BG62034B1 - 4,4-(дизаместени)циклохексан-1-олови мономери и сроднисъединения - Google Patents

4,4-(дизаместени)циклохексан-1-олови мономери и сроднисъединения Download PDF

Info

Publication number
BG62034B1
BG62034B1 BG101716A BG10171697A BG62034B1 BG 62034 B1 BG62034 B1 BG 62034B1 BG 101716 A BG101716 A BG 101716A BG 10171697 A BG10171697 A BG 10171697A BG 62034 B1 BG62034 B1 BG 62034B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methoxyphenyl
cyclopentyloxy
cis
cyclohexan
substituted
Prior art date
Application number
BG101716A
Other languages
English (en)
Other versions
BG101716A (bg
Inventor
Siegfried B. Christensen Iv
Joseph M. Karpinski
M. D. Ryan
Paul E. Bender
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of BG101716A publication Critical patent/BG101716A/bg
Publication of BG62034B1 publication Critical patent/BG62034B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Област на изобретението
Изобретението се отнася до нови 4,4-(дизаместени) циклохексан-1-олови мономери и сродни съединения, до фарма-
цевтични състави, съдържащи тези съединения и до използването им за лечение на алергични и възпалителни заболявания и за инхибиране продуцирането на фактор на туморна некроза (TNF).
Предшествуващо състояние на техниката
Бронхиалната астма е комплексно многофакторно заболяване, което се характеризира с обратимо стесняване на дихателния път и хиперактивност на дихателния път към външни дразнители.
Намирането на нови лечебни средства за астма е затруднено от факта, че много медиатори са отговорни за развитието на болестта. Така, изглежда невъзможно, че елиминирането на влиянието на един медиатор може да има значителен ефект върху всичките три компонента на хроничната астма. Алтернативно на „медиаторния подход“ е регулирането на активността на клетките, отговорни за патофизиологията на болестта.
Един такъв начин е повишаването на нивата на сАМР (цикличен аденозин 3,5-монофосфат). За цикличния АМР е доказано, че е вторият посредник, медииращ биологичните от говори към различни хормони, невромедиатори и лекарства;
[Krebs Endocrinology Proceedings от 4-тия Международен конгрес на Excerpta Medica, 17-29, 1973]. Когато съответният агонист се свърже към рецептори на специфична клетъчна повърхност, се активира аденилатциклаза, която превръща Мд + 2-АТР в сАМР с повишена скорост.
Цикличен АМР променя активността на повечето, но не на всички, клетки, които влияят върху патофизиологията на нетипична (алергична) астма. Ето защо, повишаването на сАМР би довело до положителни ефекти, включително: 1) релаксация
на гладкия мускул на дихателния път; 2) инхибиране на освобождаването на мастноклетъчния медиатор; 3) потискане на неутрофилната дегранулация; 4) инхибиране на базофилната дегранулация и 5) инхибиране на моноцитната и макрофагна активация. Оттук, съединения, които активират аденилатциклаза или инхибират фосфодиестераза, следва да са ефективни при потискане на нежелано активиране на гладкия мускул на дихателния път и на различни възпалителни клетки. Основният клетъчен механизъм за инактивирането на сАМР е хидролиза на З -фосфодиестер, свързан чрез едно или
повече семейства изозими, които се споменават тук като циклични нуклеотидни фосфодиестерази (PDEs).
Сега е доказано, че отделен цикличен нуклеотиден фосфо родиестеразен (PDE) изозим, PDE IV, е отговорен за разрушаването на сАМР в гладкия мускул на дихателния път и възпалителните клетки. [Torhy, „фосфородиестеразни изозими: Потенциални възможности за нови антиастматични средства „ в New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. Изследване показва, че инхибирането на този ензим не само, че води до релаксация на гладкия мускул на дихателния път, но също потиска дегранулация на мастни клетки, базофи ли и неутрофили, като същевременно инхибира активацията на моноцити и неутрофили. Освен това, положителните ефекти на PDE IV инхибиторите значително се усилват когато се повиши аденилатциклазната активност на клетки-мишени с помощта на подходящи хормони или автокоиди, така както става в случаите in vivo. По този начин, PDE инхибиторите следва да бъдат ефективни в астматичен бял дроб, където нивата на простагландин Е2 и на простациклин (активатори на аденилатциклаза) са повишени. Такива съединения предлагат уникален подход към фармакотерапията на бронхиалната астма и притежават значителни терапевтични предимства в сравнение с продаваните понастоящем средства.
Съединенията, съгласно изобретението, инхибират, също, продуцирането на фактор на туморна некроза (TNF), серумен гликопротеин. Излишно или нерегулирано продуциране на TNF влияе върху медиирането или изострянето на голям брой заболявания, включително ревматоиден артрит, ревматоиден спондилит, остеоартрит, подагрозен артрит и др. артритни състояния; сепсис, септичен шок, ендотоксичен шок, грам-отрицателен сепсис, токсичен шоков синдром, респираторен дистрессиндром у възрастни, церебрална малария, хронично белодробно възпалително заболяване, силикоза, белодробна саркоидоза, костна резорбция, реперфузно увреждане, реакция на приемника при трансплантация, отхвърляне на алотрансплантант, треска и миалгии, причинени от инфекция, като инфлуенца, вторична кахексия, свързана с инфлуенца или злокачествено развитие на болестта, вторична кахексия, свързана със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН), СПИН, СПИН-свързан комплекс (ARC), келоидно образуване, образуване на тъканен ръбец, болест на Крон, улцерозен колит или пироза, както и много автоимунни заболявания, като множествена склероза, автоимунни диабети и системна червена вълчанка.
СПИН-ът се причинява от заразяване (инфекция) на Тлимфоцити с вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV). Идентифицирани са най-малко три типа или щама HIV, а именно, HIV-1, HIV-2 и HIV-З. Като следствие от HIV-инфекция, медиираният от Т-клетки имунитет се нарушава и заразените инди види показват остри, предизвикани от условно-патогенни мик-
роорганизми, инфекции и/или нетипични неоплазми. Достъпът на HIV в Т-лимфоцита изисква активиране на Т-лимфоцита. Вируси като HIV-1 или HIV-2 заразяват Т-лимфоцити след Тклетъчно активиране и такава вирусна протеинова експресия и/или репликация се медиира или поддържа от Т-клетъчно активиране. След като веднъж активираният Т-лимфоцит е заразен с HIV, този Т-лимфоцит трябва да продължи да се поддържа в активирано състояние, за да позволи HIV генна експресия и/или HIV репликация.
Цитокини, по-специално TNF, са свързани с активирането
на Т-клетъчно-медиирана HIV протеинова експресия и/или вирусна репликация посредством ролята им в поддържане на лимфоцитното активиране. Следователно, намесата в цитокиновата активност, например, чрез инхибиране на продуцирането на цитокин и особено на TNF, у заразения с HIV индивид допринася за ограничаване поддържането на Т-клетъчната активация и по този начин се редуцира прогресирането на HIV заразата върху предварително незасегнати клетки, което води до забавяне или елиминиране на развитието на имунна дисфункция, причинено от заразата с HIV. Моноцити, макрофаги и сродни с тях клетки, такива като Купферови клетки в черния дроб и глиални клетки, също са свързани с поддържане на заразата с HIV. Тези клетки, подобно на Т-клетки, са мишени за вирусна репликация и степента на вирусна репликация зависи от активираното състояние на клетките. [Виж, Rosenberg et а1.,Имунопатогенезисът на HIV-инфекция, „Advances in Immunnology“, т. 57,1989]. За монокини, като TNF, е доказано, че активират HIV-репликация в моноцити и/или макрофаги. [Виж, Poli et al.,Proc.Natl. Acad, Sci., 87: 782-784, 1990], поради което инхибиране на получаването или активирането на
монокини допринася за ограничаване прогресивното развитие на HIV, както бе казано по-горе и за Т-клетките.
TNF е свързан, също, с действието на вируса при други вирусни инфекции, такива като цитомегаловирус (CMV), грипен вирус, аденовирус и херпесен вирус по причини, подобни, на изложените по-горе.
TNF е свързан, също и с гъбични и дрождеви инфекции. По-специално, за Candida Albicans е доказано, че индуцира продуцирането на TNF in vitro в човешки моноцити и естествени клетки-убийци. [Виж, Riipi et al., „Infection and Immunity“, 58(9): 2750-54, 1990; виж, също Wasan et al., „Antimicrobial Agents and Chemotherapy“,35(10): 2046-48, 1991; и Luke et al., „Journal of Infectious Diseases“,162: 211-214, 1990].
Възможността за контролиране неблагоприятните ефекти от TNF се дължи на използването на съединенията, които инхибират TNF у нуждаещи се от това бозайници. Но, остава необходимостта от съединения, които са полезни за лечение на TNF-медиирани болестни състояния и тази необходимост се изостря или се дължи на излишното и/или нерегулирано проду циране на TNF.
Същност на изобретението
Съединения с формула (I)
i (I) в която:
R, е -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)rnR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6 -(CR4R5)nO(CR4R5)n1R6, или -(CR4R5)rR6, където алкиловите остатъци са незаместени или заместени с един или повече халогенни атома;
m има стойности от 0 до 2;
η има стойности от 0 до 4;
г има стойности от 0 до 6;
R4 и R5 означават поотделно водород или Сг2алкил;
R6 е водород, метил, хидрокси, арил, арил, заместен с халоген, арилоксиСт.залкил, арилоксиС^алкил, заместен с халоген, инданил, инденил, Су.цполициклоалкил, тетрахидрофуранил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидротиенил, тиенил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3.6циклоалкил, или С4.6циклоалкил, съдържащ една или две ненаситени връзки, като циклоалкиловият или хетероцикленият остатък е незаместен или заместен с от 1 до 3 метилови групи, една етилова група, или една хидроксилна група;
при условие, че:
a) когато R6 е хидроксилна група, тогава m е 2; или
b) когато R6 е хидроксилна група, тогава г е от 2 до 6; или
c) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопиранил, 2-тетрахидрофуранил или 2-тетрахидротиенил, тогава m е 1 или 2; или
d) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопиранил, 2-тетрахидрофуранил или 2-тетрахидротиенил, тогава г е от 1 до 6;
e) когато η е 1 и m е 0, тогава R6 не означава водород в групата -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X е YR2, флуор, NR4R5 или формиламин;
Y е О или S(O)m·;
m’ е 0,1 или 2;
Х2 е О или NR8;
Х3 е водород или X;
Х4 е Н, R9j OR8, CN, C(O)R8j C(O)OR8, C(O)NR8R8 или N R 3 R s;
R2 е избран независимо от групите -СН3 или -СН2СН3, евентуално заместени с един или повече халогенни атома;
s е от 0 до 4;
W е алкил с от 2 до 6 въглеродни атома, алкенил с от 2 до въглеродни атома или алкинил с от 2 до 6 въглеродни атома;
R3 е COOR14, C(O)NR4R14 или R7;
Z е OR14, OR15, SR14, S(O)m R7,S(O)2NR10R14i NR^R^, NR14C(O)Rg, NR1oC(Y)R14, NR10C(O)OR7i NR10C(Y')NR10R14i NR10S(O)2NR1oR14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7i NR10C(CR4NO2)NR10R14i NR1oC(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SRg, NR10C(NR10)NR10R14, NR1o; C(O)C(O)NR10R14 или NR10C(O)C(O)OR14;
Y e O или S;
R7 e -(CR4R5)qR12 или С16алкил; където R12 или С^алкиловата група са незаместени или заместени един или повече пъти с метилова или етилова група, които също са незаместени или заместени с от 1 до 3 флуорни атома; -F, -Br, -Cl, -NO2, NR10Rn, -C(O)R8, -CO2R81 -O(CH2)2.4OR8i -O(CH2)qR8, -CN,
C(O)NR10R,b -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NRkjRh, - NR^CiOJRn, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10 Rn, -C(NCN)NR10R„, -C(NCN)SR9, -NR10 C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NRioRn. -NR10S(O)2R9, -S(O)m.R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11,
-NR10C(O)C(O)R10 или R13;
q e 0, 1 или 2;
R12 e R13, С3-С7циклоалкил или незаместена или заместена арилова или хетероарилова група, избрана от групите: (2-, 3или 4-пиридил), пиримидил, пиразолил, (1- или 2-имидазолил), пиролил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, (2или 3-тиенил), хинолинил, нафтил и фенил;
Rs е избран поотделно от водород или R9;
R9 е С1.4алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атома;
R10 е OR8 или Rn;
R,, е водород или С1.4алкил, който е незаместен или заместен с от 1 до 3 флуорни атома; или когато R10 и Rn са в групата NR10Rn, те заедно с азота могат да образуват 5- до 7членен пръстен, включващ само въглерод или въглерод и един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от Ο, N или S;
R13 е незаместена или заместена хетероарилна група, избрана от оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил и тиадиазолил и когато R13 е заместител при R12 или R13, пръстените са свързани чрез въглероден атом и всеки втори R13 пръстен може да бъде незаместен или заместен с една или повече С^алкилни групи, които са незаместени или метилната група е заместена с от 1 до 3 флуорни атома;
R14 е водород или R7; или когато R8 и R14 са включени в групата NR8R14 те могат заедно с азота да образуват 5- до/членен пръстен, съдържащ само въглерод или въглерод и един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от Ο, N, или S;
Rm θ C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14 или S(O)qR7, където q е 0, 1 или 2;
при условие, че:
f) R7 е различен от С1.4алкил, който е незаместен или заместен с от 1 до 3 флуорни атома; или техни фармацевтично приемливи соли.
Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител или разредител.
Изобретението се отнася и до метод за медииране или инхибиране на ензимната активност (или каталитичната активност) на PDE IV у бозайници, включително хора, който метод включва прилагане към нуждаещия се от това бозайник на ефективно количество от съединение с формула (I), както е показано по-долу.
Изобретението осигурява и метод за лечение на алергични и възпалителни заболявания чрез прилагане към нуждаещия се от лечение бозайник, включително хора, на ефективно количество от съединение с формула (I).
Обект на изобретението е и метод за лечение на астма, който включва прилагане към нуждаещия се от лечение бозайник, включително хора, на ефективно количество от съединение с формула (I).
Изобретението се отнася и до метод за инхибиране продуцирането на TNF у бозайници, включително хора, чрез прилагане към нуждаещия се от това бозайник на ефективно TNF-инхибиращо количество от съединение с формула (I). Този метод може да се използва за профилактика или за предотвратяване на някои болестни състояния, медиирани от TNF.
Изобретението се отнася и до метод за лечение на хора, поразени от вирус на човешка имунна недостатъчност (HIV), чрез прилагане към такива хора на ефективно TNF-инхибиращо количество от съединение с формула (I).
Съединения с формула (I) са полезни и за лечение на допълнителни вирусни инфекции, когато тези вируси са чувствителни към повишено регулиране с TNF или ще предизвикат продуциране на TNF in vivo.
Освен това, съединения с формула (I) са полезни и за лечение на гъбични и дрождеви инфекции, когато дрождите и гъбите са чувствителни към повишено регулиране с TNF или ще предизвикат продуциране на TNF in vivo.
Подробно описание на изобретението
Изобретението се отнася и до метод за медйиране или инхибиране на ензимната активност (или каталитичната активност) на PDE IV у нуждаещи се от това бозайници и за инхибиране продуцирането на TNF у нуждаещи се от това бозайници, чрез прилагане към бозайниците на ефективно коли-ест; во от съединение с формула (I).
Инхибитори на фосфодиестераза IV са подходящи за лечение на различни алергични и възпалителни заболявания, като: астма, хронични бронхити, фамилни дерматити, уртикариа, алергични ринити, алергични конюнктивити, пролетни ко нюнктивити, еозинофилен гранулом, псориазис, ревматоидни артрити, септичен шок, улцерозен колит, болест на Крон, реперфузно увреждане на миокарда и мозъка, хроничен гломерулонефрит, ендотоксичен шок и респираторен дистрес-синдром при възрастни. Освен това, инхибитори на PDE IV са полезни и при лечение на незахарен диабет и на смущения в централната нервна система, като депресия и мултиинфарктна деменция.
Вирусите, които се имат пред вид тук за лечение, са тези, които образуват TNF в резултат на инфекция или тези, които са чувствителни към инхибиране, например чрез понижена репликация, директно или косвено, с помощта на TNF-инхибитори с формула (I). Такива вируси са, но не се ограничават до тях: HIV-1, HIV-2 и HIV-З, цитомегаловирус (CMV), инфлуенца, аденовирус и вируси от групата на Herpes, като Herpes zoster и Herpes simplex, но не само тези.
По-специално, изобретението се отнася до метод за лечение на бозайници, поразени от HIV, чрез прилагане към бозайниците на ефективно TNF-инхибиращо количество от съе-
динение с формула (I).
Съединенията, съгласно изобретението, могат да се използват и за ветеринарно лечение на животни, които се нуждаят от инхибиране на продуцирането на TNF. Болестите, при животните, медиирани от TNF, които се имат пред вид за лечение, както терапевтично, така и профилактично, включват болестните състояния, изброени по-горе, но по-специално вирусните инфекции. Примери за такива вируси са: вирус на котешка имунна недостатъчност (FIV) или друга ретровирусна инфекция, като вирус на инфекциозна анемия по конете, арт ритен вирус по козите и други .
Съединенията, съгласно изобретението, са полезни и за лечение на дрождеви и гъбични инфекции, когато дрождите и гъбите са чувствителни към повишено регулиране с TNF или ще предизвикат образуване на TNF in vivo. С предпочитание се лекуват такива болестни състояния като гъбичен менингит. Освен това, съединенията с формула (I) могат да се прилагат заедно с други лекарства, по избор, за системни дрождеви и гъбични инфекции. Такива лекарства за гъбични инфекции включват: (без да се ограничават до тях) клас съединения, наречени полимиксини, като Polymycin В; клас съединения, наречени имидазоли, като клотримазол, еконазол, миконазол и кетоконазол; клас съединения, наречени триазоли, като флуконазол и итраназол; и клас съединения, наречени амфотерицини, по-специално Amphotericin В и липсзомен Amphotericin В.
Съединенията с формула (!) могат да се използват и за инхибиране и/или намаляване на токсичността на противогъбични, антибактериални или антивирусни средства, като се прилага ефективно количество от съединение с формула (I) към нуждаещия се от такова лечение бозайник. За предпочитане,
съединение с формула (I) се прилага за инхибиране или нама ляване токсичността на амфотерицините и по-специално на
Amphotericin В.
Термините „С^залкил“, „С1.4алкил“, „С^еалкил“ или „алкил“, както са използвани тук, включват радикали с права и раз клонена верига и с от 1 до 10 въглеродни атома, освен ако дължината на веригата не е изрично ограничена, като метил, етил, н.-пропил, изопропил, н.-бутил, вт.-бутил, изобутил, трет.бутил и други подобни.
Терминът „алкенил“ означава радикал, както с права, така и с разклонена верига и с от 1 до 6 въглеродни атома, ако дължината на веригата не е изрично ограничена, като винил, 1 пропенил, 2-пропенил или З-метил-2-пропенил.
Терминът „циклоалкил“ или „циклоалкилалкил“ означава групи с от 3 до 7 въглеродни атома, като циклопропил, циклоI пропилметил, циклопентил или циклохексил.
Терминът „арил“ или „аралкил“, ако не е казано друго, оз начава ароматен пръстен или пръстенна система с от 6 до 10 въглеродни атома, като фенил, бензил, фенетил или нафтил. Алкидната част включва както права, така и разклонена верига
с от 1 до 4 въглеродни атома. „Хетероарил“ означава ароматна пръстенна система, съдържаща един или повече хетероатома.
„Хало“ означава халогени, като хлоро, бромо или йодо.
„Инхибиране продуцирането на IL-1“ или „инхибиране продуцирането на TNF“ означава:
а) понижаване на повишените in vivo нива на IL-1 или TNF, съответно, у човека до нормалните нива или под нормалните нива чрез инхибиране на освобождаването in vivo на IL-1 от всички клетки, включително от моноцити или макрофаги (без да се ограничава до тях);
Ь) понижаване, на транслационното или на транскрипционното ниво, на повишени in vivo нива на IL-1 или TNF, съот ветно, у човека до нормални нива или под нормални нива; или
с) понижаване, чрез инхибиране на директния синтез, на нивата на IL-1 или TNF след транслация.
Изразът „TNF- медиирано заболяване или болестни състояния“ означава всяка болест или всички болестни състояния, в които TNF играе някакава роля, или чрез продуциране на самия TNF или чрез причиняване освобождаването на друг цитокин от TNF, като например IL-1 или IL-6. Болестно състояние, при което IL-1, например е основен компонент и чието проду циране или действие се усилва или секретира в отговор на TNF, следва да се счита като болестно състояние, медиирано от TNF. Доколкото TNF-β (познат още като лимфотоксин) има близка структурна хомология с TNF-α (познат още като кахектин) и тъй като всеки от тях индуцира подобни биологични отговори и се свързва с един и същ клетъчен рецептор и TNFа, и TNF -β се инхибират от съединенията, съгласно изобрете нието, поради което тук те се споменават общо като „TNF ако изрично не е казано друго. С предпочитание се инхибира TNF -а.
„Цитокин“ означава всеки секреторен полипептид, който влияе върху функциите на клетки и е молекула, която модулира взаимодействието между клетки в имунния, възпалителния или хемопсетичния отговори. Цитокин включва, без да се ограничава до изброените, монокини и лимфокини, без значение от кои клетки са продуцирани.
Цитокинът, инхибиран съгласно изобретението, предназначен за лечение на заразени с HIV хора, трябва да бъде ци токин, който участва в (а) инициирането и/или поддържането на
Т-клетъчната активация, и/или активирана Т-клетъчно медиирана HIV-генна експресия, и/или репликация, и/или (б) всеки проблем, свързан с цитокин-медиирано заболяване, като ка хексия или мускулна дегенерация. За предпочитане, неговият цитокин е TNF-a.
Всички съединения с формула (I) могат да се използват в метода за инхибиране продуцирането на TNF, за предпочитане чрез макрофаги, моноцити или макрофаги и моноцити, у бозайници, включително хора, които се нуждаят от това. Всички съединения с формула (I) могат да се използват в метода за инхибиране или медииране на ензимната или каталитична активност на PDE IV и за лечение на болестни състояния, медиирани от PDE IV .
Фармацевтично приемливите соли на съединенията, когато е възможно получаването им, са също обект на изобретението. Това са соли, които са приемливи с оглед приложението им за фармацевтични цели. Оттук се разбира, че солта запазва биологичната активност на изходното съединение и няма да оказва неблагоприятни или вредни ефекти при прилагането й за лечение на болести.
Предпочитани съединения са следните:
Когато Rt е алкил, заместен с един или повече халогенни атома, като последните са за предпочитане флуорен и хлорен. Особено предпочитан е С,.4алкил, заместен с един или повече флуорни атома. Предпочитаната дължина на хало-заместената алкилна верига е един или два въглеродни атома, като найпредпочитани са остатъците -CF3> -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3 и -CH2CHF2. Предпочитани значения за заместителя R! в съединенията с формула (I) са: СН2-циклопропил, СН2-С5.6циклоалкил, С4.6циклоалкил, незаместен или заместен с ОНСу.пПолициклоалкил, (3- или 4-циклопентил), фенил, тетрахидрофуран-
3-ил, бензил или С12алкил, незаместен или заместен с 1 или повече флуорни атома, -(СН2)1.3С(О)О(СН2)0.2СН31 -(CH2)i.3O(СН2)0.2СН3, и -(СН2)2.4ОН.
Когато Rt съдържа групата (CR4R5), R4 и R5 означават поотделно водород или алкил. Това позволява разклоняване на отделните метиленови едници като (CR4R5)n или (CR4R5)m; всяка повтаряща се метиленова единица е независима от другата, например, (CR4R5)n, където η е 2 може да бъде, например, -СН2СН(-СН3)-. Отделните водородни атоми на повтарящата се метиленова единица или разклонената въглеводородна верига могат да бъдат незаместени или заместени с флуорен атом, независимо един от друг, за да се получат, например, предпо читаните значения за R^ както са изброени по-горе.
Когато Rt е С7.11полициклоалкил, примери за това значение са бицикло[2.2.1]-хептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил, трицикло[5.2.1.02,6]децил, като този и др. такива допълнителни примери са описани в WO 87/06576, публикуван на 05 ноември 1987 г, на Saccamano и др.
W означава, за предпочитане, алкил, алкенил или алкинил с от 3 до 5 въглеродни атома и когато той е алкенил или алкинил, тогава има една или две двойни или тройни връзки. Най-предпочитаното значение за W е етинил или 1,3-бутадиинил.
Z е, за предпочитане, OR14, OR15, SR14, S(O)mR7,
S(O2)NR1CR14, NR1oR14, NR14C(O)R9, NRwC(O)R14, NR10C(O)OR7i NR10C(O)NR10R14i NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14i nr10c(O)NR10R14i NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SRg, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14i NR10C(O)C(O)NR10R14i или NR10C(O)C(O)OR14.
Предпочитани X групи във формула (I) са тези, когато X означава YR2 и Y е кислород. Предпочитаната Х2 група във формула (I) е тази, която означава кислород. Предпочитана Х3 група във формула (I) е тази, която означава водород. Предпочитани R2 групи, когато е възможно, са тези, които означават С^алкил, незаместен или заместен с един или повече халогенни атома. Последните са за предпочитане флуорен и хлорен и най-вече флуорен. Особено предпочитани
R2 групи са тези, които означават метил или алкили, заместени с флуорен атом и по-точно С,.2алкил, като например, -CF3,
-CHF2, или -CH2CHF2. Най-предпочитани са групите -CHF2 и -сн3.
