HUT77350A - 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77350A
HUT77350A HU9702078A HU9702078A HUT77350A HU T77350 A HUT77350 A HU T77350A HU 9702078 A HU9702078 A HU 9702078A HU 9702078 A HU9702078 A HU 9702078A HU T77350 A HUT77350 A HU T77350A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclopentyloxy
methoxyphenyl
ethynyl
cis
cyclohexanol
Prior art date
Application number
HU9702078A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul E. Bender
Siegfried B. Christensen IV.
Joseph M. Karpinski
M. Dominic Ryan
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of HUT77350A publication Critical patent/HUT77350A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol -rrcono— ptteretre-és-^obon^vegyületeik-re, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre^ továbbá—a—vegyületek allergiás és — gyű 1 Ladásos betegségek kezelésében, valamint a tumor nekrózis— faktor (TNF) képződésének gátlására történő felhasználására vernat koz ik—
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében
(I)
R]_ - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5) mR6, ~(CR4R5)rRg, - (CR4R5) nO (CR4R5) mRg,
- (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5) mRg;
-m 0,1 vagy 2; n 0,1,2,3 vagy 4;
• · • ·· ·······
R4 ésAhyAridrogenatom vayy szénatomos—alJkiűcsoport;
Rg hidrogénatom, metil-, hidroxi-, aril-, aril-oxi-alkil-, indanil-, indenil-, policikloalkil-, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranil- és cikloalkilcsoport;
azzal a megkötéssel, hogy
a) ha Rg hidroxicsoport, akkor m 2; vagy /
b) ha Rg hidroxicsoport, akkor m 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
c) ha Rg 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkpi? m 1 vagy 2; vagy
Rg 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-,
2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy ha ni, és m 0, akkor a - (CR4R5) nO (CR4R5) mRg csoportban Rg hidrogénatomtól eltérő; ._______j
X YR2, fluoratom, NR4R5 vagy formil-amino-csoport;
Y oxigénatom vagy S(O)mi;
.m' 0, 1 vagy 2; X2 oxigénatom vagy NR8;
X3 hidrogénatom vagy X;
X4 hidrogénatom, ciano-, R9, OR8, C(O)R8, C(O)NR8R8, NR8R8;
R2 adott esetben szubsztituált metil- vagy etilcsoport; s 0, 1, 2, 3 vagy 4;
W alkil, alkenil- vagy alkinilcsoport; és R3 COORi4, C(O)NR4Rj4 vagy R7;
Z OR14, 0^15/ SR14, S(O)miR7,
S (0) 2NR1qR^4, nr10r14, • · ······«··
NR14C(O)R9, NR10C (Y* ) R14, NR10C(O)OR7,
NR10S (0) 2NR10R14, NR10C (NCN) NR10R14,
NR10C(CR4NO2)NR10R14,
NR10C (NR10) NR10R14,
NR10C(O)C(O)OR14|,
-oxigén—vagy^kénatom;
R7 adott esetben szubsztituált - (CR4R5) qR32 vagy alkilcsoport, fluor-, bróm-, klóratom, nitro-, “NR10Rllz -C(O)Rg, -CO2Rg, -0(CH2)2_4ORg, -O(CH2)qRg, ciano-, -C(O)NR10Rn, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -0 (CH2) qC (0) R9,
-NR10C(O)NR10Rllz -NR10C (O) Rllz
-NR10C(O)R13, -C(NR10)NRÍ0R11,
-C(NCN)SR9, -nr10c(ncn/sr9,
NR10C (Υ' ) NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C (NCN) SR9, I NR10C (CR4NO2) SR9, θ' NR10C(O)C(O)NR10R14 vagy
-NR10C (0) 0R9, -C(NCN)NR10R11, -NR10C (NCN) NR10Rn,
-NR10S(O)2R9,
-s (0) n/iRg,
-NR10C (0) C (0) NR10R11(
-NR10C (0) C (0) R10 vagy #13
Rf
0, 1 vagy 2; / /
r13' cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált aril- va/jy heteroarilcsoport;
/' hidrogénatom vagy R9;
R9 és R31 adot,t esetben szubsztituált alkilcsoport;
/
R10 0R8 vagy Rllz· /
NRiqRii és/NR8R14 heteroatomos gyűrűt képezhet;
/
R13 adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport;
R14 hidrogénatom vagy R7;
/ r15 /6(0) R^4, C(O)NR8R14z S(O)qNR8R34 vagy S(O)qR7, /
’ q 0, 1 vagy 2;
, „ \n azzal /a. megkötéssel, hogy (l) ol (f)//R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot.
i’i_e rt Lvt < V *·* ' ,(<.We ctícu.éei ( •V-u.iM.c~r rVzvS (Tk/f) Í_<*J-aScac\Ic. ·
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
7. rfi
64.162/DE
S.B.G. & K , Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest. Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 ű?/ίΗ Mt A. : k Λ2
4,4- (DISZUBSZTITUÁLT) -l-CIKLOHEXANOL-’^ÖNOÍffiBEK-ÉS-^KCON
IMI ALMA? A krcXkO-ŰÁLLLt
-VEGTÜLETEíK--. . : , , _ űz <·; ι ürf ,-. k
SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION,
King of Prussia, PA, US
Feltalálók:
CHRISTENSEN, Siegfried, Β., IV, Philadelphia, PA, US
KARPINSKI, Joseph, M., Pottstown, PA, US
RYAN, M., Dominic, Pottstown, PA, US
BENDER, Paul, E., Cherry Hill, NJ, US
A bejelentés napja: 1995. 12. 21.
Az elsőbbség napja: 1994. 12. 23.
08/363,506 US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US95/16711
A nemzetközi közzététel száma: WO 96/19988 • ·
- 2 »
A találmány új 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol monomerekre és rokon vegyületeikre, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá a vegyületek allergiás és gyulladásos betegségek kezelésében, valamint a tumor nekrózis faktor (TNF) képződésének gátlására történő felhasználására vonatkozik.
Az asthma bornchiale komplex, többtényezős betegség, amelyet externalis stimulusok hatására fellépő reverzibilis légúti beszűkülés és a légutak hiperaktivitása jellemez.
Az asztma új terápiás hatóanyagainak azonosítását megnehezíti, hogy a betegség kifejlődéséért többféle mediátor felelős. Valószínűtlennek tűnik, hogy egyetlen mediátor hatásainak az eliminálása lényeges hatást gyakorolna a krónikus asztma mindhárom komponensére. A mediátor megközelítés alternatívája lehet a betegség kórélettanáért felelős sejtek aktivitásának a szabályozása.
Az egyik ilyen lehetőséget az cAMP (ciklikus adenozin-3',5’-foszfát) koncentrációinak a növelése. A ciklikus AMP-ről a korábbiakban már kimutatták, hogy a cAMP egy második messenger, amely a legkülönbözőbb hormonokra, neurotranszmitterekre és hatóanyagokra adott biológiai válaszreakciókat közvetíti [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Experta Medica, 17-29 (1973)]. Amikor a megfelelő agonista hozzákapcsolódik a specifikus sejtfelületi receptorokhoz, 2 + adenilát-cikláz aktiválódik, amely a Mg -ATP-t fokozott sebességgel cAMP-vé alakítja át.
A ciklikus AMP az extrinszik (allergiás) asztma kóréletta1
• · ·· »
nához hozzájáruló sejtek legtöbbjének — de nem mindegyikének — az aktivitását módosítja. A cAMP mennyiségének növelése tehát a következő előnyös hatásokat eredményezné: 1) a légúti simaizomsejtek relaxálása; 2) a hízósejt mediátor felszabadulás gátlása; 3) a neutrofil degranulációs szuppresszálása; 4) a bazofil degranuláció gátlása; és 5) a monocita és makrofág aktiváció gátlása. Ennek megfelelően az adenilát-ciklázt aktiváló vagy a foszfodiészterázt gátló vegyületeknek szuppresszálniuk kell a légúti simaizomsejtek és a különféle gyulladásos sejtek nem megfelelő aktivációját. A cAMP inaktiválásának a sejtszintű mechanizmusát a 3’-foszfodiészter kötés azon hidrolízise képezi, amelyet az izozimek családjának egy vagy több tagja, nevezetesen a ciklikus nukleotid-foszfodiészterázok (PDE-k) okoznak.
A közelmúltban arra is rámutattak, hogy egy eltérő ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz (PDE) izozim, az úgynevezett PDE IV felelős a cAMP lebomlásáért a légúti simaizomsejtekben és a gyulladásos sejtekben [Torphy, Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets fór Növel Anti-asthmatic Agents” in New Drugs fór Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd. (1989)]. A vizsgálatok azt jelzik, hogy ennek az enzimnek a gátlása nemcsak simaizomsejt-relaxációt eredményez, hanem a monociták és a neutrofilek aktiválásának gátlása mellett a hízósejtek, bazofilek és neutrofilek degranulációját is szuppresszálja. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok előnyös hatásai jelentősen fokozhatok, ha a targetsejtek adenilát-cikláz aktivitását megfelelő hormonokkal vagy autakoidokkal fokozzuk, annak megfelelően, ahogyan
- 4 az in vivő történik. A PDE IV inhibitorok hatásosak lehetnek az asztmás tüdőben, ahol a protaglandin E2 és a prosztaciklin koncentrációja magasabb (a protaglandin E2 és a prosztaciklin az adenil-cikláz aktivátora). Az ilyen vegyületek egyedi megoldást nyújthatnak az asthma bornchiale farmakoterápiájához, és jelentős előnyökkel rendelkezhetnek a jelenleg kapható hatóanyagokhoz képest.
A találmány szerinti vegyületek gátolják a tumor nekrózis faktor (TNF) képződését is (a tumor nekrózis faktor egy szérum glikoprotein). A tumor nekrózis faktor túlzott vagy szabályozatlan képződése számos betegséget befolyásol vagy súlyosbít; az ilyen betegségek közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, köszvényes arthritis és más arthriticus állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk, Gram-negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőtt légzőszervi distressz-szindróma, cerebralis malaria, krónikus tüdőgyulladás, szilikózis, pulmonalis sarcoidosis, csontreszorpciós betegségek, reperfúziós sérülés, graft versus hőst reakció, allograft rejectio, fertőzés következtében fellépő láz vagy myalgia, például influenza, fertőzés vagy rosszindulatú betegség következtében fellépő másodlagos cachexia, humán acquired immuné deficiency syndrome (AIDS) következtében fellépő másodlagos cachexia, AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex; AIDS related complex), keloidképződés, hegszövetképződés, Crohn-féle betegség, ulceratív colitis vagy pyrexia; valamint számos autoimmun-betegség, például sclerosis multiplex, autoimmun diabetes és
β.
« ·· · ·· · ·* ,
szisztémás lupus erythematosis.
Az AIDS a T-limfocitáknak a Humán Immunodéiiciency Vírus (HÍV) által okozott fertőzéséből alakul ki. A HIV-nek eddig legalább három típusát vagy törzsét azonosították, úgymint HIV-1, HÍV-2 és HIV-3. A HIV-fertőzés következtében a T-sejt által közvetített immunitás sérül és a fertőzött egyedekben súlyos opportunisticus fertőzések és/v'agy nem szokásos neoplazmák jelentkeznek. A HIV-nek a T-limfocitákba történő belépése a T-limfociták aktivációját igényli. A T-sejt aktiváció után a vírusok, például a HIV-1 vagy HIV-2 megfertőzik a T-limfocitákat, és az ilyen vírusprotein-expressziót és/vagy -replikációt a Tsejt aktiváció közvetíti vagy tartja fenn. Amikor az aktivált T-limfocita HIV-vel fertőződik, a HÍV génexpresszió és/vagy a HÍV replikáció lehetővé tételéhez a T-limfocitának folyamatosan aktivált állapotban kell maradnia.
A citokinek, közelebbről a tumor nekrózis faktor, mivel szerepet játszanak a T-limfocita aktiválásban, beépülnek az aktivált T-sejt által közvetített HÍV protein expresszióba és/vagy vírusreplikációba. Egy HIV-fertőzéses egyed esetén a citokin aktivitás megzavarása, például a citokinképződés gátlása, nevezetesen a tumor nekrózis faktor képződésének a gátlása elősegíti a T-sejt aktiváció fennmaradásának korlátozását, miáltal csökken a korábban nemfertőzött sejtek HIV-fertőzésének az előrehaladása, és ennek eredményeként lelassul vagy eliminálódik a HIV-fertőzés által okozott immun-diszfunkció kifejlődése. A HIV-fertőzés fennmaradásában monociták, makrofágok és ezekkel rokon sejtek, például Kuppfer-sejtek és gliasejtek is szerepet • · · játszanak. Ezek a sejtek, például a T-sejtek targetsejtekként szolgálnak a viralis replikáció számára, és a viralis replikáció intenzitása ezeknek a sejteknek az aktivációs állapotától függ [lásd: Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of Hív
Infection, Advances in Immunology, Vol. 57 (1989)]. Korábban már azt is igazolták, hogy a monokinek, például a tumor nekrózis faktor, monocitákban és/vagy makrofágokban aktiválják a HÍV replikációt [lásd: Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782784 (1990)], amelyből az következik, hogy a monokinképződés vagy -aktivitás gátlása elősegíti a HÍV kifejlődésének korlátozását, annak megfelelően, ahogyan azt a fentiekben a T-sejtekkel kapcsolatban részleteztük.
