JP2003522129A - １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類 - Google Patents

１，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類

Info

Publication number
JP2003522129A
JP2003522129A JP2001514910A JP2001514910A JP2003522129A JP 2003522129 A JP2003522129 A JP 2003522129A JP 2001514910 A JP2001514910 A JP 2001514910A JP 2001514910 A JP2001514910 A JP 2001514910A JP 2003522129 A JP2003522129 A JP 2003522129A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
ncn
carbon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001514910A
Other languages
English (en)
Inventor
ジーグフリード・ビー・クリステンセン・ザ・フォース
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JP2003522129A publication Critical patent/JP2003522129A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/58—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、Ｚがアミン、アルコールまたはその誘導体である式（Ｉ）で示される化合物およびそのケトンアナログに関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、特に、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療ならびに腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）産生の阻害に関するＰＤＥ４阻害物質である化合物に関する。そ
れらは、特に、種々形態の喘息および慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患の治療に
有用である。
【０００２】 （発明の背景） 本発明の化合物は、ＰＤＥ４の阻害により調節される症状の治療に用いること
ができる。それらは、特に、アレルギー性疾患および炎症性疾患の治療ならびに
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生の阻害に関する用途を有する。
【０００３】 抗炎症活性に関しては、一の標的疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）であ
る。ＣＯＰＤは、固定型気道疾患の２つの症状である慢性気管支炎および肺気腫
を示すために頻繁に用いられる包括的用語である。慢性気管支炎および肺気腫は
、最も一般的には喫煙に起因する；ＣＯＰＤ患者の約９０％が喫煙者であるかま
たは喫煙者であった者である。喫煙者の約５０％は、慢性気管支炎を発病し、喫
煙者の約１５％は、不能状態の気流閉塞を発病する。ＣＯＰＤに伴う気流閉塞は
、進行性であり、気道機能亢進を伴うことがあり、部分的に可逆性であり得る。
非特異的気道応答性亢進はまた、ＣＯＰＤの発病における役割を果たすこともあ
り、喫煙者における加速度的速度の肺機能低下の前兆となることがある。
【０００４】 ＰＤＥ４阻害物質で治療可能な別の疾患は、喘息、特に、外因性の刺激に起因
する喘息である。それは、気道の可逆的な狭窄および外因性の刺激に対する気道
の機能亢進によって特徴付けられる複合型の多因子性疾患である。喘息の発病に
は複数のメディエーターが関与している。１つのメディエーターの作用を排除す
ることが慢性喘息の３つの要素全てに対して実質的な効果を与えるとは考えられ
ない。この「メディエーター・アプローチ」に代わるものは、該疾患の病態生理
学の原因である細胞の活性を調節することである。一のかかる方法は、ｃＡＭＰ
（アデノシンサイクリック３',５'−一リン酸）のレベルを上昇させることによ
るものである。サイクリックＡＭＰが、広範囲に及ぶホルモン、神経伝達物質お
よび薬物に対する生物学的応答を媒介する第２メッセンジャーであることが証明
された；［Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congr
ess Excerpta Medica, 17-29, 1973］。適当なアゴニストが特異的細胞表面受容
体に結合すると、アデニレートシクラーゼが活性化され、加速度的速度でＭg＋
２−ＡＴＰをｃＡＭＰに転換させる。
【０００５】 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学を引き起こ
す細胞の全てとは限らない場合でもほとんどの細胞の活性を調節する。そのよう
なものとして、ｃＡＭＰの上昇は、１）気道平滑筋の弛緩、２）マスト細胞メデ
ィエーター放出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、
ならびに５）単球およびマクロファージ活性化の阻害を包含する有益な効果を生
み出す。したがって、アデニレートシクラーゼを活性化するか、またはホスホジ
エステラーゼを阻害する化合物は、気道平滑筋および広範囲に及ぶ種々の炎症細
胞の不適当な活性化を抑制するのに有効である。ｃＡＭＰの不活性化に関する主
な細胞メカニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ
）と称される一のファミリーのアイソザイムのうち１種またはそれ以上のアイソ
ザイムによる３'−ホスホジエステル結合の加水分解である。
【０００６】 この度、異なるサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ア
イソザイムであるＰＤＥ４が気道平滑筋および炎症細胞中でｃＡＭＰの分解を引
き起こすことが証明された。［Torphy,“Phosphodiesterase Isozymes: Potenti
al Targets for Novel Anti-asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma, Bar
nes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989］。この研究は、この酵素の阻害
が気道平滑筋の弛緩を引き起こすだけではなく、単球および好中球の活性化を阻
害することに加えて、マスト細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制するこ
とも証明している。さらにまた、ＰＤＥ４阻害物質の有益な効果は、インビボの
場合、標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコ
イドにより上昇すると著しく増強される。かくして、ＰＤＥ４阻害物質は、プロ
スタグランジンＥ２およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼの活性
化物質）のレベルが上昇する喘息性の肺に有効である。かかる化合物は、気管支
喘息の薬物療法に対して独特のアプローチを提供し、市場に出ている現行の薬物
よりも治療上有意に優れている。
【０００７】 本発明の化合物は、また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である血清糖蛋白の産生を
阻害する。過剰または未調節のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お
よび全身性紅斑性狼瘡などの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマチ、
リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症
、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシ
ックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、
珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流障害、対宿主性移植片反応、
同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋肉
痛、感染症または悪性疾患の続発性悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）の続発性悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織
形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を包含する多数
の疾患の媒介または病状再燃に関与していた。
【０００８】 本発明は、ＰＤＥ４の種々のイソ型のうち１つまたはそれ以上を阻害すること
による、これらの疾患およびＰＤＥ４によって調節される他の疾患の治療に有用
な化合物を提供する。
【０００９】 （発明の概要） 第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、 Ｒ１は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＣ
(Ｏ)ＮＲ４(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、また
は−(ＣＲ４Ｒ５)ｒＲ６ であり（ここで、アルキル基は非置換であるか、また
は１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている）； ｍは、０〜２であり； ｎは、１〜４であり； ｒは、０〜６であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され； Ｒ６は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー
ルオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−３アルキル、インダ
ニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、
テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１
つもしくは２つの不飽和結合を含有するＣ４−６シクロアルキルであり（ここで
、シクロアルキルまたは複素環基は、非置換であるか、または１〜３個のメチル
基、１個のエチル基もしくは１個のヒドロキシル基により置換されている）（た
だし、 ａ）Ｒ６がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ６がヒドロキシルである場合、ｒは、２〜６であるか；または ｃ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
〜６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ ６ におけるＲ６は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＹＲ２、フッ素、ＮＲ４Ｒ５、またはホルミルアミンであり； Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)ｍ'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｘ２は、ＯまたはＮＲ８であり； Ｘ４は、Ｈ、Ｒ９、ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ８であり； Ｒ２は、独立して、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよ
い−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択され； ｓは、０〜４であり； Ａｒは、非置換またはＲ７により置換されているフェニルであり； Ｚは、ＯＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ
１４、ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ１４、ＮＲ１
０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０
Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、ＮＲ１０ Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｃ
Ｒ４ＮＯ２)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(
Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４であり； Ｙ'は、ＯまたはＳであり； Ｒ７は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｑＲ１２またはＣ１−６アルキルであり（ここで、Ｒ １２ またはＣ１−６アルキル基は、非置換であるか、または、メチルもしくはエ
チル（非置換または１〜３個のフッ素によって置換されている）；−Ｆ；−Ｂｒ
；−Ｃｌ；−ＮＯ２；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｃ(Ｏ)Ｒ８；−ＣＯ２Ｒ８；−Ｏ(