Предпочитани значения за Я7 са незаместен или заместен -(СН2)0.2(2-, 3- или 4-пиридил), (СН2)1.2(2-имидазолил), (СН2)2(4морфолинил), (СН2)2(4-пиперазинил), (СН2)1.2(2-тиенил), (CH2)i.2(4-тиазолил), незаместен или заместен пиримидинил и заместен или незаместен (СН2)0.2фенил.
Предпочитаните пръстени, които образуват R10 и в групата -NR^R^ заедно с азота, към който са присъединени, са
5- до 7-членни пръстени, съдържащи въглерод или въглерод и най-малко един хетероатом, избран от Ο, N или S. Тук се включват (без да се ограничават до изброените) 1-имидазолил,
2-(^8)’1-имиДазолил. 1-пиразолил, 3-(Р8)-1-пиразолил, 1-пиразолил, 1-триазолил, 2-триазолил, 5-(Р8)-1-триазолил, 5-(R8)-2триазолил, 5-(Н8)-1-тетразолил, 5-(Рв)-2-тетразолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, морфолинил, пиперазинил, 4-(R8)-1-nnneразинил или пиролил.
Предпочитаните пръстени, които образуват R10 и R14 в групата -NR10R14 заедно с азота, към който са присъединени, са 5до 7-членни пръстени, съдържащи въглерод или въглерод и наймалко един хетероатом, избран от Ο, N или S. Тук се включват (без да се ограничават до изброените) 1-имидазолил, 1-пиразолил, 1-триазолил, 2-триазолил, 1-тетразолил, 2-тетразолил, морфолинил, пиперазинил и пиролил. Съответните пръстени могат да бъдат допълнително заместени, когато е възможно, при азота или въглерода със заместителя R7j както е дадено за формула (I). Примери за заместен въглерод са: (без да се ограничават до изброените) 2-(Р7)-1-имидазолил, 4-(Р7)-1-имидазолил, 5-(R7)-1-имидазолил, 3-(R7)-1-пиразолил, 4-(R7)-1-nnpa3Oлил, 5-(Р7)-1-пиразолил, 4-(Р7)-2-триазолил, 5-(Р7)-2-триазолил,
4-(Н7)-1-триазолил, 5-(И7)-1-триазолил, 5-(И7)-1-тетразолил и 5(И7)-2-тетразолил. Примери за заместен азот с R7 са: (без да се ограничават до изброените) 1-(П7)-2-тет-разолил, 2-(R7)-1тетразолил, 4-(П7)-1-пиперазинил. Когато е възможно, пръстенът може да бъде заместен един или повече пъти с R7.
Предпочитани значения за групата -NR10R14, когато в нея се включва хетероцикличен пръстен, са 5-(И14)-1-тетразолил, 2(Р14)-1-имидазолил, 5-(П14)-2-тетразолил, 4-(Р14)-1-пиперазинил или 4-(Р14)-1-пиперазинил.
Предпочитаните значения за R13, когато е пръстен, са: (2-
4- или 5-имидазолил), (3-, 4- или 5-пиразолил), (4- или 5-триазолил[ 1,2,3]), (3- или 5-триазолил[1,2,4]), (5-тетразолил), (2-, 4или 5-оксазолил), (3-, 4- или 5-изоксазолил), (3- или 5-оксадиазолил[ 1,2,4]), (2-оксадиазолил[ 1,3,4]), (2-тиадиазолил-[ 1,3,4]), (2-, 4- или 5-тиазолил), (2, 4- или 5-оксазолидинил), (2-, 4- или 5тиазолидинил) или (2-, 4- или 5-имидазолидинил).
Когато групата R7 е незаместена или заместена с хетероцикличен пръстен, такъв като имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, или тиазолил, хетероцикличният пръстен може, също, да беде незаместен или заместен с R8 при наличния азотен или въглероден атом, като например, 1-(R8)-2имидазолил, 1-(Н8)-4-имидазолил, 1-(Н8)-5-имидазолил, 1-(R8)-3пиразолил, 1-(И8)-4-пиразолил, 1-(П8)-5-пиразолил, 1-(R8)-4-Tpnазолил или 1-(П8)-5-триазолил. Когато е възможно, пръстенът може да бъде заместен един или няколко пъти с R8.
Предпочитани са тези съединения с формула (I), в които R, е -СН2-циклопропил, -СН2-С5.6циклоалкил, -С4.6циклоалкил, незаместен или заместен с ОН, тетрахидрофуран-3-ил, (3- или
4-циклопентенил), бензил или С^алкил, незаместен или заместен с един или повече флуорни атома и -(СН2)2.4ОН; R2 е метил или алкил, заместен с флуор, W е етинил или 1,3-бутадиинил; R3 е R7, като R7 е незаместен или заместен арилов или хетероарилов пръстен, X е YR2 и Z е OR14, 0R15, NR10R14, или NR14C(O)R9.
Най-предпочитани са тези съединения, в които Rt е -СН2циклопропил, циклопентил, 3-хидроксициклопентил, метил или CF2H; X е YR2; Y е кислород; Х2 е кислород; Х3 е водород; и R2 е CF2H или метил, W е етинил или 1,3-бутадиинил и R3 е заместен
или незаместен пиримидинилов пръстен.
Разбираемо е, че някои от съединенията с формула (I) могат да съществува както в рацемична, така и в оптично активни форми; някои могат да съществуват и в различни диастерео мерни форми, които притежават различни физични и биологични свойства. Всички тези съединения се включват в обхвата на изобретението.
фармацевтично приемливи соли се получават по стандартен начин. Основното съединение, разтворено в подходящ разтворител, се обработва с излишък от органична или неор ганична киселина, когато се получават присъединителни с киселина соли на основа или с излишък от органична или неорганична основа, когато молекулата съдържа, например, СООН-групата.
Фармацевтичните състави, съгласно изобретението, съ държат фармацевтичен носител или разредител и известно количество от съединение с формула (I). Съединението може да присъства в количество, което предизвиква физиологична реакция или в по-малко количество, така че потребителят ще се нуждае от приемане на две или повече единични дози от състава, за да се постигне необходимото лечение. Съставите могат да се приготвят като твърди, течни или газообразни фор ми. Или, една от тези три форми може да се превърне в друга по време на прилагането, като например, когато твърдо вещество се прилага с помощта на аерозолно средство, или когато течност се прилага като спрей или аерозол.
Характерът на състава и на фармацевтичния носител или разредител, разбира се, ще зависят от предвидения начин на прилагане, като например, парентерално, локално, орално или чрез инхалация.
Когато се прилага локално, фармацевтичният състав ще бъде под формата на крем, мазило, масло за разтриване, лосион, пасти, аерозоли и капки, подходящи за прилагане към кожата, в очите, в ушите или в носа.
Когато се прилагат парентерално, фармацевтичните състави ще бъдат под формата на стерилна инжекционна течност, като ампули или водна, или неводна течна суспензия.
Предназначените за орално прилагане фармацевтични състави ще бъдат под формата на таблетки, капсули, прахове, пелети, хапчета за смукане, сиропи, течности или емулсии.
Когато фармацевтичният състав се прилага под формата на разтвор или суспензия, примери за подходящи фармацевтични носители или разредители са: за водни системи, вода; за неводни системи, етанол, глицерин, пропиленгликол, царевично масло, памучно масло, фъстъчено масло, сусамено масло, течни парафини и смеси от тях с вода; за твърди системи, лактоза, каолин и манитол; и за аерозолни системи, дихлородифлуов рометан, хлоротрифлуороетан и сгъстен въглероден диоксид. Освен това, съставите могат да съдържат заедно с фарма цевтичния носител или разредител и други ингредиенти, като стабилизатори, антиокислители, консерванти, мазилни вещества, суспендиращи агенти, коректори на вискозитета и други подобни, при условие, че допълнителните ингредиенти нямат вредно влияние при лечебното действие на съставите.
Описаните фармацевтични препарати се приготвят като се използват традиционните методи на фармацевтичната химия, които са подходящи за получаване на желания краен продукт.
В тези състави, количеството на носителя или разредителя варира, но за предпочитане представлява основната част от суспензията или разтвора на активния ингредиент. Когато разредителят е твърдо вещество, той може да присъс-
тва в състава в по-малко, равно или по-голямо количество от това на активния ингредиент.
Обикновено, съединението с формула (I) се прилага към субекта в състав, съдържащ нетоксично количество, достатъч но да осигури инхибиране на симптомите на болест, в която левкотриени са фактор, формите, предназначени за локално прилагане, съдържат от около 0.01 до 5.0 тегл.% активен ингредиент и се прилагат по необходимост като превантивно или лечебно средство към засегнатата област. Когато се приема орално или се поглъща по друг начин, или се прилага инжекционно, дозата от състава се избира в границите от 50 mg до 1000 mg активен ингредиент за всеки прием. За удобство, се прилагат равни дози от 1 до 5 пъти дневно, като дневната доза е в границите от около 50 mg до около 1000 mg.
Не се очакват неприемливи токсикологични ефекти при прилагане на съединенията, съгласно изобретението.
МЕТОДИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
Реакционни схеми с текстово описание
Съединения с формула (I) могат да се получат по описаните тук методи, които включват взаимодействие на кра ен ацетилен, в който Z означава Z, както е определено за формула (I) или група, която може да се превърне в Z, каквото е съединение 1 от схема 1, с подходящ халид, R3X, където R3 означава R3, както е определено за формула (I) или група, която може да се превърне в R3, в присъствието на подходящ катализатор, като меден (I) халид и двувалентно или от нулева валентност паладиево съединение в присъствието на, напри мер, трифенилфосфин, в подходящ разтворител, като амин, така както е в описания метод от Brandsma et al. (Syn. Comm.,
1990, 20, 1889). Получава се съединение с формула 2 от схема
1. Съединенията с формула 1 от схема 1 могат да се получат по методи, аналогични на тези, описани в неразгледана заявка за патент US 07/862111, 07/968761 и РСТ заявка N
PCT/US93/02516, публикувана под номер WO93/19571.
СХЕМА 1
a) Pd(PPh3)4, PPh3, Cui, R3X, пиперидин
Алтернативно, съединения с формула (I), в които Z и R3 означават Z и R3, както са определени за формула (I) или група, която може да се превърне в Z или в R3, могат да се получат от съответните кетони, като например, съединение 1 от схема 2, като се използват методите за синтез, описани в PCT/US93/01990 и PCT/US93/02325, публикувана като WO93/19750.
СХЕМА 2
Алтернативно, може да се получи съединение с формула 2 от схема 3, като се прилага окислително карбонилиране на краен ацетилен, като например, съединение 1 от схема 3 с подходяща метална сол, като медна сол, с каталитично количество паладиева сол, в присъствието на подходяща основа за улавяне на киселината, като натриев ацетат, в подходящ алкохол, като метанол, като се работи по метода, описан от Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849); тези съединения могат, след това, да се превърнат в други съединения с формула (I) чрез обработване на кетона, както е описано по-горе и чрез отделно обработване на карбоксилноестерния остатък, като се използват стандартни условия за трансестерифициране и амидиране. Синтезите на изходния кетон са описани в публикувана РСТ заявка PCT/US93/02045 под N WO93/19748 или публикувана РСТ заявка PCT/US93/19750 под N WO93/19750.
Н3СО
СХЕМА 3
СООСНз
a) PdCI2, CuCI2, NaO2CCH3, CO, CH3OH; както в схема 2
По подобен начин, може да се получи съединение с формула 2 от схема 4, като се прилага окислително карбонилиране на краен ацетилен, като например, съединение 1 от схема 4, в което Z означава Z, както е определено за формула (I) или група, която може да се превърне в Z, като се използва подходяща метална сол, като медна сол, и каталитично количество паладиева сол, в присъствието на подходяща основа за улавяне на киселината, като натриев ацетат, в подходящ алкохол, като метанол и се работи по метода, описан от Tsuji et al. (Tet. Lett., 1980, 21, 849); тези съединения могат, след това, да се превърнат в други съединения с формула (I) чрез обработване на карбоксилноестерния остатък, като се използват стандартни условия за трансестерифициране и амидиране.
СХЕМА 4
H3CO
H a, b
COOCH3
a) PdCI2, CuCI2, NaO2CCH3) CO, CH3OH
Съединения, в които Z е група, различна от -ОН, могат да се получат по известни методи и по-специално чрез въздействие върху -ОН групата. Такива методи са описани във висяща заявка за патент US 07/968753 и в РСТ заявка N PCT/US93/02325, публикавана под номер WO93/19750.
Получаването на останалите съединения с формула (I) се осъществява по аналогични методи на тези описани по-горе и в примерите, които следват.