A tumor nekrózis faktor különféle szerepeket betöltve más vírusfertőzésekbe is beépül. Az ilyen fertőzéseket okozó vírusok közé tartozik — egyebek mellett — például a cytomegalovirus (CMV), az influenzavírus, az adenovírus, valamint a herpeszvírus .
A tumor nekrózis faktor élesztő- és más gombás fertőzésekkel kapcsolatban is szerepet játszik. A Candida albicans esetén a korábbiakban már bebizonyították, hogy humán monocitákban és természetes ölősejtekben in vitro TNF-képződést indukál [lásd: Riipi et al., Infection and Immunity, 58 (9), 2750-2754 (1990);
Jafari et al., Journal of Infectious Diseases, 164, 389-395 (1991);
Wasan et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35 (10), 20462048 (1991); valamint Luké et al., Journal of Infectious Diseases,
162, 211-214 (1990)].
A tumor nekrózis faktor hátrányos hatásainak egy további • · · · · • ·
Ί szabályozási lehetőségét nyújtja az olyan vegyületek alkalmazása, amelyek gátolják a tumor nekrózis faktort az arra rászoruló emlősökben. Jelentős igény mutatkozik olyan vegyületek iránt, amelyek felhasználhatók az olyan, tumor nekrózis faktor által közvetített betegségek kezelésére, amelyeket a tumor nekrózis faktor túlzott vagy nem szabályozott képződése súlyosbít vagy okoz.
A jelen találmány egyik tárgyát az (I) általános képletű vegyületek
— amelyek képletében
Rl jelentése - (CR4R5) nC (0) 0 (CR4R5)mRg, - (CR4R5) n0 (CR4R5) mRg,
- (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5)mR6 vagy -(CR4R5)rR6 általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;
m értéke 0, 1 vagy 2;
n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
1-2 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott • · ···· ·«·· esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
azzal a megkötéssel, hogy
a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
vagy
b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a - (CR4R5) nO(CR4R5)mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
X jelentése YR2 általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5 ····· · · · • · · · · · • ··· · · ·· ··· ·· ········· · « · · · · · · általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;
Y jelentése oxigénatom vagy S(0)m* általános képletű csoport;
X2 *3
X4
R2
R3 m’ értéke 0, 1 vagy 2;
jelentése oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport; jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével; jelentése hidrogénatom, cianocsoport, R9, OR8, C(O)R8, C(O)NR8R8, vagy NR8R8 általános képletű csoport; jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport;
jelentese OR^4, OR15, SR^4, S(O)m*R7, S (0) 2NRjqR^4, NR^oRi4< NR14C(O)R9, NR10C(Y' )R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y’)NR10R14,
NR10S(O)2NR10R14, NR1oC(NCN)NR1oR14,
NR10S{O)2R7,
NR10C(CR4NO2)NR10Ri4,
NR1oC(NCN)SR9,
NR10C(CR4NO2)SR9,
NRiqC (NR10)NR10R14,
NR|qC (0) C (0) NR10R14 vagy
NR10C(0)C(0)OR14 általános képletű csoport;
Y* jelentése oxigén- vagy kénatom;
R7 jelentése -(CR4R5)qRi2 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metil10 ···· ·· · · ·· • · · · · · • ··· · · ·· · · · • ·· ········· · ·· ·· · · ·· vagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NR10Rllz -C(O)Rg, -CO2Rg, -0 (CH2) 2-4°r8' “ O(CH2)qRg általános képletű csoport, cianocsoport, -C(0)NR10Rllz -0 (CH2) qC (0) NR10Rllz -0 (CH2) qC (0) R9, -NR10C (0) NR1ORX1, -NR10C (0) Rn, -NR10C (0) ORg, -NR10C(O)R13, -C (NR10) NR10Rn,
-C (NCN)NR10Rn, -C (NCN) SRg, -NR10C (NCN) SRg,
-NR10C(NCN)NR10Rllz -NR10S (0) 2 R9, -S(O)m,Rg,
-NR10C(O)C(O)NR10Rllz -NR10C (0) C (0) R10 vagy R13 általános képletű csoport;
q értéke 0, 1 vagy 2;
R12 jelentése azonos R13 jelentésével, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy adott esetben szubsztituált aril- vagy a heteroarilcsoport következők közül: 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy azonos Rg jelentésével;
Rg jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R10 jelentése ORg vagy Rn általános képletű csoport;
Rn jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy • ··· ·· · · ··· • ·· ········· · ·· ·· · · ··
- 11 ha R10 és Rn jelentése NR10R1;L általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
R^3 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport: oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R13 az Ri2~n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R13 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
1-3 fluoratommal szubsztituált;
Rj4 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R14 jelentése NR8R14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csopor• · · · «··· ····
- 12 tót képezhet;
R15 jelentése C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14 vagy
S(0)qR7 általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2;
azzal a megkötéssel, hogy (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik képezik.
A találmány magában foglalja azokat a gyógyszerkészítményeket is, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert tartalmaznak.
A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására emlősökben, köztük emberekben, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás allergiás vagy gyulladásos betegség kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás asztma kezelésére, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek, ezen belül embernek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A találmány magában foglal továbbá egy eljárást a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására emlősökben, köztük embe···· ···· rekben, amelynek során egy arra rászoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét. Az eljárás felhasználható bizonyos TNF által közvetített betegségek profilaktikus kezelésére vagy megelőzésére is.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán Immunodeficiency Vírus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.
Az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk más, olyan vírusfertőzések kezelésében is, amelyekben a vírusok érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben a vírusok in vivő TNF képződést indukálnak.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak.
A találmány magában foglal tehát egy eljárást a PDE IV enzimatikus aktivitásának (vagy katalitikus aktivitásának) a módosítására vagy gátlására, valamint a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására egy arra rászoruló emlősben, amelynek során az emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
A foszfodiészteráz IV inhibitorok jól alkalmazhatók különféle, például az alábbiakban felsorolt allergiás és gyulladásos betegségek kezelésére: asztma, krónikus bronchitis, atopic dér14 • · · · « · • ··« · · · · · · · • ·· ········· · ·· ·· · · ·· matitis, urticaria, allergiás rhinitis, allergiás conjunctivitis, tavaszi conjunctivitis, eosinophil granuloma, psoriasis, rheumatoid arthritis, szeptikus sokk, ulcerativ colitis, Crohn-féle betegség, a myocardium és az agy reperfúziós sérülése, krónikus glomerulonephritis, endotoxikus sokk és felnőtt légzőszervi distressz-szindróma. Ezenkívül a PDE IV inhibitorok felhasználhatók a diabetes insipudus és központi idegrendszeri rendellenességek, például a depresszió és a vegyes infarktusos dementia kezelésére is.
A találmány szerinti eljárással kezelhető vírusok közé azok tartoznak, amelyek a fertőzés eredményeként tumor nekrózis faktort termelnek, illetve azok, amelyek érzékenyek az (I) általános képletű TNF inhibitorok által közvetve vagy közvetlenül okozott gátlásra, például amelyek replikációja az említett gátlás hatására csökken. Az ilyen vírusok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: HIV-1, HIV-2 és HIV-3, cytomegalovirus (CMV), influenza, adenovírus és a vírusok Herpes csoportja, egyebek mellett például a Herpes zoster és a Herpes simplex.
Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy eljárás Humán Immunodéiiciency Vírus (HÍV) által fertőzött ember kezelésére, amelynek során a betegnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyületnek a tumor nekrózis faktort hatásosan gátló mennyiségét.
A találmány szerinti vegyületeket a tumor nekrózis faktor képződésének gátlására rászoruló állatok állatgyógyászati kezelésében is felhasználhatjuk. Az állatokban előforduló, terápiásán vagy profilaktikusan kezelhető, tumor nekrózis faktor által *··· ·· · · • · · · • ··· · * · * • ·· ··«······ · ·· ·· · » · *
- 15 közvetített betegségek közé a fentiekben említettek tartoznak, amelyek közül külön említendők a vírusfertőzések. Az ilyen fertőzést okozó vírusok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: Feline (macska) Immunodéiiciency Vírus (FIV) és más retrovirusok, például a lovakat fertőző anaemiavirus, a kecske arthritis vírus, a visna vírus, a maedi vírus és más lencsevírusok.
Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk élesztő- és más gombafertőzések kezelésében is, amelyekben az élesztő- és más gombák érzékenyek a TNF általi regulációra vagy amelyekben az élesztő- és más gombák in vivő TNF képződést indukálnak. A találmány szerinti eljárás szempontjából kiemelt jelentőségű a gombás meningitis. Az (I) általános képletű vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is beadhatjuk például szisztémás élesztő- vagy gombafertőzések esetén. A gombafertőzések kezelésére alkalmas egyéb hatóanyagok közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: az úgynevezett polymixinek osztályába tartozó vegyületek, például Polymycyn B; az imidazolok osztályába tartozó vegyületek, például clotrimazole, econazole, miconazole és ketoconazole; a triazolok osztályába tartozó vegyületek, például fluconazole és itranazole; valamint az úgynevezett Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B és a liposzomális Amphotericin B.
Az (I) általános képletű vegyületeket ezenkívül felhasználhatjuk gombaellenes, antibakteriális és vírusellenes hatóanyagok toxicitásának gátlására és/vagy csökkentésére, amelynek a · · « • ·*· · · · · • · * ···««···· « ·« ·· · · ·♦
- 16 során egy ilyen kezelésre szoruló emlősnek beadjuk egy (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét. Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen az Amphotericinek osztályába tartozó vegyületek, különösen az Amphotericin B toxicitásának gátlása és/vagy csökkentése érdekében alkalmazhatjuk.
A jelen leírásban alkalmazott 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 1-10 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-csoport stb.
Az alkenilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, és amennyiben a szénlánc hosszát külön nem határozzuk meg, 2-6 szénatomos alkenilcsoportokra vonatkozik, amilyenek — egyebek mellett — például a következők: vinil-, Ι-propenil-, allil- és 2-butenilcsoport.
A cikloalkilcsoport vagy a cikloalkil-alkil-csoport kifejezés 3-7 szénatomos csoportokra vonatkozik, amilyen — egyebek mellett — például a következők: ciklopropil-, ciklopropil-metil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
Az arilcsoport vagy aralkilcsoport kifejezés, amennyiben másképpen nem jelöljük, egy aromás gyűrűből vagy gyűrűrendszerből származó 6-10 szénatomos csoportot jelent, amilyen például — egyebek mellett — a fenil-, a benzil-, a fenetil- és a naftilcsoport. Az arilcsoport előnyösen monociklusos csoport, ·<··* ν’» * · ·* » * » Λ · · • »V* · « · * ··· • · · ·«······· · *4 ·« · ·* például fenilcsoport. Az alkillánc ezekben az esetekben 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelöl.
A heteroarilcsoport kifejezés egy vagy több heteroatomot tartalmazó aromás csoportokra vonatkozik.
A halogénatom kifejezés magában foglalja az összes halogénatomot, azaz a klór-, fluor-, bróm- és jódatomot.
Az IL-1 képződésének gátlása, az IL-1 képződését gátló, illetve a TNF képződésének gátlása vagy a TNF képződését gátló kifejezés a következőkre utal:
a) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben az IL-1 — a sejtek, köztük a monociták és makrofágok általi — in vivő felszabadulásának gátlása útján;
b) a túlzott in vivő IL-1 vagy TNF koncentrációk normál szintre vagy a normál szint alá csökkentése emberben a transzlációs vagy transzkripciós szinten történő reguláció útján;
c) az IL-1 vagy a TNF közvetlen szintézisének a transzlációt követő gátlása útján történő reguláció.
A TNF által közvetített betegség kifejezés magában foglalja az összes olyan betegséget, amelyben a tumor nekrózis faktor szerepet játszik, például magának a TNF-nek a képződésével, vagy a citokin, ezen belül például az IL-1 vagy az IL-6
TNF által okozott felszabadulásával. TNF által közvetített betegségnek tekintjük tehát az olyan betegségeket is, amelyekben az IL-1 az egyik fő komponens, és ahol az IL-1 képződése vagy hatása a TNF-re adott válaszreakcióban fokozódik. A TNF-β (vagy más néven lymphotoxin) szoros strukturális homológiát mutat a
TNF-a-val (vagy más néven cachectinnel). Mivel mindegyik hasonló biológiai válaszreakciókat indukál és ugyanahhoz a sejtreceptorhoz kötődik, továbbá a találmány szerinti vegyületek a TNF-a-t és a TNF-p-t egyaránt gátolják, a TNF-a-t és a TNF-p-t együttesen TNF vagy tumor nekrózis faktor néven említjük, hacsak az adott konkrét esetben másképpen nem jelöljük. A találmány szerinti megoldás alkalmazásával előnyösen a TNF-a-t gátoljuk.
