WO2006132442A1 - ビタミンｄ様化合物 - Google Patents

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Tadakatsu Takahashi
Yoshiyuki Ono
Hirotaka Kashiwagi
Tuyoshi Haneishi
Kazuki Shimizu
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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Definitions

  • the present invention relates to a novel vitamin D-like compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a medicament containing such a compound (for example, a vitamin D 3 receptor agonist) and the like.
  • Active vitamin D 3 (1,25-dihydroxyvitamin D 3) is a hormone with a variety of physiological actions, and it has been suggested that it may be widely used as a medicine for various diseases.
  • oral cartrol (trademark) containing active vitamin D 3 as an active ingredient is used as a therapeutic agent for hyperparathyroidism, osteoporosis and the like.
  • active vitamin D 3 has the side effect of raising blood calcium levels and possibly causing hypercalcemia. Due to this side effect of active vitamin D3, the dosage and its indications are limited, and its useful and diverse physiological actions are not fully utilized for the treatment of diseases.
  • VD 3 mimic a mimic compound that is, a compound that does not have a secosteroid skeleton, which is a characteristic structure of active vitamin D 3, but has a vitamin D 3-like action
  • International Publication No. 1 No. 0 0 Z 1 0 9 5 8 Panfret, International Publication No. 2 0 0 4/0 6 3 3 4 5 Pan Fret, International Publication No. 2 0 0 5/0 3 7 7 5 5 Pamphlet). Disclosure of the invention
  • the present inventors have improved a vitamin D-like compound having a bisphenyl structure having a specific substituent.
  • the present invention was completed by finding that it has a stronger desirable action as a vitamin D 3 receptor agonist or a weak blood calcium level raising action. That is, the present invention provides the following vitamin D 3 -like compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds, and the like.
  • R 2 are each independently optionally substituted C Bok 6 alkyl group, C i_ 6 haloalkyl group, an optionally substituted C 2 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl A group or optionally substituted — represents 6 alkoxy groups, or R x and R 2 together form an optionally substituted C 3 8 cycloalkyl group;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted d-6 alkyl group, a haloalkyl group, an optionally substituted C 2 6 alkenyl group, Represents an optionally substituted C 2 6 alkynyl group or an optionally substituted alkoxy group;
  • R 7 , R 8 and R g are each independently a hydrogen atom, a hydroxy group which may be protected, an amino group which may be substituted, a forceful loxyl group which may be substituted, or a substituted group. which may be C _ L.
  • X is a direct bond, methylene, ethylene, vinylene, ethynylene, -0,-S One, - NH-, carbonyl, optionally substituted C 6 _ 12 7 aryl group, substituted to also be 3 to 12 membered be heterocyclic; '
  • Y is optionally substituted C 6 even if - represents a 6 alkoxy group - the 12 Ariru groups, substituted to also be 3 ⁇ optimum 12-membered may be heterocyclic or substituted;
  • X is selected from an optionally substituted C 2 aryl group or an optionally substituted 3 to 12 membered heterocycle;
  • a represents an integer from 0 to 3]
  • R 2 are each independently a C 6 alkyl group or a Ciss haloalkyl group which may be substituted, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2 are each independently a ethyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a Ci-e alkyl group or a 6- haloalkyl group, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Salt.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a methyl group
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 7 , R s and R 9 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or a haloalkyl group, or 7 and 11 8 ), (R 7 and R 9 ) or Any one of (R 8 and R 9 ) may be joined together and substituted.
  • any one of R 7 , R 8 and R 9 is a hydroxyl group
  • the remaining 2 each independently a hydrogen atom, or an alkyl group or s Haroaru Kill group;
  • the remaining two are together a connexion, 1 or 2 of halogen atoms, hydroxyl group and / or optionally C 3 optionally substituted by an alkyl group.
  • R 7 , R 8 and R 9 is a hydroxyl group, and the other two are combined.
  • X is a direct bond, methylene, ethylene, vinylene, Echiniren, over ⁇ -, One S-, be -NH- or Karuponiru;
  • - Y is optionally substituted C 6 - 12 Ariru group or The compound of the above-mentioned [1], which is an optionally substituted 3- to 12-membered heterocycle, or a pharmaceutically acceptable salt thereof salt.
  • Y is a substituted phenyl group or a nitrogen-containing 3- to 12-membered heterocycle having a substituent; the heterocycle is pyrrole, oxazol, isoxazol, thiazole , Isothiazol, furazane, imidazole, pyrazole, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, indolizine, quinoline, isoquinoline, quinolidine, naphthyridine , Benzimidazole, indazole, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phthalazine, purine, pteridine, benzoxazol, benzothiazole, or the compound according to any one of the above [18] to [20] A pharmaceutically acceptable salt.
  • Y is a substituted phenyl group or a nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocycle having a substituent; the heterocycle is pyrrole, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazo Or a pharmaceutically acceptable compound thereof according to the above [2 1] 'selected from monol, furazane, imidazole, pyrazole, piberidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyridine, pyrazine, pyrimidin, pyridazine Salt.
  • the number of substituents of Y is 1 or 2, and an alkyl group optionally substituted by 1 or 2 hydroxyl group, amino group, 6 alkoxy group sulfonyl group and / or group lpoxyl group; amino group, ⁇ 6 alkoxy Cal Poni Le group and or force Rupokishiru may haloalkyl group optionally substituted by a group; 1 or 2 halogen atoms, an amino group, by an alkoxy force Ruponiru group and ⁇ or force Rupokishiru group may be substituted C 2 - s alkenyl group; 1 or 2 halogen atoms, an amino group, an alkoxy force Ruponiru group and / or Karupoki Are each selected from; 6 Arukokishikaru Poniru group; force Rupokishiru group; an alkoxy group; Shiano group; a halogen atom; water group; and or a hydroxamic acid 6 alkynyl
  • the force Rupokishiru good Al Kill group optionally substituted by a group
  • force Rupokishiru may be substituted by a radical C 2 - 6 alkenyl groups; optionally substituted by Cal Pokishiru group
  • the substituent of Y may be substituted by a strong lpoxyl group — a 6 alkyl group; and / or a halogen atom; Salt.
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [29] as an active ingredient.
  • [3 1] A vitamin D 3 receptor agonist containing the compound according to any one of [1] to [29] as an active ingredient.
  • the condition or disease to be prevented or treated is benign prostatic hyperplasia, cancer, osteoporosis, psoriasis, secondary parathyroid hyperfunction, chronic glomerulonephritis, lupus nephritis or diabetic
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [29] above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • R 1 ⁇ and R 2 are each independently optionally substituted alkyl groups, C I 6 eight-necked alkyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl group, an optionally substituted C 2 _ 6 alkynyl group or a substituted also be 6 alkoxy group optionally Table carded, optionally R and R 2 are connexion substitutions with C 3 - 8 form a cycloalkyl group;.
  • R 3, R 4, R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, optionally substituted - 6 alkyl group, ⁇ 6 haloalkyl group, optionally substituted C 2 - 6 alkenyl represents a 6 alkoxy group - the group, which may be substituted are optionally C 2 _ 6 alkynyl group or a substituted also be;
  • R 23 is a hydroxyl group, an optionally substituted ⁇ 3 6 _ 12 Ariru group, with heterocycle optionally substituted 3 to 1 2-membered, optionally substituted alkoxy group or the following general formula (III) A group represented;
  • R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom, an optionally protected hydroxyl group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted force loxyl group, or a substituted Or a Ci—u alkyl group or a haloalkyl group, or 7 and 11 8 ), (1 7 and 1 ⁇ ) or ( 8 and 9 ) which may be C 3 ⁇ Q cycloalkyl group, Karuponiru group, heterocyclic or C 3 to an optionally substituted 3 to 1 2-membered - 7 lactone was formed;
  • X is a direct bond, methylene, ethylene, vinylene, Echiniren, - ⁇ -, One S one, One NH-, force Ruponiru, optionally substituted C 6 - 12 Ariru group, optionally substituted 3 1 to 2 membered heterocycles;
  • a represents an integer of 0 to 3.
  • ⁇ 6 alkyl group means a linear or branched saturated monovalent C hydrocarbon group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a ptyl group, Pentyl group, Hexyl group, i-Propyl group, t-Butyl group, sec-Butyl group, 1-Methylpropyl group, 1,1-Dimethylpropyl group, 2,2-Dimethylpropyl group, 1,2- Dimethylpropyl group, 1, 1, 2-trimethylpropyl group, 1, 2, 2-trimethylpropyl group, 1, 1, 2, 2-tetramethylpropyl group, 1 monomethylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl 1, 1, 1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbut
  • C 2 6 alkenyl group means a C 2 _ 6 hydrocarbon group having at least one double bond, for example, Eparu (vinyl) group, 1 one propenyl group, 2-pro Bae sulfonyl (Aryl) group, isopropenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl (homoallyl) grave etc.
  • C 2 __ 6 alkynyl group means a c 2 _ 6 hydrocarbon group having at least one triple bond, e.g., Echiniru group, 1_-propynyl, 2-propynyl, 1-Petit alkenyl group , 2-petityl group, 3-petityl group, pentynyl group, hexynyl group and the like.
  • the “rc ⁇ 6 alkoxy group” means an o-alkyl group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an i-propoxy group, a butoxy group, a t-butoxy group, and a sec-butoxy group.
  • Halogen means fluorine (F), chlorine (C 1), bromine (Br) or iodine (I), preferably fluorine or chlorine.
  • a “cycloalkyl group” is saturated.
  • a carbocyclic group means, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, a cyclodecyl group, and the like.
  • a “di- 6- haloalkyl group” is one or more “( ⁇ — 6 alkyl group "means. Preferably, it is an alkyl group substituted with one or more fluorine or chlorine, such as a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a fluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a tetrafluoroethyl group, a trifluoroethyl group, a difluoroethyl group Group, fluoroethyl group, trichloromethyl group, dichloromethyl group, chloromethyl group, pendant chloroethyl group, tetrachloro ethyl group, trichloro ethyl group, dichloroethyl group, chloroethyl group and the like.
  • fluorine or chlorine such as a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, a fluoromethyl group
  • Haloalkoxy group means “C 6 alkoxy group” substituted with one or more halogen atoms. Preferably, it is an alkoxy group substituted with one or more fluorine or chlorine, For example, trifluoromethoxy group, difluoromethoxy group, fluoromethoxy group, penufluorofluoroethoxy group, tetrafluorine ethoxy group, trifluoroethoxy group, difluoroethoxy group, fluoroethoxy group, trichloromethoxy group, dichloromethoxy group, chloro Examples thereof include a methoxy group, a pen-and-mouth ethoxy group, a tetra- and ethoxy group, a tri- and ethoxy group, a di- and ethoxy group, and the like.
  • C 6 _ 1 2 Ariru group means a monocyclic or bicyclic Kaoru aromatic carbocyclic ring system of 6 to 1 2 ring carbon atoms, e.g., phenyl group, naphthyl group, indanyl Group, indenyl group, isoindenyl group and the like. A phenyl group is preferred.
  • “3- to 12-membered heterocycle” has 3 to 12 ring atoms including 1 or more (eg, 1 to 4) heteroatoms each selected from ⁇ , S and N Means an aromatic or non-aromatic heterocyclic group;
  • the bonding position is not particularly limited, and may be bonded at a desired position.
  • the protecting group in the “optionally protected hydroxyl group” is not particularly limited as long as it is useful as a protecting group for a hydroxyl group. Specifically, for example, a methoxymethyl group, a methylthiomethyl group, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl group, benzylmethyl group, p-methoxybenzyloxymethyl group, p-nitrobenzoyloxymethyl group, o- Nitrobenzyloxymethyl group, t-butoxymethyl group,
  • Examples of the substituent in the “optionally substituted alkyl group” include an acyl group (formyl group, Ci- 6 alkylcarbonyl group, C 6 -i 2 arylcarbonyl group), an acylamino group, an acyloxy group, amino group, amino groups, C 6 - 12 ⁇ Li Lumpur groups, C 6 - 12 Ariruokishi groups, C 6 - 12 7 reel sulfonyl groups, C DOO 6 alkoxy groups, C - 6 alkylthio group, 6 alkoxy Cal Poni group, Imino group, Karupoamido group, forces Rupokishiru group, Karupochioamido group, Shianamido group, C 3 - 8 cycloalkyl group, a hydroxyl group, a thioacetal group, c 2 _ 6 alkynyl group, c 2 _ 6 ⁇ alkenyl group, - 6 alkylsulfonyl groups,
  • a plurality of such substituents may be present, and when a plurality of such substituents are present, they may be the same or different.
  • the number of the substituents is preferably 1 or 2.
  • the substituent may further have one or two hydroxyl groups, a halogen atom, an amino group, an alkoxy group, and / or a group, if desired.
  • Examples of the substituent in the "substituted heterocycle is 3 or may be 12-membered", ⁇ sill group (formyl group, alkylcarbonyl alkenyl group, C 6 _ 12 ⁇ Li one Rukarupo two Le group), Ashiruamino group, Ashiruokishi group,.
  • the substituent may further have one or two hydroxyl groups, a halogen atom, an amino group, a C ⁇ 6 alkoxy group, and / or a group, if desired.
  • R 2 is preferably an unsubstituted alkyl group, and particularly preferably an ethyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted alkyl group or 6 halo. It is preferably selected from alkyl groups. More preferably, R 4 is a hydrogen atom or an unsubstituted C ⁇ 6 alkyl group. More preferably, R 3 is a hydrogen atom or a methyl group. Most preferably, R 3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably selected from a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted 6 alkyl group or a 6 haloalkyl group. Particularly preferably, R 4 is a hydrogen atom or an unsubstituted C ⁇ 6 alkyl group, and most preferably, R 4 is a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 5 is preferably selected from a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl group. Here it is preferred that no substituent as C _ 6 alkyl group, a methyl group is particularly preferred. Most preferably, R 5 is a hydrogen atom.
  • R 6 is preferably selected from a hydrogen atom, a halogen atom, an unsubstituted alkyl group, or a 6- haloalkyl group. More preferably, R 4 is a hydrogen atom or an unsubstituted 6 alkyl group. More preferably, R 6 is a hydrogen atom or a methyl group. Most preferably R 6 is a methyl group.
  • R 7 , 1 ⁇ 8 and 1 ⁇ 9 are a hydrogen atom, a hydroxyl group, an unsubstituted alkyl group or a d- 6 haloalkyl group, or ( 7 and scale 8 ), ( 7 and 1 ⁇ 9 ) or ( Any one of R 8 and R g ) may be taken together and substituted. It is preferable to form a cycloalkyl group. Here, optionally substituted C 3 - The 1 0 cycloalkyl group, one or two halogen atoms, hydroxyl group and or (:..
  • any one of R 8 and R 9 is a hydroxyl group.
  • any one of R 7 , R 8 and R 9 is a hydroxyl group, and the remaining 2
  • Each independently is a hydrogen atom, an unsubstituted alkyl group or a Cie eight-necked alkyl group, or ii) any one of R 7 , R 8 and R 9 is a hydroxyl group, and the other two are together Unsubstituted C s— i. Forms a cycloalkyl group.
  • X is preferably selected from a direct bond, methylene, ethylene, vinylene, ethynylene, —O—, 1S1, 1NH— or carbonyl, and selected from a direct bond, methylene, ethylene, vinylene or ethynylene. It is more preferable More preferably, it is selected from tylene, vinylene or ethynylene, most preferably from ethylene or vinylene. '
  • X is an optionally substituted C 6 12 aryl
  • an optionally substituted phenyl group is preferred.
  • the substituent is selected from Ci 6 alkyl group optionally substituted by 1 or 2 hydroxyl group; haloalkyl group optionally substituted by 1 or 2 hydroxyl group; halogen atom; and Z or hydroxyl group It is preferable that A plurality of such substituents may be present, and when a plurality of substituents are present, they may be the same or different from each other.
  • the number of the substituents is preferably 1 or 2.
  • an optionally-substituted oxygen-containing or sulfur-containing 3- to 12-membered heterocycle is preferable, specifically ,
  • an optionally substituted oxygen-containing or sulfur-containing 5- to 6-membered heterocycle is preferable.
  • the substituent may be a C alkyl group optionally substituted by 1 or 2 hydroxyl groups; an optionally substituted hydroxyl group by 1 or 2 — 6 haloalkyl groups; halogen atoms; and Z or hydroxyl groups. Preferably it is selected.
  • a plurality of the substituents may be present, and when a plurality of substituents are present, they may be the same or different.
  • the number of the substituents is preferably 1 or 2.
  • Y is preferably an optionally substituted C 6 ⁇ 2 aryl group or an optionally substituted 3- to 12-membered heterocycle.
  • the optionally substituted C 6 ⁇ 2 aryl in Y those having a substituent are preferable, and a substituted phenyl group is particularly preferable.
  • the optionally substituted 3- to 12-membered heterocycle in Y is preferably a nitrogen-containing 3- to 12-membered heterocycle having a substituent, specifically For example, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, imidazole, pyrazol, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, i Indole, isoindole, indolizine, quinoline, isoquinoline, quinolizine, naphthyridine, benzoimidazole, indazol, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, phthalazine, purine, pteridine, benzoxazol, benzothiazole and the like.
  • a substituent specifically
  • a nitrogen-containing 5- to 6-membered heterocycle having a substituent is preferable.
  • Particularly preferred is pyridine having a substituent or thiazole having a substituent.
  • the substituent of Y may be substituted with 1 or 2 amino group, 6 alkoxy group, and / or force group, 6 alkyl group; amino group, alkoxycarbonyl group, and / or carboxyl 6 haloalkyl group optionally substituted by a group; 1 or 2 halogen atom, amino group, Ci-6 alkoxy group sulfonyl group and 6 alkenyl group optionally substituted by Z or carboxyl group; An alkynyl group optionally substituted by a halogen atom, an amino group, a 6 alkoxycarbonyl group, and Z or a strong lpoxyl group; an alkoxycarbonyl group; a strong lpoxyl group; a C 6 alkoxy group; a cyano group; a halogen atom; And Z or a hydroxamic acid group.
  • a C ⁇ 6 alkyl group which may be substituted by a strong lpoxyl group; an alkenyl group which may be substituted by a strong lpoxyl group; an alkynyl group which may be substituted by a strong lpoxyl group; And / or halogen atoms are more preferred. Further, it is particularly preferable that the alkyl group may be substituted with a carboxyl group; and a halogen atom or a halogen atom. A plurality of such substituents may be present, and when a plurality of such substituents are present, they may be the same or different. The number of the substituents is preferably 1 or 2. Of these, at least one of the substituents is a Ci-e alkyl group substituted with a strong lpoxyl group. Most preferably.
  • R 21 and R 22 are both hydrogen atoms, or R 21 and R 22 may be substituted together with a C i- 6 alkyl group together with their oxygen and boron atoms 4 to 4 It is preferable to form a 12-membered dioxapolane ring.
  • R 23 is preferably a group represented by the general formula (III).
  • R 7 , R 8 , R 9 , X and a are the same as defined in formula (I), respectively, and preferred ones are also the same.
  • the most preferred specific examples of the compound represented by the formula (I) are: (4, 1 ⁇ 1 1-ethyl- 1- [3-methyl-4 1 ((E) -4, 4, 4 1-trifluoro-3-hydroxy-3-trifluoromethyl-1-butenyl) monophenyl] -propyl ⁇ -2'-methyl-piphenyl-2-yl) acetic acid;
  • the compound of the present invention can be prepared by a synthesis method shown in the following reaction formulas 1 to 12. Hereinafter, each reaction formula will be described.
  • the compound of the general formula (1) can be synthesized by the method described in W00 / 10958 (U. S. Pent 6, 218, 430 B 1). Specifically, the compound of the general formula (2) is synthesized by reacting the compound (1) with trifluoromethane sulfonic anhydride or N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) in the presence of a base. Can do.
  • Preferred bases used in Reaction Scheme 1 are pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, N, N-dimethylaminopyridine, imidazole or triethylamine, and more preferably pyridine or triethylamine.
  • Preferred solvents are jetyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, benzene or toluene, more preferably dichloromethane.
  • the preferred reaction temperature is between 50 ° C and 50 ° C, more preferably between 20 ° C and 30 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • Preferred palladium catalysts used in Scheme 2 are tetrakis (triphenylphosphine) palladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium chromate form complex, palladium acetate, palladium chloride or [1, 1'—Bis (diphenylphosphino) monoferrocene] Palladium dichloride dichloromethane complex.
  • Preferred ligands are triphenylphosphine, tryptylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3_bis (diphenylphosphinopropane) or tributylphosphine.
  • the ligand since the ligand is used to improve the palladium catalyst activity or reaction selectivity, the ligand may or may not be used.
  • Preferred solvents used in Reaction Scheme 2 are N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetrahydrofuran, toluene or acetonitrile, and more preferably N , N-dimethylformamide or acetonitrile.
  • the preferred reaction temperature is between 0 ° C. and 200 ° C., more preferably between 20 ° C. and 150 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the compound of the general formula (4) can be synthesized by reacting the compound of the general formula (3 ′) with tetra-n_ptylammonium fluoride.
  • Preferred solvents used in Reaction Scheme 3 are N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, tetrahydrofuran, toluene, or acetonitrile. Tetrahydrofuran is preferred.
  • Preferred reaction temperatures are between 0 and 10 ⁇ ° ⁇ , more preferably between o ° c and 5 o ° c. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • Preferred bases used in Reaction Scheme 4 are n_butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, methyllithium, phenyllithium, methylmagnesiumbutamide, methylmagnesium chloride, methylmagnesium iodide, isopropyl.
  • Preferred solvents used in Reaction Scheme 4 are hydrocarbon or ether solvents such as hexane, benzene, toluene, jetyl ether, tert-butyl methyl ether J, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1, 4 1 dioxane or anisole, more preferably tetrahydrofuran.
  • the preferred reaction temperature of Reaction Scheme 4 is between 1100 ° C and 50 ° C, more preferably between 80 ° C and 30 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • R 12 and R 13 each represent any of R 7 , R 8 and R 9 in the formula (I).
  • the preferred reduction in Scheme 5 is reduction with Li A 1 H 4 or Red-A 1 (Trade Mark; sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride) or catalytic reduction using a Lindlar catalyst.
  • Preferred solvents are hydrocarbon-based or ether-based solvents such as pentane, hexane, benzene, toluene, jetyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1 for reduction with lithium aluminum hydride or Red_A1 TM. , 2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane or anisole, more preferably tetrahydrofuran.
  • methanol In the catalytic reduction using Lindlar monocatalyst (Lin larcatalyst), methanol, ethanol or ethyl acetate is preferable, and methanol is more preferable.
  • the preferred reaction temperature is between 50 ° C and 200 ° C, more preferably between 0 ° C and 100 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • R 12 and 3 are as defined in the reaction formula 5.
  • Preferred catalysts used in the catalytic reduction of Reaction Scheme 6 are palladium-based, rhodium-based, ruthenium-based, nickel-based or metal-plated catalysts, such as palladium on carbon, palladium on carbon, palladium hydroxide, platinum oxide, rhodium on alumina, or Wilkinson catalyst. More preferably, it is palladium on carbon.
  • Preferred solvents are methanol, ethanol, ethyl acetate or acetic acid, more preferably methanol.
  • a preferred reaction temperature is between ⁇ 50 ° C. and 2200 ° C., more preferably between 0 and 100 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the compound of the general formula (5-7) can be converted to the compound of the general formula (8) by protecting the hydroxyl group in the presence of a base.
  • R 1 2 and 3 are as defined in the reaction formula 5.
  • R ′ represents a hydroxyl-protecting group. Specifically, methoxymethyl group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group, benzyl group, p-methoxybenzyl group, trimethylsilyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group or acetyl Groups and the like.
  • X ′ represents a leaving group. Specifically, a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, a toluenesulfonyloxy group, a trifluoromethylsulfonylsulfonyl group, or an acetyloxy group.
  • Preferred bases used in Reaction Scheme 7 are sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, Potassium bis (trimethylsilyl) amide, sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate Thorium, cesium carbonate, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine or N, N-dimethyl'pyridine, more preferably sodium hydride, potassium hydride, Carbonic acid Lithium or pyridine.
  • Preferred solvents are dichloromethane, 1,2-dichloroethane, black mouthform, hexane, benzene, toluene, jetyl ether, t-butylmethyl ether, terahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1: 4 monodioxane.
  • the preferred reaction temperature is between 1-50 ° C and 200, more preferably between 20 ° C and 100 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the compound of the general formula (9) is added to trifluoromethanesulfonic anhydride (trif 1 uorome thanesu 1 f on ic anhyd ri de) or N-phenylbis (trifluoromethanesulfonimide) in the presence of a base. )
  • trifluoromethanesulfonic anhydride trif 1 uorome thanesu 1 f on ic anhyd ri de
  • N-phenylbis trifluoromethanesulfonimide
  • Preferred bases used in Reaction Scheme 8 are pyridine, 2,6-lutidine, 2,4,6-collidine, N, N-dimethylaminopyridine, imidazole or triethylamine, more preferably pyridine or triethylamine.
  • Preferred solvents used in Reaction Scheme 8 are jetyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, benzene or toluene, and more preferably dichloromethane.
  • the preferred reaction temperature is between 1-50 ° C and 50, more preferably between 20 ° C and 30: C. However, the reaction proceeds As long as it does, it is not specifically limited.
  • the compound of the general formula (11) can be synthesized by reacting the compound of the general formula (10) with bis (pinacolato) diboron in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base. .
  • R 12 and 3 are as defined in the reaction formula 5
  • R ′ is as defined in the reaction formula 7.
  • Preferable palladium catalysts used in Reaction Scheme 9 are [1, 1 'monobis (diphenylphosphino) phenocene] palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) paradithione.
  • Preferred ligands include 1,1 ′ monobis (diphenylphosphino) phenocene, triphenylphosphine, 1,4 monobis (diphenylphosphino) butane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,2— Bis (diphenylphosphino) ethane or dibenzylideneacetone.
  • a ligand may or may not be used.
  • Preferred bases are sodium acetate, potassium acetate or cesium fluoride.
  • Preferred solvents are dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dioxane, toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidone.
  • Preferred reaction temperatures are between room temperature and 200 ° C, more preferably between 50 ° C and 120 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds. -Reaction formula 10
  • a compound of the general formula (12) can be synthesized by reacting a compound of the general formula (11) with an aryl halide in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base.
  • R 12 and R 13 are as defined in the reaction formula 5, and R ′ is as defined in the reaction formula 7.
  • Y 'is substituted ⁇ may 6 - represents a heterocycle 12 Ariru group or optionally substituted 3 to 12 membered.
  • m represents an integer of 0 to 4.
  • the preferred palladium catalyst used in Scheme 10 is [1,1'-bis (diphenylphosphino) phenocene] palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), pis (triphenylphosphine) paradium.
  • Preferred ligands are 2- (dimethylamino) 1 2'-dicyclohexylphosphinobiphenyl, o- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2- (dimethylamino) 1-2, 1 tert-butylphosphino) biphenyl, ⁇ 1 ( Di_t-butylphosphino) biphenyl, 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazole-2-ylidene, tri-t-butylphosphine or trisic hexylphosphine.
  • a ligand may or may not be used.
  • Preferred bases are barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium methoxide, cesium carbonate or tetraptyl ammonium fluoride.
  • Preferred solvents are dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dioxane, toluene, Dimethoxyethane, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidone, or a combination of these with water.
  • the preferred reaction temperature is between room temperature and 20 ° C, more preferably between 50 ° C and 120 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the compound of the general formula (12) can be synthesized from the compound of the general formula (10) by any of the following methods (I) to (V).
  • R 12 and R 13 are as defined in reaction formula 5
  • R ′ is as defined in reaction formula 7
  • Y ′, m, and R ′′ are reaction formulas. 1 As defined in 0.
  • the preferred palladium catalyst is [1,1 'monobis (diphenylphosphino) phenol] palladium (II) dichloride, tetrakis ( ⁇ phenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) ) Palladium (II) Dichloride, [1,4-Bis (diphenylphosphino) butane] Palladium (II) Dichloride, [1,3-Bis (diphenylphosphino) propane] Palladium (II) Dichloride, [ 1, 2-bis (diphenylphosphino) eta ] Palladium (II) Dichloride, Bis (dibenzylideneacetone) Palladium (0), Bis (tricyclohexylphosphine) Palladium ( ⁇ ) Dichloride, Palladium (II) Acetate, Bis (Dibenzylideneacetone) Paradimium (0) or
  • Preferred ligands are 2- (dimethylamino) 1 2'-dicyclohexylphosphinobiphenyl, o- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2-(dimethylamino) 12'-di-1-t-butylphosphino) biphenyl, o- —Phylphosphino) Biphenyl, 1,3-bis (2,4,6-trimethylphenyl) imidazole-2-ylidene, Tri-t-Butylphosphine, 2-Disicyl Hexylphosphino 2 ', 6'-dimethoxy-1, 1, 1 biphenyl or tricyclohexylphosphine.
  • the ligand may or may not be used.
  • Preferred bases are barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium phosphate, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium fluoride, cesium fluoride, sodium methoxide, cesium carbonate or tetraptyl ammonium fluoride. It is.
  • Preferred solvents are dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, dioxane, toluene, dimethoxyethane, tetrahydrofuran or N-methylbivinylidone, or a combination of these with water or ethanol.
  • the preferred reaction temperature is between room temperature and 200 ° C, more preferably between 50 ° C and 120 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • preferred palladium catalysts are [1,1, -bis (diphenylphosphino) phenocene] palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) paradi (II) dichloride, [1,4 monobis (diphenylphosphino) butane] paradim (II) dichloride, [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] palladium (II) dichloride, [ 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) dichloride, bis (dibenzylideneacetone) paradium (0), bis (tricyclohexylphosphino) palladium (II) dichloride, palladium (II) Acetate, bis (dibenzylideneacetone) W Radium (0) or palladium carbon.
  • Preferred ligands are triphenylphosphine, tricyclohexylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine or triphenylarsine. However, a ligand may or may not be used.
  • Preferred bases are lithium chloride, tetraptyl ammonium fluoride or copper (I) bromide.
  • Preferred solvents are N, N-dimethylformamide, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran or N-methylpyrrolidone or a combination of these with 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol.
  • the preferred reaction temperature is between room temperature and 200 ° C, more preferably between 50 ° C and 120 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the preferred palladium catalyst is [1, 1 ′ monobis (diphenylphosphino) phenyl] palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) paradi Um (II) dichloride, [1,4 bis (diphenylphosphino) butane]) radium (II) dichloride, [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] palladium (II) dichloride, [ 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) dichloride, bis (dibenzylideneacetone) para dium (0), bis (tricyclohexylphosphino) palladium (II) dichloride, palladium (II) Acetate, bis (dibenzylideneacetone) noradium (0), or palladium Acetate, bis (di
  • Preferred ligands are triphenylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane or 1,1,1bis (diphenylphosphino) phenol. However, there are cases where a ligand is not necessary.
  • Preferred solvents are tetrahydrofuran, jetyl ether, or a combination of these with hexane or cyclohexane.
  • Preferred reaction temperatures are between room temperature and 120 ° C, more preferably between room temperature and 90 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • preferred nickel or palladium catalysts are bis (triphenylphosphine) nickel (II) dichloride, bis (triphenylphosphine) Neckel (II) Dibuguchimid, bis (acetylacetone) nickel (0), [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] nickel (II) di'chloride, [1, 3-bis (diph Enylphosphino) ethane] nickel (II) dichloride, [1, 1, monobis (diphenylphosphino) phenol] palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (g Liphenylphosphine) Palladium (II) Dichloride, [1, 4_Bis (Diphenylphosphino) Butane] Palladium (II) Dichloride, [1,3-Bis (diphenylphosphino) propane] Pal
  • Preferred ligands are triphenylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane or 1, '1,1bis (diphenylphosphino) phenol. However, there are cases where a ligand is not necessary.
  • Preferred solvents are tetrahydrofuran, jetyl ether or a combination of these with N, N-dimethylformamide.
  • the preferred reaction temperature is between 0 ° C and 120 ° C, more preferably between 0 ° C and 90 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the preferred palladium catalyst is [1, 1'-bis (diphenylphosphino) phenol] palladium (II) dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) Palladium (II) dichloride, [1,4 monobis (diphenylphosphino) butane] paradium (II) dichloride, [1,3-bis (diphenylphosphino) propane] palladium (II) dichloride, [1 , 2-bis (diphenylphosphino) ethane] palladium (II) dichloride, bis (dibenzylideneacetone) palladium (0), bis (tricyclohexylphosphino) palladium (II) dichloride, palladium (II) Acetate, bis (dibenzylideneacetone) paradi Um (0), (2-dimethylamin
  • Preferred ligands are triphenylphosphine, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane or 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol. However, there are cases where a ligand is not necessary.
  • Preferred solvents are tetrahydrofuran, dimethoxyethane, or jetyl ether.
  • Preferred reaction temperatures are between 0 ° C and 100 ° C, more preferably between 0 and 70 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the compound of the general formula (12) can be converted to the compound of the general formula (13) by hydrolysis in the presence of a base.
  • R 12 and R 13 are as defined in the reaction formula 5
  • R ′ is as defined in the reaction formula 7
  • Y ′, m, and R ′′ are defined in the reaction formula 10. As defined in.
  • a preferred base used in Reaction Scheme 12 is sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate or cesium carbonate, more preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Preferred solvents are acetone, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or water, or a mixed solvent thereof, more preferably methanol and water. It is a mixed solvent.
  • Preferred reaction temperatures are between 10 and 120 ° C, more preferably between 0 ° C and 100 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the compound of the general formula (12) can be converted to the compound of the general formula (14) by deprotecting the hydroxyl group according to a conventional method.
  • R 12 and R 13 are as defined in the reaction formula 5
  • R ′ is as defined in the reaction formula 7
  • Y ′, m, and R ′′ are reaction formulas. As defined in 10.
  • R ′ is a silyl protecting group
  • hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid hydrogen fluoride, potassium fluoride, hydrogen fluoride monopyridine, hydrogen fluoride-triethylamine
  • cesium fluoride and tetraptyl ammonium fluoride more preferably tetraptyl ammonium fluoride.
  • Preferred solvents are acetone, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, dimethyl sulfoxide or water, or a mixed solvent thereof. Tetrahydrofuran is more preferable.
  • the preferred reaction temperature is between 10 ° C and 120 ° C, more preferably between 0 ° C and 100 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • the reactions shown in Reaction Formulas 12 and 13 may be performed simultaneously.
  • the compound of the general formula (15) is converted to the compound of the general formula (14) by reacting Z—X ′ (Z is represented by the above formula) in the presence of a base. Can do.
  • m is as defined in the reaction formula 10.
  • X ′ is as defined in Reaction Scheme 7.
  • R " is as defined in Reaction Scheme 11.
  • n ' represents an integer of 0-3.
  • Preferred bases used in Reaction Scheme 15 are sodium t-butoxide, potassium t_butoxide, n-butyllithium, sec-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium bis (trimethylsilyl) Amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, cesium carbonate, pyridine, triethyltylamine, diisopropylethylamine, 2, 6-lutidine, 2, 4, 6 —Colidine or N, N-dimethylaminoviridine, more preferably potassium carbonate.
  • Preferred solvents are dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, hexane, benzene, toluene, jetyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, Diisopropyl ether, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-1,2f midazolidinone, 1,3-dimethyl-3, 4, 5, 6-tetrahydro-2 (1H)
  • the preferred reaction temperature is between 50 ° C and 200 ° C, more preferably between 0 ° C and 150 ° C. However, there is no particular limitation as long as the reaction proceeds.
  • reaction formula 15 the compound of the general formula (15) can be converted to the compound of the general formula (17) by the same method as the reaction scheme 11.
  • reaction formula ⁇ 6 R 1 2 and R 13 are as defined in reaction formula 5
  • R ′ is as defined in reaction formula 7
  • Y ′ is defined as in reaction formula 10. It is as follows.
  • Z is as defined in Reaction Formula 15.
  • ester and lactone of Z can be converted to the corresponding carboxylic acid by the same method as in reaction formula 12. Further, when one O R 'has a hydroxyl group having a protecting group, it can be deprotected to a hydroxyl group by the same method as in Reaction Scheme 13.
  • Pharmaceutical of the present invention
  • the present invention also provides a medicament containing the above compound as an active ingredient.
  • a compound as an active ingredient refers to a compound of the invention and a closely related pharmaceutically acceptable form of the compound (eg, salt, ester, amide, hydration thereof). Or solvated forms; including all use in masked or protected forms (including prodrugs) and racemic mixtures or optical isomers (enantiomers, diastereoisomers or tautomers) Used in
  • the compound (I) may be in a free form or a pharmaceutically acceptable salt.
  • a “salt” is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound (I) according to the present invention and is pharmaceutically acceptable, for example, the compound (I) of the present invention and And acid salts reacted with acids, base salts reacted with bases, and the like.
  • the acid used to prepare the pharmaceutically acceptable acid salt of Compound I of the present invention is preferably one that reacts with Compound (I) of the present invention to form a non-toxic acid salt.
  • acid salt For example, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, acetate, lactate, citrate, acid ken Acid salt, tartrate salt, bitartrate salt, succinate salt, maleate salt, fumarate salt, dalconate salt, sugar salt, benzoate salt, methanesulfonate salt, ethanesulfonate salt, benzenesulfonate salt, p -Toluenesulfonate, 1,1, -methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoic acid) salt.
  • the base used for preparing the pharmaceutically acceptable base salt of the compound (I) of the present invention is preferably one that reacts with the compound I of the present invention to form a non-toxic base salt.
  • the basic salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as strong salt and magnesium salt, water-soluble amine addition salts such as ammonium salt and N-methyl darcamamine salt, Lower alkanol ammonium salts and salts derived from other bases of pharmaceutically acceptable organic amines can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention may absorb a certain other solvent to form a solvate, and such a salt is also included in the present invention.
  • solvation refers to a phenomenon in which a solute molecule or ion strongly attracts a solvent molecule adjacent to it in a solution to form a single molecular group. For example, hydration occurs when the solvent is water.
  • the compound (I) of the present invention may be administered in the form of a prodrug.
  • the “prodrug” refers to a drug precursor compound that releases an active ingredient in vivo via a chemical or physical process after administration.
  • a prodrug is converted to the desired drug form when it reaches a specific pH or by the action of an enzyme.
  • a typical prodrug is a compound that generates a free acid in vivo and has a hydrolyzable ester-forming residue.
  • Such hydrolyzable ester-forming residues include, but are not limited to, for example, free hydrogen (for example, when Y in formula (I) has a carboxyl group, the free hydrogen in the carboxyl group) Is a C t _ 4 alkyl group, C 2 — 7 alkanoyloxymethyl group, 4-9 carbon atoms 11 (alkanoyloxy) ethyl group, 5-10 carbon atoms Having 1-methyl- 1 (alkanoyloxy) monoethyl group, -alkoxycarbonyloxymethyl group having 3 to 6 carbon atoms, .1 having 1 to 4 carbon atoms (alkoxy) 1-methyl-1 having 5-8 holiday carbon atoms 1 (alkoxycarbonyloxy) ethyl group, N— (alkoxycarbonyl) aminomethyl having 3 to 9 carbon atoms, 1— (N— (alkoxycarbonyl) amino) ethyl group having 4 to 10 carbon atoms , 3 _phthalid
  • a pharmaceutical composition as defined herein means a composition containing an active ingredient useful in the method of the present invention and an additive such as a carrier used in the preparation of a medicament.
  • a pharmaceutical composition of the present invention comprises (a) a safe and therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a corresponding enantiomer, diastereoisomer or tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt, or A prodrug thereof; and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds useful in the present invention can be formulated into pharmaceutical compositions for use in the treatment of the various diseases described above, that is, the prevention, treatment and treatment of these conditions.
  • standard formulation techniques such as those described in Remi ng on's Pharma ceutical Sciences, Mack Publishing Comp any, Easton, PA, are used. .
  • a “safe and therapeutically effective amount” of a useful compound of the invention is inappropriate when used in accordance with the methods of the invention, in a subject, tissue or cell, preferably in an animal, more preferably in a mammal.
  • compositions of the present invention comprise a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the selected compound useful for the present invention.
  • the term “pharmaceutically acceptable carrier” refers to one or more compatible solid or liquid shaped diluents or encapsulating materials suitable for administration to mammals. Means.
  • the term “acceptable” is used in a manner that does not cause each other to undergo a reaction that would substantially reduce the pharmaceutical effectiveness of the composition under normal use conditions, It means that the component in the composition and the target compound can be mixed.
  • a pharmaceutically acceptable carrier should of course have a sufficiently high purity and a sufficiently low toxicity so that it is suitable for administration to the animal to be treated, preferably an animal, more preferably a mammal. Don't be.
  • Examples of materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars such as lactose, glucose, and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and carboxymethylcellulose sodium; Derivatives such as sugar, methylcellulose; tragacanth gum powder; malt; gelatin; talc; solid lubricant such as stearic acid and magnesium stearate; calcium sulfate; peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, vegetable oil, cacao Vegetable oils such as oils; polyhydric alcohols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and polyethylene glycol; alginic acid; emulsifiers such as T WE EN; wetting agents such as sodium lauryl sulfate; colorants; Tableting agent Tabletingagent); stabilizers; antioxidants; preservatives; pyrogen-flip monohydrate; isotonic saline solution; etc.
  • sugars
  • the compounds and compositions useful in the present invention may be administered locally or systemically.
  • Systemic applications include, for example, intra-articular, intrameningeal, epidural, intramuscular, transdermal, intravenous, intraperitoneal, subdermal, sublingual, inhalation, rectal, or oral administration Any method of introducing a compound into The compounds useful in the present invention are preferably administered orally.
  • the medicament of the present invention may be in any of various dosage forms, for example, oral, nasal, rectal, topical (including transdermal), ocular, intracerebral, intravenous, intramuscular, or transdermal administration Formulated for use.
  • compositions administered by inhalation and manufactured using known methods may prefer pulmonary and nasal compositions, including compositions administered by inhalation and manufactured using known methods.
  • pharmaceutically acceptable carriers include solid or liquid additives, diluents, hydrotropes opy), including surfactants, encapsulating materials. Any pharmaceutically acceptable material strength that does not substantially inhibit the activity of the compound may be included.
  • the amount of carrier used with the compound is sufficient to provide a practical amount of material for administration of the unit dose of the compound.
  • oral dosage forms including tablets, capsules, granules, and drug substance powders can be used. These oral dosage forms contain safe and effective amounts.
  • Tablets '' include compressed binders, triturated tablets, enteric coats, sugar coatings, film coats, or appropriate binders, lubricants, diluents, disintegrants, colorants, fragrances, fluidizing agents, solubilizers May be multilayer compression.
  • Liquid oral dosage forms include aqueous solutions, emulsions, suspensions, solutions and suspensions reconstituted from Z or non-foaming granules, and suitable solvents, preservatives, emulsifiers, suspensions Includes effervescent preparations reconstituted from effervescent granules containing agents, diluents, sweeteners, solubilizers, colorants, fragrances.
  • Tablets typically include common pharmaceutically compatible adjuvants, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, mannitol, lactose and cell mouthpieces; starch Included as binders such as gelatin and sucrose; disintegrants such as denpun, alginic acid and croscarme lose; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid and talc. Fluidizing agents such as silicon dioxide can be used to improve the flow characteristics of the powder mixture. Colorants such as FD and C dyes can be used for appearance. Sweeteners and fragrances such as aspartame, saccharin, menthol, peppermint, and fruit flavors are useful adjuvants for chewable tablets.
  • inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, mannitol, lactose and cell mouthpieces
  • starch include binders such as gelatin and sucrose; disintegrants such as denpun, alginic acid and croscarme lose
  • Capsules typically contain one or more of the above solid diluents.
  • the choice of carrier components depends on secondary considerations such as taste, cost, and storage stability, which are not important for the purposes of the present invention and can be easily done by one skilled in the art .
  • Tablets, granules, etc. may be coated by conventional methods, typically for purposes near the location where local administration of the gastrointestinal tract is desired or at various times to prolong the desired effect. PH or time-dependent coating such that the compound is released.
  • dosage forms typically consist of cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate acetate, hydroxypropyl methylcellulose, ethylcellulose, and Eudragit. Including, but not limited to, one or more of ting, wax and shellac.
  • the composition of the present invention may optionally contain other pharmaceutically active ingredients.
  • compositions for oral administration include liquid solutions, emulsions, suspensions and the like.
  • Pharmaceutically acceptable carriers suitable for the preparation of such compositions are well known in the art.
  • Typical ingredients for carriers for lip and elixirs (eli Xir), emulsions and suspensions include ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, liquidsucrose, Contains sorbitol and water.
  • Typical suspending agents for suspensions include methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, Avicel (AV I CEL) RC-591, tragacanth gum and sodium alginate; typical wetting agents include lecithin and polysorbate
  • Typical preservatives include methylparaben and sodium benzoate.
  • the oral solution composition may contain one or more ingredients such as the sweetening, flavoring and coloring agents described above.
  • a preferred pharmaceutically acceptable carrier is sterile saline with a blood compatible suspending agent adjusted to about ⁇ 7.4.
  • pharmaceutically acceptable carriers for systemic administration are sugars, starch, cellulose and derivatives thereof, malt, gelatin, talc, calcium sulfate, vegetable oil, synthetic oil, polyhydric alcohol, alginic acid, phosphate buffer , Emulsifier, isotonic aqueous salt solution, and pyrogen-free water.
  • Preferred carriers for parenteral administration are propylene glycol, ethyl oleate, pyrrolidone, ethanol, and Contains sesame oil.
  • compositions useful for systemic administration of the compounds of the invention include “sublingual, buccal and rectal dosage forms”. Such compositions typically contain soluble excipient materials such as sucrose and sorbitol; and bindings such as gum acacia, microcrystalline cellulose, strength loxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose. Contains one or more agents. It may contain the fluidizing agents, lubricants, sweeteners, colorants, antioxidants and flavors.
  • composition of the present invention can be used for the treatment of skin conditions such as psoriasis, for example by applying or spreading the compound of the present invention directly to the epidermis or epithelial tissue of a patient, or transdermally via a patch. It can also be administered topically.
  • Such compositions include, for example, lotions, creams, solutions, gels and solids.
  • These topical compositions preferably comprise a safe and effective amount.
  • Preferred carriers for topical administration are those that remain on the skin as a durable film and are resistant to removal by perspiration or water immersion.
  • the carrier is an organic compound and has a property capable of dispersing or dissolving the compound of the present invention.
  • the carrier may include pharmaceutically acceptable emollients, emulsifiers, thickeners, solvents and the like.
  • compositions of the present invention are preferably provided in unit dosage form.
  • unit dosage form refers to a single dose of a compound suitable for administration to an animal, preferably a mammal subject, in accordance with good medical practice (go od me dica 1 practice). It is the composition of the present invention containing. (However, the preparation of a single or unit dosage form does not imply that the dosage form is administered once a day or once per course of treatment.
  • the specific dose of active ingredient administered should be determined individually by the treating physician, as well as the duration of treatment. Typically, one day for an adult About 1 ng / kg to 50 mgZkg per dose, preferably about 1 ng / kg to 1 mg / kg, more preferably about 1 OngZkg to 100 gZkg active ingredient is administered. It is understood that these dosage ranges are exemplary only and that daily administration is controlled by factors such as the type of disease, the severity of the disease, the age of the patient, the sex of the patient, and the route of administration.
  • the compounds useful in the present invention can be administered alone or as a mixture, and it will be appreciated that the composition may further comprise additional agents or additives suitable for the indication. .
  • Example 1 the compounds useful in the present invention can be administered alone or as a mixture, and it will be appreciated that the composition may further comprise additional agents or additives suitable for the indication.
  • Acetonitrile (30 OmL) solution contains triethylamine (25. lmL, 180. 09 mm o 1), ethynyltrimethylsilane (25.5 mL, 180. 09 mmo 1), Cu I (1.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4 1 ⁇ 1-Ethyl 1 1 1 [4 1 ((E) 1 3-Ethyl 3-hydroxy-1-pentenyl) 1 3-Methyl-phenyl] -propyl ⁇ 1 2-Methyl-phenyl ester ( T rif 1 uor ome tha ne sulf on icacid 4 ⁇ ⁇ 1— et hy l— 1— [4— (zu E) — 3— et hy 1— 3— hyd r oxy— 1— penteny 1) l] — pro py l ⁇ — 2— methy l— ph e ny lester)
  • trifluoromethanesulfonic anhydride (84 1, 0.5 mmo 1) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • Example 1 (7) Using 4-Carboxyphenylporanoic acid and raw material 1.1 (6) The title compound was synthesized in the same manner as described above.
  • Example 3 (1), racemic mixture; 13. 08 g, 34.6 mmol
  • Enantiomer A 99.9% ee
  • Enantiomer B 5.00 g, 99.4% ee
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate and hexane.
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous ammonium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4 (1- ⁇ 4- [3— (t-butyl-dimethyl-silanyloxy) 1, 4, 4 dimethyl-pentyl] 1 3-methyl-phenyl ⁇ 1 1-ethyl loop port Pill) — 2—Methyl-phenol ester (Trifl uo r ome t han esulf on.icacid 4— (1— ⁇ 4— [3— (t— bu tyl— di ime t hy l— sil any l oxy) — 4, 4 — di ime t hy l— pentyl] 1 3— me t hy l— pheny l ⁇ — 1 — et hy l — Pr opy l) — 2—me t hy l—phe ny lester)
  • Trifluoromethane sulfonic acid 4 1 (1— ⁇ 4- [3— (t 1 butyl dimethyl lucanyloxy) -4, 4 1 dimethyl-pentyl] 1 3-methyl 1-phenyl ⁇ 1 1-ethyl loop mouth pill) — 2 —Methyl-phenyl ester (Example 3— (5); 1. 10 g, 1.
  • Tetrahydrofuran (0.3 mL) and 4N hydrochloric acid (0.2 mL) were further added to this mixture at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and aqueous potassium hydrogen sulfate solution were added to the residue, the organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in tetrahydrofuran (0.2 mL), 1M tetraptyl ammonium fluoride tetrahydrofuran solution (2 mL, 2 mmo 1) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 65 ° C. for 1 hr.
  • To the reaction mixture were added aqueous hydrogen sulfate solution and ethyl acetate, and the mixture was partitioned.
  • Example 6- (1) 1-Methyl 1-phenyl] 1-furan 2- 2-yl ⁇ -methyl ester propionate (Example 6- (1)) as a starting material, and the same procedure as in Example 5- (2) Obtained.
  • ⁇ -NR 0.61 (t, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.42 — 1.55 (m, 1H), 1.70-1.81 Cm, 1H), 2 10 (q 4H), 2. 24 (s, 3 H), 2. 37 (s, 3 H), 2. 48 -2. 59 (m, 1H), 2. 63-2. 68 (m, 2 H), 2. 82-2. 92 (m, 1H), 2.98 '(t, 2H), 3.15 (dd, 1H), 6.15 (dt, 1H), 6 41 (d, 1 H) 6. 91— 7. 04 (m, 5 H) ; 7. 48 (d, 2H); MS (ES I—): 503 (M— H)-.
  • Example 3 -— (2), En antiome r A was used as a starting material, Example 3-(3), then Example 3-(4), then Example 3-(5), then Example The title compound was obtained through the steps of 3- (6) and then Example 3- (7).
  • Example 4 ⁇ 1-Ethyl— 1— [4— (3-Hydroxy—4, 4-dimethyl— 1-pentynyl) 1 3-methyl-phenyl] 1-propyl ⁇ 1 2-methyl-phenol (Example 3— (2), Example 3- (3), then Example 3-- (4), then Example 3-- (5), then Example 3-- (6), then Example 4- The title compound was obtained through the steps of (1) and then Example 4-1 (2). -
  • Example 3 (2) En anti ome r A) as a starting material, Example 3 (3), then Example 3 (4), then Example 3 (5), then Example 3 (6), then Example 5 (1) Then, the title compound was obtained through the steps of Example 5- (2).
  • Example 3— (2) En an ti oome r A
  • Example 3_ (3) En an ti oome r A
  • Example 3- (4) then Example 3- (5), then Example 3- (6), then Example 6—
  • the title compound was obtained through the steps of (1) and then Example 6— (2).
  • Trifluoro-methanesulfonic acid 4 1 (1— ⁇ 4— [3— (t-butyl 1 dimethylsilanyloxy) 1 4, 4 1 dimethyl pentyl] —3—methyl-phenyl ⁇ 1 1— Echiloop Mouth Pill)-2—Methyl-Phenyl Ester (Choose rifl uorome t han esulf on icacid 4— (1— ⁇ 4— [3— ⁇ 4, 4 — d ime t hy l— pentyl] — 3— me t hy l— pheny l ⁇ — 1 — et hy l— pr opy l) — 2— me t hy 1— phe ny lester)
  • Example 3- (2) 4- ⁇ 1-ethyl- 1- [4 (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-pentynyl) 1-3-methyl-phenyl] 1-propyl ⁇ 1 2-methyl-phenol (Example 3- (2), En The title compound was obtained through the steps of Example 3- (3), then Example 3- (4) and then Example 3- (5), starting from antiomer A).
  • a 30% aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, tetra-n-butyl ammonium fluoride (1M tetrahydrofuran solution, 0.1 mL, 0. lmmo 1) and tetrahydrofuran (1 mL) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 4 hours. A 30% aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 11 In the same manner as (2), using 3- (3-bromo-phenyl) -propionic acid methyl ester as a starting material, the title compound (95%) was obtained.
  • Example 11 One 3- (4— (4, 4, 5, 5-tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolane-2-yl) monophenyl] -methyl propionate [4- (4, 4, 5, 5-tetramethyl- [1, 3, 2] dioxaborolane-2-yl) monophenyl] —acetic acid methyl ester instead of ester, starting compound with the title compound (35% )
  • Example 12 In the same manner as in (3), [4 ′-(1- ⁇ 4— [3- (t-butyldimethyl-silanyloxy) _4,4-dimethyl-pentyl] -1-3-methyl monophenol Dil ⁇ — 1-ethyl loop mouth pill) —2, monomethyl-biphenyl-4-yl] monoacetic acid methyl ester (Example 13— (1)) as the starting material to give the title compound (35%) It was.
  • Example 11-1 In the same manner as (3), 3- [4— (4,4,5,5-tetramethyl [1,3,2] dioxaborolane-2-yl) monophenyl] methyl monopropionate [3— (4, 4, 5, 5, 5-tetramethyl- [1, 3: 2] dioxaborolane-2-yl) —phenyl] monoacetic acid methyl ester instead of ester using the title compound ( 50%).
  • N-trimethylsilylimidazole (80.6 mL, 0. 552mo 1) to a crude solution of 2- (4-Promorphenyl) monopropan-2-ol in tetrahydrofuran (50 OmL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. Stir overnight at the same temperature.
  • the reaction mixture was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 15 The title compound was obtained from 3-promoacetophenone by a method similar to (1). The yield was 78% in two stages.
  • Tyl-phenyl] 1-ethyl-propyl ⁇ —2-methyl-phenyl) —4-methyl-thiophene 1-strength rubonic acid methyl ester (Example 20- (2); 20 mg, 0. 039 mmo 1)
  • a tetrahydrofuran solution 0.1 mL
  • 0.96 M ethylmagnesium bromide tetrahydrofuran solution (0.08 mL, 0.077 mmo 1
  • reaction mixture was poured into 1N hydrochloric acid, extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • reaction mixture was then poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4- ⁇ 1-Ethyl 1- [3-Methyl-4- ((E) -4, 4, 4 1-Trifluoro-3-hydroxy-3-trifluoromethyl-1-butene.nyl) —Phenyl] monopropyl ⁇ 1 2-methyl-phenyl ester (Trifl uo r ome th an esulf on icacid 4 ⁇ ⁇ 1 et al l 1 1 [3—me t hy 1 -4- ((E) 1, 4, 4, 4-trif 1 uo ro— 3— hyd r oxy— 3— trifl uo r ome t hy l — 1— bu te ny l) one phe ny l] — pr opy l ⁇ one 2— me t hy l -phe ny lester) Trifluoromethanesulfonic acid 4— ⁇
  • 2-methyl-phenyl ester Example 26- (4); 2. 45 g, 4.
  • the reaction mixture was then poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluorobenzenesulfonic acid 41 [1-ethyl-1- (4-hydroxy-3-methylphenyl) -propyl] —2-methylmonophenyl ester (Example 1_ (1); 0. lg, 0.24 mm o 1) of acetone ( 1. 2 mL)
  • potassium carbonate 60.7 mg, 0.43 mmo 1
  • 1-black pinacholine 4 2. Omg, 0.31 mm o 1
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (6% ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (103.5 mg, 83%).
  • trifluoromethane sulfonate 4_ [1-ethyl-1- (4-hydroxy-3-methylphenyl) -propyl] 1 2-methyl-phenyl
  • stetel Example 1 1 (1); 5.2 g, 1 2.5 mmo 1
  • acetonitrile 5 2 mL
  • ⁇ -ethylamine 5.2 mL, 37.3 mL
  • 1-ethynylcyclo Pennol (2 g, 1 8.2 mmo 1
  • cuprous iodide (0.24 g, 1.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4— ⁇ 1-Ethyl 1- 1 — [4-— (1-Hydroxycyclopentylethynyl) — 3-methyl-phenyl] 1-propyl ⁇ — 2-methyl-phenyl ester (T rif 1 uor ome thanesu 1 fonicacid 4 ⁇ ⁇ 1— et hy l— 1— [4 ⁇ (1— hy droxy— eye 1 opentylet hyny l) — 3— me t hy l— phe ny 1 J —propyl ⁇ — 2— me t hy l—phe ny lester)
  • Trifluoromethane sulfonic acid 4 1 (1 ethyl— 1 _ ⁇ 4 1 [(E)-2-(1-hydroxy-cyclopentyl) -vinyl] —3—methyl-phenyl ⁇ —propyl) 1 2 —methyl— Phenyl ester (T rifluor om eth an esulf on icacid 4— ⁇ ⁇ et hy l— 1— ⁇ 4
  • Example 32 -— (4); 0.26 g, 0.48 mmo 1 in ethyl acetate (2.5 mL) was added 10% palladium carbon (4 Omg) and stirred for 3 hours under hydrogen filling. . The reaction mixture was filtered and concentrated to give the title compound (0.26 g, 100%). It was.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4 [1-ethyl-1- (4-hydroxy-3-methylphenyl) -propyl] —2-methyl-phenyl ester (Example 1 (1); 8.0 g, 19. 2mmo 1) And 1-ethynyl monocyclohexanol (3.5 g, 28.8 mmo 1) in acetonitrile (96 mL) with triethylamine (8 OmL, 57.6 mmo 1), tetrakistriphenylphosphine palladium (2 2 g, 1.92 mmo 1) and cuprous iodide (0.36 g, 1.92 mmo 1) were added, and the mixture was stirred at 110 for 1.5 hours.
  • Trifluoromethanesulfonic acid 4- ⁇ 1-Ethyl-1-[4 (1-Hydroxy-cyclohexylethynyl) 1 3-methyl-phenyl] 1-propyl ⁇ 1 2-methyl 1-phenyl ester (T rifl uo r ome t han esulf on icacid 4 ⁇ ⁇ 1— et hy l— 1— ⁇ 4 ⁇ (1— hyd r ox y— cycl oh e xy let hyny l) — 3— me t hy 1— phe ny
  • Example 35 4- ⁇ 1-ethyl-1- [4- (1-hydroxy-cyclohexylethynyl) -3-methyl-phenyl] -propyl ⁇ _2-methyl-phenol (Example 35 — (1); 0. lg, 0 Add pyridine (0.031 mL, 0.38 mm o 1) to a solution of 25 mmo 1) in dichloromethane (1. OmL), and add trifluoromethanesulfonic anhydride (0.039 mL, 0.28 mL) at 10 ° C. mm o 1) was added dropwise and stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • Trifluoromethane sulfonic acid 4- ⁇ 1-Ethyl-1- [4 (1-hydroxy-cyclohexylethynyl) -1-3-methyl-phenyl] -1-propyl ⁇ 1-2-methyl-phenyl ester (Example 35- (2); 1 74 g, 3.33 mm o 1), diphenylphosphinophenocene (0.11 g, 0.2 Ommo 1),
  • Lithium aluminum hydride 38.9 mg, 1.02 mmo 1
  • 4- ⁇ 1 -ethyl- 1_ [4— (1-hydroxy-cyclohexylethynyl)-3 _methyl-phenyl] 1-propyl ⁇ -2-methyl-phenol (Example 35— (1); 0.2 g, 0.51 mmol) was added and stirred for 5 hours.
  • Saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Trifluoromethane sulfonic acid 4 1 (1-Ethyl 1 1 1 ⁇ 4 1 [(E)-2-(1-Hydroxy-cyclohexyl) 1 Vinyl] —3-Methyl 1-phenyl ⁇ —propyl) — 2—Methyl-phenyl esdel (T rifl uo r om et han esulf on icacid 4— (1— et hy l— 1— ⁇ 4—

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Description

明細書 .
ビタミン D様化合物 技術分野
本発明は、 新規ビタミン D様化合物又はその薬学的に許容される塩、 それらの 化合物を含有する医薬 （例えば、 ビタミン D 3受容体作動薬） 等に関するもので ある。 背景技術
活性型ビタミン D 3 ( 1 , 2 5—ジヒドロキシビタミン D 3 ) は多様な生理 作用を有するホルモンであり、 様々な疾患に対する医薬として幅広く利用できる 可能性が示唆されている。 例えば現実に、 活性型ビタミン D 3を有効成分とする 口カルトロール （商標） は、 副甲状腺機能亢進症、 骨粗鬆症等の治療薬として使 用されている。 しかし他方、 活性型ビタミン D 3は血中カルシウムレベルを上昇 させ、 場合により高カルシウム血症を引き起こすという副作用を有していること もよく知られている。 活性型ビタミン D 3が有するこの副作用のため、 その投与 量あるいはその適応患者は制限されており、 その有用で多様な生理作用を完全に は疾患の治療に活用できていないのが現状である。
この問題を解決するために、 様々な活性型ビタミン D 3誘導体が合成されてい る。 これは、 活性型ビタミン D 3の構造を修飾することにより、 その多様な生理 作用のうち、 強い望ましい作用を有し、 その反面、 副作用となる血中カルシウム レベル上昇作用が弱いビタミン D 3様作動薬を得ようとするものである。 その一 環として最近、 ミミック化合物 （VD 3ミミック） 、 即ち活性型ビタミン D 3の 特徴的構造であるセコステロイド骨格を持たないがビタミン D 3様作用を有する 化合物が報告されている （国際公開第 0 0 Z 1 0 9 5 8号パンフレツ卜、 国際公 開第 2 0 0 4 / 0 6 3 3 4 5号パンフレツト、 国際公開第 2 0 0 5 / 0 3 7 7 5 5号パンフレツト） 。 発明の開示
しかしながら、 これらのうち上巿あるいは臨床試験に至った化合物はまだない。 そこで、 ビタミン D 3受容体作動薬としてのより強い望ましい作用を有するか、 又は血中カルシウムレベル上昇作用が弱いビタミン D 3様化合物が求められてい る。
上記のような状況に鑑みて、 本発明者らは、 改善された作用を有するビタミン D様化合物を探索した結果、 ある特定の置換基を有するビスフエニル構造を有す るビタミン D様化合物が改善された作用、 即ち、 ビタミン D 3受容体作動薬とし てのより強い望ましい作用又は弱い血中カルシウムレベル上昇作用を有すること を見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は、 以下に示す、 ビタミン D 3 様化合物、 その化合物を含有する医薬組成物等を提供する。
〔 1〕 下記一般式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、
及び R2はそれぞれ独立して、 置換されていてもよい C卜 6アルキル基、 C i_6ハロアルキル基、 置換されていてもよい C2 6アルケニル基、 置換されてい てもよい C2_6アルキニル基又は置換されていてもよい — 6アルコキシ基を表 すか、 R x及び R 2が一緒になつて置換されていてもよい C 3 8シクロアルキル基 を形成し；
R3、 R4、 R5及び R6はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい d— 6アルキル基、 ハロアルキル基、 置換されていても よい C2 6アルケニル基、 置換されていてもよい C2 6アルキニル基又は置換さ れていてもよい アルコキシ基を表し；
R7、 R8及び Rgはそれぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸 基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルポキシル基、 置 換されていてもよい C _ L。アルキル基又は C t 6ハロアルキル基、 を表すか、 或いは、 （1 7及び 8) 、 （ 7及び 9) 又は （1¾8及び1^9) の何れか 1組が 一緒になつて、 置換されていてもよい C3_10シクロアルキル基、 カルポニル基、 置換されていてもよい 3乃至 12員へテロ環又は C3 7ラクトンを形成し；
Xは、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビ.二レン、 ェチニレン、 ー〇一、 — S 一、 — NH―、 カルボニル、 置換されていてもよい C6_127リール基、 置換さ れていてもよい 3乃至 12員へテロ環であり ； '
Yは、 置換されていてもよい C6— 12ァリール基、 置換されていてもよい 3乃 至 12員へテロ環又は置換されていてもよい — 6アルコキシ基を表し；
但し、 Yが置換されていてもよい C アルコキシ基の場合は、 Xは置換され ていてもよい C 2ァリール基又は置換されていてもよい 3乃至 12員へテロ 環から選択され；
そして
aは 0から 3の整数を表す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔2〕 及び R2がそれぞれ独立して、 置換されていてもよい C 6アルキル基 又は Ci— sハロアルキル基である上記 〔1〕 記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩。
〔3〕 及び R2がそれぞれ独立して、 アルキル基である上記 〔2〕 記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔4〕 及び R2がそれぞれ独立して、 ェチル基である上記 〔3〕 記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。
〔5〕 R3、 R4、 R5及び R6がそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ci— eアルキル基又は 6ハロアルキル基である上記 〔1〕 記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
〔6〕 R3、 R4、 R5及び R6がそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又 は アルキル基である上記 〔5〕 記載の化合物又はその薬学的に許容される 塩。
〔7〕 R3、 R4、 R5及び R 6がそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又 はメチル基である上記 〔6〕 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔8〕 R3及び R4がそれぞれ独立して、 水素原子又はメチル基であり ；
R 5が水素原子であり ；
R6がメチル基である上記 〔7〕 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 〔9〕 R 3が水素原子である上記 〔8〕 記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩。 . 〔10〕 R3がメチル基である上記 〔8〕 記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
〔1 1〕 R4が水素原子である上記 〔8〕 記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
〔12〕 R4がメチル基である上記 〔8〕 記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
〔1 3〕 R7、 Rs及び R9がそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 アル キル基又は ハロアルキル基であるか、 或いは、 7及び118) 、 （R7及 び R9) 又は （R8及び R9) の何れか 1組が一緒になつて、 置換されていてもよ い 。シクロアルキル基を形成する、 上記 〔1〕 記載の化合物又はその薬学 的に許容される塩。
〔14〕 R7、 R 8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり ；
残り 2つがそれぞれ独立して水素原子、 6アルキル基又は sハロアル キル基であるか；
或いは、 残り 2つが一緒になつて、 1又は 2のハロゲン原子、 水酸基及び/又 は アルキル基で置換されていてもよい C 3 。シクロアルキル基を形成す る；上記 〔13〕 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔15〕 R7、 R 8及び Rgのうちいずれか 1つが水酸基であり、 残り 2つが同一 であり、 共に アルキル基又は — 6八口アルキル基である、 上記 〔14〕 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔16〕 R7、 R8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり、 残り 2つが同一 であり、 共にェチル基又はトリフルォロメチル基である、 上記 〔1 5〕 記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
〔17〕 R7、 R8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり、 残り 2つが一緒 になって 。シクロアルキル基を形成する、 上記 〔14〕 記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
〔18〕 Xが、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン、 ェチニレン、 ー〇—、 一 S—、 —NH—又はカルポニルであり ； - Yが、 置換されていてもよい C 6— 12ァリール基又は置換されていてもよい 3 乃至 12員へテロ環である上記 〔1〕 記載の化合物又はその薬学的に許容される 塩。
〔1 9〕 Xが、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン又はェチ二'レンである 上記 〔1 8〕 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔2 0〕 H エチレン、 ビニレン又はェチニレンである上記 〔1 9〕 記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
〔2 1〕 Yが、 置換基を有するフエニル基又は置換基を有する含窒素 3乃至 1 2 員へテロ環であって；当該へテロ環がピロ一ル、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一 ル、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 ナフチリジン、 ベンゾイミダゾール、 インダゾール、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 フタラジン、 プリン、 プテリジン、 ベ ンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾールから選択される上記 〔1 8〕 〜 〔2 0〕 の いずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔2 2〕 Yが、 置換基を有するフエニル基又は置換基を有する含窒素 5乃至 6員 ヘテロ環であって；当該へテロ環がピロール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピベリジ ン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジ ン、 ピリダジンから選択される上記 〔2 1〕'記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩。
〔 2 3〕 置換基を有する含窒素 5乃至 6員へテロ環が、 置換基を有するピリジン 又は置換基を有するチアゾールである上記 〔2 2〕 記載の化合物又はその薬学的 に許容される塩。
〔2 4〕 Yの置換基数が 1又は 2であり、 1又は 2の水酸基、 アミノ基、 6 アルコキシ力ルポニル基及び 又は力ルポキシル基により置換されていてもよい アルキル基； 1又は 2の水酸基、 アミノ基、 〇 6アルコキシカルポニル 基及び 又は力ルポキシル基により置換されていてもよい ハロアルキル 基； 1又は 2のハロゲン原子、 アミノ基、 アルコキシ力ルポニル基及び κ 又は力ルポキシル基により置換されていてもよい C 2 - sアルケニル基； 1又は 2 のハロゲン原子、 アミノ基、 アルコキシ力ルポニル基及び/又はカルポキ シル基により置換されていてもよい C2— 6アルキニル基； 6アルコキシカル ポニル基；力ルポキシル基； アルコキシ基；シァノ基；ハロゲン原子；水 酸基；及び又はヒドロキサム酸基；からそれぞれ選択される上記 〔21〕 記載の 化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔25〕 Yの置換基が、 力ルポキシル基により置換されていてもよい アル キル基；力ルポキシル基により置換されていてもよい C2-6アルケニル基；カル ポキシル基により置換されていてもよい C2_6アルキニル基；力ルポキシル基； 及び又はハロゲン原子；からそれぞれ選択される上記 〔24〕 記載の化合物又は その薬学的に許容される塩。
〔26〕 Yの置換基が、 力ルポキシル基により置換されていてもよい — 6アル キル基；及び又はハロゲン原子；からそれぞれ選択される上記 〔25〕 記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
〔27〕 Yの置換基のうちの少なくとも 1つが、 力ルポキシル基により置換され ている〇ト6アルキル基である上記 〔24〕 記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩。
〔28〕 (4 ' ― { 1ーェチルー 1一 [4一 (一 3—ヒドロキシ 4， 4一ジメチ ルーペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ 二ルー 4一ィル） —酢酸；
(4， - {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ 4， 4—ジメチル—ペン チル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 3 一ィル） 一酢酸；
(E) 一 （4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ— 1一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルービフ ェニル—4一ィル） 一酢酸；
[6 - (4- {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル —ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3 _ィル） —酢酸；
[5- (4一 {1一ェチル— 1一 [4一 （3ニヒドロキシ— 4， 4—ジメチル 一ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸； . (4' ― {1—ェチル— 1一 [3—メチル—4— (4, 4， 4一トリフルォロ 一 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—プチニル） —フエニル] —プ 口ピル } —2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4' 一 {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— ( (E) -4, 4, 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） —フエ二 ル] —プロピル } - 2 ' —メチルーピフエニル— 4一ィル） 酢酸；
(4， 一 {1ーェチル—1— [4— ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 ナトリウム塩；
(4， — {1ーェチル—1ー [4— (2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチル―ブ トキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(E) — [4， 一 （1—ェチルー 1— {4— [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ ペンチル) 一ピニル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 一 2， ーメチルー ビフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸；
(E) 一 [4， - (1一ェチル一 1一 {4一 [2 - (1—ヒドロキシシクロへ キシル） —ビニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 2' —メチルビフエ 二ルー 4一ィル] 一酢酸；
(4， ― {1—ェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4一ジメチルーペ ンチル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —3—フルオロー 2， —メチル —ビフエニル— 4—ィル） 酢酸；
(4' 一 {1ーェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4一ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—クロ口— 2， —メチル— ビフエニル— 4—ィル） 酢酸；
(4， 一 {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4— ( (E) 一 4， 4, 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } —2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸；
(4， 一 {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— ( (E) 一 4， 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1一ブテニル） —フエ二 ル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢 酸；
(3—クロロー 4， 一 {1—ェチルー 1_ [3—メチル—4— ( (E) —4, 4, 4—トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—ブテ二 ル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸；
[6— (4— {1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) 一 4， 4， 4- トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） ーフ ェニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —ピリジン一 3—ィル] —酢 酸；
[5— (4- {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 ( (E) -4, 4， 4一 トリフルォロ - 3 -ヒドロキシ- 3 - トリフルォロメチルー 1—ブテニル） -フ ェニル] -プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピリジン— 3—ィル] —酢 酸；
[2— （4一 {1ーェチルー 1— [3—メチル—4一 （ （E) — 4， 4， 4— トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） 一フ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一チアゾール—4一ィル] —酢 酸；
(4， 一 { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4， 4一トリフルォロ 一 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル） 一フエニル] ープ 口ピル } —3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸；
[5— (4— {1—ェチル一 1— [3—メチルー 4— (4, 4, 4一トリフ^/ オロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—プチニル） -フエニル] -プロピル }. - 2 -メチルーフエニル） —ピリジン— 3—ィル] 一酢酸；
[6— （4一 {1—ェチルー 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } _ 2—メチルーフ ェニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸；
[4， 一 （1—ェチル— 1— {4一 [ (E) —2— (1—ヒドロキシ—シクロ ペンチル） ービニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 3—フルオロー 2 ' —メチルーピフエニル— 4一ィル] —酢酸 ナトリウム塩；
{6— [4一 （1ーェチルー 1— ,{4— [ (E) 一 2— （1ーヒドロキシーシ クロペンチル） ービニル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチル 一フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸；
[4， 一 （1ーェチル一1ー {4一 [ (E) 一 2— （1ーヒドロギシシクロへ キシル） ービニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 3—フルオロー 2， ーメチルビフエ二ルー 4 fル] 一酢酸；
[5—クロ口一 4， - (1ーェチルー 1一 {4— [ (E) 一 2— （1—ヒドロ キシシクロへキシル） —ビニル] —3—メチルフエ二ル} 一プロピル） —2， 一 メチルビフエ二ルー 2—ィル] 一酢酸；
[3—クロロー 4， ― (1ーェチル一 1— {4— [ (E) 一 2— （1—ヒドロ キシシクロへキシル） ービニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） — 2， 一 メチルビフエ二ルー 4—ィル] 一酢酸；
{6 - [4— (1ーェチル— 1ー {4— [ (E) -2- (1—ヒドロキシ—シ クロへキシル） —ビニル] —3—メチルーフエ二ル} —プロピル） —2—メチル 一フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } —酢酸；
(4， 一 {1ーェチル—1ー [4— (1ーヒドロキシーシクロペンチルェチ二 ル） - 3 -メチル -フエニル] —プロピル } —3—フルオロー 2， 一メチル一ビ フエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4 ' 一 {1ーェチルー 1一 [4一 （1—ヒドロキシーシクロへキシルェチニ ル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルォロ - 2' -メチル-ビ フエ二ルー 4—ィル） 酢酸；
(4， 一 { 1ーェチルー 1一 [4一 （2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチループ トキシ） 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， 一メチル —ビフエ二ルー 4 _ィル） 酢酸；
[6 - (4一 {1ーェチルー 1— [4一 （2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチル 一ブトキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル一フエニル) 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸；
[5 - (4- {1ーェチルー 1一 [4— (2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチル 一ブトキシ） — 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸； -
[5 - (4- {1ーェチルー 1— .[4一 （1ーヒドロキシーシクロへキシルェ チニル） 一3—メチルーフエニル] 一プロピ,ル} 一フエニル） 一ピリジン一 3— ィル] 一酢酸；
[5 - (4一 { 1—ェチル— 1一 [4一 ( 1ーヒドロキシ—シクロ'ペンチルェ チニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一フエニル) 一ピリジン— 3— ィル] 一酢酸；
{ 5 - [4一 （1ーェチルー 1一 {4— [2— (1—ヒドロキシーシクロへキ シル） —ェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] —ピリジ ンー 3—ィル } 一酢酸；
{ 5 - [4一 （1一ェチル一 1— {4— [2 - (1—ヒドロキシ一シクロペン チル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 一フエニル] —ピリジ ンー 3—ィル } 一酢酸；及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、 上記 〔1〕 記載の化合物。
〔29〕 （4， 一 {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4一 ( (E) —4, 4, 4 —トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） ― フエニル] —プロピル } - 2 ' —メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸；
[2- (4- {1—ェチルー 1— [3—メチル—4— ( (E) 一 4, 4, 4— トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） —フ ェニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） 一チアゾールー 4 _ィル] —酢 酸；
[5— （4— {1一ェチル一 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1一プチニル） -フエニル] -プロピル } - 2 -メチル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸；
[6— （4一 {1—ェチル— 1一 [4一 ( (E) — 3—ェチル— 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） 一ピリジン一 3 _ィル] 一酢酸；
[5—クロ口一 4， 一 （1ーェチルー 1一 {4一 [ (E) - 2 - (1ーヒドロ キシシクロへキシル） ービニル] —3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 2， 一 メチルビフエ二ルー 2—ィル] 一酢酸；
{5- [4一 （1—ェチル一 1一 {4一 [2 - (1ーヒドロキシーシクロへキ シル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] —ピリジ ンー 3—ィル } —酢酸；及び . それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、 上記 〔1〕 記載の化合物。 .
〔3 0〕 上記 〔1〕 〜 〔2 9〕 のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として 含有する医薬。
〔3 1〕 上記 〔1〕 〜 〔2 9〕 のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として 含有するビタミン D 3受容体作動薬。
〔3 2〕 上記 〔1〕 〜 〔2 9〕 のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として 含有する、 膿瘍、 にきび、 癒着、 脱毛症、 アルツハイマー病、 良性前立腺過形成、 骨折治癒、 癌、 自己免疫誘発糖尿病、 宿主対移植片拒絶反応、 皮脂分泌不足、 皮 膚強度不足、 体液性項カルシウム血症、 皮膚水分不足、 白血病、 狼瘡、 多発性硬 化症、 骨軟化症、 骨粗鬆症、 乾癬性関節炎、 乾癬、 腎不全、 腎性骨異栄養症、 慢 性関節リウマチ、 強皮症、 二次性副甲状腺機能亢進症、 全身性エリテマト一デス、 及びしわ、 角膜創傷、 角膜治癒、 網膜症、 ふらつき、 筋衰弱、 転倒、 慢性糸球体 腎炎、 ループス腎炎、 糖尿病性腎症、 低カルシウム血症、 副甲状腺機能低下症、 くる病及び変形性関節症から選択される一以上の状態又は疾患の予防又は治療剤。 〔3 3〕 予防又は治療の対象となる状態又は疾患が、 良性前立腺過形成、 癌、 骨 粗鬆症、 乾癬、 二次性副甲状腺機能充進症、 慢性糸球体腎炎、 ループス腎炎又は 糖尿病性腎症である上記 〔3 2〕 記載の予防又は治療剤。
〔3 4〕 上記 〔1〕 〜 〔2 9〕 のいずれか一項に記載の化合物、 及び薬学的に許 容される担体を含有する医薬組成物。
〔3 5〕 下記一般式 （I I ) ：
Figure imgf000014_0001
中、
1^及び R 2はそれぞれ独立して、 置換されていてもよい アルキル基、 C ぃ6八口アルキル基、 置換されていてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換されてい てもよい C 2_ 6アルキニル基又は置換されていてもよい 6アルコキシ基を表 すか、 R 及び R 2が一緒になつて置換されていてもよい C 3— 8シクロアルキル基 を形成し； . R3、 R4、 R5及び R6はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい — 6アルキル基、 〇 6ハロアルキル基、 置換されていても よい C 2— 6アルケニル基、 置換されていてもよい C 2 _ 6アルキニル基又は置換さ れていてもよい — 6アルコキシ基を表し；
21及び1 22はそれぞれ独立して、 水素原子又は置換されていてもよい C卜 6アルキル基を表すか、 或いは R21及び R22がー緒になってそれらの所属する酸 素原子及びホウ素原子と共に Cェ _ 6アルキル基で置換されていてもよい 4乃至 1 2員のジォキサポラン環を形成し；
R23は水酸基、 置換されていてもよい <36_12ァリール基、 置換されていても よい 3乃至 1 2員へテロ環、 置換されていてもよい アルコキシ基又は下記 一般式 （I I I ) で表される基である；
Figure imgf000015_0001
R7、 R8及び R9はそれぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸 基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルポキシル基、 置 換されていてもよい Ci— uアルキル基又は ハロアルキル基、 を表すか、 或いは、 7及ぴ118) 、 （1 7及び1^) 又は （ 8及び 9) の何れか 1組が 一緒になつて、 置換されていてもよい C 3^ Qシクロアルキル基、 カルポニル基、 置換されていてもよい 3乃至 1 2員へテロ環又は C3— 7ラクトンを形成し；
Xは、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン、 ェチニレン、 —〇—、 一S 一、 一 NH―、 力ルポニル、 置換されていてもよい C6— 12ァリール基、 置換さ れていてもよい 3乃至 1 2員へテロ環であり ；
aは 0から 3の整数を表す。 ]
で表される化合物又はその化学的に許容される塩。
〔3 6〕 Rが一般式 （I I I ) で表される基である上記 〔3 5〕 記載の化合物又 はその化学的に許容される塩。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明の化合物、 その製法、.この化合物を含有する医薬について説明す る。 . · (定義）
本明細書中、 「 ^6アルキル基」 とは、 直鎖又は分枝鎖の飽和し'た一価の C 炭化水素基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 プチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 i 一プロピル基、 t一ブチル基、 s e c—ブチル基、 1一メチルプロピル基、 1, 1—ジメチルブロピル基、 2, 2—ジメチルプロピ ル基、 1， 2—ジメチルプロピル基、 1, 1, 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル基、 1， 1， 2， 2—テトラメチルプロピル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 1， 1一ジメチ ルブチル基、 1, 2—ジメチルプチル基、 1, 1ージメチルブチル基、 1， 2— ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2― ェチルブチル基等があげられる。
「C2— 6アルケニル基」 とは、 少なくとも 1つの二重結合を有する C2_6炭化 水素基を意味し、 例えば、 ェテニル （ビニル） 基、 1一プロぺニル基、 2—プロ ぺニル （ァリル） 基、 イソプロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3 —ブテニル （ホモアリル） 墓等が挙げられる。
「C2__6アルキニル基」 とは、 少なくとも 1つの三重結合を有する c2_6炭化 水素基を意味し、 例えば、 ェチニル基、 1_プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキシニル 基等が挙げられる。
rc^ 6アルコキシ基」 とは、 o—アルキル基を意味し、 例えば、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 i—プロポキシ基、 ブトキシ基、 t—ブトキシ基、 s e c一ブトキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン」 とは、 フッ素 （F) 、 塩素 （C 1 ) 、 臭素 （B r) 又はヨウ素 (I) を意味し、 好ましくはフッ素又は塩素である。
rCs 。シクロアルキル基」 とは、 飽和した 。炭素環式基を意味し、 例 えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基等 があげられる。
「じ 6ハロアルキル基」 とは、 1つ以上 φハロゲン原子で置換された 「(^― 6アルキル基」 を意味する。 好ましくは、 1つ以上のフッ素又は塩素で置換され た アルキル基であり、 例えば、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメチル 基、 フルォロメチル基、 ペン夕フルォロェチル基、 テトラフルォロェチル基、 ト リフルォロェチル基、 ジフルォロェチル基、 フルォロェチル基、 トリクロロメチ ル基、 ジクロロメチル基、 クロロメチル基、 ペン夕クロ口ェチル基、 テトラクロ 口ェチル基、 トリクロ口ェチル基、 ジクロロェチル基、 クロ口ェチル基等があげ られる。
「(^ ハロアルコキシ基」 とは、 1つ以上のハロゲン原子で置換された 「C 卜6アルコキシ基」 を意味する。 好ましくは、 1つ以上のフッ素又は塩素で置換 された アルコキシ基であり、 例えば、 トリフルォロメトキシ基、 ジフルォ ロメトキシ基、 フルォロメトキシ基、 ペン夕フルォロエトキシ基、 テトラフルォ 口エトキシ基、 トリフルォロエトキシ基、 ジフルォロエトキシ基、 フルォロエト キシ基、 トリクロロメトキシ基、 ジクロロメトキシ基、 クロロメトキシ基、 ペン 夕クロ口エトキシ基、 テトラクロ口エトキシ基、 トリクロ口エトキシ基、 ジクロ 口エトキシ基、 クロ口エトキシ基等があげられる。
「C 6 _ 1 2ァリール基」 とは、 6〜1 2個の環炭素原子の単環式又は二環式芳 香族炭素環式環系を意味し、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 インダニル基、 インデニル基、 イソインデニル基等があげられる。 好ましくはフエニル基である。
「3乃至 1 2員へテロ環」 とは、 〇、 S及び Nからそれぞれ選ばれる 1個以上 (例えば、 1〜 4個） のへテロ原子を含む 3個〜 1 2個の環原子を有する芳香族 又は非芳香族複素環式基を意味する。 その結合位置は特に限定されず、 所望の位 置で結合していてよい。 具体的には、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 ィ ミダゾール、 ピラゾ一ル、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリ ン、 テトラヒドロピラン、 ォキセタン、 ォキセパン、 ジォキサン、 テトラヒドロ チォピラン、 ピラン、 チォピラン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジ ン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 イソィ ンドール、 インドリジン、 クロメン、 ベンゾピラン、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 ナフチリジン、 ベンゾイミダゾール、 インダゾール、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 フタラジン、 プリン、 プテリジン、 ベンゾォキサゾ一 ル、 ベンゾチァゾール等が挙げられる。
「保護されていてもよい水酸基」 における保護基としては、 水酸基'の保護基と して有用なものであれば特に限定されない。 具体的には、 例えば、 メトキシメチ ル基、 メチルチオメチル基、 (フエ二ルジメチルシリル) メトキシメチル基、 ベ ンゾィルメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、 p—二トロべンジル ォキシメチル基、 o—二トロべンジルォキシメチル基、 t—ブトキシメチル基、
( 4—メトキシフエノキシ） メチル基、 4—ペンテニルォキシメチル基、 シロキ シメチル基、 2ーメトキシェトキシメチル基、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキシ メチル基、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチル基、 2— （トリメチルシリル） ェ トキシメチル基、 メトキシメチル基、 テトラハイドロビラニル基、 3—プロモテ トラハイドロビラニル基、 テトラハイド口チォピラニル基、 1ーメトキシシクロ へキシル基、 4ーメトキシテトラハイド口チォピラニル基、 テトラ八イドロフラ ニル基、 テトラハイドロチオフラニル基、 1一エトキシェチル基、 1一 （2—ク ロロエトキシ) ェチル基、 1― [ 2 - (トリメチルシリル) エトキシ] ェチル基、 1一メチル— 1ーメトキシェチル基、 1—メチルーベンジルォキシェチル基、 1 —メチルー 1一ベンジルォキシ一 2—フルォロェチル基、 1—メチルー 1一フエ ノキシェチル基、 2—トリメチルシリルェチル基、 2― (ベンジルチオ) ェチル 基、 t—ブチル基、 2， 2—トリクロ口ェチル基、 ァリル基、 プロパルギル基、 p—クロ口フエ二ル基、 p—メトキシフエ二ル基、 p—二トロべンジル基、 2 , 4ージニトロフエニル基、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 3 , 4—ジメ トキシベンジル基、 o—二トロフエニル基、 p—ニトロフエニル基、 2， 6—ジ クロ口べンジル基、 p—シァノベンジル基、 p—フエ二ルペンジル基、 2 , 6 - ジフルォ口べンジル基、 p—ァシルァミノべンジル基、 2—トリフルォロメチル ベンジル基、 2—ピコリル基、 4一ピコリル基、 トリフエニルメチル基、 トリメ チルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイソプロピルシリル基、 ジメチルイソ プロビルシリル基、 ジェチルイソプロピルシリル基、 t―プチルジメチルシリル 基、 t一プチルジフエニルシリル基、 メトキシァセチル基、 ピバロイル基、 ベン ゾィル基、 2 , 4 , 6—トリクロ口ベンゾィル基、 メチルカルポニルォキシ基、 メトキシメチルカルポニルォキシ基、 ェチルカルポニルォキシ基、 イソプチルカ ルポニルォキシ基、 ビニルカルポニルォキシ基、 ベンジルスルフォニル基、 p— メトキシベンジルカルポニルォキシ基、 ジメチルイソプロビルシリル基、 ジェチ ルイソプロビルシリル基、 t一プチルジメチルシリル基、 t—プチルジフエニル シリル基、 トリベンジルシリル基、 トリフエニルシリル基、 ジフエニルメチル基、 ジー t一プチルメチルシリル基、 トリス (トリメチルシリル) シリル基、 フ才ル ミル基、 ベンゾィルフオルミル基、 ァセチル基、 クロロアセチル基、 ジクロロア セチル基、 トリクロロアセチル基等があげられる。
「置換されていてもよい力ルポキシル基」 における置換基としては、 C6— 12 ァリールで置換されていてもよい アルキル基； C6— 12ァリール基；水酸 基又は — 6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基； Ci— 6アルキル基又 は c6_12ァリールで置換されていてもよいヒドラジニル基等があげられる。 具 体的には、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 1， 1—ジメチルプロピル基、 1ーメチルー 1—ェチルプロピル基、 1, 1一ジメチ ルブチル基、 t—ブチル基、 ァリル基、 フエニル基、 ベンジル基、 ヒドロキシル アミノ基、 2, 2, 3， 3一ペン夕フルォロプロピルアミノ基、 2, 2, 2—ト リクロロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 N, N—ジメチルァミノ基、 ピロリジ ニル基、 ピペリジニル基、 6—ジヒドロフエナントリジニル基、 7_ニトロ インドイル基、 8—二トロ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロキノリル基、 ヒドラ ジニル基、 N—フエニルヒドラジニル基、 N, N， 一ジィソプロピルヒドラジニ ル基があげられる。
「置換されていてもよい 。アルキル基」 における置換基としては、 ァシ ル基 (ホルミル基、 Ci— 6アルキルカルポニル基、 C 6- i 2ァリ一ルカルポニル 基） 、 ァシルァミノ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アミノ酸基、 C6— 12ァリ ール基、 C6— 12ァリールォキシ基、 C6-127リールスルホニル基、 Cト 6アル コキシ基、 C — 6アルキルチオ基、 6アルコキシカルポニル基、 ィミノ基、 カルポアミド基、 力ルポキシル基、 カルポチオアミド基、 シァナミド基、 C3-8 シクロアルキル基、 水酸基、 チオアセタール基、 c2_6アルキニル基、 c2_6ァ ルケニル基、 — 6アルキルスルホニル基、 Cぃ6ハロアルキルスルホニル基、 二トリル基、 ニトロ基、 — 6ハロアルコキシ基、 3乃至 12員へテロ環、 メル カプト基、 ヒドロキサム酸基等があげられる。 当該置換基は複数個存在していて もよく、 複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。 該置換基 の個数は、 好ましくは 1個又は 2個である。
「置換されていてもよい C 3— 10シクロアルキル基」 における置換基としては、 ァシル基 (ホルミル基、 C !_6アルキルカルボニル基、 C6— 12ァリール力ルポ ニル基） 、 ァシルァミノ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アミノ酸基、 C6_12 ァリ一ルスルホニル基、 «3アルコキシ基、 6アルキルチオ基、 l→r ルコキシカルボニル基、 イミノ基、 カルボアミド基、 カルボキシル基、 カルポチ オアミド基、 シァナミド基、 水酸基、 チオアセタール基、 — 6アルキル基、 C 2— 6アルキニル基、 C2-6アルケニル基、 C 6アルキルスルホニル基、 C丄一 6 アルキル基、 C卜 6ハロアルキル基、 ハロアルキルスルホニル基、 二トリ ル基、 ニトロ基、 6ハロアルコキシ基、 ハロゲン原子、 メルカプト基、 ヒド ロキサム酸基等があげられる。 当該置換基は複数個存在していてもよく、 複数個 存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。 該置換基の個数は、 好ま しくは 1個又は 2個である。
「置換されていてもよいじ6_12ァリール基」 における置換基としては、 ァシ ル基 (ホルミル基、 C卜 6アルキルカルポニル基、 C6_12ァリールカルポニル 基） 、 ァシルァミノ基、 ァシルォキシ基、 アミノ基、 アミノ酸基、 c6_12ァリ 一ルスルホニル基、 Ci— 6アルコキシ基、 — 6アルキルチオ基、 じト 6アルコ キシカルボニル基、 イミノ基、 カルボアミド基、 力ルポキシル基、 カルボチオア ミド基、 シァナミド基、 水酸基、 チオアセタール基、 Ci— 6アルキル基、 C2一 6 アルキニル基、 C 2— 6アルケニル基、 C — 6アルキルスルホニル基、 。ト 6アル キル基、 Ci- sハロアルキル基、 C 6ハロアルキルスルホニル基、 二トリル基、 ニトロ基、 ハロアルコキシ基、 ハロゲン原子、 メルカプト基、 ヒドロキサ ム酸基等があげられる。 当該置換基は複数個存在していてもよく、 複数個存在す る場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。 該置換基の個数は、 好ましくは 1個又は 2個である。 また、 当該置換基は所望により更に 1又は 2の水酸基、 ハ ロゲン原子、 アミノ基、 アルコキシ力ルポニル基及び/又は力ルポキシル 基を有していてもよい。
「置換されていてもよい 3乃至 12員へテロ環」 における置換基としては、 ァ シル基 （ホルミル基、 アルキルカルボ二ル基、 C6_12ァリ一ルカルポ二 ル基） 、 ァシルァミノ基、 ァシルォキシ基、.アミノ基、 アミノ酸基、 C6_12ァ リールスルホニル基、 アルコキシ基、 C i— 6アルキルチオ基、 。ト6アル コキシカルポニル基、 イミノ基、 カルポアミド基、 カルボキシル基、'カルポチォ アミド基、 シァナミド基、 水酸基、 チオアセタール基、 — 6アルキル基、 C 2一 6アルキニル基、 C 2— 6アルケニル基、 C i— 6アルキルスルホニル基、 C i— 6アル キル基、 (： 6八口アルキル基、 C i— 6八口アルキルスルホニル基、 二トリル基、 ニトロ基、 6ハロアルコキシ基、 ハロゲン原子、 メルカプト基、 ヒドロキサ ム酸基等があげられる。 当該置換基は複数個存在していてもよく、 複数個存在す る場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。 該置換基の個数は、 好ましくは
1個又は 2個である。 また、 当該置換基は所望により更に 1又は 2の水酸基、 ハ ロゲン原子、 アミノ基、 C ^ 6アルコキシ力ルポニル基及び/又は力ルポキシル 基を有していてもよい。
「置換されていてもよい アルコキシ基」 における置換基としては、 ァシ ル基 (ホルミル基、 アルキルカルボニル基、 c 6— 1 2ァリールガルボニル 基） 、 ァシルァミノ基、 ァシルォキシ基、 ァラルキル基、 アミノ基、 アミノ酸基、 C 6— 1 2ァリール基、 C 6— 1 2ァリールォキシ基、 C 6— 1 2ァリールスルホニル基、 アルキルチオ基、 C i— 6アルコキシカルボニル基、 イミノ基、 力ルポアミ ド基、 カルボキシル基、 カルボチォアミド基、 シァナミド基、 c 3— 8シクロアル キル基、 水酸基、 チオアセ夕一ル基、 c 2— 6アルキニル基、 c 2— 6アルケニル基、 C卜 6アルキルスルホニル基、 — 6ハロアルキルスルホニル基、 二トリル基、 ニトロ基、 3乃至 1 2員へテロ環、 メルカプト基、 ヒドロキサム酸等があげられ る。 当該置換基は複数個存在していてもよく、 複数個存在する場合はそれぞれ同 一又は異な ていてもよい。 該置換基の個数は、 好ましくは 1個又は 2個である。
(好ましい態様）
式 （I ) において；
は、 無置換の アルキル基であることが好ましく、 ェチル基であるこ とが特に好ましい。
R 2は、 無置換の アルキル基であることが好ましく、 ェチル基であるこ とが特に好ましい。
R 3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換の アルキル基又は 6ハロ アルキル基から選択されることが好ましい。 より好ましくは、 R4は水素原子又 は無置換の C ^6アルキル基である。 更に好ましくは、 R3は水素原子又はメチ ル基である。 最も好ましくは、 R3は水素原子である。
R4は、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換の 6アルキル基又は 6ハロ アルキル基から選択されることが好ましい。 特に好ましくは、 R4は水素原子又 は無置換の C卜 6アルキル基であり、 最も好ましくは、 R4は水素原子又はメチ ル基である。
R5は、 水素原子、 ハロゲン原子又は置換されていてもよい アルキル基 から選択されることが好ましい。 ここで C _ 6アルキル基としては置換基を有さ ないものが好ましく、 メチル基が特に好ましい。 最も好ましくは、 R5は水素原 子である。
R6は、 水素原子、 ハロゲン原子、 無置換の アルキル基又は 6ハロ アルキル基から選択されることが好ましい。 より好ましくは、 R4は水素原子又 は無置換の 6アルキル基である。 更に好ましくは、 R6は水素原子又はメチ ル基である。 最も好ましくは、 R6はメチル基である。
R7、 1^8及び1^9は、 水素原子、 水酸基、 無置換の アルキル基又は d— 6ハロアルキル基であるか、 或いは、 （ 7及び尺8) 、 （ 7及び1^9) 又は （R 8及び Rg) の何れか 1組が一緒になつて、 置換されていてもよいじ 。シクロ アルキル基を形成することが好ましい。 ここで、 置換されていてもよい C3— 1 0 シクロアルキル基としては、 1又は 2のハロゲン原子、 水酸基及び 又は (： 4 アルキル基で置換されていてもよい 。シクロアルキル基が好ましい。 更に、 Rい R8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であることが好ましい。 特に好ま しい態様としては、 i ) R7、 R 8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり、 残り 2つがそれぞれ独立して水素原子、 無置換の アルキル基又は C i-e八 口アルキル基であるか、 i i ) R7、 R 8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基で あり、 残り 2つが一緒になつて、 無置換の C s— i。シクロアルキル基を形成する、 ものである。
Xは、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン、 ェチニレン、 — O—、 一S 一、 一 NH—又はカルポニルから選択されることが好ましく、 直接結合、 メチレ ン、 エチレン、 ビニレン又はェチニレンから選択されることがより好ましく、 ェ チレン、 ビニレン又はェチニレンから選択されることが更に好ましく、 エチレン 又はビニレンから選択されることが最も好ましくい。 '
なお、 Xが置換されていてもよい C 6 1 2ァリールである場合は、 置換されて いてもよいフエニル基が好ましい。 その置換基としては、 1又は 2の水酸基によ り置換されていてもよい C i 6アルキル基； 1又は 2の水酸基により置換されて いてもよい ハロアルキル基；ハロゲン原子；及び Z又は水酸基から選択さ れることが好ましい。 当該置換基は複数個存在していてもよく、 複数個存在する 場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。 該置換基の個数は、 好ましくは 1 個又は 2個である。
また、 Xが置換されていてもよい 3乃至 1 2員へテロ環である場合は、 置換さ れていてもよい含酸素又は含硫黄 3乃至 1 2員へテロ環が好ましく、 具体的には、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロピラン、 ォキセタン、 ォキセパン、 ジォキサン、 テトラヒドロチォピラン、 ピラン、 チォ ピラン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 クロメン、 ベン ゾピラン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール等が挙げられる。 更に、 置換 されていてもよい含酸素又は含硫黄 5乃至 6員へテロ環が好ましく、 具体的には、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 フラザン、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロピラン、 ジォキサン、 テトラヒドロチォピラン、 ピラン、 チォピラン等があげられる。 そ の置換基としては、 1又は 2の水酸基により置換されていてもよい C アルキ ル基； 1又は 2の水酸基により置換されていてもよい — 6ハロアルキル基；ハ ロゲン原子；及び Z又は水酸基から選択されることが好ましい。 当該置換基は複 数個存在していてもよく、 複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていて もよい。 該置換基の個数は、 好ましくは 1個又は 2個である。
Yは、 置換されていてもよい C 6 ^ 2ァリール基又は置換されていてもよい 3 乃至 1 2員へテロ環であることが好ましい。 ここで、 Yにおける置換されていて もよい C 6 ^ 2ァリールとしては置換基を有するものが好ましく、 置換フエニル 基が特に好ましい。 また、 Yにおける置換されていてもよい 3乃至 1 2員へテロ 環としては、 置換基を有する含窒素 3乃至 1 2員へテロ環が好ましく、 具体的に は、 例えば、 ピロ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチ ァゾール、 フラザン、 イミダゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モ ルホリン、 チオモルホリン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ィ ンドール、 イソインドール、 インドリジン、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジ ン、 ナフチリジン、 ベンゾイミダゾ一ル、 インダゾ一ル、 キノキサリン、 キナゾ リン、 シンノリン、 フタラジン、 プリン、 プテリジン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベ ンゾチアゾール等があげられる。 更に、 置換基を有する含窒素 5乃至 6員へテロ 環が好ましく、 具体的には、 例えば、 ピロ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一 ル、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 イミダゾ一ル、 ピラゾ一ル、 ピぺ リジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン、 ピリダジン等があげられる。 特に好ましくは、 置換基を有するピリジン 又は置換基を有するチアゾールである。
ここで Yの置換基としては、 1又は 2のァミノ基、 6アルコキシ力ルポ二 ル基及び/又は力ルポキシル基により置換されていてもよい — 6アルキル基； アミノ基、 アルコキシカルボニル基及び 又はカルボキシル基により置換 されていてもよい 6ハロアルキル基； 1又は 2のハロゲン原子、 アミノ基、 C i— 6アルコキシ力ルポニル基及び Z又はカルボキシル基により置換されていて もよい 6アルケニル基； 1又は 2のハロゲン原子、 アミノ基、 6アルコ キシカルポニル基及び Z又は力ルポキシル基により置換されていてもよい アルキニル基； アルコキシカルボニル基；力ルポキシル基； Cト 6アルコ キシ基；シァノ基；ハロゲン原子；水酸基；及び Z又はヒドロキサム酸基；から 選択されることが好ましい。 このうち、 力ルポキシル基により置換されていても よい C ^ 6アルキル基；力ルポキシル基により置換されていてもよい アル ケニル基；力ルポキシル基により置換されていてもよい アルキニル基；力 ルポキシル基；及び/又はハロゲン原子；から選択されることがより好ましい。 更に、 カルボキシル基により置換されていてもよい アルキル基；及びノ又 はハロゲン原子；から選択されることが特に好ましい。 当該置換基は複数個存在 していてもよく、 複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。 該置換基の個数は、 好ましくは 1個又は 2個である。 このうち、 置換基のうちの 少なくとも 1つが、 力ルポキシル基により置換されている C i - eアルキル基であ ることが最も好ましい。
また、 式 （ I I ) において； '
R21及び R22は、 共に水素原子であるか、 或いは R21及び R22が一緒になつ てそれらの所属する酸素原子及びホウ素原子と共に C i— 6アルキル基で置換され ていてもよい 4乃至 12員のジォキサポラン環を形成することが好ましい。
R23は一般式 （I I I) で表される基であることが好ましい。 一 X— (CH2)a
Figure imgf000025_0001
なお、 R7、 R8、 R9、 X及び aはそれぞれ式 （I) における定義と同一であ り、 それぞれ好ましいものも同一である。
(具体的化合物）
具体的化合物としては、 下記の実施例で示された化合物及びその塩を挙げるこ とができる。 この中で、 式 （I) で表される化合物の、 好ましい具体例として は；
(4， _ {1ーェチルー 1— [4- (- 3—ヒドロキシ 4， 4一ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } ― 2， 一メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸；
(4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ 4, 4一ジメチルーペン チル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 3 一ィル） 一酢酸；
(E) _ (4， 一 {1ーェチル一1ー [4— (3—ェチル一3—ヒドロキシー 1一ペンテニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2， —メチル—ビフ ェニルー 4一ィル） —酢酸；
[6— （4一 {1—ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメチル —ペンチル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル） 一酢酸；
[5— （4— .{ 1ーェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4ージメチル —ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸； (4， - {1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 4一トリフルォロ —3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチルー 1—プチニル） —フエ'ニル] —プ 口ピル } —2， 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4， ― {1—ェチルー 1— [3—メチル _4一 ( (E) -4, 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } - 2 ' —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸；
— (4， ― { 1—ェチルー 1一 [4一 （ （E) —3—ェチル—3—ヒドロキシー 1一ペンテニル) ― 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 ナトリウム塩；
(4' — {1—ェチル— 1一 [4— (2—ヒドロキシ— 3, 3—ジメチループ トキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， —メチル―ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸；
(E) ― [4 ' ― (1ーェチルー 1— {4— [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ ペンチル) 一ビニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） ― 2， ーメチルー ビフエニル— 4—ィル] 一酢酸；
(E) 一 [4， 一 （1ーェチルー 1— {4— [2— (1—ヒドロキシシクロへ キシル） -ビニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル) - 2， —メチルビフエ 二ルー 4—ィル] —酢酸；
(4， ― {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ—4, 4—ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， 一メチル —ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4 ' 一 {1一ェチル— 1 _ [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4一ジメチルーペ ンチル） - 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—クロ口— 2， ーメチルー ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4， - {1—ェチル— 1一 [3—メチル—4一 ( (E) —4， 4， 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル— 1—ブテニル） —フエ二 ル] 一プロピル } —2， —メチルーピフエニル— 3 _ィル） 酢酸；
(4， 一 {1—ェチルー 1— [3—メチル—4— ( (E) -4, 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } — 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエニル— 4一ィル） 酢 酸； .
(3—クロロー 4， 一 {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4— ( (E) 一 4, 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1—ブテ二 ル） —フエニル] —プロピル } 一 2， 一メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
[6 - (4一 {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4— ( (E) 一 4, 4, 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） ーフ ェ二ル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） 一ピリジン _ 3—ィル] 一酢 酸；
[5— （4一 {1—エヂルー 1— [3—メチル—4— ( (E) —4, 4, 4一 トリフルォロ - 3 -ヒドロキシ - 3 - トリフルォロメチルー 1ーブテニル) -フ ェニル] -プロピル } 一 2—メチル—フエニル) —ピリジン— 3—ィル] —酢 酸；
[2- (4— {1ーェチルー 1— [3—メチル—4— ( (E) ー4， 4, 4— トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） —フ ェニル] 一プロピル } - 2—メチル—フエニル) —チアゾール—4一ィル] 一酢 酸；
(4， ― { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4— (4, 4， 4一トリフルォロ —3—ヒドロキシー 3 _トリフルォロメチル— 1—ブチニル） —フエニル] ープ 口ピル } 一 3—フルオロー 2， —メチル―ビフエニル— 4—ィル） 酢酸；
[5 - (4- { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 4一トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル— 1—ブチニル） -フエニル] -プロピル } - 2 -メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸；
[6— （4一 {1一ェチル— 1— [4一 ( (E) 一 3—ェチル— 3—ヒドロキ シ一 1—ペンテニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸；
[4， 一 （1—ェチル— 1— {4— [ (E) —2— （1ーヒドロキシ—シクロ ペンチル） ービニル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） —3—フルオロー 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 ナトリウム塩；
{6— [4- (1ーェチルー 1ー {4— [ (E) -2- (1ーヒドロキシ—シ クロペンチル） —ビニル] 一 3—メチルーフ.ェニル } —プロピル） —2—メチル 一フエニル] 一ピリジン— 3—ィル } 一酢酸；
[4' 一 （1ーェチルー 1— {4一 [ (E) —2— （1ーヒドロキシシクロへ キシル） 一ビニル] —3—メチルフエ二ル} —プロピル） 一 3—フルオロー 2， ーメチルビフエ二ルー 4_ィル] —酢酸；
[5—クロロー 4， 一 （1一ェチル一 1一 {4— [ (E) - 2 - (1—ヒドロ キシシクロへキシル） —ビニル] 一 3—メチルフエ二ル} —プロピル） 一 2' — メチルビフエ二ルー 2—ィル] 一酢酸；
[3—クロロー 4， 一 （1一ェチル一 1一 {4— [ (E) 一 2— （1—ヒドロ キシシクロへキシル） —ビニル] — 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 2， - メチルビフエニル— 4—ィル] 一酢酸；
{6— [4- (1—ェチルー 1— {4— [ (E) —2— （1ーヒドロキシーシ クロへキシル） ービニル] —3—メチル一フエ二ル} 一プロピル) —2—メチル —フエニル] —ピリジン— 3—ィル } —酢酸；
(4， - {1ーェチル—1— [4一 （1—ヒドロキシ—シクロペンチルェチ二 ル） - 3 -メチル -フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， —メチルーピ フエニル _ 4一ィル） 酢酸；
(4， — {1ーェチルー 1一 [4— (1—ヒドロキシ—シクロへキシルェチニ ル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —3—フルォロ - 2， -メチル-ビ フエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4， — {1ーェチル—1ー [4— (2—ヒドロキシ— 3, 3—ジメチル一ブ トキシ） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } ― 3 _フルオロー 2 ' 一メチル ービフエニル— 4一ィル） 酢酸； .
[6 - (4一 {1—ェチルー 1— [4— (2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチル 一ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル) —ピリジンー3—^ Γル] 一酢酸；
[5— (4— {1—ェチル— 1一 [4— (2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチル 一ブトキシ） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —フエニル） —ピリジン— 3—ィル] —酢酸； -
[5— (4- {1ーェチルー 1ー [4— ( 1—ヒドロキシ—シクロへキシルェ チニル） 一3—メチル—フエニル] —プロピル } 一フエニル） 一ピリジン— 3— ィル] 一酢酸；
[5— (4- {1—ェチルー 1— [4— (1ーヒドロキシーシクロペンチルェ チニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —フエニル） 一ピリジン— 3— ィル] 一酢酸；
{5— [4— (1—ェチル— 1— {4— [2 - (1ーヒドロキシーシクロへキ シル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] —ピリジ ンー 3—ィル } 一酢酸；
{5- [4— (1—ェチル— 1— {4一 [2— （1ーヒドロキシーシクロペン チル） —ェチル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] —ピリジ ン— 3—ィル } 一酢酸；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
上記のうち、 式 （I) で表される化合物の、 最も好ましい具体例としては； (4， 一 {1一ェチル— 1— [3—メチル—4一 ( (E) -4, 4, 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } - 2 ' —メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸；
[2- (4一 {1_ェチル— 1— [3—メチル—4— ( (E) —4， 4， 4一 卜リフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） ーフ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一チアゾール—4一ィル] —酢 酸；
[5— (4— {1—ェチル一 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4， 4一トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル） 一フエニル] -プロピル } - 2 -メチルーフエニル） —ピリジン— 3—ィル] 一酢酸；
[6— （4— {1—ェチルー 1— [4— ( (E) —3—ェチル—3—ヒドロキ シ一 1一ペンテニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） —ピリジン— 3—ィル] —酢酸；
[5—クロ口一 4， 一 （1ーェチルー 1一 {4— [ (E) -2- (1ーヒドロ キシシクロへキシル） ービニル] —3—メチルフエ二ル} 一プロピル） —2， 一 メチルビフエ二ルー 2—ィル] —酢酸；
{5— [4- (1一ェチル— 1一 {4一 [2 - (1—ヒドロキシ—シクロへキ シル） ーェチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] —ピリジ ンー 3—ィル } 一酢酸；
及びそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。 - 一般的合成法
本発明の化合物は、 下記反応式 1〜12に示す合成法によって調製することが できる。 以下、 各反応式について説明する。
Figure imgf000030_0001
上記の反応式 1において、 一般式 （ 1 ) の化合物は、 W〇 00/10958 (U. S. P t en t 6, 218, 430 B 1) に記載の方法により合成 することができる。 具体的には、 化合物 （1) に、 塩基存在下、 トリフルォロメ 夕ンスルホン酸無水物又は N—フエニルビス （トリフルォロメタンスルホンイミ ド） を反応させることにより、 一般式 （2) の化合物を合成することができる。 反応式 1で用いる好ましい塩基は、 ピリジン、 2, 6—ルチジン、 2， 4, 6 —コリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 イミダゾール又はトリェチルァ ミンであり、 さらに好ましくはピリジン又はトリェチルァミンである。 好ましい 溶媒はジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロェタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン又はトルエンであり、 さらに好ましくはジ クロロメ夕 である。 好ましい反応温度は一 50°Cから 50°Cの間であり、 さら に好ましくは一 20°Cから 30°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に 限定はされない。
Figure imgf000030_0002
上記の反応式 2において、 一般式 （2 ) の化合物に、 パラジウム触媒、 リガン ド、 ヨウ化銅 （I ) 及びトリェチルァミンの存在下、 R 1 6で置換ざれたァセチ レン （R 1 6はトリメチルシリル基又は C 3— 1 0の 1ーヒドロキシシクロアルキル 基） を反応させることにより、 一般式 （3 ) の化合物を合成することができる。 反応式 2で用いる好ましいパラジウム触媒はテトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム、 ビス (ジベンジリデンアセトン) パラジウム、 トリス （ジべ ンジリデンアセトン) ジパラジウムクロ口ホルム錯体、 パラジウムアセテート、 パラジウムクロリド又は [ 1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一フエロセ ン] パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体である。 好ましいリガンドはトリ フエニルホスフィン、 トリプチルホスフィン、 トリシクロへキシルホスフィン、 1， 3 _ビス （ジフエニルホスフイノプロパン） 又はトリー t 一ブチルホスフィ ンである。 ただし、 リガンドはパラジウム触媒活性、 あるいは反応選択性を向上 させるために用いるものであるため、 リガンドを用いても、 用いなくてもよい。 反応式 2で用いる好ましい溶媒は N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスル ホキシド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 1， 3 —ジメチルー 2—イミダゾリ ジノン、 テトラヒドロフラン、 トルエン又はァセトニトリルであり、 さらに好ま しくは N， N—ジメチルホルムアミド又はァセトニトリルである。 好ましい反応 温度は 0 °Cから 2 0 0 °Cの間であり、 さらに好ましくは 2 0 °Cから 1 5 0 °Cの間 である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
Figure imgf000031_0001
上記反応式 3において、 一般式 （3 ' ) の化合物と、 テトラ— n _プチルアン モニゥムフロリドとを反応させることにより、 一般式 （4 ) の化合物を合成する ことができる。
反応式 3で用いる好ましい溶媒は N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルス ルホキシド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1， 3—ジメチルー 2—イミダゾ リジノン、 テトラヒドロフラン、 トルエン又はァセトニトリルであり、 さらに好 ましくはテトラヒドロフランである。 好ましい反応温度は 0でから 10 ο°ςの間 であり、 さらに好ましくは o°cから 5 o°cの間である。 ただし、 反応が進行する 限り特に限定はされない。
Figure imgf000032_0001
上記の反応式 4において、 一般式 （4) の化合物に、 塩基の存在下、 一般式 R 12 (C = 0) R13としてあらわされるケトンあるいはアルデヒドを反応させる ことにより、 一般式 （5) の化合物を合成することができる。
反応式 4で用いる好ましい塩基は n_ブチルリチウム、 s e c—プチルリチウ ム、 t一ブチルリチウム、 メチルリチウム、 フエニルリチウム、 メチルマグネシ ゥムブ口ミド、 メチルマグネシウムクロリド、 メチルマグネシゥムョ一ジド、 ィ ソプロピルマグネシウムブロミド、 ジイソプロピルマグネシウム、 リチウムジィ ソプロピルアミド、 リチウムビス (トリメチルシリル) アミド、 リチウム 2, 2, 6, 6—テトラメチルピペリジド、 リチウムアミド、 水素化ナトリウム、 ナ トリウムビス (トリメチルシリル) アミド、 水素化力リウム又はカリウムビス (トリメチルシリル） アミドであり、 さらに好ましくは n—ブチルリチウムであ る。 反応式 4で用いる好ましい溶媒は炭化水素系あるいはエーテル系溶媒、 例え ばへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエーテル、 t一ブチルメチルエーテ Jレ、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシェタン、 1， 4一ジォキサン又は ァニソ一ルであり、 さらに好ましくはテトラヒドロフランである。
反応式 4の好ましい反応温度は一 100°Cから 50°Cの間であり、 さらに好ま しくは一 80°Cから 30°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定は されない。
反応 A 5 W
Figure imgf000033_0001
上記反応式 5において、 一般式 （5) の化合物は、 還元により、 一般式 （6) の化合物に変換することができる。
なお、 上記反応式 5において、 R12、 R13はそれぞれ式 （I) における R7、 R8、 R9の何れかを表す。
反応式 5の好ましい還元は L i A 1 H4又は Re d— A 1 (商標；ナトリウム 水素化ビス （2—メトキシェトキシ） アルミニウム） による還元、 あるいはリン ドラー触媒を用いる接触還元である。 好ましい溶媒はリチウムアルミニウムヒド リド又は Re d_A l (商標） による還元においては、 炭化水素系あるいはエー テル系溶媒、 例えばペンタン、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエーテ ル、 t一ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1， 2—ジメトキシエタ ン、 1, 4 _ジォキサン又はァニソールであり、 さらに好ましくはテトラヒドロ フランである。 リンドラ一触媒 （L i nd l a r c a t a l y s t) を用いる 接触還元においては、 メタノール、 エタノール又は酢酸ェチルであり、 さらに好 ましくはメタノールである。 好ましい反応温度は一 50°Cから 200°Cの間であ り、 さらに好ましくは 0°Cから 100°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限 り特に限定はされない。
反 、式 6
Figure imgf000034_0001
上記反応式 6において、 一般式 （5， 6 ) の化合物は、 接触還元により、 一般 式 （7 ) の化合物に変換することができる。
なお、 上記反応式 6において、 R 1 2、 3は反応式 5で定義したとおりであ る。
反応式 6の接触還元で用いる好ましい触媒はパラジウム系、 ロジウム系、 ルテ ニゥム系、 ニッケル系又は ή金系触媒、 例えば、 炭素担持パラジウム、 炭素担持 水酸化パラジウム、 酸化白金、 アルミナ担持ロジウム又はウィルキンソン触媒で あり、 さらに好ましくは炭素担持パラジウムである。 好ましい溶媒はメタノール、 ェタノ一ル、 酢酸ェチル又は酢酸であり、 さらに好ましくはメタノールである。 好ましい反応温度は— 5 0 °Cから 2 0 0 °Cの間であり、 さらに好ましくは 0 か ら 1 0 0 °Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式 7
Figure imgf000035_0001
上記反応式 7において、 一般式 （5— 7 ) の化合物は、 塩基の存在下、 水酸基 を保護することにより、 一般式 （8 ) の化合物に変換することができる。
なお、 上記反応式 7において、 R 1 2、 3は反応式 5で定義したとおりであ る。
また、 R ' は水酸基の保護基を表す。 具体的には、 メトキシメチル基、 2— (トリメチルシリル） エトキシメチル基、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 トリメチルシリル基、 卜リエチルシリル基、 t 一プチルジメチルシリル基、 t 一 プチルジフエニルシリル基又はァセチル基等が挙げられる。
X ' は脱離基を表す。 具体的には、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基又はァセ チルォキシ基である。
反応式 7で用いる好ましい塩基はナトリウム tーブトキシド、 カリウム tーブ トキシド、 n—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t一ブチルリチウム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチウムビ ス （トリメチルシリル） アミド、 カリウムビス （トリメチルシリル） アミド、 水 素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸カリ.ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナ トリウム、 炭酸セシウム、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミン、 2， 6—ルチジン、 2, 4， 6—コリジン又は N， N—ジメ'チルァミノ ピリジンであり、 さらに好ましくは水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸力 リウム又はピリジンである。 好ましい溶媒はジクロロメタン、 1， 2—ジクロロ ェタン、 クロ口ホルム、 へキサン、 ベンゼン、 トルエン、 ジェチルエーテル、 t —プチルメチルェ一テル、 テ卜ラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1: 4一ジォキサン、 ジイソプロピルェ一テル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジ メチルスルホキシド、 N， N—ジメチルァセトアミド、 1， 3—ジメチルー 2— イミダゾリジノン、 、 1， 3—ジメヂルー 3， 4, 5， 6—テトラヒドロー 2 (1H) 一ピリミジノン又はァセトニトリルであり、 さらに好ましくは N, N— ジメチルホルムアミドである。 好ましい反応温度は一 50°Cから 200での間で あり、 さらに好ましくは一 20°Cから 100°Cの間である。 ただし、 反応が進行 する限り特に限定はされない。
Figure imgf000036_0001
上記反応式 8において、 一般式 （9) の化合物に、 塩基存在下、 トリフルォロ メタンスルホン酸無水物 （t r i f 1 u o r ome t h a n e s u 1 f on i c anhyd r i de) 又は N—フエニルビス （トリフルォロメタンスルホンイミ ド） を反応させることにより、 一般式 （10) の化合物を合成することができる。 なお、 上記反応式 8において、 R12、 R13は反応式 5で定義したとおりであ り、 R' は反応式 7で定義したとおりである。
反応式 8で用いる好ましい塩基はピリジン、 2, 6—ルチジン、 2， 4, 6 - コリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 イミダゾ一ル又はトリェチルアミ ンであり、 さらに好ましくはピリジン又はトリェチルァミンである。 反応式 8で 用いる好ましい溶媒はジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 ベンゼン又はトルエンであり、 さらに 好ましくはジクロロメタンである。 好ましい反応温度は一 50°Cから 50での間 であり、 さらに好ましくは一 20°Cから 30:Cの間である。 ただし、 反応が進行 する限り特に限定はされない。
反応式 9
Figure imgf000037_0001
上記反応式 9において、 一般式 （10) の化合物に、 パラジウム触媒、 リガン ド及び塩基の存在下、 ビス （ピナコラート） ジボロンを反応させることにより一 般式 （11) の化合物を合成することができる。
なお、 上記反応式 9において、 R12、 3は反応式 5で定義したとおりであ り、 R' は反応式 7で定義したとおりである。
反応式 9で用いる好ましいパラジウム触媒は、 [1, 1 ' 一ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン] パラジウム （I I) ジクロリド、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン) パラジウム (0) 、 ビス (トリフエニルホスフィン) パラジ ゥム （I I) ジクロリド、 [1, 4一ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン] パ ラジウム （I I) ジクロリド、 [1, 3_ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパ ン] パラジウム （I I) ジクロリド、 [1， 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン] パラジウム （I I) ジクロリド又はビス （ジベンジリデンアセトン） ノ\° ラジウム （0) である。 好ましいリガンドは、 1, 1 ' 一ビス （ジフエニルホス フイノ） フエ口セン、 トリフエニルホスフィン、 1， 4一ビス （ジフエニルホス フイノ） ブタン、 1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン、 1， 2—ビ ス (ジフエニルホスフィノ) ェタン又はジベンジリデンアセトンである。 ただし、 リガンドは用いても用いなくても良い。 好ましい塩基は酢酸ナトリウム、 酢酸力 リウム又はセシウムフルオリドである。 好ましい溶媒はジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 トルエン、 ジメトキシェタン、 テ トラヒドロフラン又は N—メチルピロリドンである。 好ましい反応温度は室温か ら 200°Cの間であり、 さらに好ましくは 50°Cから 120 の間である。 ただ し、 反応が進行する限り特に限定はされない。 - 反応式 10
Figure imgf000038_0001
上記反応式 10において、 一般式 （1 1) の化合物に、 パラジウム触媒、 リガ ンド及び塩基の存在下、 ァリールハライドを反応させることにより一般式 （1 2) の化合物を合成することができる。
なお、 上記反応式 10において、 R12、 R13は反応式 5で定義したとおりで あり、 R' は反応式 7で定義したとおりである。 また、 Y' は置換されていても よい〇6—12ァリール基又は置換されていてもよい 3乃至 12員へテロ環を表す。 mは 0乃至 4の整数を表す。 R" は 6アルキル基を表す。
反応式 10で用いる好ましいパラジウム触媒は [1， 1' 一ビス （ジフエニル ホスフイノ) フエ口セン] パラジウム (I I) ジクロリド、 テトラキス (トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （0) 、 ピス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム （I I) ジクロリド、 [1， 4—ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン] パ ラジウム （I I) ジクロリド、 [1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパ ン] パラジウム （I I) ジクロリド、 [1, 2—ビス (ジフエニルホスフィノ) ェタン] パラジウム （I I) ジクロリド、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラ ジゥム (0) 、 ビス (トリシクロへキシルホスフィン) パラジウム (I I) ジク 口リド、 2—シクロへキシルホスフィノー 2 ' , 6 ' ージメトキシフエ二ルパラ ジゥム （I I) アセテート又はパラジウム力一ボンである。 好ましいリガンドは 2— （ジメチルァミノ） 一2' —ジシクロへキシルホスフィノビフエニル、 o— (ジシクロへキシルホスフィノ) ビフエニル、 2― (ジメチルァミノ） 一 2， 一 ジー tーブチルホスフイノ） ビフエニル、 ◦一 （ジ _ t—プチルホスフイノ） ビ フエニル、 1， 3—ビス （2, 4, 6—トリメチルフエニル） イミダゾール— 2 —ィリデン、 トリ— t—プチルホスフィン又はトリシク口へキシルホスフィンで ある。 ただし、 リガンドは用いても用いなくても良い。 好ましい塩基は水酸化バ リウム、 水酸化ナトリウム、 リン酸カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム、 ナトリウムメトキシド、 炭酸セシウム又はテトラプチルアンモニゥムフルオリドである。 好ましい溶媒は ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホ.ルムアミド、 ジォキサン、 トルエン、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン又は N—メチルピロリドン、 あるいはこ れらと水の組み合わせである。 好ましい反応温度は室温から 2 0 0°Cの間であり、 さらに好ましくは 5 0°Cから 1 2 0°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り 特に限定はされない。
反応式 1 1
Figure imgf000039_0001
上記の反応式 1 1において、 一般式 （1 0) の化合物より、 一般式 （1 2) の 化合物を、 以下の （I) ― (V) のいずれかの方法により合成することができる。 なお、 上記反応式 1 1において、 R12、 R13は反応式 5で定義したとおりで あり、 R' は反応式 7で定義したとおりであり、 また、 Y' 、 m、 R" は反応式 1 0で定義したとおりである。
( I ) パラジウム触媒、 リガンド及び塩基の存在下、 ァリールポランあるいはァ リールポレイトを反応させる方法。
( I I ) パラジウム触媒、 リガンド及び塩基の存在下、 ァリ一ルスズ化合物を反 応させる方法。
( I I I ) パラジウム触媒、 リガンド及び塩基の存在下、 ァリールジンクハライ ドを反応させる方法。
( I V) ニッケル又はパラジウム触媒、 リガンド及び塩基の存在下、 ァリールマ グネシゥムハライドを反応させる方法。
(V) パラジウム触媒、 リガンド及び塩基の存在下、 ァリールマンガナーゼハラ ィドを反応させる方法。
上記 （I ) — (V) の各場合における、 詳細な条件を以下に示す。
( I ) の場合、 好ましいパラジウム触媒は、 [1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホス フイノ） フエ口セン] パラジウム （I I ) ジクロリド、 テトラキス （卜リフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) 、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (I I ) ジクロリド、 [1， 4—ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン] パラジ ゥム （I I ) ジクロリド、 [1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン] パラジウム （I I) ジクロリド、 [1, 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） エタ ン] パラジウム （I I) ジクロリド、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジゥ ム （0) 、 ビス （トリシクロへキシルホスフィンノ） パラジウム （ΓΙ) ジクロ リド、 パラジウム （I I) アセテート、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジ ゥム （0) 、 又はパラジウム力一ボンである。
好ましいリガンドは、 2— （ジメチルァミノ） 一 2' —ジシクロへキシルホス フィノビフエニル、 o— (ジシクロへキシルホスフイノ） ビフエニル、 2— (ジ メチルァミノ） 一2' —ジ一 t一プチルホスフイノ） ビフエニル、 o— （ジー t —プチルホスフイノ） ビフエニル、 1, 3—ビス （2， 4, 6—トリメチルフエ ニル） イミダゾール— 2—イリデン、 トリー t一ブチルホスフィン、 2—ジシク 口へキシルホスフィノー 2 ' , 6 ' ージメトキシー 1， 1， 一ビフエニル又はト リシクロへキシルホスフィンである。 ただし、 リガンドは用いても用いなくても 良い。
好ましい塩基は、 水酸化バリウム、 水酸化ナトリウム、 リン酸カリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシ ゥム、 ナトリウムメトキシド、 炭酸セシウム又はテトラプチルアンモニゥムフル オリドである。
好ましい溶媒は、 ジメチルスルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジ ォキサン、 トルエン、 ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン又は N—メチルビ 口リドン、 あるいはこれらと水又はエタノールとの組み合わせである。
好ましい反応温度は、 室温から 200 °Cの間であり、 さらに好ましくは 50 °C から 120°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
(I I) の場合、 好ましいパラジウム触媒は、 [1， 1， —ビス （ジフエニルホ スフイノ） フエ口セン] パラジウム （I I) ジクロリド、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム （0) 、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （I I) ジクロリド、 [1， 4一ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン] パラ ジゥム （I I) ジクロリ ド、 [1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパ ン] パラジウム （I I) ジクロリド、 [1， 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） ェタン] パラジウム （I I) ジクロリド、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラ ジゥム （0) 、 ビス （トリシクロへキシルホスフィンノ） パラジウム （I I) ジ クロリド、 パラジウム （I I) アセテート、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パ W ラジウム （0) 、 又はパラジウムカーボンである。
好ましいリガンドは、 トリフエニルホスフィン、 トリ一シクロへキシルホスフ イン、 トリ （o—トリル） ホスフィン又はトリフエニルアルシンである。 ただし、 リガンドは用いても用いなくても良い。
好ましい塩基は、 塩化リチウム、 テトラプチルアンモニゥムフロリド又は臭化 銅 （I) である。
好ましい溶媒は、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジォキサン、 ジメトキシェ タン、 テトラヒドロフラン又は N—メチルピロリドンあるいはこれらと 2, 6 - ジ— t—プチルー 4一メチルフエノールの組み合わせである。
好ましい反応温度は、 室温から 200 °Cの間であり、 さらに好ましくは 50 °C から 120°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
(I I I) の場合、 好ましいパラジウム触媒は、 [1， 1 ' 一ビス （ジフエニル ホスフィノ） フエ口セン] パラジウム （I I) ジクロリド、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （0) 、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム （I I) ジクロリド、 [1， 4一ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン] ) ラジウム （I I) ジクロリド、 [1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパ ン] パラジウム （I I) ジクロリド、 [1, 2—ビス (ジフエニルホスフィノ) ェタン] パラジウム （I I) ジクロリド、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラ ジゥム （0) 、 ビス （トリシクロへキシルホスフィンノ） パラジウム （I I) ジ クロリド、 パラジウム （I I) アセテート、 ビス （ジベンジリデンアセトン） ノ ラジウム （0) 、 又はパラジウム力一ボンである。
好ましいリガンドは、 トリフエニルホスフィン、 1， 3—ビス （ジフエニルホ スフイノ） プロパン又は 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口センで ある。 ただし、 リガンドは用いなくても良い場合がある。
好ましい溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テルあるいはこれらとへ キサン又はシクロへキサンとの組み合わせである。 好ましい反応温度は、 室温か ら 120°Cの間であり、 さらに好ましくは室温から 90 の間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。 - (IV) の場合、 好ましいニッケル又はパラジウム触媒は、 ビス （トリフエニル ホスフィン） ニッケル （I I) ジクロリド、 ビス （トリフエニルホスフィン） 二 ッケル ( I I ) ジブ口ミド、 ビス （ァセチルアセトン） ニッケル （0) 、 [1， 3—ビス (ジフエニルホスフイノ) プロパン] ニッケル （I I ) ジ'クロリ ド、 [1, 3 -ビス (ジフエニルホスフィノ) ェタン] ニッケル ( I I ) ジクロリド、 [1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] パラジウム （I I) ジ クロリド、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 、 ビス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （I I ) ジクロリド、 [1, 4_ビス （ジフ ェニルホスフイノ） ブタン] パラジウム （I I ) ジクロリド、 [1， 3—ビス (ジフエニルホスフィノ) プロパン] パラジウム （I I ) ジクロリド、 [1, 2 —ビス (ジフエニルホスフィノ) ェタン] パラジウム ( I I ) ジクロリド、 ビス フィンノ） パラジウム (I I ) ジクロリド、 パラジウム (I I ) アセテート、 ビ ス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム （0) 、 （2—ジメチルァミノ） プロ ピルジフエ二ルホスフィン] パラジウム ( I I ) ジクロリド、 又はパラジウム力 —ボンである。
好ましいリガンドは、 トリフエニルホスフィン、 1， 3—ビス （ジフエニルホ スフイノ） プロパン又は 1，' 1， 一ビス (ジフエニルホスフイノ) フエ口センで ある。 ただし、 リガンドは用いなくても良い場合がある。
好ましい溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルあるいはこれらと N, N—ジメチルホルムアミドとの組み合わせである。
好ましい反応温度は、 0°Cから 1 2 0°Cの間であり、 さらに好ましくは 0°Cか ら 9 0°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
(V) の場合、 好ましいパラジウム触媒は、 [1, 1 ' —ビス （ジフエニルホス フイノ） フエ口セン] パラジウム （I I ) ジクロリド、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) 、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (I I ) ジクロリド、 [1, 4一ビス （ジフエニルホスフイノ） ブタン] パラジ ゥム （I I ) ジクロリド、 [1， 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン] パラジウム （I I ) ジクロリド、 [1, 2—ビス （ジフエニルホスフイノ） エタ ン] パラジウム （I I ) ジクロリド、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジゥ ム （0) 、 ビス （トリシクロへキシルホスフィンノ） パラジウム （I I ) ジクロ リド、 パラジウム （I I ) アセテート、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジ ゥム （0) 、 （2—ジメチルァミノ） プロピルジフエ二ルホスフィン] パラジゥ ム （I I) ジクロリド、 又はパラジウムカーボンである。 ·
好ましいリガンドは、 トリフエニルホスフィン、 1, 3—ビス （ジフエニルホ スフイノ） プロパン又は 1, 1， —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口センで ある。 ただし、 リガンドは用いなくても良い場合がある。
好ましい溶媒は、 テトラヒドロフラン、 ジメトキシェタン、 又はジェチルエー テルである。
好ましい反応温度は、 0°Cから 100°Cの間であり、 さらに好ましくは 0でか ら 70°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
Figure imgf000043_0001
上記反応式 12において、 一般式 （12) の化合物は、 塩基の存在下、 加水分 解により一般式 （13) の化合物に変換することができる。
なお、 上記反応式 12において、 R12、 R13は反応式 5で定義したとおりで あり、 R' は反応式 7で定義したとおりであり、 また、 Y' 、 m、 R" は反応式 10で定義したとおりである。
反応式 12で用いる好ましい塩基は水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸 化リチウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム又は炭酸セシ ゥムであり、 さらに好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。 好 ましい溶媒はアセトン、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロパノ ール、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 1， 2—ジメトキシェタン又 は水、 あるいはこれらの混合溶媒であり、 さらに好ましくはメタノールと水の混 合溶媒である。 好ましい反応温度は一 10 から 120°C、 さらに好ましくは 0°Cから 100°Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
Figure imgf000043_0002
上記反応式 1 3において、 一般式 （1 2) の化合物は、 常法に従って水酸基の 脱保護することにより、 一般式 （14) の化合物に変換することができる。
なお、 上記反応式 1 3において、 R12、 R13は反応式 5で定義したとおりで あり、 R' は反応式 7で定義したとおりであり、 また、 Y' 、 m、 R" は反応式 10で定義したとおりである。
特に、 R' がシリル系保護基の場合には塩酸、 硫酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 フッ化水素、 フッ化カリウム、 フッ化水素一ピリジン、 フッ化水素ートリエチルァミン、 フッ化セシウム、 テトラプチルアンモニゥムフ ルォリドにより脱保護することが望ましく、 さらに好ましくはテトラプチルアン モニゥムフルオリドが望ましい。 好ましい溶媒はアセトン、 メタノール、 ェタノ ール、 プロパノール、 イソプロパノール、 テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキ サン、 1， 2—ジメトキシェタン、 ァセトニトリル、 シクロロメタン、 クロロホ ルム、 ジメチルスルホキシド又は水、 あるいはこれらの混合溶媒であり、 さらに 好ましくはテトラヒドロフランである。 好ましい反応温度は一 10°Cから 1 2 0°C、 さらに好ましくは 0°Cから 1 00°Cの間である。 ただし、 反応が進行する 限り特に限定はされない。 また反応式 1 2及び 13で示された反応は同時に行つ ても良い。
Figure imgf000044_0001
上記反応式 14において、 一般式 （2) の化合物は、 反応式 9と同様な方法 ί より、 一般式 （15) の化合物に変換することができる。
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
上記反応式 15において、 一般式 （15) の化合物は、 塩基存在下、 Z— X' (Zは上記式で表される） を反応させることにより、 一般式 （14) の化合物に 変換することができる。
なお、 上記反応式 15において、 mは反応式 10で定義したとおりである。 X' は反応式 7で定義したとおりである。 R" は反応式 11で定義したとおりで ある。 n' は 0— 3の整数を表す。
反応式 15で用いる好ましい塩基はナトリウム t—ブトキシド、 カリウム t _ ブ卜キシド、 n—ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t一プチルリチウ ム、 リチウムジイソプロピルアミド、 リチウムジシクロへキシルアミド、 リチウ ムビス （トリメチルシリル） アミド、 カリウムビス （トリメチルシリル） アミド、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素 ナトリウム、 炭酸セシウム、 ピリジン、 トリヱチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 2, 6—ルチジン、 2， 4, 6—コリジン又は N， N—ジメチルアミ ノビリジンであり、 さらに好ましくは炭酸カリウムである。 好ましい溶媒はジク ロロメタン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム、 へキサン、 ベンゼン、 ト ルェン、 ジェチルエーテル、 t一ブチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、 1, 4一ジォキサン、 ジイソプロピルエーテル、 N， N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルァセトァ ミド、 1， 3—ジメチル一 2 fミダゾリジノン、 、 1， 3—ジメチル— 3， 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 (1H) 一ピリミジノン又はァセトニトリルであり、 さらに好ましくは N， N—ジメチルホルムアミドである。 好ましい反応温度は一 50 °Cから 200 °Cの間であり、 さらに好ましくは 0 °Cから 150 °Cの間である。 ただし、 反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式 16
Figure imgf000046_0001
上記反応式 1 6において、 一般式 （1 5 ) の化合物は、 反応式 1 1と同様な方 法により、 一般式 （1 7 ) の化合物に変換することができる。 なお、 上記反応式 Γ 6において、 R 1 2、 R 1 3は反応式 5で定義したとおりであり、 R ' は反応式 7で定義したとおりであり、 Y ' は反応式 1 0で定義したとおりである。 Zは反 応式 1 5で定義したとおりである。
なお、 一般式 （1 7 ) において Zのエステル及びラクトンは、 反応式 1 2と同 様な方法で対応するカルボン酸へ変換することができる。 また、 一 O R ' として 保護基を有する水酸基を有している場合には反応式 1 3と同様な方法で、 水酸基 に脱保護することができる。 本発明の医薬
上記のようにして得られる化合物は、 例えば、 ビタミン D 3受容体作動薬とし ての作用を有する。 したがって、 本発明は、 上記化合物を有効成分として含有す る医薬をも提供する。 本明細書中、 「化合物を有効成分として含有する」 という 用語は、 本発明の化合物及びこの化合物の密接に関連した薬学的に許容し得る形 態 （例えば、 その塩、 エステル、 アミド、 水和又は溶媒和形態；マスクされた又 は保護された形態 （プロドラッグ含む） 及びラセミ混合物又は光学異性体 （鏡像 体、 ジァステレオ異性体又は互変異性体） の形態） での使用を全て包含する意味 で用いられる。
本発明において、 化合物 （I ) はフリー体であっても、 薬学的に許容される塩 であっても本発明に含まれる。 このような 「塩」 は、 本発明に係る化合物 （I ) と塩を形成し、 力 ^つ薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、 たとえば、 本発明の化合物 （I ) と、 酸とが反応した酸塩、 塩基とが反応した塩基塩などが 挙げられる。 - 本発明の化合物 Iの薬学的に許容される酸塩を調製するために用いる酸は、 本 発明の化合物 （I ) と反応し、 無毒の酸塩を形成するものが好ましい。 酸塩とし ては、 たとえば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 重 硫酸塩、 リン酸塩、 酸性リン酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 酸性クェン酸 塩、 酒石酸塩、 重酒石酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 ダルコン 酸塩、 糖酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼ ンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 1， 1， ーメチレン—ビス— （2 ーヒドロキシー 3—ナフトェ酸） 塩などが挙げられる。
本発明の化合物 （I ) の薬学的に許容される塩基塩を調製するために用いる塩 基は、 本発明の化合物 Iと反応し、 無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。 塩 基塩としては、 たとえば、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 力 ルシゥム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 N— メチルダルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、 低級アルカノールアンモニゥム 塩、 薬学的に許容することができる有機ァミンの他の塩基から誘導される塩を挙 げることができる。
さらに、 本発明の化合物 （I ) は、 他のある種の溶媒を吸収し、 溶媒和物とな る場合があるが、 そのような塩も本発明に包含される。 ここでいう 「溶媒和」 と は、 溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き 付け、 一つの分子集団をつくる現象をいい、 例えば溶媒が水であれば水和という。 また、 本発明の化合物 （I ) は、 プロドラッグの形で投与してもよい。 ここで、 「プロドラッグ」 とは、 投与後に、 化学的又は物理的プロセスを介して生体内で 有効成分を放出するような薬物前駆体化合物をいう。 例えば、 プロドラッグは、 特定の p Hになった時、 あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化する。 典型的なプロドラッグは、 生体内で遊翹酸を生成する化合物であり、 加水分解性 のエステル形成残基を有する化合物である。 そのような加水分解性のエステル形 成残基は、 これらに限定されないが、 例えば、 遊離水素 （例えば、 式 （I ) 中の Yがカルボキシル基を有する場合は、 そのカルボキシル基中の遊離水素） が C t _4アルキル基、 C 2— 7アルカノィルォキシメチル基、 4〜 9個の炭素原子を有す る 1一 （アルカノィルォキシ） ェチル基、 5〜1 0個の炭素原子を有する 1ーメ チルー 1一 （アルカノィルォキシ） 一ェチル基、- 3〜 6個の炭素原子を有するァ ルコキシカルポニルォキシメチル基、. 4〜 7個の炭素原子を有する 1一 （アルコ キシカルボニルォキシ） ェチル基、 5〜 8假の炭素原子を有する 1ーメチルー 1 一 （アルコキシカルボニルォキシ） ェチル基、 3〜 9個の炭素原子を有する N— (アルコキシカルボニル） アミノメチル、 4〜 10個の炭素原子を有する 1— (N— (アルコキシカルボニル) ァミノ） ェチル基、 3 _フタリジル基、 4—ク ロトノラクトニル基、 ァープチロラクトン _4一^ Γル基、 ジー N， N— (Cx_ 2) アルキルアミノ (C2— 3) アルキル基 (例えば B—ジメチルアミノエチル 基） 、 力ルバモイルー (Cト 2) アルキル基、 N, N—ジ (Cト 2) アルキル力 ルバモイルー （(： 2) アルキル基、 ピペリジノ （C2— 3) アルキル基、 ピロリ ジノ （C2_3) アルキル基、 又はモルホリノ （C2_3) アルキル基で置換されて いる力ルポキシル部分を有する残基を含む。
本明細書において定義する 「医薬組成物」 なる用語は、 本発明の方法において 有用な活性成分と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成 物を意味する。 例えば、 本発明の医薬組成物は、 （a) 安全かつ治療有効量の本 発明の化合物又はその対応する鏡像体、 ジァステレオ異性体又は互変異性体、 又 は薬学的に許容される塩、 又はそのプロドラッグ；及び （b) 薬学的に許容され る担体を含む。
本発明において有用な化合物は上記の種々の疾患の処置、 すなわち、 それらの 状態の予防、 処置及び治療に用いられる医薬組成物に製剤化することができる。 製剤化にあたっては、 Remi ng t on' s Ph a rma c eu t i c a l S c i e n c e s, Ma c k Pub l i s h i ng Comp any, E a s t on, P Aに記載されているような、 標準的な製剤化技術が用いられる。 「安全かつ治療有効量」 の本発明の有用な化合物とは、 本発明の方法に従って用 いられた場合に、 対象、 組織又は細胞において、 好ましくは動物において、 より 好ましくは哺乳類において、 不適切な副作用 （毒性、 刺激性又はアレルギー反 応） を示すことなく、 合理的な利益 /"リスク比に相応してビタミン D受容体モジ ユレ一ト活性 （例えば、 ビタミン D 3受容体に対するァゴニスト活性） を示す量 をいう。 具体的な 「安全かつ治療有効量」 は、 処置される特定の状態、 患者の体 調、 治療の継続期間、 （もしあれば） 同時に行われている治療の性質、 用いられ る具体的な剤形、 用いられる担体、 その中の化合物の溶解性、 及びその化合物の ために設計された投薬計画などの要素によって変わり得るが、 例えば、 有効成分 が組成物中 0. 001〜99. 999重量％の範囲で含有される。 本発明の組成物は、 本発明のために有用な選択された化合物に加えて、 薬学的 に許容される担体を含む。 本明細書において、 「薬学的に許容される'担体」 とい う用語は、 一種以上の適合性の固体又は液体の賦形希釈剤又はカプセル化材料で あって、 哺乳類への投与に適したものを意味する。 本明細書において、 「許容さ れる」 という用語は、 通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減 少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、 組成物中の成分 と対象化合物とが混合されうることを意味する。 薬学的に許容される担体は、 当 然、 処置されようとする、 好ましくは動物、 より好ましくは哺乳類への投与に適 するように、 十分に高い純度と十分に低い毒性を有していなければならない。 薬学的に許容される担体として用いられうる材料の例としては、 乳糖、 ブドウ 糖、 ショ糖などの糖類； トウモロコシデンプン、 ジャガイモデンプンなどのデン プン類；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリゥム、 ェチルセル口 —ス、 メチルセルロースなどの誘導体； トラガカントガム粉末；麦芽；ゼラチ ン；タルク；ステアリン酸ゃステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤；硫酸 カルシウム； ピーナッツ油、 綿実油、 ゴマ油、 オリ一ブ油、 コーン油、 植物油、 カカオ油などの植物油；プロピレングリコール、 グリセリン、 ソルビトール、 マ ン二! ル及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール；アルギン酸； T WE E Nのような乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色剤；香 料；錠剤化剤 （t a b l e t i n g a g e n t ) ；安定化剤；坑酸化剤；防腐 剤；パイロジェンフリ一水；等張塩水溶液；及びリン酸緩衝液などがあげられる。 本発明で有用な化合物及び組成物は局所的に又は全身的に投与しうる。 全身的 適用は、 例えば、 関節内、 髄膜内、 硬膜外、 筋肉内、 経皮、 静脈内、 腹膜内、 皮 下、 舌下投与、 吸入、 直腸、 又は経口投与など、 体の組織中に化合物を導入する あらゆる方法を含む。 本発明で有用な化合物は、 好ましくは経口投与される。 本発明の医薬は様々な剤形のいずれであってもよく、 （例えば） 経口、 経鼻、 直腸、 局所 （経皮を含む） 、 眼、 脳内、 静脈内、 筋肉内、 又は経皮投与用に製剤 化される。 （当業者は、 吸入によって投与され、 公知の方法を用いて製造される 組成物を含む経肺及び経鼻組成物を好む場合もある。 ） 所望の投与経路に応じて、 技術分野において周知の様々な薬学的に許容される担体を用いることができる。 これらは、 固形又は液体の添加剤、 希釈剤、 .ヒドロトロピー剤 （h y d r o t r opy) 、 界面活性剤、 カプセル化材料を含む。 化合物の活性を実質的に阻害し ない任意の薬学的に許容される材料力 S含まれうる。 化合物と共に用いられる担体 の量は、 単位用量の化合物の投与のために現実的な量の材料を提供するのに十分 な量である。 本発明の方法において有用な投与剤形を製造するための技術及び組 成物は下記の参照文献に記載されており、 すべて参照によって本明細書中に組み 込まれる： Mod e r n Ph a rma c e u t i c s , Ch a p t e r s 9 and 10 (Bank e r & Rhode s, e d i t o r s, 1 979) ； L i eb e rman e t a 1. , Ph a rma c eu t i c a 1 Do s ag e Fo rms ： Tab l e t s (1981) ； An s e l, I n t r odu c t i on t o Ph a rma c e u t i c a l D o s a g e Fo rms 2 nd Ed i t i on (1976) 。
本発明の医薬の製剤化においては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤及び原薬粉末を 含む様々な経口投与剤形が用いられうる。 これらの経口剤形は安全かつ有効な量 を含む。
「錠剤」 は、 適切な結合剤、 潤滑剤、 希釈剤、 崩壊剤、 着色剤、 香料、 流動化 剤、 溶解剤を含む、 圧縮錠、 倍散錠剤、 腸溶コート、 糖衣、 フィルムコート、 又 は多層圧縮であってもよい。 液状経口投与剤形は、 水性溶液、 乳剤、 懸濁液、 溶 液及び Z又は非発泡性の顆粒から再構成された懸濁液を含み、 また適切な溶媒、 防腐剤、 乳化剤、 懸濁化剤、 希釈剤、 甘味料、 溶解剤、 着色剤、 香料を含む発泡 性顆粒から再構成された発泡性の調合剤を含む。
「錠剤」 は、 典型的には、 一般的な医薬上適合性のアジュバント （ad j uv a n t) を、 炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、 マンニトール、 乳糖及びセル口一 スなどの不活性な希釈剤；デンプン、 ゼラチン及びショ糖などの結合剤；デンプ ン、 アルギン酸及びクロスカメロース （c r o s c a rme l o s e) などの崩 壌剤；ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸及びタルクなどの潤滑剤として 含む。 二酸化ケイ素などの流動化剤を、 紛体混合物の流動特性を改善するために 用いることができる。 FD及び C色素などの着色剤を、 外観のために用いること ができる。 アスパルテーム、 サッカリン、 メントール、 ペパーミント、 及びフル ーッフレーパーなどの甘味料及び香料は、 チユアブル錠のための有用なアジュバ ントである。 カプセル剤は、 典型的には、 上記の固形の希釈剤の一種以上を含む。 担体成分の選択は、 味、 コスト、 及び貯蔵安定性など二次的な考慮事項に依存し、 それらは本発明の目的のためには重要ではなく、 当業者によつて容易に行われ得 る。
錠剤、 顆粒剤などは、 一般的な方法によってコートされていてもよく、 典型的 には、 消化管の局所投与が望まれる場所の近傍で又は所望の効果を延長するため の様々な時間において目的化合物が放出されるような、 pH又は時間依存性コー ティングである。 このような投与剤形は、 典型的には、 酢酸フタル酸セルロース、 ポリビニレアセテートフ夕レート （p o l yv i ny l a c e t a t e p h t h a 1 a t e) 、 ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、 ェチルセル ロース、 オイドラギットコ一ティング、 ワックス及びセラックの一種以上を含む 力 これらに限定されない。 本発明の組成物は、 任意に他の医薬活性成分を含み 得る。
経口投与用組成物は、 液体の溶液、 乳剤、 懸濁液などを含む。 そのような組成 物の調製に適した薬学的に許容される担体は、 技術分野において周知である。 シ 口ップ、 エリキシル剤 （e l i X i r ) 、 乳剤及び懸濁液のための担体の典型的 な成分には、 エタノール、 グリセリン、 プロピレングリコール、 ポリエチレング リコール、 ショ糖液 （l i qu i d s u c r o s e) , ソルビトール及び水が 含まれる。 懸濁液のための典型的な懸濁化剤は、 メチルセルロース、 カルボキシ メチルセルロースナトリウム、 アビセル （AV I CEL) RC— 591、 トラ ガカントガム及びアルギン酸ナトリウムを含み；典型的な湿潤剤は、 レシチン及 びポリソルベート 80を含み；典型的な防腐剤は、 メチルパラベン及び安息香酸 ナトリウムを含む。 経口溶液組成物は、 前記の甘味料、 香料及び着色剤などの 1 つ以上の成分を含んでもよい。
有効成分が 「注射剤」 として投与される場合には、 好ましい薬学的に許容され る担体は、 約 ρΗ7. 4に合わせられた血液適合性の懸濁化剤を伴う、 無菌の、 生理食塩水である。 特に、 全身投与のための薬学的に許容される担体は、 糖類、 デンプン、 セルロース及びその誘導体、 麦芽、 ゼラチン、 タルク、 硫酸カルシゥ ム、 植物油、 合成油、 多価アルコール、 アルギン酸、 リン酸緩衝液、 乳化剤、 等 張塩水溶液、 及びパイロジェンフリー水を含む。 非経口投与のための好ましい担 体は、 プロピレングリコール、 ォレイン酸ェチル、 ピロリドン、 エタノール、 及 びゴマ油を含む。
本発明の化合物の全身投与に有用な他の組成物は、 「舌下、 口腔及び直腸投与 剤形」 を含む。 このような組成物は、 典型的にはショ糖、 ソルビト一ルなどの溶 解性の賦形剤材料；及びアラビアゴム （a c a c i a) 、 微結晶セルロース、 力 ルポキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤の一 種以上を含む。 前記の流動化剤、 潤滑剤、 甘味料、 着色剤、 抗酸化剤及び香料を 含み得る。
本発明の組成物は、 乾癬などの皮膚状態の処置、 例えば患者の表皮又は上皮組 織に本発明の化合物を直接適用し又は塗り広げることによって、 又はパツチを介 して経皮的に、 患者に局所投与することもできる。 このような組成物は、 例えば、 ローション剤、 クリーム剤、 溶液剤、 ゲル剤及び固形剤を含む。 これらの局所投 与用組成物は、 好ましくは、 安全かつ有効な量を含む。 局所投与において好まし い担体は、 持続性の薄膜として皮膚上に残留し、 かつ発汗や水浸による除去に対 して抵抗性を有するものである。 一般的には、 担体は有機化合物であり、 本発明 の化合物を分散又は溶解させることができる性質を有するものである。 担体は、 薬学的に許容される皮膚軟化剤 （emo l 1 l en t) 、 乳化剤、 濃化剤、 溶媒 などを含み得る。
本発明の組成物は、 好ましくは単位投与剤形で提供される。 本明細書において、 「単位投与剤形」 とは、 グッドメディカルプラクティス （g o od me d i c a 1 p r a c t i c e) に従って、 単回投与で、 動物、 好ましくは哺乳類の対 象への投与に適した量の化合物を含む本発明の組成物である。 （しかしながら、 単回又は単位投与剤形の調製は、 その投与剤形が 1日に 1回又は 1クールの治療 あたり 1回投与されることを意味するものではない。 この剤形は、 一日あたり 1' 回、 2回、 3回又は以上投与されることが意図されており、 また、 1クールの治 療あたり 1回以上投与されることが予定されているが、 1回の投与も特に除外さ れるものではない。 当業者は、 その製剤が 1クールの治療全体を特に意図するも のではなく、 そのような判断は製剤よりもむしろ当業者に任されていることを理 解するであろう。 ）
投与される有効成分の具体的な投 量は、 治療期間と同様に、 治療にあたる医 師によって個別的に決定されるべきである。 .典型的には、 成人に対しては、 一日 当たり約 lng/kg〜50mgZkg、 好ましくは約 1 n g/k g~ 1 mg/ kg、 より好ましくは、 約 1 OngZkg〜l 0 0 gZk gの有効成分が投与 される。 これらの投与量の範囲は例示にすぎず、 日々の投与は疾患の種類、 疾患 の程度、 患者の年齢、 患者の性別、 投与経路などの要素によって調節されること が理解される。
上述の全てにおいて、 本発明で有用な化合物は単独で又は混合物として投与さ れることができ、 そして組成物はさらに適応症に適した追加の薬剤又は添加物を 含み得るのは当然のことである。 実施例
以下、 本発明を実施例に基づいて説明するが、 本発明はこれらに限定されるも のではない。
なお、 下記実施例中、 反応は、 別段の記載がない限り、 室温かつ窒素あるいは アルゴン雰囲気下で行った。 反応は、 別段の記載がない限り、 無水溶媒を用いて 行った。 シリカゲルカラムによる精製は、 別段の記載がない限り、 関東化学社製 シリカケリレ (s i l i c a g e l 6 0N (S p h e r i c a l n e u t r a 1 ) ， 40 - 5 0 urn) を用いて行った。 プレパラティブ TLCによる精製は、 別段の記載がない限り、 Me r c k社製 K i e s e l g e l 6 0 F 2 54 (0. 5mm) を用いて行った。 NMR分析は、 別段の記載がない限り、 J EO L社製 EX— 2 7 0あるいは Va r i an社製 g em i n i 20 00ノ 3 0 0 を用い、 重水素化クロ口ホルムを溶媒としテトラメチルシランを内部標準に用い、 行った。 質量分析は、 別段の記載がない限り、 F i n i g a n社製 LCQある レ は W a t e r s社製 m i c r oma s s Z Q (カラム： Ch r omo l i テトラヒドロフラン l a s h RP- 1 8 e 4. 6 X 2 5 mm、 メタノール： 1 OmM酢酸アンモニゥム水溶液 =5 0 : 5 0から 1 0 0 : 0 (3分間ダラディ ェント） 、 流速 2m l /分） を用いて行った。 マイクロ波照射実験については別 段の記載がない限り、 B i o t a g e社製 I n i t i a t o rを用いた。
[実施例 1 ] -
4， 一 { 1—ェチル— 1— [4一 （ （E) — 3—ェチル一 3—ヒドロキシー 1— ペンテニル） — 3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2 ' —メチル―ビフエ二 ルー 3—力ルボン酸 （4， ― {1一 E t hy l— 1— [4- ( (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e ny 1; 一 3— me. t h y 1— phe ny l] —p r opy l } — 2， —me t hy l— b i phe ny l— 3 — c a r b oxy l i c ac i d) の合成
Figure imgf000054_0001
(1) トリフルォロメタンスルホン酸 4一 [1ーェチルー 1一 （4ーヒドロキシ —3—メチルーフエニル） 一プロピル] 一 2—メチルーフェニルエステル （T r i f l uo r ome t h ane s u l f on i c a c i d 4一 [ 1— e t h y 1— 1— (4— hyd r oxy— 3— me t hy 1— phe ny 1) — p r opy l] — 2— me t hy l— phe ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000054_0002
3, 3—ビス [4ーヒドロキシー 3 _メチルフエニル] ペンタン （9. 0 g, 31. 6 mm o 1 ) のジクロロメタン (30 OmL) 溶液に、 ピリジン (3mL 37. 2mmo 1 ) 及びトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （5. 7mL, 3 4. 7mmo 1 ) を 0°Cで加え、 次いで同温度で 1時間攪拌した。 反応混合物に 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （へ キサン 酢酸ェチル =10/1から酢酸ェチルのみ） で精製し表題化合物 （4. 9 g, 37%) を得た。
' 'HH--NNMMRR ：： 0. 62 ( t , 6 H) , 2. 03 (q, 4H) , 2. 20 (s , 3H) ， 2. 38 (s , 3H) , 4. 67 (s, 1 Η) , 6. 68 (d， 1H) ， 6. 80 - 6. 88 (m， 2 Η) , 7. 02— 7. 1 1 (m:
3H) ； MS (ES I +) ： 417 ( [Μ + Η] +) .