Разбираемо е, че някои съединения с формула (I) могат да съществуват в различни диастереомерни форми, притежаващи различни физични и биологични свойства; такива изомери могат да се разделят чрез стандартни хроматографски методи.
Следващите примери имат за цел да илюстрират описаното изобретение, без да го ограничават по какъвто и да е начин. Обхвата на защита се определя от претенциите.
ПРИМЕРНИ ИЗПЪЛНЕНИЯ
ПРИМЕР 1
Получаване на цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(4-пиридилетинил)ииклохексан-1 -ол]
а) транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] и цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4етинилциклохексан-1-ол]
Към разтвор на 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4етинилциклохексан-1-он (0.34 д, 1.1 mmola, получен както е описано в РСТ заявка N PCT/US93/001990, публикувана под номер WO93/19748 или в PCT/US93/02325, публикувана като WO93/19750) в 1,2-диметоксиетан (5 ml) под атмосфера от аргон се прибавя натриев борохидрид (0.08 д, 2.2 mmola) и сместа се разбърква при стайна температура 30 минути. Прибавя се вода, сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване чрез флаш хроматография, елуиране с 3:7 етилацетат:хексани, се получава транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (описан в американска па тентна заявка, подадена и като PCT/US93/02516, публикувана под номер WO93/19751, като цис-[4-(3-циклопентил-окси-4метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол]) във вид на восък.
’Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.14 (d, J = 2.3 Hz,1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 1.7-2.1 (m, 14H), 1.6 (m, 2H).
При тази процедура се изолира, също и цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1 -ол] като безцветно масло.
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.17 (d, J = 1.9Hz,1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 1H), 2.15 (m, 4H), 1.7-2.0 (m, 10H), 1.75 (m, 2H).
b) цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(4-пиридилетинил)циклохексан-1 -ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.15 д, 0.48 mmola) и 4-бромопиридин (0.75 g, 5 mmola) в пиперидин (2 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.022 д, 4%), меден(1) йодид (0.005 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 30 минути. Прибавя се амониев хлорид и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, екстрактът се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Пречистване с флаш хроматография, елуиране с 3:1 етилацетат:хексани, дава цис-[ 4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(4-пиридилетинил)циклохексан-1-ол] във вид на бледожълто твърдо вещество, което след това се обработва с етер-хексани. Т.т. 183-184°С. 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.6 (br, 2Н), 7.35 (m,2H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.79 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 1.8-2.1 (m, 14H), 1.6 (m, 2H).
ПРИМЕР 2 цис-[ 4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексан-1 -ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.14 д, 0.43 mmola) и 2-бромопиридин (0.40 ml, 4.3 mmola) в пиперидин (2 ml), под атмос фера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.020 д, 4%), меден(1) йодид (0.005 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 30 минути. Прибавя се амониев хлорид и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, екстрактът се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. Пречистване с флаш хроматография, елуиране със 75:25 етилацетат:хексани, дава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексан-1-ол] във вид на бяло твърдо вещество (0.14 д, 84%), т.т. 49-51°С.
Анализ за С25Н29МОз . 0.5 Н2О)
Изчислено: С, 74.97; Н, 7.55; N, 3.50;
Намерено: С, 74.90; Н, 7.52; N, 3.33.
ПРИМЕР 3
Разделяне на ( + /-)-3-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-3етинил-циклохексан-1 -он
Съединението от пример 1Ь се разделя по описания начин, като се получават енантиомерни масла: ВЕТХ Rt = 15.5 min (енантиомер 1 = Е1), 23.2 min (енантиомер 2 = Е2) (Diacel Chiralpak AS®; 21.2 x 250 mm; хексан:изопропанол, 4:1; 10 ml/min; откриване c УВ при 295 nm).
ПРИМЕР 4
Получаване на ( + /-) 3-(3-пиклопентилокси-4-метоксифенил)-3фенилетинилииклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 1Ь, (0.125 д, 0.4 mmola) и йодобензен (0.4 ml, 2.0 mmola) в пиперидин (6 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява под обратен хладник 5 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се разрежда с етилацетат (100 ml), промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След флаш хроматография, елуиране с 2:1 хексани/етилацетат и обработване с етер/хексани се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (0.09 д, 58%), т.т. 90-91°С.
ПРИМЕР 5
Получаване на ( + /-) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3(3-карбометоксифенил)етинилииклохексан-1-он
5а) метил 3-йодобензоат
Метил 3-йодобензоатът се получава по стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област, във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 40-41°С.
5Ь) ( + /-) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-карбометоксифенил)етинилциклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 1Ь, (0.30
д, 0.96 mmola) и метил 3-йодобензоат (0.30 д, 1.15 mmola) в триетиламин (10 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий{0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява под обратен хладник 0.5 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 2:1 хексани/етилацетат, се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто масло (0.35 д, 80%).
Анализ за С28Н3о05.1.0 Н2О)
Изчислено: С, 72.39; Н, 6.94;
Намерено: С, 72.47; Н, 6.80.
ПРИМЕР 6
J
Получаване на ( + /-) 3-(3-карбоксифенилетинил)-3-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)ииклохексан-1 -он
Към разтвор на съединението, получено в пример 5Ь в 5:5:2 тетрахидрофуран/метанол/вода (10 ml), под атмосфера от аргон, се прибавя натриев хидроксид (0.60 д, 1.5 mmola). Сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 часа, след което се концентрира във вакуум. Остатъкът се екстрахира от 3N HCI с етилацетат, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 98:2:0.3 хлороформ/метанол/оцетна киселина, се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 7173°С.
ПРИМЕР 7
Получаване на 3-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(5метил-[ 1,3.4]тиадиазол-2-ил)фенилетинил]ииклохексан-1-он 7а) 1-йодо-3-(5-метил-[ 1,3,4] тиадиазол-2-ил) бензен
1-йодо-3-(5-метил-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензенът се получава по стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област, във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 86-89°С.
Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(5-метил- [ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенилетинил] циклохексан-1 -он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3 (Е1), (0.10 д, 0.32 mmola) и 1-йодо-3-(5-метил-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)бензен (0.10 д, 0.32 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмос фера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(О), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява под обратен хладник 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 1:1 хексани/етилацетат, се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо
вещество (0.135 д, 87%), т.т. 97-99°С.
Енантиомерът се получава по подобен начин, като се излиза от съединението, получено в пример 3 (Е2), във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 97-99°С.
ПРИМЕР 8
Получаване на 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(5метил-[ 1,3.4]оксадиазол-2-ил)фенилетинил]ииклохексан-1-он
8а) 1-йодо-3-(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензен
1-йодо-3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензенът се по-
лучава по стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област, във вид на бяло твърдо вещество, т.т.
104-105°С.
8Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(5-метил[ 1,3,4] оксадиазол-2-ил)фенилетинил] циклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3, (0.125 д, 0.4 mmola) и 1-йодо-3-(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)-бензен (0.09 д, 0.32 mmola) в триетиламин (3 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80°С 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 2:1 етилацетат/хексани, следвано от прекристализация от етилацетат/хексани, се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (0.11 д, 61%), т.т. 117-119°С.
Енантиомерът се получава по подобен начин, като се
излиза от съединението, получено в пример 3 (Е2), във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 117-119°С.
ПРИМЕР 9
Получаване на 3-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(3метил-[ 1,2.4]оксадиазол-5-ил)фенилетинил]ииклохексан-1-он
9а) 1-йодо-3-(3-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)бензен
1-йодо-3-(3-метил-[1,2,4]оксадиазол-5-ил)бензенът се получава по стандартен химически метод, известен на специалис- та в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т.
101.5-103°С.
8Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(3-метил [ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенилетинил]циклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3, (0.125 д, 0.4 mmola) и 1 -йодо-3-(3-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)-бен зен (0.09 д, 0.32 mmola) в триетиламин (3 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)пала дий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80°С 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се про мива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 2:1 хексани/етилацетат, след което се обработва с хексани/етилацетат и се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 122-123°С.
Енантиомерът се получава по подобен начин, като се излиза от съединението, получено в пример 3 (Е2), във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 122-123°С.
ПРИМЕР 10
Получаване на 3-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(5метил-[ 1,2.4]оксадиазол-3-ил)фенилетинил]циклохексан-1 -он
10а) 1 - йодо-3-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензен
1-йодо-3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)бензенът се получава по стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 8687°С.
10Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-[3-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенилетинил]циклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3, (0.125 д, 0.4 mmola) и 1-йодо-3-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-бензен (0.09 д, 0.32 mmola) в триетиламин (3 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80°С 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 2:1 хексани/етилацетат, след което се обработва с хексани/етилацетат и се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветни кристали, (0.12 д, 67%), т.т. 116-118°С.
Енантиомерът се получава по подобен начин, като се излиза от съединението, получено в пример 3 (Е2), във вид на безцветни кристали, т.т. 116-118°С.
ПРИМЕР 11
Получаване на 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3цианофенилетинил)ииклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3 (Е1), (0.125 д, 0.4 mmola) и 3-йодобензонитрил(Тгапз,л,ог101 0.09 д, 0.4 mmola) в триетиламин (3 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80°С 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор
на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 2:1 хексани/етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на прозрачна жълта стъкловидна маса, (0.12 д, 73%). MS(EI) m/e 414 [М + Н] + .
Енантиомерът се получава по подобен начин, като се из: лиза от съединението, получено в пример 3 (Е2), във вид на прозрачна жълта стъкловидна маса.
ПРИМЕР 12
Получаване на 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3 нитрофенилетинил)циклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3 (Е1), (0.2 д, 0.64 mmola) и 3-йодонитробензен (Aldrich, 0.16 g, 0.64 mmola) в триетиламин (4 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 8О°С 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и
се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 3:1 хексани/етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на жълто твърдо вещество, (0.25 д, 90%). Т.т. 46-48°С.
Енантиомерът се получава по подобен начин, като се излиза от съединението, получено в пример 3 (Е2) и е във вид на жълто твърдо вещество с т.т. 46-48°С.
ПРИМЕР 13
Получаване на 3-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(2х ипроксиетоксифенилетинил) циклохексан-1-он 13а) 2-хидроксиетокси-1 -йодобензен
2-хидроксиетокси-1-йодобензенът се получава по стан; дартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на безцветно масло.
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.77 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz,1H), 7.3 (t, J = 7Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 2.2 (br s, 1H).
13b) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(2-хидроксиетоксифенилетинил)циклохексан-1 -он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3 (Е1), (0.25 д, 0.8 mmola) и 2-хидроксиетокси-1-йодобензен (0.21 ,д, 0.8 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80°С 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разделя между вода и етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства, с флаш хроматография, елуиране с 1:1 хексани/етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, (0.05 д, 14%). Т.т. 93-94°С.
ПРИМЕР 14
Получаване на 3-(3-ацетамидофенилетинил)-3-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)ииклохексан-1-он
14а) З-ацетамидо-1-йодобензен
З-ацетамидо-1-йодобензенът се получава по стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 117-118°С.
14Ь) 3-(3-ацетамидофенилетинил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3 (Е1), (0.2 д, 0.64 mmola) и З-ацетамидо-1-йодобензен (0.17 д, 0.64 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракио(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура
80°С 0.30 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 1:1 хексани/етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на червеникавокафяво твърдо вещество, (0.17 д, 60%). Т.т. 5860°С.
ПРИМЕР 15
Получаване на 3-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-
метансулфонамидофенилетинил)циклохексан-1-он
15а) 1 -йодо-3-метансулфонамидобензен
1-йодо-З-метансулфонамидобензенът се получава по стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на светлорозово твърдо вещество, т.т. 102103°С.
15Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-метансулфонамидофенилетинил)циклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3 (Е1), (0.2 д, 0.64 mmola) и 1-йодо-3-метансулфонамидобензен (0.19 д, 0.64 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при темпе ратура 80°С 0.30 часа, след което се охлажда до стайна тем пература и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 1:1 хексани/етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на червеникавокафяво твърдо вещество, (0.18 д, 58%). Т.т. 59-62°С.
ПРИМЕР 16
Получаване на 3-(3-аминофенилетинил)-3-(3-ииклопентилокси-
4-метоксифенил)циклохексан-1 -он
16а) 1-йодо-З-трифлуороацетамидобензен
-йодо-3-трифлуороацетамидобензенът се получава по стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 120-121°С.
16Ь) 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(3-трифлуороацетамидофенилетинил)циклохексан-1-он
Към разтвор на съединението, получено в пример 3 (Е1), (0.5 д, 1.6 mmola) и 1-йодо-3-трифлуороацетамидобензен (0.5 д,
1.6 mmola) в триетиламин (10 ml), под атмосфера от аргон, се прибавя малко количество от тетракис(трифенилфосфин)паладий(О), меден(1) йодид и трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80°С 0.20 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира във вакуум. Остатъкът се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 3:1 хексани/етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълто твърдо вещество, (0.62 д, 78%). Т.т. 63-65°С.