A citokin kifejezés magában foglal bármely kiválasztott (szekretált) polipeptidet, amely hatást gyakorol a sejtek működésére, illetve bármely molekulát, amely az immun-, a gyulladásos vagy a haemopoeticus válaszreakciókban módosítja a sejtek közötti kölcsönhatásokat. A citokin magában foglalja — egyebek mellett — a monokineket és a limfokineket, függetlenül attól, hogy ezeket milyen sejtek termelték.
A HIV-fertőzött személyek kezelésében történő felhasználásra szolgáló találmány szerinti megoldás által gátolt citokinnek olyannak kell lennie, amely szerepet játszik (a) a Tsejt aktiváció és/vagy az aktivált T-sejt által közvetített HÍV gén expresszió és/vagy replikáció iniciálásában és/vagy fenntartásában; és/vagy (b) bármely citokin által kötvetített betegséghez kapcsolódó problémában, amilyen például a cachexia vagy az izomdegeneráció. Előnyösen a citokin TNF-a.
Az (I) általános képletű vegyületek mindegyike felhasználható a TNF — előnyösen makrofágok, monociták vagy makrofágok és monociták általi — képződésének arra rászoruló emlősökben, köztük emberekben történő gátlására. Az (I) általános képletű ·· · · • · · · • · · · · · · • ·· ······ ·· ·· · ····
- 19 vegyületek mindegyike felhasználható a PDE IV enzimatikus vagy katalitikus aktivitásának gátlására vagy szabályozására, valamint az ily módon közvetített betegségek kezelésére.
A találmány oltalmi köre kiterjed a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóira is. A gyógyszerészetileg elfogadható sók közé az olyan sók tartoznak, amelyek gyógyszerészeti felhasználásra alkalmasak. Ez azt jelenti, hogy a sók megőrzik az alapvegyület biológiai aktivitását, továbbá felhasználásuk, illetve a betegségek kezelésében történő alkalmazásuk során nem fejtenek ki nemkívánt vagy káros hatást.
Előnyös vegyületek a következők.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületekben Rj jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport, a halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben Rí jelentése egy vagy több fluoratommal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom szubsztituált alkilcsoport előnyösen 1-2 szénatomos, és legelőnyösebb a trifluor-metil-, a fluor-metil-, a difluor-metil-, az 1,1,2,2-tetrafluor-etil, a 2,2,2-trifluor-etil- és a 2,2-difluor-etil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös Rx szubsztituensei közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, fenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzilvagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, - (CH2) 1-.3O (CH2) q-2ch3' • · · · • ·
- 20 - (CH2) i_3C (Ο) 0 (CH2) 0-2CH3 és -(CH2)2_4OH általános képletű csoport .
Amennyiben R^ olyan szubsztituenst jelent, amelynek része egy CR4R5 általános képletű csoport, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport. A (CR4R5)n vagy a (CR4R5)m általános képletű csoportok esetén lehetőség nyílik az egyedi metiléncsoport elágazására is; az ismétlődő metiléncsoportok egymástól függetlenek, például ha egy (CR4R5)n általános képletű csoportban n értéke 2, az általános képlet jelenthet egy -CK^CHfCI^)- képletű csoportot is. Az ismétlődő metiléncsoport vagy az elágazó szénhidrogéncsoport hidrogénatomjai adott esetben egymástól függetlenül fluoratommal helyettesíthetők, például a fentiekben ismertetett előnyös Rí szubsztitúcióknak megfelelően.
Amennyiben Rj jelentése 7-11 szénatomos policikloalkilcsoport, az ilyen szubsztituensek példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil-, biciklo[3.2.1]oktil-, triciklo[5.2.1.02'6]decil-csoport stb. (további ilyen csoportokat ismertetnek például a WO 87/06576. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben) .
W jelentése előnyösen 3-5 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport. Alkenil-, illetve alkinilcsoportok esetén az adott csoportban egy vagy két kettős, illetve hármas kötés lehet. Legelőnyösebben W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport.
Z jelentése előnyösen OR14, OR15, SRx4, S(O)miR7, • · ·
- 21 S (0) 2NRjqRj4/ NR10Ri4z NR^CÍOJRg, NR^qC(O)R^4, NRiqC(O)OR7, NR10C (0) NR10Ri4, NR10S(O)2NRi0Ri4z NR10C (NCN) NR1oR14, NR10S(O)2R7, NR10C (CR4NO2)NR10Ri4, NR10C (NCN) SR9, NR10C (CR4NO2) SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14 vagy NR10C (0) C (0) 0R14 általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben X jelentése előnyösen YR2 általános képletű csoport, amelyben Y jelentése oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületekben X2 jelentése előnyösen oxigénatom. Az (I) általános képletű vegyületekben X3 jelentése előnyösen hidrogénatom. Amennyiben alkalmazható, R2 jelentése előnyösen adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált 1-2 szénatomos alkilcsoport. A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom. Még előnyösebben R2 jelentése metilcsoport vagy fluorszubsztituált alkilcsoport, különösen 1-2 szénatomos alkilcsoport, például trifluor-metil-, difluor-metil- vagy 2,2-difluor-etil-csoport. Legelőnyösebb a difluor-metil- és a metilcsoport.
Előnyösen R7 jelentése adott esetben szubsztituált - (CH2) o_2 (2-, 3- vagy 4-piridil), - (CH2) x_2 (2-imidazolil), -(CH2)2(4-morfolinil), -(CH2)2(4-piperazinil), - (CH2)!_2(2-tienil), - (CH2)χ_2(4-tiazolil) általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
Ha az NR10R1;L általános képletű csoportban R10 és R^ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: 1-imidazolil-, 2(Rg)—1—imidazolil—, 3-(Rg)-1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, 5-(Rg)-1-triazolil-, 5-(Rg)-2-triazolil-, 5-(Rg)-l-tetrazolil-, 5-(Rg)-2-tetrazolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil-, 4-(Rg)-1-piperazinil- vagy pirrolilcsoport.
Ha az NR10R14 általános képletű csoportban R10 és R14 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képeznek, az ilyen csoportok előnyös példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: Ι-imidazolil-, 1-pirazolil-, Ι-triazolil-, 2-triazolil-, Ι-tetrazolil-, 2-tetrazolil-, morfolinil-, piperazinil- vagy pirrolilcsoport. A megfelelő gyűrűs csoportok további R7 szubsztituenseket hordozhatnak — ahol lehetséges — egy alkalmas nitrogénatomon vagy szénatomon, annak megfelelően, ahogyan azt az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban ismertettük. Az ilyen szénatomon szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 2-(R7)-1-imidazolil-, 4-(R7)-1-imidazolil-, 5-(R7)-1-imidazolil-, 3-(R7)-1-pirazolil-, 4-(R7)-1-pirazolil-, 5-(R7)-1-pirazolil-, 4-(R7)-2-triazolil-, 5-(R7)-2-triazolil-, 4-(R7)-1-triazolil-, 5-(R7)-Ι-triazolil-, 5-(R7)-1-tetrazolil- és 5-(R7)-2-tetrazolil-csoport. Az ilyen nitro• · · · ·· • · · · · · • ··· · · · · ··· • · · ········· · ·· ·· · · ··
- 23 génatomon R7 csoporttal szubsztituált csoportok példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők: 1- (R7)-2-tetrazolil-, 2-(R7)-1-tetrazolil- és 4-(R7)-1-piperazinil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több R7 csoport szubsztituálhatja.
A heterociklusos csoportot tartalmazó NR10R14 általános képletű csoportok előnyös példái közé tartoznak a következők:
5-(R14)-1-tetrazolil-, 2-(R14)-1-imidazolil-, 5-(R14)-2-tetrazolil-, 4-(R14)-1-piperazinil- és 4-(R15)-1-piperazinil-csoport .
Az R13 szubsztituens jelentésében szereplő csoportok előnyös példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők:
2-, 4- vagy 5-imidazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-pirazolilcsoport; 1,2,3-triazol-4- vagy -5-il-csoport; 1,2,4-triazol-3vagy -5-il-csoport; 5-tetrazolilcsoport; 2-, 4- vagy 5-oxazolilcsoport; 3-, 4- vagy 5-izoxazolilcsoport; 1,2,4-oxadiazol-3vagy -5-il-csoport; 1,3,4-oxadiazol-2-il-csoport; 1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolilcsoport; 2-, 3- vagy 5-oxazolidinilcsoport; 2-, 4- vagy 5-tiazolidinilcsoport; valamint 2-, 4- vagy 5-imidazolidinilcsoport.
Amennyiben az R7 csoport adott esetben heterociklusos csoporttal, például imidazolil-, pirazolil-, pirimidinil-, triazolil-, tetrazolil- vagy tiazolilcsoporttal szubsztituált, adott esetben a heterociklusos csoport önmagában is Rg csoporttal szubsztituált lehet egy alkalmas nitrogén- vagy szénatomon. Ilyenek például a következő csoportok: 1-(Rg)-2-imidazolil-csoport; 1-(Rg)-4-imidazolil-csoport; 1-(Rg)-5-imidazolil-csoport;
1-(Rg)-3-pirazolil-csoport; Ϊ-(Rg)-4-pirazolil-csoport; l-(Rg)-5-pirazolil-csoport; 1-(R8)-4-triazolil-csoport; vagy l-(Rg)-5-triazolil-csoport. Ahol erre lehetőség van, a gyűrűs csoportot egy vagy több Rg csoport szubsztituálhatja.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
Rx jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és -(CH2)2-4OH általános képletű csoport;
R2 jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;
W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
R3 jelentése R7 csoport, ahol
R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése YR2 általános képletű csoport; és
Z jelentése OR14, OR15, NR10R14 vagy NR14C(O)R9 általános képletű csoport.
Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben
Rx jelentése ciklopropil-metil-, ciklopentil-, 3-hidroxi-ciklopentil-, metil- vagy difluor-metil-csoport;
X jelentése YR2 általános képletű csoport;
Y jelentése oxigénatom;
X2 jelentése oxigénatom;
»
X3 jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése difluor-metil- vagy metilcsoport;
W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport; és
R3 jelentése adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport.
Az ezen a területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy bizonyos (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formákban is létezhetnek. Ezek közül néhány még eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is lehet. Valamennyi ilyen típusú vegyület a találmány oltalmi körébe tartozik.
A gyógyszerészetileg elfogadható sókat standard módszerekkel állítjuk elő. Például az alapvegyületet feloldjuk egy alkalmas oldószerben, majd egy bázis savaddíciós sójának az előállításakor az oldatot egy szerves vagy szervetlen sav feleslegével reagáltatjuk, illetve ha a molekula például karboxilcsoportot tartalmaz, az oldatot egy szerves vagy szervetlen bázis feleslegével reagáltatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót vagy hígítószert, valamint meghatározott mennyiségben egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak. A gyógyszerkészítményekben a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségben van jelen, ami megfelelő fiziológiai válaszreakciót vált ki, illetve ha ennél kisebb mennyiségben tartalmazza a gyógyszerkészítmény a hatóanyagot, a felhasználónak a készítmény két vagy több egységét kell alkalmaznia a kezelés kívánt hatásának eléréséhez. A találmány szerinti készítményeket szilárd, folyékony vagy gázhalmazállapotú formában ál• · · · · · • ··· ·· · · · · · • «· ····*···· · ·· ·· · · ··
- 26 líthatjuk elő. Ezt a három formát át is alakíthatjuk egymásba a beadást megelőzően, például amikor egy szilárd anyagot aeroszolként, illetve ha egy folyadékot spray vagy aeroszol formájában juttatunk be a kezelendő szervezetbe.
A készítmény, illetve a gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítószer jellegét természetesen a választott beadási mód, például a parenterális, topicalis, orális vagy inhalációs beadás határozza meg.
Helyi (topicalis) alkalmazás esetén a gyógyszerkészítmény bőrre, szemre, fülbe vagy orrba történő beadásra alkalmas krém, kenőcs, híg kenőcs, lotion, paszta, aeroszol vagy csepp formájában lehet.
A parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény steril, injektálható folyadék, illetve vizes vagy nemvizes szuszpenzió formájában lehet.
Az orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény tabletta, kapszula, por, pellet, ostya, gyógycukorka, szirup, folyadék vagy emulzió lehet.
