏ）_m' Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ'）Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀（ＮＣＮ）ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＣＮ、、 ＣＲ₈Ｒ₈（オキサジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアジアゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄または ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄である。 好ましくは、Ｘ₄はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、 Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ₃、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、ＮＨ₂または Ｎ（ＣＨ₃）₂である。 好ましいＸ基はＹＲ₂であり、Ｙが酸素である。好ましいＸ₂基は酸素である。 好ましいＸ₃基は水素である。好ましいＲ₂基は、適用可能ならば、未置換または １以上のハロゲンで置換されているＣ_1-2アルキルである。ハロゲン原子は好ま しくはフッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ₂基は 、Ｒ₂がメチル、またはフッ素−置換アルキル、特にＣ_1-2アルキル、例えば −ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。最も好ましいのは、 −ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃である。 好ましいＲ₇部分は、所望により置換されていてもよい −（ＣＨ₂）_1-2（シクロプロピル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロブチル）、 −（ＣＨ₂）_0-2（シクロペンチル）、−（ＣＨ２）_0-2（シクロヘキシル）、 −（ＣＨ２）_0-2（２−、３−または４−ピリジル）、（ＣＨ₂）_1-2（２−イミ ダゾリル）、（ＣＨ₂）₂（４−モルホリニル）、（ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル ）、（ＣＨ₂）_1-2（２−チエニル）、（ＣＨ₂）_1-2（４−チアゾリル）、および （ＣＨ₂）_0-2フェニルを包含する。 ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部分のＲ₁₀およびＲ₁₁が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ またはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし ７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１− イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−（Ｒ₈）−１−ピラゾリル、１−トリアゾ リル、２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２− トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−１−テトラゾリル、５−（Ｒ₈）−２−テトラゾリ ル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４− （Ｒ₈）−１−ピペラジニル、またはピロリル環であるが、これに限定されない 。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₄部分のＲ₁₀よびＲ₁₄が結合している窒素と一緒になって、Ｏ、Ｎ またはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし ７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１ −トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モ ルホリニル、ピペラジニル、およびピロリル環であるが、これに限定されない。 各環は更に可能な窒素または炭素上で本明細書において式（Ｉ）について記載し たようなＲ₇基で置換されていてもよい。このような炭素置換の例は、２−（Ｒ₇ ）−１−イミダゾリル、４−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₇）−１−イ ミダゾリル、３−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、５ −（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）− ２−トリアゾリル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−トリア ゾリル、５−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、および５−（Ｒ₇）−２−テトラゾリ ルを包含するが、これに限定されない。可能ならば、Ｒ₇による窒素置換基は１ −（Ｒ₇）−２−テトラゾリル、２−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４−（Ｒ₇） −１−ピペラジニルを包含する。可能ならば、該環はＲ₇で1回以上置換されてい てもよい。 複素環を含むＮＲ₁₀Ｒ₁₄について好ましい基は、５−（Ｒ₁₄）−１−テトラゾ リル、２−（Ｒ₁₄）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₁₄）−２−テトラゾリル、４ −（Ｒ₁₄）−１−ピペラジニルである。 Ｒ₁₃について好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３− 、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］） 、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル）、 ２ −、４−、または５−オキサゾリル）、（３−、４−、または５−イソオキサゾ リル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジア ゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１_,３_,４］）、 （２−、４−または５−チアゾリル）、（２−、４−、または５−オキサゾリジ ニル）、（２−、４−、または５−チアゾリジニル）、または（２−、４−、ま たは５−イミダゾリジニル）を包含する。 Ｒ₇基が、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルまたはチ アゾリルなどの複素環で所望により置換されている場合、該複素環自体は、可能 な窒素または炭素原子に関して上でＲ₈で所望により置換されてもよい。たとえ ば、１−（Ｒ₈）−２−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−４−イミダゾリル、１−（ Ｒ₈）−５−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−３−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）− ４−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−５−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４−トリアゾリ ル、または１−（Ｒ₈）−５−トリアゾリルである。可能ならば、該環はＲ₈で１ 回またはそれ以上置換されてもよい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、未置換また はヒドロキシル基で置換されている−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラ ン−３−イル、（３−または４−シクロペンテニル）、ベンジルまたは１個また はそれ以上のフッ素で所望により置換されていてもよい−Ｃ_1-2アルキル、およ び−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨであり；Ｒ₂がメチルまたはフルオロ−置換アルキルであ り；Ｗが２ないし４個の炭素原子のアルキニルである式（Ｉ）の化合物が好まし い。