16с) 3-(3-аминофенилетинил)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-он
Към разтвор на 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-3(3-трифлуороацетамидофенилетинил)циклохексан-1-он (0.62 д, 1.24 mmola) в 95:5 метанол/вода (10 ml), под атмосфера от. аргон, се прибавя калиев карбонат (0.86 д, 6.2 mmola). Сместа се нагрява под обратен хладник 6 часа и се разбърква при стайна температура 18 часа. Твърдата утайка се събира и се пречиства чрез обработване с етилацетат/хексани, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (0.39 д, 77%), т.т. 100-102°С.
ПРИМЕР 17 иис-[ 4-(4-цианотиен-2-илетинил)-4-(3-ииклопентилокси-4метоксифенил)никлохексан-1-ол]
17а) 2-бромо-4-цианотиофен
2-бромо-5-цианотиофенът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на базцветно масло.
© 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ppm.
b) цис-[4-(4-цианотиен-2-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклохексан-1-ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.20 д, 0.64 mmola) и 2бромо-4-цианотиофен (0.12 д, 0.64 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.030 д, 4%), меден(1) йодид (0.008 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.5 часа. Добав!я се солна киселина (5%) и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 1:1 етилацетат/хексани и обработване с дихлорометан/хексани, се получава цис-[4-(4-цианотиен-2-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклохексан-1-ол] във вид на бледожълто твърдо вещество (0.12 д, 45%), т.т. 70-71°С.
Анализ: (C25H27NO3S)
Изчислено: С, 71.23; Н, 6.46; N, 3.30;
Намерено: С, 71.24; Н, 6.72; N,3.14.
ПРИМЕР 18 цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[4-(5-метил[ 1,2.4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]ииклохексан-1-ол] 18а) 2-бромо-4-(5-метил-[ 1.2.4]оксадиазол-2-ил)тиофен
2-бромо-4-(5-метил-[ 1.2.4]оксадиазол-2-ил)тиофенът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 72-73°С.
18Ь) цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[4-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексан-1-ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.25 д, 0.8 mmola) и 2-бромо-4-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиофен {0.20 д, 0.8 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенил-фосфин)паладий{0) (0.038 д, 4%), меден(1) йодид (0.009 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 70-75°С в продължение на 0.5 часа. Добавя се солна киселина (5%) и сместа се екстрахира трикратно с дихло-рометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 1:1 етилацетат/хексани, се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[4-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексан-1-ол], който по-нататък се обработва с дихлорометан-хексани, при което се получава бяло твърдо вещество (0.20 д, 53%), т.т. 142-143°С.
Анализ: (C27H30N2O4S . 0.75 Н2О)
Изчислено: С, 65.90; Н, 6.45; N, 5.69; Намерено: С, 66.06; Н, 6.42; N, 5.50.
ПРИМЕР 19 иис-[ 4-(2-аминопиримидин-4-илетинил)-4-(3-ииклопентилокси-4метоксифенил)ииклохексан-1 -ол] ) 19а) 4-йодо-2-тиометилпиримидин
4-йодо-2-тиометилпиримидинът се получава като се използва метод, описан в литературата (A. J. Majeed, Q. Antonsen, Т. Benneche, К. Undheim, Tetrahedron, 1989, 45, 9931006).
b) цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-метилтиопиримидин-4-илетинил)циклохексан-1-ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.30 д, 0.95 mmola) и 4йодо-2-тиометилпиримидин (0.50 д, 2.5 mmola), като смес от 4йодо-2-тиометилпиримидин и 4-хлоро-2-тиометилпиримидин, в триетиламин (2 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.044 д, 4%) и меден(1) йодид (0.010 д, 6%) и сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.5 часа. Добавя се амониев хлорид и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 1:1 етилацетат/хексани, се получава цис[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-метилтиопиримидин-4-илетинил)циклохексан-1-ол] във вид на жълто масло (0.36 д, 87%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.15 (d, J = 2.3, Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.0 Hz,1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 (br d, J = 12 Hz, 2H),1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
19с) цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-метилсулфонилпиримидин-4-илетинил)циклохексан-1-ол]
Към разтвор на цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-метилтиопирим и дин-4-илет и нил) циклохексан-1 -ол] (0.36 д, 0.82 mmola) в хлороформ (5 ml), при температура -10°С и под атмосфера от аргон, се прибавя на капки, в продължение на 20 минути, разтвор на 3-хлоропероксибензоена киселина (0.34 д, 1.97 mmola) в хлороформ (3 ml). Реакционната смес се разбърква 3 часа при -10°С, след което разбъркването продължава още 3 часа при стайна температура. Прибавя се втора порция 3-хлоропероксибензоена киселина (0.11 д, 0.62 mmola) в хлороформ (1 ml) и разбъркването продължава още
1.5 часа. Реакцията се прекъсва с добавяне на натриев карбонат (5%), реакционната смес се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над калиев карбонат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 2.5:97.5 метанол/дихлорометан, се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-
4-метоксифенил)-4-(2-метилсулфонилпиримидин-4-илетинил)циклохексан-1-ол] във вид на бяла пяна (0.31 д, 81%), т.т. 7577°С.
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.84 (d, J-5.3 Hz,1H), 7.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.20 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
19d) цис-[ 4-(2-аминопиримидин-4-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифе нил) циклохексан-1 -ол]
В разтвор на цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-метилсулфонилпиримидин-4-илетинил)-циклохексан-1ол] (0.31 д, 0.66 mmola) в метанол (5 ml) при температура -78°С се кондензира течен амоняк (5 ml). Тръбата под налягане се запечатва и реакционната смес се разбърква при стайна температура 2 часа. След охлаждане, разтворителите се изпаряват. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 4:96 метанол/дихлорометан и следващо обработване с дихлорометан-етерхексани, се получава цис-[4-(2-аминопиримидин4-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол] във вид на бяло твърдо вещество (0.19 д, 74%), т.т. 173-174°С.
Анализ: (Χ4Η29Ν3θ3 . 0.25 Н2О)
Изчислено: С, 69.96; Н, 7.22; N, 10.20; Намерено: С, 69.66; Н, 7.10; N, 10.11.
ПРИМЕР 20 цис-[ 4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-ииклопентилокси-4метоксифенил)циклохексан-1 -ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.20 д, 0.64 mmola) и 2амино-5-бромопиримидин (0.55 д, 3.2 mmola) в пиперидин (2 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.030 д, 4%), меден(1) йодид (0.006 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.5 часа. Добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над калиев карбонат и се изпарява. След пречистване с две последователни флаш хроматографии, елуиране първоначално с 5:95 метанол/дихлорометан и след това с 3:97 метанол/дихлорометан се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)циклохексан-1-ол] във вид на червеникавокафяво твърдо вещество (0.076 д, 29%), т.т. 136137°С.
Анализ: (C24H29N3O3 . 0.75 Н2О)
Изчислено: С, 68.47; Н, 7.30; N, 9.98; Намерено: С, 68.25; Н, 7.30; N, 9.78.
ПРИМЕР 21 цис-[4-(тиазол-2-илетинил)-4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифени_д)циклохексан-1-ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.15 д, 0.48 mmola) и 2бромотиазол (0.20 ml, 2.4 mmola) в триетиламин (1.5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.022 д, 4%), меден(1) йодид (0.006 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 1 час. Добавя се амониев хлорид и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с две последователни флаш хроматографии, елуиране първоначално с 6:4 етилацетат/хексани и след това с 2:98 метанол/дихлорометан се получава цис-[4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)циклохексан-1-ол] във вид на белезникава пяна (0.13 д, 68%), т.т. 4548°С.
Анализ: (C23H27NO3S . 0.5 Н2О)
Изчислено: С, 67.95; Н, 6.94; N, 3.45; Намерено: С, 67.91; Н, 6.76; N,3.39.
ПРИМЕР 22 транс-[4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1 -амин]
22а) цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексил-1 -амин]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (1.0 д, 3.18 mmola), фталимид (0.70 д, 4.77 mmola) и трифенилфосфин (1.25 д, 4.77 mmola) в тетрахидрофуран (32 ml) се прибавя на капки диетилазодикарбоксилат (0.75 ml, 4.77 mmola) и разтворът се разбърква под атмосфера от аргон при стайна температура 2 часа. След изпаряване и пречистване чрез флаш хроматография, елуиране с 2:8 етилацетат/хексани, се получава междинният фталимид (1.43 д) във вид на восъкоподобно бяло твърдо вещество, т.т. 45-52°С. То се разтваря в 2:1 етанол/тетрахидрофуран (30 ml), обработва се с хидразинхидрат (1.55 ml, 32 mmola) и се разбърква под атмосфера от аргон при стайна температура в продължение на 4 дни. Добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с 10:90 метанол/дихлорометан, суши се над калиев карбонат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 0.5:5:95 амониев хидроксид:метанол:дихлорометан, се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексил-1-амин] във вид на безцветно масло (0.71 д, 72%).
'Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.17 (d, J = 2.2Hz,1H), 7.09 (dd, J = 8.5,
2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.26 (br s, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.1-2.2 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
22b) цис-[ 1 -трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан]
Смес от цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексил-1-амин] (0.55 д, 1.75 mmola) и ди-трет.-бутилдикарбонат (0.42 д, 1.93 mmola) в дихлорометан (8 ml) се разбърква 20 часа и се изпарява. Пречистване чрез флаш хроматография, елуиране с 2:8 етилацетат/хексани, дава цис-[1трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан] във вид на безцветно масло (0.70 д, 97%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.13 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.6-2.0 (m, 14H), 1.45 (s, 9H) ppm.
22c) транс-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексан]
Към разтвор на цис-[ 1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан] (0.35
д, 0.85 mmola) и 2-бромопиримидин (0.80 ml, 8.5 mmola) в пиперидин (2.5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.039 д, 4%), меден(1) йодид (0.010 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.5 часа на тъмно. Добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 25:75 етилацетат/хексани, се получава транс-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4 (пирид-2-илетинилциклохексан] във вид на бледожълто твърдо вещество (0.30 д, 72%), т.т. 69-70°С.
’Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.57 (d, J = 4 Hz,1H), 7.66 (dt, J = 8.4, Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (br, 1H), 7.17 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 12H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) ppm.
22d) транс- [4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1-амин]
Към разтвор на транс-[ 1-трет.-бутоксикарбониламино-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил-цикдохексан] (0.30 д, 0.61 mmola) в дихлорометан (5 ml) при 0°С, под атмосфера от аргон, се прибавя трифлуорооцетна киселина (0.60 ml, 7.89 mmola). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 6 часа, охлажда се до 0°С, добавя се натриев бикарбонат за прекъсване на реакцията, реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пре-
чистване с флаш хроматография, елуиране с 0.7:7:93 амониев хидроксид/метанол/дихлорометан, се получава транс-[4-(3-цик лопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексил-1-амин] във вид на много вискозно масло (0.19 д, 82%). 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.59 (d, J = 4 Hz,1H), 7.63 (dt, J = 7.8, 4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.4 (br s, 1H), 2.31 (m, 4H), 1.8-2.0 (m, 10H), 1.6 (m, 2H) ppm.
Анализ: (C25H30N2O2 . 0.5 H2O)
Изчислено: C, 75.16; H, 7.82; N,7.01;
Намерено: C, 75.42; H, 7.77; N,6.91.
ПРИМЕР 23 транс- [ 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1-формамид]
Към предварително приготвен анхидрид на оцетната и мравчената киселина (0.035 ml, 0.38 mmola), при 0°С и под атмосфера от аргон, се прибавя разтвор на транс- [4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексил-1-амин] (0.096 д, 0.24 mmola) в тетрахидрофуран (1.5 ml). Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, разрежда
се с дихлорометан, промива се с натриев бикарбонат и вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 5:95 метанол/дихлорометан, се получава транс- [4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексил-1-формамид], който съдържа следи от ацетамид, във вид на бяла пяна (0.08 д, 79%), т.т. 75-76°С.
Анализ: (С26Н30М2Оз . 0.375 Н2О)
Изчислено: С, 73.43; Н, 7.26; N, 6.59;
Намерено: С, 73.46; Н, 7.29; N, 6.25.
ПРИМЕР 24 транс-[4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил[ 1.2.4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексил-1_-аминЦ ииклохексилсулфаматна сол
24а) 2-бромо-5-(5-метил-[ 1.2.4]оксадиазол-2-ил)тиофен
2-бромо-5-(5-метил-[ 1.2.4]оксадиазол-2-ил)тиофенът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 48-49°С.
b) транс-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил] циклохексан]
Към разтвор на цис-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинил циклохексан] (0.30 д, 0.73 mmola) и 2-бромо-5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиофен (0.18 д, 0.73 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.033 д, 4%), меден(1) йодид (0.008 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 1 час. Добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 2:8 етилацетат/хексани, следвано от обработване с дихлорометан-хексани, се получава транс-[1-трет.бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)4-[5-(5-метил-[1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]-циклохексан], като жълта пяна (0.38 д), съдържащ -40% 1,4-6nc-{[t-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-г-1-циклохексил-1-амин]4-ил}бута-1,3-диен, установено чрез 1Н-ЯМР.