Amennyiben a gyógyszerkészítményt oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk, a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható hordozók vagy hígítószerek példái közé — egyebek mellett — a következők tartoznak: vizes rendszerek esetén víz; nemvizes rendszerek esetén etanol, glicerin, propilénglikol, kukoricaolaj, gyapotmagolaj, mogyoróolaj, szezámolaj, folyékony paraffin és ezek keverékei; szilárd rendszerek esetén laktóz, kaolin és mannit; és aeroszol-rendszerek esetén difluor-diklór-metán, klór-trifluor-metán, valamint sűrített szén-dioxid. A ···· ·· · · ·· • · · · · · • ··· ·· · · ··· • ·· ·····*«·· * ·· · · · · ·· gyógyszerészetileg elfogadható hordozókon és hígítószereken kívül a találmány szerinti gyógyszerkészítmények más összetevőket, például stabilizátorokat, antioxidánsokat, prezervatívumokat, síkosítóanyagokat (lubrikánsokat), szuszpendálószereket, viszkozitásmódosító anyagokat stb. is tartalmazhatnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzáadott komponensek nem csökkentik a találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiás hatását.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkémiai hagyományos módszereinek alkalmazásával, a kívánt végtermék jellegének megfelelően állítjuk elő.
A készítményekben a hordozók vagy hígítószerek mennyisége változó, de előnyösen a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának a nagyobb részét alkotják. Amennyiben a hígítószer szilárd anyag, a készítményben a hígítószer a szilárd hatóanyag mennyiségénél kisebb, nagyobb vagy azzal egyenlő mennyiségben lehet jelen.
Az (I) általános képletű vegyületet szokásosan egy olyan készítmény formájában adjuk be a kezelendő alanynak, amely készítmény a hatóanyagot olyan, nemtoxikus mennyiségben tartalmazza, amely elég egy olyan betegség szimptómáinak a gátlásához, amely betegségben szerepük van a leukotriéneknek. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények körülbelül 0,01-5,0 tömeg% mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot, és az ilyen készítményeket a preventív vagy kuratív hatáshoz elegendő mennyiségben visszük fel a károsodott területre. Orális vagy parenteralis beadás esetén a készítmény dózisai 50 mg és 1000 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A készítményt például • · · · • · • ··· · · ·· ··· • ·· ········· · • · ·· · · ··
- 28 napi 1-5 alkalommal adhatjuk be, amelynek eredményeként a teljes napi dózis mennyisége körülbelül 50 mg és körülbelül 5000 mg közötti értékű lehet.
A találmány szerinti vegyületek beadása esetén semmilyen el nem fogadható toxikus hatás nem várható.
Előállítási eljárások
Az (I) általános képletű vegyületeket, például az 1. reakcióvázlat szerinti (1/2) általános képletű vegyületeket például a Brandsma-féle eljárásnak [Brandsma et al., Syn. Comm., 20,
1889 (1990)] megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 1. reakcióvázlat szerinti (1/1) általános képletű acetilénszármazékot — amelynek képletében Z jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Z szubsztituenssé konvertálható csoport — alkalmas oldószerben, például egy aminban, egy alkalmas katalizátor, például egy réz(I)-halogenid és egy két• « értékű vagy zéróértékű palládiumvegyület, például trifenil-foszfin-palládium jelenlétében egy megfelelő R3X általános képletű halogeniddel — amelynek képletében R3 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy R3 szubsztituenssé átalakítható csoport — reagáltatunk. Az 1. reakcióvázlat szerinti (1/1) általános képletű vegyületeket a 07/862111. és 07/968761. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, illetve a WO 93/19751. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásokkal analóg módon állíthatjuk elő.
2. reakcióvázlat
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, illetve Z vagy R3 szubsztituenssé konvertálható csoport, alternatív módon a megfelelő ketonokból, például a 2. reakcióvázlat szerinti (2/1) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk például a PCT/US93/01990. és a PCT/US93/02325. számú, illetve WO 93/19750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárásoknak megfelelően.
• · · • ·· ·♦··
- 30' -
(3/2)
COOCH
Alternatív módon például a Tsuji-féle eljárásnak [Tsuji et al., Tetrahedron Letters, 21, 849 (1980)] megfelelően eljárhatunk úgy is, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 3. reakcióvázlat szerinti (3/1) képletű acetilénszármazékot alkalmas alkoholban, például metanolban, egy alkalmas bázis mint savmegkötő szer, például nátrium-acetát jelenlétében, egy megfelelő fémsó, például egy rézsó és katalitikus mennyiségű palládiumsó alkalmazásával oxidatív karbonilezésnek vetünk alá, és így egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet [3. reakcióvázlat (3/2) képletű vegyületet] nyerünk. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket a ketonnak a fentiekben ismertetett átalakításai útján, illetve ettől függetlenül az észtercsoport standard konvertálásával, például átészterezésével vagy amidálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké. A keton kiindulási vegyületek előállítása megtalálható például a WO 93/19748. és a WO 93/19750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
··»· ·· · · ·· • · · · · · • ··« · · · · ··· • · · ········· · • · ·· · · ··
- 31 4. reakcióvázlat
a) PdCl2, CuCl2, NaO2CCH3, CO, CH3OH.
Alternatív módon például a Tsuji-féle eljárásnak [Tsuji et al., Tetrahedron Letters, 21, 849 (1980)] megfelelően eljárhatunk úgy is, hogy egy láncvégi hármas kötést tartalmazó vegyületet, például egy 4. reakcióvázlat szerinti (4/1) képletű acetilénszármazékot, amelynek képletében Z jelentése az (I) általános képletnél meghatározott vagy egy Z szubsztituénssé konvertálható csoport, egy alkalmas alkoholban, például metanolban, egy alkalmas bázis mint savmegkötő szer, például nátrium-acetát jelenlétében, egy megfelelő fémsó, például egy rézsó és katalitikus mennyiségű palládiumsó alkalmazásával oxidatív karbonilezésnek vetünk alá, és így egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet [4. reakcióvázlat (4/2) képletű vegyületet] nyerünk. Az így előállított (I) általános képletű vegyületeket az észtercsoport standard konvertálásával, például átészterezésével vagy amidálásával átalakíthatjuk más (I) általános képletű vegyületekké.
Azokat a vegyületeket, amelyekben Z jelentése hidroxicsoporttól eltérő, a szakterületen jól ismert, különösen a hidro• »·· • ·«· · « · · ··· • ·· ········· · ·· ·« · · ··
- 32 xicsoport átalakítására szolgáló eljárások alkalmazásával állíthatjuk elő. Ilyen eljárásokat ismertetnek például a 07/968753. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, illetve az ennek megfelelő WO 93/19750 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
A fentiekben nem részletezett (I) általános képletű vegyületeket az előbbi kitanítás szerinti, illetve az alábbi előállítási példákban bemutatott eljárásokkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek eltérő fizikai és biológiai tulajdonságokkal rendelkező, egymástól különböző diasztereomerek formájában is létezhetnek. Az ilyen izomereket standard kromatográfiás módszerekkel választhatjuk el.
Az alábbi példák a fentiekben ismertetett találmány további részleteinek a bemutatására szolgálnak. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a példák csak illusztratív jellegűek, a példák a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A találmány oltami körét, illetve terjedelmét a mellékelt szabadalmi igénypontok határozzák meg.
99· ···» ·» • · • 9 9 9 · · · «· · · • * · · • · « · 99··
- 33 ELŐÁLLÍTÁSI PÉLDÁK
1. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil,-1-ciklohexanol előállítása la) transz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol
0,34 g (1,1 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon (WO 93/19748. és WO 93/19750. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,08 g (2,2 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-) reagenst, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően vizet adtunk a reakciókeverékhez, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:7 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Viasz formájában nyertük a transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanolt {ezt a terméket a WO 93/19751. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanolként azonosítja} .
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 7,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,5, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,79 ···· «· · • · « • ··« · · • · * · 9999 ·· 99 9 • · ·*· · »· « · »·
- 34 (m, 1H), 3,83 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 2,46 (s, 1H) , 1,7-2,1 (m,
14H), 1,6 (m, 2H).
Ugyanebből az eljárásból színtelen olaj formájában izoláltuk a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanolt.
H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,10
= 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,80 (m, 1H) ,
Iszéles s, 1H), 3,84 1 [s, 3H), 2,38 (s, 1H), 2,15 (m, 4H) ,
0 (m, 10H) , 1,75 (m, 2H) .
lb) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil)-1-ciklohexanol
0,15 g (0,48 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,75 g (5 mmol) 4-bróm-piridin 2 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,022 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0,005 g (6 %) réz (I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában nyertük a cisz-4- [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil)-1-ciklohexanolt. A terméket dietil-éter/hexán oldószerelegy
4 · Λ •F»« ···· »«··
Τ *
9·4 » · * · «· m
- 35 alatt eldörzsöltük.
Olvadáspont: 183-184 ’C.
XH-NMR (400MHz, CDC13): δ 8,6 (széles, 2H), 7,35 (m, ZH),
7,14 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,06 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2 Hz, 1H) ,
6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,7 (m,
1H) , 1,8· 2,1 (m, 14H), 1,6 (m, 2H).
2. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(2-piridil-etinil)-l-ciklohexanol előállítása
0,14 g (0,43 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,40 ml (4,3 mmol) 2-bróm-piridin 2 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,020 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O) reagenst, 0,005 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 75:25 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(2-piridil-etinil)-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 49-51 °C.
• · « * » · * » ···· ···· «
·*~· «>► « · * 9*4 • · · «Μ *· «·
I »· ···
Elementáranalízis C25H29NO3. Ο,5Η2Ο összegképletre:
számított (%): C 74,97; H 7,55; N 3,50;
talált (%) : C 77, 90; H 7,52; N 3,33.
3. példa
A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-etinil-l-ciklohexanon rezolválása
Az 1. példa lb) lépés szerinti vegyületet az alábbi körülmények között rezolválva olaj formájában nyertük mindkét enantiomert.
HPLC: RT = 15,5 perc (1. enantiomer = El); 23,2 perc (2. enantiomer = E2); (Diacel Chiralpack AS®; 21,2*250 mm; 4:1 térfogatarányú hexán/izopropil-alkohol; 10 ml/perc; UV detektálás:
295 nm).
4. példa
A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-(fenil-etinil)-1-ciklohexanon előállítása
0,125 g (0,4 mmol) 1. példa lb) lépés szerinti vegyület és 0,4 ml (2,0 mmol) jód-benzol 6 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően vákuum alatt betöményítettük, a maradékot meghígítottuk
100 ml etil-acetáttal, az oldatot telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szári• ·
- 37 * tottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert terméket dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában és 0,09 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 90-91 °C.
5. példa
A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
5a) Metil-3-jód-benzoát
A metil-3-jód-benzoátot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 40-41 °C.
5b) (í)-3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(metoxi-karbonil)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,30 g (0,96 mmol) 1. példa lb) lépés szerinti vegyület és 0,30 g (1,15 mmol) metil-3-jód-benzoát 10 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betö• · ményítetttik. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 0,35 g mennyiségben (80 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Elementáranalízis Ο28Η30θ5·1'θΗ2Ο összegképletre: számított (%): C 72,39; H 6,94;
talált (%): C 72,47; H 6,80.
6. példa
A (±)-3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-karboxi-fenil)-etinil]-l-ciklohexanon előállítása
Az 5. példa 5b) lépés szerinti vegyület 10 ml 5:5:2 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,60 g (1,5 mmol) nátrium-hidroxidot. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 60 ÖC hőmérsékleten melegítettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz 3 M sósavoldatot adtunk, majd a keveréket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 98:2:0,3 térfogatarányú kloroform/metanol/ecetsav oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 71-73 °C.
···· · · · · ·· • · · · · · • ··· ·· ·· ··· • ·· ········· · ·· ·· · · · ·
7. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
7a) 2-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol
A 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 86-89 ’C.
7b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,10 g (0,32 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,10 g (0,32 mmol) 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-tiadiazol 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,135 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 97-99 eC.
• · • ··· ·· · · *«· ·· ········· · • · ·· · · ··
A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből fehér, szilárd anyag formájában állítottuk elő.
Olvadáspont: 97-99 eC.
8. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon előállítása
8a) 2-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol
A 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 104-105 ’C.
8b) 4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,125 g (0,32 mmol) 3. példa szerinti vegyület és 0,09 g (0,32 mmol) 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,3,4-oxadiazol 3 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 eC hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között.
A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton • · tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,11 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 117-119 °C.
A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből fehér, szilárd anyag formájában állítottuk elő.
Olvadáspont: 117-119 ’C.
9, példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon előállítása
9a) 5-(3-Jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol
Az 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 101,5-103 ’C.
9b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon
0,125 g (0,4 mmol) 3. példa szerinti vegyület és 0,09 g (0,32 mmol) 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol 3 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reá• · · · • ··· ·· ·· ··· • · · ··«·«·«·· · • · ·· « · ··
- 42 genst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között.