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペン チル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が 酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｘ₄が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルで あり、Ｗが１,３−ブタジイニルであり、Ｚ中のＲ₈基がＨでありＺのＲ₁₄基がＲ₄ である（Ｉ）の化合物が最も好ましい。 典型的な化合物は： １，４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−ｒ−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン］−３−イル｝ブタ−１,３ −ジイン、および １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−ｒ−１−アミノメチルシクロヘキサン］−３−イル｝ブタ−１，３−ジ イン である。 本発明の化合物の医薬上許容される塩は、調製しうる場合には、これも本発明 に含まれる。これらの塩は医薬上の使用において許容されるものである。これに より、塩は親化合物の生物学的活性を保持し、塩は病気の治療における応用およ び使用において意図しない有害な効果を有しないことを意味する。 医薬上許容される塩は標準法で調製される。適当な溶媒に溶解させた親化合物 を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分子がた とえばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と一定量の式（Ｉ）の化合物と を含んでなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、またはより 少ない量で存在しうるので意図する治療を行うためには使用者は２またはそれ以 上の単位の組成物を摂取する必要がある。これらの組成物は、固体、液体または 気体状態でありうる。あるいはこれらの形態のうちの一つを投与時、たとえば固 体をエアゾル手段で投与する場合または液体をスプレーまたはエアゾルで投与す る場合などに、別の形態に変換できる。 組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、非経口、局所、経口 または吸入など所定の投与経路に依存する。 局所投与に関して、医薬組成物は、皮膚、眼、耳、または鼻への適用に適した クリーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、アエロゾル、および滴剤 の形態にする。 非経口投与に関しては、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射可能液体また は水性または非水性液体懸濁液の形態にする。 経口投与に関しては、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トロ ーチ、ロゼンジ、シロップ、液体、または乳剤の形態にする。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、たとえば、水性系に関しては、水；非水性系に関しては、エタノー ル、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ 油、ごま油、流動パラフィンおよびその混合物と水；固体系に関しては、ラクト ース、カオリンおよびマンニトール；エアゾル系に関しては、ジクロロジフルオ ロメタン、クロオトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、 医薬担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、たとえば安定化 剤、酸化防止剤、保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度修飾剤などを含んでもよい 。ただし、追加成分は本発明の組成物の治療作用に有害な影響をおよぼさないも のとする。 このように処方した医薬製剤は薬剤師の通常の技術にしたがって、望ましい最 終製品に適当なように調製する。 これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の 懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成 分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。 通常、式Ｉの化合物は非毒性量の、ロイコトリエンが要因である病気の症状の 抑制に十分な量を含む組成物で被験者に投与される。局所製剤は、約０.０１な いし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に予防または治療剤とし て適用する。経口、または他の摂取または注射処方として用いる場合、組成物の 量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの範囲の活性成分から選択す る。簡便のために、等量を１日に１ないし５回投与し、各日用量は約５０ｍｇな いし約５０００ｍｇから選択される。 許容できない毒学的効果は、これらの化合物を本発明にしたがって投与した場 合には考えられない。 下記実施例は本発明の説明である。これらの実施例は本発明の範囲を何ら限定 しない。本発明者に保有される権利に対する請求について参照が行われる。 調製法 合成スキーム Ｗが１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが上記定義のようなＺであるかま たはＺに変換可能な基であり、Ｘ₄が式（Ｉ）に関する定義と同じであるかまた はＸ₄に変換可能な基である式（Ｉ）の化合物は、本明細書において開示した方 法であって、エグリントン（Eglington）およびガルブレイス（Galbraith）の方 法［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ(J.Chem.Soc.)、1959、889］の ようにして適当な溶媒中、たとえばＤＭＦまたはピリジン、あるいはたとえばピ リジン／メタノール／水などの混合物中、適当な金属塩、たとえば酢酸銅を用い て、たとえば式１−スキーム１の分子を式２−スキーム１の分子とカップリング して式３−スキーム１の化合物を得ることを特徴とする方法により調製すること ができる。 ａ） Ｃｕ（ＯＡｃ）₂、Ｈ₂Ｏ、ＤＭＦまたはＣ₅Ｈ₅Ｎ Ｗが１,３−ブタジインであり、Ｚが上記定義のようなＺであるかまたはＺに 変換可能な基であり、Ｘ₄が式（Ｉ）に関して定義したものであるかまたはＸ₄に 変換可能な基である式（Ｉ）の化合物の、Ｗが完全に飽和した炭化水素鎖（すな わち、ｎ−ブチルである）である式（Ｉ）の化合物への還元は、たとえばパラジ ウム金属を用いてテデシ（Tedeschi）［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ ストリー(J.Org.Chem.)、1962、27、2398］の方法にしたがって達成されるか、また は鈴木と黒沢［ケミカル・レターズ(Chem.Lett.)、1980、1177］の方法にしたがっ て達成される。Ｗが１,３−ブタジエンである式（Ｉ）の化合物を得るための、 Ｗが１,３−ブタジインであり、Ｚが上記定義のＺであるかまたはＺに変換可能 な基である式（Ｉ）の化合物の還元は、たとえばヅバイフェル（Zweifel）およ びポルストン（Polston）［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイ エティ(J.Am.Chem.Soc.)、1970、92、4086］のホウ水素化−加プロトン分解法、 あるいは、ヅバイフェルら［シンセシス(Synthesis)、1977、52］のヒドロアルミ 化−プロトン分解法を用いて達成される。 別法として、Ｗ、Ｘ₄およびＺが上記定義のＷ、Ｘ₄およびＺであるかまたはＷ 、Ｘ₄もしくはＺに変換可能な基である式（Ｉ）の化合物を、対応ケトン、例え ば化合物１−スキーム２のごときケトンから調製してもよく、その合成方法は同 時係属の米国特許出願第０８／１３１０５４およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４ ／１０８１６に記載されている。かかるケトン出発物質の合成は、同時係属の米 国出願番号第０８／１３０２１５号（１９９３年１０月１日出願）およびその後 の出願であるＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０８１５または同時係属のＵＳＳ Ｎ０８／１３０２１３およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９４／１０７６７（それぞ れ１９９３年１０月１日および１９９４年９月２３日出願）に記載されている。 式（Ｉ）の化合物のＺおよびＸ₄基の正確な性質によっては、Ｐ５０３０１と 同じである同日出願の同時係属米国出願に記載のごとく、ＺおよびＸ₄基を本明 細書において記載するカップリングおよび／または還元段階中に保護する必要が あり、続いて脱保護して式（Ｉ）の化合物を得る。このような保護基は当業者に は周知である。［グリーン、ティー（Green,T）およびワッツ、ピー・ジー・エ ム・（Wuts,P.G.M.）、プロテクティング・グループス・イン・オーガニック・ シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、第２版、John Wiley and Sons編、New York,1991参照］。 上記および下記実施例に記載の方法と同様の方法により、他の式（Ｉ）の化合 物の調製を行うことができる。 式（Ｉ）の化合物が別々の物理的および生物学的特性を有する別々のジアステ レオマー形態で存在してもよいことが認識されよう。かかる異性体を標準的クロ マトグラフィー法により分離することができる。 実験の実施例 実施例１ １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−ｒ−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン］−３−イル｝ブタ−１,３− ジインの調製 メタノール（０.０２５ｍｌ）および水素化ホウ素リチウム（０.０４ｇ,１.５ ６ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（３.０ｍｌ）中の１,４−ビス−｛ ［メチルｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ− １−シクロヘキサンカルボキシレート］−３−イル｝ブタ−１,３−ジイン（０. ３５ｇ,０.５２ｍｍｏｌ、同日出願のＰ５０２９８と同じ同時継続の米国出願に 記載のごとく調製）の懸濁液をアルゴン雰囲気下で室温で一晩撹拌する。反応混 合物を塩化メチレンおよび酸性水間に分配し、３回抽出し、乾燥（硫酸マグネシ ウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により生成物 を得た。 実施例２ １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−ｒ−１−アミノメチルシクロヘキサン］−３−イル｝ブタ−１,３−ジイ ンの調製 アルゴン雰囲気下のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の１,４−ビス−｛［ｃ −３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−ｒ−１−アミノ メチルシクロヘキサン］−３−イル｝ブタ−１,３−ジイン（０.１１ｇ,０.１６ ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（０.０８ｇ,０.３２ｍｍｏｌ）、 フタルイミド（０.０４ｇ,０.３２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、ジエチルアゾ ジカルボキシレート（０.０６ｍｌ,０.３２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応フラス コをホイルで覆い、混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をフ ラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物フタルイミドを得て、これを アルゴン雰囲気下でエタノール（０.５ｍｌ）に溶解し、抱水ヒドラジン（０.１ ６ｍｌ,０.３ｍｍｏｌ）とともに３日間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、濾 液をシリカゲルカラムに適用し、生成物を溶離した。 有用性例 実施例Ａ ヒト・単球によるインビトロＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の抑制効果は バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年 ２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月 ２７日）に記載されている方法により測定できる。 実施例Ｂ 内毒素ショックの２モデルを用いて式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮ Ｆ産生活性を測定した。これらのモデルにおいて用いた方法は、バッジャー（Ba dger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１年２月６日）およ びハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２月２７日）に記載 されている。 本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ ルの低下において正のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 ＰＤＥイソ酵素の単離式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ抑制活性およ び選択性は５個の異なるＰＤＥイソ酵素群を用いて決定できる。異なるイソ酵素 の供給源として用いられる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ 大動脈；ＰＤＥ Ｉｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ ＩＩＩ、モルモット心臓 ；４）ＰＤＥ ＩＶ、ヒト単球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも称する） 、イヌ気管。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩＩを標準的クロマトグラフィ ー技術を用いて部分的に精製する［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキ ー（Cieslinski）、モレキュラ・ファーマコロジー(Mol.Pharmacol.)、37:206-21 4、1990］。ＰＤＥ ＩＶをアニオン交換クロマトグラフィーと、それに続くヘパ リン−セファロースクロマトグラフィーの使用により反応動力学的に均一にまで 精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ ストリー (J.Bio1.Chem.)、267:1798-1804、1992］。 ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー （Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー (Mol.Pharmaco1.)、37: 206-214、1990］に記載されているように分析する。本明細書に記載した実施例の 式（Ｉ）の化合物についてナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が見出されて いる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート 308番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は独立して−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＣ（Ｏ）ＮＲ₄（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、 −（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆、または−（ＣＲ₄Ｒ₅）_rＲ₆（ここに、ア ルキル部分は、未置換または１またはそれ以上のフッ素で置換されている）から 選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは１ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は独立して、水素、メチル、ヒドロキシ、アリール、ハロ置換アリール、 アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダ ニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニ ル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テト ラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、または１または ２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルま たは複素環部分は未置換であるか、あるいは１ないし３個のメチル基または１個 のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）から選択され； ただし、 （ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または （ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２ないし６であるか；または （ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１また は２であるか；または （ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１ない し₆であり； （ｅ）ｎが１であり、ｍが０の場合、 Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）_mＲ₆においてＨ以外であり； Ｘは独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅、またはホルミルアミンから選択さ れ； Ｙは独立して、ＯまたはＳ（Ｏ）_m'から選択され； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は独立してＯまたはＮＲ₈から選択され； Ｘ₃はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈ 、またはＮＲ₈Ｒ₈から独立して選択され； Ｒ₂は１またはそれ以上のフッ素で所望により置換されていてもよい−ＣＨ₃ま たは−ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より独立して選択され； ｓは０ないし４であり； Ｗは２ないし６個の炭素原子を有するアルキル、２ないし６個の炭素原子を有 するアルケニルまたは２ないし６個の炭素原子を有するアルキニルであり； Ｚは独立して、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈Ｓ（Ｏ）_m’Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ'）Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₇、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄ 、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＣＲ₄ＮＯ₂）ＳＲ₉、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＣＮ、ＣＲ₈Ｒ₈（テトラゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（イミダゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（イミダゾリジニル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（ピラゾニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（チアゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（オキサゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（トリアゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（イソオキサゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサジアゾリル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（チアジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（モルホリニル）、 ＣＲ₈Ｒ₈（ピペリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピペラジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピロリル） 、 ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄または ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄であり； Ｘ₅はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈ またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｘ₄は独立して、Ｈ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｙ’は独立してＯまたはＳから選択され； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、未置換であるか、あるいは未置換または１ないし３個のフッ素で置 換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換されている）、−Ｆ 、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉ 、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、 −Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀、また はＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は独立して、Ｒ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリ ジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル 、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チ エニル）、キノリニル、ナフチル、またはフェニルから選択され； Ｒ₈は独立して水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は１ないし３個のフッ素により所望により置換されていてもよいＣ_1-4アル キルから独立して選択され； Ｒ₁₀は独立してＯＲ₈またはＲ₁₁から選択され； Ｒ₁₁は独立して、水素、または所望により１ないし３個のフッ素により所望に より置換されてもよいＣ_1-4アルキルから選択されるか；あるいはＲ₁₀およびＲ_{1 1} がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素または炭素 とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる ５ないし７員環を形成してもよく； Ｒ₁₃は独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル 、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジ ニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルから選択され 、これらの各複素環が互いに炭素原子を介して結合しており； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；あるいはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場 合、これらは窒素原子と一緒になって、炭素あるいは炭素およびＯ、ＮまたはＳ から選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含んでなる５ないし７員環を 形成してもよく； Ｒ₁₅はＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄ Ｒ₁₄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロ ペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂ が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｘ₄が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチ ルであり、Ｗが１,３−ブタジイニルであり、Ｚ中のＲ₈基がＨでありＺのＲ₁₄基 がＲ₄である請求項１記載の化合物。 ３．１,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−ｒ−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン］−３−イル｝ブタ−１ ，３−ジイン、および １,４−ビス−｛［ｃ−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−ｒ−１−アミノメチルシクロヘキサン］−３−イル｝ブタ−１,３−ジ イン である請求項２記載の化合物。 ４．請求項１記載の式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される賦形剤を含んで なる医薬組成物。