24с) транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексил-1амин], циклохексилсулфаматна сол
Разтвор на транс-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексан] (0.38 д, съдържащ 40% от димера) в дихлорометан (10 ml) при 0°С, под атмосфера от аргон, се обработва с трифлуорооцетна киселина (0.50 ml, 6.5 mmola). Реакционната смес се разбърква при стайна темпера тура 24 часа, разтворът се охлажда бързо с натриев бикарбонат до 0°С. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се трикратно с 10:90 метанол.-дихлорометан, суши се над калиев карбонат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 0.5:5:95 амониев хидроксид/метанол/дихлорометан, се получава транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[ 5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексил-1-амин] като стъкловидно твърдо вещество (0.18 д, 59%). Това вещество се разтваря в ацетон (0.5 ml) и се прибавя към разтвор на циклохексилсулфаминова киселина (0.066 д, 0.37 mmola) в ацетон (0.5 ml). Солта се изолира и свободният амин се регенерира. Втора хроматография, при която се използва същата система от разтворители, дава свободен амин (0.048 д), който се обработва с циклохексилсулфаминова киселина (0.018 д, 0.10 mmola) в ацетон (1 ml). Добавя се етер (20 ml) и утайката се отфилтрува, като се получава транс-[4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[ 5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетин-ил]циклохексил-1-амин], циклохексилсулфаматна сол (0.043 д, 18%) под формата на бяло твърдо вещество, т.т. 134-135°С.
Анализ: (C33H44N4O6S2.0.5 Н2О)
Изчислено: С, 59.52; Н, 6.81; N, 8.41; Намерено: С, 59.37; Н, 6.71; N,8.64.
ПРИМЕР 25 иис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)ииклохексил-1-амин]
25а) цис-[ 1 -трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан]
Разтвор на 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-он (0.82 д, 2.63 mmola), амониев ацетат (2.03 д, 26 mmola), натриев цианоборохидрид (0.17 д, 2.63 mmola) и няколко молекулни сита 4А в метанол (10 ml) се разбърква под атмосфера от аргон при стайна температура в продължение на 3 дни. Добавят се няколко кристала метилоранж и след това метанол, наситен с хлороводород, до pH ~3. Реакционната смес се алкализира с натриев хидроксид (10%), екстрахира се с 10:90 метанол/дихлорометан, суши се над калиев карбонат и
се изпарява, като се получава суров транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексил-1-амин] във вид на жълто масло (0.88 д, 100%). Разтвор на междинното съединение в дихлорометан (15 ml) се обработва с ди-трет,бутилдикарбонат (0.63 д, 2.89 mmola), сместа се разбърква 5 часа и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 15:85 етилацетат/хексани, се получава транс-[1трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопен-тилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан] във вид на бяла пяна (0.57 д, 53%, 1Н-ЯМР показва приблизително 20% цис изомер), т.т. 39-43°С. 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7.11 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.6 (m, 0.2H), 4.5 (m, 0.8H), 4.0 (m, 0.2H), 3.84 (s, 0.6H), 3.83 (s, 2.4H),
2.43 (s, 0.8H), 2.36 (s, 0.2H), 1.6-2.1 (m, 16H), 1.46 (s, 9H) ppm.
25b) цис-[ 1 -трет.-буто кси карбон иламино-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексан]
Към разтвор на транс-[ 1-трет.-бутоксикарбониламино-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан] (0.45 д, 1.09 mmola) и 2-бромопиримидин (1.00 ml, 11 mmola) в пиперидин (3 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.050 g, 4%), меден(1) йодид (0.012 g, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.5 часа на тъмно. Добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 2:8 етилацетат/хексани, се получава цис-[ 1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинилциклохексан] във вид на жълта пяна (0.41 д, 78%, съдържа приблизително 35% транс изомер, установено с 1НЯМР), т.т. 40-43°С.
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.4 (m, 1 Η), 7.65 (m, 1 Η), 7.40 (d, 1 Η),
7.1 (m, ЗН), 6.85 (m, 1 Η), 4.8 (m, 1 Η), 4.6 (m, 0.65Η), 3.85 (s, 1H),
3.84 (s, 2H), 3.55 (m, 0.65H), 1.5-2.2 (m, 16H), 1.45 (s, 9H) ppm.
25c) цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексил-1-амин]
Към разтвор на цис-[ 1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинилцикло-
хексан] (0.41 д, 0.84 mmola) в дихлорометан (5 ml) при 0°С, под атмосфера от аргон, се прибавя трифлуорооцетна киселина (0.65 ml, 8.4 mmola). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 20 часа, охлажда се до 0°С, добавя се натриев бикарбонат за прекъсване на реакцията, реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се двукратно с 10:90 метанол/дихлорометан, суши се над калиев карбонат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с
0.5:5:95 амониев хидроксид/метанол/дихлорометан, следвано от обработване с етер се получава цис- [4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексил-1-амин] във вид на бяло твърдо вещество (0.23 д, 60%, съдържа приблизително 20% транс изомер), т.т. 78-80°С
Анализ: (C25H30N2O2)
Изчислено: С, 66.06; Н, 6.65; N, 6.16;
I
Намерено: С, 65.73; Н, 6.96; N, 5.98.
ПРИМЕР 26 цис- [4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1-формамид]
Към предварително приготвен анхидрид на оцетната и мравчената киселина (0.057 ml, 0.64 mmola), при 0°С и под атмосфера от аргон, се прибавя разтвор на цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексил-
1-амин] (0.16 д, 0.40 mmola) в тетрахидрофуран (1.5 ml). Сместа се разбърква 3 часа при стайна температура, разрежда се с дихлорометан, промива се с натриев бикарбонат и вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 5:95 метанол/дихлорометан, се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2-илетинил)циклохексил-1-формамид], (който съдържа следи от ацетамид), във вид на бяла пяна (0.08 д, 79%), т.т. 8081°С.
Анализ: (С26Н3оМ2Оз . 0.375 Н2О)
Изчислено: С, 73.43; Н, 7.26; N, 6.59; Намерено: С, 73.46; Н, 7.29; N, 6.25.
ПРИМЕР 27 нис-[ 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил[1.2.4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохекси-Л-1-аминЦ циклохексилсулфаматнасоА
27а) 2-бромо-5-(5-метил-[ 1,2.4]оксадиазол-2-ил)тиофен
2-бромо-5-(5-метил-[ 1.2.4] оксадиазол-2-ил)тиофенът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 48-49°С.
27Ь) цис-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)-4-[ 5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2илетинил]циклохексан]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексил-1-амин] (0.21 д, 0.52 mmola) и 2бромо-5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)-тиофен (0.13 д, 0.52 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.024 д, 4%), меден(1) йодид (0.006 д, 6%) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 1 час. Добавя се амониев хлорид и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След двукратно пречистване с флаш хроматография, елуиране първоначално с 2:8 етилацетат/хексани и след това с 2:8 ацетон/хексани, се получава цис-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил[1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]-циклохексан], като бяла пяна (0.20 д, 69%, съдържащ -20% димер с чистота, установена чрез 1Н-ЯМР), т.т. 60-68°С.
27с) цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил[ 1,2,4] оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексил-1 -амин], циклохексилсулфаматна сол
Разтвор на цис-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[ 5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол55
2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексан] (0.21 g, съдържащ 20% от димера) в дихлорометан (5 ml) при 0°С, под атмосфера от аргон, се обработва с трифлуорооцетна киселина (0.28 ml, 3.6 mmola). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 24 часа, разтворът се охлажда бързо с натриев бикарбонат до 0°С. Реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се трикратно с 10:90 метанол:дихлорометан, суши се над калиев карбонат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 0.3:3:97 амониев хидроксид/метанол/дихлорометан, се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексил-1-амин] като безцветно стъкло (0.11 д, 0.24 mmola, 59%). Това междинно вещество се разтваря в ацетон (0.5 ml) и се прибавя към разтвор на циклохексилсулфаминова киселина (0.045 д, 0.24 mmola) в ацетон (1 ml). Добавя се етер и утайката се отфилтрува, като се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[ 5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2ил)тиен-2-илетин-ил]циклохексил-1-амин], циклохексилсулфаматна сол (0.14 д, 18%) под формата на бяло твърдо вещество, т.т. 152-154°С.
Анализ: (С33Н 44N4O6S2)
Изчислено: С, 60.34; Н, 6.75; N, 8.53;
Намерено: С, 60.01; Н, 6.63; N, 8.32.
ПРИМЕР 28
цис-[4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(3-метил[ 1,2.4]оксадиазол-5-ил)фенил]етинил)циклохексан-1-ол]
28а) 5-(3-йодофенил)-3-метил[ 1,2.4]оксадиазол
5-(3-йодофенил)-3-метил[ 1,2.4]оксадиазолът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 102-103°С.
28Ь) цис-[ 4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-(3-(3-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенил]етинил]циклохексан-1-ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.11 д, 0.35 mmola) и 5-(3йодофенил)-3-метил[ 1,2.4]оксадиазол (0.15 д, 0.52 mmola) в триетиламин (4 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.017 g, 0.015 mmola), меден(1) йодид (0.004 g, 0.021 mmola) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 70°С в продължение на 1.5 часа, след което реакцията се прекъсва чрез добавяне на воден разтвор на амониев хлорид и разтворителят се концентрира. Сместа се екстрахира трикратно с метиленхлорид и органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 45:55 етилацетат/хексани и кристализация от етилетер, се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(3-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенил]етинил]циклохексан-1-ол] във вид на бяло твърдо вещество (0.144 д, 87%), т.т. 71.5-73.5°С.
Анализ: (C29H32N2O4) Изчислено: С, 73.71; Н, 6.83; N, 5.93;
Намерено: С, 73.60; Н, 6.91; N, 5.76.
ПРИМЕР 29 цис-[4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(5-метил[ 1.3.4]оксадиазол-2-ил) фенил] етинил)циклохексан-1-ол] 28а) 2-(3-йодофенил)-5-метил[ 1.3.4]оксадиазол
2-(3-йодофенил)-5-метил[ 1.3.4]оксадиазолът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 112-113.5°С.
Ь) цис-[ 4-(З-циклопентилокси-4-метокс и фенил)-4-(2-( 3-(5-метил-[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]етинил]циклохексан-1 -ол]
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.125 д, 0.40 mmola) и 2-(3йодофенил)-5-метил[1,3.4]оксадиазол (0.171 д, 0.60 mmola) в
триетиламин (7 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.020 g, 0.017 mmola), меден(1) йодид (0.0042 g, 0.022 mmola) и малък кристал от трифенилфосфин. Сместа се нагрява при температура 75°С в продължение на 1.75 часа, след което реакцията се прекъсва чрез добавяне на воден разтвор на амониев хлорид и разтворителят се концентрира. Сместа се екстрахира трикратно с метиленхлорид и органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 40 до 50% етилацетат в метиленхлорид и кристализация от етилетер, се получава цис-[4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(5-метил[ 1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]етинил]циклохексан-1-ол] във вид на бяло твърдо вещество (0.119 д, 63%), т.т.117.5-119°С.
Анализ: (C29H32N2O4 . 1/8 H2O)
Изчислено: C, 73.36; Η, 6.85; N, 5.90;
Намерено: C, 73.25; Η, 6.94; N, 5.75.
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.12 (s, 1H), 7.98 (d-d, J = 1.4Hz;
J = 7.9Hz, 1Н), 7.60 (d-d, J = 1.3Hz; J = 7.8Hz, 1Н), 7.46 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d-d, J = 2.1Hz; J = 8.5Hz, 1H),
6.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (p, J = 4.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.2-1.8 (m, 14H), 1.7-1.5 (m, 7H c H20).
ПРИМЕР 30 цис-[ 4- (З-циклопентилокси-4-метоксифе нил)-4-(2-( 3-(5-метил[ 1.2.4]оксадиазол-3-ил)фенил]етинил)циклохексан-1-ол]
Към разтвор на 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4(2-[3-(5-метил-[1,2,4] оксадиазол-3-ил) фенил] етинил)циклохексан-1-он (0.084 д, 0.18 mmola) (получен както е описано във висяща заявка за патент Р50238, подадена едновременно с настоящата) в 1,2-диметоксиетан (3 ml), под атмосфера от аргон, се прибавя на капки разтвор на натриев борохидрид (0.015 д, 0.40 mmola), в диметоксиетан (5 ml). След 2 часа разбъркване при стайна температура, реакцията се прекъсва чрез добавяне на воден разтвор на амониев хлорид. Разтворителят се концентрира и остатъкът се екстрахира в метиленхлорид, промива се с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 35% етилацетат в хексани и кристализация от етилетер, се получава цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]етинил]циклохексан-1-ол] във вид на бяло твърдо вещество (0.050 д, 58%), т.т.101-103°С. Анализ: (C29H32N2O4 . 1/5 Н2О)
Изчислено: С, 73.15; Н, 6.86; N, 5.88;
Намерено: С, 73.11; Н, 6.85; N,5.85.