A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 122-123 °C.
A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből fehér, szilárd anyag formájában állítottuk elő.
Olvadáspont: 122-123 °C.
10. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon előállítása
10a) 3-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol
Az 3-(3-jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 86-87 °C.
···♦ ·« · · ·· • · · · · · ··« · * · · «·· • · ········· · • · · · · ·
10b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,125 g (0,4 mmol) 3. példa szerinti vegyület és 0,09 g (0,32 mmol) 3-(3-jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol 3 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között.
A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,12 g mennyiségben (67 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 116-118 eC.
A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből fehér, szilárd anyag formájában állítottuk elő.
Olvadáspont: 116-118 ’C.
• ·· · ·« · · • · · · • · · ·· · » • · ♦ ··«······ · ·· ·· · · ··
- 44 11. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-ciano-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,125 g (0,4 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,09 g (0,4 mmol) 3-jód-benzonitril 3 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként tiszta, sárga, üvegszerű anyag formájában és 0,12 g mennyiségben (73 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
MS(EI) m/e 414 [M+H]+.
A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből tiszta, sárga, üvegszerű anyag formájában állítottuk elő.
12. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-nitro-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
0,2 g (0,64 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és »*«· • 9 * · « · * ««« · ► · fr · · • · · «·«·····» 9
-» ·· ·> j «·
- 45 0,16 g (0,64 mmol) 3-jód-nitro-benzol 4 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,25 g mennyiségben (90 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 46-48 °C.
A másik enantiomert hasonló módon, a 3. példa szerinti (E2) enantiomerből sárga, szilárd anyag formájában állítottuk elő.
Olvadáspont: 46-48 ’C.
13. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon előállítása
13a) 2-(2-Hidroxi-etoxi)-fenil-jodid
A 2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet színtelen olaj formájában nyer«··« ···· ·· tűk.
1H-NMR (400 MHz, , CDC13): δ 7,77 (dd, . J = 7,9 Hz, J = 1,3
Hz, 1H), 7,3 (t, J = 7 Hz, 1H), 6, 84 (d, J = 7,9 Hz , 1H) , 6, 74
(t, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,13 (t, J = 4,3 Hz, 2H) , 3,99 (t, J = 4,3
Hz, 2H), 2,2 (széles s, 1H).
13b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,25 g (0,8 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,21 g (0,8 mmol) 2-(2-hidroxi-etoxi)-fenil-jodid 5 ml trietilaminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi menynyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket egy órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk víz és etil-acetát között. A szerves fázist telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,05 g mennyiségben (14 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 93-94 °C.
14. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(acetil-amino)-fenil]-etinil)-l-ciklohexanon előállítása • · ·
14a) 3-(Acetil-amino)-fenil-jodid
A 3-(acetil-amino)-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 117-118 °C.
14b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-{[3-(acetil-amino)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanon
0,2 g (0,64 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,17 g (0,64 mmol) 3-(acetil-amino)-fenil-jodid 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 18 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként cserszínű, szilárd anyag formájában és 0,17 g mennyiségben (60 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 58-60 eC.
15. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
15a) 3-[(Metil-szulfonil)-amino]-fenil-jodid
A 3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-jodidot az ezen a te48 rületen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet halványrózsaszín, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 102-103 eC.
15b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon
0,2 g (0,64 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és
0,19 g (0,64 mmol) 3-[(metil-szulfonil)-amino]-fenil-jodid 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 18 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményí tettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként cserszínű, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 59-62 eC.
16. példa
A 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon előállítása
16a) 3-[(Trifluor-acetil)-amino]-fenil-jodid
A 3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 120-121 °C.
16b) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{(3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon
0,5 g (1,6 mmol) 3. példa szerinti (El) enantiomer és 0,5 g (1,6 mmol) 3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenil-jodid 10 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, réz(I)-jodidot és trifenil-foszfint adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül 80 ’C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 0,62 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 63-65 °C.
16c) 3-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[(3-amino-fenil)-etinil]-1-ciklohexanon
0,62 g (1,24 mmol) 3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-3-[{(3-[(trifluor-acetil)-amino]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanon 10 ml 95:5 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,86 g (6,2 mmol) kálium-karbonátot. A reakciókeveréket 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. A szilárd csapadékot kiszűrtük, majd etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve tisztítottuk.
Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,39 g mennyiségben (77 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
Olvadáspont: 100-102 eC.
17. példa
A cisz-A-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-ciano-2-tienil)-etinil]-1-ciklohexanol előállítása
17a) 2-Bróm-4-ciano-tiofén
A 2-bróm-4-ciano-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet színtelen olaj formájában nyertük.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
17b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-ciano-2-tienil)-etinil]-1-ciklohexanol
0,20 g (0,64 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,12 g (0,64 mmol) 2-bróm-4-ciano-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,030 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, 0,008 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez 5 tömeg%-os sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk.
A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 tér• · · · »
fogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az igy kapott nyers terméket metilén-diklorid/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként halványsárga, szilárd anyag formájában és 0,12 g mennyiségben (45 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-[(4-ciano-2-tienil)-etinil]-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 70-71 °C.
Elementáranalízis C25H27NO3S összegképletre: számított (%): C 71,23; H 6,46; N 3,30;
talált (%): C 71,24; H 6,72; N 3,14.
18. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexanol előállítása
18a) 2-Bróm-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén
A 2-bróm-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 72-73 °C.
18b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4—(5—
-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil)-1-ciklohexanol
0,25 g (0,8 mmol) transz-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,20 g (0,8 mmol) 2-bróm-4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén 5 ml trietil-aminnal ké• · · · • ··· · 9 ·· ··» • · · 999999999 9 ·· 9 9 9 9 9 9
- 52 szített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,038 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, 0,009 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 70-75 eC hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez 5 tömeg%-os sósavoldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményitettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így kapott nyers terméket metilén-diklorid/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,20 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 142-143 ’C.
Elementáranalízis C27H30N2O4S.0, 75H2O összegképletre: számított (%) : C 65, 90; H 6,45; N 5,69;
talált (%): C 66,06; H 6,42; N 5,50.
19. példa
A cisz-4-(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanol előállítása
19a) 4-Jód-2-(metil-tio)-pirimidin
A 4-jód-2-(metil-tio)-pirimidint a következő helyen ismertetett eljárásnak megfelelően állítottuk elő: A. J. Majeed, 0.
• · ο · · · · φ * * · «········ • · · · * ·
- 53 Antonsen, Τ. Benneche, and Κ. Undheim, Tetrahedron, 45, 993-100 6 (1989).
19b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-tio)-4-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanol
0,30 g (0,95 mmol) transz-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,50 g (2,5 mmol) [4-jód-2-(metil-tio)-pirimidin és 4-klór-2-(metil-tio)-pirimidin keverékének formájában lévő] 4-jód-2-(metil-tio)-pirimidin 2 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,044 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és 0,010 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 0,36 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-tio)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanolt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,45 (d, J = 5, 0 Hz, 1H) , 7,15
(d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) ,
7, 01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,81 (m,
1H) , 3,84 (s, 3H) , 3,72 (m, 1H), • 2,57 (s, 3H) z 2, ,14 (széles d,
J = 12 Hz, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 10H) , 1,6 (m, 2H) .
19c) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanol
0,36 g (0,81 mmol) cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-tio)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanol 5 ml kloroformmal készített oldatához -10 °C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt 20 perc alatt, csppenként hozzáadtuk 0,34 g (1,97 mmol) 3-klór-perbenzoesav 3 ml kloroformmal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán át -10 °C hőmérsékleten, majd órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően további 0,11 g (0,62 mmol) 3-klór-perbenzoesav 1 ml kloroformmal készített oldatát adtuk a keverékhez, majd 1,5 órán keresztül folytattuk a keverést. A reakciót 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2,5:97,5 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 0,31 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont : 75-77 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,84 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ,
(d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 7,04 (dd,
8,5 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4, 81
1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,20 (széles d, » · « * Ι*Μ
- 55 J = 12 Hz, 2H) , 2,06 (m, 2H) , 1,8-2,0 (m, 10H) , 1,6 (m, 2H) . 19d) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanol
0,31 g (0,66 mmol) cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-szulfonil)-4-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanol 5 ml metanollal készített oldatába -78 eC hőmérsékleten 5 ml cseppfolyós ammóniát kondenzáltattunk, a nyomásálló lombikot lezártuk, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Lehűtés után az oldószert elpárologtattuk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 4:96 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet oldószerelegyet alkalmaztunk, majs az így kapott nyers terméket metilén-diklorid/dietil-éter/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,19 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 173-174 eC.
Elementáranalízis C24H29N3O3.0, 25^0 összegképletre: számított (%): C 69,96; H 7,22; N 10,20;
talált (%): C 69,66; H 7,10; N 10,11.
20. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanol előállítása
0,20 g (0,95 mmol) transz-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanol és 0,55 g (3,2 mmol) 2-amino- 56 -5-bróm-pirimidin 2 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,030 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0, 006 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot két egymást követő gyorskromatográf iával tisztítottuk, amelynek során eluensként először 5:95, majd 3:97 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként barnás cserszínű, szilárd anyag formájában és 0,076 g mennyiségben (29 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanolt. Olvadáspont: 136-137 °C.
Elementáranalízis C24H29N3O3.0,75H2O összegképletre:
számított (%): C 68,47; H 7,30; N 9,98;
talált (%): C 68,25; H 7,09; N 9,78.
21. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-tiazolil)-etinil]-1-ciklohexanol előállítása
0,15 g (0,48 mmol) transz-4-[(3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanol és 0,20 ml (2,4 mmol) 2-bróm-tiazol 1,5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,022 g (4 %) tetrakisz(trifenil-fosz-
fin)-palládium(0) reagenst, 0,006 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 60 percen keresztül 80-85 eC hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot két egymást követő gyorskromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként először 6:4 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet, majd 2:98 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként szürkésfehér hab formájában és 0,13 g mennyiségben (68 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-tiazolil)-etinil]-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 45-48 °C.
Elementáranalízis C23H27NO3S.0,5H2O összegképletre:
számított (%): C 67,95; H 6,94; N 3,45;
talált (%): C 67,91; H 6,76; N 3,39.
22, példa
A transz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin előállítása
22a) cisz-{4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexil}-amin
1,0 g (3,18 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol, 0,70 g (4,77 mmol) ftálimid és
1,25 g (4,77 mmol) trifenil-foszfin 32 ml tetrahidrofuránnal
- 58 készített oldatához argonatmoszféra alatt cseppenként hozzáadtunk 0,75 ml (4,77 mmol) dietil-azo-dikarboxilátpt, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük.
Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük. A A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként viaszos, fehér, szilárd anyag formájában és 1,43 g mennyiségben nyertük a ftálimid-intermediert.
Olvadáspont: 45-52 ’C.
A ftálimid-intermediert feloldottuk 30 ml 2:1 térfogatarányú etanol/tetrahidrofurán oldószerelegyben, az oldathoz hozzáadtunk 1,55 ml (32 mmol) hidrazin—hidrátot, majd a reakciókeveréket argonatmoszféra alatt 4 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően vizet adtunk hozzá, majd az így nyert keveréket 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,5:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,71 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexil}-amint.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , • ··· · · · · ··· * · · ········· · ·· ·· · · ··
- 59 4,81 (m, ΙΗ), 3,82 (s, 3H), 3,26 (széles s, 1H) , 2,36 (s, 1H),
2,1-2,2 (in, 4H) , 1,8-2,0 (m, 10H) , 1,6 (m, 2H) .
22b) cisz-1-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexán
0,55 g (1,75 mmol) cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexil}-amin, 0,42 g (1,93 mmol) di(terc-butil)-dikarbonát és 8 ml metilén-diklorid keverékét 20 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában és 0,70 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexánt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,
4,81 (m, 1H), 4,64 (m, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,36 (s, 1H) , 2,05 (m, 2H), 1,6-2,0 (m, 14H), 1,45 (s, 9H).
22c) cisz-1-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-ciklohexán
0,35 g (0,85 mmol) cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexán és 0,80 ml (8,5 mmol) 2-bróm-piridin 2,5 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,039 g (4 %) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst, 0,010 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket sötétben 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten • « ► ·· • · ···· ····
- 60 kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként világossárga, szilárd anyag formájában és 0,30 g mennyiségben (72 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-ciklohexánt.
Olvadáspont: 69-70 °C.
1H-NMR (4 00 MHz, CDC13) : δ 8,57 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7,66
(dt, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,26 (széles,
1H) , 7,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,09 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2
Hz, 1H) , 6,85 (d, 1 = 8,5 Hz, 1H) , 4,82 (m, 1H), 4,64 (széles
S, 1H) , 3,85 (s, 3H), 2,2 (m, 2H) , 1,8-2,1 (m, 12H) , 1,6 (m,
2H), 1,45, (s, 9H) .