(2) 4— [1ーェチルー 1一 (3—メチルー 4一卜リメチルシラニルェチニル —一フフエエニニルル）） —―ププロロピピルル]] 一一 22—メチルースエノ一ル （4一 [1— e t hy l — 1— (3— me t h y 1— 4— t r i me t h y 1 s i 1 a n y 1 e t h y n y l— phe ny l) — r opy l] — 2— me t hy l— he'no 1) の 合成
Figure imgf000055_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— [1ーェチルー 1一 （4—ヒドロキシ— 3—メチル—フエニル） 一プロピル] — 2—メチルーフェニルエステル （実施例 1 - (1) ； 25 g, 60. 03mmo 1 ) のァセトニトリル （30 OmL) 溶 液に、 トリェチルァミン （25. lmL, 180. 09 mm o 1 ) 、 ェチニルト リメチルシラン （25. 5mL， 180. 09mmo 1) 、 C u I (1. 143 g， 6. 0 Ommo 1 ) 及びテトラキス (トリフエニルホスフィン) パラジウム (0) (6. 93 g, 6. 0 Ommo 1 ) を室温にて加え、 混合物を 110 で 18時間攪拌、 減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 1N塩酸溶液を加 えて pHを約 7とした。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （へキサン/酢酸ェチル =15Z1) で精製し表題化合 物 （16 g, 74%を） 得た。
一 NMR： 0. 25 (s , 9Η) , 0. 60 ( t , 6 H) , 2. 04 (q, 4H) , 2. 18 (s, 3Η) , 2. 38 (s , 3H) , 4. 58 (s, 1H) , 6. 63 (d, 1 Η) , 6. 83 - 6. 88 (m, 2 H) ,
6. 92 (d, Η) , 7. 00 (s, 1Η) ， 7. 30 (d, 1H) .
(3) 4- [1一ェチル— 1一 （4—ェチニルー 3—メチル—フエニル） 一プロ ピル] —2—メチルーフエノール （4一 [1一 e t hy l— 1— (4- e t h yny l— 3— me t hy l— phe ny l ) 一 p r oDy l」 一 2— me t h y 1 - p h e n o 1 ) の合成
Figure imgf000055_0002
4— [1ーェチルー 1一 （3—メチル—4一トリメチルシラニルェチ二ルーフ ェニル） —プロピル] —2—メチル—フエノール （実施例 1一 （2) ; 19. 0 3 g, 52. 1 9mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （52 OmL) 溶液に、 1M テトラプチルアンモニゥムフロリド テトラヒドロフラン溶液 （78'. 3mL, 78· 3mmo 1) を室温で加えた。 室温で 0. 5時間攪拌、 減圧濃縮した。 残 渣を酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （へキサン Z酢酸ェチル =10Z 1) で精製し表題化合物 （1 5. 6 g, 94%) を得た。
'H-NMR： 0. 60 (t, 6H) , 2. 04 (q, 4H) , 2. 20
(s, 3H) , 2. 41 (s, 3Η) ， 3. 23 (s， 1H) , 4. 51
(s, 1H) , 6. 64 (d, 1Η) ， 6. 82一 6. 86 (m, 2H) ,
6. 90-6. 95 (m, 1H) ， 7. 00 (s , 1Η) , 7. 29 (d,
1H) ； MS (ES I— ) ： 291 ( [M-H] -) -
(4) 4一 { 1 —ェチルー 1― (4- (3ーェチルー 3—ヒドロキシー 1—ペン チェル） 一 3ーメチルーフエニル) 一プロピル } 一 2—メチル一フエノール (4— { 1— e t hy l— 1— [4一 （3— e t hy l— 3— hyd r o xy— 1— e n t yny i 一 3— m e t hy l— ph e ny l ] —p r o py l } - 2 -me t hy 1一 ph e n o 1) の合成
Figure imgf000056_0001
4― [1—ェチル一 1一 (4 _ェチニルー 3—メチルーフエニル) —プロピ ル] — 2—メチルーフエノール （実施例 1一 （3) ； 4. 28 g, 14. 69m mo 1 ) のテトラヒドロフラン （92mL) 溶液に、 2. 5M n—ブチルリチ ゥム へキサン溶液 （14. 7mL, 36. 73mmo 1 ) を一 78 °Cで加えた。 この混合物にペンタン一 3—オン （4. 85mL, 44. 07mmo l) を _7 8°Cで加え、 同温度で 3時間撹拌、 減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 1N塩酸溶液を加えて pHを約 7とした。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （へキサン/酢酸ェチル =6ノ 1) で精 製し表題化合物 （3. 66 g, 62%) を得た。
'H-NMR： 0. 6 1 ( t , 6H) , 1. 1 1 ( t , 6 Η) ， 1. 72 — 1. 78 (m， 4H) ， 2. 02 (q, 4 H) , 2. 19 (s, 3H) ， 2. 38 (s， 3H) , 4. 50 (s， 1 H) , 6. 65 (d; 1H) ， 6. 82 - 6. 86 (m, 2 H) , 6. 90— 6. 95 (m, 1 H) ， 7. 00 (s， 1 H) , 7. 29 (d, 1 H) ； MS (ES I -） ： 377 ( [M - H] -） .
(5) 4- {1ーェチル_ 1— [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシ一 テニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } — 2—メチルーフエノ一ル
(4— {1 -e t hy l - l - [4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t eny l ― 3一 m e t hy l— phe ny l] —p r o y l } - 2 -me t hy l -phe no l) の合成
Figure imgf000057_0001
4一 {1—ェチルー 1— (4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1一ペンチ二 ル） 一 3ーメチルーフエニル) 一プロピル } 一 2—メチルーフエノール （実施例 1一 （4) ； 80 Omg, 2. 1 lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン （8mL) 溶液に、 1M L i A 1 H4 テトラヒドロフラン溶液 （5. 28mL, 5. 2 8mmo 1 ) を室温で加えた。 この混合物を 18時間加熱還流し、 冷却後水を加 えた。 ろ過後、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （へキサン Z酢酸ェチル = 7X1) で精製し表題化合物 （500mg， 62%) を得た。
XH-NMR： 0. 60 ( t , 6 Η) , 93 ( t , 6H) , 1. 64 (Q, 4H) ， 2. 04 (q, 4Η) ， 20 (s , 3H) , 2. 31 (s, 3H) , 4. 59 (s, 1Η) ， 02 (d, 1Η) , 6. 66 (d, 1H) , 6. 75 (d， 1 H) ， 83 - 6. 92 (m， 4 H) ,
7. 28 (d, H) ; MS (ES I -) 379 ( [M-H] -) .
(6) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 {1—ェチル一 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] ― プロピル } 一 2—メチルーフェニルエステル （T r i f 1 u o r ome t h a ne s u l f on i c a c i d 4― {1— e t hy l— 1— [4― (ズ E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) 二 3— me t hy l— p h e ny l] — p r o py l } — 2— me t hy l— ph e ny l e s t e r ) の合成
Figure imgf000058_0001
4一 {1ーェチル—1ー （4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ— 1一ペンテ二 ル） 一 3—メチルーフエニル） —プロピル } 一 2—メチル一フエノール (実施例 1 - (5) ； 38 Omg, 1. Ommo 1 ) のジクロロメタン （3mL) 溶液に、 室温でピリジン （160 1 , 2. Ommo 1 ) を加えた。 0°Cに冷却し、 同温 度にてトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （168 1， lmmo l) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 さらに 0 °cにてトリフルォロメタンスルホン酸無水物 (84 1 , 0. 5mmo 1 ) を加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応混合物に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲD Cルカラム (へキサ ンのみからへキサン Z酢酸ェチル = 5Z1) で精製し表題化合物 （324mg，
63%) を得た。
XH-NMR： 0. 62 (t, 6H) , 0. 92
O
(q, 4H) , 2 . 05 (Q ， 4Η) ; , 2. 32 (s， 6Η) ， 6. 0寸 3
(d, 1H) , 6 . 74 (d: , 1Η) , , 6. 90 -7. 35 (m, 6Η) .
(7) 4' - { 1一ェチル ― 1 - [4一 ( (Ε) 一 3ーェチル— 3—ヒドロキシ
— 1一ペンテニル） 一3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2， 一メチル—ビ フエ二ルー 3—カルボン酸 （4， 一 {1一 E t hy l— 1— [4一 ( (E) - 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1) 一 3— me t h y l— phe ny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t hy 1— b i ph eny 1— 3— c a r boxy l i c a c i d) の合成
Figure imgf000059_0001
酸 4一 {1—ェチルー 1— [4一 （ （E) — 3 ェチル— 3—ヒドロキシー 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフェニルエステル （実施例 1— (6) ； 1 Omg, 0. 01 95 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （0. 5mL) 溶液にテトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (6. 8mg， 0. 0059m mo l) 、 3 -カルボキシフエ二ルポラン酸 （6. 8mg, 0. 0195 mm o 1 ) 及び炭酸カリウム （13. 4mg, 97. 5 mo 1 ) を室温で加え、 次い で 80°Cで 5分間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水で洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティ ブ TLC (クロ口ホルム/メタノール =8/ 3を水で飽和させたもの） で精製し 表題化合物 （5. 6mg, 60%) を得た。
iH— NMR： 0. 67 ( t , 6 H) , 0. 93 ( t , 6H) , 1. 64 (q, 4H) , 2. 09 (q, 4H) , 2. 23 (s , 3H) , 2. 34 (s, 3H) , 6. 03 (d, 1 H) , 6. 75 (d, 1H) ， 6. 90 一 8. 12 (m， 1 OH) ; MS (E S I +) ： 467 (M—〇H) +. [実施例 2]
4， 一 {1ーェチルー 1_ [4一 ( (E) 一 3—ェチル _ 3—ヒドロキシー 1— ペンテ二ル). —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2， ーメチルーピフエ二 ル一 4—カルボン酸 （4， - { 1 -E t hy 1 - 1 - [4- ( (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e ny 1) ― 3—me t h y 1— ph eny l] — p r opy l } — 2， —me t hy l— b i phe ny l— 4 — c a r boxy l i c a c i d) の合成
Figure imgf000059_0002
4 -カルポキシフエ二ルポラン酸と原料 1.一 (6) を用い、 実施例 1— (7) と同様の方法で表題化合物を合成した。
'H-NMR： 0. 66 ( t , 6H) ， 0. 92 ( t ， 6Η) , ' 1. 64
(q, 4H) , 2. 08 (q, 4H) , 2. 24 (s ， 3Η) ， 2. 39
(s， 3H) ， 6. 03 (d, 1 H) , 6. 76 (d ， 1H) ， 7. 00 - 7. 46 (m, 6Η) , 7. 43 (d, 2H) , 8 . 12 (d, 2H) ；
MS (ES I +) ： 467 (Μ-ΟΗ) +.
[実施例 3]
5— （4— {1一 -ェチルー 1一 [4一 （3 -ヒドロキシー 4, 4- -ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一フ ラン一 2_カルボン酸 （5— (4— {1— E t hy l— 1一 [4一 (3 -hy d r o y— 4 , 4— d ime t hy l— p en t y 1) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r o y l } — 2— me t hy l— phe ny l) — f u r an— 2— c a r b oxy l i c ac i d) の合成
Figure imgf000060_0001
(1) 4— {1—ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー 1 一ペンチニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチル—フエノー ル （4一 {1— e t hy l— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4, 4— d i me t hy l— 1— p en t yny l _3— me t hy l— phe ny l] ― p r opy l } 一 2—me t hy l— phe no l (ラセミ混合物） ） の合成
Figure imgf000060_0002
4- [1一ェチル— 1— (4—ェチニル _ 3—メチル—フエニル） 一プロピ ル] 一 2—メチルーフエノール （実施例 1— (3) ; 12. 22 g, 41. 8m mo 1 ) のテトラヒドロフラン （300mL) 溶液に n—ブチルリチウム 2. 44Mへキサン溶液 （42. 8mL， 104. 5 mm o 1 ) を 0°Cで加え、 同温 度で 30分撹拌した。 トリメチルァセトアルデヒド （13. 79mL, 125. 4mmo 1 ) を 0°Cで加え、 同温度で 30分.撹拌した。 反応混合物に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラム （へキサン Z酢酸ェチル =9Z1 から 3/1) で精製し表題化合物 （13. 08 g, 83%) を得た。
iH- •NMR (c h 1 ο r ο f ο r m— d) ： 0. 59 ( t , 6 H) , 1.
07 (s, 9H) ， 1. 86 (d, 1 H) , 2. 03 (q, 4H) ， 2.
19 (s， 3H) ， 2. 38 (s, 3H) , 4. 26 (d, 1H) ， .
59 (s, 1 H) , 6. 65 (d， 1 H) , 6. 8 2 - 6 . 8 5 (m, 2
H) ， 6. 92-6 • 95 (m， 1 H) , 7. 00 (s， 1 H) , 7. 2
8 (d, 1H) .
(2) 4— { 1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4一ジメチルー 1 一ペンチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエノー ル （4— {1一 e t hy l— 1一 [4 - (3— hyd r oxy— 4, 4 - d i me t hy l— 1— e n t yny l) 一 3— me t hy l— ph e ny l] — p r o py l } - 2—me t hy l -ph e no 1) のキラル分割
Figure imgf000061_0001
4— {1ーェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ一 4， 4一ジメチルー 1ーぺ ンチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2一メチル一フエノール
(実施例 3— （1) 、 ラセミ混合物； 13. 08 g, 34. 6mmo l) を HP LC (CHI RALPAK AD [DA I CEL, 20mm I. D. , 25 0mm] ， 2 _プロパノールノへキサン = 1 5/85) により 2つのェナンチォ マー （E n a n t i ome r A： 99. 9 % e e , 5. 58 g/E n a n t i ome r B ： 5. 00 g, 99. 4%e e) に分割した。
各ェナンチォマーの HP L C分析データ
カラム： CH I RALPAK AD— H 4. 6 X 1 50mm (DAI CE L)
He x an e/2— p r op an o 1 =85/15
0 m 1 Z分
En an t i ome r A 保持時間： 5. 1分
En an t i ome r B '
保持時間： 7. 2分
(3) 4一 {1一ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4一ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } — 2—メチルーフエノール (4 - {1 -e t hy l -1 - [4一 (3 -hyd r oxy- 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l ) — 3— me t hy l— ph e ny l ] — p r o py 1 } - 2 -me t hy l— ph eno l (En an t i ome r 2) の合成
Figure imgf000062_0001
4- {1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4ージメチル— 1—ぺ ンチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエノ一ル ( (実施例 3— （2) 、 En an t i ome r B； 725mg, 1. 92 mm o 1 ) の酢酸ェチル溶液 （1 OmL) に 10%Pd— C (0. 1 g) を加え水素 雰囲気下で 40分撹伴した。 反応混合物をろ過後、 減圧濃縮し表題化合物 （72 Omg, 98%) を得た。
一 NMR： 0. 60 ( t , 6H) , 0. 89 (s , 9 H) ， 1. 40 (d, 1H) ， 1. 44- 1. 55 (m, 1 H) , 1 , 74- 1. 85 (m: 1H) , 2. 03 (q, H) , 2. 19 (s , 3 H) , 2. 25 (s , 3H) , 2. 51 - 2. 61 (m, 1 H) , 2. 81 -2. 9 1 (m, 1 H) ， 3. 25 (dd， 1 H) ， 4. 59 (s, 1 H) , 6. 64 (d， 1H) , 6. 85 - 7. 00 (m， 4H) , 7. 03 (d, 1 H) .
(4) 4- (1— {4- [3 - (t一プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 4: 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル } ー2—メチルーフェノール （4— (1— {4— [3 - (t— Bu t y l— d i me t hy l— s i l any l oxy) — 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ] — 3— me t hy l— pheny l } — 1— e t hy l— p r opy l) -2— me t hy 1 -phe no 1) の合成.
Figure imgf000063_0001
4- {1ーェチル_1— [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメチルーペンチ ル） 一3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチル—フエノール （実施例 3— (3) 、 Enan t i ome r B ； 5. 04 g, 13. 2mmo 1 ) のジ グロロメタン （4 OmL) 及びルチジン （4. 76mL, 40. 9mmo l) 溶 液に、 トリフルォロメタンスルホン酸 t—ブチルジメチルシリルエステル （0. 5 lmL, 3. 09mmo 1 ) を 0°Cで加え、 同温度で 0. 5時間撹拌した。 反 応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルとへキサンで抽出した。 有機層を飽和塩化アン モニゥム水溶液で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラム （へキサンのみからへキサン/酢酸ェチル ==9Z1) で精製し、 ジシリル体 （7. 32 g) を得た。 このジシリル体をテトラヒドロフラン （11 3mL) に溶解し、 1M テトラプチルアンモニゥムフロリド テトラヒドロフ ラン溶液 （12. 6mL, 12. 6 mm o 1 ) を 0°Cで加え、 同温度で 5分間撹 拌した。 反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルとへキサンで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で 2度洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルカラム (へキサン/酢酸ェチル = 9 Z 1から 2 8 ) で精製し表 題化合物 （5. 66 g, 86%) を得た。 '
^-NMR ： 0. 07 (s , 3H) , 0. 10 (s, 3 H) ， 0. 60 (t, 6H) , 0. 88 (s , 9Η) , 0. 93 (s , 9 Η) , 1. 51 — 1. 63 (m， 1Η) , 1. 73— 1. 84 (m， 1 Η) , 2. 03 (q, 4Η) ， 2. 20 (s, 3Η) , 2. 23 (s , 3 Η) , 2. 36-2. 46 (m, 1Η) , 2. 71-2. 81 (m, 1 Η) ， 3. 34 (d d, 1 Η) , 4. 50 (s, 1 Η) , 6. 64 (d， 1 Η) ， 6. 85-6. 9 9 (m, 5Η)
(5) トリフルォロメタンスルホン酸 4一 (1 - {4- [3— (t—プチル— ジメチルーシラニルォキシ） 一 4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフ ェニル } 一 1—ェチループ口ピル） — 2—メチル—フエノールエステル （Tr i f l uo r ome t han e s u l f on.i c a c i d 4— ( 1— { 4— [3— (t— bu t y l— d ime t hy l— s i l any l oxy) — 4， 4 — d ime t hy l— p e n t y l] 一 3— me t hy l— pheny l } ― 1 — e t hy l— p r opy l) — 2— me t hy l— p h e ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000064_0001
4— (1 - {4- [3— （t一プチル—ジメチルーシラニルォキシ） _4， 4 一ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口ピル） 一 2—メチルーフエノール （実施例 3— (4) ； 1. 18 g, 2. 38 mm o 1 ) のジクロロメタン （4 OmL) 及びピリジン （0. 35mL， 4. 28mmo 1) 溶液に、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （0. 51mL, 3. 09m mo 1 ) を室温で加え、 同温度で 20分間撹拌した。 この混合物に飽和塩化アン モニゥム水溶液、 酢酸ェチル及びへキサンを加え、 有機層を、 水で洗浄、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサンのみからへ年サン/酢酸ェチル =97/3) で精製し、 表題化合 物 （11. 31 g， 88 %) を得た。
一 NMR： 0. 07 (s, 3H) ， 0. 10 (s , 3 H) ， 0. 60 ( t , 6H) , 0. 88 (s , 9H) ， 0. 94 (s , 9H) ， 1. 51 一 1. 64 (m, 1H) , 1. 72- 1. 84 (m, 1 H) , 2. 05 (q; 4H) , 2. 24 (s , 3H) , 2. 32 (s， 3 H) , 2. 42 (d q; 1H) , 2. 77 (d q, 1 H) ， 3. 35 (d d, 1 H) , 6. 86— 6. 88 (m, 2 H) ， 6. 99-7. 11 (m, 4H) .
(6) 5— [4一 （1一 {4- [3— （ t一プチルージメチル—シラニルォキ シ） 一 4, 4—ジメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチルー プロピル） —2—メチル一フエニル] —フラン一 2—力ルポアルデヒド （5— [4一 （1— {4- [3— (t-bu t y l -d ime t hy l -s i 1 a n y 1 o x y) — 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l] — 3— me t hy l— pheny l } — 1一 e t hy l— p r opy l) — 2— me t hy l— phe n y 1 ] — f u r an— 2— c a r b a 1 dehyde) の合成
Figure imgf000065_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 （1— {4- [3— （t一プチルージメチ ルーシラニルォキシ) -4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル一フエ二 ル} 一 1ーェチループ口ピル） — 2—メチルーフェニルエステル （実施例 3— (5) ; 1. 10 g, 1. 75mmo 1 ) のジメトキシェタン （5. 3mL) 懸 濁液に、 塩化リチウム （593mg， 14mmo 1 ) 、 ビス （トリフエニルホス フィン) パラジウム ( I I ) ジクロリド (123mg, 0. 175mmo 1 ) 及 び 5—トリプチルス夕ニル 1一フラン 2 _力ルポアルデヒド （2. 02mg, 5. 25mmo 1) を室温で加え、 60°Cで 15時間撹拌した。 この混合物に水及び 酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみからへキサ ン 酢酸ェチル =90ノ 1) で精製し、 表題化合物 （240mg, 24%) を得 た。
XH-NMR ： 0. 07 (s, 3H) , 0. 10 (s, 3 H) , 0. 63 (t, 6H) ， 0. 88 (s , 9H) , 0. 93 (s , 9 Η) , 1. 54 —1. 64 (m， 1Η) , 1. 72— 1. 84 (m， 1 Η) , 2. 10 (q, 4Η) , 2. 24 (s, 3Η) , 2. 42 (d t, 1 Η) , 2. 50 (s， 3Η) ， 2. 76 (d t， 1 Η) , 3. 34 (d d， 1 Η) , 6. 70 (d, 1 Η) , 6. 90— 7. 11 (m, 5 Η) , 7. 32 (d, 1 Η) , 7. 67 (d, 1 Η) , 9. 65 (s , 1 Η)
(7) 5— (4— {1—ェチル一 1一 [4— (3—ヒドロキシ一 4， 4—ジメチ ルーペンチル） — 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエ二 ル） 一フラン一 2—カルボン酸 （5— (4- { 1 -Ε t hy 1 - 1 - [4— (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) ― 3—me t hy l— p he ny l ] —p r o y l } — 2— me t hy 1— p he ny 1) — f u r an— 2— c a r boxy l i c - a c i d) の合成
Figure imgf000066_0001
5- [4一 （1一 {4- [3— （t—プチルージメチル—シラニルォキシ） ― 4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1一ェチル—プロピ ル） 一 2—メチル—フエニル] —フラン一 2—力ルポアルデヒド （実施例 3— (6) ; 23. 6mg, 0. 041 mm o 1 ) の水 （ 0. 2mL) 及び tーブタ ノール （lmL) 溶液にリン酸 2水素ナトリウム （9. 6mg, 0. 062mm o 1 ) 、 次亜塩素酸ナトリウム （11. lmg, 0. 123mmo 1 ) 及び 2 - メチル—2—ブテン （0. 048mL, 0. 45mmo 1 ) を室温で加え、 同温 度で 3日間撹拌した。 反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸ェチルを加 え、 有機層を水で 2回、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣 （2 5mg) をテトラヒドロフラン （0. lmL) に溶解し 1M テトラプチルアン モニゥムフロリド テトラヒドロフラン溶液 （lmL, lmmo l) を室温で加 えた。 反応混合物を 65 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合物に硫酸水素カリウム水 溶液及び酢酸ェチルを加え、 有機層を水で 2回、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (酢酸ェチル Zメタノール =20Z 1) で精製し、 表題化合物 （12. 4mg, 63%) を得た。
XH-NMR ： 0. 62 ( t , 6H) ， 0. 86 (s, 9 H) , 1. 42- 1. 55 (m, 1 H) , 1. 71- 1. 81 (m, 1 H) , 2. 12 (q, 4H) ， 2. 24 (s , 3H) , 2. 44 (s , 3 H) , 2. 49-2. 59 (m， ュ H) ， 2. 82 - 2. 92 (m, 1 H) , 3. 1 5 (d, 1 H) , 6. 59 (d， 1 H) , 6. 92 - 7. 09 (m， 6 H) , 7. 7 1 (d， 1H) ; MS (ES I -） ： 475 (M— H) -.
[実施例 4 ]
[5 - (4一 {1一ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル— ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ― フラン一 2—ィル] 一酢酸 （ [5— （4一 {1一 E t hy l— 1— [4- (3 — hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy 1— p en t y 1) ― 3— m e t h y l— phe ny l] —p r o y l } — 2.— me t hy l— pheny l) — u r an— 2— y l] — c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000067_0001
(1) t一プチルー （1— {2_ [4— （1—ェチルー 1一 {4一 [5- (2— メトキシービニル） 一フラン一 2—ィル] —3—メチル一フエ二ル} 一プロピ ル） 一 2—メチルーフエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチループロボキシ) - ジメチル―シラン （t一 Bu t y l— （1— {2— [4— (1— e t hy l— 1一 { 4― [5— (2— me t h oxy— v i ny 1 ) — f u r an— 2— y 1] 一 3— me t hy l— phe ny l } — p r opy l) — 2—me t hy l — p h e ny l] —e t hy l } — 2 , 2— d ime t hy l— p r o p ox y ) — d ime t hy l— s i l ane) の合成
Figure imgf000067_0002
カリウムビス （トリメチルシリル） アミド （0. 5M i n t o l u e n e 0. 36mL, 0. 18 mm o 1) 及び （メトキシメチル) トリフエニルホスホ ニゥムクロリド （56. 2mg, 0. 164mmo 1 ) のトルエン （0. 5m L) 溶液に、 5— [4— (1— {4一 [3— （ t—プチル—ジメチルーシラニル ォキシ） 一 4， 4ージメチル—ペンチル] —3—メチルーフエ二ル} — 1ーェチ ループ口ピル） 一 2—メチルーフエニル] —フラン一 2—力ルポアルデヒド （実 施例 3— (6) ; 47. 4mg, 0. 082mmo 1 ) を室温で加え、 30分間 撹拌した。 反応混合液に、 飽和塩化アンモニゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有 機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルカラム （へキサンのみからへキサン Z酢酸ェチル =9Z1) で精製し 表題化合物 （42mg, 85%) を得た。
— NMR : 0. 07 (s, 3H) ， 0. 1.0 (s , 3 H) ， 0. 60 —0. 65 (m, 6H) , 0. 88 (s , 9H) ， 0. 93 (s， 9 H) , 1. 55- 1. 64 (m， 1 H) , 1. 72 - 1. 82 (m, 1 H) ， 2. 09 (q, 4H) , 2. 23 (s , 3H). , 2. 36— 2. 47 (m, 1 H) , 2. 4 5 (s , 3H) , 2. 7 1 - 2. 8 1 (m, 1 H) , 3. 3 3 - 3. 3 6 (m, 1 H) , 3. 6 7 a n d 3. 8 1 (s e a c h, 3
H) 5. 4 1— 7. 5 8 (m, 1 OH)
(2) [5— （4一 { 1—ェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ一4, 4—ジメ チルーペンチル) ― 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） 一フラン一 2—ィル] —酢酸 （ [5— (4— { 1— E t hy l— 1— [4 ―' (3— hy d r o xy— 4, 4— d i me t hy l — p e n t y l ) ― 3— m e t ny l— p n e ny l ] —p r o p y l } — 2— me t hy 1— p h e ny
I ) — f u r a n— 2— y l ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000068_0001
tーブチルー (1— { 2― [4- (1ーェチルー 1— {4- [5— （2—メト キシーピニル) 一フラン一 2—ィル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) ― 2—メチルーフエニル] 一ェチル } - 2, 2—ジメチループロボキシ) 一ジメチ ルーシラン （実施例 4— (1) ； 2 Omg, 0. 0 3 3mmo 1 ) のテトラヒド 口フラン （0. 5mL) 溶液に、 2N塩酸 （0. 2mL) を室温で加え、 6 5°C で 2時間撹拌した。 この混合物にさらにテトラヒドロフラン （0. 3mL) 及び 4N塩酸 （0. 2mL) を室温で加え、 6 5 °Cで 2時間撹捽した。 反応混合液に、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TL C (へ キサン/酢酸ェチル =3Z1) で精製した。 ここで得られた成績体 （6mg) を 水 （0. lmL) 及び t—ブ夕ノール （0. 4mL) に溶解し、 リン酸 2水素ナ トリウム （2. 9mg， 0. 0 1 9 mm o 1 ) 、 次亜塩素酸ナトリウム （3. 4 mg， 0. 0 3 8mmo 1 ) 及び 2—メチル— 2—ブテン （0. 0 1 3mL， 0. 1 2 6mmo 1 ) を室温で加え、 同温度で 1時間撹拌した。 反応混合液に、 硫酸 水素カリウム水溶液と酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (へキサン 酢酸ェチル =2/1) で精製し表題化合物 （1. 2mg, 7 %) を得た。
iH— NMR： 0. 6 1 ( t , 6H) , 0. 8 6 (s， 9 H) , 1. 42 — 1. 58 (m, 1 H) ， 1. 71- 1. 81 (m， 1 H) , 2. 1 1 (q 4H) , 2. 24 (s , 3H) , 2. 39 (s , 3 H) , 2. 49-2. 59 (m， 1H) ， 2. 82— 2. 92 (m, 1 H) , 3. 14— 3. 17
(m, 1H) , 3 71 (s, 2H) , 6. 31 (d, 1 H) , 6. 46 (d, 1 H) , 6 91-7. 05 (m, 5H) , 7. 50 (d, 1 H) ； MS (ES I +) ： 508 (M + NH4)
[実施例 5]
(E) - 3 - [5— (4— {1—ェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4 一ジメチルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルー フエニル） 一フラン一 2—ィル] 一アクリル酸 ( (E) 一 3— [5— (4- {1— E t hy l— 1— [4- ( 3 - h y d r o x y - 4 , 4 - d i me t h y 1— p e n t y 1 ) 一 3—me t hy 1— phe ny 1] —p r opy l } ― 2 —me t hy l— pheny l) — f u r an— 2— y l] — a c r y 1 i c a c i d) の合成
Figure imgf000069_0001
(1) (E) —3— {5- [4一 （1— {4- [3— （t一ブチル—ジメチル— シラニルォキシ） —4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} - 1—ェチル一プロピル） 一 2—メチル—フエニル] —フラン一 2—ィル } —ァク リル酸ェチルエステル （ （E) -3- {5- [4— (1一 {4- [3— (t - Bu t y i— d ime t hy l— s i l any l oxy) — 4, 4— d i me t hy l— p e n t y l] 一 3— me t hy l— pheny l } — 1— e t h y 1 — p r opy l ) — 2— me t hy l— ph e ny l ] — f u r an— 2— y 1 } — a c r y l i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000069_0002
1， 8. 4mg, 0. 209mmo 1 ) を Q°Cで加え、 同温度でトリェチルホ スホノアセテート （0. 049mL, 0. 244mmo 1 ) 、 次いで 5— [4一 (1— {4_ [3 - ( tーブチルージメチルーシラニルォキシ) -4', 4—ジメ チルーペンチル] —3—メチル—フエ二ル} 一 1一ェチル—プロピル) —2—メ チルーフエノール] 一フラン一 2—力ルポアルデヒド （実施例 3— (6) ; 10 Omg, 0. 174mmo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液 （0. 6mL) を加え、 20分間撹拌した。 反応混合物に、 飽和塩化アンモニゥム水溶液及び酢酸ェチル を加え、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 シリカゲルカラ ム （へキサンのみからへキサン Z酢酸ェチル =9/1) で精製し、 表題化合物 (112mg, 100%) を得た。
XH-NMR： 0. 07 (s , 3H) , 0. 1 1 (s ; 3H) , 0. 63 (t, 6H) , 0. 88 ( s , 9H) , 0. 93 (s 9H) , 1. 33 (t, 3H) , 1. 50 - 1. 84 (m, 2 H) , 2 10 (q, 4H) ， 2. 24 ( s , 3 H) , 2. 42 (d t, 1 H) , 2 49 (s , 3H) , 2. 77 (d t , 1 H) , 3. 35 (d d, 1 H) 4. 25 (q, 2H) ：
6. 34 (d d, 1H) , 6. 59 (d, 1 H) ， 6. 68 (d， 1 H) ， 6. 91-7. 08 (m, 5 H) , 7. 43 (d, H) ， 7. 59— 7. 62 (m, 1H) .
(2) (E) 一 3 - [5- (4- {1—ェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2—メ チルーフエニル) 一フラン一 2—ィル] 一アクリル酸 ( (E) - 3 - [5— (4一 {1— E t hy l— 1一 [4— (3-hyd r oxy-4, 4 - d i me t hy l— p en t y l) 一 3— me t hy l— pheny l」 — p r opy 1 } _2— me t hy l— phe ny l) — f u r an— 2— y l] —a e r y l i e a c i d) の合成
Figure imgf000070_0001
(E) —3— {5- [4- (1— {4- [3— - (t—ブチル—ジメチル—シラニ ルォキシ） 一 4， 4—ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} — 1ーェ チループ口ピル） —2—メチル—フエニル] 一フラン— 2—ィル } —アクリル酸 ェチルエステル （実施例 5— (1) ； 42mg, 0. 065mmo l) のメタノ ール （2mL) 及びテトラヒドロフラン （2mL) 溶液に、 1N水酸化カリウム 溶液 （2mL) を室温で加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮 し残渣に酢酸ェチル及び硫酸水素カリウム水溶液を加え、 有機層を水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をテトラヒドロフラン （0. 2 mL) に溶解し 1M テトラプチルアンモニゥムフロリド テトラヒドロフラン 溶液 （2mL, 2mmo 1 ) を室温で加え、 65 °Cで 1時間撹拌した。 反応混合 物に硫酸水素力リゥム水溶液及び酢酸ェチルを加えて分液し、 有機層を水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (へ キサン Z酢酸ェチル =1Z2) で精製し表題化合物 （21. 2mg, 65%) を 得た。
XH-NMR： 0. 63 ( t , 6H) ， 0. 87 (s , 9 H) , 1. 4 — 1. 56 (m, 1H) , 1. 71- 1. 81 (m， 1 Η) , 2. 13 (q, 4Η) ， 2. 25 (s, 3Η) , 2. 46 (s , 3 Η) , 2. 49-2. 60 (m, 1 Η) , 2. 83 - 2. 92 (m, 1 Η) , 3. 16 (d, 1 Η) , 6. 36 (d, 1Η) ， 6. 67 (d, 1 Η) , 6. 73 (d， 1 Η) ， 6. 93-7. 10 (m, 5 Η) , 7. 33 (d, 1 Η) , 7. 6 0 (d, 1Η) ； MS (ES I -） ： 501 (M - H) -.
[実施例 6]
3— [5 - (4一 {1—ェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ 4, 4—ジメチル 一ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） 一フラン一 2—ィル] —プロピオン酸 （3— [5— (4- {1一 E t hy l— 1— L4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) 一 3_me t hy l— phe ny lj — p r opy l — 2— me t hy 1— p h e n y 1 ) — f u r an— 2— y l] —p r op i on i c c i d) の合 成
Figure imgf000071_0001
(1) 3— {5— [4- (1一 {4- [3- (t一プチルージメチル一シラ ォキシ） 一 4， 4 _ジメチルーペンチル] 一 3一メチル一フエ二ル} 一 1ーェチ ループ口ピル） —2—メチルーフエニル] —フラン— 2—ィル } 一プロピオン酸 メチルエステル （3— { 5 - [4- (1— {4- [3— （t一 Bu t y l— d ime t hy l— s i l any l oxy ― 4 , 4— d ime t hy l— p en t y 1 ] 一 3— me t hy l— p he ny l } — 1— e t hy l— p r o py 1) — 2— me t hy l— pheny l] — f u r an— 2— y l } —p r op i on i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000072_0001
(E) —3— {5_ [4— （1— {4一 [3— （t _プチルージメチルーシラニ ルォキシ） -4, 4ージメチル一ペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} — 1ーェ チループ口ピル） _ 2 _メチル—フエニル] 一フラン— 2—ィル } —アクリル酸 ェチルエステル （実施例 5— (1) ; 64. 5mg, 0. l Ommo l) のメタ ノール （2mL) 及びテトラヒドロフラン （0. 5mL) 溶液にマグネシウム (24. 3mg， 1. 0 mm o 1 ) を室温で加え同温度で 2時間撹拌した。 反応 混合物に酢酸ェチルと硫酸水素力リゥム水溶液を加えて分液後、 有機層を水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウム、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (へキ サン Z酢酸ェチル =10 1) で精製し表題化合物 （48mg， 76%) を得た。 XH-NMR 0. 07 (s, 3 H) , 0. 10 (s , 3 H) , 0. 62 (t， 6H) ， 0. 88 (s , 9Η) , 0. 93 (s , 9 Η) , 1. 51 - 1. 64 (m, 1 Η) , 1. 72- 1. 84 (m, 1 Η) , 2. 08 (q, 4Η) , 2. 23 (s , 3Η) , 2. 36- 2. 47 (m, 1 Η) , 2. 42 (s, 3Η) ， 2. 68-2. 8 1 (m， 3 Η) , 3. 02 ( t , 2 Η) ， 3. 34 (dd， 1 Η) , 6. 10 (d, 1 Η) ， 6. 37 (d, 1Η) , 6. 91-7. 04 (m, 5 Η) , 7. 51 (d， 1 Η) .
(2) 3— [5— (4— {1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4- ジメチル—ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } ー2—メチルーフ ェニル） 一フラン一 2—ィル] —プロピオン酸 （3— [5— (4- { 1 -Ε t h y 1— 1— [4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2—me. t h y l— pheny l) — f u r an— 2— y l] —p r op i on i c a c i d) の合成
Figure imgf000073_0001
'3- {5- [4- (1- {4- [3- (t—ブチル一ジメチル—シラニルォキ シ） -4, 4ージメチル—ペンチル] 一 3 _メチル—フエ二ル} - 1ーェチルー プロピル） 一2—メチル一フエニル] 一フラン一 2—ィル } —プロピオン酸メチ ルステル （実施例 6— (1) ) を出発原料とし、 実施例 5— (2) と同様の方法 により、 表題化合物を得た。
^-N R： 0. 61 ( t , 6H) , 0. 86 (s， 9 H) ， 1. 42 — 1. 55 (m， 1H) , 1. 70-1. 81 Cm, 1 H) , 2. 10 (q 4H) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 37 (s , 3 H) , 2. 48 -2. 59 (m, 1H) , 2. 63 - 2. 68 (m, 2 H) , 2. 82-2. 92 (m， 1H) ， 2. 98 '( t , 2 H) , 3. 15 (d d, 1 H) , 6. 1 5 (d t, 1 H) , 6. 41 (d, 1 H) 6. 91— 7. 04 (m, 5 H) ; 7. 48 (d, 2H) ； MS (ES I—) ： 503 (M— H) -.
[実施例 7 ]
5 - (4一 {1—ェチル _1— [4— (3—ヒドロキシ 4， 4ージメチル—ペン チル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） ーフラ ンー 2—カルボン酸 （5— （4— {1一 E t hy 1— 1一 [4— (3— hyd r o x y— 4 , 4— d ime t hy l— pen t y l) — 3— me t hy l— p h e n y 1 ] — r o py l } _2— me t hy l— phe ny l) — f u r a n— 2— c a r boxy l i c a c i d) の合成
Figure imgf000073_0002
4一 {1ーェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチル— 1—ぺ ンチニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエノール (実施例 3— (2) , En an t i ome r A) を出発原料とし、 実施例 3— (3) 、 次いで実施例 3— （4) 、 次いで実施例 3— （5) 、 次いで実施例 3— (6) 、 次いで実施例 3— (7) の工程を経て表題化合物を得た。
^-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 61 ( t , 6 H, J = 8. 1 Hz) , 0. 86 (s, 9H) , 1. 41-1. 55 (m, 1 H) , 1.
70 - 1. 80 (m, 1H) ， 2. 12 (q, 4H, J = 8. 1Hz) , 2.
24 (s , 3H) ， 2. 44 ( s , 3 H) , 2. 48 - 2. 59 (m, 1
H) , 2. 8 1-2. 92 (m, 1 H) , 3. 15 (dd， 1 H, J = 1.
7, 11. 5Hz) ， 6. 69 (d, 1 H, J = 3. 8Hz) , 6. 91- 6. 93 (m， 2H) ， 7. 02-7. 10 (m, 3 H) , 7. 26 (d,
1 H, J = 3. 9Hz) , 7. 63 (b r d, 1 H, J = 9. 0Hz) ； M
S (E S I— ) ·· 475 ( [M-H] +) .
[実施例 8]
[5— (4- { 1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ 4, 4—ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } _ 2—メチル—フエニル） 一フ ラン一 2—ィル] 一酢酸 '（ [5— (4- { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) ― 3—me t hy 1一 ph e ny l] —p r opy l } ― 2一 me t hy 1— pheny 1) 一 f u r an— 2— y l] — ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000074_0001
4— {1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4ージメチル— 1—ぺ ンチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエノール (実施例 3— (2) , En an t i ome r A) を出発原料とし、 実施例 3— (3) 、 次いで実施例 3— （4) 、 次いで実施例 3— （5) 、 次いで実施例 3— (6) 、 次いで実施例 4— (1) 、 次いで実施例 4一 (2) の工程を経て表題化 合物を得た。 -
- NMR： 0. 61 ( t , 6H) , 0. 86 (s, 9 H) , 1. 42 — 1. 58 (m， 1 Η) ， 1. 71— 1. .81 (m， 1 H) , 2. 1 1 (q: 4H) , 2. 24 (s 3H) 2. 39 (s , 3H) 2. 49-2. 59 (m 1 H) 82 - 2. 92 (m, 1 H) 3. 14-3. 17 (m, 1H) 3 (s 2H) , 6. 31 (d, 1 H) , 6. 46 (d, 1H) , 6 - 7. 05 (m, 5 H) , 7. 50 (d, 1 H) ； MS (ES I +) ： 8 (M + NH4) +.
[実施例 9]
(Έ) -3- [5- (4- {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシ 4, 4— ジメチル—ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） —フラン— 2—ィル] 一アクリル酸 （ （E) — 3— [5 - (4- { 1 一 E t hy l— 1一 [4一 (3-hyd r oxy-4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— pheny l」 一 p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe ny l; — f u r an— 2— y l] — a c r y 1 i c a c i d) の合成
Figure imgf000075_0001
4一 {1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4 4—ジメチルー 1—ぺ ンチニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエノ一ル (実施例 3— (2) En a n t i ome r A) を出発原料とし、 実施例 3— (3) 、 次いで実施例 3— （4) 、 次いで実施例 3— （5) 、 次いで実施例 3— (6) 、 次いで実施例 5— （1) 、 次いで実施例 5— (2) の工程を経て表題化 合物を得た。
XH-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 62 ( t , 6 H J = 7. 3 Hz) , 0. 86 (s , 9H) , 1. 42— 1. 55 (m, 1H) , 1. 70-1. 81 (m 1H) , 2. 13 (q, 4H J = 7. 2Hz) , 2. 25 (s , 3H) ， 2. 46 (s 3 H) , 2. 49— 2. 59 (m, 1 H) , 2. 82 - 2. 92 (m 1 H) 3. 13 (d d, 1 H, J = 1. 7, 10. 5Hz) 6. 28 (d, 1 H, J = 15. 7 Hz) , 6. 71 (d 1 H, J = 3. 7Hz) , ,6. 84 (d, 1 H J = 3. 7 Hz ) 6. 92-6. 94 (m, 2 H) , 7. 0.3— 7. 11 (m, 3 H) , 7. 45 (d， 1H， J = 15. 7Hz) , 7. 61 (b r d, 1 H, J = 8. 2 Hz) ； MS (ES I -） ： 501 (M-H) 一. '
[実施例 10 ]
3— [5— (4- {1ーェチルー 1_ [4一 （3—ヒドロキシ 4, 4ージメチル —ペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —フラン一 2—ィル] —プロピオン酸 （3— [5— (4— {1— E t hy l— 1— [4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) 一 3— me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } 一 2—me t hy l— ρ he ny l) — f u r an— 2-y l] —p r op i on i c a c i d) の合 成
Figure imgf000076_0001
4— {1ーェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ 4， 4—ジメチル— 1—ペン チニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル一フエノール (実 施例 3— （2) 、 En an t i ome r A) を出発原料とし、 実施例 3 _ (3) 、 次いで実施例 3— (4) 、 次いで実施例 3— （5) 、 次いで実施例 3— (6) 、 次いで実施例 6— (1) 、 次いで実施例 6— (2) の工程を経て表題化 合物を得た。
XH-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 61 (t， 6 H, J = 7. 3 Hz) , 0. 86 (s, 9H) , 1. 42- 1. 55 (m, 1 H) , 1. 70 - 1. 80 (m, 1 H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 24 (s， 3H) , 2. 37 (s , 3 H) , 2. 48 - 2. 58 (m, 1 H) ， 2. 66 (t, 2H， J =7. 4Hz) , 2. 82— 2. 91 (m， 1H) ， 2. 98 (t, 2H, J = 7. 5Hz) , 3. 15 (d d, 1 H, J = 1. 7, 10. 5Hz) ， 6. 15 (d, 1 H, J = 3. 5Hz) , 6. 40 (d, 1H, J = 3. 2Hz) , 6. 91— 6. 93 (m， 2H) , 7. 00 - 7. 04 (m， 3H) , 7. 48 (d 1 H, J = 8. 4Hz) ； M S (E S I -） ： 503 (M-H) -.
[実施例 11] . 3 - （4， 一 { 1ーェチル— 1一 [4- ( (S) 一 3—ヒドロキシ 4， 4ージメ チルーペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， 一メチル—ビフ ェニルー 4一ィル） 一プロピオン酸 （3— (4， ― { 1 -E t h y 1 - 1 - [4— (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l ) 一 3 —me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 2， —me t hy l— b i phe ny 1— 4-y 1) —p r op i on i c a c i d) の合成
Figure imgf000077_0001
(1) トリフルオローメタンスルホン酸 4一 （1— {4— [3— (t—プチル 一ジメチルーシラニルォキシ） 一 4, 4一ジメチルーペンチル] —3—メチルー フエ二ル} 一 1—ェチループ口ピル) - 2—メチルーフェニルエステル (丁 r i f l uo r ome t han e s u l f on i c a c i d 4— ( 1— { 4— [3— (t— bu t y l— d ime t hy l— s i l any l oxy) ― 4, 4 — d ime t hy l— p e n t y l] — 3— me t hy l— pheny l } — 1 — e t hy l— p r opy l) — 2— me t hy 1— phe ny l e s t e r ) の合成
Figure imgf000077_0002
4- {1ーェチル—1ー [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル— 1—ぺ ンチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2ーメチルーフエノール (実施例 3— (2) , En an t i ome r A) を出発原料とし、 実施例 3— (3) 、 次いで実施例 3— （4) 、 次いで実施例 3— (5) の工程を経て、 表題 化合物を得た。
^-NMR ： 0. 07 (s, 3H) , 0. 10 (s , 3 H) , 0. 60 (t, 6H) , 0. 88 (s , 9H) , 0. 94 (s , 9 Η) , 1. 51
64 (m, 1 Η) , 1. 72- 1. 84 (m, 1 Η) , 2. 05 (q
4Η) , 2. 24 (s , 3Η) , .2. 32 (s , 3 Η) ,
1Η) , 2. 77 (d q, 1 Η) , 3. .35 (dd, 1 Η) 6. 88 (m, 2H) , 6. 99-7. 11 (m, 4H) .
(2) 3— [4- (4, 4, 5, 5ーテトラメチルー [1， 3， 2] 'ジォキサボ ロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロピオン酸メチルエステル （3— [4— (4， 4, 5, 5 -T e t r ame t h y 1 - [1, 3, 2 ] d i o x a b o r o l an— 2— y l) — ph eny l] — r op i on i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000078_0001
3 - (4一ブロモ—フエニル） —プロピオン酸 （0. l g, 0. 44mm o 1) 、 トルエン （0. 5mL) 及びメタノール （0. 5mL) の混合物に室温攪 拌下、 (トリメチルシリル) ジァゾメタン ( 2 Mジェチルエーテル溶液、 0. 5 mL, 1. Ommo 1 ) を加え、 同温度で 15分間攪拌した。 反応混合物を減圧 下濃縮し、 得られた残渣に、 酢酸カリウム （0. 128 g， 1. 3mmo 1) 、 ビス （ピナコラート） ジポロン （0. 133 g， 0. 52mmo l) 、 [1, 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （1 1) ， ジクロロメタン錯体 （1 ： 1) (0. 018 g， 0. 02mmo l) 及びジメチ ルスルホキシド （2mL) を加え、 窒素気流下、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応 混合物に酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (へ キサン/酢酸ェチル =10/1) で精製し表題化合物 （0. 06 g, 47%) を 得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 1. 33 (s， 12 H) , 2. 63 (t， 2H, J = 7. 7Hz) ， 2. 96 (t， 2H, J = 7. 7Hz) ， 3. 66 (s , 3H) , 7. 21 (d, 2 H, J = 7. 7Hz) , 7. 73 (d, 2H， J = 7. 7Hz) .
(3) 3— [4' ― (1— {4— [3— ( t—プチル—ジメチルーシラニルォキ シ） 一 4， 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一 1ーェチルー プロピル） _2， 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル] 一プロピオン酸メチルエス テル （3— [4， ― （1— {4- [3— （t一 Bu t y l—d ime t hy l — s i l any l o y) 一 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1] 一 3— me t hy l— pheny l } — 1一 e t hy l— p r opy l) —2 ' —me t hy l— b i pheny l— 4-y l] — p r op i on i c a c i d m e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000079_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— (1— {4一 [3 - (t一プチルージメ チルーシラニルォキシ) -4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル一フエ二 ル} 一 1一ェチル—プロピル) 一 2—メチルーフェニルエステル (実施例 1 1一
(I) ; 0. 13 g, 0. 2mmo 1) 、 3— [4一 （4， 4, 5, 5—テトラ メチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピオ ン酸メチルエステル （実施例 11一 （2) ; 0. 06 g, 0. 2mmo l) 、 [1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム
(I I) , ジクロロメタン錯体 （1 : 1) (0. 01 g, 0. 01mmo l) 、 炭酸ナトリウム水溶液 （2 M、 0. 3ml、 0. 6mmo l) 及び N， N—ジメ チルホルムアミド （lmL) の混合物を窒素気流下、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレ パラティブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル =10Z1) で精製し表題化合物 （0.
013 g, 10%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 07 (s， 3 H) , 0.
11 (s , 3H) , 0. 65 (t , 6H, J = 7. 3Hz) ， 0. 88 (s ,
9H) , 0. 93 (s , 9H) , 1. 20— 1. 50 (m, 1H) , 1.
70 - 1. 90 (m, 1H) ， 2. 10 (q, 4H， J = 7. 1Hz) , 2.
23 (s , 3H) , 2. 26 (s， 3 H) ， 2. 42 (d t , 1 H, J =4. 8, 12. 9 Hz) , 2. 67 (t, 2H, J = 7. 8Hz) , 2. 77 (d t, 1H) ， 2. 99 (t， 2H, J = 7. 9Hz) , 3. 69 (s,
3H) 6. 90-7. 10 (m.， 6 H) , 7. 1 5— 7. 30 (m, 4 H) . (4) 3— （4， - {1一ェチル一 1一 [4一 （3—ヒドロキシ一 4, 4—ジメ チル—ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルービフ ェニルー 4—ィル） —プロピオン酸 （3— （4， - { 1 -E t hy 1 - 1 -
[4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) — 3 —me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t h y 1— b i phe ny l— 4— y l) —p r op i on i c a c i d) の合成
Figure imgf000080_0001
3— [4， 一 (1 - {4一 [3— （t—プチルージメチル—シラニルォキシ） -4, 4 _ジメチルーペンチル] 一 3 _メチルーフエ二ル} - 1ーェチループ口 ピル） —2， ーメチルーピフエニル— 4一ィル] —プロピオン酸メチルエステル (実施例 11一 （3) ; 0. 013 g, 0. 02mmo 1) 、 テトラヒドロフラ ン （0. 5mL) 及びメタノール （1. OmL) の混合物に室温攪拌下、 水酸化 ナトリウム水溶液 （1M、 0. 5mL, 0. 5 mm o 1 ) を加え、 同温度で 2時 間攪拌した。 反応混合物に 30%リン酸 2水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られ た残渣に、 テトラー n—プチルアンモニゥムフロリド （1Mテトラヒドロフラン 溶液、 0. lmL, 0. lmmo 1 ) 及びテトラヒドロフラン （lmL) を加え、 60°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物に 30%リン酸 2水素ナトリウム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 30%リン酸 2水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレ パラティブ TLC (ジクロロメタンノメタノール =10Z1) で精製し表題化合 物 （0. 007 g， 67%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 69 ( t , 6 H， J = 7.
3Hz) , 0. 89 (s , 9H) , 1. 40— 1. 60 (m, 1H) ， 1. 70 - 1. 90 (m, 1 H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 1Hz) , 2.
22 (s , 3 H) , 2. 28 (s, 3 H) , 2. 50-2. 65 (m, 1
H) ， 2. 73 (t， 2H， J = 7. 8Hz) ， 2. 80 - 2. 95 (m, 1H) ， 3. 00 (t, 2H, J = 7. 7.Hz) ， 3. 26 (dd， 1 H, J = 1. 5， 10. 2Hz) , 6. 90— 7. 10 (m， 6 H) , 7. 19 一 7. 30 (m， 4H) ； MS (E S I +) ： 532 ( [M + 'NH4] +) . [実施例 12 ]
3— (4， 一 {1ーェチルー 1一 [4一 （—3—ヒドロキシ 4， 4ージメチル 一ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二 ル—3—ィル） —プロピオン酸 （3— （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— 一 hyd r oxy— 4， 4-d ime t hy 1— p e n t y 1) 一 3— me t hy l— ph eny l] - r opy l } - 2 ' -me t hy l -b i p e n y 1— 3 - y 1 ) —p r op i on i c a c i d) の合成
Figure imgf000081_0001
(1) 3— [3— （4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボ ロラン一 2—^ rル) —フエニル] 一プロピオン酸メチルエステル (3 - [3—
(4， 4, 5, 5-Te t r ame t hy l - [1, 3， 2] d i oxabo r o l an— 2— y l) — phe ny l] — p r o p i on i c ac i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000081_0002
実施例 11— (2) と同様な方法で、 3— （3—ブロモ—フエニル） —プロピ オン酸メチルエステルを出発物質に用いて、 表題化合物 （95%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 1. 34 (s， 12H) , 2. 63 ( t , 2H, J = 7. 9 Hz) ， 2. 95 ( t , 2H, J = 7. 9Hz) , 3. 67 (s, 3H) ， 7. 27-7. 31 (m， 2 H) , 7. 62-7. 67 (m, 2 H)
(2) 3— [4， ― (1— {4一 [3— （t一プチルージメチル—シラニルォキ シ） —4， 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} —1ーェチルー プロピル） ー2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル] 一プロピオン酸メチルエス テル （3 - [4， - (1— {4- [3— (t -Bu t y l -d i me t hy l — s i 1 any 1 o x y ) 一 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ] 一 3— me t hy l— ph e ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) ― 2 ' —me t hy l— b i ph e ny l— 3— y l] — p r op i on i c a c i d m e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000082_0001
実施例 1 1— (3) と同様な方法で、 3— [4- (4， 4, 5, 5—テトラメ チル一 [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピオン 酸メチルエステルの代わりに 3— [3- (4, 4, 5, 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロピオン酸メチルエス テル （実施例 1 2— （1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 （12%) を得た λΗ—蘭 R (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 07 (s， 3 H) , 0. 1 1 (s， 3H) , 0. 65 (t, 6H, 1 = 7. 3Hz) ， 0. 88 (s ,
9H) , 0. 94 (s , 9H) ， 1. 50 - 1. 66 (m， 1 H) , 1. 70- 1. 87 (m, 1H) ， 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 22 (s ; 3H) , 2. 26 (s， 3H) ， 2. 43 (d t, 1 H, 1=4. 5, 1 3 0Hz) , 2. 66 ( t , 2 H, J = 7. 7Hz) , 2. 78 (d t , H, J = 5. 5, 12. 9Hz) , 2. 98 (t， 2 H, J = 7.
8 H z) , 3. 3 5 (d d, 1 H, J = 3. 2, 7. 2Hz) , 3. 67 (s , 3H) ， 6. 92 - 7. 34 (m, 1 OH) .
(3) 3 - (4， 一 {1一ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4ージメ チル—ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' —メチルービフ ェニル—3—ィル） —プロピオン酸 （3— （4， ― { 1 -E t h y 1 - 1 -
[4一 (3— hyd r oxy— 4, 4— d i me t hy l— p e n t y l ) ― 3 — me t hy l— h e ny 1J —p r opy l } 一 2， —me t hy l— b i phe ny l— 3— y l) — p r op i on.i c a c i d) の合成
Figure imgf000083_0001
3— [4， 一 （1— {4- [3— （t一プチルージメチル—シラニルォキシ） -4, 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一 1ーェチループ口 ピル） 一 2， 一メチル—ビフエニル— 3—ィル] 一プロピオン酸メチルエステル (実施例 12— （2) ; 0. 016 g, 0. 025mmo l) に、 テトラ— n— プチルアンモニゥムフロリド （1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 2mL， 0. 2mmo 1 ) 及びテトラヒドロフラン （lmL) を加え、 60°Cで 4時間攪拌し た。 反応混合物に 30%リン酸 2水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残 渣をプレパラティブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル =1 1) で精製し表題化合 物 （0. 012 g， 93%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 0. 89 ( s 9 H) , 1. 40— 1. 60 (m， lH) , 1. 73— 1. 90 (m， 1H) , 2. 10 (q, 4H, 3 = 7. 3Hz) , 2. 21 ( s , 3 H) , 2. 28 ( s , 3 H) , 2. 50 - 2. 64 (m, 1 H) , 2. 71 (t, 2H, J = 7. 6Hz) , 2. 80— 2. 94 (m， 1H) , 2. 99 ( t, 2H， J = 7. 6Hz) , 3. 26 (dd， 1 H, J = 1. 6 , 10. 4Hz) , 6. 92 - 7. 34 (m, 10 H) ； MS (ES I +) ： 532 ( [M + NH4] +) .
[実施例 13]
(4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (一 3—ヒドロキシ 4， 4ージメチル—ペン チル) 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4 —ィル） —酢酸 （ （4， 一 {1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （3— hyd r ox y— 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy 1— phen y 1 ] —p r o py l } — 2， —me t hy 1— b i phe ny 1 -4— y 1) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000084_0001
(1) [4' - (1- {4- [3- (t—プチル—ジメチルーシラニルォキシ） -4, 4一ジメチルーペンチル] —3—メチル—フエ二ル} 一 1一ェチル—プロ ピル） 一 2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル] 一酢酸 メチルエステル
( [4' 一 （1— {4- [3— （t一 Bu t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o x y 一 4， 4一 d ime t hy l— p e n t y lj — 3— me t hy 1— pheny l } - 1— e t hy l— p r o py l) — 2， —me t hy l— b i pheny l— 4— y l] — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000084_0002
実施例 11一 （3) と同様な方法で、 3— [4— (4, 4, 5， 5—テトラメ チルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピオン 酸メチルエステルの代わりに [4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —酢酸 メチルエステルを出発 物質に用いて、 表題化合物 （35%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 07 (s， 3 H) ， 0. 11 (s , 3H) , 0. 65 ( t , 6H, J = 7. 3Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 0. 93 (s , 9H) , 1. 50 - 1. 66 (m, 1 H) , 1. 70 - 1. 86 (m, 1H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2.
23 (s , 3H) , 2. 26 (s , 3 H) ， 2. 42 (d t， 1 H, J =4. 4, 12. 9Hz) , 2. 77 (d t , 1 H, J = 5. 2, 12. 9Hz) ， 3. 35 (dd, 1 H, J = 3. 2, 7. 2Hz) , 3. 66 (s , 2 H) , 3. 72 (s， 3H) , 6. 90-7. 12 (m, 6 H) , 7. 22-7.
32 (m, 4H) .
(2) (4， ― { 1ーェチルー 1一 .[4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル 一ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2， —メチルーピフエ二 ル— 4—ィル） 一酢酸 （ （4' 一 {1一 E t hy l— 1一 [4一 (3-hy d r o x y— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) ― 3—me t'h y 1— p h e n y 1 ] —p r opy l } 一 2， —me t hy l— b i phe ny l— 4— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000085_0001
実施例 12— (3) と同様な方法で、 [4' 一 (1- {4— [3- (t—プチ ルージメチルーシラニルォキシ） _4， 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチル 一フエ二ル} — 1ーェチループ口ピル） —2， 一メチル—ビフエニル— 4ーィ ル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 13— (1) ) を出発物質に用いて、 表題 化合物 （35%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6H， J = 7. 3Hz) ， 0. 89 (s , 9H) , 1. 48 - 1. 52 (m, 1 H) , 1. 54- 1. 58 (m, 1 H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 22 ( s , 3 H) , 2. 28 ( s , 3 H) , 2. 50 - 2. 65 (m, 1 H) , 2. 60 - 2. 90 (m， 1 H) , 3. 26 (dd， 1 H, J = 1. 6, 10. 3Hz) ， 3. 69 (s , 2 H) , 6. 92-7. 10 (m, 6 H) ， 7. 30 (b r s, 4H) ； MS (E S I +) ： 518 ( [M + N H4] +) .
[実施例 14]
(4， 一 {1ーェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ 4， 4—ジメチル一ペンチ ル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } -2 ' ーメチルーピフエ二ルー 3— ィル） —酢酸 （ （4' 一 {1— E t hy l— 1— [4一 （3— hyd r oxy 一 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— ph eny 1] —p r o y l } ― 2 —me t hy l— b i phe ny 1— 3— y 1) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000086_0001
(1) [4， 一 （1一 {4一 [3— （t一プチルージメチルーシラニルォキシ） -4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口 ビル） 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル
( [4 ' 一 (1 - {4- [3 - (t-Bu t y l -d ime t hy l -s i 1 a n y 1 o x y ) — 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l] ― 3—me t hy 1一 pheny l } — 1一 e t hy l— p r opy l) — 2， — m e t hy l— b i phe ny l— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000086_0002
実施例 11一 （3) と同様な方法で、 3— [4— （4， 4, 5, 5—テトラメ チルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピオン 酸メチルエステルの代わりに [3— (4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1, 3: 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] 一酢酸 メチルエステルを出発 物質に用いて、 表題化合物 （50%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 07 (s , 3 H) ， 0. 11 (s , 3H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 3Hz) ， 0. 88 (s, 9H) ， 0. 94 (s， 9H) ， 1. 50— 1. 67 (m, 1H) ， 1. 72- 1. 86 (m, 1 H) , 2. 10 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s， 3H) , 2. 26 (s， 3 H) , 2. 34- 2. 50 (m, 1 H) ， 2. 70 -2. 84 (m, 1 H) ， 3. 35 (d d, 1 H， J = 3. 1， 7. 1Hz) , 3. 65 (s, 2 H) , 3. 69 (s， 3 H) , 6. 90-7. 12 (m, 6H) , 7.. 18-7. 27 (m, 3 H) ， 7. 30 _ 7. 38 (m， 1 H) . . (2) (4， 一 {1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4ージメチル 一ペンチル) - 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2， ーメチルーピフエ二 ルー 3—ィル） —酢酸 （ （4， 一 {1 -E t hy 1 -1 - [4- (3— hyd r o x y - 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l) ― 3 -me t hy 1一 p h e n y 1 ] -p r opy l } - 2 ' — me t hy l— b i pheny l— 3— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000087_0001
実施例 12_ (3) と同様な方法で、 [4' 一 （1一 {4- [3- (t一プチ ルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] _ 3—メチル 一フエ二ル} - 1—ェチル—プロピル) - 2 ' ーメチルーピフエニル一 3—ィ ル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 14— (1) ) を出発物質に用いて、 表題 化合物 （16%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 0. 89 (s , 9H) , 1. 40— 1. 60 (m, 1H) ， 1. 70- 1. 90 (m, 1H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 21 (s， 3 H) , 2. 28 (s, 3 H) , 2. 50— 2. 64 (m, 1 H) ， 2. 80- 2. 94 (m, 1 H) , 7 (d d, 1H, J =1. 5, 10. 4Hz) , 3. 68 (s , 2 H) . 90— 7. 12 (m, 6 H) , 7. 20 - 7. 40 (m, 4H) ； (E S I +) ： 51 8 ( [M + NH4] +) .
[実施例 15]
(R) 一 5— （4 {1ーェチル— 1一 [4， - (1—ヒドロキシ 1—メチルー ェチル） 一 2—メチルーピフエ二ルー 4一ィル] -プロピル } 一 2—メチルーフ エノキシ） 一4—ヒドロキシ一ペンタン酸 ( (R) - 5 - (4- { 1 -E t h y 1— 1— L ― (1— hyd r oxy .— m e t hy l— e t hy l) ―
2—me t hy l -b i phe ny l -4— y lj —p r opy l } 一 2—me t hy l— phenoxy) — 4— hyd r.o y— p en t ano i c a c d) の合成
Figure imgf000088_0001
(1) [1 - (4 _ブロモ一フエニル） 一 1 _メチル一エトキシ] —トリメチル ーンラン ( [1— (4一 B r omo— pheny l) ― 1— m e t h y 1— e t h o x y] 一 t r i me t h y 1— s i l an e) の合成
Figure imgf000088_0002
4—ブロモアセトフエノン （100 g， 0. 502mo 1 ) のテトラヒドロフ ラン （500mL) 溶液に一 78 °Cで窒素雰囲気下にメチルリチウム （1. 10 mo 1 Z 1ジェチルエーテル溶液， 502mL， 0. 552mo 1 ) を加え、 同 温下 1時間攪拌した。 この反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に空け、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下溶媒を留去して粗 2 _ (4—プロモーフエニル） —プロパン一 2—ォ ールを得た。
粗 2— (4—プロモーフエニル） 一プロパン一 2—オールのテトラヒドロフラ ン （ 50 OmL) 溶液に室温で窒素雰囲気下に N—トリメチルシリルイミダゾー ル （80. 6mL, 0. 552mo 1) を加え、 同温下一晩攪拌した。 この反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 ·ろ過し、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチ ル =40 ： 1) に付し、 無色油状の表題化合物 （1 25. 6 g, 2段階で 8 7%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 10 (9 H s) , 1. 55 (6H， s ) , 7. 30 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 42 (2 H, d, J = 8. 6Hz) .
(2) 4- {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 5 b—： r卜フメ チル一 [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2.—ィル） —フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエノール （4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l 一 4一 （4, 4, 5, 5 - t e t r ame t hy 1 - [1, 3, 2] "d i o x a bo r o l an— 2— y l) 一 pheny l] —p r opy l } ― 2— m e t h y 1 -p h e n o 1 ) の合成
Figure imgf000089_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— [1ーェチルー 1一 （4—ヒドロキシー 3—メチル—フエニル） 一プロピル] — 2—メチルーフェニルエステル （実施例 1一 （1) ； 2 g, 4. 802mmo 1 ) のジメチルスルホキシド (2. 4m L) 溶液に、 [1， 1 ' _ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] パラジゥ ムジクロリドジクロロメ夕ン錯体 （0. 39 g， 0. 48mmo l) 、 4, 4， 5, 5， 4， ， 4， ， 5， ， 5， —ォクタメチル一 [2, 2， ] ビ [ [1 , 3, 2] ジォキサポロラニル] (1. 59 g， 6. 243mmo 1 ) 、 酢酸カリウム (2. 59 g, 26. 413mmo 1 ) を室温で加え、 80°Cで 16時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =9Z1から酢酸ェチルのみ） で精製し、 表題化合物 （1. 57 g, 82. 9%) を得た。
XH-N R (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 62 ( t , 6H， J = 7. 2Hz) , . 1. 35 (s， 12H) , 2. 06 (q, 4H， J = 7. 2H z) , 2. 20 (s , 3H) , 2. 50 (s , 3 H) , 4. 78 (b r s , 1 H) , 6. 64 (d， 1 H, J = 8. 2Hz) , 6. 84- 6. 90 (m, 3H) , 7. 00 (d, 1 H, J = 7. 3Hz) , 7. 66 (d, 1 H， J =8. 2Hz) .
(3) (R) — 5— (4- { 1—ェチル— 1— [3—メチル—4— (4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル） 一 2—メチル—フエノキシメチル） ージヒドローフラン一 2—オン ( (R) 一 5— (4- {1— E t hy l— 1·— [3— m e t hy l— 4— （4， 4， 5, 5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 j d i ox ab o r o. l a n— 2 - y 1 ) —ph e ny l] -p r opy l } ― 2—me t hy'l— ph e n oxyme t h y 1 ) 一 d i hyd r o— f u r an— 2— on e) の合成
Figure imgf000090_0001
4一 {1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 （4, 4, 5， 5—テトラメチル ― [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2 一メチル—フエノール （実施例 1 5— （2) ； 1 7 lmg, 0. 43 mm o 1) の N, N—ジメチルホルムアミド （1. 5mL) 溶液に、 （R) - (一） 一 ジヒドロ一 5— （p—トリル一スルホニルォキシメチル） 一2 (3H) 一フラノ ン （293mg, 1. 084mmo 1 ) 、 炭酸カリウム （ 1 8 Omg, 1. 30 lmmo l ) を室温で加え、 1 10°Cで 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを 加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチ ル =80Z20から酢酸ェチルのみ） で精製し、 表題化合物 （164mg， 76. 8 %) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ' ： 0. 60 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 3 3 (s , 1 2 H) , 2. 06 (q, 4H， J = 7. 3H z) , 2. 1 5 (s， 3H) ， 2. 23-2. 61 (m, 3 H) , 2. 4 8 (s, 3H) , 2. 7 1 -2. 83 (m, 1 H) , 4. 06 (dd, 1 H, J = 3. 5, 1 0. 3Hz) , 4. 16 (dd, 1 H, J = 3. 5, 1 0. 2 Hz) , 4. 84-4. 9 1 (m, 1 H) , 6. 65 (d, 1 H, J = 8. 5Hz) , 6. 90 - 6. 99 (m， 4H) , 7. 64 (d, 1 H, J = 7. 7 Hz) ； MS (ES I +) ： 510 ( [M + NH4] +) .
(4) (R) 一 5— (4- { 1—ェチルー 1一 [2—メチルー 4， 一 （1—メチ ルー 1—トリメチルシラニルォキシ―ェチル） ビフエ二ルー 4一ィル] 一プロ ピル） 一 2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドロ一フラン一 2—オン ( (R) — 5— (4- {1 -E t hy l - l - [2 -me t hy 1 -4 ' 一 (1 一 me t hy l— 1一 t r i me t hy 1 s i 1 any l oxy— e t hy.1) -b i pheny l— 4-y l] —p r opy l } 一 2— me t hy'l— phe n o x yme t hy 1) ― d i hyd r o— f u r an— 2— on e) の合成
Figure imgf000091_0001
(R) —5— (4- {1ーェチルー 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 5, 5— テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル } —2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドローフラン一 2—オン （実 施例 15— （3) ； 3 Omg, 0. 061 mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルム アミド （0. lmL) 溶液に、 [1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン] パラジウムジクロリドジクロロメ夕ン錯体 （1. 49mg, 0. 002 mmo l) 、 2 M炭酸ナトリウム水溶液 （0. lmL, 0. 2mmo l) 、 [1 一 （4一ブロモ一フエニル） 一 1—メチル—エトキシ] 卜リメチルシラン (実施 例 15— （1) ; 26. 25mg, 0. 091 mmo 1 ) を室温で加え、 85で で 13. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を蒸留水と飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =3/1、 3回展 開） で精製し、 表題化合物 （16. 7mg, 47. 9%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 1 1 (s, 6 H) 0. 65 (t, 6H, J = 7. 2Hz) , 1. 63 (s , 6 H) , 2. 09 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 19 (s , 3 H) , 2. 24 (s , 3H) ， 2. 26- 2. 66 (m, 3 H) , 2. 73— 2. 84 (m, 1 H) , 4. 08 (d d, 1H， J = 3. 5, 10. 2Hz) ， 4. 18 (d d, 1H, J =3. 5, 10. 3Hz) , 4. 86-4. 91 (m, 1H) ， 6. 70 (d, 1 H, J = 8. 2Hz) , 6. 99— 7. 03 (m， 4H) , 7. 1 1 (d, 1H, J = 7. 9Hz) , 7. 27 (b r d, 2H, J = 8. 6H z) , 7. 45 (b r d, 2H, J = 8. 5Hz) ； MS (m/z) ： 5 90 ( [ + NH4] +) . . (5 ； R) —5— （4一 {1ーェチル—1— [4， 一 （1ーヒドロキシ一 1—メ チルーェチル) 一 2—メチル—ビフエ二ルー 4一ィル] 一プロピル } '一 2—メチ ルーフエノキシ） _4—ヒドロキシ一ペンタン酸 （ （R) —5— (4- { 1 - E t hy l— 1一 [4 一 (1— hyd r oxy— 1— me t hy 1— e t hy 1) — 2— me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1] —p r opy l } 一 2 —me t hy l— phe noxy) — 4— hyd r oxy— p en t ano i c a c i d) の合成
Figure imgf000092_0001
(R) - 5 - (4- { 1ーェチルー 1一 [2—メチル—4， 一 (1ーメチルー 1 一トリメチルシラニルォキシ―ェチル) ービフエニル—4—ィル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエノキシメチル） ージヒドローフラン一 2—オン (実施例 15 - (4) ； 16mg, 0. 028mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （0. lm L) 溶液に、 1. 0M テトラー n—プチルアンモニゥムフルオリド テトラヒ ドロフラン溶液 （0. lmL， 0. lmmo l) を室温で加え、 75°Cで 2時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 10Z1、 3 回展開） で精製し、 表題化合物 （11. 3mg, 78%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 1. 56 (s, 6H) , 1. 73 - 1. 87 (m, 1 H) , 1, 73— 1. 87 (m, 1 H) , 2. 00 ( s , 1 H) , 2. 10 (q, 4H; J = 7. 0Hz) , 2. 17 ( s , 6H) , 2. 39 - 2. 55 (m, 2 H) , 3. 89— 4. 00 (m, 3H) ， 6. 77 (d, 1 H, J = 8. 5 Hz) , 6. 91 -7. 06 (m, 5H) , 7. 24 (d, 2H, J = 8. 2Hz) ， 7. 50 (d, 2 H) ； MS (E S I +) ： 536 ( [M + N H4] +) .
[実施例 16] . (R) - 5 - (4一 {1—ェチル _1一 [3， 一 （1ーヒドロキシ 1ーメチル— ェチル） - 2—メチルーピフエ二ルー 4一ィル] 一プロピル } 一 2ーメチルーフ エノキシ） 一4—ヒドロキシ一ペンタン酸 （ （R) —5— (4- { 1 -E t h y 1— 1— [3 — (1— hyd r oxy— 1一 m e t hy l— e t hy l) ― 2—me t hy l— b i ph e ny l— 4— y l] —p r opy l } ― 2—me t hy l— phe noxy) — 4— hyd r oxy— p e n t ano i c a c i d) の合成
Figure imgf000093_0001
(1) 1一 （3—ブロモ—フエニル） — 1—メチルーエトキシ] —トリメチル— シラン 、丄ー (3— B.r omo— p h e n y 1 ) ― 1— m e t hy l— e t h o x y ] — t r ime t hy l— s i l an e) の合成
Figure imgf000093_0002
実施例 15— (1) と同様の方法によって 3—プロモアセトフエノンから表題 化合物を得た。 収率は 2段階で 78%だった。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 11 (9H， s ) , 1. 55 (6H， s) , 7. 17 (1H, m) , 7. 32 - 7. 36 (2 H, m) , 7. 58 (1H, t, J = l. 48Hz)
(2) (R) — 5— （4— { 1—ェチルー 1— [2—メチルー 3， 一 （1ーメチ ル _ 1一トリメチルシラニルォキシーェチル） ービフエ二ルー 4一ィル] 一プロ ピル } 一 2—メチル一フエノキシメチル） ージヒドロ一フラン一 2 _オン ( (R) - 5 - (4一 {1一 E t hy l— 1— [2— me t hy l - 3， - (1 —me t hy l— 1— t r ime t hy l s i 1 any l oxy— e t hy l) — b i phe ny l— 4— y l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe n o x yme t hy l) — d i hyd r o— f u r an— 2— on e) の合成
Figure imgf000094_0001
(R) 一 5— (4— {1ーェチルー 1_ [3—メチル _4— (4, 4, 5， 5— テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル) —フエニル] —プ 口ピル } — 2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドローフラン一 2—オン （実 施例 15— (3) ； 3 Omg, 0. 061 mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルム アミド （0. lmL) 溶液に、 [1, 1 ' —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ 口セン] パラジウムジクロリドジクロロメ夕ン錯体 （1. 49mg, 0. 002 mmo l) 、 2M Na2C03水溶液 （0. lmL， 0. 2 mmo 1 ) , [1 一 （3—ブロモ—フエニル） 一 1—メチルーエトキシ] トリメチルシラン （実施 例 15— （1) ; 26. 3mg, 0. 091 mmo 1 ) を室温で加え、 85 で 13. 5時間攪捽した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を蒸留水と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン Z酢酸ェチル =3Z1、 2回展開） で精製し、 表題化合物 （18mg， 49. 2%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 10 ( s， 6 H) ， 0. 66 ( t , 6H， J = 7. 3Hz) ， 1. 61 (s， 6 H) , 2. 10 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 19 (s, 3 H) ， 2. 24 (s , 3 H) ， 2. 26- 2. 63 (m， 3 H) , 2. 73— 2. 84 (m， 1 H) , 4. 08 (d d, 1 H, J = 3. 5， 10. 4Hz) ， 4. 19 (d d, 1 H, J =3. 5, 10. 3Hz) , 4. 86 -4. 92 (m, 1 H) , 6. 70 (d, 1 H, J = 8. 0Hz) , 7. 00 - 7. 20 (m， 6 H) , 7. 3 0— 7. 44 (m, 3 H) ； MS (ES I +) ： 590 ( [M + NH4] +) .
(3) (R) -5- (4- {1—ェチルー 1— [3， — （1—ヒドロキシ— 1一 メチルーェチル） — 2—メチルーピフエニル— 4—ィル] —プロピル } 一 2—メ チルーフエノキシ） 一 4—ヒドロキシ一ペンタン酸 （ （R) —5— (4- { 1 — E t hy l— 1 - [3， 一 (1-hyd r .oxy-l— m e t hy l -e t h y 1 ) — 2— me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1] —p r opy l.} 一 2— me t hy 1— phe noxy) — — hyd r oxy— p en t a n o i c a c i d) の合成
Figure imgf000095_0001
(R) -5- (4- {1—ェチル— 1— [2—メチル—3， - (1—メチル— 1 —トリメチルシラニルォキシ―ェチル） —ビフエ二ルー 4一ィル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドロ一フラン一 2—オン （実施例 16 - (2) ； 17mg, 0. 03mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （0. lmL) 溶液に、 1. 0M テトラ— n—プチルアンモニゥムフルオリド テトラヒドロ フラン溶液 （0. lmL， 0. lmmo 1 ) を室温で加え、 75 °Cで 2時間攪拌 した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 10Z1、 3回展 開） で精製し、 表題化合物 （9. 6mg， 62. 4%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 8. 4Hz) , 1. 54 (s , 6H) , 1. 74-1. 87 (m, 1 H) , 1. 93 - 2. 05 (m， 1 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 8. 4Hz) , 2. 17 (s , 3H) ， 2. 18 (s , 3 H) , 2. 38 - 2. 56 (m, 2 H) ， 3. 87 - 3. 99 (m, 3H) ， 6. 77 (d, 1 H， J = 9. 6 Hz) , 6. 90 - 7. 08 (m, 5 H) , 7. 14 (d t, 1 H, J = 8. 4, 1. 7Hz) , 7. 33 (d t, 1 H, J = l. 3， 8. 1Hz) , 7. 41 -7. 45 (m, 2 H) ； MS (ES I +) ： 530 ( [M-OH] +) .
[実施例 17]
(R) 一 5— (4- {1—ェチル— 1— [3， - ( 1ーェチルー 1—ヒドロキシ 一プロピル） 一 2—メチル—ビフエ；ル—4—ィル] 一プロピル } 一 2—メチル —フエノキシ） 一 4ーヒドロキシ一ペンタン酸 （ （R) —5— (4— { 1 -E t h y 1— 1— [3， ― (1— e t hy 1— 1— hyd r oxy— p r opy 1 ) ― 2一 me t hy l— b i pheny l— 4— y l] 一 p r op'y l } ― 2 —me t hy 1— phenoxy) — 4— hyd r oxy— p en t a n o i c a c i d) の合成
Figure imgf000096_0001
(1) [1— (3—ブロモーフエニル） 一 1ーェチループロポキシ] 一トリメチ フレーシラン [ 1― (3— B r omo— pheny 1) — 1— e t hy l— p r o p o x y ] — t r ime t hy l— s i l ane) の合成
Figure imgf000096_0002
3—ブロモ安息香酸メチルエステル （10 g， 46. 51mmo l) のテトラ ヒドロフラン （l O OmL) 溶液に、 _ 78°Cで窒素雰囲気下ェチルマグネシゥ ムブロミド （3 mo 1 Z 1ジェチルェ一テル溶液， 34. lmL, 102. 3 m mo 1) を加え、 同温下で 1時間攪拌後、 室温まで昇温した。 この反応混合液を 飽和塩化アンモニゥム水溶液に空け、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 ·'ろ過し、 減圧下溶媒留去して粗 3— (3—ブロモーフエニル） 一ペンタン一 3—オールを得た。
粗 3— （3—ブロモ一フエニル） 一ペンタン一 3—オールのテトラヒドロフラ ン （l O OmL) 溶液に室温窒素雰囲気下に N—トリメチルシリルイミダゾール (8. 2mL, 55. 8 lmmo 1) を加え、 一晩攪拌した。 反応混合物を蒸留 水に空け、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥 ·ろ過し、 減圧下溶媒留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一 （n—へキサン：酢酸ェチル =40 ： 1) に付し、 無色油状の表題化合 物 （8. 7 g, 2段階で 59%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o rm— d) : - 0. 13 (9 H， s) ， 0. 64 (6H, t, J = 7. 42 H z ) , 1. 82 (4H, q, J = 7. 58H z) ， 7. 13— 7. 24 (2H, m) , . 7. 31 (1 H, d d, J = 7. 25, 1. 65Hz) ， 7. 47 (1 H, d, J = 1. 65Hz) .
(2) (R) - 5- (4- { 1一ェチル— 1— [3， 一 （1—ェチル— 1—トリ メチルシラニルォキシ—プロピル） — 2—メチルーピフエニル—4—ィル] ープ 口ピル } 一 2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドローフラン一 2—オン
( (R) — 5— （4一 {1一 E t hy l— 1— [3， 一 （1一 e t hy l— 1一 t r im e t hy l s i 1 any l oxy— p r opy l) 一 2— me t hy l — b i ph e ny 1— 4— y 1] —p r opy l } ― 2一 m e t hy l— ph e n o x yme t h y 1 ) — d i hyd r o— f u r an— 2— one) の合成
Figure imgf000097_0001
(R) 一 5— (4— {1—ェチル— 1一 [3—メチル _4— (4， 4, 5, 5 - テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル } _ 2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドロ一フラン一 2 _オン （実 施例 1 5— (3) ； 3 Omg, 0. 06 lmmo 1 ) の N， N—ジメチルホルム アミド （0. lmL) 溶液に、 [1, 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン] パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体 （1. 49mg, 0. 002 mmo 1 ) 、 2M 炭酸ナトリウム水溶液 （ 0. lmL, 0. 2mmo 1 ) 、
[1一 （3—ブロモ一フエニル） — 1—ェチループロポキシ] —トリメチルーシ ラン （実施例 1 7— （1) ; 28. 8mg， 0. 09 1 mm o 1 ) を室温で加え、 85°Cで 1 3. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を蒸留水と 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル =3Z1、 2 回展開） で精製し、 表題化合物 （1 8mg, 49. 2%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 05 (s, 9 H) , 0. 66 ( t , 6H, J = 7. 2Hz) , 0. 69 (t, 6H, J = 7. 3Hz) ， 1. 80— 1. 95 (m， 4 H) , 2. 1 0 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 19 (s , 3H) ， 2. 22 .( s , 3 H) , 2. 27 - 2. 63 (m, 3H) ， 2. 73 -2. 84 (m, 1 H) , 4. 08 (d d, 1 H, J = 3. 5, 10. 4Hz) ， 4. 18 (d d, 1 H, J = 3. 5， 10. 3 Hz.) , 4. 86 -4. 92 (m, 1 H) , 6. 70 (d, 1 H, J = 8. "5 H z ) , 7. 00 - 7. 33 (m, 9 H) ； MS (ES I +) ： 618 ( [M + NH 4] +) .
(3) (R) — 5— (4- {1ーェチル—1 _ [3， 一 （1一ェチル—1ーヒド 口キシ—プロピル） 一 2—メチル—ビフエ二ルー 4—ィル] 一プロピル } - 2 - メチルーフエノキシ） 一 4ーヒドロキシ一ペンタン酸 （ （R) — 5— (4-
{1— E t hy l— 1— [3 一 (1— e t hy l— 1— hyd r oxy— p r opy l) — 2— me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1] 一 p r opy 1 } — 2— me t hy 1— phenoxy) — 4— hyd r oxy— p e n t a n o i c a c i d) の合成
Figure imgf000098_0001
(2) (R) — 5— (4— {1ーェチル—1— [3， — （1一ェチル—1—トリ メチルシラニルォキシ—プロピル） 一 2—メチルーピフエ二ルー 4—ィル] —プ 口ピル } 一 2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドロ一フラン一 2 _オン （実 施例 17— (2) ; 18mg， 0. 03mmo 1) のテトラヒドロフラン （0. lmL) 溶液に、 1. 0M テトラー n—プチルアンモニゥムフルオリド （0. lmL, 0. lmmo l) を室温で加え、 75°Cで 2時間攪拌した。 反応液に酢 酸ェチルを加え、 有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （ジクロロメタン Zメタノール =10/1、 3回展開） で精製し、 表 題化合物 （13. lmg, 80%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 63 ( t , 6 H， J = 7. 2Hz) , 0. 76 ( t , 6 Η, J = 7. 5Ηζ) , 1. 76 - 1. 90 (m， 4Η) , 1. 93 - 2. 05 (m， 2 Η) , 2. 11 (q, 4Η， J =7. 5Ηζ) , 2. 16 (s, 6Η) , 2. 39— 2. 56 (m, 2 Η) , 3. 89 - 3. 99 (m， 3 Η) , 6. 77 (d, 1 Η, J = 8. 5Ηζ) , 6. 92— 7. 14 (m, 6 H) , 7. 30— 7. 34 (m, 3H) ； MS (ES I—) : 545 ( [M-H] -) . '
[実施例 18]
(R) — 5— (4- {1ーェチルー 1— [3， - (1ーヒドロキシ 2， 2—ジメ チル—プロピル） _ 2—メチル—ビフエ二ルー 4—ィル] 一プロピル } 一 2—メ チルーフエノキシ） 一 4—ヒドロキシ一ペンタン酸 （ （R) —5— (4- { 1 一 E t hy l— 1— [3 ' 一 （1一 hyd r oxy— 2, 2— d ime t hy l — p r o py l — 2— me t hy l D i pheny l— 4— y l」 一 p r o p y 1 } — 2— me t hy 1— phenoxy) — 4— hyd r oxy— p e n t a n o i c a c i d) の合成
Figure imgf000099_0001
(1) [1— (3—プロモーフエニル） 一 2, 2—ジメチル—プロボキシ] ート リメチル一シラン （ [1— (3— B r omo— pheny l) — 2， 2 - d i me t hy l— r opoxy] — t r ime t hy l— s i l an e) の合成
Figure imgf000099_0002
3—ブロモベンズアルデヒド （10 g， 54. 05mmo 1 ) のテトラヒドロ フラン （10 OmL) 溶液に一 78 °C窒素雰囲気下に t—ブチルマグネシウムク ロリド （0. 93mo 1 Z 1テトラヒドロフラン溶液， 75. 5mL, 70. 2 6mmo 1), を加え、 同温下 1時間攪拌後、 室温まで昇温した。 反応混合物を飽 和塩化アンモニゥム水溶液に空け、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 ·ろ過し、 減圧下溶媒を留去し、 粗 1一 (3—ブロモ—フエニル） —2， 2—ジメチループロパン一 1—オールを得た。 この粗 1_ (3—ブロモーフエニル） 一 2， 2—ジメチループロパン一 1ーォ —ルのテトラヒドロフラン （10 OmL) 溶液に室温で窒素雰囲気下に N—トリ メチルシリルイミダゾ一ル （9. 5mL， 64; 86mmo 1 ) を加え、 一晚攪 拌した。 反応混合物を蒸留水に空け、. ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1) に付レ、 無 色油状の表題化合物 （11. 0 g, 2段階で 64%) を得た。 '
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m - d) ： 0. 10 (9H， s ) , 0. 92 (9H, s ) ， 4. 29 (1H, s ) , 7. 1 8— 7. 26 (2 H, m) ， 7. 34 (1H， d， J = 7. 25Hz) ， 7. 40 (1 H, s ) .
(2) 5 (R) ― (4— {1— [3 ' 一 (2, 2一ジメチルー 1一トリメチルシ ラニルォキシ—プロピル） - 2ーメチルーピフエ二ルー 4 _ィル] ― 1—ェチル 一プロピル } 一 2—メチルーフエノキシメチル） 一ジヒドロ一フラン一 2 _オン
(5 (R) ― (4- { 1 - [3 ' ― (2, 2-D ime t hy l -l- t r im e t hy l s i l any l oxy— p r opy l) ― 2—me t h y 1— b i p heny 1— 4— y 1] — 1— e t hy l— p r opy l } ― 2—me t h y 1 — p h e n o x yme t hy 1) 一 d i hyd r o— f u r an— 2— on e) の合成
Figure imgf000100_0001
(R) —5— （4— {1—ェチルー 1— [3—メチル—4— (4, 4, 5， 5一 テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2 _ィル) 一フエニル] ープ 口ピル } —2—メチルーフエノキシメチル） ージヒドロ一フラン一 2—オン （実 施例 15— (3) ; 33. 7mg, 0. 068mmo 1) の N， N—ジメチルホ ルムアミド （0. lmL) 溶液に、 [1 , 1， 一ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] パラジウムジクロリドジクロロメ夕ン錯体 （1. 68mg， 0. 0 02mmo l) 、 2M 炭酸ナトリウム水溶液 （ 0. lmL, 0. 2mmo l) 、 [1— (3—プロモーフエニル） 一 2， 2—ジメチループロボキシ] —トリメチ ルーシラン （実施例 18— (1) ; 43. 16mg, 0. 137mmo 1 ) を室 温で加え、 85 で 13. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層 を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン 酢酸ェチル = 3/1) で精製し、 表題化合物 （11. 7mg， 28. 5%) を得た。 ^-NMR (c h 1 o r o f o rm— d) ： - 0. 04 ( s , 9 H) , . 0. 65 ( , 6H， J = 7. 3Hz) , 0. 87 (s, 9 H) , 2'. 09 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 19 (s , 3 H) , 2. 21 (s , 3 H) , 2. 29 - 2. 63 (m， 3 H) , 2. 72-2. 84 (m， 1 H) , 4. 08 (dd， 1 H, J = 3. 5， 10. 2Hz) , 4. 18 (dd， 1 H, J =3. 5， 10. 3Hz) , 4. 87 -4. 91 (m, 1 H) , 6. 70
(d, 1 H, J = 8. 6 H z ) , 6. 98— 7. 30 (m, 9 H) ; MS
(E S I +) ： 618 ( [M + NH4] +) .
(3) (R) —5— (4- {1—ェチル— 1— [3， 一 （1ーヒドロキシ— 2， 2—ジメチループ口ピル） 一 2—メチルーピフエニル— 4—ィル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエノキシ） 一 4—ヒドロキシーペンタン酸 （ （R) — 5— (4一 {1— E t hy l— 1— [3， - (1— hyd r oxy— 2, 2— d im e t hy l— p r opy l) ― 2—me t h y 1— b i pheny l— 4— y 1] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe noxy) — 4— hyd r o xy— p e n t ano i c ac i d) の合成
Figure imgf000101_0001
5 (R) 一 (4- { 1 - [3 ' 一 (2, 2—ジメチル— 1—トリメチルシラニ ルォキシープロピル) 一 2ーメチルーピフエニル _ 4 _ィル] 一 1—エヂループ 口ピル } —2—メチルーフエノキシメチル） ージヒドロ一フラン一 2—オン （実 施例 18— (2) ; 11. 7mg, 0. 019 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン (0. 2mL) 溶液に、 1. 0M テトラー n—プチルアンモニゥムフルオリド (0. 097mL, 0. 097mmo 1 ) を室温で加え、 75 °Cで 2時間攪拌し た。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン Zメタノール = 10 1、 3回展 開） で精製し、 表題化合物 （10. 9mg, 100%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ； 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 0. 92 (s , 9H) , 1. 75 - 1. 87 (m, 1 H) , . 1. 92 - 2. 22 (m, 1 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3 Hz ) , 2. 17 (s , 6H) ， 2. 42- 2. 52 (m, 2 H) ， 3. 89— 3. 97 (m, 3H) , 4. 36 (s， 1 H) , 6. 77 (d， 1 H, J = 8. 3H z) ， 6. 92 - 7. 03 (m, 5 H) , 7. 1 5— 7. 34 (m, 4
H) ; MS (ES I— ) : 545 ( [M - H] -) .
[実施例 19 ]
5— [4— (1—ェチルー 1一 {4— [5 - (1ーヒドロキシ 1—メチルーェチ ル） —フラン一 2—ィル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピル） 一 2 _メチル ーフエノキシ] —4 (R) —ヒドロキシ一ペンタン酸 （5— [4— (1 -E t n y 1— 1— { 4― L 6― (1— nyd r o xy— 1— me t hy l— e t hy
I) — f u r an— 2— y l ] — 3— me t hy l— ph e ny l } —p r o p y 1 ) — 2— me t hy 1— ph e n o xy] ― 4 (R) — hyd r oxy— p e n t a n o i c a c i d) の合成
Figure imgf000102_0001
(1 ) 5― {4- [1ーェチルー 1一 (4—ヒドロキシ一 3 _メチル一フエ二 ル） 一プロピル] 一 2—メチル一フエ二ル} —フラン一 2—力ルポン酸メチルェ ステル （5— {4— [1 -E t hy 1 - 1 - (4— h y d r o x y— 3—me t hy l— p h e ny l ) ,— p r o p y l ] ― 2一 m e t hy 1— p h e n y 1 } — f u r an— 2— c a r b oxy l i c a c i d me t hy l e s t e r ) の合成
Figure imgf000102_0002
4ー {1ーェチルー 1— [3—メチル一4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル — [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] —プロピル } -2 —メチルーフエノール （実施例 1 5— （2). ； 1 0 Omg, 0. 2 54mmo 1) のトルエン （0. 5mL) 溶液に、 5—ブロモーフラン— 2—力ルポン酸メ チルエステル （J. Or g. C h em. , 1988， 53 (9) ; 209 9. ； 156mg, 0. 76 lmmo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム （1 5mg， 0. 013mmo l ) 、 2M 炭酸ナトリウム水溶液
(0. 3mL, 0. 6mmo 1 ) を室温で加え、 85 °Cで 17時間攪拌した。 反 応液に酢酸ェチルを加え、 有機層をセライトろ過し、 減圧下溶媒を留去した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl) で精 製し、 表題化合物 （73. 6mg, 73. 9%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 62 ( t , H, J = 7. 2 Hz) , 2. 07 (q, H, J = 7. 2Hz) , 2. 20 (s， H) , 2. 47 (s , H) , 3. 91 (s , H) , 6 59 (d, H, J = 3. 7H z) ， 6. 69 (d, H, J = 8. 1Hz) 6. 85 - 6. 89 (m,
H) , 7. 06- 7. 10 (m, H) , 7 27 (d, H, J = 3. 7 H z) ， 7. 63 (d, H, J = 8. 2Hz) ； MS (E S I +) ： 393
( [M + H] +) .
(2) 5 - (4一 { 1 - [4- (t—ブチル一ジメチル—シラニルォキシ） ― 3 ーメチルーフエニル] _1ーェチループ口ピル } 一 2—メチルーフエニル) —フ ラン— 2—カルボン酸メチルエステル （5— (4— { 1 - [4- (t一 Bu t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o x y ) _3— me t hy l— ph e n y 1 ] 一 1— e t hy l— p r opy l } — 2— me t hy 1— pheny
I) — f u r an— 2— c a r boxy l i c" a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000103_0001
5— {4— [1ーェチルー 1— (4ーヒドロキシ _ 3—メチル—フエニル） 一 プロピル] —2—メチルーフエ二ル} 一フラン一 2—カルボン酸メチルエステル (実施例 19— (1) ； 55mg, 0. 14mmo 1 ) の N， N—ジメチルホル ムアミド （0. 2mL) 溶液に、 t一プチルジメチルシリルクロリド （42. 2 4mg, 0. 28mmo 1 ) 、 イミダゾール.（47. 7mg, 0. 701 mm o 1) を室温で加え、 室温で 0. 2時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテルを加 え、 有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン/酢 酸ェチル =95/5から酢酸ェチルのみ） で精製し、 表題化合物 （61mg， 8 6 %) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 21 (s , 6 H) ， 0. 62 (t, 6H, J = 7. 3 Hz) ， 1. 01 (s， 9 H) , 2. 07 (q: 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 16 (s , 3 H) ， 2. 47 (s， 3 H) ， 3. 91 (s , 3H) ， 6. 59 (d, 1 H, J = 3. 5Hz) , 6. 65 (d, 1H, J = 8. 3Hz) , 6. 82 - 6. 90 (m, 2 H) , 7. 0 6-7. 10 (m， 2H) , 7. 26 (d, 1 H, J = 2. 9Hz) , 7. 63 (d, 1H， J = 8. 1 Hz) ； MS (E S I +) ： 524 ( [M + N H4] +) .
(3) 5 (R) 一 [4— (1ーェチルー 1一 {4— [5- (1ーヒドロキシ— 1 ーメチルーェチル） 一フラン一 2—ィル] 一 3—メチル—フエ二ル} —プロピ ル） 一 2—メチルーフエノキシメチル] ージヒドロ一フラン一 2—オン (5 (R) 一 [4- (1一 E t hy l— 1— {4一 [5— (1 -hyd r oxy- 1 — me t hy l— e t hy l) —： f u r an— 2— y l」 一 3_me t hy l— phe ny l } — r o y l) ― 2—me t hy 1— phenoxyme t h y 1 ] — d i hyd r o— f u r an— 2— on e) の合成
Figure imgf000104_0001
5- (4- {1— [4- (t—プチル—ジメチルーシラニルォキシ） —3—メ チルーフエニル] _1一ェチル—プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一フラン 一 2—カルボン酸メチルエステル （実施例 19一 （2) ； 2 Omg, 0. 039 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （0. 2mL) 溶液に、 3Mメチルマグネシゥ ムブロミド一テトラヒドロフラン溶液 （0. 08mL， 0. 24mmo 1 ) を 0°Cで加え、 同温下 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を硫酸 水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去し、 粗 2— [5— （4— { 1 - [4- (t一プチルー'ジメチルー シラニルォキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一 1一ェチル—プロピル } —2—メ チルーフエニル) 一フラン一 2—ィル] 一プロパン一 2—オール (8. 5mg) を得た。 得られた化合物のテトラヒドロフラン （0. 2mL) 溶液に 1M—テト ラブチルアンモニゥムフルオリドーテトラヒドロフラン溶液 （0. 03mL， 0 03mmo 1 ) を加え室温下 1分間攪拌した。 この反応混合物に酢酸ェチルを加 え、 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を 留去した。 この残渣 （6. 5mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 2m L) 溶液に、 (R) ― (一） ージヒドロ _ 5— (p—トリルースルホニルォキシ メチル） —2 (3H) —フラノン （l lmg， 0. 041mmo l) 、 炭酸カリ ゥム （9mg， 0. 066mmo 1 ) を室温で加え、 室温で 1 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n —へキサン/酢酸ェチル =1Z1) で精製し、 表題化合物 （2. 8mg, 34. 5%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 62 ( t , 6H, J = 8. 0Hz) ， 1. 64 (s , 6H) , 2. 07 (q, 4H, J = 8. 0Hz)
2. 16 (s, 3H) 2. 28-2. 63 (m, 3H) ， 2 . 44 (s,
3H) ， 2. 72 - -2. 84 (m, 1 H) , 4. 07 (d d, 1 H, J = 3
8, 1 1 . 5Hz) ， 4 . 17 (d d, 1 H, J = 3. 8, 1 1 . 5Hz) ,
4. 85 -4. 92 (m, 1 H) , 6. 28 (d, 1H， J = 3 . 7Hz) ，
6. 41 (d, 1H, J 3. 8Hz) , 6. 67 (d, 1H, J = 9. 3H z) , 6. 92 - 7. 04 (m, 4H) , 7. 55 (d, 1 H, J = 9. 2 Hz) .
(4) 5— [4— (1ーェチルー 1— {4一 [5— （1ーヒドロキシ一 1—メチ ルーェチル） —フラン一 2—^ Γル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） —2 —メチルーフエノキシ] _4 (R) —ヒドロキシーペンタン酸 （5— [4-
(1— E t hy l— 1— {4 - [5— (1— hyd r oxy— 1 -me t hy 1 —e t hy l) — f u r an— 2— y l ] —.3—me t hy l— ph e ny l } — p r opy l) — 2— me t hy 1— ph enoxy] ― 4 (R) — h y d r oxy— p en t ano i c ac i d) の合成 '
Figure imgf000106_0001
5 (R) — [4— (1—ェチル— 1— {4一 [5— (1—ヒドロキシ一 1—メ チルーェチル) —フラン一 2—ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチルーフエノキシメチル] ージヒドローフラン一 2—オン (実施例 19一 (3) ； 2. 8mg, 0. 006mmo 1 ) のメタノール （ lmL) 溶液に、 1 N水酸化カリウム水溶液 （0. lmL， 0. lmmo 1) 、 水 （0. lmL) を 室温で加え、 同温下 1時間攪拌した。 反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム Zメタノール =8Z3を水で飽和させたもの） で精製し、 表題 化合物 （0. 9mg, 31%) を得た。
λΗ— NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 62 ( t , 6 H, J = 8.
1Hz) , 1. 64 ( s , 6 H) , 1. 89 - 1. 98 (m， 2H) , 2.
07 (q, 4H, J = 8. 1 Hz) , 2. 17 (s , 3 H) , 2. 44 (s , 3H) ， 2. 62 (t， 2H, J = 8. 1 Hz) , 3. 85 (d d, 1 H, J = 7. 9， 10. 3Hz) , 3. 98 (d d, 1 H, J = 3. 9, 10. 2
Hz) , 4. 06-4. 14 (m, 1 H) , 6. 28 (d, 1 H, J = 3.
7Hz) , 6. 41 (d, 1 H, J = 3. 7Hz) , 6. 68 (d， 1 H,
J = 9. 3Hz) , 6. 87 - 7. 05 (m, 4H) , 7. 55 (d, 1 H, J = 9. 9Hz) ； MS (ES I +) ： 491 ( [ -OH] +) .
[実施例 20]
5- [4- (1—ェチル— 1— {4— [5— （1一ェチル— 1—ヒドロキシ—プ 口ピル） 一 3—メチル—チォフェン— 2—ィル] 一 3—メチル—フエ二ル} ープ 口ピル） 一 2—メチルーフエノキシ] —4 (R) ーヒドロキシーペンタン酸 (5— [4— (1— E t hy l - 1— {4一 [5— (l-e t hy l -1 -hy d r o xy— p r o py 1) _ 3— me t hy 1— t h i o p h e n— 2— y 1 ] — 3—me t hy l— pheny l } —p r opy l) ― 2—me t h y 1 — phe noxy] ― 4 (R) — hyd r oxy— p e n t ano i c a c i d) の合成 '
Figure imgf000107_0001
(1) 5— {4一 [1一ェチル— 1— (4—ヒドロキシ— 3—メチルーフエ二 ル） 一プロピル] —2—メチルーフエ二ル} —4一メチル—チォフェン— 2—力 ルボン酸メチルエステル （5— {4- [1— E t hy l— 1一 （4— hyd r oxy— 3— me t hy 1— phe ny 1) —p r opy l] ― 2—me t hy 1— p h e n y 1 } ― 4— m e t hy 1— t h i ophen e— 2— c a r bo xy l i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000107_0002
4一 { 1—ェチルー 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチル 一 [1， 3, 2] ジォキサボロラン _ 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } - 2 ーメチルーフエノール （実施例 15— （2) ； 10 Omg, 0. 254mmo 1) のトルエン （0. 5mL) 溶液に、 5 ブロモー 4—メチルー 2—チォフエ ンカルボン酸メチル （178. 85mg, 0. 761 mm o 1 ) 、 テトラキスト リフエニルホスフィンパラジウム （14. 7mg, 0. 013 mm o 1 ) 、 2M 炭酸ナトリウム水溶液 （0. 3mL， 0. 6mmo 1 ) を室温で加え、 85 で 17時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層をセライトろ過し、 減圧 下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸 ェチル =3/1) で精製し、 表題化合物 （50. 3mg, 46. 9%) を得た。
—匪 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 2. 02 (s , 3H) , 2. 08 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ; 2. 14 (s , 3H) , 2. 23 (s , 3 H) , 3. 88 (s , 3 H) , 6. 69 (d, 1H, J =8. 2Hz) , 6. 88 - 6. 95 (m， 2 H) , 7. 00 - 7. 10 (m, 3 H) , 7. 6.3 (d, 1 H, J = 0. 5Hz) ； MS (ES I +) ： 412 ( [M + NH4] +) .
(2) 5— (4- { 1 - [4一 （t一プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 3 —メチル一フエニル] 一 1ーェチループ口ピル } —2—メチル—フエニル） 一4 一メチル一チォフェン一 2—カルボン酸メチルエステル (5— (4 - { 1―
[4一 (,t— Bu t y l— d ime t hy l— s i l any l oxy) 一 3_m e t hy l— phe ny l] — 1— e t hy l— p r opy l } 一 2— m e t h y'l— pheny l) — 4— me t hy l— t h i ophe n e— 2— c a r b o x y 1 i c ac i d me t hy 1 e s t e r ) の合成
Figure imgf000108_0001
5— {4— [1ーェチル— 1一 (4—ヒドロキシー 3—メチルーフエニル) 一 プロピル] - 2 _メチル—フエ二ル} —4ーメチルーチォフェン一 2—力ルボン 酸メチルエステル （実施例 20— (1) ; 50. 3mg, 0. 119 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （0. 2mL) 溶液に、 t一プチルジメチルシ リルクロリド （36mg, 0. 238mmo 1 ) 、 イミダゾール （40. 5mg, 0. 595mmo 1) を室温で加え、 同温下 0. 2時間攪拌した。 反応液にジェ チルエーテルを加え、 有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン/酢酸ェチル =95Z 5から酢酸ェチルのみ） で精製し、 表題化 合物 （56. 4mg， 88. 3%) を得た。
1 H-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 22 (s , 6 H) , 0. 64 (t, 6Η, J = 7. 3Hz) , 1. 02 (s， 9 H) ， 2. 03 (s, 3H) ， 2. 08 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 15 (s， 3 H) ， 2. 18 (s , 3H) , 3. 88 (s , 3 H) , 6. 67 (d, 1 H, J 8. 4Hz) , 6. 86 (dd, 1 H, J =2. 6, 8. 4Hz) ， 6. 9 4 (d, 1 H, J = 2. 3Hz) ， 7. 02 (d d, 1 H， J = 1. 3, 8. 1 Hz) ， 7. 07 - 7. 97 (m, 2 H) , 7. 63 (d, 1 H, J = 0. 5Hz) ； MS (m/z) ： 537 ( [M + H] +) .
(3) 5— [4- (1ーェチル—1— {4一. [5— (1—ェチル— 1ーヒドロキ シ—プロピル） — 3—メチル一チォフェン一 2—ィル] —3—メチルーフエ二 ル} —プロピル） 一 2—メチル一フエノキシ] —4 (R) ーヒドロキシ一ペン夕 ン酸 （5— [4— （1— E t hy l— 1— {4- [5— （1— e t hy l— 1 — hyd r oxy— p r opy lリ ― 3— m e t hy l— t h i ophe n— 2 — y 1 ] — 3— me t hy 1— pheny 1 } — p r opy l) ― 2—me t h y l— phe n oxy] ― 4 (R) — hyd r oxy— p e n t ano i c a c i d) の合成
Figure imgf000109_0001
チル—フエニル] 一 1—ェチル—プロピル } —2—メチル—フエニル） —4ーメ チル—チォフェン一 2—力ルボン酸メチルエステル （実施例 20— (2) ; 20 mg, 0. 039mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （0. lmL) 溶液に、 0. 96M ェチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液 （0. 08mL， 0. 077mmo 1) を 0°Cで加え、 同温下 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ ルを加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 （7. 8mg) のテト ラヒドロフラン （0. 4mL) 溶液に、 1. 0M テトラ n—プチルアンモニゥ ムフルオリド テトラヒドロフラン溶液 （0. 02mL, 0. 02mmo l) を 加え、 室温下に 1分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加え、 有機層を蒸留水と 飽和食塩水で順次洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣の N， N—ジメチルホルムアミド （0. lmL) 溶液に、 （R) ― (—） 一 ジヒドロー 5— （p—トリルースルホニルォキシメチル） —2 (3H) —フラノ ン （5. 8mg, 0. 022mmo 1 ) 、 炭酸カリウム （5mg， 0. 036m mo 1) を室温で加え、 105°Cで 11時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルを加 え、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン Zメタノー ル Zトリェチルァミン =70/10/0. 4、 3回展開） で精製し、 表題化合物 (1. 5mg, 4段階で 56%) を得た。 · ^-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 62 ( t , 6 H, J = 7.. 2 Hz) , 0. 88 (t, 6H, 1 = 7. 3Hz) , 1. 32 (q; 4H, J =7. 2Hz) ， 1. 83 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 1. 94 (s , 3H) ， 2. 06-2. 1 5 (m, 2H) , 2. 1 1 (s , 3 H) , 2. 1 8 (s， 3H) , 2. 47 (q, 2 H, J = 8. 1Hz) , 3. 90— 3 93 (m， 2H) , 3. 92 (s, 3 H) , 3. 90 - 3. 99 (m， 1 H) , 6. 68 (s, 1 H) , 6. 79 (d, 1 H， J = 8. 3Hz) , 6. 9 1 -7. 09 (m, 5 H) ； MS (E S I +) ： 549 ( [M— O H] +) .
[実施例 21]
5— [4— （1ーェチル一 1ー {4— [5— （1—ェチルー 1—ヒドロキシ—プ 口ピル） 一フラン一 2—ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一2—メ チルーフエノキシ] _4 (R) —ヒドロキシ一ペンタン酸 （5— [4— (1— E t hy l— 1一 { 4― [5— — e t hy l— l _hyd r oxy— p r o p y 1 — f u r an— 2— y l ] 一 3— me t hy l— ph e ny l } — p r o p y 1 ) — 2— me t hy 1— ph e n oxy] —4 (R) —hyd r oxy — p e n t an o i c a c i d) 'の合成
Figure imgf000110_0001
(1) 5 (R) 一 [4— (1—ェチルー 1一 {4— [5- (1—ヒドロキシー 1 ーメチルーェチル) 一フラン一 2—ィル] ― 3—メチルーフエ二ル} 一プロピ ル） 一 2—メチルーフエノキシメチル] —ジヒドロ一フラン一 2—オン (5 (R) 一 [4— (1一 E t hy l— 1一 {4- [5 - (1 -hyd r oxy- 1 — me t hy l— e t hy l ) — f u r an— 2— y l j — 3—me t h y 1— p h e ny l } —p r opy l ) — 2— me t hy l— phe n oxyme t h y l] — d i hyd r o— f u r an— 2— on e) の合成
Figure imgf000110_0002
2一 [5— (4— { 1一 [4一 （t一プチルージメチルーシラニルォキシ） ― 3—メチルーフエニル] 一 1—ェチル—プロピル } 一 2—メチルーフ'ェニル） 一 フラン _ 2 _ィル] 一プロパン一 2—オール （実施例 19一 (2) ； 2 Omg, 0. 039mmo 1) 、 0. 96 E tMgB r—テトラヒドロフラン溶液を 用い、 実施例 19一 (3) と同様の方法にて、 無職油状の表題化合物 （8. 6m g， 93%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) 0. 62 (6 H, t , J = 7. 0 9Hz) , 0. 87 (6H， t , J = 7. 42Hz) , 1. 90— 1. 98
(4H， m) , 2. 03-2. 15 (4H， m) , 2. 15 (3H, s) ， 2. 43 (3H， s) , 2. 24-2. 63 (3H， m) , 2. 72-2. 83 (1 H, m) , 4. 04-4. 20 (2H, m) ， 4. 86-4. 91
(1H， m) , 6. 30 (1H， d, J = 3. 29Hz) , 6. 43 (1Η d, J = 3. 30Hz) , 6. 67 (1H， d, J = 8. 58Hz) , 6. 93 - 7. 03 (4H, m) , 7. 53 (1 H, d, J =8. 91 Hz ) .
(2) (R) —5— [4- (1一ェチル _ 1 _ {4一 [5 - (1—ェチルー 1一 ヒドロキシープロピル） 一フラン一 2—ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロ ピル） 一 2—メチルーフエノキシ] —4—ヒドロキシ一ペンタン酸 （5— [4 一 （1一 E t hy l— 1— {4- [5— （l _e t hy l— 1一 hyd r oxy — p r o py l) — f u r an— 2— y l'J 一 3— m e t hy 1— ph e ny 1 } —p r opy l) — 2— me t hy 1— phe noxy] — 4 (R) — h y d r oxy— p e n t ano i c a c i d) の合成
Figure imgf000111_0001
5 (R) — [4一 （1—ェチルー 1一 {4一 [5 - (1ーェチル— 1—ヒドロ キシ—プロピル） —フラン一 2—ィル] —3—メチル—フエ二ル} —プロピル） —2—メチルーフエノキシメチル] —ジヒドロ一フラン一 2—オン （実施例 21 — (1) ; 8. 6mg, 0. 017mmo 1 ) のテトラヒドロフラン一メタノー ル = 10 ： 1 ( 1. lmL) 溶液に、. 1 N水酸化力リゥム水溶液 （ 0. 083m L, 0. 083mmo 1) を加え、 65 で1. 5時間攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 (クロ口ホルム/メタノール == 10/
1を水で飽和させたもの） で精製し、 無色油状の表題化合物 （8. '2mg， 9 0%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 62 (6 H, t， J = 7. 25Hz) , 0. 86 (6H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 80- 1. 9 8 (6H， m) , 2. 07 (4H， q, J = 7. 26Hz) ， 2. 1 7 (3 H, s ) ， 2 · 43 (3H， s) ， 2. 6 1 (2 H, t , J = 7. 09 H z) , 3. 85 ( 1 H, d d, J = 9. 1 5, 6. 84Hz) , 3. 97
(1H, d d, J = 9. 15, 3. 54Hz) , 4. 02— 4. 12 ( 1 H, m) ， 6. 29 (1H, d, J = 3. 29Hz) , 6. 43 ( 1 H, d, J =3. 14Hz) , 6. 68 (1 H, d, J = 8. 57Hz) , 6. 92- 7. 04 (4H, m) , 7. 53 ( 1 H, d, J = 8. 90Hz) ； MS 519 (M+ 1 _H2〇） .
[実施例 22]
(E) 一 （4， — {1ーェチルー 1— [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1 一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエ 二ルー 4一ィル） 一酢酸 （ （E) — (4 ' ― { 1一 E t hy l— 1— [4— (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t hy l— b i p he n y l -4-y l) -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000112_0001
(1) (E) ― (4， 一 { 1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1一ペンテニル） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } —2， —メチル— ピフエ二ルー 4—ィル） —酢酸 メチルエステル （ （E) — （4， 一 { 1— E t h y 1— 1— L4― (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) — 3— me t hy l— ph e ny l ] ^p r o py l } — 2， 一 me t hy l— b i p he ny l— 4— y .l) — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成 .
Figure imgf000113_0001
(E) —トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4_ {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェ チル一 3—ヒドロキシ— 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピ ル} — 2—メチルーフェニルエステル （実施例 1— (6) ; 0. 045 g, 0. 088 mm o 1 ) 、 [4— (4， 4, 5, 5—テトラメチル一 [1， 3， 2] ジ ォキサポロラン— 2—ィル） —フエニル] —酢酸 メチルエステル （0. 048 g， 0. 17mmo 1 ) 、 [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエロセ ン] ジクロロパラジウム （I I) ， ジクロロメタン錯体 （1 ： 1) (0. 007 g, 0. 009mmo 1 ) 、 炭酸ナトリウム水溶液 （2M、 0. 3m 1、 0. 6 mmo 1 ) 及び N, N—ジメチルホルムアミド （lmL) の混合物を窒素気流下、 80 で 3時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレ パラティブ TLC (へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し表題化合物 （0. 007 g, 16%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6H, J = 7. 5Hz) , 0. 92 (t, 6H, J = 7. 5Hz) ， 1. 64 (q, 4H, J =7. 5Hz) ， 2. 1 1 (q, 4H,' J=7. 5Hz) ， 2. 23 (s， 3H) , 2. 33 (s, 3H) , 3. 67 (s, 2 H) , 3. 18 (s , 2H) , 3. 72 (s, 3H) ， 6. 02 (d, 1 H， J = 16. 0Hz) ， 6. 76 (d， 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 94— 7. 10 (m, 5H) ， 7. 26 - 7. 38 (m, 4H) ， 7. 50— 7. 56 (m, 1 H) .
(2) (E) - (4， ― {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル） 一 2， ーメチルー ビフエ二ル— 4—ィル） —酢酸 （ （E) ― (4， ― { 1— E t hy l— 1— [4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p en t eny l) — 3— me t hy l— pheny l」 一 p r o py l }-— 2 — me t hy l— b i p heny 1— 4— y 1) — a c e t i c a c i d) の合成 MeOOC、人 I ' ,， HOOC、
(E) ― (4， - {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェチル _ 3—ヒドロキシ— 1 —1一ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピ フエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 22— (1) ; 0. 007 g', 0. 0 14mmo 1 ) 及びメタノール （0. 5mL) の混合物に室温攪拌下、 水酸化ナトリゥム水溶液 （1M、 0. lmL, 0. lmmo l ) を加え、 同温度 で 14時間攪拌した。 反応混合物に 30%リン酸 2水素 1ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮し た。 得られた残渣をプレパラティブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル = 1Z3) で 精製し表題化合物 （0. 006 g, 88%) を得た。
LH— NMR (c h 1 o r o f 0 r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) ， 0. 92 (t, 6H， J = 7. 4Hz) , 1. 64 (q, 4H, J = 7 · 4Hz) ， 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 22 (s , 3H) , 2. 33 (s， 3H) ， 3. 70 (s , 2 H) , 6. 02 (d, 1H， J = 16. 0Hz) , 6. 75 (d, 1 H， J = 1 6. 0Hz) ， 6. 96-7. 10 (m, 5 H) , 7. 28 - 7. 34 (m, 5 H) ； MS (E S I +) ： 480 ( [M-OH] +) .
[実施例 23]
[6 - (4— {1一ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルー ペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） ― ピリジン一 3—ィル) 一酢酸 （ [6— (4- { 1一 E t hy l— 1一 [4-
(3— hyd r oxy— 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l) ― 3—me t hy l— p h e ny l」 — p r o p y l } — 2— me t hy 1— p h e ny 1) — py r i d i n e— 3_y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000114_0001
(1) t一プチルー （1一 {2— [4— (1—ェチル— 1一 {4一 [4, .4, 5, 5—テトラメチル— 1, 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル] — 3—メ チルーフエ二ル} 一プロピル) 2—メチルーフエニル] 一ェチル } —2， 2 - ジメチループロボキシ） ジメチルシラン （t— Bu t y l— (1— { 2 - [4— (1— e t hy l— 1— { 4 - [4, 4, 5， 5- t e t r ame t h y 1— 1 , 3, 2— a i ox ab o r o 1 an— 2— y 1] 一 3— me t hy Γ— ph e ny l } —p r opy l) 2— me t hy l— ph eny l] ― e t h y 1 } — 2 , 2— d ime t hy l— p r op oxy) d ime t hy l s i l ane) の合成
Figure imgf000115_0001
[1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム (1 1) ， ジクロロメタン錯体 （1 : 1) (10. lmg， 0. 0124mmo 1 ) 、 1, 1， 一ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン (7. 4mg, 0. 013mmo 1) 、 酢酸カリウム （73mg, 0. 74mmo 1) 及びビス （ピ ナコラート） ジボロン （74m g， 0. 29 mm o 1 ) にトリフルオローメタン スルホン酸の 4一 （1— {4- [3— （t一プチルージメチルーシラニルォキ シ） —4, 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} — 1ーェチル— プロピル） —2—メチルーフェニルエステル （実施例 11一 （1) ； 145mg， 0. 231 mm o 1 ) のジォキサン （1. 5mL) 溶液を加え、 窒素置換した後、 外温 76— 84 °Cにて 8時間 30分加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ェ一 テル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =50/1) で精製し、 表題化合物 (13 Omg, 93%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 08 (s， 3 H) ， 0. 11 (s , 3H) , 0. 61 ( t , 6 H) , 0. 89 (s , 9 H) , 0.
94 (s , 9H) , 1. 34 (s , 12H) , 1. 56 (m, 1 H) , 1. 78 (m， 1H) , 2. 08 (q, 4H) , 2. 23 (s， 3 H) ， 2. 42 (d t , 1H) , 2. 49 (s , 3 H) , 2. 77 (d t , 1H) , 3. 34 (dd， 1H) ， 6. 89— 6. 99 (m, 5H) , 7. 63 (d 1 H) .
(2) { 6― [4- (1— {4- [3 - ( t一プチルージメチルーシラニルォ キシ） -4, 4ージメチル—ペンチル] 一 3一メチル—フエ二ル} — 1ーェチ ループ口ピル） 一 2—メチル一フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 ェ チルエステル （ {6— [4- (1— {4- [3— (t— Bu t y l—d im e t hy l— s i l any l oxy) 一 4, 4— d ime t hy l— e n t y 1 ] — 3— me t hy 1— p h e ny 1 } — 1— e t hy l— p r o py 1) — 2— me t hy 1— ph e ny 1] — py r i d i n e— 3— y l } — a c e t i c ac i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000116_0001
2—クロ口ピリジン一 5—酢酸 ェチルエステル （7. 4mg, 0. 037m mo 1 ) 及び [1， 1 ' —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] ジクロロ パラジウム （I I) ， ジクロロメ夕ン錯体 （1 ： 1) (2. Omg, 0. 002 4mmo 1 ) に、 t一プチルー （1— {2 _ [4— (1ーェチルー 1一 {4一 [4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1, 3,· 2—ジォキサボロラン一 2—ィル] —3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) 2—メチル—フエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチループロボキシ) ジメチルシラン (実施例 23— (1) ； 13mg， 0. 02 lmmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド (0. 2mL) 溶液を加 え、 窒素置換レた後、 外温 76— 84°Cにて 7時間 30分加熱撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =10/1) で精 製し、 表題化合物 （2 lmg, 16%) を得た。
ΧΗ- NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 08 (s, 3H) ， 0
12 (s， 3H) , 0 . 65 (t, 6H) ， '· 0. 89 (s, 9H) , 0
94 (s, 9H) ， 1 . 30 ( t， 3 H) ， 1. 57 (m, 1H) , 1 79 (m, 1H) , 2 . 12 (q, 4H) ·， 2. 25 (s, 3H) ， 2 34 (s , 3H) , 2. 41 (m， 1 H) , 2. 78 (m, 1 H) , 3. 35 (dd， 1 H) , 3. 67 (s , 2 H) , 4. 20 (q, 2'H) , 6. 93 - 7. 09 (m， 5H) , 7. 28 (d, 1 H) , 7. 39 (d, 1 H) , 7. 69 (dd, 1H) , 8. 56 (d, 1 H) .
(3) [6 - (4- {1一ェチル _1— [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4—ジメ チルーペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチル—フエ二 ル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 ェチルエステル （ [6— （4— { 1 -E t h y 1— 1— L4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— pheny 1) — p y r i d i ne— 3— y l] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000117_0001
{ 6一 [4 - (1 - {4- [3 - ( t一プチルージメチルーシラニルォキ シ） 一 4, 4一ジメチルーペンチル] - 3—メチルーフエ二ル} - 1ーェチルー プロピル） —2—メチル—フエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 ェチルェ ステル （実施例 23— （2) ； 2. lmg,' 0. 0033mmo 1 ) のジクロ口 メタン （0. 15mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 03mL) を室温にて加 え、 室温下 1時間 15分撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3ノ1) で精製し、 表題化 合物 (1. 7mg, 1 00%) を得た。
- -NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 65 ( t , 6H) , 0.
90 (s, 9H) , 1. 29 (t， 3H) , 1. 50 (m, 1 H) ， 1.
81 (m, 1H) , 2. 1 1 (q, 4H) , 2. 27 (s， 3H) ， 2.
33 (s, 3H) , 2. 57 (m, 1H) , 2. 88 (m, 1 H) ， 3.
26 (dd, 1H) ， 3. 67 (s， 2H) ，· 4. 20 (q, 2H) ， 6
94一 7. 08 (m， 5H) , 7.. 28 (d, 1 H) , 7. 39 (d, 1
H) ， 7. 69 (d d, 1 H) , 8. 5.7 (d, 1H) . (4) [6— （4— {1一ェチル _1— [4— (3—ヒドロキシ一 4， 4一ジメ チルーペンチル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエ二 ル） 一ピリジン— 3—ィル] —酢酸 （ [6— （4一 { 1— E t hy l— 1—
[4一 (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p en t y l ) ― 3 —me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe ny l) — p y r i d i n e— 3— y 1 ] - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000118_0001
[6— (4— {1—ェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチ ルーペンチル） ― 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） —ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （実施例 23— (3) ； 1. 7mg, 0. 0032mmo 1 ) のメタノール （0. 07mL) 溶液に、 6 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 003mL) と水 （0. O lmL) の混合溶液を室 温にて加え、 室温下 4時間撹拌した。 塩酸水溶液を加え酸性にし酢酸ェチルで抽 出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （1. 6mg, 100%) を得た。
-NMR (c h 1 o r o f o r m一 d) ' ： 0. 65 (t， 6H) , 0.
90 (s, 9H) ， 1. 52 (m, 1 H) ， 1. 81 (m, 1H) , 2.
1 1 (q, 4H) ， 2. 27 (s, 3H) ， 2. 32 (s, 3H) , 2.
56 (m, 1H) ， 2. 88 (m, 1H) ， 3. 26 (dd, 1H) ， 3
71 (s , 2H) ， 6. 94-7. 09 (m, 5H) , Ί · 25 (d, 1
H) ， 7. 40 (d， 1 H) , 7 . 71 (dd, 1H) ， 8. 59 (d，
1 H) ； MS (ES I +) ： 502 (M+l) .
[実施例 24]
[5— （4一 {1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル— ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） 一 ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 （ [.5— （4一 { 1— E t hy l— 1— [4—
(3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t v l) ― 3—me t hy 1— ph e ny l ] —p r o py l } — 2— me t hy 1— p h e. ny 1) — py r i d i ne— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000119_0001
(1) t—プチルー （1一 {2— [4— （1ーェチルー 1一 {4— [4, 4, 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル] —3—メチル— フエ二ル} 一プロピル） 2—メチルーフエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチル 一プロボキシ） ジメチルシラン （t— Bu t y l— （1— {2- [4一 (1 - e t hy l— 1一 {4 - [4, 4， 5, - 5— t e t r ame t hy l— 1， 3， 2— d i o x ab o r o l an— 2— y l ] — 3— me t hy l— p h e ny 1 } —p r opy l) 2— me t hy l— phe ny l] —e t hy l } 一 2, 2— d ime t hy l— p r op oxy) d i me t h y 1 s i l an e) の合
Figure imgf000119_0002
[1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム (I I) , ジクロロメタン錯体 （1 : 1) (1. 5mg， 0. 018mmo 1) 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （1. 0mg， 0. 001 8mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （14. 5mg, 0. 148mmo l) 及びビス (ピナコラート） ジポロン （14mg， 0. 055mmo 1 ) にトリフルォロメ 夕ンスルホン酸の 4一 （1一 {4— [3— （t _プチルージメチルーシラニルォ キシ） 一 4, 4—ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1一ェチル —プロピル） — 2—メチルーフェニルエステル （実施例 3— (5) ; 30. 4 m g, 0. 0483mmo 1) のジォキサン （0. 3mL) 溶液を加え、 窒素置換 した後、 外温 76— 84°Cにて 8時間 30分加熱撹捽した。 反応混合物に水を加 え、 エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =50 1) で精製し、 表題 化合物 （22. 2mg, 76%) を得た。
^-NMR (c h l o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3H) ,
11 (s, 3H) , 0. 61 (t, 6H) , 0. 89 (s , 9H) ,
94 (s , 9H) , 1. 34 (s , 12H) , 1. 56 (m, 1 H)
78 (m, 1 H) , 2. 08 (q, 4 H) , 2. 23 (s , 3H) ,
42 (d t , 1 H) , 2. 49 (s , 3 H) 2. 77 (d t , 1
3. 34 (d d, 1H) , 6. 89— 6. 99 (m, 5 H) , 7. 63 (d: 1H) .
(2) (5—ブロモ—ピリジン— 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （5— B r omo— py r i d i n— 3— y l) — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000120_0001
(5—ブロモーピリジン一 3 Γル） 一酢酸 （4. 04 g, 18. 7 mm o 1 ) のトルエン （17. 3mL) 、 メタノール （1 1. 5mL) 混合溶液にトリメチ
Figure imgf000120_0002
0Mェ一テル溶液 （10. 3mL, 20. 5mmo
1) を滴下し、 10分間室温にて撹拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製し表題化合 物 （3. 12 g, 72%) を得た。
一 NMR (c h l o r o f o r m—d) : 3. 63 (2H, s) , 3. 73 (3Η， s ) , 7. 81 ( 1 Η, s) , 8. 44 ( 1 Η, s) , 8. 60 (1Η, s) .
(3) {5- [4一 （1— {4- [3- (t—プチルージメチルーシラニルォキ シ） —4， 4—ジメチル—ペンチル] —3—メチル—フエ二ル} 一 1—ェチル— プロピル） —2—メチル—フエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 メチルェ ステル （ {5— [4— (1— {4- [3— （t— Bu t y l— d ime t hy 1— s i l any l oxy — 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l] ― 3 一 me t hy l— ph e ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) ― 2—me t hy l— phe ny l] — p y r i d i n e— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成.
Figure imgf000121_0001
5—ブロモピリジン— 3—酢酸 メチルエステル （実施例 24— (2) ; 19 2mg, 0. 083 mm o 1 ) 及び [ 1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム （1 1) ， ジクロロメタン錯体 （1 ： 1) (3 2m , 0. 0039m omo 1 ) に、 t—ブチル— （1 _ {2_ [4— （1—ェ チルー 1一 {4一 [4， 4， 5, 5—テトラメチル—1, 3， 2—ジォキサポロ ラン— 2—ィル] - 3一メチル—フエ二ル} 一プロピル) 2—メチルーフエ二 ル] 一ェチル } -2, 2—ジメチループロボキシ) ジメチルシラン (実施例 24
O C
一 (1) ; 22. Omg, 0. 036mmo 1) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （0. 3mL) 溶液を加え、 窒素置換した後、 外温 76— 84°Cにて 5時間 3 0分加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 エーテル抽出し無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/ 酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 表題化合物 (17. 2mg, 7 6%) を得た。
XH- -NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0. 12 (s， 3Η) , 0. 89 ( s , 9H) , 0.
94 (s， 9Η) , 1. 57 (m, 1H) , 1. 79 (m， 1Η) , 2. 12 (q, 4Η) ， 2. 15 (s , 3H) , 2. 25 (s , 3Η) ， 2.
43 (m, 1H) , 2. 78 (m, 1 H) , 3. 35 (d d ， 1Η) , 3
68 (s, 2H) , 3. 73 (s , 2 H) ， 6. , 93- 7, • 1 1 (m, 6 H) , 7. 62 (t , 1H) , 8. 46 (d， 1 H) , 8 . 52 (d, 1
Η) .
(4) [5— (4— {1—ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシ一 4， 4—ジメ チルーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエ二 ル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— （4一 { 1 -E t h y 1— 1— L4― (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— pheny l]-— p r opy l } — 2— me t hy l— pheny l) — py r i d i ne— 3— y l] —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成 .
Figure imgf000122_0001
{ 5— [4一 （1一 {4- [3— ( t—プチルージメチルーシラニルォキ シ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] - 3 _メチル—フエ二ル} - 1一エヂルー プロピル） 一 2—メチルーフエニル] —ピリジン— 3—ィル } 一酢酸 メチルェ ステル （実施例 24— (3) ； 15. 4mg, 0. 0244mmo 1 ) のジクロ ロメタン （0. 7mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 14mL) を室温にて加 え、 室温下 1時間 15分撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =1Z1〜1Z2) で精製し、 表題化合物 （1 1. 6mg, 92%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) 0. 66 ( t , 6 H) 0. 91 (s， 9H) ， 1. 54 (m, 1H) ， 1. 81 (m, 1 H) 2. 12 (q, 4H) ， 2. 25 (s, 3 H) , 2. 29 (s , 3H) 2. 58 (m， 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) 3. 26 (du l l d, 1 H) , 3. 68 (s , 2H) , 3. 73 (s , 3H) , 6. 94 7. 1 0 (m, 6 H) , 7. 63 (t 1H) ， 7. 46 (d, 1H) , 8. 5 - 2 (t, 1H) .
(5) [5— (4— {1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ一 4, 4—ジメ チルーペンチル) 一 3—メチル—フエニル] ―プロピル } —2—メチル一フエ二 ル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [5- - (4— { 1— E t hy l— 1一
[4一 （3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3 —me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe n y 1 ) — py r i d i n e— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000122_0002
[5 - (4一 {1ーェチル- [4- (.3—ヒドロキシー 4, 4ージメチル 一ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2ーメチルーフエニル) —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 24— （4') ； 2. 2 mg, 0. 0 043mmo 1 ) のメタノール （0. 04mL) 溶液に、 6N 水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 0 0 3mL) と水 （0. 0 0 8mL) の混合溶液を 室温にて加え、 室温下 4時間 3 0分撹拌した。 塩酸水溶液を加え酸性にし酢酸ェ チルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （2. lmg, 1 0 0%) を得た。
tH— NMR (c h 1 o r O f o r m— d) ： 0. 6 5 (t， 6Η) , 0.
9 0 (s， 9H) , 1. 5 2 (m, 1 H) , 1. 8 0 (m， 1 Η) ， 2.
1 1 (q, 4Η) , 2. 2 3 (s， 3 H) ， 2. 2 8 (s , 3Η) , 2.
57 (m， 1 Η) , 2. 8 8 (m, 1 H) , 3. 2 7 (d d, 1 Η) , 3
7 3 (s , 2Η) , 6. 9一 7. 1 (m, 6Η) , 7. 7 1 (s , 1 Η) ,
8. 52 (s， 2Η) MS (E S I +) ： 5 0 2 (Μ+ 1) .
[実施例 2 5]
2— (4- { 1ーェチルー - 1一 [3—メチル一 4一 (4, 4, 4一トリフルォロ
— 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1—プチニル） —フエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一 4, 4, 5， 5ーテトラメチルー
[1， 3, 2] ジォキサボロラン （2— (4- { 1 -Ε t hy 1 - 1 - [3— me t hy l— 4— {4, 4， 4— t r i f l u o r o— 3— me t h o xym e t h o xy— 3— t r i f 1 u o r ome t hy 1 — 1— b u t yny l ) ― p h e ny l ] —p r o py l } — 2— me t hy 1 — p h e ny l ) ― 4, 4 5, 5— t e t r ame t h y l — [1， 3， 2 ] d i o x a b o r o l a n e) の合成
Figure imgf000123_0001
(1) 4- { 1—ェチルー 1一 [3—メチル—4— (4， 4, 4一トリフルォロ 一 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1—プチニル） 一フエニル] ープ 口ピル } 一 2—メチルーフエノ一ル. （4— { 1一 E t hy l— 1— [3 -me t hy l— 4— (4， 4, 4— t r i f l u.o r o— 3— hyd r o xy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t yny l) — pheny l].— p r o p y 1 } — 2— me t hy l— phe no l) の合成
Figure imgf000124_0001
4 - [1ーェチルー 1一 （4一ェチニルー 3—メチル—フエニル） 一プロピ ル] — 2—メチルーフエノール （実施例 1一 （3) ; 16. 44 g, 56. 22 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （250mL) 溶液に、 窒素雰囲気下 0°Cにて n—ブチルリチウム （2. 5Mへキサン溶液， 51. 9mL, 140. 55mm o 1 ) を加え 30分間撹拌した。 次いで反応混合物にへキサフルォロアセトンガ スを吹き込み、 0°Cにてさらに 30分間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =10 ： 1及び 4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （1 7. 62 g, 68%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 2. 04 (4H， q, J = 7. 26Hz) , 2. 19 (3H, s) , 2. 38 (3H, s ) , 6. 64-6. 67 (1 H, m) , 6. 8 1 - 6. 84 (2H, m) , 6. 98 - 7. 05 (2H, m) , 7. 35 (1 H, d, J = 7. 91Hz) .
(2) 4一 { 1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 (4， 4， 4一トリフルォロ 一 3—メトキシメトキシ - 3 - トリフルォロメチル - 1一プチニル） 一フエ二 ル] —プロピル } - 2—メチルーフエノール （4一 { 1 -E t hy l - l - L3—me t h y 1— 4— 4， 4， 4— t r i f l uo r o— 3— me t h o x yme t hoxy— 3— t r i f l uo r ome t y l— 1— bu t yny 1) — phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— phen o l) の 合成
Figure imgf000124_0002
4— { 1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 (4, 4, 4—トリフルオロー 3 ーヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—ブチニル) —フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフェノール （実施例 25 _ (1) ； 2. 50 g, 5. 45m mo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （36mL) 溶液に炭酸カリウム （1. 8 g, 13. 6mmo 1 ) を加えて、 20分間撹拌した後、 メトキシメチルクロ リド （0. 50mL, 6. 54mmo 1 ) を加えて、 1時間撹拌した。 反応混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ卜グ ラフィー （10%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物 （1. 46 g, 6 6%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m— d ) ： 0. 59 (t, 6H, J = 7.
1Hz) ， 2. 04 (q, 4H, J = 7. 0Hz) , 2. 19 (s , 3H)
2. 39 (s ， 3H) , 3. 47 (s , 3H) , 4. 69 (b r s , 1H)
5. 15 (s ， 2H) , 6. 66 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 6. 82
(d, 1H, J = 7. 7Hz) , 6. 83 (s , 1 H) , 6. 99 (d, 1
H, J = 7. 7 Hz) ， 7. 04 (s , 1H) , 7. 37 (d, 1 H, J =
8. 1 Hz)
(3) トリフルォロメタンスルホン酸 4— { 1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (4， 4, 4—トリフルオロー 3—メ卜キシメトキシ一 3—トリフルォロメ チル— 1ーブチニル） 一フエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル エス テレ (Tr i f l uo r ome t hane s u l f on i c a c i d (4― {1— e t hy l— 1一 [3 _m e t hy l— 4— （4， 4, 4— t r i f l u o r o— 3— me t h o x y m e t hoxy— 3— t r i f l uo r ome t h y l— 1— bu t yny l) — phe ny l] —p r opy l } 一 2— me t h y l— phe ny l e s t e r) ) の合成
Figure imgf000125_0001
4- {1—ェチル— 1— [3—メチル—4— (4， 4， 4一トリフルオロー 3 ーメトキシメトキシ- 3 - トリフルォロメチル- 1—プチニル） —フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチルーフエノ一ル （実施例 25 _ (2) ; 1. 46 g, .2. 9 lmmo 1 ) のジクロロメタン （15mL) 溶液にピリジン （0. '53mL, 6. 69mmo 1 ) を加えて一 10 X：に冷却し、 トリフルォロメタンスルホン酸 無水物 （0.. 58mL, 6. 1 lmmo 1 ) を滴下して同温にて 30分撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （3%酢酸ェチルダへキサン） で精製し表題化合物 （1. 59 g， 86%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 60 ( t , 6H, J = 7. 3Hz) , 2. 07 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ， 2. 32 (s , 3 H) , 2. 41 (s , 3H) , 3. 48 (s , 3 H) , 5. 1 5 (s , 2 H) ,
6. 95 - 7. 02 (m, 4 H) ， 7. 12 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) ,
7. 40 (d, 1H, J = 8. 1Hz) .
(4) 2 - (4一 {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4— (4， 4, 4—トリフ ルオロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル） —フ ェニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） —4， 4, 5， 5—テトラメチ ル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン (2— (4- { 1— E t hy l— 1—
[3 -me t h y 1 - 4 - (4, 4, 4一 t r i f l uo r o— 3 -me t h o xyme t hoxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t yny 1) 一 pheny l] —p r o y l } — 2— me t hy l— pheny l) ― 4, 4, 5, 5 - t e t r ame t hy l - [1, 3， 2] d i oxab o r o l ane) の合成
Figure imgf000126_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— {1ーェチルー 1一 [3—メチル—4— (4, 4， 4—トリフルオロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチル 一 1ーブチニル） —フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフェニル エステル (実施例 25— (3) ; 1. 59 g, 2. 50—6mmo 1 ) の無水ジォキサン (3 OmL) 溶液に [1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジ クロ口パラジウム （I I) ， ジクロロメタン錯体 （1 ： 1) (205mg, 0. 25 lmmo 1 ) 、 1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （13 9mg, 0. 25 lmmo 1 ) 、 酢酸カリウム （738mg， 7. 518mmo 1 ) 及びビス （ピナコラート） ジポロン （827mg, 3. 258mmo l) を 加え、 窒素置換し 80°Cにて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 30 ： 70) で精製し無色油状の目的 物 （1. 31 g, 85%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 26Hz) ， 1. 33 (12H, s) , 2. 07 (4H, q, J = 7. 26 Hz) , 2. 38 (3H, s) ， 2. 47 (3H， s) ， 3. 47 (3H s) , 5. 15 (2H， s ) , 6. 90 - 7. 02 (4H, m) ， 7. 3
6 (1 H, d, J = 7. 91Hz) ， 7. 63 (1H， d, J = 7. 92H z) .
[実施例 26 ]
(E) ー4一 (4- { 1ーェチルー 1 [3—メチルー 4— (4， 4， 5, 5 テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル } — 2—メチルーフエニル） 一 1 , 1， 1—トリフルオロー 2—トリフル ォロメチル— 3—ブテン一 2—オール （ （E) — 4一 （4一 { 1 -E t hy 1 — 1— [3 -me t h y 1 - 4 - (4, 4, 5， 5 - t e t r ame t h y 1 - [1, 3， 2 ] d i oxab o r o 1 an— 2— y l) — p heny l] — p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny l) — 1, 1, 1— t r i f 1 u o r o— 2— t r i f l uo r ome t hy l— 3— bu t e n— 2— o 1) の合
Figure imgf000127_0001
(1) 4一 {1—ェチル— 1— [3—メチル—4一 ( (E) 一 4, 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） —フエ二 ル] 一プロピル } —2—メチル—フエノール （4— { 1 -E t hy l - l- [3 -me t h y 1 -4- ( (E) -4, 4， 4— t r i f l uo r o_3— h yd r o xy— 3— t r i f 1 u o r ome t hy l— 1— bu t e ny l) 一 ph e ny l] —p r o py l } 一 2— me t hy l— ph e no l) の合成
Figure imgf000128_0001
·4— { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 (4, 4, 4一トリフルオロー 3 —ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチルー 1ーブチニル） 一フエニル] 一プロピ ル} — 2—メチルーフエノール （実施例 25— （1) ； 8. 67 g, 18. 91 mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （l O OmL) 溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてナ トリウム水素化ビス (2—メトキシェトキシ） アルミニウム (65w t %トルェ ン溶液、 17mL， 56. 74mmo 1 ) を加え、 0 °Cにて 1時間撹拌した。 次 ' いで反応混合物を 1N塩酸にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 ： 1及び 4 ： 1) で精製し無色油状の 目的物 （6. 1 1 g， 70%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 1 (6H， t， J = 7. 42Hz) ， 2. 05 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 2. 20 ( 3 H， s) , 2. 34 (3H, s ) , 3. 24 (1H, b r s) , 6. 08 (1 H, d, J = 1 5. 67Hz) , 6. 65 ( 1 H, d, J =8. 08Hz) , 6. 83— 6. 88 (2H, m) , 6. 99 - 7. 02 (2H, m) , 7. 32 - 7. 39 (2H, m) .
(2) 4- {1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) -4, 4, 4一トリ フルオロー 3—メトキシメトキシ— 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一 フエニル] —プロピル } 一 2ーメチルーフエノール (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3—me t hy l— 4一 （ （E) —4， 4, 4一 t r i f l uo r o— 3 —me t hoxyme t ho xy— 3— t r i f l u o r ome t hy l— 1— bu t e ny l ) 一 phe ny l] —p r o py l } ― 2—me t h y 1— p h e n o 1 ) の合成
Figure imgf000129_0001
4— { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) 一 4， 4, 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエノール （実施例 26— (1) ； 5. 91 , 1 2. 84mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （60mL) 溶液に窒素雰 囲気下室温にてナトリウムヒドリド （60%, 513mg, 12. 84mmo 1) を加え、 30分間撹拌した。 次いでメトキシメチルクロリド （1. 45mL, 19. 26 mm o 1 ) を加え、 室温にて 30分間及び 60 °Cにて 30分間撹拌し た。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル =20 : 1、 10 ： 1及び 4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （2. 14 g,
33%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 61 (6H, t , J = 7. 42Hz) , 2. 05 (4H, q, J = 7. 42Hz) ， 2. 20 (3H， s) , 2. 32 (3H, s ) , 3. 49 (3H， s ) ， 4. 55 ( 1 H, b r s) ， 4. 96 (2H, s) , 6： 06 (1H, d, J = 16. 49H z) ， 6. 65 (1 H, d, J = 8. 07Hz) , 6. 83— 6. 91 (2
H, m) ， 6. 99 - 7. 03 (2H, m) , 7. 31 -7. 37 (2H, m) .
(3) トリフルォロメタンスルホン酸 4— { 1—ェチル— 1一 [3ーメチルー 4— ( (E) -4, 4， 4一トリフルオロー 3—メトキシメトキシ一 3—トリフ ルォロメチルー 1ーブテニル） —フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエ二 ル エステル (T r i f 1 u o r ome t hane s u l f on i c a c i d 4一 {1-e t hy l - l - [3—me t hy l— 4— ( (E) —4， 4,
4— t r i f l uo r o— 3— me t h o x yme t hoxy— 3— t r i f 1 uo r ome t hy l— 1— bu t gny l) — phe ny l] — p r opy 1 } — 2— m e t hy l— pheny l e.s t e r) の合成
Figure imgf000130_0001
4— { 1ーェチル— 1一 [3—メチル一4— ( (E) -4, 4， 4一トリフル オロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一フエ ニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエノール (実施例 26— (2) ； 2. 14 g, 4. 24mmo 1 ) のジクロロメタン （20mL) 溶液に窒素雰囲気下 0°C にてピリジン （0. 513mL, 6. 36mmo 1 ) 及びトリフルォロメ夕ンス ルホン酸無水物 （0. 835mL, 5. 09mmo 1 ) を加え、 0°Cにて 30分 間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロ ロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 0 ： 0から 70 ： 30) で精製し無色油状の目的物 （2. 41 g, 89%) を得 た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 61 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 2. 08 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 32 (6H， s) , 3. 50 (3H， m) , 4. 97 (2H, s) , 6. 08 (1H, d, J = 16. 65Hz) ， 6. 96— 7. 12 (5H, m) ， 7. 31- 7. 39 (2H, m) .
(4) トリフルォロメタンスルホン酸 4ー {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4- ( (E) -4, 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3 -トリフルォロ メチル—1—ブテ.ニル） —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフェニル ェ ステル （Tr i f l uo r ome t h an e s u l f on i c a c i d 4 ― {1一 e t hy l— 1— [3—me t hy 1 -4- ( (E) 一 4, 4， 4- t r i f 1 uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l — 1— bu t e ny l) 一 phe ny l] —p r opy l } 一 2— me t hy l -phe ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000130_0002
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— {1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 ( (E) — 4, 4， 4_トリフルオロー 3—メトキシメトキシ一 3—'トリフルォ ロメチルー 1ーブテニル） 一フエニル] 一プロピル } _ 2—メチルーフェニル エステル （実施例 26— (3) ； 2. 41 g, 3. 79mmo 1 ) のジクロロメ タン （20mL) 溶液に室温にてトリフルォロ酢酸 （2mL) を加え、 30分間 撹拌した。 次に反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル =100 ： 0から 70 : 30) で精製し無色油 状の目的物 （2. 24 g, 99%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 61 (6 H, t， J = 7. 26Hz) , 2. 08 (4H, q, J = 7. 26Hz) ， 2. 32 (3H, s) , 2. 35 (3H, s ) , 3. 15 (1H, b r s) , 6. 09 (1 H， d, J = 15. 66Hz) , 6. 96— 7. 12 (5H， m) ， 7. 3 4-7. 40 (2H, m) -
(5 ； E) 一 4— (4- { 1—ェチルー 1― [3—メチルー 4— (4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロピル） —2—メチル—フエニル） —1， 1， 1—トリフルオロー 2—トリ フルォロメチルー 3—ブテン— 2—オール ( (E) -4- (4— { 1 -E t h y 1 - 1 - [3一 me t hy 1 - 4 - (4, 4, 5， 5 - t e t r ame t hy 1— [1， 3, 2 ] d i ox abo r o 1 an— 2— y l) — pheny l] ― p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny l) — 1, 1， 1— t r i f l uo r o— 2— t r i f 1 u o r ome t hy 1— 3— bu t en— 2— o 1) の合成
Figure imgf000131_0001
トリフルォロメタンスルホン酸 4一 {1—ェチル _ 1— [3—メチル—4— ( (E) -4, 4， 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチ ルー 1—ブテニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル エステ ル （実施例 26— (4) ； 2. 45 g, 4. 135 mmo 1 ) の無水ジォキサン (5 OmL) 溶液に [1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジ クロ口パラジウム （I I) , ジクロロメ夕ン錯体 （1 : 1) (338mg, 0. 414mmo l) 、 1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （22 9mg, 0. 414mm o 1 ) 、 酢酸カリウム （1. 22 g， 12. 4 lmmo 1) 及びビス （ピナコラート） ジボロン （1. 37 g, 5. 375 mm o l) を 加え、 窒素置換し 80°Cにて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：ジクロロメタン = 100 : 0から 0 : 100) で精製し無色油状の 目的物 （2. 12 g, 90%) を得た。
XH-NMR (c h 1 0 r o f o r m— d) ： 0. 60 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 33 (12 H， s) ， 2. 08 (4H, q, J = 7. 25 Hz) , 2. 32 (3H， s ) ， 2. 47 (3H, s ) ， 3. 20 ( 1 H, b r s) , 6. 07 (1 H, d, J = 15. 83 Hz) ， 6. 94-7. 0 1 (4H, m) ， 7. 31 -7. 39 (2H, m) ， 7 63 (1 H, d, J =7. 59Hz) .
[実施例 27]
4- (4- {1一ェチル一 1— [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラメ チルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 1 , 1， 1一トリフルオロー 2—トリフルォロメチ ル—ブタンー2—オール （4— (4- {1— E t hy l— 1— [3 -me t h y l— 4— (4, 4, 5， 5- t e t r am e t hy l - [1， 3, 2] d i o x abo r o 1 an— 2— y 1) 一 ph eny l] —p r o py l } ― 2— m e t hy l— pheny l) — 1, 1 , 1— t r i f l uo r o— 2— t r i f l u o r ome t hy 1— b u t an— 2— o 1) の合成
Figure imgf000132_0001
(1) 4- (4- {1ーェチルー 1— [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テ トラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロ ピル } —2—メチル—フエニル） 一 1， 1， .1—トリフルオロー 2—トリフルォ ロメチル _ 3—ブチン一 2—オール （4— (4— {1— E t hy l— 1一 [3 一 me t h y 1 - 4 - (4, 4， 5, 5 - t e t r ame t h y 1 - [1, 3, 2] d i ox ab o r o l an— 2— y l) — pheny l] —p r opy l } — 2— me t h y 1— p h e n y 1 ) — 1, 1， 1— t r i f l uo r o— 2— t r i f l uo r ome t hy 1— 3— bu t yn— 2— o 1) の合成
Figure imgf000133_0001
2― (4一 { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4， 4一トリフルォ 口— 3—メトキシメトキシ— 3—トリフルォロメチルー 1—ブチニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチル一フエニル) 一 4， 4, 5, 5ーテトラメチルー
[1, 3， 2] ジォキサボロラン （実施例 25— (4) ； 284mg, 0. 46 4mmo 1 ) のジクロロメタン （4mL) 溶液に窒素雰囲気下室温にてトリフル ォロ酢酸 （0. 8mL) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 次に反応混合物を減 圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 100 ： 0から 70 ： 30) で精製し無色油状の目的物 （142mg, 5 4%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 33 (12H, s) , ' 2. 07 (4H, q, J = 7. 25 Hz) ， 2. 37 (3H， s) , 2. 46 (3H， s) , 3. 62 ( 1 H， b r s) ， 6. 90— 7. 03 (4H， m) ， 7. 33 (1H， d, J = 8.
08Hz) ， 7. 63 (1H, d, J = 7. 92Hz) .
(2) 4- (4一 {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4一 (4, 4, 5, 5—テ トラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロ ピル） 一 2—メチル—フエニル） 一 1, 1, 1一トリフルオロー 2—トリフルォ ロメチル一ブタン—2—オール （4— (4- {1一 E t hy l— 1— [3— m e t hy l— 4一 （4, 4, 5, 5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2] d i oxab o r o 1 an— 2— y l) — ph.eny l] —p r opy l } ― 2 一 me t hy l— pheny l) — .1， 1， 1— t r i f l uo r o— 2— t r
1 f l uo r ome t hy l -bu t an— .2— o 1) の合成
Figure imgf000134_0001
4— (4- { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフエニル） —1， 1, 1一トリフルオロー 2—トリフルォロ メチルー 3—ブチン一 2—オール （実施例 27— （1) ； 142mg, 0. 24 9mmo 1 ) のメタノール （6mL) 溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 （50m g) を加え、 水素雰囲気下室温にて 5時間撹拌した。 次に反応混合物をセライト ろ過し、 ろ液を減圧濃縮し無色油状の目的物 （1 34mg, 94%) を得た。 'H-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 33 (1 2H, s ) , 2. 07 (4H, q, J = 7. 26 Hz) , 2. 12-2. 1 7 (2H, m) , 2. 24 (3H, s) , 2. 48 (3H, s ) , 2. 76 -2. 82 (2H, m) , 3. 10 ( 1 H, b r s) ， 6. 91 -7. 00 (5H， m) , 7. 63 (1 H, d, J = 8. 24Hz) .
[実施例 28]
(E) 一 3ーェチルー 1 (4 { 1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2} ジォキサボロラン一 2—ィル） ーフ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 1—ペンテン一 3—オール ( (E) — 3— E t hy l— 1— （4一 {1— e t hy l— 1— [3 -me t h y 1 -4- (4, 4， 5, 5 - t e t r ame t h y 1 - [1， 3, 2] d i o x ab o r o 1 an— 2— y l) 一 ph e ny l ] —p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) — 1— p e n t e n— 3— o 1 ) の合成
Figure imgf000134_0002
トリフルォロメタンスルホン酸 4一 {1—ェチルー 1— [4一 （3—ェチル 一 3—ヒドロキシー 1—ペンテンニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル エステル （実施例 1— (6) ; 1. 6 g, 3. lmm o l) に、 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （104mg, 0. 19mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （0. 919 g, 9. 4mmo 1') 、 ビス (ピナコラート） ジポロン （1. 03 g, 4. lmmo l) 、 [1， 1， 一ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム （1 1) ， ジクロロ メタン錯体 （1 ： 1) (0. 15 g, 0. 19mmo 1 ) 及びジォキサン （20 mL) を加え、 窒素気流下、 80°Cで 5時間攪拌した。 反応混合物にジェチルェ 一テルを加え、 有機層を水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダフィー （へキサン Z酢酸ェチル == 10/1) で精製し表題化合物 （1. 0 g, 65%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 ( t , 6H， J = 7. 3Hz) ， 0. 92 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 32 (s， 12
H) ， 1. 64 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 07 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 29 (s , 3 H) , 2. 48 (s, 3 H) , 6. 00
(d, 1H, J = 15. 7Hz) , 6. 74 (d, 1 H, J = 15 7Hz) 6. 9-7. 00 (m， 4H) ， 7. 25 - 7. 30 (m, 1 H) 7. 6 3 (d， 1H, J = 7. 7Hz) .
[実施例 29]
3—ェチル— 1— (4— {1一ェチル— 1— [3—メチルー 4_ (4， 4， 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —ペンタン一 3—オール （3— E t h y 1 - 1 - (4一 {1-e t hy l -l- [3 -me t hy 1 -4- (4, 4， 5， 5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 J d i ox ab o r o l an— 2— y 1 ) — pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— pheny
I) — p e n t an— 3— o l ) の合成
Figure imgf000135_0001
(E) _3—ェチルー 1_ (4— {1—ェチル— 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フ ェニル] 一プロピル一 2—メチルーフエニル） — 1—ペンテン一 3—オール （実 施例 28 ; 150mg, 0. 306 mm o 1 ) のメタノール （ 6 mL) 及び酢酸 ェチル （1. 5mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （50mg) を加え、 水素雰 囲気下室温にて 3時間撹拌した。 次に反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 100 ： 0から 50 ： 50， 40分） で精製し無色油状の目的物 （148m g, 98%) を得た。
一而 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7.
26Hz) ， 0. 90 (6H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 32 ( 12 H, s) , 1. 55 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 1. 62— 1. 68 (2 H, m) ， 2. 06 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 24 (3 H, s) ， 2. 48 (3H, s) , 2. 53-2. 59 (2H, m) , 6. 8 8— 6. 9 1 (2 H, m) , 6. 97 - 6. 98 ( 3 H, m) ， 7. 62
(1 H, d, J = 8. 41 Hz) .
[実施例 30 ]
1一 （4一 {1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (4， 4, 5, 5—テトラメ チルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン - 2 -ィル） -フエニル] -プロピル } — 2—メチルーフエノキシ） - 3 , 3 -ジメチル-ブタン一 2—オン （1一 (4一 {1一 E t hy l— 1— 〔3—me t hy 1 -4- (4, 4， 5, 5 - t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 ] d i ox abo r o 1 an— 2— y l) — pheny l] —p r opy l } ― 2一 m e t hy 1— phe noxy) 一 3,
3— d i me t hy 1一 bu t an— 2— one) の合成
Figure imgf000136_0001
(1) トリフルォロメタンスルホン酸 4 - {1 - [4 - (3， 3 -ジメチル一 2—ォキソ—ブトキシ） —3—メチルーフエニル] 一 1一ェチル—プロピル） 一 2—メチル—フエニル エステル （T r i f 1 u o r ome t h a n e s u 1 f o n i c a c i d 4ー {1ー [4— (3, 3— d ime t hy l— 2— o xo— bu t o xy) — 3— me t hy l— pheny l] — 1— e t hy l— p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe.ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000137_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 [1ーェチルー 1 _ (4—ヒドロキシー 3—メチルーフエニル) 一プロピル] —2—メチル一フエニル エステル (実施 例 1_ (1) ; 0. l g, 0. 24mm o 1 ) のアセトン （1. 2mL) 溶液に 炭酸カリウム （59. 7mg, 0. 43mmo 1 ) と 1—クロ口ピナコリン （4 2. Omg, 0. 31 mm o 1 ) を加え、 17時間加熱還流した。 反応混合物を ろ過し、 そのろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （6% 酢酸ェチル /へキサン） で精製し表題化合物 （103. 5mg, 83%) を得た。 ^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (t, 6 H, J = 7. 1Hz) ， 1. 26 (s , 9H) ， 2. 03 (q, 4H， J =7. 3Hz) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 31 ( s， 3 H) ， 4. 85 (s , 2 H) ,
6. 50 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 6. 86 - 6. 88 (m, 2 H) ,
7. 03 - 7. 07 (m, 3 H) .
(2) 1— (4- {1—ェチル— 1一 [3—メチル _4— (4, 4， 5, 5—テ トラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン- 2 -ィル） -フエニル] -プロ ピル } —2—メチルーフエノキシ） - 3, 3 -ジメチル -ブタン— 2—オン
(1 - (4一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l— 4— (4， 4， 5, 5— t e t r ame t hy l— [1, 3, 2」 d i ox ab o r o l an— 2— y 1 ) — phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe nox y) - 3, 3— d i me t h y 1— b u t a n— 2 _ o n e) の合成
Figure imgf000137_0002
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4 - { 1 - [4 - (3, 3 -ジメチル— 2— ォキソープトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一 1—ェチループ口ピル } — 2— メチルーフェニル エステル （実施例 30— (1) ; 80. 9mg, 0. 15m mo 1 ) 、 ジフエニルホスフイノフエ口セン （5. 2mg, 0. 0094 mm o 1) 、 [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジ ゥム （I I) , ジクロロメ夕ン錯体 （1 : 1) (7. 7mg, 0. 0 0 94mm o 1 ) 、 酢酸カリウム （46. 2mg, 0. 47mmo 1 ) 、 ビス （'ピナコラー ト） ジポロン （5 1. 9mg, 0. 2 Ommo 1 ) のジォキサン （1. OmL) 溶液を 8 5°Cにて 7時間撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテルで抽出し、 有 機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （5%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物 （5 3. 5mg, 6 9 %) を得た。
i H— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 5 8 ( t , 6 H, J = 7. l Hz) ， 1. 2 5 (s , 1 OH) , 1. 3 3 (s , 1 3 H) , 2. 04 (q, 4H, J = 7. 1Hz) , 2. 2 2 (s , 3 H) ， 2. 47 (s， 3 H) ， 4. 8 2 (s , 2 H) ， 6. 4 8 (d， 1 H， J = 8. 8 Hz ) ， 6. 8 8— 6. 9 7 (m, 4H) , 7. 6 2 (d， 1 H, J = 7. 7Hz) . [実施例 3 1]
1— (4— { 1—ェチル一 1— [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメ チルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエノキシ） _ 3， 3—ジメチルーブタン一 2—オール (1 -
(4- { 1 -E t hy l - l - [3 -me t hy l -4- (4, 4， 5, 5 - t e t r ame t hy l— [1， 3, 2 ] d i o x a b o r o 1 a n— 2— y l j
— p h e ny l ] —p r o p y l } ― 2— m e t hy l — p h e n o xy) ― 3 3— d ime t hy 1—b u t a n— 2 _o 1 ) の合成
Figure imgf000138_0001
1一 (4- { 1ーェチルー 1— [3—メチルー 4— (4, 4， 5， 5—テトラ メチル— [1 , 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] -プロピ ル} — 2—メチルーフエノキシ） 一 3, 3—ジメチル—ブタン一 2—オン （実施 例 3 0— (2) ; 0. 50 g, 1. 0 2mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （1 0 mL) 溶液を— 7 8°Cに冷却し、 L一セレクトライド （商標） 1Mテトラヒドロ フラン溶液 （1. OmL) を滴下し、.2 0分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （5% 酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物 （0. 42 g， 83%) を得た。 iH— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (t， 6 H, J = 7. 0Hz) , 1. 0 1 (s , 9H) , 1. 33 (s , 1 2 H) , 2. 05
(t, 4H, J = 10. 8Hz) ， 2. 1 6 (s , 3 H) , 2. 47 (s , 3H) , 3. 70 (d, 1H, J = 8. 8Hz) , 5 ( t , 1 H, J = '8. 8 H z ) ， 4. 07 -4. 15 (m, 2 H) 68 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) , 6. 88 (s , 1 H) , 6. , 3H, J = 1 1 5Hz) ， 7. 63 (d, 1 H, J = 7. 7Hz) .
[実施例 32]
1 - (4- { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメ チルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2一ィル) 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ二ルェチニル） 一シクロペン夕ノール (1一 (4 - { 1 - E t hy l— 1一 [3 -me t hy l— 4— (4, 4， 5, 5— t e t r ame t h y 1— L丄， 3, 2 ] d i ox ab o r o l an— 2— y l) — ph e ny 1] —p r o y l } — 2— me t hy 1— he ny 1 e t hyny 1 ) ― c yc l o p e n t an o l) の合成
Figure imgf000139_0001
(1) 4一 {1—ェチルー 1一 [4一 （1—ヒドロキシ—シクロペンチルェチ二 ル） 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエノール (4 -
{1— E t ny 1— 1— L4― (1— hyd r oxy— e y e 1 op e n t y 1 e t h y n y 1 — 3— me t hy l— ph e ny 1] —p r opy l ) — 2— me t hy l— phe n o 1) の合成
Figure imgf000139_0002
窒素気流下、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4_ [1ーェチル— 1ー （4— ヒドロキシー 3—メチルーフエニル） —プロピル] 一 2—メチルーフェニル ェ ステル （実施例 1一 （1) ； 5. 2 g, 1 2. 5mmo 1 ) のァセトニトリル (5 2mL) 溶液に、 卜リエチルァミン （5. 2mL, 3 7. 3mnio l) 、 1 ーェチニルシクロペン夕ノール （2 g, 1 8. 2mmo 1 ) 、 ヨウ化第一銅 （0. 24 g, 1. 26mmo 1 ) 及びテ卜ラキス (トリフエニルホスフィン) パラジ ゥム （0) (1. 44 g, 1. 2 5mmo l ) を室温にて加え、 混合物を 1 1 0°Cで 4時間攪拌した。 残渣に酢酸ェチルを加えた。 有機層を水及び飽和食塩水 で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサンのみからへキサン/酢酸ェチル =4Zl) で 精製し表題化合物 （3 g， 64%) を得た。
iH— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 0 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 7 0 - 1. 9 5 (m， 4H) , 1. 9 5 - 2. 1 5 (m, 8 H) , 2. 1 8 (s , 3H) , 2. 3 6 (s， 3 H) , 4. 6 7 (s , 1 H) , 6. 6 5 (d, 1H, J = 8. 8Hz) , 6. 8 0— 6. 8 5 (m, 2H) , 6. 9 3 (d, 1 H， J = 8." 1 Hz) , 6. 9 9 (s , 1 H) , 7. 2 5 - 7. 2 8 (m, 2 H) .
(2) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— { 1ーェチル一1— [4— (1—ヒ ドロキシーシクロペンチルェチニル) — 3—メチル—フエニル] 一プロピル } ― 2ーメチルーフェニル エステル （T r i f 1 u o r ome t h a n e s u 1 f o n i c a c i d 4― { 1— e t hy l— 1— [4― (1— hy d r o x y— e y e 1 o p e n t y l e t hyny l ) — 3— me t hy l— p h e ny 1 J —p r o p y l } — 2— me t hy l— p h e ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000140_0001
4- { 1ーェチル一1— [4一 （1—ヒドロキシ—シクロペンチルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } — 2—メチル—フエノール （実施例 3 2 — (1) ； 3 g, 8mmo 1 ) のジクロロメタン （3 OmL) 溶液に、 一 1 0°C でピリジン （0. 9 7mL， 1 2mmo 1 ) 及びトリフルォロメ夕ンスルホン酸 無水物 （1. 3mL, 7. 7mmo 1 ) を加え、 同温度で 1 0分間攪拌した。 反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。.有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮しだ。 残渣をシ リカゲルクロマ卜グラフィー (へキサンのみからへキサン Z酢酸ェチル = 4/ 1) で精製し表題化合物 （2 g， 49%) を得た。
一 NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 59 ( t , 6H， J = 7. 3Hz) , 1. 70 - 1. 95 (m, 4Η) , 1. 95-2. 17 (m, 8 Η) , 2. 3 1 (s, 3Η) , 2. 37 (s， 3 Η) ， 6. 90 (d， 1 Η, J = 8. ΙΗζ) , 6. 97 (s， 1 Η) , 6. 98— 7. 04 (m, 2Η) , 7. 10 (d, 1 Η, J = 8. ΙΗζ) , 7. 26— 7. 31 (m; 2Η) .
(3) 1— (4一 {1一ェチル— 1— .[3—メチル— 4一 (4, 4， 5, 5—テ トラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] 一プロ ピル } 一 2—メチルーフエ二ルェチニル) —シクロペン夕ノール (1— (4-
{1— E t hy l— 1— [3 -me t hy l— 4— (4, 4, 5, 5— t e t r am e t h y 1— [1， 3， 2」 d i ox abo r o l an— 2— y l) — ph e ny l」 — p r opy l } — 2— me t hy 1— pheny 1 e t hyny 1) — cyc l op en t ano l) の合成
Figure imgf000141_0001
[4 ( 1ーヒドロ キシーシクロペンチルェチニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } - 2 - メチル—フエニル エステル （卖施例 32— (2) ； 2 g, 3. 9 mm o 1 ) に、 酢酸カリウム （1. 21 g， 12. 3mmo 1) 、 ビス （ピナコラート） ジポロ ン （1. 36 g， 5. 36mmo l) 、 [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフィ ノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム U I) , ジクロロメ夕ン錯体 （1 ： 1) (0. 2 g, 0. 25mmo l) 、 1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フ エロセン （0. 14g， 0. 25mmo 1 ) 及びジォキサン （27mL) を加え、 窒素気流下、 85 °Cで 5時間攪拌した。 反応混合物にジェチルェ一テルを加え、 有機層を水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトダフィー （へキサン Z酢酸ェチル =10Z1) で精製し表題 化合物 （1. 1 g， 57%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o r m- d) 0. 58 ( t , 6H， J = 7. 3Hz) , 1. 33 (s， 12H) ， 1. 7-2. 2 (m, 12H) , 2 35 (s， 3H) , 2. 46 (s , 3 H) 6. 80 - 7. 00 (m, 4
H) ， 7. 25 - 7. 30 (m, 1 H) , 7. 63 (d, 1H， J = 7. 7 Hz) .
(4) 2- (4- {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 （1—トリメチルシラ 二ルォキシ―シクロペンチルェチニル） 一フエニル] —プロピル } —2—メチル —フエニル） _4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラ ン （2— (4— {l—E t hy l— 1一 [3 -me t hy 1 -4- (1 - t r i m e t n y 1 s i l any l oxy— e ye l o p e n t y l e t hyny
I) — phe ny l] —p r opy l } ― 2一 m e t hy l— phe ny l) ― 4， 4， 5， 5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 ] d i oxab o r o l an e) の合成
Figure imgf000142_0001
1— (4- {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5， 5—テトラ メチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル) 一フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチル—フエ二ルェチニル） ーシクロペン夕ノール （実施例 32—
(3) ; 1. 04 g, 2. 13mmo 1 ) のジクロロメタン （10. 7mL) 溶 液に 2, 6—ルチジン （1. 24mL， 10. 6mmo 1 ) を加え、 0°Cにてト リメチルシリルトリフレート （0. 92mL， 5. 13 mm o 1 ) を加え、 その まま 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （3%酢酸ェチルノへキサン） で精製 し表題化合物 （1. 04 g, 87%). を得た。
一 NMR (c h l o r o f o rm— d) .: 0. 23 (s , 9 Η) , 0. 6 1 (t , 6H, J = 7 2Ηζ) , 1. 34 (s , 1 2H) , 1. 7 3 - 1. 8 3 (m, 4H) , 1. 9 7 - 2. 1 1 (m, 8 H) , 2. 3 6 (s， 3H) , 2. 48 (s 3 H) , 6. 9 0 - 6. 9 7 (m, 4H) , 7. 2 5 (d， 1H， J = 9 0Hz) , 7. 6 3 (d, 1 H, 1 = 7. 5Hz) [実施例 3 3]
1一 [ (E) - 2 - (4 { 1一ェチル— 1— [3—メチル—4— (4, 4, 5 5'—テトラメチル一 [1 3， 2] ジォキサボロラン一 2一ィル) 一フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ービニル] —シクロペン夕ノール (1 - [ (E) - 2— (4- { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— m e t hy l— 4一 （4 4 , 5, 5— t e t r ame t hy l — [1， 3, 2 ] d i o x a b o r o l a n— 2— y 1 ) 一 p h e ny l ] —p r o p y l } — 2— me t hy 1 — p h e n y 1 ) —v i ny l ] — c y c l o p e n t a n o l ) の合成
Figure imgf000143_0001
(1) 4一 （1—ェチル一 1— {4— [ (E) — 2— (1—ヒドロキシ一シクロ ペンチル) ービニル] 一 3—メチル—フエ二ル} —プロピル） 一 2—メチルーフ エノ一ル （4— (1— E t hy l— 1— {4— [ (E) — 2— (1— hy d r o xy— e y e 1 o p e n t y l ) 一 v i hy l j — 3— m e t hy l — p h e n y 1 } — p r o p y l ) — 2— me t hy l— p h e n o l ) の合成
Figure imgf000143_0002
4- { 1ーェチルー 1 _ [4一 （1—ヒドロキシーシクロペンチルェチニル） — 3—メチルーフエニル] —プロピル） 一 2—メチル—フエノール （実施例 3 2 一 （1) ； 2. 8 g, 7. 4mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （3 7mL) 溶液 に、 ナトリウム水素化ビス （2—メトキシェトキシ） アルミニウム （3. 3 3M トルエン溶液、 6. 7mL, 2 2. 3mmo 1 ) を 0°Cで加え、 同温度で 4時間 攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し.、 飽和食塩水及びセライトを加え、 室温で 30分間攪拌した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過後、.減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみから'へキサン Z 酢酸ェチル =3 1) で精製し表題化合物 （2. 6 g, 92%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 (t, 6H， J = 7. 3Hz) , 1. 6.5— 1. 95 (m, 8 H) ， 2. 03 (q， 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 1 9 (s， 3H) , 2. 31 (s , 3 H) , 4. 50 (s , 1H) ， 6. 26 (d, 1 H, J = 1 5. 8Hz) , 6. 65 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 6. 80— 6. 97 (m， 5 H) ， 7. 33 (d, 1 H, J = 8. 6Hz) .
(2) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 （1一ェチル— 1 _ {4一 [ (E) - 2 - (1—ヒドロキシーシクロペンチル) ービニル] —3—メチルーフエ二 ル} —プロピル） 一 2—メチル—フエニル エステル （T r i f l u o r om e t h an e s u l f on i c a c i d 4— 丄一 e t hy l— 1— {4一
[ (E) — 2— (1— hy d r o xy— e y e 1 o p e n t y l ) — v i n y 1] — 3— me t hy 1— p h e ny 1 } —p r o y l) — 2— me t hy l — ph e ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000144_0001
4一 （1—ェチル一 1— {4一 [ (E) — 2— (1—ヒドロキシーシクロペン チル） -ビニル] 一 3—メチル—フエ二ル} —プロピル） —2—メチルーフエノ ール （実施例 33— （1) ； 2. 6 g, 6. 9mmo 1 ) のジクロロメタン （2 6mL) 溶液に、 一 10°Cでピリジン （0. 83mL， 12mmo 1 ) 及びトリ フルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （1. 2mL， 7. 1 mm o 1 ) を加え、 同温 度で 10分間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみからへキサ ン Z酢酸ェチル =4 1) で精製し表題化合物 （1. 8 g, 51%) 得た。 ^-N R (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 1 (t, 6 H, 1 = 7. 3Hz) , 1. 65— 1. 95 (m, 8 H.) , 2. 07 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 31 (s , 3H) , 2. 32 (s , 3 H) , 6. 27 (d: 1H, J = 15. 7Hz) , 6. 84 (d, 1 H, J = 15. 7 Hz) , 7. 03 (b r s, 2H) , 7. 04-7. 12 (m, 3 H) ， 7. 35 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) .
(3) (E) 一 1— [2— (4- { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 5， 5—テトラメチル一 [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） ーフ ェニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） ービニル] —シクロペン夕ノー ル （ （E) — 1— [2 - (4- {1— E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4— (4， 4, 5, 5- t e t r am e t hy l - [1, 3, 2] d i oxab o r o l an— 2— y i) — phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy
1— phe ny l) —v i ny l] —eye l op e n t ano l) の合成
Figure imgf000145_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— (1—ェチルー 1— {4一 [ (E) - 2 一 (1—ヒドロキシ一シクロペンチル) 一ビニル] 一 3ーメチルーフエ二ル} ― プロピル） —2—メチルーフェニル エステル （実施例 33— (2) ; 1. 8 g 3. 52 mm o 1 ) 、 ジフエ二ルホスフィノフエロセン （117· 2mg， 0. 211 mm o 1 ) 、 [1 , 1 ' —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] ジ クロ口パラジウム （ I I ) , ジクロロメタン錯体 （1 ： 1) (172. 7mg, 0. 21 lmmo 1 ) 、 酢酸カリウム （1. 03 g, 10. 5mmo 1 ) 、 ビス (ピナコラ" "ト） ジポロン （1. 16 g， 4. 58mmo 1 ) のジォキサン （2 3mL) 溶液を 80°Cにて 7時間撹拌した。 反応混合物に水を加えてジェチルェ 一テルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （8%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物 （0. 5 6 g, 32%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 60 ( t , 6 H, J = 7. 0Hz) ， 1. 33 (s , 15 H) , 1. 71— 1. 92 (m, 8 H) , 2. 03-2. 10 (m， 5H) ， . 2. 30 (s, 3 H) , 2. 47 (s , 3H) ， 6. 26 (d, 1 H, J = 15. .7Hz) ， 6. 83 (d， 1 H, J = 15. 7Hz) , 6. 94-6. 98 (m， 4H) ， 7. 32 (d， 1 H, J = 8. 1 Hz) , 7. 63 (d， 1 H, J = 7. 7Hz) . '
[実施例 34 ]
1一 [2— (4- { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4， 5, 5—テ トラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン—2—ィル） 一フエニル] 一プロ ピル) 一 2—メチルーフエニル) ーェチル] ーシクロペン夕ノール (1 - [2 一 （4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l -4一 （4, 4， 5, 5 - t e t r ame t hy l— L 1 , 3， 2 ] d i ox abo r o 1 an— 2— y 1) — pheny l] —p r opy l } —2—me t hy l— phe ny l) 一 e t hy l] —eye 1 op e n t ano 1) の合成
Figure imgf000146_0001
(1) 2 - [4- (1—ェチル— 1_ {3—メチル—4— [2- (1—トリメチ ルシラ二ルォキシーシクロべンチル) ーェチル] 一フエ二ル} 一プロピル) - 2 —メチルーフエニル] —4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキ サボロラン （2— [4 - (1一 E t hy l— 1— { 3—me t h y 1 - 4 -
[2— 丄ー t r ime t hy l s i 1 any l oxy— e ye 1 op e n t y 1) —e t hy l] — phe ny l } — r opy l) ― 2—me t hy 1— p h e n y 1 ] -4, 4， 5, 5— t e t r ame t hy l— [1， 3, 2] d i oxabo r o 1 a n e ) の合成
Figure imgf000146_0002
2 - (4— { 1ーェチルー 1一 [3—メチル一4一 (1—トリメチルシラニル ォキシ—シクロペンチルェチニル） —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） 一 4, 4, 5， 5—テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン
(実施例 32— （4) ; 0. 26 g, 0. 48mmo 1 ) の酢酸ェチル （2. 5 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （4 Omg) を加え、 水素充填下で 3時間撹 拌した。 反応混合物をろ過、 濃縮し、 表題化合物 （0. 26 g， 100%) を得 た。
LH— NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 14 (s， 9 H) , 0. 59 (t， 6H, J = 7. 3Hz) ， 1. 32 (s , 12 H) , 1. 51— 1. 57 (m, 4H) ， 1. 73 - 1. 79 (m， 6 H) ， 2. 06 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s , 3 H) , 2. 48 (s , 3 H) ， 2. 61-2. 68 (m， 2 H) , 6. 88 - 6. 99 (m， 5 H) , 7. 62 (d, 1 H, J = 8. 3 Hz) .
(2) 1— [2 - (4一 {1一ェチル— 1 _ [3—メチルー 4一 （4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） ーェチル] ーシクロペンタノ一ル (1 ― [2 - (4- {1— E t hy l— 1— [3— m e t hy l— 4— (4， 4, 5 5— t e t r ame t hy l— L丄， 3, 2 ] d i oxabo r o l an— 2— y 1 ) 一 phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny l) — e t hy l] —eye l op en t ano l) の合成
Figure imgf000147_0001
2 - [4一 (1ーェチル— 1一 {3—メチル一4— [2— (1—トリメチルシ ラ二ルォキシーシクロべンチル) ーェチル] '—フエ二ル} 一プロピル) —2—メ チルーフエニル] 一 4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボ ロラン （実施例 34— (1) ; 0. 25 g, 0. 48mmo 1 ) にテトラブチル アンモニゥムフルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶液 （1. 33mL， 1. 33 mmo 1) を加え、 3時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルクロマ卜グラフィ 一 （14%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物 （0. 12 g, 53%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 59 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz) , 1. 33 (s , 12 Η) , 1. 64- 1. 75 (m, 6 Η) , 1. 78 - 1. 88 (m， 4Η) ， 2. 06 (q, 4Η, J = 8. 4Hz) , 2. 24 (s, 3Η) ， 2. 39 (b r s， 1 Η) , 2. 48 (s , 3 Η) 2. 69 ( t , 2Η， J = 8. 2Ηζ) , .6. 89— 6. 91 (m， 2 Η) , 6. 98-7. 04 (m, 3H) , 7. 63 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) .
[実施例 35] '
2- (4— {1_ェチル— 1ー [3—メチルー 4一 (1一卜リメチルシラニルォ キシ-シク口へキシルェチニル) -フエニル] 一プロピル } 一 2ーメチルーフエ ニル） —4， 4， 5， 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン
(2— (4— {1— E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4_ (1— t r im e t hy l s i l any l oxy— eye l ohe xy l e t hyny l) ― p he ny l] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) — 4, 4， 5， 5— t e t r ame t hy l— [1, 3， 2 ] d i ox abo r o l an e) の合成
Figure imgf000148_0001
(1) 4- { 1一ェチル - 1 - [4 - (1 -ヒドロキシ一シクロへキシルェチニ ル） - 3 -メチル -フエニル] -プロピル } 一 2—メチルーフエノール (4-
{1— E t hy 1— 1— [4― (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy 1 e t h y n y 1 ) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe no l) の合成
Figure imgf000148_0002
トリフルォロメタンスルホン酸 4— [1ーェチルー 1一 （4—ヒドロキシ— 3—メチルーフエニル) —プロピル] —2—メチルーフェニル エステル (実施 例 1一 （1) ; 8. 0 g, 19. 2mmo 1 ) と 1—ェチニル一シクロへキサノ —ル （3. 5 g, 28. 8mmo 1) のァセトニトリル （96mL) 溶液にトリ ェチルァミン （8. OmL, 57. 6 mmo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホス フィンパラジウム （2. 2 g, 1. 92mmo 1 ) 、 ヨウ化第一銅 （0. 36 g, 1. 92mmo 1) を加え、 110 で1. 5時間撹拌した。 反応混合物を酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4ノ 1) で 精製し、 表題化合物 （4. 75 g, 63%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 59 ( t , 6 Η·， J = 7. 3Hz) , 1. 57 - 1. 74 (m, 6 H) , 1. 89— 2. 10 (m， 4 H) , 2. 01 (q, 4H, J =7. 3Hz) , 2. 1 8 (s , 3 H) , 2. 37 (s , 3H) , 4. 61 (s , 1 H) , 6. 65 (d, 1 H， J = 8. 1 Hz) , 6. 84 (d, 2 H， J = 7. 7Hz) ， 6. 85 (s , 1
H) , 6. 93 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) , 7. 00 (s , 1 H) , 7. 27 (d, 1H， J =7. 7Hz) .
(2) トリフルォロメタンスルホン酸 4 - {1 -ェチル - 1 - [4一 （1ーヒ ドロキシーシクロへキシルェチニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル一フエニル エステル （T r i f l uo r ome t han e s u l f on i c a c i d 4― {1— e t hy l— 1— ι4― (1— hyd r ox y— c y c l oh e xy l e t hyny l ) — 3— me t hy 1— p h e ny
I] —p r opy l } ― 2一 m e t hy l— pheny l e s t e r) の合成
Figure imgf000149_0001
4- { 1ーェチル- 1 - [4 - ( 1 -ヒドロキシ-シクロへキシルェチニル) - 3 -メチル-フエニル] -プロピル } _ 2—メチルーフエノ一ル （実施例 35 — (1) ; 0. l g, 0. 25mmo 1 ) のジクロロメタン （1. OmL) 溶液 にピリジン （0. 031mL， 0. 38 mm o 1 ) を加え、 一 10°Cにてトリフ ルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （0. 039mL, 0. 28 mm o 1 ) を滴下し、 同温にて 10分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し表題化合物 （84. 6mg, 63%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (t， 6 H， J = 7. 3Hz) ， 1. 61- 1. 75 (m, 6H) , 2. 00-2. 06 (m, 4 H) , 2. 05 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 3 1 (s , 3 H) ， 2. 39 (s , 3H) , 6. 91 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 6. 97 (s , 1H) ， 6. 98 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 03 ( s. , 1
H) , 7. 06 (d， 1 H, J = 8. 1 Hz) , 7. 30 (d, Ί H, J = 8. 1Hz) .
(3) 1 - (4— {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4— (4， 4, 5， 5—テ トラメチルー [1, 3， 2] ジォキサポラン - 2 -ィル） -フエニル] -プロピ ル} — 2—メチルーフエ二ルェチニル） 一シクロへキサノール （1— (4一
{ 1 -E t hy 1 - 1 - [3 - me t hy l - 4一 （4， 4, 5, 5 - t e t r ame t h y 1— [1， 3, 2 ] d i ox abo r o 1 an— 2— y l — p h e n y 1 ] —p r o py l } — 2— me t hy l— p h e ny l e t hyny
I) —e ye 1 ohexano 1) の合成
Figure imgf000150_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4 - {1 -ェチル - 1 - [4一 （1ーヒドロ キシ—シクロへキシルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2— メチルーフェニル エステル （実施例 35- (2) ; 1. 74 g, 3. 33 mm o 1 ) 、 ジフエニルホスフイノフエ口セン （0. 11 g, 0. 2 Ommo 1 ) 、
[1， 1， —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム ( I I ) , ジクロロメ夕ン錯体 （1 : 1) (0. 16 g, 0. 20 mm o 1 ) 、 酢酸カリウム （0. 98 g， 9. 99mmo 1 ) 、 ビス （ピナコラート） ジポロ ン （1. 10 g， 4. 33mmo 1 ) のジォキサン （22mL) 溶液を 85°Cに て 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =9Z1) で精製し表題化合物 （1. 43 g, 73%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 58 (t, 6 H， J = 7. 3Hz) ， 1. 33 (s, 12 H) , 1. 52- 1. 78 (m, 6H) , 1. 99 - 2. 09 (m， 4H) ， 2. 06 (q," 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 37 (s , 3H) ， 2. 46 (s , 3 H) , 6. 9 1 -6. 98 (m, 4 H) , 7. 27 (d, 1 H, J = 6. 6H.z) , 7. 63 (d, 1 H, J 8. 1 Hz) .
(4) 2- (4- {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4一 （1一トリメチルシラ 二ルォキシ-シクロへキシルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル 一フエニル） 一 4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサポロラ ン （2— （4— — E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4_ (1 - t r i m e t h y 1 s i 1 any l oxy— e y e l oh e xy l e t hyny l) — ph e ny l ] — r o py l } 一 2— me t hy l— ph eny l) ― , 4， 5， 5— t e t r ame t hy l— [1, 3, 2 ] d i ox ab o r o l a n e) の合成
Figure imgf000151_0001
1— (4— { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー [1， 3, 2] ジォキサポラン - 2 -ィル） -フエニル] -プロピル } - 2一メチル—フエ二ルェチニル） —シクロへキサノール （実施例 3 5— (3) ; 0. 1 5 g, 0. 29mmo 1 ) のジクロロメタン （1. 5mL) 溶液 に 2， 6—ルチジン （0. 1 6 g， 1. 49mmo 1 ) を加え、 0°Cにてトリメ チルシリルトリフレート （0. 13mL, 0. 7 1 mm o 1 ) を加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （3%酢酸ェチル /へキサン） で精製し表 題化合物 （0. 16 g， 93%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 22 (s , 9 H) ， 0.
60 (t， 6H, J = 7. 0 Hz) : 1. 33 (s, 13H) , 1. 59 1. 65 (m, 8 H) , 1. 94 1. 97 (m, 2H) , 2. 06-2 08 (m, 6H) , 2. 37 (s ; 3H) , 2. 48 (s, 3H) , 6 93 -6. 96 (m, 4H) , 7. 63 (d, 1 H, J = 7. 7 Hz) .
[実施例 36]
(E) - 1 - [2— （4一 {1—ェチルー 1— [3—メチル—4— (4， 4, 5 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ービニル] ーシクロへキサノール ( (E) —1— [2 - （4一 {1— E t hy l— 1一 [3— me t hy l— 4— (4, 4, 5， 5- t e t r ame t hy l - [ 1 , 3, 2 ] d i ox abo r o 1 a n— 2— y 1 ) 一 ph e ny l」 一 p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny l) —v i ny l] —eye 1 ohe xano 1) の合成
Figure imgf000152_0001
(1) 4一 （1—ェチルー 1— {4— [ (E) —2— (1—ヒドロキシ一シクロ へキシル） ービニル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピル） —2—メチルーフ エノ一ル （4— (1— E t hy l— 1— {4— [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— eye 1 ohexy 1) —v i ny l] ― 3—me t hy l— phe n y 1 } 一 p r opy l) - 2—me t hy l— phe no l) の合成
Figure imgf000152_0002
リチウムアルミニウムハイドライド （38. 9mg, 1. 02mmo 1 ) のテ トラヒドロフラン （2mL) 溶液に 4 - { 1 -ェチルー 1_ [4— (1—ヒドロ キシ—シクロへキシルェチニル) - 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 - メチルーフエノール （実施例 35— (1) ; 0. 2 g, 0. 51mmo l) を加 え、 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （20%酢酸ェチル /へキサン） で精製し 表題化合物 （0. 17 g, 88%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 ( t , 6H, J = 7. 3 Hz) ., 1. 51-1. 75 (m, 8H) , 2. 00— 2. 08 (m, 2 H) ， 2. 03 (q, 4H, J = 7. 3 H z ) , 2. 19 (s， 3 H) , 2. 30 (s , 3H) , 4. 70 (s, 1 H) ， 6. 21 (d， 1 H, J = 16. 1 Hz) , 6. 64 (d， 1 H, J = 8. 0Hz) , 6. 81 (d， 1 H, J = 16. 1Hz) , 6. 85— 7. 00 (m, 4H) , 7. 32 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) .
(2) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 （1—ェチル一 1一 {4一 [ (E) - 2 - (1—ヒドロキシーシクロへキシル） 一ビニル] —3—メチル一フエ二 ル} —プロピル） — 2—メチル—フエニル エスデル （T r i f l uo r om e t han e s u l f on i c a c i d 4— (1— e t hy l— 1— {4—
[ (E) — 2— (1— hyd r oxy— eye 1 ohexy 1) —v i ny l] — 3— me t hy 1— phe ny l } —p r opy l) 一 2— me t hy l— p h e n y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000153_0001
4— （1—ェチル _ 1一 {4一 [ (E) 一 2— （1—ヒドロキシ一シクロへキ シル） ービニル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) _ 2—メチルーフエノ —ル （実施例 36- (1) ; 1. 59 g, 4. 05mmo 1 ) のジクロロメタン 溶液にピリジン （0. 49mL, 6. 07mmo 1 ) を加え一 10 °Cに冷却して、 トリフルォロメタンスルホン酸無水物 （0. 61mL, 4. 45mmo 1 ) を滴 下し、 同温にて 10分撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (17%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物 （1. 55 g, 73 ) を 得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 ( t , 6H, J = 7. 3 H z ) ， 1. 51 - 1. 75 (m， 8 H) , 2. 00— 2. 08 (m， 2 H) ， 2. 06 (q, 4H, J = 7. 3 Hz ) , 2. 31 (s， 6 H) ， 6. 22 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 6. 81 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 6. 91 (s， 1H) , 6. 92 (s, 1 H) , 7. 04 (d, 1H, J = 8. 6Hz) , 7. 07-7. 10 (m， 2 H) , 7. 34 (d, 1H， J = 8. 6Hz) .
(3) (E) - 1 - [2- (4— {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4— (4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） ーフ ェニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） —ピニル] —シクロへキサノ一 ル （ （E) - 1一 [2 - (4一 { 1— E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4- (4， 4, 5， 5 - t e t r ame t hy 1 - [1, 3, 2] d 'i o x a b o r o l an— 2— y l ) —ph e ny l] —p r opy l } 一 2— me t hy 1一 ph e ny l) —v i ny l ] —e ye 1 ohe x ano 1) の合成
Figure imgf000154_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— (1ーェチル— 1— {4— [ (E) —2 ― (1ーヒドロキシーシクロへキシル） ービニル] —3—メチル一フエ二ル} 一 プロピル） 一 2—メチル—フエニル エステル （実施例 36— (2) ； 2. 01 g, 3. 84mmo 1 ) 、 ジフエニルホスフイノフエ口セン （1 18. 6mg, 0. 214 mm o 1 ) 、 [1， 1， —ビス (ジフエニルホスフィノ) フエロセ ン] ジクロロパラジウム （I I) ， ジクロロメタン錯体 （1 ： 1) (174. 7 mg, 0. 214 mm o 1 ) 、 酢酸力リウム （1. 04 g， 10. 6 mm o 1 ) . ビス （ピナコラート） ジポロン （1. 17 g， 4. 63mmo 1 ) のジォキサン (23mL) 溶液を 85°Cにて 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加えてジェチ ルエーテルで抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー ( 10 %酢酸ェチルノへキサン) で精製し表題化合物 (1. 36 g, 70%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 1. 32 (s , 12H) , 1. 54— 1. 73 (m， 10 H) , 2. 07 (q, 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 29 (s , 3 H) , 2. 47 (s, 3H) , 6. 20 (d, 1H, J = 16. 1 Hz) , 6. 81 (d, 1 H, J = 1 6. 1 Hz ) , 6. 92 - 6. 9 9 (m， 4H) ， 7. 3 1 (d, 1H， J = 8. 0Hz) ， 7. 62 (d， 1 H, J = 7. 7Hz) . [実施例 37]
1— [2 - (4— {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 5， 5—テ トラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン 2—ィル） —フエニル] 一プロ ピル } 一 2—メチル—フエニル） 一:！;チル] —シクロへキサノール （1— [2 ― (4一 {1一 E t hy l— 1— [ 3 -m e .t h y 1 - 4 - (4, 4, 5, 5— t e t r ame t hy l— [1, 3, 2 J d i oxabo r o 1 an— 2— y 1) —pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe'ny 1) 一 e t hy l] —eye 1 ohe x ano 1) の合成
Figure imgf000155_0001
(1) 2- [4- (1—ェチルー 1— {3—メチル一4一 [2— （1—トリメチ ルシラ二ルォキシ一シクロへキシル) ーェチル] 一フエ二ル} 一プロピル) 一 2 —メチルーフエニル] —4, 4， 5, 5—テトラメチル一 [1 , 3, 2] ジ才キ サボロラン （2— [4 - (1— E t hy l— 1— {3— me t hy l— 4_
[ 2― (1— t r i m e t hy 1 s i 1 any 1 oxy— e y e 1 o h e xy 1) —e t hy l] — phe ny l } —p r opy l) ― 2 -me t hy 1— p h e n y 1 ] — 4， 4， 5, 5 - t e t r ame t hy l - [1, 3, 2] d i oxabo r o l ane) の合成
Figure imgf000155_0002
2 - (4- { 1ーェチル— 1― [3—メチルー 4一 (1ートリメチルシラニル ォキシーシクロへキシルェチニル) 一フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフ ェニル） —4, 4, 5, 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン (実施例 35— (4) ; 49. 7mg， 0. 0867 mmo 1 ) の酢酸ェチル (0. 5mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （11. 3mg) を加え、 水素充填 下で 3時間撹拌した。 反応混合物をろ過、 濃縮し、 表題化合物 （43. 3mg, 86 %) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 15 (s， 9 H) , 0. 60 (t， 6H, J = 7. 3Hz) ， 1. 24- 1. 38 (m， 2 H) , 1 32 (s, 1 OH) , 1. 39 (m, 4H) , 1. 55— 1. 73 (m， 8 H) , 2. 06 (q, 4H, J = 7. 3 Hz) , 2. 23 (s， 3 H) , 2. 48 (s , 3H) , 2. 54-2. 61 (m, 2 H) , 6. 88— 6. 99 (m, 5H) , 7. 62 (d, 1 H， J = 8. 6Hz) . (2) 1 - [2— （4一 {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4一 （4, 4, .5, 5—テトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —'フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） ーェチル] —シクロへキサノール （1 - [2 - (4— {1— E t hy l— 1一 [3— me t hy l— 4 - (4, 4， 5 5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2」 d i oxab o r o l an— 2— y 1 ) — p h e ny l」 — p r o py l } _2— me t hy l—： he ny l ) — e t hy l] —e ye 1 ohe x an o 1 ) の合成
Figure imgf000156_0001
2— [4— （1—ェチルー 1— { 3—メチル一4一 [2 - (1—トリメチルシ ラニルォキシーシクロへキシル） ーェチル] 一フエ二ル} 一プロピル） _2—メ チル—フエニル] 一 4， 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボ ロラン （実施例 37— （1) ; 0. 23 g, 0. 39mmo 1 ) にテトラブチル アンモニゥムフルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶液 （0. 95mL， 0. 95 mmo l) を加え、 3時間撹拌した。
Figure imgf000156_0002
— (14%酢酸ェチル /へキサン） で精製し表題化合物 （0. 15 g, 76%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) '： 0. 59 (t， 6H, J = 6. 8Hz) , 1. 33 (s， 12H) , 1. 48- 1. 72 (m, 12 H) , 2. 06 (q, 4H, J = 7. 6Hz) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 48
(s , 3H) , 2. 63 (t， 2H, J = 8. 2Hz) , 6. 88— 6. 9 2 (m, 2H) ， 6. 96-7. 01 (m， 3 H) ，· 7. 62 (d， 1H, J = 8. 4Hz) .
[実施例 38]
(E) — 1— (4— { 1 - [3, 5—ジメチル一 4— (4， 4， 5， 5—テトラ メチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一 1ーェチ ループ口ピル } —2—メチルーフエニル） — 3—ェチル— 1一ペンテン一 3—ォ ール （ （E) — 1 - （4一 {1一 [3, 5— D ime t hy l—4— (4, 4 5, 5— t e t r ame t hy l— [1， 3 ,. 21 d i ox ab o r o l an— 2 -y 1 ) 一 phe ny l] — l_e t hy l— p r opy l } - 2一 m e t h y l— pheny l) — 3— e t hy l— l— p en t e n— 3— o' l) の合成
Figure imgf000157_0001
(1) 3— (4—ブロモー 3—メチルーフエニル） 一ペンタンー 3—オール (3— (4— B r o mo— 3— me t hy l— pheny l) — p e n t an— 3 -o 1 ) の合成
Figure imgf000157_0002
4一ブロモ— 3—メチル安息香酸メチルエステル （20 g, 87. 31 mm o 1) のテトラヒドロフラン （120 mL) 溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてェチルマ グネシゥムブロミド （ 3 Mジェチルエーテル溶液、 73mL, 218. 3mmo 1) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水 溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 100 : 0から 50 : 50) で精製し無色油状の目的物 （21. 86 g, 97 %) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o rm-d)' ： 0. 75 (6 H, t, J = 7. 25 Hz) , 1. 73 - 1. 88 (4H, m) , 2. 40 (3 H, s ) ， 7. 02 (1H， dd， J = 8. 41， 2. 31 Hz) , 7. 25 (1H, d, J = 2. 30Hz) , 7. 46 ( 1 H, d, J = 8. 24Hz) .
(2) 4一 [1— (4—ブロモー 3—メチルーフエニル） — 1—ェチループロピ ル] 一 2, 6—ジメチルーフエノール （4一 [1一 （4— B r omo— 3— m e t hy l— pheny l) — 1— e t hy l— p r opy l] 一 2， 6— d i me t hy l— pheno l) の合成
Figure imgf000157_0003
3— （4—プロモー 3—メチルーフエニル） 一ペンタン—3—オール （実施例 38— （1) ； 2. 0 g, 7. 78mmo 1.) のトリフルォロ酢酸 （2 OmL) 溶液に 2， 6—ジメチルフエノール （95 Omg, 7. 78 mm o 1 ) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 50 ： 5 0) で精製し無色油状の目的物 （2. 62 g, 93%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 25Hz) , 2. 01 (4H, q, J =7. 26Hz) , 2. 18 (6H， s) ， 2. 34 (3H, s) , 4. 46 ( 1 H, b r s) , 6. 72 (2 H, s ) ， 6. 84 (1 H, dd， J = 8. 41, 1. 98Hz) ， 7. 0 2 (1H， d, J = 1. 98Hz) , 7. 36 (1H, d, J = 8. 41 H z) .
(3) 4— {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ— 1一ペン チニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } -2, 6—ジメチルーフエノー ル （4— {1— E t hy l— 1一 [4一 （3— e t hy l— 3— hyd r ox y— 1— p en t yny l) ― 3一 me t hy l— pheny l] 一 p r opy
1 } - 2, 6— d i me t h y 1— p h e n o 1 ) の合成
Figure imgf000158_0001
4- [1 - (4一ブロモ— 3—メチルーフエニル） 一 1一ェチル—プロピル] -2, 6—ジメチルーフエノール （実施例 38— (2) ； 2. 62 g, 7. 25 mmo 1 ) のトリエチルァミン （15mL) 溶液に 3 _ェチル— 1一ペンチン一 3—オール..（1. 4mL， 10. 88 mm o 1 ) 、 [1， 1， 一ビス （ジフエ二 ルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （I I) , ジクロロメ夕ン錯体 (1 : 1) (592mg, 0. 725 mm o 1 ) 及びョゥ化銅 （ I ) (138m g, 0. 725mmo 1) を加え、 マイクロ波加熱下 160°Cで 3分間撹拌した ( 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 5 0 : 50) で精製し無色油状の目的物 （2. 77 g, 97%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) .: 0. 58 (6H， t, J = 7. 26Hz) , 1. 11 (6 H, q, J = 7. 25Hz) , 1. 70— 1. 8 4 (4H, m) , 2. 02 (4H, q, J = 7. 26Hz) , 2". 18 (6 H, s) ， 2. 38 (3H, s) , 4. 48 ( 1 H, b r s) , 6. 71 (2H, s ) ， 6. 93 (1H， d, J = 8. 24Hz) , 7. 00 (1 H s) , 7. 27 (1H, d, J = 7. 91 Hz) .
(4) 4- {1ーェチルー 1 _ [ (E) -4- (3—ェチル— 3—ヒドロキシ— 1一ペンテニル) —3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2， 6 _ジメチルー フエノール （4— {1一 E t hy l— 1— [ (E) — 4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t eny 1) ― 3—me t h y 1— p h e n y 1] —p r opy l } ― 2 , 6— d ime t hy l— phe no l) の合成
Figure imgf000159_0001
4— {1ーェチル— 1_ [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1—ペンチ二 ル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } -2, 6—ジメチル—フエノール (実施例 38— (3) ; 1. 83 g, 4. 66 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン (2 OmL) 溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてナトリウム水素化ビス （2—メトキシ エトキシ) アルミニウム (65 w t %トルエン溶液、 4. 2mL, 13. 98m mo 1) を加え、 0°Cにて 2時間撹拌した。'次に反応混合物に酢酸ェチル及び飽 和食塩水を加え、 さらに酢酸ェチルで希釈後セライ卜を加え室温で 1時間撹拌し、 反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 100 : 0から 30 : 70、 40 分） で精製し無色油状の目的物 （1. 55 g, 84%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 60 (6 H, t， J = 7. 25Hz) ， 0. 92 (6H, t, J = 7. 58Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 58Hz) , 2. 03 (4H, q, 1 = 7. 25Hz) ， 2. 19 (6H, s) , 2. 31 (3H, s) 4. 49 ( 1 H, b r s) ,
6. 01 (1H， d, J = 16. 16Hz) ， - 6, 75 (1 H, d， J = 16 16Hz) , 6. 76 (2H, s.) , 6 93-6. 96 (2H, m) ,
7. 29 (1H, d， J = 8. 74Hz) . . (5) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— {1ーェチルー 1一 [ (E) — 4一 (3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一 プロピル } -2, 6—ジメチル—フエニル エステル （Tr i f l uo r om e t han e s u l f on i c a c i d 4— {1— e t hy l— 1—
[ (E) — 4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— e n t e ny
1) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 2, 6— d ime t hy l— pheny l e s t e r) の合成
Figure imgf000160_0001
4- {1—ェチルー 1一 [ (E) —4— (3 _ェチル— 3—ヒドロキシー 1一 ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， 6 _ジメチルーフエ ノール （実施例 38— （4) ； 2. 55 g, 6. 46 mmo 1 ) のジクロロメ夕 ン （30mL) 溶液に— 40°Cにてジイソプロピルエヂルァミン （2. 2mL, 12. 92mmo 1) 及びトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （1. 3mL， 7. 75mmo 1) を加え、 _ 40 °Cにて 10分間撹拌した。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウムを加えた後に室温まで温度をあげ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 50 ： 5 0、 40分） で精製し無色油状の目的物 （2. 92 g, 86%) を得た。 . XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 61 (6H, t , J = 7. 42 H z ) , 0. 92 (6H, t, J = 7. 41Hz) , 1. 65 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 05 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 2. 32 (9H, s) ， 6. 02 ( 1 H, d, J = 15. 99 Hz) , 6. 75 (1H， d， J = 16. 16Hz) , 6. 90-6. 92 (4H, m) , 7. 31 (1H, d， J = 8. 74Hz) .
(6 ; E) — 1一 (4- { 1 - [3， 5—ジメチル— 4— (4, 4, 5, 5—テ トラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一 1一 ェチループ口ピル } —2—メチル—フエニル） 一 3—ェチル— 1一ペンテン一 3 —オール （ （E) - 1 - (4一 { 1 - [3, 5— D ime t hy l - 4一 （4， 4, 5， 5— t e t r ame t hy l— [1, 3， 2 ] d i ox abo r o l a n— 2— y 1 ) 一 ph eny l] — 1— e t hy l— p r opy l } -2—me t hy l— he ny l) — 3— e t hy l— 1— p e n t e n— 3— o 1) の 合成
Figure imgf000161_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— {1ーェチルー 1一 [ (E) — 4— (3 —ェチル— 3—ヒドロキシ— 1—ペンテニル） _ 3—メチルーフエニル] 一プロ ピル） -2, 6—ジメチルーフェニル エステル （実施例 38— (5) ; 1. 6 6 g, 3. 15 mm o 1 ) の無水ジォキサン （30mL) 溶液に [1, 1 ' —ビ ス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （I I) , ジクロ ロメタン錯体 （1 : 1) (26 lmg, 0. 32mmo 1 ) 、 1, 1， 一ビス (ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （177mg, 0. 32mmo l) 、 酢酸 カリウム （927mg, 9. 45mmo l) 及びビス （ピナコラート） ジポロン (1. 04 g, 4. 10 mm o 1 ) を加え、 窒素置換し 90 °Cにて終夜撹拌した c 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽 出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 7 0 : 30, 40分） で精製し無色油状の目的物 （0. 87 g, 55%) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 58 (6 H, t , J = 7. 25Hz) ,. 0. 92 (6H, t, J =7. 42Hz) , 1. 38 (12 H, s) ， 1. 64 (4H, q, J = 7. 42Hz) ， 2. 03 (4H, q, J
=7. 25Hz) , 2. 28 (3H, s) ， 2. 34 (6H, s) , 6. 01 (1 H, d, J = 16. 00Hz) 6. 74 (1H, d, J = 15. 9 9Hz) , 6. 75 (2H, s) , 6. 89-6. 94 (2H, m) , 7 26 - 7. 28 (1 H, m) .
[実施例 39]
(E) —3—ェチルー 1一 （4— {1—ェチル— 1— [4— (4, 4, 5, 5— テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] —プ 口ピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 1—ペンテン一 3—オール （ （E).— 3 — E t hy l— 1— (4— {1— e t hy l— 1一 [4一 （4， 4, '5, 5 - t e t r ame t h y 1— [1， 3, 2] d i ox abo r o 1 an— 2— y 1) — phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— pheny 1) — 1— p e n t en— 3— o l) の合成
Figure imgf000162_0001
(1) 4- [1 - (4ーブロモー 3 _メチル—フエニル） — 1—ェチル—プロピ ル] 一フエノール （4— [1一 (4-B r omo-3-me t hy 1 - phe n y 1 ) — 1— e t hy 1— p r opy 1] —phe no l) の合成
Figure imgf000162_0002
3 - (4ーブロモー 3 _メチル—フエニル） 一ペンタン一 3—オール (実施例 38— (1) ； 2. 0 g, 7. 78mmo 1) のトリフルォロ酢酸 （2 OmL) 溶液にフエノール （732mg, 7. 78 mm o 1 ) を加え、 室温にて 5時間撹 拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 30 ： 70， 40分） で精 製し無色油状の目的物 （1. 95 g, 75%) を得た。
^-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 60 (6H, t , J = 7. 25 H z ) , 2. 02 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 33 (3H, s) , 4. 69 (1H， b r s) ， 6. 72 (2 H, d， J = 8. 74H z) ， 6. 83 (1 H, d, J = 8. 57Hz) , 6. 99— 7. 02 (3 H， m) ， 7. 37 (1H, d, J = 8. 41 Hz) .
(2) 4- {1ーェチルー 1— [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1一ペン チニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —フエノ一ル （4— { 1 -E t h y 1— 1— [4― (,3— e t ny l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t y n y 1 ) 一 3— me t hy l— p he ny l] —p r o py l } — p h e n o 1) の合成 .
Figure imgf000163_0001
4- [1 - (4—プロモー 3—メチルーフエニル) 一 1—ェチループ口ピル] 一フエノール （実施例 39— (1) ; 1. 95 g, 5. 85mmo 1 ) のトリエ チルァミン （1 0mL) 溶液に 3—ェチルー 1一ペンチン— 3—オール （0. Ί 54mL, 5. 85 mm o 1 ) 、 [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フ エロセン] ジクロロパラジウム （1 1) ， ジクロロメ夕ン錯体 （1 : 1) (48 2mg, 0. 59mmo 1 ) 及びヨウ化銅 （ I ) (1 12mg, 0. 59mmo 1) を加え、 マイクロ波加熱下 160°Cで 3分間撹拌した。 次に反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 : 0から 30 : 70, 40分） で 精製し無色油状の目的物 （0. 79 g， 37%) を得た。
—蘭 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 1. 1 1 (6 H, t , J =7. 42Hz) , 1. 66— 1. 8 0 (4H, m) , 2. 03 (4H, m) , 2. 37 (3H， s) ， 4. 7 0 (1H, b r s) ， 6. 71 (2H， d， J = 8. 74Hz) , 6. 83 (1H, d, J = 7. 42Hz) , 6. 97-7. 0 1 (3H， m) , 7. 26 - 7. 28 (1 H, m) .
(3) 4一 {1—ェチル— 1 _ [ (E) — 4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル） — 3—メチル—フエニル] —プロピル } —フエノール
( (E) 一 4一 { 1 -E t h y 1 - 1 - [ (E) —4 - （3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny l) ― 3—me t hy 1— ph e ny l] — p r opy l ! — ph e n o l) の合成
Figure imgf000163_0002
4- {1ーェチル— 1— [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1一ペンチ: ル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —フエノール （実施例 3 9 - (2) ; 0. 79 g, 2. 17mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （1 OmL) 溶 液に窒素雰囲気下 0°Cにてナトリウム水素化ビス （2—メトキシエト'キシ） アル ミニゥム （65wt %トルエン溶液、 2mL， 6. 50 mm o 1 ) を加え、 0°C にて 2時間撹拌した。 次に反応混合物に酢酸ェチル及び飽和食塩水を加え、 さら に酢酸ェチルで希釈後セライトを加え室温で 2時間撹拌し、 反応混合物をセライ トろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル = 100 : 0から 50 : 50， 40分） で精製し無色油 状の目的物 （0. 67 g， 84%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 61 (6H， t , J = 7. 26Hz) , 0. 92 (6H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 58Hz) , 2. 05 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2.
30 (3H, s ) ， 6. 00 (1H, d, J = 16. 00Hz) , 6. 70
—6. 77 (3H， m) , 6. 93— 6. 95 (2H, m) , 7. 02 (2
H, d， J = 8. 57Hz) ， 7. 29 ( 1 H, d， J = 8. 74Hz) . (4) トリフルォロメタンスルホン酸 4一 {1—ェチルー 1— [ (E) -4- ( 3ーェチルー 3—ヒドロキシ— 1—ペンテニル) 一 3 _メチル一フエニル] - プロピル } —フエ二ル エステル （Tr i f l uo r ome t h an e s u l f on i c a c i d 4一 {1一 e t hy l— 1一 [ (E) — 4— (3— e t h y l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny丄 ) — 3— me t hy 1一 p heny lj -p r opy l } — pheny l e s t e r) の合成
Figure imgf000164_0001
4— {1ーェチル—1— [4一 ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1一 ペンテニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一フエノール （実施例 39 - (3) ; 0. 52 g, 1. 4mmo 1 ) のジクロロメタン （7mL) 溶液に、 一 78°Cで N， N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 83mL， 2 mm o 1 ) 及びトリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （0. 26mL, 1. 6 mm o 1 ) を 加え、 同温度で 10分間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z 酢酸ェチル =3/1) で精製し表題化合物 （0. 65 g， 92 ) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f 0 r m- d) ： 0. 62 ( t , 6H, J = 7. 4Hz) ， 0. 92 (t, 6H, J = 7. 4Hz) , 1. 64 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 08 (q, 4H, J = 7. 4Hz) ， 2. 31 (s， 3H) ， 6. 01 (d， 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 74 (d, 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 85- 6. 92 (m, 2 H) , 7. 13 (d, 2 H, J = 9. 1Hz) , 7. 22- 7. 26 (m, 2 H) , 7. 31 (d, 1H, J = 8. 7Hz) .
(5 ； E) 一 3—ェチル— 1 _ (4一 { 1—ェチルー 1一 [4一 (4, 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2一メチル—フエニル) 一 1一ペンテン— 3—オール ( (E) _3— E t hy l— 1一 （4一 {1ー e t hy l— 1— [4— (4， 4, 5, 5 — t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 ] d i oxabo r o 1 an— 2— y 1) 一 phe ny l] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) ― 1— p en t en— 3— o l) の合成
Figure imgf000165_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— {1一ェチル— 1一 [ (E) —4— （3— ェチルー 3—ヒドロキシー 1—ペンテニル) - 3—メチル—フエニル] 一プロピ ル} 一フエニル エステル （実施例 39— (4) ; 0. 65 g, 1. 3 Ommo 1) 、 ジフエニルホスフイノフエ口セン （43. 3mg, 0. 078 mm o 1 ) , [1， 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム (I I) , ジクロロメ夕ン錯体 （1 : 1) (63. 8mg, 0. 078mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （0. 38 g， 3. 9 lmmo 1 ) 、 ビス （ピナコラート） ジポロン （0. 43 g， 1. 69 mm o 1 ) のジォキサン （8. 7mL) 溶液を 80°Cにて 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加えてジェチルエーテルで抽出し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣を 一 （1 7 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し表題化合物 （0. 40 g, 6 5.%) を得た。 '
iH— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 1 ( t , 6 H, J = 7. 3 H z ) , 0. 9 1 ( t , 6 H, J = 7. 5Hz) , 1. 3 3 ( s， 1 2 H) , 1. 6 3 (q, 4H, J = 7. 5Hz) , 2. 0 9 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 2 9 ( s , 3 H) ， 6. 0 0 (d, 1 H, J = 1 5. 7 Hz) , 6. 7 3 (d, 1 H, J = 1 5. 7 Hz) , 6. 9 2— 6. 94
(m, 2H) , 7. 1 9 (d, 2H， J = 8. 1Hz) , 7. 2 9 (d, 1 H， J = 8. 8Hz) , 7. 69 (d, 2H, J = 8. 1Hz) .
[実施例 40]
(4一クロロー 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （ （4— Ch l o r o— 2— f l u o r o— p h e n y l ) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000166_0001
(4—クロ口— 2—フルオローフエニル） 酢酸 （2. 0 3 g， 0. 0 1 0 8m o 1 ) のメタノール （l O OmL) 溶液に 0°Cで塩化チォニル （0. 94mL, 0. 0 1 2 9mo 1 ) を滴下し、 室温で一晩撹拌した。 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン/酢酸ェチル = 1 Z0〜3/l) に付し、 表題化合物 （2. 1 1 g, 9 6 %) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 3. 6 5 (2H， s) , 3. 7 2 (3H, s ) , 7. 0 9 - 7. 1 2 (2H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, t , J = 8. 1 Hz) ； MS (E S I +) ： 2 0 3 ( [M + H] +) .
[実施例 4 1]
(2, 4ージクロローフエニル） 酢酸 メチルエステル （ （2， 4一 D i c h l o r o— p h e ny l ) — c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000166_0002
実施例 40と同様な方法により、 （2， 4「ジクロローフエニル） 酢酸 （2. 20 g, 0. 0107mo 1 ) より表題化合物 （2. 33 g, 99 %) を得た。 —匪 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 3. 72 (3 H, s') , 3. 75 (2H, s ) , 7. 23 (2H, s) , 7. 41 ( 1 H, s) ； MS
(E S I +) : 219 ( [M + H] +) .
[実施例 42]
(2—ブロモーチアゾール—4一ィル） 酢酸 ェチルエステル （ （2— B r o mo— t h i a z o l— 4— y l) — a c e t i c ac i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000167_0001
(2—アミノーチアゾールー 4_ィル） 酢酸 ェチルエステル （2. 60 g, 0. 0140mo 1 ) 、 硫酸銅 （6. 84 g, 0. 0429mo l) 、 臭化ナト リウム （5. 89 g, 0. 0573mo 1 ) 及び 9M硫酸 （3 OmL) の混合物 に 0°Cにて亜硝酸ナトリウム （1. 18 g, 0. 017 lmo 1 ) の水溶液 （1 OmL) を 10分間かけて滴下した。 同温下で 20分間撹拌した後、 反応液を 1 時間かけて室温に戻し、 室温にてさらに 2時間撹拌した。 反応液を水で希釈し、 セライトろ過し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （n—へキサン 酢酸ェチル =1Z0から 9Z1) に付し、 表題化合物 (209. 3mg, 6 %) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 1. 28 (3 H, t , J = 7. 1 Hz) , 3. 81 (2H, d, J = 0. 7Hz) , 4. 20 (2H, q, J = 7. 1Hz) , 7. 18 (1 H, t , J = 0. 8Hz) ； MS (ES I + ) : 250 ( [M + H] +) .
[実施例 43]
(2—ブロモーピリミジン一 5—ィル） 酢酸 ェチルエステル （ （2— B r o mo— py r imi d i n— 5— y 1) — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000167_0002
( 1 ) (2, 4ージクロローピリミジン一 5—ィル） 酢酸 ェチルエステル ( (2, 4— D i c h l o r o— py r im i d i n— 5— y l) — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000168_0001
(2, 4—ジォキソー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一ピリミジン一 5—ィ ル） 酢酸 ェチルエステル （B i o c h em i s t r y, 9， 3176-3 142 (1970) ； 1. 51 g, 7. 64mmo 1 ) に、 ォキシ塩化リン （1 6mL, 0. 17 mm o 1 ) を加え、 外温 114一 121 °Cにて加熱撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣を四塩化炭素に溶解し氷水 （50mL) を加え 四塩化炭素 （3 X 80mL) で抽出し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した (このとき水層は pH5〜6になるように調節） 。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （1. 57 g， 88%) を得た。
—龍 R (c h 1 o r o f o r m— d) ： 1. 29 (t, 3H, J = 7. 2Hz) , 3. 74 (s , 2H) , 4. 22 (q， 2H, J = 7. 2Hz) 8. 50 (s， 1 H) .
(2) (2—クロローピリミジン一 5—ィル） 酢酸 ェチルエステル （ （2— Ch l o r o— py r imi d i n— 5— y l) — c e t i c a c i d e t h y 1 e s t e r) の合成 "
Figure imgf000168_0002
(2, 4ージクロ口—ピリミジン一 5—ィル） 酢酸 ェチルエステル （実施例 43— (1) ; 1. 57 g, 6. 7 Ommo 1) のエタノール （1 OmL) —水 (8. 5mL) 溶液に、 亜鉛末 （3. 55 g, 54. 3 mm o 1 ) を加え、 外温 96 - 103°Cにて 10分間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣に酢酸ェチル及び水を加えて酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =2Z1) で精製し、 表題化合物 (8 2 Omg, 6 1 %) を得た。
一蘭 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 1. 2 9 ( t , 3H, J = 7. 2Hz) , 3. 6 3 (s , 2H) , 4. 2 1 (q, 2H, 1 =7. 2Hz) 8. 5 7 (s , 2H) .
(3) (2—プロモーピリミジン一 5 _ィル） 酢酸 ェチルエステル （ （2— B r omo— p y r im i d i n— 5— y l ) 一 a c e t i c a c i d e t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000169_0001
(2—クロローピリミジン一 5—ィル） 酢酸 ェチルエステル （実施例 43— (2) ； 8 1 Omg, 4. 04mmo 1 ) のプロピオ二トリル （4mL) 溶液に、 ブロモトリメチルシラン （1. 7mL, 1 2mmo 1 ) を加え、 外温 9 8— 1 0 5 にて 9時間加熱還流した。 反応混合物を室温まで冷却した後、 反応混合物に ジェチルエーテルを加え、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （6. 3mL) で中和し た。 反応混合物をジェチルエーテルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム上 で乾燥後減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル =2Z1) で精製し、 表題化合物 （8 9 7mg， 9 1 %) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 1. 2 9 ( t , 3 H, J = 7. 2Hz) ， 3. 6 0 (s， 2 H) , 4. 2 1 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 8. 5 1 (s , 2H) ； MS (ES I +) ： 245 ( [M + H] +) .
[実施例 44]
(5—ブロモ _ 2—ピリジニル） 酢酸 メチルエステル （ （5— B r omo— 2— p y r i d i ny l — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000169_0002
(1 ) 5— （5—プロモー 1 H— 2—ピリジニリデン） — 2， 2—ジメチル— [1, 3] ジォキサン— 4, 6—ジオン （5— （5— B r omo— 1 H— 2— pv r i d i n y l i d e n e) ― 2 , 2—. d i me t hy l— [1， 3] d i o x a n e - 4, 6 - d i on e) の合成
Figure imgf000170_0001
3—ブロモピリジン一 N—ォキシド （8 g， 45. 98mmo 1 ) の無水酢酸 (5 OmL) 溶液に 0°Cにてメルドラム酸 （6. 63 g, 45. 98 mm o 1 ) を加え室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1及び酢酸ェチル） で精製し目的物 （4. 53 g, 33%) を得た。
^-NMR (DMSO-d 6) ： 1. 62 (6H, s) , 8. 23 ( 1 Η, d d, J = 9. 73, 2. 31 Hz) , 8. 53 ( 1 H, d, J = 2. 3 OH z) , 8. 64 (1H， d, J = 9. 56Hz) ， 14. 91 (1 H, b r s) .
(2) (5—プロモー 2—ピリジニル） 酢酸 メチルエステル （ （5— B r o mo— 2— py r i d i ny l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000170_0002
5 - (5—プロモー 1H— 2—ピリジニリデン） 一 2, 2—ジメチル— [1， 3] ジォキサン— 4， 6—ジオン （実施例 44— (1) ； 4. 53 g, 15. 0 9mmo 1 ) のジォキサン （2 OmL) 溶液に濃塩酸 （1 OmL) を加え、 10 0°Cにて 1時間撹拌した。 冷後、 反応混合物を濃縮した。 残渣をメタノール （2 OmL) 及びトルエン （2 OmL) に溶解し、 トリメチルシリルジァゾメタン ( 2 Mジェチルェ一テル溶液、 25mL) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に酢酸を加え、 反応を停止させた後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =100 ： 0から 30 ： 70, 40分） で精製し無色油状の目的物 （2·' 50 g, 72%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 3. 73 (3H, s) ， 3. 82 (2H, s ) , 7. 21 ( 1 H， d，. J = 8. 24Hz) , 7. 79 (1Ή, d d, J = 8. 25, 2. 31 Hz) , 8. 62 ( 1 H, d, J = 2. 31Hz) . '
[実施例 45]
(4， 一 {1一ェチル— 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 4—トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3 _トリフルォロメチルー 1—ブチニル） 一フエニル] 一プロ ピル } -2' 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 ( (4， 一 {1-E t h y 1 - 1 - [3 -me t hy 1 -4- (4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t yny l) — pheny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t hy l— b i phe ny l— 4— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000171_0001
(1) (4， 一 {1ーェチルー 1_ [3—メチル一4— (4, 4, 4—トリフル オロー 3—メトキシメトキシ— 3 _トリフルォロメチル— 1一プチニル） 一フエ ニル] 一プロピル } —2， 一メチル—ビフエニル— 4—ィル） 酢酸 メチルエス テル （ （4， 一 {1— E t hy l— 1— [3—me t hy l— 4— (4， 4， 4一 t r i f 1 uo r o— 3— me t hoxyme t hoxy— 3— t r i f 1 uo r ome t hy l— 1— bu t yny l ) 一 ph e ny l ] — p r o py 1 } — 2 ' 一 m e t hy l— b i phe ny 1— 4— y l) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000171_0002
2 - (4- {1一ェチル一 1_ [3—メチルー 4— (4， 4， 4一トリフルォ 口 _ 3—メトキシメトキシ一 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル） 一フエ二 ル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） —4， 4, 5, 5—テトラメチル—
[1， 3， 2] ジォキサボロラン （実施例 25— （4) ； 5 Omg, 0. 082 mm'o 1) のトルエン （lmL) 溶液に （4—プロモーフエニル） 酢酸 メチル エステル （T e t r a h e d r o n Le t .t e r s 44 (2003) 33 1 - 334 ； 28mg, 0. 122mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （1. 8mg， 0. 008 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 6.， 一ジメト キシ一 1， 1 ' —ビフエ二ル （6. 6mg, 0. 016mmo l) 、 リン酸カリ ゥム （52mg， 0. 246mmo 1 ) 及び水 （0. lmL) を加え、 窒素置換 した後 100°Cにて 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （44. 9mg, 86%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H t , J = 7.
25Hz) , 2. 11 (4H, q, J =7. 09Hz) ， 2 22 (3H, s) ， 2. 42 (3H, s ) , 3. 48 (3H, s) ， 3 67 (2H, s) ， 3. 72 (3H, s ) , 5. 16 (2 H, s ) , 6 98-7. ] 1 (5H, m) , 7. 26-7 30 (3H， m) ， 7 40 (2H, d J = 7. 92Hz) .
(2) (4' 一 {1—ェチルー 1 一 [3ーメチルー 4一 (4, 4, 4一トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1ーブチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一^ Γル) 酢酸 メチルエステル ( (4， - {1一 E t hy l— 1— [3—me t hy l—4— (4, 4, 4- t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l u o r ome t y l — 1— bu t yny l) —pheny l] —p r opy l } 一 2， 一 me t hy 1— b i ph e ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000172_0001
(4， 一 {1ーェチルー 1一 [3—メチル一4— (4， 4， 4一トリフルォロ — 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブチニル） —フエ二 ル] 一プロピル } -2' —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステ ル （実施例 45— （1) ； 44. 9mg， 0、 071 mmo 1 ) のジクロロメ夕 ン （2mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 2mL) を加え、 室温にて 1時間撹 拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマ'トグラフィ 一 （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （20mg， 4 8 %) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 2. 11 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 2. 22 (3 H, s ) , 2. 41 (3H, s ) , 3. 41 ( 1 H, s) , 3. 67 (2H, s) , 3. 72 (3H, s ) , 6. 95-7. 12 (5H, m) , 7. 2 6-7. 34 (3H, m) , 7. 38 (2H, d, J = 8. 08Hz) .
(3) (4， 一 {1—ェチルー 1_ [3—メチルー 4一 (4, 4, 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1一ブチニル) 一フエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 （ （4， 一 {1一 E t h y 1 - 1 - [3 -me t h y 1 - 4 - (4, 4, 4- t r i f l uo r o — 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t yn y 1 ) 一 phe ny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t hy 1— b i phen y l— 4— y l) — ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000173_0001
(4， 一 {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4— (4， 4, 4一トリフルォロ - 3—ヒドロキシ— 3 _トリフルォロメチルー 1ーブチニル) 一フエニル] ープ 口ピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施 例 45— （2) ； 2 Omg, 0. 034mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロ フラン （1 ： 1, 2mL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 102mL, 0. 102 mm o 1 ) を加え、 60 °Cにて 1時間撹抻した。 反応混合物を 1N— 塩酸にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =10 : 1) で精製し無色油状の目的物 （15mg， 77%) を得た。
'H-NMR (c h l o r o f o rm- d) ：、 0. 64 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 2. 11 (4H， q, J = 7. 25Hz) , 2. 21 (3H, s) ， 2. 41 (3H, s ) , 3. 70 (2H, s) , 6. 9' 5 - 7. 1 1 (5H， m) ， 7. 26 - 7. 39 ( 5H, m) ； MS (ES I +) ： 594 ( [M + NH4] +) .
[実施例 46]
(4， 一 { 1ーェチル— 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) —4, 4, 4一卜リフ ルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） 一フエ二 ル] —プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4， 一 {1— E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4一 ( (E) -4, 4， 4- t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t h y 1— 1— bu t eny l) — phe ny l] —p r opy l } — 2， 一 m e t hy l 一 b i phe ny l— 4一 y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000174_0001
(1) (4' 一 {1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4— ( (E) 一 4， 4, 4— トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル) —フ ェニル] —プロピル } —2， ーメチルーピフエニル— 4一^ rル） 酢酸 メチル工 ステル （ （4' ― {1— E t hy l— 1— [3— m e t hy l— 4— ( (E) 一 4, 4, 4— t r 1 f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r ι r l uo r ome t hy 1— 1— bu t eny l) — phe ny l] — p r opy l } ― 2' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000174_0002
(E) -4- (4一 {1—ェチル— 1— [3—メチル—4— (4， 4, 5, 5 —テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] 一 プロピル } —2—メチルーフエ二ル) 一 1, 1， 1一トリフルオロー 2—トリフ ルォロメチルー 3—ブテン— 2—オール （実施例 26 _ (5) ； 4 Omg, 0. 07 Ommo 1 ) 及び （4—ブロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r on Le t t e r s 44 (2003) 331 -334 ; 28 mg， 0. 122mmo 1 ) のトルエン （0. 4mL) 溶液に酢酸パラジウム
(3. 6mg, 0. 016mmo l ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメトキシ一 1 , 1 ' ーピフエニル （13. lmg, 0. 032m mo 1 ) 、 リン酸カリウム （5 lmg, 0. 24mmo 1 ) 及び水 （ 0. 04m L) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 30分間撹拌した。 次に反応混合物を 減圧濃縮し、 残渣をジクロロメタンに溶解した後、 ァミノシリカゲルを通しろ過 し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （14. lmg, 3 4%) を得た。
^-N R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 (6 H, t , J = 7.
25Hz) , 2. 12 (4H, q, J = 7. 25 Hz) , 2. 23 ( 3 H, s ) ， 2. 37 (3H， s ) ， 3. 10 (1H， b r s) , 3. 67 (2 H， s) , 3. 72 (3H， s ) ， 6. 09 ( 1 H, d, J = 16. 0 OH z) , 6. 98-7. 10 (5H, m) , 7. 26— 7. 41 (6H, m) . (2) (4， - {1ーェチルー 1— [3—メチルー 4— ( (E) -4, 4, 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル) —フ ェニル] —プロピル } 一 2， —メチル―ビフエニル—4—ィル） 酢酸 ( (4， 一 {1一 E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4— ( (E) 一 4, 4, 4- t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f 1 u o r om e t h y 1
— 1— bu t e ny l) 一 phe ny l] — p r opy l } ― 2 ' — m e t h y
1一 b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000175_0001
(4， ― {1一ェチル _ 1一 [3—メチルー 4— ( (E) 一 4， 4, 4一トリフ ルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル— 1—プテニル） —フエ二 ル] —プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステ ル （実施例 46— （1) ; 14. lmg, 0. 024mmo 1 ) のメタノール— テトラヒドロフラン （1 ： 1， lmL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 07 lmL, 0. 071 mm o 1 ) を加え、 60 °Cにて 1時間撹拌し fe。 次いで 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール =10 ： 3を水で飽和） で精製し無色油状の目的物 （8. 4mg, 61%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 66 (6H， t， J = 7.
26 H z ) , 2. 12 (4H, q, J = 7. 03Hz) ， 2. 22 (3H， s) , 2. 37 (3H, s) ， 3. 70 (2H， s) ， 6. 09 (1H, d, J = 16. 15Hz) ， 6. 98-7. 12 (5H, m) , 7 . 26-
7. 41 (6H， m) ； MS (ES I +) ： 596 ( [M + NH4] +) .
[実施例 47]
(4， 一 { 1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (4, 4， 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチループチル） 一フエニル] —プロピル }
- 2 ' 一メチル—ビフエニル一4—ィル） 酢酸 （ （4， — { 1— E t hy 1— 1 - [3 -me t h y 1 - 4 - (4, 4, 4- t r i f l u o r o-3-hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y l) — p h e ny 1] —p r opy l } — 2， —me t hy l— b i phe ny 1— 4— y 1) ― a c e t i c a c i d) の合成 .
Figure imgf000176_0001
(1) (4， .一 {1—ェチル一 1一 [3—メチル一4— (4, 4, 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチループチル） —フエニル] —プロ ピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル ( (4， ― {1— E t hy l— 1— [3—me t hy l— 4一 (4, 4， 4 - t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l u o r ome t hy l —bu t y l) 一 pheny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t h y 1— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c ac i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000177_0001
4- (4- {1一ェチル— 1— [3—メチルー 4一 (4, 4， 5， 5—テトラ メチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピ ル} 一 2—メチル—フエニル） 一 1， 1， 1一トリフルオロー 2—トリフルォロ メチルーブタン一 2—オール （実施例 27— （2) ; 41. 5mg, 0. 072 mmo 1) のトルエン （2mL) 溶液に （4一ブロモ—フエニル） 酢酸 メチル エステル （Te t r a h e d r o n Le t t e r s 44 (2003) 33 1 - 334 ; 25mg, 0. 109mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （ 1. 6mg, 0. 007 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' ， 6， 一ジメト キシー 1， 1， —ビフエニル （5. 7mg, 0. 014mmo l) 、 リン酸カリ ゥム （46mg, 0. 216 mm o 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換 した後 100°Cにて 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水 溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （25. 9mg, 61%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d)' ： 0. 64 (6H, t , J = 7. 26Hz) , 2. 05 - 2. 20 (6 H, m) , 2. 23 (3H, m) , 2. 28 (3H， m) ， 2. 78 - 2. 84 (2H, m) , 3. 05 (1 H, b r s) , . 3. 67 (2H, s) , 3. 72 (3H, s ) , 6. 97-7. 09 (6H, m) , 7. 29 (4H, s) .
(2) (4， 一 {1—ェチルー 1_ [3—メチルー 4— (4, 4, 4一トリフル オロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル—ブチル） 一フエニル] —プロ ピル } - 2 ' —メチル―ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4' — {1— E t h y 1— 1一 [3 -me t hy l— 4— （4, 4, 4一 t r i f l uo r o_3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y l) — p h e n y 1 ] —p r opy l } 一 2， —me t hy l— b i pheny l— 4— y 1) — a c e t i c ac i d) の合成 .
Figure imgf000178_0001
(4， 一 {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4— (4, 4， 4—トリフルォロ 一 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチループチル） 一フエニル] 一プロピ ル} 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 4 7 - (1) ; 25. 9mg, 0. 044mmo 1 ) のメ夕ノ一ルーテトラヒドロ フラン （1 : 1， 3mL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 13 lmL, 0. 13 lmmo 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和 塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製し無色油状の目的物 (19. 7mg, 77%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 26Hz) ， 2. 06 - 2. 23 (6 H, m) , 2. 25 (3 H, s ) ， 2. 28 (3 H, s) , 2. 78-2. 84 (2H, m) , 3. 70 (2H， s ) , 6. 9-7. 10 (6H, m) , 7. 31 (4H， s ) ； MS (E S I +) ： 598 ( [M + NH4] +) .
[実施例 48]
(4， - {1—ェチル— 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチル— 3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル) —3—メチル—フエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， 一 メチルーピフエニル— 4 Γル） 酢酸 ナトリウム塩 （S od i um (4' 一 {1— e t hy l— 1— [4一 ( (E) -3-e t hy l -3-hyd r ox y— 1— p en t e ny l) — 3— me t hy l— pheny l」 —p r op y 1 } — 3— f l uo r o— 2 —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1) — a c e t a t e) の合成
Figure imgf000178_0002
(1) (4， 一 {1—ェチルー 1— [4一 （.（E) —3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —3—フルオロー 2' —メチル—ビフエニル— 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （M'e t hy l (4 ' 一 {1一 e t hy l— 1一 [4一 ( (E) 一 3— e t hy l— 3— hyd r o y— 1— p e n t e n y 1 一 3— me t hy l— pheny l」 一 p r o p y 1 } — 3— f l uo r o— 2' 一 m e t hy l— b i phe ny l— 4 — y 1 ) — a c e t a t e) の合成
Figure imgf000179_0001
(E) —3—ェチルー 1一 (4- { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] 一 2—ジォキサボロラン一 2—ィ ル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) - 1一ペンテン一 3 - オール （実施例 28 ; 83. 6mg, 0. 170 mm o 1) に （4—クロロー 2 —フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 52mg, 0. 2 56 mm o 1 ) 、 トルエン (2. 8mL) 、 酢酸パラジウム （3. 8mg， 0. 017 mm o 1 ) 、 2·—ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 6 ' ージメトキシ —1， 1， ービフエニル （ 14mg, 0. 034 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム (108mg, 0. 51 Ommo 1 ) 、 水 （0. 28mL) を加え、 窒素雰囲気 下、 100度で 1時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い だ後、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （17%酢酸ェチル Zへキ サン） で精製し、 表題化合物 （42mg, 47%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (t, 6 H， J = 7. 3Hz) , 0. 92 ( t , 6H, J = 7. 6Hz) ， 1. 58 (s , 1 H) , 1. 64 (q, 4H， J = 7. 2Hz) ， 2. 10 (q, 4H， J = 7. 2H z) ， 2. 23 (s , 3H) , 2. 33 (s, 3 H) , 3. 70 (s , 2 H) , 3. 73 (s , 3H) ， 6. 01 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) ,
6. 75 (d， 1H， J = 16. 2Hz) , 6. 96 - 7. 08 (m， 7 H) ，
7. 23 - 7. 32 (m, 2 H) ； . MS (E S I +) ： 513 ( [M + H— H20] +) . . (2) (4， 一 { 1ーェチルー 1一 [4- ( (E) —3—ェチルー 3—ヒド.ロキ シー 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—ラルオロー 2' —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 ナトリウム塩 (S o d i um
(4， 一 { 1— e t hy l— 1 - [4— ( (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r o x y— 1— p e n t e n y 1 _3_me t hy l— ph e ny l] — p r o py l } — 3— f l uo r o— 2' —me t hy l— b i phe ny l— 4 - y 1 ) - a c e t a t e) の合成
Figure imgf000180_0001
(4， - { 1—ェチル— 1— [4_ ( (E) — 3—ェチル— 3—ヒドロキシ一' 1一ペンテニル) 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （23. 5mg, 0. 044mm o 1 ) にメタノール （1. 3mL) 、 テトラヒドロフラン （1. 3m L) 、 1M水酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 33mL, 0. 133mmo l ) を 加え、 室温で 18時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注いだ 後、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減 圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Zメタノール = 10/ 1) で精製した。 精製物はメタノールで希釈、 ナトリウムメトキシドを加えた後、 減圧乾固し表題化合物 （17. 7mg, 78%) を得た。
一 NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 65 ( t , 6Η， J = 7. 3 Hz) ， 0. 92 (t, 6H, J = 7. 4Hz) , 1. 63 (q, 4H, J =7. 4Hz) , 2. 14 (q, 4H, 1 = 7. 3Hz) ， 2. 20 (s , 3H) , 2. 30 (s , 3H) , 3. 54 (s, 2 H) , 6. 00 (d, 1H, J = 1 5. 9Hz) , 6. 76 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 6. 95 - 7. 09 (m, 7 H) , 7. 29 - 7. 35 (m, 2 H) ； MS (E S I +) ： 499 ( [M - Na - H20 + H] +) .
[実施例 49]
(4， ― {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ—ペンチル） — 3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2' ーメチルーピフエ二ルー 4ーィ ル） 酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4_ (3— e t hy l— 3—h yd r oxy— p e n t y l) _3— me t hy l— phe ny l] —p r op y 1 } ― 2 ' —me t hy l— b i p h e ny l— 4— y l ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000181_0001
(1) (4， - {1ーェチルー 1一 [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ—ペン チル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエニル— 4 一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4， — {1一 E t hy 1— 1一 [4— (3 ― e t hy l— 3— hyd r oxy— p e n t y 1 ) — 3— me t hy 1— p h eny l] —p r opy l } 一 2， 一 m e t hy l— b i pheny 1— 4— y
1 ) —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000181_0002
3_ェチル— 1一 (4 - { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 （4, 4， 5 5ーテトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル) 一フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ペンタン— 3—オール （実施例 29 ； 5'5mg, 0. 112mmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に （4ーブロモーフ ェニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r on Le t t e r s 4 4 (2003) 331-334 ; 38. 5mg, 0. 168 mm o 1 ) 、 酢酸 パラジウム （2. 5mg, 0. 01 1 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフ イノー 2， ， 6' —ジメトキシー 1, 1， 一ビフエニル （9. Omg, 0. 02 2mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （7 lmg, 0. 336 mmo 1 ) 及び水 （ 0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 3. 5時間撹拌した。 次に反応混 合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油状の目 的物 （30. lmg, 52%) を得た。 · 一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , ] = 7. 26Hz) ， 0. 91 (6H, t， J = 7. 42Hz) , 1. 56 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 1. 64- 1. 70 (2H, m) , 2. 10 (4 H， q, J = 7. 25Hz) ， 2. 23 (3H, s ) , 2. 28 (3 H, s) , 2. 55-2. 61 (2H, m) , 3. 67 (2H, s) , 3. 7 2 (3 H, s ) , 6. 95 - 7. 09 (6 H, m) , 7. 29 (4H, s ) . (2) (4 ' 一 { 1ーェチルー 1一 [4― (3—ェチル— 3—ヒドロキシーペン チル） 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4 —ィル） 酢酸 （ （4' ― {1— E t hy l— 1一 [4- (3 - e t hy l— 3 — hyd r oxy— p e n t y 1) — 3— me t hy l— pheny l] — p r o p y 1 } 一 2， —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000182_0001
(4 ' - { 1ーェチル— 1ー [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシーペンチ ル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエニル— 4— ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 49一 （1) ; 30. lmg, 0. 058 mmp 1 ) のメ夕ノ一ルーテトラヒドロフラン （1 ： 1, 3mL) 溶液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 175mL， 0. 175mmo l) を加え、 室温に て終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジク ロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮し た。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製し無色油状の目的物 （25. 2mg, 87%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 26Hz) ， 0. 91 (6H, t， J = 7. 42Hz) , 1. 56 (4H， q, J = 7. 42Hz) ， 1. 64— 1. 70 (2H, m) , 2. 10 (4 H， q, J = 7. 26Hz) ， 2. 23 (3H, s ) , 2. 28 (3H, s) ， 2. 55-2. 61 (2H, m) , 3. 70 (2H, s) , 6. 9 5— 7. 09 (6 H, m) , 7. 30 (4H, s ) ； MS (E S I +) ： 518 ( [M + NH4] +) .
[実施例 50] '
(4， - { 1 - [4一 (3, 3—ジメチルー 2—ォキソープトキシ） —3—メチ ルーフエニル] - 1ーェチループ口ピル } 一 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4ーィ ル） 酢酸 （ （4' - { 1 - [4- (3, 3-D ime t hy l -2-οχο- b u t o x y 一 3—me t hy l— phe ny l] — 1— e t hy l— p r o p y 1 } ― 2 ' —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000183_0001
(1) (4， ― { 1― [4一 （3， 3—ジメチル— 2—ォキソ—ブトキシ） - 3 一メチル—フエニル] 一 1ーェチループ口ピル } - 2 ' 一メチル—ビフエニル— 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' ― { 1 - [4- (3, 3-D ime t hy 1— 2— oxo— bu t oxy) — 3— me t hy 1— phe ny 1] 一 1— e t hy l— p r opy l } ― 2 ' —me t hy l— b i phe ny 1—4 — y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000183_0002
1— (4— {1_ェチル— 1— [3—メチルー 4一 （4, 4, 5, 5—テトラ メチルー [1， 3, 2] ジォキソポロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフエノキシ) -3, 3—ジメチルーブタン一 2—オン (実施 例 30— (2) ； 5 Omg, 0. 102 mmo 1 ) のトルエン （ 2 mL) 溶液に (4—ブロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （T e t r a h e d r o n L e t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 35mg, 0. 153 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 010mmo l) 、 2—ジシクロへ キシルホスフィノー 2， ， 6， ージメトキシー 1-， 1， 一ビフエニル （8. 2 m g, 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム （65mg， 0. 306 mmo 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 2. 5時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得'られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無 色油状の目的物 （50. 7mg, 97%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 25 (9 H, s ) , 2. 08 (4H, q, J = 7. 25H z) , 2. 22 (3H, s) , 2. 26 (3H, s) , 3. 67 (2 H, s) , 3 72 (3H, s ) , 4 84 (2H, s) , 6 52 (1 H, d, J = 8 41 Hz) , 6. 93 7. 09 (5H， m) ， 7. 2 9 (4 H, s) .
(2) (4 一 { 1一 [4- (3， 3—ジメチル— 2—ォキソ—ブトキシ） ― 3 ーメチルーフエニル] 一 1—ェチループ口ピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4' - { 1 - [4一 （3， 3— D ime t hy l— 2— o xo— bu t o xy) 一 3— me t hy l— phe ny l」 — 1一 e t hy l— p r o py l } 一 2 —me t hy l— b i ph e ny l— 4— y l; — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000184_0001
(4， 一 { 1 - [4一 （3， 3—ジメチル _ 2—ォキソ一ブトキシ） 一 3—メ チル—フエニル] 一 1ーェチループ口ピル } ― 2， 一メチル—ビフエ二ルー 4— ィル） 酢酸 .メチルエステル （実施例 50— (1) ; 50. 7mg, 0. 099 mmo 1) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 : 1， 4mL) 溶液に 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 296mL， 0. 296mmo 1 ) を加え、 60°C にて 2時間撹拌した。 次いで反応混合物を 0. 5N塩酸にあけ、 ジクロロメタン で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （43. 3mg,- 87%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 63 (6H, t , J = 7. 26Hz) ， 1. 25 (9H, s ) ， 2. 08 (4H, q, J = 7. 42H z) , 2. 22 (3 H, s) , 2. 26 (3H, s) ， 3 70 (2H, s) , 4. 84 (2H, s ) ， 6. 52 ( 1 H, d, J = 8 41 H z ) , 6. 93 - 7. 09 (5 H, m) ， 7. 30 (4H, s ) ； MS (E S I + ) ·· 518 ( [M + NH4] +) .
[実施例 51 ]
(4， 一 {1—ェチル— 1— [4一 （2—ヒドロキシ _ 3, 3—ジメチルーブト キシ） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4 —ィル） 酢酸 （ （4' - {1— E t hy l— 1一 [4一 (2 -hyd r oxy —3, 3— d ime t hy l— bu t oxy) — 3— me t hy l— ph e ny
1] —p r opy l } 一 2 —me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1) ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000185_0001
(1) (4， — { 1ーェチルー 1一 [4一 (2—ヒドロキシー 3， 3ージメチル 一ブトキシ） 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエ二 ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' — {l—E t hy l— l— [4 ― (2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy l— bu t oxy; — 3— m e t hy l— pheny l」 一 p r opy l'} ― 2 一 me t hy l— b i ph eny l— 4— y l) — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000185_0002
1 - (4一 {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4— (4， 4， 5, 5—テ卜ラ メチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピ ル} 一 2—メチルーフエノキシ) -3, 3—ジメチルーブタン一 2—オール (実 施例 31 ; 50mg, 0. 10 lmmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に （4— ブロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （T e t r a h e d r o n Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 35mg, 0. 152 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. O l Ommo l) 、 2—ジシクロへキシルホ スフイノー 2， , 6 ' ージメトキシ一 1， 1， —ビフエニル (8. 2'mg, 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム （64mg, 0. 303mmo 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 1 00°Cにて 2. 5時間撹拌した。 次に 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油 状の目的物 （50. 7mg, 99%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t， J = 7. 26Hz) , 1. 01 (9H, s) , 2. 09 (4H, q, 1 = 7. 25H z) , 2. 20 (3H, s ) ， 2. 23 ( 3 H， s) , 2. 46 ( 1 H, b r s ) ， 3. 66— 3. 72 (6 H, m) , 3. 86 (1 H, t , J = 9. 07Hz) ， 4. 10 (1 H, dd， J = 9. 07, 2. 47Hz) , 6. 7 2 ( 1 H, d， J = 8. 24Hz) , 6. 98 - 7. 0 9 (5H, m) , 7. 29 (4H, s) .
(2) (4， ― { 1—ェチルー 1一 [4一 （2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチル 一ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエ二 ルー 4 _ィル） 酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t hy l - l - [4— (2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy 1— bu t oxy) ― 3—me t h y 1— p h e n y 1 ] —p r o py l } ― 2 ' —me t hy 1— b i p h e ny 1— 4— y 1) 一 a c e t i c a c i d) の合成 .
Figure imgf000186_0001
(4， 一 { 1—ェチル— 1一 [4— (2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチループ トキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } -2 ' —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 5 1— （1) ; 54. 8mg, 0. 1 06mmo 1) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 : 1， 4mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 296mL， 0. 296mmo 1 ) を加え、 6 0°Cにて 2時間撹拌した。 次いで反応混合物を 0. 5N塩酸にあけ、 ジクロロメ タンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) で精製し無色油状の目的物 （52mg, 98%) を得た。
XH-N R (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6H, t , J = 7. 26 H z ) ， 1. 01 (9H， s) , 2. 09 (4H， q, J = 7. 25H z) , 2. 19 (3H, s ) , 2. 20 (3H， s ) , 3. 69— 3. 7 3 (3 H， m) , 3. 87 (1H, t , J =9. 07Hz) , 4. 10 (1 H, dd， J = 9. 07， 2. 64Hz) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 8. 24Hz) ， 6. 98 - 7. 09 (5 H, m) , 7. 30 (4H, s ) ； MS (E S I +) : 520 ( [M + NH4] +) .
[実施例 52]
(4， 一 { 1ーェチルー 1一 [4_ (1—ヒドロキシ—シクロペンチルェチ二 ル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } ― 2， —メチルーピフエニル— 4— ィル） 酢酸 （ （4' 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4- (1— hyd r o xy— eye l op e n t y l e t hyny l) — 3— me t hy l— phe ny l] — p r opy l } — 2， —me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000187_0001
(1) (4， 一 {1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 （1—トリメチルシラニ ルォキシーシクロペンチルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } - 2， —メチル —ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1— E t hy 1 — 1— [3— me t hy l— 4一 (1— t r ime t hy l s i l any l ox y— eye l op en t y l e t hyny l) —phe ny l] — p r opy 1 } 一 2， —me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000187_0002
2- (4- {1—ェチルー 1— [3—メチル—4一 （1ートリメチルシラニル ォキシ—シクロペンチルェチニル) 一フエニル] 一プロピル } 一 2ーメチルーフ ェニル） —4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン (実施例 32— （4) ; 54. 6mg, 0. 098 mmo 1 ) のトルエン （ 2 m L) 溶液に （4—ブロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r on Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 34mg, 0. 147mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 010 mm o 1 ) , 2 -
Figure imgf000188_0001
ノー 2， ， 6 ' ージメ卜キシー 1, 1 ' —ビフエニル
(8. 2mg, 0. 020 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （62mg, 0. 294 mmo 1) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100 °Cにて 2. 5時 間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロ メタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣を
Figure imgf000188_0002
(へキサン：酢酸ェチル =4 ：
1) で精製し無色油状の目的物 （36. 5mg, 64%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 23 (9 H, s ) , 0. 64 (6H， t , J = 7. 26Hz) ， 1. 67 - 1. 1. 92 (4H, m) 1. 95-2. 14 (8H, m) ， 2. 22 (3 H, s ) , 2. 39 (3H s) , 3. 67 (2H, s) , 3. 72 (3H， s) ， 6. 96— 7. 0 9 (5H, m) ， 7. 26 - 7. 29 (5H, m) .
(2) (4， — {1ーェチル— 1— [4一 （1—ヒドロキシ—シクロペンチルェ チニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （4， - {1— E t hy l— 1— [4— (1 — hyd r oxy— eye l op en t y l e t hyny l) ― —me t hy 1— pheny l] — p r opy l } ― 2 —me t hy 1— b i pheny 1 — 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000188_0003
(4' 一 {1ーェチルー 1一 [3—メチル—4— (1—卜リメチルシラニルォ キシ—シクロペンチルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピ フエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 52— (1) ; 36. 5 m g, 0. 063mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液にテトラプチル アンモニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 094mL， 0. 094mmo 1 ) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 次いで反応混合物を水にあ け、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （25mg, 78%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 25Hz) , 1. 70- 1. 95 (4H, m) ， 2. 02-2. 14 (8H m) ， 2. 21 (3H, s) , 2. 39 (3H， s) ， 3. 67 (2H, s) , 3. 72 (3H, s) , 6. 96— 7. 09 (5H， m) , 7. 2 9 (4H， s) , 7. 29 (1 H, d, J = 8. 08Hz) .
(3) (4 ' ― { 1—ェチルー 1一 [4― (1ーヒドロキシーシクロペンチルェ チニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4_ィル） 酢酸 （ （4， 一 {1一 E t hy l— 1一 [4— (1-hyd r ox y— c y c 1 o p e n t y 1 e t h y n y 1 ) 一 3— me t hy i— ph e ny 1] —p r opy l } ― 2 ' —me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000189_0001
(4， ― { 1—ェチルー 1一 [4- (1ーヒドロキシーシクロペンチルェチ二 ル） - 3—メチル—フエニル] —プロピル } ― 2 ' —メチルーピフエニル—4— ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 52— (2) ； 25mg, 0. 049mm o 1 ) のメタノールーテトラヒドロフラン （1 : 1, 3mL) 溶液に IN水酸化 ナトリウム水溶液 （0. 147mL， 0. 147mmo 1 ) を加え、 室温にて 6 時間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロ ロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム.：メタノール =1 0 : 1) で精製し無色油状の目的物 （20. 4mg， 84%) を得た。 一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 63 (6H， t , J = 7. 26Hz) , 1. 70 - 1. 95 (4H, m) ， 2. 02-2. 14 (8H m) , 2. 21 (3H, s ) , 2. 39 (3H， s) ， 3. 69 (2H, s ) ， 6. 96 - 7. 09 (5 H, m) , 7. 26 - 7. 30 (5 H, m) ； MS (ES I +) ： 477 ( [M— H20 + H] +) .
[実施例 53]
(E) ― [4' - (1—ェチル一 1— {4— [2— （1—ヒドロキシ一シクロべ ンチル） ービニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一2， ーメチルーピ フエ二ルー 4—ィル] 一酢酸 （ （E) — [4， ― （1— E t hy l— 1一 {4 ― [2― 、丄— hyd r oxy— cyc l o p e n t y l) —v i ny l] ― 3 —me t hy l— pheny l } —p r opy l) ― 2 —me t hy l— b i Dh eny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000190_0001
(1) (E) — [4， — （1—ェチル _1一 {4— [2 - (1ーヒドロキシ—シ クロペンチル) ービニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） - 2 ' —メチ ルーピフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （ （E) — [4， — （1 — E t hy l— 1— { 4― [2― (1— hyd r oxy— eye l op e n t y 1 —v i ny l] _3— me t hy l— pheny l —p r opy l) ― 2 ' — m e t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000190_0002
(E) - 1 - [2- (4- {1—ェチルー 1— [3—メチル—4— (4, 4， 5， 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエ二 ル] —プロピル } —2—メチル一フエニル） ービニル] —シクロペン夕ノール
(実施例 33— (3) ； 5 Omg, 0. 102 mmo 1 ) のトルエン （ 2 mL) 溶液に （4—プロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r o n Le t t e r s 44 (2003) 331 -334 ; 35mg, 0. 15 3mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 01 Ommo 1 ) \ 2—ジシ クロへキシルホスフィノー 2， ， 6 ' ージメトキシ一 1, 1， ービフエニル （8. 2mg, 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリゥム （65mg, 0. 306mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 2. 5時間撹拌 した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタン で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し無色油状の目的物 （15. 3mg, 29%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6H， t， J = 7. 25Hz) , 1. 70 - 1. 95 (8 H, m) ， 2. 1 1 (4H， q, J = 6. 98Hz) ， 2. 22 (3H, s ) , 2. 34 (3H. s) , 3. 6
7 (2H, s) , 3. 72 (3H, s ) ， 6. 27 ( 1 H, d, J = 15.
83Hz) , 6 85 (1 H, d, J = 15. 83Hz) , 6. 98-7. 09 (5H， m) 7. 29 (4H， s) , 7. 36 (1H, d, J = 8.
58Hz) .