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz. 1H), 7.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (d-d, J = 2.1Hz; J = 8.5Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 4.82 (p, J= 4.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H),
2.2-1.8 (m, 13H), 1.7-1.5 (m, 6H c H2O).
Други съединения, съгласно изобретението, могат да се получат като се работи по аналогичен начин, но се заместят изброените по-долу в този пример изходни и междинни съединения със съответните. Например:
цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(5-трифлуорометил[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил) фенил] етинил] циклохексан-
1-ол], цис-[ 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(3-трифлуорометил[ 1,2,4] оксадиазол-5-ил) фенил] етинил] циклохексан-
1-ол], цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(5-трифлуорометил[ 1,3,4] оксадиазол-2-ил) фенил] етинил] циклохексан-
1-ол], и цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-[3-(5-трифлуорометил[ 1,3,4] тиадиазол-2-ил) фенил] етинил] циклохексан-
1-ол].
ПРИМЕР 31
Получаване на цис-4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[3(5-трифлуорометил[1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенилетинил)циклохексан-1-ол]
31а) 3-(3-йодофенил)-5-трифлуорометил-[ 1,2.4]оксадиазол
3-(3-йодофенил)-5-трифлуорометил[ 1.2.4]оксадиазолът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо ве; щество, т.т. 36-37°С.
31Ь) цис-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[3-(5-трифлуорометил-[ 1,2,4] оксадиазол-3-ил) фенил етинил) циклохексан-1-ол]
Смес от транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4етинилциклохексан-1-ол] (0.22 д, 0.7 mmola) и З-(З-йодофенил)-
5-трифлуорометил[ 1,2.4]оксадиазол (0.24 д, 0.7 mmola) в сух триетиламин (5 ml), при разбъркване и под атмосфера от аргон, се обработва със следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) и меден(1) йодид. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 0.2 часа, охлажда се до стайна температура и се изпарява. Остатъкът се адсорбира върху силикагел и се пречиства с флаш хроматография, елуиране с 1:1 хексани/етилацетат, след което се обработва с хексани/етилацетат, при което се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (0.26 д, 71%), т.т.85-86°С.
ПРИМЕР 32
Получаване на цис-4-(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[3(5-метил[ 1.3.4]тиадиазол-2-ил)фенилетинил]ииклохексан-1-ол 32а) 1 -йодо-3-(5-метил-[ 1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензен
1-йодо-3-(5-метил-[1.3.4]тиадиазол-2-ил)бензенът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 86-89°С.
32Ь) 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[3-(5-метил[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенилетинил]циклохексан-1-ол
Към разтвор на транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.15 д, 0.48 mmola) и 1-йодо-
3-(5-метил-[ 1,3.4]тиадиазол-2-ил)бензен (0.15 д, 0.48 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се добавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) и меден(1) йодид. Сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 0.2 часа, охлажда се до стайна температура и се концентрира във вакуум. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 1:1 хексани/етилацетат и обработване с хексани/етилацетат, се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (0.17 д, 74%), т.т. 129-130°С.
ПРИМЕР 33
Получаване на транс-[4-(2-аиетамидопиримидин-5-илетинил)-4(3-ииклопентилокси-4-метоксифенил)ииклохексан-1 -ол]
Кьм суспензия от цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.50 д, 1.59 mmola) и 2ацетамидо-5-бромопиридин (0.35 д, 1.59 mmola) в триетиламин (7 ml), под атмосфера от аргон, се добавят следи от тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0.073 д, 4%) и меден(1) йодид (0.019 д, 6%) и сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.75 часа. Добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се адсорбира предварително върху силикагел и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиране на неполярните онечиствания с 30:70 до 50:50 етилацетат:дихлорометан и на желания продукт с 60:40:1 етилацетат:дихлорометан:метанол. Този продукт кристализира от етилацетат/хексани и се получава транс-[4-(2-ацетамидопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол] във вид на бяло твърдо вещество (0.47 д, 66%) т.т. 163-164°С.
Анализ: (C26H31N3O4 . 0.25 Н2О)
Изчислено: С, 69.47; Н, 6.95; N, 9.35; Намерено: С, 69.27; Н, 6.98; N, 8.97.
ПРИМЕР 34
Получаване на транс-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)ииклохексан-1-ол]
Към разтвор на натриев метилат (0.137 д, 2.5 mmola) в сух метанол (3.8 ml) се прибавя през тръба разтвор на транс-[4-(2ацетамидопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол] (0.32 д, 0.71 mmola) в сух метанол (7.6 ml, включително промивните разтвори). Реакционната смес се разбърква 3 часа при температура 25°С, охлажда се бързо в студена вода, екстрахира се с метиленхлорид, фил-
трува се, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира във вакуум. Полученото твърдо вещество се прекристализира от етилацетат/хексани и се суши във вакуум при 80°С, при което се получава желаният продукт във вид на бяло твърдо вещество (0.154д, 53%), т.т. 170.5-172.0°С.
Анализ: (C24H29N3O3 . 0.125 Н2О)
Изчислено: С, 70.35; Н, 7.20; N, 10.25;
Намерено: С, 70.34; Н, 7.18; N, 10.14.
ПРИМЕР 35
Получаване на цис-[4-(2-метиламинопиримидин-5-илетинил)-4(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)ииклохексан-1-ол] 35а) 5-бромо-2-метилацетамидопиримидин
Смес от 2-ацетамид-5-бромопиримидин (0.22 д, 1 mmol), калиев карбонат (0.21 д, 1.5 mmola) и йодометан (0.10 ml, 1.6 mmola) в тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура в продължение на 3 дни. Сместа се филтрува, изпарява се и се пречиства чрез флаш хроматография, елуиране с 2:8 етилацетат:хексани, при което се получава желаният продукт във вид на бяло твърдо вещество (0.03 д, 13%).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.58 (s, 2H), 3.39 (s, ЗН), 2.39 (s, ЗН) ppm.
35b) цис-[4-(2-метилацетамидопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1 -ол]
Към суспензия от транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан-1-ол] (0.20 д, 0.64 mmola) и смес (приблизително 6:4) от 2-ацетамидо-5-бромопиридин и 5- бромо-2-метилацетамидопиримидин (0.14 д, прибл. 0.32 mmola от всеки компонент) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се добавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.03 д, 4%) и меден(1) йодид (0.008 д, 6%) и сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.5 часа. Реакционната смес се охлажда, добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиране с 1:1 и 1:3 етилацетат/хексани, при което се получава желаният продукт във вид на безцветно масло (което съдържа следи от 2-ацетамидо-5-бромопиридин).
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.65 (s, 2Н), 7.12 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H),
3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.8-2.2 (m, 14H), 1.65 (m, 2H) ppm.
35c) цис-[4-(2-метиламинопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопент илокси-4-метоксифенил) циклохексан-1 -ол]
Към смес от натриев метилат (0.025 д, 0.43 mmola) и сух метанол (2 ml), при разбъркване и под атмосфера от аргон, се прибавя разтвор на цис-4-(2-метилацетамидопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1 -ол (0.07 д, 0.15 mmola). Сместа се нагрява под обратен хладник 0.5 часа, охлажда се до стайна температура, разрежда се с вода, екстрахира се трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 3:1 етилацетат/хиксонш, следвано от обработване с етилацетат/хексани, се получава съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество (0.032 д, 615), т.т. 118-119°С.
Анализ: (C25H31N3O3 . 0.75 Н2О)
Изчислено: С, 69.02; Н, 7.52; N, 9.66;
Намерено: С, 68.84; Н, 7.11; N,9.53.
ПРИМЕР 36
Получаване на транс-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3циклопентилскси-4-метоксифенил)ииклохексил-1 -амин]. циклохексилсулфаматна сол
36а) 5-бромо-2-пропионамидопиримидин
5-бромо-2-пропионамидопиримидинът се получава като се използва стандартен химически метод, известен на специалиста в тази област и е във вид на бяло твърдо вещество, т.т. 161-164°С.
36Ь) транс-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-пропионамидопиримидин-5-илетинилциклохексан]
Към разтвор на цис-[1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-етинилциклохексан] (0.29 д, 0.69 mmola) и 5-бромо-2-пропионамидопиримидин (0.16 д, 0.69 mmola) в триетиламин (5 ml), под атмосфера от аргон, се прибавят тетракис(трифенилфосфин)паладий(0) (0.032 д, 4%) и меден(1) йодид (0.008 д, 6%) и сместа се нагрява при температура 80-85°С в продължение на 0.5 часа. Добавя се вода и сместа се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След пречистване с флаш хроматография, елуиране с 35:65 етилацетат/хексани, се получава транс-[1 -трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-пропионамидопиримидин-5-илетинилциклохексан] във вид на бяло твърдо вещество (0.21 д, 54%), т.т. 87-89°С.
1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.57 (s, 2Н), 8.17 (m, 1Н), 7.11 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.8-2.1 (m, 14H), 1.62 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.4Hz, 3H) ppm.
36c) транс-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан]
Смес от транс-[ 1 -трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-пропионамидопиримидин-5-
илетинил)циклохексан] (0.21 д, 0.37 mmola) и натриев метилат (0.07 д, 1.29 mmola) в метанол (5 ml) при 0°С се нагрява под обратен хладник под атмосфера от аргон в продължение на 0.5 часа, след което се охлажда. Добавя се вода и реакционната смес се екстрахира трикратно с дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, при което се получава чист транс-[ 4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-1 -трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан] под формата на бяло твърдо вещество, т.т. 183-185°С. 1Н-ЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8.34 (s, 2Н), 7.13 (d, J = 2.3Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.27 (d, j + 2.2 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.8-2.1 (m, 14H), 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
36d) транс-[ 4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексил-1 -амин], циклохексилсулфаматна сол
Към разтвор на транс-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-
1-трет.-бутокс и карбон иламино-4-(3-цикл one нтилокси-4-метоксифенил)циклохексан] (0.18 д, 0.35 mmola) в дихлорометан (5 ml), при температура 0°С и под атмосфера от аргон, се прибавя трифлуорооцетна киселина (0.27 ml, 3.52 mmola). Реакционната смес се разбърква при стайна температура 24 часа, охлажда се до 0°С, обработва се с натриев бикарбонат, разрежда се с вода, екстрахира се трикратно с 10:90 метанол:дихлорометан, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. След прелистване с флаш хроматография, елуиране с 0.5:10:90 амониев хидроксид:метанол:дихлороматен, се получава транс-[4-(2аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексил-1-амин] като много вискозно безцветно масло (0.13 д, 0.33 mmola, 95%). Това междинно съединение се разтваря в ацетон (0.5 ml) и се обработва с разтвор на циклохексилсулфаминова киселина (0.059 д, 0.33 mmola) в ацетон (1.0 ml). Следва разреждане с етер и филтруване, следвано от обработване с дихлорометан/хексани, при което се получава съединението, посочено в заглавието във вид на бяло твърдо вещество, т.т. >230°С, с разлагане.
ПРИМЕР 37 цис-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-ииклопентилокси-4метоксифенил)пиклохексил-1-амин]. циклохексилсулфаматна СПЛ цисс-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексил-1-амин], циклохексилсул67 фаматната сол се получава както транс-[4-(2-аминопиримидин-
5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексил-1-амин], като се излиза от цис-[ 1-трет.-бутоксикарбониламино-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-5-илетинил) циклохексан].
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛЕЗНОСТ
ПРИМЕР А
Инхибиторен ефект на съединения с формула (I) върху in vitro
продуциране на TNF посредством човешки моноцити
Инхибиторният ефект на съединения с формула (I) върху in vitro продуциране на TNF посредством човешки моноцити може да се определи с протокола, както е описано от Badger et al. в
ЕР-А2-411,754, 6 февруари, 1991 и от Hanna в WO 90/15534, 27 декември, 1990.
ПРИМЕР Б
Два модела на ендотоксичен шок се прилагат за определяне на in vivo активността на TNF за съединенията с формула (I). Протоколът, използван в тези модели е описан в ЕРА2-411.754 и в WO 90/15534, споменати по-горе.
Съединението, получено съгласно пример 1, показва положителен отговор in vivo при редуциране серумните нива на TNF, индуцирани чрез инжектиране на ендотоксин.