22d) transz-{4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-l-ciklohexil}-amin
0,30 g (0,61 mmol) cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4- [3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-ciklohexán 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,60 ml (7,89 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a keveréket vízzel meghígítottuk, majd metilén-diklo···
- 61 riddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,7:7:93 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként rendkívül viszkózus olaj formájában és 0,19 g mennyiségben (82 %-os kitermeléssel) nyertük a transz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amint.
1H-NMR (400 MHz, CDC13 ) : δ 8,59 (d, , J = 4 Hz, 1H) , 7, 63
(dt, 1 = 7,8 Hz, J = 4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,26
(m, 1H) , 7,22 (m, 2H), 6, 81 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4, 84 (m, 1H),
3,81 (s, 3H), 3, 4 (sz éles s, 1H) , 2,31 (m, 4H) z Íz 8-2,0 (m,
10H) , 1,6 (m, 2H) •
23. példa
Az N-{transz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil)-formamid előállítása
0,35 ml (0,38 mmol) ecetsav/hangyasav vegyes anhidridhez 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,096 g (0,24 mmol) transz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin 1,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd a keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítet• · · · • ···· ····
- 62 tűk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 0,08 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük az N-{transz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-formamidot (a termék nyomokban acetamidot tartalmazott).
Olvadáspont: 75-76 ÖC.
Elementáranalízis C26H30N2O3.0, 375H20 összegképletre:
számított (%) : C 73, 43; H 7,26; N 6,59;
talált (%): C 73,46; H 7,29; N 6,25.
24. példa
A (transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil)-1-ciklohexil]-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só előállítása
24a) 2-Bróm-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén
A 2-bróm-5-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-2-il)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 48-49 °C.
24b) transz-1-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-ciklohexán
0,30 g (0,73 mmol) cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexán és • · ·· ·· · • · · • ··* ♦ · · · ··· • ·· ···♦*·#*· · ·♦ ·· · · ·<
- 63 »
0,18 g (0,73 mmol) 2-bróm-5-(5-metil-l,2, 4-oxadiazol-2-il)-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,033 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és 0,008 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 60 percen keresztül 80-85 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így kapott nyers terméket metilén-diklorid/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 0,38 g mennyiségben olyan transz-1-[(terc-butoxi-karbonil) -amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-ciklohexánt nyertünk, amely az 1H-NMR alapján körülbelül 40 % 1,4-bisz{t-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-r-l-amino-4-ciklohexil}-1,3-butadiint tartalmazott.
24c) [transz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5—(5—
-meti1-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil]-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só
0,38 g (40 % dimert tartalmazó) transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-ciklohexán 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,50 ml (6,5 mmol) tri64 ' <«Η «I » » ' ·<#· • » 4 · · * • *·· » te · » ·«· • · · · ·«·· ··«« · *♦ ·· · ♦ ·· fluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 0 eC hőmérsékletre hűtöttük. Nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a keveréket vízzel meghígítottuk, majd 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,5:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként üvegszerű, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (59 %-os kitermeléssel) nyertük a [transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil]-amint.
A terméket feloldottuk 0,5 ml acetonban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,066 g (0,37 mmol) ciklohexil-szulfámsav 0,5 ml acetonnal készített oldatát. A sót izoláltuk, majd a sóból visszanyertük a szabad amint. Az ugyanazzal az oldószerrendszerrel végzett második kromatográfia eredményeként 0,048 g szabad amint kaptunk, amelyet 0,018 g (0,10 mmol) ciklohexil-szulfámsav 1 ml acetonnal készített oldatával reagáltattunk. A keverékhez hozzáadtunk 20 ml dietil-étert, majd a csapadékot kiszűrtük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,043 g mennyiségben (18 %-os kitermeléssel) nyertük a [transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil]-amin— —(ciklohexil-szulfamát)-sót.
F'··'*·' 'ÍV *'
- 65 Olvadáspont: 134-135 ’C.
Elementáranalízis C33H44N4O6S2·0,5H2O összegképletre:
számított (%) : C 59,52; H 6,81; N 8,41;
talált (%): C 59,37; H 6,71; N 8,46.
25. példa
A cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin előállítása
25a) cisz-l-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexán
0,82 g (2,63 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanon, 2,03 g (26 mmol) ammónium-acetát, 0,17 g (2,63 mmol) nátrium-[ciano-trihidrido-borát](1—), 4 angströmös molekulaszita és 10 ml metanol keverékét argonatmoszféra alatt 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez hozzáadtunk néhány kristály metiloranzsindikátort, majd telített, metanolos hidrogén-klorid-oldattal körülbelül 3-ra állítottuk be a keverék pH-ját. A reakciókeveréket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel extraháltuk, a szerves fázist vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 0,88 g mennyiségben (100 %-os kitermeléssel) kaptuk a nyers {transz-4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-etinil-1-ciklohexil}-amint.
Az intermedier 15 ml metilén-dikloriddal készített oldatához hozzáadtunk 0,63 g (2,89 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot, ·*·· 4* ·» ·' · 6 ‘ * · · 4 « ν • ··· · · · w ··· « · · · ···· 4··« · ·· ·· · 4 »0 a reakciókeveréket 5 órán keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 15:85 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 0,57 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexánt (a termék az 1H-NMR alapján körülbelül 20 % cisz-izomert tartalmazott) .
Olvadáspont: 39-43 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,11 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,04 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz, IH) , 6,82 (d, J = 8,5 Hz, IH) ,
4,80 (m, IH), 4,6 (m, 0,2H), 4,5 (m, 0,8H), 4,0 (m, 0,2H), 3,84 (s, 0, 6H) , 3,83 (s, 2,4H), 2,43 (s, 0,8H) , 2,36 (s, 0,2H), 1,6-2,1 (m, 16H), 1,46, (s, 9H) .
25b) cisz-1-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-ciklohexán
0,45 g (1,09 mmol) transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexán és 1,0 ml (11 mmol) 2-bróm-piridin 3 ml piperidinnel készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,050 g (4 %) tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0,012 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket sötétben 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézi67 ···»· tv ' '·'-------·..··..····· ··;· ··· ·· um-szulfát felett szárítottuk és betöményítéttűk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként sárga hab formájában és 0,41 g mennyiségben (78 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4- [ (2-piridil) -etinil] -ciklohexánt (a termék az 1H-NMR alapján körülbelül 35 % transz-izomert tartalmazott).
Olvadáspont: 40-43 °C.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 8,4 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,4
(d, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,85 (m, 1H) , 4,8 (m, 1H), 4,6 (m,
0,65H), 3,85 (s, H) , 3,84 (s, 2H) , 3,55 (m, 0, 65H), 1,5-2,2 (m,
16H), 1,45, (s, 9H).
25c) cisz-{4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4- [(2-piridil)-etinil]-l-ciklohexil}-amin
0,41 g (0,84 mmol) cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil) -etinil]-ciklohexán 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,65 ml (8,4 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a keveréket vízzel meghígítottuk, majd 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel kétszer extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során .· - / ····
- 68 eluensként 0,5:5:95 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,23 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amint (a termék az XH-NMR alapján körülbelül 20 % transz-izomert tartalmazott) .
Olvadáspont: 78-80 °C.
Elementáranalízis C25H30N2O2 összegképletre:
számított (%): C 66, 06; H 6,65; N 6,16;
talált (%): C 65, 73; H 6,96; N 5,98.
26. példa
Az N-{cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-formamid előállítása
0,057 ml (0,64 mmol) ecetsav/hangyasav vegyes anhidridhez 0 eC hőmérsékleten, argonatmoszféra alatt hozzáadtuk 0,16 g (0,40 mmol) cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin 1,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, ezt követően meghígítottuk metilén-dikloriddal, majd a keveréket telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab forrná69 jában és 0,08 g mennyiségben (79 %-os kitermeléssel) nyertük az N- {cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-l-ciklohexil}-formamidot (a termék nyomokban acetamidot tartalmazott).
Olvadáspont: 80-81 ’C.
Elementáranalízis C26H3QN2O3.0, 375H2O összegképletre: számított (%): C 73,43; H 7,26; N 6,59;
talált (%): C 73,46; H 7,29; N 6,25.
27. példa
A [cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil]-amin— -(ciklohexil-szulfamát)-só előállítása
27a) 2-Bróm-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén
A 2-bróm-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofént az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 48-49 ‘C.
27b) cisz-1-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-ciklohexán
0,21 g (0,52 mmol) transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexán és 0,13 g (0,52 mmol) 2-bróm-5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-tiofén 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,024 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)• ·. :··. · · · . ...
- 70 »
-palládium(0) reagenst, 0,006 g (6 %) réz(I)-jodidot és egy kis kristálynyi trifenil-foszfint, majd a keveréket 60 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez ammónium-klorid-oldatot adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítéttűk. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú aceton/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér hab formájában és 0,20 g mennyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-ciklohexánt (a termék az '’H-NMR alapján körülbelül 20 % dimer szennyeződést tartalmazott) .
Olvadáspont: 60-68 °C.
27c) [cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil]-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só
0,21 g (20 % dimert tartalmazó) cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil) -amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-ciklohexán 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, 0 °C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,28 ml (3,6 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a ke71 veréket vízzel meghígítottuk, majd 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes kálium-karbonát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 0,3:3:97 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen, üvegszerű, szilárd anyag formájában és 0,11 g menynyiségben (69 %-os kitermeléssel) nyertük a [cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil]-amint.
A terméket feloldottuk 0,5 ml acetonban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,045 g (0,24 mmol) ciklohexil-szulfámsav 1 ml acetonnal készített oldatát. A keverékhez dietil-étert adtunk, majd a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,14 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a [cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexil]-amin—(ciklohexi1-szulfamát)-sót.
Olvadáspont: 152-154 °C.
Elementáranalízis C33H44N4O6S2 összegképletre: számított (%): C 60,34; H 6,75; N 8,53;
talált (%):
C 60,01; H 6,63; N 8,32.
- 72 28. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol előállítása
28a) 5-(3-J6d-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol
Az 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 102-103 °C.
28b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanol
0,11 g (0,35 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,15 g (0,52 mmol, 5-(3-jód-fenil)-3-metil-l,2,4-oxadiazol 4 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,017 g (0,015 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst, 0,004 g (0,021 mmol) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 1,5 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a reakciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keverékből az oldószert lepároltuk, majd a maradékot metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 55:45 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet al73 kalmaztunk. Az így kapott nyers terméket dietil-éterből kristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,144 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(3-meti1— 1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil)-l-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 71,5-73,5 eC.
Elementáranalízis C29H32N2O4 összegképletre:
számított (%): C 73,71; H 6,83; N 5,93;
talált (%): C 73, 60; H 6,91; N 5,76.
29. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-feni1]-4-{[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol előállítása
29a) 2-(3-Jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol
A 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 112-113,5 eC.
29b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol
0,125 g (0,40 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-etinil-l-ciklohexanol és 0,171 g (0,60 mmol) 2-(3-jód-fenil)-5-metil-l,2,4-oxadiazol 7 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,020 g (0,017 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst, 0,0042
- 74 g (0,022 mmol) réz(I)-jodidot és egy kis kristály trifenil-foszfint, majd a keveréket 105 percen keresztül 75 °C hőmérsékleten melegítettük, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd a reakciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keverékből az oldószert lepároltuk, majd a maradékot metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 40:60 —> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyeket alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket dietil-éterből kristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,119 g mennyiségben (63 %os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 117,5-119 eC.
Elementáranalízis C29H32N2O4.1/8H2O összegképletre: számított (%) : C 73, 36; H 6,85; N 5,90;
talált (%): C 73,2 5; H 6,94; N 5,75.
''H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,12 (s, 1H), 7,98 (d-d, J =
1,4 Hz, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,60 (d-d, J = 1,3 Hz, J = 7,8 Hz,
1H) , 7,46 (t, J : =7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 10
(d-d , J = 2,1 Hz , J = 8,5 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ,
4,81 (p, J = 4,3 Hz, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,73 (m, 1H) , 2,63 (s,
3H) , 2,2-1,8 (m, 14H), 1,7-1,5 (m, 7H + H2O) .
- 75 30. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol előállítása
0,084 g (0,18 mmol) 4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanon (WO 96/19995. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés) 3 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,015 g (0,40 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](1-) 5 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készített oldatát, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciót vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményí tettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az így kapott nyers terméket dietil-éterből kristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,050 g mennyiségben (58 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-l-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 101-103 °C.
Elementáranalí zis C29H32N2O4.0, 2OH2O összegképletre:
számított (%): C 73,15; H 6,86; N 5,88;
talált (%): C 73,11; H 6,85; N 5,85.