(2) (E) 一 [4' - (1一ェチル— 1一 {4一 [2- (1—ヒドロキシ—シ クロペンチル) ービニル] 一 3ーメチルーフエ二ル} 一プロピル) ― 2， ーメチ ル―ビフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 （ （E) — [4， - (1 -E t hy 1 - 1 一 { 4― L 2― (1— yd r oxy— e y e 1 o p e n t y l; 一 v i ny 1] 一 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) - 2 ' -me t hy l -b i phe ny l -4-y l] -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000191_0001
(E) ― [4 ' ― (1—ェチル一 1— {4一 [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ ペンチル） 一ビエル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2， —メチル— ビフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 53— (1) ； 15. 3mg, 0. 03 Ommo 1) のメタノールーテトラヒドロフラン （1 ： 1, 2 mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 090mL， 0. 09 Ommo 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム 水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネジゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （7. Omg, 4 7%) を得た。
XH-NMR (me t h an o l— d) ： 0. 69 (6H, t， J = 7. 26 Hz) , 1. 75 - 2. 00 (8H, m) , 2. 19 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 24 (3H, s ) , 2. 35 ( 3 H, s ) , 3. 68
(2H, s) , 6. 27 (1 H, d, J = 15. 83Hz) , 6. 89 (1 H, d, J = 15. 99Hz) , 7. 00-7. 11 (5H， m) , 7. 2 9-7. 40 (5H， m) ； MS (ES I—) ： 991 ( [2M— H] -) .
[実施例 54]
[4， 一 (1—ェチルー 1一 {4_ [2— (1ーヒドロキシ一シクロペンチル) —ェチル] —3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一 2， 一メチル—ビフエ二ル -4一^ Γル] 一酢酸 （ [4， 一 （l—E t hy l—l - {4- [2 - (1— h yd r o y— e ye 1 op en t y l) — e t hy l」 — 3— me t hy l— pheny l } — p r opy l) — 2， —me t hy 1— b i pheny 1—4 — y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000192_0001
(1) [4' ― (1—ェチル一 1一 {4一 [2— (1ーヒドロキシーシクロペン チル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） - 2 ' ーメチルービフ ェニル—4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [4' 一 （l—E t hy l—l ― {4— [2― 、丄ー hyd r oxy— eye 1 op en t y l) — e t h y 1 ] — 3—me t hy l— pheny l } —p r opy l ― 2 —me t y 1— b i phe ny l— — y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000193_0001
1 - [2— (4- { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 （4， 4, 5, 5― テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル } —2—メチルーフエニル） ーェチル] ーシクロペン夕ノール (実施例 3 4- (2) ; 42. 2mg, 0. 086 mm o 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に (4—ブロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （T e t r a h e d r o n L e t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 3 Omg, 0. 129 mm o l) 、 酢酸パラジウム （2. Omg, 0. 009mmo 1 ) 、 2—ジシクロへ キシルホスフィノー 2， , 6 ' —ジメトキシー 1， 1， 一ビフエニル （7. 4m g, 0. 018 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （55mg, 0. 258 mm o 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 1時間撹拌した。 次 に反応混合物を飽和塩化ァンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメ夕ンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油 状の目的物 （27. 2mg, 62%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 64 (6 H, t, J = 7. 26Hz) , 1. 60— 1. 75 (8H,' m) ， 1. 81- 1. 88 (2H, m) , 2. 10 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 23 (3H， s) ， ， 2. 28 (3H， s ) ， 2. 68 -2. 74 (2H, m) ， 3. 67 (2H, s) ， 3. 72 (3H, s ) , 6. 95-7. 09 (6 H, m) , 7. 2 9 (4H, s) .
(2) [4 ' 一 （1—ェチルー 1一 {4— [2 - (1—ヒドロキシーシクロペン チル） ーェチル] _3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） —2， ーメチルービフ ェニルー 4一ィル] —酢酸 （ [4， 一 （1一 E t hy l— 1一 {4- [2— (1— hyd r oxy— e ye l op e n t y l 一 e t hy l] — 3— me t hy l— he ny l } —p r opy l) — 2 —me t hy l— b i phe n y l— 4— y l] -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000194_0001
[4 ' 一 （1ーェチルー 1一 {4— [2 - (1ーヒドロキシーシクロペンチ ル） ーェチル] — 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2， 一メチル—ビフエ 二ルー 4—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 54— (1) ; 27. 2mg 0. 053mmo 1 ) のメタノ一ルーテトラヒドロフラン （1 ： 1, 3mL) 溶 液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 159mL, 0. 1 59mmo l ) を加 え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に あけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （20. 2mg, 76 %) を 得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 64 (6 H, t, J = 7. 25Hz) , 1. 60 - 1. 80 (8 H， m) ， 1. 8 1— 1. 88 (2H; m) , 2. 1 0 (4H, q， J = 7. 25Hz) ， 2. 22 (3H， s) ， 2. 28 (3H, s ) , 2. 68-2. 74 (2H, m) ， 3. 69 (2H3 s) ， 6. 95 - 7. 09 (6H， m) , 7. 30 (4H, s) .
[実施例 55]
(4 ' 一 { 1ーェチル_ 1— [4— (1ーヒドロキシ—シクロへキシルェチニ ル） - 3 _メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル一ビフエ二ルー 4一 ィル） 酢酸 ( (4， - {1一 E t hy l— 1一 [4一 （1— hyd r o xy— e y e l ohe xy l e t hyny l) — 3— me t hy l— ph e ny l] ― p r o py l } 一 2， —me t hy l— b i ph e ny l— 4— y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000194_0002
ェチル一 1一 [3—メチルー 4— (4, 4， 5, 5—テトラ W メチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロ.ピ ル} 一 2—メチルーフエ二ルェチニル） —シクロへキサノール （実施例 35—
(3) ； 40 m g , 0. 08mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （0. 4mL) 溶 液に （4ーブロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ah e d r on Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 28mg, 0. 12 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （3. 6mg, 0. 016mmo l) 、 2—ジシクロへ キシルホスフィノー 2' ， 6， ージメトキシ一 1, 1， ーピフエニル （13. 1 mg, 0. 032 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （51mg, 0. 24 mm o 1 ) 及び水 (0. 04mL) を加え、 窒素置換した後、 室温にて 22時間撹拌した。 反応混合物をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン "酢 酸ェチル =2/1) で精製し、 （4' - {1—ェチルー 1— [4一 （1—ヒドロ キシ—シクロへキシルェチニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } -2' —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステルを含む混合物を 20m g得た。
得られた混合物 （20mg) のメタノール （lmL) 溶液に IN水酸化ナトリ ゥム水溶液 （0. ImL, 0. lmmo l) を加え、 40 °Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物に 30 %リン酸 2水素 1ナトリゥム水溶液を加え、 ジクロロメ夕ンで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン Z メタノール =10/1) で精製し、 表題化合物 （3mg， 7%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m - d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7.
3Hz) , .1. 5-2. 2 (m, 14H) , 2. 23 (s , 3 H) , 2.
40 (s, 3H) ， 3. 69 (s , 2 H) , 6. 98 (d, 2H， J = 7.
6 Hz) , 6. 99 (s, 1 H) , 7. 07 (d, 2H, J = 7. 6Hz) , 7. 25- 7. 32 (m, 5 H) ； MS (ES I— ) : 507 ( [M - H]
-) .
[実施例 56]
(E) 一 [4， 一 （1—ェチルー 1一 {4— [2'- (1—ヒドロキシシクロへキ シル） ービニル] —3—メチルフエ二ル} —プロピル） 一 2， ーメチルビフエ二 ルー 4一ィル] —酢酸 （ （E) - [4， - .(1-E t hy l -l - {4— [2 ― (1— hy d r o xy— e y e 1 o h e xy l ) —v i n y l ] 一 3— me t hy l — p h e ny l } —p r o py l ) 一 2， —me t hy 1— b i p h e n y 1 — 4— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000196_0001
(1) (E) 一 [4， 一 （1一ェチル一 1— {4— [2— （1ーヒドロキシシク 口へキシル） ービニル] — 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） — 2， ーメチルビ フエ二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル （ （E) — [4， - (1 -E t hy l — 1— { 4― [2― 、丄— hy d r o xy— e y e 1 o h e xy l ) ― v i ny l ] — 3— me t hy l— p h e ny l } —p r o p y l ) ― 2 —me t hy l— b i p h e ny l — 4— y l ] — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000196_0002
実施例 46— (1) と同様な方法で、 （E) — 1 _ [2 - (4一 { 1一ェチル — 1— [3—メチル—4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチル一 [1， 3， 2] ジ ォキサポロラン一 2—ィル) —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルフエニル） —ビニル] ーシクロへキサノール （実施例 3 6— (3) ) 及び 4一ブロモフエ二 ルー酢酸 メチルエステル （T e t r a h e d r o n L e t t e r s 44
(2 0 0 3). 3 3 1 - 3 34) を出発物質に用いて、 表題化合物 （54%) を 得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m— -d) : 0. 6 7 ( t , 6 H, J 7.
3Hz) ， 1. 2 7一 1 . 8 0 (m， 1 OH) ， 2. I 2 (q, 4H, J =
7. 3Hz) ， 2. 2 3 (s , 3H) , 2. 34 (s , 3H) , 3. 6 8
(s , 2H) ， 3. 7 3 (s， 3H) ， 6. 2 3 (d , 1H, J = 1 6 . 0
Hz ) , 6 . 8 4 (d, 1 H， J = 1 6. l'Hz) 6. 9 6 - 7. 1 0
(m, 5Η) ， 7. 2 3 - 7. 3 7 (m, 5H) ；
MS (E S I +) ： 5 0 7 ( [M-H20 + H] +) . (2) (E) ― [4' 一 （1一ェチル一 1 _ {4一 [2- (1ーヒドロキシシク 口へキシル） ービニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 2， '一メチルビ フエ二ルー 4一ィル] —酢酸 （ （E) — [4' - (1— E t hy l— 1— {4 ― [2― (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy 1) —v i ny l] 一 3— me t hy 1— phe ny l } —p r o py l) 一 2， —me t hy l— b i p he ny l— 4— y l] — a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000197_0001
実施例 46— (2) と同様な方法で、 （E) — [4' - (1一ェチル— 1一 {4- [2 - (1ーヒドロキシシクロへキシル） ービニル] —3—メチルフエ二 ル} —プロピル） 一 2， —メチルビフエニル— 4—ィル] 一酢酸 メチルエステ ル （実施例 56— (1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 （39%) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6 H， J = 7. 5Hz) , 1. 25 - 1. 72 (m， 10 H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 5Hz) , 2. 23 (s , 3 H) , 2. 34 (s , 3 H) , 3. 70 (s, 2H) , 6. 23 (d, 1H, J = 15. 0Hz) , 6. 84 (d, 1 H, J = 15. 0Hz) , 6. 99 - 7. 09 (m, 5 H) , 7. 26— 7. 37 (m, 5 H) ； MS (ES I +) : 493 ( [M— H20 + H] ' . +) .
[実施例 57]
[4， — （1—ェチルー 1一 {4一 [2 - (1ーヒドロキシ—シクロへキシル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 2， 一メチル—ビフエニル 一 4_ィル] 一酢酸 （ [4' 一 （1— E t hy l— 1— {4- [2 - (1 -h yd r oxy— eye 1 ohexy l) —e t hy l] ― 3—me t hy 1— p he ny l } —p r opy l) — 2， —me t hy 1— b i pheny 1—4— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000197_0002
(1) [4， 一 （1ーェチル—1ー {4一 [2— (1—ヒドロキシ—シクロへキ シル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2， ーメチルービフ ェニル—4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [4， - (1-E t'hy l -l 一 { 4― [2— — hyd r oxy— cy c l ohexy l) —e t hy l] 一 3—me t hy l— phe ny l } —p r opy l) 一 2 — me t h y 1— b i ph e ny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000198_0001
1— [2 - (4— {1—ェチレー 1— [3—メチル一4— (4, 4, 5, 5 - テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル } 一 2ーメチルーフエニル) ーェチル] —シクロへキサノール (実施例 3 7- (2) ; 46. 7mg, 0. 093mmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に (4一ブロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r o n L e t t e r s 44 (2003) 331 -334 ; 32mg, 0. 139 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. Omg, 0. 009mmo l) 、 2—ジシクロへ キシルホスフィノー 2' , 6 ' —ジメトキシー 1， 1 ' —ビフエニル （7. 4m g, 0. 018 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （59mg, 0. 279 mm o 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 1時間撹拌した。 次 に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油 状の目的物 （26. 5mg, 54%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7.
26Hz) , 1. 45- 1. 73 (12H, m) ， 2. 10 (4H, q, J
=7. 25Hz) , 2. 23 (3H， s) , 2. 28 (3H， s) , 2. 61 -2. 68 (2 H, m) , 3. 69 (2H, s ) , 3. 72 (3H, s) , 6. 94- 7. 09 (6H, m) ， 7. 29 (4H, s) .
(2) [4， 一 （1ーェチル一1— {4ー [2 - (1ーヒドロキシーシクロへキ シル） ーェチル] — 3—メチルーフエ二ル} .—プロピル） 一 2， 一メチル—ビフ ェニルー 4一ィル] —酢酸 （ [4， - (1 -E t hy 1 - 1 - {4— [2— (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy 1) —e t hy l] ― 3— m e t h y l— pheny l } —p r opy l) 一 2， —me t hy 1— b i ph e ny 1— 4— y 1 ] —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000199_0001
[4 ' - ( 1ーェチルー 1一 {4- [2 - (1ーヒドロキシーシクロへキシ ル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） - 2 ' ーメチルーピフエ 二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 57— (1) ; 26. 5mg, 0. 05 Ommo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （ 1 ： 1 , 3mL) 溶 液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (0. 15 lmL, 0. 151 mm o 1 ) を加 え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に あけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （24. 6mg, 96 %) を 得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 45- 1. 73 (12H, m) , 2. 10 (4H， q, J =7. 25Hz) , 2. 23 (3H， s) , 2. 28 (3H, s) ， 2. 61 -2. 68 (2H, m) ， 3. 70 (2H, s) ， 6. 94-7. 09 (6H， m) ， 7. 34 (4H, s) ； MS (ES I +) : 517 ( [M -H20 + Na] +) .
[実施例 58]
(E) 一 （4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } — 2， ， 6， ージメチル —ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （E) _ (4， — { l _E t hy l— 1— [4一 (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t eny l) — 3— me t hy 1— phe ny l] —p r o py l } ― 2 ' , 6， 一 d ime t hy 1— b i pheny l— 4— y l) — a c e.t i c a c i d) の合成
Figure imgf000200_0001
(1) (E) 一 （4， 一 {1一ェチル _1— [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1—ペンテニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } -2 ' , 6， —ジ メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （E) — （4' 一 {1一 E t hy l— 1— [4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1一 ρ e n t e ny l ) — 3— me t hy l—： ph eny l] — r opy l } ― 2 6 — d ime t hy l— b i phe ny l— 4— y l — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000200_0002
(E) - 1 - (4— { 1 - [3， 5—ジメチルー 4— (4， 4, 5, 5—テト ラメチル一 [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] — 1ーェ チル一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 3—ェチルー 1—ペンテン一 3— オール （実施例 38- (6) ； 5 Omg, 0. 099mmo 1 ) のトルエン （2 mL) 溶液に （4一ブロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r on Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 34mg, 0. 149mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 01 Ommo 1 ) 、 2— ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' , 6 ' ージメトキシー 1, 1 ' —ビフエニル (8. 2mg, 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム （63mg, 0. 297 mmo 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100 °Cにて 1時間撹 拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタン で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し無色油状の目的物 （31. 8mg, 61%) を得た。
— NMR (c h 1 o r 0 f o r m— d) ： 0. 66 (6H， t，' J = 7. 26Hz) , 0. 92 (6H, t , . J = 7. 42Hz) , 1. 65 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 1. 96 (6H,. s) , 2. 10 (4H， q, J =7. 26Hz) , 2. 34 (3H, s) ， 3. 67 (2H， s) ， . 3. 73 (3H, s ) , 6. 03 ( 1 H, d, J =l 5. 83Hz) , ' 6. 76 (1 H, d， J = 16. 16Hz) , 6. 87 (2H, s) ， 6. 99-7. 02 (2H, m) ， 7. 10 (2H, d, J = 8. 59Hz) , 7. 29— 7. 34 (3H, m) .
(2) (E) - (4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキ シー 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ， 6， ージ メチル—ビフエニル— 4—ィル） 酢酸 （ （E) — （4' 一 { 1一 E t hy 1— 1一 [4一 (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p en t e ny 1) ― 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2 ' , 6， — d i me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000201_0001
(E) 一 （4， — {1ーェチル—1— [4一 （3 _ェチル— 3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル） 一 3一メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' , 6， ージメチル —ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 58— (1) ； 31. 8mg, 0. 06 Ommo 1 ) のメ夕ノ一ルーテトラヒドロフラン （1 : 1, 4 mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 18 lmL, 0. 181 mm o 1) を加え、 室温にて 10時間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニ ゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （25. 8mg, 8 4%) を得だ。
— NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 66 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 0. 92 (6H， t , J = 7. 59Hz) ， 1. 65 (4H, q, J = 7. 58Hz) ， 1. 96 (6H， s ) , 2. 10 (4H， q, J =7. 42Hz) , 2. 34 (3H， s) ， 3. 70 (2H， s) , 6. 02 (1H， d, J = 16. 00Hz) , 6. 76 (1H, d, J = 15. 9 9Hz) , 6. 87 (2H, s) , 6..98-7. 03 (2H, m) , 7. 12 (2H, d, J = 7. 91 Hz) , 7. 31-7. 34 (3 H, m) ； MS (E S I +) ： 495 ( [M-H20 + H] +) . ·
[実施例 59 ]
(E) 一 （4， 一 {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —ビフエ二ルー 4ーィ ル） 酢酸 （ （E) — (4' - {1— E t hy l— 1— [4- (3— e t hy l 一' 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny l) — 3— me t hy l— phe n y 1 ] —p r o py l } — b i pheny l— 4— y l — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000202_0001
(1) (E) 一 （4' ― {1ーェチルー 1— [4— (3—ェチル—3—ヒドロキ シー 1—ペンテニル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } ービフエニル— 4 一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （E) — （4' — { 1一 E t hy 1— 1—
[4一 C3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny l; — 3— me t hy l— ph e ny l] —p r o py l } — b i ph e ny 1— 4— y 1) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000202_0002
酢酸パラジウム （3. 3mg, 0. 0146 mm o 1 ) , 2—ジシクロへキシ Jレホスフィノー 2' , 6 ' ージメトキシビフエニル （12. Omg, 0. 029 3 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （62. 3mg, 0. 29 mm o 1 ) の水 （ 0. 05mL) 、 トルエン （0. 2 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4—プロモーフ ェニル） 酢酸 メチルエステル T e t r a h e d r o n Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 36. Omg, 0. 15mmo 1 ) と （E) — 3—ェチル— 1— (4— {1一ェチル一 1一 [4— (4, 4, 5， 5—テトラメ チルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } —2—メチル一フエニル） 一 1—ペンテン—.3—オール （実施例 39 _ (5) ； 50. Omg, 0. 1049mmo 1 ) のトルエン （0. 2 OmL) を加えて、 窒素雰囲気下 100°Cにて 1. 5時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （17%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し表題 化合物 （48. 7mg, 93%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 0. 92 (t， 6H， J = 7. 3Hz) , 1. 64 (q, 4H, J = 7. 5Hz) , 2. 13 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ， 2. 32 (s , 3H) ， 3. 66 (s， 2H) , 3. 71 (s , 3 H) , 6. 02 (d, 1H， J =16. 1 Hz) , 6. 75 (d, 1 H, J = 16. 1 Hz) , 6.
98 - 6. 99 (m， 2 H) , 7. 24- 7. 34 (m, 5H, J = 7. 3H z) ， 7. 46 (d, 2H, J = 8. 1 Hz) , 7. 55 (d， 2H, J = 8. 1 Hz) .
(2) (E) — (4， — {1 -ェチルー 1— [4— (3—ェチル— 3 ヒドロキ シ— 1一ペンテニル) —3—メチルーフエニル] 一プロピル } ービフエ二ルー 4 —ィル） 酢酸 ( (E) - (4， 一 {1一 E t hy l— l - [4一 (3 - e t h y 1— 3— h y d r oxy— 1— p e n t e n y丄 一 3— me t h y 1一 ph e n y 1 ] —p r o py l } — b i p h e ny 1— 4— y l ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000203_0001
(E) 一 （4， 一 {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ— 1 一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —ビフエニル— 4ーィ ル） 酢酸 メチルエステル （実施例 59— （1) ; 48. 7mg, 0. 098m mo 1) のメタノールーテトラヒドロフラン （1 : 1， 4mL) 溶液に 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 （0. 293mL, 0. 293mmo 1 ) を加え、 室温にて 終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロ ロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （38. 8m.g, 82%) を得た。 —館 R, (c h l o r o f o rm - d) ： 0. 66 (6 H, t , 1 = 7. 25Hz) ， 0. 92 (6H， t, J = 7. 42Hz) , 1. 6' 4 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 13 (4H, q, J = 7. 26Hz) , 2. 32 (3H， s ) , 3. 69 (2H, s) , 6. 01 ( 1 H, d, J = 1 5. 99Hz) , 6. 75 (1 H, d, J = 1 5. 99Hz) , 6. 97 -6. 99 (2H, m) , 7. 22- 7. 35 (5H, m) ， 7. 46 (2H, d, J = 8. 41 Hz) , 7. 55 (2H, d， J = 8. 08Hz) ； MS (E S I +) ： 467 ( [M-H20 + H] +) .
[実施例 60 ]
(4， ― {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチル—ペン チル） 一3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一 3 _フルオロー 2， —メチルー ビフエ二ル— 4一ィル） 酢酸 （ （4， ― { 1一 E t hy l— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l ) ― 3—me t hy 1— phe ny l] —p r o py l } — 3— f l uo r o— 2 —me t h y 1 一 b i ph e ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000204_0001
(1) [4， ― (1 - {4- [3— （t—プチルージメチルーシラニルォキシ） —4, 4 _ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチル—プロ ピル） —3—フルオロー 2， 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチル エステル .（ [4' - (1— {4_ [3— (t— Bu t y l— d ime t hy l — s i l any l oxy 一 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l」 一 3— me t hy l— ph e ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) — 3— f 1 u o r o— 2 ' 一 m e t hy l— b i phe ny l— 4— y l] — c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000204_0002
tーブチルー （1— {2— [4— (1—ェチルー 1一 {4一 [4, 4， 5, 5 ーテトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2 _ィル] 一 3—メチルー フエ二ル} —プロピル） 一 · 2—メチルーフエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ； 16. 5mg, 0. 0 272mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （I I ) (0. 9mg， 0. 004mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2， , 6， ージメトキシ一 1， 1， 一 ビフエニル （3. 3mg, 0. 008 Ommo 1 ) 、 及びリン酸カリウム （19. Omg, 0. 0895mmo 1 ) に、 脱気したトルエン （0. 1 2mL) 及び水 (0. 012mL) を加え、 窒素置換した後、 （4一クロ口 _ 2—フルオローフ ェニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 7. 4mg, 0. 03 7mmo 1) を加え、 窒素置換した後、 外温 96— 104°Cにて 1時間加熱撹拌した。 反 応混合物をジェチルェ一テルで薄め、 綿栓ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =50ノ1) で精製し、 表題化合物 （13. 5mg, 77%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 5Hz) , 0. 89 (s 9H) ， 0. 95 (s， 9H) ， 1. 57 (m， 1 H) , 1. 80 (m, 1H) , 2. 1 1 (q, 4H， 1=7. 5Hz) , 2. 25 (s , 3 H) ,
2. 27 (s , 3H) , 2. 43 (m, 1 H) , 2. 7 8 (m, 1H) ,
3. 35 (d d, 1H, 1 = 7. 2, 3. 3Hz) , 3. 72 (s , 2H)
3. 75 (s , 2H) , 6. 93-7. 10 (m， 8 H) , 7. 27 ( t , 1 H, J = 8. 3Hz) .
(2) (4， - { 1ーェチル— 1ー [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4ージメチル 一ペンチル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメ チル—ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' - { 1 -E t h y 1— 1— [4一 (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) — 3— me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } — 3— f 1 u o r o— 2 ' —me t hy l— b i p he ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000206_0001
[4， 一 (1 - {4- [3— (t—プチルージメチル—シラニルォキシ） —4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル） —3—フルオロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステ ル （実施例 60— （1) ; 13. 5mg, 0. 0209 mm o 1 ) のジクロロメ タン （0. 50mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 10mL) を室温にて加え、 室温下 2時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルェ一テ ルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 8とし、 ジェチルエーテル 抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1) で精製し、 表題化合物 （8. 5 mg， 76%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 65 (t， 6 H, J = 7. 5Hz) , 0. 91 (s, 9H) ， 1. 54 (m, 1 H) , 1. 81 (m, 1 H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 5Hz) , 2. 24 (s, 3 H) , 2. 29 ( s , 3 H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 90 (m, 1 H) , 3. 26 (m， 1H) , 3. 72 ( s , ' 2 H) , 3. 75 (s， 3 H) , 6. 94-7. 10 (m， 8H) , 7. 26 ( t , 1 H, J = 8. 3Hz) . (3) (4， - {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル 一ペンチル). _ 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， ーメ チルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy 1— 1一 [4— (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) — 3— me t hy 1— phe ny 1] 一 p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000206_0002
(4， 一 {1一ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4一ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2" —メチル ービフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 60— (2) ； 8. 5 mg, 0. 016mmo 1 ) のメタノール (0. 22mL) 溶液に、 6 N水酸化 ナトリウム水溶液 （0. O l lmL) と水 （0. 032mL) の混合溶液を室温 にて加え、 室温下 6時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無 水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （8mg, 100%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 65 ( t , 6H, J = 7. 5Hz) , 0. 91 ( s , 9 H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1H) , 2. 11 (q, 4H， J = 7. 5Hz) , 2. 24 (s , 3 H) ,
2. 29 (s , 3H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) ,
3. 27 (dd， 1H， J = 10. 2Hz, 1. 5Hz) , 3. 76 (s , 2H) ， 6. 9— 7. 1 (m, 8 H) , 7. 28 (t, 1 H, J = 8. 1 H z) ； MS (ES I -） ： 517 ( [M-H] -） .
[実施例 61]
(4， - {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペン チル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } _ 3—クロ口— 2， 一メチル—ビ フエ二ルー 4 _ィル） 酢酸
( (4， ― { 1— E t hy l - 1— [4— (3— hyd r oxy - 4， 4— d ime t hy l— p en t y l) — 3— me t hy l— ph eny l」 一 p r o p y 1 } — 3— c h l o r o— 2' —me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000207_0001
(1) [4' 一 (1 - {4- [3— （t—プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 一メチル—フエ二ル} — 1—ェチループ口 ピル） 一 3—クロ口 _2， —メチルーピフエ；！ルー 4—ィル] —酢酸 メチルェ ステル （ [4， ― (1 - {4- [3— (t— Bu t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o x y ) — 4， 4一 d ime t hy l— p e n t y l」 一 3— m e t hy l— phe ny l } 一 1一 e t hy l— p r opy l) — 3— c h 1 o r o— 2， —me t hy l— b i pheny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000208_0001
tーブチルー （1_ {2_ [4- (1—ェチルー 1一 {4一 [4, 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル] 一 3—メチル一 フエ二ル} —プロピル） 一 2—メチル—フエニル] 一ェチル } 一 2， 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ； 15. 7mg, 0. 0 259mmo 1) 、 酢酸パラジウム （I I) (0. 8mg, 0. 004mmo 1) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメトキシー 1, 1， 一 ピフエニル （3mg， 0. 007mmo 1) 、 及びリン酸カリウム （20. 0m g， 0. 0942mmo 1 ) に、 脱気したトルエン （0. 13mL) 及び水 （0. 013mL) を加え、 窒素置換した後、 （2, 4—ジクロロ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 41 ； 17mg, 0. 078mmo 1) を加え、 窒素置 換した後、 外温 96— 104°Cにて 30分加熱撹拌した。 反応混合物をジェチル エーテルで薄め、 綿栓ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル =50ノ 1) で精製し、 表題化合物 （3mg， 17%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0. 12 (s , 3H) ， 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 0. 89 (s 9H) , 0. 94 (s , 9H) , 1. 61 (m, 1 H) , 1. 80 (m, 1H) ， 2. 11 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 24 (s , 3H) ， 2. 27 (s , 3H) , 2. 43 (m, 1 H) , 2. 78 (m, 1H) , 3. 35 (dd， 1H, J = 7. 2, 3. 3Hz) , 3. 75 (s， 3H) ，
2H) , 6. 93 - 7. 09 (m, 6 H) 1 H, J = 8. 0, 1. 5Hz) , 7. 30 (d, 1 H, J = 8. 0Hz) , 7. 37 (d, 1 H, J = 1. 5Hz) . '
(2) (4， - {1—ェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル 一ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—クロロー 2， ーメチ ルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4， 一 { 1 -E t hy 1—1— [4― 、3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y 丄 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 3— c h l o r o 一 2 ' — m e t hy l— b i phe ny l— 4— y l —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000209_0001
[4' - (1— {4- [3— （t _ブチル—ジメチル—シラニルォキシ） —4， 4—ジメチル—ペンチル] ― 3—メチル—フエ二ル} 一 1一ェチル—プロピル) 一 3—クロロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル] —酢酸 メチルエステル (実施例 61— （1) ； 3. Omg, 0. 045mmo 1 ) のジクロロメタン (0. 15mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 03mL) を室温にて加え、 室 温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテル を加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 8とし、 ジェチルエーテル抽 出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマト グラフィー . (へキサン 酢酸ェチル =5Z1) で精製し、 表題化合物 （2. 3m g, 93%) を得た。
丄11—蘭 R (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 0. 91 (s， 9H) , 1. 53 (m, 1 H) ， 1. 81 (m, 1 H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 2 Hz) , 2. 24 (s， 3 H) ,
2. 29 (s , 3H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) ，
3. 26 (m, 1 H) , 3. 75 ( s , 3H) , 3. 82 (s , 2H) , 6. 94-7. 10 (m, 6 H) , . 7. 21 (d d 1H, J = 8. 0, 1 5Hz) , 7. 34 (d, 1H, J = 8. .0Hz) 7. 37 (d， 1H， J = 1. 5Hz) .
(3) (4， 一 {1ーェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4·—ジメチル 一ペンチル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル） 一 3—クロ口— 2， —メチ ルーピフエ二ルー 4 _ィル） 酢酸 （ （4， _ {1—E t hy l—1_ [4_ (3— hyd r oxy— 4， 4一 d ime t hy l— p en t y l) — 3— me t hy l— phe ny l」 一 p r opy l } — 3— c h l o r o— 2' —me t hy l— b i pheny l— 4-y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000210_0001
(4， 一 {1—ェチル _1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 3 _クロロー 2， —メチル— ビフエニル— 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 61— (2) ； 2. 3m g， 0. 042mmo 1 ) のメタノール （0. .08mL) 溶液に、 6 N水酸化ナ トリウム水溶液 （0. 009mL) と水 （0. 027mL) の混合溶液を室温に て加え、 室温下 6時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （2. 2mg, 10 0%) を得た。
XH-NMR ( c h 1 o r o f o rm—d). ： 0. 65 (t, 6H, J = 7. 4Hz) , 0. 91 (s , 9H) , 1. 53 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1H) ， 2. 11 (q, 4H, J = 7. 4Hz) ， 2. 24 (s , 3 H) , 2. 29 ( s , 3 H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 88 (m, 1 H) , 3. 27 (d d, 1H， J = 10. 5, 1. 8Hz) , 3. 87 (s , 2 H) 6. 9-7. 1 (m, 6H) , 7. 21 (d d, 1 H, J = 8. 0， 1. 8H z) ， 7. 32 (d， 1 H) ， 7. 39 (d, 1 H, J = l. 8Hz) . MS (E S I +) ： 552 ( [M + NH4] +)
[実施例 62 ]
[5— (4— {1—ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル— ペンチル） 一 3—メチルーフエ二ル].一プロピル } —2—メチル—フエニル） ― ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— (4— { 1— E t hy l— 1一 [4— (3— hyd r oxy— 4 4— d ime t hy 1— e n t y 1) ― 3—me t hy l— p he ny l ] —p r opy l } — 2 -me t hy 1— 'p h e ny 1 ) — y r i d i n— 3— y l] 一 a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000211_0001
(1) {5- [4- (1- {4- [3- (t一プチルージメチル—シラニルォキ シ） -4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一 1ーェチルー プロピル） 一 2—メチルーフエニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メチルェ ステル （ {5— [4— (1— {4— [3— (t— Bu t y l— d ime t hy 1— s i l any l oxy) 一 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l] ― 3 —me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) 一 2— me t hy l— pheny l] —py r i d i n - 3 - y 1 } - a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000211_0002
tーブチルー （1一 {2— [4- (1—ェチルー 1一 {4一 [4， 4， 5, 5 ーテトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル] —3—メチルー フエ二ル} 一プロピル） 一 2ーメチルーフエニル] —ェチル} -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ； 1 1. Omg, 0. 0 181mmo l) 、 （ 5—ブロモ—ピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル (実施例 24— (2) ； 6. 3mg, 0. 027mmo l) 、 テトラキス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム （0) (2. 6mg, 0. 0022 mm o 1 ) 及びリン酸カリウム （9. Omg, 0. 042mmo 1 ) に、 脱気した N, N— ジメチルホルムアミド （0. 12mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 81—9 2 °Cにて 3時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン Zジクロロメタン =3 1) で精製し、 表題化合物 （9. 5m g, 83%) を得た。
iH— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s， 3 H) , 0. 12 (s , 3H) ， 0. 66 ( t , 6H, J = 7. 4Hz) , 0. 8 9 (s 9H) , 0. 94 (s， 9H) ， 1. 57 (m, 1 H) , 1. 79 (m, 1H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 1 5 (s , 3 H) ,
2. 2 5 (s , 3H) , 2. 43 (m, 1 H) , 2. 7 8 (m, 1 H) ,
3. 35 ( d d , 1 H, J = 7. 0, 3. 0Hz) , 3. 68 (s , 2 H) 3. 73 (s , 3H) , 6. 93— 7. 1 1 (m, 6 H) , 7. 62 ( t , 1 H, J = 2. 0Hz) , 8. 46 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) ， 8. 5 2 (d, 1H, J = 2. 0Hz) .
(2) [5— (4- {1 _ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメ チル—ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— (4- { 1 -E t h y 1— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) ― 3—me t hy l— ph e ny l] —p r o y l } ― 2—me t hy l— phe ny l) — p y r i d i n—3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000212_0001
{ 5 - [4- (1— {4- [3— （t一ブチル—ジメチル—シラニルォキシ） —4, 4—ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} — 1一ェチル—プロ ピル） —2—メチルーフエニル] 一ピリジン一 3—ィル } —酢酸 メチルエステ ル （実施例 62— (1) ; 23. 3mg, 0. 037 Ommo 1 ) のジクロロメ タン （0. 9mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 18mL) を室温にて加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテ ルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 8とし、 ジェチルエーテル 抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル =1ノ 1から 2Z1) で精製し、 表題化合 物 （1 7. Omg, 89%) を得た。 . — NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 (t, 6H, J = 7. 2Hz) , 0. 91 (s , 9H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1'. 81 (m
1H) , 2 . 12 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ， 2. 25 (s , 3 H) ,
2. 29 (s ， 3 H) ， 2. 58 (m, 1H) ， 2. 89 (m， 1 H) ，
3. 26 (d d， 1 H, J = 10. 5， 1 . 2Hz) ， 3 . 68 (s , 2H)
3. 73 (s , 3H) , 6. 94-7. 10 (m, 6H) ， 7. 63 (d,
1 H, J: = 2 . 4, 1. 8Hz) , 7. 46 (d， 1 H, J = 2. 4Hz) ,
8. 52 (t , 1 H, J = l. 8Hz) .
(3) [5 - (4- {1—ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4—ジメ チル—ペンチル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチル一フエ二 ル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— （4— { 1 -E t hy 1 - 1 -
[4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) 一 3 —me t hy 1— p h e n y 1 ] 一 p r opy 1 } ― 2—me t h y 1— p h e n y 1 ) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000213_0001
[5- (4— {1—ェチル _1一 [4一 ズ 3—ヒドロキシ一 4, 4—ジメチル —ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —ピリジン— 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 62— (2) ； 17m g, 0. 033 mm o 1 ) のメタノール （0. 44mL) 溶液に、 6 N水酸化ナ トリウム水溶液 (0. 022mL) と水 （0. 066mL) の混合溶液を室温に て加え、 室温下 5時間 30分撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出 し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （16. 6mg, 100%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 90 (s, 9 H) , 1. 52 (m, 1 H) , 1. 80 (m
1H) ， 2. 11 (q, 4H, J = 7. 4Hz) ， 2. 23 (s , 3 H) ， 2. 28 (s， 3H) , 2. 57 (m, 1 H) , 2. 88 (m, 1 H) , 3. 27 (d d, 1 H, J = 10. 2, 1. 5Hz) , 3. 73 (s , 2 H) 6. 9— 7. 1 (m, 6 H) , 7. 71 (s, 1 H) ， 8. 52 (s， 2
H) .
MS (E S I +) ： 502 ( [M + H] +) .
[実施例 63 ]
[2 - (4一 {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4一ジメチルー ベンチル） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一 チアゾールー 4一ィル] —酢酸 （ [2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4—
(3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) —3— me t hy l— p h e ny l ] —p r o py l } — 2— me t hy 1— p h e ny
I) - t h i a z o l -4-y l] - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000214_0001
(1) {2- [4- (1 - '{4- [3- (t一プチルージメチル—シラニルォキ シ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} — 1—ェチルー プロピル） 一 2一メチル—フエニル] 一チアゾール—4ーィル } —酢酸 ェチル エステル （ {2— [4一 （1— {4- [3— (t -Bu t y 1 -d ime t h y l— s i l any l oxy) ― 4, 4— d ime t hy l— p en t y l] ― 3一 m e t hy l— pheny l } — 1— e t hy l— p r o y l) 一 2— m e t hy l— pheny l] — t h i a z o l— 4— y l } — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000214_0002
t—プチルー （1一 {2— [4- (1一ェチル— 1一 {4一 [4, 4, 5, 5 ーテトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン—2 _ィル] ー3—メチルー フエ二ル} 一プロピル） _ 2—メチルーフエ.ニル] —ェチル} -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ； 15. 5mg, 0. 0 249mmo 1 ) 、 2—ブロモチアゾールー 4一酢酸 ェチルエステル （実施例 42 ； 6. 4mg, 0. 026mmo 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (4. 7mg, 0. 004 lmmo 1 ) 及びリン酸力リウ ム （9mg, 0. 04mmo 1 ) に、 脱気した N， N—ジメチルホルムアミド (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 96— 104°Cにて 11時間加熱 撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z ジクロロメタン =1Z4) で精製し、 表題化合物 （9. 7mg, 60%) を得た。 'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3 H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 89 (s , 9H) ， 0. 95 (s, 9H) , 1. 29 (t， 3H， J = 7. lHz) ， 1. 59 (m， 1H) , 1. 79 (m, 1 H) , 2. 10 (q, 4H, J 7. 4Hz) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 41 (m, 1 H) , 2. 52 (s, 3H) ， 2. 77 (m, 1 H) , 3. 35 (d d, 1 H, J = 6. 9, 3Hz) ， 3. 89 (d, 2H, J = 0. 9Hz) , 4. 21 (q, 2 H, J = 7. 1Hz) , 6. 86-7. 13 (m, 5 H) , 7. 21 ( t , 1H, J = 0. 9Hz) , 7. 56 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) .
(2) [2- (4- {1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ一 4， 4ージメ チルーペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2 _メチル—フエ二 ル） —チアゾール—4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [2— (4- {1一 E t hy l— 1— [4 - (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l—p e n t y 1； — 3— me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) — t h i a z o l— 4— y l] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000215_0001
{2- [4— (1— {4- [3- (t一プチルージメチルーシラニルォキシ） —4， 4ージメチル一ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} —1— Xチル—プロ ピル） 一 2—メチル—フエニル] ― チアゾールー 4—ィル } —酢酸 エヂルェ ステル （実施例 63 _ (1) ; 20. 7mg, 0. 0318 mmo 1 ) のジクロ ロメタン （0. 75mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 15mL) を室温にて 加え、 室温下 1時間 30分撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =5/1) で精製し、 表題 化合物 （15. 9mg, 93%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 90 (s, 9H) , 1. 29 (t, 3 H, J = 7. 2Hz) , 1. 52 (m, 1 H) , 1. 81 (m, 1 H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 26 (s , 3 H) , 2. 51 (s , 3 H) , 2. 58 (m, 1H) , 2. 88 (m, 1 H) ， 3. 26 (d d, 1 H, J = 10. 5， 1. 2Hz) , 3. 90 (d, 2 H, J = 0. 6Hz) , 4. 21 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 91 -7. 12 (m, 5 H) , 7. 21 ( t , 1H, J = 0. 6Hz) ， 7. 54 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) .
(3) [2 - (4- {1一ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4ージメ チル—ペンチル） 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） —チアゾ一ルー 4一ィル] 一酢酸 （ [2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) —3 —me t hy l— ph eny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe n y 1 ) — t h i a z o l— 4— y l] — a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000216_0001
[2 - (4一 {1—ェチル— 1一 [4_ (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチル 一ペンチル） _ 3—メチル一フエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） 一チアゾール—4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 63— (2) ； 15. 9mg, 0. 0297mmo 1 ) のメタノール （0. 4mL) 溶液に、 6 N水酸 化ナトリウム水溶液 （0. 02mL) と水 （0. 06mL) の混合溶液を室温に て加え、 室温下 5. 5時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し 無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （15mg, 10 0%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6H, J = 7. 4Ήζ) ， 0. 90 (s， 9H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1. 80 (m 1 H) ， 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 28 (s, 3 H) ， 2. 55 (s , 3H) , 2. 57 (m， 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) ， 3. 26 (d d, 1 H, J = 10. 5, 1. 0Hz) , 3. 93 (d， 2 H, J = lHz) , 6. 92-7. 12 (m， 5H) ， 7. 15 (t， 1 H, J = 1Hz) , 7. 58 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) .
MS (E S I +) ： 508 ( [M + H] +) .
[実施例 64]
[2 - (4— {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4ージメチル— ペンチル） —3—メチル一フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） ― ピリミジン— 5—ィル] —酢酸 （ [2— （4— {1— E t hy l— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4, 4一 d ime t hy l— p en t y l) ― 3—me t hy l— pheny l] —p r opy l }- — 2— me t hy l— phe ny 1) — py r imi d i n— 5— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000217_0001
(1) {2- [4- (1- {4- [3- (t一プチルージメチルーシラニルォキ シ） 一 4, 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチルー プロピル） 一 2—メチル一フエニル] 一ピリミジン一 5—ィル } —酢酸 ェチル エステル （ {2— [4- (1一 {4- [3— (t—Bu t y l— d ime t h y l— s i l any l oxy) 一 4， 4— d ime t hy l— p en t y l] ― 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) ― 2— m e t hy l— pheny l] —py r i dmi d i n— 5— y l } — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000218_0001
t一プチルー （1一 {2— [4一 （1—ェチルー 1一 {4— [4, 4, 5， 5 ーテトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル] 一 3—メチルー フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチル—フエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ； 30. Omg, 0. 0 494mmo l ) 、 2—ブロモピリミジン— 5—酢酸 ェチルエステル （実施例 43 - (3) ; 22. 9mg, 0. 027 mm o 1 ) 、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム （0) (24. 7mg, 0. 021mmo l) 及びリ ン酸カリウム （29. 3mg, 0. 1 38mmo 1 ) に、 脱気した N, N—ジメ チルホルムアミド （0. 3 0mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 9 1— 1 0 0°Cにて 9時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン/酢酸ェチル =10Z1) で精製し、 表題化合物 （1 5mg, 45%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 6 5 (t, 6H, J = 7 4Hz ) , 0. 89 (s
9H) , 0. 95 (s, 9H) , 1. 30 (t, 3H, J = 7. 2Hz) ， 1. 60 (m, 1 H) , 1. 79 (m, 1 H) , 2. 1 2 (q, 4H， J = 7. 4Hz) , 2. 24 (s， 3H) , 2. 43 (m, 1 H) , 2. 51 (s， 3H) ， 2. 77 (m， 1 H) , 3. 35 (d d, 1 H, J = 7. 2 3. 6Hz) , 3. 66 (s， 2H) , 4. 22 (q, 2H, J = 7. 2H z) , 6. 90 - 7. 02 (m, 3 H) , 7. 08-7. 14 (m， 2 H) 7. 68 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) 8. 75 (s， 2H) .
(2) [2- (4- {1ーェチルー 1一 4一 （3—ヒドロキシー 4, 4ージメ チル一ペンチル） —3—メチルーフェニリ ] .一プロピル } — 2—メチルーフエ二 ル） —ピリミジン一 5—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （ [2— (4— { 1一 E t hy l— l— [4— (3-hyd r oxy-4, 4-d ime t'hy l -p e n t y 1 ) — 3— me t hy卜 ph e ny l] —p r o py l } ― 2—me t hy 1— p h e ny l ) — p y r im i d i n— 5— y l ] 一 a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000219_0001
{2— [4— （1一 {4- [3— （t—プチルージメチルーシラニルォキシ） -4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} — 1—ェチループ口 ピル） —2—メチルーフエニル] —ピリミジン— 5—ィル } 一酢酸 ェチルエス テル （実施例 64— (1) ; 19. 4mg, 0. 03 Ommo 1 ) のジクロロメ タン （0. 74mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 1 3mL) を室温にて加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルェ一テ ルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 8とし、 ジェチルエーテル 抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ 卜グラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =2/1) で精製し、 表題化合物 （1 5. Omg, 94%) を得た。
^H— NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 65 (t, 6H, J = 7. 4Hz) , 0. 91 (s， 9H) ， 1 · 30 ( t , 3 H, J = 7. 2Hz) , 1. 53 (m, 1 H) , 1. 81 (m, 1 H) ， 2. 1 2 (q, 4H, J = 7. 4Hz ) , 2. 26 (s , 3 H) , 2. 51 (s， 3 H) , 2. 58 (m， 1 H) ， 2. 88 (m, 1 H) , 3 25 (d d， 1 H, J = 10. 5, 1. 5Hz) , 3. 66 (s , 2 H) 4. 22 (q, 2H, J = 7 2Hz) ， 6. 9 1 -7. 12 (m, 5 H) 7. 68 (d, 1 H, J = 8 4Hz) , 8. 75 (s , 2H) .
(3) [2 - (4— {1一ェチル一 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメ チル—ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } — 2—メチル—フエ二 ル） 一ピリミジン— 5—ィル] 一酢酸 （ [.2— (4— {1一 E t hy l— l— [4 - (3— hyd r oxy— 4, 4-d ime t hy l -p e n t y l ). -3 —me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } ― 2一 me t h y 1— p h e n y 1 ) 一 py r im i d i n— 5— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000220_0001
[2 - (4- {1ーェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ一 4， 4—ジメチル 一ペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一ピリミジン— 5—ィル] —酢酸 ェチルエステル （実施例 64— (2) ； 1 5. 0mg， 0. 0283mmo 1 ) のメタノール （0. 38mL) 溶液に、 2 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 06mL) を室温にて加え、 室温下 3時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減 圧濃縮し、 表題化合物 （14. 5mg, 100%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 65 (t, 6H, J = 7.
4Hz) , 0. 90 (s ， 9 H) ， 1. 52 (m , 1 H) ， 1. 8 1 (m,
1 H) ， 2. 1 2 (q, 4H, 1 = 7. 4Hz) ， 2 . 26 (s, 3H) ,
2. 50 (s , 3H) , 2. 57 (m, 1H) , 2. . 8 7 (m， 1H) ，
3. 26 (d d, 1 H, J = 10. 2, 1. 5Hz) 3. 7 1 (s , 2H) ,
6. 9一 7. 1 5 (m, 5 H) ， 7. 66 (d, 1 H, J = 9. 0Hz) , 8. 77 (s , 2H) .
MS (E S I +) ： 503 ( [ + H] +) .
[実施例 65]
(4， - {1—ェチル _ 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペン チル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエ二ルー 4 —ィル） 酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy l— 1一 [4— (3— hyd r oxy — 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy 1— ph e ny 1] — p r o py l } — 2' — m e t hy l— b i ph e ny 1— 4— y 1) ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000221_0001
(1) [4， ― (1一 {4- [3— (t—プチルージメチルーシラニルォキシ） —4, 4ージメチル—ペンチル] — 3—メチル—フエ二ル} 一 1一ェチル—プロ ピル） — 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル
( [4， 一 （1— {4- [3— ( t— Bu t y l — d i me t hy l — s i l a n y I o x y) 一 4, 4— d i me t hy l— p e n t y l ] ― 3—me t h y 1 一 p h e ny l } — 1— e t hy l — p r o p y l ) ― 2 ' —me t hy l — b i p h e ny l — 4— y l ] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r ) の合成
Figure imgf000221_0002
t—ブチル— （1— {2— [4- (1 _ェチル— 1ー {4一 [4, 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン _ 2—ィル] — 3—メチルー フエ二ル} 一プロピル） — 2—メチルーフエニル] 一ェチル } - 2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 24— (1) ; 3 5. 3mg， 0. 0 5 8 2mmo l) 、 4—ブロモ—フエニル—酢酸 メチルエステル （T e t r a h e d r o n L e t t e r s 44 (20 0 3) 3 3 1 - 3 34 ； 1 8. 6 mg, 0. 8 1 2mmo 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジゥ ム （0) (9. lmg, 0. 0 0 7 9mmo 1 ) 及びリン酸カリウム （2 6. 9 mg, 0. 1 2 7 mm o 1 ) に、 脱気した N, N—ジメチルホルムアミド （0. 3 7mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 8 7— 94 にて 3時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 5 0/1) で精製し、 表題化合物 （3 1. 5mg, 8 6 %) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm— d) .: 0. 0 9 (s , 3 H) , 0. 13 (s， 3H) , 0. 67 (t， 6H， J = 7. 2Hz) , 0. 90 (s: 9 H) ， 0. 95 ( s， 9 H) ， 1. 60 (m, 1 H) , 1. ' 81 (m, 1H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ， 2. 24 (s, 3 H) ,
2. 28 (s , 3 H) , 2. 44 (m， 1 H) , 2. 79 (m, 1 H) ,
3. 36 (d d, 1 H, J = 7. 0， 3. 0Hz) , 3. 68 (s , 2 H) , 3. 73 (s, 3H) ， 6. 94-7. 10 (m, 6 H) , 7. 30 (s , 4Ή) .
(2) (4， 一 {1ーェチル—1ー [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチル —ペンチル） 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } - 2， ーメチルーピフエ二 ル—4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' 一 {1— E t hy l— 1— [4 ― (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— m e t hy l— heny l] —p r opy l } 一 2 —me t hy l— b i ph eny l— 4_y l) — ac e t i c ac i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000222_0001
[4' 一 （1— {4- [3— （t一プチルージメチル—シラニルォキシ） 一 4， 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} - 1一ェチル—プロピル) - 2 ' 一メチル—ビフエ二ル— 4—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 65 — (1) ; 31. 5mg, 0. 05 Ommo 1) のジクロロメタン （1. 2 m L) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 22mL) を室温にて加え、 室温下 1時間撹 拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリゥム水を加えて p H 8とし、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へ キサン Z酢酸ェチル =5Z1) で精製し、 表題化合物 （21. 5mg, 84%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 91 (s, 9H) ， 1. .54 (m, 1 H) , 1. 82 (m, 1H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 24 (s , 3 H) ,
2. 29 ( s , 3 H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) ,
3. 26 (d d, 1H, J = 10. 2, 1. 5Hz) ， 3. 67 (s, 2H) 3. 73 (s, 3H) , 6. 95-7. 10 (m, 6 H) , 7. 30 (s , 4H) .
(3) (4， 一 {1一ェチル _ 1一 [4— (3—ヒドロキシ一 4, 4ージメチル —ペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' —メチルーピフエ二 ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4' — {1— E t hy 1 - 1 - [4- (3-hy d r o y— 4 , 4一 d ime t hy丄ー p e n t y 1 ) ― 3—me t h y 1— p h e ny l] —p r opy l } ― 2 —me t hy l— b i pheny l— 4— y 1) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000223_0001
(4， ― {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメチルーペン チル） - 3—メチル一フエニル] 一プロピル } ― 2， ーメチルーピフエ二ルー 4 一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 65— (2) ; 21. 5mg, 0. 04 37mmo 1 ) のメタノール （0. 6mL) 溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶 液 （0. 09mL) を室温にて加え、 室温下 3時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性 にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化 合物 （20mg， 91%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 (t， 6 H， J = 7. 4Hz) ， 0. 91 (s , 9H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1 H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 23 (s , 3 H) ,
2. 29 (s , 3H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 88 (m, 1 H) ,
3. 27 (d d, 1 H, J = 10. 2, 1. 8Hz) 3. 71 (s， 2H) 6. 95 - 7. 10 (m, 6 H) , 7. 31 ( s 4H) ； MS (ES I
+ ) ： 518 ( [M + NH4] +) .
[実施例 66 ] . (4， - { 1ーェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4一ジメチルーペン チル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルービブェニル _ 3 —ィル） 酢酸 （ （4' 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— (3 -hyd r oxy 一 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l ) 一 3— me t hy l— ph e ny 1] —p r op y l } — 2， —me t hy l— b i phe ny l— 3— y 1 ) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000224_0001
(1) [4' - (1 - {4- [3- (t—ブチルージメチルーシラニルォキシ） —4， 4—ジメチル—ペンチル] —3—メチル—フエ二ル} 一 1—ェチループ口 ピル） 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル
( [4 ' - (1一 {4一 [3 - (t -Bu t y l -d ime t hy l - s i 1 a n y 1 o x y 一 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l] ― 3— m e t h y ■1一 phe ny l } — 1— e t hy l— p r o py l) 一 2， 一 me t hy l— b i phe ny l— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000224_0002
2 - [4- (1— {4— [3— （ tーブチルージメチルーシラニルォキシ） ― 4, 4一ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1一ェチル—プロピ ル） 一 2—メチルーフエニル] 一 4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン （実施例 24— （1) ； 7 Omg, 0. 1 16mmo l) 、 (3—ブロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （T e t r a h e d r o n L e t t e r s 44 (2003) 33 1 -334 ; 53mg, 0. 232 mm o 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (26. 8 m g, 0. 0 23mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （6 3. 9mg, 0. 3 Ommo 1) に N, N—ジメチルホルムアミド （0. 7mL) を加え、 窒素雰囲気下、 マ イク口波加熱下 140°Cで 7分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮じ、 残渣をプ レパラティブ TLC (へキサン/酢酸ェチル =10Z1) で精製し、 表題化合物 (36mg, 50%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o rm— d) ： 0. 07 (s , 3 Η) , 0.
11 (s, 3Η) , 0. 65 (t , 6H, J = 7. 2Hz) , 0 . 88 (s
9 Η) , 0. 94 (s， 3H) , 1. 56 (m, 1H) , 1. 80 (m,
1Η) , 2. 10 (q， 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 23 (s ， 3H) ,
2. 26 (s， 3Η) ， 2. 42 (m， 1 H) , 2. 76 (m: , 1H) ,
3. 35 (m, 1 H) ， 3. 65 (s , 2H) , 3. 69 (s ; , 3H) ,
6. 92- -7. 34 (m, 1 OH) .
(2) (4 ' - {1—ェチル— 1_ [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル 一ペンチル） _ 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， —メチル―ビフエ二 ルー 3—ィル） 酢酸 （ （4' - {1一 E t hy l— 1— [4— （3— hyd r o X y— 4 , 4— d ime t hy l— p en t y l) 一 3— me t hy l— ph e n y 1 ] —p r opy l } ― 2 ' — me t hy l— b i pheny l— 3— y 1) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000225_0001
[4' — (1— {4- [3 - (t一プチルージメチルーシラニルォキシ） -4, 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル） - 2 ' 一メチル—ビフエニル— 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 66 - (1) ； 36mg, 0. 057mmo 1 ) をジクロロメタン Zトリフルォロ酢 酸 =1 5 (lmL) に溶解し、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮 後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみからへキサンノ酢酸ェ チル =1/1) で精製した。 成績体をメタノール Zテトラヒドロフラン = 1Z1 (lmL) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム溶液 （0. lmL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に 30%リン酸 2水素 1ナトリウム水溶液 （0. 3 mL) を加えた後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣をブレパラティブ （へキサ ン/酢酸ェチル =1Z1) で精製し、 表題化合物 （23mg， 80%) を得た。 ^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 0. 89 (s， 9H) ， 1. 52 (m, 1 H) , 1. 80 (m; 1H) , 2. 09 (q, 4H， 1=7. 2Hz) , 2. 20 (s , 3 H) ， 2. 27 (s , 3H) , 2. 55 (m, 1 H) , 2. 8 5 (m, 1 H) , 3. 25 (m, 1 H) , 3. 65 (s , 2 H) , 6. 92 - 7. 32 (m, 1 OH) ； MS (E S I +) ： 51 8 ( [M + NH4] +) .
[実施例 67]
(4， — { 1ーェチル— 1ー [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4一ジメチルーペン チル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —3—フルオロー 2， —メチルー ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4， ― { 1— E t hy l— 1一 [4- (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l ) ― 3—me t hy 1一 phe ny l] —p r o py l } — 3— f l u o r o— 2， 一 me t hy l — b i ph e ny 1— 4— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000226_0001
(1) [4' ― (1一 {4- [3— （t—プチルージメチル一シラニルォキシ） 一 4, 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} — 1ーェチループ口 ピル） 一 3—フルオロー 2， 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチル エステル （ [4' ― (1— {4— [3— (t -Bu t y l -d i me t hy l — s i l any l oxy) ― 4 , 4— d ime t hy l— p e n t y lj — 3— me t hy l— ph e ny l } 一 1— e t hy l— p r opy l) — 3— f l u o r o— 2 ' —me t hy 1— b i p h e ny l— 4— y l ] — a c e t i c c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000226_0002
実施例 66— (1) と同様な方法で （4一クロロー 2—フルオロフェニル） 酢 酸 メチルエステル （実施例 40) を出発物質に用いて表題化合物 （'39%) を 得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 ( s , 3 H) ， 0. 11 (s , 3H) , 0. 64 (t, 6H， J = 7. 1Hz) , 0. 88 (s, 9H) , 0. 94 (s, 9H) , 1. 56 (m, 1 H) , 1. 80 (m, 1 H) , 2. 09 (q, 4H, J = 7. 1 Hz) , 2. 24 (s , 3 H) ,
2. 26 ( s , 3H) , 2. 42 (m, 1 H) , 2. 78 (m， 1 H) ,
3. 34 (d d, 1 H, J = 1. 5, 10. 2Hz) , 3. 71 (s, 2 H) ， 3. 73 (s , 3H) , 6. 93 - 7. 29 (m, 9 H) .
(2) (4， - {1一ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル 一ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， 一メ チル—ビフエ二ルー 4 _ィル) 酢酸 （ （4， — {1— E t hy l— 1— [4—
(3— hyd r oxy— 4, 4一 d ime t hy l— p en t y l) — 3— me t hy 1— ph e ny 1] —p r opy l ! — 3— f l uo r o— 2 — me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000227_0001
実施例 66— (2) と同様な方法で、 [4' 一 （1一 {4- [3— (t—プチ ルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] _3—メチル 一フエ二ル} — 1—ェチループ口ピル） —3—フルオロー 2， —メチル―ビフエ 二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 67— (1) ) を出発物質に 用いて表題化合物 （71%) を得た。 '
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 0. 89 (s , 9 H) , 1. 52 (m, 1 H) ， 1. 80 (m
1 H) , 2. 09 (q, 4H， J = 7. 1 Hz) ， 2. 21 (s , 3 H) , 2. 27 (s, 3H) , 2. 56 (m， 1 H) , 2. 85 (m, 1 H) ， 3. 25 (dd， 1 H, J = 1. 5, 10. 2Hz) , 3. 72 (s , 2 H) 6. 92 - 7. 07 (m, 8 H) ； MS (ES I +) ： 536 ( [M + NH 4] +) .
[実施例 68]
[6 - (4 - { 1—ェチルー 1一 [4― (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチル 一ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —ピリジン一 3 _ィル] —酢酸 （ [6— （4— {1-E t hy 1 -1- [4- (3— hy d r o xy— 4, 4-d ime t hy l— p en t y l) 一 3— me t hy l -p h e ny l ] -p r opy l } -2 -me t hy 1 -p h e ny 1) —py r i d i n— 3— y l] - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000228_0001
(1) {6- [4- (1- {4- [3- (t一ブチル—ジメチル—シラニルォキ シ） -4, 4—ジメチル—ペンチル] —3—メチル一フエ二ル} 一 1ーェチルー プロピル） —2—メチルーフエニル] —ピリジン一 3—^ 0レ} —酢酸 ェチルェ ステル （ {6— [4— (1— {4— [3— (t— Bu t y 1— d ime t hy
1 -s i l any l oxy) —4, 4— d ime t hy l— p e n t y l] ― 3 —me t hy l— pheny l } 一 1— e t hy l— p r opy l) ― 2—me t hy l— phe ny l] — y r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000228_0002
実施例 66— (1) と同様な方法で （6—クロローピリジン— 3—ィル） 酢酸 ェチルエステルを出発物質に用いて表題化合物 （51%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o r m- d) ： 0. 06 (s， 3 H) , 0. 11 (s , 3H) , 0. 64 (t, 6H, J = 7. 1Hz) , 0. 88 (s 9H) ， 0. 94 (s， 9H) ， 1. 28 ( t , 3 H, J = 7. 1Hz) , 1. 60 (m, 1 H) ， 1. 78 (m， 1H) , 2. 07 (q, '4H, J = 7. 1 Hz) , 2. 24 (s, 3H) ， 2. 32 (s, 3H) ， 2. 42 (m, 1 H) ， 2. 78 (m, 1H) , 3. 33 (m, 1 H) , 3. 66 (s , 2H) , 4. 1 9 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 6. 95— 7. 0 7 (m, 5H) , 7. 23 (d, 1 H, J = 7. 9Hz) , 7. 73 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) ， 7. 65 (m, 1 H) , 8. 56 (d, 1 H, J
= 1. 8Hz) .
(2) [6— (4— { 1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ一 4， 4—ジメ チルーペンチル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [6— (4- { 1一 E t hy l— 1—
[4一 （3— ] yd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l ) — 3 一 me t hy l— pn e ny lj — p r o py l } — 2— me t hy 1— ph e n y 1 ) — p y r i d i n— 3— y i J — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000229_0001
実施例 66— (2) と同様な方法で、 {6— [4— (1— {4— [3 - (t— プチルージメチルーシラニルォキシ） —4， 4 _ジメチルーペンチル] —3—メ チルーフエ二ル} — 1一ェチル—プロピル） —2—メチルーフエニル] —ピリジ ンー 3—ィル } 一酢酸 ェチルエステル （実施例 68— (1) ) を出発物質に用 いて表題化合物 （83%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 1. 52 (m, 1 H) , 1. 80 (m, 1H) , 2. 12 (q, 4H， J = 7. 1 Hz) , 2. 25 (s， 3 H) ,
2. 27 (s , 3H) , 2. 57 (m, 1 H) ， 2. 8 5 (m, 1 H) ,
3. 23 (m, 1 H) ， 3. 65 (s , 2 H) , 6. 95 - 7. 07 (m, 5H) , 7. 23 (d, 1 H, 1 = 7. 9.Hz) ， 7. 73 (d, 1 H, J =8. 1Hz) , 7. 68 (m, 1 H) , 8. 58 (d， 1 H, J = 1. 8 Hz) ； MS (ES I +) ： 502 ( [M + H] +) . '
[実施例 69]
[2 - (4— {1一ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4一ジメチルー ペンチル） _ 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一 チアゾール—4一ィル] 一酢酸 （ [2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— (3— hyd r oxy-4, 4-d ime t hy l -p en t y l) ― 3—me t hy l— p h e ny l ] —p r opy l } — 2— me t hy 1— p h e ny 1) - t h i a z o l -4-y l] - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000230_0001
(1) {2- [4- (1- {4- [3- (t _プチルージメチルーシラニルォキ シ） —4， 4ージメチル—ペンチル] _3—メチル—フエ二ル} 一 1ーェチル— プロピル） 一 2—メチル—フエニル] —チアゾールー 4—ィル } 一酢酸 ェチル エステル （ {2— [4— (1 - {4— [3— (t— Bu t y l— d ime t h y 1— s i 1 a n y 1 o x y ) ― , 4— d ime t hy l— p en t y l] 一 3— me t hy 1— pheny 1 } — 1— e t hy l— p r opy l) ― 2— m e t hy l— pheny l] — t h i a z o l— 4— y l } — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000230_0002
t—ブチル— （1— {2— [4一 （1—ェチルー 1一 {4— [4, 4, 5， 5 ーテトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル] —3—メチル— フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチルーフエニル] —ェチル} -2, 2—ジメチ ル—プロボキシ） ジメチルシラン （実施例 24— (1) ； 50. 4mg, 0. 0 83mmo 1 ) 、 2—ブロモチアゾールー 4.一酢酸 ェチルエステル （実施例 4 2 ; 37. 8mg, 0. 151 mmo 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) (12. 7mg, 0. 01 lmmo 1 ) 及びリン酸力リウ ム （50mg， 0. 24mmo 1) に、 脱気した N， N—ジメチルホルムアミド (0. 53mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 96— 104°Cにて 12時間加 熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン /ジクロロメタン = 1/2) で精製し、 表題化合物 （44. mg, 82 %) を 得た。
'H-NMR (c h l o r o f o rm— d) ： 0. 08 (s , 3 Η) , 0. 12 (s， 3Η) , 0. 64 (t, 6Η, J = 7. 4Hz) , 0. 89 (s , 9Η) , 0. 95 (s， 9Η) ， 1. 29 (t, 3Η, J = 7. 1Hz) , 1. 59 (m, 1 Η) , 1. 79 (m, 1 Η) ， 2. 10 (q, 4Η, J =
7. 4Hz) , 2. 24 (s , 3H) , 2. 41 (m, 1 Η) , 2. 52 (s , 3H) , 2. 77 (m， 1Η) , 3. 35 (dd， 1 Η, J = 6. 9， 3. 3Hz) , 3. 89 (d， 2H, J = 0. 9Hz) , 4. 21 (q, 2 H, J = 7. ] Hz) , 6. 86-7. 13 (m, 5 H) , 7. 21 (t,
1H， J = 0. 9Hz) , 7. 56 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) .
(2) [2— (4- { 1—ェチルー 1一 [4- (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメ チルーペンチル) 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } ― 2—メチル一フエ二 ル） 一チアゾールー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル （ [2— （4一 { 1 - E t hy l— 1一 [4— (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— ρ en t y l)—— 3— me t hy l— ph e ny l」 — p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) — t h i a z o l— 4— y l] 一 ac e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000231_0001
{2— [4- (1 - {4- [3- (t一プチルージメチルーシラニルォキシ) 一 4， 4一ジメチルーペンチル] - 3—メチルーフエ二ル} —1—ェチループ口 ピル） 一 2—メチルーフエニル] 一チアゾ一ル—4—ィル } 一酢酸 'ェチルエス テル （実施例 69— (1) ； 44. 4mg, 0. 0683mmo 1 ) のジクロ口 メタン （1. 7mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 30mL) を室温にて加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 表題化合物 （34. Omg, 93%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6 H， J = 7. 4Hz) ， 0. 91 (s, 9H) , 1. 29 (t， 3H， J = 7. 2Hz) , 1. 52 (m, 1 H) , 1. 81 (m, 1 H) , 2. 10 (q, 4H, J 7. 4Hz) , 2. 27 (s, 3 H) , 2. 52 (s , 3 H) , 2. 58 (m， 1H) ， 2. 88 (m, 1 H) , 3. 25 (dd, 1 H， J = 10. 5, 1. 2Hz) ， 3. 89 (d, 2 H, J = 0. 6Hz) , 4. 21 (q, 2H, J = 7. 2Hz) , 6. 91-7. 12 (m, 5 H) , 7. 21 (t, 1H, J = 0. 6Hz) , 7. 54 (d， 1 H, J = 8. 1 Hz) .
(3) [2- (4- {1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4ージメ チルーペンチル) - 3 _メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） 一チアゾール—4一ィル] 一酢酸 （ [2— (4- {1— E t hy l— 1_
[4一 （3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p en t y l) — 3 —me t hy l— ph eny l] -p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe n y 1 ) 一 t h i a z o l _4— y l] - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000232_0001
[2— （4一 {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメチル 一ペンチル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） —チアゾールー 4—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [実施例 69— (2) ； 3 4. Omg, 0. 0635mmo 1 ) のメタ.ノール （0. 85mL) 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 12mL) を室温にて加え、 室温下 4. 5.時間 撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネ'シゥム上で 乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （32mg, 100%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6H, J = 7. 4Hz) , 0. 91 (s , 9H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1. 80 (m, 1 H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 28 (s , 3 H) , 2： 55 ( s , 3 H) , 2. 58 (m， 1 H) ， 2. 89 (m, 1 H) , 3. 26 (d d, 1 H, J = 10. 5, 1. 0Hz) ， 3. 93 (d, 2H, J = 0. 9Hz) ， 6. 92-7. 12 (m, 5 H) , 7. 15 ( t , 1 H, J = 0. 9Hz) ，. 7. 58 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) .
MS (ES I +) : 508 ( [M + H] +) .
[実施例 70]
[2 - (4一 {1_ェチル—1— [4— (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチルー ペンチル) 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) ― ピリミジン一 5—ィル] —酢酸 （ [2— （4一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4-
(3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) ― 3—me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe ny 1) — p y r imi d i n— 5— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000233_0001
(1) { 2一 [4— (1— {4- [3一 (t一プチルージメチルーシラニルォキ シ） —4, 4 —ジメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフェニル } 一 1—ェチル— プロピル） 一 2—メチルーフエニル] 一ピリミジン一 5ーィル } 一酢酸 ェチル エステル ( {2- [4- (1一 {4一 [3一 （ t一 B u t y l— d ime t h y 1— s i 1 any 1 o y; 一 4， 4一 d i me t h y l—p en t y l」 ― 3一 me t h y l— pheny l } ― 1 -e t hy l— p r opy l) 一 2一 m e t hy l一 pheny l] - p y r i m i d Γ n— 5 — y l } — a c e t i c ac i d e t hy l e s t e r).の合成
Figure imgf000234_0001
実施例 66— (1) と同様な方法で （2—プロモーピリミジン一 5—ィル） 酢 酸 ェチルエステル （実施例 43— (3) ) を出発物質に用いて表題化合物 （3
9 %) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0 07 (s , 3H) , 0. 11 (s , 3H) , 0. 62 (t， 6H, J = 7 1Hz) , 0. 88 ( 9H) , 0. 93 (s , 9H) , 1. 29 (t 3H, J = 7. 0Hz) 1. 52 (m, 1 Η) ， 1. 78 (m， 1 H) , 2. 11 (q, 4H， J 7. 1Hz) , 2. 23 (s， 3H) ， 2 (m, 1H) , 2. 5 (s, 3H) , 2. 78 (m， 1 H) , 3 (m， 1H) , 3. 6
(s , 2H) , (q, 2H, J = 7. 0Hz) ，
1 (m， 5H) 6 (d， 1H, J = 8. 8Hz)
2H) .
(2) [2- (4一 {1—ェチルー 1— [4- (3—ヒドロキシー 4, 4ージメ チルーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエ二 ル） —ピリミジン一 5—ィル] —酢酸 （ [2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 -
[4— (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3 — me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— he n y 1 ) — py r imi d i n— 5— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000234_0002
実施例 66— （2) と同様な方法で、 {2— [4一 （1— {4- [3— (t— ブチル—ジメチル—シラニルォキシ） —4, 4—ジメチルーペンチル] —3—メ チルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口ピル） 一 2—メチル—フエニル] —ピリミ ジン一 5—ィル } 一酢酸 ェチルエステル （実施例 70— (1) ) を出発物質に 用いて表題化合物 （64%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 62 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 1. 52 (m, 1H) ， 1. 78 (m 1 H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 1 Hz) ， 2. 24 (s , 3 H) , 2. 46 (s , 3H) , 3. 23 (m, 1 H) , 3. 66 (s , 2 H) , 6. 90-7. 10 (m， 5 H) , 7. 63 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 8. 75 (s , 2H) ； MS (ES I +) ·· 503 ( [M + H] +) .
[実施例 71 ]
(4， 一 {1一ェチル _ 1— [3—メチル—4— ( (E) -4, 4， 4一トリフ ルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） —フエ二 ル] —プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 3 fル） 酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [3 -me t hy 1 -4- ( (E) -4, 4, 4- t r i f 1 u o r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t h y 1— 1一 bu t e ny l) — ph e ny l] —p r o py l } 一 2， — m e t hy l — b i phe ny l— 3— y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000235_0001
(1) (4， 一 { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) -4, 4, 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） ーフ ェニル] —プロピル） ー2， 一メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 メチルェ ステル （ .（4， - { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l—4一 ( (E) 一 4， 4， 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l u o r ome t hy l— 1— bu t eny l) — phe ny l」 —p r o py l } 2 ' —me t hy l— b i p h e ny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000235_0002
(E) -4- (4一 {1—ェチルー 1一 [.3—メチル—4— (4, 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] ― プロピル } 一 2—メチル一フエニル） 一 1， 1， 1—トリフルオロー' 2—トリフ ルォロメチルー 3—ブテン一 2—オール （実施例 26— （5) ； 4 Omg, 0. 07 Ommo 1 ) 及び （3—プロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ah e d r on L e t t e r s 44 (2003) 33 1-334 ; 28 mg, 0. 122mmo 1 ) のトルエン （0. 4mL) .溶液に酢酸パラジウム (3. 6mg, 0. 016mmo l) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， 6， 一ジメトキシー 1， 1， 一ビフエニル （13. lmg, 0. 032 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （5 lmg, 0. 24mmo 1 ) 及び水 （0. 04mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 30分間撹拌した。 次に反応混合物を減圧 濃縮し、 残渣をジクロロメタンに溶解した後、 ァミノシリカゲルを通しろ過し、 ろ液を減圧濃縮した.。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （12. 8mg, 31 %) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 (6 H, t, J = 7. 25Hz) ， 2. 12 (4H, q, J = 7. 25 H z ) , 2. 28 (3H, s ) ， 2. 36 (3H， s) ， 3. 12 ( 1 H, b r s) , 3. 66 (2 H， s ) , 3. 70 (3H, s) , 6. 10 ( 1 H, d， J = 1 5. 99 H z) , 6. 98-7. 1 1 (5H, m) , 7. 22 - 7. 25 (3H, m) 7. 32 - 7. 41 (3H, m) .
(2) (4， 一 {1 _ェチル— 1— [3—メチル—4一 ( (E) -4, 4, 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） 一フ ェニル] 一プロピル } 一 2， —メチル―ビフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 （ （4， ― {1一 E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4— ( (E) -4, 4， 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f 1 u o r ome t h y 1 — 1— bu t e ny l ) — h e ny l] —p r o py l } ― 2 ' —me t hy 1— b i ph e ny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000236_0001
(4' 一 {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) -4, 4, 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1一ブテニル) 一フエ二 ル] 一プロピル } —2， 一メチル—ビフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 メチルエステ ル （実施例 71— （1) ; 12. 8mg， 0. 022mmo 1 ) のメタノール一 テトラヒドロフラン （1 ： 1， lmL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 065mL, 0. 065 mm o 1 ) を加え、 60 °Cにて 1時間撹拌した。 次いで 反応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ク ロロホルム：メタノール =8 ： 3を水で飽和したもの） で精製し無色油状の目的 物 （12. lmg, 97%) を得た。
ー NMR (c h 1 o r o f o r m-d) ： 0. 65 (6H， t , J = 7. 25Hz) ， 2. 1 2 (4H, q, J = 7. 26Hz) , 2. 21 (3H， s) , 2. 36 (3H, s) , 3. 68 (2H, s) , 6. 09 ( 1 H, d, J = 15. 99Hz) ， 6. 98— 7. 10 ( 5 H, m) , 7. 22- 7. 26 (3H, m) , 7. 33 - 7. 41 (3H, m) ； MS (E S I + ) ： 596 ( [M + NHJ +) .
[実施例 72]
(4， 一 { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 ( (E) -4, 4, 4一卜リフ ルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル— 1—ブテニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸
( (4， - { 1— E t hy l— 1— [3—me t hy l— 4一 ( (E) —4， 4, 4— t r i f 1 u o r o— 3— nyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) 一 ph e ny l] —p r opy l } — 3— f l u o r o— 2' —me t hy l— b i ph e ny l— 4— y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000237_0001
(1) (4， - { 1一ェチル _ 1— [3—メチル— 4— ( (E) -4, 4, 4— トリフルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル— 1—ブテニル） ーフ ェニル] 一プロピル } _ 3—フルオロー 2， 7"メチル—ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4， — { 1— E t hy 1— 1 _ [3— me t h.y 1 —4— ( (E) — 4， 4, 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) — pheny l] — p r o p y 1 } — 3— f l uo r o— 2' — m e t hy 1— b i p h e n y 1— 4 — y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000238_0001
(E) —4— (4— {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5 —テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチル一フエニル） 一 1， 1, 1一トリフルオロー 2—トリフ ルォロメチルー 3—ブテン一 2—オール （実施例 26— (5) ； 5 Omg, 0. 088mmo 1 ) のトルエン （lmL) 溶液に （4一クロ口 2—フルオローフエ ニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 26. 5mg, 0. 13 lmmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. Omg, 0. 009 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへ キシルホスフイノ— 2' , 6 ' —ジメトキシー 1, 1， ービフエニル （7. 2 m g, 0. 018 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （56mg, 0. 263 mm o 1 ) 及び水 (0. lmL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて終夜撹拌した。 次に 反応混合物をァミノシリカゲルを通しろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し 無色油状の目的物 （26. 6mg, 50%) を得た。
^-NMR Cc h l o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6H, , J = 7. 26Hz) , 2. 12 (4H, q, J = 7. 26Hz) , 2. 3 (3H, s) ， 2. 36 (3H, s ) ， 3. 71 (2H, s) 3 4 (3H， s ) ， 6. 09 ( 1 H, d, J = 1 5. 99Hz) , - 7. 12
(7H, m) , 7. 24- 7. 30 (-1H, m) , 7 . 41 (2 H, m) .
(2) (4' {1ーェチルー 1一 [3—メチル—4— ( (E) -4, 4， 4- トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） ーフ ェニル] —プロピル } —3—フルオロー 2， メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 ( (4， - { 1 -E t hy 1 - 1 - [3 -me t hy 1— 4— ( (E) 一 4, 4, 4— t r i f 1 uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f 1 uo r ome t hy 1— 1— bu t eny 1) 一 pheny l] —p r opy l } — 3 — f l uo r o— 2' — me t hy l— b i pheny l— 4— y l) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000239_0001
(4， ― {1—ェチル— 1一 [3—メチル _4一 ( (E) —4, 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3 _トリフルォロメチル一 1—ブテニル） 一フエ二 ル] —プロピル } —3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 72— （1) ; 29. 6mg, 0. 049mmo l) の メタノールーテトラヒドロフラン （1 ： 1， 2mL) 溶液に IN水酸化ナトリウ ム水溶液 （0. 145mL， 0. 145mmo 1 ) を加え、 60°Cにて 1時間撹 拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ卜 グラフィー （クロ口ホルム：メタノール =8 ： 3を水で飽和したもの） で精製し 無色油状の目的物 （27. 5mg, 95%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 65 (6H, t, J = 7.
26Hz) , 2. 12 (4H, q, J = 7. 09Hz) , 2. 23 (3H, s) , 2. 36 (3H, s ) ， 3. 75 (2H, s) , 6. 09 (1H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 99-7. 09 (7H, m) ， 7 . 28-
7. 41 (3H， m) ； MS (ES I +) ： 614 ( [M + NH4] +) .
[実施例 73 ]
(3—クロロー 4， 一 {1ーェチルー 1— [3—メチルー 4一 ( (E) 一 4， 4 4—トリフルオロー 3—ヒドロキシ—3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） 一フエニル] —プロピル） 一 2， —メチルーピフエニル— 4—ィル） 酢酸
( (3— Ch l o r o— 4， 一 {1-e t hy l -l- [3— m e t hy l— 4 一 ( (E) — 4, 4, 4— t r i f l uo r o 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t eny l)' — phe ny l] —p r o p y 1 } ― 2 ' —me t hy l— b i ph e.ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000240_0001
(1) (3—クロ口 _4， ― {1—ェチル— 1一 [3—メチル—4一 ( (E) 一 4， 4, 4 _トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブ デニル） 一フエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエニル _4一ィル） 酢 酸 メチルエステル （ （3— Ch l o r o— 4' — {1— e t hy l— 1—
[3 -me t hy 1 -4- ( (E) -4, 4, 4 - t r i f 1 u o r o - 3 - h yd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) 一 pheny l] —p r opy l } 一 2， —me t hy l— b i phe ny l— 4 一 y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000240_0002
(E) —4— (4- {1—ェチル _1一 [3—メチル—4一 （4， 4, 5, 5 —テトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチル—フエ二ル） 一 1, 1， 1—トリフルオロー 2—トリフ ルォロメチル— 3—ブテン— 2—オール （実施例 26— (5) ； 5 Omg, 0. 088 mm o 1 ) のトルエン （ImL) 溶液に （2, 4—ジクロローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 41 ； 28. 7mg, 0. 131mmo l) 、 酢 酸パラジウム （2. Omg, 0. 009mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホス フイノ一 2， ， 6 ' —ジメトキシー 1， 1 ' —ビフエニル （7. 2mg, 0. 0 18 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （56mg, 0. 263 mm o 1 ) 及び水 （ 0. ImL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて終夜撹拌した。 次に反応混合物を ァミノシリカゲルを通しろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し無色油状の目 的物 （3. 9mg, 7 %) を得た。 ·
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 6. 93Hz) , 2. 12 (4H, q, J =7.. 25Hz) ， 2. 23 (3H， s) ， 2. 37 (3H, s ) , 3. 09 (1H, b r s) , 3. 75 (3 H, s) , 3. 82 (2H, s) ， 6. 09 ( 1 H, d, J = 1' 5. 83H z) ， 6. 96-7. 11 (5H， m) ， 7. 18— 7. 41 (5H, m) . (2) (3—クロ口一 4， 一 {1一ェチル一 1一 [3 _メチル—4一 ( (E) ― 4， 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチルー 1ーブ テニル） 一フエニル] 一プロピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル) 酢 酸 （ （3— Ch l o r o— 4， - {l— e t hy l— l— [3— me t hy l ー4一 （ （E) — 4, 4， 4一 t r i f l u o r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) 一 pheny l ] ― ρ r o p y 1 } 一 2' — me t hy l— b i ph eny l— 4一 y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000241_0001
(3—クロ口— 4， 一 {1一ェチル— 1— [3—メチルー 4一 ( (E) —4, 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチルー 1—ブテ二 ル） 一フエニル] 一プロピル } - 2 ' —メチル―ビフエニル— 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 73— (1) ； 3. 9mg, 0. 006mmo l) のメ 夕ノール—テトラヒドロフラン （1 ： 1, lmL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 （0. 019mL, 0. 019mmo 1 ) を加え、 60°Cにて 1時間撹拌 した。 次いで反応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 8 ： 3を水で飽和したもの） で精製し無 色油状の目的物 （2. Omg, 53%) を得た。
一 NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6H, t , J = 7. 09Hz) , 2. 12 (4Η, q, J = 6. 92Hz) , 2. 22 ( 3 H， s ) , 2. 36 (3H, s ) , 3. 86 (2H， s) ， 6. 09 ( 1 H, d, J = 16. 16Hz) , 6. 95— 7. 10 (5 H, m) , 7. 22- 7. 41 (5H, m) ； MS (E S I +) : 630 ( [M + NH4] +) . [実施例 74]
[6— (4- {1—ェチルー 1 _ [3—メチルー 4— ( (E) —4， 4, 4ート リフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） —フエ ニル] —プロピル } _ 2—メチル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィ'ル] —酢酸 ( [6— (4- { 1一 E t hy l— 1— [3—me t hy l— 4一 ( (E) -4 4, 4— t r i f l u o r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f 1 u o r om e t hy l— 1— bu t e ny l) — p h e ny l」 — p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe ny l) 一 py r i d i n— 3— y l」 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000242_0001
(1) (2—ブロモ—ピリジン— 5—ィル） 酢酸 ェチルエステル （ （2— B r omo— py r i d i n— 5— y l) — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000242_0002
(2—クロ口—ピリジン— 5—ィル） 酢酸 ェチルエステル （1. 08 g， 5. 42 mm o 1 ) のァセトニトリル （7. 2mL) 溶液に、 臭化リチウム （3. 2 g, 37mmo 1 ) 及びァセチルブロミド （ 1. 3mL， 1 7 mm o 1 ) を加え、 外温 86 - 94°Cにて ·3 1時間加熱還流した。 反応混合物を水に溶解し水酸化ナ トリウム水溶液で中和し、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥム上乾燥後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン Z酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 表題化合物 （655mg， 53%) を得た。 ^-NMR (c h l o r o f o rm—d) ： 1. 26 ( t , 3 Η, 1 = 7. 2Hz) , 3. 58 (s , 2Η) ， 4. 16 (q, 2Η, J = 7. 2Hz) , 7. 44 (d, 1 Η, J = 8. 4Ηζ) , 7. 51 (dd, 1 Η, J = 8. 4, 2. 4 Η ζ ) , 8. 26 (d， 1 Η, J = 2. 4Η ζ ) ； MS (E S I + ) ： 244 ( [ + H] +) .
(2) [6— (4— {1—ェチルー 1— [3—メチル—4— ( (E) ー4， 4， 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—ト.リフルォロメチルー 1ープテニル） 一フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一 酢酸ェチル （6— （4— {1— E t hy l— 1一 [3— me t hy'l— 4— ( (E) — 4, 4, 4- t r i f l uo r o-3-hyd r oxy-3- t r i f 丄 uo r ome t hy l— 1— bu t eny l) — pheny l] ― p r o P y 1 } 一 2— me t hy l— phe ny l) — py r i d i n— 3-y l] 一 a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000243_0001
(E) ー4一 （4一 {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4— (4， 4， 5， 5 ーテトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一 1， 1， 1一トリフルオロー 2—トリフ ルォロメチル— 3—ブテン一 2—オール （実施例 26— （5) ; 14. Omg, 0. 0245mmo l) 、 （2—ブロモーピリジン一 5—ィル） 酢酸 ェチルェ ステル （実施例 74— （1) ; 10. 5mg, 0. 043mmo 1 ) 、 テトラキ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (3. 5mg, 0. 0030m mo 1) 及びリン酸カリウム （13. 4mg, 0. 063 lmmo 1) に、 脱気 した N, N—ジメチルホルムアミド (0. 15mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 85— 95 にて 10時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチル エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =3 1) で精製し、 表題化合物 (12mg,, 80%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 62 ( t , 6H, J = 7. 4Hz) , 1. 30 ( t , 3H， J = 7. 1Hz) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 31 (s, 3H) , 2. 33 (s , 3 H) , 3. 67 (s， 2H) , 3. 74 (b r s， 1 H) ， 4. 20 (q, 2H, J 7. 1Hz) , 6. 06 (d, 1H, J = 15. 9Hz) ， 7. 0-7. 0 5 (m, 4H) ， 7. 24-7. 39 (m, 4H) , 7. 70 (dd， 1 H, J = 8. 1, 2Hz) , 8. 56 (d, 1 H, J = 2Hz) .
(3) [6— (4- {1—ェチル— 1— [3.—メチルー 4— ( (Ε) —4, 4, 4 _トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2 _メチル一フエニル） 一ピリジン一 3'_ィル] 一 酢酸 （ [6— （4一 { 1 -E t h y l - l - [3 - me t h y l — 4一 ( (E) — 4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3_ t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) — phe ny l」 一 p r op y 1 } 一 2— me t hy l— phe ny l) — py r i d i n— 3— y l] ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000244_0001
[6— （4— {1—ェチル— 1一 [3—メチル—4— ( (E) 一 4, 4， 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） 一フ ェニル] —プロピル } 一 2—メチル—フエニル） —ピリジン— 3 _ィル] 一酢酸 ェチルエステル （実施例 74— （2) ； 8. 4mg, 0. 014mmo 1 ) のメ 夕ノール （0. 2mL) 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 03mL) を室温にて加え、 室温下 3時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽 出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （8mg， 10 0%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 2. 13 (q, 4H， J = 7. 2Hz) ， 2. 31 (s , 3 H) , 2. 34 ( s , 3 H) , 3. 71 (s , 2 H) , 6. 09 (d, 1 H, J = 15. 6Hz) , 7. 00-7. 10 (m, 4 H) , 7. 24- 7. 41
(m, 4H) , 7. 72 (d d， 1 H, J = 8. 1， 2Hz) , 8. 57
(d， 1H， J = 2Hz) .
MS (E S I +) : 580 ( [M + H] +) .
[実施例 75]
[5— (4— {1一ェチル— 1一 〔3—メチル—4一 ( (E) 一 4， 4, 4ート リフルォロ - 3 -ヒドロキシ - 3 - トリフルォロメチル— 1ーブテニル） -フエ ニル] -プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 ( [5 - (4一 {1一 E t hy l— 1一 [3 -me t hy 1 -4- ( (E).— 4 4， 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r om e t hy l— 1— bu t eny l) 一 phe ny l] —p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe ny l) — py r i d i n— 3— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000245_0001
(1) [5- (4- {1一ェチル— 1— [3—メチル—4— ( (E) —4, 4， 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルオロー 1ーブテニル） 一フエ ニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— (4- {1— E t hy l— 1— [3— m e t hy l— 4— ( (E) — 4， 4， 4一 t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t eny l) — p n e n y 1 J — p r o p y 1 } 一 2— me t hy l— phe ny l) —py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000245_0002
酢酸パラジウム （1. 4m g, 0. 00623mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキ シルホスフィノー 2' ， 6， 一ジメトキシビフエニル （5. 3mg, 0. 012 4 mm o 1 ).、 リン酸カリウム （27. 6mg, 0. 1246 mm o 1 ) の水 (0. 02 OmL) 、 トルエン （0. l O OmL) の溶液を 3分間撹拌した後、 (5—ブロモ—ピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 24 _ (2) ; 15. 2mg, 0. 0659mmo 1 ) と （E) —4— (4 - { 1 -ェ チル— 1— [3—メチルー 4— (4， 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピル } —2—メチルーフ ェニル） — 1， 1， 1一トリフルオロー 2—トリフルォロメチル— 3—ブテン— 2—オール （実施例 26— (5) ; 26. 9mg, 0. 047 lmmo 1) のト ルェン （0. 12mL) 溶液を加え、 窒素雰囲気下 100°Cにて 1時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣を (へキサン Z酢 酸ェチル =3Z2) で精製し表題化合物 （5. Omg, 17%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 1. 60 (b r s， 1 H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 2H z) ， 2. 24 (s , 6 H) ， 3. 69 (s , 2 H) , 3. 73 ( s , 3 H) , 6. 16 (d, 1 H, J = 15. 6Hz) , 6. 97— 7. 05 (m 5H) , 7. 36-7. 43 (m, 2 H) , 7. 66 (s， 1 H) , 8. 43 (d, 1H， J = 6. 9Hz) .
(2) [5— （4一 {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) -4, 4, 4一トリフルォロ - 3 一ヒドロキシ - 3 - トリフルォロメチル— 1—ブテニル）
-フエニル] -プロピル } —2—メチル—フエニル） —ピリジン— 3—ィル] ― 酢酸 （ [5— (4— { 1— E t h y l— 1一 [3 -me t h y 1 - 4 -
( (E) -4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) 一 phe ny l] —p r op y 1 } — 2— m e t hy l— pheny l) — py r i d i n— 3— y l] ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000246_0001
[5— (4- {1一ェチル— 1— [3—メチルー 4— ( (E) -4, 4, 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルオロー 1—ブテニル） 一フエ二 ル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン一3—ィル] 一酢酸 メ チルエステル （実施例 75— （1) ； 5. Omg, 0. 0084mmo l) のメ タノ一ル （0. 3mL) 、 水 （0. 030mL) 溶液に 6 N水酸化ナトリウム水 溶液 （0. 009mL) を加え、 2時間撹拌した。 反応混合物に 2 N塩酸と水を 加え、 ジェチルエーテルと酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール =5/1) で精製し表題化合物 （3. Omg, 6 0%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm- d) .: 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 2. 04 (s , 3H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 2Hz) 2. 22 (s， 3H) , 2. 80— 3. 80 (b r s， 1 H) , ' 3. 67
(s, 2H) , 6. 16 (d, 1H， J = 15 9Hz) , 6. 90 (s , 1 H) ， 6. 95 - 7. 05 (m, 4H) , 7. 34- 7. 42 (m, 2 H) , 7. 68 (s, 1H) , 8. 64 (d 1 H, J = 16. 9Hz) ； MS (E S I +) ： 580 ( [M + H] +) .
[実施例 76]
[2— （4一 { 1—ェチルー 1一 [3ーメチルー 4— ( (E) -4, 4， 4—ト リフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル一 1ーブテニル） 一フエ ニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） —チアゾールー 4一^ Γル] —酢酸
( [2 - (4一 {1一 E t hy l - 1一 [3—me t hy l - 4一 ( (E) -4 4， 4— t r i f 1 uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f 1 u o r om e t hy l— 1— bu t eny l) —pheny l] —p r opy l } ― 2— m e t hy l— phe ny l) — t h i a z o l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000247_0001
(1) [2- (4- {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— ( (E) 一 4， 4， 4—トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） —フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） 一チアゾールー 4一ィル] —酢酸 ェチルエステル （ [2— (4— { 1一 E t hy 1— 1— [3— me t h y 1 - 4 - ( (E) - 4, 4， 4_ t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy 一 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) — p h e n y 1] —p r opy l } 一 2— me t hy l— phe ny l) — t h i a z o l— 4— y l] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000247_0002
(E) 一 4一 (4- {1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 5， 5 ーテトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —ブェニル] 一 プロピル } 一 2—メチルーフエ二ル） — 1， 1， 1一トリフルオロー 2—トリフ ルォロメチルー 3—ブテン一 2—オール （実施例 26— （5) ; 22. 9mg， 0. 040 1 mm o 1 ) , 2—ブロモチアゾ一ルー 4—酢酸 ェチルエステル (実施例 42 ; 1 7. 8mg, 0. 07 1mmo l) 、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフイン） パラジウム （0) (5. 9mg, 0. 0051mmo l) 及びリ ン酸カリウム （1 9. 2mg, 0. 0904mmo 1 ) に、 脱気した N， N—ジ メチルホルムアミド （0. 25mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 95— 10 5°Cにて 5時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン/ジクロロメタン =1Z4) で精製し、 表題化合物 （9. 7m g, 39%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 5Hz) , 1. 29 (t， 3H， J = 7. 2Hz) , 2. 12 (q, 4H, 1 = 7. 5Hz) , 2. 35 (s, 3 H) , 2. 5 1 (s , 3 H) , 3. 17 (s , 1H) , 3. 90 (s， 2H) , 4. 21 (q, 2 H, 1 = 7. 2Hz) , 6. 09 (d, 1 H, J = 1 5. 6Hz) ， 6. 97-7. 10 (m, 4H) ， 7. 22 (s, 1 H) , 7. 34 (s , 1 H) ， 7. 38 (d, 1 H, J = 8Hz) , 7. 55 (d, 1 H, J = 8Hz) .
(2) [2 - (4— {1ーェチルー 1— [3—メチルー 4一 ( (E) 一 4, 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3 _トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） —チアゾールー 4 Γル] 一酢酸 （ [2 - （4一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [3—me t hy 1 -4- ( (E) — 4, 4, 4_ t r i f l u o r o— 3—hyd r oxy—3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) — ph e ny l] —p r o y 1 } 一 2— me t hy l— phe ny l ) — t h i a z o l— 4— y l] ― a c e t i c a c i d) の合成 "
Figure imgf000249_0001
[2 - (4- {1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) ー4， 4, 4— トリフルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） ーフ ェニル] —プロピル } 一 2 _メチル—フエニル） 一チアゾールー 4一ィル] —酢 酸ェチル （実施例 76— （1) ； 9. 7mg, 0. 016 mm o 1 ) のメタノー ル （0. 22mL) 溶液に、 6 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. O l lmL) と 水 （0. 033mL) の混合溶液を室温にて加え、 室温下 6. 5時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減 圧濃縮し、 プレパラティブ TLC (ジクロロメタン：メタノール =1 0 ： 1) で 精製し、 表題化合物 （8. 8mg, 94%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6H, J = 7. 4Hz) ， 2. 14 (q, 4H, 1=7. 4Hz) , 2. 35 (s , 3 H) 2. 54 (s , 3H) ， 3. 50 (s , 1 H) , 3. 9 2 (s , 2 H) , 6. 09 (d, 1H， J = 1 5. 9Hz) , 6. 99— 7. 14 (m, 4 H) 7. 1 5 (s , 1H) , 7. 35 (s , 1 H) , 7. 3 9 (d， 1 H, J () . 9Hz) , 7. 58 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) .
MS (E S I +) : 586 ( [M + H] +) .
[実施例 77]
[2- (4- { 1—ェチルー 1— [3—メチルー 4一 ( (E) 一 4, 4， 4ート リフルオロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチル— 1ーブテニル） —フエ ニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） 一ピリミジン— 5 _ィル] —酢酸 ( [2 - (4一 {1 -E t hy 1 - 1 - [3 _m e t hy l - 4— ( (E) —4: 4, 4— t r i f l u'o r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r om e t hy l— 1— bu t e ny l) —p he ny l] —p r o py l } ― 2— m e t hy l— ph e ny l) — p y r im i d i n— 5— y l ] — a c e t i c c i d) の合成 .
Figure imgf000250_0001
(1) 2 - [4- (1— {4- [ (E) —3— (t—プチル—ジメチルーシラニ ルォキシ） 一 4, 4， 4一トリフルオロー 3—トリフルォロメチルー 1一ブテニ ル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1一ェチル—プロピル） —2—メチル—フエ二 ル） —4， 4， 5， 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン （2 - [4一 （1— {4— [ (E) —3— (t -Bu t hy l -d ime t hy l - s i l any l oxy) — 4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— t r i f l u o r ome t hy l— 1— bu t eny l] — 3— me t hy 1— phe ny
1 } — 1— e t hy l— p r opy l) — 2— me t hy 1— phe ny 1] ― 4， 4， 5, 5 - t e t r ame t hy l - [1, 3, 2] d i oxabo r o l an e) の合成
Figure imgf000250_0002
(E) 一 4— (4— {1一ェチル— 1— [3—メチル—4— (4, 4, 5， 5 - テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル } _ 2—メチル一フエニル） 一 1 , 1, 1一トリフルオロー 2—トリフル ォロメチル— 3—ブテン— 2—オール （実施例 26— （5) ; 47. Omg, 0. 082mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 1 OmL) 溶液にトリ ェチルァミン （0. 1 OmL, 0. 72 mm o 1 ) , tーブチルジメチルシリル クロリド （48. 5mg, 0. 322mmo 1 ) 、 及びジメチルァミノピリジン (lmg, 0. 008mmo 1 ) を加え、 室温下 24時間撹拌した。 反応混合物 に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 50 1) で精製し、 表題化合物 （47mg， 84%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 22 (s , 6 H) ， 0. 62 ( t , 6H， J = 7. 4Hz) ， 0. 98 (s， 9 H) ， 1. 34 (s 12H) ， 2. 10 (q, 4H， J = 7. 4Hz) ， 2. 31 (s , 3 H) 2. 49 (s， 3H) , 6. 05 (d, 1 H, J = 15. 6Hz) , 6. 9 5-7. 05 (m， 4H) ， 7. 25 - 7. 35 (m, 2 H) , 7. 64 (d, 1H, J = 8. 4Hz) .
(2) [2- (4- {1一ェチル— 1— [3—メチル—4— ( (E) ー4， 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一ピリミジン— 5—ィル] —酢酸 ェチルエステル （2— (4— {1一 E t hy l— 1— [3— me t h y 1 - 4 - ( (E) - 4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t e ny l) 一 phe ny l] — p r opy l } _2— me t hy l— phe ny l) — py r imi d i n— 5— y l] — a c e t i c a c i d e hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000251_0001
2- [4- (1- {4- [ (E) 一 3— （t—プチル一ジメチルーシラニルォ キシ） 一 4, 4, 4一トリフルオロー 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル] 一 3—メチル—フエ二ル} — 1—ェチル—プロピル） —2—メチル—フエニル） -4, 4, 5， 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン (実施例 7 7 - (1) ; 35. 8mg, 0. 0523mmo 1 ) 、 2—ブロモピリミジン一 5—酢酸 ェチルエステル （実施例 43— （3) ; 37. 3mg, 0. 152m mo 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (29. 8 mg， 0. 0258mmo 1 ) 及びリン酸カリウム （48. 7mg, 0. 229 mmo 1 ) に、 脱気した N, N—ジメチルホルムアミド （0. 32mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 91- 100°Cにて 10時間加熱撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =4Z1) で 精製し、 表題化合物 （13mg， 41%) を得た。
—匪 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 30 ( t , 3H, J = 7. 2Hz) ， 2. 12 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 33 (s , 3 H) , 2. 50 (s , 3 H) , 3. 11 (s， 1 H) , 3. 66 (s, 2H) , 4. 22 (q, 2H, J =7. 2Hz) , 6. 09 (d， 1 H, J = 16. 2Hz) , 7. 95— 7. 15
(m， 4H) ， 7. 33 - 7. 39 (m, 2 H) , 7. 69 (d, 1 H, J =8. 1Hz) , 8. 75 (s , 2H) .
(3) [2— (4- { 1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) —4, 4， 4—トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) —ピリミジン一 5—ィル] 一酢酸 （ [2— (4 - { 1一 E t hy l— 1一 [3— me t hy l - 4一
( (E) - 4, 4, 4 - t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t eny l) —phe ny l] —p r op y 1 } — 2— me t hy l— phe ny l) — py r imi d i n— 5— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000252_0001
[2— （4一 {1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4— ( (E) -4, 4， 4- トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル) ーフ ェニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —ピリミジン— 5—ィル] 一酢 酸 ェチルエステル （実施例 77— （2) ; 11. 8mg, 0. 0194mmo 1 ) のメタノール （0. 28mL) 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 039mL) を室温にて加え、 室温下 4時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢 酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 (11. 2mg, 99%) を得た。
題 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 (t, 6H, J = 7. 4Hz) , 2. 14 (q, 4H， J = 7. .4Hz) , 2. 34 (s , 3 H) 2. 50 (s , 3H) , 3. 73 (s , 2 H) ， 6. 09 (d， 1 Η,. J = 15. 6Hz) , 6. 95-7. 1 5 (m, 4H) , 7. 33 - 7. 40 (m, 2H) , 7. 69 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) , 8. 77 (s, 2 H) .
MS (E S I +) ： 581 ( [M + H] +) .
[実施例 78]
(4， 一 {1—ェチルー 1— [3—メチル _4一 (4, 4, 4—トリフルオロー 3—ヒドロキシ _ 3—トリフルォロメチル— 1ーブチニル) 一フエニル] —プロ ピル } 一 3—フルオロー 2' —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4' 一 {1-e t hy l - l - [3 -me t hy 1 -4- (4, 4, 4一 t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r o me t h y 1— 1— b u t y n y 1 ) — phe ny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合
Figure imgf000253_0001
(1) 4， - {1—ェチルー 1— [3—メチル—4一 (4, 4, 4—トリフルォ ロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1一ブチニル) —フエ二 ル] —プロ ル } —3—フルオロー 2， ーメチルーピフエニル—4—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— m e t hy l— 4—
(4, 4， 4— t r i f l u o r o— 3— me t hoxyme t hoxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t yny l) — pheny l] — p r o p y 1 } — 3— f l uo r o— 2' —me t hy 1— b i pheny 1—4 — y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000253_0002
2— (4- { 1—ェチル— 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 4一トリフルォ 口一 3—メトキシメトキシ— 3—トリフルォ.ロメチルー 1一プチニル） —フエ二 ル] 一プロピル } 一 2ーメチルーフエニル) -4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン (実施例 25- (4) ； 75mg, Ό. 122 mmo 1 ) に （4 _クロ口一 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル (実施例 40 ； 37. 2mg, 0. 183 mmo 1 ) 、 トルエン （2. OmL) 、 酢酸パラジウム （2. 7mg, 0. 012 mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホ スフイノー 2， ， 6， ージメトキシー 1, 1， —ビフエニル (10. Omg, 0.
0244 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （78mg， 0. 366 mm o 1 ) 、 水 (0. 20 OmL) を加え、 窒素雰囲気下、 100度で1. 5時間撹拌した。 反 応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注いだ後、 水層をジクロロメタンで抽出 した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （17 %酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 （4—クロロー 2 一フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステルを含む表題化合物 （4 lmg, 5
2 %) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6H, J = 7. 3 Hz) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7. 2Hz) , 2. 22 (s , 3 H) ,
2. 42 (s , 3 H) , 3. 73 (s , 2 H) , 3. 80 (s , 3 H) ,
7. 04-7. 1 1 (m, 7 H) ， 7. 24- 7. 29 (m, 2 H) ； MS (E S I +) ： 670 ( [M + NH4] +)
(2) (4， - {1—ェチル一 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1—プチニル） —フエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2' —メチル—ビフエニル— 4—ィル） 酢酸 メ チルエステル （ （4， 一 {1一 E t hy l— 1— [3 -me t h y 1 - 4 - (4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy 1— 1— bu t yny 1) — pheny l] — p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' — m e t hy l— b i pheny 1— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000254_0001
4， 一 {1—ェチル— 1— [3—メチル— ·4— (4, 4, 4—トリフルオロー 3—メトキシメ卜キシー 3一トリフルォロメチルー 1一プチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4 _ィル） 酢酸 メ チルエステル （実施例 78— （1) ; 41mg, 0. 063 mm o 1 ) にジクロ ロメタン （1. 5mL) 、 トリフルォロ酢酸 （0. 153mL) を加え、 室温で 1日撹拌した。 反応液を直接減圧濃縮、 トルエン共沸した。 残渣をプレパラティ ブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル =5/1) で精製し表題化合物 （30. lmg, 79%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 2. 1 1 (q, 4H， 1 = 7. 2Hz) , 2. 22 (s， 3 H) ,
2. 40 (s， 3 H) ， 3. 6 2 (s , 1 H) ， 3. 7 1 (s , 2 H) ,
3. 73 (s， 3H) ， 6. 95 - 7. 09 (m, 7 H) , 7. 23 -7. 29 (m, 2 H) .
(3) (4， 一 { 1一エヂルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 4一トリフル オロー 3—ヒドロキシー 3 _トリフルォロメチルー 1—ブチニル） 一フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4 _ィル） 酢酸
(4， 一 {1-E t hy l - l- [3 -me t hy l— 4— （4， 4, 4 - t r
1 f 1 u o r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1— bu t yny l) 一 ph e ny l] —p r opy l } — 3— f l u o r o—
2 ' — me t hy l— b i p he ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d の合成
Figure imgf000255_0001
(4， 一 {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4一 (4， 4， 4—トリフルォロ _ 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1—プチニル） 一フエニル] ープ 口ピル } —3—フルオロー 2' —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチル エステル （実施例 78— （2) ; 30. lmg, 0. 050mmo l) にメタノ ール （1. 5mL) 、 1M水酸化ナトリウム水溶液 （0. 200mL， 0. 20 Ommo 1) を加え、 室温で 5時間撹拌した。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水 溶液に注いだ後、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口ホルム Zメタノール = 1 0/1) で精製し表題化合物 （1 5. 6mg, 52%) を得た。 '
^-NMR (me t h a n o l - d 4) ： 0. 6 5 (t , 6 H， J = 7. 3 Hz) ， 2. 1 6 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 2 1 (s , 3 H) ， 2. 3 8 (s , 3H) , 3. 6 8 (s , 2 H) , 7. 0 0— 7. 1 4 (m, 7H) , 7. 2 9 - 7. 3 7 (m, 2 H) ； MS (E S I +) ： 5 9 5 ( [M + H] +) .
[実施例 7 9 ] ,
[6— (4- { 1一ェチル一 1— [3—メチル一4一 (4, 4， 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1ーブチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [6 一 （4一 { 1一 E t hy l — 1一 [3 -me t hy l— 4— (4, 4, 4 - t r i f 1 u o r o— 3— hy d r o xy— 3— t r i f l u o r ome t hy l— 1— b u t yny l ) 一 p h e ny l ] —p r o py l } 一 2— me t hy l— p h e ny l ) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合 成
Figure imgf000256_0001
(1) [6 - (4- { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 （4, 4, 4一トリ フルオロー 3ーメトキシメトキシ— 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル） 一 フエニル] 一プロピル） — 2—メチル—フエニル） 一ピリジン— 3—ィル] —酢 酸 ェチルエステル （ [6— (4— { l—E t hy l — 1— [3— me t hy
1— 4— (4 , 4， 4— t r i f 1 u o r o— 3— me t h o xyme t h o x y— 3— t r i f l u o r ome t hy l— 1— b u t yny l ) — p h e n y
1 ] —p r o p y l } ― 2一 m e t hy l — h e ny l ) 一 p y r i d i n—
3— y l ] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000256_0002
2- (4- {1ーェチルー 1— [3—メチルー 4一 (4, 4, 4一トリフルォ ロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル） —フエ二 ル] 一プロピル } - 2ーメチルーフエニル) -4, 4, 5, 5ーテトラメチルー
[1, 3, 2] ジォキサボロラン （実施例 25— (4) ； 5 Omg, 0. 082 mmo 1 ) 、 （6—プロモーピリジン一 3—ィル） 酢酸 ェチルエステル （実施 例 74— (1) ； 4 Omg, 0. 165 mmo 1) 、 テトラキス （トリフエニル ホスフィン） パラジウム （0) (23mg， 0. 02mmo l) 、 リン酸力リウ ム （63. 9mg, 0. 3 Ommo 1 ) に N, N—ジメチルホルムアミド （0. 7mL) を加え、 窒素雰囲気下、 マイクロ波加熱下 140°Cで 7分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をプレパラティブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル = 10/1、 次いでジクロロメタン メタノール =20ノ 1) で精製し、 表題化 合物 （3 lmg, 58%) を得た。
—蘭 R (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 1. 27 (m, 3 H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7 · 2Hz) 2. 32 (s , 3H) , 2. 40 (s, 3H) , 3. 48 (s， 3H) ,
3. 66 ( s , 2H) ， 4. 19 (m， 2H) , 5. 15 (s , 2H) ,
7. 00-7. 70 (m， 6H) ， 8. 27 (m, 2H) , 8. 57 (s,
1H) .
(2) [6— （4— {1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシ— 3 _トリフルォロメチル— 1ーブチニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } — 2—メチル—フエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 ( [6— (4- { 1 -E t h y 1 - 1 - [3— m e t hy l— 4一 (4, 4, 4 一 t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t h y l— 1— bu t yny l) 一 phe ny l] —p r o py l } ― 2— m e t h y l— ph e ny l ) — py r i d i n— 3_y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000257_0001
実施例 66— (2) と同様な方法で [6— (4- {1ーェチル_1ー [3—メ チルー 4— (4， 4， 4一トリフルオロー 3—メトキシメトキシ一 3'—トリフル ォロメチル— 1ーブチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエ二 ル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 ェチルエステル （実施例 79— (1) ) を 出発物質に用いて表題化合物 （45%) を得た。
XH-NMR (me t h an o l -d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 1 Η ζ) , 2. 16 (q, 4Η, J = 7. 1 Hz) , 2. 23 (s , 3 Η) , 2. 37 (s , 3Η) , 3. 54 (s , 2 Η) 7. 03-7. 11 (m, 4Η) , 7. 22 - 7. 25 (m, 1 Η) , 7. 32 - 7. 42 (m, 2 Η) ， 7. 83 (dd, 1Η, J = 2. 3, 8 1Hz) , 8. 48 (d, 1Η， J = 1. 5Ηζ) ； MS (Ε S I +) ： 578 ( [M + H] +) . [実施例 80]
[5— (4- { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 4一トリフルォ ロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル— 1—ブチニル） -フエニル] - プロピル } - 2 -メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 （ [5—
(4一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [3 -me t hy 1 -4- (4, 4， 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— 1 — b u t y n y 1 ) 一 phe ny l] —p r opy l } ― 2—me t hy 1— p heny l) — p y r i d i n— 3— y l]' — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000258_0001
(1) [5- (4一 {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4, 4—トリ フルオロー 3—メトキシメトキシ- 3 - トリフルォロメチル- 1一プチニル） 一 フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢 酸 メチルエステル （ [5— (4— { 1— E t hy 1— 1— [3— me t hy
1— 4— (4 , 4， 4— t r i f l uo r o— 3— me t hoxyme t hox y - 3— t r i f l uo r ome t hy l - 1— bu t yny l) — pheny
1] —p r opy l } ― 2一 me t hy l— pheny l) — p y r i d i n—
3— y l] — c e t i c a c i d me. t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000259_0001
2― (4一 { 1ーェチルー 1― [3—メチル一4一 (4, 4， 4—卜リフル才 ロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル) 一フエ二 ル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） —4， 4， 5, 5—テトラメチルー
[1, 3， 2] ジォキサボロラン （実施例 25_ (4) ; 47. 7mg, 0. 1 mmo l) 、 （5—プロモーピリジン— 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施 例 24— (2) ; 26. 8mg, 0. 1 lmmo 1) 、 テトラキストリフエニル ホスフィンパラジウム （12. 5mg, 0. 0108 mm o 1 ) , リン酸力リウ ム (24. 7mg, 0. 1 lmmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド (0. 25mL) 溶液をマイクロ波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を 綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマトグラフィー (40 %酢酸ェチルズへキサン) で 精製し、 表題化合物 （36. Omg, 72%) を得た。
iH— NMR (c h 10 r 0 f 0 r m-d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 23 (s , 3 H)
2. 42 (s , 3 H) , 3. 48 (s , 3H) , 3. 68 (s , 2H) ,
3. 73 (d， 3H, J = 2. 9Hz) , 5. 16 (s , 2H) , 7. 01 -7. 04 (m, 3H) , 7. 09— 7. 11 (m, 2H) , 7. 41 (d 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 62 ( t , 1 H, J = 2. 0Hz) , 8. 4 7 (d, 1H, J = 1. 8Hz) ， 8. 5 (d, 1H, J = 1. 8Hz) .
(2) [5— (4— {1ーェチルー 1— [3—メチル—4一 (4, 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブチニル） —フエ二 ル] —プロピル } 一 2—メチル一フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メ チルエステル （ [5— (4- {1一 E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4 — (4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l u o r ome t hy l -1— bu t yny l) 一 pheny l] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000260_0001
[5- (4— { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— (4， 4, 4一トリフル オロー 3—メトキシメトキシ- 3 - トリフルォロメチル- 1ーブチニル) —フエ ニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 80— (1) ; 36. Omg, 0. 0566 mm o 1 ) のジクロロメタン （1. OmL) 溶液に 0°Cにてトリフルォロ酢酸 （0. 20m L) を加えて室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥、 減圧濃縮し、 表題化合物 （34. 3mg, 99%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6H， J = 7. 0Hz) , 2. 04 (s , 3H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 0Hz) 2. 32 ( s , 3 H) , 3. 69 (s , 2H) , 3. 72 (s , 3 H) ,
6. 89— 7. 05 (m, 5 H) , 7. 21 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) ,
7. 66 (s , 1H) , 8. 45 (s, 1 H) , 8. 50 (s , 1 H) . (3) [5— (4— {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4_ (4, 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3 _トリフルォロメチルー 1—ブチニル) 一フエ二 ル] -プロピル } - 2 -メチル—フエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 ( [5 - (4- { 1 -E t hy 1 - 1 - [3 -me t h y 1 - 4 - (4， 4, 4 — t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t h y l— 1— bu t yny l) 一 phe ny l] — p r opy l } ― 2一 m e t h y l— ph e ny l ) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000260_0002
[5- (4— {1ーェチルー 1— [3—メチルー 4— (4, 4， 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル一フエニル） ーピ.リジン一 3—ィル] —酢酸 メチル エステル （実施例 80— (2) ; 31. 9mg, 0. 0539mmo 1 ) のメタ ノール （1. OmL) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 16mL) を加 えて 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （8%メタノール/ジクロロメタン） で精製し表題化合物 （20. 8mg， 66%) を得た。
— NMR (c h 1 o r 0 f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 1 Hz) ， 2. 05 (s, 3H) ， 2. 12 (q, 4H, J = 7. 1 Hz) 2. 29 (s， 3H) , 3. 70 (s, 2 H) , 6. 76 (d， 1 H, J 8. 4Hz) , 6. 81 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 6. 87 (s , 1 H) ， 6. 97 (d， 1 H, J = 8. 1 Hz ) ， 7. 05 (s , 1 H) , 7. 13 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) ， 7. 65 (s， 1 H) , 8. 39 ( s , 1 H) , 8. 47 (d, 1 H, J = 1. 8 H z ) ； MS (E S I + ) ： 578 ( [M + H] +) .
[実施例 81 ]
[6— (4— {1ーェチル—1_ [4— ( (E) — 3—ェチル— 3—ヒドロキシ 一 1一ペンテニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ ニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [6— (4- {1— E t hy l— 1—
[4― ( (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t eny 1) _3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } 一 2一 me t h y 1 — pheny l) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の 合成
Figure imgf000261_0001
(1) [6— (4— {1ーェチルー 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒド 口キシー 1—ペンテニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル 一フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （ [6— (4—
{l—E t hy l— 1一 [4- ( (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy — 1— p en t eny l — 3— me t hy.1— phe ny l] 一 p r opy 1 } - 2一 me t hy 1— p he ny 1) -py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成 '
Figure imgf000262_0001
3—ェチルー 1— (4_ { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— (4， 4, 5; 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） —ペンタン一 3—オール （実施例 29 ； 5 Omg, 0. 102mmo l) 、 （ 6—ブロモーピリジン— 3—ィル） 酢酸 ェチルエステル （実施例 74— (1) ； 4 Omg, 0. 165mmo l) 、 テト ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (23mg, 0. 02mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （63. 9mg, 0. 30 mmo 1 ) に N， N—ジメチ ルホルムアミド （0. 7mL) を加え、 窒素雰囲気下、 マイクロ波加熱下 14 0°Cで 7分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣.をプレパラティブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル = 10/1, 次いでジクロロメタン Zメタノール =20 /1) で精製し、 表題化合物 （24. 6mg， 58%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 0. 92 ( t , 6H, J = 7. 3Hz) , 1. 27 (m, 3 H) , 1. 64 (m， 4H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 1 Hz) , 2. 32 (m, 6H) , 3. 66 (s, 2 H) , 4. 19 (m, 2 H) , 6. 02 (d, 1 H, J = 1 5. 8Hz) , 6. 7 5 (d, 1 H, J = 1 5. 8 Hz) , 6. 94- 7. 41 (m, 7 H) , 7. 69 (m, 1 H) , 8. 56 (s , 1H) .
(2) [6— （4— { 1ーェチルー 1— [4一 ( (E) —3—ェチル—3—ヒド 口キシ— 1—ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチル 一フエニル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [6— (4— {1一 E t hy l 一 1一 [4一 ( (E) - 3- e t hy l -3-hyd r oxy- l -p e n t e n y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l」 二 p r opy l } ― 2— m e t h y l— phe ny l) — p y r i d i n— 3— y 1 J — a c e t i c a c i d) の合成 .
Figure imgf000263_0001
[6— （4— {1ーェチルー 1— [4一 ( (E) —3—ェチルー 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフ ェニル） 一ピリジンー3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （実施例 81— (1) ; 24. 6mg, 0. 047 mm o 1 ) をメタノール/テトラヒドロフラ ン =1Z1 (lmL) に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. lmL) を 加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物に 30 %リン酸 2水素 1ナトリウム 水溶液 （0. 3mL) を加えた後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣をプレパラ パラティブ TLC (へキサン/酢酸ェチル =1ノ1) で精製し、 表題化合物 （1 5mg, 65%) を得た。
XH-NMR (me t hano l— d) ： 0. 65 (t, 6H, J = 7. 1 H z) , 0. 92 ( t , 6H, J = 7. 3Hz) , 1. 63 (q, 4H， J =
7. 3Hz) , 2. 15 (q, 4H, J = 7. 1Hz) ， 2. 23 ( s， 3
H) ， 2. 28 (s, 3H) , 3. 55 (s , 2H) ， 6. 00 (d, 1
H， J = 16. 0Hz) , 6. 76 (d, 1 H, J = 1 6. 0Hz) , 6 •
92 - 7. 42 (m, 7 H) , 7. 83 (m, 1 H) ， ( 8. 48 (s , 1
H) ； MS (E S 1 +) ： 500 ( [M + H] +) .
[実施例 82]
[5— (4— {1—ェチル— 1— [4_ ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキシ 一 1_ペンテニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエ ニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [5— (4- {l—E t hy l— 1—
[4― ( (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e ny 1) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l 一 phe ny l) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の 合成
Figure imgf000263_0002
(1) [5 - (4一 { 1ーェチル— 1— [4一 ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒド 口キシー 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } — 2—メチル 一フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— (4—
{ 1— E t hy l— 1— [4— （ （E) — 3— e t hy l — 3— hyd r o xy — 1— p e n t e ny l ) 一 3— me t hy l— p h e n y l ] — p r o p y \ i — 2— me t hy l — p h e ny l ) — p y r i d i n— 3— y l ] — a c e' t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000264_0001
(E) _ 3—ェチルー 1— (4— { 1一ェチル _ 1一 [3—メチルー 4— (4 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサポロラン一 2—ィル） 一フ ェニル] 一プロピル } — 2—メチルーフエニル） - 1—ペンテン一 3—オール (実施例 2 8 ; 49. 3mg, 0. lmmo l) 、 （ 5—ブロモーピリジン— 3 —ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— (2) ; 34. 7mg, 0. 1 5mmo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 6. 2mg, 0. 0 14 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （3 1. 9mg, 0. 1 5 mm o 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 2 7mL) 溶液をマイクロ波加熱下 1 4 0°Cで 1 0分間撹捽した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマトグラフ ィ一 （40 %酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （3 7. lmg, 7 1 %) を得た。
iH— NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 6 6 ( t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 9 2 (t , 6H, J = 7. 5Hz) , 1. 6 5 (q, 4H, J = 7. 5Hz) ， 2. 1 2 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 24 (s ; 3H) , 2. 34 (s , 3H) , 3. 6 8 (s , 2 H) , 3. 7 2 (s , 3H) , 6. 0 3 (d, 1 H, J = 1 5. 7Hz) , 6. 7 6 (d， 1 H, J = 1 5. 7Hz) , 6. 9 7— 6. 9 9 (m, 2 H) , 7. 0 5- 7. ] 0 (m, 3H) , 7. 3 3 (d， 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 6 2 ( t ,
H, 1 = 2. 2Hz) , 8. 4 H, =2. 2Hz) 8. 5 (d, 1 H, 3 = 2. 2Hz) . (2) [5 - (4- {1—ェチル— 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒド 口キシー 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチル —フエニル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— (4- {1一 E t hy l — 1— [4一 (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l」 一 p r opy l} ― 2— m e t h y l— ph e ny l ) — py r i d i n— 3— y l ] —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000265_0001
シ— 1一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフ ェニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 8 2— (1) ; 37. lmg, 0. 07mmo 1 ) のメタノール （1. 2mL) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 22mL) を加えて 4時間撹拌した。 反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 表題化合物 （33. 2mg, 91%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d)' ： 0. 65 ( t , 6H, J = 7. 1 Hz) , 0. 91 ( t , 6H， J = 7. 5Hz) , 1. 64 (d q, 4H, J = 1. 4, 7. 5Hz) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 22 (s , 3H) , 2. 32 (s , 3 H) , 3. 71 (s , 2 H) , 6. 02 (d， 1 H, J = 16. 1Hz) , 6. 75 (d, 1 H, J = 16. 1 H z) ， 6. 97 - 6. 98 (m, 2 H) , 7. 04-7. 08 (m， 3 H) , 7. 32 (d， 1H， J = 8. 8Hz) ， 7. 71 (s, 1 H) , 8. 51 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) ， 8. 52 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) ； MS (E S I +) ： 500 ( [M + H] +) .
[実施例 83] -
[2 - (4一 {1ーェチル— 1ー [4一 ( (E) 一 3—ェチル— 3—ヒドロキシ 一 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエ二ル.] —プロピル } _ 2—メチルーフエ ニル） —ピリミジン— 5—ィル] 一酢酸 （ [2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 一 [4一 (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p en t e ny 1) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2—me t hy l — p h e ny l ) — p y r im i d i n— 5— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000266_0001
(1) [2- (4一 {1—ェチル _1— [4— ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒド 口キシー 1—ペンテニル) —3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2—メチル —フエニル） 一ピリミジン— 5—ィル] —酢酸ェチル （ [2— （4— { 1 -E t hy l— l— [4一 （ （E) -3-e t hy 1 -3-hyd r oxy-l-p e n t eny lリ 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) — py r imi d i n— 5— y l] — a c e t i c ac i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000266_0002
(E) —3—ェチルー 1一 （4— {1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (4, 4， 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサポロラン一 2—ィル） ーフ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一 1一ペンテン— 3—オール (実施例 28 ; 52. 6mg, 0. 107mmo l) 、 2—ブロモピリミジン— 5—酢酸ェチル （実施例 43— （3) ； 63mg, 0. 26mmo l) 、 テトラ キス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (62. 8mg, 0. 054 3mmo 1 ) 及びリン酸カリウム （75mg， 0. 35 mm o 1 ) に、 脱気した N, N—ジメチルホルムアミド （0. 63mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 96— 104°Cにて 13時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルェ 一テル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 表題化合物 (3 Omg, 53%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H'， J = 7. 4Hz) , 0. 93 (t, 6H, J = 7. 4Hz) , 1. 30 ( t , 3 H, J = 7. 2Hz) , 1. 65 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 10 (q, 4H， J = 7. 4Hz) , 2. 31 (s , 3 H) , 2. 51 (s， 3 H) , 3. 66 (s， 2H) ， 4. 22 (q， 2 H, J = 7. 2Hz) , 6. 02
(d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 6. 75 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 7. 95-7. 14 (m, 4H) , マ. 30 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 69 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 8. 75 (s , 2 H) .
(2) [2- (4一 {1—ェチル _1_ [4— ( (E) —3—ェチルー 3—ヒド 口キシー 1—ペンテニル) 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル —フエニル） 一ピリミジン一 5—ィル] —酢酸 （ [2— (4- {1— E t hy 1一 1一 [4— ( (E) — 3-e t hy 1 -3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) — 3— me t hy 1— phe ny 1] —p r opy l } 一 2— me t hy l— phe ny l) — py r imi d i n— 5— y l] —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000267_0001
[2 - (4一 {1—ェチルー 1一 [4— ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキ シー 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） —ピリミジン一 5_ィル] 一酢酸ェチル （実施例 83— (1) ； 26. 8mg, 0. 0507mmo 1 ) のメタノール （0. 68mL) 溶液に、 2 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 OmL) を室温にて加え、 室温下 3時間撹拌した 溶媒を留去し残渣に飽和塩化アンモニゥム水を加え、 酢酸ェチルで抽出し無水硫 酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （25mg， 100%) を 得た。
ー NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 92 ( t , 6H, J - 7. .5 H z ) , 1. 63 (q, 4H， J = 7. 5Hz) , 2. 16 (q, 4H, J = 7. 4Hz ) 2. 28 (s 3H) ， 2. 38 (s , 3H) , 3. 63 (s , 2 H) , 5. ' 99 (d, 1H， J = 15. 9Hz) , 6. 75 (d, 1 H, J = 15 9Hz) , 7 93— 7. 14 (m, 4H) ， 7. 30 (d, 1H， J = 8 1 Hz) , 7 51 (d, 1H， J = 8. 7Hz) , 8. 75 (s , 2 H) MS (ES I + ) : 501 ( [M + H] +) .
[実施例 84]
[4， 一 （1—ェチル— 1一 {4— [ (E) - 2 - (1—ヒドロキシ—シクロべ ンチル） ービニル] _3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) 一 3—フルオロー 2， 一メチル—ビフエ二ルー 4 Γル] 一酢酸 ナトリウム塩 （S od i um
[4， 一 （1— e t hy l— 1— {4一 [ (E) — 2— （1— hyd r oxy— cyc l op e n t y l —v i ny l] — 3— me t hy l— ph e ny l } — p r opy l ) — 3— f l uo r o— 2 —me t hy l— b i phe ny l — 4一 y l] -a c e t a t e) の合成
Figure imgf000268_0001
(1) [4， - (1 _ェチル— 1— {4— [ (E) —2— (1—ヒドロキシ—シ クロペンチル） —ビニル] —3—メチル—フエ二ル} —プロピル） —3—フルォ ロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル （ [4， 一 （1— E t hy l— 1一 {4- [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— eye l op en t y l) —v i ny l] — 3— me t hy l— phe ny l } — p r opy l) — 3— f l uo r o— 2' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l] — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000268_0002
1— [ (E) —2— （4— {1一ェチル— 1— [3—メチルー 4一 (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, .2] — 2—ジォキサポロラニル） —フエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ二ル). ービニル] —シクロペン夕ノール (実施例 3 3— (3) ； 7 5mg, 0. 1 5 3mmo 1 ) に （4一クロロー 2— フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 47mg'， 0. 2 3 Ommo l ) 、 トルエン （2. 5mL) 、 酢酸パラジウム （3. 4mg, 0. 0 1 5 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシレホスフイノ一 2， , 6 一ジメト干シ一 1， 1， 一ビフエ二ル （1 2. 6mg, 0. 0 3 1mmo l) 、 リン酸カリウム
(9 7mg, 0. 45 9mmo 1 ) 、 水 （0. 2 5 OmL) を加え、 窒素雰囲気 下、 1 0 0度で 2時間撹拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注い だ後、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （1 7 %酢酸ェチル /へキ サン） で精製し、 表題化合物 （24mg， 3 0 %) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 5 ( t , 6 H, 1 = 7. 3Hz) ， 1. 7 2 - 1. 9 6 (m， 8 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 1 Hz) , 2. 2 2 ( s， 3 H) ， 2. 3 3 (s， 3 H) , 3. 7 0 (s， 2H) , 3. 7 3 (s , 3H) , 6. 2 6 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) ,
6. 8 3 (d, 1 H， J = 1 5. 7Hz) , 6. 9 7 - 7. 0 7 (m, 7 H) ,
7. 24- 7. 2 8 (m, 2 H) ； MS (ES I +) ： 5 1 1 ( [M + H— H2〇] +) .
(2) [4， 一 （1一ェチル— 1— {4— [ (E) 一 2— （1ーヒドロキシ—シ クロペンチル) 一ビニル] - 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 3—フルォ ロー 2， ーメチルーピフエニル— 4—ィル] 一酢酸 ナトリウム塩 （S o d i urn [4， 一 (1 - e t hy l - l - {4一 [ (E) 一 2— （1一 hy d r o xy— e y e 1 o p e n t y l ) —v i ny l ] — 3— me t hy 1 — p e n y 1 } —p r o y l ) 一 3— f l u o r o— 2， —me t hy l — b i p h e ny l— 4一 y l ] - a c e t a t e) の合成
Figure imgf000269_0001
[4， 一 （1一ェチル一 1一 {4— [ (E) 2— (1—ヒドロキシ—シクロ ペンチル） —ビニル] — 3—メチル—フエ二ル} —プロピル） 一 3—フルオロー 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 84— (1) ; 22. 8mg, 0. 043mmo 1) にメタノール （1. 3mL).、 テ トラヒドロフラン （1. 3mL) 、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 （0'. 129m L, 0. 129mmo 1 ) を加え、 室温で 25時間撹拌した。 反応液を飽和塩化 アンモニゥム水溶液に注いだ後、 水層をジクロロメタンで抽出した。 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (クロ口 ホルム メタノール =10Z1) で粗精製した。 粗精製物はメタノールで希釈、 ナトリウムメトキシドを加えた後、 減圧乾固した。 残渣をプレパラティブ TLC
(クロ口ホルム/メタノール =10/1を水で飽和させた展開液） で精製した。 精製物をメタノールで希釈、 ナトリウムメトキシドを加えた後、 減圧乾固し表題 化合物 （12. 6mg, 57%) を得た。
XH-NMR (me t h ano l -d4) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz) , 1. 76 - 1. 90 (m, 8H) , 2. 13 (q, 4H, ] = 7. 2Hz) , 2. 20 (s, 3H) , 2. 29 (s , 3 H) , 3. 65 (s 2H) , 6. 22 (d， 1H， J = 15. 8Hz) , 6. 84 (d, 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 97 - 7. 09 (m, 7 H) , 7. 29-7. 3 4 (m, 2H) ； MS (ES I +) ： 497 ( [M + H— H20] +) .
[実施例 85]
{6— [4一 （1一ェチル— 1一 {4— [ (E) -2- (1—ヒドロキシーシク 口ペンチル） 一ビニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチル— フエニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 （ { 6— [4— (1一 E t hy 1— 1— { 4― [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— eye 1 op e n t y lj 一 v i ny l]. — 3— m e t hy l— pheny l } —p r o py l) ― 2—me t hy l— phe ny l] 一 py r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000270_0001
(1) {6- [4- (1ーェチルー 1一 {4— [ (E) — 2— (1—ヒドロキシ ーシクロペンチル) —ビニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2—メ チルーフエニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 ェチルエステル （ {6— [4- (1 -E t hy 1 - 1 - {4一 [ (E) — 2— （1一 hyd r oxy— c yc l op en t y l) —v i ny l] — 3— me t hy 1— phe"ny 1 } ― p r opy l) — 2— me t hy卜 phe ny l] — py r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000271_0001
実施例 79— (1) と同様な方法で (E) — 1— [2- (4- {1ーェチル— 1一 [3—メチル一4一 (4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォ キサポロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル） 一 2—メチル—フエニル） ービニル] —シクロペン夕ノール （実施例 33— (3) ) を出発物質に用いて表 題化合物 （38%) を得た。
^-NMR (c h l o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6H, J = 7. 1Hz) , 1. 23 (m, 3 H) , 1. 70 - 1. 95 (m, 8 H) , 2 11 (q, 4H， J = 7. 1Hz) , 2. 32 (s , 6H) , 3. 66 (s 2H) , 6. 26 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) , 6. 83 (d， 1H, J = 15. 8Hz) , 6. 93— 7. 42 (m, 7 H) , 7. 67 (m， 1
H) , 8. 56 (s , 1 H) .
(2) {6— [4— (1一ェチル— 1— {4— [ (E) —2— (1—ヒドロキシ
—シクロペンチル） 一ビニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2—メ チルーフエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 （ {6— [4- (1 -E t h y 1— 1— { 4― [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— e ye l op e n t y
I) —v i ny l] 一 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) ― 2 —me t hy l— pheny l] 一 py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000271_0002
実施例 81— (2) と同様な方法で、 {6— [4- (1一ェチル— 1一 {4- [ (E) —2— （1ーヒドロキシーシクロペンチル） —ビニル] 一 3—メチル- フエ二ル} —プロピル） 一 2—メチル—フエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢 酸 ェチルエステル （実施例 85— (1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 (55%) を得た。
XH-NMR (me t h ano l - d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 1 Η ζ) ， 1. 70 - 1. 95 (m， 8Η) ， 2. 15 (q, 4Η, J = 7. 1 Hz) , 2. 23 (s， 3 H) ， 2. 28 (s , 3 H) , 3. 57 (s , 2H) , 6. 23 (d, 1 Η, J = 15. 8Hz) , 6. 82 (d, 1 Η, J = 15. 8Hz) , 6. 93 - 7. 42 (m, 7 Η) , 7. 83 (m， 1 Η) , 8. 48 (s, 1Η) ； MS (Ε S I +) ： 498 ( [M + H] +) .
[実施例 86 ]
{ 5 - [4— (1ーェチルー 1一 {4一 [ (E) — 2— (1—ヒドロキシ一シク 口ペンチル） ービニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) —2—メチルー フエニル] —ピリジン一 3—ィル—酢酸 （ {5— [4- (1— E t hy l— 1 ― { 4― [ (E) —2— (1— hyd r oxy— eye 1 op e n t y l) ― v i n y 1 ] — 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l; — 2— me t hy l— pheny l] — py r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000272_0001
(1) {5— [4- (1—ェチル— 1— {4一 (E) -2- (1—ヒドロキシー シクロペンチル） ービニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) 一 2—メチ ルーフエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 メチルエステル （ {5— [4 一 （1一 E t hy l— 1— {4- [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— eye l op en t y l) —v i ny l] 一 3— me t hy l— pheny l } — p r o p y 1 ) ― 2—me t hy l— phe ny l] — py r i d i n— 3— y l } — c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000273_0001
1一 [ (E) -2- (4— { 1一ェチル— 1— [3—メチル _4一 （4, 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2一ィル) 一フエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一ビニル] ーシクロペン夕ノール (実施例 33— (3) ; 0. 05 g, 0. 10mmo l) 、 （5—ブロモーピリ ジン— 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— (2) ； 35. 3mg; 0. 15mmo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 6. 5 m g， 0. 0143 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （32. 6mg, 0. 1 5 mm o 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド (0. 3mL) 溶液をマイクロ波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマトグ ラフィ一 （40 %酢酸ェチル へキサン） で精製し、 表題化合物 （41. 0mg， 78%) を得た。 .
XH-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 65 (t, 6H, J = 7.
0Hz) , 1. 72 - 1. 86 (m， 6 H) , 1. 9 1— 1. 99 (m, 2 H) , 2. 1 2 (q, 4H， J = 7. 1 Hz) ， 2. 23 (s , 3 H) ,
2. 34 (s， 3 H) , 3. 68 (s , 2 H) 3. 7 2 (s , 3 H) , 6. 28 (d， 1 H, J = 1 6. 8Hz) ， '6. 85 (d， 1 H, J = 16.
1Hz) , 6. 98 - 7. 02 (m, 2H) , 7. 05-7. 10 (m, 3
H) , 7. 36 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) 7. 62 (s , 1 H) , 8. 46 (s , 1 H) , 8. 52 (s , 1 H) .
(2) {5- [4- (1ーェチル— 1ー {4— [ (E) -2- (1—ヒドロキシ
—シクロペンチル） ービニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) —2—メ チル—フエニル] —ピリジンー3—ィルー酢酸 （ {5— [4一 (1 -E t hy
1— 1— { 4― [ (E — 2— (1— hyd r oxy— e ye 1 op e n t y 1) 一 v i ny l」 一 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l ― 2 一 me t hy l— phe ny l] — py r i d i'n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000274_0001
{5— [4- (1—ェチルー 1— {4— [ (E) — 2— （1—ヒドロキシ一シ クロペンチル) 一ビニル] 一 3ーメチルーフエ二ル} 一プロピル) —2—メチル 一フエニル] 一ピリジン—3—ィル } —酢酸 メチルエステル （実施例 86— (1) ; 41. Omg, 0. 08mmo 1 ) のメタノ一ル （1. 3mL) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 24mL) を加えて 2時間撹拌した。 反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し， 残渣を薄層シリカゲルクロマ 卜グラフィー (10%メタノール/ジクロロメタン） で精製し表題化合物 (32. 9mg, 82%) を得た。.
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (t, 6 H, J = 7. 1Hz) , 1. 74- 1. 86 (m, 6H) ， 1. 88— 1. 97 (m, 2 H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 21 (s， 3 H) , 2. 32 ( s , 3H) ， 3. 10- 3. 70 (b r s, 1 H) , 3. 71 (s , 2H) , 6. 27 (d, 1 H, J = 16. 1 Hz) , 6. 84 (d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 6. 97-7. 01 (m, 2 H) , 7. 03— 7. 08 (m， 3H) ， 7. 35 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 70 (s, 1 H) , 8. 51 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz) ， 8. 52 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) . ； MS (E S I +) ： 498 ( [M + H] +) .
[実施例 87 ]
[4' 一 （1ーェチル_1— {4一 [ (E) - 2 - (1—ヒドロキシシクロへキ シル） 一ビニル] 一 3—メチルフエ二ル} —プロピル） ― 2 ' ーメチルビフエ二 ル— 3—ィル] 一酢酸 （ [4， - (1— E t hy l— 1一 {4— [ (E) -2 ― (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy l) —v i ny l] 一 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) 一 2， — me t hy l— b i phen y 1— 3— y 1 J 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000275_0001
(1) [4， ― (1ーェチル— 1一 {4— [ (E) — 2— (1—ヒドロキシシク 口へキシル） ービニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル) 一 2， ーメチルビ フエニル— 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [4， 一 （1— E t hy l— 1— { 4― [ (E) — 2— 一 hyd r oxy— cyc l ohexy l) — . v i ny l」 一 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) ― 2 一 me t hy l— b i phe ny l— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000275_0002
実施例 56— (1) と同様な方法で、 1一 [ (E) — 2— (4— {1—ェチル 一 1 _ [3—メチルー 4— (4， 4， 5， 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジ ォキサポロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルフエニル） ービニル] ーシクロへキサノール (実施例 36— (3) ) 及び 3—ブロモフエ二 ルー酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r on Le t t e r s 44
(2003) 331 - 334) を出発物質に用いて、 表題化合物 （58%) を 得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 67 (t， 6H, J = 7.
3Hz) , 1. 29- 1. 43 (m, 1 H) , 1. 51— 1. 75 (m, 9 H) , 2. 13 (q, 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 23 (s , 3H) , 2. 34 (s , 3 H) , 3. 67 (s , 2 H) , 3. 71 (s , 3H) , 6. 23 (d, 1H, J = 16. 0Hz) , 6 84 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) ， 6. 96-7. 11 (m, 5H) , 7. 17-7. 26 (m, 3 H) , 7. 33 - 7. 37 (m, 2 H) ； MS (E S I +) ： 507
( [M— H20 + H] +) .
(2) [4， 一 （1ーェチルー 1一 {4一 [ (E) -2- (1ーヒドロキシシク 口へキシル） ービニル] 一 3—メチルフエ二ル} —プロピル） —2' —メチルビ フエ二ルー 3—ィル] —酢酸 （ [4， 一 ( 1一 E t h y l— 1— {4 -
[ (E) — 2— (1— hyd r oxy— ey e 1 ohe xy \ ) — v'i ny l] _3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) ― 2 —me t hy l— b i phe ny l— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000276_0001
実施例 56— (2) と同様な方法で、 [4' 一 （1一ェチル— 1一 {4一
[ (E) — 2— (1ーヒドロキシシクロへキシル) 一ビニル] 一 3一メチルフエ 二ル} 一プロピル） 一 2， ーメチルビフエ二ルー 3—^ Γル] 一酢酸 メチルエス テル （実施例 87— (1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 （41%) を得た — NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 5Hz) , 1. 25 - 1. 84 (m, 10 H) ， 2. 12 (q, 4H, J = 7. 5Hz) , 2. 22 (s , 3 H) , 2. 33 (s， 3 H) ， 3. 68
(s, 2H) , 6. 23 (d, 1H, J = 15. 0Hz) ， 6. 84 (d, 1H, J = 15. 0Hz) , 6. 96 - 6. 81 (m, 5 H) , 7. 21- 7. 29 (m, 3 H) , 7. 33 - 7. 38 (m, 2 H) ； MS (ES I + ) ： 493 ( [M— H2〇 + H] +) .
[実施例 88]
[4， ― （1—ェチル— 1一 {4一 [ (E) — 2— (1—ヒドロキシシクロへキ シル） 一ビニル] —3—メチルフエ二ル} 一プロピル) —3—フルオロー 2， ― メチルビフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 （ [4， ― (1-E t hy l -l - {4 一 [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— e y e 1 o h e xy 1) — v i n y
1] — 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) — 3— f l u o r o ― 2 ' —me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000276_0002
(1) [4， 一 （1—ェチル— 1一 {4一 [.(E) -2- (1ーヒドロキシシク 口へキシル） 一ビニル] 一 3一メチルフエ二ル} 一プロピル） 一3—フルオロー 2 ' —メチルビフエ二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル （ ['4' 一 （1 一 E t hy l— 1一 {4一 [ (E) — 2— (1-hyd r oxy-c y c 1 oh e x y 1 ) —v i ny l] 一 3— me t hy l— ph eny l } — p r opy 1) — 3— f l uo r o— 2 ' —me t hy 1— b i ph e ny 1— 4— y 1] 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000277_0001
実施例 56— (1) と同様な方法で、 1 - [ (E) -2- (4- {1 _ェチル — 1— [3—メチル一4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチル— [1， 3， 2] ジ ォキサポロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } —2—メチルフエニル） —ピニル] —シクロへキサノール （実施例 36— (3) ) 及び 4—クロ口— 2— フエ二ルー酢酸 メチルエステル （実施例 40) を出発物質に用いて、 表題化合 物 （56%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 29- 1. 42 (m, 1 H) , 1. 53— 1. 75 (m, 9 H) , 2. 1 2 (q, 4H， J = 7. 2 Hz ) ， 2. 24 (s , 3 H) ， 2. 34 ( s , 3 H) ， 3. 72 ( s , 2 H) 3. 7 5 (s , 3H) , 6. 22 (d, 1 H, J = 1 6. 0Hz) , 6. 83 (d, 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 97-7. 12 (m, 7 H) , 7. 22 - 7. 37 (m, 2 H) ； MS (E S I +) ： 525 ( [M— H2〇 + H] +) .
(2) [4， ― (1一ェチル一 1_ {4- [ (E) -2- (1—ヒドロキシシク 口へキシル） —ビニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 3—フルオロー 2 ' —メチルビフエニル— 4一ィル] 一酢酸 （ [4' ― (l—E t hy l— 1 一 {4一 [ (E) —2— (1— hyd r oxy— e y e 1 ohe xy l) ― v i n y 1 ] — 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) — 3— f 1 u o r o— 2 ' —me t hy 1— b i ph e ny 1 ^-4— y 1J — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000278_0001
実施例 56— (2) と同様な方法で、 [4' 一 （1—ェチルー 1— {4_ [ (E) -2- (1ーヒドロキシシクロへキシル) ービニル] —3—メチルフエ 二ル} 一プロピル) 一 3—フルオロー 2， ーメチルビフエ二ルー 4一ィル] 一酢 酸 メチルエステル （実施例 88— (1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 (55%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 66 ( t , 6 Η, J = 7. 5Hz) , 1. 25- 1. 42 (m, 1 Η) , 1. 50— 1. 80 (m， 9 Η) , 2. 12 (q, 4Η, J = 7. 5 Hz ) , 2. 23 (s , 3 Η) , 2. 34 (s, 3Η) , 3. 76 (s, 2 Η) , 6. 23 (d， 1 Η， J = 15. ΟΗζ) , 6. 84 (d, 1 Η， J = 15. ΟΗζ) , 6. 98-7. 09 (m, 7Η) , 7. 25 - 7. 37 (m, 2 Η) ； MS (ES I +) : 511 ( [Μ-Η20 + Η] +) .
[実施例 89]
[5—クロロー 4， 一 （1—ェチル— 1 _ {4— [ (Ε) - 2 - (1ーヒドロキ シシクロへキシル) ービニル] - 3—メチルフエ二ル} 一プロピル) 一 2， ーメ チルビフエ二ルー 2—ィル] —酢酸 （ [5— Ch l o r o— 4， 一 （1一 e t h y 1— 1— { 4― [ (E) — 2— 丄— hyd r oxy一 cyc l'ohe xy 1) — v i n y 1 J 一 3— me t hy l— ph e ny l } —p r o py l ) 一 2 ' —me t hy l— b i phe ny l— 2— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000278_0002
実施例 56 _ (1) と同様な方法で、 1一 [ (E) — 2— （4一 U—ェチ - 1 - [3—メチル—4— (4, 4，. 5, 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一.プロピル } 一 2—メチルフエニル —ビニル] ーシクロへキサノ一ル （実施例 36— (3) ) 及び 4一クロロー 2— フエ二ルー酢酸 メチルエステル （実施例 41) を出発物質に用いて'、 表題化合 物のメチルエステル体と実施例 90の表題化合物のメチルエステル体の混合物 2 lm を得た。
この混合物を実施例 56— （2) と同様な方法で加水分解し、 表題化合物 （2 段階で 12 %) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 5Hz) , 1. 24- 1. 37 (m, 1 H) , 1. 57— 1. 71 (m， 9
H) , 1. 98 (s， 3 H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 5Hz) , 2. 32 (s, 3H) , 3. 33 (d, 1 H, J = 18. 0Hz) , 3. 4 5 (d， 1H， J = 18. 0Hz) ， 6. 22 (d, 1 H, J = 15. OH z) , 6. 83 (d, 1H, J = 15. 0Hz) ， 6. 91-7. 04 (m, 5H) , 7. 20 - 7. 36 (m, 4H) ； MS (ES I +) ： 527
( [M-H20 + H] +) .
[実施例 90 ]
[3—クロロー 4， ― （1—ェチル一 1 _ {4— [ (E) -2- (1—ヒドロキ シシクロへキシル) 一ビニル] - 3 _メチルフエ二ル} ーブロピル) —2， 一メ チルビフエニル— 4—ィル] —酢酸 （ [3— Ch l o r o— 4， 一 (1 - e t h y 1— 1— { 4— . [ (E) —2— (1— yd r oxy— eye 1 oh e xy
I) —v i ny l ] 一 3— me t hy l— ph e ny l } —p r o py l ) ― 2 ' —me t hy 1— b i ph e ny 1— 2— y 1] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000279_0001
実施例 56— (1) と同様な方法で、 1一 [ (E) — 2— (4- {1一ェチル 一 1一 [3—メチルー 4— (4， 4, 5， 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジ ォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピル } —2—メチルフエニル） —ビニル] ーシクロへキサノール （実施例 36— (3) ) 及び 4—クロ口— 2— フエ二ルー酢酸 メチルエステル （実施例 4.1) を出発物質に用いて、 表題化合 物のメチルエステル体と実施例 89の表題化合物のメチルエステル体の混合物 2 1 mgを ί导た。
この混合物を実施例 56— (2) と同様な方法で加水分解し、 表題化合物 （2 段階で 6%) を得た。
XH-N R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 5Hz) , 1. 24- 1. 42 (m， 1 H) , 1. 53— 1. 77 (m, 9 H) , 2. 12 (q, 4H， J = 7. 5Hz) ， 2. 23 (s , 3 H) , 2. 33 (s , 3H) , 3. 87 (s , 2 H) , 6. 22 (d, 1 H, J = 18. 0Hz) ， 6. 83 (d, 1 H) , 6. 97— 7. 08 (m, 5 H) , 7. 19-7. 22 (m, 1 H) , 7. 30 - 7. 38 (m, 3 H) ； MS
(ES I +) ·· 527 ( [M-H20 + H] +) .
[実施例 91 ]
{6- [4一 （1—ェチルー 1— {4_ [ (E) —2— (1—ヒドロキシ一シク 口へキシル) ービニル] 一 3ーメチルーフエ二ル} 一プロピル) 一 2—メチル— フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 （ {6— [4— (1— E t hy l— 1一 {4一 [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— e ye 1 ohexy l) ― v i ny l」 — 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) — 2— me t hy l— phe ny l] — p y r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
（1—ェチルー 1一 {4一 [2 - (1—ヒドロキシ
Figure imgf000280_0001
- 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 一 2—メ チル—フエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 ェチルエステル （ （E) — {6— [4一 （1一 E t hy l— 1一 { 4 - [2 - (1一 hyd r oxy— cy c l ohexy l) —v i ny l] — 3— me t hy 1— pheny 1 ) — p r opy l) — 2— me t hy l— phe ny l} — py r i d i n— 3— y l } —a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000281_0001
実施例 79— (1) と同様な方法で （E) — 1一 [2— （4一 {1—ェチルー 1 - [3—メチル—4一 (4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォ キサボロラン一 2—ィル) 一フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） —ビニル] ーシクロへキサノール （実施例 36— (3) ) を出発物質に用いて表 題化合物 （50%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (t， 6H, J = 7. 2Hz) , 1. 32 ( t , 3H, J = 7. 0Hz) , 1. 54— 1. 80 (m， 1 OH) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 30 (s , 6H) , 3. 66 (s , 2H) , 4. 19 (q, 2 H, J = 7. 0Hz) , 6. 21 (d, 1H, J = 14. 0Hz) , 6. 81 (d, 1 H, J = 14. 0Hz) , 6. 95-7. 41 (m, 7 H) , 7. 68 (m, 1 H) , 8. 56 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) .
(2) { 6 - [4一 （1—ェチル— 1— {4_ [ (E) —2— (1—ヒドロキシ —シクロへキシル） 一ビニル] —3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メ チル—フエニル] —ピリジン一 3—ィル } —酢酸 （ {6— [4— (1 -E t h y 1— 1— { 4― [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy 1) —v i ny l] _3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) ― 2 —me t hy l— pheny l] — py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000281_0002
実施例 81— (2) と同様な方法で （E) - {6- [4一 （1ーェチルー 1— {4— [2- (1—ヒドロキシ—シクロへキシル） 一ビニル] 一 3—メチルーフ ェニル } 一プロピル） —2—メチルーフエ二ル]' —ピリジン— 3—ィル } 一酢酸 ェチルエステル （実施例 9 1一 (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 （4 0%) を得た。 . ^-NMR (me t h a n o 1 - d ) ： 0. 6 5 (t， 6 H, J = 7. .1 H z) ， 1. 54— 1. 80 (m, 10 H) , 2. 1 5 (q, 4H; J = 7. 1 Hz) ， 2. 23 (s , 3H) , 2. 28 (s , 3 H) , 3. 54 (s 2H) ， 6. 17 (d， 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 6. 81 (d, 1 H, J = 1 5. 9Hz) , 6. 95-7. 41 (m， 7 H) , 7. 83 (d， 1 H, J = 7. 8Hz) , 8. 48 (s , 1 H) ； MS (E S I +) ： 51 2 ' ( [M + H] +) .
[実施例 92]
{ 5 - [4一 （1—ェチルー 1— {4一 [ (E) —2— (1—ヒドロキシ一シク 口へキシル） 一ビニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 一 2—メチルー フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 （ {5— [4— （1— E t hy l— 1— { 4― [ (E) —2— (1— hyd r o xy— e y e 1 ohe xy l ― v i n y 1 ] — 3— m e t hy l— ph e ny l —p r o py l) ― 2—me t hy l— ph e ny l] — p y r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000282_0001
(1) {5— [4— (1—ェチル一 1— {4— [ (Ε') —2— (1—ヒドロキシ ーシクロへキシル) ービニル] —3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) —2—メ チルーフエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 メチルエステル （ {5—
[4一 （1— E t hy l— 1一 {4- [ (E) 一 2— (1— hyd r oxy— c y c 1 o h e x y 1 ) — v i ny l」 一 3— me t hy l— phe ny l } — p r opy 1 ) — 2— me t hy l— ph e ny l] — py r i d i n— 3— y 1 } 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000282_0002
1 - [ (E)■- 2 - (4- { 1一：！;チルー 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ービニル] ーシクロへキサノール (実施例 36— （3) ; 0. 05 g, 0. 0994 mm o 1 ) , (5 '—プロモー ピリジン一 3_ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— (2) ； 34. 3 mg, 0. 14mmo 1) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 6. Omg, 0. 0139 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （31. 7mg, 0. 1 4mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド (0. 27mL) 溶液をマイクロ 波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルク 口マトグラフィー （40%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （47 8mg, 91%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (t, 6 H, J = 7. 0Hz) , 1. 30— 1. 36 (m， 2 H) , 1. 54— 1. 64 (m, 4 H) , 1. 65 - 1. 75 (m， 4H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 3
23 (s, 3H) , 2. 33 (s, 3H) , 3. 68 (s ,
2H) , 3. 72 (s, 3H) , 6. 22 (d, 1 H, J = 16. 1 Hz)
6. 83 (d: 1H, J = 16. 1 Hz) ， 6. 98-7. 01 (m, 2 H)
7. 05-7. 09 (m, 3H) , 7. 36 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 62 (s : 1H) 8. 47 (s, 1 H) ， 8. 52 (s， 1 H) ·
(2) {5— [4一 （1—ェチル— 1— {4- [ (E) -2- (1ーヒドロキシ ーシクロへキシル) ービニル] 一 3—メチル—フエ二ル} —プロピル） _ 2—メ チル—フエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 （ {5— [4— (1— E t h y 1— 1— { 4― [ (E) — 2— (1— hyd r oxy— eye 1 ohexy
1) 一 v i ny l」 一 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) ― 2 —me t hy l— pheny l] — py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000283_0001
{5— [4- (1一ェチル— 1一 {4— [ (E) -2- (1ーヒドロキシ—シ クロへキシル） ービニル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一 2—メチル 一フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メチルエステル （実施例 92— (1) ; 47. 8mg, 0. 09mmo 1 ) のメタノール （1. 5mL) 溶液に 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 27mL) を加えて 4時間撹拌した。 反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水 で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し， 残渣を薄層シリカゲルクロマ トグラフィー (10%メタノール/ジクロロメタン) で精製し表題化合物 (39. 8mg, 85%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6H, 3 = 7.
1Hz) , 1. 54-1. 64 (m, 4H) , 1. 68— 1. 76 (m, 6
H) ， 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 2 Hz ) , 2. 21 (s , 3 H) , 2. 31 (s， 3H) , 3. 71 (s, 2 H) , 6. 21 (d， 1 H, J =
16. 1 Hz) , 6. 82 (d, 1 H， J = 16. 1Hz) , 6. 96-7.
00 (m, 2H) , 7. 02 - 7. 09 (m, 3 H) , 7. 34 (d, 1 H,
J = 8. 8Hz) , 7. 70 (s， 1 H) , 8. 50 (d, 1 H, J = 1.
8Hz) ， 8. 52 (d'. lH, J = 1. 8Hz) ； MS (ES I +) ： 512 ( [M + H] +) .
[実施例 93] '
(4， 一 { 1ーェチル— 1一 [4- (1—ヒドロキシ—シクロペンチルェチ二 ル） - 3 -メチル -フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピ フエ二ルー 4一ィル) 酢酸 （ （4， - {l'-E t hy l -l- [4— (1一 h yd r oxy— eye 1 o p e n t y 1 e t h y n y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000284_0001
(1) (4， 一 {1—ェチル— 1一 [3—メチル—4— (1一トリメチルシラニ ルォキシーシクロペンチルェチニル) —フエニル] 一プロピル } 一 3—フルォロ -2' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 'メチルエステル （ （4' — {1一 E t hy l— 1— [3 -me t h y 1 - 4 - (1- t r i me t hy l s i 1 any l oxy— eye 1 op e n t y.l e t hyny l) 一 pheny 1] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' —me t hy l— b i phe n y l— 4— y l) — a c e t i c c i d me t hy l e s t'e r) の合 成
Figure imgf000285_0001
酢酸パラジウム （3. mg, 0. 015mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシル ホスフィノー 2' , 6， ージメトキシビフエニル （12. 3mg, 0. 03mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （63. 7mg, 0. 3mmo 1 ) の水 （0. 045m L) 、 トルエン （0. 200mL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4一クロ口— 2—フ ルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ;.32. 6mg, 0. 1 6 mm o 1 ) と 2— (4— { 1—ェチル— 1一 [3—メチル—4— (1—トリメ チルシラニルォキシ -シクロペンチルェチニル） -フエニル] 一プロピル } 一 2 一メチル—フエニル） 一 4， 4, 5, 5—テトラメチル一 [1， 3, 2] ジォキ サポロラン （実施例 32— (4) ; 60. Omg, 0. l Ommo l) のトルェ ン （0. 25mL) 溶液を加えて、 窒素雰囲気下 1001：で 1時間撹拌した。 綿 栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （3%酢酸ェ チル Zへキサン） で精製し表題化合物 （52. 6mg, 81%) を得た。
^-NMR (c h l o r o f o rm - d). : 0. 25 (s, 9 H) , 0 66 (t, 6H, J = 7. 2Hz) , 1. 74- 1. 85 (m, 4 H) 95 - 2. 06 (m, 4H) , 2. 12 (q, 4H， J = 7. 2Hz) 2
25 (s , 3H) ， 2. 41 (s 3H) ， 3. 72 (s , 2H) , 3 75 (s , 3H) , 6. 96-7 13 (m， 7H) , 7. 24-7 3 (m, 2H) .
(2) (4， ― {1ーェチルー 1一 〔4一 （1ーヒドロキシ一シクロペンチルェ チニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， —メチル ービフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1一 E t hy 1 — 1— [4一 (1— hyd r oxy— eye 1 op e n t y l e t hyny lj ― 3一 me t hy l— pheny l丄ー p r opy l } — 3— f l uo r o— 2 ' —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000286_0001
(4， 一 {1—ェチル— 1— [3—メチル _ 4— (1一トリメチルシラニルォキ シーシクロペンチルェチェル） 一フエニル] 一プロピル } 一 3 _フルオロー 2， 一メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 9 3—
(1) ; 52. 6mg, 0. 0878mmo 1 ) にテトラブチルアンモニゥムフ ルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶液 （0. 105mL， 0. 105 mm o 1 ) を加えて 40分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （20%酢酸ェチル Zへキ サン） で精製し表題化合物 （41. lmg, 88%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 77 - 1. 99 (m, 4H) , 2. 01 -2. 15 (m， 8 H) , 2. 23 (s , 3H) , 2. 40 (s , 3 H) , 3. 72 (s , 2 H) , 3. 75 (s , 3H) , 6. 97 - 7. 09 (m, 7 H) , 7. 2 5-7. 31 (m， 2H) .
(3) (4， ― {1ーェチルー 1— [4一 （1—ヒドロキシーシクロペンチルェ チニル） - 3 -メチル-フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， —メチル ービフエニル— 4—ィル） 酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4- (1 — hyd r oxy— e ye 1 op e n t y l e t hyny l) — 3— me t hy 1一 phe ny l] — r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l — b i ph eny l— 4一 y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000286_0002
(4 ' - { 1—ェチル— 1一 [4— (1—ヒドロキシーシクロペンチルェチ二 ル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2' —メチルーピ フエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル.（実施例 93— (2) ; 41. lm g, 0. 078 mm o 1 ) のメタノール （1. 3mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （0. 24mL) を加えて、 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し表題化合物 （39. 4mg， 98%) を得た。 ^-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 63 ( t , 6H， J = 7. 2Hz) , 1. 74- 1. 99 (m, 4Η) , 2. 01—2. 13 (m, 8 Η) , 2. 20 (s , 3Η) , 2. 38 (s, 3 Η) , 3. 73 (s, 2 Η) , 6. 94— 7. 06 (m， 7 Η) , 7. 23 - 7. 29 (m, 2 Η) ； MS (Ε S I +) ： 495 ( 〔M— H2〇 + H] +)
[実施例 94]
[5 - (4一 { 1—ェチルー 1— [4一 （1—ヒドロキシーシクロペンチルェチ ニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリ ジン一 3—ィル] —酢酸 （ [5— （4一 { 1— E t hy l— 1一 [4一 (1 - hyd r oxy— eye 1 o p e n t y 1 e t h y n y 1 — 3— me t hy 1 一 pheny l] —p r opy l } ― 2— m e t hy l— pheny l) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000287_0001
(1) [5- (4- {1—ェチル _1一 [3—メチル—4一 （1—トリメチルシ ラニルォキシーシクロペンチルェチニル) —フエニル] 一プロピル } —2—メチ ル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— （4 ― {1-E t hy l - l- [3 -me t h y 1 - 4 - (1 - t r i me t hy 1 s i 1 any l oxy— eye 1 op en t y l e t hyny l) 一 pheny 1] —p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny 1) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000287_0002
ォキシ -シクロペンチルェチニル) -フエニル] -プロピル } - 2 一メチルーフ ェニル） 一 4, 4， 5, 5—テトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン
(実施例 32— (4) ; 54. lmg, 0. 0968 mm o 1 ) , (5—ブロモ —ピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— (2) ； 33. 4mg, 0. 14 mm o 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム
(15. 6mg, 0. 0135mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （30. 8mg， 0. 14mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （0. 27mL) 溶液をマイク 口波加熱下 140 で 10分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲル クロマトグラフィー （45%酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （3
8. 2mg, 67%) を得た。
XH- -NMR (c h 1 o r o f o r m — d) ·· 0. 22 (s , 9H) , 0
64 (t ， 6H, J = :7. 3Hz) ， 1. 72 — 1. 86 (m, 4H) , 1.
95一 2 . 06 (m， H) , 2. 1 1 (Q, 4Ή, J = 7. 3Hz) , 2.
23 (s , 3H) ， 2. 39 (s , 3H) 3. 68 (s， 2H) , 3
72 (s , 3H) , 6. 96-7. 10 (m, 5H) ， 7. 30 (d, 1 H,
J = 8. 1Hz) ， 7. 62 (s， 1H) 8. 47 (s , 1 H) , 8
52 (s , 1H) .
(2) [5— （4一 {1—ェチルー 1 _ [4— (1ーヒドロキシーシクロペンチ ルェチニル） 一 3一メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） —ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— （4— { 1 -E t h y 1— 1— [4― (1— hyd r oxy— eye 1 op e n t y l e t yny
1) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } _2— me t hy l — ph e ny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d m e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000288_0001
[5— （4一 {1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (1一トリメチルシラニ ルォキシ―シクロペンチルェチニル) 一フエニル] —プロピル } 一 2—メチルー フエニル） —ピリジン— 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 94一 (1) ; 38. 2mg, 0. 0656mmo 1 ) にテトラブチルアンモニゥムフ ルオリド 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液 （0. 079mL， 0. 079mmo 1) を加えて 2時間撹拌した。 反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （3 5— 50%酢酸ェチル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （13. lmg， 3 9%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (t, 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 75 - 1. 93 (m, 4H) , 2. 02-2. 13 (m, 4 H) ， 2. 1 1 (q, 4H， J = 7. 3 Hz) , 2. 22 (s， 3 H) ， 2. 39 (s， 3H) ， 3. 67 (s， 2 H) , 3. 72 ( s , 3H) ，
6. 96-7. 10 (m， 5 H) , 7. 30 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) ,
7. 62 (s , 1 H) ， 8. 47 (d， 1 H, J = 2. 2 Hz) ， 8. 51 (d, 1 H, J = 2. 2Hz) .
(3) [5 - (4一 {1一ェチル— 1— [4— (1—ヒドロキシ一シクロペンチ ルェチニル） 一 3一メチル一フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） —ピリジン一3—ィル] —酢酸 （ [5— (4- {1— E t hy l— 1— [4一 一 hyd r oxy— ey e l op e n t y l e t hyny l) — 3— me t y l— phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny l) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000289_0001
[5— (4一 {1ーェチルー 1— [4- ( 1—ヒドロキシーシクロペンチルェ チニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピ リジン— 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 94一 (2) ； 24. 9 m g, 0. 0488mmo 1) のメタノール （1. OmL) 溶液に 2 N水酸化ナト リウム水溶液 (0. 15mL) を加えて 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (5 %メタノール/ジクロロメタン） で精製し表題化合物 （1 5. 6mg, 6 4%) を得た。 . XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 (t 6H, J = 7.
3Hz) , 1. 76 - 1. 94 (m, 4H) , 1 . 9 9-2. 0"7 (m, 4
H) , 2. 10 (q, 4H, J =6. 2Hz) , 2. 20 (s 3H) ,
2. 38 (s , 3 H) , 2. 89 (b r s , 1 H) 3. 69 (s 2H)
6. 96 (d, 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 01一 7 . 02 (m, 3H) ,
7. 07 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 28 (d , 1 H, J = 8. 1 H z) , 7. 69 (t 1H, J = 1. 8Hz) , 8. 50 (s , 2H) ；
MS (ES I +) ： 496 ( [M + H] +) .
[実施例 95]
[5- (4- {1—ェチルー 1一 [4一 （1—ヒドロキシ—シクロペンチルェチ ニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリ ジン— 2—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— （4一 {1— E t hy 1— 1一 [4 hyd r oxy— eye l op e'n t y l e t hyny l) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2—me t h y 1— h e ny l) — py r i d i n— 2— y l] — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000290_0001
(1) [5- (4- {1 _ェチル_1— [3—メチル一4— (1ートリメチルシ ラニルォキシーシクロペンチルェチニル) 一フエニル] 一プロピル } —2—メチ ルーフエニル） 一ピリジン一 2—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— （4 ― {1 E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4 1 t r ime t hy l s i 1 any l oxy— eye l op en t y l e t hyny i) 一 pheny 1] —p r opy l } — 2— me t hy l— pheny l) —py r i d i n— 2— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000290_0002
ォキシ—シクロペンチルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） 一4 4, 5 5—テトラメチルー [1 3, 2] ジォキ 'サボロラン (実施例 32— (4) ; 60. 8mg 0. 10mmo l) 、 （5—プロモーピ リジン一 2—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 44一 (2) ; 43. 5mg 0. 18mmo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （17. 3 mg, 0. 015 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （34. lmg, 0. 16mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 6mL) 溶液を 85°Cにて 4時間撹 拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで 抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （20 %酢酸ェチル /へキサンから 60 %酢酸 ェチル Zへキサン） で精製し表題化合物 （18. lmg, 28%) を得た。
- NMR (c h 1 o r o f o r m — d) 0. 24 (s , 9H) , 0.
66 (t， 6H, J = =7. 2Hz) , 1. 70一 1. 88 (m , H) , 1.
93一 2. 09 (m, 4H) , 2. 12 (Q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 24 (s, 3H) 2. 40 (s, 3H) 3. 76 (s , 3H) , 3.
91 (s, 2H) ラ 6. 97 (d， 1H, J = 8. 1Hz) , 7. 02 -7.
10 (m, 4H) 7. 27-7. 35 (m， 2H) , 7. 64 (d, 1H,
J = 8. 1 Hz) 8. 54 (s, 1H)
(2) [5— (4— {1—ェチル _1— [4一 （1ーヒドロキシーシクロペンチ ルェチニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一ピリジン— 2—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— （4 1 -E t h y 1— 1— [4 hyd r oxy— e ye 1 o p e n t y 1 e t h y n y 1) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r o py l } — 2— me t hy l — pheny l) — py r i d i n— 2— y l] — a c e t i c ac i d m e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000291_0001
[5— (4— {1—ェチルー 1— .[3—メチル一 4— (1一トリメチルシラニ ルォキシ―シクロペンチルェチニル） —フエ.ニル] 一プロピル } 一 2—メチルー フエニル） —ピリジン一 2—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 9.5— (1) ; 18. lmg, 0..03 lmmo 1 ) のテトラヒドロフラン（0. 05 OmL) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶 液 （0. 0466mL, 0. 0466 mmo 1 ) を加えて、 30分撹拌した。 反 応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （25%酢酸ェチル /へキサン） で精 製し表題化合物 （7. 6mg, 47%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H， J = 7. 2Hz) , 1. 76 - 1. 99 (m, 4H) ， 2. 03-2. 15 (m， 8 H) , 2. 23 (s , 3H) , 2. 40 (s , 3 H) , 3. 76 (s , 3 H) , 3. 91 ( s , 2 H) , 6. 96 - 7. 09 (m, 5 H) , 7. 2 9 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) ， 7. 33 (d， 1 H, J = 8. 1 Hz) , 7. 63 (d, 1H, J = 8. 1 Hz) , 8. 54 (s, 1 H) . ； MS (E S I—) : 508 ( [M-H] -) .
[実施例 96]
(4， 一 { 1ーェチル— 1ー [4— ( 1—ヒドロキシ—シクロへキシルェチニ ル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2， 一メチル—ビフエニル— 3— ィル） 酢酸 （4， - {1一 E t hy l— 1— [4一 （1一 hyd r oxy— c yc 1 ohe xy 1 e t hyny 1) — 3— me t hy l— pheny l] — p r o p y 1 } ― 2 ' —me t hy 1— b i pheny 1— 3— y 1) — a c e t i c a c i dの合成
Figure imgf000292_0001
1一 （4一 {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 5， 5—テトラ メチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフエ二ルェチニル） —シクロへキサノール （実施例 35—
(3) ； 4 Omg, 0. 08mmo 1) のテトラヒドロフラン （0. 4mL) 溶 液に （3—プロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r on Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 28mg, 0. 12 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （3. 6mg, 0. 016mmo l) 、 2—ジシクロへ キシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメトキシ一 1, 1， 一ビフエニル （13. 1 mg, 0. 032 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （51mg， 0. 24 mm o 1 ) 及び水 (0. 04mL) を加え、 窒素置換した後、 室温にて 22時間撹拌した。 反応混合物をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン z酢 酸ェチル =2/1) で精製し、 （4， - U—ェチル— 1— [4一 （1—ヒドロ キシーシクロへキシルエヂニル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 メチルエステルを含む混合物を 28m g得た。
得られた混合物 （28mg) のメタノール （lmL) 溶液に IN水酸化ナ卜リ ゥム水溶液 （0. lmL， 0. lmmo l) を加え、 40 °Cにて 1時間撹拌した。 反応混合物に 30 %リン酸 2水素 1ナトリゥム水溶液を加え、 ジクロロメ夕ンで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメ夕ン メタノール =10Z1) で精製し、 表題化合物 （6mg， 14%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 64 (t， 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 5— 2. 2 (m, 14 H) , 2. 23 (s , 3 H) , 2.40 (s， 3H) , 3. 68 (s， 2 H) , 6. 95— 7. 00 (m, 3 H) , 7. 0 1 - 7. 1 0 (m, 2 H) , 7. 22 - 7. 3 8 (m, 5 H) ； MS (E S I -） ： 507 ( [M - H] -） .
[実施例 97 ]
(4' - {1ーェチルー 1一 [4— (1—ヒドロキシ—シクロへキシルェチニ ル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—フルォロ - 2， -メチル-ビ フエ二ルー 4—ィル） 酢酸 （ （4' — { 1一 E t hy 1— 1一 [4— (1一 h yd r oxy— e ye 1 o h e x y 1 e t hyny l) — 3— m e t h y 1— h e n y 1 ] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' —me t h y 1— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a ri d) の合成
Figure imgf000294_0001
(1) (4， 一 {1ーェチル一1ー [3—メチル—4— (1一トリメチルシラニ ルォキシーシクロへキシルェチニル） 一 フエニル] 一 プロピル } 一 3—フル オロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4， 一 {1-E t hy l - l- [3— m e t hy l— 4— (1 - t r ime t hy l s i l any l oxy— e ye l ohe xy l e t hyny l) — p h e n y 1] -p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l— b i phen y l— 4— y l) — a c e t i c ac i d me t hy l e s t e r) の合 成
Figure imgf000294_0002
酢酸パラジウム （2. Omg, 0. 009mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシル ホスフィノー 2' , 6， 一ジメトキシビフエニル （7. 4mg, 0. 0181m mo 1 ) 、 リン酸カリウム （38. 4m g, 0. 181 mm o 1 ) の水 （ 0. 0 32mL) 、 トルエン （0. 15 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4一クロ口— 2 _フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ; 19. 6mg, 0. 097mL) と 2— (4- { 1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (1ート リメチルシラニルォキシ -シク口へキシルェチニル) -フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) -4, 4, 5， 5ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジ ォキサポロラン （実施例 35— （1) ; 37. lmg, 0. 0647 mm o 1 ) のトルエン （0. 18mL) 溶液を加えて、 窒素雰囲気下 100°Cで 1時間撹拌 した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (3%酢酸ェチル /へキサン） で精製し表題化合物 （30. 9mg, 77%) を 得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 23 (s , 9 H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 0Hz) ,. 1. 60— 1. 65 (m， 8H) ， 1. 96 - 1. 98 (m, 2 H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 24 (s , 3H) , 2. 42 (s , 3 H) , 3. 72 (s , 2 H) , 3. 74 (s , 3H) , 6. 97-7. 12 (m, 7H) ， 7. 19'— 7. 31 (m， 2H) .
(2) (4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 （1ーヒドロキシ—シクロへキシルェ チェル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， 一メチル —ビフエニル— 4—ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4， 一 {l—E t hy
1一 1— [4― (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy 1 e t hyny 1) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } 一 3— f l uo r o— 2 ' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r ) の合成
Figure imgf000295_0001
(4， 一 { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (1ートリメチルシラニルォ キシ—シクロへキシルェチニル） 一フエニル] —プロピル } 一 3一フルオロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 97— (1) ; 54. Omg, 0. 0881 mmo 1 ) にテトラブチルアンモニゥムフ ルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶液 （0. 105mL， 0. 105 mm o 1 ) を加えて 40分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （20%酢酸ェチ ル Zへキサン） で精製し表題化合物 （44. 2mg, 92%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 1. 57 - 1. 77 (m, 8 H) , 2. 01 -2. 05 (m, 2 H) , 2. 11 (q, 4H， J = 7. 2Hz) ， 2. 24 (s， 3 H) , 2. 42 (s, 3 H) ， 3. 72 (s , 2 H) , 3. 75 (s , 3 H) , 6. 96 - 7. 09 (m, 7 H) , 7. 25- 7. 32 (m, 2 H) .
(3) (4 ' 一 {1_ェチルー1— [4一 （1ーヒドロキシ—シクロへキシルェ チニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， —メチル —ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4' - {1— E t hy l— 1— [4— (1 — hyd r oxy— eye 1 o h e x y 1 e t h y n y 1 ) — 3— me t hy 1 一 pheny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2， — me't h y 1— b i pheny l— 4— y l) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000296_0001
('4' 一 {1一ェチル— 1_ [4一 （1—ヒドロキシ—シクロへキシルェチニ ル） 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2 ' 一メチル—ビ フエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 97 _ (2) ； 44. 2 mg, 0. 0817mmo 1 ) のメタノール （1. 3mL) 溶液に 2N水酸化ナ トリウム水溶液 (0. 36mL) を加えて、 3時間撹拌した。 反応混合物に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し表題化合物 （42. 6mg, 98%) を得 た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 57 - 1. 76 (m, 8 H) , 2. 01— 2. 09 (m, 2 H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 2 1 (s , 3 H) , 2. 41 (s， 3H) , 3. 72 (s , 2 H) , 4. 40 - 5. 20 (b r s, 1H) , 6. 96 - 7. 07 (m， 7 H) , 7. 23- . 31 (m, 2 H) . MS (E S I +) ： 509 ( [M - H2〇 + H] +) .
[実施例 98 ]
[6 - (4一 {1ーェチル_ 1— [4— (1ーヒドロキシ一シクロへキシルェチ ニル） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） 一ピリ ジン—3—ィル] 一酢酸 （ [6— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （1— hyd r oxy— e ye 1 o h e x y 1 e t h y n y 1 ) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) 一 py r i d i n-3-y l] -ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000296_0002
(1) [6— （4— { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 （1—トリメチルシ ラ二ルォキシーシクロへキシルェチニル) 一フエニル] 一プロピル } '一 2—メチ ルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （ [6— （4 一 {1— E t hy l— 1— [3 -me t h y 1 - - (1 - t r i me t h y 1 s i 1 any l oxy— e y e 1 oh exy l e t hyny l ) — p h e n y 1] —p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) — py r i d i n— 3— y l] — c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000297_0001
実施例 79— (1) と同様な方法で 2— （4一 {1—ェチル— 1 _ [3—メチ ルー 4— (1一トリメチルシラニルォキシーシクロへキシルェチニル) 一フエ二 ル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） —4， 4, 5， 5—テトラメチル一
[1, 3， 2] ジォキサボロラン （実施例 35— (4) ) を出発物質に用いて表 題化合物 （23%) を得た。
ΧΗ-ΝΜΚ (c h l o r o f o r m- d) ： 0. 22 ( s , 9 H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 1 H) , 1 24- 1. 8 1 (m, 1 0 H) , 2. 16 (q， 4H, J = 7. 1Hz) , 2. 23 (s , 3H) , 2. 36 (s, 3H) , 3. 66 (s , 2H) , - 6. 90 - 7. 05 (m, 6 H) , 7. 39 (m, 1 H) , 7. 67 (m, 1 H) , 8. 57 (s , 1 H) .
(2) [6— （4— {1ーェチル— 1— [4— (1—ヒドロキシーシクロへキシ ルェチニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） 一ピリジン一 3 _ィル] 一酢酸 （ [6— (4- {1一 E t hy l— 1— [4—
(1一 hyd r oxy— e y e 1 oh e xy 1 e t h y n y 1) — 3— me t h y l— ph e ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) ― py r i d i n— 3— y l] —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000297_0002
[6— (4- {1ーェチル- [3—メ.チルー 4— (1—トリメチルシラニ ルォキシーシクロへキシルェチェル） —フエニル] —プロピル } —2—メチルー フエニル） 一ピリジン一 3 Γル] 一酢酸 ェチルエステル （実施例 98— (1) ； 14mg, 0. 023mmo 1 ) をテトラヒドロフラン （0. 2mL) に溶解し、 テトラー n—プチルアンモニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフラ ン溶液； 0. ImL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみから、 へキサン Z酢酸ェチ ル = 1 Z 1 ) で精製した。 成績体をメタノール Zテトラヒドロフラン =1/1
(ImL) に溶解し、 1N水酸化ナトリウム溶液 （0. ImL) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物に 30 %リン酸 2水素 1ナトリゥム水溶液 （ 0. 3mL) を加えた後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残渣をプレパラティブ TLC (へキサン Z酢酸ェチル =1Z1) で精製し、 表題化合物 （3mg, 25%) を 得た。
XH-N R (me t h an o l— d) ： 0. 65 (t, 6 H, J = 7. 1 H) , 1. 24-1. 81 (m, 10 H) , 2. 16 (q, 4H, J = 7. lHz) ， 2. 23 (s , 3 H) , 2. 36 (s , 3 H) , 3. 54 (s , 2H) , 6. 98-7. 18 (m, 6 H) , 7. 40 (d, 1 H, J = 7. 9Hz) , 7. 84 (d, 1 H, J = 6. 8Hz) , 8. 48 ( s , 1 H) ； MS (E S I +) ： 510 ( [M + H] +) .
[実施例 99]
[5 - (4一 {1一ェチル— 1一 [4— (1ーヒドロキシ—シクロへキシルェチ ニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) —ピリ ジン一 3—ィル] —酢酸 ( [5— (4— {1— E t hy l— 1一 [4— (1 - hyd r oxy— eye 1 o h e x y 1 e t h y n y 1 ) — 3— me t h y 1— ph'e ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— ph eny l) — p y r i d i n-3-y l] -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000298_0001
(1) [5- (4- {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4— (1—トリメチルシ ラニルォキシ—シクロへキシルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチ ルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— （4 ― {1— E t hy l— 1— [3一 me t hy l— 4— (1— t r im e t hy l s i l any l oxy— e ye l ohexy l e t hyny l) — p h e n y 1] —p r opy l } — 2— me t hy l— pheny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000299_0001
2 - (4一 {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4一 (1—トリメチルシラニル ォキシ-シクロへキシルェチニル） -フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル) —4, 4, 5, 5ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン (実施例 35— （4) ; 57. 6mg, 0. 10mmo l) 、 （5—ブロモ—ピ リジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— (2) ; 30. lm g, 0. 13mmo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （14. lmg, 0. 0122 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （27. 8mg, 0. 13m mo 1) の N， N—ジメチルホルムアミド （0. 27mL) 溶液をマイクロ波加 熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマ トグラフィ一 （45%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （37. 3 mg， 62%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 23 (s, 9 H) , 0. 65 (t, 6H， J = 7. 1Hz) , 1. 54- 1. 69 (m, 8 H) , 1.
93 -2. 02 (m 2, 11 (q, 4H, J = 7. 1 Hz) , 2. 24 (s , 3H) ， (s: 3H) , 3. 68 (s , 2H) , 3. 72 (s , 3H) , 96-7. 11 (m， 5H) , 7. 30 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) , 62 (d; 1H， J = 1. 8Hz) , 8. 47 (s , 1H) , 8. 52 1H) .
(2) [5— (4- エチル— 1一 [4— (1ーヒドロキシーシクロへキシ ルェチニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） —ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— （4— { 1 -E t h y 1— 1— [4― (1— hyd r oxy— e ye 1 ohexy 1 e t hvny 1) 一 3— me t hy l— ph e ny l] — r opy l } ― 2—me t h y 1 — phe ny l) — py r i d i n— 3— y lj — a c e t i c a c i d m e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000300_0001
[5— （4一 {1ーェチル— 1ー [3—メチル—4一 （1—トリメチルシラニ ルォキシ―シクロへキシルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルー フエニル） 一ピリジン—3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 99— (1) ; 37. 3mg, 0. 0625mmo 1 ) にテトラブチルアンモニゥムフ ルオリド 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液 （0. 075mL) を加えて 2時間撹 拌した。 反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （45— 50%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （12. 7mg, 38%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 61 - 1. 75 (m， 6 H) , 2. 01— 2. 06 (m, 4 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J =7. 3Hz) ， 2. 23 (s， 3 H) , 2. 41 (s , 3H) ， 3. 6 8 ( s , 2 H) , 3. 7 2 (s , 3 H) ,
6. 97-7. 10 (m, 5 H) , 7. 3 1 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) ,
7. 62 ( t , 1 H, J = 2. 2Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 2. 2H z) , 8. 52 (d, 1H, J =1. 8Hz) .
(3) [5— (4— {1ーェチルー 1— [4一 （1ーヒドロキシ—シクロへキシ ルェチニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] —酢酸 （ [5— （4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— 丄一 hyd r oxy— e y e 1 o h e x y 1 e t h y n y 1 一 3— me t h y l— ph e ny l] —p r o py l } — 2— me t hy l— phe ny l) ― Ov r i d i n— 3— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000300_0002
[5— （4— {1一ェチル ヒドロキシ—シクロへキシルェ チニル） 一 3 _メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエ二ル).ーピ リジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 9 9— (2) ; 24. 4m g, 0. 046 5mmo 1 ) のメタノール （1. OmL) 溶液に 2N水酸化ナト リウム水溶液 (0. 1 4mL) を加えて 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー (5 %メタノール Zジクロロメタン） で精製し表題化合物 （1 5. 5mg, 6 5 %) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 3 ( t , 6H， J = 7. 1 H z ) ， 1. 5 5 - 1. 7 9 (m, 8 H) , 2. 0 1 - 2. 04 (m, 2 H) , 2. 1 0 (q, 4H, J =7. 2Hz) ， 2. 2 1 (s , 3 H) , 2. 40 (s , 3H) ， 3. 70 (s , 2 H) , 6. 9 6 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) ， 7. 0 1 - 7. 0 3 (m, 3 H) , 7. 0 8 (d， 1 H, J =8. 4Hz) , 7. 3 0 (d, 1 H, J =8. 4Hz) , 7. 6 9 (s， 1 H) , 8. 5 1 (s , 2H) ； MS (E S I +) ： 5 1 0 ( [M + H] +) .
[実施例 1 0 0]
(4， ― { 1—ェチルー 1— [4一 （2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチルーブト キシ） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチル一 ビフエエル— 4—ィル） 酢酸 （ （4， 一 { 1— E t hy l — 1— [4— (2— hy d r o xy— 3, 3— d ime t hy l — b u t o xy ― 3—me t hy 1— p h e ny l ] —p r o y l } — 3— f l u o r o— 2， —me t hy l — b i p h e ny l — 4— y l ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000301_0001
(1) (4 ' ― { 1ーェチル— 1— [4一 （2—ヒドロキシ— 3, 3—ジメチル —ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル） 一 3—フルオロー 2， ーメ チルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1 -E t h y l— 1— [4一 （2— hyd r o xy— 3, 3— d i me t hy l — b u t o x y ) — 3— me t hy 1— pheny 1]
o— 2 ' —me t hy 1— b i phe ny 1
i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000302_0001
酢酸パラジウム （3. 8mg, 0. 0169 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシ ルホスフィノー 2 ' , 6 ' ージメトキシビフエニル （13. 9mg, 0. 033 9 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （72. Omg, 0. 33 mm o 1 ) の水 （ 0. 05 OmL) 、 トルエン （0. 200mL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4一クロ口 一 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ; 36. 8mg, 0. 18mmo 1 ) と 1一 （4一 { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 （4， 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） ーフ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエノキシ） 一3, 3—ジメチル一ブタン — 2—オール （実施例 31 ； 60. Omg, 0. 12mmo 1 ) のトルエン （ 0. 3mL) 溶液を加えて、 窒素雰囲気下 100°Cで 1時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （8%酢酸ェチル /へキ サン） で精製し表題化合物 （21. lmg, 32%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 (t, 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 03 (s , 9H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 21 (s， 3H) ， 2. 25 (s, 3 H) , 2. 48 (b r s , 1 H) ， 3. 72 (d, 1 H, J = 9. 0Hz) , 3. 72 (s , 2 H) , 3. 75 (s , 3H) , 3. 88 (t， 1H, J = 9. 0Hz) , 4. 11 (d, 1 H, J = 9. 0Hz) ， 6. 73 (d， 1 H， J = 8. 1 Hz) ， 6. 97 —7. 09 (m, 7H) , 7. 28 (t , 1H, J = 7. 5Hz) .
(2) (4， 一 {1—ェチル— 1— [4一 （2—ヒドロキシー 3， 3—ジメチル 一ブトキシ） _ 3 _メチル—フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメ チルービフエニル— 4—ィル) 酢酸 （ （4 ' { 1—E t hy 1— 1— [4一 (2— hyd r oxy— 3, 3— d i. me t hy 1— bu t oxy) 一 3— me t hy 1— ph e ny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000303_0001
(4' 一 {1—ェチルー 1一 [4— (2—ヒドロキシー 3， 3—ジメチループ トキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， 一メチル —ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 100— （ί) ; 21. lmg, 0. 0394mmo 1 ) のメタノール （1. 3mL) 溶液に 2N水酸化 ナトリウム水溶液 （0. 21mL) を加え、 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し表題化合物 （20. 9mg, 99%) を得 た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 1. 03 (s , 9H) ， 2. 10 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 21 (s, 3H) , 2. 24 (s， 3 H) , 3. 72 (d, 1 H, J = 9. 0Hz) , 3. 75 (s , 2H) , 3. 88 (t， 1 H, J = 9. OH z) ， 4. 11 (d, 1H, J = 9. 0Hz) , 6. 73 (d, 1 H, J = 8. 1Hz) , 6. 97-7. 10 (m, 7 H) , 7. 28 ( t , 1 H, J =7. 5Hz) . ； MS (E S I +) ： .538 ( [M + NH4] +) .
[実施例 101]
[6— (4— { 1ーェチルー 1一 [4一 （2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチルー ブトキシ） 一 3ーメチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一 ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [6— (4— { 1— E t hy l— 1— [4—
(2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy l— bu t oxy ― 3—me t hy l— p he ny l ] —p r o py l } 一 2— me t hy l— p h e ny 1) — py r i d i n— 3— y l] —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000303_0002
— [4一 （2—ヒドロキシ一 3， 3—ジメ チルーブトキシ） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエ二 ル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （ [6— (4'— { 1 -E t h y 1 - 1 - [4 - (2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy l— bu t o x y ) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r o py l } 一 2— me t hy l— pheny l) — py r i d i n— 3— y l] 一 a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000304_0001
実施例 79— (1) と同様な方法で 1一 （4一 {1—エヂルー 1一 [3—メチ ルー 4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2一ィル) 一フエニル] 一プロピル } — 2—メチル一フエノキシ） 一 3， 3—ジ メチルーブタン一 2—オール （実施例 31) を出発物質に用いて表題化合物 （4 1 %) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 1. 01 (s， 9H) , 2. 08 (q, 4H, J =7. 1Hz) : 2. 18 ( s , 3 H) ， 2. 31 (s , 3 H) , 3. 66 (s , 2 H) , 3. 68 (m, 1H) , 3. 86 ( t , 1 H, J = 8. 9Hz) ， 6. 69 — 7. 70 (m， 8H) 8. 56 ( s，■ 1 H) .
(2) [6— (4— {1—ェチルー 1 _ [4— (2—ヒドロキシー 3, 3—ジメ チルーブトキシ） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [6— (4 - { 1 -E t hy l - l - [4— (2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy l— bu t oxy) - 3 —me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— he n y 1 ) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000304_0002
(2—ヒドロキシー 3， 3—ジメチル—ブト.キシ） —3—メチルーフエニル] 一 プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 ェチルェ ステル （実施例 101— （1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 （41 %) を iH—NMR (me t h an o l— d) ： 0. 63 ( t , 6H, J = 7. 1 H ζ) , 1. 00 ( s , 9H) , 2. 1 2 (q, 4H, J = 7. 1 Hz ) ，
2. 1 6 ( s , 3H) ， 2. 22 ( s , 3H) , 3. 6 1 (s ， 2H) ，
3. 6 1 (m , 1H) , 3. 87 (m, 1H) ， 4. 1 2 (d , 1H) ,
6. 78 (d, , 1H, J =8. 7Hz) , 6. 88 (s , 1H) , 7. 0 1
(m， 1H) , , 7. 1 2 (m， 1H) , 7. 2 0 (d , 1H, J =8. 3H z) , 7. 3 9 (d， 1H， J = 8. 3Hz) , 7. 82 (d， 1 H, J =
8. 1Hz) , 8. 48 (s , 1 H) ； MS (ES I +) ： 504 ( [M + H] " .
[実施例 102]
[5 - (4— { 1—ェチル一 1 _ [4— (2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチル一 ブトキシ） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） - ピリジン一 3—ィル] —酢酸 ( [5 - (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4 - (,2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy 1— bu t oxy) —3— me t hy 1— p h e ny l ] —p r o p y l } — 2— me t hy 1— p h e ny 1) — py r i d i n— 3— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000305_0001
(1) [5 - (4- {1一ェチル— 1一 [4— (2—ヒドロキシ— 3, 3—ジメ チル—ブトキシ） _ 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエ二 ル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— (4— { 1 -E t h y 1 - 1 - [4— (2— hyd r oxy— 3， 3— d ime t hy l— bu t oxy) — 3— me t hy 1— h e ny 1 ] —p r o py l } 一 2— me t hy l— p h e ny l) — p y r i d i n— 3— y l] — c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000306_0001
1— (4— {1ーェチルー 1— [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフエノキシ） -3, 3—ジメチルーブタン— 2—オール （実 施例 31 ; 0. 06 g, 0. 12mmo l) 、 （ 5—ブロモ一ピリジン一 3—ィ ル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— (2) ; 41. 8mg, 0. 18m mo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （19. 5mg, 0. 0169mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （38. 6mg, 0. 18mmo 1 ) の N N—ジメチルホルムアミド （0. 3mL) 溶液をマイクロ波加熱下 140°Cで 1 0分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマトグラフィー （5 0%酢酸ェチル Zへキサン） で精製し、 表題化合物 （39. 5mg, 62%) を 得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 ( t , 6H， J = 7. 0Hz) , 1. 01 (s, 9H) , 2. 09 (q, 4H， J = 7. 0Hz)
2. 20 (s , 3 H) , 2. 24 (s， 3 H) , 3. 68 (s , 2 H) ,
3. 70 (d, 1H， J = 8. 4Hz) , 3. 72 (s , 3 H) , 3. 87
, 1 H, J = 8. 4Hz) , (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 73 (d， 1H， J = 8. 4H . 95- 7. 00 (m, 2H) , 04-7. 10 (m， 3H) s, 1H) , 8. 46 (s , 1 , 8..52 (s， 1 H) .
) [5- (4- {1—ェチルー (2—ヒドロキシ _ 3, 3—ジメ チル—ブトキシ） - 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエ二 ル） —ピリジン— 3—ィル] —酢酸 （ [5— (4- { 1一 E t hy l— 1—
[4― (2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy 1— bu t oxy) 一 3 一 m e t hy l— ph eny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe n y 1 ) 一 py r i d- i n— 3— y 1 ] — a c t i c a c i d) の合成
Figure imgf000307_0001
[5 - (4— { 1ーェチル— 1一 [4- (2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチル —ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } _ 2—メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 102— (1) ； 39. 5mg, 0. 0762 mm o 1 ) のメタノール （1. 3mL) 溶液に 2 N水酸化 ナトリウム水溶液 （0. 23mL) を加えて 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し， 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィ 一 （8%メタノール/ジクロロメタン） で精製し表題化合物 （21. 6mg, 5 6 %) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 00 (s, 9H) , 2. 08 (q, 4H, J = 7. 8Hz) , 2 · 1 8 ( s , 3 H) , 2. 1 9 ( s， 3 H) , 3. 66 (s， 2 H) , 3. 70 (d d, 1H, J = 8. 8, 2. 6Hz) , 3. 86 ( t， 1 H, J =9. 0Hz) ， 4. 09 (d d, 1 H, J = 8. 8, 2. 9Hz) , 6. 71 (d, 1H, J = 8. 8Hz) , 6. 93 (s , 1 H) 6. 97 (d: 1H， J = 8. 4Hz) , 7. 04- 7. 06 (m, 3 H) 7. 64 (s ; 1H) , 8. 47 (s , 1H) ， 8. 49 (s, 1 H) . MS (ES I + ) ： 504 ( [M + H] +) .
[実施例 103]
(4， 一 { 1 - [4- (3， 3—ジメチルー 2—ォキソープトキシ） 一 3—メチ ルーフエニル] —1—ェチル—プロピル } —3—フルオロー 2， 一メチル—ビフ ェニルー 4一ィル） 酢酸 （ （4' ― { 1 - [4— (3, 3— D ime t hy l — 2— oxo— bu t oxy) — 3— me t hy l— phe ny l] — 1— e t hy l— p r o py l } — 3— f l uo r o— 2' — m e t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — ac e t i c a c i d) -の合成
Figure imgf000308_0001
(1) (4， - {1一 [4一 （3， 3—ジメチルー 2—ォキソ—ブトキシ） 一 3 —メチル一フエニル] —1—ェチループ口ピル } —3—フルオロー 2， —メチル —ビフエ二ルー 4 _ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4， — {1— [4— (3, 3— D ime t hy l— 2— oxo— bu t oxy) ― 3—me t h y 1— p h e n y 1 ] — 1— e t hy l— p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000308_0002
酢酸パラジウム （3. 8mg, 0. 017 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシル ホスフィノー 2， ， 6， ージメトキシビフエニル （14. Omg, 0. 034m mo 1 ) 、 リン酸カリウム （72. 3mg, 0. 34 mm o 1 ) の水 （ 0. 05 OmL) 、 トルエン （0. 20 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4一クロロー 2 —フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 37. Omg, 0. 18 mm o 1 ) と 1— (4— {1—ェチル _ 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3， 2] ジォキサボロラン- 2 -ィル） -フエ二 ル] -プロピル } _ 2—メチルーフエノキシ） - 3, 3 -ジメチル -ブタン一 2 一オン （実施例 30— (2) ; 60. Omg, 0. 1 2mmo 1) のトルエン (0. 3mL) 溶液を加えて、 窒素雰囲気下 100°Cで 1時間撹拌した。 綿栓ろ 過後、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （5%酢酸ェチル へキサン） で精製し表題化合物 （38. 6mg, 59%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m - d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 1. 27 (s， 9H) ， 2. 09 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ， 2. 24 (s， 3H) ， 2. 27 (s , 3H) ， 3. 72 (s， 2 H) , 3. 75 (s, 3H) , 4. 85 .( s , 2 H) , 6. 53 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) , 6. 92 - 7. 09 (m, .7 H) , 7. 27 (t, 1 H, J =7. 5Hz) .
(2) (4， 一 { 1 - [4一 (3, 3—ジメチルー 2—ォキソープ卜キシ） 一 3 —メチルーフエニル] 一 1一ェチル—プロピル } —3—フルオロー 2， 一メチル ービフエ二ルー 4 _ィル) 酢酸 （ （4， - { 1 - [4- (3， 3— D ime t hy 1— 2— oxo— bu t oxy — 3— m e t hy l— phe ny l] ― 1 — e t hy l— p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l— b i p'h e n y 1— 4— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000309_0001
(4' - { 1 - [4- (3, 3—ジメチルー 2—ォキソ一ブトキシ） 一3—メ チル—フエニル] —1—ェチル—プロピル } —3—フルオロー 2， —メチル―ビ フエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 103— (1) ; 38. 6 mg, 0. 0724mmo 1 ) のメタノール （2. 4 mL) 溶液に 2 N水酸化ナ トリウム水溶液 （0. 25mL) を加えて、 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和 塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し表題化合物 （38. 7mg, 99%) を得 た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6H,
2Hz) , 1. 27 (s , 9H) , 2. 09 (q, 4H， J = 7. 2Hz) 2. 24 (s, 3 H) , 2. 27 (s , 3 H) , 3. 75 (s, 2H) , 4. 85 (s , 2H) , 6. 53 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) , 6. 92 —7. 10 (m, 7H) , 7. 27 (t, 1 H, J = 7. 5Hz) . ； MS
(ES I +) ： 536 ( [M + NH4] +) .
[実施例 104]
[6— (4— { 1 - [4- (3, 3—ジメチルー 2—ォキソープトキシ） —3— メチルーフエニル] 一 1一ェチル—プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピリ ジン一 3—ィル] —酢酸 （ [6— （4— { 1 - [4一 （3, 3 -D i me t h y 1— 2— oxo— bu t oxy) — 3— me t hy l— phe ny l] — 1— e t hy l— p r opy l } ― 2— m e t h.y 1— ph eny l) — p y r i d i n— 3— y l] — ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000310_0001
(1) [6- (4一 { 1一 [4一 (3, 3—ジメチルー 2—ォキソープトキシ） 一 3 _メチル—フエニル] 一 1—ェチル—プロピル } —2—メチルーフエニル） —ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （ [6— (4- {1一 [4一
(3, 3— D ime t hy l— 2— oxo— bu t oxy) _ 3— me t hy l 一 phe ny l] — 1— e t hy l— p r opy l } ― 2—me t h y 1— p h e ny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d e t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000310_0002
実施例 79— (1) と同様な方法で 1— (4一 {1ーェチルー 1一 [3—メチ ルー 4一 （4， 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一プロピル } — 2—メチルーフエノキシ） 一 3， 3—ジ メチルーブタン一 2一オン （実施例 30— (2) ) を出発物質に用いて表題化合 物 （64%) を得た。
^— NMR (c h l o r o f o r m— d) 0. 63 ( t , 6 H, J = 6. 9Hz) , 1. 25 (s， 9H) ， 11.. 28 ( t , 3Η， J = 7. 1 Hz)
2. 07 (q, 4H, J = 6. 9Hz) , 2. 24 (s , 3Η) , 2. 32 (s, 3H) ， 3. 66 (s, 2H) , 4. 84 (s , 2Η) , 6. 50 (d, 1H, J = 7. 6Hz) , 6. 93 (m, 2 Η) , 7. 06 (m, 2
H) , 7, 26 (m, 2H) , 7 37 (d, 1Η, J = 7. 9Hz) ,
8. 56 ( s， 1 H) .
(2) [6— (4 - {1- [4一 (3, 3—ジメチルー 2—ォキソープトキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一 1 ェチループ口ピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 ( .[6— (4- { 1 - [4— (3, 3— D im e t n y 1一 2— oxo— bu t o x y ) —.3—me t hy 1一 phe ny 11 — 1— e t hy 1— p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny l) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成 '
Figure imgf000311_0001
実施例 81— (2) と同様な方法で、 [6— (4- {1一 [4- (3, 3—ジ メチルー 2—ォキソ一ブトキシ） —3—メチルーフエニル] 一 1一ェチル—プロ ピル } 一 2—メチル一フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステ ル （実施例 104— (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 （69%) を得た。
— NMR (me t h ano l - d) ： 0. 63 (t, 6 H, J = 7. OH z) ， 1. 28 ( s , 9 H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 0Hz) , 2. 18 ( s , 3 H) , 2. 22 (s , 3 H) , 3. 34 (s , 2 H) , 3. 59 (s， 2H) , 6. 60 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) ， 6. 91 (s , 1H) ， 6. 97 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) ， 7. 09 (m, 2 H) , 7. 20 (d, 1 H, J = 8. 4Hz) ， 7. 41 (d, 1 H， J = 8. 1Hz) , 7. 82 (d, 1 H, 7. 9 H z ) , 8. 48 ( s , 1 H) ； MS (E S I +) : 502 ( [M + H] +) .
[実施例 105]
[5— (4— { 1 - [4— (3, 3—ジメチルー 2—ォキソープトキシ） —3— メチル—フエニル] 一 1—ェチル—プロピル } _ 2—メチル—フエニル） 一ピリ ジン— 3—ィル] —酢酸 ( [5 - (4- { 1 - [4- (3, 3— D ime t h y 1— 2— oxo— bu t oxy; ― 3— m e t hy l— phe ny l] — 1— e t hy l— p r opy l } — 2— me t hy l— pheny l) — p y r i d i n— 3— y l] — ac e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000311_0002
(1) [5— （4— U— [4- (3, 3—ジメチルー 2—ォキソ—ブトキシ） —3—メチル—フエニル] 一 1ーェチループ口ピル } —2—メチルーフエニル） —ピリジン—3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— (4- {1— [4- (3, 3— D i me t hy l — 2— o x o— b u t o xy) 一 3— me t hy l 一 p h e ny l ] — 1— e t hy l — p r o p y l } ― 2一 m e t h' y 1 — p h e ny l ) — p y r i d i n— 3— y l ] — c e t i c c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000312_0001
1一 (4- { 1ーェチルー 1— [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] — -プロピ ル} 一 2—メチルーフエノキシ） - 3, 3—ジメチル-ブタン一 2—オン (実施 例 3 0— (2) ; 0. 0 6 g, 0. 1 2mmo l) 、 （5—ブロモーピリジン 一 3 _ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— （2) ; 42. Omg, 0. 1 Smmo 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （1 9. 6mg, 0. 0 1 7mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （3 8. 7mg, 0. 1 8mmo 1 ) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 3mL) 溶液をマイクロ波加熱下 1 40 °C で 1 0分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマトグラフィ一 (4 0 %酢酸ェチルノへキサン） で精製し、 表題化合物 （5 2. 8mg, 8 3 %) を得た。
一 NMR (c h l o r o f o rm— d)' : 0. 64 ( t， 6H， 3 = 7. 1Hz) , 1. 2 5 (s , 9H) , 2. 0 8 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ， 2. 2 3 (s , 3 H) , 2. 2 6 (s , 3 H) , 3. 6 8 (s， 2 H) ,
3. 7 2 (s 3H) , 4. 8 5 (s , 2 H) , 6. 5 2 (d， 1 H, J 8. 1 Hz) 6. 9 2 - 6. 96 (m， 2 H) V . 04- 7. 1 0 (m, 3H) , 7 6 2 (s , 1 H) , 8. 47 (s 1 H) , 8. 5 2 (s , 1H) .
(2) [5- (4— { 1 - [4- (3， 3—ジメチルー 2—ォキソープトキシ） — 3—メチル—フエニル] — 1一ェチル—プロピル } — 2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— (4 - { 1 - [4— (3， 3— D i m e t hy l — 2— o x o— b u t o xy) ― 3一 m e t hy l — p h e n y l ] — 1— e t hy l — p r o p y l } ― 2— m.e t hy l — p h e ny l ) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000313_0001
[5— (4- {1一 [4— (3, 3—ジメチルー 2—ォキソ一ブトキシ） ー3 ーメチルーフエニル] 一 1一ェチル—プロピル } 一 2—メチル—フエニル） —ピ リジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 105— (1) ; 52. 8 mg, 0. 1 Ommo 1 ) のメタノール （1. 7 mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 (0. 3mL) を加えて 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥、 減圧濃縮し， 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （1 0 %メタノール Zジクロロメタン） で精製し表題化合物 （43. 2mg, 8 4%) を得た。
ー NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 62 ( t , 6 H， J = 7. 1Hz) , 1. 25 (s , 9H) , 2. 07 (q, 4H， J = 7. 0 Hz) ; 2. 21 ( s , 3 H) , 2. 25 ( s , 3 H) , 3. 72 (s , 2 H) ,
4. 84 (s , 2H) , 6. 52 (d, 1H， J = 8. 1 Hz) , 6. 92 -6. 94 (m, 2H) 7. 03 - 7. 08 (m, 3 H) , 7. 72 (t, 1 H, J = 1. 8Hz) 8. 51 (d，. 1 H, J = 1. 8Hz) , 8. 5 3 (d, 1 H, J = 1. 8 H z ) MS (E S I +) 502 ( [M + H] +) .
[実施例 106]
(4， 一 {1—ェチル— 1— [3—メチル _4一 （4， 4， 4—トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル—プチル） 一フェル] —プロピル } - 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 （ （4' _ {1— E t h y 1 - 1 - [3 -me t hy l—4— (4， 4, 4- t r i f l uo r o — 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y l) 一 phe ny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000314_0001
(1) (4' 一 { 1—ェチル一 1— [3—メチルー 4一 (4, 4, 4一トリフル オロー 3—ヒドロキシ一 3—トリフルォロメチループチル) 一フエニル] 一プロ ピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルェ ステル （ （4， - { 1一 E t hy l— 1— [3 -me t hy 1 -4- (4, 4 4一 t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y l) — phe ny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2 ' —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000314_0002
酢酸パラジウム （2. 3mg, 0. 0 104 mm o 1 ) , 2—ジシクロへキシ ルホスフイノ _ 2 ' , 6 ' —ジメトキシビフエニル （8. 6mg, 0. 0209 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （44. 4mg， 0. 20 mm o 1 ) の水 （ 0. 0 40mL) 、 トルエン （0. 1 5 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4—クロロー 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 22. 6mg, 0. 1 lmmo 1) と 4一 (4 - {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フ ェニル] —プロピル） —2—メチルーフエニル） — 1， 1， 1—トリフルオロー 2—トリフルォロメチル—ブタン一 2—オール （実施例 27— （2) ; 42. 8 mg, 0. 0747mmo 1 ) のトルエン （0. 23 OmL) を加えて、 窒素雰 囲気下 100°Cにて 3時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （13%酢酸ェチル /へキサン） で精製し表題化合物 （2 1. 9mg， 47%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm— d) ： 0. 66 ( t , 6H， 1 = 7. 2Hz) , 2. 1 2 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 1 5 - 2. 2 1 (m, 2H) , 2. 25 (s , 3 H) , .2. 29 ( s , 3 H) , 2. 80 -2. 86 (m, 2 H) ， 3. 07 (b r s， 1 H) , 3. 72 (s., 2 H) ， 3. 75 (s , 3H) , 6. 97-7. 12 (m, 8 H) 7. 2 3 ( t , 1 H, J = 8. 1Hz) .
(2) (4， 一 {1_ェチル一 1一 [3—メチル—4一 (4, 4， 4一トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチループチル） 一フエニル] —プロ ピル } —3—フルオロー 2， —メチル―ビフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （4， - {1-E t hy l - l - [3— me t hy l— 4— (4, 4， 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y 1 ) — pheny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t h y l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000315_0001
(4， 一 {1—ェチル _1一 [3—メチル—4— (4， 4, 4—トリフルォロ —3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチループチル） 一フエニル] —プロピ ル} _ 3 _フルオロー 2， —メチルーピフエニル— 4 fル） 酢酸 メチルエス テル （実施例 106— (1) ; 21. 9mg, 0. 0357mmo 1 ) のメタノ —ル （0. 3mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. l lmL) を加え て 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し表題 化合物 （21. 6mg， 99%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 66 ( t , 6 H， J = 7. 2Hz) , 2. 12 (q， 4Η, J = 7. 2Hz) , 2. 13— 2. 21 (m, 2Η) , 2. 25 (s , 3 Η) , 2. 29 (s , 3 Η) , 2. 80 -2. 86 (m， 2Η) , 3. 76 (s， 2 Η) , 6. 98-7. 10 (m, 8Η) , 7. 28 (t, 1Η， J = 8. 1 Hz) ； MS (E S I +) ： 6 16 ( [ + NH4] +) .
[実施例 107]
[6— (4- { 1—ェチル _ 1一 [3—メチル—4
Figure imgf000315_0002
4—トリフルォ ロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル—プチル) ニル] 一プロピ ル} 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [6— (4— {1— E t hy l— 1— [3 -me t hy 1 -4- (4, 4， 4 - t" r i f 1 u o r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y 1) — pheny l] — p r opy l } — 2— me t hy l— phe ny l) ― py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000316_0001
(1) [6 - (4一 {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 (4, 4, 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチループチル） —フエニル] 一 プロピル } _ 2—メチルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 ェチルェ ステル （ [6— （4一 {1— E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4— (4 4， 4— t r i f 1 uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f 1 uo r om e t hy l— bu t y l) 一 phe ny l] —p r opy l } ― 2—me t hy 1— pheny l) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000316_0002
4- (4- {1ーェチルー 1— [3—メチル—4一 (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル) 一フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフエ二ル） 一 1， 1, 1一トリフルオロー 2—トリフルォロ メチル—ブタン一 2—オール （実施例 27— (2) ； 6 Omg, 0. 105mm o l) 、 （6—クロ口—ピリジン一 3—ィル） 酢酸 ェチルエステル （4 Omg, 0. 20 lmmo 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム (0) (23mg, 0. 02mmo 1) 、 リン酸カリウム （63. 9mg, 0. 3 Ommo 1 ) に N, N—ジメチルホルムアミド （0. 7mL) を加え、 窒素雰 囲気下、 マイクロ波加熱下 140°Cで 7分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をプレパラティブ TLC (へキサンノ酢酸ェチル =5 1) で精製し、 表題 化合物 （26mg, 41%) を得た。 . — NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 62 ( t , 6 H, J = 7. 0Hz) , 1. 26 (t, 3H， J = 6. 9Hz) , 2. 11 (q, 4H,
J = 7. 0Hz) , 2. 18 (m, 3 H) ， 2. 23 (m, 3 H) , 2. 70 (m, 2 H) , 3. 66 (s, 2H) , 4. 14 (q, 2 H, J = 6. 9Hz) , 6. 82 - 7. 05 (m, 5 H) , 7. 14 (d, 1 H, J = 8 1Hz) ， 7. 35 (d, 1H, J = 7. 9Hz) ， 7. 69 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) , 8. 52 (s， 1H) .
(2) [6- (4 {1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3 _トリフルォロメチループチル） —フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチル—フエニル) 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [6— (4- {1-E t hy l -l - [3— me t hy l— 4_ (4, 4, 4一 t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t h y 1— b u t y 1 ) 一； pheny l] — p r opy l } — 2— me t hy 1— pheny 1) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000317_0001
実施例 81— (2) と同様な方法で [6— (4— {1—ェチル— 1— [3—メ チル一 4— (4， 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメ チループチル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） —ピリジン 一 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （実施例 107— (1) ) を出発物質に用 いて表題化合物 （41%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 0Hz) , 2. 09 (q, 4H， J = 7. 0Hz) , 2. 75 (m， 2 H) 3. 65 (s , 2H) , 6. 89 - 7. 08 (m， 5 H) , 7. 18 (d, 1H， J = 9. 3Hz) , 7. 36 (d, 1 H, J = 7. 6Hz) ， 7. 7 1 (d， 1 H, J = 8. 9Hz) , 8. 54 (s , 1 H) ； MS (ES I + ) ： 582 ( [M + H] +) .
[実施例 108]
5 - (4- {1—ェチル— 1一 [3—メチル .— 4— (4， 4， 4—トリフルォロ 一 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル—プチル） 一フエニル] 一プロピ ル} 一 2—メチル一フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ ["5- (4一 {1— E t hy l— 1_ [3— me t hy l— 4— (4, 4， 4— t r i f l u o r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y 1) 一 pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— pheny l) ― py r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000318_0001
(1) 2 - (4一 {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4— (4, 4， 4_トリフ ルオロー 3—メトキシメトキシ— 3—トリフルォロメチループチル） 一フエ二 ル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） 一 4, 4， 5， 5—テトラメチル一
[1， 3， 2] ジォキサボロラン （2— (4- { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l— 4— (4, 4, 4— t r i f l uo r o— 3— me t hoxym e t hoxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y l) — phe n y 1 ] — p r opy l } — 2_me t hy l— pheny l) ― 4 , 4 , 5, 5 — t e t r ame t hy l— [1, 3， 2 ] d i ox abo r o l an e) の合
Figure imgf000318_0002
2- (4- {1—ェチルー 1一 [3—メチル一4— (4, 4, 4 _トリフルォ ロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチルー 1一プチニル) 一フエ二 ル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —4, 4, 5, 5—テトラメチル—
[1, 3, 2] ジォキサボロラン （実施例 25— (4) ； 145. Omg, 0. 237mmo 1 ) のメタノール （6. 5mL) 溶液にパラジウムカーボン （1 0%, 53mg) を加え、 水素気流下、 室温にて 4時間撹拌した。 反応混合物を ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル =30Z1) で精製し、 表題化合物 （13 Omg, 89%) を得た。 :H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) 0. 61 ( t , 6H， J = 7. 2Hz) ， 1. 34 (s， 12 H) , 2. 08 (q, 4H, J'= 7. 2H z) ， 2 25 (s， 3H) , 2. 25 (m， 2 H) , 2. 49 (s , 3 H) ， 2 80 (m, 2H) , 3. 51 (2H, s) ， 4. 99 (s， 3 H) ， 6 91-7. 00 (m， 5H) ， 7. 63 (d， 1 H， J = 8. 4 Hz) .
(2) [5— (4- { 1ーェチル— 1― [3—メチル _4一 (4, 4, 4一トリ フルオロー 3—メトキシメトキシ一 3—トリフルォロメチル一プチル） 一フエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） ピリジン— 3—ィル] —酢酸 メ チルエステル [5— （4一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l— 4—
(4 , 4 , 4— t r i f l uo r o— 3— me t hoxyme t hoxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— bu t y l) 一 pheny l] — p r o p y 1 } — 2— me t hy l— phe ny l) — py r i d i n— 3— y 1] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000319_0001
2 - (4一 {1_ェチル _ 1_ [3—メチルー 4— (4, 4， 4一トリフルォ 口 _ 3—メトキシメトキシ _ 3 _トリフルォロメチル—プチル） 一フエニル] ― プロピル } —2—メチルーフエニル） 一 4， 4, 5， 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン （実施例 108— (1) ; 38. 4mg, 0. 062 3 mm 01 ) 、 （5—ブロモ—ピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （実施例 24—
(2) ; 19. 9mg, 0. 0865mmo 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0) (9. Omg, 0. 0078mmo 1 ) 及びリン酸 カリウム （28. 2mg, 0. 133mmo 1 ) に、 脱気した N， N—ジメチル ホルムアミド （0. 37mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 85— 95 にて 3時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン Z酢酸ェチル =2/1) で精製し、 表題化合物 （32mg， 80%) を得た。 . — NMR (c h i c D r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6H, J = 7. 4Hz) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 25 (m, 2H) 2. 25 (s , 3 H) ， 2. 29 (s， 3H) , 2. 82 (m， 2H) ,
3. 51 ( s : 3 H) ， 3. 68 ( s , 2H) , 3. 73 (s , 3 H) , 5. 00 (s , 2H) , 6. 95-7. 11 (m, 6H) , 7. 63 (d d 1 H, J = 2. 1， 1. 8Hz) , 8. 47 (d, 1 H, J = 2. 1 H z) , 8'. 52 (d, 1H, J = 1. 8Hz) .
(3) [5 (4一 { 1ーェチル— 1— [3—メチ J -4- (4， 4, 4一卜' J フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル—プチル） 一フエニル] 一 プロピル } —2—メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 メチルェ ステル （ [5— (4— {1— E t hy l— l— [3-me t hy 1 -4- (4 4， 4— t r i f 1 uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r om e t hy l— bu t y l) —phe ny l] —p r opy l } — — me t hy 1一 p he ny l ) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000320_0001
[5— (4- {1—ェチル一 1一 [3—メチル一4一 (4, 4， 4—トリフル オロー 3—メトキシメトキシー 3—トリフルォロメチループチル） 一フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピリジン _ 3—ィル] 一酢酸 メチル エステル （実施例 108— (2) ; 32. Omg, 0. 050 Ommo 1) のジ クロロメタン （1. 2mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 22mL) を室温に て加え、 室温下 2時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチ ルエーテルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 8とし、 ジェチル エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =1Z1) で精製し、 表題化合物 (30. Omg, 100%) を得た。
'H-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 66 (t, 6 H, J = 7. 4Hz) ， 2. 12 (q, 4H， J - 7. 4Hz) ， 2. 18 (m, 2 H) , 2. 24 (s， 3 H) ， 2. 29 (s , 3 H) , 2. 83 (m, 2 H) ，
3. 69 (s , 2H) , 3. 73 (s , 3 H) , 6. 95— 7. ' 11 (m, 6H) ， 7. 64 (d d, 1 H， J = 2. 4, 2. 1Hz) , 8. 45
(d, 1H, J = 2. 1Hz) , 8. 50 (d， 1 H, J =2. 4Hz) .
(4) [5— （4一 {1ーェチルー 1— [3—メチル—4— (4， 4, 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチループチル） 一フエニル] 一 プロピル } —2—メチル—フエニル） 一ピリジン— 3—ィル] —酢酸 （ [5—
(4- {1 -E t hy l -l - [3— me t hy l— 4一 (4, 4， 4— t r i f l uo r o— 3— hyd r oxy— 3— t r i f l uo r ome t hy l— b u t y 1 ) — phe ny l] — r opy l } 一 2— me t hy l— ph e ny 1) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000321_0001
[5— (4— {1—ェチル一 1一 [3—メチルー 4— (4, 4， 4 _トリフル オロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチループチル） 一フエニル] —プロ ピル } —2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステ ル （実施例 108— （3) ; 30 mg, 0. 05 Ommo 1 ) のメタノール （0. 7mL) 溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 OmL) を室温にて加え、 室温下 4時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグ ネシゥム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （28mg， 96%) を得た。
一 NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 2 Hz) , 2. 06 (m， 2H) , 2. 1 5 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ,
2. 21 (s, 3H) , 2. 25 (s , 3 H) , 2. 79 (m, 2H) ,
3. 74 (s， 2H) , 6. 95— 7. 15 (m， 6 H) , 7. 76 (d d, 1H， J = 2, 2Hz) , 8. 38 (d， 1 H， J = 2Hz) , 8. 42
(d, 1H, J =2Hz) ； MS (ES I +) ： 582 ( [M + H] +) [実施例 109]
(4 ' ― {1ーェチルー 1— [4— .(3—ェチル—3—ヒドロキシ—ペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } —3.—フルオロー 2， 一メチルーピフエ ニル _ 4一ィル） 酢酸 （ （4， - {1— E t hy l— 1一 [4一 (3 - e t h y l— 3— hyd r oxy— p e n t y l) ― 3—me t h y 1— p'h e n y 1] —p r opy l } — 3- f l u o r o— 2' —me t hy l -b i ph e n y l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000322_0001
(1) (4 ' 一 { 1ーェチルー 1一 [4一 (3—ェチル— 3—ヒドロキシーペン チル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2' —メチルー ビフエ二ルー 4 _ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4， 一 {1— E t hy 1— 1― [4― {3— e t hy l— 3— hyd r oxy— p e n t y l) ― 3—me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } — 3— f 1 uo r o— 2' 一 m e t hy l— b i ph e ny l— 4— y l ) — a c e t'i c a c i d m e t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000322_0002
酢酸パラジウム （3. lmg, 0. 0139 mm o 1 ) , 2—ジシクロへキシ ルホスフイノ一 2， ， 6 ' —ジメトキシビフエニル （1 1. 4mg， 0. 027 9 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （59. 3mg, 0. 027 9mo 1 ) の水 （ 0. 050mL) 、 トルエン （0. 20 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4一クロ口 — 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 30. 3mg, 0. 14mmo 1 ) と 3—ェチル— 1— (4一 {1ーェチル— 1— [3—メチル -4- (4， 4, 5， 5—テトラメチル一 [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2 一ィル） 一フエニル] 一プロピル） 一 2—メチルーフエニル） 一ペンタン一 3— オール （3実施例 29 ； 49, 2mg, 0. 0998 mmo 1 ) のトルエン （ 0. 25 OmL) を加えて、 窒素雰囲気下 100 °Cにて 3時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （1 5%酢酸ェチル へ キサン） で精製し表題化合物 （37, 5mg, 70%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) .: 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 0. 93 ( t , 6H, J = 7. 5Hz) ， 1. 57 (q, 4H， J = 7. 5Hz) ， 1. 66 - 1. 72 (m， 2 H) , 2. 1 1' (q, 4H J = 7. 2Hz) , 2. 2 5 (s , 3 H) , 2. 29 (s , 3 H) , 2. 57 - 2. 6 3 (m, 2 H) , 3. 72 (s , 2H) , 3. 7 5 (s , 3 H) ， 6. 94-7. 10 (m， 8H) ， 7. 27 (t， 1 H, J = 7. 8 Hz) .
(2) (4' - {1ーェチルー 1— [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシーペン チル） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， —メチル— ビフエニル— 4—ィル） 酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy l— l— [4— (3— e t hy l— 3— hyd r o xy— p e n t y 1) — 3— me t hy 1— p h e n y 1 ] —p r o py l } 一 3— f l u o r o— 2， —me t h y 1— b i p h e n y 1— 4— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000323_0001
(4， 一 {1ーェチル— 1ー [4一 （3—ェチル _ 3—ヒドロキシ—ペンチ ル） 一 3ーメチルーフエニル] —プロピル } - 3—フルオロー 2 ' —メチル一ビ フエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 109— （1) ; 37. 5 mg, 0. 0703mmo 1 ) のメタノール （0. 7 mL) 溶液に 2 N水酸化ナ トリウム水溶液 (0. 2 lmL) を加えて 4時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し表題化合物 （38. lmg, 99%) を得た c ^-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6 Η, J = 7. 2Hz) ， 0. 93 (t, 6Η, J = 7. 5Hz) , 1. 58 (q, 4Η， J = 7. 5Hz) , 1. 68- 1. 72 (m， 2 Η) , 2. 1 1 (q, 4Η， 1 = 7. 2Ηζ) , 2. 24 (s, 3 Η) , 2. 29 (s , 3 Η) , 2. 57 - 2. 62 (m, 2 Η) , 3. 75 (s , 2 Η) , 6. 94-7. 10 (m, 8Η) ， 7. 28 ( t , 1 Η, J = 8. ΙΗζ) . ； MS (E S I + ) ： 518 ( [Μ + Η] +) .
[実施例 1 10] . [6 - (4- {1一ェチル— 1— [4一 (3—ェチルー 3—ヒドロキシ一ペンチ ル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチル—フエニル） 一ピリジ ンー 3—ィル] —酢酸 （ [6— （4一 {1— E t hy l— 1一 [4一 （3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— p en t y 1) ― 3一 m e t hy l— h en y 1 ] —p r opy l } — 2— me t hy l— pheny l) — py r i d i n -3-y l] -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000324_0001
(1) [6— （4一 {1_ェチル— 1— [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ一 ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （ [6— （4— { 1 -E t hy
1— 1一 [4一 （3— e t hy l— 3— hyd r oxy— p e n t y l) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phen y l) — py r i d i n— 3— y l] — ac e t i c ac i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000324_0002
実施例 107— (1) と同様な方法で 3—ェチル _1一 （4— {1ーェチルー 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォ キサポロラン—2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ペンタン一 3—オール （実施例 29) を 発物質に用いて表題化合物 （5 7 %) を得た。
^-N R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (t， 6 H, J = 7. 1 Hz) ， 0. 90 ( t , 6H, J = 7. 4Hz) , 1. 27 ( t , 3 H， J = 7. 0Hz) , 1. 54 (q, 4H， J = 9. 4Hz) , 1. 64 (q, 1 H) , 2. 08 (q, 4H， J = 7. 1 Hz) ， 2. 25 (s , 3 H) , 2. 28 (s, 3H) , 2. 58 (m, 2H) ， 3. 66 (s， 2 H) , 4. 21 (q, 2H, J = 7 · 4Hz) , 6. 91— 7. 10 (m, 5 H) , 7. 26 (d, 1 H, J = 7. 8Hz) , 7. 37 (d， 1 H, J = 7..8H z) ， 7. 68 (m, 1 H) , 8. 57 (s , 1 H) . "
(2) [6— （4一 {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシ— ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） 一 ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [6— (4- { 1 -E t hy l - l - [4一
(3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— p e n t y 1) 一 3— me t h y 1— phe ny l ] — p r o py l } ― 2—me t hy l— p h e ny l) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000325_0001
実施例 81— (2) と同様な方法で、 [6— (4— {1—ェチル— 1— [4一 (3—ェチル一 3—ヒドロキシーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 ェチルエステル (実施例 1 10— （1) ) を出発物質に用いて表題化合物 （55%) を得た。 — NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6H, J = 7. 0Hz) , 0. 90 (t, 6H, J = 7. 6Hz) , 1. 55 (q, 4H, J = 7. 6Hz) , 1. 62 (m, 2 H) , 2. 09 (q, 4H, J = 7. 0Hz) , 2. 25 (s , 3H) , 2. 27 (s , 3 H) , 2. 57 (m 2H) ， 3. 63 (s , 2H) , 6. 9 1 -7. 10 (m, 5 H) , 7. 21 (d, 1 H, J = 7. 9Hz) , 7. 35 (d， 1 H, J = 7. 9Hz) 7. 66 (m, 1 H) , 8. 58 (s , 1 H) ； MS (ES I +) : 50 2 ( [M + H] +) .
[実施例 1 1 1]
[5 - (4一 { 1—ェチルー 1— [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキシーペンチ ル） 一3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジ ン— 3—ィル] —酢酸 （ [5— （4— { 1 -E t hy l - l - [4— (3— e t hy 1— 3— hyd r o xy— p e n t y 1 )"— 3—me t hy 1— p h e n y l] —p r o py l } — 2—me t hy l— ph e ny l ) 一 py r i d i n — 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000326_0001
(1) [5- (4- { 1—ェチル— 1— [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシー ペンチル) 一 3ーメチルーフエ二ル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一 ピリジン—3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— （4一 { 1 -E t hy 5 1— 1— [4— (3-e t hy l -3-hyd r oxy-p e n t y l) —3— me t hy l— phe ny l ] —p r o py l } — 2— me t hy l— p h e n y l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000326_0002
0 3—ェチルー 1一 （4— { 1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4— (4， 4, 5 5—テトラメチル一 [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —ペンタン _ 3—オール （実施例 29 ； 30. 6mg, 0. 0621 mm o 1 ) , ( 5—ブロモ—ピリジン一 3—ィル） 酢酸メチル （実施例 24- (2) ; 21. lmg, 0. 09 1 7mmo 1 ) 、 テ5. トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (9. Omg, 0. 00 78mmo 1 ) 及びリン酸カリウム （29. 4mg， 0. 1 38mmo l) に、 脱気した N， N—ジメチルホルムアミド （0. 37mL) を加え、 窒素置換した 後、 外温 85— 94°Cにて 3時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチ ルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ0 ゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =1Z1) で精製し、 表題化合 物 （29. 5mg, 92%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 (t， 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 93 ( t , 6H, 1 = 7. 5Hz) ， 1. 57 (q, 4H， J = 7. 5Hz) , 1. 68 (m， 2 H) , 2. 12 (q, 4H， J = 7.5 4Hz) , 2. 25 (s , 3H) ,. 2. 30 (s , 3 H) , 2. 59 (m • . 2H) , 3. 68 (s, 2H) , 3. 7.3 (s, 3 H) , 6. 93 -7. 1 1 (m, 6 H) , 7. 6 2 (d d, 1 H, J = 2. 1， 1. 8 Hz ) , 8. 46 (d, 1 H, J = 2. 1 Hz) ， 8. 5 2 (d, 1 H, J'= 1. 8H z) .
(2) [5— (4- { 1ーェチルー 1 _ [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ— ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ― ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— （4一 { 1一 E t h y l — 1— [4—
(3— e t hy 1— 3— hy d r o xy— p e n t y 1 ) 一 3— me t h y 1 — p h e ny l ] — p r o p y l } — 2— me t hy l— p h e ny l ) — p y r i d i n— 3 -y l ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000327_0001
[5— (4- { 1—ェチル一 1一 [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシーペン チル） — 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一ピリ ジン— 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 1 1 1 _ (1) ; 2 9. 5 m g, 0. 0 5 7 2mmo 1 )' のメタノール （0. 7 7mL) 溶液に、 2 N水酸化 ナトリウム水溶液 （0. 1 2mL) を室温にて加え、 室温下 3時間撹拌した。 希 塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧 濃縮し、 表題化合物 （2 9mg， 1 0 0%)'を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 5 ( t， 6 H， J = 7. 4Hz) , 0. 9 2 ( t , 6H, J = 7. 5Hz) ， 1. 5 7 (q, 4H, J = 7. 5Hz) , 1. 6 8 (m, 2 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 2 3 (s , 3H) , 2. 2 8 (s , 3 H) , 2. 5 8 (m; 2H) , 3. 7 2 (s , 2H) , 6. 9 2— 7. 1 0 (m, 6 H) , 7. 7 1 (d d, 1 H, J = 2. 1, 2. 1 Hz) , (d, 1 H, =2. 1Hz) , 8. 5 1 4 (d, 1 H, J = 2 MS (E S + ) ： 5 0 2 ( [M + H] +) .
[実施例 1 1 2] -
[4' ― (1一ェチル一 1一 {4一 [2— (1—ヒドロキシーシクロペンチル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 3—フルオロー 2， —メチ ルーピフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 （ [4， 一 （1一 E t hy l— 1— {4- [2― (1— hyd r oxy— eye 1 op en t y l — e t hy'l] — 3— me t hy l— phe ny l } — p r o py l) — 3— f l uo r o— 2 ' 一 m e t hy l— b i ph eny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000328_0001
(1) [4 ' 一 (1—ェチル— 1— {4一 [2 - (1ーヒドロキシーシクロペン チル） —ェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 3—フルオロー 2， —メチル―ビフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [4， 一 （1— E t hy l— 1— {4— [2― (1— hyd r oxy— eye 1 op e n t y 1) 一 e t hy l」 一 3— me t hy l— pheny l } — p r opy l) — 3 一 f 1 u o r o— 2 ' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l] —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000328_0002
酢酸パラジウム （2. 6mg, 0. O i l 4mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシ ルホスフィノー 2' , 6 ' ージメトキシビフエニル （9. 4mg, 0. 0228 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （48. 4mg, 0. 22 mm o 1 ) の水 （ 0. 0 4 OmL) , トルエン （0. 20 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4—クロ口— 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 24. 7mg, 0. 12mmo 1 ) と 1— [2 - (4- { 1 _ェチル _ 1— [3—メチルー 4一 (4， 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィ ル） 一フエニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） ーェチル] —シクロべ ン夕ノール （実施例 34— (2) ; 40. Omg, 0. 0815mmo 1 ) のト ルェン （0. 20 OmL) を加えて、 窒素雰囲気下 100 °Cにて 3時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー （17%酢酸ェチル / へキサン） で精製し表題化合物 （30. 9mg, 77%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 61 - 1. 75 (m, 6H) ， 1. 81— 1. 89 (m, 4 H) ， 2. 1 1 (q, 4H， 1 = 7. 2Hz) , 2. 2 5 ( s 3 H) , 2. 29 (s， 3H) , 2. 70 - 2. 75 (m， 2H) , 3. 72 (s， 2H) , 3. 75 (s , 3 H) , 6. 95 - 7. 09 (m, 8 H) , 7. 27 (t， 1H, J = 8. 1 Hz) .
(2) [4， 一 （1ーェチルー 1— {4— [2— (1—ヒドロキシーシクロペン チル） ーェチル] —3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエニル一4—ィル] —酢酸 （ [4， - (1 -E t hy 1 - 1 -
{ 4― [2― (1— hyd r oxy— e ye l o p e n t y l) —e t hy l] — 3— me t hy l— phe ny l } —p r o py l) — 3— f l uo r o— 2 ' —me t hy l— b i p he ny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000329_0001
[4， - (1ーェチルー 1一 {4— [2— （ 1ーヒドロキシーシクロペンチ ル） ーェチル] 一 3_メチル—フエ二ル} 一プロピル) 一 3—フルオロー 2 ' - メチル—ビフエ二ルー 4一ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 1 1 2— (1) ; 25. 8mg, 0. 0486mmo 1 ) のメタノール （1. 6mL) 溶 液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 07mL) を加えて 5時間撹拌した。 反 応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し表題化合物 （29. Omg, 99%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (t， 6 H, J = 7.
2Hz) , 1. 62 - 1. 72 (m, 6 H) , 1. 8 1— 1. 89 (m, 4
H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 24 (s， 3 H) , 2. 29 (s , 3H) , 2. 69 - 2. 75 (m, 2 H) , 3. 76 (s ,
2H) ， 6. 94-7. 1 0 (m, 8 H) , - 7. 28 ( t , 1 H, J = 7.
8 Hz) ； MS (ES I +) : 516 ( [M + H] +) .
[実施例 1 13] . { 6 - [4一 ( 1—ェチルー 1一 {4_ [2一 (1ーヒドロキシ一シクロペンチ ル） 一ェチル] - 3ーメチルーフエ二ル} —プロピル） 一2—メチリレーフエ二 ル] 一ピリジン一 3—ィル } —酢酸 （ {6— [4— (1— E t hy l— 1—
I 4― [ 2― (1— hyd r oxy— e ye 1 op en t y 1) 一 e t hy l」 — 3— me t hy l— phe ny l } — p r opy l) 一 2— me t hy l— p h e n y 1 ] 一 py r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000330_0001
(1) {6_ [4— （1—ェチルー 1— {4— [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ ペンチル） —ェチル] _ 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） _ 2—メチルーフ ェニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 ェチルエステル （ {6— [4一 (1 — E t hy l— 1— { 4― [ 2― (1— hyd r oxy— e ye 1 op e n t y i 一 e t hy l」 一 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) ― 2 一 me t hy l— pheny l] — py r i d i n— 3— y l } 一 a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000330_0002
実施例 107— (1) と同様な方法で 1一 [2— （4— { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 （4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサ ポロラン— 2—ィル） —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ーェ チル] ーシクロペンタナール （実施例 34— (2) ) を出発物質に用いて表題化 合物 （48%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 (t, (i H, J = 7.
1 H z ) , 1. 31 (t, 3 H, J = 7. 0Hz) , 1. 58 - 1. 90
(m, 1 OH) ， 2. 10 (q, 4H, J = 7. 1 Hz) 2. 26 (s ,
3H) , 2. 32 (s , 3 H) , 2. 70 (m, 2 H) 3. 66 (s , 2H) , 4. 18 (q, 2H, J =7. 0Hz) , 6. 89 -7. 12 (m, 5H) ， 7. 25 (m, 1 H) , 7. 37 (d, 1 H, J 7. 9Hz) ， 7. 68 (d, 1 H, J = 8. 0Hz) , 8. 56 (s , 1 H) .
(2) {6— [4— (1ーェチルー 1— {4— [2— (1—ヒドロギシーシクロ ペンチル) ーェチル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピル） - 2—メチルーフ ェニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 ( {6— [4- (1一 E t hy l— 1 —― { 4― L ― (1— hy d r o xy— e y e 1 o p e n t y l ) 一 e t hy
1] 一 3— me t hy l— p he ny l } —p r o py l) — 2— me t hy l — 'phe ny l ] — p y r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の 合成
Figure imgf000331_0001
実施例 8 1— (2) と同様な方法で、 {6— [4— (1 _ェチル—1ー {4_ [2 - (1ーヒドロキシ—シクロペンチル） ーェチル] — 3—メチル—フエ二 ル} —プロピル） —2—メチル—フエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 ェ チルエステル （実施例 1 1 3— (1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 （4 8%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 0Hz) , 1. 62 (m, 8H) ， 1. 80 (m, 2 H) , 2. 25 (s 3H) ， 2. 27 (s , 3H) , 2. 70 (m, 2 H) , 3. 63 (s , 2H) , 6. 93 - 7. 20 (m， 5 H) , 7. 21 (d， 1 H, J =7. 9Hz) , 7. 34 (d， 1 H, J = 7. 9Hz) ， 7. 66 (dd， 1 H J = 2. 0, . 8. 1Hz) , 8. 58 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) ； M S (E S I +) ： 500 ( [M + H] +) .
[実施例 1 14]
{ 5 - [4一 （1一ェチル— 1一 {4— [2 - (1ーヒドロキシ—シクロペンチ ル） —ェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一 2—メチル—フエ二 ル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 （ { 5— [4— （1— E t hy l— 1— { 4― [2― (1— hyd r oxy— e ye 1 op e n t y l) —e t hy l] ― 3—me t hy 1— ph e ny l }.— p r o py 1) 一 2— me t hy 1— p h e n y 1 J — D v r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000332_0001
(1) {5- [4- (1ーェチルー 1— {3—メチル _ 4一 [2 - (1—トリメ チルシラニルォキシ一シクロペンチル） —ェチル] 一フエ二ル} —プロピル） 一 2—メチルーフエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メチルエステル
( {5 - [4— (1 -E t hy 1 - 1 - {3— m e t hy l - 4一 [2 - (1 - t r ime t hy l s i 1 any l oxy— eye 1 op e n t y l) — e t h ' y 1 ] 一 phe ny l } — p r opy l) _2— me t hy l— ph eny l] — y r i d i n— 3— y l } — c e t i c ac i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000332_0002
反応容器に 2— [4— （1 _ェチルー 1— { 3—メチル—4— [2- (1—ト リメチルシラニルォキシーシクロペンチル） ーェチル] 一フエ二ル} 一プロピ ル） 一2—メチル一フエニル] -4, 4, 5， 5ーテ卜ラメチルー [1 , 3， 2] ジォキサボロラン （実施例 34— （1) ; 35. 7mg, 0. 063mmo 1) 、 （5—プロモーピリジン一 3—ィル） '酢酸 メチルエステル （実施例 24 - (2) ; 19. Omg, 0. 082mmo 1) 、 テトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム （0) (9. 2mg, 0. 080mmo l) 、 リン酸カリ ゥム （26. 3mg, 0. 124mmo 1 ) 、 N， N—ジメチルホルムアミド (0. 38mL) を入れ、 窒素雰囲気下 95 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物に. 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （0. lmL) 及び水 (0. lmL) を加え、 ジェ チルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみからへキサン/酢酸ェチル = 3/1) により精製し、 表題化合物 （26. 8mg, 72%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 15 (s, 9 H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 3Hz) , . 1. 58 (m, 4H) , 1. 75- 1. 81 (m, 6H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 24 (s , 3H) , 2. 28 (s， 3 H) , 2. 64-2. 70 (m, 2 H) , 3. 68 (s， 2H) , 3. 72 (s， 3 H) , 6. 9 3— 7. 1 0 (m， 6
H) , 7. 62 (d d, 1 H, J = 2. 0, 2. 1Hz) , 8. 46 (d, 1H, J = 2. 1Hz) , 8. 52 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) .
(2) {5- [4- (1ーェチル一1ー {4— [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ ペンチル） ーェチル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2—メチルーフ ェニル] 一ピリジンー3—ィル } 一酢酸 メチルエステル （ {5— [4— (1 — E t hy l— 1— { 4― [2― (1— hyd r oxy— e ye 1 op e n t y
I ) —e t hy l] — 3— me t hy l— ph e ny l } —p r o py l) ― 2 — me t hy l— phe ny l] — py r i d i n— 3— y l } 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000333_0001
{ 5― [4一 (1ーェチルー 1一 { 3—メチル—4— [2 - (1—トリメチル シラニルォキシーシクロペンチル） ーェチル] 一フエ二ル} 一プロピル） 一 2— メチルーフエニル] 一ピリジン _ 3—ィル } 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 14- (1) ; 26. 8mg, 0. 046mmo 1) をテトラヒドロフラン （0. 4mL) に溶解し、 室温にてテトラー n—プチルアンモニゥムフルオリド （1M テトラヒドロフラン溶液、 0. 05mL， 0. 05mmo 1 ) を加え、 2時間攪 拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液と水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮後、 得られた残渣をシ リ力ゲルク口マトグラフィー （へキサンのみからへキサン Z酢酸ェチル = 3 / 1) により精製し、 表題化合物 （16. 4mg, 70%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 66 (m, 4H) , 1. 8 1 - 1. 88 (m, 6 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 24 (s , 3 H) , 2. 29 (s , 3H) , 2. 68 -2. 74 (m, 2 H) , 3. 68 (s , 2 H) , 3. 72 (s , 3H) , 6. 94-7. 10 (m, 6 H) , 7. 63 (d d， 1 H， J = 2. 0， 2. 1 Hz) , 8. 46 (d, 1 H, J = 2. 1 Hz) ， 8. 51 (d， 1H, J = 2. 0Hz) .
(3) { 5 - [4— (1一ェチル一 1一 {4一 [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ ペンチル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一 2—メチルーフ ェニル] —ピリジン— 3—ィル } —酢酸 （ {5— [4- (1— E t hy l— 1 — { 4— L2— (1— hyd r o xy— e y e 1 o p e n t y l) — e t hy
1] — 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) — 2—me t hy l — p h e n y 1 ] — p y r i d i n— 3— y 1 } 一 a c e t i c a c i d) の 合成
Figure imgf000334_0001
実施例 64— (3) と同様な方法で、 {5— [4— （1_ェチル—1ー {4— [2- (1—ヒドロキシーシクロペンチル） 一ェチル] —3—メチルーフエ二 ル} —プロピル） —2—メチルーフエニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メ チルエステル （実施例 114一 （2) ; 16. 4mg, 0. 032mmo l) を 出発物質に用いて、 表題化合物 （10. lmg， 64%) を得た。
'H-NMR (me t h a n o 1 - d) ： 0. 68 (t， 6 H, J = 7. 3 H z) , 1. 67 - 1. 86 (m, 10 H) , 2. 18 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 25 (s, 3H) ， 2. 30 (s, 3 H) , 2. 71 -2. 77 (m, 2H) , 3. 77 (s, 2H) , 6. 98 - 7. 16 (m， 6 H) ， 7. 79 (dd, 1H， J = 2. 0, 2. 1 Hz) , 8. 42 (d, 1 H, J = 2. 1Hz) ， 8. 46 (d, 1 H, J = 2. 0Hz) ； MS (ES I +) ： 500 ( [M + H] " .
[実施例 1 15]
[4' ― (1_ェチルー1— {4_ [2 - (1—ヒドロキシ—シクロへキシル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —3—フルオロー 2， ーメチ ル―ビフエニル— 4—ィル] 一酢酸 （ [4， 一 （1一 E t hy l— 1— {4- [2― (1— hyd r oxy— eye 1 oh e xy l) — e t hy l」 _3— m e t hy l— phe ny l } —p r opy l) — 3— f l u o r o— 2' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000335_0001
(1) [4' 一 （1ーェチルー 1一 {4一 [2— （1ーヒドロキシーシクロへキ シル） ーェチル] 一 3—メチル—フエ二ル} —プロピル） 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [4， — （1— E t h y 1 - 1 - { 4— [2― (1— hyd r o y— e ye 1 ohe xy l) — e t hy l] ― 3一 m e t hy l— pheny l } —p r opy l) — 3— f l uo r o— 2， —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1] 一 a c e t i c ac i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000335_0002
酢酸パラジウム （3. 4mg, 0. 0153mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシ ルホスフィノー 2 ' ， 6 ' ージメトキシビフエニル （12. 6mg, 0. 030 7mmo 1 ) 、 リン酸カリゥム （65. 3mg， 0. 3 Ommo 1 ) の水 （0. 05 OmL) 、 トルエン （0. 25 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4—クロ口 一 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 33. 2mg; 0. 16 mm o 1 ) と 1— [2— (4— {1—ェチルー 1_ [3—メチルー 4_ (4, 4， 5, 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一2—ィ ル） —フエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —ェチル] —シクロへ キサノール （実施例 37- (2) ; 55. 4mg, 0. 109mmo 1 ) のトル ェン （0. 15 OmL) を加えて、 窒素雰囲気下 100 °Cにて 3時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （20%酢 酸ェチル /へキサン） で精製し表題化合物 （45. 6mg， 76%) を得た。 ^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6H, J = 7. 2Hz) ， 1. 25 - 1. 38 (m, 2H) , 1. 48 - 1. 74 (m, 10 H) ， 2. 11 (q, H, J = 7. 2 Hz) , 2. 25 (s , 3 H) , 2. 29 (s , 3H) , 2. 63 - 2. 68 (m, 2 H) , 3. 72 (s , 2H) , 3. 75 (s , 3 H) , 6. 95-7. 10 (m, 8 H) , 7. 27 ( t , 1H， J = 7. 8Hz) .
(2) [4， 一 （1—ェチルー 1— {4一 [2— (1—ヒドロキシ—シクロへキ シル） ーェチル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピル) 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 （ [4， - (1— E t hy l—l—
{ 4― L 2― (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy l) —e t hy l] ―
3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) 一 3— f l uo r o— 2， — m e t hy l— b i pheny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の 合成
Figure imgf000336_0001
[4， _ (1 _ェチルー 1— {4一 [2— （1ーヒドロキシ一シクロへキシ ル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 一 3—フルオロー 2， - メチルーピフエ二ルー 4—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 1 5 _ (1) ; 45. 6mg， 0. 0837mmo 1 ) のメタノール （0. 8mL) 溶 液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 3mL) を加えて 5時間撹拌した。 反応 混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧濃縮し、 残渣を薄層シリカゲルクロ マトグラフィ一 （3%メタノール Zジクロロメタン） で精製し表題化合物 （34. lmg， 76%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 1. 27 - 1. 38 (m, 2 H) , 1. 48— 1. 65 (m, 8 H) , 1. 69 - 1. 75 (m, 2 H) , 2. 11 (q, 4H， 1 = 7. 2 Hz) , 2. 24 (s, 3H) , 2. 29 (s , 3 H) , 2. 63-2. 69 (m, 2H) , 3. 75 (s， 2 H) , 6. 94- 7. 09 (m, 8 H) , 7. 28 (t， 1H， J = 8. 4Hz) ； MS (E S I +) ： 53 0 ( [M + H] +) .
[実施例 116]
{6— [4一 （1—ェチル— 1— {4— [2 - (1ーヒドロキシ—シクロへキシ ル） —ェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2—メチル—フエ二 ル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 （ {6— [4一 （1— E t hy l— 1— { 4― L 2― (1— hyd r oxy— e ye l ohe xy l 一 e t hy l] ― 3— me t hy l— pheny l } —p r o py l) — 2— me t hy l— ph e n y 1 ] — p y r i d i n— 3 - y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000337_0001
(1) {6- [4- (1ーェチルー 1一 {4- [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ へキシル） —ェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） _ 2—メチルーフ ェニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 ェチルエステル （ {6— [4— (1 — E t hy l— 1— { 4― [2— (1— hyd r oxy— eye 1 ohexy 1) —e t hy l] — 3— me t hy 1— phe ny 1 } —p r opy l) ― 2 —me t hy l— pheny l] — py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000337_0002
実施例 107— (1) と同様な方法で 1一 [2— (4- {1ーェチルー 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサ ポロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) -X チル] —シクロへキサノール （実施例 37— (2) ) を出発物質に用いて、 表題 化合物 （56%) を得た。
λΗ - NMR (c h l o r o f o r m- -d) ： 0 63 (t, 6H, J = 7.
0Hz) ， 1. 29 (m, 3 H) , 1. 42 - 1. 73 (m, 1 OH) ,
2. 08 (q , 4H, J = 7. 0Hz) 2. 2 5 (s ， 3H) , 2. 32
(s, 3H) ， 2. 62 (m, 2H) 3. 6 5 (s , 2H) , 4. 09
(m, 2H) ， 6. 92-7. 10 (m, 5H) 7 . 26 (m, 1H) ,
7. 38 (d , 1 H, J = 8. 0Hz) 7. 6 7 (d , 1H, J = 7. 7H z) , 8. 56 (s , 1 H) .
(2) {6— [4— (1—ェチルー 1- - {4 ,_ [2一 (1ーヒドロキシーシクロ へキシル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチルーフ ェニル] —ピリジン— 3—ィル } —酢酸 （ {6— [4— (1 -E t-hy 1 - 1 — { 4— L 2― (1— hyd r oxy— e ye 1 ohe xy 1) —e t hy l] 一 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) — 2— me t hy l— p heny U — py r i d i n— 3— y l } — ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000338_0001
実施例 81— (2) と同様な方法で、 {6— [4- (1—ェチル— 1一 {4一 [2— (1ーヒドロキシーシクロへキシル) ーェチル] 一 3—メチルーフエ二 ル} —プロピル） —2—メチルーフエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 ェ チルエステル （実施例 1 16— (1) ) を出発物質に用いて、 表題化合物 （5 5%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7.
0Hz) ， 1. 21- 1. . 75 (m, 12H) 2. 09 (q, 4H， J =
7. 0Hz) , 2. 25 (s, 3H) ， 2. 27 (s , 3 H) , 2. 62
(m， 2H) ， 3. 63 (s, 2H) ， 6. 90一 7 . 11 (m, 5 H) ,
7. 21 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) , 7. 34 (d , 1 H, J = 8. 1 H z ) ， 7. 66 (d, 1 H, J = 8. 0 Hz ) 8. 58 (s , 1 H) ；
MS (E S I +) ： 514 ( [M + H] +) .
[実施例 117]
{ 5 - [4一 (1ーェチル— 1一 {4- [2 - (1ーヒドロキシ一シクロへキシ ル） ーェチル] — 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一 2—メチル—フエ二 ル] 一ピリジン— 3—ィル } 一酢酸 （ {5— [4— (1— E t hy l— 1— { 4― [2― 丄 ー hyd r oxy— e ye l ohexy l) —e t hy l] ― 3—me t hy l— phe ny l } —p r o py l) 一 2—me t h y 1— p h eny l] — py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000338_0002
(1) {5— [4— (1—ェチルー 1一 { 3—メチルー 4— [2— （1—卜リメ チルシラニルォキシーシクロへキシル） ーェチル] 一フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチルーフエニル] —ピリジン一 3—ィル } —酢酸 メチルエステル
( {5- [4一 （1一 E t hy l— 1— {3—me t hy l— 4— [2 - (1 - t r i m e t h y 1 s i l ny l oxy— e ye 1 o h e x y 1 ) — e t h y 1] 一 phe ny l } —p r opy l) 一 2— me t hy l— phe ny l] — p'y r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r ) の合成
Figure imgf000339_0001
実施例 114一 (1) と同様な方法で、 2— [4— (1—ェチルー 1_ {3— メチルー 4一 [2 - (1 _トリメチルシラニルォキシーシクロへキシル) ーェチ ル] —フエ二ル} —プロピル） —2—メチル—フエニル] —4， 4， 5， 5—テ トラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン （実施例 37— (1) ; 57. 1 mg， 0. 099mmo 1 )'を出発物質に用いて、 表題化合物 （44. 5mg, 75%) を得た。
iH— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 15 (s, 9 H) , 0. 65 ( t , 6H, J = 7. 3Hz) , 1. 40 (m, 4H) , 1. 60— 1
76 (m, 8H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 24 (s 3H) , 2. 27 (s , 3H) ， 2. 57 - 2. 63 (m, 2 H) , 3. 68 ( s , 2 H) , 3. 72 (s, 3H) , 6. 93-7. 1 1 (m, 6 H) ， 7. 62 (d d, 1 H, J = 2. 0 2. 1 Hz) ， 8. 46 (d, 1 H, J = 2. 1Hz) , 8. 52 (d， H, J = 2. 0Hz)
(2) {5- [4— (1 -ェチルー 1— {4 [2— （1ーヒドロキシ一シクロ へキシル） —ェチル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピル） —2—メチルーフ ェニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メチルエステル （ {5— [4— (1 — E t hy l— 1— 14― [2― (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy 1) — e t h y 1 J 一 3— me t hy.1— phe ny l } —p r opy l) ― 2 一 me t hy l— phe ny l] — py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000340_0001
実施例 1 14一 (2) と同様な方法で、 {5— [4一 （1一ェチル— 1一 {3 ーメチルー 4一 [2 - (1一トリメチルシラニルォキシ一シクロへキシル) —ェ チル] 一フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチルーフエニル] 一ピリジン一 3—ィ ル} —酢酸 メチルエステル （実施例 1 17— （1) ； 44. 5mg, 0. 07 4mmo 1 ) を出発物質に用いて、 表題化合物 （20. 3mg, 52%) を得た c XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 ( t , 6 H, 1 = 7. 3 H z ) ， 1. 3 1 (m, 2 H) , 1. 49— 1. 73 (m, 1 0 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 28 ( s , 3 H) , 2. 62- 2. 68 (m, 2 H) , 3. 68 ( s， 2 H) , 3. 72 (s , 3H) , 6. 93-7. 1 0 (m, 6 H) , 7. 62 (d d, 1H， J = 2. 1, 2. 2Hz) ， 8. 46 (d, 1 H， J = 2. 2Hz) ， 8. 52 (d, 1H, J = 2. 1Hz) .
(3) { 5 - [4- (1一ェチル一 1— {4一 [2 - (1—ヒドロキシ一シクロ へキシル） —ェチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） - 2—メチルーフ ェニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 ■( {5— [4- (1— E t hy l— 1 ― { 4― [2― (1— hyd r oxy— e y e 1 oh e xy 1; —e t hy l ] ― 3一 me t hy l— phe ny l } —p r o py l ) ― 2—me t h y 1— p h e n y 1 ] — py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000340_0002
実施例 64— (3) と同様な方法で、 一 [4— (1—ェチルー 1— {4一 [2- (1ーヒドロキシーシクロへキシル） 一ェチル] —3—メチル—フエ二 ル} 一プロピル） —2—メチル—フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } —酢酸 メ チルエステル （実施例 1 17— （2) ; 20. 3mg, 0. 039mmo l) を 出発物質に用いて、 表題化合物 （1 7. 6mg, 89%) を得た。 ^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 (t, 6H, J = 7. 1Hz) ， 1. 29 (m, 2 H) , 1. 53 - 1. 72 (m， '10H) , 2. 09 (q, 4H, J = 7. 1Hz) , 2. 21 (s , 3 H) , 2. 26
(s , 3H) , 2. 60 - 2. 67 (m, 2 H) , 3. 69 (s , 2 H) ， 6. 93 - 7. 08 (m, 6 H) , 7. 69 (m, 1 H) , 8. 50-8. 51 (m, 2H) ; MS (ES I +) : 514 ( [M + H] +) .
[実施例 118]
(E) 一 （4， — {1—ェチルー 1— [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1 一ペンテニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 3—フルォロ— 2 ' , 6 ' —ジメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 （ （E) — (4 ' — { 1— E t h y 1— 1— L4― (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e n y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 3— f 1 u o r
0— 2 ' , 6 ' — d ime t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t
1 c a c i d) の合成
Figure imgf000341_0001
(1) (E) 一 (4' ― {1一ェチル— 1一 [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキ シ一 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエ二ル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2 ' , 6 ' 一ジメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル
( (E) 一 （4' 一 {1一 E t hy l - 1— [4— (3— e t hy l - 3—hy d r oxy— 1— p e n t e ny l) — 3— me t hy l— pheny l ] — p r o p y 1 } — 3— f l uo r o— 2' , 6 ' — d ime t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の 合成
Figure imgf000341_0002
(E) —1— (4一 {1— [3， 5—ジメチル _4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] — 1—ェチ ループ口ピル } 一 2—メチルーフエニル） - 3ーェチルー 1—ペンテン一 3—ォ —ル （実施例 38— （6) ； 5 Omg, 0. 099 mmo 1 ) のトルエン （ 2 m L) 溶液に （4—クロ口 2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施 例 40 ; 30mg, 0. 149 mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 01 Ommo 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6 ' ージメトキシ —1, 1， 一ビフエ二ル （8. 2mg, 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム (63mg, 0. 297 mm o 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した 後 100°Cにて 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液 にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （32. 5mg, 60%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t， J = 7. 26Hz) , 0. 92 (6H， t， J = 7. 58 Ή z ) , 1. 65 (4H, q, J = 7. 59Hz) , 1. 97 (6H， s ) ， 2. 10 (4H， q, J =7. 25Hz) , 2. 34 (3H, s) , 3. 72 (2H, s) , 3. 75 (3H， s ) ， 6. 03 ( 1 H, d， J = 15. 99Hz) , 6. 76 (1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 85— 6. 92 (4H, m) , 6. 95 - 7. 02 (2H， m) , 7. 28 - 7. 34 (2H, m) .
(2) (E) ― (4， ― {1一ェチル— 1— [4一 （3—ェチル—3—ヒドロキ シ一 1一ペンテニル) 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } - 3—フルオロー 2， ， 6， 一ジメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 （ （E) — (4， — {1 — E t hy l— 1— [4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) — 3— me t hy l— ph eny l] —p r opy l } — 3— f 1 u o r o— 2 ' , 6 ' 一 d ime t hy l— b i pheny l— 4— y l) ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000342_0001
(E) ― (4， {1—ェチルー 1— [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ - 1—ペンテニル) 3—メチル—フエニル] .一プロピル } —3—フルオロー 2 6 ' 一ジメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 118 一 （1) ; 32. 5mg, 0. 06 Ommo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフ ラン （1 ： 1, 4mL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 18 OmL, 0. 18 Ommo 1 ) を加え、 室温にて 10時間撹拌した。 次いで反応混合物を 飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （2 3. 8mg， 75%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 25Hz) ， 0. 92 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 1. 65 (4H， q, J = 7. 42Hz) ， 1. 97 (6H, s) , 2. 10 (4H, q, J =7. 25 H z ) , 2. 34 (3H, s) ， 3. 76 (2H, s) , 6. 03 (1H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 76 (1H， d, J = 15. 9 9Hz) , 6. 86 - 6. 93 (4H， m) ， 6. 96— 7. 02 ( 2 H, m) ， 7. 26 - 7. 33 (2 H, m) ； MS (E S I +) ： 5 1 3 ( [M— H20 + H] " . '
[実施例 119]
(E) 一 [6 - (4一 {1一ェチル— 1— [4— (3—ェチル—3—ヒドロキシ - 1—ペンテニル) 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2， 6—ジメチル —フエニル） —3—ピリジニル] 一酢酸 （ （E) — [6— (4— { 1一 E t h y 1— 1— [4― (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r o y l } 一 2， 6— d ime t hy l— phe ny l) 一 3— py r i d i n y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000343_0001
(1) (E) ― [6— （4一 {1—ェチルー 1， [4- (3—ェチルー 3—ヒド 口キシー 1—ペンテニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } -2, 6—ジ メチルーフエニル） 一 3—ピリジニル] 一酢酸 ェチルエステル （ （E) — [6 - (4- {1— E t hy l— 1— [4— (3— e t hy l— 3— hyd r o xy— 1— p en t eny l) — 3— me t hy l— phe ny l] p r o p y 1 } — 2 , 6— d ime t hy l— pheny l) — 3— py r i d i ny 1 J —a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000344_0001
(E) — 1— (4— { 1 - [3, 5—ジメチル— 4— (4， 4, 5， 5—テト ラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] ー 1ーェ チループ口ピル } 一 2—メチルーフエニル) 一 3—ェチル— 1—ペンテン— 3— オール （実施例 38— （6) ； 5 Omg, 0. 099mmo 1 ) の N， N—ジメ チルホルムアミド (0. 5mL) 溶液に （6—クロ口—ピリジン— 3—ィル） - 酢酸 ェチルエステル （30mg， 0. 149mmo 1) 、 テトラキス （トリフ ェニルホスフィン） パラジウム （0) (16mg， 0. 014mmo l) 、 リン 酸カリウム （32mg， 0. 149mmo 1 ) を加え、 窒素置換した後、 マイク 口波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 次に反応混合物に酢酸ェチルを加え、 水及び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧 濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ • ル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （11. 6mg, 22%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 25Hz) , 0. 93 (6H， t， J = 7. 25Hz) , 1. 29 (3H， t, J = 7. 26Hz) , 1. 65 (4H, q, J = 7. 26Hz) , 1. 99 (6H, s) ， 2. 09 (4H, q, J = 7. 26Hz) , 2. 33 (3H， s) ， 3. 67 (2H, s) , 4. 21 (2H, q, J = 7. 25 Hz) , 6. 02 (1H, d, J = 15. 99Hz) ， 6. 75 ( 1 H, d, J = 15. 82Hz) , 6. 89 (2H, s) ， 6. 98-7. 01 (2H, m) , 7. 22 (1H, d, J = 8. 08Hz) , 7. 31 (1 H, d, J =8. 90Hz) , 7. 71 (1H, dd, J = 8. 08, 2. 31Hz) , 8. 59 (1 H, d, J = 1. 82Hz) .
(2) (E) ― [6— (4— {1—ェチル— 1— [4— (3—ェチル—3—ヒド 口キシー 1一ペンテニル) ― 3—メチルーフエニル] —プロピル } -2, 6—ジ メチル—フエニル） 一 3—ピリジニル] 一酢酸 （ （E) - [6- (4一 {1- E t hy l— 1— [4― (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } 一 2, 6— d ime t hy l— p h e ny l ) — 3— py r i d i ny l] 一 a c e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000345_0001
(E) - [6— (4— {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル) 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } -2, 6—ジメチ ルーフエニル） 一 3—ピリジニル] —酢酸 ェチルエステル （実施例 1 19— (1) ; 11. 6mg， 0. 02 lmmo 1 ) のメタノ一ルーテトラヒドロフラ ン （ 1 ： 1 , 2 mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 063mL, 0. 063mmo 1) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩 化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （6. 4mg, 59%) を得た。 ■
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t, J = 7. 42Hz) , 0. 92 (6H， t， J = 7. 26Hz) ， 1. 64 (4H, q , J = 7, 26 H z ) , 1. 97 (6H, s) , 2. 09 (4H, q, J =6. 92Hz) ， 2. 32 (3H, s ) , 3. 66 (2H, s ) , 6. 02 (1H, d， J = 15. 82Hz) , 6. 75 (1H， d， J = 16. 1 6Hz) ， 6. 89 (2H, s) , 6. 95— 7. 02 (2H, m) , 7. 21 - 7. 32 (2H, m) , 7. 72 (1 H, d, J = 6. 92Hz) , 8. 62 (1 H, s) ； MS (ES I +) ： 514 ( [M + H] +) .
[実施例 120]
(E) — [5— （4— {1一エヂルー 1— [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシ —1—ペンテニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } -2, 6—ジメチル 一フエニル） —3—ピリジニル] 一酢酸 （ （E) — [5— (4- { 1 -E t h y 1— 1— [4― (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1 ) — 3 -me t hy l— phe ny l] —p r opy l } 一 2, 6— d ime t hy l— phe ny l) — 3— p y r i d i ny l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000346_0001
(1) (E) ― [5— （4一 {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ェチル—3—ヒド 口キシ— 1—ペンテニル) 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } -2, 6—ジ メチル—フエニル） ー3—ピリジニル] 一酢酸 メチルエステル （ （E) ―
[5— （4一 {1— E t hy l— 1— [4— (3— e t hy l— 3— hyd r o xy— 1— p e n t e ny l) 一 3— me t h y 1— p li e n y 1」 一p r op y 1 } — 2 , 6— d ime t hy l— pheny l) — 3— py r i d i ny 1]—— ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000346_0002
(E) - 1 - (4- { 1 - [3, 5—ジメチルー 4一 （4， 4, 5, 5—テト ラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] _ 1ーェ チループ口ピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 3—ェチルー 1—ペンテン一 3— オール （実施例 38— (6) ； 5 Omg, 0. 099mmo 1) のトルエン （2 mL) 溶液に （5—ブロモ—ピリジン— 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施 例 24— (2) ； 3 Omg, 0. 149 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （ 2. 2m g, 0. 010mmo l) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジ メトキシー 1, 1， 一ビフエニル （8. 2mg, 0. 020mmo l) 、 リン酸 カリウム （63mg， 0. 297mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素 置換した後 100°Cにて 2. 5時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （1 2. 5mg, 24%) を得た。 ·
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 6 (6H, t , J = 7. 2 6Hz) ， 0. 9 3 (6H， t , J = 7 · 2 5Hz) , 1. 6 5 (4H, q, J = 7. 34Hz) , 1. 9 8 (6H， s ) , 2. 1 1 (4Η Q, J
= 7. 42Hz) , 2. 3 5 (3H, s) , 3. 6 8 (2Η， s ) 3.
7 2 (3H, s ) , 6. 0 3 (1 H， d, J = 1 5. 9 9Ηζ) , 6 . 7 6
(1 H, d, J = 1 6. 0 0Hz) , 6. 9 1 (2Η, s) ， 6. 9 7 - 7.
0 1 (2H， m) ， 7. 3 3 ( 1 H, d, J : = 7. 9 Ι Ηζ ) , 7 . 4 9
(1 H, s) , 8. 3 5 (1 H, d, J = 2. 14Ηζ) , 8. 4 7 (1 H, d, J = 2. 1 4Hz) .
(2) (E) 一 [5— (4— { 1一ェチル— 1一 [4- (3—ェチルー 3ーヒド 口キシー 1—ペンテニル） 一 3—メチル一フエ二 -ル] 一プロピル } - 2ラ 6—ジ メチルーフエニル） 一 3—ピリジニル] —酢酸 ( (Ε) 一 [5 - (4 ― l i ¬
E t hy l— 1— [4— (3 - e t hy l - S hyd r o xy— 1— P e n t e n y 1 ) 一 3— me t hy l— p h e ny l」 — p r o p y l } ― 2 6 -d i me t hy 1 — p h e n y l ) — 3— p y r i d i n y 1」 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000347_0001
(E) 一 [5 - (4— { 1ーェチル— 1ー [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ — 1—ペンテニル） — 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2, 6—ジメチル 一フエニル） 一 3—ピリジニル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 2 0— (1) ; 2 6. 2mg, 0. 0 5 Ommo 1 ) のメタノールーテトラヒドロフラ ン （1 ： 1， 2mL) 溶液に I N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 5 0mL， 0. 1 5 Ommo 1 ) を加え、 室温にて 6時間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩 化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一 （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （1 1. 8mg, 46%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6 H, t'， J = 7. 25Hz) ， 0. 92 (6H, t , J = 7 · 25Hz) , 1. 65 (4H, q, J = 7. 42Hz) ， 1. 96 (6H, s) , 2. 10 (4H, q, J =7. 42Hz) , 2. 34 (3H, s) , 3. 71 ( 2 H, s) , 6. 02 (1H, d, J = 15. 99Hz) ， 6. 76 (1 H, d, J = 16. 1 5 Hz) , 6. 90 (2H, s) , 6. 96— 6. 99 (2 H, m) , 7. 32 (1H， d， J = 8. 58Hz) , 7. 54 ( 1 H, s) , 8. 35
(1 H， d, J = 1. 65 H z ) , 8. 52 (1H， d, J = 1. 8 1 H z) ； MS (ES I +) : 514 ( [M + H] +) .
[実施例 121]
(E) ― (4， - {1一ェチル— 1— [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1 一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロービフエ ニル— 4一ィル） 酢酸 （ （E) - （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4- (3 — e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t eny 1 ) ― 3— m e t h y 1— phe ny l] —p r o py l } — 3— f l uo r o— b i phe ny l— 4 - y 1 ) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000348_0001
(1) (E) 一 （4， 一 {1—ェチル— 1— [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキ シ— 1一ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —3—フルオロー ビフエニル—4—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （E) — （4' 一 { 1一 E t h y 1— 1— [4― (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 — 3— me t hy l— phe ny l] — r opy l } — 3— f 1 u o r o— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000348_0002
酢酸パラジウム （3. 3mg, 0. 0146 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシ ルホスフイノ一 2' ， 6 ' ―ジメトキシビフエニル （12. Omg, Ό. 029 3mmo 1) 、 リン酸カリウム （62. 3mg, 0. 29mmo 1 ) の水 （0. 050mL) 、 トルエン （0. 20 OmL) 溶液を 3分間撹拌し、 （4—クロ口 —2—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 40 ； 31. 8mg, 0. 15mmo 1 ) と （E) — 3—ェチル— 1— (4— { 1ーェチル— 1— [4 — (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィ ル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 1一ペンテン— 3— オール （実施例 39— （5) ; 50. Omg, 0. 1049 mm o 1 ) のトルェ ン （0. 25 OmL) を加えて、 窒素雰囲気下 100°Cにて 1. 5時間撹拌した。 綿栓ろ過後、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （17%酢酸ェ チル /へキサン） で精製し表題化合物 （40. lmg, 73%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H， J = 7. 3Hz) ， 0. 92 (t， 6H， J = 7. 5Hz) , 1. 64 (q, 4H, J = 7. 6, Hz) , 2. 1 3 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 32 (s， 3H) ， 3. 70 ( s , 2 H) , 3. 73 (s , 3 H) , 6. 02 (d， 1H, J = 16. 1 Hz) , 6. 75 (d, 1 H, J = 16. 1 Hz) , 6. 97 -6. 99 (m, 2 H) , 7. 21— 7. 35 (m, 6 H) , 7. 45 (d, 2H, J = 8. 4Hz) .
(2) (E) ― (4， 一 {1一ェチル— 1— [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキ シ— 1一ペンテニル) 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } - 3—フルオロー ビフエニル— 4一ィル） 酢酸 （ （E) — (4' — {1_E t hy 1 _1— [4 ― (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e ny 1) — 3— me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } 一 3— f l uo r o— b i phe n y l -4-y l) -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000349_0001
(E) — (4， 一 {1ーェチル—1— [4— (3—ェチル一 3—ヒドロキシー 1—ペンテニル） — 3—メチルーフエニル—プロピル } —3—フルオロービフエ 二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 121— （1) ; 40. lmg, 0. 078mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1, '4mL) 溶 液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 233mL， 0. 233mmo 1 ) を加 え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液に あけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （24. 3mg, 62 %) を 得た。
XH-N R (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 0. 92 (6H， t， J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H， q, J = 7. 7 5Hz) , 2. 1 3 (4H， q, J = 7. 09Hz) , 2. 32 (3H, s ) ， 3. 74 (2H, s) , 6. 01 ( 1 H, d, J = 1 5. 99Hz) ， 6. 75 (1 H, d， J = 1 5. 99 Hz) ， 6. 96— 7. 00 (2H, m) , 7. 22- 7. 33 (6H, m) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 41Hz) ； MS (E S I +) ： 48 5 ( [M— H2〇+H] +) . [実施例 1 22]
(E) 一 [6— （4— {1一ェチル— 1一 [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ 一 1—ペンテニル) - 3一メチル—フエニル] —プロピル } —フエニル） - 3 - ピリジニル] —酢酸 （ （E) - [6 - (4一 { 1— E t hy l— 1— [4一
(3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1 -p e n t e ny 1 ― 3—me t hy l— phe ny l] —p r o py l —ph e ny l) 一 3— py r i d i n y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000350_0001
(1) (E) 一 [6— (4— {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェチル _ 3—ヒ ドロキシ一 1一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —フエ二 ル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （ （E) — [6 - (4 一 { 1 -E t h y 1 - 1 - [4一 （3— e t hy l— 3_hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) ― 3— m e t hy l— p h e ny l] —p r opy l } — p h e n y 1 ) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d e t h y 1 e s t e r) の合成 '
Figure imgf000351_0001
(E) —3—ェチル— 1一 （4— {1—ェチル— 1— [4一 （4， 4, 5, 5 —テトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチルーフエニル) 一 1 _ペンテン _ 3—オール (実施例 39 - (5) ; 50. Omg, 0. 10 mm o l) 、 （6—クロローピリジン一 3— ィル） 酢酸 ェチルエステル （31. 4mg， 0. 1 5mmo 1 ) 、 テトラキス トリフエニルホスフィンパラジウム （16. 9mg, 0. 0146 mm o 1 ) , リン酸カリウム （33. 4mg, 0. 15mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルム アミド （0. 3 OmL) 溶液をマイクロ波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマトグラフィー （30— 40 %酢酸ェ チル /へキサン） で精製し、 表題化合物 （37. 6mg, 69%) を得た。 ^-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 0. 92 (t, 6H， J = 7 3Hz) , 1. 26 (t, 3H, J = 7. 1Hz) , 1. 64 (q, 4H 1 = 7. 5Hz) , 2. 1 3 (q 4H， J = 7. 2Hz) , 2. 30 (s 3H) , 3. 64 (s , 2H) , 4. 18 (q, 2H, J = 7. 1Hz) , 6. 0 1 (d, 1H， J = 16. 1 Hz) ， 6. 75 (d, 1 H, J = 16 1Hz) , 6. 96-6. 99
(m, 2 H) ， 7. 26 - 7. 32 (m 3H) , 7. 68 (s , 2H) , 7. 85 (d， 2H, J = 8. 4Hz) , 8. 56 (s， 1 H) .
(2) (E) 一 [6— (4- {1一ェチル 1一 [4一 .（3—ェチルー 3—ヒド ロキシ一 1一ペンテニル） 一 3ーメチルーフエニル] —プロピル } 一フエニル） — 3—ピリジニル] 一酢酸 （ （E) ― [6— (4- { 1 -E t hy 1 - 1 -
[4― (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1) — 3— me t hy l— phe ny l ] —p r o py l } — ph e ny l) — 3— p y r i d i ny l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000352_0001
(E) 一 [6— (4- {1ーェチルー 1— [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキ シ一 1—ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一フエニル） ーピ リジン— 3—ィル] 一酢酸 ェチルエステル （実施例 122— (1) ; 37. 6 mg, 0. 073mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1 , 4m L ) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 220mL, 0. 220 mm o 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム 水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール = 10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （18. 5mg, 5 2%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 26Hz) ， 0. 91 (6H， t , J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 13 (4H, q, J = 7. 42Hz) ， 2. 30 (3H, s) , 3. 69 (2H, s) , 6. 01 ( 1 H, d, J = 16. 00Hz) , 6. 74 (1 H, d, J = 16. 15Hz) , 6. 96— 6. 99 (2H, m) , 7. 26 - 7. 32 (3H, m) , 7 64-7. 72 (2H, m) ， 7. 82 (2 H, d， J = 8. 08Hz) , 8. 58 ( 1 H s) ； MS (ES I +) ： 486 ( [M + H] +) .
[実施例 123]
(E) 一 [5— （4一 {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ 一 1一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル） 一フエニル） 一 3— ピリジニル] —酢酸 （ （E) - [5— （4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e ny 1) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — pheny l) — 3— py r i d i n y 1 ] —a c e t i c a c i d) の合成 -
Figure imgf000353_0001
(1) (E) 一 [5— (4— {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ェチルー 3—ヒド 口キシー 1一ペンテニル) 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピル) 一フエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ （E) — [5— （4一 {1一 E t hy l— 1一 [4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1一 p e n t e ny l) — 3— me t hy l— phe ny l」 一 p r opy l } — p h eny l) — py r i d i n_3— y l」 — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000353_0002
(E) —3—ェチルー 1— (4— {1_ェチル— 1— [4— (4， 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチル—フエニル） — 1一ペンテン— 3—オール （実施例 39 - (5) ; 50. Omg, 0. 10mmo l) 、 （ 5—ブロモ一ピリジン一 3— ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24 _ (2) ; 36. 2mg, 0. 15 mm o 1 ) 、 テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム (16. 8m , 0. 0146mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （33. 4mg, 0. 15mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルムアミド （0. 3 OmL) 溶液をマイクロ波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を綿栓ろ過し、 シリカゲルクロマトグラフィー (40— 50%酢酸ェチル へキサン） で精製し、 表題化合物 （46. 5mg, 88 %) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H， J = 7. 1Hz) , 0. 92 (t , 6H, J = 7. 5Hz) ， 1. 64 (q, 4H, J = 7. 6Hz) , 2. 13 (q, 4 H, J = 7. 3Hz) , 2. 32 (s , 3H) , 3. 69 (s , 2H) ， 3. 72 (s， 3 H) , 6. 02 (d， 1H， J = 16. 1Hz) , 6. 75 (d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 6. 98 (b r s， 2H) , 7. 26-7. 3.4 (m, 3 H) , 7. 47 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 7. 8 1 (s , 1 H) ， 8. 46 (d, 1 H, J = 1. 8Hz) ， 8. 76 (d， 1 H, J = 1. 8Hz) . '
(2) (E) - [5— （4— { 1一ェチル— 1— [4— (3—ェチルー 3—ヒド 口キシ— 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —フエニル） ― 3—ピリジニル] 一酢酸 （ （E) ― [5— （4一 { 1— E t h y l — 1—
[4— (3— e t hy l — 3— hy d r o xy— 1— p e n t e ny l ) — 3— me t hy l— p h e ny l ] —p r o py l } — p h e ny l ) — 3— p y r i d i ny l ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000354_0001
(E) 一 [5 - (4- { 1—ェチル— 1— [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一フエニル） ーピ リジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 2 3— （1) ; 46. 5 mg, 0. 0 9 3mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1, 4m L) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 2 7 9 mL, 0. 27 9 mm o 1 ) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム 水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （2 9. 7mg, 6 6 %) を得た。
ー題 (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 5 (6 H, t , J = 7. 2 5Hz) , 0. 9 1 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 4 2Hz) , 2. 1 2 (4H, q, J = 7. 2 5Hz) , 2. 3 0 (3H, s) , 3. 7 2 (2H, s) ， 6. 0 1 ( 1 H， d， J = 1 6 0 0Hz) , 6. 74 (1 H, d, J = 1 6. 1 6Hz) , 6. 94— 6. 9 7 (2H, m) , 7. 2 6 - 7. 3 3 (3H, m) , 7. 45 (2H, d J = 8. 2 5Hz) ， 7. 8 9 ( 1 H， s ) 8. 5 0 ( 1 H, s) , 8 7 3 (1 H, s) ； MS (E S I十） ： 48 6 ( [M + H] +) .
[実施例 1 24] . (4， 一 {1ーェチルー 1一 [4一 ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキシ一 1 一ペンテニル） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } —ビフエ二 'ル一 3—ィ ル） —酢酸 （ （4' 一 {1一 E t hy l— 1— [4- ( (E) -3-e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e n y 1) — 3— me t hy 1— p h e ny l] — p r opy l } — b i ph e ny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000355_0001
(1) (4， 一 U—ェチルー 1一 [4— ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1一ペンテニル） —3—メチル一フエニル] —プロピル } —ビフエ二ルー 3 —ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4' — { 1— E t hy 1— 1— [4—
( (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1) 一 3 —me t hy l— pheny l] —p r opy l } — b i pheny l— 3— y 1 ) —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000355_0002
3—ェチル—1一 （4一 {1_ェチル— 1— [4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピ ル} —2—メチルーフエニル） - 1一ペンテン一 3—オール (実施例 39—
(5) ; 36. 3mg， 0. 076 mmo 1 ) のトルエン （ 2 mL) 溶液に （ 3 —ブロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r on Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 26mg, 0. 114mmo 1) 、 酢酸パラジウム （1. 8mg, 0. 008 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキ シルホスフイノ _ 2' , 6， 一ジメトキシー 1， 1， 一ビフエニル （6. 2mg, 0. 015 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （48mg, 0. 228 mm o 1 ) 及び 水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 2. 5時間撹拌した。 次 に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油 状の目的物 （30. 8mg, 81%) を得た。 - XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 (6H, t， J = 7.
26Hz) ， 0. 92 (6H， t , J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 43Hz) , 2. 13 (4H, q, J = 7. 26Hz) ， 2.
32 (3H, s ) , 3. 68 (2H, s) , 3. 70 ( 3 H, s) , 6. 02 (1 H, d, J = 16. 00Hz) , 6. 75 (1H, d， J = 16. 0 0Hz) , 6. 95 - 7. 02 (2H, m) ， 7. 22 - 7. 26 ( 3 H, m) , 7. 30-7. 40 (2H, m) , 7. 46- 7. 50 (4H, m) .
(2) (4， 一 {1—ェチル— 1一 [4— ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキ シー 1—ペンテニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } —ビフエ二ルー 3 —ィル） 一酢酸 （ （4' - {1一 E t hy l— 1一 [4— ( (E) — 3— e t h y 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 一 3— me t hy 1― p heny l] —p r opy l } — b i phe ny 1— 3— y 1) — ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000356_0001
(4， ― {1 _ェチル—1— [4一 ( (E) —3—ェチル—3—ヒドロキシ一 1—ペンテニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —ビフエニル一 3—ィ ル） —酢酸 メチルエステル （実施例 124— (1) ; 30. 8mg, 0. 06 2mmo 1). のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1, 3mL) 溶液に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （0. 185mL， 0. 185 mm o 1 ) を加え、 室温 にて 3日間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ夕ノ —ル =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （23. 8mg， 79%) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6H， t, J = 7. 25Hz) , 0. 92 (6H, t， J = 7. 42Hz) ， 1. 64 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 2. 12 (4H， q, J = 7. 26Hz) , 2. 31 (3H， s ) , 3. 70 (2H, s) ， 6. 01 ( 1 H, d, J = 16. 00Hz) , 6. 75 (1 H, d, J = 16. 00Hz) , 6." 95-7. 02 (2H， m) , 7. 22 - 7. 25 (3 H, m) , 7. 30-7. 40
(2H， m) , 7. 44- 7. 50 (4H， m) ； MS (E S I +) ： 4 67 ( [M-H20 + H] +) .
[実施例 125]
(4' _ {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシー 1一ペンチ ニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2 ' —メチルーピフエニル— 4 一ィル） —酢酸 （ （4， - {1— E t hy l— 1— [4— （3— e t hy l— 3— nyd r oxy— 1— p e n t yny 1) 一 3— me t hy l— ph e ny 1] —p r opy l ) ― 2 —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1) ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000357_0001
(1) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 {1—ェチルー 1— [4一 （3— ェチル _ 3—ヒドロキシ— 1—ペンチニル） 一 3 _メチル—フエニル] 一プロピ ル} 一 2—メチルーフェニル エステル （T r i f 1 u o r ome t h a n e s u l f on i c a c i d 4 - {1-fe t hy l -l - [4- (3-e t h y 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t yny 1) — 3— me t hy l— ph e n y 1 ] —p r opy l } ― 2一 m e t hy l— pheny l e s t e r) の合成
Figure imgf000357_0002
4- {1—ェチルー 1— [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキシ一 1一ペンチ二 ル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチル—フエノール （実施例 1 - (4) ； 165 m , 0. 43 ρ mm.o 1 ) 及び N—フエニルビス （トリフ ルォロメ夕ンスルホンイミド； 202mg， .0. 565mmo 1 ) のジクロロメ タン （2. OmL) 溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （0. 19mL， 1. 09mmo 1) を加え、 室温にて 1時間撹拌した。 さらに反応混合液に窒素 雰囲気下 0°Cにてナトリウム ビス （トリメチルシリル） アミド （1Mテトラヒ ドロフラン溶液， 0. 44mL, 0. 44mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌 した。 反応混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 減圧 濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 0 ： 0から 70 : 30) で精製し、 無色油状の目的物 （212mg, 95 %) を 得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 1 1 ( t , 6H， J = 7. 5Hz) , 1. 72— 1. 82
(m， 4H) , 2. 06 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 31 (s , 3 H) , 2. 38 (s , 3H) , 6. 87 - 6. 93 (m, 1 H) , 6. 9 6 (b r s , 1 H) , 7. 03 (b r s , 2H) ， 7. 10 (d, 1 H， J =8. 4Hz) , 7. 30 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) ； MS (ES I + ) ： 493. 1 ( [M - H20 + H] +) .
(2) 3—ェチル _1— (4一 {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4— (4， 4， 5, 5—テトラメチル一 [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエ二 ル] 一プロピル } —2—メチル一フエニル） 一 1—ペンチン一 3—オール (3 一 E t hy l— 1一 （4一 {l— e t hy'l— 1— [3 -me t hy 1— 4一 4, 4 , 5, 5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 ] d i o x a b o r o 1 a n— 2— y 1 ) 一 ph e ny l] —p r o y l } 一 2— me t hy l— phe ny l) — 1 -p en t yn— 3— o 1) の合成
Figure imgf000358_0001
4— {1ーェチルー 1— [4一 （3—ェチル 一 3—ヒドロキシ— 1一ペンチニル） 3—メチルーフエニル] —プロピル） - 2 一メチル - フエニル エステル （実施例 125— (1) ； 212mg, 0. 4 15mmo 1 ) 、 ジフエニルホスフイノフエ口セン （23. 3mg, 0. 042 mmo 1 ) 、 [1, 1 ' —ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロ パラジウム （1 1) ， ジクロロメタン錯体 （1 ： 1) (33. 9mg, 0. 04 2mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （122mg, 1. 245mmo 1) 、 'ビス （ピナ コラート） ジポロン （1 58mg, 0. 623mmo 1 ) のジォキサン （6m L) 溶液を 90°Cにて 4時間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジ グロロメタン〉 で精製し無色油状の目的物 （175mg, 86%) を得た。
^-NM (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 1. 11 (6H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 33 (12 H, s ) , 1. 72- 1. 78 (4H, m) , 2. 06 (4H, q, J = 7. 2 6Hz) , 2. 36 (3H， s) ， 2. 46 (3H, s ) , 6. 90-6. 98 (4H, m) ， 7. 26 (1 H, d, J = 7. 75Hz) , 7. 62 (1H, d, J = 7. 91Hz) .
(3) 2- (4一 { 1—ェチル— 1一 [4- (3—ェチル _ 3—トリメチルシリ ルォキシー 1一ペンチニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } _2—メチ ルーフエニル） 一 4， 4， 5， 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサポロ ラン （2— （4— {1— E t hy l— 1— [4— (3-e t hy l -3- t r ime t ny l s i 1 any 1 oxy— 1— p en t yny 1) ― 3— m e t h y 1— p h e n y 1 ] 一 p r opy l } ,— 2— me t hy l— pheny l) — 4， 4， 5, 5 - t e t r ame t hy 1 - [1， 3， 2] d i oxab o r o l an e) の合成
Figure imgf000359_0001
3—ェチルー 1一 （4一 { 1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 （4, 4, 5 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一 1一ペンチン一 3—オール （実施例 1 25- (2) ； 175mg, 0. 358 mm o -1 ) のジクロロメタン （5mL) 溶液に 0°Cにてピリジン （0. 116mL， 1. 432mmo 1 ) 及びトリメチ ルシリルトリフレート （0. 129mL， 0. 716mmo 1 ) を加え、 1時間 撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロ メタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 0 ·· 0から 70 ： 30) で精製し無色油状の目的物 （158mg， 79%) を得 た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m - d) ： 0. 21 (9 H, s ) , 0.
60 (6H， t , J = 7. 26Hz) , 1. 02 (6H, t， J = 7. 42H z) , 1. 33 (12H, s ) , 1. 72 (4H， q, J = 7. 58 Hz) ;
2. 07 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 36 (3 H, s) ， 2. 4 8 (3H, s) , 6. 90 - 6. 98 (4H, m) , 7. 25 (1H, d,
J = 8. 08Hz) , 7. 63 (1 H, d， J = 7. 92Hz) .
(4) (4， - { 1ーェチルー 1一 [4- (3—ェチル—3—トリメチルシリル ォキシ—1—ペンチニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } - 2 ' ーメチ ルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4， ― { 1 -E t h y 1— 1— [4― (3— e t hy l— 3— t r ime t hy l s i 1 a n y 1 o xy— 1— p e n t yny l ) ― 3— m e t hy l— phe ny l」 —p r op y 1 } 一 2， 一 me t hy l— b i ph e ny l— 4— y l ) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000360_0001
2- (4- {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ェチル— 3—トリメチルシリルォ キシ— 1一ペンチニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチルー フエニル） ー4， 4, 5， 5—テトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン (実施例 125— (3) ； 44mg, 0. 078mmo 1 ) のトルエン （2m L) 溶液に （4—プロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （Te t r ahe d r o n Le t t e r s 44 (2003) 331-334 ; 27mg, 0. 118mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （1. 8mg, 0. 008mmo 1 ) 、 2 _ ジシクロへキシルホスフィノー 2 ' ， 6， 一ジメトキシー 1, 1 ' —ビフエニル (6. 6mg, 0. 016mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （50mg， 0. 234 mmo 1) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 1時間撹 拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメ夕 ンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で 精製し無色油状の目的物 （19. 3mg, 42%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 21 (9 H, s ) , 0. 65 (6H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 03 (6H， t , J = 7. 42 H z) , 1. 73 (4H， q, J = 7 · 42Hz) , 2. 11 (4H, q, J =7. 42Hz) ， 2. 23 (3H， s ) , 2. 40 ( 3 H, s) , 3. 67 (2H， s) ， 3. 72 (3H， s) , 6. 97- 7. 10 (5 H, m) ， 7. 28-7. 31 (5H, m) .
(5) (4' 一 {1一ェチル— 1一 [4一 （3—ェチル—3 -ヒドロキシ一 1一 ペンチニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2， -メチル一ビフエ二 ルー 4—ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4， — { E t h V 1 - 1 -
L4― (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p en t yny l) — 3— me t hy卜 pheny l] — r opy l } — 2， —me t h y 1— b i p h e ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000361_0001
(4， 一 {1 _ェチルー1— [4- (3—ェチルー 3—トリメチルシリルォキ シ— 1—ペンチニル） —3—メチル一フエニル] —プロピル } 一 2， —メチル— ビフエ二ルー 4一ィル） —酢酸 メチルエステル （実施例 125— （4) ； 19. 3mg, 0. 033mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （2mL) 溶液にテトラブ チルアンモニゥムフルオリド (1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 166mL, 0. 166 mmo 1) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 次いで反応混合物を 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた殍渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 （へキ サン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色.油状の目的物 （1 1. 6mg, 6 9%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) 0. 64 (6 H, t J = 7.
26Hz) , 1. 1 1 (6H, t, J = 7. 58Hz) , 1 一 1. 8 4 (4H， m) , 2. 1 1 (4H, q, J = 7. 59Hz) , 23 (3 H, s) , 2. 40 (3H, s) , 3. 67 (2H， s ) , 72 (3 H, s) , 6. 96— 7. 09 (5H, m) , 7. 26— 7 (5H, m) .
(6) (4， - {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1一 ペンチニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエ二 ルー 4一ィル） —酢酸 （ （4， 一 {1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （3— e t h y 1一 3— hyd r oxy— 1— p e n t yny 1) — 3— me t hy 1— p h e n y 1 ] — r o py l } 一 2， —me t hy l— b i p h e ny l— 4— y 1) 一 a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000362_0001
(4， - { 1—ェチル— 1一 [4_ (3 _ェチル _ 3—ヒドロキシ— 1 - チニル） - 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 125— (5) ; 1 1. 6mg, 0. 023mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1， 2mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 068mL, 0. 068mmo l) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ夕ノ —ル =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （8. lmg, 7 1%) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t， 1 = 7. 25Hz) , 1. 1 1 (6H, t， J = 7. 42Hz) , 1. 70- 1. 8 4 (4H, m) , 2. 10 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 2 1 (3 H, s) ， 2. 40 (3H, s) , 3. 70 (2H, s ) , 6. 97-7. 09 (5H, m) ， 7. 28— 7. 34 (5H， m) ； MS (E S I +) ： 479 ( [M-H20 + H] +) .
[実施例 126] - (4' 一 {1—ェチルー 1— [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1 —ペンテニル） — 3—メチルーフエニル] 一プロピル } ービフエ二ルー 2—ィ ル） 一酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy 1— 1— [4— ( (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny l) ― 3—me t h y 1— p h e ny 1] —p r opy l } — b i phe ny l— 2— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000363_0001
(1) (2—ブロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （ （2— B r omo— pheny l) — a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000363_0002
(2—ブロモ一フエニル) 酢酸 （50mg， 0. 233mmo 1 ) のメタノー ル （0. 4mL) 及びトルエン （2mL) 溶液にトリメチルシリルジァゾメタン ( 2 Mジェチルェ一テル溶液、 0. 349mL, 0. 698mmo 1 ) を加え、 室温にて 5分間撹拌した。 反応混合物に酢酸を加え、 反応を停止させた後、 減圧 濃縮し無色油状の目的物 （53mg， 99%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 3. 72 (3H， s) , 3. 80 (2H, s) , 7. 1 1 -7. 18 ( 1 H, m) , 7. 26-7. 29 (2H, m) , 7. 57 ( 1 H, d, J = 8. 05Hz) .
(2) (4， - {1ーェチルー 1一 [4一 ( (E) —3—ェチル _3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } ービフエ二ルー 2 一ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4 ' _ { 1—E t hy 1— 1— [4— (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— e n t e ny l) 一 3 一 m e t hy l— phe ny l] —p r opy l } 一 b i p heny l— 2— y 1 ) —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成 W
Figure imgf000364_0001
(E) 一 3—ェチル—1一 （4— {1—ェチルー 1— [4一 (4, 4, 5， 5 ーテトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一 プロピル } 一 2 _メチル—フエニル） — 1—ペンテン— 3—オール （実施例 39 一 （5) ; 48. 3mg, 0. 101 mmo 1 ) のトルエン （3mL) 溶液に (2—プロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 126— (1) ; 35 mg, 0. 152mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. O l Ommo ビフエニル （8. 2mg， 0. 016mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （64mg, 0. 303 mm o 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100 °Cに て 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジ クロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （26. 6mg, 53%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 (6H， t， J = 7. 09Hz) , 0. 92 (6 H, t , 3 = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H， q, J = 7. 59Hz) , 2. 13 (4H, q, J = 7. 58Hz) , 2. 33 (3 H, s ) ， 3. 58 (3H， s ) , 3. 63 ( 2 H, s ) ， 6. 02 (1H， d, J = 15. 83Hz) ， 6. 75 (1 H, d, J = 16. 1 5Hz) , , 6. 95- 7. 00 (2H, m) , 7. 18-7. 34 (9H， m) .
(3) (4， 一 {1—ェチルー 1— [4— ( (E) 一 3—ェチル—3—ヒドロキ シ— 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —ビフエ二ルー 2 —ィル） —酢酸 （ （4' 一 {1— E t hy l— 1— [4— ( (E) 一 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1; 一 3— me t hy l— p h e n y 1 ] —p r opy l } — b i phe ny l— 2— y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000365_0001
(4， 一 { 1 _ェチルー1— [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシ一 1一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —ビフエ二ルー 2—ィ ル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 26 _ (2) ; 26. 6mg, 0. 05 3mmo 1 ) のメタノ一ルーテトラヒドロフラン （1 ： 1, 3mL) 溶液に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 60mL， 0. 160 mm o 1 ) を加え、 6 0°Cにて 2. 5時間撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチル：メタノール：水 =4 ： 1 ： 0. 3) で精製し無色油状の目的物 （1 9. 2mg, 75%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 5 (6 H, t , J = 7.
25Hz) , 0. 9 1 (6H， t， J = 7. 58Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 58Hz) , 2. 12 (4H， q, J = 7. 25Hz) ， 2. 32 (3H, s) , 3. 64 (2H， s) , 6. 01 ( 1 H, d， J = 1 5. 99Hz) , 6. 75 (1 H, d， J = 1 6. 16Hz) ， 6. 96-6. 99 (2H, m) ， 7. 1 3-7. 23 (4H, m) , 7. 28-7. 33 (5H, m) ； MS (ES I +) ： 467 ( [M - H2〇 + H] +) .
[実施例 127]
(4， - {1ーェチルー 1— [4一 ( (E) 一 3—ェチル— 3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 5 _フルオロービフエ 二ルー 3—ィル） —酢酸 （ （4' - { 1— E t hy l— 1— [4— ( (E) 一
3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1 ) ― 3—me t h y l— phe ny l] —p r o py l } — 5— f l uo r o— b i ph e ny l — 3— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000365_0002
(1) (3—クロ口 _ 5—フルオローフエニル） 酢酸 メチルエステル
— Ch i o r o— 5— f l u o r o— p h e ny l ) — a c e t i c me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000366_0001
(3—クロ口一 5—フルオローフエニル） 酢酸 （5 Omg, 0. 265 mm o 1) のメタノール （0. 5mL) 及びトルエン （2mL) 溶液にトリメチルシリ ルジァゾメタン （ 2 Mジェチルエーテル溶液、 0. 199mL, 0. 398 mm ο ) ) を加え、 室温にて 10分間撹拌した。 反応混合物に酢酸を加え、 反応を 停止させた後、 減圧濃縮し無色油状の目的物 （53mg， 99%) を得た。 'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 3. 59 (2 H, s ) , 3. 72 (3H, s) , 6. 90— 6. 94 ( 1 H, m) , 6. 99— 7. 02 (1H, m) , 7. 08 ( 1 H, s) .
(2) (4， 一 {1ーェチルー 1— [4— ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ—1—ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —5—フルオロー ビフエ二ルー 3—ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4' - {1一 E t hy l — 1— [4― ( (E — 3— e t hy l— 3— hya r oxy— 1— p e n t e n y 1 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 5— f 1 u o r o— b i ph eny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000366_0002
(E) — 3—ェチル— 1— (4— {1一ェチル _1一 [4— (4, 4， 5, 5 —テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一 1—ペンテン一 3—オール （実施例 39 ― (5) ； 55mg, 0. 1 15mmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に （3— クロ口 _ 5—フルオロー'フエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 1 27— (1) ； 35mg, 0. 173mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 7mg， 0. 012 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， , 6 ' —ジメトキシ 一 1, 1 ' —ビフエニル （9. 4mg， 0. 023mmo 1 ) 、 リン酸カリウム (73mg, 0. 345 mm o 1 ) 及び水 （.0. 2mL) を加え、 窒素置換した 後 100°Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウム'で乾燥、 ろ 過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （57. 7mg, 97%) を得 た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , 1 = 7. 42Hz) ， 0. 92 (6H, t , J =7. 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 58Hz) , 2. 1 3 (4H, q, J = 7. 42 H z ) , 2. 32 (3H, s ) , 3. 66 (2H, s) , 3. 71 (3H， s ) ， 6. 01 ( 1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 75 (1 H, d， J = 1 5. 9 9Hz) , 6. 91-7. 00 (3H, m) , 7. 17 -7. 33 (5H， m) , 7. 44 (2H, d， J = 8. 41Hz) .
(3) (4， 一 U—ェチル— 1一 [4— ( (E) —3—ェチル—3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 5—フルオロー ビフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 （ （4 ' - { 1一 E t hy l — 1— [4—
( (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r o xy— 1— p e n t e ny l) ― 3 —me t hy l— phe ny l ] —p r opy l } — 5— f l uo r o— b i p h e ny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000367_0001
(4， - {1—ェチルー 1— [4一 ( (E) 一 3—ェチル—3—ヒドロキシ— 1一ペンテニル） —3—メチル一フエニル] —プロピル } — 5—フルオロービフ ェニルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 127— (2) ; 57. 7 mg, 0. 1 12mmo 1) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1, 4m L) 溶液に I N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 3 35mL， 0. 3 3 5mm o 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水 溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール = 10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （3 8. 5mg， 6 8 %) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 5 (6H， f, J = 7. 2 6Hz) , 0. 9 2 (6H， t , J =7. 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 7 5Hz) ， 2. 1 2 (4H， q, 1 = 7. 2 5Hz) , 2. 3 1 (3 H, s ) ， 3. 6 9 (2H, s ) ， 6. 0 1 ( 1 H， d， J = 1 5. 9 9Hz) , 6. 7 5 (1 H, d, J = 1 6. 0 0Hz) , 6. 9 5 - 6. 9 9 (3H, m) , 7. 1 7 - 7. 34 (5H, m) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 2 5Hz) ； MS (E S I +) ： 48 5 ( [M— H20 + H] +) . [実施例 1 2 8]
(4 ' 一 { 1ーェチルー 1一 [4 _ (1—ヒドロキシーシクロへプチルェチ二 ル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2， —メチルーピフエ二ルー 4一 ィル） 一酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （1一 hy d r o xy 一 e y e I o h e p t y l e t h y n y 1 ) _ 3— me t n y l — p h e n y
1 ] —p r o p y l } 一 2， —me t hy 1 — b i p h e n y 1— 4— y 1 ) :··■■ (··' ( ' i c a c i d) の合成
Figure imgf000368_0001
(1) 1— {4- [1—ェチルー 1一 （4—ヒドロキシ— 3—メチルーフエ二 ル） 一プロピル] - 2ーメチルーフエ二ルェチ二ル} ーシクロヘプ夕ノール
(1— {4- [1— E t hy l— 1 _ (4一 hyd r o xy— 3— me t hy l — p h e ny 1 —p r o p y l ] — 2— me t hy l — p h e ny l e t hy n y 1 } — e y e l o h e p t a n o l ) の合成
Figure imgf000368_0002
4— [1 _ェチル— 1ー （4—ェチニルー 3—メチルーフエニル） —プロピ ル] — 2—メチル—フエノール （実施例 1一 （3) ; 1. 0 0 g, 3. 42mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （1 5mL) 溶液に、 窒素雰囲気下 0°Cにて n—ブ チルリチウム （1. 5 9 Mへキサン溶液， 5. mL, 8. 5 9mmo 1 ) を加 え 1 5分間撹拌した。 次いで反応混合物にシクロヘプ夕ノン （0. 81mL, 6. 87mmo 1 ) を加え、 0°Cにて 1時間撹拌し、 室温に昇温してさら'に 1時間撹 拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ
(へキサン：酢酸ェチル = 90 ： 10から 50 50) で精製し無色油状の目的 物 （829mg, 60%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o r m— d) ： 0. 59 ( t , 6 H, 1 = 7. 3 H z ) ， 1. 59- 1. 74 (m, 7 H) 1. 87 - 1. 96 (m, 3
H) , 2. 03 (d t J = 14. 6 3. 6Hz) , 2. 08-2 16 (m, 2 H) , 2 (s , 3H) , 2. 38 (s, 3H) , 4. 54 (s , 1 H) , 6 (d, 1 H, J 8. 4Hz) , 6. 82-6 86 (m， 2H) , 6 d, 1 H, J = 8. 4, 4. 2Hz) , 7 00 (b r s， 1 H) , ！ (b r s , 1 H) ； MS (E S I +) ： 3 8 7. 2 ( [M-H20 +H] +) MS (E S I—) : 4 0 3. 4
( [M-H] -） .
(2) 2- (4- { 1—ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 (1_トリメチルシラ 二ルォキシーシク口へプチルェチニル) —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル —フエニル） _4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサポロラ ン （2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l— 4一 (1 - t r i m e t h y 1 s i l any l o xy— e y e l o h e p t y l e t hyny
1) 一 phe ny l ] —p r opy l } 一 2— me t hy l— phe ny l) — 4, 4, 5， 5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 J d i ox ab o r o
1 a n e ) の合成
Figure imgf000369_0001
1— {4— [1ーェチルー 1一 （4—ヒドロキシ— 3—メチルーフエニル） 一 プロピル] 一 2—メチルーフエ二ルェチ二ル} ーシクロヘプ夕ノール （実施例 1 28— (1) ； 42 lmg, 1. 1 lmmo 1 ) 及び N—フエニルビス （トリフ ルォロメタンスルホンイミド； 516mg， 1. 44mmo 1 ) のジクロロメ夕 ン （5. OmL) 溶液に、 窒素雰囲気下 0°Cにてナトリウム ビス （トリメチル シリル） アミド （1Mテトラヒドロフラン溶液， 2. 5mL, 2. 5 mm o 1 ) を加え、 同温度で 10分間攪拌した。 反応混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =98 ： 2から 70 ： 30) で粗精製し、 トリフルォロ メタンスルホン酸 4一 {1ーェチル— 1— [3—メチル—4— (1一トリメチ ルシラ二ルォキシ―シクロへプチルェチニル) 一フエニル] 一プロピル } 一 2— メチルーフェニルエステルを含む混合物 （592mg) を得た。 この混合物はさ らに精製することなく、 次反応に付した。
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 { 1ーェチルー 1一 [3 _メチル _4一 (1一トリメチルシラニルォキシーシクロへプチルェチニル) 一フエニル] ープ 口ピル } — 2—メチル—フエニルエステルを含む混合物 （592mg) 、 [1， 1， 一ビス (ジフエニルホスフィノ) フエ口セン] ジクロロパラジウム （1 1) ， ジクロ riメタン錯体 （1 ： 1) (45. Omg, 0. 0551mmo l) 、 酢酸 カリウム （324mg, 3. 3 Ommo 1 ) 、 ビス (ピナコラー卜) ジボロン (335mg, 1. 32 mm o 1 ) のジメチルスルホキシド （5. OmL) 溶液 を窒素気流下で外温 100°Cにて 4時間 10分撹拌した。 反応混合物に水を加え て酢酸ェチルで抽出し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =95 ： 5から 70 ： 30) で粗精製した。 しかしなが ら反応が完結していなかつたため、 再度同様に加熱反応 （80分間） 、 抽出操作 及びシリカゲルクロマトグラフィ一操作を行い、 1一 （4— {1ーェチル—1—
[3—メチルー 4一 (4, 4， 5, 5ーテトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサ ポロラン— 2—ィル） 一フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエ二ルェチ二 ル） ーシクロヘプ夕ノールを含む混合物 （529mg) を得た。 この混合物はさ らに精製することなく、 次反応に付した。
1一 （4一 { 1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 （4， 4, 5, 5—テトラ メチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロピ ル} 一 2—メチルーフエ二ルェチニル） —シクロヘプ夕ノールを含む混合物 （5 29mg) 及びピリジン （0. 42mL, 5. 19mmo 1 ) のジクロロメタン (4. OmL) 溶液に、 0°Cにてトリフルォ.ロメタンスルホン酸トリメチルシリ ル （0. 37mL， 2. 04mmo 1 ) を加え、 同温にて 90分間撹拌した。 反 応混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 減圧濃縮した 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 80 : 20) で精製し、 無色油状の目的物 （183mg， 3工程 28%) を得た。 ^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 21 (s， 9 H) ， 0. 59 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 1. 33 (s , 12 H) , 2. 06
(q, 4H, J =7. 3Hz) ， 2. 37 (s, 3 H) ， 2. 47 (s , 3 H) , 6. 90 - 7. 00 (m, 4H) ， 7. 23 - 7. 25 (m， 1 H) , 7. 63 (d， 1 H, J = 8. 1 Hz ) ； MS (E S I +) ： 497. 2
( [M— TMSOH + H] +) .
(3) [5— (4— {1—ェチルー 1 _ [3—メチル—4 _ (1_トリメチル シラ二ルォキシーシクロへプチルェチニル) 一フエニル] —プロピル } 一 2—メ チル一フエニル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5—
(4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3—me t hy l— 4— (1— t r ime t h y 1 s i l any l oxy— eye l ohe p t y l e t hyny l) 一 phe n y 1 ] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000371_0001
2 - (4— { 1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 (1—トリメチルシラニル ォキシーシクロへプチルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） 一 4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1 , 3, 2] ジォキサボロラン (実施例 128— (2) ; 64. 4mg, 0. 110 mm o 1 ) 及び （ 4—ブロ モーフエニル） 一酢酸 メチルエステル （30. 2mg, 0. 1 32mmo 1 ) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (12. 7mg, 0. 0 1 1 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム （35. Omg, 0. 165mmo 1) に N, N—ジメチルホルムアミド （2. OmL) を加え、 窒素雰囲気下、 マ イク口波加熱下 140°Cで 7分間撹拌した。 反応混合物に塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 : 0から 85 : 15) 'で精製 し、 無色油状の目的物 （27. Omg, 46%) を得た。 - XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 22 (s， 9 H) , 0. 65 (t, 6H， J = 7. 3 Hz) , 2. 10 (q, 4H， J = 7. 3 Hz) ; 2. 23 (s, 3H) , 2. 41 (s， 3 H) ， 3. 68 (d， 2H, J = 10. 6Hz) , 3. 72 (s， 3 H) , 6. 95— 7. 18 (m， 6H) : 7. 28 - 7. 29 (m, 4 H) ； MS (ES I +) : 519. 3 ( [M— TMSOH + H] +) .
(4) (4 ' ― {1—ェチル— 1— [4一 （1ーヒドロキシーシクロへプチルェ チニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエニル— 4—ィル） —酢酸 （ （4' ― {1-E t hy 1 -1- [4一 （1— hyd r o x y— c y c 1 o h e p t y 1 e t h y n y 1) 一 3— me t hy 1— p h e n y 1 ] —p r o py l } 一 2， —me t hy 1一 b.i p h e n y 1— 4— y 1) 一 ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000372_0001
[5— （4一 {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 (1一トリメチルシラニ ルォキシ―シクロへプチルェチニル） —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルー フエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 128— (3) ; 27. Omg, 0. 0503mmo 1 ) にテトラブチルアンモニゥムフ ルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶液 （1. OmL, 1. Ommo l) を加え、 マイクロ波加熱下 100°Cで 5分間撹拌した。 反応混合物に塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を高速液体ク 口マトグラフィ一 （資生堂 CAPCELL PAK C18 MGII, 20m m I . D. X 50 mm, メタノール： 20 mM酢酸アンモニゥム水溶液 = 5 5 : 45から 100 : 0， 2 OmLZ分） で精製し、 溶出液に炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出し、 ·有機層を減圧濃縮することで、 無色油状の目的物 （11. 4mg, 2工程 20%) を得た。
^-NMR (me t h ano l -d4) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz) , 1. 59— 1. 75 (m, 8 H) , 1. 82 - 1. 94 (m, 2 H) , 2. 05 - 2. 20 (m, 6 H) , 2. 07 (s , 3H) ', 2. 3 8 (s , 3H) ， 3. 62 (s, 2H) ， 6. 96— 7. 09 (m, 5 H) 7. 22 - 7. 27 (m, 3 H) , 7. 28 - 7. 33 (m, 2 H) ； MS
(E S I +) ： 505. 2 ( [M - H2〇+H] +) ； MS (ES I -） ： 521. 4 ( [M-H] ) .
[実施例 129]
[4， 一 （1—ェチルー 1— {4— [2 - (1ーヒドロキシ—シクロへプチル） 一 (E) —ビニル] —3—メチル—フエ二ル} —プロピル） 一 2， ーメチルーピ フエニル _4一ィル] 一酢酸 （ [4， 一 （1一 E t hy l— 1— {4一 [2—
(1— hyd r oxy— e ye l ohe p t y l) ― (E) —v i ny l] 一 3 —me t hy l— phe ny l } —p r opy l) 一 2， 一 me t hy l— b i pheny l— 4— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000373_0001
(1) 1— (2 - {4— [1—ェチル _ 1— (4—ヒドロキシー 3—メチルーフ ェニル） 一プロピル] —2—メチル—フエ二ル} ― (E) —ビエル） —シクロへ プタノール （1— (2— {4- [1— E t hy l— 1— （4一 hyd r oxy — 3— me t hy l— phe ny l; —p r opy l] ― 2— m e t h y 1— p h e n y 1 } ― (E) —v i ny l) —eye l ohe p t ano l) の合成
Figure imgf000373_0002
1- {4- [1—ェチル— 1— (4—ヒドロキシ— 3—メチル—フエニル） 一 プロピル] 一 2—メチルーフエ二ルェチ二ル} —シクロヘプ夕ノール （実施例 1 28— (1) ； 624mg, 1. 54mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （ 7. 5 mL) 溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてナトリウム水素化ビス （2—メトキシェトキ シ） アルミニウム （65wt %トルエン溶液、 1. 4mL, 4. 66 mm o 1 ) を加え、 0°Cにて 2時間撹拌した。 反応混合物に'飽和食塩水及び酢酸ェチルを加 え 20分間撹拌後セライトを加え、 さらに 30分間撹拌した。 そこに無水硫酸マ グネシゥムによる乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =90 ： 10から 50 : 50) で精製し無 色油状の目的物 （629mg, 100%) を得た。
'H-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 60 ( t , 6 Η, J = 7. 3Hz) , 1. 45- 1. 90 (m, 7 Η) , 2. 00-2. 1 1 (m， 3 Η) , 2. 04 (q, 4Η, J = 7. 3Hz) , 2. 19 (s , 3 Η) ， 2. 30 (s, 3Η) ， 3. 40 (s , 1Η) ， 3. 60 (t, 1 Η, J = 4. 8Ηζ) , 4. 23 ( t , 1 Η, J =4. 8 Hz) , 4. 53— 4. 5 8 (m, 1Η) , 6. 25 (d, 1 Η, J =16. 1Hz) , 6. 65 (d: 1H, J = 8. 4Hz) , 6. 78 (d, 1 H, J = 16. 1Hz) , 6. 86 - 6. 96 (m, 4H) , 7. 32 (d， 1 H, J = 8. 8Hz) ； M S (E S I +) ： 389. 2 ( [M-H20 + H] +) ； MS (E S I ―) : 405. 3 ( [M-H] -） .
(2) トリフルォロメタンスルホン酸 4一 （1一ェチル— 1一 {4一 [2 - (1—ヒドロキシーシクロへプチル） 一 （E) —ビニル] 一 3—メチルーフエ二 ル} —プロピル） 一 2—メチル一フエニル エステル （Tr i f l uo r om e t han e s u l f on i c a c i d 4― 丄ー e t hy l— 1— { 4― [ 2— (1— yd r o xy— e y e 1 o he p t y l) ― (E — v i n y 1 ] 一 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) — 2— me t hy l 一 pheny l e s t e r) の合成
Figure imgf000374_0001
1— (2— {4- [1ーェチルー 1— (4ーヒドロキシ一 3—メチルーフエ二 ル） 一プロピル] —2—メチル一フエ二ル} 一 (E) —ビニル） ーシクロヘプ夕 ノール （実施例 129— （1) ； 434mg, 1. 07 mm o 1 ) 及び N—フエ ニルビス （トリフルォロメ夕ンスルホンイミド； 497mg， 1. 39mmo 1 ) のジクロロメタン （5. OmL).溶液に、 窒素雰囲気下 0°Cにてナトリウム ビス （トリメチルシリル） アミド （1Mテト.ラヒドロフラン溶液， 2. 4mL, 2. 4mmo 1 ) を加え、 同温度で 2時間 30分攪拌した。 反応混合物に塩化ァ ンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =100 : 0から 80 : 20) で 精製し、 茶色油状の目的物 （258mg, 45%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 61 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 62- 1. 90 (m, 4H) , 2. 06 (q, 3 H, J = 7. 3 Hz) , 2. 3 1 (s， 6H) , 6. 26 (d, 1 H, J = 1 5. 7 H z) , 6. 78 (d， 1H, J = 1 5. 7Hz) ， 6. 91 (b r s , 1 H) , 6. 98- 7. 45 (m, 5 H) ； MS (E S I +) ： 512. 1 ( [M-H20 + H] +) .
(3) 1 - [2 - (4- { 1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4一 (4, 4， 5， 5ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル) —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） - (E) ービニル] ーシクロヘプ夕ノー ル （1一 [2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3 -me t hy 1 -4- (4, 4， 5， 5— t e t r ame t h y 1— [1, 3， 2 ] d i oxabo r o l n— 2— y 1 ) 一 pheny l] — r opy l } — 2— me t hy 1— phe n y 1 ) 一 (E) —v i ny l] — eye l ohe p t ano l) の合成
Figure imgf000375_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— (1ーェチル—1ー {4_ [2 - (1一 ヒドロキシーシクロへプチル） 一 （E) —ビニル ]——3—メチル—フエ二ル} ― プロピル） 一 2—メチルーフェニル エステル （実施例 129— (2) ; 258 mg, 0. 479mmo l) 、 [1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン] ジクロロパラジウム （1 1) ， ジクロロメ夕ン錯体 （1 ： 1) (20. Omg, 0. 0245 mm o 1 ) 、 酢酸力リウム （141mg， 1. 44 mm o 1 ) 、 ビス （ピナコラート） ジポロン （146mg， 0. 575mmo 1 ) のジ メチルスルホキシド （4. OmL) 溶液を窒素気流下で外温 100°Cにて 2時間 15分撹拌した。 反応混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽 出し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =100 ： 0から 75 ： 25) で粗精製した。 しかしながら反応が完結して いなかつたため、 再度同様に加熱反応を 2時間 30分行い、 同様に抽出操作及び
Figure imgf000376_0001
操作を行い、 無色油状の目的物 （104mg, 4
2%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 60 ( t , 6 H， J = 7. 3Hz) , 1. 33 (s , 12H) , 1. 51— 1. 89 (m, 12 Η) , 2. 07 (q, 4Η, J = 7. 3Hz) , 2. 29 (s , 3 Η) , 2. 47 (s, 3Η) , 6. 24 (d, 1 Η, J = 16. ΟΗζ) , 6. 77 (d， 1 Η, J = 16. ΟΗζ) , 6. 90 - 7. 03 (m， 4H) , 7. 37— 7. 43 (m， 1Η) , 7. 63 (d, 1 Η, J = 8. 1 Hz) ； MS (E S I +) : 499. 3 ( [M-H20 + H] +) .
(4) [4， ― (1ーェチル— 1一 {4一 [2 - (1ーヒドロキシーシクロヘプ チル） ― (E) ービニル] 一 3ーメチルーフエ二ル} 一プロピル) ― 2 ' —メチ ルーピフエ二ルー 4一^ Γル] —酢酸 （ [4， 一 （1— E t hy l— 1— {4- [ 2― (1— hyd r o xy— e y e 1 o h e p t y 1 ) 一 (E) — v i n y 1」 一 3— me t hy l— pheny l } —p r opy l) ― 2 ' —me t hy 1— b i pheny 1— 4— y 1] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000376_0002
1 - [2— (4- {1—ェチルー 1— [3—メチル—4一 （4， 4, 5， 5— テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサポロラン— 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル) 一 2—メチルーフエニル) ― (E) ーピニル] ーシクロヘプ夕ノール (実施例 129— （3) ; 40. 6mg, 0. 0786mmo 1) 及び （4ーブ 口モーフエニル） —酢酸 メチルエステル （23. 4mg, 0. 102mmo 1) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (9. lmg, 0. 00787 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （41. 7mg, 0. 196 mm o 1) に N， N—ジメチルホルムアミド （0. 60mL) を加え、 窒素雰囲気下、 マイクロ波加熱下 150°Cで 5分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 その有.機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 しかしながら反応が完結していなかつたため、 再度同様に マイクロ波加熱反応を 140°Cで 10分間行い、 同様に抽出操作及ぴシリカゲル クロマトグラフィー操作を行った。 残渣をシリカゲルク口マトグラフィー (へキ サン：酢酸ェチル =90 : 10から 60 : 40) で精製し、 無色油状の [4' 一 (1—ェチルー 1— {4_ [2— (1—ヒドロキシーシクロへプチル） ― （E) ービニル] 一 3ーメチルーフエ二ル} —プロピル） 一 2， 一メチル一ビフエニル 一' 4一ィル] 一酢酸 メチルエステルを含む混合物 （14. Omg) を得た。
[4， 一 （1—ェチル— 1一 {4一 [2 - (1ーヒドロキシーシクロへプチ ル） 一 (E) ービニル] 一 3—メチルーフヱ二ル} 一プロピル） - 2 ' 一メチル ービフエ二ルー 4一^ Γル] 一酢酸 メチルエステルを含む混合物 （ 14. Om g) のメタノール （1. OmL) 溶液に、 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5 OmL, 1. Ommo l) を加え、 マイクロ波加熱下 100 °Cで 5分間撹拌し た。 反応混合物に塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和 食塩水で洗浄した。 その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 10 0 ： 0から 90 ： 10) で精製し、 無色油状の目的物 （8. Omg, 2工程 1 9%) を得た。
—廳 R (me t h ano l -d4) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz) , 1. 45- 1. 90 (m, 12 Η) , 2. 14 (q, 4Η, J = 7. 3Hz) , 2. 19 (s , 3 Η) , 2. 29 ( s , 3 Η) , 3. 61 (s , 2Η) , 6. 21 (d， 1 Η, J = 1 5. 9Ηζ) , 6. 78 (d, 1 Η, J = 15. 9Ηζ) ， 6. 94- 7. 09 (m, 5 Η) , 7. 24 (d， 2 Η, J = 8. 2Ηζ) , 7. 28 - 7. 33 (m, 1 Η) , 7. 31 (d, 2 Η, J = 8. 2Ηζ) ； MS (Ε S I +) ： 507. 2 ( [M— H20 + H] +) ； MS (ES I -) ： 523. 4 ( [M— H] -） .
[実施例 130]
(4' - {1ーェチルー 1一 [4一 （4—ヒドロキシーテトラヒドロ一ピラン一 4ーィルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピ フエニル— 4一ィル） —酢酸 （ （4， - { 1 -E t hy 1 - 1 - [4- (4- hyd r o xv— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l e t hyny 1 ) — 3— me t hy l— pheny l ] — p r opy l } — 2， —me t hy 1— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000378_0001
(1) 4一 {4- [1一ェチル— 1一 （4ーヒドロキシー 3—メチルーフエ二 ル） —プロピル] — 2—メチルーフエ二ルェチ二ル} ーテトラヒドローピラン— 4—オール （4一 {4— [1一 E t hy l— 1— (4-hyd r oxy-3- me t hy l— phe ny l) 一 p r o py l」 — 2— me t hy l— p hen y 1 e t h y n y 1 } 一 t e t r ahyd r o— py r an— 4— o 1) の合成
Figure imgf000378_0002
4— [1—ェチルー 1— (4ーェチニル— 3—メチル—フエニル） —プロピ ル] —2—メチルーフエノール （実施例 1一 （3) ; 1. 0 g, 3. 42mmo 1) のテトラヒドロフラン （30mL) 溶液に、 窒素雰囲気下 0°Cにて n—プチ ルリチウム （2. 71Mへキサン溶液， 3. 15mL, 8. 55 mm o 1 ) を加 え 15分間撹拌した。 次いで反応混合物にテトラヒドロピラン— 4一オン （68 5mg, 6. 84mmo 1 ) を加え、 0 °Cにてさらに 30分間撹拌した。 次に反 応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =100 ： 0から 30 : 70) で精製し無色油状の目的物 （0. 97 g， 72%) を得た。
XH-N R (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 91— 1. 95 (2H， m) ， 1. 99 - 2. 07 (6H, m) ， 2. 18 (3H, s ) , 2. 37 (3H, s) , 3. 70-3. 7 9 (2H, m) , 3. 93— 3. 99 (2 H， m) , 5. 40 (1 H, b r s) ， 6. 65 (1H, d， J = 8. 25Hz) , 6. 80 -6. 85 (2 H, m) ， 6. 95 (1 H, d, J = 8. 08 Hz) , 7. 0 1 (1 H, s) ， 7. 27 (1H, d, J = 8. 08Hz) . (2) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4一 {1ーェチルー 1一 [4一 （4ーヒ ドロキシ一テトラヒドローピラン一 4ーィルェチニル） ― 3—メチ'ルーフエ二 ル] —プロピル } —2—メチルーフェニル エステル （T r i f l uo r om e t han e s u l f on i c ac i d 4— {1— e t hy丄一 1一 し4一 (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y 1 e t hy n y 1 ) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } 一 2— me t h y l— phe ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000379_0001
4- {4— [1ーェチルー 1一 （4ーヒドロキシー 3—メチル—フエニル） ― プロピル] _ 2—メチルーフエ二ルェチ二ル} ーテトラヒドロ一ピラン一 4—ォ ール （実施例 130— （1) ； 0. 45 g, 1. 146 mm o 1 ) のジクロロメ タン （10mL) 溶液に室温にて N—フエニルビス （トリフルォロメタンスルホ ンイミド） （532mg, 1. 49 Ommo 1 ) 及び卜リエチルァミン （0. 3 18mL, 2. 292mmo 1 ) を加え終夜撹拌した。 次に反応混合物を減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 : 0から 50 : 50) で精製し無色油状の目的物 （0. 58 g, 96%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 (6H， t , J = 7.
42Hz) , 1. 86 - 1. 95 (2H, m) , 2. 01-2. 11 (6 H, m) ， 2. 31 (3H, s) , 2. 39 (3H， s) ， 3. 69-3. 7
8 (2H， m) , 3. 92 -4. 00 (2H， m) ， 6. 92 (1 H, d，
J = 7. 92Hz) , 6. 98 - 7. 03 (3H, m) , 7. 10 ( 1 H, d， J = 8. 41 Hz) , 7. 30 ( 1 H, d， J = 8. 08Hz) .
(3) 4— (4一 {1—ェチル— 1一 [3—メチル— 4_ (4, 4， 5, 5—テ トラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] —プロ ピル } 一 2—メチルーフエ二ルェチニル） ーテ卜ラヒドロ—ピラン一 4一オール (4一 （4一 {1-E t hy l -l - [3— me t hy l— 4— （4， 4, 5,
5— t e t r ame t hy l— [1， 3， 2 ] d i oxab o r o l an— 2— W y 1 ) 一 phe ny l] -p r opy l } — 2— me t hy 1 - p h e n y.1 e t h y n y 1 ) — t e t r ahyd r o— py r an— 4— o 1) の合成
Figure imgf000380_0001
トリフルォロメタンスルホン酸 4一 {1ーェチルー 1一 [4一 （4ーヒドロ キシ—テトラヒドローピラン一 4—ィルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一 プロピル } —2—メチル—フエニル エステル （実施例 130— (2) ; 0. 5 8 g, 1. 106mmo 1 ) の無水ジォキサン （12mL) 溶液に [1， 1， 一 ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （I I) , ジク ロロメタン錯体 （1 : 1) (9 lmg， 0. 11 lmmo 1 ) 、 1, 1， 一ビス (ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （62mg, 0. l l lmmo l) 、 酢酸 カリウム （326mg, 3. 318mmo 1 ) 及びビス （ピナコラート） ジポロ ン （421mg, 1. 658mmo l) を加え、 窒素置換し 100 °Cにて 4時間 撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロ メタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 0 ： 0から 50 ： 50、 40分） で精製し無色油状の目的物 （0. 55 g， 9 9 ) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (6H, t , J = 7. 25Hz) , 1. 33 (12H, s) , 1. 84— 1. 96 (2H, m) ， 1. 99— 2. 11 (6 H, m) , 2. 36 (3H, s) , 2. 47 (3H, s) ， 3. 69 - 3. 78 (2H, m) , 3. 92 - 3. 98 (2H， m) ，
6. 92 - 6. 99 (4H, m) , 7. 27 (1H, d, J = 8. 08Hz) ,
7. 63 (1H, d, J = 7. 75Hz) .
(4) 4- (4— ーェチルー 1一 [3—メチル _4一 （4， 4, 5, 5—テ トラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロ ピル } 一 2—メチルーフエ二ルェチニル） —4ートリメチルシリルォキシーテ卜 ラヒドローピラン （4— (4一 {1 -E t hy l -l - [3— me t hy l— 4一 (4, 4, 5, 5 - t e t r ame t h y 1 - [1， 3, 2] d i o x a b o r o 1 an— 2— y l) — phe ny l] —p r opy l } ― 2— m e t h y 1— phe ny l e t hyny l) — 4— t r i me t hy 1 s i l'any l o x y— t e t r ahyd r o— py r an) の合成
Figure imgf000381_0001
'4— (4- {1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4_ (4, 4， 5， 5—テトラ メチルー [1 , 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチル一フエ二ルェチニル） ーテトラヒドロ一ピラン— 4—オール (実施例 130— (3) ; 0. 55 g, 1. 095mmo 1 ) のジクロロメタン (1 OmL) 溶液に 0°Cにてピリジン （0. 353mL， 4. 380 mm o 1 ) 及びトリメチルシリルトリフレート （0. 396mL， 2. 189mmo 1 ) を 加え、 30分間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に あけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 100 : 0から 50 : 50) で精製し無色油状の目的物 （548mg， 87%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 24 (9 H, s ) , 0. 60 (6H， t , J = 7. 25Hz) , 1. 33 (12 H, s) , 1. 85 -2. 12 (8H， m) ， 2. 37 (3H， s) , 2. 48 (3H, s) , 3. 70 - 3. 77 (2H, m) , 3. 87— 3. 91 (2H, m) , 6. 92 - 6. 99 (4H, m) , 7. 26 ( 1 H, d， J = 8. 08 H z ) , 7. 63 (1 H, d, J = 7. 92Hz) .
(5) (4， 一 {1ーェチル— 1— [3 _メチル—4— (4—トリメチルシリル ォキシテトラヒドローピラン— 4ーィルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4， — {1— E t hy l— 1一 [3— m e t hy l— 4— (4— t r i me t h y 1 s i 1 a n y 1 o x y— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l e t h y n y l) — phe ny l] —p r opy l } — 2， —me t hy l— b i p hen y l— 4— y l) — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合 成
Figure imgf000382_0001
4— (4— {1一ェチル _ 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] 一プロピ ル} _ 2—メチルーフエ二ルェチニル） —4ートリメチルシリルォキシーテトラ ヒドローピラン （実施例 130— （4) ; 56. lmg, 0. 098 mm o 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に （4—プロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル (Te t r ah e d r on Le t t e r s 44 (2003) 331— 33 4 ； 34mg, 0. 146mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 01 0 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6 ' 一ジメ卜キシー 1， 1， ービフエニル （8. 2mg, 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム （62 mg, 0. 294mmo 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 10 0°Cにて 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあ け、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （43. 5mg, 74%) を得た。 XH-NMR (c h l o r o f o rm— d) : 0. 25 (9H, s) , 0. 65 (6H, t , J = 7. 25Hz) , 1. 83 - 2. 04 (4H, m) ， 2. 11 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 23 (3H, s) , 2. 4 1 (3H, s) , 3. 68 (2H, s ) , 3. 69 - 3. 78 ( 2 H， m) , 3. 72 (3H， s) ， 3. 85-3. 91 (2H， m) , 6. 98— 7. 10 (5H, m) ， 7. 26 - 7. 32 (5H， m) .
(6) (4， 一 {1—ェチル _ 1一 [4— (4—ヒドロキシ一テトラヒドローピ ラン— 4—ィルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチ ルーピフエ二ルー 4 _ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1 -E t h y 1— 1— [4― (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l e t hyny l ) — 3—me t hy l— ph e ny l ] — p r o py 1 } — 2 ' — m e t hy l— b i phe ny.l— 4— y l) —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000383_0001
(4 ' 一 {1ーェチルー 1 _ [3—メチルー 4一 （4一卜リメチルシリルォキシ テトラヒドローピラン一 4ーィルェチニル) 一フエニル] 一プロピル } - 2 ' - メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 30—
(5) ; 43. 5mg, 0. 073 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （ 3 mL) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 364mL, 0. 364mmo 1 ) を加え、 室温にて 15分間撹拌した。 次いで 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （34. 4 mg, 90%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 25Hz) , 1. 85— 1. 95 (2H, m) , 2. 01— 2. 15 (6H， m) ， 2. 22 (3H, s ) , 2. 41 (3H, s) , 3. 67 (2H, s) , 3. 70-3. 78 (2H, m) , 3. 72 (3H, s) , 3. 9 0— 3. 99 (2H, m) , 6. 96— 7. 09 (5H， m) ， 7. 29- 7. 32 (5H, m) .
(7) (4， 一 {1—ェチルー 1— [4— (4—ヒドロキシ一テトラヒドローピ ラン一 4 Γルェチニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチ ルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4—
(4— yd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y 1 e t hy n y 1 ) — 3— me t hy l— pheny l] 一 p r opy l } — 2， —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — ac e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000383_0002
一 4ーィルエヂニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2， ーメチルー ビフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 30— (6) ; 34. 4mg, 0. 066mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1 , 2 mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 197 mL, 0. 1 97mmo 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮し、 得られた 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：水 =4 ： 1 ： 0: 3) で精製し無色油状の目的物 （32. lmg, 95%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm— d) ： 0. 64 (6 H, t, J = 7. 26Hz) , 1. 85 - 1. 95 (2 H, m) , 2. 0 1-2. 14 (6H, m) , 2. 2 1 (3H, s ) , 2. 40 (3 H, s ) , 3. 70 (2H, s) ， 3. 74- 3. 78 (2H, m) ， 3. 92— 3. 98 (2H, m) , 6. 96-7. 01 (3H, m) ， 7. 06- 7. 09 (2H, m) , 7. 26 - 7. 32 (5H, m) ； MS (E S I +) ： 493 ( [M-H20 + H] +) .
[実施例 1 3 1]
[4， 一 （1一ェチル一 1— {4— [ (E) -2- (4—ヒドロキシーテトラヒ ドロ—ピラン一 4一ィル） —ビニル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル] —酢酸 （ [4， 一 （1一 E t hy l— 1一 { 4― [ (E) — 2— (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l) — v i ny l」 一 3— me t hy l— p h e ny l } — p r o py l) ― 2 ' —me t hy l— b i p h e ny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000384_0001
(1) 4一 ( (E) 一 2— {4— [1—ェチルー 1— (4—ヒドロキシー 3—メ チル一フエ二ル）.一プロピル] 一 2—メチル一フエ二ル} ービニル） ーテトラヒ ドロ一ピラン一 4—オール （4一 ( (E) 一 2— {4- [1— E t hy l— 1 ― (4— hyd r oxy— 3— me t y l— phe ny l ) —p r o py l] 一 2— m e t hy l— ph e ny l } 一 v i.ny l) — t e t r ahyd r o— py r an— 4— o 1) の合成
Figure imgf000385_0001
4— {4— [1_ェチル— 1一 （4ーヒドロキシー 3—メチルーフエニル） ― プロピル] 一 2—メチル一フエ二ルェチ二ル} ーテトラヒドローピラン一 4一才 ール （実施例 130— （1) ; 0. 46 g, 1. 172mmo 1 ) のテトラヒド 口フラン （5mL) 溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてナトリウム水素化ビス （2—メ トキシェトキシ） アルミニウム （65w t %トルエン溶液、 1. 06mL， 3. 516mmo 1 ) を加え、 0 °Cにて 3時間撹拌した。 次に反応混合物に酢酸ェチ ル及び飽和食塩水を加え、 さらに酢酸ェチルで希釈後セライトを加え室温で 3時 間撹拌し、 反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 30 ： 70、 40分） で精製し無色油状の目的物 （0. 46 g, 99%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 (6 H, t， J = 7. 42Hz) , 1. 58 - 1. 65 (2 H, m) , 1. 88— 1. 94 (2H, m) ， 2. 04 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 19 (3H, s) , 2. 30 (3H, s ) , 3. 75-3. 91 (4H， m) ， 4. 65 ( 1 H, b r s) ， 6. 18 (1H， d， J = 15. 99Hz) , 6. 64 ( 1 H, d, J = 8. 08Hz) , 6. 80 - 6. 97 (5H, m) , 7. 32 (1 H, d, J = 8. 74Hz) .
(2) トリフルォロメタンスルホン酸 4一 （1—ェチル _ 1一 {4一 [ (E) —2— （4—ヒドロキシ一テトラヒドローピラン一 4一ィル） ービニル] —3— メチルーフエ二ル} 一プロピル) 一 2—メチルーフェニル エステル （Tr i f l uo r ome t han e s u l f on i c a c i d 4— (1— e t hy 1一 1一 { 4 - [ (E) — 2— (4-hyd r oxy- t e t r ahyd r o- py r an— 4— y l) —v i ny l] — 3— me t hy l— phe ny l } ― p r opy l) ― 2一 m e t hy l— pheny l e s t e r) の合成
Figure imgf000386_0001
4— ( (E) - 2 - {4- [1—ェチルー 1一 (4ーヒドロキシー 3 _メチル 一フエニル） 一プロピル] —2—メチルーフエ二ル} ービニル） —テトラヒドロ 一ピラン一 4—オール （実施例 131— （1) ； 0. 46 g, 1. 16 Ommo 1) のジクロロメタン （5mL) 溶液に室温にて N—フエニルビス （トリフルォ ロメタンスルホンイミド） （628mg， 1. 758mmo 1 ) 及び卜リエチル ァミン （0. 325mL， 2. 344mmo 1 ) を加え 6時間撹拌した。 次に反 応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =100 ： 0から 50 ： 50) で精製し無色油状の目的物 （0. 53 g, 87%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ：. 0. 61 (6 H, t , J = 7. 26 Hz) , 1. 58 - 1. 65 (2H, m) , 1. 88— 1. 99 (2H, m) , 2. 07 (4H, q, J = 7. 42 Hz) , 2. 31 (6H, s ) ,
3. 80- 3. 91 (4H, m) , 6. 19 ( 1 H, d, J = 16. 00 H z) , 6. 83 (1H, d, J = 1 5. 99Hz) , 6. 92— 6. 94
(2H, m) ， 7. 02-7. 11 (3H， m) , 7. 34 (1H, d, J=8. 74Hz) .
(3) 4— [ (E) -2- (4- {1—ェチル— 1— [3—メチル—4一 （4，
4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） ーフ ェニル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） —ビニル] ーテトラヒドロ一ピ ラン一 4一オール （4— [ (E) —2— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l— 4— (4, 4， 5， 5 - t e t r ame t h y 1 - [1, 3, 2 J d i oxabo r o 1 an— 2— y 1) — pheny l] —p r opy l } — 2— me t hy 1— phe ny 1) —v i ny l] — t e t r ahyd r o— py r an— 4— o 1) の合成
Figure imgf000386_0002
ぉン酸 4一 （1—ェチル— 1一 {4— [ (E).一 2 一 （4—ヒドロキシ一テトラヒドローピラン一 4一ィル） 一ビニル]'—3—メチ ルーフエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチル—フエニル エステル （実施例 131 一 （2) ; 0. 53 g, 1. 006mmo 1 ) の無水ジォキサン （1 OmL) 溶 液に [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジゥ ム （I I) , ジクロロメ夕ン錯体 （1 : 1) (82mg, 0. 10 lmmo 1) 、 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （56mg， 0. 101m mo 1 ) 、 酢酸カリウム （296mg， 3. 018 mmo 1 ) 及びビス （ピナコ ラート） ジポロン （383mg 1. 51 Ommo 1 ) を加え、 窒素置換し 10 0°Cにて 4時間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に あけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸 ェチル =100 : 0から 50 : 50、 30分） で精製し無色油状の目的物 （40 2mg, 79%) を得た。 '
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 (6 H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 33 ( 12 H, s) ， 1. 60-1. 65 (2H, m) ， 1. 87— 1. 99 (2H, m) , 2. 07 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 29 (3H， s ) , 2. 47 (3H, s) ， 3. 76-3. 91 (4H， m) ， 6. 17 (1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 83 ( 1 H, d, J = 15. 99 Hz) , 6. 93— 6. 99 (4H, m) , 7. 30 (1 H, d, J = 8. 08Hz) , 7. 63 ( 1 H, d, J = 7. 58Hz) .
(4) [4， - (1—ェチル— 1一 {4— [ (E) - 2 - (4—ヒドロキシ—テ トラヒドロ一ピラン一 4一ィル） 一ビニル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピ ル） 一 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチルエステル ( [4， 一 （1一 E t hy l— 1一 {4一 [ (E) — 2— (4— hyd r oxy — t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l; —v i ny l] 一 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) 一 2， —me t hy l— b i phe n ,y l— 4— y lj — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合 成
Figure imgf000388_0001
4— [ (E) - 2 - (4— {1—ェチルー 1— [3—メチル _4— (4, 4, 5， 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ービニル] ーテトラヒドローピラン 一' 4—オール （実施例 131— （3) ； 54. 6mg, 0. 108mmo l) の トルエン （2mL) 溶液に （4—プロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （T e t r ah e d r on L e t t e r s 44 (2003) 331 -334 ; 37mg, 0. 162mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 5mg， 0. 0 1 1m mo l) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， ージメトキシー 1， 1 ' ービフエニル （9. Omg, 0. 022mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （69 mg， 0. 324mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 10 0でにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあ け、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （27. 6mg, 49%) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 6 5 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 60 - 1. 70 (2H, m) , 1. 88— 1. 99 (2H, m) , 2. 1 2 (4H， q, 1 = 7. 42Hz) , 2. 22 (3H， s) ， 2. 33 (3H， s ) ， 3. 67 (2 H, s ) , 3. 7 2 (3 H, s ) , 3. 80— 3. 9 1 (4H, m) , 6. 20 ( 1 H, d, J = 1 5. 99 H z) , 6. 8 5 ( 1 H, d， J = 1 5. 82 H z ) , 6. 98— 7. 09 (5H, m) , 7. 29 (4H, m) ， 7. 35 (1 H, d, J = 8. 74 Hz) .
(5) [4， 一 （1—ェチル— 1一 {4— [ (E) - 2 - (4—ヒドロキシーテ トラヒドロ一ピラン一 4一ィル） ービニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピ ル） -2 ' —メチルーピフエニル— 4—ィル] 酢酸 （ [4， 一 (1 -E t h y 1— 1— { 4― [ (E) — 2— (4— hyd r o xy— t e t r ahyd r o — y r an— 4— y 1) —v i ny l] —.3— me t hy 1— ph e nv 1 } — p r opy l) 一 2， — m e t hy l— b i pheny l— 4— y l] — a c e t i c ac i d) の合成 '
Figure imgf000389_0001
[4， 一 （1一ェチル _1一 {4— [ (E) -2- (4—ヒドロキシ一テトラ ヒドローピラン一 4—ィル） 一ビニル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2， 一メチル—ビフエニル— 4—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 13 1 - (4) ; 27. 6mg, 0. 052mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロ フラン （1 ： 1， 2mL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 157mL, 0. 157mmo 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノー ル =5 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （24. 4mg， 92%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 60 - 1. 65 (2H, m) ， 1. 88 - 1. 99 (2H, m) , 2. 1 1 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 22 (3H, s) ， 2. 33 (3H， s ) ， 3. 69 (2H, s ) , 3. 77— 3. 91 (4H, m) ， 6. 19 (1 H, d, J = 16. 00Hz) , 6. 84 (1 H, d, J = 16. 16Hz) ， 6. 99 - 7. 09 (5H, m) ， 7. 30 (4H, m) , 7. 35 (1H, d, J = 8. 74Hz) ； MS (ES I +) ： 4 95 ( [M - H20 + H] +) .
[実施例 132]
[5— （4— {1—ェチルー 1— [4— (4ーヒドロキシ一テトラヒドロービラ ンー 4ーィルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルー フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— (4— {1— E t hy l— 1— [4― (.4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l e t hyny l) — 3— m e t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2 一 me t hy l— pheny l) — py r i d i n— 3— y l] —ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000390_0001
(1) [5— （4— { 1ーェチルー 1一 [3—メチル—4一 (4ートリメチルシ リルォキシーテトラヒドローピラン一 4—ィルェチニル） —フエニル] 一プロピ ル} —2—メチルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル (.[5— (4- {1一 E t hy l— 1一 [3— me t hy l— 4— （4一 t r i me t hy l s i 1 any 1 oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y 1 e t h y n y 1 ) — pheny l] — r opy l } — 2— me t hy l— pheny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c ac i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000390_0002
4— (4一 {1一ェチル— 1— [3—メチルー 4一 （4， 4, 5, 5—テトラ メチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] —プロピ ル} - 2—メチルーフエ二ルェチニル) 一 4ートリメチルシリルォキシーテトラ ヒドロ一ピラン （実施例 130— （4) ; 66. 4mg, 0. 116mmo 1) のトルエン （3mL) 溶液に （5—プロモーピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチル エステル （実施例 24— （2) ； 4 Omg, 0. 173mmo 1 ) 、 酢酸パラジ ゥム （2. 7mg, 0. 012 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， , 6 ' ージメトキシ一 1, 1， 一ビフエニル (9. 9mg, 0. 024 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （74mg， 0. 348 mm o 1 ) 及び水 （ 0. 2 m L) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 3. 5時間撹拌した。 次に反応混合物 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 (62. 9mg, 91%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o f m- d) ： 0. 25 (9H, s ) , 0. 65 (6H， t , J = 7. 25Hz) ， 1. 88— 2. 0 1 (4H, m) , 2. 12 (4H， q, J =7. 42Hz) , 2. 24 (3H, s) ， 2. 4
2 (3 H, s) ， 3. 63 (2H, s ) , 3. 70 - 3. 78 ("2H, m) , 3. 73 (3H， s) ， 3. 85— 3. 92 (2H, m) , 6. 98-7. 11 (5H， m) , 7. 31 (1H, d, J = 8. 08Hz) ， 7. 62
(1H, s) , 8. 47 (1H, d, J = 2. 14Hz) , 8. 51 ( 1 H， d, J = l. 97Hz) .
C2) [5— （4— {1ーェチル一1ー [4— (4ーヒドロキシ一テトラヒドロ —ピランー4ーィルェチニル） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一 2—メ チル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル ( [5—
(4— {1— E t hy l— 1— [4— (4-hyd r oxy- t e t r ahyd r o— py r an— 4— y 1 e t h y n y 1 ) — 3— me t hy l— pheny
1] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) — p y r i d i n—
3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000391_0001
[5— (4- {1—ェチル— 1_ [3—メチルー 4一 （4ートリメチルシリル ォキシーテトラヒドロ一ピラン一 4—ィルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエニル） 一ピリジン— 3ニイル] 一酢酸 メチルエステル （実 施例 132— （1) ; 62. 9mg, 0. 105 mm o 1 ) のテトラヒドロフラ ン （3mL) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフ ラン溶液、 0. 316mL, 0. 316 mm o 1 ) を加え、 0°Cにて 10分間撹 拌した。 次いで反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) で精製し無色油 状の目的物 （44. Omg, 80%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 86 - 1. 96 (2 H, m). , 2. 01— 2. 16 (6H: m) ， 2. 22 (3H, s ) , 2. 41 (3H， s) , 3. 68 (2H, s) , 3. 69 - 3. 78 (2H, m) , . 3. 72 (3H， s) , 3. 9 2— 3. 98 (2 H, m) , 6. 98 - 7. 1 1 (5H, m) , 7. 31 (1 H, d, J = 8. 08Hz) , 7. 62 (lH， m) ， 8. '47 (1 H d， J = 1. 98Hz) ， 8. 51 (1H， d, J = 1. 98Hz) .
(3) [5— (4- {1ーェチルー 1一 [4一 （4ーヒドロキシーテトラヒドロ 一ピラン一 4ーィルェチニル） 一3—メチル一フエニル] —プロピル } —2—メ チルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [5— （4— { 1 -E t h y 1— 1— [4一 (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l e t hyny l ) 一 3— me t hy l— ph e ny l ] — p r o py 1 } 一 2— me t hy l— phe ny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000392_0001
[5- (4一 { 1ーェチルー 1一 [4一 （4—ヒドロキシーテ卜ラヒドロ一ピ ラン一 4一^ Γルェチニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチル —フエニル） 一ピリジン一3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 132— (2) ； 44. Omg, 0. 084mmo 1 ) のメタノールーテトラヒドロフラ ン （1 ： 1， 4mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 251mL， 0. 25 lmmo 1) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸エヂル： メタノ一 ル：水 =4 : 1 : 0. 3) で精製し無色油状の目的物 （40. 2mg, 94%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6 H, t, J = 7. 09Hz) ， 1. 86— 1. 95 (2H， m) ， 2. 00-2. 12 (6H， m) , 2. 20 (3H, s ) , 2. 39 (3H, s) , 3. 70-3. 7 7 (4H, m) ， 3. 94 - 3. 98 (2H, m) ， 6. 95-7. 08 (5H， m) ， 7. 29 ( 1 H, d, J = 8. 24Hz) , 7. 68 (1 H, s ) , 8. 51 (2H, s ) ； MS (ES I +) ： 512 ( [M + H] +) .
[実施例 133] . { 5 - [4- (1ーェチルー 1一 {4— [ (E) 一 2— （4—ヒドロキシ—テト ラヒドローピラン一 4一ィル) 一ビニル] 一 3ーメチルーフエ二ル} 一プロピ ル） 一 2—メチル—フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } —酢酸 （ {5— [4一
(1— E t hy l— 1— {4— [ (E) — 2— （4一 hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l) —v i ny l] — 3— me t hy l— p h e n y 1 } —p r opy l) 一 2— me t hy l— phe ny l] — p y r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000393_0001
(1) {5— [4— (1—ェチル— 1一 {4一 [ (E) 一 2— （4ーヒドロキシ ーテトラヒドロ一ピラン一 4—ィル） 一ビニル] - 3—メチル一フエ二ル} ープ 口ピル) —2—'メチル—フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メチルエス テル （ {5— [4- (1— E t hy l— 1一 {4— [ (E) —2— (4-hy d r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y 1) —v i ny l] ― 3— me t hy l— pheny l } —p r o py l) ― 2—me t h y 1— p h eny l] — py r i d i n— 3— y l } — ac e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000393_0002
4— [ (E) - 2 - (4一 {1一ェチル— 1_ [3—メチル—4一 （4， 4， 5, 5—テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエ二 ル] —プロピル } —2—メチルーフエニル） 一ビニル] —テトラヒドローピラン —4—オール （実施例 131— （3) ; 57. 4mg, 0. 114mmo 1 ) の トルエン （2mL) 溶液に （5—プロモーピリジン _ 3—ィル） 酢酸 メチルェ ステル （実施例 24_ (2) ； 39mg, .0. 171 mmo 1 ) 、 酢酸パラジゥ ム （2. 5mg, 0. 01 1mmo l) 、 2 ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 6， 一ジメトキシー 1， 1， 一ビフエニル （9. Omg, 0. 022 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （73mg， 0. 342 mm o 1 ) 及び水 （ 0. 2 m L) を加え、 窒素置換した後 100 にて 3時間撹拌した。 次に反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ 卜グラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （2 9. lmg, 48%) を得た。
'H-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 66 (6 H, t , J = 7.
26 Hz) , 1. 63 (2H, m) , 1. 85— 1. 97 (2 H, m) , 2. 10 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 23 (3 H, s) ， 2. 3
3 (3 H, s ) , 3. 68 (2H, s ) , 3. 72 (3 H, s) , 3. 8
0— 3. 87 (4H, m) , 6. 20 (1 H, d, J = 1 5. 99 Hz ) , 6. 85 ( 1 H, d, J = 16. 16 H z ) , 6. 96 - 7. 08 (5 H, m) , 7. 35 (1 H, d， J = 8. 57Hz) , 7. 62 ( 1 H, m) , 8. 46 (1 H, d, J = 2. 14Hz) , 8. 51 ( 1 H, d, J = 1. 9 8Hz) .
(2) { 5 - [4一 （1—ェチル— 1_ {4— [ (E) 一 2— （4—ヒドロキシ —テトラヒドローピラン一 4—ィル） 一ビニル] —3—メチルーフエ二ル} —プ 口ピル） 一2—メチル—フエニル] —ピリジン— 3—ィル } —酢酸 （ { 5—
[4— (1一 E t hy l— 1— {4— [ (E) —2— （4一 hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l) —v i ny l] ― 3—me t hy
1一 phe ny l } —p r opy l) 一 2— me t hy l— pheny l] — p y r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000394_0001
{ 5 - [4— (1—ェチルー 1一 {4一 [ (E) -2- (4—ヒドロキシーテ トラヒドローピラン一 4一ィル） ーピニル] 一 3 _メチルーフエ二ル} 一プロピ ル） 一 2—メチル—フエニル] 一ピリジン一3—ィル } 一酢酸 メチルエステル (実施例 133— （1) ; 29. lmg, 0. 055mmo 1 ) のメタノール一 テトラヒドロフラン （1 ： 1， 2mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 165mL, 0. 165mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次いで反応 混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸ェチ ル： メタノール = 1 0 ： 4) で精製し無色油状の目的物 （1 5. 7mg, 5 6 %) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 25Hz) , 1. 58 - 1. 66 (2H, m) , 1. 87 - 1. 98 (2 H: m) , 2. 10 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 19 (3H， s ) , 2： 30 (3H， s) , 3. 68 (2H, s) ， 3. 80— 3. 91 (4H; m) , 6. 18 (1H, d， J = 16. 15Hz) , 6. 83 (1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 95 - 7. 07 (5H, m) , 7. 33 (1H: d, J = 8. 57Hz) , 7. 69 ( 1 H， s ) , 8. 49 (2H, m) ； MS (E S I +) ： 514 ( [M + H] +) .
[実施例 134]
(4， ― {1一ェチル一 1— [4— (4—ヒドロキシ一テトラヒドロ一ピラン一 4ーィルェチニル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 3 _フルオロー
2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 （ （4' - { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 (4-hyd r ox y— t e t r ahya r o— py r an— 4— y 1 e t h y n y 1 — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 3 — f l uo r o— 2' 一 me t hy l— b i pheny 1— 4— y l) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000395_0001
(1) (4' - {1ーェチルー 1― [3—メチルー 4一 (4 _トリメチルシリル ォキシーテトラヒドロピラン一 4—ィルェチニル） —フエニル] —プロピル } - 3—フルオロー 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル
( (4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1― [3— m e t h y 1— 4— (4一 t r ime t hy l s i l any l oxy一 t e. t r ahyd r o— py r an— 4— y 1 e t h y n y 1 ) —phe ny 1] —p r o y l } 一 3— f l uo r o— 2， —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d m e t hy l e s t e r) '
の合成
Figure imgf000396_0001
実施例 46— (1) と同様な方法で 4一 (4- { 1一エヂルー 1一 [3—メチ ルー 4一 （4， 4， 5, 5ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボラン一 2一ィル) 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニイルェチニル) -4 —トリメチルシリルォキシーテトラヒドロピラン （実施例 1 30 (4) ) 及び 4 —クロロー 2—フルオローフエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 40) を 出発原料にして表題化合物を得た （44%) 。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 25 (s， 9 H) ， 0. 65 (6H， t , J = 7. 3Hz) , 1. 82 - 2. 02 (m, 4H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s , 3 H) , 2. 41 (s , 3H) , 3. 68 - 3. 77 (m, 4 H) , 3. 76 (s , 3 H) , 3. 85 - 3. 92 (m, 2 H) , 6. 93-7. 32 (m， 9 H) .
(2) (4， 一 {1ーェチル一1— [4_ (4—ヒドロキシ一テトラヒドロビラ ンー 4ーィルェチニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—フルォロ - 2 ' —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4' — {1— E t hy l— 1— [4一 (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l e t hyny丄 ) 一 3— m e t hy l _pne ny l」 一 p r opy l } — 3— f l u o r o— 2 ' 一 me t hy l— b i ph e ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000397_0001
実施例 94一 (2) と同様な方法で （4' - {1ーェチルー 1一 [3—メチル 一 4一 （4一トリメチルシリルォキシ一テトラヒドロピラン一 4ーィルェチニ ル） 一フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4 一ィル） 一酢酸 メチルエステルを出発原料として表題化合物を得た （18%) 。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 85-2. 17 (m, 4H) ， 2. 11 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s , 3H) , 2. 41 (s , 3 H) , 3. 68-3. 77 (m， 2H) , 3. 69 (s , 2 H) , 3. 75 (s , 3 H) , 3. 90 -4. 00 (m， 2H) , 6. 93 - 7. 32 (m, 9 H) .
(3) (4， 一 {1ーェチル一1_ [4— (4ーヒドロキシ一テトラヒドロビラ ンー 4ーィルェチニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3 _フルォロ 一 2， —メチル―ビフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 （ （4' - { 1 -E t hy 1 — 1— [4一 (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y 1 e t h y n y 1 ) — 3— me t hy l— pheny丄」 一 p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000397_0002
実施例 46— (2) と同様な方法で、 （4' ― {1ーェチル—1— [4— (4 —ヒドロキシ一テトラヒドロピランー4ーィルェチニル） - 3一メチル一フエ二 ル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2ノ —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） —酢 酸 メチルエステルを出発原料として表題化合物を得た （60%) 。 一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 85-2. 17 (m, H) , 2. 11 (q, 4Ή, J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s , 3H) , 2. 40 (s , 3 H) ， 3. 69-3. 78 (m, 4H) , 3. 92-4. 00 (m, 2 H) , 6. 93— 7. 32
(m， 9H) : MS (E S I +) : 511 ( [M— H2〇 + H] +) .
[実施例 135]
[4， 一 （1ーェチルー 1— {4— [ (E) —2— (4—ヒドロキシ一テトラヒ ドロピラン一 4一ィル) ービニル] ― 3ーメチルーフエ二ル} 一プロピル） ― 3 —フルオロー 2， 一メチルーピフエ二ルー 4—ィル] 一酢酸 （ [4， - (1 - E t hy l— 1— {4— [ (E) — 2— （4一 hyd r oxy— t e t r ahy d r o— py r an— 4— y 1) —v i ny l] — 3— me t hy l— phe n y 1 } —p r opy l) — 3— f l uo r o— 2' —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d) の'合成
Figure imgf000398_0001
(1) [4' - (1—ェチルー 1一 {4— '[ (E) - 2 - (4ーヒドロキシ—テ トラヒドロピラン一 4一ィル） 一ビニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピ ル） 一3—フルオロー 2， —メチルーピフエニル— 4一ィル] 一酢酸 メチルェ ステル （ [4' - (1 -E t hy 1 - 1 - {4— [ (E) — 2— (4-hy d r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l) —v i ny l] ― 3 — me t hy l— phe ny l } —p r opy l) — 3— f l uo r o— 2' ― me t hy l— b i pheny l— 4— y l] 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000399_0001
実施例 46— (1) と同様な方法で、 4ー [ (E) -2- (4一 {1_ェチル — 1— [3—メチル一4— (4， 4， 5, 5—テトラメチル一 [1， 3， 2] ジ ォキサポラン— 2—ィル) —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) ービニル] ーテ卜ラヒドロピラン— 4一オール （実施例 13 1 (3) ) 及び 4一 クロロー 2—フルオローフエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 40) を出 発原料にして表題化合物を得た （48%) 。
ー廳 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 58 - 1. 66 (m, 2 H) , 1. 87— 1. 99 (m, 2 H) , 2. 1 2 (q, 4H, J =7. 3Hz) , 2. 23 (s , 3 H) , 2. 37 (s , 3H) , 3. 70 - 3. 93 (m, 9 H) , 6. 1 8 (d, 1 H, J = 16. 0Hz) ， 6. 83 (d, 1 H, J = 1 6. 0Hz) ， 6. 98 - 7. 38 (m, 9 H) .
(2) [4 ' 一 (1—ェチルー 1一 {A- [ (E) - 2 - (4—ヒドロキシーテ トラヒドロピラン一 4 _ィル） 一ビニル ] '— 3 _メチル—フエ二ル} 一プロピ ル） 一3—フルオロー 2， —メチルーピフエニル—4—ィル] —酢酸 ( [4， 一 （1一 E t hy l— 1一 {4- [ (E) 一 2— (4-hyd r oxy- t e t r ahyd r o— py r an— 4— y l ) —v i ny l] ― 3—me t h y 1— ph e ny l } —p r opy l ) — 3— f l uo r o— 2' —me t hy 1— b i ph e ny l -4-y l] -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000399_0002
実施例 4 6— (2) と同様な方法で [.4 ' - ( 1ーェチルー { 4 - [ (E) - 2 - (4—ヒドロキシーテトラヒドロピラン一 4一ィル） 一ビ；ル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一 3—フルオロー 2 ' —メチリレービフエ 二ルー 4一ィル] 一酢酸 メチルエステルを出発原料として表題化合物を得た
(42 %) 。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 5 (6 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 5 8 - 1. 64 (m， 2 H) , 1. 8 5— 1. 9 9 (m， 2 H) ， 2. 1 0 (q, 4H， J = 7. 3 Hz ) , 2. 2 2 (s， 3 H) , 2. 3 2 (s , 3H) , 3. 74- 3. 9 5 (m, 6 H) , 6. 1 8 (d, 1 H, J = 1 6. 0Hz) , 6. 8 3 (d, 1 H, J = 1 6. 0Hz) , 6. 9 7 - 7. 3 8 (m, 9 H) ： MS (E S I +) ： 5 1 3 ( [M— H20 + H] +) .
[実施例 1 3 6]
(4 ' 一 { 1—ェチル一 1一 [4— (4ーヒドロキシーテトラヒドロ一チォビラ ン— 4ーィルェチニル） — 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， —メチル ービフエ二ルー 4一ィル） —酢酸 （4， ― { 1一 E t hy l — 1— [4— (4 — hyd r o xy— t e t r a h y d r o— t h i o p y r n— 4— y 1 e t h y n y 1 ) — 3— me t hy l — p h e n y l ] —p r o p y l } 一 2， 一 m e t hy l — b i p h e ny l — 4— y l ) — a c e t i c a c i dの合成
Figure imgf000400_0001
(1 ) 4一 . {4一 [1一ェチル一 1一 （4—ヒドロキシ一 3—メチルーフエ二 ル） 一プロピル] 一 2—メチルーフエ二ルェチ二ル} ーテトラヒドローチォピラ ン— 4一オール （4— {4- [1— E t hy l — 1— (4— hy d r o xy— 3— me t hy 1— p h e n y 1 ; —p r o p y l ] — 2— me t hy l — p h e n y 1 e t h y n y 1 } ― t e t r a hy d r o— t h i o py r a n— 4— o 1 ) の合成
Figure imgf000400_0002
4一 [1ーェチルー 1一 （4—ェチニルー 3—メチルーフエニル） —プロピ ル] —2—メチル一フエノール （実施例 1一 (3) ； 1 g, 3. 4mmo 1 ) の テトラヒドロフラン （17mL) 溶液に、 窒素雰囲気下 0でにて n—プチルリチ ゥム （2. 71Mへキサン溶液， 2. 8mL, 7. 6mmo 1 ) を加えた。 次い で反応混合物に 4一才キソチアン （0. 4g， 3. 4mmo 1 ) のテトラヒドロ フラン溶液 (2mL) を加え、 0°Cにてさらに 30分間撹拌した。 次に反応混合 物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し目的物 （1. 04 g， 74%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 8-2. 1 (m, 6 H) , 2. 18 (s , 3 H) , 2. 3 一 2. 4 (m， 2 H) ， 2. 37 ( s , 3 H) , 2. 7— 2. 8 (m, 2 H) ， 2. 85 - 3. 00 (m, 2 H) ， 6. 64 (d, 1 H, J = 8. 0 Hz) , 6. 8-6. 9 (m, 2 H) ， 6. 95 (dd， 1 H, J = 1. 5; 8. 0Hz) , 7. 01 (s， 1 H) ， 7. 2-7. 3 (m, 1 H) .
(2) トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— {1—ェチル一 1一 [4一 （4ーヒ ドロキシーテトラヒドロ—チォピラン一4 _ィルェチニル) 一 3ーメチルーフエ ニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエ二ル エステル （Tr i f l u o r o me t hane s u l f on i c a c i d 4— {1— e t hy l— 1— [4 一 (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y 1 e t h y n y 1 ) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2 一 m e t hy l— phe ny l e s t e r) の合成
Figure imgf000401_0001
4- {4- [1ーェチル— 1— (4—ヒドロキシ— 3—メチルーフエニル） 一 プロピル] 一 2—メチルーフエ二ルェチ二ル} テトラヒドローチォピラン一 4 —オール （実施例 136— （1) ； 0. 5 g, 1. 2mmo 1 ) のジクロロメ夕 ン （6mL) 溶液に、 室温にてトリェチルァ.ミン （0. 34mL, 2. 4mmo 8 mm o 1 ) を加え、 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジク'ロロメタン で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0 から 25 ： 75) で精製し目的物 （0. 66 g, 99%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 60 (t， 6 H, J = 7. 3 Hz) , 1. 9— 2. 1 (m, 6 H) ， 2. 31 (s , 3H) ， 2. 2 -2. 35 (m, 2H) , 2. 39 (s , 3H) ， 2. 7-2. 8 (m, 2 H) , 2. 85 - 3. 00 (m, 2 H) , 6. 92 (d, 1 H, J = 8. 1 Hz) , 6. 95 - 7. 05 (m, 3 H) , 7. 11 (d d， 1 H, J = 8 4Hz) , 7. 31 (d, 1H, J = 8. 1Hz) .
(3) 4- (4— {1一ェチル— 1_ [3—メチルー 4— (4, 4, 5, 5—テ トラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロ ピル } 一 2—メチルーフエ二ルェチニル) 一テ卜ラヒドローチォピラン一 4—ォ ール （4一 （4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [3— me t hy l— 4— (4, 4， 5 , 5— t e t r ame t hy l— L丄， 3, 2」 d i ox abo r o l an— 2— y l).— phe ny l] —p r opy l } ― 2一 m e t hy l— ph e ny
1 e t h y n y 1) ― t e t r a h y d r o— t h i o p y r an— 4— o 1) の合成
Figure imgf000402_0001
1— [4一 （4ーヒドロ キシ—テトラヒドロ—チォピラン一 4ーィルェチニル） 一 3—メチルーフエ二 ル] 一プロピル } 一 2—メチルーフェニル エステル （実施例 136— (2) ； 0. 66 g, 1. 2mmo 1 ) 、 ジフエニルホスフイノフエ口セン （4 lmg, 0. 07mmo 1 ) 、 [1, 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （I I) ， ジクロロメ夕ン錯体 （1 ： 1) (60mg, 0. 07mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （0. 36 g， 3. 6mmo 1 ) 、 ビス （ピナコ ラート） ジポロン （0. 4g, 1. 6 mm 0 1 ) のジォキサン （3. 6mL) 溶 液を窒素気流下、 110°Cにて 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加えて酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10
0 ： 0から 25 ： 75) で精製し表題化合物 （0. 54g, 85 %) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 58 ( t , 6 H， J = 7. 4Hz) , 1. 32 (s , 12H) , 1. 9一 2. l (m， 6H) , 2. 25 - 2. 35 (m, 2 H) , 2 · 37 (s， 3 H) , 2. 47 (s , 3 H) ， 2. 7— 2. 8 (m, 2 H) ， 2. 85 - 3. 00 (m， 2 H) , 6. 9 - 7. 0 (m, 4 H) , 7. 25-7. 3 (m, 1 H) , 7. 63
(d, 1 H, J = 7. 7Hz) .
(4) 2一 (4 - { 1—ェチルー 1一 [3—メチル—4— (4一トリメチルシラ 二ルォキシーテトラヒドロ—チォピラン一 4_ィルェチニル) 一フエニル] —プ 口ピル } —2—メチル—フエニル） 一4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサポロラン （2— (4— {1一 E t hy l— l— [3 -me t h y
1一 4— (4— t r ime t hy l s i 1 ny l oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y l e t hyny l) 一 ph eny l] —p r o py l } — 2— me t hy l— pheny l) — 4, 4, 5 , 5— t e t r am e t hy l— [1， 3， 2] d i ox abo r o 1 ane) の合成
Figure imgf000403_0001
4- (4一 {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—^ Γル） 一フエニル] 一プロピ ル} 一 2—メチルーフエ二ルェチニル） ーテトラヒドロ—チォピラン一 4一才一 ル （実施例 136— (3) ; 0. 53 g, lmmo 1 ) のジクロロメタン （5m L) 溶液に 2， 6—ルチジン （0. 76mL， 5mmo 1 ) を加え、 0でにてト リメチルシリルトリフレー十 （0. 32mL, 2. 5 mm o 1 ) を加え、 同温度 で 4時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し表題化合物 (0. 51 g， 84%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 001 (s , 9'H) ， 0. 60 ( t , 6H, J = 7. 0Hz) , 1. 33 (s , 12 H) , 1. 95— 2. 15 (m, 6H) , 2. 25 - 2. 35 (m, 2 H) , 2. 37 (s , 3H) , 2. 48 (s, 3H) , 2. 7-2. 8 (m, 2 H) , 2. 8— 2. 9 (m, 2H) , 6. 9— 7. 0 (m， 4H) , 7. 24- 7. 28 (m, 1H) ， 7. 64 (d, 2H, J =7. 7Hz) .
(5) (4 ' 一 {1_ェチルー1— [3—メチル—4一 （4一トリメチルシラニ ルォキシ―テトラヒドロ—チォピラン— 4ーィルェチニル） 一フエニル] 一プロ ピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 メチルエステル ( (4， 一 {l—E t hy l— 1— [3一 me t hy l - 4一 （4一 t r ime t h y 1 s i 1 any l oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y l e t hyny l) 一 phe ny l] —p r opy l } — 2， —me t h y l— b i ph eny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d, me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000404_0001
2— (4— {1—エヂルー 1一 [3—メチルー 4一 （4—トリメチルシラニル ォキシ一テトラヒドローチォピラン一 4ーィルェチニル) 一フエニル] —プロピ ル} 一 2—メチル一フエニル） 一4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサポロラン （実施例 136— （4) ； 6 Omg, 0. lmmo l) の トルエン （2mL) 溶液に （4一プロモーフエニル） 酢酸 メチルエステル （3 5mg, 0. 15 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 3mg, 0. O lmmo ビフエ二ル （8. 3mg, 0. 02mmo l) 、 リン酸カリウム （ 65 m g， 0. 3 mm o 1 ) 及び水 （ 0. 2mL) を加え、 窒素気流下 110 °Cにて 2時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （55mg， 88%) を得た。 ·
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 23 (s， 9 H) , 0. 65 ( t , 6H， J = 7. 5Hz) ， 1. 96 - 2. 06 (m, 2 H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7. 5 Hz) 2 · 1 6-2. 22 (m, 2 H) , 2. 23 (s , 3H) , 2. 41 (s， 3 H) , 2. 7-2. 8 (m, 2 H) , 2. 8 - 2. 9 (2H， m) , 3. 67 (s， 2H) , 3. 7 2 (s , 3 H) ， 6. 9 5- 7. 04 (m, 3H) , 7. 06-7. 12 (m， 2 H) , 7. 28- 7. 34 (m， 5H) .
(6) (4， 一 {1—ェチル一 1一 [4一 （4—ヒドロキシーテトラヒドローチ ォピラン一 4—ィルェチニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } — 2， — メチル—ビフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4， _ { 1— E t h y 1— 1— [4― (4— hyd r o xy— t e t r ahyd r o— t h i o py r an— 4— y l e t hyny l) — 3— me t hy l— phe ny l] ― p r o py l } — 2， —me t hy l— b i ph e ny l— 4— y l) —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000405_0001
(4， — {1—ェチルー 1一 [3—メチル—4— (4一トリ,メチルシラニルォキ シ一テトラヒドローチォピラン一 4—ィルェチニル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二ル— 4—ィル） —酢酸 メチルエステル （実施例 13 6— (5) ； 53mg, 0. 09mmo 1) のテトラヒドロフラン （lmL) 溶 液にテトラプチルアンモニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 1 3mL, 0. 13mmo 1 ) を 0°Cにて加え、 同温度にて 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （3 5mg, 7 8%) を得た。 . 一 NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 1. 96 - 2. 06 (m, 2H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7
5Hz) 2. 22 (s , 3H) 2. 24- 2. 34 (m, 2 H) , 2. 41 (s , 3H) ， 2. 7-2 8 (m, 2H) , 2. 9-3. 0 (m, 2 H) , 3. 67 (s , 2H) , 3. 73 (s , 3H) , 6. 96-7. 0 2 (m， 3H) , 7. 06-7 1 (m, 2H) , 7. 26-7. 32 (m 5Ή) .
(7) (4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 （4ーヒドロキシーテトラヒドローチ ォピラン— 4ーィルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， — メチルーピフエニル一4—ィル） 一酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy l— 1一
[4― (4一 hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4 — y l e t hyny l) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r o py l } ― 2， —me t hy l— b i pheny l— — y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000406_0001
(4， - {1ーェチルー 1一 [4一 （4ーヒドロキシーテトラヒドロ一チォピラ ンー 4ーィルェチニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチル ービフエ二ルー 4一ィル） —酢酸 メチルエステル （実施例 136— (6) ； 3 5mg， 0. 065mmo 1 ) のメタノ一ルーテトラヒドロフラン （1 : 1, 2 mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. lmL, 0. lmmo l) を加 え、 室温にて 13時間撹拌した。 反応混合物に 30%リン酸 2水素ナトリウム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ 過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメ タン：メタノール =20 : 1) で精製し無色油状の目的物 （3 Omg, 88%) を得た。 -
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 63 (t, 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 96 - 2. 06 (m， 2 H.) , 2. 11 (q, 4H， J = 7. 3Hz) 2. 22 (s , 3 H) , 2. 24-2. 34 (m, 2 H) ， .2. 41 (s , 3H) ， 2. 7-2. 8 (m， 2 H) , 2. 9-3. 0 (m, 2 H) , 3. 7 1 (s , 2H) , 6. 96— 7. 02 (m, 3 H) , 7. 0 6-7. 1 (m, 2H) , 7. 26 - 7. 36 (m, 5H) . ； MS (E S I -) ： 525 ( [M-H] -) .
[実施例 137]
[5— (4- {1ーェチルー 1一 [4一 （4—ヒドロキシ一テトラヒドローチォ ピラン— 4ーィルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチ ルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [5— (4— { 1 -E t hy i— 1— [4― (,4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y 1 e t hyny 1) 一 3— me t hy l— ph e ny l] — r o P y 1 } — 2—me t hy l— phe ny l ) -py r i d i n— 3-y l] 一 a c e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000407_0001
(1) [5— （4— {1ーェチルー 1— [3—メチルー 4一 (4ートリメチルシ ラニルォキシーテトラヒドローチォピラン一 4ーィルェチニル） 一フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピリジン— 3—ィル] —酢酸メチル ( [5— （4一 {1— E t hy l— 1— [3— me t hy l— 4— (4— t r i me t hy l s i 1 any l oxy— t e t r ahya r o— t h i opy r a n— 4— y 1 e t hyny 1) 一 phe ny l」 一 p r opy l } — 2— me t hy l -phe ny l) 一 py r i d i n - 3— y 1 ] - a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000407_0002
ォキシーテトラヒドローチォピラン一 4ーィルェチニル） 一フエニル] —プロピ ル} —2—メチルーフエニル） 一 4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1， 3, W
2] ジォキサボロラン （実施例 1 36— （4) ； 1 0 Omg, 0. 1 7 nun o 1 ) のトルエン （4mL) 溶液に、 （5—プロモーピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （ （実施例 24— （2) ； 58mg, 0. 25mmo l) 、 酢酸 パラジウム （3. 8mg, 0. 017mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフ イノー 2， ， 6， ージメトキシビフエニル （14mg， 0. 034mmo l) 、 リン酸カリウム （108mg， 0. 5 lmmo 1) 、 及び水 （0. 4mL) を加 え、 窒素気流下にて 1 10 Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製し、 表題化合物 （82mg， 79%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 23 (s， 9 H) ， 0. 65 (t, 6H, J = 7. 3Hz) , 1. 96 - 2. 06 (m, 2 H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 3Hz) 2. 1 6 - 2. 24 (m, 2 H) , 2. 24 (s , 3H) , 2. 41 (s , 3 H) ， 2. 7 -2. 8 (m, 2 H) , 2. 8 - 2. 9 (m, 2 H) , 3. 6 7 (s , 2 H) , 3. 7 2 (s , 3 H) , 6. 96— 7. 12 (m, 5H) ， 7. 30 (d, 1 H， J = 8. 0 Hz) , 7. 60- 7. 64 (m， 1 H) , 8. 47 (d, 1 H, J =1. 8Hz) , 8. 52 (d, 1H, J = 1. 8Hz) .
(2) [5— (4- { 1一ェチル一 1一 [4— (4—ヒドロキシーテトラヒドロ —チォピラン一 4ーィルェチニル） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } — 2 —メチルーフエニル） 一ピリジン— 3 Γル] 一酢酸メチル （ [5— （4— {1— E t hy 1— 1— [4― (4— hyd r oxy— t e t r ahyd. r o— t h i o py r an— 4— y 1 e t hyny 1) ― 3一 m e t hy l— ph e n y 1 ] —p r o py l } 一 2— me t hy l— ph eny l ) — py r i d i n — 3— y l ] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000408_0001
[5- (4- {1ーェチルー 1ー [3—メチルー 4— (4—トリメチルシラニ ルォキシーテトラヒドローチォピラン— 4ーィルェチニル） 一フエニル] 一プロ ピル } —2—メチル一フエニル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸メチル （ .[5— (実施例 137— (1) ； 82mg, 0. 1 3 mm o 1 ) のテトラビドロフラン (lmL) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフラ ン溶液、 0. 2mL， 0. 2mmo 1 ) を 0°Cにて加え、 同温度にて 30分間撹 拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製し無色油状の目的物 （50mg, 69%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 1. 96 - 2. 06 (m, 2H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7.
3Hz) 2. 23 (s, 3H) ， 2. 25-2 . 33 (m， 2H) , 2.
41 (s， 3H) , 2. 7 -2. 8 (m, 2H) , 2. 88 -2. 99 (m，
2H) ， 3. 68 (s, 2H) ， 3. 73 (s ， 3H) ， 6. 97 -7.
12 (m, 5H) ， 7. 3 1 (d, 1 H, J = 8 . 1Hz) ， 7. 26-7.
32 (m, 5H) , 7. 6 1 -7. 64 (m, 1 H) , 8. 47 (d, 1 H，
J = 2. 2Hz) , 8. 52 (d， 1 H, J = 2. , 2Hz) .
(3) [5一 （4一 { 1 - -ェチルー 1一 [4- (4ーヒドロキシーテ卜ラヒドロ ーチォピラン— 4ーィルェチニル） _ 3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2 ーメチルーフエニル） —ピリジン— 3—ィル] 一酢酸 （ [5— (4— { 1 -E t hy l— l— [4― (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i o py r an— 4— y l e t hyny l) — 3— me t hy l— phe ny l] 一 p r o py l } — 2— me t hy l— phe ny l) — py r i d i n— 3— y 1] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000409_0001
[5— (4- {1ーェチルー 1一 [4一 （4ーヒドロキシ一テトラヒドローチ ォピラン一 4ーィルェチニル） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } —2—メ チルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸メチル （実施例 1 3 7— (2) ； 50 mg, 0. 0 9mmo 1 ) の.メタノ一ルーテトラヒドロフラン (1 : 1， 2mL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 28mL， 0. 2 8mmo 1) を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =5 ： 2) で精製し無色油状の目的物 （22mg， 45%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 1 ( t , 6H， J = 7. 0Hz) , 1. 96-2. 12 (m, 6 H) , 2. 09 (s , 3 H) , 2. 22 - 2. 32 (m, 2 H) ， 2. 34 (s, 3 H) , 2. 66— 2. 76
(m， 2H) , 2. 86 - 2. 96 (m， 2 H) , 3. 47 (s， 2 H) , 6. 86 - 7. 03 (m， 5 H) , 7. 20 (d, 1 H, J = 8. 0Hz) , 7. 51 (b r s, 1 H) , 8. 38 (b r s , 1 H) , 8. 39 (b r s , 1 H) ; MS (E S I ） ： 526 ( [M— H] -） .
[実施例 138]
[4， ― (1一ェチル一 1— {4一 [ (E) 一 2— (4—ヒドロキシーテトラヒ ドローチォピラン— 4—ィル） —ビニル] —3—メチルーフエ二ループ口ピル） — 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル] —酢酸 （ [4， 一 （1— E t hy l 一 1一 { 4 - [ (E) — 2— (4-hyd r oxy- t e t r ahyd r o- t h i opy r an— 4— y l ) —v i ny l] — 3— me t hy 1— pheny 1 } —p r opy l) 一 2， —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l] ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000410_0001
(1) 4- ( (E) —2— {4— [1—ェチルー 1— (4ーヒドロキシ一 3—メ チルーフエニル） —プロピル] 一 2—メチルーフエ二ル} ービニル） —テトラヒ ドローチォピラン一 4一オール （4一 ( (E) 一 2— {4- [1 -E t hy 1 — 1一 (,4— hyd r oxy— 3— me t hy 1— pheny 1) — p r opy
1 ] 一 2— me t hy l— pheny l } —v i ny l) — t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— o 1). の合成
Figure imgf000411_0001
4- {4- [1ーェチルー 1一 （4—ヒドロキシー 3—メチルーフエニル） 一 プロピル] _ 2—メチルーフエ二ルェチ二ル} ーテトラヒドローチォピラン一 4 —オール （実施例 136— （1) ; 0. 54 g, 1. 3 mm o l) のテトラヒド 口フラン （6mL) 溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてナトリウム水素化ビス （2—メ トキシエトキシ） アルミニウム ( 65 w t %トルエン溶液、 1. 2mL, 4mm o l) を加え、 0°Cにて 5時間撹拌した。 次に反応混合物に酢酸ェチル及び飽和 食塩水を加え、 さらに酢酸ェチルで希釈後セライトを加え室温で 30分間撹拌し、 反応混合物をセライ卜ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン ··酢酸ェチル = 100 ： 0から 25 ： 75 ) で精 製し無色油状の目的物 （0. 5 g, 92%) を得た。
^H-NMR (c h 1 o r o f o r m - d) ： 0. 60 (t: 6 H, J = 7. 3Hz) , 1. 94-2. 0 (m, 4 H) , 2. 04 (q 4H,
3Hz) ， 2. 19 (s , 3H) , 2. 30 (s, 3 H) : 2. 46-2 54 (m, 2H) , 3. 0-3. 14 (m, 2 H) , 4. 53 (s , 1H) , 6. 16 (d， 1 H, J = 16. 0Hz) ， 6. 65 (d, 1 H, J = 8. 4 Hz) , 6. 81 (d， 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 86 (d d, 1 H, J = 2. 2, 8. 4Hz) , 6. 89 (b r s， 1 H) , 6. 94-7. 0 (m, 2H) , 7. 30 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) .
(2) トリフルォロメタンスルホン酸 4一 （1—ェチルー 1 {4- [ (E) -2- (4—ヒドロキシーテトラヒドロ一チォピラン一 4一ィル） 一ビニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) 一 2—メチルーフェニル エステル (T r i f l uo r ome t han e s u l f on i c a c i d 4— ( 1— e t h y 1 - 1 - {4一 [ (E) -2- (4一 hyd r oxy— t e t r ahyd r o- t h i opy r an-4— y 1) —v i ny l] — 3— me t hy l— ph e n y 1 } —p r o py l) ― 2 -me t hy l— heny l e s t e r) の合成 ' .
Figure imgf000412_0001
4— ( (E) — 2— {4_ [1一ェチル— 1— (4ーヒドロキシー 3—メチル —フエニル） 一プロピル] — 2—メチル一フエ二ル} —ビニル） ーテトラヒドロ —チォピラン一 4一オール （実施例 1 3 8— （1) ; 0. 5 g, 1. 2mmo 1 ) のジクロロメタン （6mL) 溶液に、 室温にてトリエチルァミン （0. 34 mL, 2. 4mmo 1 ) 及び N—フエニルビス
Figure imgf000412_0002
ド； 0. 6 5 g, 1. 8mmo 1 ) を加え、 5時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 1 0 0 ： 0から 2 5 ： 7 5) で精製し目的物 （0. 6 5 g， 9 8 %) を 得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 1 ( t , 6 H， J = 7.
3Hz) , 1. 94- 2. 0 (m, 4H) , 2. 0 7 (4H， q, J = 7.
3Hz) ， 2. 3 1 (s， 3H) , 2. 3 2 (s , 3 H) , 2. 46 - 2. 54 (m, 2H) , 3. 0 - 3. 1 2 (m, 2 H) , 6. 1 7 (d, 1 H,
J = l 6. 1Hz) , 6. 8 1 (d, 1 H, J = 1 6. 1 Hz) , 6. 9 - 6. 9 6 (m， 2H) , 7. 0 - 7. 1 2 (m, 3 H) , 7. 3 2 (d, 1
H, J = 8. 8Hz) .
(3) 4— [ (E) 一 2— (4- { 1一ェチル— 1— [3—メチルー 4— (4， 4, 5, 5—テトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フ ェニル] —プロピル } — 2—メチルーフエニル） —ビニル] —テトラヒドローチ ォピラン一 4—オール （4一 [ (E) - 2 - (4— { 1一 E t h y l — 1—
[3— me t hy l— 4一 （4, 4， 5 , 5 - t e t r ame t hy l - [1，
3, 2 ] d i o x a b o r o 1 a n— 2— y l ) 一 p h e n y l ] — p r o p y 1 } — 2— me t hy l — p h e ny l ) —v i ny l ] — t e t r a hy d r o— t h i o p y r a n— 4— o 1 ) の合成 ·
Figure imgf000413_0001
トリフルォロメ夕ンスルホン酸 4— (1ーェチルー 1— {4一 [ (E) - 2 - (4—ヒドロキシ一テトラヒドローチォピラン一 4一ィル） 一ビニル] —3— メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチルーフェニル エステル （実施例 1 38— (2) ; 0. 65 g, 1. 2mmo 1 ) 、 ジフエニルホスフィノフエロセ ン （4 lmg， 0. 07mmo 1 ) 、 [1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフィ ノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （I I) , ジクロロメ夕ン錯体 （1 ： 1) (6 Omg, 0. 07mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （0. 36 g, 3. 6mmo 1) 、 ビス （ピナコラート） ジボロン （0. 4g， 1. 6mmo 1 ) のジォキサ ン （3. 6 mL) 溶液を窒素気流下、 110°Cにて 5時間撹拌した。 反応混合物 に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ 過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 100 ： 0から 25 ： 75) で精製し表題化合物 （0. 3 g， 4 9%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) 0. 59 ( t , 6H, J = 7. 3Hz) , 1. 32 (s , 12 H) , ] 9-2. 0 (m, 4H) , 2. 06 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 27 (s.， 3H) , 2. 4-2. 45 (m, 2H) , 2. 46 (s, 3 H) , 3. 0-3. 1 (m, 2H) , 6. 14 (d, 1 H, J = 16. 0Hz) ， 6. 81 (d, 1 H, J = 16. 0 Hz) , 6. 9-7. 0 (m, 4H) , 7. 25-7. 3 (m， 1 H) ， 7. 62 (d, 1H， J = 7. 7Hz) .
(4) [4， 一 （1—ェチル— 1一 {4_ [ (E) 一 2— （4—ヒドロキシーテ トラヒドロ一チォピラン一 4—ィル） ービニル] —3—メチルーフエ二ル} —プ 口ピル） 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4 _ィル] —酢酸メチル （ [4， 一 (1— E t hy l— 1— {4一 [ (E) 一 2— (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y 1 ) ― v i n y 1] — 3— me t h y l— pheny l } —p r opy l) — 2， 一 me t hy l— b i ph e ny 1一 4— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000414_0001
4一 [ (E) 一 2— (4- {1—ェチルー 1— [3—メチル—4— (4, 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエ二 ル'] —プロピル） 一2—メチルーフエニル） ービニル] ーテトラヒドローチオビ ラン— 4—オール （実施例 138— (3) ； 5 Omg, 0. 096mmo l) の トルエン （2mL) 溶液に （4—ブロモ—フエニル） 酢酸 メチルエステル （3 3mg， 0. 1 lmmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 0096 mm o l) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメトキシ一 1, 1， —ビフエニル （7. 9mg, 0. 019mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （6 lmg, 0. 29mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素気流下 110 にて 2時 間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （20 mg， 38%) を得た。
—題 R (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 1. 9— 2. 0 (m， 4H) ， 2. 11 (q, 4H, J = 7. 3 Hz) 2. 22 ( s , 3 H) , 2. 33 ( s , 3 H) , 2. 4-2. 5 (m, 2H) , 3. 0-3. 1 (2H, m) , 3. 67 (s , 2 H) , 3. 72 (s , 3H) , 6. 17 (d, 1H， J = 16. 0Hz) , 6. 83 (d, 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 95-7. 15 (m, 5 H) , 7. 2— 7. 4 (m, 5H) .
(5) [4， - (1一ェチル— 1一 {4一 [ (E) -2- (4ーヒドロキシ—テ トラヒドローチォピラン一 4—ィル） 一ビニル] 一 3—メチルーフエ二ループ口 ピル） ー2， —メチル一ビフエニル— 4一ィル] 一酢酸 （ [4， 一 (1 -E t h y 1 - 1 - {4一 [ (E) 一 2— （4一 hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y l).—v i ny l] — 3— me t h y 1— h e n y 1 } —p r o y l) ― 2 ' 一 m e t .h y 1— b i pheny l— 4— y 1] —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000415_0001
■ [4， - (1—ェチルー 1一 {4— [ (E) —2— (4—ヒドロキシ一テトラ ヒドローチォピラン一 4—ィル） 一ビニル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピ ル） 一 2 ' —メチルーピフエニル一 4一ィル] —酢酸メチル （実施例 138— (4) ； 2 Omg, 0. 037mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン (1 : 1， 2 mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. l lmL， 0. 1 lmmo 1) を加え、 室温にて 14時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得 られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ジクロロメタン：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （15mg, 77%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 ( t , 6 H， J = 7. 3Hz) , 1. 9-2. 0 (m， 4H) ， 2. 11 (q, 4H， J = 7. 3 Hz) 2. 22 (s , 3H) , 2. 32 (s , 3 H) , 2. 4- 2. 55 (m, 2H) , 3. 0-3. 1 (m, 2 H) , 3. 69 ( s , 2 H) , 6. 17 (d, 1H, J = 16. 1Hz) , 6. 82 (d, 1 H, J =16. 1 H z) , 6. 95- 7. 1 (m, 5H) , 7. 2 - 7. 4 (m, 5 H) . ； MS (E S I— ) : 527 ( [M-H] つ .
[実施例 139]
{5— [4— （1一ェチル— 1一 {4_ [ (E) —2— （4—ヒドロキシーテト ラヒドロ一チォピラン一 4—ィル） 一ビニル] —3—メチル一フエ二ル} 一プロ ピル） 一 2—メチル—フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } —酢酸 （ {5_ [4 一 （1一 E t hy l— 1— {4— [ (E) — 2— (4-hyd r oxy- t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y 1) —v i ny l] 一 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) 一 2二 me t hy l— ph eny l] — py r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000416_0001
(1) {5- [4一 （1—ェチルー 1一 {4一 [ (E) 一 2— (4—ヒドロキシ ーテ卜ラヒドロ—チォピラン一 4一ィル） 一ビニル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —2—メチル—フエニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸メチル ( {5— [4— (1 -E t hy 1 - 1 - {4- [ (E) 一 2— (4 - hyd r o x y— t e t r ahyd r o— t h i o py r an— 4— y l) —v i ny l] — 3— me t hy l— phe ny l } —p r opy l) 一 2— me t hy l— p heny l] — py r i d i n— 3— y l } — ac e t i c ac i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000416_0002
4- [ (E) -2- (4— {1一ェチル一 1— [3—メチルー 4一 （4， 4， 5, 5—テトラメチルー [1 , 3， 2] ジォキサボロラン一 2一ィル) —フエ二 ル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） ービニル] ーテトラヒドローチォピ ラン—4—オール （実施例 138— （3) ； 5 Omg, 0. 096 mm o l) の トルエン （2mL) 溶液に、 （5—プロモーピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチル エステル （ （実施例 24— (2) ； 35mg, 0. 14mmo 1 ) 、 酢酸パラジ ゥム （2. 2mg, 0. 01 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2' , 6 ' —ジメトキシビフエニル （7. 9mg， 0. 019mmo 1 ) 、 リン 酸カリウム （61mg， 0. 29mmo 1 ) 、 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒 素気流下にて 1 10°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精 製し、 表題化合物 （20mg， 38%) を得た。
XH-N R (c h 1 o r o f o rm- d) ： - 0. 65 (t， 6 H, J = 7. 0Hz) , 1. 9-2. 0 (m, 4H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 0 Hz) 2. 24 (s , 3H) , 2. 33. (s, 3 H) , 2. 46-2. 5 4 (m, 2H) , 3. 0-3. 12 (m, 2 H) , 3. 68 (s , 2 H) , 3. 73 (s， 3H) ， 6. 18 (d, 1 H, J = 15. 8 Hz) ', 6. 8 3 (d, 1 H, J = 15. 8Hz) , 6. 98-7. 12 (m, 5 H) ， 7. 34 (d, 1 H, J = 8. 8Hz) , 7. 62 (b r s， 1 H) , 8. 47 (b r s , 1 H) , 8. 52 (b r s , 1 H) .
(2) {5— [4- (1—ェチルー 1— {4一 [ (E) - 2 - (4ーヒドロキシ ーテトラヒドロ一チォピラン一 4一ィル） —ビエル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一 2—メチルーフエニル] 一ピリジン— 3—ィル } 一酢酸 ( { 5 ― [4- (1一 E t hy l— 1一 {4- [ (E) — 2— （4一 hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i.opyr an— 4— y l) —v i ny l] 一 3— me t hy l— pheny l } — p r opy l) — 2— me t hy l— phen y l] — py r i d i n— 3— y l } —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000417_0001
[5— （4一 {1一ェチル _1一 [4一 （4ーヒドロキシーテトラヒドローチ ォピラン一 4ーィルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メ チル—フエニル） 一ピリジン— 3—ィル] —酢酸メチル （実施例 1 3 9— ( 1 ) ； 50 m g , 0. 09mmo 1 ) のメタノールーテトラヒドロフラン (1 : 1， 2 mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 28mL, 0. 2 8mmo 1) を加え、 室温にて 5時間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール =5 ： 2) で精製し無色油状の目的物 （22mg， 45%) を得た。
XH-N R (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 61 (t , 6 H, J = 7. 0Hz) , 1. 85-2. 0 (m， 4H) ， 2. 0— 2. 15 (m， 7 H) 2. 24 (s， 3H) , 2. 4-2. 5 (m， 2 H) , 3. 0— 3. 1 (m 2H) ， 3. 43 (s， 2H) ， 6. 13 (d, 1 H, J = 16. 0Hz) ：
6. 77 (d， 1 H, J = 16. 0Hz) , 6. 86— 7. 02 (m, 5 H) :
7. 22 - 7. 28 (m， 1H) ， . 7. 46 (b r s, 1 H) , 8. 31 (b r s , 1 H) , 8. 35 (b r s, 1 H) . ； MS (E S I -) ： 5 28 ( [M-H] -) .
[実施例 140] '
{5— [4- (1—ェチルー 1一 {4一 [2 - (4ーヒドロキシ一テトラヒドロ チォピラン— 4一ィル） 一ェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） —2 —メチルーフエニル] 一ピリジン— 3—ィル } —酢酸 （ {5_ [4- (1一 E t h y 1— 1— { 4― [2― (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— t h i opy r an— 4— y l ) —e t hy l] 一 3— me t hy l— ph e ny 1 } —p r opy l) — 2— me t hy l— phe ny l] — p y r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000418_0001
[5— (4- {1—ェチル一 1一 [4— (4ーヒドロキシ一テトラヒドロチォ ピラン— 4ーィルェチニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチ ルーフエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （実施例 137 (4) ； 5mg, 0. 0 lmmo 1 ) のエタノール溶液に、 ギ酸アンモニゥム （100mg， 1. 6 mm o 1 ) 、 及び PdZC (3 Omg) を加え、 マイクロ波加熱下 130 °C、 10分間加熱撹拌した。 反応混合物をセライトを通じろ過し、 減圧濃縮した。 残
1) で精製し表題化合物を得た （3. 5mg, 70%) 。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m - d) ： 0. 64 (6 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 82-2. 16 (m, 8 H) , 2. 22 (s , 3 H) , 2. 40 (s， 3H) , 3. 70 - 3. 80 (m， 4H) ， 3. 90-4. 00
(m, 2H) , 6. 97 - 7. 38 (m, 9 H) ： MS (ES I +) : 5 32 ( [M + H] +) .
[実施例 141]
(4， - {1—ェチル— 1一 [4— (2—ヒドロキシ— 3, 3—ジメチル—ブト キシ） —3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチルー ピフエ二ルー 4—ィル） —酢酸 （ （4， -. {1-E t hy l -l - [4- (2 一 hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy l— bu t oxy) — 3— me t h y l— pheny l] —p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一' m e t h y 1— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000419_0001
(1) (4， 一 {1ーェチル—1ー [4— (2—ヒドロキシー 3， 3—ジメチル 一ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2， —メ チルーピフエニル— 4 _ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4， ― { 1 -E t h y 1 - 1 - [4— (2— hyd r oxy— 3， 3— d ime t hy l— bu t oxy) — 3— me t hy l— ph eny l] — p r opy l } — 3— f 1 u o r o— 2 ' — m e t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000419_0002
ラセミ体の （4' 一 {1一ェチル— 1— [4一 （2—ヒドロキシ— 3, 3—ジ メチルーブトキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル） — 3—フルオロー 2， —メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 100— (1) ; 86. 8mg, 0. 162mmo 1 ) を高速液体クロマトグラフィー (ダイセル化学工業 CHI RALPAK AD, 20mm I. D. X 25 0 mm, へキサン：イソプロパノール = 85 ： 15， 2 OmL/分） で光学 分割し、 保持時間 5. 6分の溶出物として、 無色油状の目的化合物 （33. 0m g, 38%, >99. 8 e. e. ) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (t， 6H, J = 7. 2Hz) , 1. 01 (s , 9H) , 2. 09 (q, 4H， J = 7. 2Hz) , 2. 20 (s， 3 H) , 2. 23. (s， 3 H) ， 2. 46 (s , 1 H) ， 3. 69 - 3. 73 (m, 3H) ， 3. 74 (s , 3 H) , 3. 87 (t, 1 H, J = 9. 0 H z) , 4. 1 0 (d d, 1 H, J = 9. 0, 2. .6 H z) , 6. 7 3 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 6. 9 5- 7. "1 0 (m, 7H) , 7. 2 8 - 7. 3 0 (m, 1 H) ； MS (Έ S I +) ： 5 5 2. 3 ( [M + NH4] +) ; MS (E S I -） ： 5 3 3. 4 ( [M-H] -） . (2) (4， 一 { 1一ェチル— 1一 [4一 （2—ヒドロキシー 3， 3—ジメチル 一ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， —メ チル—ビフエ二ルー 4 _ィル） —酢酸 （ （4， 一 { 1— E t hy l — 1— [4 一 (2— hy d r o xy— 3, 3— d i me t hy l — b u t o xy) ― 3— m e t hy l — p h e ny l ] —p r o p y l } 一 3— f l u o r o— 2， 一 me t hy l— b i p h e ny l — 4— y l ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000420_0001
光学活性な （4， 一 { 1ーェチルー 1一 [4一 （2—ヒドロキシー 3, 3—ジ メチルーブトキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 4 1 一 (1) ； 3 3. Omg, 3 8 %, 〉9 9. 8 % e. e. ) のメタノール （1. OmL) 溶液に 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 2 0mL) を加え、 マイク 口波加熱下 1 0 0°Cで 5分間撹拌した。 反応混合物に 2 N—塩酸水溶液 （0. 3 OmL) を加え、 酢酸ェチルにて抽出、 食塩水にて乾燥した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール = 1 0 0 ： 0から 9 0 ： 1 0) で精製 し、 無色油状の目的物 （3 3. 2mg, 1 0 0 %) を得た。
— NMR (me t h a n o l - d) ： 0. 6 3 ( t , 6 H, J = 7. 2 H z) , 1. 0 0 ( s , 9Η) , 2. 1 1 (q, 4Η, J = 7. 2Hz) , 2. 1 7 (s， 3Η) , 2. 20 (s , 3 Η) , 3. 6 2 (d d, 1 Η, J =7. 7, 3. 0Hz) ， 3. 6 7 (s , 2 Η) , 3. 8 7 (d d， 1 Η, J = 1 0. 0, 7. 7Ηζ) , 4. 1 1 (d d, 1 Η, J = 1 0. 0, 2. 9Ηζ ) , 6. 7 7 (d, 1 Η, J = 8.. 5 Η ζ ) , 6. 8 8— 6. 9 1 (m, 1H) ， 6. 96 - 7. 09 (m， 6 H) ， 7. 32 (t， 1 H， J = 8. 0Hz) ； MS (ES I +) ： 538. 2 ( [M + NHJ +) ； MS (ES I -） ： 519. 4 ( [M-H] -) .
[実施例 142]
(4， _ {1—ェチルー 1— [4一 （2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチル—ブト キシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， 一メチルー ビフエニル— 4一ィル） —酢酸 （ （4， ― { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— (2 — hyd r oxy— 3, 3-d i me t hy 1 -bu t oxy) 一 3— me t h y 1 - h e n y 1 ] -p r opy l } — 3— f l uo r o— 2' 一 me t hy l -b i phe ny l -4-y l) -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000421_0001
(1) (4， ― {1一ェチル— 1一 [4一 （2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチル 一ブトキシ） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメ チルーピフエニル— 4一ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4， 一 { 1 -E t hy l - 1 - [4- (2-hyd r oxy-3, 3-d ime t hy l -bu t o x y) — 3— me t hy l— pheny l」 — p r opy l } — 3— f l uo r o— 2 ' —me t hy 1— b i phe ny 1— — y 1) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000421_0002
ラセミ体の （4， - {1ーェチルー 1一 [4— (2—ヒドロキシー 3, 3—ジ メチル—ブトキシ） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 3—フルオロー 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 100— (1) ; 86. 8mg, 0. 162mmo 1 ) を高速液体クロマトグラフィー (ダイセル化学工業 CHI RALPAK AD, 20 mm I . D. X 25 0mm, へキサン：イソプロパノール =85 : 1 5, 2 OmL/分：実施例 141 - (1) ) で光学分割し、 保持時間 7. 3分の溶出物として、 '無色油状の 目的化合物 （32. 8mg， 38%, >99. 7 %e. e. ) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 64 ( t , 6H， J = 7. 2Hz) , 1. 01 (s , 9H) , 2. 09 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ,
2. 20 ( s , 3H) ， 2. 23 (s , 3 H) ， 2. 46 (s , 1 H) ,
3. 68 - 3. 73 (m, 3 H) , 3. 74 (s , 3 H) , 3. 87 ( t ,
1H, J = 9. 1Hz) , 4. 10 (d d, 1H, J = 9. 1， 2. 6Hz) ,
6. 73 (d, 1H, J = 8. 4Hz) , 6. 95-7. 10 (m, 7 H) ,
7. 28-7. 30 (m, 1 H) ； MS (E S I +) ： 552. 3 ( [M + NHJ +) ； MS (ES I—) ： 533. 4 ( [M - H] -) .
(2) (4' - {1 _ェチル— 1— [4一 （2—ヒドロキシー 3, 3—ジメチル 一ブトキシ） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } —3—フルオロー 2， ーメ チルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 （ （4， 一 {1一 E t hy l— 1— [4 一 (2— hyd r oxy— 3, 3-d ime t hy l— bu t oxy) ― 3— m e t hy l— phe ny l」 一 p r o py l } — 3- f l u o r o-2' 一 me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000422_0001
光学活性な （4， ― {1—ェチルー 1一 [4一 （2—ヒドロキシ— 3, 3—ジ メチル—ブトキシ） 一 3一メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 142 一 (1) ； 32. 8mg, 38%, >99. 7 % e. e. ) のメタノール （1. OmL) 溶液に 2 N—水酸化ナトリウム水溶液 （0. 2 OmL) を加え、 マイク 口波加熱下 100°Cで 5分間撹拌した。 反応混合物に 2 N—塩酸水溶液 （0. 3 OmL) を加え、 酢酸ェチルにて抽出、 食塩水にて乾燥した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （ジクロロメタン：メタノール =.99 : 1から 90 : 10) で精製し、 無色油状の目的物 （32. 4mg, 100%) を得た。
一題 R m e t h a n o 1 -d) ： 0. 63 (t, 6H, J = 7. 3H z) ， 1. 00 (s , 9 H) ， 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3 Hz ) ,
2. 17 (s ， 3H) ， 2. 20 (s， 3H) , 3. 62 (d d, 1 H, J
=7. 7 ， 3 . 0Hz) , 3 . 68 (s， 2H) , 3. 87 (d d, 1H,
J = 10 . 0 ， 7. 7Hz) ， 4. 1 1 (d d, 1 H, J = 10. 0, 2. 9
Hz) ， 6 . 77 (d， 1 H , J = 8. 8Hz) , 6. 88 - 6. 92 (m，
1H) ， 6 . 96-7. 09 (m, 6H) , 7. 32 ( t , 1 H, J =8.
0 H z ) s MS (E S I +) ： 538. 3 ( [M + NH4] +) ； MS
(E S I一） ： 519. 4 ( [M— H] 一） ·
[実施例 143]
[5- (4- { 1 - [4— (3， 3—ジメチル _2—ォキソープトキシ） —3— メチルーフエニル] _ 1一ェチルプロピル } 一フエニル） 一ピリジン一 3—ィ ル] —酢酸 ( [5— （4一 { 1 - [4一 （3， 3-D ime t hy 1 -2- 0 xo— bu t oxy) — 3— me t hy l— phe ny l] — 1— e t hy l— p r opy l } 一 pheny l) — py r i d i n— 3— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000423_0001
(1) 3— （4—ブロモーフエニル） —ペンタン一 3—オール （3— (4-B r omo— phe ny l; — p en t an— 3— o l) の合成
Figure imgf000423_0002
4一ブロモ—安息香酸 メチルエステル （20 g， 93mmo l) のテトラヒ ドロフラン （220mL) 溶液に窒素雰囲気下 0°Cにてェチルマグネシウムプロ ミド （ 3 Mジェチルエーテル溶液、 77. 5mL, 233mmo 1 ) を加 、 0°Cで 30分間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮し 無色油状の目的物 （22. 1 g, 98%) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 75 (6H, t, J = 7. 26Hz) ， 1. 74- 1. 88 (4H, m) , 7. 24 ( 2 Η·, d , J = 8. 58Hz) , 7. 45 (2H, d, J =8. 74Hz) .
(2) 4— [1— (4—プロモーフエニル) — 1—ェチルプロピル] 一 2—メチ ルーフエノール （4一 [1— (4— B r o mo— pheny l) — 1— e t h y l— p r opy l」 一 2_me t hy l— p h e n o 1 ) の合成
Figure imgf000424_0001
3— （4一プロモーフエニル） 一ペンタン— 3—オール （実施例 143— (1) ； 2. 0 g, 8. 23mmo 1) のトリフルォロ酢酸 （2 OmL) 溶液に o—クレゾール （890mg, 8. 23 mm o 1 ) を加え、 室温にて 5時間撹拌 した。 次いで反応混合物を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 30 ： 70) で精製し無色油 状の目的物 （2. 59 g, 94%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) 0. 60 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 2. 02 (4H， q, J = 7 42Hz) , 2. 19 (3H, s) ， 4. 61 (1H, b r s) , 6. 65 (1 H, d， J = 8 9 OH z) , 6， 81 - 6. 85 (2 H, m) , 7. 04 (2 H, d, J 8. 7 4Hz) , 7. 35 (2H, d, J = 8. 74Hz) .
(3) 4— {1—ェチル _1— [4— (4， 4， 5, 5—テトラメチル - [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロピル } - 2 - メチル —フエノール （4一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— (4, 4, 5, 5— t e t r ame t h y 1— [1， 3, 2 ] d i ox abo r o 1 an— 2— y 1 ) — p h e n y 1 ] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheno l) の合成
Figure imgf000424_0002
4- [1 - (4一ブロモ—フエニル） 一 1—ェチルプロピル] —2—メチルー フエノール （実施例 143— (2) ; 2. 59 g, 7. 77mmo l) の無水ジ ォキサン （30mL) 溶液に [1， 1 ' 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口 セン] ジクロロパラジウム （I I) , ジクロロメタン錯体 （1 ： 1Γ (635m g， 0. 777mmo 1 ) 、 1， 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フエロセ ン （43 1mg， 0. 777mmo 1 ) 、 酢酸カリウム （2. 29 g, 23. 3 lmmo 1 ) 及びビス （ピナコラ一ト） ジポロン （2. 57 g, 10. 1 0mm o 1) を加え、 窒素置換し 1 00°Cにて終夜撹拌した。 次いで反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 50 ： 50、 40分） で精 製し無色油状の目的物 （2. 77 g, 94%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 (6 H, t , 1 = 7. 26Hz) , 1. 33 (1 2H, s ) , 2. 06 (4H, q, J = 7. 26 Hz) , 2. 1 8 (3 H, s ) , 4. 60 (1H, b r s) , 6. 64 (1 H, d, J = 8. 08Hz) , 6. 84-6. 86 ( 2 H, m) , 7. 18 (2H， d, J = 8. 24Hz) , 7. 68 (2H， d， J = 8. 25H z) .
(4) l - (4一 {1ーェチルー 1一 [4一 (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2一ィル) 一フエニル] 一プロピル } 一 2— メチルーフエノキシ） — 3， 3—ジメチルーブタン一 2—オン （1— (4一 { 1 -E t hy l - l - [4— (4, 4, 5, 5 - t e t r ame t h y 1 - [1, 3， 2] d i ox ab o r o 1 an— 2— y 1; — p he ny l] — p r o p y 1 } — 2— me t hy 1— ph e n o xy) ― 3 , 3— d ime t hy l 一 bu t an— 2— on e) の合成
Figure imgf000425_0001
4— {1ーェチルー 1一 [4一 （4, 4, 5, 5—テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] -—プロピル } 一 2—メチルーフ エノ一ル （実施例 143— （3) ; 10 Omg, 0. 263mmo 1 ) の N， N —ジメチルホルムアミド （2mL) 溶液に炭酸カリウム （54. 5mg, 0. 3 95 mm o 1 ) と 1—クロ口ピナコリン （71mg， 0. 526 mm o 1 ) .を加 え、 マイクロ波加熱下 140°Cで 15分間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 5 0 ： 50、 40分） で精製し無色油状の目的物 （39. 7mg, 32 %) を得た。
—匪 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 59 (6 H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 25 (9H, s) , 1. 33 (12H, s) , 2. 06 (4H, q, J =7. 42Hz) , 2. 22 (3H, s) , 4. 82 (2H, s) ， 6. 49 (1H, d, J = 8. 41Hz) , 6, 86- 6. 90 (2 H, m) ， 7. 17 (2H， d， J = 8. 41 Hz) , 7. 68 (2H, d, J = 8. 41 Hz) .
(5) [5- (4一 { 1一 [4- (3, 3_ジメチルー 2—ォキソ—ブトキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一 1一ェチルプロピル } 一フエニル) 一ピリジン一 3 一ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— (4- { 1 - [4一 (3, 3— D i me t y 1— 2— ox o— bu t o x y ) 一 3— me t hy 1— p h e n y 1] 一 1— e t hy l— p r o py l } —p he ny l) — py r i d i n— 3 — y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000426_0001
1一 （4一 {1一ェチル— 1一 [4— (4， 4， 5, 5—テトラメチル— [1 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一プロピル } —2—メチル ーフエノキシ） 一 3 , 3—ジメチルーブタン一 2—オン （実施例 1 43— (4) ; 39. 7mg, 0. 083 mm o 1 ) のトルエン （ 2 mL) 溶液に （ 5 一プロモーピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 24— （2) ； 28. 6mg, 0. 124mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （1. 8mg， 0. 00 8 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， , 6， 一ジメトキシー 1 1 ' ービフエニル （7. Omg, 0.. 017mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （53 mg， 0. 249mmo 1 ) 及び水 (0. 2piL) を加え、 窒素置換した後 10 0°Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあ け、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （30. 4mg, 73%) を得た。 XH-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 1. 25 (9H, s) , 2. 10 (4H， q, J = 7. 25H z) , 2. 25 (3H, s) , 3. 69 (2H， s) ， 3. 72 (3H, s) ， 4. 84 (2H, s) , 6. 52 (1H, d， J = 8. 57Hz) ,
6. 90 - 6. 94 (2H， m) , 7. 26 (2H， d, J = 8. 24Hz) ,
7. 47 (2H, d， J = 8. 24Hz) ， 7. 81 ( 1 H, m) ， 8. 4 6 ( 1 H, d, J = 1. 82 H z ) ， 8. 75 (1 H, d, J = 1. 98 H z) .
(6) [5- (4— U— [4一 (3, 3—ジメチルー 2—ォキソ—ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一 1一ェチルプロピル） 一フエニル） —ピリジン一 3 一ィル] —酢酸 （ [5— （4一 { 1 - [4一 (3, 3— D ime t hy l— 2 一 oxo— bu t oxy) — 3— me t hy 1— pheny 1J — 1— e t hy 1— p r opy l } —phe ny 1 ) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000427_0001
[5— (4— { 1 - [4- (3， 3—ジメチルー 2—ォキソ一ブトキシ） ー3 一メチル—フエニル] —1—ェチルプロピル } —フエニル） —ピリジン— 3—ィ ル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 143— (5) ; 30. 4mg, 0. 06 lmmo 1) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1, 4mL) 溶液に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （0. 182mL, 0. 182mmo l) を加え、 室温 にて 3日間撹拌した。 次いで反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ ール =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物.（19. 8mg， 67%) を得た。 XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 (6 H, t , J = 7. 25Hz) , 1. 25 (9H, s ) ， 2. 09 (4H， q, J = 7. 25H z) , 2. 24 (3H， s ) ， 3, 73 (2H, s) , 4. 84 (2H, s) ， 6. 51 (1H, d, J = 9. 39Hz) , 6. 90 -6. 94 (2 H, m) , 7. 25 (2H, d, J = 8. 57Hz) , 7. 46 (2 H, d, J = 8. 58Hz) , 7. 88 (1 H, s ) , 8. 51 ( 1 H, s) , 8. 75 (1H, s) ； MS (E S I +) ： 488 ( [M + H] +) .
[実施例 144]
[5— (4- {1—ェチル— 1一 [4_ (3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1ーぺ ンチニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —フエニル） 一ピリジン一 3 —ィル] 一酢酸 （ [5— (4 - {1— E t hy l— 1 - [4一 （3— e t liy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t yny 1) 一 3— me t hy 1— p h e n y 1 ] —p r opy l } — pheny l) — py r i d i n-3-y l] ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000428_0001
(1) (5— {4— [1—ェチル— 1一 （4ーヒドロキシ— 3—メチルーフエ二 ル） —プロピル] —フエ二ル} 一ピリジン 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル
( ( 5 - { 4 - [1一 E t hy l— 1— （4— hyd r oxy— 3 -me t hy 1— pheny l) —p r opy l] — ph e ny l } — py r i d i n— 3— y 1 ) —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000428_0002
4— {1—ェチルー 1一 [4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル) 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフ エノ一ル （実施例 143— （3) ； 20 Omg,' 0. 526 mmo 1 ) のトルェ ン （6mL) 溶液に （5—プロモーピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル (実施例 24— （2) ； 18 lmg, 0. 789 mm o 1 ) 、 酢酸パラジウム (12mg, 0. 053 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6 ' ージメトキシー 1 , 1， ービフエニル （22 m g , 0. 053 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （335mg， 1. 578mmo 1 ) 及び水 （0. 6mL) を加 え、 窒素置換した後 100°Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 50 ： 50) で精製し無色油状の目 的物 （130. Omg, 61%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7. 26Hz) ， 2. 10 (4H, q, J = 7. 25Hz) ， 2. 22 (3 H, s ) , 3. 69 (2H, s ) , 3. 72 (3H， s ) ， 6. 68 ( 1 H， d, J = 8. 41 Hz) , 6. 84 (1H， d, J = 8. 40Hz) , 6. 94 (1H, d， J = 1. 81Hz) , 7. 27 (2H， d, J = 8. 74H z) , 7. 46 (2H, d, J = 8. 24Hz) , 7. 83 (1H, m) , 8. 46 (1H， d， J = 2. 15Hz) ， 8. 74 ( 1 H, d， J = 2. 1 4Hz) .
(2) (5— {4一 [1—ェチル _ 1_ (3—メチルー 4一トリフルォロメタン スルホニルォキシーフエニル) 一プロピル] —フエ二ル} 一ピリジン一 3—ィ ル） —酢酸 メチルエステル （ （5— {4— [1— E t hy l— l— (3— m e t hy l— 4— t r i f l uo r ome t nan e s u l f ony l oxy— ph e ny l ) —p r o p y l ] — ph e ny l } — py r i d i n— 3— y
1) 一 ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000429_0001
(5— {4- [1一ェチル— 1一 （4ーヒドロキシ一 3—メチル—フエニル） 一プロピル] —フエ二ル} 一ピリジン— 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実 施例 144一 （1) ； 7 Omg, 0. 173 mm o 1 ) のジクロロメタン （2m L) 溶液に 0°Cにて N—フエニルビス （トリフルォロメ夕ンスルホンイミド） (74mg, 0. 208mmo 1 ) 及びトリェチルァミン （0. 036mL, 0. 26 Ommo 1) を加え室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ'チル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （62mg， 67%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t， J = 7. 25Hz) , 2. 13 (4H, q, J = 7. 25Hz) ， 2. 33 (3H, s) ， 3. 70 (2H, s) , 3. 73 (3H, s) , 7. 05-7. 1 0 (3H， m) , 7. 24 (2H, d, J = 8. 41Hz) , 7. 49 (2 H, d, J = 8. 25Hz) , 7. 83 (1 H, s ) , 8. 47 (1 H, s) ， 8. 76 (1 H, s) .
(3) [5— （4一 {1—ェチルー 1— [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキシ— 1一ペンチニル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一フエニル） —ピリジ ンー 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— （4— { 1—E t hy 1— 1 ― [4— (3-e t hy l -3— hyd r oxy— 1-p e n t yny l ) 一 3 一 me t hy l— pheny l] —p r opy l } -ph e ny l) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c c i d me t hy 1 e s t e r) の 合成
Figure imgf000430_0001
(5 - {4— [1—ェチルー 1一 (3—メチル一4一トリフルォロメ夕ンスル ホニルォキシ一フエニル） —プロピル] 一フエ二ル} —ピリジン— 3—ィル） 一 酢酸 メチルエステル （実施例 144— (2) ； 67mg, 0. 125mmo 1 ) のトリエチルァミン （2mL) 溶液に 3 _ェチル— 1—ペンチン— 3—才一 ル （0. 024mL， 0. 188mmo l) 、 [1, 1， _ビス （ジフエニルホ スフイノ） フエ口セン] ジクロロパラジウム （I I ) ， ジクロロメ夕ン錯体 (1 : 1) (10. 6mg, 0. 013mmo 1 ) 及びヨウ化銅 （ I ) (2. 5 mg, 0. 013 mm o 1 ) を加え、 マイクロ波加熱下 160 °Cで 3分間撹拌し た。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで 抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた
一 （へキ.サン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製 し目的物 （48. 7mg, 78%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6 H, f, J = 7. 26Hz) , 1. 1 1 (6 H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 73- 1. 8 4 (4H, m) ， 2. 12 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 39 (3 H, s) ， 3. 69 (2H, s) , 3. 72 (3H， s ) , 6. 96 (1 H, d, J = 8. 08Hz) , 7. 02 ( 1 H, s) ， 7. 23-7. 32 (3H， m) , 7. 47 (2H， d, J = 8. 07Hz) , 7. 81 ( 1 H, s) , 8. 46 (1 H, d, J = l. 65Hz) , 8. 75 (1H， d, J = 2. 14Hz) .
(4) [5— （4一 {1_ェチル_1— [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシ一 1—ペンチニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —フエニル） —ピリジ ン— 3—ィル] —酢酸 （ [5— (4- {1一 E t hy l— 1一 [4— (3 - e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t yny 1; — 3— me t h y 1— ph e ny l ] —p r o py l } —p h e ny l ) — py r i d i n— 3— y 1] — a c e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000431_0001
[5— （4— {1ーェチルー 1_ [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1 _ ペンチニル） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } —フエニル） —ピリジン— 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 144— (3) ； 48. 7mg, 0. 098mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 : 1, 4mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 293mL, 0. 293mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ —ル =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （37. 6mg, 79%) を得た。 ^-N R (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 63 (6 H, t， J = 7. 09Hz) , 1. 10 (6H, t, . J = 7. 42Hz) , 1. 72— 1. 7 8 (4H, m) , 2. 11 (4H, q, J = 7. 42Hz) ， 2. 37 (3 H， s) ， 3. 72 (2 H, s ) , 6. 94 (1 H, d, J = 8. 74H z) , 7. 00 (1 H, s ) , 7 20 - 7. 30 (3H, m)', 7. 4 4 (2H, d, J = 7. 74Hz) ， 7. 89 (1H, s) , 8. 51 (1 H， s ) , 8. 73 (1 H, s) MS (E S I +) ： 484 ( [M + H] +) .
[実施例 145]
[5— (4— { 1ーェチルー 1一 [4 (3—ェチル— 3—ヒドロキシーペンチ ル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一フエニル） —ピリジン一 3—ィ ル] 一酢酸 （ [5— (4— {1— E t hy l— 1— [4— (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— p en t y 1) — 3— me t hy l— pheny l」 一 p r o p y 1 } 一 p h e ny l) — y r i d i n— 3— y l ] — a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000432_0001
(1) 3—ェチルー 1— (4_ {1—ェチル— 1一 [4一 （4， 4, 5， 5—テ トラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロ ピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ペンタン— 3—オール （3— E t h y 1— 1 - (4一 U— e t hy l — 1— [4— (4， 4， 5, 5— t e t r ame t h y 1— [1， 3， 2] d i ox ab o r o 1 an— 2— y 1 ) 一 p h e ny 1] — r o p y l } 一 2— me t hy l — p h e ny l ) — p e n t a n— 3 一 o 1 ) の合成
Figure imgf000432_0002
(E) 一 3—ェチル—1— (4— {1—ェチルー 1一 [4— (4， 4， 5, 5 ーテトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチルーフエニル） — 1—ペンテン一 3—オール （実施例 39 - (5) ; 50. 5mg, 0. 10.6mmo 1 ) のメタノール （4mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （20mg) を加え、 .水素雰囲気下室温にて 4時間撹拌し た。 次に反応混合物をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮し目的物 （48. 8mg! 96%) を得た。 '
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 60 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 0. 90 (6H, t, J = 7. 58Hz) ， 1. 33 ( 12 H, s) ， 1. 55 (4H, q, J = 7. 59Hz) ， 1. 61— 1. 68 (2 H, m) ， 2. 08 (4H， q, J = 7. 42 H z ) , 2. 24 (3 H, s) , 2. 53 - 2. 59 (2H, m) , 6. 88-6. 91 (2H, m) ， 6. 99 (1H， d, J = 8. 57Hz) , 7. 19 (2H, d, J = 7. 9 1 Hz) , 7. 69 (2H, d, J = 7. 92Hz) .
(2) [5— (4- {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシー ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一フエニル） 一ピリジン一 3 —ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— （4— {1— E t hy l— 1一 [4 一 (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— p en t y l) — 3— me t hy l 一 phe ny l] — r opy l } —phe ny l) — py r i d i n— 3— y
1 ] —a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000433_0001
3—ェチル— 1— (4一 {1ーェチルー 1— [4— (4, 4, 5, 5—テトラ メチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] —プロピ ル} 一 2一メチル—フエニル) 一ペンタン一 3—オール (実施例 1 45— (1) ; 48. 8mg, 0. 102mmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に （5 —プロモ—ピリジン— 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 24— (2) ； 35. 2mg, 0. 153mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 01 0 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， , 6， 一ジメトキシ一 1， 1 ' —ビフエニル （8. 2mg， 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム （65 mg, 0. 306 mm o 1 ) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 10 Ot:にて 1. 5時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルク.口マトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （39.. 3mg，.77%) を得た。 ^-N R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t'， J =7. 42Hz) , 0. 91 (6H， t, J = 7. 58Hz) , 1. 52- 1. 7 0 (6H, m) , 2. 12 (4H, q, J =7. 42Hz) , 2. 27 (3 H， s) ， 2. 55-2. 61 (2H, m) , 3. 69 (2H, s ) , 3. 72 (3H, s ) , 6. 92 - 6. 95 (2H, m) ， 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 58 H z ) , 7. 28 (2H， d, J = 8. 41 Hz) , 7. 47
(2H， d， J =8. 41Hz) , 7. 81 (1H， s ) , 7. 46 ( 1 H, d， J = 2. 15Hz) ， 8. 75 ( 1 H, d, J = 1. 98Hz) .
(3) [5— (4- {1ーェチルー 1— [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ— ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —フエニル） —ピリジン— 3 —ィル] —酢酸 （ [5— (4- {1— E t hy l— 1一 [4— (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— p e n t y 1リ 一 3— me t hy 1— pheny 1] — p r opy l } — heny 1 ) 一 py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000434_0001
[5— （4一 {1ーェチル一1ー [4一 （3—ェチルー 3—ヒドロキシ一ペン チル） — 3—メチル一フエ二ル] .一プロピル } —フエニル） —ピリジン一 3—ィ ル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 145— (2) ; 39. 3mg, 0. 07 8mmo 1) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1, 4mL) 溶液に 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （0. 235mL, 0. 235mmo l) を加え、 室温 にて 3日間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジ クロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮 した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノー ル =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （26. 8mg, 70%) を得た。 iH— NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 63 (6H， t, J = 7. 26Hz) , 0. 90 (6H, t, J = 7. 58Hz) , 1. 55 (4H， q, J = 7. 25Hz) , 1. 60 - 1. .69 (2H, m) ， 2. 1 1 (4 H， q, J = 7. 25Hz) ， 2. 2 i ' (3H, s) ， 2. 50-2. 60 (2H, m) , 3. 71 (2H, s) , 6. 90 - 6. 93 (2Ή, m) , 7. 01 (2H, d， J = 8. 25Hz) , 7. 26 (2 H, d， J = 7. 9 1Hz) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 07Hz) , 7. 89 (1 H, s ) , 8. 50 ( 1 H, s ) , 8 73 ( 1 H, s ) ； MS (E S I + ) ： 488 ( [M + H] +) .
[実施例 146]
[5 - （4— {1ーェチルー 1一 [4一 (2—ヒドロキシー 3, 3 _ジメチルー ブトキシ） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } —フエニル） 一ピリジン一 3 —ィル] —酢酸 （ [5— (4— {1 - E t hy l— 1— [4一 （2— hyd r o X y— 3 , 3— d ime t hy l— b u t o x y； — 3— me t hy l— ph eny l] —p r opy l } — p h e n y 1 ) — py r i d i n— 3— y l] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000435_0001
(1) 1 - (4— {1一ェチル一 1— [4— (4, 4, 5， 5—テトラメチル一 [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） 一フエニル] 一プロピル } - 2 - メチルーフエノキシ） 一 3, 3—ジメチル ブタン— 2—オール （1— (4— {1 -E t hy l - l - [4 - (4, 4, 5, 5- t e t r ame t hy l - [1， 3, 2」 d i oxab o r o l an_2— y l) — pheny l] — p r o p y 1 } — 2— me t hy 1— phe noxy) — 3， 3— d ime t hy l
-bu t an-2-ο 1) の合成
Figure imgf000435_0002
1— (4一 {1—ェチルー 1 _ [4— (4, 4, 5， 5—テトラメチル— [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） —フエニル] 一プロピル） —2—メチル ーフエノキシ） ー 3， 3—ジメチル—ブタン— 2—オン （実施例 143— (4) ; 75. 2mg, 0. 157 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン （ 3 mL) 溶液に一 78 °Cにてリチウムトリ一 s e c—プチルポロヒドリドテトラヒドロフ ラン溶液 （1. 06 M, 0. 178mL, 0. 189mmo l) を加え、 30分 間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロ メタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル == 2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （46. 6mg, 62%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 60 (6H， t , J = 7. 25Hz) ， 1. 01 (9 H, s ) , 1. 33 (12 H, s) , 2. 07 (4H， q, J =7. 25Hz) , 2. 16 (3H, s ) ， 3. 68-3.
75 (1 H, m) , 3. 81— 3. 92 (lH， m) ， 4. 06-4. 14 (1H, m) , 6 69 (1 H, d， J = 8. 58Hz) ， 6. 88-6.
95 (2Η, m) , 7. 18 (2H, d, J = 8. 24Hz) , 7. 69 (2H, d, J = 8 25Hz) .
(2) [5- (4一 {1ーェチルー 1— [4一 （2—ヒドロキシー 3, 3—ジメ チルーブトキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一フエニル） —ピリジ ンー 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— （4一 { 1一 E t hy 1— 1 一 [4一 (2— hyd r oxy— 3, 3— d ime t hy l -bu t oxy) 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r o py l } — h e ny l) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000436_0001
1一 (4- {1一ェチル— 1— [4— (4, 4， 5， 5—テトラメチル— [1 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] —プロピル } —2—メチル ーフエノキシ） — 3, 3—ジメチルーブタン一 2—オール （実施例 146— (1) ; 46. 6mg, 0. 097mmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に （5 一ブロモ—ピリジン一 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 24— (2) ； 33. 5mg, 0. 145mmo 1 ).、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 01 0 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメトキシ一 1. 1， 一ビフエニル （8. 2mg, 0. 02 Ommo 1 ) 、 リン酸カリウム （62 mg, 0. 291 mm o 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 10 0 °Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液にあ け、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （30. 8mg, 63%) を得た。 XH-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 1. 0 1 (9H, s) , 2. 1 1 (4H, q, J = 7. 42H z) , 2. 1 9 (3 H, s ) , 3. 69 (2 H, s ) ， 3. 72 (3H, s) , 3. 68 - 3. 73 (1H, m) , 3. 83 - 3. 90 (1 H, m) , 4. 08-4. 13 (1 H, m) ， 6. 72 ( 1 H, d, J = 8. 73Hz) ,
6, 92— 6. 99 (2H, m) , 7. 27 (2H, d， J = 7. 42Hz) ，
7. 47 (2H, d, J = 8. 40Hz) , 7. 81 ( 1 H, m) , 7. 4 6 ( 1 H, d, J = 1. 9 8 H z ) , 8. 7 5 (1 H, d, J = 2. 14H z) .
(3) [5- (4- { 1—ェチル— 1— [4 (2—ヒドロキシ一 3， 3—ジメ チル—ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] プロピル } —フエニル） 一ピリジ ンー 3—ィル] —酢酸 （ [5— (4— {1 E t hy l— 1— [4- (2— h yd r oxv— 3. 3— d i me t hy l b u t o y) 一 3— me t hy l
— ph e ny l ] —p r opy l } 一: he ny l) — y r i d i n— 3— y 1] 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000437_0001
[5 - (4一 {1ーェチルー 1— [4一 （2—ヒドロキシ一 3， 3—ジメチル —ブトキシ） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 146— (2) ; 30. 8mg, 0. 06 lmmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 : 1, 4mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 83mL， 0. 183mmo l) を加え、 60°Cにて 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあ け、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減 圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ 夕ノール =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （20. 5mg, 69%) を得 た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t， J = 7. 59Hz) ， 1. 01 (9 H, s ) ， 2. 10 (4H, q, J = 7. 42H z) ， 2. 17 (3H, s) , 3. 68-3. 72 (3 H, m) , 3. 8 3— 3. 89 (1H, m) , 4. 07-4. 1 1 ( 1 H, m) , 6. 71 (1H， d, J = 8. 57Hz) , 6. 91-6. 98 (2H, m) , 7. 25 (2H, d, J = 8. 41 Hz) , 7. 45 (2H, d, J = 8. 41 H z) , 7. 88 (1H， s ) , 8. 50 (1 H, s) ， 8. 74 ( 1 H, d， J = l. 98Hz) ； MS (E S I +) ： 490 ( [M + H] +) . [実施例 147]
[5— (4- {1—ェチルー 1一 [4— (1—ヒドロキシ—シクロへキシルェチ ニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル） —フエニル） 一ピリジン一 3—ィ ル] —酢酸 （ [5— (4- { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （l—hyd r ox y— e ye 1 oh e xy l e t h y n y 1 ) 一 3— me t hy 1一 p h e ny 1 ] -p r opy l } — phe ny l) — py r i d i n— 3_y l] —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000438_0001
(1) [5— (4— {1—ェチル— 1— [4— (1ーヒドロキシ—シクロへキシ ルェチニル） 一 3 _メチル—フエニル] —プロピル } —フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステル （ [5— (4— { 1—E t hy 1— 1—
[4― (1— hyd r oxy— eye 1 ohe xy l e t hyny l) ― 3— m e t hy l— pheny l] —p r opy l } —phe ny 1 ) — py r i d i n— 3— y l] — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000439_0001
(5— {4- [1—ェチル— 1一 (3 _メチル _4_トリフルォロメ夕ンスル ホニルォキシ一フエニル） 一プロピル] —フエ二ル} 一ピリジン一 3—ィル) 一 酢酸 メチルエステル （実施例 144一 (2) ; 0. 1 g, 0. 186mmo 1) 、 1一ェチニルーシクロへキサノール （69. 6mg, 0. 56 mm o 1 ) のァセトニトリル （0. 9mL) 溶液にトリェチルァミン （0. 156mL, 1. 12mmo 1 ) とテトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （43. Omg, 0. 036mmo 1) 、 ヨウ化銅 （I) (7. Omg, 0. 037mmo 1) を 加えて、 マイクロ波加熱下 160度にて 5分間撹拌した。 反応溶液をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =1 : 1) で精製し表題化合物 （6 3. 6mg, 66%) を得た。
iH— NMR (c h l o r o f o rm— d) δ ： (6H, t , J = 7 1Hz) , 1. 54- 1. 75 (8Η, m) , —2. 05 (2H， m) ， 2. 12 (4Η, q, J = 7. 2 Hz ) 39 (3 H, s ) ， 3. 69 (2H, s) , 3. 72 (3 H, s ) , 7 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 02 (1H， s) , 7. 25 (2H, d， J = 8. 4H z) ， 7. 31 (1H, d, J = 8. 1Hz) , 7. 47 (2H, d， J S . 4Hz) , 7. 81 (1H, s) , 8. 47 (1H, d, J = 2. OH z) ， 8. 75 (1H， d， J = 2. 0Hz) .
(2) [5— （4— {1—ェチルー 1— [4— (1ーヒドロキシーシクロへキシ ルェチニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— （4一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— (1 -hy d r oxy— eye l ohe xy l e t yny l) 一 3— m e t hy l— phe n y 1 ] —p r opy l } 一 phe ny l) — py r i d i n— 3— y l ] ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000440_0001
[5— （4一 { 1—ェチルー 1一 [4— (1—ヒドロキシーシクロへキシルェ チニル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一フエニル） —ピリジン— 3— ィル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 47— (1) ; 3 3. 9mg, 0. 0 6 6mmo 1 ) のメタノール （0. 6mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. 2mL, 0. 3 9 mm o 1 ) を加えて室温にて 2. 5時間撹捽した。 反応 混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカゲル クロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) で精製し表題化合 物 （2 6. 5mg, 8 0 %) を得た。
XH-NMR ( c h 1 o r o f o rm—d) δ ： 0. 64 (6H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 5 7 - 1. 7 6 (8H， m) , 2. 0 0 - 2. 0 5 (2H, m) , 2. 1 2 (4H, q, J = 7. 2Hz) ， 2. 3 8 (3 H, s ) ,
3. 7 2 (2H， s ) , 4. 6 0— 5. 3 2 ( 1 H， b r s ) , 6. 94
(1H, d, 1 = 7. 8Hz) , 7. 0 0 (1 H, s) ， 7. 2 2 (2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 29 (1 H，' d， J = =8. 1 Hz) ， 7. 44
(2H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 8 9 (1 H， s) ， 8. 5 1 (1H, d, J -= 1. 8Hz) ， 8. 7 3 (1 H, d, J = = 1. 8Hz) . MS (E S
1 +) ： 49 6 ( [M + H] +) .
[実施例 148]
[5— （4— { 1ーェチル— 1 _ [4一 （1ーヒドロキシ—シクロペンチルェチ ニル） — 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —フエニル） —ピリジン— 3—ィ ル] 一酢酸 （ [5— （4— { l—E t hy l— 1— [4— (1 -hy d r o x y— e y e 1 o p e n t y 1 e t h y n y 1 ) — 3—me t hy l — h e ny 1 ] —p r o p y l } —p h e ny l ) — p y r i d i n— 3— y 1 ] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000441_0001
(1) [5— (4— {1ーェチルー 1— [4一 （1ーヒドロキシ一シクロペンチ ルェチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —フエニル） 一ピリジン一 3 _ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— (4— {1— E t hy l— 1一
[•4一 (1— hyd r oxy— eye l op en t y l e t hyny l) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r o py l } 一 pheny l) — py r i d i n— 3_y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合 成
Figure imgf000441_0002
(5— {4— [1—ェチルー 1一 （3—メチル—4一トリフルォロメタンスル ホニルォキシ一フエニル） —プロピル] 一フエ二ル} 一ピリジン— 3—ィル） 一 酢酸 メチルエステル （実施例 144_ (2) ; 0. 1 g, 0. 1 86mmo
1) 、 1—ェチニルーシクロペン夕ノール （61. 6mg, 0. 56 mm o 1 ) のァセトニトリル （0. 9mL) 溶液にトリェチルァミン （0. 078mL， 0.
56 Ommo 1 ) とテトラキス卜リフエニルホスフィンパラジウム (43. 0 m g， 0. 036 mm o 1 ) 、 ョゥ化銅 （I) (7. Omg, 0. 037 mm o
1) を加えて、 マイクロ波加熱下 160度にて 3分間撹拌した。 反応溶液をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し表題化合 物 （31. Omg, 33%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm—d) δ ： 0. 64 (6 H, t, J =7. 3Hz) ， 1. 78 - 1. 90 (6 H, m) ， 2. 05 - 2. 08 (2H, m) , 2. 12 (4H, q, J = 7. 1 Hz ) , 2. 38 (3 H, s ) ， 3. 69 (2H, s) , 3. 73 (3H, s) , 6. 97 (2H, d， J = 8. lHz) ， 7. 02 (1H， s) ， 7.- 30 (2H, d, J = 8. 4H z) ， 7. 47 (2H, d, J = 8. 4Hz ) , 7. 81 (1H， s ) ， 8. 47 (1H, d, J = 1. 8Hz) , 8. 76 (1 H, d， J = 1. 8H z) .
(2) [5 - (4- {1ーェチルー 1一 [4一 （1—ヒドロキシーシクロペンチ ルェチニル） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一フエニル） —ピリジン一 3 -ィル] 一酢酸 （ [5— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 (1 -hy d r oxy— e y e 1 op e n t y l e t h y n y 1 ) 一 3— me t hy l— ph eny lj —p r opy l } 一 pheny l) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000442_0001
[5 - (4一 {1ーェチル—1— [4一 （ 1ーヒドロキシーシクロペンチルェ チニル） 一3—メチル一フエニル] —プロピル } 一フエニル） 一ピリジン一 3— ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 148— (1) ; 14. 6mg， 29. 4mmo 1 ) のメタノール （0. 3mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (0. lmL, 0. 176mmo 1 ) を加えて室温にて 2. 5時間撹袢した。 反 応混合物に飽和塩化アンモ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカゲ ルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール: =9 ： 1) で精製し表題化 合物 （11. 5mg， 80%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) δ ： 0. 63 (6H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 76 - 1. 92 (4H, m) ， 1. 98— 2. 10 (4H, m) , 2 - 1 1 (4H， q, J = 7. 2 Hz ) ， 2. 36 (3 H, s ) , 3. 72 (2 H, s) ， 4. 60 - 5. 43 (1H, b r s) , 6. 94
(1 H, d， J =8. 1 Hz) ' 7. 00 (1H, s) , 7. 22 (2H d， J = 7. 8 Hz) , 7. 27 (1 H, d， J = 7. 5Hz) ， 7. 44
(2H, d, J =7. 8Hz) , 7. 89 (1H, s) , 8. I 51 (1H d， J = l. 8Hz) , , 8. 72 (1 H, s) . MS (E S I +) 482
( [M + H] +) .
[実施例 149]
{5— [4— (1—ェチル - {4- [2— （1ーヒドロキシーシクロへキシ ル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] —ピリジン — 3 -ィル } 一酢酸 （ {5— [4— (1 - E t hy l— 1— {4-- [2- (1 — hyd r oxy— e ye 1 ohe xy 1) 一 e t hy l」 一 3_me t hy l -pheny l } — p r opy l; 一 phe ny l] — py r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000443_0001
(1) {5- [4- (1ーェチルー 1— {4— [2 - (1ーヒドロキシ一シクロ へキシル） ーェチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] ーピ リジン一 3—ィル } —酢酸 メチルエステル （ {5— [4— (1一 E t hy l — 1— { 4― [2— (1— yd r oxy— eye 1 ohe xy 1) — e t h y 1」 — 3—me t hy l— phe ny l } —p r opy l) 一 phe ny l] — py r i d i n— 3— y l } — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r ) の合成
Figure imgf000443_0002
[5— （4— {1—ェチルー 1一 [4一 .（1—ヒドロキシーシクロへキシルェ チニル） _ 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一フエニル） 一ピリジン一 3— ィル] 一酢酸 .メチルエステル (実施例 147— (1) ; 29. 7mg, 0. 0 58mmo 1 ) のメタノール （0. 3mL) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （13. Omg) を加えて水素雰囲気下で 19時間撹拌した。 反応溶液をろ過、 減圧濃縮 して表題化合物 （19. 9mg, 66%) を得た。
—匪 R (c h 1 o r o f o rm— d) d 0. 66 (6 H, t , J = 7. 5Hz) , 1. 51- 1. 64 (10 H， m) , 1. 63 - 1. 73 (2H, m) ， 2. 13 (4H, q, J = 7. 2Hz) ， 2. 27 (3 H, s ) ， 2. 63 - 2. 68 (2H， m) , 3. 69 (2H, s) ， 3. 73 (3H, s) , 6. 93-6. 96 (2H, m) , 7. 03 (1H, d, J = 8. 7 Hz) , 7. 29 (2H， dd， J = 2. 1， 8. 7Hz) , 7. 47 (2 H， d, J = 1 0. 5Hz) , 7. 8 1 (1 H, t, J = 2. 1 Hz) ,. 8 46 (1H， s ) , 8. 75 ( 1 H， d, J = 2. 1 Hz) . '
(2) {5— [4— (1—ェチル一 1— {4— [2- (1ーヒドロキシ一シクロ へキシル） —ェチル] 一 3—メチル—フエ二ル} —プロピル） —フエニル] —ピ リジン一 3—ィル } —酢酸 （ {5— [4- (1一 E t hy l— 1— {4- [2 ― (1— hyd r oxy— e ye 1 o h e xy l ) —e t hy l ] ― 3—me t hy 1 -p he ny 1 } -p r o py l ) —phe ny l] — py r i d i n— 3-y l } - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000444_0001
{5— [4一 （1—ェチル— 1一 {4一 [2 - (1—ヒドロキシ—シクロへキ シル） —ェチル] 一 3_メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] 一ピリジ ンー 3—ィル 1 } 一酢酸 メチルエステル （実施例 149一 （1) ) ; 1 9. 9 mg, 0. 038 mm o 1 ) のメタノール （0, 4mL) 溶液に 2 N水酸化ナト リウム水溶液 （0. 12mL, 0. 23 mm 0 1 ) を加えて室温にて 2時間撹拌 した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層 シリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) で精製 し表題化合物 （12. 5mg, 64%) を得た。
^-N R (c h 1 o r o f o rm—d) <5 ： 0. 64 (6H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 46-1. 68 (10 H, m) , 1. 66- 1. 72 (2H, m) , 2. 1 1 (4H， q, 1 = 7. 2 Hz ) , 2. 25 (3 H, s ) ， 2. 61 -2. 67 (2H, m) , 3. 7 1 (2H, s) ， 4. 89— 5. 46 (1H, b r s) , 6. 91 (1 H, s) , 6. 92 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 01 (1H， d, J = 8. 4Hz) ， 7. 25 (2H， d， J = 8. 4Hz) ， 7. 44 (2 H, d, J = 8. 4Hz) ， 7. 90 ( 1 H, t , J = 2. 1 Hz) , 8. 49 ( 1 H, d, J = 2. 1 Hz) , 8. 72 (1H， d, J = 2. 1 Hz) ； MS (E S I +) ： 500 ( [M +H] +) . . [実施例 150]
ί 5 - [4- (1 _ェチル一 1一 {4一 [2— （1ーヒドロキシージクロペンチ ル） ーェチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル) 一フエニル] —ピリジン — 3—ィル } 一酢酸 （ {5— [4- (1一 E t hy l— 1— {4— [2— (1 — hyd r oxy— eye 1 op en t y l) 一 e t hy l] — 3— m e t h y 1— phe ny l } —p r o py l) — ph e ny l] — py r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000445_0001
(1) {5— [4— (1—ェチル一 1— {4— [2 - (1ーヒドロキシーシクロ ペンチル） ーェチル] —3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] —ピ リジン— 3—ィル } —酢酸 メチルエステル （ {5— [4一 （1一 E t hy l —1— t 4― [2― (1一 hya r oxy— e ye 1 op e n t y l) — e t h y丄」 — 3— m e t hy l— pheny l } —p r opy l) 一 phe ny l] — py r i d i n— 3— y l } — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r ) の合成
Figure imgf000445_0002
[5— （4一 {1ーェチル— 1— [4一 （ 1ーヒドロキシーシクロペンチルェ チェル) —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一フエニル） 一ピリジン一 3一 ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 148— (1) ; 16. 4mg, 0. 0 33 mm o 1 ) のメタノール （0. 2mL) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （16 mg) を加えて、 水素雰囲気下で 19時間撹拌した。 反応溶液をろ過、 減圧濃縮 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で 精製し表題化合物 （13. lmg, 79%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm—d) δ - 0. 66 (6 H, t , J = 7. 5Hz) , 1. 64-1. 75 (6H, m) , 1. 77 - 1. 85 (2H, m) , 1. 82 - 1. 88 (2H, m) ， . 2. 13 (4H， q, J = 7. 5 W
Hz) , 2. 28 (3H, s ) , 2. 69-2. 75 (2H, m) , 3. 69 (2H, s ) ， 3. 73 (3H， s ) ， 6. 93— 6. 96 (2H， m) , 7. 05 (1H, d, J =8. 7Hz) , 7. 28 (2H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 47 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 81 ( 1 H, t , J = 2. 1Hz) , 8. 46 (1H， d, J = 2. 1 Hz) ， 8. 76 (1 H, d, J = 2. 1 Hz) .
(2) {5 - [4一 （1ーェチル一1ー {4— [2— （1ーヒドロキシーシクロ ペンチル） ーェチル] 一 3—メチル—フエ二ル} —プロピル） —フエニル] ーピ リジン— 3—ィル } 一酢酸 （ {5— [4- (1一 E t hy l— 1— {4一 [2 一 (1— hyd r oxy— e ye 1 op en t y 1) — e t hy l」 一 3— me t hy l— pheny l } 一 p r opy l) — pheny l] — py r i d i n 一 3— y l } — a c e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000446_0001
{ 5 - [4- (1一ェチル一 1— {4一 [2— (1—ヒドロキシーシクロペン チル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一フエニル] —ピリジ ンー 3—ィル } —酢酸 メチルエステル （実施例 150— （1) ; 13. lmg, 0. 026mmo 1 ) のメタノール （0. 26 mL) 溶液に 2 N水酸化ナトリウ ム水溶液 （0. 08mL, 0. 157mmo 1 ) を加えて室温にて 2時間撹拌し た。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣を薄層シ リカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) で精製し 表題化合物 （7. 6mg, 59%) を得た。
—廳 R (c h 1 o r o f o rm-d) δ ： 0. 65 (6H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 64- 1. 75 (6H, m) , 1. 80— 1. 85 ( 2 H, m) , 1. 81— 1. 87 (2H， m) , 2. 12 (4H, q, 1 = 7. 2 Hz) , 2. 26 (3H, s) , 2. 68^2. 73 (2H, m) , 3. 73 (2H, s) , 6. 92 ( 1 H, s) , 6. 93 ( 1 H, d， J = 6. 9Hz) , 7. 03 (1 H, d, J = 8. .7 H z ) , 7. 26 (2H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 45 (2H, d, J = 8. 7Hz) , 7. 89 (1 H, s) , 8. 50 (1H, s) , 8. 74 ( 1 H, s) ； MS (ES I + ) ： 486 ( [M + H] +) .
[実施例 151]
[5— （4一 {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェチル— 3—ヒドロキシ一 1—ぺ ンチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2ーメチルーフエニル) 一 ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 （ [5— (4— { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一
(3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t yny 1 ) ― 3—me t hy l— phe ny l] —p r opy l } 一 2— me t hy l— phe ny l) 一 py r i d i n—3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000447_0001
(1) [5— （4— {1_ェチル—1— [4— (3—ェチルー 3—トリメチルシ リルォキシ一 1一ペンチニル） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } —2—メ チル—フエニル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5—
(4- {1一 E t hy l— 1一 [4— (3— e t hy l— 3— t r ime t hy i s i 1 any l oxy— 1— p en t yny l; 一 3— me t hy l— ph e n y 1 ] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) —py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000447_0002
2— (4— {1—ェチルー 1— [4— (3—ェチルー 3—トリメチルシリルォ キシ— 1一ペンチニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2—メチルー フエニル） 一 4, 4, 5, 5—テトラメチル一 [1, 3， 2] ジォキサボロラン (実施例 124— (3) ； 44mg, 0. 078mmo 1 ) のトルエン （2m L) 溶液に （5—プロモーピリジン— 3—ィル) 酢酸 メチルエステル （実施例 24- (2) ; 27mg, 0. 118mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （1. 8mg: 0. 008 mm o 1 ) , 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメト キシ—1, 1， —ビフエニル （6. 6mg, 0. 016mmo l) 、 リン酸カリ ゥム （50mg, 0. 234mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え—、 窒素置換 した後 100° にて 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （36. 9mg, 81%) を得た。
一 N.MR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 22 (9H, s) , 0. 65 (6H， t , J = 7. 25Hz) , 1. 03 (6H， t , J = 7. 58H z) ， 1. 73 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 2. 11 (4H, q, J =7. 42Hz) , 2. 34 (3H， s) ， 2. 40 ( 3 H， s) , 3. 68 (2H, s ) , 3. 72 (3H, s) ， 6. 97 ( 1 H, d, J = 8. 41Hz) , 7. 05-7. 11 (4H, m) , 7. 30 (1 H, d, J S . 08Hz) , 7. 62 (1H， m) , 8. 46 (1 H, d， ] = 2. 1 5Hz) , 8. 51 (1H， d, J = 1. 81 Hz) .
(2) [5- (4- {1ーェチルー 1— [4一 （3 _ェチル— 3—ヒドロキシ— 1—ペンチニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエ二 ル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （ [5— (4— { 1 -E t h y 1— 1— [4― (3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t y n y 1 ) — 3— me t hy l— pheny l] — p r opy l } ― 2— m e t h y l— phe ny l) — p y r i d i n— 3— y lj — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000448_0001
[5— (4- {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ェチル—3—トリメチルシリル ォキシ一 1—ペンチニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチル —フエニル） —ピリジン一 3—^ Γル] —酢酸 メチルエステル （実施例 151— (1) ; 36. 9mg, 0. 063mmo 1 ) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリド.（1Mテトラヒドロフラン溶液、 0 316mL, 0. 316 mm o 1 ) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 ^いで 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィ一 （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （1 6. 7 mg, 52%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6H， t , J = 7. 2.6 Hz) , 1. 1 1 (6H， t , J = 7. 58Hz) ， 1. 70— 1. 8 4 (4H, m) ， 2. 1 1 (4H, q, J = 7. 59Hz) ， 2. 23 (3 H, s) , 2. 40 (3H, s) ， 3. 68 (2H, s ) , 3. 72 (3 H, s) , 6. 96-7. 1 1 (5H, m) , 7. 30 ( 1 H, d, J = 8. 07Hz) ， 7. 62 (1 H, m) ， 8. 46 ( 1 H， d, J = 2. 1 H z) , 8. 51 (1H, d, 3 = 2. 14Hz) .
(3) [5- (4- {1—ェチルー 1一 [4— (3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1一ペンチニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 （ [5— (4 - { 1 -E t hy l - l -
[4一 (3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p e n t yny 1) — 3— me t hy l— ph e ny l ] —p r o py l } ― 2—me t hy l— p h e n y 1 ) — py r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000449_0001
[5 - (4— {1—ェチルー 1— [4一 （3—ェチル— 3—ヒドロキシ一 1一 ペンチニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル) —ピリジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステル （実施例 1 51— (2) ; 16.
7mg, 0. 033mmo 1 ) のメ夕ノ一ルーテトラヒドロフラン （1 : 1, 2 mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 098mL， 0. 098mmo
1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水 溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム ：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （7. 8mg， 4 7%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 63 (6H， J = 7. 42Hz) , 1. 11 (6H， t , J =7. 42Hz) , 1. 2 - 1. 8 2 (4H， m) , 2. 10 (4H, q, J = 7. 09Hz) ， 20 (3 H, s) , 2. 39 (3H, s) , 3. 71 (2H, s) , 94-7. 09 (5H， m) , 7. 29 (1H， d, J = 8. 08Hz) 7. 69
(1H， s) , 8. 51 (2H, m) ； MS (E S I +) ： 98 ( [M + H] +) .
[実施例 152]
[·5一 (4一 { 1ーェチルー 1一 [4— (1—ヒドロキシ—シクロへプチルェチ ニル） ― 3一メチル一フエニル] —プロピル } 一 2—メチル—フエニル） 一ピリ ジン—3—ィル] 一酢酸 （ [5— (4- { 1— E t hy l— 1— [4- (1一 hyd r oxy— eye l ohe p t y l e t h y n y 1 ) ― 3—me t h y 1 一 pheny l] —p r opy l } ― 2— m e t hy l— pheny l) — p y r i d i n— 3— y l] — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000450_0001
2- (4- { 1—ェチルー 1一 [3—メチル—4一 （1ートリメチルシラニル ォキシ—シクロへプチルェチニル） —フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） _4， 4， 5, 5—テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン
(実施例 12.8— （2) ; 51. 4mg, 0. 0876mmo 1 ) 及び （5—ブ ロモ—ピリジン一 3—ィル） —酢酸 メチルエステル （実施例 24— (2) ； 2 4. 2mg， 0. 105mmo 1) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） ノ ラジウム （0) (10. 0mg， 0. 00865mmo 1) 、 リン酸カリウム
(28. Omg, 0. 132mmo 1 ) に N， N—ジメチルホルムアミド （1. OmL) を加え、 窒素雰囲気下、 マイクロ波加熱下 140 で 10分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を シリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール = 100 : 0から 90 : 10) で精製し、 [5 _ (4- { 1—ェチル— 1— [4— (1ーヒドロキ 200 シ―シクロへプチルェチニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メ チルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸 メチルエステルを含む混合物 (32. Omg) を得た。 この混合物をさらに精製することなく、 次反応に付し た。
[5— (4— {1—ェチルー 1— [4一 （1ーヒドロキシーシクロへプチルェ チニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） —ピ リジン一 3—ィル] —酢酸 メチルエステルを含む混合物 （32. Omg) にテ トラプチルアンモニゥムフルオリド 1Mテトラヒドロフラン溶液 （1. OmL, 1. Ommo l) を加えて室温にて 15分間撹拌した。 さらにマイクロ波加熱下 100°Cで 5分間撹拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルにて抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣を高速液体クロマトグラフィ 一 （資生堂 CAPCELL PAK C18 MGII, 20 mm I . D. X 5 Omm, メタノール： 20 mM酢酸アンモニゥム水溶液 = 55 ： 45から 1 00 : 0， 2 OmL/分） で精製し、 溶出液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加 えた後、 酢酸ェチルにて抽出し、 有機層を減圧濃縮することで、 無色油状の目的 物 （10. lmg， 2工程 22%) を得た。
—題 R (me t h an o l— d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3 H z) ， 1. 57 - 1. 76 (m, 8 H) , 1. 83 - 1. 93 (m, 2 H) , 2. 05 - 2. 23 (m, 6 H) , 2. 22 (s , 3 H) , 2. 37 (s， 3H) ， 3. 73 (s, 2 H) , 6. 96-7. 19 (m, 6 H) , 7. 25 (d, 1H, J = 8. 0 Hz) ， 7. 76 (b r s , 1 H) , 8. 40 (d， 1 H, J = 9. 9Hz) ； MS (ES I +) ： 524. 3 ( [M + H] +) .
[実施例 153]
{ 5 - [4- (1一ェチル— 1一 {4一 [2— ( 1—ヒドロキシーシクロへプチ ル） ― (E) ービニル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一2—メチルー フエニル] —ピリジン— 3—ィル } —酢酸 （ {5— [4一 （1一 E t hy l— 1— { 4― [2― (1— hyd r oxy— e ye 1 ohe p t y 1) 一 (E) 一 v i ny l] 一 3—me t hy l— pheny l } —p r opy l) ― 2—me t hy l— ph eny l] — py r i d i n— 3— y l } - ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000452_0001
1一 [2 - (4— {1—ェチル— 1— [3—メチル—4— (4， 4, 5, 5— テトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] ープ 口ピル } - 2—メチルーフエニル) 一 (E) ービニル] —シクロヘプ夕ノール (実施例 129— (3) ; 52. 0mg， 0. 10 lmmo 1 ) 及び （5—プロ モーピリジン— 3—ィル） —酢酸 メチルエステル （実施例 24— (2) ; 30. 0mg， 0. 13 Ommo 1 ) 、 テ卜ラキス （トリフエニルホスフィン） パラジ ゥム （0) (1 1. 7mg， 0. 010 lmmo 1 ) 、 リン酸カリウム （32. 2mg, 0. 152mmo 1 ) に N， N—ジメチルホルムアミド （1. OmL) を加え、 窒素雰囲気下、 マイクロ波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混 合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール = 1 00 ·· 0から 90 ： 10) で精製し、 黄色油状の {5— [4— （1一ェチル _1 - {4- [2- (1—ヒドロキシ—シクロへプチル） 一 （E) —ビニル] —3— メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチル一フエニル] 一ピリジン一 3—ィ ル} —酢酸 メチルエステルを含む混合物 '（65. 3mg) を得た。
{ 5 - [4一 （1一ェチル一 1一 {4_ [2 - (1—ヒドロキシ一シクロヘプ チル） 一 （E) —ビニル] —3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一 2 _メチル 一フエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メチルエステルを含む混合物 （6 5. 3mg) のメタノール （1. OmL) 溶液に、 2 N—水酸化ナトリウム水溶 液 （0. 50mL, 1. Ommo 1 ) を加え、 マイクロ波加熱下 100 °Cで 5分 間撹拌した。 反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽 出し、 飽和食塩水で洗浄した。 その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 残渣を高速液体クロマトグラフィー （資生堂 CAP CELL PAK C18 MGII, 2 Omm I . D. X 50 mm, メタノ一ル： 20 mM酢酸アンモニゥム水溶液 = 55 ; 45から 100 : 0, 2 OmLZ分） で 精製し、 溶出液に炭酸水素ナトリウム水溶液.を加えた後、 酢酸ェチルにて抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、.減圧 濃縮することで、 無色油状の目的物 （16. Omg, 2工程 30%) 'を得た。 XH-NMR (me t h an o l - d) ： 0. 64 (t， 6 H, J = 7. 3 H z) , 1. 43- 1. 90 (m， 12 H) , 2. 15 (q, 4H, J =7. 3Hz) ， 2. 20 (s , 3H) , 2. 28 (s, 3 H) , 3. 66 (s , 2H) , 6. 21 (d, 1 H, J = 15. 9Hz) , 6. 77 (d, 1 H, J = 15: 9Hz) , 6. 94- 6. 99 (m， 2 H) , 7. 08— 7. 1 1 (m, 3H) , 7. 31 (d， 1 H, J = 8. 5Hz) , 7. 73 (b r s , 1 H) , 8. 37 (d, 2 H, J = 1 7. 8 H z ) ； MS (E S I + ) ： 526. 2 ( [M + H] +) ； MS (E S I -） ： 5 24. 4
( [M-H] -） .
[実施例 154]
(4， - {1—ェチル一 1一 [4— (3—ヒドロキシ _4， 4一ジメチルーペン チル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } ― 2， —メチルーピフエニル _4 —ィル） ヒドロキシ—酢酸 （ （4' - {1一 E t hy l— 1一 [4一 （3— h yd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) 一 3— me t hy l — pheny l] —p r opy l } 一 2， 一 me t hy l— b i phe ny l— 4一 y l) — hyd r oxy— ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000453_0001
(1) (4—ブロモーフエニル） ヒドロキシー酢酸 メチルエステル （ （4一 B r omo— phe ny l) — hyd r oxy— a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000453_0002
0 °C-rt, 10 min
4一ブロモ—フエ二ルーヒドロキシ—酢酸 （506mg 19 mm o 1 ) のベンゼン （2. lmL) —メタノール （1.. OmL) 溶液 ί トリメチルシリ ルジァゾメタンのへキサン溶液 （2M， 1. 4mL, 2. 8mmo 1 ) を氷冷下 加えた後、 室温下 5分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 3Z1) で精製し、 表題化合物 (50 Omg, 93%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f 0 r m- d) ： 3. 43 (d， 1 H， J = 5. 1 Hz) ， 3. 78 (s , 3H) , 5. 1 5 (d, 1 H, J = 5. 1 Hz) ： 7. 31 (d, 2H, J = 8. OHz) , 7. 50 (d， 2 H, J = 8. OH z) ； MS (ES I +) ： 267 ( [M + Na] +) .
(2) [4， 一 (1 - {4- [3- (t一プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口 ピル） _2， ーメチルーピフエニル— 4—ィル] —ヒドロキシー酢酸 メチルェ ステル （ [4' - (1 - {4— [3— （t— Bu t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o y ) ― 4 , 4— d ime t hy l— p e n t y l] 一 3— m e t hy l— p he ny l } — 1— e t hy l— p r o py l) ― 2 ' —me t hy l— b i p h e ny l— 4— y l] — hyd r oxy— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000454_0001
t一プチルー （1— {2— [4一 （1—ェチル— 1 _ {4— [4， 4, .5, 5 —テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル] —3—メチル— フエ二ル} 一プロピル） 一 2 _メチル—フエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 24— (1) ; 22. 4mg, 0. 0 343 mm o I ) , 4一ブロモ—フエ二ルーヒドロキシー酢酸 メチルエステル (実施例 154— (1) ; 1 0. 5mg, 0. 0428mmo 1 ) 、 テトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (6. 2mg, 0. 0054mm o 1) 及びリン酸カリウム （14. lmg, 0. 0664mmo 1 ) に、 脱気し た N, N—ジメチルホルムアミド （0. 26.mL) を加え、 窒素置換した後、 外 温 86— 96°Cにて 5時間加熱撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエー テル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル =7Z1) で精製し、 表題化合物 （7. Omg, 32%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0.
12 (s, 3H) , 0. 66 (t, 6H, J = 7. 2Hz) , 0. 90 (s
9 H) , 0. 95 (s , 9H) , 1. 60 (m, 1 H) , 1. 79 (m,
1H) ， 2. 11 (q, 4H， J = :7. 2 Hz) ， 2. 24 (s, 3H) ,
2. 27 (s， 3H) , 2. 43 (m， 1 H) , 2. 78 (m， 1 H) ,
3. 36 (d d, 1H， J =7. 0, 3. 0 Hz) ， 3. 42 (d, 1 H， J
=5. 5Hz) , 3. 81 (s , 3H) , 5. 23 (d, 1 H, J = 5. 5 Hz) , 6. 94-7. 10 (m, 6 H) , 7. 33 (d, 2H， J = 8. 5Hz) , 7. 43 (d, 2H， J = 8. 5Hz) .
(3) (4， ― { 1ーェチルー 1一 [4一 (3—ヒドロキシ一 4, 4—ジメチル —ペンチル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } - 2 ' —メチルーピフエ二 ル—4—ィル） ヒドロキシ—酢酸 メチルエステル （ （4， 一 { 1 -E t hy 1— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) — 3一 m e t hy l— phe ny l] -p r opy l } — 2， —me t hy 1— b i phe ny l— 4— y l) — hyd r oxy— ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000455_0001
[4' 一 (1 - {4— [3— （t—プチルージメチル—シラニルォキシ） 一 4， 4—ジメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口ピル） —2， 一メチル—ビフエ二ルー 4一^ fル] —ヒドロキシ—酢酸 メチルエステル (実施例 154— (2) ； 7. Omg, 0. 01 1 mmo 1 ) のジクロロメタン (0. 28mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 05mL) を室温にて加え、 室 温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテル を加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH7— 8とし、 ジェチルエーテ ル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル =3ノ 1) で精製し、 表題化合物 （5. Omg, 86%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H， J = 7. 2Hz) ， 0. 91 (s , 9H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1 H) ， 2. 11 (q, 4H， J = 7. 2Hz) , 2. 23 (s， 3 H) ,
2. 29 (s , 3H) ， 2. 58 (m， 1 H) ， 2. 89 (m, 1 H) ，
3. 26 (d, 1 H, J = 10. 0Hz) ， 3. 43 (d, 1 H, J = 5. 7 Hz) , 3. 81 (s , 3H) , 5. 23 (d, 1 H, J = 5. 7Hz) ，
6. 95-7. 10 (m， 6H) ， 7. 34 (d, 2H, J =8. 4Hz) ,
7. 43 (d， 2H, J = 8. 4Hz) .
(4) (4' 一 {1ーェチル—1ー [4 - (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル 一ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二 ルー 4一ィル） ヒドロキシー酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy l— 1— [4一 (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy 1— p en t y 1) —3— me t hy l -ph eny l] — p r opy l } — 2， —me t hy l -b i phe n y 1 - 4— y 1 ) — hyd r oxy-a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000456_0001
(4， — { 1ーェチルー 1一 [4一 (3—ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペ ンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） ヒドロキシ—酢酸 メチルエステル （実施例 154— （3) ； 5. 0 mg， 0. 0094mmo 1 ) のメタノール （0. 15mL) 溶液に、 2 N水酸 化ナトリウム水溶液 （0. 022mL) を室温にて加え、 室温下 4時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減 圧濃縮し、 表題化合物 （4. 8mg， 99%) を得た。
XH-NMR (c h 1 0 r o f o rm- d) ： 0. 65 ( t , 6 H， J = 7. 2Hz) , 0. 90 (s , 9H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 2Hz) ， 2. 22 (s、 3 H) ,
2. 28 (s , 3 H) , 2. 57 (m, 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) ,
3. 27 (dd, 1H, J = 10. 5, 1. 8Hz) , 5. 31 (s , 1 H) ：
6. 93 - 7. 09 (m， 6 H) , 7. 35 (d, 2H， J = 8. 1 Hz) ，
7. 47 (d, 2H, J = 8. 1Hz) ； MS (ES I -） ： 515 ( [M — Ή] -) .
[実施例 155]
(4， - {1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルーペン チル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —2， 一メチル—ビフエ二ルー 4 —ィル） ヒドロキシー酢酸 （ （4， ― { 1 - E t h y 1 - 1 - [4一 （3— h yd r oxy-4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t h y 1 -phe ny l] 一 p r opy l } ― 2 —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y l) — hyd r oxy— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000457_0001
(1) [4， - (1一 {4- [3- (t一プチルージメチルーシラニルォキシ） —4， 4一ジメチルーペンチル] —3—メチル—フエ二ル} 一 1—5：チループ口 ピル） —2， ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル] —ヒドロキシ—酢酸 メチルェ ステル （ [4， 一 （1— {4- [3— (t— Bu t y l— d ime t hy l— s i l any l oxy — 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l] — 3— m e t hy l— pheny l } 一 1一 e t hy l— p r opy l) ― 2 ' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l] — hyd r oxy— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000457_0002
t _プチルー （1— {2— [4— （1ーェチルー 1— {4一 [4， 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル] 一 3—メチルー フエ二ル} 一プロピル) 一 2—メチルーフエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ; 61. 4mg, 0. 1 01mmo l) 、 4—ブロモーフエ二ルーヒドロキシ—酢酸 メチルエステル (実施例 1 54— (1) ; 49. 8mg, 0. 203 mm o 1 ) 、 テトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (19mg， 0. 0 16mmo 1) 及びリン酸カリウム （65mg， 0. 3 lmmo 1 ) に、 脱気した N, N— ジメチルホルムアミド （0. 60mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 86— 9 5°Cにて 4時間加熱撹捽した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー （へキサン/酢酸ェチル ==7Z1) で精製し、 表題化合物 （24. 4mg, 37%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s， 3 H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 66 (t, 6H, J = 7. 2Hz) , 0. 89 (s , 9H) , 0. 95 (s, 9H) , 1. 60 (m, 1 H) , 1. 80 (m, 1 H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 27 ( s , 3 H) , 2. 43 (m， 1 H) , 2. 78 (m， 1 H) , 3. 36 (dd, 1H, J = 7. 0, 3. 0Hz) , 3. 42 (d 1 H, J = 5. 5Hz) , 3. 81 (s , 3 H) , 5. 23 (d, 1 H, J = 5. 5Hz) , 6. 93-7. 10 (m, 6H) , 7. 34 (d, 2 H, J = 8. 5Hz) , . 7. 43 (d， 2H, J = 8. 5Hz) .
(2) (4， - { 1—ェチルー 1一 [4- (3—ヒドロキシ— 4， 4ージメチル —ペンチル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二 ルー 4—ィル） ヒドロキシー酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1 -E t hy 1— 1— [4一 (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1) _3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 2， 一 me t hy 1— b i phe ny l— 4— y l) —hyd r oxy— a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000459_0001
[4， 一 (1— {4— [3一 ( t一ブチル—ジメチル—シラニルォキシ) —4 4一ジメチルーペンチル] - 3—メチル一フエ二ル} —1ーェチループ口ピル） -2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル] ーヒドロキシー酢酸 メチルエステル (実施例 155— (1) ; 24. 4mg, 0. 0378 mm o 1 ) のジクロロメ タン （0. 90mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 (0. 18mL) を室温にて加え 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテ ルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH7— 8とし、 ジェチルエー テル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3/1) で精製し、 表題化合物 （1 7. 5mg, 87%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 2 Η ζ ) , 0. 91 ( s , 9 Η) , 1. 54 (m， 1 Η) ， 1. 82 (m， 1Η) , 2. 11 (q, 4Η， J = 7. 2Ηζ) , 2. 23 (s , 3 Η) ,
2. 29 (s , 3Η) , 2. 58 (m, 1 Η) , 2. 89 (m, 1 Η) ,
3. 26 (d, 1 Η, J = 1 ΟΗζ) ， 3. 43 (d， 1 Η, J = 5. 7 Η ζ) , 3. 81 ( s , 3Η) ， 5. 23 (d， 1 H, J = 5. 7Hz) ,
6. 95-7. 10 (m, 6 Η) , 7 31 (d, 2Η, J = 8. 4Hz) ,
7. 43 (d, 2Η, J = 8. 4Hz)
(3) (4' ― {1ーェチルー 1一 [4 - （3—ヒドロキシ一 4, 4—ジメチル
—ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] -プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二 ルー 4一ィル） ヒドロキシ—酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t hy l - l - [4一 (3— hyd r oxy— 4, 4-d ime t hy l -p e n t y l) 一 3— me t hy l— ph e ny l」 — p r opy l } ― 2 一 me t hy l -b i phe n y 1— 4— y 1 ) — hyd r oxy— a c e t i c a c i d) の合成 W
Figure imgf000460_0001
(4， 一 {1—ェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4一ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） ヒドロキシー酢酸 メチルエステル （実施例 1 55— (2) ； 17. 5mg, 0. 033 Ommo 1 ) のメタノール （0. 47mL) 溶液に、 2 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 070mL) を室温にて加え、 室温下 5. 5時間撹 拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾 燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （17. Omg, 100%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H， J = 7. 2Hz) , 0. 90 ( s , 9 H) ， 1. 52 (m, 1 H) , 1. 82 (m; IH) ， 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 22 (s， 3 H) ，
2. 28 ( s , 3H) , 2. 5 7 (m, 1 H) ， 2. 8 8 (m, 1 H) ,
3. 27 (dd, 1 H, J = 1 0. 5, 1. 8Hz) , 5. 30 (s , 1 H) , 6. 93 - 7. 09 (m, 6 H) , 7. 35 (d， 2H, J = 8. 4Hz) , 7. 47 (d， 2H, J = 8. 4Hz) ； MS (ES I—) ： 51 5 ( [M -H] -) .
[実施例 156]
(R) 一 （4， ― {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシー4， 4一ジメチ ルーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2 ' 一メチル—ビフエ 二ルー 3—ィル） ヒドロキシ—酢酸 （ （R) — （4， — { 1—E t hy 1— 1 一 し4一 (3— hyd r oxy— 4， 4一 d ime t hy l— p e n t y l) ― 3一 me t hy l— p h e ny l」 一 p r o py l } — 2 -me t hy 1一 b i p he ny l— 3— y l) 一 hyd r oxy— a c e t i c a c i d) の合 成
Figure imgf000460_0002
(1) (R) — （3—クロローフエニル） ヒドロキシー酢酸 メチルエステル ( (R) — （3— Ch l o r o— phe ny l) —hyd r oxy— 'a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000461_0001
0。C-rt, 10min
— (R) — (3—クロローフエニル） ヒドロキシー酢酸 （497mg， 2. 66 mmo 1 ) のベンゼン （2. 6mL) 一メタノール （1. 3mL) 溶液に、 トリ メチルシリルジァゾメタンのへキサン溶液 （2 M, 1. 5mL, 3. Ommo 1) を氷冷下加えた後、 氷浴をはずして室温下 5分撹拌した。 反応混合物を減圧 濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 3 Z 1) で精製し、 表題化合物 （533mg, 100%) を得た。
^ -NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 3. 46 (d, 1 H, J = 5. 5Hz) ， 3. 79 (s， 3H) , 5. 16 (d, 1 H， J = 5. 5Hz) , 7. 31 (m, 3 H) ， 7. 44 (m, 1 H) .
(2) (R) 一 [4' - (1 - {4- [3- (t _プチルージメチルーシラニル ォキシ） 一 4， 4—ジメチル—ペンチル] 一 3一メチル—フエ二ル} 一 1ーェチ ループ口ピル） 一 2， 一メチル—ビフエニル— 3—ィル] —ヒドロキシ—酢酸 メチルエステル （ [4， 一 （1— {4- [3- (t— Bu t y l— d ime t hy l— s i l any l oxy) 一 4, 4— d ime t hy l— p en t y l] 一 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) 一 2， —me t hy l— b i phe ny l— 3— y l] — hyd r oxy— a c e t i c ac i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000461_0002
t一プチル— （1一 {2— [4— (1—ェチルー 1— {4- [4, 4, 5, 5 —テトラメチルー [1, 3, 2] ジすキサボロラン一 2—ィル] —3—メチルー フエ二ル} —プロピル） 一 2—メチルーフエ.ニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 24— (1) ; 14. 4mg, 0. 0 237mmo 1) 、 酢酸パラジウム （I I) (1. 2mg， 0. 0053mmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， , 6 ' ージメトキシー 1， 1， 一 ビフエニル （4. 5mg, 0. 01 lmmo 1 ) 、 及びリン酸カリウム （13. Omg, 0. 0612mmo l) に、 脱気したテトラヒドロフラン （ 0. 14m L) を加え、 窒素気流下 3分間撹拌した後、 （R) — （3—クロローフエニル） ビドロキシ—酢酸 メチルエステル （実施例 156— （1) ; 0. 006mL, 6. 5mg， 0. 032 mm o 1 ) を加え、 窒素置換した後、 外温 60— 70°C にて 4時間加熱撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテルで薄め、 綿栓ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル =7/1) で精製し、 表題化合物 （3. 6mg, 24%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 08 ( s， 3 H) ， 0. 12 (s , 3H) , 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 90 (s
9H) , 0. 95 (s, 9H) , 1. 62 (m 1 H) , 1. 80 (m, 1H) ， 2. 12 (q, 4H, J =7. 3Hz) 2. 23 (s , 3 H) ,
2. 27 (s , 3H) , 2. 44 (m, 1 H) , 2. 78 (m, 1 H) ,
3. 36 (d d, 1 H, J = 7. 0, 4. 0Hz) 3. 42 (d, 1 H, J =5. 5Hz) , 3. 78 (s, 3 H) , 5 21 (d, 1 H， J = 5. 5 Hz) , 7. 93 -7. 12 (m, 6 H) , 7. 26-7. 41 (m, 4 H) .
(3) (R) 一 (4 ' 一 {1一エヂルー 1一 [4 ■ (3—ヒドロキシー 4， 4- ジメチルーペンチル) 一 3 _メチル一フエニル] プロピル } -2' —メチルー ビフエ二ルー 3 _ィル） ヒドロキシ—酢酸 メチルエステル （ （R) — （4， - {1一 E t hy l— 1一 [4— (3 -hyd r o y- , 4— d ime t h y 1— e n t y 1 ) — 3— me t hy 1— pheny 1J 一 p r opy l } — 2 ' —me t hy 1— b i pheny 1— 3— y 1) — hyd r oxy— a c e t i c c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000463_0001
(R) — [4， ― （1一 {4— [3- (t一プチルージメチル—シラニルォキ シ） 一 4, 4 _ジメチルーペンチル] — 3—メチルーフエ二ル} 一 1一エヂルー ブロピル） 一 2， —メチルーピフエニル— 3—ィル] ーヒドロキシ—酢酸 メチ ルエステル （実施例 1 56— （1) ； 3. 6mg, 0. 00 56mmo l ) のジ クロロメタン （0. 20mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 (0. 04mL) を室温 にて加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェ チルエーテルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH7— 8とし、 ジ ェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 表題 化合物 （2. 6mg, 87%) を得た。
iH— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6H, J = 7. 3Hz) , 0. 91 (s , 9H) , 1. 54 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1 H) , 2. 12 (q, 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 23 (s， 3 H) , 2. 2 9 (s， 3H) ， 2. 57 (m, 1 H) , 2 8 9 (m, 1 H) 3. 26 (d d, 1 H， J = 1 0. 5, Γ· 5Hz) , 3. 43 (b r ,
H) , 3. 78 (s , 3H) , 5. 2 1 (s , 1 H) 6. 95- 7. 1 (m， 6H) ， 7. 26-7. 41 (m, 4H) .
(4) (R). ― (4， - {1—ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシ一 4， 4一 ジメチルーペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } — 2， ーメチルー ビフエ二ルー 3—ィル） ヒドロキシ—酢酸 （ （R) ― (4 ' ― { 1 -E t hy 1— 1— [4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy 1— p e n t y
I) 一 3— me t hy l— p h e ny l ] —p r o py l } ― 2 —me t hy 1— b i p h e ny l— 3— y l) — hyd r o xy— a c e t i c a c i d) の合成 -
Figure imgf000464_0001
(R) - (4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ一 4， 4—ジメ チルーペンチル) 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } ― 2 ' 一メチル—ビフ ェニルー 3—ィル） ヒドロキシー酢酸 メチルエステル （実施例 1 5 6— (3) ； 2. 6mg， 0. 0048 mm o 1 ) のメタノール （ 0. 10mL) 溶 液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0. O l OmL) を室温にて加え、 室温下 4時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシゥ ム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （2. 5mg, 100%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 90 (s, 9H) , 1. 52 (m, 1 H) , 1. 82 (m, 1 H) ， 2. 11 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 21 (s， 3 H) ，
2. 28 (s, 3H) ， 2. 57 (m, 1 H) , 2. 87 (m, 1 H) ,
3. 27 (dd, 1 H, J = 10. 5, 1. 8 Hz) ， 5. 28 (s , 1 H) , 6. 93-7. 11 (m, 6 H) , 7. 30- 7. 45 (m, 4H) ； MS (ES I—) : 515 ( [M-H] -） .
[実施例 157]
(R) — （4， ― {1_ェチル— 1— [4 (3—ヒドロキシー4， 4—ジメチ ルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ ニル—3—ィル） ヒドロキシー酢酸 （ （R) — (4' - { 1 -E t hy 1 - 1 - [4 - (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) - 3 -me t hy l— pheny l」 一 p r opy l } ― 2 -me t hy 1― b i pheny l— 3— y l) — h yd r oxy— a c e t i c a c i d) の合 成
Figure imgf000464_0002
(1) (R) ― [4， ― （1一 {4- [3- ( t—ブチル—ジメチル—シラニル ォキシ） 一4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} — 1ーェチ ループ口ピル） 一 2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル] ーヒドロキシー酢酸 メチルエステル （ [4' ― (1 - {4- [3— （t—Bu t y l——d ime t h y 1— s i 1 a n y 1 o x y ) 一 4, 4— d ime t hy l— p en t y l] — 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) — 2， —me t hy l— b i phe ny l— 3— y 1] — hyd r oxy— a c e t i c a c i d me hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000465_0001
t—ブチルー （1_ {2— [4— （1—ェチル— 1— {4— [4， 4, 5, 5 —テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル] 一 3—メチル— フエ二ル} —プロピル） 一 2一メチル—フエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロポキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ; 46. 5mg, 0. 0 766mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （I I) (2. 8mg, 0. 013mmo 1) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， , 6， ージメトキシー 1， 1， 一 ビフエニル （10. 5mg, 0. 0256mmo 1) 、 及びリン酸カリウム （3 9. 8mg, 0. 187mmo 1) に、 脱気したトルエン （0. 17mL) を加 え、 窒素気流下 3分間撹拌した後、 （R) — （3 _クロ口—フエニル） ヒドロキ シ—酢酸 メチルエステル （実施例 156— （1) ; 18. 8mg， 0. 093 7mmo l). のトルエン （0. 17mL) 溶液及び水 （0. 033mL) を加え、 外温 95 - 105 °Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテルで 薄め、 綿栓ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン Z酢酸ェチル =8Z1) で精製し、 表題化合物 （35mg, 71%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm— d) ： 0. 08 (s , 3 H) , 0.
12 (s , 3H) ， 0. 66 (t， 6H, J = 7. 4Hz) , 0. 90 (s， 9H) ， 0. 95 (s, 9 H) , 1. 60 (m, 1 H) , 1. 80 (m, 1H) , 2. 12 (q, 4H， J = 7. 4Hz) ， 2. 23 (s， 3 H) , 2. 27 (s, 3H) , 2. 43 (m， 1 H) , 2. 78 (m, 1 H) ,
3. 36 (dd, 1H， J = 7. 0, 4, 0Hz) , 3. 43 (d, 1 H, J = 5. 7Hz) , 3. 78 (s, 3 H) , 5. 21 (d, 1 H, J = 5. 5Hz) , 6. 94-7. 1 1 (m, 6H) , 7. 26 -7. 40 (m, 4 H) .
(2) (R) ― (4， 一 {1—ェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ一 4， 4一 ジメチルーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' —メチルー ビフエ二ルー 3—ィル） ヒドロキシー酢酸 メチルエステル （ （R) — （4， 一 {1-E t hy l - l- [4- (3 -hyd r oxy- 4, 4一 d ime t h y 1— p e n t y 1 ) — 3— me t hy l— pheny l] — p r opy l } ― 2， —me t hy l— b i pheny l— 3— y l) — hyd r oxy— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000466_0001
(R) — [4 ' — (1— {4— [3— （t一プチルージメチルーシラニルォキ シ） —4, 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチル— プロピル） 一 2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル] ーヒドロキシ—酢酸 メチ ルエステル （実施例 157— （1) ； 34mg, 0. 053mmo l) のジクロ ロメタン （1. 25mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 25mL) を室温にて 加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチル エーテルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH7— 8とし、 ジェチ ルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 表題化合 物 （24mg, 86%) を得た。
XH-N R (c h 1 o r o f o rm— d) ： 0. 66 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 91 (s， 9 H) , 1. 40 (d, 1 H, J = 5. 6Hz) : 1. 54 (m, 1H) ， 1. 82 (m, 1 H) ， 2. 12 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s , 3 H) , 2. 29 ( s , 3 H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) , 3. 26 (m, 1 H) , 3. 43 (d, 1 H, J = 5. 5Hz) , 3. 78 (s , 3 H) ， 5. 2 1 (d, 1
H, J = 5. 5Hz) ， 6. 94-7. 1 2 (m， 6 H) , 7. 26 -7.
41 (m, 4H) .
(3) (R) — （4， 一 {1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4- ジメチルーペンチル) 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一 2 ' —メチルー ピフエニル— 3—ィル） ヒドロキシ一酢酸 （ （R) — (4， 一 {1— E t hy 1— 1— [4― (3— hyd r oxy— 4， 4一 d ime t hy l—： e n t y 1 ) — 3— m e t hy l— ph e ny l ] —p r o py l } ― 2 一 m e t h y 1— b i p h e ny l— 3— y l ) 一 hy d r o xy— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000467_0001
(R) 一 （4， 一 {1—ェチル一 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4ージメ チルーペンチル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } ― 2， ーメチルービフ ェニルー 3—ィル） ヒドロキシー酢酸 メチルエステル （実施例 1 5 7— (2) ; 24. 2mg, 0. 0456mmo 1 ) のメタノール （0. 65mL) 溶液に、 2N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 095mL) を室温にて加え、 室温 下 4時間撹拌した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシ ゥム上で乾燥後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （24mg， 100%) を得た。
—蘭 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 90 (s , 9H) , 1. 52 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 21 (s , 3 H) ，
2. 2 7 ( s , 3H) , 2. 57 (m, 1 H) , 2. 8 7 (m, 1 H) ,
3. 2 7 (d d, 1 H, J = 1 0. 5, 1. 8Hz) , 5. 2 8 (s , 1 H) , 6. 9 3 - 7. 1 0 (m， 6 H) , 7. 2 8 - 7. 44 (m, 4 H) ； MS (E S I -) ： 5 1 5 ( [M - H] -） .
[実施例 1 58]
(4' 一 { 1一ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4一ジメチルーペン チル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —2， ーメチルーピフエ二ルー 3 一ィル） ーヒドロキシ酢酸 （ （4' 一 {1一 E t hy l— 1一 [4·— (3— h yd r oxy— 4, 4— d ime t hy 1— p e n t y 1) —3—me t hy l 一 phe ny l] —p r opy l } 一 2， —me t hy l— b i phe ny l— 5 3— y 1 ) — hyd r oxy— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000468_0001
(1) (3—プロモーフエニル） ーヒドロキシー酢酸 メチルエステル （ （3 — B r omo— phe ny l) — hyd r oxy— c e t i c a c i d m e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000468_0002
実施例 154— (1) と同様な方法で （3—プロモーフエニル） ーヒドロキシ 一酢酸を出発物質に用いて表題化合物 （95%) を得た。
—龍 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 3. 46 (d, 1 H, J = 5. 3Hz) , 3. 79 (s , 3H) , 5. 15 (d, 1 H， J = 5. 3Hz) 15 7. 21 - 7. 26 (m, 1 H) , 7. 35 - 7. 38 (m, 1 H) , 7.
. 45- 7. 48 (m, 1 H) , 7. 59 (m, 1 H) .
(2) [4， 一 （1— {4- [3- (t一ブチル—ジメチル—シラニルォキシ） —4, 4一ジメチルーペンチル] _3—メチル—フエ二ル} 一 1—ェチル—プロ ピル） — 2 ' —メチルーピフエ二ルー 3—ィル] —ヒドロキシ—酢酸 メチルェ 20 ステル （ [4' 一 （1— {4— [3— (t— Bu t y 1— d ime t hy 1— s i 1 a n y 1 o x y ) — 4, 4— d ime t hy l— e n t y l] — 3— m e t hy l— pheny l } 一 1— e t hy l— p r opy l) ― 2 ' —me t hy 1— b i phe ny 1— 3— y 1] 一 hyd r oxy— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000468_0003
実施例 66— (1) と同様な方法で t—プチルー （1一 {2— [4- (1ーェ チルー 1一 {4— [4, 4， 5， 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサポロ ラン一 2—ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一2—メチルーフエ二 ル] 一ェチル } -2, 2—ジメチル—プロボキシ) ジメチルシラン (実施例 23 一 (1) ) 及び （3—プロモーフエニル） ーヒドロキシー酢酸 メチルエステル (実施例 158— (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 （21%) を得た。 — NMR (c h 1 o r o f o rm— d) ： 0. 07 ( s , 3 H) , 0. 11 (s , 3H) , 0. 65 (t, 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 88 (s, 9H) ， 0. 94 (s, 9H) , 1. 51- 1. 65 (m, 1 H) , 1. 74- 1. 85 (m， 1 H) , 2. 1 1 (q, H, J = 7. 3Hz) , 2. 22 ( s , 3H) ， 2. 26 ( s , 3H) ， 2. 37— 2. 48 (m, 1 H) , 2. 72 - 2. 83 (m， 1H) ， 3. 35 (d d, 1H， J =3. 1, 7. 1Hz) ， 3. 42 (d， 1 H, J = 5. 8Hz) ， 3. 77 (s， 3H) ， 5. 21 (d， 1 H, J = 5. 8Hz) ， 6. 94-7. 10 (m， 6H) ， 7. 28- 7. 42 (m, 4 H) .
(3) (4， 一 {1ーェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル 一ペンチル) 一 3一メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二 ルー 3—ィル） —ヒドロキシー酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1 -E t h y 1— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4， 4一 d ime t hy l— p e n t y 1 ) _3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } 一 2， -me t h y l— b i ph e ny l— 3— y l) 一 hyd r oxy— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000469_0001
実施例 154— (3) と同様な方法で [4' 一 （1一 {4- [3— （t一プチ ルージメチルーシラニルォキシ） —4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル 一フエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル） — 2 ' ―メチルーピフエニル— 3—ィ ル] ーヒドロキシー酢酸 メチルエステル （実施例 158— (2) ) を出発物質 に用いて表題化合物 （58%) を得た。 . iH— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) ， 0. 90 (s， 9H) , 1. 44—1. 59 (m, ΓΗ) , 1. 76 - 1. 86 (m, 1H) , 2. 11 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 22 (s, 3H) , 2. 28 (s， 3 H) , 2. 51— 2. 63 (m, 1 H) , 2. 82 - 2. 93 (m， 1 H) , 3. 26 (d d, 1 H, J = 1. 7, 10. 4Hz) , 3. 44 (b r s , 1 H) , 3. 77 (s， 3 H) , 5. 21 (b r s , 1H) , 6. 95-7. 10 (m, 6 H) , 7. 28— 7. 42 (m, 4H) .
(4) (4， - {1一ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル 一ペンチル） - 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二 ルー 3—ィル） ーヒドロキシ酢酸 （ （4' ― { 1一 E t hy l— 1— [4一
(3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p en t y l) — 3— me t hy l— pheny l] 一 p r opy l } ― 2 — m e t hy l— b i phe ny l— 3— y l) — hyd r oxy— a c e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000470_0001
実施例 154— （4) と同様な方法で （4' 一 {1—ェチル— 1— [4一 (3 ーヒドロキシ一 4, 4一ジメチルーペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロ ピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 3 _ィル） —ヒドロキシ—酢酸 メチルェ ステル （実施例 158— (3) ) を出発物質に用いて表題化合物 （48%) を得 た。
'H-NMR (me t h ano l -d4) ： 0. 64 ( t , 6H， J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (s， 9H) , 1. 48 - 1. 57 (m, 1 H) , 1. 72 - 1. 83 (m, 1 H) , 2. 14 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 19 (s , 3H) , 2. 27 (s , 3H) , 2. 50-2. 6 1 (m， 1 H) , 2. 83- 2. 94 (m, 1 H) , 3. 15-3. 18 (m, 1 H) , 4. 88 (b r s， 1 H) , 6. 95— 6. 97 (m, 2 H) , 7. 01— 7. 10 (m, 4H) , 7. 19 (d, 1 H, J = 7. 3Hz) , 7. 33 -7. 43 (m, 3 H) ； MS (ES I十） ： 534 ( [M + NHJ +) . [実施例 1 5 9]
(4， 一 { 1一ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4ージメチル—ペン チル） 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 3 —ィル） ーヒドロキシ酢酸 （ （4， ― { 1 -E t hy 1 - 1 - [4一 （3— h y d r o xy— 4, 4— d i me t hy l— p e n t y l ) - 3 -me t h y 1 — p h e ny l ] -p r o p y l } — 2， -me t hy l -b i p h e n y l - 3— y l ) — hy d r o xy— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000471_0001
(1) [4， 一 （1一 {4— [3— （t一ブチル一ジメチル一シラニルォキシ） —4， 4—ジメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口 ピル） 一 2， 一メチル—ビフエニル— 3—ィル] —ヒドロキシー酢酸 メチルェ ステル （ [4， 一 （1一 {4- [3— （t— Bu t y l — d i me t hy l— s i 1 a n y 1 o x y ) 一 4， 4— d i me t hy l— p e n t y l ] 一 3— m e t hy l— p h e ny l } — 1一 e t hy l — p r o py l ) - 2 ' -me t hy l -b i p h e ny l - 3— y l ] — hy d r o xy— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000471_0002
実施例 6 6— (1) と同様な方法で t—プチルー （1— {2— [4— （1—ェ チルー 1一 {4一 [4, 4， 5, 5—テトラメチルー 1， 3， 2—ジォキサポロ ラン一 2一ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 2—メチル—フエ二 ル] 一ェチル } - 2, 2—ジメチループロボキシ） ジメチルシラン (実施例 2 4 — (1) ) 及び （3—プロモーフエニル） ーヒドロキシー酢酸 メチルエステル (実施例 1 5 8— (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 （2 1 %) を得た。 — NMR (c h 1 o r o f o rm—d) ： 0. 0 7 ( s , 3 H) , 0. 1 1 (s , 3H) , 0. 6 5 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz ) , 0. 8 8 (s ; 9 H) , 0. 94 ( s , 9 H) , 1. 5 5 - 1. 6 5 (m, 1 H) , 1. 74一 1. 8 5 (m, 1 H) , 2. 1 1 (q, 4H, 1 = 7. 3Hz) , . 2
2 2 (s , 3 H) ， 2. 2 6 ( s , 3 H) ， 2. 3 4- 2, . 4'8 (m， 1
H) 2. 7 2 - 2 . 8 3 (m, 1 H) , 3 . 3 5 (d d, 1H, J = 3.
3, 7. 1 Hz) , 3. 43 (b r s , 1 H) ， 3. 7 7 (s , 3H) ， 5. 2 1 (d, 1 H, J =4. 5Hz) , 6. 94- 7. 1 0 (m, 6H) ，
7. 2 8 - 7. 42 (m, 4H) .
(2) (4， - { 1ーェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4ージメチル 一ペンチル) 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二 ルー 3—ィル） ーヒドロキシー酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1一 E t h y 1 — 1— [4一 (3— hy d r o xy— 4, 4— d i me t hy l— p e n t y 1 ) 一 3— me t hy l— p h e n y l ] —p r o py l } 一 2， —me t h y l — b i p h e ny l— 3— y l ) — hy d r o xy— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000472_0001
実施例 1 54— (3) と同様な方法で [4 ' - (1一 {4- [3— （t—プチ ルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル —フエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル) — 2 ' —メチルーピフエ二ルー 3—ィ ル] ーヒドロキシ—酢酸 メチルエステル （実施例 1 5 9— (1) ) を出発物質 に用いて表題化合物 （6 8 %) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 5 ( t , 6 H， J = 7.
3Hz) , 0. 9 0 (s , 9H) , 1. 44— 1. 56 (m， l H) , 1.
7 5 - 1. 8 6 (m， 1 H) , 2. 1 1 (q, 4H， J = 7 · 3Hz) , 2.
2 2 (s , 3 H) ， 2. 2 8 ( s , 3 H) ， 2. 5 1 - 2. 6 3 (m, 1
H) ， 2. 8 2 - 2. 94 (m, 1 H) , 3. 2 3 - 3. 2 7 (m, 1 H) ， 3. 43 (d， 1H, J = 5. 3Hz) ， 3. 7 7 (s , 3 H) ， 5. 2 1 (d, 1H, J = 5. 3Hz) , 6. 9 5— 7. 1 0 (m, 6 H) , 7. 2
9 - 7. 42 (m, 4H) .
(3) (4， 一 { 1 _ェチル一 1一 [4一 （.3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル 一ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二 ルー 3—ィル） ーヒドロキシ酢酸 （ （4， 一 { 1— E t hy l—' 1一 [4一 (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) —3— me t hy l— ph e ny l] —p r o py l } ― 2 ' 一 me t hy l— b i ph e n y 1— 3— y 1 ) — hyd r oxy— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000473_0001
実施例 1 54— （4) と同様な方法で （4， 一 {1—ェチルー 1一 [4— (3 ーヒドロキシ— 4， 4一ジメチルーペンチル) - 3一メチル—フエニル] —プロ ピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル） ーヒドロキシー酢酸 メチルェ ステル （実施例 159— (2) ) を出発物質に用いて表題化合物 （63%) を得 た。
— NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 64 ( t , 6H， J = 7. 4 Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 1. 48 - 1. 52 (m, 1 H) , 1.
76 (m, 1 H) , 2. 1 3 (q 4H， J = 7. 4Hz) , 2. 1 9 (s ; 3H) ， 2. 27 (s， 3H) ， 2. 50- 2. 6 1 (m, 1 H) , 2.
83 - 2. 92 (m, 1 H) , 3 14- 3. 18 (m, 1 H) , 4. 95 (b r s, 1H) , 6. 95-7 10 (m, 6H) , 7. 20 (d, 1 H;
J = 7. 4Hz) , 7. 33-7 42 (m, 3H) ； MS (ES I +) ： 534 ( [M + NHJ +) .
[実施例 1 60]
(4' 一 { 1ーェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメチルーペン チル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエニル一 4 一ィル） —ォキソー酢酸 （ （4' 一 { 1一 E t hy l— 1一 [4— (3— hy d r o y— 4 , 4— d ime t hy l— p e n t y i — 3— me t hy l— phe ny l] — p r opy l } — 2， 一 m e t hy l— b i p h e n y 1— 4 — y 1 ) _oxo— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000474_0001
(1) [4' 一 （1— {4- [3- (t—プチルージメチル—シラニルォキシ） -4, 4一ジメチルーペンチル] - 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口 ピル） 一 2， 一メチル—ビフエ二ルー 4—ィル] 一ォキソ一酢酸 ェチルエステ ル' （ [4， 一 （1— {4- [3— （t— Bu t y l— d ime t hy l— s i 丄 any l oxy) ― 4 , 4一 d ime t hy l— p e n t y lj — 3— me t hy l -phe ny l } — 1一 e t hy l— p r opy l) — 2， 一 me t hy
1— b i phe ny l— 4— y l] — oxo— a c e t i c c i d e t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000474_0002
実施例 157— (1) と同様な方法で t一プチルー （1一 {2— [4— （1一 ェチル— 1— {4— [4， 4, 5, 5—テトラメチル— 1， 3, 2—ジォキサボ ロラン— 2 rル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 2—メチル—フエ二 ル] 一ェチル } 一 2, 2—ジメチル—プロボキシ） ジメチルシラン (実施例 23 一 (1) ) 及び （4一クロ口—フエニル） ォキソー酢酸 ェチルエステルを出 発物質に用いて表題化合物 （32%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm— d) ： 0. 07 (s , 3 H) , 0. 11 (s, 3H) ， 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 0. 93 (s， 9H) , 1. 44 (t, 3 H, J = 7. 1Hz) ,
1. 55 - 1. 65 (m, 1H) , 1. 74- 1. 83 (m, 1 H) , 2. 11 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 24 (s , 3H) , 2. 26 (s , 3 H) ， 2. 37 -2 48 (m, 1 H) , 2. 72-2. 83 (m, 1 H) ， 3. 35 (d d, 1 H, J = 3. 1, 7. 1Hz) , 4. 47 (q, 2H, J = 7. 1 Hz) , 6. 93-7. 11 (m, 6H) , 7. 48 (d, 2H， J = 8. 6Hz) ， 8. 04 (d， 2H, J = 8. 6Hz) .
(2) (4' ― {1ーェチルー [4一 （.3—ヒドロキシ一 4， 4ージメチル 一ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二 ル— 4—ィル） 一ォキソ一酢酸 ェチルエステル （ （4， - { 1 -Έ t h y 1 — 1— [4一 (3— hyd r o xy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 — 3— me t hy l— phe ny l ] — p r o p y 11 ― 2 —me t hy 1— b i phe ny l— 4— y l) — oxo— a c e t i c a c i d e t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000475_0001
実施例 154— (3) と同様な方法で [4' 一 （1— {4— [3— (t—プチ ル—ジメチル—シラニルォキシ） 一 4, 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチル 一フエ二ル} - 1ーェチループ口ピル) 一 2 ' —メチルーピフエ二ルー 4—ィ ル] 一ォキソ一酢酸 ェチルエステル （実施例 160— (1) ) を出発物質に用 いて表題化合物 （81%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7.
3Hz) , 0. 90 (s， 9H) , 1. 44 (t, 3H, J = 7. 1 Hz) : 1. 42- 1. 59 (m, 1 H) , 1. 75 - 1. 86 (m, 1 H) , 2.
1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 24 (s , 3H) , 2. 28 (s ; 3H) , 2. 52 - 2. 63 (m, 1 H) , 2. 83 - 2. 94 (m, 1
H) , 3. 23 - 3. 27 (m, 1 H) , 4 47 (q, 2H, J = 7. 1
Hz) , 6. 94 - 6. 97 (m, 2 H) , 7. 04-7. 10 (m, 4 H) , 7. 49 (d, 2H， J = 8. 4Hz) 8. 04 (d, 2H, J =
8. 4Hz) .
(3) (4， 一 {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル —ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二 ルー 4一ィル） 一ォキソ一酢酸 （ （4' ― { 1 - E t h y 1 - 1 - [4一 (3 一 hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) ― 3— m e t h y l— pheny l] —p r opy l } — 2， 一 me t hy l— b i ph eny 1— 4— y 1 ) — oxo— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000476_0001
実施例 1 54— (4) と同様な方法で （4' 一 { 1—ェチル— 1— [4一 （3 ーヒドロキシ一 4， 4—ジメチルーペンチル） —3—メチル—フエニル] —プロ ピル } 一 2， —メチル―ビフエ二ルー 4一ィル） 一ォキソ一酢酸 ェチルエステ ル （実施例 160— (2) ) を出発物質に用いて表題化合物 （94%) を得た。 ^-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 64 ( t , 6H, J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 1. 44- 1. 57 (m, 1 H) , 1. 72 - 1. 82 (m, 1 H) , 2. 1 5 (q， 4H, 1 = 7. 3 Hz) , 2. 2 1 ( s , 3H) , 2. 27 (s， 3 H) , 2. 50— 2. 6 1 (m， 1 H) , 2. 83-2. 94 (m, 1 H) , 3. 17 (d d, 1 H, J = 1. 5, 10. 4Hz) , 6. 95 - 6. 97 (m, 2 H) , 7. 04— 7. 13 (m， 4H) , 7. 47 (d, 2 H, J = 8. 2Hz) ， 8. 02 (d， 2H, J = 8. 2Hz) ； MS (E S I +) ： 532 ( [M + NHJ +) . [実施例 16 1]
(4， 一 { 1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ _4, 4一ジメチルーペン チル） - 3—メチルーフエニル] 一プロピル } ― 2 ' —メチルーピフエニル一 4 一ィル） 一ォキソ一酢酸 （ （4， 一 { 1 t hy 1 - 1 - [4- (3 -hy d r o xy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } — 2' — me t hy l— b i ph e ny l— 4 — y 1 ) — oxo— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000476_0002
(1) [4， _ (1— {4ー [3— （t—プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} — 1ーェチループ口 ピル） ー2， 一メチル—ビフエ二ルー 4一ィル] —ォキソ—酢酸 ェチルエステ ル （ [4， ― (1— {4- [3- (t -Bu t y l -d ime t hy l - s i
1 a n y 1 o x y) — 4， 4一 d ime t hy l— p e n t y l] — 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) - 2 ' —me t hy 1— b i phe ny l— 4— y l] — oxo— a c e t i c a c i'd e t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000477_0001
実施例 157— (1) と同様な方法で t一プチルー （1— {2_ [4— （1一 ェチルー 1— {4一 [4, 4， 5， 5—テトラメチル _1， 3, 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 2ーメチルーフエ二 ル] —ェチル} 一 2， 2一ジメチループロポキシ) ジメチルシラン (実施例 24 ― (1) ) 及び （4—クロローフエニル） —ォキソー酢酸 ェチルエステルを出 発物質に用いて表題化合物 （24%) を得た。
iH— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 07 (s , 3H) , 0. 11 (s , 3H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7 3Hz) , 0. 88 (s 9H) ， 0. 94 (s , 9 H) , 1. 44 (t 3H, J = 7. 1 Hz) ,
1. 55— 1. 65 (m, H) , 1. 74-1 84 (m, 1 H) , 2. 1111 ((qq,, 44HH,, JJ == 77.. 3Hz) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 26 (s 3H) , 2. 37 -2 48 (m, 1H) ， 2. 72 - 2. 83 (m， 1 H) ， 3. 35 (d d, 1 H, J = 3. 1, 7. 1 Hz) , 4. 47 (q, 2H， J = 7. 1Hz) , 6. 93-7. 11 (m, 6 H) , 7. 48 (d 2H, J = 8. 6Hz) , 8. 04 (d, 2H, J = 8. 6Hz) .
(2) (4' — {1一ェチル一 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル 一ペンチル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二 ル— 4一ィル） —ォキソ—酢酸 ェチルエステル （ （4' 一 {1— E t hy l — 1— L4― (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy 1— p en t y 1； 一 3— me t hy l— ph eny l] — r opy l } ― 2 —me t hy 1— b i phe ny l— 4— y l) — oxo— a c e t i c a c i d e t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000478_0001
実施例 154— (3) と同様な方法で [4' ― (1— {4- [3- (t一プチ ルージメチルーシラニルォキシ） -4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル 一フエ二ル} — 1—ェチル—プロピル） 一2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィ ル] 一ォキソ一酢酸 ェチルエステル （実施例 161— (1) ) を出発物質に用 いて表題化合物 （73%) を得た。
LH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) ， 0. 90 (s, 9H) ， 1. 44 (t, 3H, J = 7. 1Hz) , 1. 48 - 1. 56 (m， 1 H) , 1. 76 - 1. 87 (m, 1 H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 3 Hz) , 2. 24 (s, 3 H) , 2. 29 (s , 3 H) , 2. 52 - 2. 63 (m, 1 H) ， 2. 83— 2. 94 (m, 1 H) , 3. 26 (dd， 1H， J = 1. 5, 10. 4Hz ) , 4. 47 (q 2H, J = 7. 1Hz) , 6. 94- 6. 97 (m, 2 H) , 7. 04-7 10 (m, 4H) ， 7. 49 (d, 2H， J = 8. 6Hz) , 8. 04 (d 2H, J = 8. 6Hz) .
(3) (4' ― {1一ェチル— 1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル 一ペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' —メチルーピフエ二 ル—4一^ fル） —ォキソ—酢酸 （ （4， 一 {1一 E t hy l— 1— [4— (3 一 hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y l) 一 3— me t h y l— phe ny l] —p r opy l } ― 2 —me t hy 1— b i ph eny
1— 4— y 1 ) — oxo— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000478_0002
実施例 154— (4) と同様な方法で （4' - {1_ェチル— 1— [4一 (3 ーヒドロキシ— 4, 4ージメチル—ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロ ピル } 一 2， —メチルーピフエニル— 4一ィル） 一ォキソ一酢酸 ェチルエステ ル （実施例 161— (2) ) を出発物質に用^て表題化合物 （89%) を得た。 XH-NMR (me t h a n o 1— d 4) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7.. 3 Hz) , 0. 87 (s , 9H) , 1. 42- 1. 57 (m, 1 H) , 1. 71- 1. 82 (m， 1H) ， 2. 14 (q, 4H， J = 7. 3Hz) ， 2. 21 ( s , 3 H) ， 2. 26 (s , 3 H) , 2. 49- 2. 61 (m, 1 H) , 2. 83 -2. 94 (m, 1 H) ， 3. 16 (dd, 1 H, J = 1. 5, 10. 4Hz) , 6. 95 - 6. 97 (m, 2 H) , 7. 04-7. 1.3 (m, 4H) , 7. 46 (d, 2H， J = 8. 4Hz) , 8. 02 (d, 2H， J = 8. 4Hz) ； MS (E S I +) ： 532 ( [M + NH4] +) . [実施例 162]
(4 ' - {1_ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルーペン チル） _ 3—メチル—フエニル] —プロピル } - 2 ' 一メチル—ビフエ二ルー 3 一ィル） —ォキソ—酢酸 （ （4， - {1— E t hy l— 1— [4— (3 -hy d r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 2， 一 m e t hy l— b i phe ny l— 3 — y 1 ) — oxo— a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000479_0001
(1) (3—プロモーフエニル） 一ォキソ一酢酸 メチルエステル （ （3— B r omo— p h e ny l ) — o xo— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000479_0002
(3—プロモーフエニル） —ヒドロキシ—酢酸 （526. 4mg, 2. 23m mo 1 ) をベンゼン （6mL) 及びメタノール （3mL) に溶解し、 トリメチル シリルジァゾメタン （2Mジェチルエーテル溶液、 1. 23mL， 2. 46mm o 1) を加え、 室温にて 10分間撹拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をジクロ ロメタン （11. 2mL) に溶解し、 D e s s—Ma r t i n p e r i o d i n a n e (1. 95 g, 4. 47mmo 1 ) を加え、 室温にて 10分間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び韜和チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =100 ： 0から 85 ： 15) で精製し、 表題化合物 （502. 2mg, 2工程 95%) を得た。
!H-NMR (c h l o r o f o rm— d) ： 3. 99 (s , 3 Η) , 7. 40 ( t , 1Η， J = 7. 9Ηζ) , 7. 77-7. 81 (m, 1Η) ， 7. 96 - 7. 99 (m, 1 Η) , 8. 17— 8. 18 (m, 1 Η) .
(2) [4' - (1 - {4- [3- (t一プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチル—プロ ピル） 一 2， 一メチル—ビフエ二ルー 3—ィル] 一ォキソ—酢酸 メチルエステ ル （ [4' 一 （1— {4— [3— (t -Bu t y l -d ime t hy l -s i 1 any 1 o x y ) — 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l」 — 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) 一 2， —me t hy 1— b i phe ny l— 3— y l] — oxo— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000480_0001
実施例 157— (1) と同様な方法で t一プチルー （1— {2— [4- (1一 ェチル— 1一 {4— [4， 4， 5, 5—テトラメチルー 1, 3, 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル] 一 3—メチル一フエ二ル} 一プロピル） 2—メチルーフエ二 ル] 一ェチル } -2, 2—ジメチループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 24 一 （1) ) 及び （3—プロモーフエニル） 一ォキソ—酢酸 メチルエステル （実 施例 162— (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 （24%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 07 (s , 3 H) , 0. 11 (s , 3H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 3Hz) ， 0. 88 (s , 9H) , 0. 94 (s , 9H) , 1. 51- 1. 63 (m, 1 H) , 1. 73 - 1. 84 (m, 1 H) , 2. 1 1 (q,' 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 22 (s, 3H) ， 2. 27 (s , 3 H) , 2. 37 - 2. 48 (m, 1 H) , 2. 72-2. 84 (m， 1 H) , 3. 35 (d d, 1 H, J =3. 1, 7. 1Hz) , 3. 98 (s , 3H) , 6. 94-7. 10 (m, 6
H) ， 7. 51-7. 57 (m, 1 H) ， 7. 62— 7. 66 (m， 1 H) 7. 94- 7. 98 (m， 2 H) .
(3) (4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル 一ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二 ルー 3—ィル） 一ォキソ一酢酸 メチルエステル （ （4' - { 1 -E t hy 1 - 1— [4一 （3— hyd r o xy— 4, 4-d ime t hy 1— p e n t y
I ) ― 3—me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 2 —me t hy 1— b i phe ny l— 3— y l) — oxo— a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000481_0001
実施例 154— (3) と同様な方法で [4' 一 （1— {4- [3— (t—プチ ルージメチル—シラニルォキシ） —4, 4一ジメチルーペンチル] —3—メチル —フエ二ル} — 1一ェチル—プロピル） 一 2， —メチル―ビフエニル _ 3—ィ ル] 一ォキソ—酢酸 メチルエステル （実施例 162— (2) ) を出発物質に用 いて表題化合物 （75%) を得た。
XH-NMR (me t h ano l— d4) ： 0. 65 ( t , 6Η, J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (s, 9H) , 1. 47 - 1. 57 (m, 1 H) , 1. 72 - 1. 83 (m， 1H) ， 2. 15 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 20 ( s , .3 H) , 2. 27 ( s , 3 H) , 2. 50-2. 61 (m, 1 H) , 2. 84- 2. 94 (m, 1 H) ， 3. 17 (d d, 1 H, J = 1. 7, 10. 6Hz) ， 6. 95- 6. 98 (m, 2 H) , 7. 04-7. 13 (m, 4H) ， 7. 52 -7. 60 (m, 2 H) , 7. 92— 7. 96 (m, 2H) .
(4) (4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4ージメチル 一ペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } —2， —メチル―ビフエ二 ルー 3—ィル） 一ォキソ—酢酸 （.（4， 一 {1— E t hy l— 1一 [4— (3 — hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) ― 3—me t h 一 pheny l] —p r opy l } 一 2， —me t hy 1— b i phe ny 3— y 1 ) — oxo— a c e t i c a c i d) の合成 '
Figure imgf000482_0001
実施例 154— (4) と同様な方法で （4， - {1—ェチルー 1一 [4一 (3 一 -ヒドロキシ一 4, 4—ジメチル—ペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロ ピル } —2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一ォキソ—酢酸 メチルエステ ル （実施例 162— (3) ) を出発物質に用いて表題化合物 （64%) を得た。 XH-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (s, 9H) , 1. 47 - 1. 57 (m, 1 H) , 1, 72- 1. 83 (m, 1 H) , 2. 15 (q, 4H, 3 = 7. 3Hz) , 2. 20 (s, 3H) ， 2. 27 (s, 3 H) , 2. 50- 2. 61 (m， 1 H) ， 2. 84— 2. 94 (m, 1 H) , 3. 17 (d d, 1 H, J = 1. 7, 10. 6Hz) , 6. 95- 6. 98 (m, 2 H) , 7. 04-7. 1 3 (m， H) , 7. 5.2 - 7. 60 (m, 2 H) , 7. 92-7. 96 (m, 2H) ； MS (ES I +) ： 532 ( [M + NH4] +) .
[実施例 163]
(4' - {1—ェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4_ジメチルーペン チル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 3 —ィル） —ォキソー酢酸 （ （4' 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— (3 -hy d r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 2' —me t hy 1— b i pheny 1—3 — y l) — oxo— a c e t i c c i d) の合成
Figure imgf000482_0002
(1) [4' 一 （1一 {4- [3— （t一プチルージメチル—シラニルォキシ） —4， 4—ジメチル—ペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一 1一ェチル—プロ ピル） —2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル] 一ォキソ一酢酸 メチルエステ ル （ [4， 一 （1一 {4_ [3— (t— Bu t y l—d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o x y) 一 4, 4— d ime t hy l— p en t y l] —'3— me t hy l— he ny l } — 1— e t hy 1— p r opy l) ― 2 ' —me t hy 1— b i phe ny l— 3— y l] — oxo— a c e t i c ac i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000483_0001
実施例 157— (1) と同様な方法で t一プチルー （1一 {2— [4— (1— ェチルー 1一 {4一 [4, 4， 5， 5—テトラメチル—1, 3, 2—ジォキサボ ロラン一 2—ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 2—メチルーフエ二 ル] 一ェチル } -2, 2—ジメチループロボキシ） ジメチルシラン (実施例 23 一 （1) ) 及び （3—プロモーフエニル） —ォキソー酢酸 メチルエステル （実 施例 162— (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 （30%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 07 (s , 3 H) , 0.
11 (s 3H) , 0. 65 ( t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 88 (s 9H) , 0. 94 (s, 9H) ， 1. 55- 1. 65 (m, 1 H) , 1.
74- 1 84 (m , 1H) , 2. 11 (Q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2 22 ( s 3H) ， 2. 27 ( s , 3H) ， 2. 37 - 2. 48 (m, 1
H) , 2 . 72- 2. 84 (m, 1 H) ， 3 . 35 (d d， 1 H, J =3.
1， 7. 1 Hz) , 3. 98 ( s , 3H) ， 6. 94- 7. 10 (m， 6 H) ， 7 . 51- 7. 57 (m， 1 H) , 7 . 62 - 7. 66 (m, 1 H)
7. 94 ― 7. 98 (m, 2H) .
(2) (4， ― {1一ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル —ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2， ーメチルーピフエ二 ルー 3 _ィル） 一ォキソ一酢酸 メチルエステル （ （4' 一 {l—E t hy l — 1— [4― (3— hyd r o xy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y 1) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2 —me t hy 1— b i phe ny l— 3— y l) — oxo— a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成 ，
Figure imgf000484_0001
実施例 154— (3) と同様な方法で [4' 一 （1一 {4- [3- (t一プチ ルージメチル—シラニルォキシ） 一 4, 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチル 一フエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル） 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィ ル] —ォキソー酢酸 メチルエステル （実施例 163— (1) ) を出発物質に用 いて表題化合物 （82%) を得た。
— NMR (me t h ano l -d4) ： 0. 65 ( t , 6 Η, J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (s, 9Η) , 1. 43— 1. 57 (m， lH) , 1. 72 - 1. 83 (m, 1 H) , 2. 15 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 20 (s , 3H) , 2. 27 (s, 3 H) , 2. 50-2. 61 (m, 1 H) , 2. 83-2. 94 (m, 1 H) , 3. 17 (d d, 1 H, J =1. 7, 10. 6Hz) , 6. 95— 6. 98 (m, 2 H) , 7. 04-7. 1 3 (m， 4H) , 7. 52 - 7. 60 (m， 2 H) , 7. 92 - 7. 97 (m， 2H) .
(3) (4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4ージメチル —ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2， 一メチルーピフエ二 ルー 3—ィル) —ォキソ—酢酸 （ （4 ' - { 1— E t hy 1— 1一 [4— (3 — hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) ― 3— m e t h y l— pheny l」 —p r opy l } 一 2 —me t hy l— b i ph e ny 1 -3-y l) -oxo-a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000484_0002
実施例 154— (4) と同様な方法で （4' - {1—ェチルー 1一 [4一 (3 ーヒドロキシ— 4， 4一ジメチルーペンチル） —3—メチルーフエニル] 一プロ ピル } 一 2， ーメチルーピフエニル— 3—ィル） -—ォキソ—酢酸 メチルエステ ル （実施例 163— (2) ) を出発物質に用いて表題化合物 （59%) を得た。 XH-NMR (me t h ano l.— d4) ： 0. 65 (t, 6 H, J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 1. 43- 1. 57 (m, 1 H) , 1. 72- 1. 83 (m， 1 H) , 2. 15 (q, 4H， J = 7. 3 Hz) , 2. 20 ( s , 3 H) , 2. 27 (s， 3 H) , 2. 50-2. 6 1 (m， 1 H) , 2. 83 -2. 94 (m, 1 H) , 3. 17 (d d, 1 H, J = 1. 7， 10. 6Hz) ， 6. 95- 6. 98 (m, 2 H) , 7. 04-7. 1 3 (m, 4H) ， 7. 52 - 7. 60 (m， 2 H) , 7. 92 - 7. 97
(m, 2H) ； MS (E S I +) ： 532 ( [M + NH4] +) .
[実施例 164]
(4， 一 {1ーェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペン チル) 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } ― 5—ヒドロキシ一 2 ' 一メチル —ビフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 （ （4， 一 {1-E t hy l -l- [4— (3 — hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t h y l— phe ny l] —p r opy l } — 5— hyd r oxy— 2， 一 me t h y 1— b i ph eny 1— 3— y 1) - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000485_0001
(1) [3— ( t—プチルージフエ二ルーシラニルォキシ） 一 5—ヒドロキシー フエニル] 酢酸 メチルエステル （ [3— (t—Bu t y l—d i ph eny 1— s i l any l oxy) 一 5— hyd r oxy— phe ny l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000485_0002
3, 5—ジヒドロキシフエニル酢酸 メチルエステル （530mg， 2. 91 mmo 1) のテトラヒドロフラン （6. 7mL) ージクロロメタン （6. 7m L) 溶液に、 イミダゾール （230mg, 3. 38 mm o 1 ) を室温下加え、 t —ブチルクロロジフエニルシラン （0. 75mL, 2. 9mmo l) を氷冷下加 えた後、 氷浴をはずして室温下 3時間撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテル を加えて薄め、 50 %飽和塩化アンモニゥム水を加えて、 ジェチルェ '一テル抽出 し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン/酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 表題化合物 （470mg, 33%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 1. 09 (s， 9 H) , 3. 39 (s, 2H) , 3. 62 (s, 3 H) , 4. 50 (s, 1 H) , 6. 12 ( t , 1 H, J = 2. 0Hz) , 6. 30 (t, 1 H， J = 2. 0Hz) ，
6. 32 ( t , 1 H, J = 2. 0Hz) , 7. 33- 7. 46 (m， 6 H) ,
7. 67 - 7. 74 (m, 4H) .
(2) [3 - ( t一ブチル—ジフエ二ルーシラニルォキシ） 一 5—トリフルォロ メタンスルフォニルォキシ一フエニル] 酢酸 メチルエステル ( [3 - ( t― Bu t y l— d i pheny l— s i 1 any 1 o x y ) — 5— t r i f 1 u o r ome t h an e s u l f o ny l o xy— ph e ny l ] a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000486_0001
[3— （t—ブチル—ジフエ二ルーシラニルォキシ） 一 5—ヒドロキシーフエ ニル] 酢酸 .メチルエステル （実施例 164— （1) ； 4 Omg, 0. 095m mo 1 ) のジクロロメタン （lmL) 溶液に、 ピリジン （15 1 , 0. 19m mo 1 ) を室温下加え、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸無水物 （0. 02mL， 0. 12mmo 1) を氷冷下加えた後、 氷浴をはずして室温下 20分撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテルを加えて薄め、 50%飽和塩化アンモニゥム水を 加えて、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =5/1) で精製 し、 表題化合物 （43. 5mg， 83%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 1. 12 (s , 9 H) , 3. 46 (s , 2H) , 3. 64 (s， 3 H) , 6. 51 (t, 1 H, J = 2. 0Hz) , 6. 7 2 (d d, 1 H， J = 2. 4, 2. ΟΗζ) , · 6. 7 5 (d d, 1H, 1 = 2. 4, 2. OHz) ， 7. 35 - 7. 49 (m, 6 H) , 7. 65-7. 71 (m, 4H) .
(3) [4， 一 （1一 {4一 [3— (t—プチルージメチルーシラニルォキシ） —4, 4一ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口 ピル） 一 5—ヒドロキシ— 2 ' —メチルーピフエ二ルー 3 _ィル] 酢酸 メチル エステル （ [4' ― (1— {4- [3 - (t一 Bu t y l— d ime t hy l — s i l any l oxy) — 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l] — 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r o py l) — 5_hyd r o x y— 2 ' —me t hy l— b i p he ny l— 3— y l] 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000487_0001
t—プチルー （1— {2— [4— （1ーェチル— 1— {4一 [4, 4, 5， 5 —テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル] —3—メチルー フエ二ル} —プロピル） 一 2—メチルーフエニル] —ェチル} -2, 2—ジメチ ル—プロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ; 23. Omg, 0. 0 379 mm o 1 ) 、 [3 - ( tーブチルージフエニル—シラニルォキシ） —5— トリフルォロメタンスルフォニルォキシ—フエニル] 酢酸 メチルエステル （実 施例 164— （2) ; 26. Omg, 0. 0470 mm o 1 ) 、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (6. 6mg, 0. 00 5 7mm o 1 ) 及びリン酸カリウム （14. 5mg, 0. 0683mmo l) に、 脱気した N, N—ジメチルホルムアミド （0. 3 OmL) を加え、 窒素置換した後、 外温 8 1— 91 °Cにて 5時間加熱撹拌した。 反応混合物に 50 %飽和塩化アンモニゥ ム水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し、 表題化合物 （23. 6mg, 97%) を得た。 '
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0.
12 (s, 3H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 4Hz) , 0. 90 (s , 9H) , 0. 95 ( s , 9 H) , 1. 58 (m, 1H) ， 1. 80 (m,
1H) ， 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 4Hz) ， 2. 24 (s, 3H) ,
2. 27 (s， 3 H) , 2. 43 (m, 1 H) ， 2. 78 (m, 1H) ,
3. 36 (dd, 1H, J = 7. 2, 3. 3Hz) , 3. 61 (s, 2H) ,
3. 71 (s , 3H) , 4. 71 (s， 1H) , 6. 72 (m, 2H) , 6. 82 (s, 1H) ， 6. 93— 7. 09 (m， 6H) .
(4) (4， 一 {1一ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4， , 4-ジメチル 一ペンチル) 一 3 _メチルーフエニル] 一プロピル } —5—ヒドロキシ— 2， - メチル—ビフエ二ルー 3 _ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1 -E t h y 1— 1— [4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 5— h y d r o x y— 2 ' —me t hy 1— b i ph e ny 1— 3— y l ) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000488_0001
[4， 一 .（1一 {4- [3 - (t—プチルージメチルーシラニルォキシ） 一4 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1一ェチル—プロピル） 一 5—ヒドロキシ— 2， 一メチル—ビフエ二ルー 3 _ィル] 酢酸 メチルエステ ル （実施例 164— (3) ; 23. lmg, 0. 0358 mm o 1 ) のジクロ口 メタン （0. 85mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 17mL) を室温にて加 え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルェ —テルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 7とし、 ジェチルエー テル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =2Z1) で精製し、 表題化合物 （1 7. 5mg, 92%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 91 (s , 9H) , 1. 40 (d， 1 H, J = 5. 0Hz) 1. 53 (m, 1H) , 1. 82 (m， 1 H) , 2. 1 1 (q, 4 H, J = 7. 4Hz) ， 2. 24 (s , 3 H) , 2. 29 (s , 3 H) , 2. 58 (m, 1H) , 2. 89 (m， 1 H) , 3. 26 (dd， 1 H, J = 1 1. 0, 5. 4Hz) , 3. 61 (s, 2 H) , 3. 71 (s , 3 H) ， 4. 78 (s, 1H) , 6. 72 (m, 2 H) , 6. 82 (s , 1 H) , 6. 93-7. 10 (m, 6 H) .
(5) (4， 一 {1—ェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル —ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —5—ヒドロキシー 2， ― メチル—ビフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 （ （4， - { 1 -E t hy 1 - 1 - [4 ― (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l) 一 3— m e t hy l— pheny l」 一 p r opy l } — 5— hyd r oxy— 2 ' — m e t hy l— b i pheny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000489_0001
(4， ― {1ーェチル— 1ー [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4一ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 5—ヒドロキシ— 2， ーメチ ルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 164— (4) ； 1 7. 5mg, 0. 033 Ommo 1 ) のメタノール （0. 40mL) 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 10mJL) を室温にて加え、 室温下 7時間撹拌 した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥 後、 減圧濃縮すると、 表題化合物 （17mg， 100%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J =7. 4Hz) , 0. 90 (s, 9 H) , 1. 52 (m， 1 H) , 1. 82 (m; 1H) , 2. 10 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 22 (s, 3 H) ， 2. 27 (s , 3H) , 2. 57 (m, 1 H) , 2. 88 (m, 1 H) , 3. 28 (d d, 1H, J = 10. 5， 1. 5Hz) , 3. 62 (s , 1 H) 6. 73 (m, 2 H) , 6. 82 ( s， 1 H) ， 6. 92— 7 08 (m, 6H) ； MS (E S I -） ： 515 ( [M - H] -) .
[実施例 165]
(4' 一 {1ーェチル—1ー [4— (3—ヒドロキシー 4， 4ージメチル—ペン チル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 5—ヒドロキシ— 2， 一メチル ービフエ ルー 3—ィル） 酢酸 （ （4， 一 {1 -E t hy 1 - 1 - [4一 (3 — hyd r oxy— 4, 4-d ime t hy 1— p e n t y 1) 一 3— me t h y l— ph eny l] — p r opy l } — 5-hyd r oxy— 2' —me t h y l -b i pheny l -3-y l) - ac e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000490_0001
(1) [4， 一 （1— { 4— [3— (t—プチルージメチルーシラニルォキシ） -4, 4—ジメチル—ペンチル] —3—メチル—フエ二ル} — 1一ェチル—プロ ピル） 一 5—ヒドロキシー 2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル] 酢酸 メチル エステル （ [4， ― (1— {4— [3— （t一 Bu t y l— d ime t hy l — s i l any l oxy) — 4， 4— d ime t hy l— e n t y l] — 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) — 5— h y d r o x y— 2 ' —me t hy l— b i phe ny l— 3— y 1] —a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000490_0002
t—プチルー （1— {2— [4— 1一ェチル— 1_ {4一 [4, 4, 5, 5 —テトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボ.ロラン一 2 _ィル] —3—メチル一 フエ二ル} 一プロピル） - 2ーメチルーフエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 24— (1) ; 17. 4mg, 0. 0 287 mm o 1 ) 、 [3— （ t一プチルージフエ二ルーシラニルォキシ） ー5—
Figure imgf000491_0001
ルォキシ—フエニル] 酢酸 メチルエステル （実 施例 164— （2) ; 17. lmg， 0. 0309mmo 1 ) 、 テトラキス （ト リフエニルホスフィン） パラジウム （0) (5. 4mg, 0. 0047mmo 1) 及びリン酸カリウム （1 1. 5mg， 0. 0542mmo 1 ) に、 脱気した N, N—ジメチルホルムアミド （0. 24mL) を加え、 窒素置換した後、 外温 80 - 90°Cにて 15時間加熱撹拌した。 反応混合物に 50%飽和塩化アンモニ ゥム水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 5 Z
1) で精製し、 表題化合物 (15. 9mg, 86%) を得た。
'H-N R (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 08 (s , 3H) ， 0.
12 (s , 3H) , 0. 65 (t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 90 (s 9H) , 0. 95 (s， 9 H) , 1. 58 (m, 1H) ， 1 , 79 (m,
1H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 24 (s, 3H) ,
2. 27 ( s， 3 H) ， 2. 43 (m， 1 H) ， 2. 78 (m, 1H) ,
3. 36 (d d, 1 H, J =7. 2, 3. 3Hz) ， 3. 61 (s, 2H) ， 3. 7 1 (s , 3H) , 4. 73 (s , 1 H) , 6. 72 (m, 2H) , 6. 82 (s , 1 H) , 6. 93 - 7. 09 (m， 6H) .
(2) (4， 一 {1ーェチルー 1_ [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメチル —ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —5—ヒドロキシー 2， 一 メチルーピフエ二ルー 3 _ィル） 酢酸 メチルエステル （ （4' 一 { 1 -E t h y 1— 1— [4― (3-hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p en t y 1 ) — 3_me t hy l— pheny lj — p r opy l } — 5— hyd r o x y— 2 ' —me t hy l— b i p h e ny l— 3— y l ) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000492_0001
[4' 一 (1 - {4— [3— (t—プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} — 1ーェチループ口ピル） 一 5—ヒドロキシー 2， 一メチル—ビフエニル— 3—ィル] 酢酸 メチルエステ ル （実施例 165— (2) ； 15. 9mg， 0. 0247 mm o 1 ) のジクロ口 メタン （0. 60mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 12mL) を室温にて加 え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルェ 一テルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH7とし、 ジェチルエー テル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルク 口マトグラフィ一 （へキサンノ酢酸ェチル =2/1) で精製し、 表題化合物 （1 1. 5mg, 88%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 91 ( s , 9 H) , 1. 53 (m, 1 H) , 1. 82 (m, 1 H) ， 2. 11 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 24 (s , 3 H) , 2. 29 (s , 3H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) , 3. 26 (d d, 1 H, J = 11. 0, 1.· 5Hz) , 3. 61 (s, 2 H) , 3. 7 1 (s, 3H) , 4. 79 (s , 1 H) , 6. 72 (m, 2 H) , 6. 82 (s, 1H) , 6. 93— 7. 10 (m, 6 H) .
(3) ( 4 ' - {1—ェチル _ 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4ージメチル 一ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル） —5—ヒドロキシ— 2， ― メチル—ビフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 （ （4' 一 { 1一 E t hy 1— 1— [4 一 (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t ny l— p e n t y l) — 3— m e t hy l— pheny l] —p r opy l } — 5— hyd r oxy— 2 ' — m e t hy l— b i phe ny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000493_0001
(4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー4， 4一ジメチルーペ ンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 5—ヒドロキシー 2， 一メチ ルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 164— (4) ； 1 1. 5mg, 0. 0202mmo 1 ) のメタノール （0. 3 OmL) 溶液に、 2 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 06mL) を室温にて加え、 室温下 9時間撹拌 した。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥 後、 減圧濃縮し、 表題化合物 （10. 5mg, 100%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o r m- d) ： 0. 65 (t， 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 9 1 (s , 9H) , 1. 52 (m, 1 H) , 1. 82 (m: 1 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s, 3 H) ，
2. 2 8 ( s , 3H) ， 2. 5 8 (m, 1 H) , 2. 8 8 (m, 1 H) ，
3. 27 (d d， 1 H, J = 10. 5, 1. 8Hz) ， 3. 64 (s , 1 H) ， 6. 73 (m, 2H) , 6. 83 ( s , 1 H) , 6. 93 - 7. 09 (m, 6H) ； MS (ES I -） ： 515 ( [M— H] -） .
[実施例 166]
(S) —ァミノ一 （4， 一 { 1一ェチル一 1— [4一 （3—ヒドロキシ一 4, 4 一ジメチルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2， —メチル ービフエニル— 4一ィル） 酢酸ナトリウム （S o d i um (S) 一 Am i n o 一 (4 ' 一 { 1— E t hy l— 1— [4 - (3— hyd r oxy— 4, 4— d i me t hy l— p e n t y l ) 一 3— me t hy卜 phe ny l] —p r op • y 1 } 一 2， —me t hy l— b i p h e ny l— 4— y l ) 一 a c e t a t e) の合成
Figure imgf000493_0002
(1) (S) — t一ブトキシカルポニルアミノー （4一クロ口一フエニル） 酢酸 メチ Jレエステレ ( (S — t— Bu t o xy c a r b ony l am i n o—
(4— c h l o r o— phe ny l; — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000494_0001
(S) — t—ブトキシカルボニルァミノ— （4一クロ口—フエニル） 酢酸 ジ シク口へキシルアンモニゥム (307mg, 0. 657 mm o 1 ) のエーテル (8. OmL) 懸濁液に、 0. 5 N硫酸水素カリウム水溶液 （4. OmL) を室 温下加え 10分間撹拌した後、 エーテル層を分取し水層をエーテル （2 X 8m L) で抽出して有機層に合わせた。 エーテル層を水 （12mL) で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣にベンゼン （1. 8 mL) 及びメタノール （0. 9mL) を加え溶解し、 トリメチルシリルジァゾメ タンのへキサン溶液 （2M, 0. 36mL, 0. 72 mm o 1 ) を氷冷下 5分か けて滴下した後、 氷冷下 10分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =5ノ1) で精製し、 表題 化合物 （190mg, 96%) を得た。
XH -NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 1. 44 (s， 9 H) , 3. 73 (s , 3H) ， 5. 30 (d, 1 H, J = 6. 0Hz) ， 5. 59 (d， 1 H, J = 6. 0Hz) ， 7. 27 -7. 36 (m, 4H) .
(2) (S) — t一ブトキシカルボニルアミノー [4， 一 （1— {4一 [3— (t _ブチル—ジメチル—シラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル） —2， —メチルーピフエニル 一 4一ィル] 酢酸 メチルエステル （ （S) — t—Bu t oxyc a r bon y 1 am i n o - [4 ' ― (1— {4一 [3— （t— Bu t y l— d ime t h y l— s i l any l oxy) — 4, 4— d ime t hy l— p en t y l] ― 3— me t hy l— pheny l } — 1— e t hy l— p r opy l) 一 2， ― me t hy l— b i phe ny l— 4— y l] — c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000495_0001
t—ブチルー （1一 {2— [4— (1—ェチルー 1一 {4一 [4， 4， 5, 5 —テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル] 一 3—メチルー フエ二ル} 一プロピル) —2—メチル—フエニル] 一ェチル } -2, 2—ジメチ ループロポキシ） ジメチルシラン （実施例 24— (1) ； 25. 2mg, 0. 0 41 5mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （I I ) (1. 6mg, 0. 0 7 lmmo 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2， ， 6 ' ージメトキシ一 1, 1， 一 ビフエ二ル （6. Omg, 0. 015mmo 1 ) 、 及びリン酸カリウム （24. 5mg, 0. 1 1 5mmo 1 ) に、 脱気したトルエン （0. 1 OmL) を加え、 窒素気流下 3分間撹拌した後、 （S) — t—ブトキシカルポニルアミノー （4一 クロ口—フエニル） 酢酸 メチルエステル （実施例 1 66— (1) ; 1 7. 9m g, 0. 0 597mmo 1 ) のトルエン （0. 1 0 mL ) 溶液及び水 （ 20 1) を加え、 外温 95— 104 Cにて 1時間加熱撹拌した。 反応混合物をジェチ ルエーテルで薄め、 綿栓ろ過し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル =10/1) で精製し、 表題化合物 （20. 8mg， 67%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 66 (t, 6H, J = 7 3Hz) , 0. 90 (s
9H) , 95 (s , 9 H) , 1. 46 (s , 9 H) ， 1. 60 (m, 1H) ， 80 (m， 1 H) ， 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 2 3H) ， 2. 27 (s , 3H) , 2. 43 (m, 1H) ，
2. 7 1H) , 3. 36 (dd， 1H， J = 7. 5, 3. 3Hz) ，
3. 7 3H) , 5. 37 (d H, =8. 0Hz) , 5. 54
(d, 1 H, J = 8. 0Hz) ， 6. 93 - 7. 09 (m, 6 H) , 7. 2 6 - 7. 40 (m, 4 H) .
(3) (S) —ァミノ— （4， 一 {1ーェチルー 1— [4一 （3—ビドロキシー 4， 4—ジメチルーペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } — 2， — メチル一ビフエニル— 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （ （S) —Ami no ― (4 ' 一 {1一 E t hy l— 1— [4 - (3 - hyd r oxy— 4, 4— d i me t hy l— p e n t y l ) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r op y 1 } — 2 ' — m e t hy l -b i ph e ny l -4-y l ) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000496_0001
(S) 一 t—ブトキシカルポニルアミノー [4' 一 （1一 {4- [3— ( t - プチルージメチルーシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メ チルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口ピル） 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一 ィル] 酢酸 メチルエステル （実施例 166— （2) ; 20. 3mg， 0. 02 73 mm o 1 ) のジクロロメタン （1. 3mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 25mL) を室温にて加え、 室温下 30分撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留 去し、 残渣にジェチルエーテルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて p H7とし、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =2Z1) で 精製し、 表題化合物 （12. Omg, 83%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o r m- d) ： 0. 66 ( t , 6 H， 1 = 1. 2Hz) , 0. 91 (s, 9H) , 1. 53 (m, 1 H) , 1. 82 (m 1H) ， 2. 11 (q, 4H， J = 7. 2Hz) , 2. 23 (s, 3 H) ,
2. 29 (s , 3H) , 2. 58 (m, 1 H) , 2. 89 (m, 1 H) ,
3. 26 (d d, 1 H, J = 10. 0, 2. 0Hz) ， 3. 75 (s, 3 H) ; 4. 66 (s， 1H) , 6. 90— 7. 10 (m, 6 H) , 7. 32 (d,
2H， J = 8. 1Hz) ， 7. 39 (d, 2H, J = 8. 1Hz) . (4) (S) ーァミノ一 （4， 一 {1一ェチル一 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4一ジメチルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル '} - 2 ' - メチル—ビフエニル— 4一ィル） 酢酸ナトリウム （Sod i um (S) — Am i no— （4， 一 {1一 E t hy l—l - [4一 （3— hyd r oxy— 4, 4 — d ime t hy l— p en t y l; 一 3— me t hy l— pheny l ] — p r opy l } ― 2 —me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) —a c e t a t e ) の合成
Figure imgf000497_0001
(S) 一アミノー （4， 一 {1—ェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルーペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチ ルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸 メチルエステル （実施例 166— (3) ； 1 2. Omg, 0. 0226mmo 1 ) のメタノール （0. 5 OmL) 溶液に、 0. 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 064mL) を室温にて加え、 室温下 10時 間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 表題化合物 （12. 5mg， 100%) を得た。
XH-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 63 ( t , 6 H, J = 7. 4 Hz) ， 0. 87 (s, 9H) , 1. 51 (m, 1 H) , 1. 76 (m, 1 H) ， 2. 12 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 16 (s , 3 H) ， 2. 26 (s， 3H) , 2. 54 (m, 1 H) , 2. 86 (m， 1 H) , 3. 15 (d d, 1 H, J = 10. 5，' 1. 8Hz) ， 4. 34 (s , 1 H) ， 6. 94 (m, 2H) ， 7. 00 - 7. 06 (m, 4H) , 7. 23 (d， 2H, J = 8. 2Hz) , 7. 46 (d, 2 H, J = 8. 2 H z ) ； MS (ES I—) : 514 ( [M-H] -） .
[実施例 167]
(R) 一アミノー （4， - {1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシー 4， 4 ージメチル—ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル） 一 2， 一メチル ービフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 （ （R) -Am i no- (4 ' 一 {1一 e t W h y 1 - 1 - [4一 (3— hyd r oxy— 4, 4一 d ime t hy l— p+ en t y 1 ) — 3— me t hy 1— pheny 1J 一 p r opy l } ― 2 J 一 me t hy l— b i pheny l— 4— y l) - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000498_0001
(1) (R) 一 t一ブトキシカルポニルアミノー （4—クロ口一フエニル） 一酢 酸 メチルエステル （ （R) — t—Bu t oxyc a r b ony l ami n o ― (. — c h l o r o— ph e ny l) — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000498_0002
(R) — t—ブトキシカルポニルアミノー （4—クロ口—フエニル） 酢酸 ジ シクロへキシルアンモニゥム （605. 6mg, 1. 3 Ommo 1 ) のエーテル (16mL) 懸濁液に 0. 5 N硫酸水素カリウム水溶液 （7. 9mL) を加えて 10分間撹拌した後、 水層をエーテルで抽出した。 有機層を水、 次いで飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をべ ンゼン （3. 6mL) 及びメタノール （1. 8mL) に溶解し、 氷冷下にてトリ メチルシリルジァゾメタンのエーテル溶液 （2M， 0. 7 lmL, 1. 43mm o 1) を滴下後、 10分間撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =4Z1) で精製し、 表題化合物 (378. 9mg， 97%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 1. 43 (s , 9 H) , 3. 72 (s , 3H) , 5. 29 (d， 1 H, J = 6. 9Hz) ， 5. 59 (b r s , 1H) , 7. 28 - 7. 35 (m, 4H) .
(2) (R) 一 t一ブトキシカルポニルァミノ一 [4， 一 （1— {4— [3— (t一プチルジメチルーシリルォキシ） 一 4， 4—ジメチル—ペンチル] 一 3_ メチル—フエ二ル} — 1—ェチループ口ピル). - 2 ' —メチル―ビフエ二ルー 4 fル] —酢酸 メチルエステル （ （R) — t—Bu t oxyc a r b ony l ami no— [4 ' 一 (1 - {4- [3— (t -bu t y l -d ime t hy 1— s i l any l oxy) 一 4， 4— d ime t hy l— p en t y l ] 一 3 —me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r opy l) ― 2 ' 一 m e t hy l— b i pheny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e) の合成
Figure imgf000499_0001
2- [4- (1— {4- [3- ( t -プチルジメチルーシリルォキシ) 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口ピル) 一 2—メチル—フエニル] -4, 4， 5, 5ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジ ォキサポロラン （実施例 24— （1) ； 5 Omg, 0. 082mmo l) のトル ェン （3mL) 溶液に （R) — t—ブトキシカルポニルアミノー （4一クロロー フエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 167— (1) ； 37mg, 0. 1 24mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （1. 8mg, 0. 008mmo l) 、 2—ジ シクロへキシルホスフィノー 2 ' , 6 ' ージメトキシー 1, 1， ービフエニル (6. 6mg, 0. 016mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （52mg， 0. 246 mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100 °Cにて 3時間撹 拌した。 次に反応混合物を無水硫酸マグネシウムでろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し無色油状の目的物 （28. 5mg, 47%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 07 (3 H, s) 0. 1 1 (3H, s) ， 0. 64 (6H, t , J = 7. 26Hz) , 0 88 (9H, s) ， 0. 93 (9H, s) , 1. 5 (9H， s) , 50 - 1. 65 (lH， m) ， 1. 70 - 1. 90 (lH， m) , 2. 10 (4 H, q, J = 7. 26 H z ) , 2. 22 (3 H, s ) , 2. 26 (3H， s) , 2. 36— 2. 47 (lH， m) , 2. 71-2. 83 (1H, m) , 3. 33 - 3. 36 (1 H, m) , . 3. 76 (3H, s) , 5. 38 (1 H, s) ， 6. 93 - 7. 07 (6H, m) , . 7. 31 (2H, d， J = 8. 5 8Hz) , 7. 3 7 (2H, d, J = 8. 4 1Hz)
(3) (R) —ァミノ一 （4， 一 { 1 _ェチル一 1— [4— (3—ピドロキシー 4, 4一ジメチルーペンチル） — 3—メチル一フエニル] 一プロピル } 一 2， 一 メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （R) — Am i n o— (4， 一 { 1— e t hy l — 1一 [4一 （3— hy d r o xy— 4, 4— d ime t y l — p e n t y l ) — 3— me t hy l — p h e ny l'] — p r o p y 1 } 一 2 一 me t hy l -b i p h e ny l — 4— y l ) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000500_0001
(R) — t—ブトキシカルポニルアミノー [4' - (1— {4一 [3— (t - プチルジメチル—シリルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] — 3—メチル —フエ二ル} 一 1—ェチル—プロピル） 一 2， 一メチル—ビフエ二ルー 4ーィ ル] —酢酸 メチルエステル （実施例 1 6 7— (2) ; 2 8. 5mg, 0. 0 3 8mmo 1 ) のジクロロメタン （3mL) 溶液に 0 °Cにてトリフルォロ酢酸 （0. 3mL) を加え室温にて 1時間撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （1 6. 6mg, 8 3 %) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 (6H, t , J = 7. 0 9 H z ) , 0. 8 9 (9H, s ) , 1. 4 5— 1. 9 0 (2 H， m) ， 2. 1 0 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 22 (3H, s) , 2. 2 8 (3 H, s ) , 2. 5 0 - 2. 6 6 ( 1 H, m) , 2 , 8 2 - 2. 9 5 (lH， m) ， 3. 2 3— 3. 2 7 (lH， m) , 3. 74 (3H， s) ， 4. 6 6 (1H， s) ， 6. 9 5 - 7. 0 8 (6H, m) ， 7. 3 1 (2H, d, J = 8. 2 5Hz) , 7. 39 (2H, d， J = 8. 0 8Hz) .
(4) (R) ーァミノ— （4， 一 { 1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチルーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2， — メチル—ビフエ二ルー 4—ィル） —酢酸 （ （R) —Am i n o— （4， ― { 1 一 e t hy l— 1 _ [4— (3 -hyd r o.xy-4, 4一 d ime t hy l — p en t y l) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r o py l } ― 2 ' 一 me t hy l— b i phe ny l— 4— y l) 一 ac e t i c a c i d) の合 成
Figure imgf000501_0001
■ (R) —ァミノ一 （4， 一 {1—ェチル一 1一 [4一 （3—ヒドロキシ一 4, 4一ジメチルーペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 2， ーメチ ルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 167— （3) ； 16. 6mg, 0. 03 lmmo 1 ) のメタノールーテトラヒドロフラン （1 ： 1， 2mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 094mL， 0. 094 mmo 1) を加え、 室温にて 2日間撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール：水 = 4 : 2 : 0. 6) で精製し無色油状の目的物 （15. 2mg, 95 %) を得た。
— NMR (me t h an o l— d) ： 0. 83 (6 H, t , J = 7. 42 Hz) , 1. 06 (9H, s) , 1. 60-1. 70 (1H, m) , 1. 86 - 2. 02 (1 H, m) , 2. 25-2. 35 (7H, m) , 2. 44 (3H， s) , 2. 65 - 2. 80 (1H, m) , 3. 03— 3. 12 (1 H, m) ， 3. 33— 3. 36 (1 H, m) , 4. 79 (1H, s) ， 7. 13 (2H, m) , 7. 23 (4H, m) ， 7. 54 (2H, d, J = 8. 08 H z ) , 7. 40 (2H, d, J = 7 92 H z ) ； MS (E S I +) : 516 ( [ + H] +) .
[実施例 168]
(R) —アミノー （4， - {1—ェチルー 1 _ [4_ (3—ヒドロキシ一 4, 4 —ジメチルーペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2 ' 一メチル ービフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 （ （R) — Ami no— （4， 一 { 1 - e t h y 1— 1— L ― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t hy l— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000502_0001
(1) (R) — t—ブトキシカルポニルアミノー [4， 一 （1— {4- [3— ( t一プチルジメチル—シリルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] —3— メチル—フエ二ル} — 1—ェチル—プロピル） 一 2 ' 一メチル一ビフエ二ルー 4 —ィル] —酢酸 メチルエステル （ （R) — t— Bu t oxyc a r b ony 1 ami n o- [4， 一 (1 - {4一 [3— （t一 bu t y l— d ime t hy 1— s i l any l oxy) 一 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l] 一 3 —me t hy l— phe ny l } — 1— e t hy l— p r o py l) ― 2 ' 一 m e t hy l— b i phe ny l— 4— y l] — a c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000502_0002
2— [4— (1一 {4- [3— （t一ブチルジメチルーシリルォキシ） ー4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3一メチル—フエ二ル} 一 1—ェチル—プロピル) —2—メチルーフエニル] —4， 4, 5， 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジ ォキサポロラン （実施例 23— (1) ； 5 Omg, 0. 082mmo 1 ) のトル ェン （3mL) 溶液に （R) — t一ブトキシカルポニルァミノ— （4一クロロー フエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 167— (1) ； 37mg, 0. 1 24mmo 1) 、 酢酸パラジウム （1. 8mg, 0. 008mmo 1) 、 2—ジ シクロへキシルホスフィノー 2 ' ， 6 ' ージメ卜キシー 1， 1 ' ービフエニル (6. 6mg, 0. 016 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （52mg, 0. 246 mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100 °Cにて 3時間撹 拌した。 次に反応混合物を無水硫酸マグネシウムでろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し無色油状の目的物 （43. lmg, 71%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 07 (3H， s) , 0. 11 (3H, s) , 0. 64 (6H, t ,. J = 7. 26Hz) , 0. 88 (9H, s) , 0. 93 (9H, s) , 1. 45 (9H, s) , 1. 55 — 1. 65 (1H， m) ， 1. 70 - 1. 85 ( 1 H, m) , 2". 10 (4 H， q, J = 7. 42Hz) ， 2. 22 (3H， s ) , 2. 26 (3H， s) ， 2. 35 - 2. 47 (lH， m) ， 2. 72 - 2. 82 (1 H, m) ，
3. 33 - 3. 36 (1 H， m) , 3. 76 (3H, s) , 5. 38 (1 H, s) , 6. 94- 7. 07 (6H， m) ， 7. 31 (2H, d, J = 8. 4 ΙΉζ) ， 7. 37 (2H, d, J = 8. 25Hz) .
(2) (R) —ァミノ一 （4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシ一
4, 4—ジメチル—ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } ー2， — メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 メチルエステル .（ （R) — Ami n o - (4， 一 {1— e t hy l— 1— [4一 （3— hyd r oxy— 4， 4 - d ime t hy l— p e n t y 1; 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r o p y 1 } — 2， —me t hy 1— b i phe ny 1— 4— y 1) — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000503_0001
(R) 一 t一ブトキシカルポニルァミノ— [4， 一 （1— {4- [3— (t - ブチルジメチルーシリルォキシ） 一 4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル 一フエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル） — 2， ーメチルーピフエニル— 4ーィ ル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 168— (1) ; 43. lmg， 0. 05 8mmo 1) のジクロロメタン （3mL) 溶液に 0 °Cにてトリフルォロ酢酸 （0. ImL) を加え室温にて 1時間撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮し、 得ら れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （20. Omg, 65%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t， J = 7. 26Hz) , 0. 89 (9H, s ) , 1. 48— 1. 90 (2H， m) ， 2. 10 (4H, q, J = 7. 25Hz) ， 2. 22 (3H， s) ， 2. 2 8 (3H， s) , 2. 50 - 2. 63 ( 1 H, m) , 2. 80 - 2. 95 (1H, m) , 3. 74 (3H, s) , .4. 66 (1 H, s) , 6. 95 -7. 08 (6H, m) , 7. 31 (2H, d, J = 8. 41 Hz) ， . 7. 39 (2H, d, J = 8. 24Hz) . '
(3) (R) —ァミノ一 （4， 一 {1—ェチル— 1一 [4— (3—ヒドロキシ一 4， 4—ジメチルーペンチル） 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， — メチルーピフエ二ルー 4一ィル） —酢酸 （ （R) —Ami no— (4' — {1 — e t hy l— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l - p en t y 1 ) — 3— me t hy l— phe ny l」 一 p r opy l } — 2， 一 me t hy 1— b i pheny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合 成
Figure imgf000504_0001
(R) —アミノー （4， - {1ーェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ一 4, 4一ジメチルーペンチル） 一 3ーメチルーフエニル] —プロピル } - 2 ' ーメチ ルーピフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 168— (2) ； 20. Omg, 0. 038mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1, 2 mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 113mL， 0. 113 mmo 1) を加え、 室温にて 3時間撹拌した。 次いで反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 （酢酸ェチル：メタノール：水 = 4 : 2 : 0. 6) で精製し無色油状の目的物 （18. 5mg， 94%) を得た。 ^-NMR (me t h ano l— d) ： 0. 82 (6H， t， J = 7. 25 Hz) , 1. 06 (9H, s) , 1. 60-1. 80 (1 H, m) , 1. 85 - 2. 02 (lH， m) ， 2. 28 - 2. 35 (7H, m) , 2. 44
(3H， s ) , 2. 65 - 2. 80 ( 1 H, m) , 3. 00 - 3. 04 (1 H, m) ， 3. 33— 3. 36 (1 H, m) , 4. 78 (1H, s) , 7. 13 (2H, m) ， 7. 23 (4H, m) , 7. 53 (2H, d， J = 8. 08 H z ) , 7. 7 0 (2H, d, J = 8. 25 H z ) ； MS (ES I + ) ： 515 ( [M + H] +) . -
[実施例 169]
(S) —ァミノ一 （4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4 一ジメチルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' 一メチル ービフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 （ （S) — Ami no- (4， 二 {1一 e t h y 1— 1— [4一 (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— pheny l」 一 p r opy l } ― 2 —me t hy l— b i ph eny l— 4— y l) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000505_0001
(1) (S) 一 t—ブトキシカルボニルァミノ— [4' 一 （1— {4— [3— (t—プチルージメチルーシラニ口キシ） —4, 4—ジメチルーペンチル] 一 3 ーメチルーフエ二ル} ― 1ーェチループロピル） 一 2 ―メチルービフエ二ルー
4一ィル] 一酢酸 メチルエステル ( (S) - t一 B u t o χ y c a r b on y 1 am i no- [4， 一 （1— {4 ― [3 - (t - b u t y l— d i m e t h y 1— s i 1 a n y 1 o y ― 4 , 4— d i me t y 1一 P.e n t y 1 ] ―
3—me t hy l— pheny l } ― 1一 e t hy 1一 P r opy 1) —2， - me t hy l— b i phe ny l— 4 — y 1 ] 一 a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000505_0002
t_プチルー （1一 {2— [4一 （1ーェチル—1ー {4一 [4, 4, 5, 5 —テトラメチル _1， 3， 2—ジォキサボロラン一 2—ィル] _3—メチルーフ ェニル } 一プロピル） 2—メチル—フエニル] —ェチル} -2, 2—ジメチルー プロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ； 50. Omg, 0. 082 4mmo 1 ) 、 (S) — 1;—ブトキシカルポニルァミノ一 （4一クロ口一フエ二 ル） —酢酸 メチルエステル （実施例 166— （1) ; 37. Omg, 0. 12 3mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （ I I ) (1. 9mg, 0. 00846mmo 1) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2： ， 6， 一ジメトキシー 1, 1， 一 ビフエニル （6. 8mg, 0. 0166mmo 1) 、 及びリン酸カリウム .（52. Omg, 0. 245mmo l ) に、 トルエン （2. OmL) 及び水 （0. 20m L) を加え、 窒素置換した後、 マイクロ波加熱下 150°Cで 5分間撹拌した。 反 応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =100 : 0 から 70 ： 30) で精製し、 無色油状の目的物 （56. 4mg, 92%) を得た。 XH-N R (c h 1 o r o f 0 r m- d) ： 0. 07 ( s , 3 H) , 0. 11 (s， 3H) ， 0. 64 (t, 6H， J = 5. 3Hz) , 0. 85 (b r s , 9H) , 0. 93 (b r s, 9H) ， 1. 45 (s , 9 H) , 1. 75 - 2. 1 5 (m, 6 H) , 2. 22 (s , 3 H) ， 2. 26 (s , 3 H) , 2. 37 - 2. 47 (m， 1 H) , 2. 71 -2. 82 (m, 1 H) ,
3. 32- 3. 37 (m, 1 H) , 3. 76 (s , 3H) , 5. 31 -5. 40 (m, 1H) ， 5. 51-5. 60 (m， 1 H) , 6. 92-7. 09
(m, 6H) ， 7. 30- 7. 40 (m, 4H) ； MS (ES I +) : 6 88. 4 ( [M- t B u + 2 H] +) ； MS (E S I—) ： 742. 7 ( [ -H] -） .
(2) (S) —アミノー （4， 一 {1一ェチル一 1一 [4一 （3—ヒドロキシ一
4, 4—ジメチル—ペンチル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } — 2， — メチル—ビフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 ( (S) 一 Ami no— (4， ― { 1 — e t hy l— 1— L4― (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l - p e n t y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } — 2， ― me t hy l— b i ph eny l— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合 成
Figure imgf000506_0001
(S) _ t—ブトキシカルポニルアミノー [4' - (1一 {4- [3— (t - ブチル—ジメチル—シラニ口キシ） —4， 4—ジメチル—ペンチル] —3—メチ ル—フエ二ル} — 1ーェチループ口ピル） _2， ーメチルーピフエニル— 4ーィ ル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 169.— (1) ； 56. 4mg， 0. 07 58 mm o 1 ) のジクロロメタン （2. OmL) 溶液に、 水 （0. 2mL).及び トリフルォロ酢酸 （1. OmL) を加え、 室温にて 45分間撹拌した。 反応混合 物に炭酸水素ナトリゥムを加え、 シリカゲルク口マトグラフィー (ジクロロメ夕 ン：メタノール =97 ： 3から 90 ： 10) で粗精製した。 さらにシリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =70 ： 30から 0 : 100) で精製 し、 ピンク色固体の （S) —ァミノ一 （4' - {1ーェチルー 1一 [4— (3— ビドロキシ— 4, 4 _ジメチルーペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピ ル} —2， —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 メチルエステルを含む混 合物 （235mg) を得た。 この混合物をさらに精製することなく、 次反応に付 した。
(S) 一アミノー （4， 一 {1—ェチルー 1— [4- (3—ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペンチル) —3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 , —メチ ルーピフエ二ルー 4—ィル） —酢酸 メチルエステルを含む混合物 （220m g) のアセトン （0. 6 OmL) 溶液に、 4 N塩酸水溶液 （0. 8 OmL) を加 え、 マイクロ波加熱下 140°Cで 10分間撹拌した。 反応混合物を高速液体クロ マトグラフィ一 （ジ一エルサイエンス I n e r t s i l ODS-3, 20 mm I . D. X 150 mm, メ夕ノール：水 = 20 ： 80から 100 ： 0 , 20mLZ分） で精製し、 減圧濃縮することで、 白色固体の目的物 （14. Om g， 2工程 36%) を得た。
XH-NMR (me t h an o l - d) ： 0. 63 (t， 6 H, J = 7. 4H z) ， 0. 87 (s , 9H) , 1. 40 - 1. 56 (m, 1 H) , 1. 7 0— 1. 83 (m, 1H) ， 2. 13 (q, 4H, J = 7. 4Hz) ， 2. 17 (s， 3H) , 2. 26 ( s , 3 H) , 2. 49 - 2. 63 (m， 1 H) , 2. 76 -2. 94 (m, 1 H) ， 3. 12-3. 20 (m, 1 H) ， 4. 62 (s, 1H) , 6. 90-6. 99 (m, 2 H) , 7. 01-7. 08 (m, 4H) , 7. 32-7. 40 (m, 2 H) , 7. 47-7. 55 (m， 2 H) ； MS (E S I +) ： 516. 2 ( [M + H] +) ； MS (ES I—) : 514. 4 ( [M-H] -) . - [実施例 170]
4， 一 {1ーェチル—1— [4一 （3—ヒド.口キシー 4， 4—ジメチルーペンチ ル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2， —メチルーピフエ二ルー 4— 力ルポン酸ヒドロキサミド （4， - {1一 E t hy l—l— [4—· (3 -hy d r o y— 4 , 4一 d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } —2， — m e t hy l -b i pheny l— 4 — c a r boxy l i c a c i d hyd r oxyami d e) の合成
Figure imgf000508_0001
(1) 4， - (1一 {4- [3— （t_プチル—ジメチルーシラニルォキシ） 一 4, 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} — 1ーェチループロピ ル） —2' —メチルーピフエ二ルー 4—カルポン酸メチルエステル （4， 一
(1— {4- [3— (t— Bu t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o x y) —4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l] — 3—me t h y 1— h e n y 1 } — 1一 e t hy l— p r opy l) ― 2 ' 一 me t hy l— b i phe ny l— 4— c a r b oxy l i c a c i d me t hy l e s t e r) の 合成
Figure imgf000508_0002
実施例 66— (1) と同様な方法で t—プチルー （1_ {2— [4— （1ーェ チル— 1— {4_ [4, 4, 5， 5—テトラメチル— 1, 3， 2—ジォキサポロ ラン— 2—ィル] — 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 2—メチル一フエ二 ル] —ェチル} 一 2， 2—ジメチループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23 一 （1) ) 及び 4一プロモー安息香酸メチルエステルを出発物質に用いて表題化 合物 （94%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 07 (s, 3 H) , 0. 11 (s , 3H) ， 0. 65 (t, 6H, J = 7. 3Hz) , 0. 88 (s , 9H) ， 0. 93 (s, 9H) , 1. 51- 1. 65 (m, 1 H) , 1. 74- 1. 83 (m, 1 H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 23 (s, 3H) ， 2. 26 (s , 3H).， 2. 36 - 2. 48 (m, 1 H) ， 2. 72 - 2. 83 (m, 1 H) , 3. 35 (d d, 1 H, J = 3. 1， 7. 1Hz) , 3. 93 (s , 3 H) , 6. 94-7. 1' 1 (m, 6 H) , 7. 41 (d, 2H, J = 8. 4Hz) , 8. 06 (d， 2 H, J - 8. 4Hz) .
(2) 4， 一 {1一ェチル _ 1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4 _ジメチルー ペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエニル —4—カルボン酸メチルエステル （4， 一 {1— E t hy l— 1— [4- (3 一 hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy 1— p en t y 1) ― 3— m e t h y l— pheny l] -p r opy l } ー2， 一 me t hy l— b i pheny 1— 4— c a r boxy l i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000509_0001
実施例 154— (3) と同様な方法で 4， - (1— {4一 [3— （t一プチル -ジメチルーシラニルォキシ) -4, 4 _ジメチルーペンチル] —3—メチルー フエ二ル} —1—ェチル—プロピル） 一 2， —メチル―ビフエニル _ 4一力ルポ ン酸メチルエステル （実施例 1 70— (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 (68%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) · ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 90 (s , 9H) , 1. 44- 1. 53 (m, 1 H) , 1. 75 - 1. 86 (m, 1 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 4Hz) ， 2. 23 ( s , 3H) , 2. 28 (s， 3 H) , 2. 51 - 2. 63 (m, 1 H) , 2. 82 - 2. 93 (m, 1 H) , 3 25 (d d, 1 H, J = 1. 7， 10. 6Hz) , 3. 93 (s , 3 H) , 6. 94-7. 11 (m， 6 H) , 7. 41 (d, 2H, J = 8. 1Hz) 8. 06 (d, 2H， J = 8. 1 Hz) .
(3) 4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4ージメチル— ペンチル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエニル —4—カルボン酸 （4， 一 {1— E t hy l— 1— [4— (3-hyd r ox y— 4, 4— d ime t hy 1— p en t y 1) — 3— me t hv 1— he n y 1 ] —p r o py l } ― 2 ' —me t hy 1— b i phe ny l— 4— c a r boxy l i c a c i d) の合成 '
Figure imgf000510_0001
実施例 154— （4) と同様な方法で 4' - {1_ェチル—1ー [4— (3— ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピ ル} - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一力ルボン酸メチルエステル （実施例 17 0- (2) ) を出発物質に用いて表題化合物 （100%) を得た。
— NMR (me t hano l -d4) ： 0. 62 (t, 6 H, J = 7. 3 Hz) , 0. 86 (s, 9H) , 1. 47- 1. 52 (m, 1 H) , 1. 76 (m, 1 H) , 2. 12 (q, 4H， J = 7. 3Hz) , 2. 17 (s 3H) ， 2. 24 (s, 3H) , 2. 48 - 2. 59 (m, 1 H) , 2. 82 - 2. 93 (m, 1 H) , 3. 14-3. 18 (m, 1 H) , 6. 95 -7. 07 (m， 6H) , 7. 36 (d, 2H, J = 8. 3Hz) , 8. 0 3 (d, 2H, J = 8. 3Hz) .
(4) 4， 一 {1—ェチルー 1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4一ジメチルー ペンチル) 一 3一メチル—フエニル] 一プロピル } ― 2 ' ーメチルーピフエニル —4一力ルポン酸ヒドロキサミド （4， ― {1— E t hy l— 1— [4一 (3 一 hyd r oxy— 4， 4一 d ime t hy l— p en t y l) ― 3— m e t h y l— pheny l] —p r opy l } ― 2 一 me t hy l— b i ph e ny 1— 4— c a r boxy l i c a c i d hyd r oxyami de) の合成
Figure imgf000510_0002
反応容器に 4， - {1—ェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメ チルーペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， —メチルービフ ェニルー 4一力ルボン酸 （実施例 170— (3) ·； 25. 7mg, 0. 053m mo l) 、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 （7. 4m g, 0. 106mmo l) 及び ジクロロメタン （0. 5mL) を入れ、 0°Cにて 1— E t hy 1— 3— (3-d ime t hy l ami nop r opy l) c a r b od i imi de h y d r o c h 1 o r i d e (13. 2mg, 0. 069 mm o 1 ) を加えた後、 30分 間撹拌した。 続いてジイソプロピルェチルァミン （0. 0184mL， 0. 10 6mmo 1) 及び 4ージメチルァミノピリジン （1. 94mg， 0. 016mm o 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 反応液に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧 濃縮した。 得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =10 ： 1) で精製し、 表題化合物 （1. 2mg， 5%) を得た。
NMR (me t h a n o 1 -d 4) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7 . 1 o
Hz) , 0. 88 (s， 9H) , 寸 1. 8 - 1. 53 (m, 1 H) ， 1.
1
75 (m, 1 H) ， 2. 1 5 (q, 4H, J = 7. 1Hz) ， 2. 20 (s,
3H) , 2. 27 (s , 3 H) ， 2. 5 0— 2. 61 (m, 1 H) 2.
83 - -2. 92 (m， 1 H) ， 3. 15- 3. 18 (m, 1 H) ， 6. 95 一 6. 97 (m, 2H) , 7. 08 (m, 4H) , 7. 42 (d,
2 H, J = 8. 4Hz) , 7. , 79 (d, 2 H, J = 8. 4Hz ) MS
(ES I +) ： 502 ( [M + H] +) .
[実施例 171]
2 - (4， ― { 1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4一ジメチルー ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } ― 2， 一メチル—ビフエニル 一 3—^ Γル） —N—ヒドロキシ—ァセトアミド （2— （4， ― { 1 -E t hy 1一 1一 [4― (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y 1) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 2 —me t hy 1— b i p h e ny l— 3— y l) — N— hyd r oxy— a c e t am i d e) の合成
Figure imgf000511_0001
(1) 2- (4 ' 一 {1一ェチル一 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメ チルーペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルービフ ェニルー 3—ィル） 一 N—ヒドロキシ—ァセ.トアミド （2— (4， 一 { 1 -E t h y 1 - 1— [4— (3— hyd r o xy— 4， 4— d ime t hy l -p e n t y 1 ) — 3—me t hy 1 -phe ny 1] -p r opy l } —.2， 一 me t hy 1— b i phe ny 1一 3— y 1) — N— hyd r oxy— a c e t am i d e) の合成
Figure imgf000512_0001
実施例 170— （4) と同様な方法で （4， - {1—ェチルー 1— [4一 (3 —ヒドロキシ— 4， 4—ジメチル—ペンチル） 一 3ーメチルーフエニル] 一プロ ピル } 一 2， 一メチル—ビフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 （実施例 14— (2) ) を出発物質に用いて表題化合物 （37%) を得た。
:H-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz) , 0. 88 (s, 9H) , 1. 46- 1. 57 (m, 1 H) , 1. 72 - 1. 82 (m, 1 H) , 2. 14 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 18 (s, 3H) , 2. 27 (s， 3 H) , 2. 50— 2. 61 (m, 1 H) ， 2. 83 -2. 94 (m, 1 H) ， 3. 17 (dd, 1 H, J = 1. 7, 10. 6Hz) , 3. 44 (s, 2 H) , 6. 95-6. 97 (m, 2 H) , 7. 03 - 7. 0 9 (m, 4H) ， 7. 1 8 - 7. 37 (m， 4 H) ； MS (E S I +) : 533 ( [M + NH4] +) .
[実施例 172]
2— （4， ― {1_ェチル _1一 [4— (3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメチル —ペンチル). 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， 一メチル—ビフエ二 ル— 4—ィル） —N—ヒドロキシ—ァセトアミド （2— (4 ' ― { 1 -E t h y 1— 1— [4― (3— hyd r oxy— 4， 4一 d ime t hy l— p e n t y 1 ) — 3—me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 2 — m e t h y 1— b i ph eny 1— 4— y 1 ) —N— hyd r oxy— a c e t ami d e) の合成
Figure imgf000512_0002
W
(1) 2 - (4， 一 {1ーェチル一 1ー [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4ージメ チル一ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルービフ ェニル—4—ィル） —N—ヒドロキシーアセトアミド （2— (4， 一 { 1 -E t h y 1— 1 - [4— (3— hyd r o xy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) 一 3—me t hy l -phe ny l] —p r opy l } ― 2 ' —me t hy 1一 b i phe ny 1 - — y 1 ) 一 N— hyd r oxy— a c e t am i d e) の合成
Figure imgf000513_0001
実施例 170— (4) と同様な方法で （4， 一 {1ーェチル—1— [4一 （3 —ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロ ピル } 一 2' —メチルーピフエ二ルー 4—ィル） 一酢酸 （実施例 13— (2) ) を出発物質に用いて表題化合物 （33%) を得た。
XH-NMR (me t h ano l -d4) ： 0. 64 (t , 6H, J = 7. 1
Hz) , 0. 88 (s, 9H) , 1. 48 - 1. 57 (m， lH) ， 1. 72 - 1. 75 (m, 1 H) , 2. 13 (q, 4H, J = 7. 1Hz) , 2.
18 (s， 3 H) , 2. 27 (s, 3 H) , 2. 49-2. 61 (m, 1 H) ， 2. 83 - 2. 92 (m， 1 H) ， 3. 16 (d d, 1 H， J = 1.
7， 10. 6Hz) , 3. 44 (s, 2H) , 6. 95 - 6. 97 (m, 2
H) , 7. 04-7. 06 (m, 4H) , 7. 25 (d, 2H， J = 8. 3 Hz) , 7. 33 (d, 2 H, J = 8. 3Hz) ； MS (ES I +) ： 5
33 ( [M + NH4] +) .
[実施例 173]
4， 一 {1ーェチル—1ー [4一 （3—ヒドロキシ— 4， 4一ジメチルーペンチ ル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 3— 力ルポン酸ヒドロキサミド （4， 一 { 1—E t hy 1— 1一 [4— (3— hy d r oxy— 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— phe ny 1 ] -p r opy l } - 2 -me t hy l -b i pheny 1 -3 -c a r b oxy l i c a c i d hydj oxyami de) の合成
Figure imgf000514_0001
(1) 4， ― (1— {4- [3- (t—プチル—ジメチルーシラニルォキシ） 一 4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一 1ーェチループロピ ル） —2， ーメチルーピフエ二ルー 3—カルボン酸メチルエステル （4， 一
( 1― {4一 [ 3― (t一 Bu t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o x y ) — 4， 4— d ime t hy l— p e n t y l] 一 3— me t hy l— phe n y 1 } _1一 e t hy l— p r opy l) — 2， —me t hy l— b i ph e ny l -3— c a r boxy l i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の 合成
Figure imgf000514_0002
実施例 66— (1) と同様な方法で t一プチルー （1一 {2— [4- (1—ェ チル— 1一 {4— [4, 4， 5, 5—テトラメチルー 1, 3， 2—ジォキサポロ ラン一 2—ィル] 一 3—メチルーフエ二ル} —プロピル） 一2—メチル一フエ二 ル] 一ェチル } -2, 2 _ジメチループロボキシ） ジメチルシラン (実施例 23 一 (1) ) 及び 3—プロモー安息香酸メチルエステルを出発物質に用いて表題化 合物 （74%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 0. 88 (s , 9H) , 0. 94 (s , 9 H) , 1. 53— 1. 65 (m， 1H) , 1. 74- 1. 84 (m， 1 H) , 2. 11 (q, 4H, J = 7. 1Hz) , 2. 22 (s, 3H) , 2. 27 (s , 3 H) , 2. 37 -2. 48 (m, 1H) ， 2. 72- 2. 84 (m， 1 H) , 3. 35 (dd， 1 H, J = 3. 1， 7. 1 Hz) , 3. 92 (s, 3 H) ， 6. 9 4-7. 11 (m, 6H) , 7. 43— 7. 5.5 (m， 2 H) , 7. 97- 8. 02 (m, 2 H) .
(2) 4， ― {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4一ジメチルー ペンチル） _ 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2， 一メチルーピフエ二ル 一 3—カルボン酸メチルエステル （4， 一 { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— (3 一 hyd r oxy— 4， 4一 d ime t hy l— p e n t y l) — 3'— me t h y l— ph e ny l」 一 p r o py l } ― 2 一 me t hy l— b i ph e ny 1— 3— c a r b oxy l i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000515_0001
実施例 154— (3) と同様な方法で 4' 一 （1— {4一 [3— （t—ブチル ージメチルーシラ二ルォキシ) 一 4， 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチルー フエ二ル} — 1—ェチル—プロピル） _2， —メチルーピフエニル— 3—力ルポ ン酸メチルエステル （実施例 1 7 3— (1) ) を出発物質に用いて表題化合物 (66%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0, 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) ， 0. 90 (s , 9H) , 1. 45- 1. 59 (m, 1 H) , 1. 76 - 1. 87 (m, 1 H) , 2. 1 1 (q, 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 22 (s， 3H) ， 2. 29 (s , 3 H) , 2. 52 - 2. 63 (m, 1 H) ， 2. 83 -2. 94 (m, 1 H) , 3. 24- 3. 28 (m, 1 H) , 3. 92 (s， 3H) , 6. 95— 7. 1 1 (m， 6 H) , 7. 43 -7. 55 (m, 2H) , 7. 97 - 8. 02 (m， 2 H) .
(3) 4， - { 1—ェチル— 1一 [4_ (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル一 ペンチル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } - 2 ' 一メチル—ビフエニル 一 3—力ルボン酸 （4 ' 一 { 1— E t hy 1— 1— [4— （3— hy d r o X y— 4 , 4— d ime t hy 1— e n t y I ) 一 3— me t hy l— p h e n y l ] —p r o py l } ― 2 ' 一 me t hy l— b i ph e ny l— 3— c a r b o x y 1 i c a c i d) の合成
Figure imgf000515_0002
実施例 1 54— (4) と同様な方法で 4' 一 {1—ェチル— 1一 [4
ヒドロキシ— 4， 4—ジメチルーペンチル） 3—メチル—フエニル] ル} 一 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 3—力ルボン酸メチルエステル (実施例 1 7 3— (2) ) を出発物質に用いて表題化合物 （92%) を得た。 - iH— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 1Hz) , 0. 90 (s , 9H) , 1. 45- 1. 60 (m, 1 H) , 1. 76 - 1. 87 (m, 1 H) , 2. 1 2 (q, 4H, J = 7. 1Hz) , 2. 24 ( s , 3 H) ， 2. 29 ( s , 3 H) , 2. 52 - 2. 6 3 (m, 1 H) , 2. 83-2. 94 (m， 1 H) , 3. 25 - 3. 28 (m, 1 H) , 6. 95-7. 12 (m, 6 H) , 7. 47- 7. 60 (m, 2 H) , 8. 04-8. 09 (m， 2H) .
(4) 4' 一 { 1—ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル— ペンチル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル) —2， —メチルーピフエニル 一 3—力ルポン酸ヒドロキサミド （4' ― {1— E t hy l— 1— [4— (3 一 hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy 1— p e n t y 1) — 3— me t h y l— ph e ny l ] —p r o py l } 一 2， —me t hy 1— b i ph e ny 1— 3— c a r b oxy l i c a c i d hyd r oxy ami d e) の合成
Figure imgf000516_0001
実施例 1 70— (4) と同様な方法で 4' - { 1ーェチル— 1— [4一 (3- ヒドロキシー 4， 4一ジメチルーペンチル) _ 3—メチル—フエニル] —プロピ ル} -2' ーメチルーピフエ二ルー 3—力ルボン酸 （実施例 173— （3) ) を 出発物質に用いて表題化合物 （18%) を得た。
XH-NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 64 (t, 6 H, J = 7. 1 Hz) , 0. 88 (s, 9H) , 1. 48- 1. 53 (m, 1 H) , 1.
77 (m, 1H) , 2. 1 5 (q, 4H, J = 7. 1Hz) ， 2. 20 (s , 3H) ， 2. 27 (s , 3H) , 2. 50-2. 61 (m, 1 H) , 2.
83 - 2. 92 (m, 1 H) , 3. 1 5— 3. 18 (m, 1 H) , 6. 95 -6. 97 (m, 2H) , 7. 04- 7. 09 (m, 4H) , 7. 48-7. 50 (m, 2 H) , 7. 69 - 7. 72 (m, 2 H) ； MS (ES I— ) : 500 ( [M-H] ―) . [実施例 174]
{5— [4— (1—ェチルー 1一 {4一 [2 - (4ーヒドロキシーテトラヒドロ ピラン— 4一ィル） 一エヂル] —3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） —2—メ チルーフエニル] —ピリジン一 3—ィル } —酢酸 （ {5— [4一 (1 -E t h y 1— 1— { 4― [2― (.4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r a n— 4— y 1 ) —e t hy l] — 3— me t hy 1— h eny 1 ) —p r o p'y 1 ) — 2—me t hy l— phe ny l] — py r i d i n— 3— y l } ― a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000517_0001
(1) 4— [2 - (4— {1—ェチル— 1一 [3—メチル—4— (4, 4, 5, 5—テトラメチルー [1， 3， 2] ジォキサポラン— 2—ィル) —フエニル] 一 プロピル } 一 2—メチルーフエニル) ーェチル] —テトラヒドロピラン一 4—ォ —ル （4— [2— (4 -■ { 1一 E t h y 卜 1一 [3— me t hy l— 4— (4, 4， 5, 5 - t e t r ame t hy l - [1， 3， 2] d i o x a b o r o 1 a n— 2— y 1 ) — ph eny l] —p r o py l } 一 2— me t hy l— ph e ny l ) —e t hy l] — t e t r ahyd r o— py r an— 4— o 1) の合成
Figure imgf000517_0002
実施例 27— (2) と同様な方法で、 4一 [ (E) -2- (4- { 1—ェチル 一 1一 [3—メチル一4一 （4， 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジ ォキサポラン— 2—ィル） —フエニル] —プロピル） 一 2—メチル—フエニル） —ビニル] ーテトラヒドロピラン一 4一オール- (実施例 131— (3) ) を出発 原料にして表題化合物を得た （100%) 。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 59 (6 H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 32 (s， 1 2 H) , 1. 53— 1. 90 (m， 4H) , 2. 06 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 22 (s， 3H) ， ' 2. 48 (s， 3H) ， 2. 60- 2. 70 (m, 2H) , 3. 73— 3. 82 (m 4H) , 6. 88-7. 01 (m, 5 H) , 7. 62 (d, 1H， J = 8. 4Hz) .
(2) {5- [4一 （1一ェチル一 1一 {4一 [2- (4ーヒドロキシーテトラ ヒドロピラン一 4一ィル) ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) 一 2—メチルーフエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一酢酸 メチルエステル
( {5— [4- (1一 E t hy l— 1_ {4- [2— (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o-py r an— 4— y 1) —e t hy l ] ― 3—me t hy 1— phe ny l } -p r opy l) — 2— me t hy 1— heny 1] 一 p y r i d i n— 3— y l } — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000518_0001
実施例 66— (1) と同様な方法で、 4— [2 - (4- { 1一エヂルー 1— [3—メチル—4一 (4, 4, 5， 5—テトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサ ポラン一 2 _ィル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） —ェチ ル] ーテトラヒドロピラン一 4—オール及び （5—プロモーピリジン一 3 r ル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 24— (2) ) を出発原料にして表題化合 物を得た （49%)
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 64 (6 H, t , J = 7.
2Hz) ， 1. 53— 1. 80 (m， 4H) ， 2. 11 (q, 4H, J = 7.
2Hz) , 2. 24 (s , 3H) , 2. 28 (s , 3 H) , 2. 63-2.
70 (m, 2H) , 3. 68— 3. 81 (m, 9 H) , 6. 94-7. 09 (m, 6H) ， 7. 62- 7. 64 (m, 1 H) , 8. 45-8. 52 (m,
2H) ： MS (E S I +) ： 530 ( [M + H] +) .
(3) {5— [4- (1ーェチルー 1— {4一 [2- (4ーヒドロキシーテトラ ヒドロピラン一 4一ィル) ーェチル] 一 3 _メチルーフエ二ル} 一プロピル) ― 2—メチル—フエニル] —ピリジン一 3 0レ} —酢酸 （ {5— 〔4一 （1一 E t h y 1— 1 - { 4― [2― (4— hyd r oxy— t e t r ahyd r o— py r an— 4— y.l) —e t hy l] ― 3—me t hy l— heny l } 一 p r opy l) — 2— me t hy l— phe ny l] — py r i d i n— 3— y 1 } — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000519_0001
実施例 46— (2) と同様な方法で {5_ [4— （エーェチルー 1一 {4一 [2 一 （4ーヒドロキシ—テトラヒドロピラン一 4一ィル） —ェチル] —3—メチル 一フエ二ル} —プロピル） 一 2—メチルーフエニル] 一ピリジン一 3—ィル } 一 酢酸 メチルエステルを出発原料に表題化合物を得た （27%) 。
^-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 63 (6H， t , J = 7. 2Hz) , 1. 55-1： 81 (m, 4H) , 2. 09 (q, 4H， J = 7. 2Hz) ， 2. 19 (s， 3H) , 2. 24 (s , 3H) 2. 63-2 69 (m, 2H) , 3. 65— 3. 82 (m, 6 H) 90-7. 09 (m， 6H) , 6. 91-7. 09 (m, 6 H) , 7 (s, 1H) ， 8. 47 - 8. 49 (m， 2 H) ： MS (ES I +) 6 ( [M + H]
-)
[実施例 175]
(4' 一 {1ーェチルー 1一 [4— ( (E) 一 3—ェチル一3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル） 一 3—メチル一フエニル] 一プロピル } —6—メトキシ一ビフエ 二ルー 3—ィル） —酢酸 （ （4' ― {1一 E t hy l—l— [4— ( (E) - 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1一 p en t e ny 1) — 3— me t h y l— phe ny l」 一 p r opy l } — 6— me t hoxy— b i ph eny 1 -3-y l) -ac e t i c ac i d) の合成
Figure imgf000520_0001
( 1 ) (3—プロモー 4ーメトキシーフエニル） —酢酸 メチルエステル ( 3— B r omo— 4一 me t hoxy— pheny l) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000520_0002
(3—ブロモー 4—メ卜キシーフエニル） —酢酸 （100mg， 0. 408mm o 1 ) のメタノール (ImL) 及びトルエン (4mL) 溶液にトリメチルシリル ジァゾメタン （2 Mジェチルエーテル溶液、 0. 306mL, 0. 612 mm o 1) を加え、 室温にて 10分間撹拌した。 反応混合物に酢酸を加え、 反応を停止 させた後、 減圧濃縮し無色油状の目的物 （l O Omg, 95%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 3. 54 (2H， s ) , 3. 70 (3H， s ) , 3. 88 (3H, s) , 6. 85 ( 1 H, d, J = 8. 25Hz) , 7. 18 (1 H, d d, J = 8. 25, 2. 15Hz) , 7. 47 (1 H, d, J = 2. 14Hz) .
(2) (4， ― {1—ェチル— 1_ [4_ ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1—ペンテニル) —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 6—メトキシー ビフエ二ルー 3—ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4， 一 {1— E t hy l — 1— [4― (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l] — p r opy l } — 6— me t h oxy— b i phe ny l— 3— y l) — c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000520_0003
(E) —3—ェチル— 1— (4_ {1—ェチル— 1— [4— (4， 4， 5, 5 ーテトラメチル— [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] 一 プロピル } —2—メチルーフエニル） _ 1一ペンテン一 3—オール （実施例 39 一 （5) ； 48mg, 0. 1 0 lmmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に （3— ブロモー 4ーメトキシーフエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 7 5—
(1) ； 3 9mg, 0. 1 5 lmmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg， 0. 0 1 0mmo l) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメトキシ - 1 , 1， —ビフェニル （8. 2mg, 0. 0 2 0 mm o 1 ) , リン酸カリウム
(64mg, 0. 3 0 3 mm o 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した 後 1 0 0°Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ 過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （2 6. 2mg, 49 %) を得 た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 6 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 0. 9 2 (6 H, t， J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 5 8Hz) , 2. 1 2 (4H, q, J = 7. 2 5Hz) , 2. 3 3 (3H, s ) , 3. 5 9 (2H, s) ， 3. 6 9 ( 3 H, s ) ， 3. 7 9 (3H, s ) , 6. 0 2 (1 H, d, 1 5. 9 9Hz) , 6. 7 5 (1 H， d, J = 1 5. 9 9 Hz ) , 6 ( 1 H, d, J = 8. 2 4H z) ， 6. 9 9 - 7. 0 2 (2H, m) , 1 8 - 7. 24 (4H, m) 7. 3 2 (1H, d, J = 8. 74 H z ) , 4 1 (2H, d， J = 8. 4 1 Hz) .
(3) (4， 一 { 1—ェチルー 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ一 1一ペンテニル） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } _ 6—メトキシー ビフエニル— 3—ィル） —酢酸 （ （4 ' ― { 1一 E t h y l — 1 _ [4一
( (E) — 3— e t hy 1— 3— hy d r o xy— 1— p e n t e n y 1 ) ― 3 —me t hy l — p h e ny l ] —p r o p y l } — 6— me t h o xy— b i p h e ny 1— 3— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000521_0001
(4' 一 { 1 _ェチル- [4— ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキシ - 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —6—メトキシービフ ェニルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 175— （2) '； 26. 2 mg, 0. 05 Ommo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1， 4m L) 溶液に I N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 1 50mL， 0. 1 5 Ommo 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水 溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール = 1 0 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （24. lmg, 9 4%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 (6H, t, J = 7.
26Hz) , 0. 92 (6 H, t , J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H，
Q, J = 7. 58Hz) , 2. 12 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 2.
32 (3H， s ) ， 3. 62 (2H, s) , 3. 79 (3H， s) , 6.
01 (1H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 75 (1 H, d, J = 1 5. 9 9Hz) , 6. 92 (1H, d, J = 8. 24Hz) ， 6. 98-7. 03
(2H, m) , 7. 17- 7. 24 (4H, m) , 7. 32 (1H, d, J
=8. 74Hz) ， 7. 40 (2H， d, J = 8. 41Hz) ； MS (E S
I +) ： 497 ( [M— H2〇 + H] +) .
[実施例 176]
(4， - {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル—ペン チル） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } - 2 ' ーヒドロキシ—ビフエ二ル 一 4ーィル)——酢酸 ( (4 ' - {1一 E t hy l - 1一 [4— (3—hyd r oxy— 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } ― 2 — yd r oxy— b i ph e ny l— 4— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000522_0001
(1) 4- (t一プチルージメチル―シリルォキシ） —3—メトキシ—安息香酸 W メチルエステル （4一 （t— Bu t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 oxy) — 3— me t hoxy— b e n z o i c a c i d me t "h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000523_0001
ェチルバ二レイト （5. 0 g, 25. 5mmo 1 ) の N， N—ジメチルホルム アミド （5 OmL) 溶液に、 イミダゾ一ル （3. 47 g， 51. Ommo l) 及 び t一プチルジメチルシリルクロライド （3. 84 g, 25. 5mmo 1 ) を室 温で加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみか らへキサン：酢酸ェチル = 10 : 1) で精製し表題化合物 （7. 90 g, 10 0%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 18 (s， 6 H) ， 1.
00 (s , 9H) ， 1. 38 (t , 3H, J = 7. 1Hz) , 3. 86 (s: 3H) ， 4. 34 (q, 2 H, J = 7. 1 Hz) ， 6. 85 (d， 1 H, J
=7. 9Hz) , 7. 52 - 7. 60 (m, 2 H) .
(2) 3- [4- (t一プチルージメチルーシリルォキシ） 一 3—メトキシ―フ ェニル] —ペンタン一 3—オール （3— [.4- (t-Bu t y l -d ime t hy l— s i l any l oxy) 一 3— me t hoxy— pheny l」 _p e n t an-3-o l) の合成
Figure imgf000523_0002
4— (t一プチルージメチルーシリルォキシ） 一 3—メトキシー安息香酸メチ ルエステル （実施例 176— （1) ； 7. 9 g,- 25. 5mmo l) のテトラヒ ドロフラン （5 OmL) 溶液にェチルマグネシウムブロマイド （ジェチルエーテ ル溶液、 25. 5mL, 77. 4mmo 1 ) を室温で加え、 室温で 16時間撹拌 した。 反応混合物を飽和飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 シリカゲルク 口マトグラフィー （へキサンのみからへキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) で精製 し表題化合物 （8. 05 g, 98%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 1 5 (s , 6 H) , 0. 76 ( t , 6H， 1 = 7. 4Hz) , 1. 75 - 1. 85 (m， 4 H) , 3. 81 (s， 3H) , 6. 72 - 6. 93 (m, 3 H) .
(3) 4一 （1ーェチルー 1ーヒドロキシ一プロピル） 一2—メトキシーフエノ ——レ (4— 丄一 E t h y 1— 1— h y d r o X y— p r o p y 1 ) ― 2— m e t ho xy— p h e n o 1 ) の合成
Figure imgf000524_0001
3— [4— ( tーブチルージメチル一シリルォキシ） - 3—メトキシ一フエ二 ル] 一ペンタン一 3—オール （実施例 176_ (2) ； 8. 0 g, 24. 7mm o 1 ) のテトラヒドロフラン (3 OmL) 溶液に 1Mテトラプチルアンモニゥム フルオリド―テトラヒドロフラン溶液 （24. 7mL， 24. 7 mm o 1 ) を室 温で加え、 室温で 30分撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみか らへキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し表題化合物 （4. 25 g, 83%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 77 (t, 6 H, J = 7. 4Hz) , 1. 73 - 1. 88 (m, 4H) , 3. 90 (s , 3 H) , 5. 52 (s， 1H) , 6. 79 - 6. 98 (m, 3 H) .
(4) トリフルオローメタンスルホン酸 4— [1—ェチルー 1一 （4—ヒドロ キシ _ 3—メチル—フエニル） —プロピル] —2—メトキシ—フエニル エステ ル （T r i f l u o r ome t h a n e s u l f o n i c a c i d 4―
[ 1— e t hy 1— 1— 4一 hyd r oxy— 3_me t hy 1— p h e n y 2— me t hoxy— phe ny l e s t e r) の合
Figure imgf000525_0001
•4— (1ーェチルー 1ーヒドロキシープロピル) 一 2—メトキシーフエノール (実施例 176— (3) ; 1. 0 g , 4. 76mmo 1 ) のピリジン （4mL) 溶液にトリフルォロメタンスルホン酸無水物 （0. 8mL， 4. 76 mm o 1 ) を室温で加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 1N塩酸、 及び飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみからへキ サン：酢酸ェチル =1 ： 1) でトリフルォロメタンスルホン酸 4— (1—ェチ ルー 1—ヒドロキシープロピル） — 2—メトキシーフエニル エステル （1. 5 1 , 93%) を得た。 トリフルォロメタンスルホン酸 4一 （1一ェチル _ 1 ーヒドロキシ一プロピル） 一 2—メトキシ—フエニル エステル （100mg， 0. 292 mm o 1 ) と o—クレゾ一ル （68. 2mg, 585 mm o 1 ) の混 合物にトリフルォロ酢酸 （0. lmL) を室温で加え、 室温で 16時間撹拌した。 減圧濃縮後、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみから へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し表題化合物 （0. 12 g， 95%) を 得た。 ，
— NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 61 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 2. 04 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 20 (s , 3 H) ,
3. 79 (s, 3H) , 6. 50 - 7. 09 (m， 6 H) .
(5) 4一 {1一ェチル一 1一 [3—メトキシー 4一 (4, 4, 5, 5—テトラ メチルー [1, 3, 2] ジォキサポラン— 2—ィル） 一フエニル] —プロピル } 一 2—メチル一フエノール （4一 {1 -E t hy l -l- [3 -me t h o x y— 4一 (4, 4, 5, 5 - t e t r ame t hy 1 - [1, 3， 2] d i o x abo r o l an— 2— y l) 一 phe ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— pheno l) の合成
Figure imgf000526_0001
実施例 28— (1) と同様な方法でトリフルオローメタンスルホン酸 4— [1ーェチルー 1— (4—ヒドロキシ— 3—メチルーフエニル） 一プロピル] ― 2—メトキシ—フエニル エステル （実施例 176— （4) ) を出発原料に用い 表題化合物を得た （39%) 。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 60 (t， 6 H， J = 7. 3Hz) ， 1. 36 (s , 12 H) , 2. 03 (q, 4H， J = 7. 3H z) ， 2. 20 (s , 3H) , 3. 64 (s , 3 H) , 5. 23 (s , 1 H) , 6. 58— 6. 88 (m， 5 H) , 7. 56 (d， 1 H, J = 7. 8 Hz) .
(6) {4， — [1ーェチル— 1一 (4ーヒドロキシー 3—メチル—フエニル) —プロピル] —2， ーメトキシ―ピフエ二ルー 4—ィル } —酢酸 メチルエステ ル （ {4， - [1 -E t h y 1 - 1 - (4一 hyd r oxy— 3— me t hy 1— p h e n y 1 —p r opy l] 一 2 —me t hoxy— b i ph eny 1— 4— y l } — ac e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000526_0002
実施例 66— (1) と同様な方法で 4— {1—ェチルー 1 _ [3—メトキシ— 4一 （4， 4, 5， 5—テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサポラン一 2—ィ ル） —フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエノール （実施例 1 76—
(5) ) 及び （4一プロモーフエニル） 一酢酸 メチルエステル （Te r ) を出 発原料にして表題化合物を得た （79%) 。
^-NMR (c h l o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6H, J = 7. 2Hz) , 2. 03-2. 10 (m, 4H) , 2. 20 (s , 3H) , 3. 61-3. 72 (m, 8 H) , 4. 86 (s , 1H) ， 6. 61-6. 98 (m, 6 H) , 7. 13- 7. 30 (m, 3 H) ， 7. 47-7. 5 1 (m 1H) . ·
(7) {4， 一 [1ーェチルー 1一 (3—メチルー 4一トリフルォロメ夕ンスル フォニルォキシーフエニル） 一プロピル] 一 2， ーメトキシ一ビフエ二ルー 4一 ィル } 一酢酸 メチルエステル （ {4， — [1一 E t hy 1— 1一 （3— me t hy l— 4— t r i f l uo r ome t h a n e s u 1 f o ny l o xy— p e n y 1 ) —p r opy l ] —2， —me t hoxy— b i ph e ny 1—4 _y l } — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000527_0001
実施例 26— (3) と同様な方法で {4， 一 [1ーェチルー 1一 （4—ヒドロ キシ _ 3—メチルーフエニル） —プロピル] 一 2， 一メトキシービフエ二ルー 4 ーィル } 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 76— （6) ) を出発原料として表 題化合物を得た （79%) 。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 66 (t， 6H, J = 7. 2Hz) , 2. 09 (q, 4 H, J = 7. 2Hz) ， 2. 34 (s , 3 H) ; 3. 6 5 ( s , 2H) , 3. 68 (s， 3H) , 3. 7 1 (s , 3 H) , 6. 67 - 6. 68 (m, 1 H) , 6. 78 - 6. 85 (m， 1 H) , 7. 10-7. 50 (m, 8H) .
(8) {4，.— [1—ェチルー 1— (3—メチルー 4一トリフルォロメタンスル フォニルォキシ一フエニル） 一プロピル] 一 2， ーヒドロキシービフエニル一 4 —ィル } —酢酸 メチルエステル （ {4' 一 [1—E t hy l _l— （3— m e t hy l— 4— t r i f l u o r ome t h an e s u l f ony l o xy— ph eny 1 ) —p r opy l] —2， — hyd r oxy— b i ph e ny l— 4一 y l } — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000528_0001
{4' - [1—ェチル— 1一 （3—メチル一4—トリフルォロメ夕ンスルフォ ニルォキシーフエニル） 一プロピル] 一 2， —メトキシービフエ二ルー 4一^ r ル} 一酢酸 メチルエステル （実施例 176— (7) ； 2 Omg, 0. 0366 mmo 1 ) のジクロロメタン （0. 2mL) 溶液に 1 Mポロントリブロマイド一 ジクロロメタン溶液 （0. 15mL, 0. 15 mm o 1 ) を一 78 °Cで加え、 一 78°Cで 30分間撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮し た。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサンのみからへキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) で精製し表題化合物 （10. 8mg， 55%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 64 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) , 2. 09 (q, 4H， J = 7. 2Hz) , 2. 34 (s , 3 H) ， 3. 67 (s, 2H) , 3. 71 (s , 3H) ， 5. 14 (b r s, 1 H) , 6. 70 - 6. 80 (m, 2 H) , 7. 08-7. 14 (m, 4H) ， 7. 38 - 7. 43 (m， 4H) ： MS (E S I +) ： 568 ( [M + NHJ +) . ·
(9) (4' - {1—ェチル _1— [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル 一 1—ペンチニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } ー2， ーヒドロキシ —ビフエ二ルー 4一ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4， 一 { 1 -E t hy 1— 1— [4一 (3-hyd r oxy-4, 4-d ime t hy l - l-p en t y n y 1 ) 一 3— me t hy l— pheny l] —p r o py l } — 2， ― h yd r oxy— b i pheny l— 4— y l) — c e t i c a c i d me t h y 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000528_0002
実施例 3 5— (1) と同様な方法で、 {4， _ [1ーェチルー 1— (3—メチ ルー 4一トリフルォロメタンスルフォニルォキシ—フエニル） 一プロピル] ― 2， ーヒドロキシ—ビフエ二ルー 4—ィル } —酢酸 メチルエステル （実施例 1 7 6 - (8) ) 及び 4, 4—ジメチルーペントー;！一イン一 3—オールを出発原 料にし、 表題化合物を得た （6 0 %) 。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 5 ( t , 6 H, J = 7. 2 Hz ) , 1. 0 1 (s , 9H) , 2. 0 9 (q, 4H, J = 7. 2Hz) : 2. 4 0 (s , 3 H) ， 3. 6 7 ( s , 2 H) , 3. 7 2 (s , 3 H) , 5. 1 0 (s , 1H) ， 6. 7 0 - 6. 8 0 (m, 2 H) , 6. 9 5— 7. 1 3 (m, 3H) , 7. 2 5 - 7. 45 (m, 5 H) ： MS (E S I +) ： 5 3 0 ( [M + NH4] +) .
(1 0) (4， - {1—ェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4, 4_ジメチ ルーペンチル） 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } 一 2， 一ヒドロキシ一ビ フエ二ルー 4—ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4， _ { 1— E t hy 1 — 1一 [4 - (3 -hy d r o xy-4, 4-d ime t hy l -p e n t y l ) 一 3— me t h y l— p h e ny l ] —p r o p y l } — 2， —hy d r o xy — b i p h e ny l— 4— y l ) — a c e t i c c i d me t hy 1 e s t e r ) の合成
Figure imgf000529_0001
実施例 2 7— (2) と同様な方法で （4 ' - { 1—ェチル _ 1一 [4— (3— ヒドロキシー 4, 4一ジメチルー 1一ペンチニル） — 3—メチル—フエニル] ― プロピル } - 2 ' —ヒドロキシービフエ二ルー 4 _ィル） —酢酸 メチルエステ ル （実施例 1 7 6— (9) ) を出発原料とし、 表題化合物を得た （6 0 %) 。 XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 6 5 ( t , 6 H, J = 7. 2Hz) ， 0. 90 (s , 9 H) , 2. 0 8 (q, 4H, J = 7. 2Hz) 2. 2 7 (s , 3H) ， 2. 48 - 2. 6 0 (m， 1 H) , 2. 8 0— 2. 9 0 (m, 1 H) , 3. 2 2 - 3. 3 0 .(m, 1 H) ， 3. 6 7 (s , 2 H) ， 3. 72 (s , 3H) ， 5. 12 (b r s, 1 H) , 6. 77-7. 46 (m, 10 H) ： MS (ES I +) ： 534 ( [M +N 4] +) . (11) (4， - {1ーェチルー 1一 [4— (3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチ ルーペンチル) - 3—メチル—フエニル] 一プロピル } ― 2， —ヒドロキシ—ビ フエニル— 4—ィル） 一酢酸 （ （4， _ { 1一 E t hy 1— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4, 4一 d ime t hy l— p e n t y l) ― 3 -me t hy 1— phe ny l」 一 p r opy l } — 2， — hyd r oxy— b i ph e ny 1 - 4— y 1 ) 一 a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000530_0001
実施例 46— (2) と同様な方法で （4' - {1—ェチル— 1— [4一 （3— ヒドロキシ一 4， 4一ジメチルーペンチル） _ 3—メチルーフエニル] 一プロピ ル} - 2 ' —ヒドロキシ—ビフエ二ルー 4一ィル） 一酢酸 メチルエステル （実 施例 176— （10) ) を出発原料にして、 表題化合物を得た （71%) 。
— NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 ( t , 6H， J = 7. 2Hz) , 0. 89 (s, 9 H) , 1. 43— 1. 60 (m， lH) , 1. 67 - 1. 86 (m， 1 H) , 2. 09 (q, 4H, J = 7. 2Hz) , 2. 27 (s , 3H) ， 2. 50 - 2. 63 (m， 1 H) , 2. 80-2. 90 (m, 1 H) ， 3. 22 - 3. 29 (m, 1 H) , 3. 69 (s， 2
H) , 6. 78 - 7. 48 (m, 10 H) ： MS (ES I +) : 520 ( [M + NH4] +) .
[実施例 177]
(4' 一 {1ーェチルー 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1 一ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 6—メトキシ— 2， 一 メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy l— 1— [4— ( (E) - 3 - e t hy l -3-hyd-r o xy- l -p e n t e ny
I ) 一 3—me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 6—me t h o x y— 2 ' 一 m e t hy l— b i phe ny l— 3— y l) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000531_0001
(1) (4， 一 { 1ーェチルー 1— [4— ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル) — 3—メチルーフエニル] 一プロピル } — 6—メトキシー 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4， —
{ 1一 E t hy l — 1— [4- ( (E) — 3— e t hy l — 3— hy d r o xy — 1— p e n t e n y 1 ) — 3— me t hy l — p h e n y l」 一 p r o p y 1 } ― 6—me t h o x y— 2 ' —me t hy 1 — b i p h e ny 1 — 3— y 1 ) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000531_0002
(E) — 3 _ェチル— 1— (4一 { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4— (4, 4, 5， 5—テトラメチル一 [1， 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチル一フエニル） _ 1—ペンテン一 3—オール (実施例 2 8 ; 5 3mg， 0. 1 0 8 mm o 1 ) のトルエン （ 2 mL) 溶液に (3—プロモー 4ーメトキシーフエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 7 5— (1) ； 42mg, 0. 1 6 2mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 5mg, 0. 0 1 1mmo l) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジメト キシー 1， 1， ービフエニル （9. Omg, 0. 0 2 2 mm o 1 ) , リン酸カリ ゥム （6 9mg, 0. 3 24mmo 1 ) 及び水 （0. 2 mL) を加え、 窒素置換 した後 1 0 0°Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサ ン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （3 5. Omg, 6 0 %) を得た。 - tH— NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 6 6 (6H, t , J = 7. 2 5Hz) , 0. 9 2 (6H， t, J = 7, 42Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 42Hz) , 2. 08 (3H, s) ， 2. 1 1 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 34 (3H, s) , 3. 58 (2H， s') ， 3. 69 (3H， s ) , 3. 73 (3H， s) , 6. 02 ( 1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 76 (1 H, d， J = 15. 99Hz) , 6. 89 (1H， d, J = 8. 40Hz) , 7. 00 - 7. 06 (6H, m) , 7. 21 (1 H, d d, J = 8. 40， 2. 30Hz) , 7. 32 ( 1 H, d， J = 8. 0 8Hz) .
(2) (4 ' 一 {1一ェチル— 1一 [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1—ペンテニル) - 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —6—メトキシ一 2 ' —メチルーピフエニル— 3—ィル） 一酢酸 （ （4， - { 1 - E t h y 1 - 1― [4― ( (E) — 3— e t hy 1— 3— hyd r oxy— 1— p en t e n y 1； — 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } ― 6—me t h o x y— 2 ' 一 m e t hy l— b i phe ny l— 3— y l) —a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000532_0001
(4， - {1ーェチル—1— [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル]——プロピル } 一 6—メトキシ— 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 177— (1) ; 35. Omg, 0. 064mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラ ン （1 ： 1, 4mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 193mL, 0. 193mmo 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ 一 （クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) で精製し無色油状の目的物 （31. Omg, 92%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： - 0. 66 (6H， t , J = 7. 25Hz) , 0. 92 (6H， t, J = 7. 59Hz) , 1. 64 (4H， Q, J = 7. 59Hz) , 2. 07 (3H, s) , 2. 11 (4H, q, J =7. 42Hz) , 2. 33 (3H， s ) , 3. 60 (2H, s) , 3. 73 (3H, s) ， 6. 02 (1H， d, J = 15. 99Hz) ， ' 6. 75
(1 H, d, J = 1 5. 99Hz) , 6. 89 (1 H, d, J = 8. 41 H z) , 6. 99 - 7. 06 (6H, m) ， 7. 22 ( 1 H, dd， J = 8. 41, 2. 3 1Hz) , 7. 32 (1 H, d, J = 8. 25 Hz ) ； MS
(E S I +) ： 511 ( [M-H20 + H] +) .
[実施例 178]
(4， ― {1ーェチルー 1一 [4— ( (E) 一 3—ェチル一 3—ヒドロキシー 1 —ペンテニル） 一3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 6—ヒドロキシ一 5 - メトキシ一ビフエ二ルー 3—ィル） —酢酸 （ （4' ― {1一 E t hy l— 1—
[4― （E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1 ) — 3—me t hy l— pheny l」 一 p r opy l } — 6— hyd r ox y— 5— me t oxy— b i pheny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000533_0001
(1) (3—ブロモ _4—ヒドロキシ一 5ーメトキシーフエニル) —酢酸 メチ ルエステル （ （3_B r omo— 4—h yd r oxy— 5—me t ho y— pheny l) — ac e t i c ac i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000533_0002
(3—プロモ一4—ヒドロキシ— 5—メトキシ一フエニル） 一酢酸 （150m g, 0. 575mmo 1 ) のメタノール （lmL) 及びトルエン （4mL) 溶液 にトリメチルシリルジァゾメタン （2 Mジェチルエーテル溶液、 0. 409mL, 0. 818mmo 1) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に酢酸を 加え、 反応を停止させた後、 減圧濃縮し無色油状の目的物 （1 58mg， 9 9 %) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 3. 52 (2H, s) ， 3. 70 (3H, s ) , 3. 89 (3H, s) , 6. 75 (1H, d, J = l. 82Hz) , 7. 01 (1 H, d, J = 1. 81 Hz) .
(2) [3—ブロモ—4一 （ t一プチルジメチル—シリルォキシ） 」5—メトキ シ—フエニル] 一酢酸 メチルエステル （ [3— B r omo_4— ( t -b u t y l— d ime t hy l— s i 1 a n y 1 o x y ) — 5— me t hoxy— p he ny l] — a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000534_0001
(3—ブロモ—4ーヒドロキシ— 5—メトキシ—フエニル） 一酢酸 メチルェ ステル （158mg， 0. 574mmo 1 ) のジクロロメタン （4mL) 溶液に トリフルォロメ夕ンスルホン酸 t—ブチルジメチルシリルエステル (0. 159 mL, 0. 69 Ommo 1 ) 及び卜リエチルァミン （0. 120mL， 0. 86 3mmo 1) を加え室温にて 1時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 100 ： 0から 50 ： 50) で精製し無色油状の目的 物 （203mg， 91%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm— d) : 0. 20 (6H, s) , 1. 03 (9Η， s) , 3. 51 (2Η, s) ， 3. 70 ( 3 Η, s) , 3. 78 (3Η， s) , 6. 71 (1Η， d , J = 1. 98Ηζ) , 7. 02 (1Η, d, J = 1. 98Hz) .
(3) (4， 一 {1_ェチル— 1— [4一 ( (Ε) — 3—ェチル— 3—ヒドロキ シー 1—ペンテニル) 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } —6—ヒドロキシ — 5—メトキシービフエ二ルー 3 _ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4' — {1一 E t hy l— 1— [4一 （ （E) _3— e t hy l— 3— hyd r oxy — 1— p e n t e ny l ) _3— me t hy l— ph e ny l」 一 p r o py 1 } — 6— hyd r oxy— 5— me t h oxy— b i ph e ny 1— 3— y 1 — c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000534_0002
(E) —3—ェチルー 1一 （4一 {1ーェチルー 1一 [4一 （4， 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1, 3, 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フエニル] 一 プロピル } —2—メチルーフエニル） 一 1一ペンテン一 3—オール （実施例 39 一 (5) ; 49. 7mg, 0. 1 04mmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液に [3—ブロモ—4一 （ t一ブチルジメチルーシリルォキシ） 一 5—メトキシ―フ ェニル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 78— （2) ； 6 lmg, 0. 1 5 6mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2mg, 0. 010mmo l) 、 2—ジシ クロへキシルホスフィノー 2 ' ， 6， ージメトキシー 1, 1 ' ービフエニル （8. 6 m g , 0. 02 1 mm o 1 ) 、 リン酸カリウム （66mg, 0. 3 12 mm o 1) 及び水 (0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100°Cにて 1. 5時間撹拌 した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタン で抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精 製し無色油状の目的物 （22. lmg, 39%) を得た。
^-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 66 (6 H, t, J = 7. 42Hz) ， 0. 92 (6H, t , J =7. 42Hz) , 1. 64 (4H， q, J = 7. 42 H z ) , 2. 1 0 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 3 1 (3H， s ) ， 3. 57 (2H, s) , 3. 69 (3H， s ) , 3. 82 (3H， s) ， 6. 0 1 (1H， d, J = 1 5. 99 Hz) , 6. 65 - 6. 79 (3 H, m) , 6. 95— 7. 00 (2 H, m) , 7. 1 6 (2 H, d， J = 8. 24Hz) , 7. 3 1 (1 H, d， J = 8. 0 8Hz) , 7. 35 (2H, d, J = 8. 25Hz) .
(4) (4， 一 {1ーェチルー 1一 [4— ( (E) 一 3—ェチル—3—ヒドロキ シ一 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } —6—ヒドロキシ — 5—メトキシービフエニル— 3—ィル） 一酢酸 （ （4' 一 { 1— E t hy 1 - 1 - [4一 ( (E) — 3— e t hy l— 3— liyd r oxy_ l— p e n t e n y 1 一 3— me t hy l— phe ny l ] — p r o py l } — 6— h y d r o xy— 5— me t h o xy— b i p h e ny l— 3— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000536_0001
(4' 一 {1—ェチルー 1— [4— ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシ— 1一ペンテニル) 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } 一 6—ヒドロキシー 5 ーメトキシービフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 178— (3) ; 22. lmg, 0. 041 mm o 1 ) のメ夕ノ一ルーテトラヒドロフラ ン （ 1 ： 1 , 4 mL) 溶液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 203 mL , 0. 203mmo 1 ) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ — (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （1. 3 mg, 6 %) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f 0 r m - d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7.
42Hz) , 0. 92 (6H, t , J = 7. 58Hz) , 1. 64 (4H, q， J = 7. 64Hz) ， 2. 12 (4H, q, J = 7. 26Hz) , 2 32 (3H, s ) , 3. 61 (2H, s ) , 3. 93 (3H, s) , 6
01 (1H, d, J = 16. 00Hz) , 6. 72 - 6. 78 (2H, m) , 6. 89 (1 H, d, J = 1. 98Hz) 6. 97 - 7. 03 (2H, m)
7. 22 (2H， d, J = 8. 41 Hz) 7. 31 (1 H, d, J = 8. 7
4Hz) ， 7. 49 (2H, d， J = 8 57Hz) ； MS (ES I +) ： 513 ( [M-H20 + H] +) .
[実施例 179]
(4' - {1_ェチル一1— [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1 —ペンテニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } 一 6—ヒドロキシ—5— メトキシー 2， 一メチルーピフエ二ルー 3 _ィル） 一酢酸 （ （4， — { 1— E t hy l— 1 _ [4— ( (E) 一 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) 一 3— me t ny i— ph e ny l] —p r o py l } — 6— hyd r oxy— 5— me t h o x y— 2 ' 一 me t hy 1一 b i phe ny 1 -3-y l) -a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000537_0001
(1) (4， 一 {1一ェチル— 1— [4一 ( (E) —3—ェチル—3—ヒドロキ シー 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } — 6—ヒドロキシ 一 5—メトキシ— 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステ ル （ （4， — { 1— E t h y 1— 1一 [4一 （3— e t h y 1— 3— h y d r oxy— 1-p en t eny 1) — 3— me t hy l— pheny l] — p r o P y 1 } — 6— hyd r oxy— 5— me t hoxy— 2' —me t hy l— b i pheny l— 3— y l) — ac e t i c ac i d me t hy l e s t e r ) の合成
Figure imgf000537_0002
(E) —3—ェチルー 1一 （4一 {1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 （4 4， 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） ーフ ェニル] —プロピル } - 2—メチルーフエニル) 一 1一ペンテン一 3—オール (実施例 28 ; 57. 2mg, 0. 117mmo 1 ) のトルエン （2mL) 溶液 に [3—ブロモ—4一 ( t一プチルジメチル—シリルォキシ) 一 5—メトキシー フエニル] 一酢酸 メチルエステル （実施例 178— (2) ； 68mg, 0. 1 76mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 7mg, 0. 012mmo 1 ) 、 2—ジ シクロへキシルホスフィノー 2， ， 6 ' —ジメトキシ一 1， 1 ' —ビフエニル (9. 9mg， 0. 024mmo 1 ) 、 リン酸カリウム （75mg， 0. 351 mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒素置換した後 100 °Cにて 1. 5時 間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロ メタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （33. 6mg, 51%) を得た。
'H-NMR (c h 1 o r o f o rm- d) ： 0. 65 (6H， t, J = 7. 25Hz) , 0. 92 (6H, t, J = 7. 42Hz) , 1. 64 (4H， q, J = 7. 58Hz) , 2. 05— 2. 11 (7H, m) , 2. 32 (3 H, s) , 3. 55 (2H, s) , 3. 69 (3H， s) ， 3： 81 (3 H, s) , 6. 02 (1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 64—6. 7 8 (3H, m) ， 6. 94- 7. 05 (5H， m) ， 7. 30 (1H, d， J = 8. 08Hz) .
(2) (4 ' 一 {1一ェチル一 1一 [4— ( (E) 一 3—エヂルー 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —6—ヒドロキシ _ 5—メトキシー 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） —酢酸 （ （4， ―
{1一 E t hy l— 1一 [4一 （ （E) —3— e t hy l - 3— hyd r oxy — 1— e n t e ny l ) 一 3— me t hy l— ph e ny l ] — p r o py 1 } — 6— hyd r oxy— 5— me t hoxy— 2 — m e t h y 1— b i p heny 1— 3— y 1) - a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000538_0001
(4， ― {1—ェチル— 1— [4- ( (E) 一 3—ェチル —3—ヒドロキシ 一 1—ペンテニル) 一 3ーメチルーフエニル] 一プロピル } 一 6—ヒドロキシー 5—メ卜キシー 2 ' —メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル (実施例 179— (1) ; 33. 6mg, 0. 050 mm o 1 ) のメタノール— テトラヒドロフラン （1 ： 1, 4mL) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 30 lmL, 0. 30 lmmo 1) を加え、 室温にて終夜撹拌した。 次に反応混 合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) で精製し無色油状 の目的物 （3. 4mg, 10%) を得た。
一 NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 25Hz) , 0. 92 (6H, t , J =7. 25Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 58Hz) , 2. 07-2. 15 (7H, m) , 2. 33 (3 H, s) , 3. 59 (2H, s) , 3. 92 (3H， s) , 6. 02 (1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 69. (1 H, d， J = 1. 98Hz) , 6. 75 (1 H, d, J = 1 5. 99Hz) , 6. 81 (1 H, d, J = 1. 98Hz) , 6. 97-7. 10 (5H, m) ， 7. 3 1 (1H; d, J = 8. 08Hz) ; MS (E S I +) ： 527 ( [M— H2〇 + H] +) . [実施例 180]
(4， 一 { 1一エヂルー 1一 [4- ( (E) 一 3ーェチルー 3—ヒドロキシー 1 —ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] - プロピル } —4ーメトキシ一ビフエ 二ルー 3—ィル） 一酢酸 （ （4' 一 { 1 - E t hy 1— 1一 [4一 ( (E) 一 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1 - p e n t e n y 1 j — 3— m e t h y l— ph e ny l] —p r opy l } ― 一 me t h o x y— b i ph e ny
1— 3— y 1 ) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000539_0001
( 5—ブロモー 2—メトキシーフエニル） 一酢酸 メチルエステル B r omo— 2— me t hoxy— ph e ny l) — a c e t i c a me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000539_0002
(5—ブロモー 2—メトキシーフエニル） 一酢酸 （100mg， 0408 mm o 1 ) のメタノール (lmL) 及びトルエン (4mL) 溶液にトリメチルシリル ジァゾメタン （ 2 Mジェチルエーテル溶液、 0. 306mL， 0. 612 mm o 1) ) を加え、 室温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に酢酸を加え、 反応を停 止させた後、 減圧濃縮し無色油状の目的物 （103. 7mg, 98%) を得た。 丄11一 NMR (c h 1 o r o f o r m - d) ： 3. 59 (2 H, s) , 3. 69 (3H， s ) ， 3. 80 (3H， s) , 6. 74 ( 1 H, d, J = 8. 73Hz) ， 7. 29 (1 H, d, 1 =2. 47Hz) ， 7. 35 ( 1 H, dd, J = 8. 57, 2. 48Hz) . ·
(2) (4， 一 { 1一ェチル— 1— [4— ( (E) 一 3—ェチル—3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } ー4ーメトキシ— ビフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （ （4， ― { 1 -E t hy 1 - 1 - [4— ( (E) 一 3— e t hy l— 3— hyd r oxy_l— p e n t e n y 1 ) — 3-me t hy l— pheny l ] —p r opy l } 一 4一 m e t h oxy— b i phe ny 1— 3— y 1) — a c e t i c a c i d me t hy 1 e s t e r) の合成
Figure imgf000540_0001
(E) 一 3—ェチルー 1— (4一 {1—ェチル— 1一 [4一 (4, 4， 5, 5 —テトラメチル— [1, 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル） 一フエニル] ― プロピル } —2—メチルーフエニル） 一 1一ペンテン一 3—オール （実施例 39 一 （5) ; 49. 7mg, 0. 104 mm o 1 ) のトルエン （ 2 mL ) 溶液に
(5—ブロモ—2—メトキシ—フエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 18 0- (1) ; 40. 5mg， 0. 156mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 2 m g， 0. 010 mm o 1 ) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6， 一ジ メトキシ一 1, 1， 一ビフエニル （8. 6mg, 0. 02 lmmo 1) 、 リン酸 カリウム （66mg,' 0. 312mmo 1 ) 及び水 （0. 2 mL) を加え、 窒素 置換した後 100°Cにて 1. 5時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （35. 2mg, 64%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6 H, t , J = 7. 26Hz) , 0. 92 (6 H, t , J = 7. 42Hz) ， 1. 64 (4H, q, J = 7. 58Hz) , 2. 12 (4H, q, J = 7. 25Hz) , 2. 32 (3H, s) , 3. 68 (2H, s) , 3. 69 (3H, s ) ， 3. 85 (3H， s) ， 6. 01 (1H, d， J = 15. 99Hz) , 6. 75 (1H， d, J = 15. 99 Hz) , 6. 90— 7. 00 (3H, m) , 7. 20 (2H, d， J = 8. 25Hz) , 7. 31 ( 1 H, d, J = 8. 58H z) , 7. 41-7. 49 (4H, m) . (3) (4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 ( (E) _3—ェチル _3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 4ニメトキシ— ビフエニル— 3—ィル） 一酢酸 （ （4' 一 { 1 - E t h y 1 - 1 - [4—
( (E) — 3— e t hy i— 3— hyd r oxy— 1— p e n t eny l) 一 3 一 me t hy l— pheny l] —p r o y l } — 4— me t hoxy— b i phe ny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000541_0001
(4， 一 {1—ェチルー 1— [4一 ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキシ一 1_ペンテニル） —3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 4—メトキシ—ピフ ェニルー 3—ィル） —酢酸 メチルエステル （実施例 180— (2) ; 35. 2 mg， 0. 067mmo 1 ) のメタノール一テトラヒドロフラン （1 ： 1， 4m L) 溶液に IN水酸化ナトリウム水溶液 （0. 200mL， 0. 20 Ommo 1) を加え、 60°Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩化アンモニゥ ム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ 口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製し無色油状の目的物 （30. lmg, 87%) を得た。 ·
—薦 R (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6H， t， J = 7. 41 Hz) ， 0. 92 (6H, t, J = 7. 42Hz) ， 1. 64 (4H, q, J =7. 42Hz) , 2. 12 (4H， q, J = 7. 41Hz) , 2. 32 (3H, s) , 3. 72 (2H, s) , 3. 87 (3H, s) , 6. 01 (1 H, d， J = 15. 83Hz) , 6. 75 (1 H, d, J = 16. 0 0Hz) , 6. 92- 6. 99 (3H, m) ， 7. 20 (2H, d, J = 8. 41 Hz) ， 7. 31 (1 H, d, J = 8. 74Hz) ， 7. 40— 7. 4 3 (3 H, m) ， 7. 49 ( 1 H, d d, J = 8. 41， 2. 31 Hz) ； MS (E S I +) ： 497 ( [M— H20 + H] +) .
[実施例 181]
(4， 一 {1ーェチルー 1一 [4一 ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキシ一 1 一ペンテニル） 一 3—メチル—フエニル] —プロピル } —4ーメトキシ— 2， ― メチル—ビフエニル— 3—ィル） 一酢酸 （ （4， 一 { 1 -E t h y 1 - 1 - [4― ( (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e ny 1) — 3— me t hy l— pheny l] —p r opy l } ― 4— m e t h o x y— 2 ' 一 m e t hy l— b i pheny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000542_0001
(1) (4' ― {1ーェチルー 1一 [4一 ( (E) — 3—ェチル— 3—ヒドロキ シー 1—ペンテニル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 4ーメトキシー 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） —酢酸 メチルエステル （ （4， —
{1一 E t hy l— 1一 L4- ( (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy — 1— p e n t e ny l ) — 3— me t hy l— ph e ny l ] — p r o p y 1 } — 4— me t h oxy— 2 ' — me t hy l— b i ph e ny l— 3— y 1) 一 a c e t i c a c i d me t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000542_0002
(E) — 3—ェチル— 1— (4一 {1ーェチル_ 1ー [3—メチル—4一 （4 4, 5, 5—テトラメチルー [1, 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル） —フ ェニル] 一プロピル } — 2—メチル—フエニル） 一 1一ペンテン一 3—オール (実施例 28 ; 56. 7mg, 0. 116 mmo 1 ) のトルエン （ 2 mL) 溶液 に （5—ブロモ—2—メトキシ—フエニル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 1 80— (1) ; 45. lmg, 0. 174 mmo 1 ) 、 酢酸パラジウム （2. 7 mg, 0. 012mmo l) 、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2， ， 6 ' - ジメトキシー 1， 1 ' —ビフエ二ル （9. 5mg， 0. 023mmo l) 、 リン 酸カリウム （74mg, 0. 348mmo 1 ) 及び水 （0. 2mL) を加え、 窒 素置換した後 100°Cにて 1. 5時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣を
一 （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （5'4. 7mg,
87%) を得た。
XH-NMR ( c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 65 (6 H, t， J = 7. 42Hz) , 0. 92 (6H， t , J = 7. 42Hz) ， 1. 64 (4H， q, J = 7. 42Hz) , 2. 11 (4H, q, J = 7. 42Hz) ， 2. 23 (3H, s) , 2. 33 (3H, s) , 3. 66 ( 2 H, s) , 3. 69 (3H， s ) ， 3. 85 (3H, s ) , 6. 02 ( 1 H， d, J = 15.
99Hz) , 6. 76 (1H, d, J = 16. 16Hz) , 6. 89 ( 1 H, d, J = 8. 41Hz) , 6. 99— 7. 10 (5H， m) , 7. 16 (1
H, d, J =2. 15Hz) ， 7. 22 ( 1 H， dd， J = 8. 25, 2. 1 5Hz) , 7. 32 (1H, d, J = 8. 74Hz) .
(2) (4 ' ― {1一ェチル— 1— [4一 ( (E) — 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1一ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 4—メトキシー 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 （ （4， 一 { 1一 E t hy 1— 1— [4一 ( (E) — 3— e t hy l— 3— hyd r oxy— 1— p e n t e n y 1 ) — 3一 me t hy l— pheny l] —p r opy l } — 4一 me t h o x y— 2 ' 一 m e t hy l— b i phe ny l— 3— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000543_0001
(4， 一 {1—ェチルー 1一 [4一 ( (E) _ 3—ェチルー 3—ヒドロキシー 1一ペンテニル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 4—メトキシー 2， ーメチルーピフエ二ルー 3—ィル） 一酢酸 メチルエステル （実施例 18 1— (1) ; 54. 7mg, 0. 10 lmmo 1 ) のメタノ一ルーテトラヒドロフラ ン （1 ： 1， 4 mL) 溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 303mL， 0. 303mmo 1) を加え、 60 °Cにて 2時間撹拌した。 次に反応混合物を飽和塩 化アンモニゥム水溶液にあけ、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 ろ過、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルクロマトダラ フィー (クロ口ホルム：メタノール =10 ： 1) で精製し無色油状の目的物 （4 1. 9mg, 78%) を得た。 '
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 65 (6H， t , J = 7. 25Hz) , 0. 92 (6H， t , J = 7. 59Hz) , 1. 64 (4H, q, J = 7. 64Hz) , 2. 1 1 (4H， q, J = 7. 42Hz) ， 2. 22 (3H, s) ， 2. 33 (3H, s) , 3. 69 (2H, s) ， 3. 86 (3H， s) ， 6. 02 (1 H, d, J = 15. 99Hz) , 6. 75
(1 H, d， J = 1 5. 99Hz) ， 6. 91 (1 H, d, J = 8. 57 H z) , 6. 97 - 7. 09 (5H， m) , 7. 17 ( 1 H, d， J = 2. 1 4Hz) , 7. 23 (1 H, d d, J = 8. 41， 2. 14Hz) , 7. 3 1 (1 H, d， J = 8. 74Hz) ； MS (E S I +) ： 511 ( [M— H 20 + H] +) .
[実施例 182]
[6 - (4 - { 1ーェチル— 1一 [4 - (3—ヒドロキシ— 4， 4—ジメチルー ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2 _メチル—フエニル) 一 ピリダジン一 4 _ィル] 酢酸 ェチルエステル （ [6— (4- { 1 -E t hy 1一 1一 [4— (3— hyd r oxy-4, 4— d ime t hy l -p e n t y 1) — 3— me t hy l— pheny l」 —p r opy l } ― 2—me t h y 1 — pheny l) - p y r i d a z i n— 4— y 1 ] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000544_0001
(1) (6—ヒドロキシ一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一ピリダジン一 4—ィ ル） 酢酸 （ （6— Hyd r oxy— 3— oxo_2， 3-d i hyd r o-p y r i d a z i ne— 4— y l) — a c e t i c a c i d) の合成
Figure imgf000544_0002
(2, 5—ジォキソ一 2, 5—ジヒドローフラン一 3—ィル） 酢酸 （500m g, 3. 04mmo 1 ) にヒドラジン （1 03mg, 3. 21mmo l ) の酢 酸 （16mL) 溶液を氷冷下にて加え、 外温 76— 84°Cにて 1時間加熱撹拌し た。 反応混合物を減圧濃縮し得られた固体を、 水、 エタノール、 及びエーテルで 順じ洗浄し、 表題化合物 （414mg, 80%) を得た。
— NMR (me t h an o l -d4) ： 3. 55 (d, 2 H, J = 0. 9 Hz) , 7. 01 (s， 1 H) ； MS (E S I _) ： 169 ( [M - H] -） ； MS (ES I +) ： 171 ( [M + H] +) .
(2) (6—ヒドロキシ一 3—ォキソ _ 2， 3—ジヒドローピリダジン一 4—ィ ル） 酢酸 ェチルエステル （ （6— Hy d r o xy— 3— o X o— 2， 3-d i hy d r o— py r i d a z i n e— 4— y 1 ) — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000545_0001
(6—ヒドロキシ一 3一才キソー 2， 3—ジヒドローピリダジン— 4一ィル) 酢酸 （実施例 1 8 2— (1) ； 259mg, 1. 52 mm o 1 ) のェ夕ノ一ル (3. 2mL) 溶液に濃硫酸 （0. 04mL， 0. 75 mm o 1 ) を加え、 外温 84— 92°Cにて 4時間加熱撹拌した。 室温下一晩放置した後、 得られた固体を ろ取し水及びエーテルで順じ洗浄し、 表題化合物 （246mg, 82%) を得た。 ^-NMR (me t h an o l -d4) ： 1. 25 ( t , 3 H, J = 7. 1 Hz) , 3. 56 (d， 2 H, J = 0. 9Hz) , 4. 16 (q, 2 H, J =7. 1Hz) , 7. 0 1 (s, 1 H) .
(3) (3， 6—ジクロローピリダジン一 4一ィル） 酢酸 ェチルエステル { (3 , 6— D i c h l o r o— py r i d a z i n e— 4— y l) — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000545_0002
(6—ヒドロキシ— 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドローピリダジン一 4—ィル） 酢酸 ェチルエステル （実施例 1 82— （2) ; 59. 6mg, 0. 30 1mm o 1 ) に塩化ホスホリル （0. 80mL， 8. 6mmo 1 ) を加え、 外温 60— 70°Cにて 1. 5時間加熱撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 得られた残渣に 氷水 （2. 7mL) を加えクロ口ホルム抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 2/1) で精製し、 表題化合物 （51. Omg, 72%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 1. 30 ( t , 3 H, J = 7. 2Hz) , 3. 77 (d, 2H, J = 0. 9Hz) ， 4. 24 (q, 2 H, J = 7. lHz) ， 7. 56 ( t , 1 H, J = 0. 9Hz) .
(4) 2- [4一 (1 - {4- [3— （t一プチルージメチルシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一 1—ェチル—プロ ピル） —2—メチルーフエニル] ボロン酸 （2— [4— (1— {4_ [3— 一 Bu t y l — d ime t hy l s i l any l o xy) — 4, 4— d ime t hy l— p en t y l」 _3— me t hy l— ph e ny l } — 1— e t hy 1— p r o py l) — 2— me t hy l— phe ny l] —b o r o n i c a c i d) の合成
Figure imgf000546_0001
t—プチルー （1— {2— [4- (1—ェチルー 1— {4一 [4, 4, 5, 5 ーテトラメチルー [1， 3, 2] ジォキサボロラン一 2—ィル] 一 3—メチルー フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチル—フエニル] —ェチル} -2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 23— (1) ； 202mg, 0. 33 3mmo 1) 及び過ヨウ素酸ナトリウム （2 1 3mg, 0. 996mmo l) に テトラヒドロフラン （5. OmL) 及び水 （1. lmL) を室温下加え 2. 5時 間撹拌した後、 1 N塩酸 (224^ 1) を加えて室温下 7 1時間撹拌した。 反応 混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて p H 7とし、 ジェチルエーテル抽出 し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル =5 1) で精製し、 表題化合物 （126mg， 72%) を得た。 '
'H-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s, 3 H) , 0. 12 (s， 3H) , , 0. 65 ( t , 6 H, J = 7. 3Hz) , 0. 89 (s， 9H) ， 0. 95 (s， 9H) , 1.. 58 (m, 1 H) , 1. 79 (m, 1 H) , 2. 16 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 26 (s , 3 H) ，
2. 44 (m, 1H) , 2. 76 (s , 3H) , 2. 78 (m, 1 H) ,
3. 35 (d d, 1 H, J =6. 9, 3. 0 H z) , 6. 90-7. 13 (m, 5H) , 8. 08 (d, 1 H, J = 8. 7Hz) .
(5) {6 - [4- (1— {4- [3— ( t—プチルージメチル—シラニルォキ シ） 一 4, 4—ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} — 1—ェチルー プロピル） 一 2—メチルーフエニル] — 3—クロ口—ピリダジン— 4—ィル } 酢 酸 ェチルエステル （ {6— [4— (1— {4- [3 - (t— Bu t y l— d ime t hy l— s i l any l oxy ― 4 , 4— d ime t ny i— p e n t y 1 ] 一 3— me t hy l— p h e ny l } — 1— e t hy l— p r o py 1 ) ― 2一 m e t hy l— pheny l] — 3— c h l o r o— py r i d a z i n— 4一 y l }'— a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000547_0001
2— [4- ( 1― {4- [3 - (t—プチルージメチルシラニルォキシ) —4, 4—ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1ーェチループ口ピル） — 2—メチルーフエニル] ボロン酸 （実施例 182— （4) ; 49. 4mg， 0. 0941 mm o 1 ) , (3， 6—ジクロ口—ピリダジン一 4一ィル） 酢酸 ェチ ルエステル （実施例 182— （3) ; 39. 8mg， 0. 169mmo l) 及び テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (16. Omg, 0. 0138mmo 1 ) に、 脱気したトルエン （1. OmL) 及びエタノール （0. 08 ImL) 及び 2M炭酸ナトリウム水溶液 （0. 081mL， 0. 162mm o 1 ) を加え、 窒素置換した後、 外温 1 0 1— 1 1 0°Cにて 2 2時間加熱撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェ チル = 1 5Z1) で精製し、 表題化合物 （2 2. Omg, 3 1 %) を得た。
'H-NMR (c h l o r o f o rm- d) ： 0. 0 8 (s , 3 Η) , 0. 1 2 (s , 3Η) , 0. 6 6 (t , 6Η， J = 7. 2Ηζ) , 0. 8 9 (s , 9Η) ， 0. 9 5 (s , 9Η) ， 1. 3 0 ( t , 3 Η, J = 7. ΟΗζ) , 1. 6 1 (m， 1 Η) , 1. 7 9 (m, 1 Η) , 2. 1 2 (q, 4Η， J = 7. 2 Hz) , 2. 2 6 ( s , 3 Η) , 2. 3 8 (s , 3 Η) , 2. 43 (m， 1 Η) , 2. 7 8 (m, 1 Η) , 3 3 5 (d d， 1H， J = 1 0. 1 , 2. 7Ηζ) , 3. 8 2 (s , 2 Η) , 4. 2 3 (q, 2H, J = 7. ΟΗζ) , 6. 9 0 - 7. 1 8 (m, 5 Η) 7. 3 2 (d, 1H, J = 7
Figure imgf000548_0001
(6) {6 - [4- (1 - {4- [3 - (t一ブチル—ジメチル—シラニルォキ シ） —4, 4—ジメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} - 1ーェチルー プロピル） — 2—メチル—フエニル] ピリダジン— 4ーィル } 酢酸 ェチルエス テル （ {6 _ [4- (1— {4一 [3— （t— Bu t y l — d ime t hy l — s i i any l o xy) — 4， 4— d i me t y l — p e n t y l ] 一 3— me t hy l— p h e ny l } — 1一 e t hy l— p r o p y l ) — 2— me t hy 1— p h e ny 1 ] — p y r i d a z i n— 4— y 1 } — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000548_0002
{6— [4- (1— {4- [3— （t一プチル—ジメチルーシラニルォキシ） —4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} — 1—ェチループ口 ピル） 一 2—メチル—フエニル] ー3—クロローピリダジン一 4ーィル } 酢酸 ェチルエステル （実施例 1 8 2 _ (5) ; 1 0. 8mg, 0. 0 1 5 9mm o 1 ) のエタノール （1. 6mL) 溶液に 1 0 %P d— C (4. 2mg) 及びトリ ェチルァミン （0. 033mL, 0. 24mmo 1 ) を室温にて加えた後水素置 換し、 水素気流下室温にて 5時間撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテルを加 えて薄め、 ろ過し、 ろ液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =3 Z 1) で精製し、 表題化合物 （10mg， 98%) を得た。
— NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 08 ( s , 3 Η) , 0. 12 (s, 3Η) , 0. 66 ( t , 6 Η, J = 7. 4Ηζ) ， 0. 89 (s:
9Η) , 0 95 (s, 9Η) ， 1. 29 ( t , 3 Η, J = 7. 2Ηζ) ， 1. 61 (m 1 Η) ， 1. 79 (m, 1 Η) , 2. 1 3 (q, 4Η， J 7. 4Ηζ) 2. 26 (s , 3Η) ， Ί . 37 (s , 3Η) , 2. 43 (m, 1Η) 2. 78 (m, 1 Η) , 3. 35 (d d， 1 Η, J = 8. 6 4. 3Ηζ) 3. 69 (s , 2Η) , 4. 22 (q, 2Η, J = 7. OH ζ) , 6. 90-7. 18 (m， 5Η) 7. 33 (d, 1 H, J = 8. 1
Hz) , 7. 56 (d Η, J = 2. 1 Hz) ， 9. 08 (d, 1 H, J =2. 1 Hz) .
(7) [6- (4- {1ーェチル一 1ー [4_ (3—ヒドロキシ一 4， 4—ジメ チルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエ二 ル） 一ピリダジン一 4—ィル] 酢酸 ェチルエステル （ [6— (4- { 1 -E t h y 1— 1— [4— (3— hyd r oxy— 4, 4— d ime t hy l— p e n t y l) — 3— me t hy l— ph e ny l] —p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) — p y r i d a z i n— 4一 y l] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000549_0001
{6— [4— (1— {4— [3— （t _ブチル—ジメチル—シラニルォキシ） —4, 4—ジメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチル—プロ ピル） 一 2—メチルーフエニル] ピリダジン一 4ーィル } 酢酸 ェチルエステル (実施例 182— （6) ; 1 0. Omg, 0. 0 1 55mmo 1 ) のジクロロメ タン （0. 40mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 07mL) を室温にて加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテ ルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 7とし、 ジェチルエーテル 抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィ一 （へキサン Z酢酸ェチル =2Z1) で精製し、 表題化合物 （7. 0 mg， 85%) を得た。
XH-NMR (c h l o r o f o rm-d) ： 0. 66 (t， 6H, J = 7. 4Hz) , 0. 91 (s , 9H) ， 1. 30 (t， 3H, J = 7. 2Hz) ，
1. 52 (m, 1 H) 1. 82 (m, 1 H) 2. 1 3 (q, 4H, J =
7. 4Hz) , 2. 28 (s , 3H) , 2. 36 (s, 3H) , 2. 58
(m， 1H) , 2. 88 (m, 1H) , 3. 26 (d, 1H, J = 10. 5
Hz) ， 3. 69 (s, 2H) , 4. 22 (Q 2H, J = 7. 2 qHz)
6. 92-7. 17 (m, 5H) , 7. 33 (d, 1H, J = 7. 8Hz) ，
7. 56 (d, 1H, J 2. 1Hz) , 9. 09 (d, 1H, J =2. 1 H z) ； MS (E S I—） ： 529 ( [M— H] -） .
[実施例 183]
1 - (4— {1ーェチルー 1— [3—メチル—4— (5—メチル—ピリダジン一 3 Γル） —フエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） —4, 4ージメ チル—ペンタン一 3—オール （1— (4— {1— E t hy l— 1— [3 -me t h y 1— 4— (5— me t hy l— py r i d a z i n— 3— y l) — phe n y 1 ] —p r opy l } 一 2— me t hy l— pheny l) — 4, 4— d i me t h y 1—p e n t an— 3— o 1) の合成
Figure imgf000550_0001
(1) 2- [4一 (1- {4- [3- (t一プチル—ジメチルシラニルォキシ） -4, 4一ジメチルーペンチル] _3—メチル—フエ二ル} 一 1—ェチループ口 ピル） —2—メチル—フエニル] ボロン酸 （-2— [4— (1— {4- [3—
(t— Bu t y l— d ime t hy l s i 1 any l oxy) ― 4, 4— d im e t hy l— p e n t y l] — 3— me t hy l— phe ny l } — 1— e t h y l— p r o py l ) — 2— me t hy l— p h e ny l ] —bo r on i c ac i d) の合成 '
Figure imgf000551_0001
t—ブチル— （1一 {2— [4 - （1—ェチル— 1一 {4一 [4, 4, 5, 5 ーテトラメチル— [1， 3， 2] ジォキサボロラン— 2—ィル] —3—メチルー フエ二ル} 一プロピル) 一 2一メチル—フエニル] 一ェチル } 一 2, 2—ジメチ ループロボキシ） ジメチルシラン （実施例 24— (1) ； 79. Omg, 0. 1 3 Ommo 1 ) 及び過ヨウ素酸ナトリウム （90. 7mg, 0. 424mmo 1) にテトラヒドロフラン （2. OmL) 及び水 (0. 45mL) を室温下加え 2. 5時間撹拌した後、 1N塩酸 （0. 094mL) を加えて室温下 74時間撹 拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 7とし、 ジェチル エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =5/1) で精製し、 表題化合物 (43mg, 63%) を得た。
— NMR (c h 1 o r o f o r m— d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 65 (t, 6H, J = 7. 3Hz) , 0. 90 (s ,
9H) ， 0. 95 (s , 9 H) ， 1. 58 (m, 1 H) ， 1. 79 (m, 1H) , 2. 16 (q, 4H, J = 7. 3Hz) ， 2. 26 (s , 3 H) ，
2. 43 (m, 1 H) , 2. 76 (s , 3H) , 2. 78 (m, 1 H) ，
3. 35 (dd, 1 H, J = 6. 9， 3. 0Hz) , 6. 90-7. 13 (m， 5H) , 8. 08 (d, 1H, J = 8. 7Hz) .
(2) {6— [4— (1一 {4— [3— （t—プチルージメチルーシラニルォキ シ） —4, 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチル一 プロピル） —2—メチルーフエニル] — 3—クロ口—ピリダジン一 4—ィル } 酢 酸 ェチルエステル （ {6— [4— (1_ {4— [3— （t— Bu t y l—d ime t hy l— s i l any l oxy — 4, 4— d ime t hy l— p en t y 1 ] 一 3— me t hy l— ph e ny l } — 1— e t hy l -p r o pv 1) —2— me t hy l— pheny l] — 3-c h l o r o— py r i d a z i n— 4— y l } — ac e t i c a c i d e t hy l e s t e-r ) の合成
Figure imgf000552_0001
2一 [4一 (i _ {4- [3 - (t一プチルージメチルシラニルォキシ） 一 4， 4一ジメチルーペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1一ェチル—プロピル) 一 2—メチルーフエニル] ボロン酸 （実施例 183— （1) ; 27. 5mg, 0. 0524mmo l) 、 （3， 6—ジクロローピリダジン一 4一ィル） 酢酸 ェチ ルエステル （実施例 182— (3) ; 23. 4mg, 0. 0995mmo 1) 及 びテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) (9. 8mg, 0. 0085mmo 1 ) に、 脱気したトルエン （0. 59mL) 及びエタノール （0. 048mL) 及び 2M炭酸ナトリウム水溶液 （0. 048mL, 0. 096mm o 1 ) を加え、 窒素置換した後、 外温 101— 110°Cにて 24時間加熱撹拌し た。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェ チル =15Z1) で精製し、 表題化合物 （14. 9mg, 43%) を得た。
XH-NMR (c.h 1 o r o f o rm-d) ： 0 08 (s , 3H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 66 (t, 6H, J = 7 3Hz) ， 0. 89 (s 9H) ， 0. 95 (s, 9H) , 1. 30 ( t 3H, J = 7. 1Hz) , 1. 61 (m, 1 H) , 1. 79 (m, 1 H) , 2 2 (q, 4H, J 7. 3Hz) , 2. 26 (s , 3 H) , 2 38 (s , 3H) , 2. 43 (m, 1 H) , 2. 78 (m, 1 H) , 3 35 (d d， 1 H, J = 10. 1, 2. 7Hz) , 3. 81 (s , 2 H) , 4. 23 (q, 2H, J =7. 1Hz) , 6. 90-7. 18 (m, 5 H) 7. 32 (d, 1 H, J = 8 1Hz) , 7. 58 (s , 1 H) .
(3) {6— [4- (1— {4— [3- (t _ブチル—ジメチル—シラニルォキ シ） —4， 4—ジメチルーペンチル] —3—メチル—フエ二ル} — 1ーェチル— プロピル） 一 2—メチルーフエニル] ピリダジン一 4一^ 0レ} 酢酸 ェチルエス テル （ {6— [4- (1一 {4_ [3— （t _Bu t y l— d ime t hy l — s i l any l oxy ― 4 , 4— d ime t hy l— p e n t y l] 一 3— me t hy l— pheny l } — 1— e t hy l— p r opy l) ― 2—me t hy l— phe ny l」 一 py r i da z i n— 4— y 1 } 一 a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000553_0001
{ 6― [4- (1— {4- [3— ( t一プチルージメチルーシラニルォキシ) 一 4， 4 _ジメチルーペンチル] —3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口 ピル） 一 2—メチルーフエニル] —3—クロ口一ピリダジン一 4—ィル } 酢酸 ェチルエステル （実施例 183— (2) ； 4. 8mg, 0. 007mmo l) の エタノール （0. 6mL) 溶液に 10%Pd— C (2mg) 及びトリェチルアミ ン （0. O i l mL， 0. 079mmo 1 ) を室温にて加えた後水素置換し、 水 素気流下室温にて 7時間撹拌した。 反応混合物にジェチルエーテルを加えて薄め、 ろ過し、 ろ液を水洗した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =3Z1) で精製し、 表題化合物 （3. 7mg, 82%) を得た。
XH-NMR (c h 1 o r o f o r m- d) ： 0. 08 (s , 3H) , 0. 12 (s , 3H) , 0. 66 (t, 6H, J = 7 2Hz) , 0. 89 (s , 9H) 0 95 (s， 9H) , 1. 30 (t, 3H， J = 7. 2Hz) ,
1. 61 (m 1 H) ， 1. 79 (m, 1 H) , 2. 13 (q, 4H, J = 7. 2Hz) 2. 26 (s , 3H) , 2. 37 (s , 3H) , 2. 43 (m， 1H) 2. 78 (m, 1H) , 3. 35 (d d, 1H, J = 8. 6, 4. 3Hz) 3. 69 (s, 2H) , 4. 22 (q, 2H, J = 7. 2H z) , 6. 90-7. 18 (m, 5H) ， 7. 33 (d, 1H， J = 8. 1
Hz) , 7. 56 (d, H， J = 2. 1 Hz) , 9. 09 (d, 1 H, J =2. 1Hz) . (4) [6 - (4一 {1一ェチル一 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4—ジメ チルーペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチルーフエ二 ル） 一ピリダジン一 4—ィル] 酢酸 ェチルエステル （ [6— （4— { 1 -E t h y 1— 1— L ― (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— p e n t y 1 ) 一 3— me t hy l— phe ny l] —p r opy l } 一 2— me t hy l— phe ny l) — p y r i d a z i n— 4— y 1 ] — a c e t i c a c i d e t hy l e s t e r) の合成
Figure imgf000554_0001
{6— [4— (1— {4一 [3— （t _プチルージメチルーシラニルォキシ） -4, 4ージメチル—ペンチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一 1—ェチループ口 ピル） 一 2—メチル一フエニル] ピリダジン— 4ーィル } 酢酸 ェチルエステル (実施例 183— （3) ； 9. Omg, 0. 014mmo 1 ) のジクロロメタン (0. 36mL) 溶液にトリフルォロ酢酸 （0. 063mL) を室温にて加え、 室温下 1時間撹拌した。 反応溶液の溶媒を減圧下留去し、 残渣にジェチルエーテ ルを加えて薄め、 炭酸水素ナトリウム水を加えて pH 7とし、 ジェチルエーテル 抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマ トグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル =2 1) で精製し、 表題化合物 （6. 5 mg, 87%) を得た。
^-NMR. (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6H， J = 7. 3Hz) ， 0. 91 (s, 9H) , 1. 30 (t， 3H， J=7. 2Hz) :
1. 52 (m, 1H) 1. 82 (m, 1H) 2. 1 3 (q, 4H, J =
7. 3Hz) , 2. 28 (s, 3H) ， 2. 36 (s, 3H) , 2. 58
(m, 1H) , 2. 88 (m, 1H) ， 3. 26 (d, 1H, J = 10. 5
Hz) , 3. 69 (s, 2H) , 4. 22 (Q, 2H, J = 7. 2Hz) ，
6. 92-7. 17 (m, 5H) ， 7. 33 (d, 1H， J = 7. 8H z) ,
7. 56 (d, 1H, J 2. 1Hz) , 9. 09 (d, 1H, J =2. 1 H z) . (5) 1 - (4- { 1—ェチル— 1一 [3—メチル—4— (5—メチルーピリダ ジン— 3—ィル) —フエニル] 一プロピル } — 2—メチルーフエ二ル'） -4, 4 ージメチル—ペンタン一 3—オール （1— (4— {1— E t hy l— 1— [3 — m e t n y 1— 4— (5— me t hy l— py r i d a z i n— 3— y l) ― pheny l] — p r opy l } — 2— me t hy l— ph e ny l) — 4, 4 — d ime t hy l— p en t an— 3— o 1) の合成
Figure imgf000555_0001
[6— （4一 {1一ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシー 4， 4—ジメチル 一ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリダジン一 4一ィル] 酢酸 ェチルエステル （実施例 183— (4) ； 2. 5mg， 0. 0047mmo 1 ) のメタノール （0. 1 OmL) 溶液に、 2 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 01 OmL) を室温にて加え、 室温下 4時間撹拌し た。 希塩酸を加え酸性にし酢酸ェチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1X2) で精製し、 表題化合物 （1. 8mg, 83%) を得た。
^-NMR (c h 1 o r o f o rm-d) ： 0. 66 ( t , 6 H, J = 7. 4Hz) , 0. 91 ( s , 9 H) , 1. 51 (m, 1 H) , 1. 81 (m, 1H) , 2. 13 (q, 4H, J = 7. 4Hz) , 2. 28 (s , 3 H) ， 2. 35 (s， 3H) , 2. 42 (s, 3 H) , 2. 58 (m， 1 H) ， 2. 88 (m, 1 H) , 3. 26 (d, 1 H, J = 9. 6Hz) , 6. 92 -7. 16 (m, 5H) ， 7. 29 (d， 1 H, J = 8. 1Hz) , 7. 4 0 (d， 1H， J = 2. 1， 0. 9Hz) , 9. 00 (d, 1 H， J = 2. 1, 0. 9Hz) ； MS (ES I +) ： 459 ( [M + H] +) .
[実施例 184]
[6 - (4— { 1—ェチルー 1— [4— (3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル— ペンチル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一 ピリダジン— 4—ィル] 酢酸ナトリウム （S od i um [6— (4— {1一 E t hy l— 1— [4 - (3— hyd r oxy— 4， 4— d ime t hy l— ρ e n t y 1 ) 一 3— me t h y l— p h e n y l ] —p r o p y l } ― 2— m e t h y l — p h e n y l ) — p y r i d a z i n— 4— y l ] — a c e t a t e) の合成
Figure imgf000556_0001
[6 - (4 - { 1ーェチル— 1一 [4- (3—ヒドロキシー 4, 4ージメチル —ペンチル） — 3—メチル—フエニル] 一プロピル } _ 2—メチル—フエニル） 一ピリダジン— 4一ィル] 酢酸 ェチルエステル （実施例 1 8 2— (7) ； 2. 5mg, 0. 0 047mmo 1 ) のメタノール （0. 1 OmL) 溶液に、 0. 2 5N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 0 24mL) を室温にて加え、 室温下 4時間 撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 表題化合物 （2. 5mg, 1 0 0 %) を得 た。
XH-NMR (me t h a n o l -d 4) ： 0. 6 5 ( t , 6 H, J = 7. 3 Hz) , 0. 8 7 ( s， 9 H) ， 1. 5 0 (m， 1 H) ， 1. 7 5 (m, 1 H) ， 2. 1 6 (q, 4H, J = 7. 3Hz) , 2. 2 5 (s , 3 H) , 2. 2 7 ( s , 3 H) , 2. 5 5 (m, 1 H) , 2. 8 8 (m, 1 H) , 3. 1 5 (d d， 1 H, J = 1 0. 0, 2. 0Hz) , 3. 5 9 (m, 2 H) , 6. 90— 7. 1 8 (m, 5 H) , 7. 3. 1 (d， 1 H, J = 8. 4Hz) , 7. 7 3 (d d, 1 H, J = 2. 1, 0. 6Hz) , 9. 0 7 (d, 1 H, J =2. 1Hz) ； MS (E S I +) ： 50 3 ( [M-Na + 2H] +) .
[実施例 1 8 5]
[6— （4一 { 1一ェチル— 1— [4— (3—ヒドロキシー 4, 4—ジメチル— ペンチル) 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチル—フエニル） ― ピリダジン一 4一ィル] 酢酸ナトリウム （S o d i um [6— (4— { 1— E t h y 1 - 1 - [4— (3— hyd r o xy— 4， 4— d i me t hy l — p e n t y 1 ) — 3— me t hy l— p h e ny l ] — r o p y l } ― 2—me t h y l — p h e n y l ) —p y r i d a z i n— 4— y l ] — a c e t a t e) の合成
Figure imgf000557_0001
[6— (4- { 1ーェチルー 1一 [4- (3—ヒドロキシー 4， 4ージメチル 一ペンチル) 一 3一メチル一フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリダジン一 4一ィル] 酢酸 ェチルエステル （実施例 183— (4) ； 6. 5mg, 0. 012mmo 1 ) のメタノール （0. 2 OmL) 溶液に、 0. 25 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 0. 060 mL ) を室温にて加え、 室温下 4時間撹 拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 表題化合物 （6. 5mg, 100%) を得た。
— NMR (me t h an o l -d4) ： 0. 65 ( t , 6Η， J = 7. 3 Hz) , 0. 87 ( s , 9 Η) ， 1. 50 (m, 1 H) , 1. 75 (m, 1 H) , 2. 16 (q, 4H， J = 7. 3 Hz) , 2. 25 (s , 3 H) , 2. 27 (s , 3H) , 2. 55 (m, 1 H) , 2. 87 (m， 1 H) ， 3. 15 (d d, 1 H, J = 10. 0, 2. 0Hz) 3. 59 (m， 2H)
6. 90-7. 18 (m, 5 H) , 7. 31 (d, H, J = 8. 4Hz) ,
7. 73 (dd, 1 H, J = 2. 1, 0. 9Hz) , 9. 07 (d, 1 H, J =2 Hz) MS (ES I +) 503 ( [M— Na + 2H] +) 活性の評価
上記本発明の化合物の幾らかと下記比較化合物とを、 （1) Ca c o— 2細胞 における ECAC2 mRNA産生作用と、 （ 2 ) MG— 63細胞におけるォス テオカルシン産生作用において比較した。
(比較化合物）
1 , 25—ジヒドロキシビタミン D 3 (1， 25-d i hyd r oxyv i t ami n D3： 1， 25 (OH) 2D3) は S o l v ay Ph a rma c e u t i c a 1社 （オランダ） より購入したものを用いた。 LG 190178は以下 の構造を有し、 WO 00/10958の Ex amp 1 e 10に記載の方法により 合成したものを用いた。
Figure imgf000557_0002
化合物 A, B, C, Dは以下の構造を有し、 WOO 3Z101978A1の 「 Examp l e 110 and i t s d i a s t e r e o m'e r s」 【こ 記載の方法により合成したものを用いた。
化合物 A
Figure imgf000558_0001
化合物 D (化合物 Cのェピマー)
Figure imgf000558_0002
1· C a c o— 2細胞における EC AC 2 mRNA発現変動スクリーニング
(1) 細胞培養
C a c o一 2細胞を 48—ゥエルプレートに 6. 3 X 104C e 1 I s /we 1 1で蒔き、 37°Cで 4日間培養した。 4日間培養後、 所定の濃度の被検物質が 添加された培養液 （N a HC03不含ダルベッコ変法イーグル培地 （D— ME M) 、 44mM NaHC〇3、 ImM非必須アミノ酸、 及び 2mM L—グル 夕ミン添加、 90% ;ゥシ胎児血清、 10% : Du l b e c c o' s Mo d i f i e d Ea g l e Me d i um (D-MEM) wi t hou t NaH C03 w i t h 44mM NaHC03, 1 mM n on— e s s e n t i a 1 ami n o a c i d s, and 2 mM L— g l u t ami n e, 9 0 % ; f e t a l bov i n e s e r urn, 10%) に交換し、 24時間暴 露した。 暴露期間中に一回、 被検物質が添加された培地を交換した。
(2) C a c o— 2細胞からの全 RNAの抽出
AB I PR I SM (商標） 6100 Nu c l e i c Ac i d P r e p S t a t i o nプロトコ一ルにしたがって全 RNAを採取した。 (3) リアルタイム RT— P CRを用いた ECAC 2 mRNAの測定方法 EC AC 2 mRNA測定は T a qMa n On e— s t e p RT— PCR Ma s t e r M i x Re a g e n t s K i tを用いて、 P R I S M 700 0 s y s t emsで測定した。 ECAC 2 mRNA発現量は GAP DH m RNA発現量に対する比を算出することで補正した。
プライマ一及び PC R条件は；
1 ECAC 2,
(a) f o rwa r d 5 ' -CCTTCACCATCATGATTCAGAA G-3' (配列番号： 1)
(b) r e v e r s e 5 -GTC CTCTGTCTGGAAGATGA 3 ' (配列番号： 2 )
( c ) T a qm a n p r o b e 5 TTCTGCTGGCTGATGGC TGTGGTC- 3 ' (配列番号： 3)
( d ) 55 c y c l e s , ann e a l i n g t emp e r a t u r e (Ta) =60°C
2) GAPDH,
(a) f o rwa r d 5 ' GAAGGTGAAGGTCGGAGTC— 3 (配列番号： 4)
(b ) r e v e r s e 5 GAAGATGGTGATGGGATTTC- 3 ' (配列番号： 5 )
(c) T a qma n p r o b e 5 ' —CAAGCTTCCCGTTCTCA GCC-3 ' (配列番号： 6)
(d) 55 c y c l e s, T a = 6 O :
である。
(4) ECAC 2 mRNA値の比較
ECAC 2 mRNAの EC5 Q値は Ema xモデルに当てはめて算出した。 その EC AC 2 mRNAの比は、 L G 1 90 1 78の E C 50値と、 化合物の EC5Q値の比として計算された。 その結果を表 1-に示した。
ECAC 2は J . B i o l . C h em. 1 9 9 9 Au g 6 ； 274 (3 2) ： 22739— 46に示されているように腸管での C a吸収に影響するチヤ ンネルに似たトランスポーターである。
2. MG— 63細胞におけるォステオカルシン産生作用の測定 '
(材料及び方法）
(1) 培養及び薬剤処理
ヒト骨芽細胞様細胞株として MG— 63を財団法人発酵研究所より入手した。 〇—63細胞は、 5%ゥシ胎児血清 （FB S ； Hy c 1 o n e社， Lo g an UT, USA) を含む MEM培地 （M i n i mum e s s e n t i a l me d i um ; p H 7. 0 ; l nv i t r o ge n¾, Ca r l s b ad, C A, U SA) で維持培養した。
mg_63細胞を 4. 0 X 104個 ZmLの密度に調整して、 96穴プレートに 各 we 1 1 200 Lづっ播種し、 37°C、 5 %二酸化炭素の条件下にて 24 時間培養した。
培地を除去後、 5%チャコ一ル/デキストラン処理 FBS (DCC-FB S ； Hyc l on e社， Log an, UT, USA) を含む ME Mを 180 L/w e 1 1の割合で添加した。 被験物質 （1. 0 X 10— 3mo 1 /L) はジメチル スルホキシド (D S O) ¾用いて、 1. 0 X 10— 4mo l/L， 1. 0 X 1 0一5 mo 1 ZL， 1. 0X 10丄 6mo l/L, 1. 0 X 10— 7mo 1 ZL及び 1. 0 X 10— 8mo 1 ZLに希釈した。 陽性対照として 1， 25 (OH) 2D3 を用いた。 被験物質と同様に、 1, 25 (OH) 2D3は DMSOを用いて希釈 した。 陽性対照及び被験物質を 5%DCC— FCSを含む M E Mで 100倍に希 釈した 0. 02mLを 96穴プレートの各 we 1 1に添加して、 最終薬物濃度を 1. 0 X 10— 6mo 1 /しから 1. 0 X 10— mo 1 ZLとした。 その後、 3 7°C、 5%二酸化炭素の条件下にて 8時間培養した。
8時間培養した後培地を除去して、 5 %0 。ー 83を含む¥£ を各 6 1 1 0. 2mLの割合で添加する。 37°C、 5 %二酸化炭素の条件下にて 4日 間培養し、 培地を回収した。 ォステオカルシンの測定まで一 80°Cで培地を保存 した。
(2) ォステオカルシン測定方法
ォステオカルシンの測定には、 G l a— t yp e Os t e o c a l c i n E I Aキット （Tak a r a B i o社， Tokyo, J ap an) を用いた。 マイクロプレートリダ一 （Mod e l 3550, B i o -R a d L a b o r a t o r i e s社， He r c u l e s, CA, USA) にて 450 nm'の波長で測 定し、 結果の解析は M i c r 0 ρ 1 a t e Man age r I I I (B i o— R a d Labo r a t o r i e s社， Ve r. 1. 57) で行った。
(3) MG-63を用いたォステオカルシン誘導能の比較
半数影響濃度 （EC50) をォステオカルシンの濃度から算出した。 各化合物 の誘導能は 1, 25 (OH) 2D3の EC5。と化合物の EC50の比として計算し た。 疾患とォステオカルシン誘導能との関連については、 例えば Lan c e t
(1984 May 19) , 1 (8386) ， 1091— 3、 S t e r o i d s 66， 159— 170 (2001) 、 J ou r n a l o f S t e r o i d B i o c hemi s t r y &m o 1 e c u 1 a r B i o l o gy
89— 90， 269 - 271 (2004) に記載されている。
[表 1]
Figure imgf000561_0001
C a c o— 2細胞におけ MG- 6 3細胞における る ECAC 2 mRNA ォステオカルシン 産生作用 （％) 産生作用 （％) 実施例 7 3の化合物 44 1 1 5 9 5 実施例 74の化合物 1 6 1 6 1 848 実施例 7 5の化合物 8 0 6 1 2 8 3 実施例 7 6の化合物 36 6 40 7 実施例 7 8の化合物 49 1 6 1 7 実施例 8 1の化合物 6 8 0 6 5 2 実施例 84の化合物 1 0 0 6 7 3 9 実施例 8 5の化合物 7 7 8 7 6 5 実施例 8 8の化合物 7 84 456 2 実施例 9 0の化合物 6 6 1 6 04 実施例 9 1の化合物 45 5 1 0 74 実施例 9 3の化合物 57 9 48 7 実施例 9 7の化合物 522 5 3 3 実施例 1 0 0の化合物 6 96 8 7 8 実施例 1 0 1の化合物 1 7 5 5 0 8 実施例 146の化合物 549 9 3 7 2 1 実施例 147の化合物 3 5 54 1 2 2 8 実施例 148の化合物 26 9 8 1 0 2 2 実施例 149の化合物 3 0 1 1 3 0 5 実施例 1 50の化合物 1 1 2 9 645
C a c o— 2細胞における EC AC 2 mRNA産生作用 （％) は、 式、 （LG 1 9 0 1 7 8の EC5。値/各化合物の EC5。値） X 1 0 0 より計算した。
MG— 6 3細胞におけるォステオカルシン産生作用 （％) は、
式、 （1, 2 5 (OH) 2D3の E C 5Q値 Z各化合物の EC5。値） X I 0 0 より計算した。
表 1に示される実験結果は、 以下のことを明示している。
(1) C a c o— 2細胞における EC AC 2 mRNA産生作用 （％) が低く、 MG— 6 3細胞におけるォステオカルシン産生作用が高い化合物 （％) は、 血中 カルシウム上昇作用が弱くかつォステオカルシン誘導能の強い化合物である。
(2) C a c o— 2細胞における ECAC 2 mRNA産生作用 （％) が高く、 MG— 6 3細胞における ォステオカルシン産生作用 （％) が低い化合物は、 血 中カルシウム上昇作用が強くかつォステオカルシン誘導能の弱い化合物である。
(3) C a c o— 2細胞における ECAC 2 · mRNA産生作用 （％) が高く、 MG— 63細胞におけるォステオカルシン産生作用 （％) が高い化合物は、 血中 カルシウム上昇作用が強くかつォステオカルシン誘導能の強い化合物である。 本発明化合物は、 比較対象化合物 （1, 25 (OH) 2D 3や基本構造が類似 する LG1 90178等） よりも大幅に強いォステオカルシン誘導能を示した。 さらに、 本発明化合物はいずれも、 1, 25 (OH) 2D3よりもォステオ力 ルシン誘導能と ECAC 2 mRNA作用の比が大きかった。 即ち、 本発明化合 物はいずれも、 主作用であるォステオカルシン誘導能と、 副作用である血中カル シゥム上昇作用とが分離できている化合物であった。 3. ラットを用いた骨密度増加作用の測定
(1) 材料及び方法
使用試薬
本発明化合物を、 基剤として中鎖脂肪酸 （MCT) を用いて各濃度に調整した。 調整溶液は使用まで遮光下 4 °Cにて保存した。
使用動物
7週齢の S p r a gu e— Dawl e y系 （C r j ： CD (SD) ) 雌ラット (日本チヤ一ルス ·リバ一株式会社） を室温 20〜26°C、 湿度 35〜75%, 換気毎時 10回以上の環境にて 1週間予備飼育した。 ラットには水道水を、 飼料 は CE—2 (日本クレア株式会社） を自由摂取させた。
動物の処置及び試料採取
予備飼育の後、 動物に卵巣摘除術 （OVX) を施し、 手術の翌日に群分け （1 群 8匹） を行った。 擬手術群 （s h am) 及び病態対照群 （OVX— v e h i c 1 e) には基剤である MCTのみを lmL/k gの用量で強制経口投与 （週 5 回） した。 本発明化合物も同様の用量で週 5回、 強制経口投与した。
最終投与後から 24時間、 代謝ケージにて動物を飼育し、 尿を採取した。 血液 は、 最終投与後 24時間エーテル麻酔下、 腹大動脈から採取した。 血液は室温に て 30分静置した後、 遠心分離して血清を得た。 大腿骨及び腰椎を採取し、 骨密 度測定まで 70%エタノール中に保管した。 - 血清及び尿中 C a、 リン、 あるいはクレアチニン濃度を自動分析装置 （日立 7 170) にて測定した。 血清ォステオカルシンはラット E 1 i s aシステム （A me r s h am) を、 尿中デォキシピリジノリンは、 ォステオリンクス DPD
(住友製薬バイオメディカル株式会社） を用いて測定した。 ' 骨密度測定
二重 X線骨密度定量装置 D C S— 600— E X (ALOKA) にて、 大腿骨及 び摘出腰椎の第 2から第 5腰椎までの骨密度を測定した。 遠位大腿骨骨密度は、 大腿骨長を 10等分して、 近位から 10分の 3までの範囲とした。 各部位での骨 密度は各実験における病態対照群 （Ve h i c 1 e群） の骨密度を 100%とし て表記した。
(2) 結果
得られた結果の一例として、 腰椎骨密度に対する本発明化合物の効果を表 2に 示した。 表 2に示されるとおり、 本発明化合物は何れも良好な骨密度改善作用を 有していた。
[表 2]
Figure imgf000564_0001
実施例 1 49め化合物 1 0. 2 3 1 1 1. 40
0. 0 7 5 g/ g
実施例 1 49の化合物 1 0. 6 5 1 1 6. 0 0
0. 1 5 β g/k g 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 ビタミン D受容体 （VDR) の作用を調整する活性 （特に、 ビタミン D 3受容体に対するァゴニスト活性） を有する。 従って、 本発明の化合 物及び組成物は、 例えば、 膿瘍、 にきび、 癒着、 脱毛症、 アルツハイマー病、 良 性前立腺過形成、 骨折治癒、 癌、 自己免疫誘発糖尿病 （a u t o i mmun e i n du c e d d i a b e t e s) , 宿主対移植片拒絶反応 （h o s t - g r a f t r e j e c t i o n) 、 皮脂分泌不足 ( i n s u f f i c i e n t s e b um s e c r e t i o n) 、 皮膚強度不足 (. i n s u f f i c i e n t d e rma l f i r mn e s s ) 、 体液 1生高カ レシゥム血症 （h umo r a 1 hyp e r c a l c em i a) 、 皮膚水分不足 ( i n s u f f i c i e n t d e rma l hy d r a t i o n) 、 白血病、 狼瘡 （l u p u s) 、 多発性硬化 症、 骨軟化症、 骨粗鬆症、 乾癬性関節炎 （p s o r i a t i c a r t h r i t i s) , 乾癬、 腎不全、 腎性骨異栄養症、 慢性関節リウマチ、 強皮症、 二次性副 甲状腺機能亢進症、 全身性エリテマトーデス、 及びしわ、 角膜創傷、 角膜治癒、 網膜症、 ふらつき （sway) 、 筋衰弱 （mu s c l e we a kn e s s) 、 転倒 （f a 1 1 ) 、 慢性糸球体腎炎、 ループス腎炎、 糖尿病性腎症、 低カルシゥ ム血症、 副甲状腺機能低下症、 くる病、 変形性関節症などのような状態及び疾患 の治療のための医薬として有用である。
とりわけ、 本発明の化合物及び組成物は、 例えば、 良性前立腺過形成、 癌、 骨 粗鬆症、 乾癬、 二次性副甲状腺機能亢進症、 慢性糸球体腎炎、 ループス腎炎、 糖 尿病性腎症、 ふらつき、 筋衰弱、 転倒、 慢性関節リウマチ及び Z又は変形性関節 症の治療のための医薬として有用である。
上記の疾患の中で、 本発明の化合物及び組成物によって治療される典型的な疾 患は、 良性前立腺過形成、 癌、 骨粗鬆症、 乾癬、.二次性副甲状腺機能亢進症、 慢 性糸球体腎炎、 ループス腎炎及び/又は糖尿病性腎症である。
本発明の式 （I ) の化合物のうちの一部 (例えば、 一般的合成法で示された一 OR' を有する化合物のような保護された水酸基を有する化合物、 一般的合成法 で示された一 COOR" を有する化合物のようなアルコキシ力ルポ二ル基を有す る化合物など） は、 本発明の他の化合物 （例えば、 前述の化合物はそれぞれ対応 する水酸基を有する化合物、 対応するカルボキシル基を有する化合物） の合成中 間体としても有用である。 また、 本発明の式 （I I) の化合物は、 本発明の式 (I) の化合物の合成中間体として有用である。

Claims

請求の範囲 下記一般式 （I)
Figure imgf000567_0001
ぼ中、
及び R2はそれぞれ独立して、 置換されていてもよい Ci_6アルキル基、 C 丄-6ハロアルキル基、 置換されていてもよい C2— 6アルケニル基、 置換されてい てもよい C2_6アルキニル基又は置換されていてもよい 6アルコキシ基を表 すか、 R i及び R 2が一緒になつて置換されていてもよい C 3_8シクロアルキル基 を形成し；
R3、 R4、 R 5及び R6はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい — 6アルキル基、 — 6ハロアルキル基、 置換されていても よい C 2 _ 6アルケニル基、 置換されていてもよい C 2 _ 6アルキニル基又は置換さ れていてもよい — 6アルコキシ基を表し；
R7、 R8及び Rgはそれぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸 基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい力ルポキシル基、 置 換されていてもよい 1Qアルキル基又は' 八口アルキル基、 を表すか、 或いは、 （尺7及び1^8) 、 （尺7及び1¾9) 又は （1^8及び1^9) の何れか 1組が 一緒になつて、 置換されていてもよい
Figure imgf000567_0002
。シクロアルキル基、 カルボ二ル基、 置換されていてもよい 3乃至 12員へテロ環又は C3_7ラクトンを形成し；
Xは、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン、 ェチニレン、 一 o_、 _s 一、 一 NH—、 力ルポニル、 置換されていてもよい〇6_12ァリール基、 置換さ れていてもよい 3乃至 12員へテロ環であり ；
Yは、 置換されていてもよい C6— 12ァリール基、 置換されていてもよい 3乃 至 12員へテロ環又は置換されていてもよい アルコキシ基を表し；
但し、 Yが置換されていてもよい アルコキシ基の場合は、 Xは置換され ていてもよい C 6 2ァリール基又は置換されていてもよい 3乃至 12員へテロ 環から選択され； . そして
aは 0から 3の整数を表す] ■
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
2. 及び R2がそれぞれ独立して、 置換されていてもよい 6アルキル基又 は C i 6ハ口アルキル基である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩。
3. 及び R2がそれぞれ独立して、 — 6アルキル基である請求項 2記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
4. 1^及び R2がそれぞれ独立して、 ェチル基である請求項 3記載の化合物又 はその薬学的に許容される塩。
5. R3、 R4、 R5及び R6がそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、
- 6アルキル基又は C _ 6八口アルキル基である請求項 1記載の化合物又はその薬 学的に許容される塩。
6. R3、 R4、 R5及び R6がそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又は ェ アルキル基である請求項 5記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. R3、 R4、 R5及び Rsがそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子又は メチル基である請求項 6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. R3及び R4がそれぞれ独立して、 水素原子又はメチル基であり ；
R5が水素原子であり ；
R6がメチル基である請求項 7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. R 3が水素原子である請求項 8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. R3がメチル基である請求項 8記載の化合物又はその薬学的に許容される 塩。
11. R4が水素原子である請求項 8記載の化合物又はその薬学的に許容される
12. R4がメチル基である請求項 8記載の化合物又はその薬学的に許容される ίπα。
13. R7、 R 8及び R 9がそれぞれ独立して、 水素原子、 水酸基、 6アルキ ル基又は C^ 6八口アルキル基であるか、 或いは、 （ 7及び1 8) 、 （R7及び R9) 又は （ 8及び 9) の何れか 1組がー锗になって、 置換されていてもよい C3-10シクロアルキル基を形成する、 請求項 1記載の化合物又はその薬学的に 許容される塩。 '
14. R7、 R 8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり ；
残り 2つがそれぞれ独立して水素原子、 アルキル基又は 八口アル キル基であるか；
或いは、 残り 2つが一緒になつて、 1又は 2のハロゲン原子、 水酸基及び/又 は Cト 4アルキル基で置換されていてもよい C 3— i 0シクロアルキル基を形成す る；請求項 13記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. R7、 R 8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり、 残り 2つが同一で あり、 共に ( 卜 6アルキル基又は 八口アルキル基である、 請求項 14記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. R7、 R8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり、 残り 2つが同一で あり、 共にェチル基又はトリフルォロメチル基である、 請求項 15記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。
17. R7、 R8及び R9のうちいずれか 1つが水酸基であり、 残り 2つが一緒に なって 。シクロアルキル基を形成する、 請求項 14記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
18, Xが、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン、 ェチニレン、 —〇一、 — S—、 一NH—又はカルポニルであり ； .
Yが、 置換されていてもよい〇6—12ァリール基又は置換されていてもよい 3 乃至 12員へテロ環である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. Xが、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン又はェチニレンである請 求項 18記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. X力 s エチレン、 ビニレン又はェチニレンである請求項 19記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。
21. Yが、 置換基を有するフエニル基又は置換基を有する含窒素 3乃至 12員 ヘテロ環であって；当該へテロ環がピロ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピベリジ ン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジ ン、 ピリダジン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 キノリン、 イソ キノリン、 キノリジン、 ナフチリジン、 ベンゾイミダゾ一ル、 インダゾ一ル、 キ ノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 フタラジン、 プリン、 プテリ'ジン、 ベン ゾォキサゾール、 ベンゾチアゾ一ルから選択される請求項 1 8〜2 0のいずれか 一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
2 2 . Yが、 置換基を有するフエニル基又は置換基を有する含窒素 5乃至 6員へ テロ環であって；当該へテロ環がピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フラザン、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 ピベリジ ン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジ ン、 ピリダジンから選択される請求項 2 1記載の化合物又はその薬学的に許容さ れる塩。
2 3 . 置換基を有する含窒素 5乃至 6員へテロ環が、 置換基を有するピリジン又 は置換基を有するチアゾールである請求項 2 2記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩。
2 4. Yの置換基数が 1又は 2であり、 1又は 2の水酸基、 アミノ基、 6ァ ルコキシカルポニル基及び Z又は力ルポキシル基により置換されていてもよい C ト6アルキル基； 1又は 2の水酸基、 アミノ基、 C 6アルコキシ力ルポニル基 及び/又は力ルポキシル基により置換されていてもよい C i - 6ハロアルキル基； 1又は 2のハロゲン原子、 アミノ基、 C 6アルコキシカルボニル基及び/又は 力ルポキシル基により置換されていてもよい C 2 6アルケニル基； 1又は 2のハ ロゲン原子、 アミノ基、 — 6アルコキシ力ルポニル基及び Z又は力ルポキシル 基により置換されていてもよい C 2 6アルキニル基； — 6アルコキシ力ルポ二 ル基；力ルポキシル基； 6アルコキシ基；シァノ基；ハロゲン原子；水酸 基；及び又はヒドロキサム酸基；からそれぞれ選択される請求項 2 1記載の化合 物又はその薬学的に許容される塩。
2 5 . Yの置換基が、 力ルポキシル基により置換されていてもよい アルキ ル基；力ルポキシル基により置換されていてもよい C 2 6アルケニル基；力ルポ キシル基により置換されていてもよい c 2 _ 6アルキニル基；カルボキシル基；及 び又はハロゲン原子；からそれぞれ選択される請求項 2 4記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
2 6 . Yの置換基が、 力ルポキシル基により g換されていてもよい 6アルキ ル基；及び又はハロゲン原子；からそれぞれ選択される請求項 25記載の化合物 又はその薬学的に許容される塩。 ·
27. Yの置換基のうちの少なくとも 1つが、 力ルポキシル基により置換されて いる アルキル基である請求項 24記載の化合物又はその薬学的に許容され る塩。
28. (4， - {1一ェチル一 1一 [4— (一 3—ヒドロキシ 4， 4ージメチル —ペンチル） —3—メチルーフエニル] —プロピル } —2， ーメチルーピフエ二 ルー 4 _ィル） 一酢酸；
(4， 一 {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ 4， 4一ジメチルーペン チル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2， ーメチルーピフエ二ルー 3 —ィル） 一酢酸；
(E) 一 （4， 一 {1ーェチル—1— [4— (3—ェチル _ 3—ヒドロキシ— 1—ペンテニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2， —メチルービフ ェニルー 4一ィル） 一酢酸；
[6 - (4— {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ _4， 4—ジメチル —ペンチル） —3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —ピリジン一 3—ィル) 一酢酸；
[5— (4- {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシ— 4, 4ージメチル —ペンチル） _ 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル) —ピリジン一 3—ィル] 一酢酸；
(4， 一 {1—ェチルー 1— [3—メチル—4一 (4, 4, 4一トリフルォロ 一 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル— 1—プチニル） —フエニル] ープ 口ピル } - 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4， 一 {1—ェチルー 1一 [3—メチルー 4— ( (E) -4, 4， 4—トリ フルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } —2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4， - {1ーェチルー1— [4一 ( (E) —3—ェチル—3—ヒドロキシー 1—ペンテニル） 一 3—メチルーフエニル] —プロピル） 一 3—フルオロー 2， ーメチルーピフエ二ルー 4—ィル） 酢酸 ナトリウム塩；
(4， 一 {1—ェチル— 1一 [4一 （2—ヒドロキシ— 3， 3—ジメチループ トキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 2 ' ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢酸； ·
(E) - [4， 一 （1ーェチルー 1— {4— [2— (1—ヒドロキシーシクロ ペンチル) ービニル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル) ― 2， ーメチルー ビフエ二ルー 4一^ Γル] —酢酸；
(E) — [4， 一 （1—ェチルー 1— {4一 [2 - (1ーヒドロキシシクロへ キシル） ービニル] —3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 2， —メチルビフエ 二ルー 4一ィル] 一酢酸；
(4， 一 {1ーェチルー 1一 [4一 （3—ヒドロキシ一 4, 4一ジメチルーペ ンチル） 一3—メチルーフエニル] 一プロピル） 一 3—フルオロー 2， —メチル ービフエニル— 4一ィル) 酢酸；
(4， - {1—ェチル— 1一 [4一 （3—ヒドロキシ一4, 4—ジメチルーペ ンチル） 一 3 _メチル一フエニル] 一プロピル } 一 3—クロロー 2 ' ーメチルー ビフエ二ルー 4 _ィル） 酢酸；
(4， 一 {1一ェチル— 1一 [3—メチル一4一 ( (E) —4, 4, 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1 -ブテニル) 一フエ二 ル] —プロピル } 一 2， —メチルーピフエ二ルー 3—ィル） 酢酸；
(4' ― {1一ェチル— 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) -4, 4， 4一トリ フルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル— 1—ブテニル） 一フエ二 ル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， 一メチルーピフエ二ルー 4一ィル） 酢 酸；
(3—クロロー 4， - {1一ェチル _ 1一 [3—メチル—4— ( (E) -4, 4, 4一トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1一ブテニ ル） 一フエニル] 一プロピル } 一 2， ーメチルーピフエ二ルー 4一ィル) 酢酸；
[6— (4— {1—ェチル— 1— [3—メチルー 4一 ( (E) 一 4, 4, 4— トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチル一 1ーブテニル） 一フ ェニル] —プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] 一酢 酸； -
[5 - (4— {1一ェチル一 1— [3—メチル一4一 ( (E) -4, 4, 4一 トリフルォロ - 3 -ヒドロキシ - 3 - トリフルォロメチルー 1ーブテニル） -フ ェニル] -プロピル } 一 2 _メチル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢 酸； '
[2 - (4— {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4一 ( (E) 一 4， 4, 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチルー 1—ブテニル） ーフ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） 一チアゾ一ル—4—ィル] —酢 酸；
(4' - {1—ェチルー 1— [3—メチルー 4_ (4, 4， 4—トリフルォロ — 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル— 1—プチニル） 一フエニル] —プ 口ピル } —3—フルオロー 2， —メチル―ビフエ二ルー 4—ィル） 酢酸；
[5— （4— {1—ェチル— 1 _ [3—メチル一4— (4, 4, 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシ— 3—トリフルォロメチル一 1—プチニル） -フエニル] -プロピル } - 2 -メチルーフエニル） 一ピリジン— 3—ィル] —酢酸；
[6— (4- {1—ェチルー 1_ [4_ ( (E) _ 3—ェチルー 3—ヒドロキ シー 1一ペンテニル） —3—メチル—フエニル] —プロピル } —2—メチルーフ ェニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸；
[4， - (1ーェチル一1 _ {4— [ (E) -2 - (1—ヒドロキシーシクロ ペンチル） ービニル] 一 3_メチル—フエ二ル} —プロピル） 一 3—フルオロー 2 ' —メチルーピフエ二ルー 4—ィル] 一酢酸 ナトリウム塩；
{6— [4— (1—エヂルー 1 _ {.4_ [ (E) -2- (1ーヒドロキシーシ クロペンチル） —ビニル] 一 3—メチル—フエ二ル} 一プロピル） 一 2—メチル —フエニル] —ピリジン— 3—ィル } —酢酸；
[4， - (1—ェチルー 1一 {4一 [ (E) 一 2— （1—ヒドロキシシクロへ キシル） —ビニル] 一 3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 3—フルオロー 2' ーメチルビフエ二ルー 4—ィル] —酢酸；
[5—クロ口一 4， 一 （1—ェチル一 1— {4— [ (E) —2— (1—ヒドロ キシシクロへキシル） —ビニル] —3—メチルフエ二ル} 一プロピル） 一 2， 一 メチルビフエ二ルー 2—ィル] 一酢酸；
[3—クロロー 4， 一 （1一ェチル一 1— {4一 [ (E) —2— (1—ヒドロ キシシクロへキシル） 一ビエル] — 3—メチルフエ二ル} —プロピル） 一 2， 一 メチルビフエニル— 4一ィル] 一酢酸； . {6- [4— (1ーェチルー 1— {4一 [ (E) -2- (1—ヒドロキシーシ クロへキシル) 一ビニル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一' 2—メチル 一フエニル] —ピリジン一 3—ィル } 一酢酸；
(4， 一 {1ーェチルー 1— [4— (1ーヒドロキシ—シクロペンチルェチ二 ル） - 3 -メチル-フエニル] 一プロピル } - 3—フルオロー 2 ' ーメチルーピ フエ二ルー 4一ィル） 酢酸；
(4， 一 {1ーェチル—1ー [4一 （1ーヒドロキシ—シクロへキシルェチニ ル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一 3—フルォロ - 2， -メチル-ビ フエ二ルー 4—ィル) 酢酸；
(4， 一 {1—ェチル— 1一 [4- (2—ヒドロキシ一 3， 3—ジメチループ トキシ） 一 3—メチル—フエニル] 一プロピル } 一 3—フルオロー 2， 一メチル ービフエ二ルー 4 _ィル) 酢酸；
[6 - (4- { 1—ェチルー 1一 [4- (2—ヒドロキシ— 3, 3—ジメチル 一ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —2—メチル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸；
[5 - (4一 { 1ーェチルー 1一 [4― (2—ヒドロキシ— 3, 3—ジメチル —ブトキシ） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一フエニル) —ピリジン— 3一ィル] 一酢酸；
[5— (4- {1—ェチル一 1一 [4— ■( 1ーヒドロキシ一シクロへキシルェ チニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } 一フエニル） 一ピリジン— 3— ィル] 一酢酸；
[5 - (4- { 1—ェチル— 1― [4― ( 1—ヒドロキシ—シクロペンチルェ チニル） 一 3—メチルーフエニル] 一プロピル } —フエニル） —ピリジン一 3— ィル] 一酢酸；
{5— [4一 （1ーェチルー 1一 {4一 [2 - ( 1—ヒドロキシ一シクロへキ シル） ーェチル] —3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） —フエニル] —ピリジ ンー 3—^ 0レ} —酢酸；
{ 5 - [4— (1—ェチルー 1一 {4一 [2— (1—ヒドロキシ一シクロペン チル） ーェチル] 一 3—メチルーフエ二ル} 一プロピル） 一フエニル] 一ピリジ ンー 3—ィル } 一酢酸；及び . それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、 請求項 1記載の化合物。 .
29. (4， 一 { 1ーェチルー 1一 [3—メチルー 4一 ( (E) -4； 4， 4一 トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブテニル） ーフ ェニル] 一プロピル } 一 2' —メチル—ビフエニル _ 3—ィル） 酢酸；
[2- (4- {1一ェチル— 1一 [3—メチル—4— ( (E) —4, 4, 4_ トリフルオロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1一ブテニル) ーフ ェニル] 一プロピル } 一 2—メチルーフエニル） —チアゾ一ルー 4—ィル] 一酢 酸；
[5— (4- {1—ェチル一 1— [3—メチルー 4一 (4, 4, 4—トリフル オロー 3—ヒドロキシー 3—トリフルォロメチルー 1ーブチニル) -フエニル]
-プロピル } - 2 -メチル—フエニル） 一ピリジン一 3—ィル] 一酢酸；
[6— (4- {1—ェチルー 1一 [4— ( (E) 一 3—ェチルー 3—ヒドロキ シ— 1—ペンテニル) 一 3—メチル一フエニル] —プロピル } 一 2—メチルーフ ェニル） 一ピリジン一 3—ィル] —酢酸；
[5—クロ口— 4， ― (1一ェチル— 1— {4— [ (E) 一 2— （1—ヒドロ キシシクロへキシル) -ビニル] - 3 _メチルフエ二ル} 一プロピル） — 2， — メチルビフエ二ルー 2—ィル] —酢酸；
{ 5 - [4一 （1—ェチル— 1— {4一 [2— (1—ヒドロキシーシクロへキ シル） ーェチル] 一 3—メチル一フエ二ル ープロピル) 一フエニル] 一ピリジ ンー 3—ィル } —酢酸；及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、 請求項 1記載の化合物。
30. 請求項 1〜 29のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する 医薬。
3 1. 請求項 1〜 29のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する ビタミン D 3受容体作動薬。
32. 請求項 1〜 29のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する、 膿瘍、 にきび、 癒着、 脱毛症、 アルツハイマー病、 良性前立腺過形成、 骨折治癒、 癌、 自己免疫誘発糖尿病、 宿主対移植片拒絶反応、 皮脂分泌不足、 皮膚強度不足、 体液性項カルシウム血症、 皮膚水分不足、 白血病、 狼瘡、 多発性硬化症、 骨軟化 症、 骨粗鬆症、 乾癬性関節炎、 乾癬、 腎不全、. 腎性骨異栄養症、 慢性関節リウマ チ、 強皮症、 二次性副甲状腺機能亢進症、 全身性エリテマトーデス、 及びしわ、 角膜創傷、 角膜治.癒、 網膜症、 ふらつき、 筋衰弱、 転倒、 慢性糸球体腎炎、 ルー ブス腎炎、 糖尿病性腎症、 低カルシウム血症、 副甲状腺機能低下症、 <る病及び 変形性関節症から選択される一以上の状態又は疾患の予防又は治療剤。
33. 予防又は治療の対象となる状態又は疾患が、 良性前立腺過形成、 癌、 骨粗 鬆症、 乾癬、 二次性副甲状腺機能亢進症、 慢性糸球体腎炎、 ループス腎炎又は糖 尿病性腎症である請求項 32記載の予防又は治療剤。
34. 請求項 1〜29のいずれか一項に記載の化合物、 及び薬学的に許容される 担体を含有する医薬組成物。
35. 下記一般式 （I I) ：
Figure imgf000576_0001
[式中、
及び R2はそれぞれ独立して、 置換されていてもよい Ci-eアルキル基、 C 6ハロアルキル基、 置換されていてもよい C2_6アルケニル基、 置換されてい てもよい C2— 6アルキニル基又は置換されていてもよい アルコキシ基を表 すか、 及び R2が一緒になつて置換されていてもよい 3_8シクロアルキル基 を形成し；
R3、 R4、 R 5及び R6はそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 置換 されていてもよい アルキル基、 ハロアルキル基、 置換されていても よい C2_6アルケニル基、 置換されていてもよい C2_6アルキニル基又は置換さ れていてもよい アルコキシ基を表し；
1 21及び1^22はそれぞれ独立して、 水素原子又は置換されていてもよい C 6アルキル基を表すか、 或いは R21及び R 22がー緒になってそれらの所属する酸 素原子及びホウ素原子と共に C i— 6アルキル基で置換されていてもよい 4乃至 1 2員のジォキサポラン環を形成し；
R23は水酸基、 置換されていてもよい C6— 12ァリール基、 置換されていても よい 3乃至 12員へテロ環、 置換されていてもよい アルコキシ基又は下記 一般式 （I I I) で表される基である； 一 X— (CH2)a
Figure imgf000577_0001
R7、 R8及び R9はそれぞれ独立して、 水素原子、 保護されていてもよい水酸 基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいカルボキシル基、 置 換されていてもよいじ卜 。アルキル基又は ハロアルキル基、 を表すか、 或いは、 （尺7及び1^8) 、 （ 7及び119) 又は （ 8及び!¾9) の何れか 1組が 一緒になつて、 置換されていてもよい C 3— i。シクロアルキル基、 カルポニル基、 置換されていてもよい 3乃至 12員へテロ環又は C3— 7ラクトンを形成し；
Xは、 直接結合、 メチレン、 エチレン、 ビニレン、 エヂ二レン、 一 O—、 一 S 一、 _NH—、 カルボニル、 置換されていてもよい C6_12ァリール基、 置換さ れていてもよい 3乃至 12員へテロ環であり ；
aは 0から 3の整数を表す。 ]
で表される化合物又はその化学的に許容される塩。
36. Rが一般式 （I I I) で表される基である請求項 35記載の化合物又はそ の化学的に許容される塩。
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