ПРИМЕР В
Изолиране на PDE изозими фосфородиестеразната инхибиторна активност и селективността на съединенията с формула (I) могат да се определят като се използва набор от 5 различни PDE изозима. Тъканите, използвани като източници за различните изозими са следните: 1) PDE lb, свинска аорта; 2) PDE Ic, сърце на морско свинче; 3) PDE III, сърце на морско свинче; 4) PDE IV, човешки моноцит; и 5) PDE V (наречена също „1а“), кучешка трахея. Фосфородиестеразите la, lb, Ic и III са частично пречистени с помощта на стандартни хроматографски методи [Torphy и Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990]. PDE IV е пречис тена до кинетична хомогенност чрез последователно използ ване на анионобменна, следвана от хепарин-сефарозна хрома
тография [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267:1798-1804, 1992]. фосфородиестеразната активност се преценява както е описано в протокола на Torphy и Cieslinski, Mol. Pharmacol.,
37:206-214, 1990. Съединения с формула (I) от представените примери тук имат положителни 1С50-стойности в от наномолар ния до μΜ диапазон.

Claims (9)

1. Съединение с формула I (I) в която:
R1 е -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6> или -(CR4R5)rR6, където алкиловите остатъци са незаместени или заместени с един или повече халогенни атома;
m има стойности от 0 до 2;
η има стойности от 0 до 4;
г има стойности от 0 до 6;
R4 и Rs означават поотделно водород или С^алкил;
R6 е водород, метил, хидрокси, арил, арил, заместен с халоген, арилоксиСьзалкил, арилоксиС^залкил, заместен с халоген, инданил, инденил, Су.^полициклоалкил, тетрахидрофуранил, фуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тетрахидротиенил, тиенил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, С3.6циклоалкил, или С4.6циклоалкил, съдържащ една или две ненаситени връзки, като циклоалкиловият или хетероцикленият остатък е незаместен или заместен с от 1 до 3 метилови групи, една етилова група, или една хидроксилна група;
при условие, че:
a) когато R6 е хидроксилна група, тогава m е 2; или
b) когато R6 е хидроксилна група, тогава г е от 2 до 6; или
c) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопиранил, 2-тетрахидрофуранил или 2-тетрахидротиенил, тогава m е 1 или 2; или
d) когато R6 е 2-тетрахидропиранил, 2-тетрахидротиопи- }
ранил, 2-тетрахидрофуранил или 2-тетрахидротиенил, тогава г е от 1 до 6;
e) когато η е 1 и m е 0, тогава R6 не означава водород в групата -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6;
X е YR2, флуор, NR4R5 или формиламин;
Y е О или S(O)m.;
m’ е 0,1 или 2;
Х2 е О или NR8;
Х3 е водород или X;
Х4 е Н, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8 или
NR8R8;
R2 е избран независимо от групите -СН3 или -СН2СН3, евентуално заместени с един или повече халогенни атома;
s е от 0 до 4;
W е алкил с от 2 до 6 въглеродни атома, алкенил с от 2 до
6 въглеродни атома или алкинил с от 2 до 6 въглеродни атома;
R3 е COOR14, C(O)NR4R14 или R7;
C(O)C(O)NR10R14 или NR10C(O)C(O)OR14;
Y е О или S;
R7 e -(CR4R5)qRi2 или С^еалкил; където R12 или С^еалкиловата група са незаместени или заместени един или повече пъти с метилова или етилова група, които също са незаместени или заместени с от 1 до 3 флуорни атома; -F, -Br, -Cl, -NO2,
NR.oR”, -C(O)Re, -CO2R8, -O(CH2)2.4OR8, -O(CH2)qR8, -CN,
C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR.oR”, - NR10C(O)R„, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11( -CiNCNJNR^Rn, -C(NCN)SR9, -NR10 C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)NR10R11( -NR10S(O)2R9, -S(O)m.R9, -NR^fOJCfOJNR^Rn, NR1oC(O)C(O)R10 или R13;
q e 0, 1 или 2;
R12 e R13, С3-С7циклоалкил или незаместена или заместена арилова или хетероарилова група, избрана от групите: (2-, 3или 4-пиридил), пиримидил, пиразолил, (1- или 2-имидазолил), пиролил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, (2или 3-тиенил), хинолинил, нафтил и фенил;
R8 е избран поотделно от водород или Rg;
R9 е С^алкил, евентуално заместен с един до три флуорни атома;
R10 е OR8 или Rn;
R1d е водород или С1.4алкил, който е незаместен или за местен с от 1 до 3 флуорни атома; или когато R10 и R^ са в групата NR10Rn, те заедно с азота могат да образуват 5- до 7членен пръстен, включващ само въглерод или въглерод и един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от Ο, N или S;
R13 е незаместена или заместена хетероарилна група, избрана от оксазолидинил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, имидазолил, имидазолидинил, тиазолидинил, изоксазолил, оксадиазолил и тиадиазолил и когато R13 е заместител при R12 или R13, пръстените са свързани чрез въглероден атом и всеки втори R13 пръстен може да бъде незаместен или заместен с една или повече С^г^лкилни групи, които са незаместени или метилната група е заместена с от 1 до 3 флуорни атома;
R14 е водород или R7; или когато R8 и R14 са включени в групата NRaR14 те могат заедно с азота да образуват 5- до 7} членен пръстен, съдържащ само въглерод или въглерод и един или повече допълнителни хетероатоми, избрани от Ο, N, или S;
R15 е C(O)R14, C(O)NR8R14j S(O)qNR8R14 или S(O)qR7, където q е 0, 1 или 2;
при условие, че:
f) R7 е различен от С1.4алкил, който е незаместен или за местен с от 1 до 3 флуорни атома; или негови фармацевтично приемливи соли.
2. Съединение, съгласно претенция 1, в което R, е -СН2циклопропил, -СН2-С5.6циклоалкил, -С4.6циклоалкил, незаместен или заместен с ОН, тетрахидрофуран-3-ил, (3- или 4-циклопентенил), бензил или С^алкил, незаместен или заместен с 1 или повече флуорни атома и -(СН2)2.4ОН; R2 е метил или алкил, заместен с флуорен атом, W е етинил или 1,3-бутадиинил, R3 е R7, като R7 е незаместен или заместен арилов или хетероарилов пръстен, X е YR2 и Z е OR14, OR15, NR10R14, N R14C(O) R9.
3. Съединение, съгласно претенция 2, в което R7 е незаместен или заместен -(СН2)0.2(2-, 3- или 4-пиридил), -(СН2)1.2(2имидазолил), (СН2)2(4-морфолинил), (СН2)2(4-пиперазинил), (СН2)1.2(4-тиазолил), (СН2)1.2(2-тиенил), незаместен или заместен пиримидинил, или незаместен или заместен -(СН2)0.2фенил.
4. Съединение, съгласно претенция 3, в което R7 е заместен или незаместен пиримидин-5-ил.
5. Съединение, съгласно претенция 4, в което Z е ОН и което е едно от следните:
цис-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол], цис-[4-(2-аминопиримидин-4-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол], ί
транс-[ 4-(2-ацетамидопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол], транс-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1 -ол], или цис-[4-(2-метиламинопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол].
6. Съединение, съгласно претенция 1, 2 или 3, в което Ζ е ОН и което е едно от следните цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-4илетинил)циклохексан-1-ол], цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексан-1-ол], цис-[4-цианотиен-2-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)циклохексан-1-ол], цис-[4-(тиазол-2-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексан-1-ол], цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[4-(5-метил[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексан-1-ол], цис-[ 4-(3-циклопе нтилокси-4-метоксифенил)-4-(2-(3-(3-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-5-ил)фенил]етинил]циклохексан-1 -ол], цис-[4-(3-циклопе нтилокси-4-метокс и фенил)-4-(2-( 3-(5-метил-( 1,3,4]оксадиазол-2-ил)фенил]етинил]циклохексан-1 -ол], цис-[ 4-(З-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(2-( 3-(б-метил-! 1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенил]етинил]циклохексан-1-ол],
74 цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[3-(5-трифлуорометил-[ 1,2,4]оксадиазол-3-ил)фенилетинил]циклохексан-1-ол, или цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[3-(5-метил-[ 1,3,4]тиадиазол-2-ил)фенилетинил]циклохексан-1 -ол.
7. Съединение, съгласно претенция 1, 2 или 3, в което Z е NR10R14, или NR14C(O)R9i което съединение е транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1-амин], транс-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1-формамид], транс-[ 4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексил-1амин], циклохексилсулфамантна сол, цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1-амин], цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-(пирид-2илетинил)циклохексил-1-формамид], цис-[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-4-[5-(5-метил-[ 1,2,4]оксадиазол-2-ил)тиен-2-илетинил]циклохексил-1амин], циклохексилсулфамантна сол, транс-[4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклохексил-1 -амин], циклохексилсулфаматна сол или цис-[ 4-(2-аминопиримидин-5-илетинил)-4-(3-циклопен-илокси-4-метоксифенил)циклохексил-1 -амин], циклохексилсулфаматна сол.
8. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула I, съгласно която и да е претенция от 1 до 7 и фармацентично приемлив ексципиент.
9. Метод за лечение на астма, характеризиращ се с това, че към нуждаещ се от лечение бозайник се прилага съединение с формула I, съгласно която и да е претенция от 1 до 7, самостоятелно или заедно в смес с фармацевтично приемлив ексципиент.
BG101716A 1994-12-23 1997-07-01 4,4-(дизаместени)циклохексан-1-олови мономери и сроднисъединения BG62034B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36350694A 1994-12-23 1994-12-23
PCT/US1995/016711 WO1996019988A1 (en) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG101716A BG101716A (bg) 1998-03-31
BG62034B1 true BG62034B1 (bg) 1999-01-29

Family

ID=23430511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG101716A BG62034B1 (bg) 1994-12-23 1997-07-01 4,4-(дизаместени)циклохексан-1-олови мономери и сроднисъединения

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0794774B1 (bg)
JP (1) JPH10511658A (bg)
CN (1) CN1090020C (bg)
AT (1) ATE306260T1 (bg)
BG (1) BG62034B1 (bg)
BR (1) BR9510257A (bg)
CA (1) CA2208444A1 (bg)
CZ (1) CZ196097A3 (bg)
DE (1) DE69534518D1 (bg)
DZ (1) DZ1959A1 (bg)
FI (1) FI972676A (bg)
HU (1) HUT77350A (bg)
MA (1) MA23755A1 (bg)
MX (1) MX9704729A (bg)
NO (1) NO972906L (bg)
NZ (1) NZ301096A (bg)
PL (1) PL320996A1 (bg)
SK (1) SK79597A3 (bg)
UA (1) UA48157C2 (bg)
WO (1) WO1996019988A1 (bg)
ZA (1) ZA9510878B (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
IL148032A0 (en) * 1999-08-10 2002-09-12 Smithkline Beecham Corp 1,4-substituted 4,4-diaryl cyclohexanes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO1993019751A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0794774A4 (en) 1998-04-29
NO972906D0 (no) 1997-06-20
FI972676A0 (fi) 1997-06-19
BR9510257A (pt) 1997-11-04
CA2208444A1 (en) 1996-07-04
CN1090020C (zh) 2002-09-04
FI972676A (fi) 1997-08-19
JPH10511658A (ja) 1998-11-10
WO1996019988A1 (en) 1996-07-04
DZ1959A1 (fr) 2002-02-17
ZA9510878B (en) 1997-06-17
NZ301096A (en) 1999-01-28
BG101716A (bg) 1998-03-31
EP0794774B1 (en) 2005-10-12
AU4643396A (en) 1996-07-19
MA23755A1 (fr) 1996-07-01
NO972906L (no) 1997-08-15
MX9704729A (es) 1997-10-31
CZ196097A3 (cs) 1998-01-14
ATE306260T1 (de) 2005-10-15
PL320996A1 (en) 1997-11-24
AU703246B2 (en) 1999-03-25
HUT77350A (hu) 1998-03-30
SK79597A3 (en) 1998-01-14
EP0794774A1 (en) 1997-09-17
CN1175210A (zh) 1998-03-04
UA48157C2 (uk) 2002-08-15
DE69534518D1 (de) 2006-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
JP2003522129A (ja) １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
BG62034B1 (bg) 4,4-(дизаместени)циклохексан-1-олови мономери и сроднисъединения
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
NO972898L (no) 4,4-(Disubstituerte)cykloheksan-1-on-monomerer og beslektede forbindelser
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
JPH10511660A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH10511656A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物
JPH10511389A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JPH10511395A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JP2002511439A (ja) ホスホジエステラーゼアイソザイム４（ｐｄｅ４）阻害性化合物
JPH10511662A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物
JPH10511659A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JPH10513153A (ja) Ｐｄｅｉｖ−およびｔｎｆ−阻害剤としての１，４，４−（三置換）シクロヘキサ−１−エン誘導体
JP2002511438A (ja) ホスホジエステラーゼアイソザイム４（ｐｄｅ４）の阻害性化合物
JPH10511390A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘクス−１−エンダイマーおよび関連化合物