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,18 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 7,9
Hz, 1H) , 7, 58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,
7,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,10 (d-d, J = 2, 1 Hz, J : = 8,5 Hz,
1H) , 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,82 (p, J = 4,3 Hz, 1H) , 3,85
(s, 3H) , 3, 72 (m, 1H) , 2,67 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 13H) z 1,7-1,5
(m, 6H + H2O) .
Hasonló módon állíthatunk elő más találmány szerinti vegyületeket is az előbbi példákban ismertetett kiindulási vegyületek és intermedierek megfelelő helyettesítésével. Az így előállítható találmány szerinti vegyületek közé tartoznak — egyebek mellett — a következők:
cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol;
cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[3-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol;
cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol; és cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol.
• · · · · *« • ··· · · ·· · ·.· ·..· ··:· ··:· .„·
- 77 31. példa
A cisz-A-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(3-(5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol előállítása
31a) 3-(3-Jód-fenil)-5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol
A 3-(3-jód-fenil)-5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazolt az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 36-37 °C.
31b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol
0,22 g (0,7 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,24 g (0,7 mmol) 3-(3-jód-fenil)-5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és réz(I)-jodidot adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül viszszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően vákuum alatt betöményítettük, a maradékot szilikagélen adszorbeáltuk, majd gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert terméket etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában és 0,26 g mennyiségben (71 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
- 78 • · · · ···· ··· ···
Olvadáspont: 85-86 °C.
32. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{(3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol előállítása
32a) 3-(5-Metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil-jodid
A 3-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil-jodidot az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 86-89 °C.
32b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{(3—(5—
-metil-1,3, 4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol
0,15 g (0,48 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,15 g (0,48 mmol) 3-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)-fenil-jodid 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt nyomnyi mennyiségekben tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) reagenst és réz(I)-jodidot adtunk, majd a keveréket 12 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így nyert terméket etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában és 0,17 g mennyiségben (74 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.
···· «· .
· ί.....ί ' • ··· · · · ·*.· ·--· ···· ··
- 79 Olvadáspont: 129-130 °C.
33. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanol előállítása
0,50 g (1,59 mmol) cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,35 g (1,59 mmol) 2-(acetil-amino)-5-bróm-pirimidin 7 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,073 g (4 %) tetrakisz (trifenil-foszfin) -palládium(O) reagenst és 0,019 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 45 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen adszorbeáltuk, majd szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során a nempoláris szennyezőanyagok lemosásához eluensként 30:70 —> 50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyeket, majd a kívánt termék elúciójához 60:40:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott nyers terméket etil-acetát/hexán oldószerelegyből kristályosítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,47 g mennyiségben (66 %-os kitermeléssel) nyertük a cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanolt.
Olvadáspont: 163-164 ’C.
- 80 Elementáranalízis C26H3iN3°4·θ/25H2O összegképletre: számított (%) : C 69, 47; H 6,95; N 9,35;
talált (%): C 69,27; H 6,98; N 8,97.
34. példa
A transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanol előállítása
0,32 g (0,71 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanol 7,6 ml vízmentes metanollal készített oldatához csövön keresztül hozzáadtuk 0,137 g (2,5 mmol) nátrium-metanolát 3,8 ml vízmentes metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten kevertettük, majd a reakciókeveréket hideg vízre öntöttük. Az így nyert keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, szűrtük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott szilárd anyagot etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítottuk, majd vákuum alatt 80 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,154 g mennyiségben (53 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
Olvadáspont: 170,5-170,0 ’C.
Elementáranalí zis C24H29N3O3.0,125H2O összegképletre: számított (%): C 70,35; H 7,20; N 10,25;
talált (%) :
C 70,34; H 7,18; N 10,14.
• · · • »
- 81 35. példa
A cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanol előállítása
35a) 5-Bróm-2-(N-acetil-N-metil-amino)-pirimidin
0,22 g (1 mmol) 2-(acetil-amino)-5-bróm-pirimidin, 0,21 g (1,5 mmol) kálium-karbonát, 0,10 ml (1,6 ml metil-jodid és tetrahidrofurán keveréket szobahőmérsékleten 3 napon keresztül kevertettük. A reakciókeveréket szűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,03 g mennyiségben (13 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt terméket.
^H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,58 (2, 2H) , 3,39 (s, 3H) ,
2,39 (s, 3H) .
35b) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{ [2—(AT—
-acetil-2V-metil-amino) -5-pirimidinil] -etinil} -1-ciklohexanol
0,20 g (0,64 mmol) transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-l-ciklohexanol és 0,14 g, 2-(acetil-amino)-5-bróm-pirimidin és 5-bróm-2-(2V-acetil-2V-metil-amino) -pirimidin körülbelül 6:4 arányú keverékének (körülbelül 0,32 mmol mindkét komponensre) 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,03 g (4 %) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) reagenst és 0,008 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 ’C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket lehűtöttük, ··-· 4 » :
** • · · • * ···» ··
Η vizet adtunk hozzá, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során előbb 1:1, majd 1:3 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként színtelen olaj formájában nyertük a kívánt vegyületet [a termék nyomnyi mennyiségben 2-(acetil-amino)-5-bróm-pirimidint tartalmazott] .
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,65 (s, 2H) , 7,12 (d, J = 2,0
Hz, 1H) , 7,07 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1H) , 6,85, d, J =
8,3 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,85 (s, 3H) , 3,83 (m, 1H) , 3,49 (s,
3H), 2,48 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 14H), 1,65 (m, 2H).
37c) cisz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanol
0,025 g (0,43 mmol) nátrium-metanolát 2 ml vízmentes metanollal készített oldatához argonatmoszféra alatt, keverés közben hozzáadtuk 0,07 g (0,15 mmol) cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(N-acetil-N-metil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-1-ciklohexanol oldatát. A reakciókeveréket 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, meghígítottuk vízzel, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet al• ··· ·· · · ··· • · · ········· · • · ·· · · ··
- 83 kalmaztunk. A nyers terméket etil-acetát/hexán oldószerelegy alatt eldörzsölve fehér, szilárd anyag formájában és 0,032 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a kívánt vegyületet .
Olvadáspont: 118-119 ’C.
Elementáranalízis C25H32N3O3.0,75H2O összegképletre: számított (%): C 69, 02; H 7,52; N 9,66;
talált (%): C 68,84; H 7,11; N 9,53.
36. példa
A {transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pi rimidi nil)-etinil]-l-cikiohexi1}-amin—(cik1ohexi1-szulfamát,-só előállítása
36a) 5-Bróm-2-(propionil-amino)-pirimidin
Az 5-bróm-2-(propionil-amino)-pirimidint az ezen a területen jártas szakember számára jól ismert, standard kémiai eljárással állítottuk elő. A címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában nyertük.
Olvadáspont: 161-164 °C.
36b) transz-1-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[(2-(propionil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-ciklohexán
0,29 g (0,69 mmol) cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-etinil-ciklohexán és 0,16 g (0,69 mmol) 5-bróm-2- (propionil-amino) -pirimidin 5 ml trietil-aminnal készített oldatához argonatmoszféra alatt hozzáadtunk 0,032 g (4 %) tetrakisz(trifenil—foszfin)-palládium• · · · · · (0) reagenst és 0,008 g (6 %) réz(I)-jodidot, majd a keveréket 30 percen keresztül 80-85 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeverékhez vizet adtunk, majd az így nyert keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 35:65 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,21 g mennyiségben (54 %-os kitermeléssel) nyertük a transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[(2-(propionil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-ciklohexánt.
Olvadáspont: 1H-NMR (400 87-89 ÖC.
MHz, CDC13) : δ 8,57 (s, 2H) , 8,17 (m, 1H) ,
7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7 , 03 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,2 Hz,
1H) , 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H) Z 4, 81 (m, 1H), 4,63 (m, 1H) , 3, 85
(s, 3H), 2,75 (q, J = 7,4 Hz , 2H) , 1,8-2,1 (m, 14H), 1, 62 (m,
2H) , 1,46, (s, 9H) , 1,24 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
34c) transz-1-[(terc-Butoxi-karbonil)-amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]ciklohexán
0,21 g (0,37 mmol) transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-(propionil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-ciklohexán, 0,07 g (1,29 mmol) nátrium-metanolát és 5 ml vízmentes metanol keverékét argonatmoszféra alatt 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd lehűtöttük. Vizet adtunk hozzá, ezt követően a keveréket metilén-dikloriddal háromszor extraháltuk, a szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,18 g mennyiségben (97 %-os kitermeléssel) a tiszta transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-ciklohexánt nyertük.
Olvadáspont: 183-185 °C.
1H-NMR (CDC13) : δ 8,34 (s, 2H) , 7,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ,
7, 03 (dd, J = 8,5 Hz, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 5,27 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,81 (m, 1H), 4, , 64 (m, 1H), 3,85
(s, 3H) , 1,8-2,1 (m, 14H) , 1,61 (m, 2H) , 1,46 (s, 9H)
34d) {transz-4-[3-(Ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin— —(ciklohexil-szulfamát)-só
0,18 g (0,35 mmol) transz-1-[(terc-butoxi-karbonil)-amino] -4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-ciklohexán 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatához argonatmoszféra alatt, 0 ’C hőmérsékleten hozzáadtunk 0,27 ml (3,52 mmol) trifluor-ecetsavat. A reakciókeveréket 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával leállítottuk a reakciót, a keveréket vízzel meghígítottuk, majd 10:90 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószereleggyel háromszor extraháltuk. A szerves oldatokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot gyorskromatográfiás úton tisztítót86 tűk, amelynek során eluensként 0,5:10:90 térfogatarányú ammónium-hidroxid/metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként rendkívül viszkózus, színtelen olaj formájában és 0,13 g (0,33 mmol) mennyiségben (95 %-os kitermeléssel) nyertük a {transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil] -4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-l-ciklohexil}-amint.
Az intermediert feloldottuk 0,5 ml acetonban, majd az oldathoz hozzáadtuk 0,059 g (0,33 mmol) ciklohexil-szulfámsav 1,0 ml acetonnal készített oldatát. A keveréket dietil-éterrel meghígítottuk, majd a csapadékot kiszűrtük. A szilárd anyagot metilén-diklorid/hexán oldószerelegy alatt eldörzsöltük. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a címvegyületet .
Olvadáspont: > 230 °C (bomlás közben).
37. példa
A {cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só előállítása
A {cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[ (2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin—(ciklohexil-szulfamát) -sót ugyanúgy állíthatjuk eló, mint a {transz-4-[3-(ciklopentil-oxi) -4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil] -1-ciklohexil}-amin—(ciklohexil-szulfamát)-sót, azzal az eltéréssel, hogy ebben az esetben cisz-1-[(terc-butoxi-karbonil) -amino]-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-ciklohexánból indulunk ki.
• ·· · · ·· • · · · · · ··· ·· ·· · ·· •· ········· · • · · · ··
- 87 ALKALMAZÁSI PÉLDÁK
A. példa
Az (I) általános kepletű vegyületek gátló hatása humán monociták in vitro TNF termelésére
Az (I) általános képletű vegyületeknek a humán monociták TNF termelésére kifejtett gátló hatását a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetetteknek megfelelően határozhatjuk meg.
B. példa
Az (I) általános képletű vegyületek esetén az in vivő TNF aktivitás meghatározásához két endotoxikus sokk modellt használtunk fel. Az ezekben a modellekben alkalmazott protokoll leírása a 0 411 754. számú európai szabadalmi bejelentésben és a WO 90/15534. számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben található.
Az endotoxin injekció által indukált TNF szérumszintek csökkentésében az 1. példa szerinti vegyület pozitív in vivő választ eredményezett.
C. példa
A PDE izozírnek izolálása
Az (I) általános képletű vegyületek foszfodiészteráz inhibitor aktivitását és szelektivitását egy öt különböző PDE izozimből álló sorozat alkalmazásával határozhatjuk meg. A külön···· ·· · « ·· • · · · · · • ··· ·· ·· ··· • ·· ········· · • · ·· · . ··
- 88 böző izozimek forrásaként alkalmazott szövetek a következők: 1)
PDE Ib, sertés aorta; 2) PDE Ic, tengerimalac szív; 3) PDE III, tengerimalac szív; 4) PDE IV humán monocita; és 5) PDE V (más néven PDE la), kutya trachealis. A PDE Ia-t, Ib-t, Ic-t és Illat standard kromatográfiás módszerekkel [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] részlegesen tisztítottuk. A PDE IV-et egymást követő anioncserés, majd heparin-Sepharose kromatográf iával [Torphy et al., J. Biol. Chem., 267, 1798-1804 (1992)] kinetikus homogenitás eléréséig tisztítottuk.
A foszfodiészteráz aktivitást Torphy és Cieslinski módszerének [Torphy and Cieslinski, Mól. Pharmacol., 37, 206-214 (1990)] megfelelően vizsgáltuk. Az előállítási példákban bemutatott (I) általános képletű vegyületek esetén a nanomoláris és mikromoláris tartományba eső pozitív IC50 értékeket nyertünk.