ＣＨ２)２−４ＯＲ８；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＲ８；−ＣＮ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１
；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣ(Ｏ)Ｒ９；−ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；
−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１３；−Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１ ０ Ｒ１１；−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９；−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９；−ＮＲ１０Ｃ(
ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９；−Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ９；−ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１０；またはＲ１３ により１回またはそれ以上置換されている）； ｑは、０、１、または２であり； Ｒ１２は、Ｒ１３、ＯＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)
２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ
１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ
)２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ
７、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、Ｎ
Ｒ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４；または
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または(２−、３−もしくは４−ピリジル)、ピリミ
ジニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、ピロリル、ピペラジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−もしくは３−チエニル)、キ
ノリニル、ナフチル、またはフェニルであり（ここで、(２−、３−もしくは４
−ピリジル)、ピリミジニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、
ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−もし
くは３−チエニル)、キノリニル、ナフチル、またはフェニルの各々は、ＯＲ１
４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０
Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７
、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１
０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ
２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)Ｓ
Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ １４ 、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４により置換されていてもよい）； Ｒ８は、独立して、水素またはＲ９から選択され； Ｒ９は、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルで
あり； Ｒ１０は、ＯＲ８またはＲ１１であり； Ｒ１１は、水素、または非置換もしくは１〜３個のフッ素によって置換されて
いるＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ１０およびＲ１１がＮＲ１０Ｒ１１ として存在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素、または炭素および
Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１またはそれ以上の付加的ヘテロ原子からなる
５〜７員環を形成してもよく； Ｒ１３は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、
イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの
複素環の各々は、炭素原子を介して連結されており、各々は、非置換であるか、
または、１〜２個のＣ１−２アルキル基（非置換またはメチル上で１〜３個のフ
ッ素原子により置換されている）により置換されていてもよく； Ｒ１４は、水素またはＲ７であるか；またはＲ８およびＲ１４がＮＲ８Ｒ１４ として存在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素、または炭素および
Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子からな
る５〜７員環を形成してもよく； Ｒ１５は、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)ｑＮＲ８Ｒ１４または
Ｓ(Ｏ)ｑＲ７である（ここで、ｑは、０、１または２である）（ただし、 （ｆ）Ｒ７は、非置換または１〜３個のフッ素によって置換されているＣ１− ４ アルキルではない）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００１０】 さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物のアナログである１位ケトン類
、すなわち、式（ＩＩ）：
【化４】 ［式中、Ｚ以外の式（ＩＩ）についての種々の基は、式（Ｉ）についてと同じで
ある］ で示される化合物を含む。
【００１１】 （発明の詳細な記載） 本発明は、ＰＤＥ ＩＶの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害を必
要とする哺乳動物におけるその媒介または阻害方法、ならびにＴＮＦの産生の阻
害を必要とする哺乳動物におけるその阻害方法であって、かかる哺乳動物に、有
効量の式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関
する。
【００１２】 ホスホジエステラーゼ４阻害物質は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎
、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽
腫、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、
心筋層および脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショックおよび
成人呼吸窮迫症候群を包含する種々のアレルギー性疾患および炎症性疾患の治療
に有用である。さらに、ＰＤＥ４阻害物質は、尿崩症ならびに鬱病および多発梗
塞性痴呆症などの中枢神経系障害の治療に有用である。
【００１３】 本発明の治療が考えられるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウ
イルス、または、式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻害物質により直接もしくは間接的
に複製を低下させることなどによる阻害に敏感なウイルスである。かかるウイル
スとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス
（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに帯状ヘルペスおよび単
純ヘルペスなど（これらに限定されるものではない）のヘルペスウイルス群が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】 本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患している
哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）
および（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。本発明の
化合物は、また、ヒト以外のＴＮＦ産生の阻害を必要とする動物の獣医学的処置
とも関連して用いられる。動物における治療的または予防的処置に関するＴＮＦ
媒介疾患としては、上記のような病態、特に、ウイルス感染症が挙げられる。か
かるウイルスの例としては、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、またはウマ伝染
性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、メデウイルスおよび他
のレンチウイルスなどの他のレトロウイルスが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００１５】 本発明の化合物は、また、酵母および真菌がＴＮＦによるアップレギュレーシ
ョンに敏感であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘起する酵母感染症および
真菌感染症の治療にも有用である。治療に関する好ましい病態は、真菌性髄膜炎
である。さらに、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、全身性の酵母感
染症および真菌感染症用に選ばれた他の薬物と共に投与してもよい。真菌感染症
用に選ばれた薬物としては、ポリマイシンＢのようなポリミキシン類と称される
化合物群、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾー
ルなどのイミダゾール類と称される化合物群、フルコナゾールおよびイトラナゾ
ールなどのトリアゾール類と称される化合物群、ならびにアンホテリシンＢおよ
びリポソームアンホテリシンＢなどのアンホテリシン類と称される化合物群が挙
げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】 式（Ｉ）で示される化合物は、また、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤の
毒性の阻害および／または低下を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および
（ＩＩ）で示される化合物を投与することにより、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウ
イルス剤の毒性の阻害および／または低下のために用いられる。好ましくは、式
（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、アンホテリシン化合物群、特に、ア
ンホテリシンＢの毒性の阻害または低下のために投与される。
【００１７】 「ＩＬ−１の産生を阻害すること」または「ＴＮＦの産生を阻害すること」と
は、以下のことを意味する： ａ）各々、ヒトにおける過剰なインビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルを、単球
またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない全ての細胞
によるＩＬ−１のインビボ放出の阻害により、正常レベルまたは正常下レベルに
低下させること； ｂ）各々、ヒトにおける過剰なインビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルを、翻訳
レベルまたは転写レベルで、正常レベルまたは正常下レベルにダウンレギュレー
トすること；または ｃ）翻訳後事象としてＩＬ−１またはＴＮＦレベルを直接合成の阻害によりダ
ウンレギュレートすること。
【００１８】 「ＴＮＦ媒介疾患または病態」なる語句は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の産生によ
り、またはＩＬ−１もしくはＩＬ−６（これらに限定されるものではない）など
の別のサイトカインを放出させることにより、役割を果たす全ての病態を意味す
る。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な要素であり、その産生または作用が
ＴＮＦに応答して再燃または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態と
みなされる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−
α（カケクチンとしても知られている）と密接な構造相同性を有し、各々、類似
の生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよび
ＴＮＦ−βは、共に、本発明の化合物により阻害され、かくして、本明細書では
、特記しない限り、ひとまとめにして「ＴＮＦ」と称する。好ましくは、ＴＮＦ
−αが阻害される。
【００１９】 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼすいずれもの分泌ポリペプチド
を意味し、免疫応答、炎症応答または造血応答における細胞間の相互作用を調節
する分子である。サイトカインとしては、どの細胞が産生するかに関係なく、モ
ノカインおよびリンホカインが挙げられるが、これらに限定されるものではない
。
【００２０】 ＨＩＶ感染したヒトの治療用の本発明の化合物により阻害されるサイトカイン
は、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性化Ｔ細胞
媒介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製、および／または（ｂ）悪液質または
筋肉変性などのサイトカイン媒介疾患関連問題に関与するサイトカインでなけれ
ばならない。好ましくは、このサイトカインは、ＴＮＦ−αである。
【００２１】 本発明の化合物の医薬上許容される塩を調製することができる場合にはその塩
もまた本発明により包含されることを意図している。これらの塩は、それらの医
薬用途への適用において許容されるものである。このことは、該塩が親化合物の
生物学的活性を保持し、該塩が疾患の治療におけるその適用および使用において
不適当な影響または有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【００２２】 医薬上許容される塩は、標準的な方法で調製される。適当な溶媒に溶解した親
化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰な有機酸または無機酸で処理するか、
または、該分子が例えばＣＯＯＨを含んでいる場合には過剰の有機塩基または無
機塩基で処理する。
【００２３】 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤およびある量の式（Ｉ）および
式（ＩＩ）で示される化合物を含む。該化合物は、生理学的応答に影響を及ぼす
量で存在するか、または、使用者が目的の治療効果を得るために該組成物を２単
位またはそれ以上摂取することが必要となるような少量で存在してもよい。これ
らの組成物は、固体もしくは液体としてまたは気体形態で調製できる。あるいは
、固体をエアゾール手段によりデリバリーする場合、または、液体をスプレーも
しくはエアゾールとしてデリバリーする場合のように、これらの３つの形態のう
ちの１つを投与時に別の形態に変換してもよい。
【００２４】 該組成物の性質および医薬担体または希釈剤は、もちろん、非経口投与、局所
投与、経口投与または吸入による投与などの目的の投与経路に依存する。
【００２５】 局所投与に関しては、医薬組成物は、皮膚、目、耳または鼻への投与に適した
、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、ペースト剤、エアゾール
剤および滴剤の剤形である。
【００２６】 非経口投与に関しては、医薬組成物は、アンプル剤などの無菌注射液または水
性もしくは非水性液体懸濁剤の剤形である。
【００２７】 経口投与に関しては、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、ペレット剤、
トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤または乳剤の剤形である。
【００２８】 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希
釈剤の例としては、水性系については、水；非水性系については、エタノール、
グリセリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実油、落花生油、胡麻油、流
動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系については、ラクトース、カ
オリンおよびマンニトール；エアゾール系については、ジクロロジフルオロメタ
ン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素が挙げられる。また、医薬
担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物は、安定剤、抗酸化剤、保存剤、滑
沢剤、懸濁化剤、粘度調整剤などの他の成分を含んでもよいが、ただし、該付加
成分は、本発明の組成物の治療作用に不利益な影響を及ぼさない。
【００２９】 このように記載された医薬調製物は、所望の最終生成物に適した薬化学者に慣
用的な技法に従って調製される。
【００３０】 これらの組成物において、担体または希釈剤の量は、様々であるが、好ましく
は、有効成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、該
希釈剤は、固体有効成分よりも少量であっても、同量であっても、または多量で
あってもよい。
【００３１】 通常、式（Ｉ）で示される化合物は、ロイコトリエンが因子である疾患の症状
を阻害するのに十分な非毒性量を含む組成物にて対象に投与される。局所製剤は
、約０.０１〜５.０重量％の有効成分を含有し、要求に応じて予防薬または治療
薬として罹患領域に塗布される。経口療法または他の摂取もしくは注射療法とし
て用いる場合、該組成物の用量は、各投与について有効成分１ｍｇ〜１０００ｍ
ｇの範囲から選択される。便宜上、同じ用量が１日１〜５回投与され、該日用量
は、約１ｍｇ〜約５０００ｍｇから選択される。
【００３２】 式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される好ましい化合物は、以下のとおりである： Ｒ１が１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されているアルキルである場
合、該ハロゲンは、好ましくは、フッ素および塩素であり、より好ましくは、１
個またはそれ以上のフッ素により置換されているＣ１−４アルキルである。好ま
しいハロ置換アルキル鎖長は、炭素原子１個または２個であり、最も好ましくは
、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、お
よび−ＣＨ２ＣＨＦ２である。式（Ｉ）で示される化合物についての好ましいＲ １ 置換基は、ＣＨ２−シクロプロピル、ＣＨ２−Ｃ５−６シクロアルキル、非置
換もしくはＯＨで置換されているＣ４−６シクロアルキル、Ｃ７−１１ポリシク
ロアルキル、(３−または４−シクロペンテニル)、フェニル、テトラヒドロフラ
ン−３−イル、非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換されてい
るベンジルまたはＣ１−２アルキル、−(ＣＨ２)１−３Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ２)０−２ ＣＨ３、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(ＣＨ２)０−２ＣＨ３、および−(ＣＨ２)２−４Ｏ
Ｈである。
【００３３】 Ｒ１が基(ＣＲ４Ｒ５)である場合、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または
アルキルである。これには、(ＣＲ４Ｒ５)ｎまたは(ＣＲ４Ｒ５)ｍとしての個々
のメチレン単位の枝分れが考えられる；各メチレン繰返し単位は、お互いに独立
しており、例えば、ｎが２である場合の(ＣＲ４Ｒ５)ｎは、例えば、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ(−ＣＨ３)−であり得る。メチレン繰返し単位または分枝状炭化水素の個々の
水素原子は、非置換であっても、または、例えば、上記した好ましいＲ１置換が
得られるようにお互いに独立してフッ素により置換されていてもよい。Ｒ１がＣ ７−１１ ポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ[２.２.１]−ヘ
プチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、トリシク
ロ[５.２.１.０２,６]デシルなどが挙げられ、さらに、1987年11月5日に公開さ
れたSaccamano et al.のWO 87/06576に開示されているものが挙げられる。
【００３４】 Ｚは、好ましくは、ＯＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)
２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１ ４ 、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、
ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、ＮＲ１ ０ Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ
(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４である。
【００３５】 式（Ｉ）についての好ましい基Ｘは、Ｙが酸素であるＹＲ２である。式（Ｉ）
についての好ましい基Ｘ２は、酸素である。適用可能な場合の好ましい基Ｒ２は
、非置換または１個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換されているＣ１−２ アルキルである。該ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素であり、よ
り好ましくは、フッ素である。より好ましい基Ｒ２は、メチル、またはフルオロ
置換アルキル、特に、Ｃ１−２アルキル、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、また
は−ＣＨ２ＣＨＦ２である。最も好ましくは、−ＣＨＦ２および−ＣＨ３である
。
【００３６】 好ましいＲ７としては、非置換または置換−(ＣＨ２)１−２(シクロプロピル)
、非置換またはＯＨにより置換されている−(ＣＨ２)０−２(シクロペンチル)、
−(ＣＨ２)０−２(シクロヘキシル)、−(ＣＨ２)０−２(２−、３−または４−
ピリジル)、(ＣＨ２)１−２(２−イミダゾリル)、(ＣＨ２)２(４−モルホリニル
)、(ＣＨ２)２(４−ピペラジニル)、(ＣＨ２)１−２(２−チエニル)、(ＣＨ２)
１−２(４−チアゾリル)、および(ＣＨ２)０−２フェニルが挙げられる。
【００３７】 −ＮＲ１０Ｒ１１におけるＲ１０およびＲ１１が、それらが結合している窒素
と一緒になって、炭素、または炭素およびＯ、ＮまたはＳから選択される少なく
とも１個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成する場合の好ましい環として
は、１−イミダゾリル、２−(Ｒ８)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−
(Ｒ８)−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ８)−
１−トリアゾリル、５−(Ｒ８)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ８)−１−テトラゾ
リル、５−(Ｒ８)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、
モルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ８)−１−ピペラジニル、またはピロリル
環が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】 −ＮＲ１０Ｒ１４におけるＲ１０およびＲ１４が、それらが結合している窒素
と一緒になって、炭素、または炭素およびＯ、ＮまたはＳから選択される少なく
とも１個のヘテロ原子を含有する５〜７員環を形成する場合の好ましい環として
は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル
、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および
ピロリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。各環は、適用可能
な場合には、利用可能な窒素または炭素上で、式（Ｉ）について本明細書に記載
したＲ７によりさらに置換されていてもよい。かかる炭素置換の例としては、２
−(Ｒ７)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ７)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ７)−１
−イミダゾリル、３−(Ｒ７)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ７)−１−ピラゾリル、
５−(Ｒ７)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ７)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ７)−２
−トリアゾリル、４−(Ｒ７)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ７)−１−トリアゾリ
ル、５−(Ｒ７)−１−テトラゾリル、および５−(Ｒ７)−２−テトラゾリルが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。適用可能なＲ７による窒素置換
としては、１−(Ｒ７)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ７)−１−テトラゾリル、４
−(Ｒ７)−１−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない
。適用可能な場合、該環は、Ｒ７により１回またはそれ以上置換されていてもよ
い。
【００３９】 複素環を含むＮＲ１０Ｒ１４についての好ましい基は、５−(Ｒ１４)−１−テ
トラゾリル、２−(Ｒ１４)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ１４)−２−テトラゾリ
ル、４−(Ｒ１４)−１−ピペラジニル、または４−(Ｒ１５)−１−ピペラジニル
である。
【００４０】 Ｒ１３についての好ましい環としては、(２−、４−または５−イミダゾリル)
、(３−、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル[１,２,３
])、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、(５−テトラゾリル)、(２−、
４−または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソオキサゾリル)、(３
−または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、(２−オキサジアゾリル[１,３,４]
)、(２−チアジアゾリル[１,３,４])、(２−、４−、または５−チアゾリル)、(
２−、４−、または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−、または５−チアゾリ
ジニル)、または(２−、４−、または５−イミダゾリジニル)が挙げられる。
【００４１】 基Ｒ７が非置換であるか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリルもしくはチアゾリルなどの複素環により置換されている場合、該複
素環自体は、非置換であるか、または利用可能な窒素原子もしくは炭素原子上で
Ｒ８により置換されていてもよく、例えば、１−(Ｒ８)−２−イミダゾリル、１
−(Ｒ８)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ８)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ８)−３
−ピラゾリル、１−(Ｒ８)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ８)−５−ピラゾリル、１
−(Ｒ８)−４−トリアゾリル、または１−(Ｒ８)−５−トリアゾリルである。適
用可能な場合、該環は、Ｒ８により１回またはそれ以上置換されていてもよい。
【００４２】 好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ５−６シクロア
ルキル、非置換またはＯＨによって置換されている−Ｃ４−６シクロアルキル、
テトラヒドロフラン−３−イル、(３−もしくは４−シクロペンテニル)、非置換
または１個またはそれ以上のフッ素によって置換されているベンジルまたは−Ｃ １−２ アルキル、および−(ＣＨ２)２−４ＯＨであり；Ｒ２がメチルまたはフル
オロ置換アルキルであり、ＸがＹＲ２である式（Ｉ）で示される化合物である。
【００４３】 最も好ましくは、Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ
ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ２Ｈであり；ＸがＹＲ２であり；Ｙ
が酸素であり；Ｘ２が酸素であり；Ｒ２がＣＦ２Ｈまたはメチルである化合物で
ある。
【００４４】 最も好ましい化合物は、 ４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノン； シス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノール； トランス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−アミ
ン； シス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−アミン；
および トランス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−アミ
ン である。
【００４５】 以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものである。これらの実施例
は、単に本発明を説明するものであり、如何なる場合にも本発明を限定するもの
ではない。発明者に保有されるものについては特許請求の範囲に言及されている
。
【００４６】 これらの化合物を本発明に従って投与した場合には、許容されない毒物学的作
用は全く考えられない。
【００４７】 式Ｉで示される化合物は、スキーム１に記載する方法によって調製することが
できる。
【００４８】
【化５】 （ａ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ； （ｂ）４−ブロモフェニルリチウム、ＴＨＦ； （ｃ）ＭｎＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２； （ｄ）(ＣＨ３)３ＳｉＣＨ２Ｃｌ； （ｄ）sec−ＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ；（ｅ）２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ
２； （ｆ）メチルビニルケトン、１０％ＫＯＨ/Ｃ２Ｈ５ＯＨ； （ｇ）２−(２−アミノピリミジン−５−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−
１,３−ジオキサボロラン、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、トルエン、Ｎａ２ＣＯ３； （ｈ）Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２；（ｉ）ＮａＢＨ４、ＣＨ３ＯＨ； （ｊ）フタルイミド、ＰＰｈ３、ＤＩＡＤ； （ｋ）Ｎ２Ｈ４.Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ。
【００４９】 ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（３−スキーム−
１）は、公表されている方法（J. Med. Chem. 1999, 41, 821-835；米国特許第4
012495号（3/15/77)）に従って、いくつかの適当な溶媒のうちの１つとしてＤＭ
Ｆと一緒に炭酸カリウムまたは他の適当な塩基の存在下で、シクロペンチルブロ
ミド（２−スキーム−１）によるアルキル化により、３−ヒドロキシ−４−メト
キシベンズアルデヒド（１−スキーム−１）から調製することができる。例えば
、ＴＨＦ中で４−ブロモフェニルリチウム（１,４−ジブロモベンゼンをブチル
リチウムで処理することにより調製した) を使用して３−スキーム−１をアリー
ル化することにより、４'−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシ
ベンズヒドロール（４−スキーム−１）を得、これを、例えば、ジクロロメタン
中で二酸化マンガンを使用して４'−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−３−
メトキシベンゾフェノン（５−スキーム−１）に酸化することができる。α−ク
ロロ−α−トリメチルシリルメチルリチウム（ＴＨＦ中、クロロメチルトリメチ
ルシランをsec−ブチルリチウムおよびテトラメチルエチレンジアミンで処理す
ることにより調製した）で処理することによって５−スキーム−１のホモログ化
を行なうことができ、α,β−エポキシシラン（６−スキーム−１）が得られる
。ジクロロメタン中、ＴＦＡで処理することによる６−スキーム−１の加水分解
により、２−(４−ブロモフェニル)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル)アセトアルデヒド（７−スキーム−１）が得られる。エタノー
ル中、水酸化カリウムと一緒にメチルビニルケトンを用いて、７−スキーム−１
のロビンソン環化により、４−(４−ブロモフェニル)−４−(３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロヘキサ−２−エン−１−オン（８−ス
キーム−１）を得る。トルエン中、炭酸ナトリウムと一緒にテトラキス(トリフ
ェニルホスフェン)パラジウム(０)を使用する８−スキーム−１と２−(２−アミ
ノピリミジン−５−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３−ジオキサボロ
ラン［ビス(ピナコラト)ジボロンおよび１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フ
ェロセン)ジクロロパラジウム(II)で処理することにより２−アミノ−５−ヨー
ドピリミジンから調製した］とのスズキ・カップリングにより、４−[４−(２−
アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル)シクロヘキサ−２−エン−１−オン（９−スキーム−１）
を得る。これを、まず、パラジウム−炭素触媒を用いて水素化することにより４
−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノン（１０−スキーム−１）
に還元する。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムによるケトンの次なる還元
により、４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノール（１１−ス
キーム−１）のシス−およびトランス−混合物を得る。フラッシュクロマトグラ
フィーに付すことにより、該シス−およびトランス−異性体を分離し、次いで、
独立して合成法の残りをなし遂げることができる。トリフェニルホスフィンおよ
びアゾジカルボン酸ジイソプロピルと一緒にフタルイミドを用いてシス−スキー
ム−１およびトランス−１１−スキーム−１を独立してミツノブ反応させ、次い
で、エタノール中、ヒドラジン・一水和物での加水分解を行って、各々、トラン
ス−およびシス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−
(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−ア
ミン（トランス−１２−スキーム−１およびシス−１２−スキーム−１）を得る
。
【００５０】 以下の実施例は、本発明を説明するために記載する。それらは、如何なる場合
も本発明を制限するものではない。
【００５１】 （実施例） 実施例１ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド (３０ｇ、０.２ｍｏｌ）、
シクロペンチルブロミド（３５.７７ｇ、０.２４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（
３８.６ｇ、０.２８ｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）中
懸濁液を３日間強く撹拌した。水（３００ｍｌ）を添加し、該混合物を酢酸エチ
ルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を１０％水酸化ナトリウム水溶液で３回
、水で１回、食塩水で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、
透明な橙色の油状物として標記化合物を得た（３６.４７ｇ 、８３％)。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９.８４（ｓ，１Ｈ）、７.４３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１.８Ｈｚ）、７.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１.８Ｈｚ）
、６.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.３Ｈｚ）、４.８６（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，
３Ｈ）、２.０（ｍ，２Ｈ）、１.８−１.９５（ｍ，４Ｈ）、１.６３（ｍ，２Ｈ
）。
【００５２】 実施例２ ４'−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンズヒ
ドロール アルゴン下、イソプロパノール／ドライアイス浴温度での１,４−ジブロモベ
ンゼン（２５.７２ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ
）中溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.５Ｍ溶液４３.６ｍｌ、１０９ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。これを１時間撹拌し、この間にスラリーが形成された。こ
のスラリーを、カニューレを介して、イソプロパノール／ドライアイス浴温度で
の３−シクロペントキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０.０ｇ、９０.８
ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中溶液に添加した。１時間後、該反応物
を徐々に室温に加温し、さらに４時間撹拌した。該反応を水でクエンチし、次い
で、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、連続的に、１％
塩酸、水、食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、１７％酢酸エチル／８３％ヘキサン）に付すことに
より精製して、薄白色固体として標記化合物を得た（３６.７８ｇ、粗収率１０
０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９［(Ｍ＋１−Ｈ２Ｏ)＋］。
【００５３】 実施例３ ４'−ブロモ−４−シクロペンチルオキシ−３−メトキシベンゾフ
ェノン ４'−ブロモ−４−シクロペントキシ−３−メトキシベンズヒドロール（１０
ｇ、０.５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液に酸化マンガン(IV)
（２４.０ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、
次いで、セライトで濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ
、残留物をエタノールから結晶化して、白色固体として標記化合物を得た（８.
２ｇ、８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５［(Ｍ＋１)＋］。
【００５４】 実施例４ ２−(４−ブロモフェニル)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル)アセトアルデヒド −７８℃の乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中のクロロメチルトリメチルシラン（１.
８７５ｇ、１５.３７ｍｍｏｌ）を、sec−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１
.３Ｍ溶液１３.０ｍｌ、１６.８８ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＭＥＤＡ（２.４ｍｌ
、１６.１ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を４０分間撹拌し、次いで、−５５
℃に加温した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４'−ブロモ−４−シクロペントキシ−
３−メトキシベンゾフェノン（４.０ｇ、１０.６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物
を−４０℃で０.５時間撹拌した。次いで、徐々に室温に加温し、さらに１８時
間撹拌した。該反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、得られた混合物を
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、水、次いで、食塩水で洗浄
し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、４％酢酸エチル／９６％ヘキサン）に付すことにより精
製した。得られた黄色油状物をジクロロメタン中２０％トリフルオロ酢酸５０ｍ
ｌ中で１時間撹拌し、次いで、水で３回、希炭酸水素ナトリウムで１回、水で２
回、次いで、食塩水で１回洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発
させて黄色油状物として標記化合物を得た（１.７５７ｇ、４２.５％）。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９.８７（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝８.４）、７.０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４）、６.８７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８.２）、６.７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２，Ｊ＝８.３）、６.６８（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝２.２）。
【００５５】 実施例５ ４−(４−ブロモフェニル)−４−(３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル)−２−シクロヘキセン−１−オン ２−(４−ブロモフェニル)−２−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル)アセトアルデヒド（２.６０ｇ、６.７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ
）中溶液にメチルビニルケトン（６７０ｕｌ、８.４ｍｍｏｌ）を添加した。該
溶液を−１０℃で撹拌し、１０％エタノール性水酸化カリウム（４８０ｕｌ）を
ゆっくりと添加した。０.５時間後、該反応混合物を室温に加温し、さらに１時
間撹拌した。水および酢酸エチルを添加し、該混合物を３Ｎ塩酸で中和した。層
を分取し、水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機抽出物を、水、次い
で、食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、１２％酢酸エチル／８２％ヘキサン）に付すこ
とによって精製して薄白色のワックス状固体として標記化合物を得た（１.３９
ｇ、４７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４１［(Ｍ＋１)＋］、４４３［(Ｍ＋３)＋］
。
【００５６】 実施例６ ４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−２−シクロヘキセン−１−
オン ４−(４−ブロモフェニル)−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル)−２−シクロヘキセン−１−オン（１.３９ｇ、３.１７ｍｍｏｌ）の
トルエン（５０ｍｌ）中溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)（４１７ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）、次いで、２−(２−アミノピリミジン
−５−イル)−４,４,５,５−テトラメチル−１,３−ジオキサボロラン（２.０２
ｇ、６.１ｍｍｏｌ、Tatsuo Ishiyama; Miki Murata and Norio Miyaura, J. Or
g. Chem. 1995, 60, 7508-7510 における記載に従って調製した）、エタノール
（８ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（８ｍｌ）を添加した。反応混合物をアル
ゴン下、８０℃で１８時間撹拌した。水を添加し、該混合物を酢酸エチルで３回
抽出し、合わせた有機抽出物を、水、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸
ナトリウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、７３
％酢酸エチル／２７％ヘキサン）に付すことにより精製して白色固体として標記
化合物を得た（１.２ｇ、粗収率８３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５６［(Ｍ＋１)
＋］。
【００５７】 実施例７ ４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノン パラジウム−活性炭（３６０ｍｇ、３０％ｗ／ｗ）を含む、４−[４−(２−ア
ミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル)−２−シクロヘキセン−１−オン（１.２ｇ、２.６３ｍｍｏ
ｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中スラリーを、水素下、大気圧下で３日間撹拌し
、次いで、濾過し、残留物をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機溶液を蒸
発させて灰色の固体として標記化合物を得た（１.０５ｇ、粗収率８８％）。１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８.５１（ｓ，２Ｈ）、７.４４
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４）、７.３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４）、６.８９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.４，Ｊ＝２.２）、６.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４）、６.８３（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.２）、５.２１（ｓ，２Ｈ）、４.６９（ｍ，１Ｈ）、３.８３
（ｓ，３Ｈ）、２.６４（ｍ，４Ｈ）、２.４８（ｍ，４Ｈ）、１.８１（ｍ，６
Ｈ）、１.５７（ｍ，２Ｈ）。
【００５８】 実施例８ ４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノール ４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノン（１.０５g、２.２９
ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１２.５ｍｌ
）中スラリーに水素化ホウ素ナトリウム（８６.６ｍｇ、２.２９ｍｍｏｌ）を添
加した。該混合物を１.５時間撹拌した（該スラリーは、１０分後に透明溶液と
なった）。アセトンを添加して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、溶媒を
全て除去した。残留物をメタノールから２回蒸発させ、次いで、酢酸エチルに溶
解し、水、次いで、食塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸
発させ、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール
／９５％ジクロロメタン）に付すことにより精製して、白色固体としてシス−４
−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペンチ
ルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノール（４８５ｍｇ、４６％
）［ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０ (Ｍ＋１)＋］；および白色固体としてトランス−
４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノール（４５８ｍｇ、４３
％）［ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０ (Ｍ＋１)＋］を得た。
【００５９】 実施例９ トランス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]
−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−
１−アミン シス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノール（４６２ｍ
ｇ、１.０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液にトリフェニルホスフィン
（１.３１８ｇ、５.５８ｍｍｏｌ）、フタルイミド（７４０ｍｇ、５.５８ｍｍ
ｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１.０ｍｌ、５.５８ｍｍｏｌ）
を添加した。これを１８時間撹拌し、次いで、溶媒を除去した。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、３％メタノール／９７％ジクロロメタン
）に付すことによって精製し、得られた粗製トランス−４−[４−(２−アミノピ
リミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル)−１−フタルイミド−シクロヘキサン［ＭＳ（ｍ／ｅ）:５８９ (Ｍ ＋ ＋１)］をそれ以上精製せずに用いた。
【００６０】 トランス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−１−フタルイミド−シクロ
ヘキサン（上記段階からの粗製生成物）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液にヒド
ラジン・一水和物（２.０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を４時間加熱還流した
。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、３Ｎ塩酸で３回洗浄し
た。合わせた水性抽出物を酢酸エチルで１回洗浄し、次いで、１０％水酸化ナト
リウム水溶液で中和し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を水、
食塩水で洗浄し、次いで、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空除去した。
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノール／９４％ジクロロ
メタン／１％水酸化アンモニウム）、次いで、分取ＨＰＬＣに付すことにより精
製して、白色固体として標記化合物を得た（１２０ｍｇ、２６％）。ＭＳ（ｍ／
ｅ）：４５９［(Ｍ＋１)＋］。
【００６１】 実施例１０ シス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−
４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１
−アミン シス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノールの代わりに
トランス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノールを用いた
以外は（９）における方法に従って標記化合物を調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカゲル、５％メタノール／９４％ジクロロメタン／１％水酸化
アンモニウム）、次いで、分取ＨＰＬＣに付すことにより精製して、白色固体と
してシス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−アミン
を得た（１２０ｍｇ、４１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９［(Ｍ＋１)＋］。
【００６２】 使用例 実施例Ａ ヒト単球によるインビトロＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）および（ＩＩ）で示さ
れる化合物の阻害効果 Badger et al., EPO出願公開0 411 754 A2（1991年2月6日）、および Hanna,
WO 90/15534（1990年12月27日）に開示されているプロトコールにより、ヒト単
球によるインビトロＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合
物の阻害効果を判定することができる。
【００６３】 実施例Ｂ ２つのエンドトキシンショックモデルを用いて、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示
される化合物についてインビボＴＮＦ活性を判定した。これらのモデルで用いた
プロトコールは、Badger et al., EPO出願公開0 411 754 A2（1991年2月6日）、
および Hanna, WO 90/15534（1990年12月27日）に開示されている。 本発明の実施例１の化合物は、エンドトキシンの注射により誘発されたＴＮＦ
の血清濃度を低下させることにおいて正のインビボ応答を示した。
【００６４】 実施例Ｃ ＰＤＥアイソザイムの単離 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性お
よび選択性は、５種類のＰＤＥアイソザイム群を用いて測定することができる。
種々のアイソザイムの供給源として用いた組織は、以下のとおりである：１）Ｐ
ＤＥ Ｉｂ、ブタの大動脈；２）ＰＤＥ Ｉｃ、モルモットの心臓；３）ＰＤＥ
ＩＩＩ、モルモットの心臓；４）ＰＤＥ４、ヒトの単球；および５）ＰＤＥ Ｖ
（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管筋。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩ
Ｉは、標準的なクロマトグラフィー技法を用いて部分精製される［Torphy and C
ieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990］。ＰＤＥ ＩＶは、陰イオン
交換クロマトグラフィー、次いで、ヘパリン−セファロースクロマトグラフィー
の連続使用により精製して動力学的に均質にする［Torphy et al., J. Biol. Ch
em., 267:1798-1804, 1992］。
【００６５】 ホスホジエステラーゼ活性は、Torphy and Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37
:206-214, 1990 のプロトコールの開示に従ってアッセイする。式（Ｉ）および
（ＩＩ）について記載した作用例の化合物についてナノモル乃至μＭの範囲の正
のＩＣ５０が示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＺ，Ｅ Ｅ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BC42 MA01 MA04 NA14 ZB11 ZB13 ZC02 ZC20

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ１は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＣ
    (Ｏ)ＮＲ４(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、また
    は−(ＣＲ４Ｒ５)ｒＲ６ であり（ここで、アルキル部分は、非置換であるか、
    または１個もしくはそれ以上のハロゲンで置換されている）； ｍは、０〜２であり； ｎは、１〜４であり； ｒは、０〜６であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され； Ｒ６は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー
    ルオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−３アルキル、インダ
    ニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
    ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、
    テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１
    つもしくは２つの不飽和結合を含有するＣ４−６シクロアルキルであり（ここで
    、シクロアルキルまたは複素環部分は、非置換であるか、または１〜３個のメチ
    ル基、１個のエチル基もしくは１個のヒドロキシル基により置換されている）（
    ただし、 ａ）Ｒ６がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ６がヒドロキシルである場合、ｒは、２〜６であるか；または ｃ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
    テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
    または２であるか；または ｄ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
    テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
    〜６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ ６ におけるＲ６は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＹＲ２、フッ素、ＮＲ４Ｒ５、またはホルミルアミンであり； Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)ｍ'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｘ２は、ＯまたはＮＲ８であり； Ｘ４は、Ｈ、Ｒ９、ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ８であり； Ｒ２は、独立して、１個またはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよ
    い−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択され； ｓは、０〜４であり； Ａｒは、非置換またはＲ７により置換されているフェニルであり； Ｚは、ＯＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ
    １４、ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ１４、ＮＲ１
    ０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０
    Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、ＮＲ１０ Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｃ
    Ｒ４ＮＯ２)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(
    Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４であり； Ｙ'は、ＯまたはＳであり； Ｒ７は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｑＲ１２またはＣ１−６アルキルであり（ここで、Ｒ １２ またはＣ１−６アルキル基は、非置換であるか、または、メチルもしくはエ
    チル（非置換または１〜３個のフッ素によって置換されている）；−Ｆ；−Ｂｒ
    ；−Ｃｌ；−ＮＯ２；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｃ(Ｏ)Ｒ８；−ＣＯ２Ｒ８；−Ｏ(
    ＣＨ２)２−４ＯＲ８；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＲ８；−ＣＮ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１
    ；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣ(Ｏ)Ｒ９；−ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；
    −ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１３；−Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１ ０ Ｒ１１；−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９；−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９；−ＮＲ１０Ｃ(
    ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９；−Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ９；−ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１０；またはＲ１３ により１回またはそれ以上置換されている）； ｑは、０、１、または２であり； Ｒ１２は、Ｒ１３、ＯＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)
    ２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ
    １４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ
    )２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ
    ７、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、Ｎ
    Ｒ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４；または
    Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または(２−、３−もしくは４−ピリジル)、ピリミ
    ジニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、ピロリル、ピペラジニ
    ル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−もしくは３−チエニル)、キ
    ノリニル、ナフチル、またはフェニルであり（ここで、(２−、３−もしくは４
    −ピリジル)、ピリミジニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、
    ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−もし
    くは３−チエニル)、キノリニル、ナフチル、またはフェニルの各々は、ＯＲ１
    ４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０
    Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７
    、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１
    ０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ
    ２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)Ｓ
    Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ １４ 、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４により置換されていてもよい）； Ｒ８は、独立して、水素またはＲ９から選択され； Ｒ９は、１〜３個のフッ素によって置換されていてもよいＣ１−４アルキルで
    あり； Ｒ１０は、ＯＲ８またはＲ１１であり； Ｒ１１は、水素、または非置換もしくは１〜３個のフッ素によって置換されて
    いるＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ１０およびＲ１１がＮＲ１０Ｒ１１ として存在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素、または炭素および
    Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子からなる
    ５〜７員環を形成してもよく； Ｒ１３は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、
    イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの
    複素環の各々は、炭素原子を介して連結されており、各々は、非置換であるか、
    または、１〜２個のＣ１−２アルキル基（非置換またはメチル上で１〜３個のフ
    ッ素原子により置換されている）により置換されていてもよく； Ｒ１４は、水素またはＲ７であるか；またはＲ８およびＲ１４がＮＲ８Ｒ１４ として存在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素、または炭素および
    Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子からなる
    ５〜７員環を形成してもよく； Ｒ１５は、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)ｑＮＲ８Ｒ１４または
    Ｓ(Ｏ)ｑＲ７である（ここで、ｑは、０、１または２である）（ただし、 （ｆ）Ｒ７は、非置換または１〜３個のフッ素によって置換されているＣ１− ４ アルキルではない）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ５−６シク
    ロアルキル、非置換またはＯＨによって置換されている−Ｃ４−６シクロアルキ
    ル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−もしくは４−シクロペンテニル)、非
    置換または１個またはそれ以上のフッ素によって置換されているベンジルまたは
    −Ｃ１−２アルキル、および−(ＣＨ２)２−４ＯＨであり；Ｒ２がメチルまたは
    フルオロ置換アルキルであり、ＸがＹＲ２である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ
    ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ２Ｈであり；ＸがＹＲ２であり；Ｙ
    が酸素であり；Ｘ２が酸素であり；Ｒ２がＣＦ２Ｈまたはメチルである請求項１
    または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 シス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニ
    ル]−４−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサ
    ノール； トランス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
    −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−アミ
    ン； シス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３−シ
    クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−アミン；
    および トランス−４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４−(３
    −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキシル−１−アミ
    ンである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、 Ｒ１は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＣ
    (Ｏ)ＮＲ４(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ６、また
    は−(ＣＲ４Ｒ５)ｒＲ６であり（ここで、アルキル部分は、非置換であるか、ま
    たは１個またはそれ以上のハロゲンで置換されている）； ｍは、０〜２であり； ｎは、１〜４であり； ｒは、０〜６であり； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され； Ｒ６は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー
    ルオキシＣ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−３アルキル、インダ
    ニル、インデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
    ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、
    テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１
    つもしくは２つの不飽和結合を含有するＣ４−６シクロアルキルであり（ここで
    、シクロアルキルまたは複素環部分は、非置換であるか、または、１〜３個のメ
    チル基、１個のエチル基、または１個のヒドロキシル基によって置換されている
    ）（ただし、 ａ）Ｒ６がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ６がヒドロキシルである場合、ｒは、２〜６であるか；または ｃ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
    テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
    または２であるか；または ｄ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
    テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
    〜６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ４Ｒ５)ｎＯ(ＣＲ４Ｒ５)ｍＲ ６ におけるＲ６は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＹＲ２、フッ素、ＮＲ４Ｒ５、またはホルミルアミンであり； Ｙは、ＯまたはＳ(Ｏ)ｍ'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｘ２は、ＯまたはＮＲ８であり； Ｘ４は、Ｈ、Ｒ９、ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ８、Ｃ(Ｏ)ＯＲ８、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８ Ｒ８、またはＮＲ８Ｒ８であり； Ｒ２は、独立して、１個またはそれ以上のハロゲンによって置換されていても
    よい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択される； ｓは、０〜４であり； Ａｒは、非置換またはＲ７により置換されているフェニルであり； Ｒ７は、−(ＣＲ４Ｒ５)ｑＲ１２またはＣ１−６アルキルであり（ここで、Ｒ １２ またはＣ１−６アルキル基は、非置換であるか、または、メチルもしくはエ
    チル（非置換または１〜３個のフッ素によって置換されている）；−Ｆ；−Ｂｒ
    ；−Ｃｌ；−ＮＯ２；−ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｃ(Ｏ)Ｒ８；−ＣＯ２Ｒ８；−Ｏ(
    ＣＨ２)２−４ＯＲ８；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＲ８；−ＣＮ；−Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１
    ；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｏ(ＣＨ２)ｑＣ(Ｏ)Ｒ９；−ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ９；
    −ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｒ１３；−Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１１；−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１ ０ Ｒ１１；−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９；−ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９；−ＮＲ１０Ｃ(
    ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ９；−Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ９；−ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１１；−ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ１０；またはＲ１３ によって１回またはそれ以上置換されている）； ｑは、０、１、または２であり； Ｒ１２は、Ｒ１３、ＯＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)
    ２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ
    １４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ
    )２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ
    ７、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、Ｎ
    Ｒ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１ ０ Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、またはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４；または
    Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または(２−、３−もしくは４−ピリジル)、ピリミ
    ジニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、ピロリル、ピペラジニ
    ル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−もしくは３−チエニル)、キ
    ノリニル、ナフチル、またはフェニルであり（ここで、(２−、３−もしくは４
    −ピリジル)、ピリミジニル、ピラゾリル、(１−もしくは２−イミダゾリル)、
    ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−もし
    くは３−チエニル)、キノリニル、ナフチル、またはフェニルは、ＯＲ１４、Ｏ
    Ｒ１５、ＳＲ１４、Ｓ(Ｏ)ｍ'Ｒ７、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｒ１４
    、ＮＲ１４Ｃ(Ｏ)Ｒ９、ＮＲ１０Ｃ(Ｙ')Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)ＯＲ７、ＮＲ
    １０Ｃ(Ｙ')ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｎ
    ＣＮ)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｓ(Ｏ)２Ｒ７、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＮＲ
    １０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ９、ＮＲ１０Ｃ(ＣＲ４ＮＯ２)ＳＲ９、Ｎ
    Ｒ１０Ｃ(ＮＲ１０)ＮＲ１０Ｒ１４、ＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ１０Ｒ１４、ま
    たはＮＲ１０Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ１４によって置換されていてもよい）； Ｒ８は、独立して、水素またはＲ９から選択され； Ｒ９は、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであ
    り； Ｒ１０は、ＯＲ８またはＲ１１であり； Ｒ１１は、水素、または非置換もしくは１〜３個のフッ素によって置換されて
    いるＣ１−４アルキルであるか；または、Ｒ１０およびＲ１１がＮＲ１０Ｒ１１ として存在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素、または炭素および
    Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子からなる
    ５〜７員環を形成してもよく； Ｒ１３は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリ
    アゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、
    イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの
    複素環の各々は、炭素原子を介して連結しており、各々は、非置換であるか、ま
    たは、１または２個のＣ１−２アルキル（非置換またはメチル上で１〜３個のフ
    ッ素原子によって置換されている）によって置換されていてもよく； Ｒ１４は、水素またはＲ７であるか；または、Ｒ８およびＲ１４がＮＲ８Ｒ１ ４ として存在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素、または炭素およ
    びＯ、ＮまたはＳから選択される１個またはそれ以上の付加的ヘテロ原子からな
    る５〜７員環を形成してもよく； Ｒ１５は、Ｃ(Ｏ)Ｒ１４、Ｃ(Ｏ)ＮＲ８Ｒ１４、Ｓ(Ｏ)ｑＮＲ８Ｒ１４または
    Ｓ(Ｏ)ｑＲ７である（ここで、ｑは、０、１または２である）（ただし、 （ｆ）Ｒ７は、非置換または１〜３個のフッ素によって置換されているＣ１− ４ アルキルではない）］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ５−６シク
    ロアルキル、非置換またはＯＨによって置換されている−Ｃ４−６シクロアルキ
    ル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−もしくは４−シクロペンテニル)、非
    置換または１個またはそれ以上のフッ素によって置換されているベンジルまたは
    −Ｃ１−２アルキル、および−(ＣＨ２)２−４ＯＨであり；Ｒ２がメチルまたは
    フルオロ置換アルキルであり、ＸがＹＲ２である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ１が−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ
    ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ２Ｈであり；ＸがＹＲ２であり；Ｙ
    が酸素であり；Ｘ２が酸素であり；Ｒ２がＣＦ２Ｈまたはメチルである請求項５
    または６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ４−[４−(２−アミノピリミジン−５−イル)フェニル]−４
    −(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−シクロヘキサノンであ
    る請求項５記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１〜４いずれか１項記載の化合物および医薬上許容さ
    れる賦形剤を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項５〜８いずれか１項記載の化合物および医薬上許容
    される賦形剤を含む医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 炎症性疾患の治療法であって、かかる治療を必要とする患
    者に、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物を医薬上許容される賦形剤と合わ
    せて投与することを含む方法。
JP2001514910A 1999-08-10 2000-08-10 １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類 Withdrawn JP2003522129A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14803499P 1999-08-10 1999-08-10
US60/148,034 1999-08-10
PCT/US2000/021867 WO2001010385A2 (en) 1999-08-10 2000-08-10 1,4-substituted 4,4-diaryl cyclohexanes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003522129A true JP2003522129A (ja) 2003-07-22

Family

ID=22523946

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001514910A Withdrawn JP2003522129A (ja) 1999-08-10 2000-08-10 １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6518306B1 (ja)
EP (1) EP1202955A4 (ja)
JP (1) JP2003522129A (ja)
KR (1) KR20020022102A (ja)
CN (1) CN1368952A (ja)
AU (1) AU6763900A (ja)
BR (1) BR0013230A (ja)
CA (1) CA2378990A1 (ja)
CO (1) CO5190716A1 (ja)
CZ (1) CZ2002460A3 (ja)
HU (1) HUP0202936A3 (ja)
IL (1) IL148032A0 (ja)
MX (1) MXPA02001471A (ja)
NO (1) NO20020597L (ja)
NZ (1) NZ516620A (ja)
PL (1) PL353360A1 (ja)
TR (1) TR200200347T2 (ja)
WO (1) WO2001010385A2 (ja)
ZA (1) ZA200201036B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006132442A1 (ja) * 2005-06-09 2006-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ビタミンｄ様化合物
JP2007536238A (ja) * 2004-05-04 2007-12-13 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド エストロゲン受容体で活性を持つ化合物

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
MXPA06011697A (es) * 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Metodo para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehido.
MXPA06011696A (es) * 2004-04-08 2006-12-14 Wyeth Corp Derivados de tioamida como moduladores del receptor de progesterona.
US7825265B2 (en) 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
KR100694873B1 (ko) * 2005-05-26 2007-03-13 주식회사 대인정밀 정수기
JP2011500563A (ja) * 2007-10-10 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション ジフェニル置換されたシクロアルカン

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3192424B2 (ja) * 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
JP3195353B2 (ja) * 1992-04-02 2001-08-06 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
JPH07278038A (ja) * 1994-04-01 1995-10-24 Sumitomo Chem Co Ltd 多官能ビニルエーテル化合物
WO1996019988A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
CA2208456A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
UY25338A1 (es) * 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007536238A (ja) * 2004-05-04 2007-12-13 アカディア ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド エストロゲン受容体で活性を持つ化合物
WO2006132442A1 (ja) * 2005-06-09 2006-12-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha ビタミンｄ様化合物
US7935688B2 (en) 2005-06-09 2011-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Vitamin D-like compound
JP5166872B2 (ja) * 2005-06-09 2013-03-21 中外製薬株式会社 ビタミンｄ様化合物

Also Published As

Publication number Publication date
BR0013230A (pt) 2002-04-23
EP1202955A2 (en) 2002-05-08
CN1368952A (zh) 2002-09-11
NO20020597L (no) 2002-04-03
WO2001010385A3 (en) 2001-08-16
CA2378990A1 (en) 2001-02-15
HUP0202936A3 (en) 2003-11-28
CO5190716A1 (es) 2002-08-29
MXPA02001471A (es) 2002-07-02
AU6763900A (en) 2001-03-05
CZ2002460A3 (cs) 2002-06-12
ZA200201036B (en) 2003-04-30
PL353360A1 (en) 2003-11-17
IL148032A0 (en) 2002-09-12
EP1202955A4 (en) 2004-02-11
TR200200347T2 (tr) 2002-06-21
HUP0202936A2 (hu) 2002-12-28
WO2001010385A2 (en) 2001-02-15
NO20020597D0 (no) 2002-02-06
US6518306B1 (en) 2003-02-11
KR20020022102A (ko) 2002-03-23
NZ516620A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003522129A (ja) １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
AU708349B2 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
WO1996019988A1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
JPH10511387A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサンダイマーおよび関連化合物
US5777176A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ol dimers and related compounds
JP2002503200A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連する化合物
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JPH10511388A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JP2002511438A (ja) ホスホジエステラーゼアイソザイム４（ｐｄｅ４）の阻害性化合物
IL116490A (en) Cyclohexanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
JPH10511395A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
MXPA97004733A (en) Monographers of ciclohesan-1-ona 4,4-dissolved and related compounds
JPH10511397A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20071106