• ·
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

  1. • · · · · · • ·· · ·· ·· ·*· • · · ···«····· · • · ·· · * · ·
    - 89 1. Egy (I) általános képletű vegyület (D amelynek képletében jelentése -(CR4R5) nC (0) 0(CR4R5)mR6, - (CR4R5) n0 (CR4R5) mR6, - (CR4R5) nC (0) NR4 (CR4R5)mR6 vagy -(CR4R5)rR6 általános képletű csoport, amelyekben az alkilcsoportok adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituáltak;
    m értéke 0, 1 vagy 2; n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4; r értéke 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxicsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált arilcsoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált aril-oxi(1-3 szénatomos alkil)-csoport, indanil-, indenilcsoport, 7-11 szénatomos policikloalkil-csoport, tetrahidrofuril-, furil-, tetrahidropiranil-, piranil-, tetrahidrotienil-, tienil-, tetrahidrotiopiranil-, tiopiranilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport ···· ···· és egy vagy két telítetlen kötést tartalmazó 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok vagy a heterociklusos csoportok adott esetben metilcsoporttal egy-háromszorosan és/vagy etil- vagy hidroxicsoporttal egyszeresen szubsztituáltak;
    azzal a megkötéssel, hogy
    a) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2;
    vagy
    b) ha Rg jelentése hidroxicsoport, akkor m értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
    c) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor m értéke 1 vagy 2; vagy
    d) ha Rg jelentése 2-tetrahidropiranil-, 2-tetrahidrotiopiranil-, 2-tetrahidrofuril- vagy 2-tetrahidrotienilcsoport, akkor r értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6; vagy
    e) ha n értéke 1, és m értéke 0, akkor a - (CR4R5) nO (CR4R5) mRg általános képletű csoportban Rg jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    X jelentése YR2 általános képletű csoport, fluoratom, NR4R5 általános képletű csoport vagy formil-amino-csoport;
    Y jelentése oxigénatom vagy S(O)m. általános képletű csoport;
    m’ értéke 0, 1 vagy 2;
    X2 jelentése oxigénatom vagy NR8 általános képletű csoport;
    X3 jelentése hidrogénatom vagy azonos X jelentésével;
    X4 jelentése hidrogénatom, cianocsoport, R9, ORg, C(O)Rg,
    - 91 *2 s
    W
    R3 z
    C(0) NRgRg, vagy NRgRg általános képletű csoport;
    jelentése egymástól függetlenül adott esetben egy vagy több halogénatommal szubsztituált metil- vagy etilcsoport; értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkinilcsoport; és jelentése COOR14, C(O)NR4R14 vagy R7 általános képletű csoport;
    jelentése 0R]_4, OR15, SRi4, S(O)miR7, S (0) 2NRiqRi4, NR^qR]^,
    NR14C(O)R9, NR1oC(Y')Rí4, NR10C(O)OR7, NR10C(Y’ )NR1oR14, NR10S (O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7'
    NR10C (NCN) SRg,
    NR10C (CR4NO2) NR10Ri4 NR10C(NR10)NR10R14,
    NR10C(CR4NO2) sr9,
    NR10C(O)C(O)NR10R14 vagy
    NR10C(0)C(0)0R14 általános képletű csoport;
    Y’ jelentése oxigén- vagy kénatom;
    R7 jelentése -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a -(CR4R5)qR12 általános képletű csoport vagy az 1-6 szénatomos alkilcsoport adott esetben egyszeresen vagy többszörösen adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált metilvagy etilcsoporttal szubsztituált, fluor-, bróm-, klóratom, nitrocsoport, -NR10Rnz -C(O)Rg, -CO2R8,
    -0 (CH2) 2-4ORg, cianocsoport, -0(CH2)qC(0)R9, —NR|qC (0) ORg,
    -C(NCN)NR10Ri1,
    O(CH2)qRg általános képletű csoport,
    -C(O)NR10Rn, -O(CH2)qC(O)NR10R11,
    -NRiqC (O)NR10Rn, -NR10C(O)R13,
    -C(NCN)SRg,
    -NR10C(O)Rn, -C(NR10)NR10R11, -NR10C (NCN) SRg, * * ···· ····
    -NR10C(NCN)NR10Rii, -NR10S (0) 2Rg< -S(0)m.R9,
    -NR10C(O)C(O)NR10Rn, -NR10C (0) C (0) R10 vagy R13 általános képletű csoport;
    q értéke 0, 1 vagy 2;
    R12 jelentése azonos R13 jelentésével, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egy adott esetben szubsztituált aril- vagy a heteroarilcsoport következők közül: 2-, 3- vagy 4-piridíl-csoport, pirimidil-, pirazolilcsoport, 1- vagy 2-imidazolilcsoport, pirrolil-, piperazinil-, piperidil-, morfolinil-, furilcsoport, 2- vagy 3-tienilcsoport, kinolil-, naftil- vagy fenilcsoport;
    Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy azonos Rg jelentésével;
    Rg jelentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R10 jelentése ORg vagy R^ általános képletű csoport;
    Rn 3 elentése adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy ha R10 és Rn jelentése NR10Rn általános képletű csoport, a nitrogénatommal· együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    • · · · ·· · · ·· • ···· ····
    - 93 R13 jelentése egy adott esetben szubsztituált, a következők közül kiválasztott heteroarilcsoport:
    oxazolidinil-, oxazolil-, tiazolil-, pirazolil-, triazolil-, tetrazolil-, imidazolil-, imidazolidinil-, tiazolidinil-, izoxazolil-, oxadiazolilés tiadiazolilcsoport; és ahol az R13 az R12-n vagy az R13-on szubsztituált, a gyűrűk egy szénatomon keresztül kapcsolódnak, és valamennyi második R13 gyűrűs csoport adott esetben egy vagy két olyan 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, amelyekben a metilcsoport adott esetben
    1-3 fluoratommal szubsztituált;
    R|4 jelentése hidrogénatom vagy azonos R7 jelentésével; vagy ha Rg és R14 jelentése NRgR14 általános képletű csoport, a nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú, csak szénatomot tartalmazó gyűrűs csoportot vagy egy 5-7 tagú, szénatomokat és legalább egy, az oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatom közül kiválasztott heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportot képezhet;
    R15 jelentése C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNRgR14 vagy
    S(O)qR7 általános képletű csoport, ahol q értéke 0, 1 vagy 2;
    azzal a megkötéssel, hogy (f) R7 nem jelent adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot — • · · · ·« · · ·· • · · · · · • ··· · · * · ··· • ·· ········· · ·· ·· · » ··
    - 94 » vagy gyógyszerészetileg elfogadható sói.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    Rx jelentése adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált ciklopropil-metil-, (5-6 szénatomos cikloalkil)-metil-, 4-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3- vagy 4-ciklopentenilcsoport, 3-tetrahidrofurilcsoport, adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált benzil- vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és -(CH2)2_4OH általános képletű csoport;
    R2 jelentése metilcsoport vagy fluoratommal szubsztituált alkilcsoport;
    W jelentése etinil- vagy 1,3-butadiinilcsoport;
    R3 jelentése R7 csoport, ahol
    R7 jelentése adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroarilcsoport;
    X jelentése YR2 általános képletű csoport; és
    Z jelentése 0R14, OR15, NR1O R14 vagy NR14C(O)R9 általános képletű csoport.
  3. 3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R7 jelentése adott esetben szubsztituált -(CH2)0_2 (2-, 3vagy 4-piridil), - (CH2)!_2(2-imidazolil), -(CH2)2(4-morfolinil), -(CH2)2(4-piperazinil), - (CH2) ι_2 (2-tienil),
    -(CH2)!_2(4-tiazolil) általános képletű csoport, adott esetben szubsztituált pirimidinilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenil-, benzil- vagy fenetilcsoport.
  4. 4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, amelyben
    R7 jelentése adott esetben szubsztituált 5-pirimidinilcsoport.
    ···»*«« · ·· • · * · · * • ··· ·· · · ··· • · · ·♦·····♦· * «· ·· · * ·«
  5. 5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, amelyben Z jelentése hidroxicsoport, a következők közül kiválasztva:
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-4-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanol;
    transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(acetil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanol;
    transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexanol; vagy cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[2-(metil-amino)-5-pirimidinil]-etinil}-l-ciklohexanol.
  6. 6. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Z jelentése hidroxicsoport, a következők közül kiválasztva:
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(4-piridil-etinil)-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-(2-piridil-etinil)-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(4-ciano-2-tienil)-etinil]-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-tienil)-etinil]-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[4-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3—(3—
    -metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol;
    ·»ν· ir » · « · · « • · * · «· ·· ·«·· ···· '’·♦ « €
    - 96 cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol;
    cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[{3-[5-(trifluor-metil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-fenil}-etinil]-1-ciklohexanol; vagy cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-fenil]-etinil}-1-ciklohexanol.
  7. 7. Egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben Z jelentése NR10Ri4 vagy NR14C(O)R.9 általános képletű csoport, a következők közül kiválasztva:
    transz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin;
    N-{transz-(4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-formamid;
    [transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-l-ciklohexil]-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só;
    cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin;
    N- {cisz-{4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-piridil)-etinil]-1-ciklohexil}-formamid;
    [cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-{[5—(5—
    -metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-etinil}-1-ciklohexil]-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só;
    {transz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2- ···
    -amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin— —(ciklohexil-szulfamát)-só; vagy {cisz-4-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-4-[(2-amino-5-pirimidinil)-etinil]-1-ciklohexil}-amin—(ciklohexil-szulfamát)-só.
  8. 8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot tartalmaz .
    / 6., Eljárás asztma kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre rászoruló emlősnek, például embernek önmagában vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal összekeverve beadjuk egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét.
    A meghatalmazott
HU9702078A 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77350A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36350694A 1994-12-23 1994-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77350A true HUT77350A (hu) 1998-03-30

Family

ID=23430511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702078A HUT77350A (hu) 1994-12-23 1995-12-21 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0794774B1 (hu)
JP (1) JPH10511658A (hu)
CN (1) CN1090020C (hu)
AT (1) ATE306260T1 (hu)
BG (1) BG62034B1 (hu)
BR (1) BR9510257A (hu)
CA (1) CA2208444A1 (hu)
CZ (1) CZ196097A3 (hu)
DE (1) DE69534518D1 (hu)
DZ (1) DZ1959A1 (hu)
FI (1) FI972676A (hu)
HU (1) HUT77350A (hu)
MA (1) MA23755A1 (hu)
MX (1) MX9704729A (hu)
NO (1) NO972906L (hu)
NZ (1) NZ301096A (hu)
PL (1) PL320996A1 (hu)
SK (1) SK79597A3 (hu)
UA (1) UA48157C2 (hu)
WO (1) WO1996019988A1 (hu)
ZA (1) ZA9510878B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
IL148032A0 (en) * 1999-08-10 2002-09-12 Smithkline Beecham Corp 1,4-substituted 4,4-diaryl cyclohexanes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3803593A (en) * 1992-04-02 1993-11-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO1993019751A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0794774A4 (en) 1998-04-29
NO972906D0 (no) 1997-06-20
FI972676A0 (fi) 1997-06-19
BR9510257A (pt) 1997-11-04
CA2208444A1 (en) 1996-07-04
CN1090020C (zh) 2002-09-04
FI972676A (fi) 1997-08-19
JPH10511658A (ja) 1998-11-10
WO1996019988A1 (en) 1996-07-04
DZ1959A1 (fr) 2002-02-17
ZA9510878B (en) 1997-06-17
NZ301096A (en) 1999-01-28
BG101716A (en) 1998-03-31
EP0794774B1 (en) 2005-10-12
AU4643396A (en) 1996-07-19
MA23755A1 (fr) 1996-07-01
NO972906L (no) 1997-08-15
MX9704729A (es) 1997-10-31
CZ196097A3 (cs) 1998-01-14
ATE306260T1 (de) 2005-10-15
PL320996A1 (en) 1997-11-24
BG62034B1 (bg) 1999-01-29
AU703246B2 (en) 1999-03-25
SK79597A3 (en) 1998-01-14
EP0794774A1 (en) 1997-09-17
CN1175210A (zh) 1998-03-04
UA48157C2 (uk) 2002-08-15
DE69534518D1 (de) 2006-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863926A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-carboxylate monomers and related compounds
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
HUT77350A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
HUT78042A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
HUT77356A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU693706C (en) 4.4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols-monomers and related compounds
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
US5900417A (en) 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohexanemonomers and related compounds
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JPH10511388A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
MXPA97004739A (en) Monomeros de 3,3- (disustitude) ciclohexan-1-ona and components related
JPH10511389A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
WO1996019992A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate monomers and related compounds
JPH10511392A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JPH10511390A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘクス−１−エンダイマーおよび関連化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees