JPWO2006132442A1 - ビタミンd様化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
この問題を解決するために、様々な活性型ビタミンD3誘導体が合成されている。これは、活性型ビタミンD3の構造を修飾することにより、その多様な生理作用のうち、強い望ましい作用を有し、その反面、副作用となる血中カルシウムレベル上昇作用が弱いビタミンD3様作動薬を得ようとするものである。その一環として最近、ミミック化合物(VD3ミミック)、即ち活性型ビタミンD3の特徴的構造であるセコステロイド骨格を持たないがビタミンD3様作用を有する化合物が報告されている(国際公開第00/10958号パンフレット、国際公開第2004/063345号パンフレット、国際公開第2005/037755号パンフレット)。
上記のような状況に鑑みて、本発明者らは、改善された作用を有するビタミンD様化合物を探索した結果、ある特定の置換基を有するビスフェニル構造を有するビタミンD様化合物が改善された作用、即ち、ビタミンD3受容体作動薬としてのより強い望ましい作用又は弱い血中カルシウムレベル上昇作用を有することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、以下に示す、ビタミンD3様化合物、その化合物を含有する医薬組成物等を提供する。
〔1〕下記一般式(I):
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表すか、R1及びR2が一緒になって置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基を形成し;
R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいC1−10アルキル基又はC1−6ハロアルキル基、を表すか、或いは、(R7及びR8)、(R7及びR9)又は(R8及びR9)の何れか1組が一緒になって、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、カルボニル基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環又はC3−7ラクトンを形成し;
Xは、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン、エチニレン、−O−、−S−、−NH−、カルボニル、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環であり;
Yは、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
但し、Yが置換されていてもよいC1−6アルコキシ基の場合は、Xは置換されていてもよいC6−12アリール基又は置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環から選択され;
そして
aは0から3の整数を表す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔2〕R1及びR2がそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基である上記〔1〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔3〕R1及びR2がそれぞれ独立して、C1−6アルキル基である上記〔2〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔4〕R1及びR2がそれぞれ独立して、エチル基である上記〔3〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔5〕R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基である上記〔1〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔6〕R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルキル基である上記〔5〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔7〕R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基である上記〔6〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔8〕R3及びR4がそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり;
R5が水素原子であり;
R6がメチル基である上記〔7〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔9〕R3が水素原子である上記〔8〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔10〕R3がメチル基である上記〔8〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔11〕R4が水素原子である上記〔8〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔12〕R4がメチル基である上記〔8〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔13〕R7、R8及びR9がそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基であるか、或いは、(R7及びR8)、(R7及びR9)又は(R8及びR9)の何れか1組が一緒になって、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を形成する、上記〔1〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔14〕R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり;
残り2つがそれぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基であるか;
或いは、残り2つが一緒になって、1又は2のハロゲン原子、水酸基及び/又はC1−4アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を形成する;上記〔13〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔15〕R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つが同一であり、共にC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基である、上記〔14〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔16〕R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つが同一であり、共にエチル基又はトリフルオロメチル基である、上記〔15〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔17〕R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つが一緒になってC3−10シクロアルキル基を形成する、上記〔14〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔18〕Xが、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン、エチニレン、−O−−S−、−NH−又はカルボニルであり;
Yが、置換されていてもよいC6−12アリール基又は置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環である上記〔1〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔19〕Xが、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン又はエチニレンである上記〔18〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔20〕Xが、エチレン、ビニレン又はエチニレンである上記〔19〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔21〕Yが、置換基を有するフェニル基又は置換基を有する含窒素3乃至12員ヘテロ環であって;当該ヘテロ環がピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ナフチリジン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、プリン、プテリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールから選択される上記〔18〕〜〔20〕のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔22〕Yが、置換基を有するフェニル基又は置換基を有する含窒素5乃至6員ヘテロ環であって;当該ヘテロ環がピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンから選択される上記〔21〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔23〕置換基を有する含窒素5乃至6員ヘテロ環が、置換基を有するピリジン又は置換基を有するチアゾールである上記〔22〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔24〕Yの置換基数が1又は2であり、1又は2の水酸基、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;1又は2の水酸基、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6ハロアルキル基;1又は2のハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルケニル基;1又は2のハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルキニル基;C1−6アルコキシカルボニル基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;シアノ基;ハロゲン原子;水酸基;及び又はヒドロキサム酸基;からそれぞれ選択される上記〔21〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔25〕Yの置換基が、カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;カルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルケニル基;カルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルキニル基;カルボキシル基;及び又はハロゲン原子;からそれぞれ選択される上記〔24〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔26〕Yの置換基が、カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;及び又はハロゲン原子;からそれぞれ選択される上記〔25〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔27〕Yの置換基のうちの少なくとも1つが、カルボキシル基により置換されているC1−6アルキル基である上記〔24〕記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
〔28〕(4’−{1−エチル−1−[4−(−3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸;
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル)−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ナトリウム塩;
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸;
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(3−クロロ−4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ナトリウム塩;
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
[5−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−2−イル]−酢酸;
[3−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、上記〔1〕記載の化合物。
〔29〕(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸;
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−2−イル]−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、上記〔1〕記載の化合物。
〔30〕上記〔1〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
〔31〕上記〔1〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有するビタミンD3受容体作動薬。
〔32〕上記〔1〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する、膿瘍、にきび、癒着、脱毛症、アルツハイマー病、良性前立腺過形成、骨折治癒、癌、自己免疫誘発糖尿病、宿主対移植片拒絶反応、皮脂分泌不足、皮膚強度不足、体液性項カルシウム血症、皮膚水分不足、白血病、狼瘡、多発性硬化症、骨軟化症、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨異栄養症、慢性関節リウマチ、強皮症、二次性副甲状腺機能亢進症、全身性エリテマトーデス、及びしわ、角膜創傷、角膜治癒、網膜症、ふらつき、筋衰弱、転倒、慢性糸球体腎炎、ループス腎炎、糖尿病性腎症、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、くる病及び変形性関節症から選択される一以上の状態又は疾患の予防又は治療剤。
〔33〕予防又は治療の対象となる状態又は疾患が、良性前立腺過形成、癌、骨粗鬆症、乾癬、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性糸球体腎炎、ループス腎炎又は糖尿病性腎症である上記〔32〕記載の予防又は治療剤。
〔34〕上記〔1〕〜〔29〕のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔35〕下記一般式(II):
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表すか、R1及びR2が一緒になって置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基を形成し;
R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R21及びR22はそれぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、或いはR21及びR22が一緒になってそれらの所属する酸素原子及びホウ素原子と共にC1−6アルキル基で置換されていてもよい4乃至12員のジオキサボラン環を形成し;
R23は水酸基、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基又は下記一般式(III)で表される基である;
R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいC1−10アルキル基又はC1−6ハロアルキル基、を表すか、或いは、(R7及びR8)、(R7及びR9)又は(R8及びR9)の何れか1組が一緒になって、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、カルボニル基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環又はC3−7ラクトンを形成し;
Xは、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン、エチニレン、−O−、−S−、−NH−、カルボニル、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環であり;
aは0から3の整数を表す。]
で表される化合物又はその化学的に許容される塩。
〔36〕Rが一般式(III)で表される基である上記〔35〕記載の化合物又はその化学的に許容される塩。
(定義)
本明細書中、「C1−6アルキル基」とは、直鎖又は分枝鎖の飽和した一価のC1−6炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、i−プロピル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1,1,2,2−テトラメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基等があげられる。
「C2−6アルケニル基」とは、少なくとも1つの二重結合を有するC2−6炭化水素基を意味し、例えば、エテニル(ビニル)基、1−プロペニル基、2−プロペニル(アリル)基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル基、3−ブテニル(ホモアリル)基等が挙げられる。
「C2−6アルキニル基」とは、少なくとも1つの三重結合を有するC2−6炭化水素基を意味し、例えば、エチニル基、1−プロピニル基、2−プロピニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」とは、O−アルキル基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、i−プロポキシ基、ブトキシ基、t−ブトキシ基、sec−ブトキシ基等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)を意味し、好ましくはフッ素又は塩素である。
「C3−10シクロアルキル基」とは、飽和したC3−10炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等があげられる。
「C1−6ハロアルキル基」とは、1つ以上のハロゲン原子で置換された「C1−6アルキル基」を意味する。好ましくは、1つ以上のフッ素又は塩素で置換されたC1−2アルキル基であり、例えば、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ジフルオロエチル基、フルオロエチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、ペンタクロロエチル基、テトラクロロエチル基、トリクロロエチル基、ジクロロエチル基、クロロエチル基等があげられる。
「C1−6ハロアルコキシ基」とは、1つ以上のハロゲン原子で置換された「C1−6アルコキシ基」を意味する。好ましくは、1つ以上のフッ素又は塩素で置換されたC1−2アルコキシ基であり、例えば、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、ジフルオロエトキシ基、フルオロエトキシ基、トリクロロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、クロロメトキシ基、ペンタクロロエトキシ基、テトラクロロエトキシ基、トリクロロエトキシ基、ジクロロエトキシ基、クロロエトキシ基等があげられる。
「C6−12アリール基」とは、6〜12個の環炭素原子の単環式又は二環式芳香族炭素環式環系を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、インデニル基、イソインデニル基等があげられる。好ましくはフェニル基である。
「3乃至12員ヘテロ環」とは、O、S及びNからそれぞれ選ばれる1個以上(例えば、1〜4個)のヘテロ原子を含む3個〜12個の環原子を有する芳香族又は非芳香族複素環式基を意味する。その結合位置は特に限定されず、所望の位置で結合していてよい。具体的には、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、オキセタン、オキセパン、ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インドリジン、クロメン、ベンゾピラン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ナフチリジン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、プリン、プテリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等が挙げられる。
「保護されていてもよい水酸基」における保護基としては、水酸基の保護基として有用なものであれば特に限定されない。具体的には、例えば、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル基、ベンゾイルメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、p−ニトロベンジルオキシメチル基、o−ニトロベンジルオキシメチル基、t−ブトキシメチル基、(4−メトキシフェノキシ)メチル基、4−ペンテニルオキシメチル基、シロキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基、2,2,2−トリクロロエトキシメチル基、ビス(2−クロロエトキシ)メチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、メトキシメチル基、テトラハイドロピラニル基、3−ブロモテトラハイドロピラニル基、テトラハイドロチオピラニル基、1−メトキシシクロヘキシル基、4−メトキシテトラハイドロチオピラニル基、テトラハイドロフラニル基、テトラハイドロチオフラニル基、1−エトキシエチル基、1−(2−クロロエトキシ)エチル基、1−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]エチル基、1−メチル−1−メトキシエチル基、1−メチル−ベンジルオキシエチル基、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル基、1−メチル−1−フェノキシエチル基、2−トリメチルシリルエチル基、2−(ベンジルチオ)エチル基、t−ブチル基、2,2−トリクロロエチル基、アリル基、プロパルギル基、p−クロロフェニル基、p−メトキシフェニル基、p−ニトロベンジル基、2,4−ジニトロフェニル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロフェニル基、p−ニトロフェニル基、2,6−ジクロロベンジル基、p−シアノベンジル基、p−フェニルベンジル基、2,6−ジフルオロベンジル基、p−アシルアミノベンジル基、2−トリフルオロメチルベンジル基、2−ピコリル基、4−ピコリル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、メトキシアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、2,4,6−トリクロロベンゾイル基、メチルカルボニルオキシ基、メトキシメチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソブチルカルボニルオキシ基、ビニルカルボニルオキシ基、ベンジルスルフォニル基、p−メトキシベンジルカルボニルオキシ基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチル基、ジ−t−ブチルメチルシリル基、トリス(トリメチルシリル)シリル基、フォルミル基、ベンゾイルフォルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基等があげられる。
「置換されていてもよいカルボキシル基」における置換基としては、C6−12アリールで置換されていてもよいC1−6アルキル基;C6−12アリール基;水酸基又はC1−6アルキル基で置換されていてもよいアミノ基;C1−6アルキル基又はC6−12アリールで置換されていてもよいヒドラジニル基等があげられる。具体的には、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチル−1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルブチル基、t−ブチル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基、ヒドロキシルアミノ基、2,2,3,3−ペンタフルオロプロピルアミノ基、2,2,2−トリクロロエチル基、2−クロロエチル基、N,N−ジメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、5,6−ジヒドロフェナントリジニル基、7−ニトロインドイル基、8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル基、ヒドラジニル基、N−フェニルヒドラジニル基、N,N’−ジイソプロピルヒドラジニル基があげられる。
「置換されていてもよいC1−10アルキル基」における置換基としては、アシル基(ホルミル基、C1−6アルキルカルボニル基、C6−12アリールカルボニル基)、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミノ酸基、C6−12アリール基、C6−12アリールオキシ基、C6−12アリールスルホニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、イミノ基、カルボアミド基、カルボキシル基、カルボチオアミド基、シアナミド基、C3−8シクロアルキル基、水酸基、チオアセタール基、C2−6アルキニル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6ハロアルキルスルホニル基、ニトリル基、ニトロ基、C1−6ハロアルコキシ基、3乃至12員ヘテロ環、メルカプト基、ヒドロキサム酸基等があげられる。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。
「置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基」における置換基としては、アシル基(ホルミル基、C1−6アルキルカルボニル基、C6−12アリールカルボニル基)、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミノ酸基、C6−12アリールスルホニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、イミノ基、カルボアミド基、カルボキシル基、カルボチオアミド基、シアナミド基、水酸基、チオアセタール基、C1−6アルキル基、C2−6アルキニル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルキルスルホニル基、ニトリル基、ニトロ基、C1−6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、メルカプト基、ヒドロキサム酸基等があげられる。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。
「置換されていてもよいC6−12アリール基」における置換基としては、アシル基(ホルミル基、C1−6アルキルカルボニル基、C6−12アリールカルボニル基)、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミノ酸基、C6−12アリールスルホニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、イミノ基、カルボアミド基、カルボキシル基、カルボチオアミド基、シアナミド基、水酸基、チオアセタール基、C1−6アルキル基、C2−6アルキニル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルキルスルホニル基、ニトリル基、ニトロ基、C1−6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、メルカプト基、ヒドロキサム酸基等があげられる。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。また、当該置換基は所望により更に1又は2の水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基を有していてもよい。
「置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環」における置換基としては、アシル基(ホルミル基、C1−6アルキルカルボニル基、C6−12アリールカルボニル基)、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アミノ基、アミノ酸基、C6−12アリールスルホニル基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、イミノ基、カルボアミド基、カルボキシル基、カルボチオアミド基、シアナミド基、水酸基、チオアセタール基、C1−6アルキル基、C2−6アルキニル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C1−6ハロアルキルスルホニル基、ニトリル基、ニトロ基、C1−6ハロアルコキシ基、ハロゲン原子、メルカプト基、ヒドロキサム酸基等があげられる。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。また、当該置換基は所望により更に1又は2の水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基を有していてもよい。
「置換されていてもよいC1−6アルコキシ基」における置換基としては、アシル基(ホルミル基、C1−6アルキルカルボニル基、C6−12アリールカルボニル基)、アシルアミノ基、アシルオキシ基、アラルキル基、アミノ基、アミノ酸基、C6−12アリール基、C6−12アリールオキシ基、C6−12アリールスルホニル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルコキシカルボニル基、イミノ基、カルボアミド基、カルボキシル基、カルボチオアミド基、シアナミド基、C3−8シクロアルキル基、水酸基、チオアセタール基、C2−6アルキニル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C1−6ハロアルキルスルホニル基、ニトリル基、ニトロ基、3乃至12員ヘテロ環、メルカプト基、ヒドロキサム酸等があげられる。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。
(好ましい態様)
式(I)において;
R1は、無置換のC1−6アルキル基であることが好ましく、エチル基であることが特に好ましい。
R2は、無置換のC1−6アルキル基であることが好ましく、エチル基であることが特に好ましい。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、無置換のC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基から選択されることが好ましい。より好ましくは、R4は水素原子又は無置換のC1−6アルキル基である。更に好ましくは、R3は水素原子又はメチル基である。最も好ましくは、R3は水素原子である。
R4は、水素原子、ハロゲン原子、無置換のC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基から選択されることが好ましい。特に好ましくは、R4は水素原子又は無置換のC1−6アルキル基であり、最も好ましくは、R4は水素原子又はメチル基である。
R5は、水素原子、ハロゲン原子又は置換されていてもよいC1−6アルキル基から選択されることが好ましい。ここでC1−6アルキル基としては置換基を有さないものが好ましく、メチル基が特に好ましい。最も好ましくは、R5は水素原子である。
R6は、水素原子、ハロゲン原子、無置換のC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基から選択されることが好ましい。より好ましくは、R4は水素原子又は無置換のC1−6アルキル基である。更に好ましくは、R6は水素原子又はメチル基である。最も好ましくは、R6はメチル基である。
R7、R8及びR9は、水素原子、水酸基、無置換のC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基であるか、或いは、(R7及びR8)、(R7及びR9)又は(R8及びR9)の何れか1組が一緒になって、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を形成することが好ましい。ここで、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基としては、1又は2のハロゲン原子、水酸基及び/又はC1−4アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基が好ましい。更に、R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であることが好ましい。特に好ましい態様としては、i)R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つがそれぞれ独立して水素原子、無置換のC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基であるか、ii)R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つが一緒になって、無置換のC3−10シクロアルキル基を形成する、ものである。
Xは、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン、エチニレン、−O−、−S−、−NH−又はカルボニルから選択されることが好ましく、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン又はエチニレンから選択されることがより好ましく、エチレン、ビニレン又はエチニレンから選択されることが更に好ましく、エチレン又はビニレンから選択されることが最も好ましくい。
なお、Xが置換されていてもよいC6−12アリールである場合は、置換されていてもよいフェニル基が好ましい。その置換基としては、1又は2の水酸基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;1又は2の水酸基により置換されていてもよいC1−6ハロアルキル基;ハロゲン原子;及び/又は水酸基から選択されることが好ましい。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。
また、Xが置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環である場合は、置換されていてもよい含酸素又は含硫黄3乃至12員ヘテロ環が好ましく、具体的には、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、オキセタン、オキセパン、ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、ピラン、チオピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クロメン、ベンゾピラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等が挙げられる。更に、置換されていてもよい含酸素又は含硫黄5乃至6員ヘテロ環が好ましく、具体的には、例えば、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、テトラヒドロチオピラン、ピラン、チオピラン等があげられる。その置換基としては、1又は2の水酸基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;1又は2の水酸基により置換されていてもよいC1−6ハロアルキル基;ハロゲン原子;及び/又は水酸基から選択されることが好ましい。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。
Yは、置換されていてもよいC6−12アリール基又は置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環であることが好ましい。ここで、Yにおける置換されていてもよいC6−12アリールとしては置換基を有するものが好ましく、置換フェニル基が特に好ましい。また、Yにおける置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環としては、置換基を有する含窒素3乃至12員ヘテロ環が好ましく、具体的には、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ナフチリジン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、プリン、プテリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール等があげられる。更に、置換基を有する含窒素5乃至6員ヘテロ環が好ましく、具体的には、例えば、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン等があげられる。特に好ましくは、置換基を有するピリジン又は置換基を有するチアゾールである。
ここでYの置換基としては、1又は2のアミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6ハロアルキル基;1又は2のハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルケニル基;1又は2のハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキニル基;C1−6アルコキシカルボニル基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;シアノ基;ハロゲン原子;水酸基;及び/又はヒドロキサム酸基;から選択されることが好ましい。このうち、カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルケニル基;カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキニル基;カルボキシル基;及び/又はハロゲン原子;から選択されることがより好ましい。更に、カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;及び/又はハロゲン原子;から選択されることが特に好ましい。当該置換基は複数個存在していてもよく、複数個存在する場合はそれぞれ同一又は異なっていてもよい。該置換基の個数は、好ましくは1個又は2個である。このうち、置換基のうちの少なくとも1つが、カルボキシル基により置換されているC1−6アルキル基であることが最も好ましい。
また、式(II)において;
R21及びR22は、共に水素原子であるか、或いはR21及びR22が一緒になってそれらの所属する酸素原子及びホウ素原子と共にC1−6アルキル基で置換されていてもよい4乃至12員のジオキサボラン環を形成することが好ましい。
R23は一般式(III)で表される基であることが好ましい。
なお、R7、R8、R9、X及びaはそれぞれ式(I)における定義と同一であり、それぞれ好ましいものも同一である。
(具体的化合物)
具体的化合物としては、下記の実施例で示された化合物及びその塩を挙げることができる。この中で、式(I)で表される化合物の、好ましい具体例としては;
(4’−{1−エチル−1−[4−(−3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸;
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル)−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ナトリウム塩;
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸;
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(3−クロロ−4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ナトリウム塩;
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
[5−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−2−イル]−酢酸;
[3−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
上記のうち、式(I)で表される化合物の、最も好ましい具体例としては;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸;
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−2−イル]−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
及びそれらの薬学的に許容し得る塩が挙げられる。
一般的合成法
本発明の化合物は、下記反応式1〜12に示す合成法によって調製することができる。以下、各反応式について説明する。
反応式1
上記の反応式1において、一般式(1)の化合物は、WO00/10958(U.S.Patent 6,218,430 B1)に記載の方法により合成することができる。具体的には、化合物(1)に、塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物又はN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を反応させることにより、一般式(2)の化合物を合成することができる。
反応式1で用いる好ましい塩基は、ピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール又はトリエチルアミンであり、さらに好ましくはピリジン又はトリエチルアミンである。好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエンであり、さらに好ましくはジクロロメタンである。好ましい反応温度は−50℃から50℃の間であり、さらに好ましくは−20℃から30℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式2
上記の反応式2において、一般式(2)の化合物に、パラジウム触媒、リガンド、ヨウ化銅(I)及びトリエチルアミンの存在下、R16で置換されたアセチレン(R16はトリメチルシリル基又はC3−10の1−ヒドロキシシクロアルキル基)を反応させることにより、一般式(3)の化合物を合成することができる。
反応式2で用いる好ましいパラジウム触媒はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体、パラジウムアセテート、パラジウムクロリド又は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体である。好ましいリガンドはトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノプロパン)又はトリ−t−ブチルホスフィンである。ただし、リガンドはパラジウム触媒活性、あるいは反応選択性を向上させるために用いるものであるため、リガンドを用いても、用いなくてもよい。反応式2で用いる好ましい溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリルであり、さらに好ましくはN,N−ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルである。好ましい反応温度は0℃から200℃の間であり、さらに好ましくは20℃から150℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式3
上記反応式3において、一般式(3’)の化合物と、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリドとを反応させることにより、一般式(4)の化合物を合成することができる。
反応式3で用いる好ましい溶媒はN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、トルエン又はアセトニトリルであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。好ましい反応温度は0℃から100℃の間であり、さらに好ましくは0℃から50℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式4
上記の反応式4において、一般式(4)の化合物に、塩基の存在下、一般式R12(C=O)R13としてあらわされるケトンあるいはアルデヒドを反応させることにより、一般式(5)の化合物を合成することができる。
反応式4で用いる好ましい塩基はn−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムヨージド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ジイソプロピルマグネシウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウム 2,2,6,6−テトラメチルピペリジド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化カリウム又はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり、さらに好ましくはn−ブチルリチウムである。反応式4で用いる好ましい溶媒は炭化水素系あるいはエーテル系溶媒、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン又はアニソールであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。
反応式4の好ましい反応温度は−100℃から50℃の間であり、さらに好ましくは−80℃から30℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式5
上記反応式5において、一般式(5)の化合物は、還元により、一般式(6)の化合物に変換することができる。
なお、上記反応式5において、R12、R13はそれぞれ式(I)におけるR7、R8、R9の何れかを表す。
反応式5の好ましい還元はLiAlH4又はRed−Al(商標;ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム)による還元、あるいはリンドラー触媒を用いる接触還元である。好ましい溶媒はリチウムアルミニウムヒドリド又はRed−Al(商標)による還元においては、炭化水素系あるいはエーテル系溶媒、例えばペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン又はアニソールであり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。リンドラー触媒(Lindlar catalyst)を用いる接触還元においては、メタノール、エタノール又は酢酸エチルであり、さらに好ましくはメタノールである。好ましい反応温度は−50℃から200℃の間であり、さらに好ましくは0℃から100℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式6
上記反応式6において、一般式(5,6)の化合物は、接触還元により、一般式(7)の化合物に変換することができる。
なお、上記反応式6において、R12、R13は反応式5で定義したとおりである。
反応式6の接触還元で用いる好ましい触媒はパラジウム系、ロジウム系、ルテニウム系、ニッケル系又は白金系触媒、例えば、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、酸化白金、アルミナ担持ロジウム又はウィルキンソン触媒であり、さらに好ましくは炭素担持パラジウムである。好ましい溶媒はメタノール、エタノール、酢酸エチル又は酢酸であり、さらに好ましくはメタノールである。好ましい反応温度は−50℃から200℃の間であり、さらに好ましくは0℃から100℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式7
上記反応式7において、一般式(5−7)の化合物は、塩基の存在下、水酸基を保護することにより、一般式(8)の化合物に変換することができる。
なお、上記反応式7において、R12、R13は反応式5で定義したとおりである。
また、R’は水酸基の保護基を表す。具体的には、メトキシメチル基、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−ブチルジフェニルシリル基又はアセチル基等が挙げられる。
X’は脱離基を表す。具体的には、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はアセチルオキシ基である。
反応式7で用いる好ましい塩基はナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジンであり、さらに好ましくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム又はピリジンである。好ましい溶媒はジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン又はアセトニトリルであり、さらに好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。好ましい反応温度は−50℃から200℃の間であり、さらに好ましくは−20℃から100℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式8
上記反応式8において、一般式(9)の化合物に、塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(trifluoromethanesulfonicanhydride)又はN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)を反応させることにより、一般式(10)の化合物を合成することができる。
なお、上記反応式8において、R12、R13は反応式5で定義したとおりであり、R’は反応式7で定義したとおりである。
反応式8で用いる好ましい塩基はピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、N,N−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール又はトリエチルアミンであり、さらに好ましくはピリジン又はトリエチルアミンである。反応式8で用いる好ましい溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ベンゼン又はトルエンであり、さらに好ましくはジクロロメタンである。好ましい反応温度は−50℃から50℃の間であり、さらに好ましくは−20℃から30℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式9
上記反応式9において、一般式(10)の化合物に、パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、ビス(ピナコラート)ジボロンを反応させることにより一般式(11)の化合物を合成することができる。
なお、上記反応式9において、R12、R13は反応式5で定義したとおりであり、R’は反応式7で定義したとおりである。
反応式9で用いる好ましいパラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド又はビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)である。好ましいリガンドは、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリフェニルホスフィン、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン又はジベンジリデンアセトンである。ただし、リガンドは用いても用いなくても良い。好ましい塩基は酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又はセシウムフルオリドである。好ましい溶媒はジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はN−メチルピロリドンである。好ましい反応温度は室温から200℃の間であり、さらに好ましくは50℃から120℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式10
上記反応式10において、一般式(11)の化合物に、パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、アリールハライドを反応させることにより一般式(12)の化合物を合成することができる。
なお、上記反応式10において、R12、R13は反応式5で定義したとおりであり、R’は反応式7で定義したとおりである。また、Y’は置換されていてもよいC6−12アリール基又は置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環を表す。mは0乃至4の整数を表す。R”はC1−6アルキル基を表す。
反応式10で用いる好ましいパラジウム触媒は[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、2−シクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシフェニルパラジウム(II)アセテート又はパラジウムカーボンである。好ましいリガンドは2−(ジメチルアミノ)−2’−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、o−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジメチルアミノ)−2’−ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、o−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン、トリ−t−ブチルホスフィン又はトリシクロヘキシルホスフィンである。ただし、リガンドは用いても用いなくても良い。好ましい塩基は水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ナトリウムメトキシド、炭酸セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドである。好ましい溶媒はジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はN−メチルピロリドン、あるいはこれらと水の組み合わせである。好ましい反応温度は室温から200℃の間であり、さらに好ましくは50℃から120℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式11
上記の反応式11において、一般式(10)の化合物より、一般式(12)の化合物を、以下の(I)−(V)のいずれかの方法により合成することができる。
なお、上記反応式11において、R12、R13は反応式5で定義したとおりであり、R’は反応式7で定義したとおりであり、また、Y’、m、R”は反応式10で定義したとおりである。
(I)パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、アリールボランあるいはアリールボレイトを反応させる方法。
(II)パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、アリールスズ化合物を反応させる方法。
(III)パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、アリールジンクハライドを反応させる方法。
(IV)ニッケル又はパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、アリールマグネシウムハライドを反応させる方法。
(V)パラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、アリールマンガナーゼハライドを反応させる方法。
上記(I)−(V)の各場合における、詳細な条件を以下に示す。
(I)の場合、好ましいパラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィンノ)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウム(II)アセテート、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、又はパラジウムカーボンである。
好ましいリガンドは、2−(ジメチルアミノ)−2’−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、o−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、2−(ジメチルアミノ)−2’−ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、o−(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾール−2−イリデン、トリ−t−ブチルホスフィン、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル又はトリシクロヘキシルホスフィンである。ただし、リガンドは用いても用いなくても良い。
好ましい塩基は、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、ナトリウムメトキシド、炭酸セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドである。
好ましい溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はN−メチルピロリドン、あるいはこれらと水又はエタノールとの組み合わせである。
好ましい反応温度は、室温から200℃の間であり、さらに好ましくは50℃から120℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
(II)の場合、好ましいパラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィンノ)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウム(II)アセテート、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、又はパラジウムカーボンである。
好ましいリガンドは、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ(o−トリル)ホスフィン又はトリフェニルアルシンである。ただし、リガンドは用いても用いなくても良い。
好ましい塩基は、塩化リチウム、テトラブチルアンモニウムフロリド又は臭化銅(I)である。
好ましい溶媒は、N,N−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はN−メチルピロリドンあるいはこれらと2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノールの組み合わせである。
好ましい反応温度は、室温から200℃の間であり、さらに好ましくは50℃から120℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
(III)の場合、好ましいパラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィンノ)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウム(II)アセテート、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、又はパラジウムカーボンである。
好ましいリガンドは、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン又は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。ただし、リガンドは用いなくても良い場合がある。
好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルあるいはこれらとヘキサン又はシクロヘキサンとの組み合わせである。好ましい反応温度は、室温から120℃の間であり、さらに好ましくは室温から90℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
(IV)の場合、好ましいニッケル又はパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)ジクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)ジブロミド、ビス(アセチルアセトン)ニッケル(0)、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)ジクロリド、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィンノ)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウム(II)アセテート、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、(2−ジメチルアミノ)プロピルジフェニルホスフィン]パラジウム(II)ジクロリド、又はパラジウムカーボンである。
好ましいリガンドは、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン又は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。ただし、リガンドは用いなくても良い場合がある。
好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルあるいはこれらとN,N−ジメチルホルムアミドとの組み合わせである。
好ましい反応温度は、0℃から120℃の間であり、さらに好ましくは0℃から90℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
(V)の場合、好ましいパラジウム触媒は、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ]プロパン]パラジウム(II)ジクロリド、[1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、ビス(トリシクロヘキシルホスフィンノ)パラジウム(II)ジクロリド、パラジウム(II)アセテート、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、(2−ジメチルアミノ)プロピルジフェニルホスフィン]パラジウム(II)ジクロリド、又はパラジウムカーボンである。
好ましいリガンドは、トリフェニルホスフィン、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン又は1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンである。ただし、リガンドは用いなくても良い場合がある。
好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、又はジエチルエーテルである。
好ましい反応温度は、0℃から100℃の間であり、さらに好ましくは0℃から70℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式12
上記反応式12において、一般式(12)の化合物は、塩基の存在下、加水分解により一般式(13)の化合物に変換することができる。
なお、上記反応式12において、R12、R13は反応式5で定義したとおりであり、R’は反応式7で定義したとおりであり、また、Y’、m、R”は反応式10で定義したとおりである。
反応式12で用いる好ましい塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸セシウムであり、さらに好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。好ましい溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン又は水、あるいはこれらの混合溶媒であり、さらに好ましくはメタノールと水の混合溶媒である。好ましい反応温度は−10℃から120℃、さらに好ましくは0℃から100℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式13
上記反応式13において、一般式(12)の化合物は、常法に従って水酸基の脱保護することにより、一般式(14)の化合物に変換することができる。
なお、上記反応式13において、R12、R13は反応式5で定義したとおりであり、R’は反応式7で定義したとおりであり、また、Y’、m、R”は反応式10で定義したとおりである。
特に、R’がシリル系保護基の場合には塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化水素−ピリジン、フッ化水素−トリエチルアミン、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより脱保護することが望ましく、さらに好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドが望ましい。好ましい溶媒はアセトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリル、シクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシド又は水、あるいはこれらの混合溶媒であり、さらに好ましくはテトラヒドロフランである。好ましい反応温度は−10℃から120℃、さらに好ましくは0℃から100℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。また反応式12及び13で示された反応は同時に行っても良い。
反応式14
上記反応式14において、一般式(2)の化合物は、反応式9と同様な方法により、一般式(15)の化合物に変換することができる。
反応式15
上記反応式15において、一般式(15)の化合物は、塩基存在下、Z−X’(Zは上記式で表される)を反応させることにより、一般式(14)の化合物に変換することができる。
なお、上記反応式15において、mは反応式10で定義したとおりである。X’は反応式7で定義したとおりである。R”は反応式11で定義したとおりである。n’は0−3の整数を表す。
反応式15で用いる好ましい塩基はナトリウムt−ブトキシド、カリウムt−ブトキシド、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン又はN,N−ジメチルアミノピリジンであり、さらに好ましくは炭酸カリウムである。好ましい溶媒はジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン又はアセトニトリルであり、さらに好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドである。好ましい反応温度は−50℃から200℃の間であり、さらに好ましくは0℃から150℃の間である。ただし、反応が進行する限り特に限定はされない。
反応式16
上記反応式16において、一般式(15)の化合物は、反応式11と同様な方法により、一般式(17)の化合物に変換することができる。なお、上記反応式16において、R12、R13は反応式5で定義したとおりであり、R’は反応式7で定義したとおりであり、Y’は反応式10で定義したとおりである。Zは反応式15で定義したとおりである。
なお、一般式(17)においてZのエステル及びラクトンは、反応式12と同様な方法で対応するカルボン酸へ変換することができる。また、−OR’として保護基を有する水酸基を有している場合には反応式13と同様な方法で、水酸基に脱保護することができる。
本発明の医薬
上記のようにして得られる化合物は、例えば、ビタミンD3受容体作動薬としての作用を有する。したがって、本発明は、上記化合物を有効成分として含有する医薬をも提供する。本明細書中、「化合物を有効成分として含有する」という用語は、本発明の化合物及びこの化合物の密接に関連した薬学的に許容し得る形態(例えば、その塩、エステル、アミド、水和又は溶媒和形態;マスクされた又は保護された形態(プロドラッグ含む)及びラセミ混合物又は光学異性体(鏡像体、ジアステレオ異性体又は互変異性体)の形態)での使用を全て包含する意味で用いられる。
本発明において、化合物(I)はフリー体であっても、薬学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」は、本発明に係る化合物(I)と塩を形成し、かつ薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、本発明の化合物(I)と、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。
本発明の化合物Iの薬学的に許容される酸塩を調製するために用いる酸は、本発明の化合物(I)と反応し、無毒の酸塩を形成するものが好ましい。酸塩としては、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸)塩などが挙げられる。
本発明の化合物(I)の薬学的に許容される塩基塩を調製するために用いる塩基は、本発明の化合物Iと反応し、無毒の塩基塩を形成するものが好ましい。塩基塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、N−メチルグルカミン塩などの水溶性アミン付加塩、低級アルカノールアンモニウム塩、薬学的に許容することができる有機アミンの他の塩基から誘導される塩を挙げることができる。
さらに、本発明の化合物(I)は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。
また、本発明の化合物(I)は、プロドラッグの形で投与してもよい。ここで、「プロドラッグ」とは、投与後に、化学的又は物理的プロセスを介して生体内で有効成分を放出するような薬物前駆体化合物をいう。例えば、プロドラッグは、特定のpHになった時、あるいは酵素の作用によって所望の薬物形態に転化する。典型的なプロドラッグは、生体内で遊離酸を生成する化合物であり、加水分解性のエステル形成残基を有する化合物である。そのような加水分解性のエステル形成残基は、これらに限定されないが、例えば、遊離水素(例えば、式(I)中のYがカルボキシル基を有する場合は、そのカルボキシル基中の遊離水素)がC1−4アルキル基、C2−7アルカノイルオキシメチル基、4〜9個の炭素原子を有する1−(アルカノイルオキシ)エチル基、5〜10個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)−エチル基、3〜6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル基、4〜7個の炭素原子を有する1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル基、5〜8個の炭素原子を有する1−メチル−1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル基、3〜9個の炭素原子を有するN−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4〜10個の炭素原子を有する1−(N−(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル基、3−フタリジル基、4−クロトノラクトニル基、γ−ブチロラクトン−4−イル基、ジ−N,N−(C1−2)アルキルアミノ(C2−3)アルキル基(例えばB−ジメチルアミノエチル基)、カルバモイル−(C1−2)アルキル基、N,N−ジ(C1−2)アルキルカルバモイル−(C1−2)アルキル基、ピペリジノ(C2−3)アルキル基、ピロリジノ(C2−3)アルキル基、又はモルホリノ(C2−3)アルキル基で置換されているカルボキシル部分を有する残基を含む。
本明細書において定義する「医薬組成物」なる用語は、本発明の方法において有用な活性成分と医薬の調製において用いられる担体等の添加物を含有する組成物を意味する。例えば、本発明の医薬組成物は、(a)安全かつ治療有効量の本発明の化合物又はその対応する鏡像体、ジアステレオ異性体又は互変異性体、又は薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグ;及び(b)薬学的に許容される担体を含む。
本発明において有用な化合物は上記の種々の疾患の処置、すなわち、それらの状態の予防、処置及び治療に用いられる医薬組成物に製剤化することができる。製剤化にあたっては、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PAに記載されているような、標準的な製剤化技術が用いられる。「安全かつ治療有効量」の本発明の有用な化合物とは、本発明の方法に従って用いられた場合に、対象、組織又は細胞において、好ましくは動物において、より好ましくは哺乳類において、不適切な副作用(毒性、刺激性又はアレルギー反応)を示すことなく、合理的な利益/リスク比に相応してビタミンD受容体モジュレート活性(例えば、ビタミンD3受容体に対するアゴニスト活性)を示す量をいう。具体的な「安全かつ治療有効量」は、処置される特定の状態、患者の体調、治療の継続期間、(もしあれば)同時に行われている治療の性質、用いられる具体的な剤形、用いられる担体、その中の化合物の溶解性、及びその化合物のために設計された投薬計画などの要素によって変わり得るが、例えば、有効成分が組成物中0.001〜99.999重量%の範囲で含有される。
本発明の組成物は、本発明のために有用な選択された化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含む。本明細書において、「薬学的に許容される担体」という用語は、一種以上の適合性の固体又は液体の賦形希釈剤又はカプセル化材料であって、哺乳類への投与に適したものを意味する。本明細書において、「許容される」という用語は、通常の使用条件下で組成物の医薬的な有効性を実質的に減少させるような反応をお互いに起こすことがないような方法で、組成物中の成分と対象化合物とが混合されうることを意味する。薬学的に許容される担体は、当然、処置されようとする、好ましくは動物、より好ましくは哺乳類への投与に適するように、十分に高い純度と十分に低い毒性を有していなければならない。
薬学的に許容される担体として用いられうる材料の例としては、乳糖、ブドウ糖、ショ糖などの糖類;トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンなどのデンプン類;セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロースなどの誘導体;トラガカントガム粉末;麦芽;ゼラチン;タルク;ステアリン酸やステアリン酸マグネシウムなどの固形潤滑剤;硫酸カルシウム;ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、植物油、カカオ油などの植物油;プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどの多価アルコール;アルギン酸;TWEENのような乳化剤;ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤;着色剤;香料;錠剤化剤(tableting agent);安定化剤;坑酸化剤;防腐剤;パイロジェンフリー水;等張塩水溶液;及びリン酸緩衝液などがあげられる。
本発明で有用な化合物及び組成物は局所的に又は全身的に投与しうる。全身的適用は、例えば、関節内、髄膜内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹膜内、皮下、舌下投与、吸入、直腸、又は経口投与など、体の組織中に化合物を導入するあらゆる方法を含む。本発明で有用な化合物は、好ましくは経口投与される。
本発明の医薬は様々な剤形のいずれであってもよく、(例えば)経口、経鼻、直腸、局所(経皮を含む)、眼、脳内、静脈内、筋肉内、又は経皮投与用に製剤化される。(当業者は、吸入によって投与され、公知の方法を用いて製造される組成物を含む経肺及び経鼻組成物を好む場合もある。)所望の投与経路に応じて、技術分野において周知の様々な薬学的に許容される担体を用いることができる。これらは、固形又は液体の添加剤、希釈剤、ヒドロトロピー剤(hydrotropy)、界面活性剤、カプセル化材料を含む。化合物の活性を実質的に阻害しない任意の薬学的に許容される材料が含まれうる。化合物と共に用いられる担体の量は、単位用量の化合物の投与のために現実的な量の材料を提供するのに十分な量である。本発明の方法において有用な投与剤形を製造するための技術及び組成物は下記の参照文献に記載されており、すべて参照によって本明細書中に組み込まれる:Modern Pharmaceutics,Chapters9 and 10(Banker & Rhodes,editors,1979);Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1981);Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition(1976)。
本発明の医薬の製剤化においては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び原薬粉末を含む様々な経口投与剤形が用いられうる。これらの経口剤形は安全かつ有効な量を含む。
「錠剤」は、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料、流動化剤、溶解剤を含む、圧縮錠、倍散錠剤、腸溶コート、糖衣、フィルムコート、又は多層圧縮であってもよい。液状経口投与剤形は、水性溶液、乳剤、懸濁液、溶液及び/又は非発泡性の顆粒から再構成された懸濁液を含み、また適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、溶解剤、着色剤、香料を含む発泡性顆粒から再構成された発泡性の調合剤を含む。
「錠剤」は、典型的には、一般的な医薬上適合性のアジュバント(adjuvant)を、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、乳糖及びセルロースなどの不活性な希釈剤;デンプン、ゼラチン及びショ糖などの結合剤;デンプン、アルギン酸及びクロスカメロース(croscarmelose)などの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクなどの潤滑剤として含む。二酸化ケイ素などの流動化剤を、紛体混合物の流動特性を改善するために用いることができる。FD及びC色素などの着色剤を、外観のために用いることができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及びフルーツフレーバーなどの甘味料及び香料は、チュアブル錠のための有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的には、上記の固形の希釈剤の一種以上を含む。担体成分の選択は、味、コスト、及び貯蔵安定性など二次的な考慮事項に依存し、それらは本発明の目的のためには重要ではなく、当業者によって容易に行われ得る。
錠剤、顆粒剤などは、一般的な方法によってコートされていてもよく、典型的には、消化管の局所投与が望まれる場所の近傍で又は所望の効果を延長するための様々な時間において目的化合物が放出されるような、pH又は時間依存性コーティングである。このような投与剤形は、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート(polyvinylacetate phthalate)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックス及びセラックの一種以上を含むが、これらに限定されない。本発明の組成物は、任意に他の医薬活性成分を含み得る。
経口投与用組成物は、液体の溶液、乳剤、懸濁液などを含む。そのような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、技術分野において周知である。シロップ、エリキシル剤(elixir)、乳剤及び懸濁液のための担体の典型的な成分には、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ショ糖液(liquid sucrose)、ソルビトール及び水が含まれる。懸濁液のための典型的な懸濁化剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アビセル(AVICEL)RC−591、トラガカントガム及びアルギン酸ナトリウムを含み;典型的な湿潤剤は、レシチン及びポリソルベート80を含み;典型的な防腐剤は、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムを含む。経口溶液組成物は、前記の甘味料、香料及び着色剤などの1つ以上の成分を含んでもよい。
有効成分が「注射剤」として投与される場合には、好ましい薬学的に許容される担体は、約pH7.4に合わせられた血液適合性の懸濁化剤を伴う、無菌の、生理食塩水である。特に、全身投与のための薬学的に許容される担体は、糖類、デンプン、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、多価アルコール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張塩水溶液、及びパイロジェンフリー水を含む。非経口投与のための好ましい担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、及びゴマ油を含む。
本発明の化合物の全身投与に有用な他の組成物は、「舌下、口腔及び直腸投与剤形」を含む。このような組成物は、典型的にはショ糖、ソルビトールなどの溶解性の賦形剤材料;及びアラビアゴム(acacia)、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤の一種以上を含む。前記の流動化剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤及び香料を含み得る。
本発明の組成物は、乾癬などの皮膚状態の処置、例えば患者の表皮又は上皮組織に本発明の化合物を直接適用し又は塗り広げることによって、又はパッチを介して経皮的に、患者に局所投与することもできる。このような組成物は、例えば、ローション剤、クリーム剤、溶液剤、ゲル剤及び固形剤を含む。これらの局所投与用組成物は、好ましくは、安全かつ有効な量を含む。局所投与において好ましい担体は、持続性の薄膜として皮膚上に残留し、かつ発汗や水浸による除去に対して抵抗性を有するものである。一般的には、担体は有機化合物であり、本発明の化合物を分散又は溶解させることができる性質を有するものである。担体は、薬学的に許容される皮膚軟化剤(emollient)、乳化剤、濃化剤、溶媒などを含み得る。
本発明の組成物は、好ましくは単位投与剤形で提供される。本明細書において、「単位投与剤形」とは、グッドメディカルプラクティス(good medical practice)に従って、単回投与で、動物、好ましくは哺乳類の対象への投与に適した量の化合物を含む本発明の組成物である。(しかしながら、単回又は単位投与剤形の調製は、その投与剤形が1日に1回又は1クールの治療あたり1回投与されることを意味するものではない。この剤形は、一日あたり1回、2回、3回又は以上投与されることが意図されており、また、1クールの治療あたり1回以上投与されることが予定されているが、1回の投与も特に除外されるものではない。当業者は、その製剤が1クールの治療全体を特に意図するものではなく、そのような判断は製剤よりもむしろ当業者に任されていることを理解するであろう。)
投与される有効成分の具体的な投与量は、治療期間と同様に、治療にあたる医師によって個別的に決定されるべきである。典型的には、成人に対しては、一日当たり約1ng/kg〜50mg/kg、好ましくは約1ng/kg〜1mg/kg、より好ましくは、約10ng/kg〜100μg/kgの有効成分が投与される。これらの投与量の範囲は例示にすぎず、日々の投与は疾患の種類、疾患の程度、患者の年齢、患者の性別、投与経路などの要素によって調節されることが理解される。
上述の全てにおいて、本発明で有用な化合物は単独で又は混合物として投与されることができ、そして組成物はさらに適応症に適した追加の薬剤又は添加物を含み得るのは当然のことである。
なお、下記実施例中、反応は、別段の記載がない限り、室温かつ窒素あるいはアルゴン雰囲気下で行った。反応は、別段の記載がない限り、無水溶媒を用いて行った。シリカゲルカラムによる精製は、別段の記載がない限り、関東化学社製シリカゲル(silicagel 60N(Spherical neutral),40−50μm)を用いて行った。プレパラティブTLCによる精製は、別段の記載がない限り、Merck社製 Kieselgel 60 F254(0.5mm)を用いて行った。NMR分析は、別段の記載がない限り、JEOL社製 EX−270あるいはVarian社製gemini2000/300を用い、重水素化クロロホルムを溶媒としテトラメチルシランを内部標準に用い、行った。質量分析は、別段の記載がない限り、Finigan社製 LCQあるいはWaters社製 micromass ZQ(カラム:Chromoliテトラヒドロフランlash RP−18e 4.6×25mm、メタノール:10mM酢酸アンモニウム水溶液=50:50から100:0(3分間グラディエント)、流速2ml/分)を用いて行った。マイクロ波照射実験については別段の記載がない限り、Biotage社製Initiatorを用いた。
[実施例1]
4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−carboxylic acid)の合成
(1)トリフルオロメタンスルホン酸4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−[1−ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenyl ester)の合成
3,3−ビス[4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル]ペンタン(9.0g,31.6mmol)のジクロロメタン(300mL)溶液に、ピリジン(3mL,37.2mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.7mL,34.7mmol)を0℃で加え、次いで同温度で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=10/1から酢酸エチルのみ)で精製し表題化合物(4.9g,37%)を得た。
1H−NMR:0.62(t,6H),2.03(q,4H),2.20(s,3H),2.38(s,3H),4.67(S,1H),6.68(d,1H),6.80−6.88(m,2H),7.02−7.11(m,3H);MS(ESI+):417([M+H]+).
(2)4−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール (4−[1−ethyl−1−(3−methyl−4−trimethylsilanylethynyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエステル(実施例1−(1);25g,60.03mmol)のアセトニトリル(300mL)溶液に、トリエチルアミン(25.1mL,180.09mmol)、エチニルトリメチルシラン(25.5mL,180.09mmol)、CuI(1.143g,6.00mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.93g,6.00mmol)を室温にて加え、混合物を110℃で18時間攪拌、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え、1N塩酸溶液を加えてpHを約7とした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=15/1)で精製し表題化合物(16g,74%を)得た。
1H−NMR:0.25(s,9H),0.60(t,6H),2.04(q,4H),2.18(s,3H),2.38(s,3H),4.58(s,1H),6.63(d,1H),6.83−6.88(m,2H),6.92(d,1H),7.00(s,1H),7.30(d,1H).
(3)4−[1−エチル−1−(4−エチニル−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール (4−[1−ethyl−1−(4−ethynyl−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenol)の合成
4−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリメチルシラニルエチニル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール(実施例1−(2);19.03g,52.19mmol)のテトラヒドロフラン(520mL)溶液に、1Mテトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液(78.3mL,78.3mmol)を室温で加えた。室温で0.5時間攪拌、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し表題化合物(15.6g,94%)を得た。
1H−NMR:0.60(t,6H),2.04(q,4H),2.20(s,3H),2.41(s,3H),3.23(s,1H),4.51(s,1H),6.64(d,1H),6.82−6.86(m,2H),6.90−6.95(m,1H),7.00(s,1H),7.29(d,1H);MS(ESI−):291([M−H]−).
(4)4−{1−エチル−1−(4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル)−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
4−[1−エチル−1−(4−エチニル−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール(実施例1−(3);4.28g,14.69mmol)のテトラヒドロフラン(92mL)溶液に、2.5M n−ブチルリチウム ヘキサン溶液(14.7mL,36.73mmol)を−78℃で加えた。この混合物にペンタン−3−オン(4.85mL,44.07mmol)を−78℃で加え、同温度で3時間撹拌、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルと水を加え、1N塩酸溶液を加えてpHを約7とした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し表題化合物(3.66g,62%)を得た。
1H−NMR:0.61(t,6H),1.11(t,6H),1.72−1.78(m,4H),2.02(q,4H),2.19(s,3H),2.38(s,3H),4.50(s,1H),6.65(d,1H),6.82−6.86(m,2H),6.90−6.95(m,1H),7.00(s,1H),7.29(d,1H);MS(ESI−):377([M−H]−).
(5)4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−(4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル)−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例1−(4);800mg,2.11mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、1M LiAlH4 テトラヒドロフラン溶液(5.28mL,5.28mmol)を室温で加えた。この混合物を18時間加熱還流し、冷却後水を加えた。ろ過後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し表題化合物(500mg,62%)を得た。
1H−NMR:0.60(t,6H),0.93(t,6H),1.64(q,4H),2.04(q,4H),2.20(s,3H),2.31(s,3H),4.59(s,1H),6.02(d,1H),6.66(d,1H),6.75(d,1H),6.83−6.92(m,4H),7.28(d,1H);MS(ESI−):379([M−H]−).
(6)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenylester)の合成
4−{1−エチル−1−(4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル)−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例1−(5);380mg,1.0mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に、室温でピリジン(160μl,2.0mmol)を加えた。0℃に冷却し、同温度にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(168μl,1mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。さらに0℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(84μl,0.5mmol)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し表題化合物(324mg,63%)を得た。
1H−NMR:0.62(t,6H),0.92(t,6H),1.64(q,4H),2.05(q,4H),2.32(s,6H),6.03(d,1H),6.74(d,1H),6.90−7.35(m,6H).
(7)4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−carboxylic acid)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエステル(実施例1−(6);10mg,0.0195mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.8mg,0.0059mmol)、3−カルボキシフェニルボラン酸(6.8mg,0.0195mmol)及び炭酸カリウム(13.4mg,97.5μmol)を室温で加え、次いで80℃で5分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール=8/3を水で飽和させたもの)で精製し表題化合物(5.6mg,60%)を得た。
1H−NMR:0.67(t,6H),0.93(t,6H),1.64(q,4H),2.09(q,4H),2.23(s,3H),2.34(s,3H),6.03(d,1H),6.75(d,1H),6.90−8.12(m,10H);MS(ESI+):467(M−OH)+.
[実施例2]
4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸 (4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−carboxylic acid)の合成
4−カルボキシフェニルボラン酸と原料1−(6)を用い、実施例1−(7)と同様の方法で表題化合物を合成した。
1H−NMR:0.66(t,6H),0.92(t,6H),1.64(q,4H),2.08(q,4H),2.24(s,3H),2.39(s,3H),6.03(d,1H),6.76(d,1H),7.00−7.46(m,6H),7.43(d,2H),8.12(d,2H);MS(ESI+):467(M−OH)+.
[実施例3]
5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 (5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−carboxylic acid)の合成
(1)4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(4−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol(ラセミ混合物))の合成
4−[1−エチル−1−(4−エチニル−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール(実施例1−(3);12.22g,41.8mmol)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液にn−ブチルリチウム 2.44Mヘキサン溶液(42.8mL,104.5mmol)を0℃で加え、同温度で30分撹拌した。トリメチルアセトアルデヒド(13.79mL,125.4mmol)を0℃で加え、同温度で30分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=9/1から3/1)で精製し表題化合物(13.08g,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H),1.07(s,9H),1.86(d,1H),2.03(q,4H),2.19(s,3H),2.38(s,3H),4.26(d,1H),4.59(s,1H),6.65(d,1H),6.82−6.85(m,2H),6.92−6.95(m,1H),7.00(s,1H),7.28(d,1H).
(2)4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)のキラル分割
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例3−(1)、ラセミ混合物;13.08g,34.6mmol)をHPLC(CHIRALPAK AD[DAICEL,20mm I.D.,250mm],2−プロパノール/ヘキサン=15/85)により2つのエナンチオマー(Enantiomer A:99.9%ee,5.58g/Enantiomer B:5.00g,99.4%ee)に分割した。
各エナンチオマーのHPLC分析データ
カラム:CHIRALPAK AD−H 4.6×150mm(DAICEL)
展開溶媒:Hexane/2−propanol=85/15
流速:1.0ml/分
Enantiomer A
保持時間:5.1分
Enantiomer B
保持時間:7.2分
(3)4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(4−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propy1}−2−methyl−phenol(Enantiomer 2)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール((実施例3−(2)、Enantiomer B;725mg,1.92mmol)の酢酸エチル溶液(10mL)に10%Pd−C(0.1g)を加え水素雰囲気下で40分撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧濃縮し表題化合物(720mg,98%)を得た。
1H−NMR:0.60(t,6H),0.89(s,9H),1.40(d,1H),1.44−1.55(m,1H),1.74−1.85(m,1H),2.03(q,4H),2.19(s,3H),2.25(s,3H),2.51−2.61(m,1H),2.81−2.91(m,1H),3.25(dd,1H),4.59(s,1H),6.64(d,1H),6.85−7.00(m,4H),7.03(d,1H).
(4)4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例3−(3)、Enantiomer B;5.04g,13.2mmol)のジクロロメタン(40mL)及びルチジン(4.76mL,40.9mmol)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリルエステル(0.51mL,3.09mmol)を0℃で加え、同温度で0.5時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルとヘキサンで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、ジシリル体(7.32g)を得た。このジシリル体をテトラヒドロフラン(113mL)に溶解し、1M テトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液(12.6mL,12.6mmol)を0℃で加え、同温度で5分間撹拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルとヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で2度洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサン/酢酸エチル=9/1から2/8)で精製し表題化合物(5.66g,86%)を得た。
1H−NMR:0.07(s,3H),0.10(s,3H),0.60(t,6H),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.51−1.63(m,1H),1.73−1.84(m,1H),2.03(q,4H),2.20(s,3H),2.23(s,3H),2.36−2.46(m,1H),2.71−2.81(m,1H),3.34(dd,1H),4.50(s,1H),6.64(d,1H),6.85−6.99(m,5H)
(5)トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェノールエステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−(1−{4−[3−(t−butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェノール(実施例3−(4);1.18g,2.38mmol)のジクロロメタン(40mL)及びピリジン(0.35mL,4.28mmol)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.51mL,3.09mmol)を室温で加え、同温度で20分間撹拌した。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチル及びヘキサンを加え、有機層を、水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=97/3)で精製し、表題化合物(11.31g,88%)を得た。
1H−NMR:0.07(s,3H),0.10(s,3H),0.60(t,6H),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.51−1.64(m,1H),1.72−1.84(m,1H),2.05(q,4H),2.24(s,3H),2.32(s,3H),2.42(dq,1H),2.77(dq,1H),3.35(dd,1H),6.86−6.88(m,2H),6.99−7.11(m,4H).
(6)5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−カルボアルデヒド (5−[4−(1−{4−[3−(t−butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−furan−2−carbaldehyde)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニルエステル(実施例3−(5);1.10g,1.75mmol)のジメトキシエタン(5.3mL)懸濁液に、塩化リチウム(593mg,14mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(123mg,0.175mmol)及び5−トリブチルスタニル1−フラン2−カルボアルデヒド(2.02mg,5.25mmol)を室温で加え、60℃で15時間撹拌した。この混合物に水及び酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=90/1)で精製し、表題化合物(240mg,24%)を得た。
1H−NMR:0.07(s,3H),0.10(s,3H),0.63(t,6H),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.54−1.64(m,1H),1.72−1.84(m,1H),2.10(q,4H),2.24(s,3H),2.42(dt,1H),2.50(s,3H),2.76(dt,1H),3.34(dd,1H),6.70(d,1H),6.90−7.11(m,5H),7.32(d,1H),7.67(d,1H),9.65(s,1H)
(7)5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 (5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−pheny1)−furan−2−carboxylic acid)の合成
5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−カルボアルデヒド(実施例3−(6);23.6mg,0.041mmol)の水(0.2mL)及びt−ブタノール(1mL)溶液にリン酸2水素ナトリウム(9.6mg,0.062mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(11.1mg,0.123mmol)及び2−メチル−2−ブテン(0.048mL,0.45mmol)を室温で加え、同温度で3日間撹拌した。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を水で2回、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣(25mg)をテトラヒドロフラン(0.1mL)に溶解し1M テトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液(1mL,1mmol)を室温で加えた。反応混合物を65℃で1時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を水で2回、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(酢酸エチル/メタノール=20/1)で精製し、表題化合物(12.4mg,63%)を得た。
1H−NMR:0.62(t,6H),0.86(s,9H),1.42−1.55(m,1H),1.71−1.81(m,1H),2.12(q,4H),2.24(s,3H),2.44(s,3H),2.49−2.59(m,1H),2.82−2.92(m,1H),3.15(d,1H),6.59(d,1H),6.92−7.09(m,6H),7.71(d,1H);MS(ESI−):475(M−H)−.
[実施例4]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−acetic acid)の合成
(1)t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(2−メトキシ−ビニル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル]−2,2−ジメチル−プロポキシ)−ジメチル−シラン (t−Butyl−(1−{2−[4−(1−ethyl−1−{4−[5−(2−methoxy−vinyl)−furan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−ethyl}−2,2−dimethyl−propoxy)−dimethyl−silane)の合成
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5M in toluene,0.36mL,0.18mmol)及び(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(56.2mg,0.164mmol)のトルエン(0.5mL)溶液に、5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−カルボアルデヒド(実施例3−(6);47.4mg,0.082mmol)を室温で加え、30分間撹拌した。反応混合液に、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し表題化合物(42mg,85%)を得た。
1H−NMR:0.07(s,3H),0.10(s,3H),0.60−0.65(m,6H),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.55−1.64(m,1H),1.72−1.82(m,1H),2.09(q,4H),2.23(s,3H),2.36−2.47(m,1H),2.45(s,3H),2.71−2.81(m,1H),3.33−3.36(m,1H),3.67 and 3.81(s each,3H) 5.41−7.58(m,10H)
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−acetic acid)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(2−メトキシ−ビニル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)−ジメチル−シラン(実施例4−(1);20mg,0.033mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液に、2N塩酸(0.2mL)を室温で加え、65℃で2時間撹拌した。この混合物にさらにテトラヒドロフラン(0.3mL)及び4N塩酸(0.2mL)を室温で加え、65℃で2時間撹拌した。反応混合液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製した。ここで得られた成績体(6mg)を水(0.1mL)及びt−ブタノール(0.4mL)に溶解し、リン酸2水素ナトリウム(2.9mg,0.019mmol)、次亜塩素酸ナトリウム(3.4mg,0.038mmol)及び2−メチル−2−ブテン(0.013mL,0.126mmol)を室温で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合液に、硫酸水素カリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し表題化合物(1.2mg,7%)を得た。
1H−NMR:0.61(t,6H),0.86(s,9H),1.42−1.58(m,1H),1.71−1.81(m,1H),2.11(q,4H),2.24(s,3H),2.39(s,3H),2.49−2.59(m,1H),2.82−2.92(m,1H),3.14−3.17(m,1H),3.71(s,2H),6.31(d,1H),6.46(d,1H),6.91−7.05(m,5H),7.50(d,1H);MS(ESI+):508(M+NH4)+.
[実施例5]
(E)−3−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−アクリル酸 ((E)−3−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−acrylic acid)の合成
(1)(E)−3−{5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−イル}−アクリル酸エチルエステル ((E)−3−{5−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−furan−2−yl}−acrylic acid ethyl ester)の合成
テトラヒドロフラン(1mL)に、ナトリウムヒドリド(60% in oil,8.4mg,0.209mmol)を0℃で加え、同温度でトリエチルホスホノアセテート(0.049mL,0.244mmol)、次いで5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェノール]−フラン−2−カルボアルデヒド(実施例3−(6);100mg,0.174mmol)のテトラヒドロフラン溶液(0.6mL)を加え、20分間撹拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加え、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。シリカゲルカラム(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し、表題化合物(112mg,100%)を得た。
1H−NMR:0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.63(t,6H),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.33(t,3H),1.50−1.84(m,2H),2.10(q,4H),2.24(s,3H),2.42(dt,1H),2.49(s,3H),2.77(dt,1H),3.35(dd,1H),4.25(q,2H),6.34(dd,1H),6.59(d,1H),6.68(d,1H),6.91−7.08(m,5H),7.43(d,1H),7.59−7.62(m,1H).
(2)(E)−3−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−アクリル酸 ((E)−3−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−acrylic acid)の合成
(E)−3−{5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−イル}−アクリル酸エチルエステル(実施例5−(1);42mg,0.065mmol)のメタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)溶液に、1N水酸化カリウム溶液(2mL)を室温で加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し残渣に酢酸エチル及び硫酸水素カリウム水溶液を加え、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(0.2mL)に溶解し1M テトラブチルアンモニウムフロリド テトラヒドロフラン溶液(2mL,2mmol)を室温で加え、65℃で1時間撹拌した。反応混合物に硫酸水素カリウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液し、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し表題化合物(21.2mg,65%)を得た。
1H−NMR:0.63(t,6H),0.87(s,9H),1.44−1.56(m,1H),1.71−1.81(m,1H),2.13(q,4H),2.25(s,3H),2.46(s,3H),2.49−2.60(m,1H),2.83−2.92(m,1H),3.16(d,1H),6.36(d,1H),6.67(d,1H),6.73(d,1H),6.93−7.10(m,5H),7.33(d,1H),7.60(d,1H);MS(ESI−):501(M−H)−.
[実施例6]
3−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−プロピオン酸(3−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−propionic acid)の合成
(1)3−{5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−イル}−プロピオン酸メチルエステル (3−{5−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−furan−2−yl}−propionic acid methyl ester)の合成
(E)−3−{5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−イル}−アクリル酸エチルエステル(実施例5−(1);64.5mg,0.10mmol)のメタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(0.5mL)溶液にマグネシウム(24.3mg,1.0mmol)を室温で加え同温度で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと硫酸水素カリウム水溶液を加えて分液後、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウム、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し表題化合物(48mg,76%)を得た。
1H−NMR:0.07(s,3H),0.10(s,3H),0.62(t,6H),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.51−1.64(m,1H),1.72−1.84(m,1H),2.08(q,4H),2.23(s,3H),2.36−2.47(m,1H),2.42(s,3H),2.68−2.81(m,3H),3.02(t,2H),3.34(dd,1H),6.10(d,1H),6.37(d,1H),6.91−7.04(m,5H),7.51(d,1H).
(2)3−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−プロピオン酸 (3−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−propionic acid)の合成
3−{5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−フラン−2−イル}−プロピオン酸メチルステル(実施例6−(1))を出発原料とし、実施例5−(2)と同様の方法により、表題化合物を得た。
1H−NMR:0.61(t,6H),0.86(s,9H),1.42−1.55(m,1H),1.70−1.81(m,1H),2.10(q,4H),2.24(s,3H),2.37(s,3H),2.48−2.59(m,1H),2.63−2.68(m,2H),2.82−2.92(m,1H),2.98(t,2H),3.15(dd,1H),6.15(dt,1H),6.41(d,1H)6.91−7.04(m,5H),7.48(d,2H);MS(ESI−):503(M−H)−.
[実施例7]
5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸 (5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−carboxylic acid)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例3−(2)、Enantiomer A)を出発原料とし、実施例3−(3)、次いで実施例3−(4)、次いで実施例3−(5)、次いで実施例3−(6)、次いで実施例3−(7)の工程を経て表題化合物を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.61(t,6H,J=8.1Hz),0.86(s,9H),1.41−1.55(m,1H),1.70−1.80(m,1H),2.12(q,4H,J=8.1Hz),224(s,3H),2.44(s,3H),2.48−2.59(m,1H),2.81−2.92(m,1H),3.15(dd,1H,J=1.7,11.5Hz),6.69(d,1H,J=3.8Hz),6.91−6.93(m,2H),7.02−7.10(m,3H),7.26(d,1H,J=3.9Hz),7.63(brd,1H,J=9.0Hz);MS(ESI−):475([M−H]+).
[実施例8]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−acetic acid)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例3−(2)、Enantiomer A)を出発原料とし、実施例3−(3)、次いで実施例3−(4)、次いで実施例3−(5)、次いで実施例3−(6)、次いで実施例4−(1)、次いで実施例4−(2)の工程を経て表題化合物を得た。
1H−NMR:0.61(t,6H),0.86(s,9H),1.42−1.58(m,1H),1.71−1.81(m,1H),2.11(q,4H),2.24(s,3H),2.39(s,3H),2.49−2.59(m,1H),2.82−2.92(m,1H),3.14−3.17(m,1H),3.71(s,2H),6.31(d,1H),6.46(d,1H),6.91−7.05(m,5H),7.50(d,1H);MS(ESI+):508(M+NH4)+.
[実施例9]
(E)−3−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−アクリル酸 ((E)−3−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−acrylic acid)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例3−(2)、Enantiomer A)を出発原料とし、実施例3−(3)、次いで実施例3−(4)、次いで実施例3−(5)、次いで実施例3−(6)、次いで実施例5−(1)、次いで実施例5−(2)の工程を経て表題化合物を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.62(t,6H,J=7.3Hz),0.86(s,9H),1.42−1.55(m,1H),1.70−1.81(m,1H),2.13(q,4H,J=7.2Hz),225(s,3H),2.46(s,3H),2.49−2.59(m,1H),2.82−2.92(m,1H),3.13(dd,1H,J=1.7,10.5Hz),6.28(d,1H,J=15.7Hz),6.71(d,1H,J=3.7Hz),6.84(d,1H,J=3.7Hz),6.92−6.94(m,2H),7.03−7.11(m,3H),7.45(d,1H,J=15.7Hz),7.61(brd,1H,J=8.2Hz);MS(ESI−):501(M−H)−.
[実施例10]
3−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−プロピオン酸 (3−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−yl]−propionic acid)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例3−(2)、Enantiomer A)を出発原料とし、実施例3−(3)、次いで実施例3−(4)、次いで実施例3−(5)、次いで実施例3−(6)、次いで実施例6−(1)、次いで実施例6−(2)の工程を経て表題化合物を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.61(t,6H,J=7.3Hz),0.86(s,9H),1.42−1.55(m,1H),1.70−1.80(m,1H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.37(s,3H),2.48−2.58(m,1H),2.66(t,2H,J=7.4Hz),2.82−2.91(m,1H),2.98(t,2H,J=7.5Hz),3.15(dd,1H,J=1.7,10.5Hz),6.15(d,1H,J=3.5Hz),6.40(d,1H,J=3.2Hz),6.91−6.93(m,2H),7.00−7.04(m,3H),7.48(d,1H,J=8.4Hz);MS(ESI−):503(M−H)−.
[実施例11]
3−(4’−{1−エチル−1−[4−((S)−3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸 (3−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)の合成
(1)トリフルオロ−メタンスルホン酸 4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニルエステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−(1−{4−[3−(t−butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例3−(2)、Enantiomer A)を出発原料とし、実施例3−(3)、次いで実施例3−(4)、次いで実施例3−(5)の工程を経て、表題化合物を得た。
1H−NMR:0.07(s,3H),0.10(s,3H),0.60(t,6H),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.51−1.64(m,1H),1.72−1.84(m,1H),2.05(q,4H),2.24(s,3H),2.32(s,3H),2.42(dq,1H),2.77(dq,1H),3.35(dd,1H),6.86−6.88(m,2H),6.99−7.11(m,4H).
(2)3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル (3−[4−(4,4,5,5−Tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propionic acid methyl ester)の合成
3−(4−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸(0.1g,0.44mmol)、トルエン(0.5mL)及びメタノール(0.5mL)の混合物に室温攪拌下、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、0.5mL,1.0mmol)を加え、同温度で15分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に、酢酸カリウム(0.128g,1.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.133g,0.52mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(0.018g,0.02mmol)及びジメチルスルホキシド(2mL)を加え、窒素気流下、80℃で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し表題化合物(0.06g,47%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.33(s,12H),2.63(t,2H,J=7.7Hz),2.96(t,2H,J=7.7Hz),3.66(s,3H),7.21(d,2H,J=7.7Hz),7.73(d,2H,J=7.7Hz).
(3)3−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル (3−[4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−propionic acid methyl ester)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニルエステル(実施例11−(1);0.13g,0.2mmol)、3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(実施例11−(2);0.06g,0.2mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(0.01g,0.01mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.3ml.0.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を窒素気流下、80℃で4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し表題化合物(0.013g,10%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.20−1.50(m,1H),1.70−1.90(m,1H),2.10(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.26(s,3H),2.42(dt,1H,J=4.8,12.9Hz),2.67(t,2H,J=7.8Hz),2.77(dt,1H),2.99(t,2H,J=7.9Hz),3.69(s,3H),6.90−7.10(m,6H),7.15−7.30(m,4H).
(4)3−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸(3−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−propionic acid)の合成
3−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル(実施例11−(3);0.013g,0.02mmol)、テトラヒドロフラン(0.5mL)及びメタノール(1.0mL)の混合物に室温攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液(1M、0.5mL,0.5mmol)を加え、同温度で2時間攪拌した。反応混合物に30%リン酸2水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.1mL,0.1mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物に30%リン酸2水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を30%リン酸2水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し表題化合物(0.007g,67%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.69(t,6H,J=7.3Hz),0.89(s,9H),1.40−1.60(m,1H),1.70−1.90(m,1H),2.10(q,4H,J=7.1Hz),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.50−2.65(m,1H),2.73(t,2H,J=7.8Hz),2.80−2.95(m,1H),3.00(t,2H,J=7.7Hz),3.26(dd,1H,J=1.5,10.2Hz),6.90−7.10(m,6H),7.19−7.30(m,4H);MS(ESI+):532([M+NH4]+).
[実施例12]
3−(4’−{1−エチル−1−[4−(−3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−プロピオン酸 (3−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−propionic acid)の合成
(1)3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル (3−[3−(4,4,5,5−Tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propionic acid methyl ester)の合成
実施例11−(2)と同様な方法で、3−(3−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルを出発物質に用いて、表題化合物(95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.34(s,12H),2.63(t,2H,J=7.9Hz),2.95(t,2H,J=7.9Hz),3.67(s,3H),7.27−7.31(m,2H),7.62−7.67(m,2H)
(2)3−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル (3−[4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−propionic acid methyl ester)の合成
実施例11−(3)と同様な方法で、3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステルの代わりに3−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(実施例12−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(12%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.50−1.66(m,1H),1.70−1.87(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.26(s,3H),2.43(dt,1H,J=4.5,13.0Hz),2.66(t,2H,J=7.7Hz),2.78(dt,1H,J=5.5,12.9Hz),2.98(t,2H,J=7.8Hz),3.35(dd,1H,J=3.2,7.2Hz),3.67(s,3H),6.92−7.34(m,10H).
(3)3−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−プロピオン酸 (3−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−propionic acid)の合成
3−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル(実施例12−(2);0.016g,0.025mmol)に、テトラ−n−ブチルアンモニウムフロリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.2mL,0.2mmol)及びテトラヒドロフラン(1mL)を加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物に30%リン酸2水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し表題化合物(0.012g,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.89(s,9H),1.40−1.60(m,1H),1.73−1.90(m,1H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.21(s,3H),2.28(s,3H),2.50−2.64(m,1H),2.71(t,2H,J=7.6Hz),2.80−2.94(m,1H),2.99(t,2H,J=7.6Hz),3.26(dd,1H,J=1.6,10.4Hz),6.92−7.34(m,10H);MS(ESI+):532([M+NH4]+).
[実施例13]
(4’−{1−エチル−1−[4−(−3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
実施例11−(3)と同様な方法で、3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステルの代わりに[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸 メチルエステルを出発物質に用いて、表題化合物(35%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.50−1.66(m,1H),1.70−1.86(m,1H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.26(s,3H),2.42(dt,1H,J=4.4,12.9Hz),2.77(dt,1H,J=5.2,12.9Hz),3.35(dd,1H,J=3.2,7.2Hz),3.66(s,2H),3.72(s,3H),6.90−7.12(m,6H),7.22−7.32(m,4H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
実施例12−(3)と同様な方法で、[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例13−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(35%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),0.89(s,9H),1.48−1.52(m,1H),1.54−1.58(m,1H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.50−2.65(m,1H),2.60−2.90(m,1H),3.26(dd,1H,J=1.6,10.3Hz),3.69(s,2H),6.92−7.10(m,6H),7.30(brs,4H);MS(ESI+):518([M+NH4]+)。
[実施例14]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
実施例11−(3)と同様な方法で、3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステルの代わりに[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸 メチルエステルを出発物質に用いて、表題化合物(50%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.50−1.67(m,1H),1.72−1.86(m,1H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.26(s,3H),2.34−2.50(m,1H),2.70−2.84(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),3.65(s,2H),3.69(s,3H),6.90−7.12(m,6H),7.18−7.27(m,3H),7.30−7.38(m,1H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
実施例12−(3)と同様な方法で、[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例14−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(16%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),0.89(s,9H),1.40−1.60(m,1H),1.70−1.90(m,1H),2.10(q,4H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.28(s,3H),2.50−2.64(m,1H),2.80−2.94(m,1H),3.27(dd,1H,J=1.5,10.4Hz),3.68(s,2H),6.90−7.12(m,6H),7.20−7.40(m,4H);MS(ESI+):518([M+NH4]+).
[実施例15]
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[4’−(1−ヒドロキシ1−メチル−エチル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[4’−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(1)[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エトキシ]−トリメチル−シラン ([1−(4−Bromo−phenyl)−1−methyl−ethoxy]−trimethyl−silane)の合成
4−ブロモアセトフェノン(100g,0.502mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に−78℃で窒素雰囲気下にメチルリチウム(1.10mol/lジエチルエーテル溶液,502mL,0.552mol)を加え、同温下1時間攪拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して粗2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オールを得た。
粗2−(4−ブロモ−フェニル)−プロパン−2−オールのテトラヒドロフラン(500mL)溶液に室温で窒素雰囲気下にN−トリメチルシリルイミダゾール(80.6mL,0.552mol)を加え、同温下一晩攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=40:1)に付し、無色油状の表題化合物(125.6g,2段階で87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.10(9H,s),1.55(6H,s),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.42(2H,d,J=8.6Hz).
(2)4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエステル(実施例1−(1);2g,4.802mmol)のジメチルスルホキシド(2.4mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(0.39g,0.48mmol)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’−オクタメチル−[2,2’]ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル](1.59g,6.243mmol)、酢酸カリウム(2.59g,26.413mmol)を室温で加え、80℃で16時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=9/1から酢酸エチルのみ)で精製し、表題化合物(1.57g,82.9%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=7.2Hz),1.35(s,12H),2.06(q,4H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),2.50(s,3H),4.78(brs,1H),6.64(d,1H,J=8.2Hz),6.84−6.90(m,3H),7.00(d,1H,J=7.3Hz),7.66(d,1H,J=8.2Hz).
(3)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenoxymethyl)−dihydro−furan−2−one)の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例15−(2);171mg,0.434mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、(R)−(−)−ジヒドロ−5−(p−トリル−スルホニルオキシメチル)−2(3H)−フラノン(293mg,1.084mmol)、炭酸カリウム(180mg,1.301mmol)を室温で加え、110℃で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=80/20から酢酸エチルのみ)で精製し、表題化合物(164mg,76.8%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.33(s,12H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.15(s,3H),2.23−2.61(m,3H),2.48(s,3H),2.71−2.83(m,1H),4.06(dd,1H,J=3.5,10.3Hz),4.16(dd,1H,J=3.5,10.2Hz),4.84−4.91(m,1H),6.65(d,1H,J=8.5Hz),6.90−6.99(m,4H),7.64(d,1H,J=7.7Hz);MS(ESI+):510([M+NH4]+).
(4)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[2−メチル−4’−(1−メチル−1−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[2−methyl−4’−(1−methyl−1−trimethylsilanyloxy−ethyl)−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxymethyl)−dihydro−furan−2−one)の合成
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例15−(3);30mg,0.061mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.49mg,0.002mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL,0.2mmol)、[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エトキシ]トリメチルシラン(実施例15−(1);26.25mg,0.091mmol)を室温で加え、85℃で13.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1、3回展開)で精製し、表題化合物(16.7mg,47.9%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.11(s,6H),0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.63(s,6H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.19(s,3H),2.24(s,3H),2.26−2.66(m,3H),2.73−2.84(m,1H),4.08(dd,1H,J=3.5,10.2Hz),4.18(dd,1H,J=3.5,10.3Hz),4.86−4.91(m,1H),6.70(d,1H,J=8.2Hz),6.99−7.03(m,4H),7.11(d,1H,J=7.9Hz),7.27(brd,2H,J=8.6Hz),7.45(brd,2H,J=8.5Hz);MS(m/z):590([M+NH4]+).
(5;R)−5−(4−{1−エチル−1−[4’−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[4’−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[2−メチル−4’−(1−メチル−1−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例15−(4);16mg,0.028mmol)のテトラヒドロフラン(0.1mL)溶液に、1.0M テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液(0.1mL,0.1mmol)を室温で加え、75℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1、3回展開)で精製し、表題化合物(11.3mg,78%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.1Hz),1.56(s,6H),1.73−1.87(m,1H),1.73−1.87(m,1H),2.00(s,1H),2.10(q,4H,J=7.0Hz),2.17(s,6H),2.39−2.55(m,2H),3.89−4.00(m,3H),6.77(d,1H,J=8.5Hz),6.91−7.06(m,5H),7.24(d,2H,J=8.2Hz),7.50(d,2H);MS(ESI+):536([M+NH4]+).
[実施例16]
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−ヒドロキシ1−メチル−エチル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3’−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(1)1−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エトキシ]−トリメチル−シラン (1−(3−Bromo−phenyl)−1−methyl−ethoxy]−trimethyl−silane)の合成
実施例15−(1)と同様の方法によって3−ブロモアセトフェノンから表題化合物を得た。収率は2段階で78%だった。
1H−NMR(chloroform−d):0.11(9H,s),1.55(6H,s),7.17(1H,m),7.32−7.36(2H,m),7.58(1H,t,J=1.48Hz)
(2)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[2−メチル−3’−(1−メチル−1−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[2−methyl−3’−(1−methyl−1−trimethylsilanyloxy−ethyl)−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxymethyl)−dihydro−furan−2−one)の合成
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例15−(3);30mg,0.061mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.49mg,0.002mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.1mL,0.2mmol)、[1−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−エトキシ]トリメチルシラン(実施例15−(1);26.3mg,0.091mmol)を室温で加え、85℃で13.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1、2回展開)で精製し、表題化合物(18mg,49.2%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.10(s,6H),0.66(t,6H,J=7.3Hz),1.61(s,6H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.24(s,3H),2.26−2.63(m,3H),2.73−2.84(m,1H),4.08(dd,1H,J=3.5,10.4Hz),4.19(dd,1H,J=3.5,10.3Hz),4.86−4.92(m,1H),6.70(d,1H,J=8.0Hz),7.00−7.20(m,6H),7.30−7.44(m,3H);MS(ESI+):590([M+NH4]+).
(3)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3’−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[2−メチル−3’−(1−メチル−1−トリメチルシラニルオキシ−エチル)−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例16−(2);17mg,0.03mmol)のテトラヒドロフラン(0.1mL)溶液に、1.0M テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液(0.1mL,0.1mmol)を室温で加え、75℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1、3回展開)で精製し、表題化合物(9.6mg,62.4%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=8.4Hz),1.54(s,6H),1.74−1.87(m,1H),1.93−2.05(m,1H),2.11(q,4H,J=8.4Hz),2.17(s,3H),2.18(s,3H),2.38−2.56(m,2H),3.87−3.99(m,3H),6.77(d,1H,J=9.6Hz),6.90−7.08(m,5H),7.14(dt,1H,J=8.4,1.7Hz),7.33(dt,1H,J=1.3,8.1Hz),7.41−7.45(m,2H);MS(ESI+):530([M−OH]+).
[実施例17]
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3’−(1−ethyl−1−hydroxy−propyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(1)[1−(3−ブロモ−フェニル)−1−エチル−プロポキシ]−トリメチル−シラン ([1−(3−Bromo−phenyl)−1−ethyl−propoxy]−trimethyl−silane)の合成
3−ブロモ安息香酸メチルエステル(10g,46.51mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、−78℃で窒素雰囲気下エチルマグネシウムブロミド(3mol/lジエチルエーテル溶液,34.1mL,102.3mmol)を加え、同温下で1時間攪拌後、室温まで昇温した。この反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧下溶媒留去して粗3−(3−ブロモ−フェニル)−ペンタン−3−オールを得た。
粗3−(3−ブロモ−フェニル)−ペンタン−3−オールのテトラヒドロフラン(100mL)溶液に室温窒素雰囲気下にN−トリメチルシリルイミダゾール(8.2mL,55.81mmol)を加え、一晩攪拌した。反応混合物を蒸留水に空け、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=40:1)に付し、無色油状の表題化合物(8.7g,2段階で59%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.13(9H,s),0.64(6H,t,J=7.42Hz),1.82(4H,q,J=7.58Hz),7.13−7.24(2H,m),7.31(1H,dd,J=7.25,1.65Hz),7.47(1H,d,J=1.65Hz).
(2)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−エチル−1−トリメチルシラニルオキシ−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3’−(1−ethyl−1−trimethylsilanyloxy−propyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxymethyl)−dihydro−furan−2−one)の合成
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例15−(3);30mg,0.061mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.49mg,0.002mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL,0.2mmol)、[1−(3−ブロモ−フェニル)−1−エチル−プロポキシ]−トリメチル−シラン(実施例17−(1);28.8mg,0.091mmol)を室温で加え、85℃で13.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1、2回展開)で精製し、表題化合物(18mg,49.2%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.05(s,9H),0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.69(t,6H,J=7.3Hz),1.80−1.95(m,4H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.22(s,3H),2.27−2.63(m,3H),2.73−2.84(m,1H),4.08(dd,1H,J=3.5,10.4Hz),4.18(dd,1H,J=3.5,10.3Hz),4.86−4.92(m,1H),6.70(d,1H,J=8.5Hz),7.00−7.33(m,9H);MS(ESI+):618([M+NH4]+).
(3)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3’−(1−ethyl−1−hydroxy−propyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(2)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−エチル−1−トリメチルシラニルオキシ−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例17−(2);18mg,0.03mmol)のテトラヒドロフラン(0.1mL)溶液に、1.0M テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(0.1mL,0.1mmol)を室温で加え、75℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1、3回展開)で精製し、表題化合物(13.1mg,80%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.2Hz),0.76(t,6H,J=7.5Hz),1.76−1.90(m,4H),1.93−2.05(m,2H),2.11(q,4H,J=7.5Hz),2.16(s,6H),2.39−2.56(m,2H),3.89−3.99(m,3H),6.77(d,1H,J=8.5Hz),6.92−7.14(m,6H),7.30−7.34(m,3H);MS(ESI−):545([M−H]−).
[実施例18]
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−ヒドロキシ2,2−ジメチル−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3’−(1−hydroxy−2,2−dimethyl−propyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(1)[1−(3−ブロモ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロポキシ]−トリメチル−シラン ([1−(3−Bromo−phenyl)−2,2−dimethyl−propoxy]−trimethyl−silane)の合成
3−ブロモベンズアルデヒド(10g,54.05mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に−78℃窒素雰囲気下にt−ブチルマグネシウムクロリド(0.93mol/lテトラヒドロフラン溶液,75.5mL,70.26mmol)を加え、同温下1時間攪拌後、室温まで昇温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に空け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥・ろ過し、減圧下溶媒を留去し、粗1−(3−ブロモ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オールを得た。
この粗1−(3−ブロモ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オールのテトラヒドロフラン(100mL)溶液に室温で窒素雰囲気下にN−トリメチルシリルイミダゾール(9.5mL,64.86mmol)を加え、一晩攪拌した。反応混合物を蒸留水に空け、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)に付し、無色油状の表題化合物(11.0g,2段階で64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.10(9H,s),0.92(9H,s),4.29(1H,s),7.18−7.26(2H,m),7.34(1H,d,J=7.25Hz),7.40(1H,s).
(2)5(R)−(4−{1−[3’−(2,2−ジメチル−1−トリメチルシラニルオキシ−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン (5(R)−(4−{1−[3’−(2,2−Dimethyl−1−trimethylsilanyloxy−propyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenoxymethyl)−dihydro−furan−2−one)の合成
(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例15−(3);33.7mg,0.068mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(1.68mg,0.002mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.1mL,0.2mmol)[1−(3−ブロモ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロポキシ]−トリメチル−シラン(実施例18−(1);43.16mg,0.137mmol)を室温で加え、85℃で13.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(11.7mg,28.5%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):−0.04(s,9H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.87(s,9H),2.09(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.21(s,3H),2.29−2.63(m,3H),2.72−2.84(m,1H),4.08(dd,1H,J=3.5,10.2Hz),4.18(dd,1H,J=3.5,10.3Hz),4.87−4.91(m,1H),6.70(d,1H,J=8.6Hz),6.98−7.30(m,9H);MS(ESI+):618([M+NH4]+).
(3)(R)−5−(4−{1−エチル−1−[3’−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 ((R)−5−(4−{1−Ethyl−1−[3’−(1−hydroxy−2,2−dimethyl−propyl)−2−methyl−biphenyl−4−yl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−4−hydroxy−pentanoic acid)の合成
5(R)−(4−{1−[3’−(2,2−ジメチル−1−トリメチルシラニルオキシ−プロピル)−2−メチル−ビフェニル−4−イル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェノキシメチル)−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例18−(2):11.7mg,0.019mmol)のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液に、1.0M テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(0.097mL,0.097mmol)を室温で加え、75℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ厶で乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1、3回展開)で精製し、表題化合物(10.9mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.2Hz),0.92(s,9H),1.75−1.87(m,1H),1.92−2.22(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.17(s,6H),2.42−2.52(m,2H),3.89−3.97(m,3H),4.36(s,1H),6.77(d,1H,J=8.3Hz),6.92−7.03(m,5H),7.15−7.34(m,4H);MS(ESI−):545([M−H]−).
[実施例19]
5−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−ヒドロキシ1−メチル−エチル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシ]−4(R)−ヒドロキシ−ペンタン酸 (5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−furan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxy]−4(R)−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(1)5−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−フラン−2−カルボン酸メチルエステル (5−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenyl}−furan−2−carboxylic acid methyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例15−(2);100mg,0.254mmol)のトルエン(0.5mL)溶液に、5−ブロモ−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(J.Org.Chem.,1988,53(9),2099.;156mg,0.761mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(15mg,0.013mmol)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL,0.6mmol)を室温で加え、85℃で17時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(73.6mg,73.9%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,H,J=7.2Hz),2.07(q,H,J=7.2Hz),2.20(s,H),2.47(s,H),3.91(s,H),6.59(d,H,J=3.7Hz),6.69(d,H,J=8.1Hz),6.85−6.89(m,H),7.06−7.10(m,H),7.27(d,H,J=3.7Hz),7.63(d,H,J=8.2Hz);MS(ESI+):393([M+H]+).
(2)5−(4−{1−[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチルエステル (5−(4−{1−[4−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−furan−2−carboxylic acid methyl ester)の合成
5−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例19−(1);55mg,0.14mmol)のN,N−ジメチルホル厶アミド(0.2mL)溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(42.24mg,0.28mmol)、イミダゾール(47.7mg,0.701mmol)を室温で加え、室温で0.2時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5から酢酸エチルのみ)で精製し、表題化合物(61mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.21(s,6H),0.62(t,6H,J=7.3Hz),1.01(s,9H),2.07(q,4H,J=7.3Hz),2.16(s,3H),2.47(s,3H),3.91(s,3H),6.59(d,1H,J=3.5Hz),6.65(d,1H,J=8.3Hz),6.82−6.90(m,2H),7.06−7.10(m,2H),7.26(d,1H,J=2.9Hz),7.63(d,1H,J=8.1Hz);MS(ESI+):524([M+NH4]+).
(3)5(R)−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシメチル]−ジヒドロ−フラン−2−オン (5(R)−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−furan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxymethyl]−dihydro−furan−2−one)の合成
5−(4−{1−[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例19−(2);20mg,0.039mmol)のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液に、3Mメチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液(0.08mL,0.24mmol)を0℃で加え、同温下3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗2−[5−(4−{1−[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−プロパン−2−オール(8.5mg)を得た。得られた化合物のテトラヒドロフラン(0.2mL)溶液に1M−テトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液(0.03mL,0.03mmol)を加え室温下1分間攪拌した。この反応混合物に酢酸エチルを加え、蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。この残渣(6.5mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液に、(R)−(−)−ジヒドロ−5−(p−トリル−スルホニルオキシメチル)−2(3H)−フラノン(11mg,0.041mmol)、炭酸カリウム(9mg,0.066mmol)を室温で加え、室温で11時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(2.8mg,34.5%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=8.0Hz),1.64(s,6H),2.07(q,4H,J=8.0Hz),2.16(s,3H),2.28−2.63(m,3H),2.44(s,3H),2.72−2.84(m,1H),4.07(dd,1H,J=3.8,11.5Hz),4.17(dd,1H,J=3.8,11.5Hz),4.85−4.92(m,1H),6.28(d,1H,J=3.7Hz),6.41(d,1H,J=3.8Hz),6.67(d,1H,J=9.3Hz),6.92−7.04(m,4H),7.55(d,1H,J=9.2Hz).
(4)5−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシ]−4(R)−ヒドロキシ−ペンタン酸 (5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−furan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxy]−4(R)−hydroxy−pentanoic acid)の合成
5(R)−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシメチル]−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例19−(3);2.8mg,0.006mmol)のメタノール(1mL)溶液に、1N水酸化カリウム水溶液(0.1mL,0.1mmol)、水(0.1mL)を室温で加え、同温下1時間攪拌した。反応液を直接シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=8/3を水で飽和させたもの)で精製し、表題化合物(0.9mg,31%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=8.1Hz),1.64(s,6H),1.89−1.98(m,2H),2.07(q,4H,J=8.1Hz),2.17(s,3H),2.44(s,3H),2.62(t,2H,J=8.1Hz),3.85(dd,1H,J=7.9,10.3Hz),3.98(dd,1H,J=3.9,10.2Hz),4.06−4.14(m,1H),6.28(d,1H,J=3.7Hz),6.41(d,1H,J=3.7Hz),6.68(d,1H,J=9.3Hz),6.87−7.05(m,4H),7.55(d,1H,J=9.9Hz);MS(ESI+):491([M−OH]+).
[実施例20]
5−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシ]−4(R)−ヒドロキシ−ペンタン酸 (5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−ethyl−1−hydroxy−propyl)−3−methyl−thiophen−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxy]−4(R)−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(1)5−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル (5−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenyl}−4−methyl−thiophene−2−carboxylic acid methyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例15−(2);100mg,0.254mmol)のトルエン(0.5mL)溶液に、5−ブロモ−4−メチル−2−チオフェンカルボン酸メチル(178.85mg,0.761mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(14.7mg,0.013mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL,0.6mmol)を室温で加え、85℃で17時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(50.3mg,46.9%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),2.02(s,3H),2.08(q,4H,J=7.3Hz),2.14(s,3H),2.23(s,3H),3.88(s,3H),6.69(d,1H,J=8.2Hz),6.88−6.95(m,2H),7.00−7.10(m,3H),7.63(d,1H,J=0.5Hz);MS(ESI+):412([M+NH4]+).
(2)5−(4−{1−[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル (5−(4−{1−[4−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−4−methyl−thiophene−2−carboxylic acid methyl ester)の合成
5−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例20−(1);50.3mg,0.119mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液に、t−ブチルジメチルシリルクロリド(36mg,0.238mmol)、イミダゾール(40.5mg,0.595mmol)を室温で加え、同温下0.2時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=95/5から酢酸エチルのみ)で精製し、表題化合物(56.4mg,88.3%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.22(s,6H),0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.02(s,9H),2.03(s,3H),2.08(q,4H,J=7.3Hz),2.15(s,3H),2.18(s,3H),3.88(s,3H),6.67(d,1H,J=8.4Hz),6.86(dd,1H,J=2.6,8.4Hz),6.94(d,1H,J=2.3Hz),7.02(dd,1H,J=1.3,8.1Hz),7.07−7.97(m,2H),7.63(d,1H,J=0.5Hz);MS(m/z):537([M+H]+).
(3)5−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−3−メチル−チオフェン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシ]−4(R)−ヒドロキシ−ペンタン酸 (5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−ethyl−1−hydroxy−propyl)−3−methyl−thiophen−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxy]−4(R)−hydroxy−pentanoic acid)の合成
5−(4−{1−[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル(実施例20−(2);20mg,0.039mmol)のテトラヒドロフラン(0.1mL)溶液に、0.96M エチルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液(0.08mL,0.077mmol)を0℃で加え、同温下3時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣(7.8mg)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液に、1.0M テトラn−ブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液(0.02mL,0.02mmol)を加え、室温下に1分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を蒸留水と飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)溶液に、(R)−(−)−ジヒドロ−5−(p−トリル−スルホニルオキシメチル)−2(3H)−フラノン(5.8mg,0.022mmol)、炭酸カリウム(5mg,0.036mmol)を室温で加え、105℃で11時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン=70/10/0.4、3回展開)で精製し、表題化合物(1.5mg,4段階で56%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.62(t,6H,J=7.2Hz),0.88(t,6H,J=7.3Hz),1.32(q,4H,J=7.2Hz),1.83(q,4H,J=7.3Hz),1.94(s,3H),2.06−2.15(m,2H),2.11(s,3H),2.18(s,3H),2.47(q,2H,J=8.1Hz),3.90−3.93(m,2H),3.92(s,3H),3.90−3.99(m,1H),6.68(s,1H),6.79(d,1H,J=8.3Hz),6.91−7.09(m,5H);MS(ESI+):549([M−OH]+).
[実施例21]
5−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシ]−4(R)−ヒドロキシ−ペンタン酸 (5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−ethyl−1−hydroxy−propyl)−furan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxy]−4(R)−hydroxy−pentanoic acid)の合成
(1)5(R)−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシメチル]−ジヒドロ−フラン−2−オン (5(R)−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−hydroxy−1−methyl−ethyl)−furan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxymethyl]−dihydro−furan−2−one)の合成
2−[5−(4−{1−[4−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−フラン−2−イル]−プロパン−2−オール(実施例19−(2);20mg,0.039mmol)、0.96M EtMgBr−テトラヒドロフラン溶液を用い、実施例19−(3)と同様の方法にて、無職油状の表題化合物(8.6mg,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d) 0.62(6H,t,J=7.09Hz),0.87(6H,t,J=7.42Hz),1.90−1.98(4H,m),2.03−2.15(4H,m),2.15(3H,s),2.43(3H,s),2.24−2.63(3H,m),2.72−2.83(1H,m),4.04−4.20(2H,m),4.86−4.91(1H,m),6.30(1H,d,J=3.29Hz),6.43(1H,d,J=3.30Hz),6.67(1H,d,J=8.58Hz),6.93−7.03(4H,m),7.53(1H,d,J=8.91Hz).
(2)(R)−5−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシ]−4−ヒドロキシ−ペンタン酸 (5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[5−(1−ethyl−1−hydroxy−propyl)−furan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenoxy]−4(R)−hydroxy−pentanoic acid)の合成
5(R)−[4−(1−エチル−1−{4−[5−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−フラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノキシメチル]−ジヒドロ−フラン−2−オン(実施例21−(1);8.6mg,0.017mmol)のテトラヒドロフラン−メタノール=10:1(1.1mL)溶液に、1N水酸化カリウム水溶液(0.083mL,0.083mmol)を加え、65℃で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1を水で飽和させたもの)で精製し、無色油状の表題化合物(8.2mg,90%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(6H,t,J=7.25Hz),0.86(6H,t,J=7.42Hz),1.80−1.98(6H,m),2.07(4H,q,J=7.26Hz),2.17(3H,s),2.43(3H,s),2.61(2H,t,J=7.09Hz),3.85(1H,dd,J=9.15,6.84Hz),3.97(1H,dd,J=9.15,3.54Hz),4.02−4.12(1H,m),6.29(1H,d,J=3.29Hz),6.43(1H,d,J=3.14Hz),6.68(1H,d,J=8.57Hz),6.92−7.04(4H,m),7.53(1H,d,J=8.90Hz);MS519(M+1−H2O).
[実施例22]
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−トリフルオロメタンスルホン酸4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエステル(実施例1−(6);0.045g,0.088mmol)、[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−酢酸 メチルエステル(0.048g,0.17mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(0.007g,0.009mmol)、炭酸ナトリウム水溶液(2M、0.3ml、0.6mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)の混合物を窒素気流下、80℃で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し表題化合物(0.007g,16%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.5Hz),0.92(t,6H,J=7.5Hz),1.64(q,4H,J=7.5Hz),2.11(q,4H,J=7.5Hz),2.23(s,3H),2.33(s,3H),3.67(s,2H),3.18(s,2H),3.72(s,3H),6.02(d,1H,J=16.0Hz),6.76(d,1H,J=16.0Hz),6.94−7.10(m,5H),7.26−7.38(m,4H),7.50−7.56(m,1H).
(2)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例22−(1);0.007g,0.014mmol)及びメタノール(0.5mL)の混合物に室温攪拌下、水酸化ナトリウム水溶液(1M、0.1mL,0.1mmol)を加え、同温度で14時間攪拌した。反応混合物に30%リン酸2水素1ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し表題化合物(0.006g,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.92(t,6H,J=7.4Hz),1.64(q,4H,J=7.4Hz),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.22(s,3H),2.33(s,3H),3.70(s,2H),6.02(d,1H,J=16.0Hz),6.75(d,1H,J=16.0Hz),6.96−7.10(m,5H),7.28−7.34(m,5H);MS(ESI+):480([M−OH]+).
[実施例23]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル)−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridine−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン (t−Butyl−(1−{2−[4−(1−ethyl−1−{4−[4,4,5,5−tetramethyl−1,3,2−dioxaborolan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)2−methyl−phenyl]−ethyl}−2,2−dimethyl−propoxy)dimethyl silane)の合成
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(10.1mg,0.0124mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(7.4mg,0.013mmol)、酢酸カリウム(73mg,0.74mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(74mg,0.29mmol)にトリフルオロ−メタンスルホン酸の4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニルエステル(実施例11−(1);145mg,0.231mmol)のジオキサン(1.5mL)溶液を加え、窒素置換した後、外温76−84℃にて8時間30分加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、表題化合物(130mg,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.11(s,3H),0.61(t,6H),0.89(s,9H),0.94(s,9H),1.34(s,12H),1.56(m,1H),1.78(m,1H),2.08(q,4H),2.23(s,3H),2.42(dt,1H),2.49(s,3H),2.77(dt,1H),3.34(dd,1H),6.89−6.99(m,5H),7.63(d,1H).
(2){6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridine−3−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
2−クロロピリジン−5−酢酸 エチルエステル(7.4mg,0.037mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(2.0mg,0.0024mmol)に、t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);13mg,0.021mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)溶液を加え、窒素置換した後、外温76−84℃にて7時間30分加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、表題化合物(2.1mg,16%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H),0.89(s,9H),0.94(s,9H),1.30(t,3H),1.57(m,1H),1.79(m,1H),2.12(q,4H),2.25(s,3H),2.34(s,3H),2.41(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H),3.67(s,2H),4.20(q,2H),6.93−7.09(m,5H),7.28(d,1H),7.39(d,1H),7.69(dd,1H),8.56(d,1H).
(3)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridine−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
{6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例23−(2);2.1mg,0.0033mmol)のジクロロメタン(0.15mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.03mL)を室温にて加え、室温下1時間15分撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(1.7mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H),0.90(s,9H),1.29(t,3H),1.50(m,1H),1.81(m,1H),2.11(q,4H),2.27(s,3H),2.33(s,3H),2.57(m,1H),2.88(m,1H),3.26(dd,1H),3.67(s,2H),4.20(q,2H),6.94−7.08(m,5H),7.28(d,1H),7.39(d,1H),7.69(dd,1H),8.57(d,1H).
(4)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridine−3−yl]−acetic acid)の合成
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例23−(3);1.7mg,0.0032mmol)のメタノール(0.07mL)溶液に、6N水酸化ナトリウム水溶液(0.003mL)と水(0.01mL)の混合溶液を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。塩酸水溶液を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(1.6mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.81(m,1H),2.11(q,4H),2.27(s,3H),2.32(s,3H),2.56(m,1H),2.88(m,1H),3.26(dd,1H),3.71(s,2H),6.94−7.09(m,5H),7.25(d,1H),7.40(d,1H),7.71(dd,1H),8.59(d,1H);MS(ESI+):502(M+1).
[実施例24]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridine−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン (t−Butyl−(1−{2−[4−(1−ethyl−1−{4−[4,4,5,5−tetramethyl−1,3,2−dioxaborolan−2−yl]−3−methyl−phenyl}−propyl)2−methyl−phenyl]−ethyl}−2,2−dimethyl−propoxy)dimethylsilane)の合成
[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(1.5mg,0.018mmol),1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.0mg,0.0018mmol)、酢酸カリウム(14.5mg,0.148mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(14mg,0.055mmol)にトリフルオロメタンスルホン酸の4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニルエステル(実施例3−(5);30.4mg,0.0483mmol)のジオキサン(0.3mL)溶液を加え、窒素置換した後、外温76−84℃にて8時間30分加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、表題化合物(22.2mg,76%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.11(s,3H),0.61(t,6H),0.89(s,9H),0.94(s,9H),1.34(s,12H),1.56(m,1H),1.78(m,1H),2.08(q,4H),2.23(s,3H),2.42(dt,1H),2.49(s,3H),2.77(dt,1H),3.34(dd,1H),6.89−6.99(m,5H),7.63(d,1H).
(2)(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((5−Bromo−pyridin−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸(4.04g,18.7mmol)のトルエン(17.3mL)、メタノール(11.5mL)混合溶液にトリメチルシリルジアゾメタン2.0Mエーテル溶液(10.3mL,20.5mmol)を滴下し、10分間室温にて撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製し表題化合物(3.12g,72%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.63(2H,s),3.73(3H,s),7.81(1H,s),8.44(1H,s),8.60(1H,s).
(3){5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridine−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
5−ブロモピリジン−3−酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);19.2mg,0.083mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(3.2mg,0.0039mmol)に、t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);22.0mg,0.036mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液を加え、窒素置換した後、外温76−84℃にて5時間30分加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、エーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物(17.2mg,76%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H),0.89(s,9H),0.94(s,9H),1.57(m,1H),1.79(m,1H),2.12(q,4H),2.15(s,3H),2.25(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H),3.68(s,2H),3.73(s,2H),6.93−7.11(m,6H),7.62(t,1H),8.46(d,1H),8.52(d,1H).
(4)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridine−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
{5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例24−(3);15.4mg,0.0244mmol)のジクロロメタン(0.7mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.14mL)を室温にて加え、室温下1時間15分撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/2)で精製し、表題化合物(11.6mg,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.81(m,1H),2.12(q,4H),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dull d,1H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.94−7.10(m,6H),7.63(t,1H),7.46(d,1H),8.52(t,1H).
(5)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridine−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例24−(4);2.2mg,0.0043mmol)のメタノール(0.04mL)溶液に、6N 水酸化ナトリウム水溶液(0.003mL)と水(0.008mL)の混合溶液を室温にて加え、室温下4時間30分撹拌した。塩酸水溶液を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(2.1mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.80(m,1H),2.11(q,4H),2.23(s,3H),2.28(s,3H),2.57(m,1H),2.88(m,1H),3.27(dd,1H),3.73(s,2H),6.9−7.1(m,6H),7.71(s,1H),8.52(s,2H);MS(ESI+):502(M+1).
[実施例25]
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
(1)4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
4−[1−エチル−1−(4−エチニル−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール(実施例1−(3);16.44g,56.22mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃にてn−ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液,51.9mL,140.55mmol)を加え30分間撹拌した。次いで反応混合物にヘキサフルオロアセトンガスを吹き込み、0℃にてさらに30分間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1及び4:1)で精製し無色油状の目的物(17.62g,68%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.26Hz),2.04(4H,q,J=7.26Hz),2.19(3H,s),2.38(3H,s),6.64−6.67(1H,m),6.81−6.84(2H,m),6.98−7.05(2H,m),7.35(1H,d,J=7.91Hz).
(2)4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例25−(1);2.50g,5.45mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(36mL)溶液に炭酸カリウム(1.8g,13.6mmol)を加えて、20分間撹拌した後、メトキシメチルクロリド(0.50mL,6.54mmol)を加えて、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(1.46g,66%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.1Hz),2.04(q,4H,J=7.0Hz),2.19(s,3H),2.39(s,3H),3.47(s,3H),4.69(brs,1H),5.15(s,2H),6.66(d,1H,J=8.1Hz),6.82(d,1H,J=7.7Hz),6.83(s,1H),6.99(d,1H,J=7.7Hz),7.04(s,1H),7.37(d,1H,J=8.1Hz).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid(4−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester))の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例25−(2);1.46g,2.91mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液にピリジン(0.53mL,6.69mmol)を加えて−10℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.58mL,6.11mmol)を滴下して同温にて30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(1.59g,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),2.07(q,4H,J=7.2Hz),2.32(s,3H),2.41(s,3H),3.48(s,3H),5.15(s,2H),6.95−7.02(m,4H),7.12(d,1H,J=8.8Hz),7.40(d,1H,J=8.1Hz).
(4)2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例25−(3);1.59g,2.506mmol)の無水ジオキサン(30mL)溶液に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(205mg,0.251mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(139mg,0.251mmol)、酢酸カリウム(738mg,7.518mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(827mg,3.258mmol)を加え、窒素置換し80℃にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70)で精製し無色油状の目的物(1.31g,85%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.26Hz),1.33(12H,s),2.07(4H,q,J=7.26Hz),2.38(3H,s),2.47(3H,s),3.47(3H,s),5.15(2H,s),6.90−7.02(4H,m),7.36(1H,d,J=7.91Hz),7.63(1H,d,J=7.92Hz).
[実施例26]
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール ((E)−4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1,1,1−trifluoro−2−trifluoromethyl−3−buten−2−ol)の合成
(1)4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例25−(1);8.67g,18.91mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65wt%トルエン溶液、17mL,56.74mmol)を加え、0℃にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を1N塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1及び4:1)で精製し無色油状の目的物(6.11g,70%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(6H,t,J=7.42Hz),2.05(4H,q,J=7.42Hz),2.20(3H,s),2.34(3H,s),3.24(1H,brs),6.08(1H,d,J=15.67Hz),6.65(1H,d,J=8.08Hz),6.83−6.88(2H,m),6.99−7.02(2H,m),7.32−7.39(2H,m).
(2)4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例26−(1);5.91g,12.84mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(60mL)溶液に窒素雰囲気下室温にてナトリウムヒドリド(60%,513mg,12.84mmol)を加え、30分間撹拌した。次いでメトキシメチルクロリド(1.45mL,19.26mmol)を加え、室温にて30分間及び60℃にて30分間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1、10:1及び4:1)で精製し無色油状の目的物(2.14g,33%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(6H,t,J=7.42Hz),2.05(4H,q,J=7.42Hz),2.20(3H,s),2.32(3H,s),3.49(3H,s),4.55(1H,brs),4.96(2H,s),6.06(1H,d,J=16.49Hz),6.65(1H,d,J=8.07Hz),6.83−6.91(2H,m),6.99−7.03(2H,m),7.31−7.37(2H,m).
(3)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例26−(2);2.14g,4.24mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてピリジン(0.513mL,6.36mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.835mL,5.09mmol)を加え、0℃にて30分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から70:30)で精製し無色油状の目的物(2.41g,89%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(6H,t,J=7.26Hz),2.08(4H,q,J=7.42Hz),2.32(6H,s),3.50(3H,m),4.97(2H,s),6.08(1H,d,J=16.65Hz),6.96−7.12(5H,m),7.31−7.39(2H,m).
(4)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエステル(実施例26−(3);2.41g,3.79mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に室温にてトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、30分間撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から70:30)で精製し無色油状の目的物(2.24g,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(6H,t,J=7.26Hz),2.08(4H,q,J=7.26Hz),2.32(3H,s),2.35(3H,s),3.15(1H,brs),6.09(1H,d,J=15.66Hz),6.96−7.12(5H,m),7.34−7.40(2H,m).
(5;E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール ((E)−4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1,1,1−trifluoro−2−trifluoromethyl−3−buten−2−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例26−(4);2.45g,4.135mmol)の無水ジオキサン(50mL)溶液に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(338mg,0.414mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(229mg,0.414mmol)、酢酸カリウム(1.22g,12.41mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.37g,5.375mmol)を加え、窒素置換し80℃にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:ジクロロメタン=100:0から0:100)で精製し無色油状の目的物(2.12g,90%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.26Hz),1.33(12H,s),2.08(4H,q,J=7.25Hz),2.32(3H,s),2.47(3H,s),3.20(1H,brs),6.07(1H,d,J=15.83Hz),6.94−7.01(4H,m),7.31−7.39(2H,m),7.63(1H,d,J=7.59Hz).
[実施例27]
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ブタン−2−オール (4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1,1,1−trifluoro−2−trifluoromethyl−butan−2−ol)の合成
(1)4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブチン−2−オール (4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1,1,1−trifluoro−2−trifluoromethyl−3−butyn−2−ol)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例25−(4);284mg,0.464mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に窒素雰囲気下室温にてトリフルオロ酢酸(0.8mL)を加え、室温にて6時間撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から70:30)で精製し無色油状の目的物(142mg,54%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.26Hz),1.33(12H,s),2.07(4H,q,J=7.25Hz),2.37(3H,s),2.46(3H,s),3.62(1H,brs),6.90−7.03(4H,m),7.33(1H,d,J=8.08Hz),7.63(1H,d,J=7.92Hz).
(2)4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ブタン−2−オール (4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1,1,1−trifluoro−2−trifluoromethyl−butan−2−ol)の合成
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブチン−2−オール(実施例27−(1);142mg,0.249mmol)のメタノール(6mL)溶液に10%パラジウム−炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下室温にて5時間撹拌した。次に反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し無色油状の目的物(134mg,94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.26Hz),1.33(12H,s),2.07(4H,q,J=7.26Hz),2.12−2.17(2H,m),2.24(3H,s),2.48(3H,s),2.76−2.82(2H,m),3.10(1H,brs),6.91−7.00(5H,m),7.63(1H,d,J=8.24Hz).
[実施例28]
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール ((E)−3−Ethyl−1−(4−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1−penten−3−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテンニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例1−(6);1.6g,3.1mmol)に、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(104mg,0.19mmol)、酢酸カリウム(0.919g,9.4mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.03g,4.1mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(0.15g,0.19mmol)及びジオキサン(20mL)を加え、窒素気流下、80℃で5時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し表題化合物(1.0g,65%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),0.92(t,6H,J=7.3Hz),1.32(s,12H),1.64(q,4H,J=7.3Hz),2.07(q,4H,J=7.3Hz),2.29(s,3H),2.48(s,3H),6.00(d,1H,J=15.7Hz),6.74(d,1H,J=15.7Hz),6.9−7.00(m,4H),7.25−7.30(m,1H),7.63(d,1H,J=7.7Hz).
[実施例29]
3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール (3−Ethyl−1−(4−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pentan−3−ol)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例28;150mg,0.306mmol)のメタノール(6mL)及び酢酸エチル(1.5mL)溶液に10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下室温にて3時間撹拌した。次に反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50,40分)で精製し無色油状の目的物(148mg,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.26Hz),0.90(6H,t,J=7.42Hz),1.32(12H,s),1.55(4H,q,J=7.42Hz),1.62−1.68(2H,m),2.06(4H,q,J=7.42Hz),2.24(3H,s),2.48(3H,s),2.53−2.59(2H,m),6.88−6.91(2H,m),6.97−6.98(3H,m),7.62(1H,d,J=8.41Hz).
[実施例30]
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−3,3−dimethyl−butan−2−one)の合成
(1)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−[4−(3,3−dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル エステル(実施例1−(1);0.1g,0.24mmol)のアセトン(1.2mL)溶液に炭酸カリウム(59.7mg,0.43mmol)と1−クロロピナコリン(42.0mg,0.31mmol)を加え、17時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(6%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(103.5mg,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.1Hz),1.26(s,9H),2.03(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.31(s,3H),4.85(s,2H),6.50(d,1H,J=8.4Hz),6.86−6.88(m,2H),7.03−7.07(m,3H).
(2)1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−3,3−dimethyl−butan−2−one)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例30−(1);80.9mg,0.15mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(5.2mg,0.0094mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(7.7mg,0.0094mmol)、酢酸カリウム(46.2mg,0.47mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(51.9mg,0.20mmol)のジオキサン(1.0mL)溶液を85℃にて7時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(53.5mg,69%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.58(t,6H,J=7.1Hz),1.25(s,10H),1.33(s,13H),2.04(q,4H,J=7.1Hz),2.22(s,3H),2.47(s,3H),4.82(s,2H),6.48(d,1H,J=8.8Hz),6.88−6.97(m,4H),7.62(d,1H,J=7.7Hz).
[実施例31]
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−3,3−dimethyl−butan−2−ol)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例30−(2);0.50g,1.02mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を−78℃に冷却し、L−セレクトライド(商標)1Mテトラヒドロフラン溶液(1.0mL)を滴下し、20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(0.42g,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.0Hz),1.01(s,9H),1.33(s,12H),2.05(t,4H,J=10.8Hz),2.16(s,3H),2.47(s,3H),3.70(d,1H,J=8.8Hz),3.85(t,1H,J=8.8Hz),4.07−4.15(m,2H),6.68(d,1H,J=8.8Hz),6.88(s,1H),6.96(t,3H,J=11.5Hz),7.63(d,1H,J=7.7Hz).
[実施例32]
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロペンタノール (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenylethynyl)−cyclopentanol)の合成
(1)4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
窒素気流下、トリフルオロメタンスルホン酸 4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル エステル(実施例1−(1);5.2g,12.5mmol)のアセトニトリル(52mL)溶液に、トリエチルアミン(5.2mL,37.3mmol)、1−エチニルシクロペンタノール(2g,18.2mmol)、ヨウ化第一銅(0.24g,1.26mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.44g,1.25mmol)を室温にて加え、混合物を110℃で4時間攪拌した。残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し表題化合物(3g,64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.70−1.95(m,4H),1.95−2.15(m,8H),2.18(s,3H),2.36(s,3H),4.67(s,1H),6.65(d,1H,J=8.8Hz),6.80−6.85(m,2H),6.93(d,1H,J=8.1Hz),6.99(s,1H),7.25−7.28(m,2H).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例32−(1);3g,8mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に、−10℃でピリジン(0.97mL,12mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.3mL,7.7mmol)を加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し表題化合物(2g,49%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.70−1.95(m,4H),1.95−2.17(m,8H),2.31(s,3H),2.37(s,3H),6.90(d,1H,J=8.1Hz),6.97(s,1H),6.98−7.04(m,2H),7.10(d,1H,J=8.1Hz),7.26−7.31(m,2H).
(3)1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロペンタノール (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenylethynyl)−cyclopentanol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例32−(2);2g,3.9mmol)に、酢酸カリウム(1.21g,12.3mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.36g,5.36mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(0.2g,0.25mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.14g,0.25mmol)及びジオキサン(27mL)を加え、窒素気流下、85℃で5時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し表題化合物(1.1g,57%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.58(t,6H,J=7.3Hz),1.33(s,12H),1.7−2.2(m,12H),2.35(s,3H),2.46(s,3H),6.80−7.00(m,4H),7.25−7.30(m,1H),7.63(d,1H,J=7.7Hz).
(4)2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclopentylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロペンタノール(実施例32−(3);1.04g,2.13mmol)のジクロロメタン(10.7mL)溶液に2,6−ルチジン(1.24mL,10.6mmol)を加え、0℃にてトリメチルシリルトリフレート(0.92mL,5.13mmol)を加え、そのまま1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(1.04g,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.23(s,9H),0.61(t,6H,J=7.2Hz),1.34(s,12H),1.73−1.83(m,4H),1.97−2.11(m,8H),2.36(s,3H),2.48(s,3H),6.90−6.97(m,4H),7.25(d,1H,J=9.0Hz),7.63(d,1H,J=7.5Hz).
[実施例33]
1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロペンタノール (1−[(E)−2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−vinyl]−cyclopentanol)の合成
(1)4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノール (4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例32−(1);2.8g,7.4mmol)のテトラヒドロフラン(37mL)溶液に、ナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(3.33Mトルエン溶液、6.7mL,22.3mmol)を0℃で加え、同温度で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水及びセライトを加え、室温で30分間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し表題化合物(2.6g,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.65−1.95(m,8H),2.03(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.31(s,3H),4.50(s,1H),6.26(d,1H,J=15.8Hz),6.65(d,1H,J=8.1Hz),6.80−6.97(m,5H),7.33(d,1H,J=8.6Hz).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノール(実施例33−(1);2.6g,6.9mmol)のジクロロメタン(26mL)溶液に、−10℃でピリジン(0.83mL,12mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2mL,7.1mmol)を加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し表題化合物(1.8g,51%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.3Hz),1.65−1.95(m,8H),2.07(q,4H,J=7.3Hz),2.31(s,3H),2.32(s,3H),6.27(d,1H,J=15.7Hz),6.84(d,1H,J=15.7Hz),7.03(brs,2H),7.04−7.12(m,3H),7.35(d,1H,J=8.8Hz).
(3)(E)−1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロペンタノール ((E)−1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−vinyl]−cyclopentanol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル(実施例33−(2);1.8g,3.52mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(117.2mg,0.211mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(172.7mg,0.211mmol)、酢酸カリウム(1.03g,10.5mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.16g,4.58mmol)のジオキサン(23mL)溶液を80℃にて7時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(8%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(0.56g,32%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.0Hz),1.33(s,15H),1.71−1.92(m,8H),2.03−2.10(m,5H),2.30(s,3H),2.47(s,3H),6.26(d,1H,J=15.7Hz),6.83(d,1H,J=15.7Hz),6.94−6.98(m,4H),7.32(d,1H,J=8.1Hz),7.63(d,1H,J=7.7Hz).
[実施例34]
1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロペンタノール (1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−ethyl]−cyclopentanol)の合成
(1)2−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−[4−(1−Ethyl−1−{3−methyl−4−[2−(1−trimethylsilanyloxy−cyclopentyl)−ethyl]−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例32−(4);0.26g,0.48mmol)の酢酸エチル(2.5mL)溶液に10%パラジウム炭素(40mg)を加え、水素充填下で3時間撹拌した。反応混合物をろ過、濃縮し、表題化合物(0.26g,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.14(s,9H),0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.32(s,12H),1.51−1.57(m,4H),1.73−1.79(m,6H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.48(s,3H),2.61−2.68(m,2H),6.88−6.99(m,5H),7.62(d,1H,J=8.3Hz).
(2)1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロペンタノール (1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−ethyl]−cyclopentanol)の合成
2−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例34−(1);0.25g,0.48mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液(1.33mL,1.33mmol)を加え、3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(14%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(0.12g,53%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.33(s,12H),1.64−1.75(m,6H),1.78−1.88(m,4H),2.06(q,4H,J=8.4Hz),2.24(s,3H),2.39(brs,1H),2.48(s,3H),2.69(t,2H,J=8.2Hz),6.89−6.91(m,2H),6.98−7.04(m,3H),7.63(d,1H,J=8.1Hz).
[実施例35]
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclohexylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
(1)4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル エステル(実施例1−(1);8.0g,19.2mmol)と1−エチニル−シクロヘキサノール(3.5g,28.8mmol)のアセトニトリル(96mL)溶液にトリエチルアミン(8.0mL,57.6mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.2g,1.92mmol)、ヨウ化第一銅(0.36g,1.92mmol)を加え、110℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物(4.75g,63%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.57−1.74(m,6H),1.89−2.10(m,4H),2.01(q,4H,J=7.3Hz),2.18(s,3H),2.37(s,3H),4.61(s,1H),6.65(d,1H,J=8.1Hz),6.84(d,2H,J=7.7Hz),6.85(s,1H),6.93(d,1H,J=8.1Hz),7.00(s,1H),7.27(d,1H,J=7.7Hz).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例35−(1);0.1g,0.25mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液にピリジン(0.031mL,0.38mmol)を加え、−10℃にてトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.039mL,0.28mmol)を滴下し、同温にて10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し表題化合物(84.6mg,63%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.61−1.75(m,6H),2.00−2.06(m,4H),2.05(q,4H,J=7.3Hz),2.31(s,3H),2.39(s,3H),6.91(d,1H,J=8.4Hz),6.97(s,1H),6.98(d,1H,J=8.4Hz),7.03(s,1H),7.06(d,1H,J=8.1Hz),7.30(d,1H,J=8.1Hz).
(3)1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenylethynyl)−cyclohexanol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例35−(2);1.74g,3.33mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(0.11g,0.20mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(0.16g,0.20mmol)、酢酸カリウム(0.98g,9.99mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.10g,4.33mmol)のジオキサン(22mL)溶液を85℃にて5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)で精製し表題化合物(1.43g,73%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.58(t,6H,J=7.3Hz),1.33(s,12H),1.52−1.78(m,6H),1.99−2.09(m,4H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.37(s,3H),2.46(s,3H),6.91−6.98(m,4H),7.27(d,1H,J=6.6Hz),7.63(d,1H,J=8.1Hz).
(4)2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclohexylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール(実施例35−(3);0.15g,0.29mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液に2,6−ルチジン(0.16g,1.49mmol)を加え、0℃にてトリメチルシリルトリフレート(0.13mL,0.71mmol)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(0.16g,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.22(s,9H),0.60(t,6H,J=7.0Hz),1.33(s,13H),1.59−1.65(m,8H),1.94−1.97(m,2H),2.06−2.08(m,6H),2.37(s,3H),2.48(s,3H),6.93−6.96(m,4H),7.63(d,1H,J=7.7Hz).
[実施例36]
(E)−1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール ((E)−1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−vinyl]−cyclohexanol)の合成
(1)4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノール (4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenol)の合成
リチウムアルミニウムハイドライド(38.9mg,1.02mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例35−(1);0.2g,0.51mmol)を加え、5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(0.17g,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.51−1.75(m,8H),2.00−2.08(m,2H),2.03(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.30(s,3H),4.70(s,1H),6.21(d,1H,J=16.1Hz),6.64(d,1H,J=8.0Hz),6.81(d,1H,J=16.1Hz),6.85−7.00(m,4H),7.32(d,1H,J=8.8Hz).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェノール(実施例36−(1);1.59g,4.05mmol)のジクロロメタン溶液にピリジン(0.49mL,6.07mmol)を加え−10℃に冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.61mL,4.45mmol)を滴下し、同温にて10分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(1.55g,73%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.51−1.75(m,8H),2.00−2.08(m,2H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.31(s,6H),6.22(d,1H,J=16.1Hz),6.81(d,1H,J=16.1Hz),6.91(s,1H),6.92(s,1H),7.04(d,1H,J=8.6Hz),7.07−7.10(m,2H),7.34(d,1H,J=8.6Hz).
(3)(E)−1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール ((E)−1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−vinyl]−cyclohexanol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル(実施例36−(2);2.01g,3.84mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(118.6mg,0.214mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(174.7mg,0.214mmol)、酢酸カリウム(1.04g,10.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.17g,4.63mmol)のジオキサン(23mL)溶液を85℃にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(1.36g,70%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.32(s,12H),1.54−1.73(m,10H),2.07(q,4H,J=7.3Hz),2.29(s,3H),2.47(s,3H),6.20(d,1H,J=16.1Hz),6.81(d,1H,J=16.1Hz),6.92−6.99(m,4H),7.31(d,1H,J=8.0Hz),7.62(d,1H,J=7.7Hz).
[実施例37]
1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロヘキサノール (1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−ethyl]−cyclohexanol)の合成
(1)2−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−[4−(1−Ethyl−1−{3−methyl−4−[2−(1−trimethylsilanyloxy−cyclohexyl)−ethyl]−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例35−(4);49.7mg,0.0867mmol)の酢酸エチル(0.5mL)溶液に10%パラジウム炭素(11.3mg)を加え、水素充填下で3時間撹拌した。反応混合物をろ過、濃縮し、表題化合物(43.3mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.15(s,9H),0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.24−1.38(m,2H),1.32(s,10H),1.39(m,4H),1.55−1.73(m,8H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.48(s,3H),2.54−2.61(m,2H),6.88−6.99(m,5H),7.62(d,1H,J=8.6Hz).
(2)1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロヘキサノール (1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−ethyl]−cyclohexanol)の合成
2−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例37−(1);0.23g,0.39mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液(0.95mL,0.95mmol)を加え、3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(14%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(0.15g,76%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=6.8Hz),1.33(s,12H),1.48−1.72(m,12H),2.06(q,4H,J=7.6Hz),2.24(s,3H),2.48(s,3H),2.63(t,2H,J=8.2Hz),6.88−6.92(m,2H),6.96−7.01(m,3H),7.62(d,1H,J=8.4Hz).
[実施例38]
(E)−1−(4−{1−[3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−3−エチル−1−ペンテン−3−オール ((E)−1−(4−{1−[3,5−Dimethyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−3−ethyl−1−penten−3−ol)の合成
(1)3−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(3−(4−Bromo−3−methyl−phenyl)−pentan−3−ol)の合成
4−ブロモ−3−メチル安息香酸メチルエステル(20g,87.31mmol)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてエチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、73mL,218.3mmol)を加え、0℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(21.86g,97%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.75(6H,t,J=7.25Hz),1.73−1.88(4H,m),2.40(3H,s),7.02(1H,dd,J=8.41,2.31Hz),7.25(1H,d,J=2.30Hz),7.46(1H,d,J=8.24Hz).
(2)4−[1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−エチル−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノール (4−[1−(4−Bromo−3−methyl−phenyl)−1−ethyl−propyl]−2,6−dimethyl−phenol)の合成
3−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例38−(1);2.0g,7.78mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)溶液に2,6−ジメチルフェノール(950mg,7.78mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(2.62g,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.25Hz),2.01(4H,q,J=7.26Hz),2.18(6H,s),2.34(3H,s),4.46(1H,brs),6.72(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.41,1.98Hz),7.02(1H,d,J=1.98Hz),7.36(1H,d,J=8.41Hz).
(3)4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェノール(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenol)の合成
4−[1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−エチル−プロピル]−2,6−ジメチル−フェノール(実施例38−(2);2.62g,7.25mmol)のトリエチルアミン(15mL)溶液に3−エチル−1−ペンチン−3−オール(1.4mL,10.88mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(592mg,0.725mmol)及びヨウ化銅(I)(138mg,0.725mmol)を加え、マイクロ波加熱下160℃で3分間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(2.77g,97%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.58(6H,t,J=7.26Hz),1.11(6H,q,J=7.25Hz),1.70−1.84(4H,m),2.02(4H,q,J=7.26Hz),2.18(6H,s),2.38(3H,s),4.48(1H,brs),6.71(2H,s),6.93(1H,d,J=8.24Hz),7.00(1H,s),7.27(1H,d,J=7.91Hz).
(4)4−{1−エチル−1−[(E)−4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[(E)−4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェノール(実施例38−(3);1.83g,4.66mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65wt%トルエン溶液、4.2mL,13.98mmol)を加え、0℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、さらに酢酸エチルで希釈後セライトを加え室温で1時間撹拌し、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70、40分)で精製し無色油状の目的物(1.55g,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.58Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.03(4H,q,J=7.25Hz),2.19(6H,s),2.31(3H,s),4.49(1H,brs),6.01(1H,d,J=16.16Hz),6,75(1H,d,J=16.16Hz),6.76(2H,s),6.93−6.96(2H,m),7.29(1H,d,J=8.74Hz).
(5)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[(E)−4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[(E)−4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[(E)−4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェノール(実施例38−(4);2.55g,6.46mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に−40℃にてジイソプロピルエチルアミン(2.2mL,12.92mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.3mL,7.75mmol)を加え、−40℃にて10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加えた後に室温まで温度をあげ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50、40分)で精製し無色油状の目的物(2.92g,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(6H,t,J=7.42Hz),0.92(6H,t,J=7.41Hz),1.65(4H,q,J=7.42Hz),2.05(4H,q,J=7.42Hz),2.32(9H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=16.16Hz),6.90−6.92(4H,m),7.31(1H,d,J=8.74Hz).
(6;E)−1−(4−{1−[3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−3−エチル−1−ペンテン−3−オール ((E)−1−(4−{1−[3,5−Dimethyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−3−ethyl−1−penten−3−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[(E)−4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル エステル(実施例38−(5);1.66g,3.15mmol)の無水ジオキサン(30mL)溶液に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(261mg,0.32mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(177mg,0.32mmol)、酢酸カリウム(927mg,9.45mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(1.04g,4.10mmol)を加え、窒素置換し90℃にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から70:30,40分)で精製し無色油状の目的物(0.87g,55%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.58(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.38(12H,s),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.03(4H,q,J=7.25Hz),2.28(3H,s),2.34(6H,s),6.01(1H,d,J=16.00Hz),6.74(1H,d,J=15.99Hz),6.75(2H,s),6.89−6.94(2H,m),7.26−7.28(1H,m).
[実施例39]
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール ((E)−3−Ethyl−1−(4−{1−ethyl−1−[4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1−penten−3−ol)の合成
(1)4−[1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−エチル−プロピル]−フェノール (4−[1−(4−Bromo−3−methyl−phenyl)−1−ethyl−propyl]−phenol)の合成
3−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例38−(1);2.0g,7.78mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)溶液にフェノール(732mg,7.78mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70,40分)で精製し無色油状の目的物(1.95g,75%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.25Hz),2.02(4H,q,J=7.25Hz),2.33(3H,s),4.69(1H,brs),6.72(2H,d,J=8.74Hz),6.83(1H,d,J=8.57Hz),6.99−7.02(3H,m),7.37(1H,d,J=8.41Hz).
(2)4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenol)の合成
4−[1−(4−ブロモ−3−メチル−フェニル)−1−エチル−プロピル]−フェノール(実施例39−(1);1.95g,5.85mmol)のトリエチルアミン(10mL)溶液に3−エチル−1−ペンチン−3−オール(0.754mL,5.85mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(482mg,0.59mmol)及びヨウ化銅(I)(112mg,0.59mmol)を加え、マイクロ波加熱下160℃で3分間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70,40分)で精製し無色油状の目的物(0.79g,37%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.42Hz),1.11(6H,t,J=7.42Hz),1.66−1.80(4H,m),2.03(4H,m),2.37(3H,s),4.70(1H,brs),6.71(2H,d,J=8.74Hz),6.83(1H,d,J=7.42Hz),6.97−7.01(3H,m),7.26−7.28(1H,m).
(3)4−{1−エチル−1−[(E)−4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェノール ((E)−4−{1−Ethyl−1−[(E)−4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenol)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェノール(実施例39−(2);0.79g,2.17mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65wt%トルエン溶液、2mL,6.50mmol)を加え、0℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、さらに酢酸エチルで希釈後セライトを加え室温で2時間撹拌し、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50,40分)で精製し無色油状の目的物(0.67g,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.05(4H,q,J=7.25Hz),2.30(3H,s),6.00(1H,d,J=16.00Hz),6.70−6.77(3H,m),6.93−6.95(2H,m),7.02(2H,d,J=8.57Hz),7.29(1H,d,J=8.74Hz).
(4)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[(E)−4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[(E)−4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェノール(実施例39−(3);0.52g,1.4mmol)のジクロロメタン(7mL)溶液に、−78℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.83mL,2mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.26mL,1.6mmol)を加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し表題化合物(0.65g,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=7.4Hz),0.92(t,6H,J=7.4Hz),1.64(q,4H,J=7.4Hz),2.08(q,4H,J=7.4Hz),2.31(s,3H),6.01(d,1H,J=16.0Hz),6.74(d,1H,J=16.0Hz),6.85−6.92(m,2H),7.13(d,2H,J=9.1Hz),7.22−7.26(m,2H),7.31(d,1H,J=8.7Hz).
(5;E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール ((E)−3−Ethyl−1−(4−{1−ethyl−1−[4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1−penten−3−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸4−{1−エチル−1−[(E)−4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル エステル(実施例39−(4);0.65g,1.30mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(43.3mg,0.078mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(63.8mg,0.078mmol)、酢酸カリウム(0.38g,3.91mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.43g,1.69mmol)のジオキサン(8.7mL)溶液を80℃にて4時間撹拌した。反応混合物に水を加えてジエチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(0.40g,65%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.3Hz),0.91(t,6H,J=7.5Hz),1.33(s,12H),1.63(q,4H,J=7.5Hz),2.09(q,4H,J=7.3Hz),2.29(s,3H),6.00(d,1H,J=15.7Hz),6.73(d,1H,J=15.7Hz),6.92−6.94(m,2H),7.19(d,2H,J=8.1Hz),7.29(d,1H,J=8.8Hz),7.69(d,2H,J=8.1Hz).
[実施例40]
(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル ((4−Chloro−2−fluoro−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸(2.03g,0.0108mol)のメタノール(100mL)溶液に0℃で塩化チオニル(0.94mL,0.0129mol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0〜3/1)に付し、表題化合物(2.11g,96%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.65(2H,s),3.72(3H,s),7.09−7.12(2H,m),7.21(1H,t,J=8.1Hz);MS(ESI+):203([M+H]+).
[実施例41]
(2,4−ジクロロ−フェニル)酢酸 メチルエステル ((2,4−Dichloro−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
実施例40と同様な方法により、(2,4−ジクロロ−フェニル)酢酸(2.20g,0.0107mol)より表題化合物(2.33g,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.72(3H,s),3.75(2H,s),7.23(2H,s),7.41(1H,s);MS(ESI+):219([M+H]+).
[実施例42]
(2−ブロモ−チアゾール−4−イル)酢酸 エチルエステル ((2−Bromo−thiazol−4−yl)−acetic acid ethyl ester)の合成
(2−アミノ−チアゾール−4−イル)酢酸 エチルエステル(2.60g,0.0140mol)、硫酸銅(6.84g,0.0429mol)、臭化ナトリウム(5.89g,0.0573mol)及び9M硫酸(30mL)の混合物に0℃にて亜硝酸ナトリウム(1.18g,0.0171mol)の水溶液(10mL)を10分間かけて滴下した。同温下で20分間撹拌した後、反応液を1時間かけて室温に戻し、室温にてさらに2時間撹拌した。反応液を水で希釈し、セライトろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/0から9/1)に付し、表題化合物(209.3mg,6%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.28(3H,t,J=7.1Hz),3.81(2H,d,J=0.7Hz),4.20(2H,q,J=7.1Hz),7.18(1H,t,J=0.8Hz);MS(ESI+):250([M+H]+).
[実施例43]
(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル ((2−Bromo−pyrimidin−5−yl)−acetic acid ethyl ester)の合成
(1)(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル ((2,4−Dichloro−pyrimidin−5−yl)−acetic acid ethyl ester)の合成
(2,4−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル(Biochemistry,9,3176−3142(1970);1.51g,7.64mmol)に、オキシ塩化リン(16mL,0.17mmol)を加え、外温114−121℃にて加熱撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を四塩化炭素に溶解し氷水(50mL)を加え四塩化炭素(3×80mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した(このとき水層はpH5〜6になるように調節)。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(1.57g,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.29(t,3H,J=7.2Hz),3.74(s,2H),4.22(q,2H,J=7.2Hz),8.50(s,1H).
(2)(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル ((2−Chloro−pyrimidin−5−yl)−acetic acid ethyl ester)の合成
(2,4−ジクロロ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル(実施例43−(1);1.57g,6.70mmol)のエタノール(10mL)−水(8.5mL)溶液に、亜鉛末(3.55g,54.3mmol)を加え、外温96−103℃にて10分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(820mg,61%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.29(t,3H,J=7.2Hz),3.63(s,2H),4.21(q,2H,J=7.2Hz),8.57(s,2H).
(3)(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル ((2−Bromo−pyrimidin−5−yl)−acetic acid ethyl ester)の合成
(2−クロロ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル(実施例43−(2);810mg,4.04mmol)のプロピオニトリル(4mL)溶液に、ブロモトリメチルシラン(1.7mL,12mmol)を加え、外温98−105℃にて9時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応混合物にジエチルエーテルを加え、2N水酸化ナトリウム水溶液(6.3mL)で中和した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(897mg,91%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.29(t,3H,J=7.2Hz),3.60(s,2H),4.21(q,2H,J=7.2Hz),8.51(s,2H);MS(ESI+):245([M+H]+).
[実施例44]
(5−ブロモ−2−ピリジニル)酢酸 メチルエステル ((5−Bromo−2−pyridinyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(1)5−(5−ブロモ−1H−2−ピリジニリデン)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン (5−(5−Bromo−1H−2−pyridinylidene)−2,2−dimethyl−[1,3]dioxane−4,6−dione)の合成
3−ブロモピリジン−N−オキシド(8g,45.98mmol)の無水酢酸(50mL)溶液に0℃にてメルドラム酸(6.63g,45.98mmol)を加え室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1及び酢酸エチル)で精製し目的物(4.53g,33%)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6):1.62(6H,s),8.23(1H,dd,J=9.73,2.31Hz),8.53(1H,d,J=2.30Hz),8.64(1H,d,J=9.56Hz),14.91(1H,brs).
(2)(5−ブロモ−2−ピリジニル)酢酸 メチルエステル ((5−Bromo−2−pyridinyl)−acetic acid methyl ester)の合成
5−(5−ブロモ−1H−2−ピリジニリデン)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4,6−ジオン(実施例44−(1);4.53g,15.09mmol)のジオキサン(20mL)溶液に濃塩酸(10mL)を加え、100℃にて1時間撹拌した。冷後、反応混合物を濃縮した。残渣をメタノール(20mL)及びトルエン(20mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、25mL)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、反応を停止させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70,40分)で精製し無色油状の目的物(2.50g,72%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.73(3H,s),3.82(2H,s),7.21(1H,d,J=8.24Hz),7.79(1H,dd,J=8.25,2.31Hz),8.62(1H,d,J=2.31Hz).
[実施例45]
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例25−(4);50mg,0.082mmol)のトルエン(1mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;28mg,0.122mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg,0.008mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.6mg,0.016mmol)、リン酸カリウム(52mg,0.246mmol)及び水(0.1mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(44.9mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.25Hz),2.11(4H,q,J=7.09Hz),2.22(3H,s),2.42(3H,s),3.48(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),5.16(2H,s),6.98−7.11(5H,m),7.26−7.30(3H,m),7.40(2H,d,J=7.92Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例45−(1);44.9mg,0.071mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(20mg,48%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.42Hz),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),2.41(3H,s),3.41(1H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.95−7.12(5H,m),7.26−7.34(3H,m),7.38(2H,d,J=8.08Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例45−(2);20mg,0.034mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.102mL,0.102mmol)を加え、60℃にて1時間撹拌した。反応混合物を1N−塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(15mg,77%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),2.11(4H,q,J=7.25Hz),2.21(3H,s),2.41(3H,s),3.70(2H,s),6.95−7.11(5H,m),7.26−7.39(5H,m);MS(ESI+):594([M+NH4]+).
[実施例46]
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);40mg,0.070mmol)及び(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;28mg,0.122mmol)のトルエン(0.4mL)溶液に酢酸パラジウム(3.6mg,0.016mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(13.1mg,0.032mmol)、リン酸カリウム(51mg,0.24mmol)及び水(0.04mL)を加え、窒素置換した後100℃にて30分間撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した後、アミノシリカゲルを通しろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(14.1mg,34%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.25Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.23(3H,s),2.37(3H,s),3.10(1H,brs),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.09(1H,d,J=16.00Hz),6.98−7.10(5H,m),7.26−7.41(6H,m).
(2)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例46−(1);14.1mg,0.024mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,1mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.071mL,0.071mmol)を加え、60℃にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:3を水で飽和)で精製し無色油状の目的物(8.4mg,61%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.26Hz),2.12(4H,q,J=7.03Hz),2.22(3H,s),2.37(3H,s),3.70(2H,s),6.09(1H,d,J=16.15Hz),6.98−7.12(5H,m),7.26−7.41(6H,m);MS(ESI+):596([M+NH4]+).
[実施例47]
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ブタン−2−オール(実施例27−(2);41.5mg,0.072mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;25mg,0.109mmol)、酢酸パラジウム(1.6mg,0.007mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(5.7mg,0.014mmol)、リン酸カリウム(46mg,0.216mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(25.9mg,61%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),2.05−2.20(6H,m),2.23(3H,m),2.28(3H,m),2.78−2.84(2H,m),3.05(1H,brs),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.97−7.09(6H,m),7.29(4H,s).
(2)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例47−(1);25.9mg,0.044mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,3mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.131mL,0.131mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(19.7mg,77%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),2.06−2.23(6H,m),2.25(3H,s),2.28(3H,s),2.78−2.84(2H,m),3.70(2H,s),6.9−7.10(6H,m),7.31(4H,s);MS(ESI+):598([M+NH4]+).
[実施例48]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ナトリウム塩 (Sodium(4’−{1−ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1− pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetate)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル (Methyl(4’−{1−ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1− pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetate)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−2−ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例28;83.6mg,0.170mmol)に(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;52mg,0.256mmol)、トルエン(2.8mL)、酢酸パラジウム(3.8mg,0.017mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(14mg,0.034mmol)、リン酸カリウム(108mg,0.510mmol)、水(0.28mL)を加え、窒素雰囲気下、100度で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(42mg,47%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.92(t,6H,J=7.6Hz),1.58(s,1H),1.64(q,4H,J=7.2Hz),2.10(q,4H,J=7.2Hz),2.23(s,3H),2.33(s,3H),3.70(s,2H),3.73(s,3H),6.01(d,1H,J=15.9Hz),6.75(d,1H,J=16.2Hz),6.96−7.08(m,7H),7.23−7.32(m,2H);MS(ESI+):513([M+H−H2O]+).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ナトリウム塩 (Sodium(4’−{1−ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1− pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetate)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(23.5mg,0.044mmol)にメタノール(1.3mL)、テトラヒドロフラン(1.3mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.133mL,0.133mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製した。精製物はメタノールで希釈、ナトリウムメトキシドを加えた後、減圧乾固し表題化合物(17.7mg,78%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.92(t,6H,J=7.4Hz),1.63(q,4H,J=7.4Hz),2.14(q,4H,J=7.3Hz),2.20(s,3H),2.30(s,3H),3.54(s,2H),6.00(d,1H,J=15.9Hz),6.76(d,1H,J=16.1Hz),6.95−7.09(m,7H),7.29−7.35(m,2H);MS(ESI+):499([M−Na−H2O+H]+).
[実施例49]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例29;55mg,0.112mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;38.5mg,0.168mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.0mg,0.022mmol)、リン酸カリウム(71mg,0.336mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて3.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(30.1mg,52%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),0.91(6H,t,J=7.42Hz),1.56(4H,q,J=7.42Hz),1.64−1.70(2H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.23(3H,s),2.28(3H,s),2.55−2.61(2H,m),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.95−7.09(6H,m),7.29(4H,s).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例49−(1);30.1mg,0.058mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,3mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.175mL,0.175mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(25.2mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),0.91(6H,t,J=7.42Hz),1.56(4H,q,J=7.42Hz),1.64−1.70(2H,m),2.10(4H,q,J=7.26Hz),2.23(3H,s),2.28(3H,s),2.55−2.61(2H,m),3.70(2H,s),6.95−7.09(6H,m),7.30(4H,s);MS(ESI+):518([M+NH4]+).
[実施例50]
(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキソボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例30−(2);50mg,0.102mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;35mg,0.153mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(65mg,0.306mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(50.7mg,97%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.26Hz),1.25(9H,s),2.08(4H,q,J=7.25Hz),2.22(3H,s),2.26(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),4.84(2H,s),6.52(1H,d,J=8.41Hz),6.93−7.09(5H,m),7.29(4H,s).
(2)(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例50−(1);50.7mg,0.099mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.296mL,0.296mmol)を加え、60℃にて2時間撹拌した。次いで反応混合物を0.5N塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(43.3mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.26Hz),1.25(9H,s),2.08(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),2.26(3H,s),3.70(2H,s),4.84(2H,s),6.52(1H,d,J=8.41Hz),6.93−7.09(5H,m),7.30(4H,s);MS(ESI+):518([M+NH4]+).
[実施例51]
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール(実施例31;50mg,0.101mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;35mg,0.152mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(64mg,0.303mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(50.7mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.01(9H,s),2.09(4H,q,J=7.25Hz),2.20(3H,s),2.23(3H,s),2.46(1H,brs),3.66−3.72(6H,m),3.86(1H,t,J=9.07Hz),4.10(1H,dd,J=9.07,2.47Hz),6.72(1H,d,J=8.24Hz),6.98−7.09(5H,m),7.29(4H,s).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例51−(1);54.8mg,0.106mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.296mL,0.296mmol)を加え、60℃にて2時間撹拌した。次いで反応混合物を0.5N塩酸にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(52mg,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.01(9H,s),2.09(4H,q,J=7.25Hz),2.19(3H,s),2.20(3H,s),3.69−3.73(3H,m),3.87(1H,t,J=9.07Hz),4.10(1H,dd,J=9.07,2.64Hz),6.72(1H,d,J=8.24Hz),6.98−7.09(5H,m),7.30(4H,s);MS(ESI+):520([M+NH4]+).
[実施例52]
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclopentylethynyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例32−(4);54.6mg,0.098mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;34mg,0.147mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(62mg,0.294mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(36.5mg,64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.23(9H,s),0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.67−1.1.92(4H,m),1.95−2.14(8H,m),2.22(3H,s),2.39(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.96−7.09(5H,m),7.26−7.29(5H,m).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル (4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例52−(1);36.5mg,0.063mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.094mL,0.094mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。次いで反応混合物を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(25mg,78%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.25Hz),1.70−1.95(4H,m),2.02−2.14(8H,m),2.21(3H,s),2.39(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.96−7.09(5H,m),7.29(4H,s),7.29(1H,d,J=8.08Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例52−(2);25mg,0.049mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,3mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.147mL,0.147mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(20.4mg,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.26Hz),1.70−1.95(4H,m),2.02−2.14(8H,m),2.21(3H,s),2.39(3H,s),3.69(2H,s),6.96−7.09(5H,m),7.26−7.30(5H,m);MS(ESI+):477([M−H2O+H]+).
[実施例53]
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ((E)−[4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ((E)−[4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acidmethyl ester)の合成
(E)−1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロペンタノール(実施例33−(3);50mg,0.102mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;35mg,0.153mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(65mg,0.306mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(15.3mg,29%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),1.70−1.95(8H,m),2.11(4H,q,J=6.98Hz),2.22(3H,s),2.34(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.27(1H,d,J=15.83Hz),6.85(1H,d,J=15.83Hz),6.98−7.09(5H,m),7.29(4H,s),7.36(1H,d,J=8.58Hz).
(2)(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ((E)−[4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例53−(1);15.3mg,0.030mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.090mL,0.090mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(7.0mg,47%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.69(6H,t,J=7.26Hz),1.75−2.00(8H,m),2.19(4H,q,J=7.25Hz),2.24(3H,s),2.35(3H,s),3.68(2H,s),6.27(1H,d,J=15.83Hz),6.89(1H,d,J=15.99Hz),7.00−7.11(5H,m),7.29−7.40(5H,m);MS(ESI−):991([2M−H]−).
[実施例54]
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロペンタノール(実施例34−(2);42.2mg,0.086mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;30mg,0.129mmol)、酢酸パラジウム(2.0mg,0.009mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(7.4mg,0.018mmol)、リン酸カリウム(55mg,0.258mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(27.2mg,62%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.60−1.75(8H,m),1.81−1.88(2H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.23(3H,s),2.28(3H,s),2.68−2.74(2H,m),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.95−7.09(6H,m),7.29(4H,s).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例54−(1);27.2mg,0.053mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,3mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.159mL,0.159mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(20.2mg,76%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.25Hz),1.60−1.80(8H,m),1.81−1.88(2H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.22(3H,s),2.28(3H,s),2.68−2.74(2H,m),3.69(2H,s),6.95−7.09(6H,m),7.30(4H,s).
[実施例55]
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール(実施例35−(3);40mg,0.08mmol)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;28mg,0.12mmol)、酢酸パラジウム(3.6mg,0.016mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(13.1mg,0.032mmol)、リン酸カリウム(51mg,0.24mmol)及び水(0.04mL)を加え、窒素置換した後、室温にて22時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステルを含む混合物を20mg得た。
得られた混合物(20mg)のメタノール(1mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL,0.1mmol)を加え、40℃にて1時間撹拌した。反応混合物に30%リン酸2水素1ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し、表題化合物(3mg,7%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.3Hz),1.5−2.2(m,14H),2.23(s,3H),2.40(s,3H),3.69(s,2H),6.98(d,2H,J=7.6Hz),6.99(s,1H),7.07(d,2H,J=7.6Hz),7.25−7.32(m,5H);MS(ESI−):507([M−H]−).
[実施例56]
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 ((E)−[4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ((E)−[4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
実施例46−(1)と同様な方法で、(E)−1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチルフェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール(実施例36−(3))及び4−ブロモフェニル−酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334)を出発物質に用いて、表題化合物(54%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.67(t,6H,J=7.3Hz),1.27−1.80(m,10H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.34(s,3H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.23(d,1H,J=16.0Hz),6.84(d,1H,J=16.1Hz),6.96−7.10(m,5H),7.23−7.37(m,5H);
MS(ESI+):507([M−H2O+H]+).
(2)(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 ((E)−[4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl] −acetic acid)の合成
実施例46−(2)と同様な方法で、(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例56−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(39%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.5Hz),1.25−1.72(m,10H),2.12(q,4H,J=7.5Hz),2.23(s,3H),2.34(s,3H),3.70(s,2H),6.23(d,1H,J=15.0Hz),6.84(d,1H,J=15.0Hz),6.99−7.09(m,5H),7.26−7.37(m,5H);MS(ESI+):493([M−H2O+H]+).
[実施例57]
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロヘキサノール(実施例37−(2);46.7mg,0.093mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;32mg,0.139mmol)、酢酸パラジウム(2.0mg,0.009mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(7.4mg,0.018mmol)、リン酸カリウム(59mg,0.279mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(26.5mg,54%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.45−1.73(12H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.23(3H,s),2.28(3H,s),2.61−2.68(2H,m),3.69(2H,s),3.72(3H,s),6.94−7.09(6H,m),7.29(4H,s).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例57−(1);26.5mg,0.050mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,3mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.151mL,0.151mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(24.6mg,96%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.45−1.73(12H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.23(3H,s),2.28(3H,s),2.61−2.68(2H,m),3.70(2H,s),6.94−7.09(6H,m),7.34(4H,s);MS(ESI+):517([M−H2O+Na]+).
[実施例58]
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’,6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’,6’−dimethyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’,6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’,6’−dimethyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−1−(4−{1−[3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−3−エチル−1−ペンテン−3−オール(実施例38−(6);50mg,0.099mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;34mg,0.149mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(63mg,0.297mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(31.8mg,61%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.65(4H,q,J=7.42Hz),1.96(6H,s),2.10(4H,q,J=7.26Hz),2.34(3H,s),3.67(2H,s),3.73(3H,s),6.03(1H,d,J=15.83Hz),6.76(1H,d,J=16.16Hz),6.87(2H,s),6.99−7.02(2H,m),7.10(2H,d,J=8.59Hz),7.29−7.34(3H,m).
(2)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’,6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’,6’−dimethyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’,6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例58−(1);31.8mg,0.060mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.181mL,0.181mmol)を加え、室温にて10時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(25.8mg,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.59Hz),1.65(4H,q,J=7.58Hz),1.96(6H,s),2.10(4H,q,J=7.42Hz),2.34(3H,s),3.70(2H,s),6.02(1H,d,J=16.00Hz),6.76(1H,d,J=15.99Hz),6.87(2H,s),6.98−7.03(2H,m),7.12(2H,d,J=7.91Hz),7.31−7.34(3H,m);MS(ESI+):495([M−H2O+H]+).
[実施例59]
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(3.3mg,0.0146mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(12.0mg,0.0293mmol)、リン酸カリウム(62.3mg,0.29mmol)の水(0.05mL)、トルエン(0.20mL)溶液を3分間撹拌し、(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステルTetrahedron Letters 44(2003)331−334;36.0mg,0.15mmol)と(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);50.0mg,0.1049mmol)のトルエン(0.20mL)を加えて、窒素雰囲気下100℃にて1.5時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(48.7mg,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),0.92(t,6H,J=7.3Hz),1.64(q,4H,J=7.5Hz),2.13(q,4H,J=7.2Hz),2.32(s,3H),3.66(s,2H),3.71(s,3H),6.02(d,1H,J=16.1Hz),6.75(d,1H,J=16.1Hz),6.98−6.99(m,2H),7.24−7.34(m,5H,J=7.3Hz),7.46(d,2H,J=8.1Hz),7.55(d,2H,J=8.1Hz).
(2)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例59−(1);48.7mg,0.098mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.293mL,0.293mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(38.8mg,82%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.13(4H,q,J=7.26Hz),2.32(3H,s),3.69(2H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.97−6.99(2H,m),7.22−7.35(5H,m),7.46(2H,d,J=8.41Hz),7.55(2H,d,J=8.08Hz);MS(ESI+):467([M−H2O+H]+).
[実施例60]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);16.5mg,0.0272mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.9mg,0.004mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(3.3mg,0.0080mmol)、及びリン酸カリウム(19.0mg,0.0895mmol)に、脱気したトルエン(0.12mL)及び水(0.012mL)を加え、窒素置換した後、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;7.4mg,0.037mmol)を加え、窒素置換した後、外温96−104℃にて1時間加熱撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで薄め、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、表題化合物(13.5mg,77%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H,J=7.5Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.57(m,1H),1.80(m,1H),2.11(q,4H,J=7.5Hz),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=7.2,3.3Hz),3.72(s,2H),3.75(s,2H),6.93−7.10(m,8H),7.27(t,1H,J=8.3Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例60−(1);13.5mg,0.0209mmol)のジクロロメタン(0.50mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.10mL)を室温にて加え、室温下2時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(8.5mg,76%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.5Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.81(m,1H),2.11(q,4H,J=7.5Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.90(m,1H),3.26(m,1H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.94−7.10(m,8H),7.26(t,1H,J=8.3Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例60−(2);8.5mg,0.016mmol)のメタノール(0.22mL)溶液に、6N水酸化ナトリウム水溶液(0.011mL)と水(0.032mL)の混合溶液を室温にて加え、室温下6時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(8mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.5Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.5Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.2Hz,1.5Hz),3.76(s,2H),6.9−7.1(m,8H),7.28(t,1H,J=8.1Hz);MS(ESI−):517([M−H]−).
[実施例61]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸
((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−chloro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−3−chloro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);15.7mg,0.0259mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.8mg,0.004mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(3mg,0.007mmol)、及びリン酸カリウム(20.0mg,0.0942mmol)に、脱気したトルエン(0.13mL)及び水(0.013mL)を加え、窒素置換した後、(2,4−ジクロロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例41;17mg,0.078mmol)を加え、窒素置換した後、外温96−104℃にて30分加熱撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで薄め、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、表題化合物(3mg,17%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H,J=7.2Hz),0.89(s,9H),0.94(s,9H),1.61(m,1H),1.80(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=7.2,3.3Hz),3.75(s,3H),3.82(s,2H),6.93−7.09(m,6H),7.20(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.30(d,1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=1.5Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−chloro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例61−(1);3.0mg,0.045mmol)のジクロロメタン(0.15mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.03mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(2.3mg,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),0.91(s,9H),1.53(m,1H),1.81(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(m,1H),3.75(s,3H),3.82(s,2H),6.94−7.10(m,6H),7.21(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.34(d,1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=1.5Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−chloro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例61−(2);2.3mg,0.042mmol)のメタノール(0.08mL)溶液に、6N水酸化ナトリウム水溶液(0.009mL)と水(0.027mL)の混合溶液を室温にて加え、室温下6時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(2.2mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.53(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.5,1.8Hz),3.87(s,2H),6.9−7.1(m,6H),7.21(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.32(d,1H),7.39(d,1H,J=1.8Hz),MS(ESI+):552([M+NH4]+)
[実施例62]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);11.0mg,0.0181mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);6.3mg,0.027mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.6mg,0.0022mmol)及びリン酸カリウム(9.0mg,0.042mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.12mL)を加え、窒素置換した後、外温81−92℃にて3時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン=3/1)で精製し、表題化合物(9.5mg,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.89(s,9H),0.94(s,9H),1.57(m,1H),1.79(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.15(s,3H),2.25(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=7.0,3.0Hz),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.93−7.11(m,6H),7.62(t,1H,J=2.0Hz),8.46(d,1H,J=2.0Hz),8.52(d,1H,J=2.0Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
{5−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例62−(1);23.3mg,0.0370mmol)のジクロロメタン(0.9mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.18mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1から2/1)で精製し、表題化合物(17.0mg,89%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.81(m,1H),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.5,1.2Hz),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.94−7.10(m,6H),7.63(d,1H,J=2.4,1.8Hz),7.46(d,1H,J=2.4Hz),8.52(t,1H,J=1.8Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例62−(2);17mg,0.033mmol)のメタノール(0.44mL)溶液に、6N水酸化ナトリウム水溶液(0.022mL)と水(0.066mL)の混合溶液を室温にて加え、室温下5時間30分撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(16.6mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.80(m,1H),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.23(s,3H),2.28(s,3H),2.57(m,1H),2.88(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.2,1.5Hz),3.73(s,2H),6.9−7.1(m,6H),7.71(s,1H),8.52(s,2H).
MS(ESI+):502([M+H]+).
[実施例63]
[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid)の合成
(1){2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−チアゾール−4−イル}−酢酸 エチルエステル ({2−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−thiazol−4−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);15.5mg,0.0249mmol)、2−ブロモチアゾール−4−酢酸 エチルエステル(実施例42;6.4mg,0.026mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.7mg,0.0041mmol)及びリン酸カリウム(9mg,0.04mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.2mL)を加え、窒素置換した後、外温96−104℃にて11時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン=1/4)で精製し、表題化合物(9.7mg,60%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.64(t,6H,J=7.4Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.29(t,3H,J=7.1Hz),1.59(m,1H),1.79(m,1H),2.10(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.41(m,1H),2.52(s,3H),2.77(m,1H),3.35(dd,1H,J=6.9,3Hz),3.89(d,2H,J=0.9Hz),4.21(q,2H,J=7.1Hz),6.86−7.13(m,5H),7.21(t,1H,J=0.9Hz),7.56(d,1H,J=8.1Hz).
(2)[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
{2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−チアゾール−4−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例63−(1);20.7mg,0.0318mmol)のジクロロメタン(0.75mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.15mL)を室温にて加え、室温下1時間30分撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(15.9mg,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),1.29(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,1H),1.81(m,1H),2.10(q,4H,J=7.4Hz),2.26(s,3H),2.51(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.5,1.2Hz),3.90(d,2H,J=0.6Hz),4.21(q,2H,J=7.2Hz),6.91−7.12(m,5H),7.21(t,1H,J=0.6Hz),7.54(d,1H,J=8.1Hz).
(3)[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid)の合成
[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例63−(2);15.9mg,0.0297mmol)のメタノール(0.4mL)溶液に、6N水酸化ナトリウム水溶液(0.02mL)と水(0.06mL)の混合溶液を室温にて加え、室温下5.5時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(15mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),1.54(m,1H),1.80(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.28(s,3H),2.55(s,3H),2.57(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.5,1.0Hz),3.93(d,2H,J=1Hz),6.92−7.12(m,5H),7.15(t,1H,J=1Hz),7.58(d,1H,J=8.4Hz).
MS(ESI+):508([M+H]+).
[実施例64]
[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
(1){2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−酢酸 エチルエステル ({2−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridmidin−5−yl}−acetic acid ethyl estr)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);30.0mg,0.0494mmol)、2−ブロモピリミジン−5−酢酸 エチルエステル(実施例43−(3);22.9mg,0.027mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24.7mg,0.021mmol)及びリン酸カリウム(29.3mg,0.138mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.30mL)を加え、窒素置換した後、外温91−100℃にて9時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、表題化合物(15mg,45%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.60(m,1H),1.79(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.43(m,1H),2.51(s,3H),2.77(m,1H),3.35(dd,1H,J=7.2,3.6Hz),3.66(s,2H),4.22(q,2H,J=7.2Hz),6.90−7.02(m,3H),7.08−7.14(m,2H),7.68(d,1H,J=8.4Hz),8.75(s,2H).
(2)[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 エチルエステル ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
{2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例64−(1);19.4mg,0.030mmol)のジクロロメタン(0.74mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.13mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(15.0mg,94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.53(m,1H),1.81(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.26(s,3H),2.51(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.25(dd,1H,J=10.5,1.5Hz),3.66(s,2H),4.22(q,2H,J=7.2Hz),6.91−7.12(m,5H),7.68(d,1H,J=8.4Hz),8.75(s,2H).
(3)[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例64−(2);15.0mg,0.0283mmol)のメタノール(0.38mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.06mL)を室温にて加え、室温下3時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(14.5mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.81(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.26(s,3H),2.50(s,3H),2.57(m,1H),2.87(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.2,1.5Hz),3.71(s,2H),6.9−7.15(m,5H),7.66(d,1H,J=9.0Hz),8.77(s,2H).
MS(ESI+):503([M+H]+).
[実施例65]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);35.3mg,0.0582mmol)、4−ブロモ−フェニル−酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;18.6mg,0.812mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.1mg,0.0079mmol)及びリン酸カリウム(26.9mg,0.127mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.37mL)を加え、窒素置換した後、外温87−94℃にて3時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、表題化合物(31.5mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.09(s,3H),0.13(s,3H),0.67(t,6H,J=7.2Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.60(m,1H),1.81(m,1H),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.28(s,3H),2.44(m,1H),2.79(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.0,3.0Hz),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.94−7.10(m,6H),7.30(s,4H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例65−(1);31.5mg,0.050mmol)のジクロロメタン(1.2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.22mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(21.5mg,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.2,1.5Hz),3.67(s,2H)3.73(s,3H),6.95−7.10(m,6H),7.30(s,4H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphcnyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例65−(2);21.5mg,0.0437mmol)のメタノール(0.6mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.09mL)を室温にて加え、室温下3時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(20mg,91%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.23(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.2,1.8Hz),3.71(s,2H),6.95−7.10(m,6H),7.31(s,4H);MS(ESI+):518([M+NH4]+)
[実施例66]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例24−(1);70mg,0.116mmol)、(3−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;53mg,0.232mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26.8mg,0.023mmol)、リン酸カリウム(63.9mg,0.30mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下140℃で7分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、表題化合物(36mg,50%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.2Hz),0.88(s,9H),0.94(s,3H),1.56(m,1H),1.80(m,1H),2.10(q,4H,J=7.2Hz),2.23(s,3H),2.26(s,3H),2.42(m,1H),2.76(m,1H),3.35(m,1H),3.65(s,2H),3.69(s,3H),6.92−7.34(m,10H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例66−(1);36mg,0.057mmol)をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸=1/5(1mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。成績体をメタノール/テトラヒドロフラン=1/1(1mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液(0.1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に30%リン酸2水素1ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブ(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(23mg,80%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),0.89(s,9H),1.52(m,1H),1.80(m,1H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),2.27(s,3H),2.55(m,1H),2.85(m,1H),3.25(m,1H),3.65(s,2H),6.92−7.32(m,10H);MS(ESI+):518([M+NH4]+).
[実施例67]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法で(4−クロロ−2−フルオロフェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40)を出発物質に用いて表題化合物(39%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.11(s,3H),0.64(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.56(m,1H),1.80(m,1H),2.09(q,4H,J=7.1Hz),2.24(s,3H),2.26(s,3H),2.42(m,1H),2.78(m,1H),3.34(dd,1H,J=1.5,10.2Hz),3.71(s,2H),3.73(s,3H),6.93−7.29(m,9H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
実施例66−(2)と同様な方法で、[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例67−(1))を出発物質に用いて表題化合物(71%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.1Hz),0.89(s,9H),1.52(m,1H),1.80(m,1H),2.09(q,4H,J=7.1Hz),2.21(s,3H),2.27(s,3H),2.56(m,1H),2.85(m,1H),3.25(dd,1H,J=1.5,10.2Hz),3.72(s,2H)6.92−7.07(m,8H);MS(ESI+):536([M+NH4]+).
[実施例68]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1){6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法で(6−クロロ−ピリジン−3−イル)酢酸 エチルエステルを出発物質に用いて表題化合物(51%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.06(s,3H),0.11(s,3H),0.64(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.28(t,3H,J=7.1Hz),1.60(m,1H),1.78(m,1H),2.07(q,4H,J=7.1Hz),2.24(s,3H),2.32(s,3H),2.42(m,1H),2.78(m,1H),3.33(m,1H),3.66(s,2H),4.19(q,2H,J=7.1Hz),6.95−7.07(m,5H),7.23(d,1H,J=7.9Hz),7.73(d,1H,J=8.1Hz),7.65(m,1H),8.56(d,1H,J=1.8Hz).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
実施例66−(2)と同様な方法で、{6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例68−(1))を出発物質に用いて表題化合物(83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),1.52(m,1H),1.80(m,1H),2.12(q,4H,J=7.1Hz),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.57(m,1H),2.85(m,1H),3.23(m,1H),3.65(s,2H),6.95−7.07(m,5H),7.23(d,1H,J=7.9Hz),7.73(d,1H,J=8.1Hz),7.68(m,1H),8.58(d,1H,J=1.8Hz);MS(ESI+):502([M+H]+).
[実施例69]
[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid)の合成
(1){2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−チアゾール−4−イル}−酢酸 エチルエステル ({2−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−thiazol−4−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);50.4mg,0.083mmol)、2−ブロモチアゾール−4−酢酸 エチルエステル(実施例42;37.8mg,0.151mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.7mg,0.011mmol)及びリン酸カリウム(50mg,0.24mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.53mL)を加え、窒素置換した後、外温96−104℃にて12時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン=1/2)で精製し、表題化合物(44.4mg,82%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.64(t,6H,J=7.4Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.29(t,3H,J=7.1Hz),1.59(m,1H),1.79(m,1H),2.10(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.41(m,1H),2.52(s,3H),2.77(m,1H),3.35(dd,1H,J=6.9,3.3Hz),3.89(d,2H,J=0.9Hz),4.21(q,2H,J=7.1Hz),6.86−7.13(m,5H),7.21(t,1H,J=0.9Hz),7.56(d,1H,J=8.1Hz).
(2)[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
{2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−チアゾール−4−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例69−(1);44.4mg,0.0683mmol)のジクロロメタン(1.7mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.30mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物(34.0mg,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.29(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,1H),1.81(m,1H),2.10(q,4H,J=7.4Hz),2.27(s,3H),2.52(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.25(dd,1H,J=10.5,1.2Hz),3.89(d,2H,J=0.6Hz),4.21(q,2H,J=7.2Hz),6.91−7.12(m,5H),7.21(t,1H,J=0.6Hz),7.54(d,1H,J=8.1Hz).
(3)[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid)の合成
[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 メチルエステル([実施例69−(2);34.0mg,0.0635mmol)のメタノール(0.85mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.12mL)を室温にて加え、室温下4.5時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(32mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.80(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.28(s,3H),2.55(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.5,1.0Hz),3.93(d,2H,J=0.9Hz),6.92−7.12(m,5H),7.15(t,1H,J=0.9Hz),7.58(d,1H,J=8.4Hz).
MS(ESI+):508([M+H]+).
[実施例70]
[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
(1){2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−酢酸 エチルエステル ({2−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyrimidin−5−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法で(2−ブロモ−ピリミジン−5−イル)酢酸 エチルエステル(実施例43−(3))を出発物質に用いて表題化合物(39%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.62(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.29(t,3H,J=7.0Hz),1.52(m,1H),1.78(m,1H),2.11(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.42(m,1H),2.50(s,3H),2.78(m,1H),3.23(m,1H),3.65(s,2H),4.21(q,2H,J=7.0Hz),6.92−7.01(m,5H),7.66(d,1H,J=8.8Hz),8.75(s,2H).
(2)[2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
実施例66−(2)と同様な方法で、{2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリミジン−5−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例70−(1))を出発物質に用いて表題化合物(64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),1.52(m,1H),1.78(m,1H),2.10(q,4H,J=7.1Hz),2.24(s,3H),2.46(s,3H),3.23(m,1H),3.66(s,2H),6.90−7.10(m,5H),7.63(d,1H,J=8.4Hz),8.75(s,2H);MS(ESI+):503([M+H]+).
[実施例71]
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);40mg,0.070mmol)及び(3−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;28mg,0.122mmol)のトルエン(0.4mL)溶液に酢酸パラジウム(3.6mg,0.016mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(13.1mg,0.032mmol)、リン酸カリウム(51mg,0.24mmol)及び水(0.04mL)を加え、窒素置換した後100℃にて30分間撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解した後、アミノシリカゲルを通しろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(12.8mg,31%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.25Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.28(3H,s),2.36(3H,s),3.12(1H,brs),3.66(2H,s),3.70(3H,s),6.10(1H,d,J=15.99Hz),6.98−7.11(5H,m),7.22−7.25(3H,m),7.32−7.41(3H,m).
(2)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例71−(1);12.8mg,0.022mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,1mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.065mL,0.065mmol)を加え、60℃にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=8:3を水で飽和したもの)で精製し無色油状の目的物(12.1mg,97%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),2.12(4H,q,J=7.26Hz),2.21(3H,s),2.36(3H,s),3.68(2H,s),6.09(1H,d,J=15.99Hz),6.98−7.10(5H,m),7.22−7.26(3H,m),7.33−7.41(3H,m);MS(ESI+):596([M+NH4]+).
[実施例72]
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);50mg,0.088mmol)のトルエン(1mL)溶液に(4−クロロ2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;26.5mg,0.131mmol)、酢酸パラジウム(2.0mg,0.009mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(7.2mg,0.018mmol)、リン酸カリウム(56mg,0.263mmol)及び水(0.1mL)を加え、窒素置換した後100℃にて終夜撹拌した。次に反応混合物をアミノシリカゲルを通しろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(26.6mg,50%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),2.12(4H,q,J=7.26Hz),2.23(3H,s),2.36(3H,s),3.71(2H,s),3.74(3H,s),6.09(1H,d,J=15.99Hz),6.98−7.12(7H,m),7.24−7.30(1H,m),7.35−7.41(2H,m).
(2)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例72−(1);29.6mg,0.049mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.145mL,0.145mmol)を加え、60℃にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=8:3を水で飽和したもの)で精製し無色油状の目的物(27.5mg,95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),2.12(4H,q,J=7.09Hz),2.23(3H,s),2.36(3H,s),3.75(2H,s),6.09(1H,d,J=15.99Hz),6.99−7.09(7H,m),7.28−7.41(3H,m);MS(ESI+):614([M+NH4]+).
[実施例73]
(3−クロロ−4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸
((3−Chloro−4’−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(3−クロロ−4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((3−Chloro−4’−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);50mg,0.088mmol)のトルエン(1mL)溶液に(2,4−ジクロロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例41;28.7mg,0.131mmol)、酢酸パラジウム(2.0mg,0.009mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(7.2mg,0.018mmol)、リン酸カリウム(56mg,0.263mmol)及び水(0.1mL)を加え、窒素置換した後100℃にて終夜撹拌した。次に反応混合物をアミノシリカゲルを通しろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(3.9mg,7%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=6.93Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.23(3H,s),2.37(3H,s),3.09(1H,brs),3.75(3H,s),3.82(2H,s),6.09(1H,d,J=15.83Hz),6.96−7.11(5H,m),7.18−7.41(5H,m).
(2)(3−クロロ−4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((3−Chloro−4’−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(3−クロロ−4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例73−(1);3.9mg,0.006mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,1mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.019mL,0.019mmol)を加え、60℃にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=8:3を水で飽和したもの)で精製し無色油状の目的物(2.0mg,53%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.09Hz),2.12(4H,q,J=6.92Hz),2.22(3H,s),2.36(3H,s),3.86(2H,s),6.09(1H,d,J=16.16Hz),6.95−7.10(5H,m),7.22−7.41(5H,m);MS(ESI+):630([M+NH4]+).
[実施例74]
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trlfluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)(2−ブロモ−ピリジン−5−イル)酢酸 エチルエステル ((2−Bromo−pyridin−5−yl)−acetic acid ethylester)の合成
(2−クロロ−ピリジン−5−イル)酢酸 エチルエステル(1.08g,5.42mmol)のアセトニトリル(7.2mL)溶液に、臭化リチウム(3.2g,37mmol)及びアセチルブロミド(1.3mL,17mmol)を加え、外温86−94℃にて31時間加熱還流した。反応混合物を水に溶解し水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物(655mg,53%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.26(t,3H,J=7.2Hz),3.58(s,2H),4.16(q,2H,J=7.2Hz),7.44(d,1H,J=8.4Hz),7.51(dd,1H,J=8.4,2.4Hz),8.26(d,1H,J=2.4Hz);MS(ESI+):244([M+H]+).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸エチル (6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);14.0mg,0.0245mmol)、(2−ブロモ−ピリジン−5−イル)酢酸 エチルエステル(実施例74−(1);10.5mg,0.043mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3.5mg,0.0030mmol)及びリン酸カリウム(13.4mg,0.0631mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.15mL)を加え、窒素置換した後、外温85−95℃にて10時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(12mg,80%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=7.4Hz),1.30(t,3H,J=7.1Hz),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.31(s,3H),2.33(s,3H),3.67(s,2H),3.74(brs,1H),4.20(q,2H,J=7.1Hz),6.06(d,1H,J=15.9Hz),7.0−7.05(m,4H),7.24−7.39(m,4H),7.70(dd,1H,J=8.1,2Hz),8.56(d,1H,J=2Hz).
(3)[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例74−(2);8.4mg,0.014mmol)のメタノール(0.2mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.03mL)を室温にて加え、室温下3時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(8mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),2.13(q,4H,J=7.2Hz),2.31(s,3H),2.34(s,3H),3.71(s,2H),6.09(d,1H,J=15.6Hz),7.00−7.10(m,4H),7.24−7.41(m,4H),7.72(dd,1H,J=8.1,2Hz),8.57(d,1H,J=2Hz).
MS(ESI+):580([M+H]+).
[実施例75]
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロ−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(1.4mg,0.00623mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(5.3mg,0.0124mmol)、リン酸カリウム(27.6mg,0.1246mmol)の水(0.020mL)、トルエン(0.100mL)の溶液を3分間撹拌した後、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);15.2mg,0.0659mmol)と(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);26.9mg,0.0471mmol)のトルエン(0.12mL)溶液を加え、窒素雰囲気下100℃にて1時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2)で精製し表題化合物(5.0mg,17%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.60(brs,1H),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,6H),3.69(s,2H),3.73(s,3H),6.16(d,1H,J=15.6Hz),6.97−7.05(m,5H),7.36−7.43(m,2H),7.66(s,1H),8.43(d,1H,J=6.9Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロ−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例75−(1);5.0mg,0.0084mmol)のメタノール(0.3mL)、水(0.030mL)溶液に6N水酸化ナトリウム水溶液(0.009mL)を加え、2時間撹拌した。反応混合物に2N塩酸と水を加え、ジエチルエーテルと酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=5/1)で精製し表題化合物(3.0mg,60%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),2.04(s,3H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.22(s,3H),2.80−3.80(brs,1H),3.67(s,2H),6.16(d,1H,J=15.9Hz),6.90(s,1H),6.95−7.05(m,4H),7.34−7.42(m,2H),7.68(s,1H),8.64(d,1H,J=16.9Hz);MS(ESI+):580([M+H]+).
[実施例76]
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 エチルエステル ([2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);22.9mg,0.0401mmol)、2−ブロモチアゾール−4−酢酸 エチルエステル(実施例42;17.8mg,0.071mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.9mg,0.0051mmol)及びリン酸カリウム(19.2mg,0.0904mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.25mL)を加え、窒素置換した後、外温95−105℃にて5時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン=1/4)で精製し、表題化合物(9.7mg,39%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.5Hz),1.29(t,3H,J=7.2Hz),2.12(q,4H,J=7.5Hz),2.35(s,3H),2.51(s,3H),3.17(s,1H),3.90(s,2H),4.21(q,2H,J=7.2Hz),6.09(d,1H,J=15.6Hz),6.97−7.10(m,4H),7.22(s,1H),7.34(s,1H),7.38(d,1H,J=8Hz),7.55(d,1H,J=8Hz).
(2)[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−thiazol−4−yl]−acetic acid)の合成
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸エチル(実施例76−(1);9.7mg,0.016mmol)のメタノール(0.22mL)溶液に、6N水酸化ナトリウム水溶液(0.011mL)と水(0.033mL)の混合溶液を室温にて加え、室温下6.5時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、プレパラティブTLC(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(8.8mg,94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),2.14(q,4H,J=7.4Hz),2.35(s,3H),2.54(s,3H),3.50(s,1H),3.92(s,2H),6.09(d,1H,J=15.9Hz),6.99−7.14(m,4H),7.15(s,1H),7.35(s,1H),7.39(d,1H,J=6.9Hz),7.58(d,1H,J=8.1Hz).
MS(ESI+):586([M+H]+).
[実施例77]
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
(1)2−[4−(1−{4−[(E)−3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−[4−(1−{4−[(E)−3−(t−Buthyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4,4−trifluoro−3−trifluoromethyl−1−butenyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
(E)−4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−3−ブテン−2−オール(実施例26−(5);47.0mg,0.082mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.10mL)溶液にトリエチルアミン(0.10mL,0.72mmol)、t−ブチルジメチルシリルクロリド(48.5mg,0.322mmol)、及びジメチルアミノピリジン(1mg,0.008mmol)を加え、室温下24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/1)で精製し、表題化合物(47mg,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.22(s,6H),0.62(t,6H,J=7.4Hz),0.98(s,9H),1.34(s,12H),2.10(q,4H,J=7.4Hz),2.31(s,3H),2.49(s,3H),6.05(d,1H,J=15.6Hz),6.95−7.05(m,4H),7.25−7.35(m,2H),7.64(d,1H,J=8.4Hz).
(2)[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 エチルエステル (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
2−[4−(1−{4−[(E)−3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4,4−トリフルオロ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例77−(1);35.8mg,0.0523mmol)、2−ブロモピリミジン−5−酢酸 エチルエステル(実施例43−(3);37.3mg,0.152mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29.8mg,0.0258mmol)及びリン酸カリウム(48.7mg,0.229mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.32mL)を加え、窒素置換した後、外温91−100℃にて10時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物(13mg,41%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.30(t,3H,J=7.2Hz),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.33(s,3H),2.50(s,3H),3.11(s,1H),3.66(s,2H),4.22(q,2H,J=7.2Hz),6.09(d,1H,J=16.2Hz),7.95−7.15(m,4H),7.33−7.39(m,2H),7.69(d,1H,J=8.1Hz),8.75(s,2H).
(3)[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−((E)−4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butenyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例77−(2);11.8mg,0.0194mmol)のメタノール(0.28mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.039mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(11.2mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),2.14(q,4H,J=7.4Hz),2.34(s,3H),2.50(s,3H),3.73(s,2H),6.09(d,1H,J=15.6Hz),6.95−7.15(m,4H),7.33−7.40(m,2H),7.69(d,1H,J=8.1Hz),8.77(s,2H).
MS(ESI+):581([M+H]+).
[実施例78]
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例25−(4);75mg,0.122mmol)に(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;37.2mg,0.183mmol)、トルエン(2.0mL)、酢酸パラジウム(2.7mg,0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(10.0mg,0.0244mmol)、リン酸カリウム(78mg,0.366mmol)、水(0.200mL)を加え、窒素雰囲気下、100度で1.5時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステルを含む表題化合物(41mg,52%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.22(s,3H),2.42(s,3H),3.73(s,2H),3.80(s,3H),7.04−7.11(m,7H),7.24−7.29(m,2H);MS(ESI+):670([M+NH4]+)
(2)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例78−(1);41mg,0.063mmol)にジクロロメタン(1.5mL)、トリフルオロ酢酸(0.153mL)を加え、室温で1日撹拌した。反応液を直接減圧濃縮、トルエン共沸した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し表題化合物(30.1mg,79%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.22(s,3H),2.40(s,3H),3.62(s,1H),3.71(s,2H),3.73(s,3H),6.95−7.09(m,7H),7.23−7.29(m,2H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 (4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acidの合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例78−(2);30.1mg,0.050mmol)にメタノール(1.5mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.200mL,0.200mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し表題化合物(15.6mg,52%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),2.16(q,4H,J=7.3Hz),2.21(s,3H),2.38(s,3H),3.68(s,2H),7.00−7.14(m,7H),7.29−7.37(m,2H);MS(ESI+):595([M+H]+).
[実施例79]
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例25−(4);50mg,0.082mmol)、(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 エチルエステル(実施例74−(1);40mg,0.165mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg,0.02mmol)、リン酸カリウム(63.9mg,0.30mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下140℃で7分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1、次いでジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し、表題化合物(31mg,58%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),1.27(m,3H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.32(s,3H),2.40(s,3H),3.48(s,3H),3.66(s,2H),4.19(m,2H),5.15(s,2H),7.00−7.70(m,6H),8.27(m,2H),8.57(s,1H).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
実施例66−(2)と同様な方法で[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例79−(1))を出発物質に用いて表題化合物(45%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),2.16(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.37(s,3H),3.54(s,2H),7.03−7.11(m,4H),7.22−7.25(m,1H),7.32−7.42(m,2H),7.83(dd,1H,J=2.3,8.1Hz),8.48(d,1H,J=1.5Hz);MS(ESI+):578([M+H]+).
[実施例80]
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例25−(4);47.7mg,0.1mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);26.8mg,0.11mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(12.5mg,0.0108mmol)、リン酸カリウム(24.7mg,0.11mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.25mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(36.0mg,72%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.23(s,3H),2.42(s,3H),3.48(s,3H),3.68(s,2H),3.73(d,3H,J=2.9Hz),5.16(s,2H),7.01−7.04(m,3H),7.09−7.11(m,2H),7.41(d,1H,J=8.1Hz),7.62(t,1H,J=2.0Hz),8.47(d,1H,J=1.8Hz),8.51(d,1H,J=1.8Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例80−(1);36.0mg,0.0566mmol)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に0℃にてトリフルオロ酢酸(0.20mL)を加えて室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(34.3mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.0Hz),2.04(s,3H),2.11(q,4H,J=7.0Hz),2.32(s,3H),3.69(s,2H),3.72(s,3H),6.89−7.05(m,5H),7.21(d,1H,J=8.4Hz),7.66(s,1H),8.45(s,1H),8.50(s,1H).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−1−butynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例80−(2);31.9mg,0.0539mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.16mL)を加えて5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(8%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(20.8mg,66%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),2.05(s,3H),2.12(q,4H,J=7.1Hz),2.29(s,3H),3.70(s,2H),6.76(d,1H,J=8.4Hz),6.81(d,1H,J=8.4Hz),6.87(s,1H),6.97(d,1H,J=8.1Hz),7.05(s,1H),7.13(d,1H,J=8.1Hz),7.65(s,1H),8.39(s,1H),8.47(d,1H,J=1.8Hz);MS(ESI+):578([M+H]+).
[実施例81]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例29;50mg,0.102mmol)、(6−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 エチルエステル(実施例74−(1);40mg,0.165mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg,0.02mmol)、リン酸カリウム(63.9mg,0.30mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下140℃で7分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=10/1、次いでジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製し、表題化合物(24.6mg,58%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),0.92(t,6H,J=7.3Hz),1.27(m,3H),1.64(m,4H),2.10(q,4H,J=7.1Hz),2.32(m,6H),3.66(s,2H),4.19(m,2H),6.02(d,1H,J=15.8Hz),6.75(d,1H,J=15.8Hz),6.94−7.41(m,7H),7.69(m,1H),8.56(s,1H).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例81−(1);24.6mg,0.047mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン=1/1(1mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL)を加え、室温で1 時間撹拌した。反応混合物に30%リン酸2水素1ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をプレパラパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(15mg,65%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),0.92(t,6H,J=7.3Hz),1.63(q,4H,J=7.3Hz),2.15(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.28(s,3H),3.55(s,2H),6.00(d,1H,J=16.0Hz),6.76(d,1H,J=16.0Hz),6.92−7.42(m,7H),7.83(m,1H),8.48(s,1H);MS(ESI+):500([M+H]+).
[実施例82]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例28;49.3mg,0.1mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);34.7mg,0.15mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(16.2mg,0.014mmol)、リン酸カリウム(31.9mg,0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.27mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(37.1mg,71%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.3Hz),0.92(t,6H,J=7.5Hz),1.65(q,4H,J=7.5Hz),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.34(s,3H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.03(d,1H,J=15.7Hz),6.76(d,1H,J=15.7Hz),6.97−6.99(m,2H),7.05−7.10(m,3H),7.33(d,1H,J=8.1Hz),7.62(t,1H,J=2.2Hz),8.46(d,1H,J=2.2Hz),8.52(d,1H,J=2.2Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例82−(1);37.1mg,0.07mmol)のメタノール(1.2mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.22mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物(33.2mg,91%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),0.91(t,6H,J=7.5Hz),1.64(dq,4H,J=1.4,7.5Hz),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.32(s,3H),3.71(s,2H),6.02(d,1H,J=16.1Hz),6.75(d,1H,J=16.1Hz),6.97−6.98(m,2H),7.04−7.08(m,3H),7.32(d,1H,J=8.8Hz),7.71(s,1H),8.51(d,1H,J=2.0Hz),8.52(d,1H,J=2.0Hz);MS(ESI+):500([M+H]+).
[実施例83]
[2−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
(1)[2−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸エチル ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例28;52.6mg,0.107mmol)、2−ブロモピリミジン−5−酢酸エチル(実施例43−(3);63mg,0.26mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(62.8mg,0.0543mmol)及びリン酸カリウム(75mg,0.35mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.63mL)を加え、窒素置換した後、外温96−104℃にて13時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(30mg,53%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.93(t,6H,J=7.4Hz),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.65(q,4H,J=7.4Hz),2.10(q,4H,J=7.4Hz),2.31(s,3H),2.51(s,3H),3.66(s,2H),4.22(q,2H,J=7.2Hz),6.02(d,1H,J=15.9Hz),6.75(d,1H,J=15.9Hz),7.95−7.14(m,4H),7.30(d,1H,J=8.4Hz),7.69(d,1H,J=8.4Hz),8.75(s,2H).
(2)[2−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸 ([2−(4−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyrimidin−5−yl]−acetic acid)の合成
[2−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリミジン−5−イル]−酢酸エチル(実施例83−(1);26.8mg,0.0507mmol)のメタノール(0.68mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.10mL)を室温にて加え、室温下3時間撹拌した。溶媒を留去し残渣に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(25mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.92(t,6H,J=7.5Hz),1.63(q,4H,J=7.5Hz),2.16(q,4H,J=7.4Hz),2.28(s,3H),2.38(s,3H),3.63(s,2H),5.99(d,1H,J=15.9Hz),6.75(d,1H,J=15.9Hz),7.93−7.14(m,4H),7.30(d,1H,J=8.1Hz),7.51(d,1H,J=8.7Hz),8.75(s,2H);MS(ESI+):501([M+H]+).
[実施例84]
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ナトリウム塩 (Sodium [4’−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetate)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]−2−ジオキサボロラニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロペンタノール(実施例33−(3);75mg,0.153mmol)に(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;47mg,0.230mmol)、トルエン(2.5mL)、酢酸パラジウム(3.4mg,0.015mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(12.6mg,0.031mmol)、リン酸カリウム(97mg,0.459mmol)、水(0.250mL)を加え、窒素雰囲気下、100度で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(24mg,30%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.72−1.96(m,8H),2.11(q,4H,J=7.1Hz),2.22(s,3H),2.33(s,3H),3.70(s,2H),3.73(s,3H),6.26(d,1H,J=15.9Hz),6.83(d,1H,J=15.7Hz),6.97−7.07(m,7H),7.24−7.28(m,2H);MS(ESI+):511([M+H−H2O]+).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ナトリウム塩 (Sodium [4’−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetate)の合成
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例84−(1);22.8mg,0.043mmol)にメタノール(1.3mL)、テトラヒドロフラン(1.3mL)、1M水酸化ナトリウム水溶液(0.129mL,0.129mmol)を加え、室温で25時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール=10/1)で粗精製した。粗精製物はメタノールで希釈、ナトリウムメトキシドを加えた後、減圧乾固した。残渣をプレパラティブTLC(クロロホルム/メタノール=10/1を水で飽和させた展開液)で精製した。精製物をメタノールで希釈、ナトリウムメトキシドを加えた後、減圧乾固し表題化合物(12.6mg,57%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.76−1.90(m,8H),2.13(q,4H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),2.29(s,3H),3.65(s,2H),6.22(d,1H,J=15.8Hz),6.84(d,1H,J=16.0Hz),6.97−7.09(m,7H),7.29−7.34(m,2H);MS(ESI+):497([M+H−H2O]+).
[実施例85]
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例79−(1)と同様な方法で(E)−1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロペンタノール(実施例33−(3))を出発物質に用いて表題化合物(38%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.1Hz),1.23(m,3H),1.70−1.95(m,8H),2.11(q,4H,J=7.1Hz),2.32(s,6H),3.66(s,2H),6.26(d,1H,J=15.8Hz),6.83(d,1H,J=15.8Hz),6.93−7.42(m,7H),7.67(m,1H),8.56(s,1H).
(2){6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で、{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例85−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(55%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),1.70−1.95(m,8H),2.15(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.28(s,3H),3.57(s,2H),6.23(d,1H,J=15.8Hz),6.82(d,1H,J=15.8Hz),6.93−7.42(m,7H),7.83(m,1H),8.48(s,1H);MS(ESI+):498([M+H]+).
[実施例86]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{4−(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロペンタノール(実施例33−(3);0.05g,0.10mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);35.3mg,0.15mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(16.5mg,0.0143mmol)、リン酸カリウム(32.6mg,0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(41.0mg,78%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.0Hz),1.72−1.86(m,6H),1.91−1.99(m,2H),2.12(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.34(s,3H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.28(d,1H,J=16.8Hz),6.85(d,1H,J=16.1Hz),6.98−7.02(m,2H),7.05−7.10(m,3H),7.36(d,1H,J=8.4Hz),7.62(s,1H),8.46(s,1H),8.52(s,1H).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
[5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例86−(1);41.0mg,0.08mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.24mL)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し,残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(32.9mg,82%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.1Hz),1.74−1.86(m,6H),1.88−1.97(m,2H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.21(s,3H),2.32(s,3H),3.10−3.70(brs,1H),3.71(s,2H),6.27(d,1H,J=16.1Hz),6.84(d,1H,J=15.7Hz),6.97−7.01(m,2H),7.03−7.08(m,3H),7.35(d,1H,J=8.4Hz),7.70(s,1H),8.51(d,1H,J=2.0Hz),8.52(d,1H,J=2.0Hz).;MS(ESI+):498([M+H]+).
[実施例87]
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−3−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
実施例56−(1)と同様な方法で、1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチルフェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール(実施例36−(3))及び3−ブロモフェニル−酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334)を出発物質に用いて、表題化合物(58%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.67(t,6H,J=7.3Hz),1.29−1.43(m,1H),1.51−1.75(m,9H),2.13(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.34(s,3H),3.67(s,2H),3.71(s,3H),6.23(d,1H,J=16.0Hz),6.84(d,1H,J=16.1Hz),6.96−7.11(m,5H),7.17−7.26(m,3H),7.33−7.37(m,2H);MS(ESI+):507([M−H2O+H]+).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−3−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−acetic acid)の合成
実施例56−(2)と同様な方法で、[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例87−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(41%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.5Hz),1.25−1.84(m,10H),2.12(q,4H,J=7.5Hz),2.22(s,3H),2.33(s,3H),3.68(s,2H),6.23(d,1H,J=15.0Hz),6.84(d,1H,J=15.0Hz),6.96−6.81(m,5H),7.21−7.29(m,3H),7.33−7.38(m,2H);MS(ESI+):493([M−H2O+H]+).
[実施例88]
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
実施例56−(1)と同様な方法で、1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチルフェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール(実施例36−(3))及び4−クロロ−2−フェニル−酢酸 メチルエステル(実施例40)を出発物質に用いて、表題化合物(56%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.29−1.42(m,1H),1.53−1.75(m,9H),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.34(s,3H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.22(d,1H,J=16.0Hz),6.83(d,1H,J=16.0Hz),6.97−7.12(m,7H),7.22−7.37(m,2H);MS(ESI+):525([M−H2O+H]+).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
実施例56−(2)と同様な方法で、[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例88−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(55%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.5Hz),1.25−1.42(m,1H),1.50−1.80(m,9H),2.12(q,4H,J=7.5Hz),2.23(s,3H),2.34(s,3H),3.76(s,2H),6.23(d,1H,J=15.0Hz),6.84(d,1H,J=15.0Hz),6.98−7.09(m,7H),7.25−7.37(m,2H);MS(ESI+):511([M−H2O+H]+).
[実施例89]
[5−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−2−イル]−酢酸 ([5−Chloro−4’−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−2−yl]−acetic acid)の合成
実施例56−(1)と同様な方法で、1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチルフェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール(実施例36−(3))及び4−クロロ−2−フェニル−酢酸 メチルエステル(実施例41)を出発物質に用いて、表題化合物のメチルエステル体と実施例90の表題化合物のメチルエステル体の混合物21mgを得た。
この混合物を実施例56−(2)と同様な方法で加水分解し、表題化合物(2段階で12%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.5Hz),1.24−1.37(m,1H),1.57−1.71(m,9H),1.98(s,3H),2.10(q,4H,J=7.5Hz),2.32(s,3H),3.33(d,1H,J=18.0Hz),3.45(d,1H,J=18.0Hz),6.22(d,1H,J=15.0Hz),6.83(d,1H,J=15.0Hz),6.91−7.04(m,5H),7.20−7.36(m,4H);MS(ESI+):527([M−H2O+H]+).
[実施例90]
[3−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸 ([3−Chloro−4’−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−2−yl]−acetic acid)の合成
実施例56−(1)と同様な方法で、1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチルフェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール(実施例36−(3))及び4−クロロ−2−フェニル−酢酸 メチルエステル(実施例41)を出発物質に用いて、表題化合物のメチルエステル体と実施例89の表題化合物のメチルエステル体の混合物21mgを得た。
この混合物を実施例56−(2)と同様な方法で加水分解し、表題化合物(2段階で6%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.5Hz),1.24−1.42(m,1H),1.53−1.77(m,9H),2.12(q,4H,J=7.5Hz),2.23(s,3H),2.33(s,3H),3.87(s,2H),6.22(d,1H,J=18.0Hz),6.83(d,1H),6.97−7.08(m,5H),7.19−7.22(m,1H),7.30−7.38(m,3H);MS(ESI+):527([M−H2O+H]+).
[実施例91]
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1)(E)−{6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル ((E)−{6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例79−(1)と同様な方法で(E)−1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール(実施例36−(3))を出発物質に用いて表題化合物(50%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),1.32(t,3H,J=7.0Hz),1.54−1.80(m,10H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.30(s,6H),3.66(s,2H),4.19(q,2H,J=7.0Hz),6.21(d,1H,J=14.0Hz),6.81(d,1H,J=14.0Hz),6.95−7.41(m,7H),7.68(m,1H),8.56(d,1H,J=2.2Hz).
(2){6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で(E)−{6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例91−(1))を出発物質に用いて表題化合物(40%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),1.54−1.80(m,10H),2.15(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.28(s,3H),3.54(s,2H),6.17(d,1H,J=15.9Hz),6.81(d,1H,J=15.9Hz),6.95−7.41(m,7H),7.83(d,1H,J=7.8Hz),8.48(s,1H);MS(ESI+):512([M+H]+).
[実施例92]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
1−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−シクロヘキサノール(実施例36−(3);0.05g,0.0994mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);34.3mg,0.14mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(16.0mg,0.0139mmol)、リン酸カリウム(31.7mg,0.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.27mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(47.8mg,91%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.0Hz),1.30−1.36(m,2H),1.54−1.64(m,4H),1.65−1.75(m,4H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.33(s,3H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.22(d,1H,J=16.1Hz),6.83(d,1H,J=16.1Hz),6.98−7.01(m,2H),7.05−7.09(m,3H),7.36(d,1H,J=8.1Hz),7.62(s,1H),8.47(s,1H),8.52(s,1H).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例92−(1);47.8mg,0.09mmol)のメタノール(1.5mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.27mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し,残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(39.8mg,85%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.1Hz),1.54−1.64(m,4H),1.68−1.76(m,6H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.31(s,3H),3.71(s,2H),6.21(d,1H,J=16.1Hz),6.82(d,1H,J=16.1Hz),6.96−7.00(m,2H),7.02−7.09(m,3H),7.34(d,1H,J=8.8Hz),7.70(s,1H),8.50(d,1H,J=1.8Hz),8.52(d,1H,J=1.8Hz);MS(ESI+):512([M+H]+).
[実施例93]
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclopentylethynyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(3.4mg,0.015mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(12.3mg,0.03mmol)、リン酸カリウム(63.7mg,0.3mmol)の水(0.045mL)、トルエン(0.200mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;32.6mg,0.16mmol)と2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例32−(4);60.0mg,0.10mmol)のトルエン(0.25mL)溶液を加えて、窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(52.6mg,81%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.25(s,9H),0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.74−1.85(m,4H),1.95−2.06(m,4H),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.25(s,3H),2.41(s,3H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.96−7.13(m,7H),7.24−7.31(m,2H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例93−(1);52.6mg,0.0878mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液(0.105mL,0.105mmol)を加えて40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウ厶水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(41.1mg,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.77−1.99(m,4H),2.01−2.15(m,8H),2.23(s,3H),2.40(s,3H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.97−7.09(m,7H),7.25−7.31(m,2H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例93−(2);41.1mg,0.078mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.24mL)を加えて、3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し表題化合物(39.4mg,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.2Hz),1.74−1.99(m,4H),2.01−2.13(m,8H),2.20(s,3H),2.38(s,3H),3.73(s,2H),6.94−7.06(m,7H),7.23−7.29(m,2H);MS(ESI+):495([M−H2O+H]+)
[実施例94]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclopentylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例32−(4);54.1mg,0.0968mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);33.4mg,0.14mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(15.6mg,0.0135mmol)、リン酸カリウム(30.8mg,0.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.27mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(38.2mg,67%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.22(s,9H),0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.72−1.86(m,4H),1.95−2.06(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.39(s,3H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.96−7.10(m,5H),7.30(d,1H,J=8.1Hz),7.62(s,1H),8.47(s,1H),8.52(s,1H).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例94−(1);38.2mg,0.0656mmol)にテトラブチルアンモニウ厶フルオリド1.0Mテトラヒドロフラン溶液(0.079mL,0.079mmol)を加えて2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(35−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(13.1mg,39%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.75−1.93(m,4H),2.02−2.13(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.39(s,3H),3.67(s,2H),3.72(s,3H),6.96−7.10(m,5H),7.30(d,1H,J=8.1Hz),7.62(s,1H),8.47(d,1H,J=2.2Hz),8.51(d,1H,J=2.2Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例94−(2);24.9mg,0.0488mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.15mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(15.6mg,64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.3Hz),1.76−1.94(m,4H),1.99−2.07(m,4H),2.10(q,4H,J=6.2Hz),2.20(s,3H),2.38(s,3H),2.89(brs,1H),3.69(s,2H),6.96(d,1H,J=8.1Hz),7.01−7.02(m,3H),7.07(d,1H,J=8.4Hz),7.28(d,1H,J=8.1Hz),7.69(t,1H,J=1.8Hz),8.50(s,2H);MS(ESI+):496([M+H]+).
[実施例95]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−2−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclopentylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−2−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例32−(4);60.8mg,0.10mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)酢酸 メチルエステル(実施例44−(2);43.5mg,0.18mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(17.3mg,0.015mmol)、リン酸カリウム(34.1mg,0.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)溶液を85℃にて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサンから60%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(18.1mg,28%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.24(s,9H),0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.70−1.88(m,4H),1.93−2.09(m,4H),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.40(s,3H),3.76(s,3H),3.91(s,2H),6.97(d,1H,J=8.1Hz),7.02−7.10(m,4H),7.27−7.35(m,2H),7.64(d,1H,J=8.1Hz),8.54(s,1H).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−2−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロぺンチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例95−(1);18.1mg,0.031mmol)のテトラヒドロフラン(0.050mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液(0.0466mL,0.0466mmol)を加えて、30分撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(7.6mg,47%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.76−1.99(m,4H),2.03−2.15(m,8H),2.23(s,3H),2.40(s,3H),3.76(s,3H),3.91(s,2H),6.96−7.09(m,5H),7.29(d,1H,J=8.1Hz),7.33(d,1H,J=8.1Hz),7.63(d,1H,J=8.1Hz),8.54(s,1H).;MS(ESI−):508([M−H]−).
[実施例96]
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 (4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acidの合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロヘキサノール(実施例35−(3);40mg,0.08mmol)のテトラヒドロフラン(0.4mL)溶液に(3−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;28mg,0.12mmol)、酢酸パラジウム(3.6mg,0.016mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(13.1mg,0.032mmol)、リン酸カリウム(51mg,0.24mmol)及び水(0.04mL)を加え、窒素置換した後、室温にて22時間撹拌した。反応混合物をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 メチルエステルを含む混合物を28mg得た。
得られた混合物(28mg)のメタノール(1mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL,0.1mmol)を加え、40℃にて1時間撹拌した。反応混合物に30%リン酸2水素1ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をプレパラティブ薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し、表題化合物(6mg,14%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),1.5−2.2(m,14H),2.23(s,3H),2.40(s,3H),3.68(s,2H),6.95−7.00(m,3H),7.01−7.10(m,2H),7.22−7.38(m,5H);MS(ESI−):507([M−H]−).
[実施例97]
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclohexylethynyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(2.0mg,0.009mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(7.4mg,0.0181mmol)、リン酸カリウム(38.4mg,0.181mmol)の水(0.032mL)、トルエン(0.150mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;19.6mg,0.097mL)と2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例35−(1);37.1mg,0.0647mmol)のトルエン(0.18mL)溶液を加えて、窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(30.9mg,77%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.23(s,9H),0.65(t,6H,J=7.0Hz),1.60−1.65(m,8H),1.96−1.98(m,2H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.42(s,3H),3.72(s,2H),3.74(s,3H),6.97−7.12(m,7H),7.19−7.31(m,2H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohcxylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例97−(1);54.0mg,0.0881mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液(0.105mL,0.105mmol)を加えて40分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(44.2mg,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.57−1.77(m,8H),2.01−2.05(m,2H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.42(s,3H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.96−7.09(m,7H),7.25−7.32(m,2H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例97−(2);44.2mg,0.0817mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.36mL)を加えて、3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し表題化合物(42.6mg,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.57−1.76(m,8H),2.01−2.09(m,2H),2.10(q,4H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.41(s,3H),3.72(s,2H),4.40−5.20(brs,1H),6.96−7.07(m,7H),7.23−7.31(m,2H).MS(ESI+):509([M−H2O+H]+).
[実施例98]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclohexylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例79−(1)と同様な方法で2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例35−(4))を出発物質に用いて表題化合物(23%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.22(s,9H),0.65(t,6H,J=7.1H),1.24−1.81(m,10H),2.16(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.36(s,3H),3.66(s,2H),6.90−7.05(m,6H),7.39(m,1H),7.67(m,1H),8.57(s,1H).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例98−(1);14mg,0.023mmol)をテトラヒドロフラン(0.2mL)に溶解し、テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液;0.1mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみから、ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。成績体をメタノール/テトラヒドロフラン=1/1(1mL)に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液(0.1mL)を加え、室温で1 時間撹拌した。反応混合物に30%リン酸2水素1ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えた後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(3mg,25%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.65(t,6H,J=7.1H),1.24−1.81(m,10H),2.16(q,4H,J=7.1Hz),2.23(s,3H),2.36(s,3H),3.54(s,2H),6.98−7.18(m,6H),7.40(d,1H,J=7.9Hz),7.84(d,1H,J=6.8Hz),8.48(s,1H);MS(ESI+):510([M+H]+).
[実施例99]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cyclohexylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例35−(4);57.6mg,0.10mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);30.1mg,0.13mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(14.1mg,0.0122mmol)、リン酸カリウム(27.8mg,0.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.27mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(37.3mg,62%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.23(s,9H),0.65(t,6H,J=7.1Hz),1.54−1.69(m,8H),1.93−2.02(m,2H),2.11(q,4H,J=7.1Hz),2.24(s,3H),2.41(s,3H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.96−7.11(m,5H),7.30(d,1H,J=8.1Hz),7.62(d,1H,J=1.8Hz),8.47(s,1H),8.52(2,1H).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例99−(1);37.3mg,0.0625mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド1.0Mテトラヒドロフラン溶液(0.075mL)を加えて2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(45−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(12.7mg,38%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.61−1.75(m,6H),2.01−2.06(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.41(s,3H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.97−7.10(m,5H),7.31(d,1H,J=8.1Hz),7.62(t,1H,J=2.2Hz),8.47(d,1H,J=2.2Hz),8.52(d,1H,J=1.8Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例99−(2);24.4mg,0.0465mmol)のメタノール(1.0mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.14mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(15.5mg,65%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.1Hz),1.55−1.79(m,8H),2.01−2.04(m,2H),2.10(q,4H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.40(s,3H),3.70(s,2H),6.96(d,1H,J=8.4Hz),7.01−7.03(m,3H),7.08(d,1H,J=8.4Hz),7.30(d,1H,J=8.4Hz),7.69(s,1H),8.51(s,2H);MS(ESI+):510([M+H]+).
[実施例100]
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(3.8mg,0.0169mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(13.9mg,0.0339mmol)、リン酸カリウム(72.0mg,0.33mmol)の水(0.050mL)、トルエン(0.200mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;36.8mg,0.18mmol)と1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール(実施例31;60.0mg,0.12mmol)のトルエン(0.3mL)溶液を加えて、窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(8%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(21.1mg,32%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.03(s,9H),2.10(q,4H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.25(s,3H),2.48(brs,1H),3.72(d,1H,J=9.0Hz),3.72(s,2H),3.75(s,3H),3.88(t,1H,J=9.0Hz),4.11(d,1H,J=9.0Hz),6.73(d,1H,J=8.1Hz),6.97−7.09(m,7H),7.28(t,1H,J=7.5Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例100−(1);21.1mg,0.0394mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し表題化合物(20.9mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.03(s,9H),2.10(q,4H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.24(s,3H),3.72(d,1H,J=9.0Hz),3.75(s,2H),3.88(t,1H,J=9.0Hz),4.11(d,1H,J=9.0Hz),6.73(d,1H,J=8.1Hz),6.97−7.10(m,7H),7.28(t,1H,J=7.5Hz).;MS(ESI+):538([M+NH4]+).
[実施例101]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例79−(1)と同様な方法で1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール(実施例31)を出発物質に用いて表題化合物(41%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.1Hz),1.01(s,9H),2.08(q,4H,J=7.1Hz),2.18(s,3H),2.31(s,3H),3.66(s,2H),3.68(m,1H),3.86(t,1H,J=8.9Hz),6.69−7.70(m,8H),8.56(s,1H).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で、[6−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例101−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(41%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.63(t,6H,J=7.1Hz),1.00(s,9H),2.12(q,4H,J=7.1Hz),2.16(s,3H),2.22(s,3H),3.61(s,2H),3.61(m,1H),3.87(m,1H),4.12(d,1H),6.78(d,1H,J=8.7Hz),6.88(s,1H),7.01(m,1H),7.12(m,1H),7.20(d,1H,J=8.3Hz),7.39(d,1H,J=8.3Hz),7.82(d,1H,J=8.1Hz),8.48(s,1H);MS(ESI+):504([M+H]+).
[実施例102]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール(実施例31;0.06g,0.12mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);41.8mg,0.18mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(19.5mg,0.0169mmol)、リン酸カリウム(38.6mg,0.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(39.5mg,62%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.0Hz),1.01(s,9H),2.09(q,4H,J=7.0Hz),2.20(s,3H),2.24(s,3H),3.68(s,2H),3.70(d,1H,J=8.4Hz),3.72(s,3H),3.87(t,1H,J=8.4Hz),4.10(d,1H,J=8.4Hz),6.73(d,1H,J=8.4Hz),6.95−7.00(m,2H),7.04−7.10(m,3H) 7.63(s,1H),8.46(s,1H),8.52(s,1H).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例102−(1);39.5mg,0.0762mmol)のメタノール(1.3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.23mL)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し,残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(8%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(21.6mg,56%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.3Hz),1.00(s,9H),2.08(q,4H,J=7.8Hz),2.18(s,3H),2.19(s,3H),3.66(s,2H),3.70(dd,1H,J=8.8,2.6Hz),3.86(t,1H,J=9.0Hz),4.09(dd,1H,J=8.8,2.9Hz),6.71(d,1H,J=8.8Hz),6.93(s,1H),6.97(d,1H,J=8.4Hz),7.04−7.06(m,3H),7.64(s,1H),8.47(s,1H),8.49(s,1H).;MS(ESI+):504([M+H]+).
[実施例103]
(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(3.8mg,0.017mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(14.0mg,0.034mmol)、リン酸カリウム(72.3mg,0.34mmol)の水(0.050mL)、トルエン(0.200mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;37.0mg,0.18mmol)と1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例30−(2);60.0mg,0.12mmol)のトルエン(0.3mL)溶液を加えて、窒素雰囲気下100℃で1時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(38.6mg,59%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),1.27(s,9H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),4.85(s,2H),6.53(d,1H,J=8.4Hz),6.92−7.09(m,7H),7.27(t,1H,J=7.5Hz).
(2)(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例103−(1);38.6mg,0.0724mmol)のメタノール(2.4mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL)を加えて、4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し表題化合物(38.7mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.27(s,9H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),3.75(s,2H),4.85(s,2H),6.53(d,1H,J=8.4Hz),6.92−7.10(m,7H),7.27(t,1H,J=7.5Hz).;MS(ESI+):536([M+NH4]+).
[実施例104]
[6−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[6−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例79−(1)と同様な方法で1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例30−(2))を出発物質に用いて表題化合物(64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=6.9Hz),1.25(s,9H),1.28(t,3H,J=7.1Hz),2.07(q,4H,J=6.9Hz),2.24(s,3H),2.32(s,3H),3.66(s,2H),4.84(s,2H),6.50(d,1H,J=7.6Hz),6.93(m,2H),7.06(m,2H),7.26(m,2H),7.37(d,1H,J=7.9Hz),8.56(s,1H).
(2)[6−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で、[6−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例104−(1))を出発物質に用いて表題化合物(69%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.63(t,6H,J=7.0Hz),1.28(s,9H),2.12(q,4H,J=7.0Hz),2.18(s,3H),2.22(s,3H),3.34(s,2H),3.59(s,2H),6.60(d,1H,J=8.4Hz),6.91(s,1H),6.97(d,1H,J=8.4Hz),7.09(m,2H),7.20(d,1H,J=8.4Hz),7.41(d,1H,J=8.1Hz),7.82(d,1H,7.9Hz),8.48(s,1H);MS(ESI+):502([M+H]+).
[実施例105]
[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例30−(2);0.06g,0.12mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);42.0mg,0.18mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(19.6mg,0.017mmol)、リン酸カリウム(38.7mg,0.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(52.8mg,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.1Hz),1.25(s,9H),2.08(q,4H,J=7.2Hz),2.23(s,3H),2.26(s,3H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),4.85(s,2H),6.52(d,1H,J=8.1Hz),6.92−6.96(m,2H),7.04−7.10(m,3H),7.62(s,1H),8.47(s,1H),8.52(s,1H).
(2)[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例105−(1);52.8mg,0.10mmol)のメタノール(1.7mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し,残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(10%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(43.2mg,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=7.1Hz),1.25(s,9H),2.07(q,4H,J=7.0Hz),2.21(s,3H),2.25(s,3H),3.72(s,2H),4.84(s,2H),6.52(d,1H,J=8.1Hz),6.92−6.94(m,2H),7.03−7.08(m,3H),7.72(t,1H,J=1.8Hz),8.51(d,1H,J=1.8Hz),8.53(d,1H,J=1.8Hz).;MS(ESI+):502([M+H]+).
[実施例106]
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(2.3mg,0.0104mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(8.6mg,0.0209mmol)、リン酸カリウム(44.4mg,0.20mmol)の水(0.040mL)、トルエン(0.150mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;22.6mg,0.11mmol)と4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ブタン−2−オール(実施例27−(2);42.8mg,0.0747mmol)のトルエン(0.230mL)を加えて、窒素雰囲気下100℃にて3時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(13%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(21.9mg,47%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.15−2.21(m,2H),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.80−2.86(m,2H),3.07(brs,1H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.97−7.12(m,8H),7.23(t,1H,J=8.1Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例106−(1);21.9mg,0.0357mmol)のメタノール(0.3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.11mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し表題化合物(21.6mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.13−2.21(m,2H),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.80−2.86(m,2H),3.76(s,2H),6.98−7.10(m,8H),7.28(t,1H,J=8.1Hz);MS(ESI+):616([M+NH4]+).
[実施例107]
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1,1,1−トリフルオロ−2−トリフルオロメチル−ブタン−2−オール(実施例27−(2);60mg,0.105mmol)、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)酢酸 エチルエステル(40mg,0.201mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg,0.02mmol)、リン酸カリウム(63.9mg,0.30mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.7mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下140℃で7分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をプレパラティブTLC(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(26mg,41%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.62(t,6H,J=7.0Hz),1.26(t,3H,J=6.9Hz),2.11(q,4H,J=7.0Hz),2.18(m,3H),2.23(m,3H),2.70(m,2H),3.66(s,2H),4.14(q,2H,J=6.9Hz),6.82−7.05(m,5H),7.14(d,1H,J=8.1Hz),7.35(d,1H,J=7.9Hz),7.69(d,1H,J=8.1Hz),8.52(s,1H).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例107−(1))を出発物質に用いて表題化合物(41%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.0Hz),2.09(q,4H,J=7.0Hz),2.75(m,2H),3.65(s,2H),6.89−7.08(m,5H),7.18(d,1H,J=9.3Hz),7.36(d,1H,J=7.6Hz),7.71(d,1H,J=8.9Hz),8.54(s,1H);MS(ESI+):582([M+H]+).
[実施例108]
5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例25−(4);145.0mg,0.237mmol)のメタノール(6.5mL)溶液にパラジウムカーボン(10%,53mg)を加え、水素気流下、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=30/1)で精製し、表題化合物(130mg,89%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.2Hz),1.34(s,12H),2.08(q,4H,J=7.2Hz),2.25(s,3H),2.25(m,2H),2.49(s,3H),2.80(m,2H),3.51(2H,s),4.99(s,3H),6.91−7.00(m,5H),7.63(d,1H,J=8.4Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル [5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−methoxymethoxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例108−(1);38.4mg,0.0623mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸メチル(実施例24−(2);19.9mg,0.0865mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.0mg,0.0078mmol)及びリン酸カリウム(28.2mg,0.133mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.37mL)を加え、窒素置換した後、外温85−95℃にて3時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(32mg,80%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.25(m,2H),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.82(m,2H),3.51(s,3H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),5.00(s,2H),6.95−7.11(m,6H),7.63(dd,1H,J=2.1,1.8Hz),8.47(d,1H,J=2.1Hz),8.52(d,1H,J=1.8Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−メトキシメトキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例108−(2);32.0mg,0.0500mmol)のジクロロメタン(1.2mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.22mL)を室温にて加え、室温下2時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(30.0mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.18(m,2H),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.83(m,2H),3.69(s,2H),3.73(s,3H),6.95−7.11(m,6H),7.64(dd,1H,J=2.4,2.1Hz),8.45(d,1H,J=2.1Hz),8.50(d,1H,J=2.4Hz).
(4)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,4−trifluoro−3−hydroxy−3−trifluoromethyl−butyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−ブチル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例108−(3);30mg,0.050mmol)のメタノール(0.7mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.10mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(28mg,96%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.2Hz),2.06(m,2H),2.15(q,4H,J=7.2Hz),2.21(s,3H),2.25(s,3H),2.79(m,2H),3.74(s,2H),6.95−7.15(m,6H),7.76(dd,1H,J=2,2Hz),8.38(d,1H,J=2Hz),8.42(d,1H,J=2Hz);MS(ESI+):582([M+H]+)
[実施例109]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(3.1mg,0.0139mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(11.4mg,0.0279mmol)、リン酸カリウム(59.3mg,0.0279mol)の水(0.050mL)、トルエン(0.200mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;30.3mg,0.14mmol)と3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(3実施例29;49.2mg,0.0998mmol)のトルエン(0.250mL)を加えて、窒素雰囲気下100℃にて3時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(15%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(37.5mg,70%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.93(t,6H,J=7.5Hz),1.57(q,4H,J=7.5Hz),1.66−1.72(m,2H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.57−2.63(m,2H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.94−7.10(m,8H),7.27(t,1H,J=7.8Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例109−(1);37.5mg,0.0703mmol)のメタノール(0.7mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL)を加えて4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し表題化合物(38.1mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.93(t,6H,J=7.5Hz),1.58(q,4H,J=7.5Hz),1.68−1.72(m,2H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.57−2.62(m,2H),3.75(s,2H),6.94−7.10(m,8H),7.28(t,1H,J=8.1Hz).;MS(ESI+):518([M+H]+).
[実施例110]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例107−(1)と同様な方法で3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例29)を出発物質に用いて表題化合物(57%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.1Hz),0.90(t,6H,J=7.4Hz),1.27(t,3H,J=7.0Hz),1.54(q,4H,J=9.4Hz),1.64(q,1H),2.08(q,4H,J=7.1Hz),2.25(s,3H),2.28(s,3H),2.58(m,2H),3.66(s,2H),4.21(q,2H,J=7.4Hz),6.91−7.10(m,5H),7.26(d,1H,J=7.8Hz),7.37(d,1H,J=7.8Hz),7.68(m,1H),8.57(s,1H).
(2)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で、[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例110−(1))を出発物質に用いて表題化合物(55%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.0Hz),0.90(t,6H,J=7.6Hz),1.55(q,4H,J=7.6Hz),1.62(m,2H),2.09(q,4H,J=7.0Hz),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.57(m,2H),3.63(s,2H),6.91−7.10(m,5H),7.21(d,1H,J=7.9Hz),7.35(d,1H,J=7.9Hz),7.66(m,1H),8.58(s,1H);MS(ESI+):502([M+H]+).
[実施例111]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例29;30.6mg,0.0621mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸メチル(実施例24−(2);21.1mg,0.0917mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.0mg,0.0078mmol)及びリン酸カリウム(29.4mg,0.138mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.37mL)を加え、窒素置換した後、外温85−94℃にて3時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題化合物(29.5mg,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.93(t,6H,J=7.5Hz),1.57(q,4H,J=7.5Hz),1.68(m,2H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.25(s,3H),2.30(s,3H),2.59(m,2H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.93−7.11(m,6H),7.62(dd,1H,J=2.1,1.8Hz),8.46(d,1H,J=2.1Hz),8.52(d,1H,J=1.8Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例111−(1);29.5mg,0.0572mmol)のメタノール(0.77mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.12mL)を室温にて加え、室温下3時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(29mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.92(t,6H,J=7.5Hz),1.57(q,4H,J=7.5Hz),1.68(m,2H),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.23(s,3H),2.28(s,3H),2.58(m,2H),3.72(s,2H),6.92−7.10(m,6H),7.71(dd,1H,J=2.1,2.1Hz),8.508(d,1H,J=2.1Hz),8.514(d,1H,J=2.1Hz);MS(ESI+):502([M+H]+).
[実施例112]
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(2.6mg,0.0114mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(9.4mg,0.0228mmol)、リン酸カリウム(48.4mg,0.22mmol)の水(0.040mL)、トルエン(0.200mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;24.7mg,0.12mmol)と1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロペンタノール(実施例34−(2);40.0mg,0.0815mmol)のトルエン(0.200mL)を加えて、窒素雰囲気下100℃にて3時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(30.9mg,77%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.61−1.75(m,6H),1.81−1.89(m,4H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.70−2.75(m,2H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.95−7.09(m,8H),7.27(t,1H,J=8.1Hz).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例112−(1);25.8mg,0.0486mmol)のメタノール(1.6mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.07mL)を加えて5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し表題化合物(29.0mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.62−1.72(m,6H),1.81−1.89(m,4H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.69−2.75(m,2H),3.76(s,2H),6.94−7.10(m,8H),7.28(t,1H,J=7.8Hz);MS(ESI+):516([M+H]+).
[実施例113]
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−aceticacid ethyl ester)の合成
実施例107−(1)と同様な方法で1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロペンタナール(実施例34−(2))を出発物質に用いて表題化合物(48%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.1Hz),1.31(t,3H,J=7.0Hz),1.58−1.90(m,10H),2.10(q,4H,J=7.1Hz),2.26(s,3H),2.32(s,3H),2.70(m,2H),3.66(s,2H),4.18(q,2H,J=7.0Hz),6.89−7.12(m,5H),7.25(m,1H),7.37(d,1H,J=7.9Hz),7.68(d,1H,J=8.0Hz),8.56(s,1H).
(2){6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で、{6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例113−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(48%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.0Hz),1.62(m,8H),1.80(m,2H),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.70(m,2H),3.63(s,2H),6.93−7.20(m,5H),7.21(d,1H,J=7.9Hz),7.34(d,1H,J=7.9Hz),7.66(dd,1H,J=2.0,8.1Hz),8.58(d,1H,J=2.0Hz);MS(ESI+):500([M+H]+).
[実施例114]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{3−methyl−4−[2−(1−trimethylsilanyloxy−cyclopentyl)−ethyl]−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
反応容器に2−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例34−(1);35.7mg,0.063mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);19.0mg,0.082mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.2mg,0.080mmol)、リン酸カリウム(26.3mg,0.124mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.38mL)を入れ、窒素雰囲気下95℃で3時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(0.1mL)及び水(0.1mL)を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、表題化合物(26.8mg,72%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.15(s,9H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.58(m,4H),1.75−1.81(m,6H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.28(s,3H),2.64−2.70(m,2H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.93−7.10(m,6H),7.62(dd,1H,J=2.0,2.1Hz),8.46(d,1H,J=2.1Hz),8.52(d,1H,J=2.0Hz).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
{5−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロペンチル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例114−(1);26.8mg,0.046mmol)をテトラヒドロフラン(0.4mL)に溶解し、室温にてテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.05mL,0.05mmol)を加え、2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製し、表題化合物(16.4mg,70%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.66(m,4H),1.81−1.88(m,6H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.68−2.74(m,2H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.94−7.10(m,6H),7.63(dd,1H,J=2.0,2.1Hz),8.46(d,1H,J=2.1Hz),8.51(d,1H,J=2.0Hz).
(3){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
実施例64−(3)と同様な方法で、{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例114−(2);16.4mg,0.032mmol)を出発物質に用いて、表題化合物(10.1mg,64%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.68(t,6H,J=7.3Hz),1.67−1.86(m,10H),2.18(q,4H,J=7.3Hz),2.25(s,3H),2.30(s,3H),2.71−2.77(m,2H),3.77(s,2H),6.98−7.16(m,6H),7.79(dd,1H,J=2.0,2.1Hz),8.42(d,1H,J=2.1Hz),8.46(d,1H,J=2.0Hz);MS(ESI+):500([M+H]+).
[実施例115]
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(3.4mg,0.0153mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(12.6mg,0.0307mmol)、リン酸カリウム(65.3mg,0.30mmol)の水(0.050mL)、トルエン(0.250mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;33.2mg,0.16mmol)と1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロヘキサノール(実施例37−(2);55.4mg,0.109mmol)のトルエン(0.150mL)を加えて、窒素雰囲気下100℃にて3時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(45.6mg,76%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.25−1.38(m,2H),1.48−1.74(m,10H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.25(s,3H),2.29(s,3H),2.63−2.68(m,2H),3.72(s,2H),3.75(s,3H),6.95−7.10(m,8H),7.27(t,1H,J=7.8Hz).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例115−(1);45.6mg,0.0837mmol)のメタノール(0.8mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.3mL)を加えて5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタン)で精製し表題化合物(34.1mg,76%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),1.27−1.38(m,2H),1.48−1.65(m,8H),1.69−1.75(m,2H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.63−2.69(m,2H),3.75(s,2H),6.94−7.09(m,8H),7.28(t,1H,J=8.4Hz);MS(ESI+):530([M+H]+).
[実施例116]
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例107−(1)と同様な方法で1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−シクロヘキサノール(実施例37−(2))を出発物質に用いて、表題化合物(56%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.0Hz),1.29(m,3H),1.42−1.73(m,10H),2.08(q,4H,J=7.0Hz),2.25(s,3H),2.32(s,3H),2.62(m,2H),3.65(s,2H),4.09(m,2H),6.92−7.10(m,5H),7.26(m,1H),7.38(d,1H,J=8.0Hz),7.67(d,1H,J=7.7Hz),8.56(s,1H).
(2){6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({6−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
実施例81−(2)と同様な方法で、{6−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 エチルエステル(実施例116−(1))を出発物質に用いて、表題化合物(55%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.0Hz),1.21−1.75(m,12H),2.09(q,4H,J=7.0Hz),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.62(m,2H),3.63(s,2H),6.90−7.11(m,5H),7.21(d,1H,J=8.1Hz),7.34(d,1H,J=8.1Hz),7.66(d,1H,J=8.0Hz),8.58(s,1H);MS(ESI+):514([M+H]+).
[実施例117]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{3−methyl−4−[2−(1−trimethylsilanyloxy−cyclohexyl)−ethyl]−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
実施例114−(1)と同様な方法で、2−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例37−(1);57.1mg,0.099mmol)を出発物質に用いて、表題化合物(44.5mg,75%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.15(s,9H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.40(m,4H),1.60−1.76(m,8H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.57−2.63(m,2H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.93−7.11(m,6H),7.62(dd,1H,J=2.0,2.1Hz),8.46(d,1H,J=2.1Hz),8.52(d,1H,J=2.0Hz)
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
実施例114−(2)と同様な方法で、{5−[4−(1−エチル−1−{3−メチル−4−[2−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘキシル)−エチル]−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例117−(1);44.5mg,0.074mmol)を出発物質に用いて、表題化合物(20.3mg,52%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.31(m,2H),1.49−1.73(m,10H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.28(s,3H),2.62−2.68(m,2H),3.68(s,2H),3.72(s,3H),6.93−7.10(m,6H),7.62(dd,1H,J=2.1,2.2Hz),8.46(d,1H,J=2.2Hz),8.52(d,1H,J=2.1Hz).
(3){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
実施例64−(3)と同様な方法で、{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例117−(2);20.3mg,0.039mmol)を出発物質に用いて、表題化合物(17.6mg,89%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.1Hz),1.29(m,2H),1.53−1.72(m,10H),2.09(q,4H,J=7.1Hz),2.21(s,3H),2.26(s,3H),2.60−2.67(m,2H),3.69(s,2H),6.93−7.08(m,6H),7.69(m,1H),8.50−8.51(m,2H);MS(ESI+):514([M+H]+).
[実施例118]
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’,6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’,6’−dimethyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’,6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’,6’−dimethyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−1−(4−{1−[3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−3−エチル−1−ペンテン−3−オール(実施例38−(6);50mg,0.099mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−クロロ2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;30mg,0.149mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(63mg,0.297mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(32.5mg,60%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.58Hz),1.65(4H,q,J=7.59Hz),1.97(6H,s),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.34(3H,s),3.72(2H,s),3.75(3H,s),6.03(1H,d,J=15.99Hz),6.76(1H,d,J=15.99Hz),6.85−6.92(4H,m),6.95−7.02(2H,m),7.28−7.34(2H,m).
(2)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’,6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’,6’−dimethyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’6’−ジメチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例118−(1);32.5mg,0.060mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.180mL,0.180mmol)を加え、室温にて10時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(23.8mg,75%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.65(4H,q,J=7.42Hz),1.97(6H,s),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.34(3H,s),3.76(2H,s),6.03(1H,d,J=15.99Hz),6.76(1H,d,J=15.99Hz),6.86−6.93(4H,m),6.96−7.02(2H,m),7.26−7.33(2H,m);MS(ESI+):513([M−H2O+H]+).
[実施例119]
(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(1)(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 エチルエステル ((E)−[6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid ethyl ester)の合成
(E)−1−(4−{1−[3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−3−エチル−1−ペンテン−3−オール(実施例38−(6);50mg,0.099mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)溶液に(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−酢酸 エチルエステル(30mg,0.149mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg,0.014mmol)、リン酸カリウム(32mg,0.149mmol)を加え、窒素置換した後、マイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。次に反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(11.6mg,22%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.93(6H,t,J=7.25Hz),1.29(3H,t,J=7.26Hz),1.65(4H,q,J=7.26Hz),1.99(6H,s),2.09(4H,q,J=7.26Hz),2.33(3H,s),3.67(2H,s),4.21(2H,q,J=7.25Hz),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.82Hz),6.89(2H,s),6.98−7.01(2H,m),7.22(1H,d,J=8.08Hz),7.31(1H,d,J=8.90Hz),7.71(1H,dd,J=8.08,2.31Hz),8.59(1H,d,J=1.82Hz).
(2)(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 エチルエステル(実施例119−(1);11.6mg,0.021mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.063mL,0.063mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(6.4mg,59%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.42Hz),0.92(6H,t,J=7.26Hz),1.64(4H,q,J=7.26Hz),1.97(6H,s),2.09(4H,q,J=6.92Hz),2.32(3H,s),3.66(2H,s),6.02(1H,d,J=15.82Hz),6.75(1H,d,J=16.16Hz),6.89(2H,s),6.95−7.02(2H,m),7.21−7.32(2H,m),7.72(1H,d,J=6.92Hz),8.62(1H,s);MS(ESI+):514([M+H]+).
[実施例120]
(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(1)(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 メチルエステル ((E)−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−1−(4−{1−[3,5−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−1−エチル−プロピル}−2−メチル−フェニル)−3−エチル−1−ペンテン−3−オール(実施例38−(6);50mg,0.099mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);30mg,0.149mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(63mg,0.297mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(12.5mg,24%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.26Hz),0.93(6H,t,J=7.25Hz),1.65(4H,q,J=7.34Hz),1.98(6H,s),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.35(3H,s),3.68(2H,s),3.72(3H,s),6.03(1H,d,J=15.99Hz),6.76(1H,d,J=16.00Hz),6.91(2H,s),6.97−7.01(2H,m),7.33(1H,d,J=7.91Hz),7.49(1H,s),8.35(1H,d,J=2.14Hz),8.47(1H,d,J=2.14Hz).
(2)(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2,6−dimethyl−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2,6−ジメチル−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 メチルエステル(実施例120−(1);26.2mg,0.050mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.150mL,0.150mmol)を加え、室温にて6時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(11.8mg,46%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.25Hz),1.65(4H,q,J=7.42Hz),1.96(6H,s),2.10(4H,q,J=7.42Hz),2.34(3H,s),3.71(2H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.76(1H,d,J=16.15Hz),6.90(2H,s),6.96−6.99(2H,m),7.32(1H,d,J=8.58Hz),7.54(1H,s),8.35(1H,d,J=1.65Hz),8.52(1H,d,J=1.81Hz);MS(ESI+):514([M+H]+).
[実施例121]
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
酢酸パラジウム(3.3mg,0.0146mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(12.0mg,0.0293mmol)、リン酸カリウム(62.3mg,0.29mmol)の水(0.050mL)、トルエン(0.200mL)溶液を3分間撹拌し、(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例40;31.8mg,0.15mmol)と(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);50.0mg,0.1049mmol)のトルエン(0.250mL)を加えて、窒素雰囲気下100℃にて1.5時間撹拌した。綿栓ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(17%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し表題化合物(40.1mg,73%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.92(t,6H,J=7.5Hz),1.64(q,4H,J=7.6,Hz),2.13(q,4H,J=7.3Hz),2.32(s,3H),3.70(s,2H),3.73(s,3H),6.02(d,1H,J=16.1Hz),6.75(d,1H,J=16.1Hz),6.97−6.99(m,2H),7.21−7.35(m,6H),7.45(d,2H,J=8.4Hz).
(2)(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−ビフェニル−4−イル)酢酸 ((E)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル−プロピル}−3−フルオロ−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例121−(1);40.1mg,0.078mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.233mL,0.233mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(24.3mg,62%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.75Hz),2.13(4H,q,J=7.09Hz),2.32(3H,s),3.74(2H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.96−7.00(2H,m),7.22−7.33(6H,m),7.44(2H,d,J=8.41Hz);MS(ESI+):485([M−H2O+H]+).
[実施例122]
(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(1)(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル((E)−[6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);50.0mg,0.10mmol)、(6−クロロ−ピリジン−3−イル)酢酸 エチルエステル(31.4mg,0.15mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(16.9mg,0.0146mmol)、リン酸カリウム(33.4mg,0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.30mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(30−40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(37.6mg,69%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.92(t,6H,J=7.3Hz),1.26(t,3H,J=7.1Hz),1.64(q,4H,J=7.5Hz),2.13(q,4H,J=7.2Hz),2.30(s,3H),3.64(s,2H),4.18(q,2H,J=7.1Hz),6.01(d,1H,J=16.1Hz),6.75(d,1H,J=16.1Hz),6.96−6.99(m,2H),7.26−7.32(m,3H),7.68(s,2H),7.85(d,2H,J=8.4Hz),8.56(s,1H).
(2)(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(E)−[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 エチルエステル(実施例122−(1);37.6mg,0.073mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.220mL,0.220mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(18.5mg,52%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),0.91(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.13(4H,q,J=7.42Hz),2.30(3H,s),3.69(2H,s),6.01(1H,d,J=16.00Hz),6.74(1H,d,J=16.15Hz),6.96−6.99(2H,m),7.26−7.32(3H,m),7.64−7.72(2H,m),7.82(2H,d,J=8.08Hz),8.58(1H,s);MS(ESI+):486([M+H]+).
[実施例123]
(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(1)(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ((E)−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);50.0mg,0.10mmol)、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);36.2mg,0.15mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(16.8mg,0.0146mmol)、リン酸カリウム(33.4mg,0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.30mL)溶液をマイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を綿栓ろ過し、シリカゲルクロマトグラフィー(40−50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物(46.5mg,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.1Hz),0.92(t,6H,J=7.5Hz),1.64(q,4H,J=7.6Hz),2.13(q,4H,J=7.3Hz),2.32(s,3H),3.69(s,2H),3.72(s,3H),6.02(d,1H,J=16.1Hz),6.75(d,1H,J=15.7Hz),6.98(brs,2H),7.26−7.34(m,3H),7.47(d,2H,J=8.4Hz),7.81(s,1H),8.46(d,1H,J=1.8Hz),8.76(d,1H,J=1.8Hz).
(2)(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−3−ピリジニル]−酢酸 ((E)−[5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−3−pyridinyl]−acetic acid)の合成
(E)−[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例123−(1);46.5mg,0.093mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.279mL,0.279mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(29.7mg,66%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.91(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.30(3H,s),3.72(2H,s),6.01(1H,d,J=16.00Hz),6.74(1H,d,J=16.16Hz),6.94−6.97(2H,m),7.26−7.33(3H,m),7.45(2H,d,J=8.25Hz),7.89(1H,s),8.50(1H,s),8.73(1H,s);MS(ESI+):486([M+H]+).
[実施例124]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);36.3mg,0.076mmol)のトルエン(2mL)溶液に(3−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003) 331−334;26mg,0.114mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg,0.008mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.2mg,0.015mmol)、リン酸カリウム(48mg,0.228mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(30.8mg,81%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.43Hz),2.13(4H,q,J=7.26Hz),2.32(3H,s),3.68(2H,s),3.70(3H,s),6.02(1H,d,J=16.00Hz),6.75(1H,d,J=16.00Hz),6.95−7.02(2H,m),7.22−7.26(3H,m),7.30−7.40(2H,m),7.46−7.50(4H,m).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例124−(1);30.8mg,0.062mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,3mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.185mL,0.185mmol)を加え、室温にて3日間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(23.8mg,79%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.12(4H,q,J=7.26Hz),2.31(3H,s),3.70(2H,s),6.01(1H,d,J=16.00Hz),6.75(1H,d,J=16.00Hz),6.95−7.02(2H,m),7.22−7.25(3H,m),7.30−7.40(2H,m),7.44−7.50(4H,m);MS(ESI+):467([M−H2O+H]+).
[実施例125]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1) トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例1−(4);165mg,0.436mmol)及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド;202mg,0.565mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL,1.09mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。さらに反応混合液に窒素雰囲気下0℃にてナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1Mテトラヒドロフラン溶液,0.44mL,0.44mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から70:30)で精製し、無色油状の目的物(212mg,95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.11(t,6H,J=7.5Hz),1.72−1.82(m,4H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.31(s,3H),2.38(s,3H),6.87−6.93(m,1H),6.96(brs,1H),7.03(brs,2H),7.10(d,1H,J=8.4Hz),7.30(d,1H,J=8.1Hz);MS(ESI+):493.1([M−H2O+H]+).
(2)3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンチン−3−オール (3−Ethyl−1−(4−{1−ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−1−pentyn−3−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例125−(1);212mg,0.415mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(23.3mg,0.042mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(33.9mg,0.042mmol)、酢酸カリウム(122mg,1.245mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(158mg,0.623mmol)のジオキサン(6mL)溶液を90℃にて4時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し無色油状の目的物(175mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.42Hz),1.11(6H,t,J=7.42Hz),1.33(12H,s),1.72−1.78(4H,m),2.06(4H,q,J=7.26Hz),2.36(3H,s),2.46(3H,s),6.90−6.98(4H,m),7.26(1H,d,J=7.75Hz),7.62(1H,d,J=7.91Hz).
(3)2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−trimethylsilanyloxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンチン−3−オール(実施例125−(2);175mg,0.358mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に0℃にてピリジン(0.116mL,1.432mmol)及びトリメチルシリルトリフレート(0.129mL,0.716mmol)を加え、1時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から70:30)で精製し無色油状の目的物(158mg,79%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.21(9H,s),0.60(6H,t,J=7.26Hz),1.02(6H,t,J=7.42Hz),1.33(12H,s),1.72(4H,q,J=7.58Hz),2.07(4H,q,J=7.42Hz),2.36(3H,s),2.48(3H,s),6.90−6.98(4H,m),7.25(1H,d,J=8.08Hz),7.63(1H,d,J=7.92Hz).
(4)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−trimethylsilanyloxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例125−(3);44mg,0.078mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;27mg,0.118mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg,0.008mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.6mg,0.016mmol)、リン酸カリウム(50mg,0.234mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(19.3mg,42%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.21(9H,s),0.65(6H,t,J=7.26Hz),1.03(6H,t,J=7.42Hz),1.73(4H,q,J=7.42Hz),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.23(3H,s),2.40(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.97−7.10(5H,m),7.28−7.31(5H,m).
(5)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例125−(4);19.3mg,0.033mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.166mL,0.166mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(11.6mg,69%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.11(6H,t,J=7.58Hz),1.70−1.84(4H,m),2.11(4H,q,J=7.59Hz),2.23(3H,s),2.40(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),6.96−7.09(5H,m),7.26−7.32(5H,m).
(6)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例125−(5);11.6mg,0.023mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.068mL,0.068mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(8.1mg,71%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.25Hz),1.11(6H,t,J=7.42Hz),1.70−1.84(4H,m),2.10(4H,q,J=7.42Hz),2.21(3H,s),2.40(3H,s),3.70(2H,s),6.97−7.09(5H,m),7.28−7.34(5H,m);MS(ESI+):479([M−H2O+H]+).
[実施例126]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−2−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−2−yl)−acetic acid)の合成
(1)(2−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル ((2−Bromo−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(2−ブロモ−フェニル)酢酸(50mg,0.233mmol)のメタノール(0.4mL)及びトルエン(2mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、0.349mL,0.698mmol)を加え、室温にて5分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、反応を停止させた後、減圧濃縮し無色油状の目的物(53mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.72(3H,s),3.80(2H,s),7.11−7.18(1H,m),7.26−7.29(2H,m),7.57(1H,d,J=8.05Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−2−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−2−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);48.3mg,0.101mmol)のトルエン(3mL)溶液に(2−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例126−(1);35mg,0.152mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.016mmol)、リン酸カリウム(64mg,0.303mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(26.6mg,53%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.09Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.59Hz),2.13(4H,q,J=7.58Hz),2.33(3H,s),3.58(3H,s),3.63(2H,s),6.02(1H,d,J=15.83Hz),6.75(1H,d,J=16.15Hz),6.95−7.00(2H,m),7.18−7.34(9H,m).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−2−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−biphenyl−2−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−ビフェニル−2−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例126−(2);26.6mg,0.053mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,3mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.160mL,0.160mmol)を加え、60℃にて2.5時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:水=4:1:0.3)で精製し無色油状の目的物(19.2mg,75%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.91(6H,t,J=7.58Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.32(3H,s),3.64(2H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=16.16Hz),6.96−6.99(2H,m),7.13−7.23(4H,m),7.28−7.33(5H,m);MS(ESI+):467([M−H2O+H]+).
[実施例127]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−fluoro−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル ((3−Chloro−5−fluoro−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)酢酸(50mg,0.265mmol)のメタノール(0.5mL)及びトルエン(2mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、0.199mL,0.398mmol))を加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、反応を停止させた後、減圧濃縮し無色油状の目的物(53mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.59(2H,s),3.72(3H,s),6.90−6.94(1H,m),6.99−7.02(1H,m),7.08(1H,s).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−fluoro−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);55mg,0.115mmol)のトルエン(2mL)溶液に(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例127−(1);35mg,0.173mmol)、酢酸パラジウム(2.7mg,0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.4mg,0.023mmol)、リン酸カリウム(73mg,0.345mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(57.7mg,97%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.42Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.13(4H,q,J=7.42Hz),2.32(3H,s),3.66(2H,s),3.71(3H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.91−7.00(3H,m),7.17−7.33(5H,m),7.44(2H,d,J=8.41Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−fluoro−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−フルオロ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例127−(2);57.7mg,0.112mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.335mL,0.335mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(38.5mg,68%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.75Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.31(3H,s),3.69(2H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=16.00Hz),6.95−6.99(3H,m),7.17−7.34(5H,m),7.44(2H,d,J=8.25Hz);MS(ESI+):485([M−H2O+H]+).
[実施例128]
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cycloheptylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)1−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−シクロヘプタノール(1−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenylethynyl}−cycloheptanol)の合成
4−[1−エチル−1−(4−エチニル−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール(実施例1−(3);1.00g,3.42mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃にてn−ブチルリチウム(1.59Mヘキサン溶液,5.4mL,8.59mmol)を加え15分間撹拌した。次いで反応混合物にシクロヘプタノン(0.81mL,6.87mmol)を加え、0℃にて1時間撹拌し、室温に昇温してさらに1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10から50:50)で精製し無色油状の目的物(829mg,60%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.59−1.74(m,7H),1.87−1.96(m,3H),2.03(dt,5H,J=14.6,3.6Hz),2.08−2.16(m,2H),2.18(s,3H),2.38(s,3H),4.54(s,1H),6.65(d,1H,J=8.4Hz),6.82−6.86(m,2H),6.94(dd,1H,J=8.4,4.2Hz),7.00(brs,1H),7.28(brs,1H);MS(ESI+):387.2([M−H2O+H]+);MS(ESI−):403.4([M−H]−).
(2)2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cycloheptylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
1−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−シクロヘプタノール(実施例128−(1);421mg,1.11mmol)及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド;516mg,1.44mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃にてナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(1Mテトラヒドロフラン溶液,2.5mL,2.5mmol)を加え、同温度で10分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=98:2から70:30)で粗精製し、トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエステルを含む混合物(592mg)を得た。この混合物はさらに精製することなく、次反応に付した。
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエステルを含む混合物(592mg)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体(1:1)(45.0mg,0.0551mmol)、酢酸カリウム(324mg,3.30mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(335mg,1.32mmol)のジメチルスルホキシド(5.0mL)溶液を窒素気流下で外温100℃にて4時間10分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5から70:30)で粗精製した。しかしながら反応が完結していなかったため、再度同様に加熱反応(80分間)、抽出操作及びシリカゲルクロマトグラフィー操作を行い、1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロヘプタノールを含む混合物(529mg)を得た。この混合物はさらに精製することなく、次反応に付した。
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−シクロヘプタノールを含む混合物(529mg)及びピリジン(0.42mL,5.19mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、0℃にてトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(0.37mL,2.04mmol)を加え、同温にて90分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から80:20)で精製し、無色油状の目的物(183mg,3工程28%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.21(s,9H),0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.33(s,12H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.37(s,3H),2.47(s,3H),6.90−7.00(m,4H),7.23−7.25(m,1H),7.63(d,1H,J=8.1Hz);MS(ESI+):497.2([M−TMSOH+H]+).
(3) [5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(1−trimethylsilanyloxy−cycloheptylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例128−(2);64.4mg,0.110mmol)及び(4−ブロモ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(30.2mg,0.132mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.7mg,0.0110mmol)、リン酸カリウム(35.0mg, 0.165mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下140℃で7分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から85:15)で精製し、無色油状の目的物(27.0mg,46%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.22(s,9H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.41(s,3H),3.68(d,2H,J=10.6Hz),3.72(s,3H),6.95−7.18(m,6H),7.28−7.29(m,4H);MS(ESI+):519.3([M−TMSOH+H]+).
(4)(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cycloheptylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例128−(3);27.0mg,0.0503mmol)にテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液(1.0mL,1.0mmol)を加え、マイクロ波加熱下100℃で5分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(資生堂 CAPCELL PAK C18 MGII,20mm I.D.×50mm, メタノール:20mM酢酸アンモニウム水溶液=55:45から100:0, 20mL/分)で精製し、溶出液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮することで、無色油状の目的物(11.4mg,2工程20%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.59−1.75(m,8H),1.82−1.94(m,2H),2.05−2.20(m,6H),2.07(s,3H),2.38(s,3H),3.62(s,2H),6.96−7.09(m,5H),7.22−7.27(m,3H),7.28−7.33(m,2H);MS(ESI+):505.2([M−H2O+H]+);MS(ESI−):521.4([M−H]−).
[実施例129]
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cycloheptyl)−(E)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)1−(2−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−(E)−ビニル)−シクロヘプタノール (1−(2−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenyl}−(E)−vinyl)−cycloheptanol)の合成
1−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−シクロヘプタノール(実施例128−(1);624mg,1.54mmol)のテトラヒドロフラン(7.5mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65wt%トルエン溶液、1.4mL,4.66mmol)を加え、0℃にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水及び酢酸エチルを加え20分間撹拌後セライトを加え、さらに30分間撹拌した。そこに無水硫酸マグネシウムによる乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10から50:50)で精製し無色油状の目的物(629mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.45−1.90(m,7H),2.00−2.11(m,3H),2.04(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.30(s,3H),3.40(s,1H),3.60(t,1H,J=4.8Hz),4.23(t,1H,J=4.8Hz),4.53−4.58(m,1H),6.25(d,1H,J=16.1Hz),6.65(d,1H,J=8.4Hz),6.78(d,1H,J=16.1Hz),6.86−6.96(m,4H),7.32(d,1H,J=8.8Hz);MS(ESI+):389.2([M−H2O+H]+);MS(ESI−):405.3([M−H]−).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−(1−ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cycloheptyl)−(E)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl ester)の合成
1−(2−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−(E)−ビニル)−シクロヘプタノール(実施例129−(1);434mg,1.07mmol)及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド;497mg,1.39mmol)のジクロロメタン(5.0mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃にてナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1Mテトラヒドロフラン溶液,2.4mL,2.4mmol)を加え、同温度で2時間30分攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から80:20)で精製し、茶色油状の目的物(258mg,45%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.3Hz),1.62−1.90(m,4H),2.06(q,3H,J=7.3Hz),2.31(s,6H),6.26(d,1H,J=15.7Hz),6.78(d,1H,J=15.7Hz),6.91(brs,1H),6.98−7.45(m,5H);MS(ESI+):512.1([M−H2O+H]+).
(3)1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−(E)−ビニル]−シクロヘプタノール (1−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−(E)−vinyl]−cycloheptanol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル(実施例129−(2);258mg,0.479mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(20.0mg,0.0245mmol)、酢酸カリウム(141mg,1.44mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(146mg,0.575mmol)のジメチルスルホキシド(4.0mL)溶液を窒素気流下で外温100℃にて2時間15分撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から75:25)で粗精製した。しかしながら反応が完結していなかったため、再度同様に加熱反応を2時間30分行い、同様に抽出操作及びシリカゲルクロマトグラフィー操作を行い、無色油状の目的物(104mg,42%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.33(s,12H),1.51−1.89(m,12H),2.07(q,4H,J=7.3Hz),2.29(s,3H),2.47(s,3H),6.24(d,1H,J=16.0Hz),6.77(d,1H,J=16.0Hz),6.90−7.03(m,4H),7.37−7.43(m,1H),7.63(d,1H,J=8.1Hz);MS(ESI+):499.3([M−H2O+H]+).
(4)[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cycloheptyl)−(E)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−(E)−ビニル]−シクロヘプタノール(実施例129−(3);40.6mg,0.0786mmol)及び(4−ブロモ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(23.4mg,0.102mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.1mg,0.00787mmol)、リン酸カリウム(41.7mg,0.196mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(0.60mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下150℃で5分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。しかしながら反応が完結していなかったため、再度同様にマイクロ波加熱反応を140℃で10分間行い、同様に抽出操作及びシリカゲルクロマトグラフィー操作を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=90:10から60:40)で精製し、無色油状の[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステルを含む混合物(14.0mg)を得た。
[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステルを含む混合物(14.0mg)のメタノール(1.0mL)溶液に、2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL,1.0mmol)を加え、マイクロ波加熱下100℃で5分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0から90:10)で精製し、無色油状の目的物(8.0mg,2工程19%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.45−1.90(m,12H),2.14(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.29(s,3H),3.61(s,2H),6.21(d,1H,J=15.9Hz),6.78(d,1H,J=15.9Hz),6.94−7.09(m,5H),7.24(d,2H,J=8.2Hz),7.28−7.33(m,1H),7.31(d,2H,J=8.2Hz);MS(ESI+):507.2([M−H2O+H]+);MS(ESI−):523.4([M−H]−).
[実施例130]
(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)4−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オール (4−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenylethynyl}−tetrahydro−pyran−4−ol)の合成
4−[1−エチル−1−(4−エチニル−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール(実施例1−(3);1.0g,3.42mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃にてn−ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,3.15mL,8.55mmol)を加え15分間撹拌した。次いで反応混合物にテトラヒドロピラン−4−オン(685mg,6.84mmol)を加え、0℃にてさらに30分間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70)で精製し無色油状の目的物(0.97g,72%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.26Hz),1.91−1.95(2H,m),1.99−2.07(6H,m),2.18(3H,s),2.37(3H,s),3.70−3.79(2H,m),3.93−3.99(2H,m),5.40(1H,brs),6.65(1H,d,J=8.25Hz),6.80−6.85(2H,m),6.95(1H,d,J=8.08Hz),7.01(1H,s),7.27(1H,d,J=8.08Hz).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(実施例130−(1);0.45g,1.146mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に室温にてN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(532mg,1.490mmol)及びトリエチルアミン(0.318mL,2.292mmol)を加え終夜撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(0.58g,96%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.42Hz),1.86−1.95(2H,m),2.01−2.11(6H,m),2.31(3H,s),2.39(3H,s),3.69−3.78(2H,m),3.92−4.00(2H,m),6.92(1H,d,J=7.92Hz),6.98−7.03(3H,m),7.10(1H,d,J=8.41Hz),7.30(1H,d,J=8.08Hz).
(3)4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenylethynyl)−tetrahydro−pyran−4−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例130−(2);0.58g,1.106mmol)の無水ジオキサン(12mL)溶液に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(91mg,0.111mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(62mg,0.111mmol)、酢酸カリウム(326mg,3.318mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(421mg,1.658mmol)を加え、窒素置換し100℃にて4時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50、40分)で精製し無色油状の目的物(0.55g,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.25Hz),1.33(12H,s),1.84−1.96(2H,m),1.99−2.11(6H,m),2.36(3H,s),2.47(3H,s),3.69−3.78(2H,m),3.92−3.98(2H,m),6.92−6.99(4H,m),7.27(1H,d,J=8.08Hz),7.63(1H,d,J=7.75Hz).
(4)4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン (4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenylethynyl)−4−trimethylsilanyloxy−tetrahydro−pyran)の合成
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(実施例130−(3);0.55g,1.095mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃にてピリジン(0.353mL,4.380mmol)及びトリメチルシリルトリフレート(0.396mL,2.189mmol)を加え、30分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(548mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.24(9H,s),0.60(6H,t,J=7.25Hz),1.33(12H,s),1.85−2.12(8H,m),2.37(3H,s),2.48(3H,s),3.70−3.77(2H,m),3.87−3.91(2H,m),6.92−6.99(4H,m),7.26(1H,d,J=8.08Hz),7.63(1H,d,J=7.92Hz).
(5)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシリルオキシテトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4−trimethylsilanyloxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン(実施例130−(4);56.1mg,0.098mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル (Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;34mg,0.146mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(62mg,0.294mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(43.5mg,74%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.25(9H,s),0.65(6H,t,J=7.25Hz),1.83−2.04(4H,m),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.23(3H,s),2.41(3H,s),3.68(2H,s),3.69−3.78(2H,m),3.72(3H,s),3.85−3.91(2H,m),6.98−7.10(5H,m),7.26−7.32(5H,m).
(6)(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシリルオキシテトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例130−(5);43.5mg,0.073mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.364mL,0.364mmol)を加え、室温にて15分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(34.4mg,90%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.25Hz),1.85−1.95(2H,m),2.01−2.15(6H,m),2.22(3H,s),2.41(3H,s),3.67(2H,s),3.70−3.78(2H,m),3.72(3H,s),3.90−3.99(2H,m),6.96−7.09(5H,m),7.29−7.32(5H,m).
(7)(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例130−(6);34.4mg,0.066mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.197mL,0.197mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:水=4:1:0.3)で精製し無色油状の目的物(32.1mg,95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.85−1.95(2H,m),2.01−2.14(6H,m),2.21(3H,s),2.40(3H,s),3.70(2H,s),3.74−3.78(2H,m),3.92−3.98(2H,m),6.96−7.01(3H,m),7.06−7.09(2H,m),7.26−7.32(5H,m);MS(ESI+):493([M−H2O+H]+).
[実施例131]
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)4−((E)−2−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−ビニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール (4−((E)−2−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenyl}−vinyl)−tetrahydro−pyran−4−ol)の合成
4−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(実施例130−(1);0.46g,1.172mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65wt%トルエン溶液、1.06mL,3.516mmol)を加え、0℃にて3時間撹拌した。次に反応混合物に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、さらに酢酸エチルで希釈後セライトを加え室温で3時間撹拌し、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70、40分)で精製し無色油状の目的物(0.46g,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.42Hz),1.58−1.65(2H,m),1.88−1.94(2H,m),2.04(4H,q,J=7.25Hz),2.19(3H,s),2.30(3H,s),3.75−3.91(4H,m),4.65(1H,brs),6.18(1H,d,J=15.99Hz),6.64(1H,d,J=8.08Hz),6.80−6.97(5H,m),7.32(1H,d,J=8.74Hz).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−((E)−2−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−ビニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(実施例131−(1);0.46g,1.160mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に室温にてN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(628mg,1.758mmol)及びトリエチルアミン(0.325mL,2.344mmol)を加え6時間撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(0.53g,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(6H,t,J=7.26Hz),1.58−1.65(2H,m),1.88−1.99(2H,m),2.07(4H,q,J=7.42Hz),2.31(6H,s),3.80−3.91(4H,m),6.19(1H,d,J=16.00Hz),6.83(1H,d,J=15.99Hz),6.92−6.94(2H,m),7.02−7.11(3H,m),7.34(1H,d,J=8.74Hz).
(3)4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール (4−[(E)−2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−vinyl]−tetrahydro−pyran−4−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル(実施例131−(2);0.53g,1.006mmol)の無水ジオキサン(10mL)溶液に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(82mg,0.101mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(56mg,0.101mmol)、酢酸カリウム(296mg,3.018mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(383mg,1.510mmol)を加え、窒素置換し100℃にて4時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50、30分)で精製し無色油状の目的物(402mg,79%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.42Hz),1.33(12H,s),1.60−1.65(2H,m),1.87−1.99(2H,m),2.07(4H,q,J=7.42Hz),2.29(3H,s),2.47(3H,s),3.76−3.91(4H,m),6.17(1H,d,J=15.99Hz),6.83(1H,d,J=15.99Hz),6.93−6.99(4H,m),7.30(1H,d,J=8.08Hz),7.63(1H,d,J=7.58Hz).
(4)[4’(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(実施例131−(3);54.6mg,0.108mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(Tetrahedron Letters 44(2003)331−334;37mg,0.162mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.0mg,0.022mmol)、リン酸カリウム(69mg,0.324mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(27.6mg,49%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),1.60−1.70(2H,m),1.88−1.99(2H,m),2.12(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),2.33(3H,s),3.67(2H,s),3.72(3H,s),3.80−3.91(4H,m),6.20(1H,d,J=15.99Hz),6.85(1H,d,J=15.82Hz),6.98−7.09(5H,m),7.29(4H,m),7.35(1H,d,J=8.74Hz).
(5)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例131−(4);27.6mg,0.052mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.157mL,0.157mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1)で精製し無色油状の目的物(24.4mg,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),1.60−1.65(2H,m),1.88−1.99(2H,m),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),2.33(3H,s),3.69(2H,s),3.77−3.91(4H,m),6.19(1H,d,J=16.00Hz),6.84(1H,d,J=16.16Hz),6.99−7.09(5H,m),7.30(4H,m),7.35(1H,d,J=8.74Hz);MS(ESI+):495([M−H2O+H]+).
[実施例132]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4−trimethylsilanyloxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン(実施例130−(4);66.4mg,0.116mmol)のトルエン(3mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);40mg,0.173mmol)、酢酸パラジウム(2.7mg,0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.9mg,0.024mmol)、リン酸カリウム(74mg,0.348mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて3.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(62.9mg,91%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.25(9H,s),0.65(6H,t,J=7.25Hz),1.88−2.01(4H,m),2.12(4H,q,J=7.42Hz),2.24(3H,s),2.42(3H,s),3.63(2H,s),3.70−3.78(2H,m),3.73(3H,s),3.85−3.92(2H,m),6.98−7.11(5H,m),7.31(1H,d,J=8.08Hz),7.62(1H,s),8.47(1H,d,J=2.14Hz),8.51(1H,d,J=1.97Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例132−(1);62.9mg,0.105mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.316mL,0.316mmol)を加え、0℃にて10分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(44.0mg,80%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),1.86−1.96(2H,m),2.01−2.16(6H,m),2.22(3H,s),2.41(3H,s),3.68(2H,s),3.69−3.78(2H,m),3.72(3H,s),3.92−3.98(2H,m),6.98−7.11(5H,m),7.31(1H,d,J=8.08Hz),7.62(1H,m),8.47(1H,d,J=1.98Hz),8.51(1H,d,J=1.98Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例132−(2);44.0mg,0.084mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.251mL,0.251mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:水=4:1:0.3)で精製し無色油状の目的物(40.2mg,94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.09Hz),1.86−1.95(2H,m),2.00−2.12(6H,m),2.20(3H,s),2.39(3H,s),3.70−3.77(4H,m),3.94−3.98(2H,m),6.95−7.08(5H,m),7.29(1H,d,J=8.24Hz),7.68(1H,s),8.51(2H,s);MS(ESI+):512([M+H]+).
[実施例133]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(実施例131−(3);57.4mg,0.114mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);39mg,0.171mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.0mg,0.022mmol)、リン酸カリウム(73mg,0.342mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて3時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(29.1mg,48%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.26Hz),1.63(2H,m),1.85−1.97(2H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.23(3H,s),2.33(3H,s),3.68(2H,s),3.72(3H,s),3.80−3.87(4H,m),6.20(1H,d,J=15.99Hz),6.85(1H,d,J=16.16Hz),6.96−7.08(5H,m),7.35(1H,d,J=8.57Hz),7.62(1H,m),8.46(1H,d,J=2.14Hz),8.51(1H,d,J=1.98Hz).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例133−(1);29.1mg,0.055mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.165mL,0.165mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:4)で精製し無色油状の目的物(15.7mg,56%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.25Hz),1.58−1.66(2H,m),1.87−1.98(2H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.19(3H,s),2.30(3H,s),3.68(2H,s),3.80−3.91(4H,m),6.18(1H,d,J=16.15Hz),6.83(1H,d,J=15.99Hz),6.95−7.07(5H,m),7.33(1H,d,J=8.57Hz),7.69(1H,s),8.49(2H,m);MS(ESI+):514([M+H]+).
[実施例134]
(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4−trimethylsilanyloxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)
の合成
実施例46−(1)と同様な方法で4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニイルエチニル)−4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロピラン(実施例130(4))及び4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例40)を出発原料にして表題化合物を得た(44%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.25(s,9H),0.65(6H,t,J=7.3Hz),1.82−2.02(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.41(s,3H),3.68−3.77(m,4H),3.76(s,3H),3.85−3.92(m,2H),6.93−7.32(m,9H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
実施例94−(2)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシリルオキシ−テトラヒドロピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステルを出発原料として表題化合物を得た(18%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.3Hz),1.85−2.17(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.41(s,3H),3.68−3.77(m,2H),3.69(s,2H),3.75(s,3H),3.90−4.00(m,2H),6.93−7.32(m,9H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
実施例46−(2)と同様な方法で、(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステルを出発原料として表題化合物を得た(60%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.3Hz),1.85−2.17(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.40(s,3H),3.69−3.78(m,4H),3.92−4.00(m,2H),6.93−7.32(m,9H):MS(ESI+):511([M−H2O+H]+).
[実施例135]
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
実施例46−(1)と同様な方法で、4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロピラン−4−オール(実施例131(3))及び4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例40)を出発原料にして表題化合物を得た(48%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.3Hz),1.58−1.66(m,2H),1.87−1.99(m,2H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.37(s,3H),3.70−3.93(m,9H),6.18(d,1H,J=16.0Hz),6.83(d,1H,J=16.0Hz),6.98−7.38(m,9H).
(2)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
実施例46−(2)と同様な方法で[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステルを出発原料として表題化合物を得た(42%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.3Hz),1.58−1.64(m,2H),1.85−1.99(m,2H),2.10(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.32(s,3H),3.74−3.95(m,6H),6.18(d,1H,J=16.0Hz),6.83(d,1H,J=16.0Hz),6.97−7.38(m,9H):MS(ESI+):513([M−H2O+H]+).
[実施例136]
(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 (4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acidの合成
(1)4−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール (4−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenylethynyl}−tetrahydro−thiopyran−4−ol)の合成
4−[1−エチル−1−(4−エチニル−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェノール(実施例1−(3);1g,3.4mmol)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液に、窒素雰囲気下0℃にてn−ブチルリチウム(2.71Mヘキサン溶液,2.8mL,7.6mmol)を加えた。次いで反応混合物に4−オキソチアン(0.4g,3.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2mL)を加え、0℃にてさらに30分間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し目的物(1.04g,74%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.8−2.1(m,6H),2.18(s,3H),2.3−2.4(m,2H),2.37(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.85−3.00(m,2H),6.64(d,1H,J=8.0Hz),6.8−6.9(m,2H),6.95(dd,1H,J=1.5,8.0Hz),7.01(s,1H),7.2−7.3(m,1H).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−{1−ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(実施例136−(1);0.5g,1.2mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.34mL,2.4mmol)及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホイミド;0.66g,1.8mmol)を加え、5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から25:75)で精製し目的物(0.66g,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.9−2.1(m,6H),2.31(s,3H),2.2−2.35(m,2H),2.39(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.85−3.00(m,2H),6.92(d,1H,J=8.1Hz),6.95−7.05(m,3H),7.11(dd,1H,J=8.4Hz),7.31(d,1H,J=8.1Hz).
(3)4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール (4−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenylethynyl)−tetrahydro−thiopyran−4−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル エステル(実施例136−(2);0.66g,1.2mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(41mg,0.07mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(60mg,0.07mmol)、酢酸カリウム(0.36g,3.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.4g,1.6mmol)のジオキサン(3.6mL)溶液を窒素気流下、110℃にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から25:75)で精製し表題化合物(0.54g,85%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.58(t,6H,J=7.4Hz),1.32(s,12H),1.9−2.1(m,6H),2.25−2.35(m,2H),2.37(s,3H),2.47(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.85−3.00(m,2H),6.9−7.0(m,4H),7.25−7.3(m,1H),7.63(d,1H,J=7.7Hz).
(4)2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン (2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4−trimethylsilanyloxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolane)の合成
4−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニルエチニル)−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(実施例136−(3);0.53g,1mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液に2,6−ルチジン(0.76mL,5mmol)を加え、0℃にてトリメチルシリルトリフレート(0.32mL,2.5mmol)を加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し表題化合物(0.51g,84%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.001(s,9H),0.60(t,6H,J=7.0Hz),1.33(s,12H),1.95−2.15(m,6H),2.25−2.35(m,2H),2.37(s,3H),2.48(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.8−2.9(m,2H),6.9−7.0(m,4H),7.24−7.28(m,1H),7.64(d,2H,J=7.7Hz).
(5)(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4−trimethylsilanyloxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例136−(4);60mg,0.1mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(35mg,0.15mmol)、酢酸パラジウム(2.3mg,0.01mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.3mg,0.02mmol)、リン酸カリウム(65mg,0.3mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素気流下110℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(55mg,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.23(s,9H),0.65(t,6H,J=7.5Hz),1.96−2.06(m,2H),2.11(q,4H,J=7.5Hz) 2.16−2.22(m,2H),2.23(s,3H),2.41(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.8−2.9(2H,m),3.67(s,2H),3.72(s,3H),6.95−7.04(m,3H),7.06−7.12(m,2H),7.28−7.34(m,5H).
(6)(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例136−(5);53mg,0.09mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.13mL,0.13mmol)を0℃にて加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(35mg,78%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.96−2.06(m,2H),2.11(q,4H,J=7.5Hz) 2.22(s,3H),2.24−2.34(m,2H),2.41(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.9−3.0(m,2H),3.67(s,2H),3.73(s,3H),6.96−7.02(m,3H),7.06−7.1(m,2H),7.26−7.32(m,5H).
(7)(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例136−(6);35mg,0.065mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL,0.1mmol)を加え、室温にて13時間撹拌した。反応混合物に30%リン酸2水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し無色油状の目的物(30mg,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(t,6H,J=7.3Hz),1.96−2.06(m,2H),2.11(q,4H,J=7.3Hz) 2.22(s,3H),2.24−2.34(m,2H),2.41(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.9−3.0(m,2H),3.71(s,2H),6.96−7.02(m,3H),7.06−7.1(m,2H),7.26−7.36(m,5H).;MS(ESI−):525([M−H]−).
[実施例137]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸メチル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4−trimethylsilanyloxy−tetrahydro−thiopyrn−4−ylethynyl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例136−(4);100mg,0.17mmol)のトルエン(4mL)溶液に、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);58mg,0.25mmol)、酢酸 パラジウム(3.8mg,0.017mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(14mg,0.034mmol)、リン酸カリウム(108mg,0.51mmol)、及び水(0.4mL)を加え、窒素気流下にて110℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し、表題化合物(82mg,79%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.23(s,9H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.96−2.06(m,2H),2.12(q,4H,J=7.3Hz) 2.16−2.24(m,2H),2.24(s,3H),2.41(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.8−2.9(m,2H),3.67(s,2H),3.72(s,3H),6.96−7.12(m,5H),7.30(d,1H,J=8.0Hz),7.60−7.64(m,1H),8.47(d,1H,J=1.8Hz),8.52(d,1H,J=1.8Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸メチル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4−トリメチルシラニルオキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸メチル([5−(実施例137−(1);82mg,0.13mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0.2mL,0.2mmol)を0℃にて加え、同温度にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製し無色油状の目的物(50mg,69%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.96−2.06(m,2H),2.12(q,4H,J=7.3Hz) 2.23(s,3H),2.25−2.33(m,2H),2.41(s,3H),2.7−2.8(m,2H),2.88−2.99(m,2H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.97−7.12(m,5H),7.31(d,1H,J=8.1Hz),7.26−7.32(m,5H),7.61−7.64(m,1H),8.47(d,1H,J=2.2Hz),8.52(d,1H,J=2.2Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−ylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸メチル(実施例137−(2);50mg,0.09mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.28mL,0.28mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:2)で精製し無色油状の目的物(22mg,45%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.0Hz),1.96−2.12(m,6H),2.09(s,3H),2.22−2.32(m,2H),2.34(s,3H),2.66−2.76(m,2H),2.86−2.96(m,2H),3.47(s,2H),6.86−7.03(m,5H),7.20(d,1H,J=8.0Hz),7.51(brs,1H),8.38(brs,1H),8.39(brs,1H);MS(ESI−):526([M−H]−).
[実施例138]
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−,2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
(1)4−((E)−2−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−ビニル)−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール (4−((E)−2−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methyl−phenyl}−vinyl)−tetrahydro−thiopyran−4−ol)の合成
4−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニルエチニル}−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(実施例136−(1);0.54g,1.3mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてナトリウム水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム(65wt%トルエン溶液、1.2mL,4mmol)を加え、0℃にて5時間撹拌した。次に反応混合物に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、さらに酢酸エチルで希釈後セライトを加え室温で30分間撹拌し、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から25:75)で精製し無色油状の目的物(0.5g,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.94−2.0(m,4H),2.04(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.30(s,3H),2.46−2.54(m,2H),3.0−3.14(m,2H),4.53(s,1H),6.16(d,1H,J=16.0Hz),6.65(d,1H,J=8.4Hz),6.81(d,1H,J=16.0Hz),6.86(dd,1H,J=2.2,8.4Hz),6.89(brs,1H),6.94−7.0(m,2H),7.30(d,1H,J=8.8Hz).
(2)トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−(1−ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl ester)の合成
4−((E)−2−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メチル−フェニル}−ビニル)−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(実施例138−(1);0.5g,1.2mmol)のジクロロメタン(6mL)溶液に、室温にてトリエチルアミン(0.34mL,2.4mmol)及びN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホイミド;0.65g,1.8mmol)を加え、5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から25:75)で精製し目的物(0.65g,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.3Hz),1.94−2.0(m,4H),2.07(4H,q,J=7.3Hz),2.31(s,3H),2.32(s,3H),2.46−2.54(m,2H),3.0−3.12(m,2H),6.17(d,1H,J=16.1Hz),6.81(d,1H,J=16.1Hz),6.9−6.96(m,2H),7.0−7.12(m,3H),7.32(d,1H,J=8.8Hz).
(3)4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール (4−[(E)−2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−vinyl]−tetrahydro−thiopyran−4−ol)の合成
トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル エステル(実施例138−(2);0.65g,1.2mmol)、ジフェニルホスフィノフェロセン(41mg,0.07mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(60mg,0.07mmol)、酢酸カリウム(0.36g,3.6mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.4g,1.6mmol)のジオキサン(3.6mL)溶液を窒素気流下、110℃にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から25:75)で精製し表題化合物(0.3g,49%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(t,6H,J=7.3Hz),1.32(s,12H),1.9−2.0(m,4H),2.06(q,4H,J=7.3Hz),2.27(s,3H),2.4−2.45(m,2H),2.46(s,3H),3.0−3.1(m,2H),6.14(d,1H,J=16.0Hz),6.81(d,1H,J=16.0Hz),6.9−7.0(m,4H),7.25−7.3(m,1H),7.62(d,1H,J=7.7Hz).
(4)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸メチル ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(実施例138−(3);50mg,0.096mmol)のトルエン(2mL)溶液に(4−ブロモ−フェニル)酢酸 メチルエステル(33mg,0.11mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.0096mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(7.9mg,0.019mmol)、リン酸カリウム(61mg,0.29mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素気流下110℃にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(20mg,38%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.9−2.0(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz) 2.22(s,3H),2.33(s,3H),2.4−2.5(m,2H),3.0−3.1(2H,m),3.67(s,2H),3.72(s,3H),6.17(d,1H,J=16.0Hz),6.83(d,1H,J=16.0Hz),6.95−7.15(m,5H),7.2−7.4(m,5H).
(5)[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ([4’−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid)の合成
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸メチル(実施例138−(4);20mg,0.037mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.11mL,0.11mmol)を加え、室温にて14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(15mg,77%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.9−2.0(m,4H),2.11(q,4H,J=7.3Hz) 2.22(s,3H),2.32(s,3H),2.4−2.55(m,2H),3.0−3.1(m,2H),3.69(s,2H),6.17(d,1H,J=16.1Hz),6.82(d,1H,J=16.1Hz),6.95−7.1(m,5H),7.2−7.4(m,5H).;MS(ESI−):527([M−H]−).
[実施例139]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸メチル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロ−チオピラン−4−オール(実施例138−(3);50mg,0.096mmol)のトルエン(2mL)溶液に、(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル((実施例24−(2);35mg,0.14mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.01mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(7.9mg,0.019mmol)、リン酸カリウム(61mg,0.29mmol)、及び水(0.2mL)を加え、窒素気流下にて110℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、表題化合物(20mg,38%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.0Hz),1.9−2.0(m,4H),2.12(q,4H,J=7.0Hz) 2.24(s,3H),2.33(s,3H),2.46−2.54(m,2H),3.0−3.12(m,2H),3.68(s,2H),3.73(s,3H),6.18(d,1H,J=15.8Hz),6.83(d,1H,J=15.8Hz),6.98−7.12(m,5H),7.34(d,1H,J=8.8Hz),7.62(brs,1H),8.47(brs,1H),8.52(brs,1H).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[(E)−2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸メチル(実施例139−(1);50mg,0.09mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.28mL,0.28mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:2)で精製し無色油状の目的物(22mg,45%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.0Hz),1.85−2.0(m,4H),2.0−2.15(m,7H),2.24(s,3H),2.4−2.5(m,2H),3.0−3.1(m,2H),3.43(s,2H),6.13(d,1H,J=16.0Hz),6.77(d,1H,J=16.0Hz),6.86−7.02(m,5H),7.22−7.28(m,1H),7.46(brs,1H),8.31(brs,1H),8.35(brs,1H).;MS(ESI−):528([M−H]−).
[実施例140]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロチオピラン−4−イル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(4−hydroxy−tetrahydro−thiopyran−4−yl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロチオピラン−4−イルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸(実施例137(4);5mg,0.01mmol)のエタノール溶液に、ギ酸アンモニウム(100mg,1.6mmol)、及びPd/C(30mg)を加え、マイクロ波加熱下130℃、10分間加熱撹拌した。反応混合物をセライトを通じろ過し、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1)で精製し表題化合物を得た(3.5mg,70%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.2Hz),1.82−2.16(m,8H),2.22(s,3H),2.40(s,3H),3.70−3.80(m,4H),3.90−4.00(m,2H),6.97−7.38(m,9H):MS(ESI+):532([M+H]+).
[実施例141]
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
ラセミ体の(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例100−(1);86.8mg,0.162mmol)を高速液体クロマトグラフィー(ダイセル化学工業 CHIRALPAK AD, 20mm I.D.×250mm, ヘキサン:イソプロパノール=85:15, 20mL/分)で光学分割し、保持時間5.6分の溶出物として、無色油状の目的化合物(33.0mg,38%,>99.8%e.e.)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),1.01(s,9H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),2.23(s,3H),2.46(s,1H),3.69−3.73(m,3H),3.74(s,3H),3.87(t,1H,J=9.0Hz),4.10(dd,1H,J=9.0,2.6Hz),6.73(d,1H,J=8.4Hz),6.95−7.10(m,7H),7.28−7.30(m,1H);MS(ESI+):552.3([M+NH4]+);MS(ESI−):533.4([M−H]−).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
光学活性な(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例141−(1);33.0mg,38%,>99.8%e.e.)のメタノール(1.0mL)溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.20mL)を加え、マイクロ波加熱下100℃で5分間撹拌した。反応混合物に2N−塩酸水溶液(0.30mL)を加え、酢酸エチルにて抽出、食塩水にて乾燥した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0から90:10)で精製し、無色油状の目的物(33.2mg,100%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.63(t,6H,J=7.2Hz),1.00(s,9H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.17(s,3H),2.20(s,3H),3.62(dd,1H,J=7.7,3.0Hz),3.67(s,2H),3.87(dd,1H,J=10.0,7.7Hz),4.11(dd,1H,J=10.0,2.9Hz),6.77(d,1H,J=8.5Hz),6.88−6.91(m,1H),6.96−7.09(m,6H),7.32(t,1H,J=8.0Hz);MS(ESI+):538.2([M+NH4]+);MS(ESI−):519.4([M−H]−).
[実施例142]
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
ラセミ体の(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例100−(1);86.8mg,0.162mmol)を高速液体クロマトグラフィー(ダイセル化学工業 CHIRALPAK AD, 20mm I.D.×250mm, ヘキサン:イソプロパノール=85:15, 20mL/分:実施例141−(1))で光学分割し、保持時間7.3分の溶出物として、無色油状の目的化合物(32.8mg,38%,>99.7%e.e.)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),1.01(s,9H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),2.23(s,3H),2.46(s,1H),3.68−3.73(m,3H),3.74(s,3H),3.87(t,1H,J=9.1Hz),4.10(dd,1H,J=9.1,2.6Hz),6.73(d,1H,J=8.4Hz),6.95−7.10(m,7H),7.28−7.30(m,1H);MS(ESI+):552.3([M+NH4]+);MS(ESI−):533.4([M−H]−).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−3−fluoro−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
光学活性な(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例142−(1);32.8mg,38%,>99.7%e.e.)のメタノール(1.0mL)溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.20mL)を加え、マイクロ波加熱下100℃で5分間撹拌した。反応混合物に2N−塩酸水溶液(0.30mL)を加え、酢酸エチルにて抽出、食塩水にて乾燥した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=99:1から90:10)で精製し、無色油状の目的物(32.4mg,100%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.63(t,6H,J=7.3Hz),1.00(s,9H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.17(s,3H),2.20(s,3H),3.62(dd,1H,J=7.7,3.0Hz),3.68(s,2H),3.87(dd,1H,J=10.0,7.7Hz),4.11(dd,1H,J=10.0,2.9Hz),6.77(d,1H,J=8.8Hz),6.88−6.92(m,1H),6.96−7.09(m,6H),7.32(t,1H,J=8.0Hz);MS(ESI+):538.3([M+NH4]+);MS(ESI−):519.4([M−H]−).
[実施例143]
[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチルプロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)3−(4−ブロモ−フェニル)−ペンタン−3−オール (3−(4−Bromo−phenyl)−pentan−3−ol)の合成
4−ブロモ−安息香酸 メチルエステル(20g,93mmol)のテトラヒドロフラン(220mL)溶液に窒素雰囲気下0℃にてエチルマグネシウムブロミド(3Mジエチルエーテル溶液、77.5mL,233mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し無色油状の目的物(22.1g,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.75(6H,t,J=7.26Hz),1.74−1.88(4H,m),7.24(2H,d,J=8.58Hz),7.45(2H,d,J=8.74Hz).
(2)4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−エチルプロピル]−2−メチル−フェノール(4−[1−(4−Bromo−phenyl)−1−ethyl−propyl]−2−methyl−phenol)の合成
3−(4−ブロモ−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例143−(1);2.0g,8.23mmol)のトリフルオロ酢酸(20mL)溶液にo−クレゾール(890mg,8.23mmol)を加え、室温にて5時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から30:70)で精製し無色油状の目的物(2.59g,94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.42Hz),2.02(4H,q,J=7.42Hz),2.19(3H,s),4.61(1H,brs),6.65(1H,d,J=8.90Hz),6,81−6.85(2H,m),7.04(2H,d,J=8.74Hz),7.35(2H,d,J=8.74Hz).
(3)4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール (4−{1−Ethyl−1−[4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
4−[1−(4−ブロモ−フェニル)−1−エチルプロピル]−2−メチル−フェノール(実施例143−(2);2.59g,7.77mmol)の無水ジオキサン(30mL)溶液に[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(635mg,0.777mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(431mg,0.777mmol)、酢酸カリウム(2.29g,23.31mmol)及びビス(ピナコラート)ジボロン(2.57g,10.10mmol)を加え、窒素置換し100℃にて終夜撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50、40分)で精製し無色油状の目的物(2.77g,94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.26Hz),1.33(12H,s),2.06(4H,q,J=7.26Hz),2.18(3H,s),4.60(1H,brs),6.64(1H,d,J=8.08Hz),6.84−6.86(2H,m),7.18(2H,d,J=8.24Hz),7.68(2H,d,J=8.25Hz).
(4)1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン (1−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−3,3−dimethyl−butan−2−one)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例143−(3);100mg,0.263mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に炭酸カリウム(54.5mg,0.395mmol)と1−クロロピナコリン(71mg,0.526mmol)を加え、マイクロ波加熱下140℃で15分間撹拌した。次いで反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50、40分)で精製し無色油状の目的物(39.7mg,32%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.42Hz),1.25(9H,s),1.33(12H,s),2.06(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),4.82(2H,s),6.49(1H,d,J=8.41Hz),6,86−6.90(2H,m),7.17(2H,d,J=8.41Hz),7.68(2H,d,J=8.41Hz).
(5)[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチルプロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例143−(4);39.7mg,0.083mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);28.6mg,0.124mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg,0.008mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(7.0mg,0.017mmol)、リン酸カリウム(53mg,0.249mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(30.4mg,73%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.25(9H,s),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.25(3H,s),3.69(2H,s),3.72(3H,s),4.84(2H,s),6.52(1H,d,J=8.57Hz),6.90−6.94(2H,m),7.26(2H,d,J=8.24Hz),7.47(2H,d,J=8.24Hz),7.81(1H,m),8.46(1H,d,J=1.82Hz),8.75(1H,d,J=1.98Hz).
(6)[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチルプロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−[4−(3,3−Dimethyl−2−oxo−butoxy)−3−methyl−phenyl]−1−ethyl−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−[4−(3,3−ジメチル−2−オキソ−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−1−エチルプロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例143−(5);30.4mg,0.061mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.182mL,0.182mmol)を加え、室温にて3日間撹拌した。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(19.8mg,67%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.25Hz),1.25(9H,s),2.09(4H,q,J=7.25Hz),2.24(3H,s),3.73(2H,s),4.84(2H,s),6.51(1H,d,J=9.39Hz),6.90−6.94(2H,m),7.25(2H,d,J=8.57Hz),7.46(2H,d,J=8.58Hz),7.88(1H,s),8.51(1H,s),8.75(1H,s);MS(ESI+):488([M+H]+).
[実施例144]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)(5−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−フェニル}−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((5−{4−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−phenyl}−pyridin−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例143−(3);200mg,0.526mmol)のトルエン(6mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);181mg,0.789mmol)、酢酸パラジウム(12mg,0.053mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(22mg,0.053mmol)、リン酸カリウム(335mg,1.578mmol)及び水(0.6mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(130.0mg,61%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.22(3H,s),3.69(2H,s),3.72(3H,s),6.68(1H,d,J=8.41Hz),6.84(1H,d,J=8.40Hz),6.94(1H,d,J=1.81Hz),7.27(2H,d,J=8.74Hz),7.46(2H,d,J=8.24Hz),7.83(1H,m),8.46(1H,d,J=2.15Hz),8.74(1H,d,J=2.14Hz).
(2)(5−{4−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((5−{4−[1−Ethyl−1−(3−methyl−4−trifluoromethanesulfonyloxy−phenyl)−propyl]−phenyl}−pyridin−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(5−{4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−フェニル}−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例144−(1);70mg,0.173mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に0℃にてN−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(74mg,0.208mmol)及びトリエチルアミン(0.036mL,0.260mmol)を加え室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(62mg,67%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),2.13(4H,q,J=7.25Hz),2.33(3H,s),3.70(2H,s),3.73(3H,s),7.05−7.10(3H,m),7.24(2H,d,J=8.41Hz),7.49(2H,d,J=8.25Hz),7.83(1H,s),8.47(1H,s),8.76(1H,s).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
(5−{4−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例144−(2);67mg,0.125mmol)のトリエチルアミン(2mL)溶液に3−エチル−1−ペンチン−3−オール(0.024mL,0.188mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II),ジクロロメタン錯体(1:1)(10.6mg,0.013mmol)及びヨウ化銅(I)(2.5mg,0.013mmol)を加え、マイクロ波加熱下160℃で3分間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し目的物(48.7mg,78%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.11(6H,t,J=7.42Hz),1.73−1.84(4H,m),2.12(4H,q,J=7.42Hz),2.39(3H,s),3.69(2H,s),3.72(3H,s),6.96(1H,d,J=8.08Hz),7.02(1H,s),7.23−7.32(3H,m),7.47(2H,d,J=8.07Hz),7.81(1H,s),8.46(1H,d,J=1.65Hz),8.75(1H,d,J=2.14Hz).
(4)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例144−(3);48.7mg,0.098mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.293mL,0.293mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(37.6mg,79%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.09Hz),1.10(6H,t,J=7.42Hz),1.72−1.78(4H,m),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.37(3H,s),3.72(2H,s),6.94(1H,d,J=8.74Hz),7.00(1H,s),7.20−7.30(3H,m),7.44(2H,d,J=7.74Hz),7.89(1H,s),8.51(1H,s),8.73(1H,s);MS(ESI+):484([M+H]+).
[実施例145]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール (3−Ethyl−1−(4−{1−ethyl−1−[4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pentan−3−ol)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);50.5mg,0.106mmol)のメタノール(4mL)溶液に10%パラジウム炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下室温にて4時間撹拌した。次に反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し目的物(48.8mg,96%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.26Hz),0.90(6H,t,J=7.58Hz),1.33(12H,s),1.55(4H,q,J=7.59Hz),1.61−1.68(2H,m),2.08(4H,q,J=7.42Hz),2.24(3H,s),2.53−2.59(2H,m),6.88−6.91(2H,m),6.99(1H,d,J=8.57Hz),7.19(2H,d,J=7.91Hz),7.69(2H,d,J=7.92Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ペンタン−3−オール(実施例145−(1);48.8mg,0.102mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);35.2mg,0.153mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(65mg,0.306mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(39.3mg,77%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.42Hz),0.91(6H,t,J=7.58Hz),1.52−1.70(6H,m),2.12(4H,q,J=7.42Hz),2.27(3H,s),2.55−2.61(2H,m),3.69(2H,s),3.72(3H,s),6.92−6.95(2H,m),7.03(1H,d,J=8.58Hz),7.28(2H,d,J=8.41Hz),7.47(2H,d,J=8.41Hz),7.81(1H,s),7.46(1H,d,J=2.15Hz),8.75(1H,d,J=1.98Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例145−(2);39.3mg,0.078mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.235mL,0.235mmol)を加え、室温にて3日間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(26.8mg,70%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.26Hz),0.90(6H,t,J=7.58Hz),1.55(4H,q,J=7.25Hz),1.60−1.69(2H,m),2.11(4H,q,J=7.25Hz),2.25(3H,s),2.50−2.60(2H,m),3.71(2H,s),6.90−6.93(2H,m),7.01(2H,d,J=8.25Hz),7.26(2H,d,J=7.91Hz),7.44(2H,d,J=8.07Hz),7.89(1H,s),8.50(1H,s),8.73(1H,s);MS(ESI+):488([M+H]+).
[実施例146]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール (1−(4−{1−Ethyl−1−[4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenoxy)−3,3−dimethyl−butan−2−ol)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オン(実施例143−(4);75.2mg,0.157mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に−78℃にてリチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン溶液(1.06M,0.178mL,0.189mmol)を加え、30分間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(46.6mg,62%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(6H,t,J=7.25Hz),1.01(9H,s),1.33(12H,s),2.07(4H,q,J=7.25Hz),2.16(3H,s),3.68−3.75(1H,m),3.81−3.92(1H,m),4.06−4.14(1H,m),6.69(1H,d,J=8.58Hz),6.88−6.95(2H,m),7.18(2H,d,J=8.24Hz),7.69(2H,d,J=8.25Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノキシ)−3,3−ジメチル−ブタン−2−オール(実施例146−(1);46.6mg,0.097mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);33.5mg,0.145mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(62mg,0.291mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(30.8mg,63%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.42Hz),1.01(9H,s),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.19(3H,s),3.69(2H,s),3.72(3H,s),3.68−3.73(1H,m),3.83−3.90(1H,m),4.08−4.13(1H,m),6.72(1H,d,J=8.73Hz),6.92−6.99(2H,m),7.27(2H,d,J=7.42Hz),7.47(2H,d,J=8.40Hz),7.81(1H,m),7.46(1H,d,J=1.98Hz),8.75(1H,d,J=2.14Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(2−hydroxy−3,3−dimethyl−butoxy)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例146−(2);30.8mg,0.061mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.183mL,0.183mmol)を加え、60℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(20.5mg,69%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.59Hz),1.01(9H,s),2.10(4H,q,J=7.42Hz),2.17(3H,s),3.68−3.72(3H,m),3.83−3.89(1H,m),4.07−4.11(1H,m),6.71(1H,d,J=8.57Hz),6.91−6.98(2H,m),7.25(2H,d,J=8.41Hz),7.45(2H,d,J=8.41Hz),7.88(1H,s),8.50(1H,s),8.74(1H,d,J=1.98Hz);MS(ESI+):490([M+H]+).
[実施例147]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
(5−{4−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例144−(2);0.1g,0.186mmol)、1−エチニル−シクロヘキサノール(69.6mg,0.56mmol)のアセトニトリル(0.9mL)溶液にトリエチルアミン(0.156mL,1.12mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(43.0mg,0.036mmol)、ヨウ化銅(I)(7.0mg,0.037mmol)を加えて、マイクロ波加熱下160度にて5分間撹拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し表題化合物(63.6mg,66%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.64(6H,t,J=7.1Hz),1.54−1.75(8H,m),2.00−2.05(2H,m),2.12(4H,q,J=7.2Hz),2.39(3H,s),3.69(2H,s),3.72(3H,s),6.97(1H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,s),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,d,J=8.1Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,s),8.47(1H,d,J=2.0Hz),8.75(1H,d,J=2.0Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclohexylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例147−(1);33.9mg,0.066mmol)のメタノール(0.6mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL,0.39mmol)を加えて室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し表題化合物(26.5mg,80%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.64(6H,t,J=7.2Hz),1.57−1.76(8H,m),2.00−2.05(2H,m),2.12(4H,q,J=7.2Hz),2.38(3H,s),3.72(2H,s),4.60−5.32(1H,brs),6.94(1H,d,J=7.8Hz),7.00(1H,s),7.22(2H,d,J=8.4Hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),8.51(1H,d,J=1.8Hz),8.73(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI+):496([M+H]+).
[実施例148]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
(5−{4−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル)−プロピル]−フェニル}−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例144−(2);0.1g,0.186mmol)、1−エチニル−シクロペンタノール(61.6mg,0.56mmol)のアセトニトリル(0.9mL)溶液にトリエチルアミン(0.078mL,0.560mmol)とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(43.0mg,0.036mmol)、ヨウ化銅(I)(7.0mg,0.037mmol)を加えて、マイクロ波加熱下160度にて3分間撹拌した。反応溶液をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し表題化合物(31.0mg,33%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.64(6H,t,J=7.3Hz),1.78−1.90(6H,m),2.05−2.08(2H,m),2.12(4H,q,J=7.1Hz),2.38(3H,s),3.69(2H,s),3.73(3H,s),6.97(2H,d,J=8.1Hz),7.02(1H,s),7.30(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,s),8.47(1H,d,J=1.8Hz),8.76(1H,d,J=1.8Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cyclopentylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例148−(1);14.6mg,29.4mmol)のメタノール(0.3mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.1mL,0.176mmol)を加えて室温にて2.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し表題化合物(11.5mg,80%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.63(6H,t,J=7.2Hz),1.76−1.92(4H,m),1.98−2.10(4H,m),2.11(4H,q,J=7.2Hz),2.36(3H,s),3.72(2H,s),4.60−5.43(1H,brs),6.94(1H,d,J=8.1Hz),7.00(1H,s),7.22(2H,d,J=7.8Hz),7.27(1H,d,J=7.5Hz),7.44(2H,d,J=7.8Hz),7.89(1H,s),8.51(1H,d,J=1.8Hz),8.72(1H,s).MS(ESI+):482([M+H]+).
[実施例149]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例147−(1);29.7mg,0.058mmol)のメタノール(0.3mL)溶液に10%パラジウム炭素(13.0mg)を加えて水素雰囲気下で19時間撹拌した。反応溶液をろ過、減圧濃縮して表題化合物(19.9mg,66%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.66(6H,t,J=7.5Hz),1.51−1.64(10H,m),1.63−1.73(2H,m),2.13(4H,q,J=7.2Hz),2.27(3H,s),2.63−2.68(2H,m),3.69(2H,s),3.73(3H,s),6.93−6.96(2H,m),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.29(2H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.47(2H,d,J=10.5Hz),7.81(1H,t,J=2.1Hz),8.46(1H,s),8.75(1H,d,J=2.1Hz).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclohexyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イルl}−酢酸 メチルエステル(実施例149−(1));19.9mg,0.038mmol)のメタノール(0.4mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.12mL,0.23mmol)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し表題化合物(12.5mg,64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.64(6H,t,J=7.2Hz),1.46−1.68(10H,m),1.66−1.72(2H,m),2.11(4H,q,J=7.2Hz),2.25(3H,s),2.61−2.67(2H,m),3.71(2H,s),4.89−5.46(1H,brs),6.91(1H,s),6.92(1H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=8.4Hz),7.25(2H,d,J=8.4Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,t,J=2.1Hz),8.49(1H,d,J=2.1Hz),8.72(1H,d,J=2.1Hz);MS(ESI+):500([M+H]+).
[実施例150]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−phenyl]−pyridin−3−yl} −acetic acid)の合成
(1){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例148−(1);16.4mg,0.033mmol)のメタノール(0.2mL)溶液に10%パラジウム炭素(16mg)を加えて、水素雰囲気下で19時間撹拌した。反応溶液をろ過、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し表題化合物(13.1mg,79%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.66(6H,t,J=7.5Hz),1.64−1.75(6H,m),1.77−1.85(2H,m),1.82−1.88(2H,m),2.13(4H,q,J=7.5Hz),2.28(3H,s),2.69−2.75(2H,m),3.69(2H,s),3.73(3H,s),6.93−6.96(2H,m),7.05(1H,d,J=8.7Hz),7.28(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,t,J=2.1Hz),8.46(1H,d,J=2.1Hz),8.76(1H,d,J=2.1Hz).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cyclopentyl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例150−(1);13.1mg,0.026mmol)のメタノール(0.26mL)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(0.08mL,0.157mmol)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し表題化合物(7.6mg,59%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d)δ:0.65(6H,t,J=7.2Hz),1.64−1.75(6H,m),1.80−1.85(2H,m),1.81−1.87(2H,m),2.12(4H,q,J=7.2Hz),2.26(3H,s),2.68−2.73(2H,m),3.73(2H,s),6.92(1H,s),6.93(1H,d,J=6.9Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.26(2H,d,J=7.2Hz),7.45(2H,d,J=8.7Hz),7.89(1H,s),8.50(1H,s),8.74(1H,s);MS(ESI+):486([M+H]+).
[実施例151]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
(1)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−trimethylsilanyloxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例124−(3);44mg,0.078mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);27mg,0.118mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg,0.008mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.6mg,0.016mmol)、リン酸カリウム(50mg,0.234mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(36.9mg,81%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.22(9H,s),0.65(6H,t,J=7.25Hz),1.03(6H,t,J=7.58Hz),1.73(4H,q,J=7.42Hz),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.34(3H,s),2.40(3H,s),3.68(2H,s),3.72(3H,s),6.97(1H,d,J=8.41Hz),7.05−7.11(4H,m),7.30(1H,d,J=8.08Hz),7.62(1H,m),8.46(1H,d,J=2.15Hz),8.51(1H,d,J=1.81Hz).
(2)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−トリメチルシリルオキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例151−(1);36.9mg,0.063mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液、0316mL,0.316mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し無色油状の目的物(16.7mg,52%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),1.11(6H,t,J=7.58Hz),1.70−1.84(4H,m),2.11(4H,q,J=7.59Hz),2.23(3H,s),2.40(3H,s),3.68(2H,s),3.72(3H,s),6.96−7.11(5H,m),7.30(1H,d,J=8.07Hz),7.62(1H,m),8.46(1H,d,J=2.14Hz),8.51(1H,d,J=2.14Hz).
(3)[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例151−(2);16.7mg,0.033mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.098mL,0.098mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(7.8mg,47%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.42Hz),1.11(6H,t,J=7.42Hz),1.72−1.82(4H,m),2.10(4H,q,J=7.09Hz),2.20(3H,s),2.39(3H,s),3.71(2H,s),6.94−7.09(5H,m),7.29(1H,d,J=8.08Hz),7.69(1H,s),8.51(2H,m);MS(ESI+):498([M+H]+).
[実施例152]
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 ([5−(4−{1−Ethyl−1−[4−(1−hydroxy−cycloheptylethynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridin−3−yl]−acetic acid)の合成
2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(1−トリメチルシラニルオキシ−シクロヘプチルエチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例128−(2);51.4mg,0.0876mmol)及び(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);24.2mg,0.105mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10.0mg,0.00865mmol)、リン酸カリウム(28.0mg,0.132mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0から90:10)で精製し、[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステルを含む混合物(32.0mg)を得た。この混合物をさらに精製することなく、次反応に付した。
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸 メチルエステルを含む混合物(32.0mg)にテトラブチルアンモニウムフルオリド1Mテトラヒドロフラン溶液(1.0mL,1.0mmol)を加えて室温にて15分間撹拌した。さらにマイクロ波加熱下100℃で5分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(資生堂 CAPCELL PAK C18 MGII,20mm I.D.×50mm, メタノール:20mM酢酸アンモニウム水溶液=55:45から100:0, 20mL/分)で精製し、溶出液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を減圧濃縮することで、無色油状の目的物(10.1mg,2工程22%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),1.57−1.76(m,8H),1.83−1.93(m,2H),2.05−2.23(m,6H),2.22(s,3H),2.37(s,3H),3.73(s,2H),6.96−7.19(m,6H),7.25(d,1H,J=8.0Hz),7.76(brs,1H),8.40(d,1H,J=9.9Hz);MS(ESI+):524.3([M+H]+).
[実施例153]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(1−hydroxy−cycloheptyl)−(E)−vinyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
1−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−(E)−ビニル]−シクロヘプタノール(実施例129−(3);52.0mg,0.101mmol)及び(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例24−(2);30.0mg,0.130mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11.7mg,0.0101mmol)、リン酸カリウム(32.2mg,0.152mmol)にN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)を加え、窒素雰囲気下、マイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0から90:10)で精製し、黄色油状の{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステルを含む混合物(65.3mg)を得た。
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチル)−(E)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステルを含む混合物(65.3mg)のメタノール(1.0mL)溶液に、2N−水酸化ナトリウム水溶液(0.50mL,1.0mmol)を加え、マイクロ波加熱下100℃で5分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー(資生堂 CAPCELL PAK C18 MGII,20mm I.D.×50mm, メタノール:20mM酢酸アンモニウム水溶液=55:45から100:0, 20mL/分)で精製し、溶出液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮することで、無色油状の目的物(16.0mg,2工程30%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.64(t,6H,J=7.3Hz),1.43−1.90(m,12H),2.15(q,4H,J=7.3Hz),2.20(s,3H),2.28(s,3H),3.66(s,2H),6.21(d,1H,J=15.9Hz),6.77(d,1H,J=15.9Hz),6.94−6.99(m,2H),7.08−7.11(m,3H),7.31(d,1H,J=8.5Hz),7.73(brs,1H),8.37(d,2H,J=17.8Hz);MS(ESI+):526.2([M+H]+);MS(ESI−):524.4([M−H]−).
[実施例154]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(1)(4−ブロモ−フェニル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((4−Bromo−phenyl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
4−ブロモ−フェニル−ヒドロキシ−酢酸(506mg,2.19mmol)のベンゼン(2.1mL)−メタノール(1.0mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2M,1.4mL,2.8mmol)を氷冷下加えた後、室温下5分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(500mg,93%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.43(d,1H,J=5.1Hz),3.78(s,3H),5.15(d,1H,J=5.1Hz),7.31(d,2H,J=8.0Hz),7.50(d,2H,J=8.0Hz);MS(ESI+):267([M+Na]+).
(2)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);22.4mg,0.0343mmol)、4−ブロモ−フェニル−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例154−(1);10.5mg,0.0428mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.2mg,0.0054mmol)及びリン酸カリウム(14.1mg,0.0664mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.26mL)を加え、窒素置換した後、外温86−96℃にて5時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、表題化合物(7.0mg,32%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.60(m,1H),1.79(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.0,3.0Hz),3.42(d,1H,J=5.5Hz),3.81(s,3H),5.23(d,1H,J=5.5Hz),6.94−7.10(m,6H),7.33(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.5Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例154−(2);7.0mg,0.011mmol)のジクロロメタン(0.28mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.05mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7−8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(5.0mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.23(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(d,1H,J=10.0Hz),3.43(d,1H,J=5.7Hz),3.81(s,3H),5.23(d,1H,J=5.7Hz),6.95−7.10(m,6H),7.34(d,2H,J=8.4Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz).
(4)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例154−(3);5.0mg,0.0094mmol)のメタノール(0.15mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.022mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(4.8mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),0.90(s,9H),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.57(m,1H),2.89(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.5,1.8Hz),5.31(s,1H),6.93−7.09(m,6H),7.35(d,2H,J=8.1Hz),7.47(d,2H,J=8.1Hz);MS(ESI−):515([M−H]−).
[実施例155]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);61.4mg,0.101mmol)、4−ブロモ−フェニル−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例154−(1);49.8mg,0.203mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(19mg,0.016mmol)及びリン酸カリウム(65mg,0.31mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.60mL)を加え、窒素置換した後、外温86−95℃にて4時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、表題化合物(24.4mg,37%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.60(m,1H),1.80(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.0,3.0Hz),3.42(d 1H,J=5.5Hz),3.81(s,3H),5.23(d,1H,J=5.5Hz),6.93−7.10(m,6H),7.34(d,2H,J=8.5Hz),7.43(d,2H,J=8.5Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例155−(1);24.4mg,0.0378mmol)のジクロロメタン(0.90mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.18mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7−8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(17.5mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.23(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(d,1H,J=10Hz),3.43(d,1H,J=5.7Hz),3.81(s,3H),5.23(d,1H,J=5.7Hz),6.95−7.10(m,6H),7.31(d,2H,J=8.4Hz),7.43(d,2H,J=8.4Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例155−(2);17.5mg,0.0330mmol)のメタノール(0.47mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.070mL)を室温にて加え、室温下5.5時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(17.0mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.57(m,1H),2.88(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.5,1.8Hz),5.30(s,1H),6.93−7.09(m,6H),7.35(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.4Hz);MS(ESI−):515([M−H]−).
[実施例156]
(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((R)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(1)(R)−(3−クロロ−フェニル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル((R)−(3−Chloro−phenyl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
(R)−(3−クロロ−フェニル)ヒドロキシ−酢酸(497mg,2.66mmol)のベンゼン(2.6mL)−メタノール(1.3mL)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2M,1.5mL,3.0mmol)を氷冷下加えた後、氷浴をはずして室温下5分撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(533mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.46(d,1H,J=5.5Hz),3.79(s,3H),5.16(d,1H,J=5.5Hz),7.31(m,3H),7.44(m,1H).
(2)(R)−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);14.4mg,0.0237mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.2mg,0.0053mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(4.5mg,0.011mmol)、及びリン酸カリウム(13.0mg,0.0612mmol)に、脱気したテトラヒドロフラン(0.14mL)を加え、窒素気流下3分間撹拌した後、(R)−(3−クロロ−フェニル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例156−(1);0.006mL,6.5mg,0.032mmol)を加え、窒素置換した後、外温60−70℃にて4時間加熱撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで薄め、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、表題化合物(3.6mg,24%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.62(m,1H),1.80(m,1H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.27(s,3H),2.44(m,1H),2.78(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.0,4.0Hz),3.42(d,1H,J=5.5Hz),3.78(s,3H),5.21(d,1H,J=5.5Hz),7.93−7.12(m,6H),7.26−7.41(m,4H).
(3)(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((R)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
(R)−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例156−(1);3.6mg,0.0056mmol)のジクロロメタン(0.20mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.04mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7−8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(2.6mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.3Hz),0.91(s,9H),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.29(s,3H),2.57(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.5,1.5Hz),3.43(br,1H),3.78(s,3H),5.21(s,1H),6.95−7.11(m,6H),7.26−7.41(m,4H).
(4)(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((R)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例156−(3);2.6mg,0.0048mmol)のメタノール(0.10mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.010mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(2.5mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.21(s,3H),2.28(s,3H),2.57(m,1H),2.87(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.5,1.8Hz),5.28(s,1H),6.93−7.11(m,6H),7.30−7.45(m,4H);MS(ESI−):515([M−H]−).
[実施例157]
(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((R)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(1)(R)−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);46.5mg,0.0766mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.8mg,0.013mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(10.5mg,0.0256mmol)、及びリン酸カリウム(39.8mg,0.187mmol)に、脱気したトルエン(0.17mL)を加え、窒素気流下3分間撹拌した後、(R)−(3−クロロ−フェニル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例156−(1);18.8mg,0.0937mmol)のトルエン(0.17mL)溶液及び水(0.033mL)を加え、外温95−105℃にて1時間加熱撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで薄め、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=8/1)で精製し、表題化合物(35mg,71%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.60(m,1H),1.80(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.23(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.0,4.0Hz),3.43(d,1H,J=5.7Hz),3.78(s,3H),5.21(d,1H,J=5.5Hz),6.94−7.11(m,6H),7.26−7.40(m,4H).
(2)(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((R)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
(R)−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例157−(1);34mg,0.053mmol)のジクロロメタン(1.25mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.25mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7−8とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(24mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.3Hz),0.91(s,9H),1.40(d,1H,J=5.6Hz),1.54(m,1H),1.82(m,1H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(m,1H),3.43(d,1H,J=5.5Hz),3.78(s,3H),5.21(d,1H,J=5.5Hz),6.94−7.12(m,6H),7.26−7.41(m,4H).
(3)(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 ((R)−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(R)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例157−(2);24.2mg,0.0456mmol)のメタノール(0.65mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.095mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(24mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.21(s,3H),2.27(s,3H),2.57(m,1H),2.87(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.5,1.8Hz),5.28(s,1H),6.93−7.10(m,6H),7.28−7.44(m,4H);MS(ESI−):515([M−H]−).
[実施例158]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(1)(3−ブロモ−フェニル)−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((3−Bromo−phenyl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
実施例154−(1)と同様な方法で(3−ブロモ−フェニル)−ヒドロキシ−酢酸を出発物質に用いて表題化合物(95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.46(d,1H,J=5.3Hz),3.79(s,3H),5.15(d,1H,J=5.3Hz),7.21−7.26(m,1H),7.35−7.38(m,1H),7.45−7.48(m,1H),7.59(m,1H).
(2)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1))及び(3−ブロモ−フェニル)−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例158−(1))を出発物質に用いて表題化合物(21%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.51−1.65(m,1H),1.74−1.85(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.26(s,3H),2.37−2.48(m,1H),2.72−2.83(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),3.42(d,1H,J=5.8Hz),3.77(s,3H),5.21(d,1H,J=5.8Hz),6.94−7.10(m,6H),7.28−7.42(m,4H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例158−(2))を出発物質に用いて表題化合物(58%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),1.44−1.59(m,1H),1.76−1.86(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.51−2.63(m,1H),2.82−2.93(m,1H),3.26(dd,1H,J=1.7,10.4Hz),3.44(brs,1H),3.77(s,3H),5.21(brs,1H),6.95−7.10(m,6H),7.28−7.42(m,4H).
(4)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例158−(3))を出発物質に用いて表題化合物(48%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),1.48−1.57(m,1H),1.72−1.83(m,1H),2.14(q,4H,J=7.3Hz),2.19(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.15−3.18(m,1H),4.88(brs,1H),6.95−6.97(m,2H),7.01−7.10(m,4H),7.19(d,1H,J=7.3Hz),7.33−7.43(m,3H);MS(ESI+):534([M+NH4]+).
[実施例159]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1))及び(3−ブロモ−フェニル)−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例158−(1))を出発物質に用いて表題化合物(21%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.55−1.65(m,1H),1.74−1.85(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.26(s,3H),2.34−2.48(m,1H),2.72−2.83(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.3,7.1Hz),3.43(brs,1H),3.77(s,3H),5.21(d,1H,J=4.5Hz),6.94−7.10(m,6H),7.28−7.42(m,4H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid methyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例159−(1))を出発物質に用いて表題化合物(68%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),1.44−1.56(m,1H),1.75−1.86(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.28(s,3H),2.51−2.63(m,1H),2.82−2.94(m,1H),3.23−3.27(m,1H),3.43(d,1H,J=5.3Hz),3.77(s,3H),5.21(d,1H,J=5.3Hz),6.95−7.10(m,6H),7.29−7.42(m,4H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−hydroxy−acetic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−ヒドロキシ−酢酸 メチルエステル(実施例159−(2))を出発物質に用いて表題化合物(63%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.4Hz),0.88(s,9H),1.48−1.52(m,1H),1.76(m,1H),2.13(q,4H,J=7.4Hz),2.19(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.92(m,1H),3.14−3.18(m,1H),4.95(brs,1H),6.95−7.10(m,6H),7.20(d,1H,J=7.4Hz),7.33−7.42(m,3H);MS(ESI+):534([M+NH4]+).
[実施例160]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−oxo−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−オキソ−酢酸 エチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−oxo−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例157−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1))及び(4−クロロ−フェニル)−オキソ−酢酸 エチルエステルを出発物質に用いて表題化合物(32%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.44(t,3H,J=7.1Hz),1.55−1.65(m,1H),1.74−1.83(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.26(s,3H),2.37−2.48(m,1H),2.72−2.83(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),4.47(q,2H,J=7.1Hz),6.93−7.11(m,6H),7.48(d,2H,J=8.6Hz),8.04(d,2H,J=8.6Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 エチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−oxo−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−オキソ−酢酸 エチルエステル(実施例160−(1))を出発物質に用いて表題化合物(81%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),1.44(t,3H,J=7.1Hz),1.42−1.59(m,1H),1.75−1.86(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.28(s,3H),2.52−2.63(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.23−3.27(m,1H),4.47(q,2H,J=7.1Hz),6.94−6.97(m,2H),7.04−7.10(m,4H),7.49(d,2H,J=8.4Hz),8.04(d,2H,J=8.4Hz),
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−oxo−acetic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 エチルエステル(実施例160−(2))を出発物質に用いて表題化合物(94%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),1.44−1.57(m,1H),1.72−1.82(m,1H),2.15(q,4H,J=7.3Hz),2.21(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.17(dd,1H,J=1.5,10.4Hz),6.95−6.97(m,2H),7.04−7.13(m,4H),7.47(d,2H,J=8.2Hz),8.02(d,2H,J=8.2Hz);MS(ESI+):532([M+NH4]+).
[実施例161]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−oxo−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−オキソ−酢酸 エチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−oxo−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例157−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1))及び(4−クロロ−フェニル)−オキソ−酢酸 エチルエステルを出発物質に用いて表題化合物(24%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.44(t,3H,J=7.1Hz),1.55−1.65(m,1H),1.74−1.84(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.26(s,3H),2.37−2.48(m,1H),2.72−2.83(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),4.47(q,2H,J=7.1Hz),6.93−7.11(m,6H),7.48(d,2H,J=8.6Hz),8.04(d,2H,J=8.6Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 エチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−oxo−acetic acid ethyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−オキソ−酢酸 エチルエステル(実施例161−(1))を出発物質に用いて表題化合物(73%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),1.44(t,3H,J=7.1Hz),1.48−1.56(m,1H),1.76−1.87(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.52−2.63(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.26(dd,1H,J=1.5,10.4Hz),4.47(q,2H,J=7.1Hz),6.94−6.97(m,2H),7.04−7.10(m,4H),7.49(d,2H,J=8.6Hz),8.04(d,2H,J=8.6Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−oxo−acetic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−オキソ−酢酸 エチルエステル(実施例161−(2))を出発物質に用いて表題化合物(89%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.3Hz),0.87(s,9H),1.42−1.57(m,1H),1.71−1.82(m,1H),2.14(q,4H,J=7.3Hz),2.21(s,3H),2.26(s,3H),2.49−2.61(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.16(dd,1H,J=1.5,10.4Hz),6.95−6.97(m,2H),7.04−7.13(m,4H),7.46(d,2H,J=8.4Hz),8.02(d,2H,J=8.4Hz);MS(ESI+):532([M+NH4]+).
[実施例162]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−oxo−acetic acid)の合成
(1)(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸 メチルエステル ((3−Bromo−phenyl)−oxo−acetic acid methyl ester)の合成
(3−ブロモ−フェニル)−ヒドロキシ−酢酸(526.4mg,2.23mmol)をベンゼン(6mL)及びメタノール(3mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、1.23mL,2.46mmol)を加え、室温にて10分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタン(11.2mL)に溶解し、Dess−Martin periodinane(1.95g,4.47mmol)を加え、室温にて10分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から85:15)で精製し、表題化合物(502.2mg,2工程95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.99(s,3H),7.40(t,1H,J=7.9Hz),7.77−7.81(m,1H),7.96−7.99(m,1H),8.17−8.18(m,1H).
(2)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−オキソ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−oxo−acetic acid methyl ester)の合成
実施例157−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1))及び(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸 メチルエステル(実施例162−(1))を出発物質に用いて表題化合物(24%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.51−1.63(m,1H),1.73−1.84(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.27(s,3H),2.37−2.48(m,1H),2.72−2.84(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),3.98(s,3H),6.94−7.10(m,6H),7.51−7.57(m,1H),7.62−7.66(m,1H),7.94−7.98(m,2H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−oxo−acetic acid methyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−オキソ−酢酸 メチルエステル(実施例162−(2))を出発物質に用いて表題化合物(75%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),1.47−1.57(m,1H),1.72−1.83(m,1H),2.15(q,4H,J=7.3Hz),2.20(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.84−2.94(m,1H),3.17(dd,1H,J=1.7,10.6Hz),6.95−6.98(m,2H),7.04−7.13(m,4H),7.52−7.60(m,2H),7.92−7.96(m,2H).
(4)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−oxo−acetic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステル(実施例162−(3))を出発物質に用いて表題化合物(64%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),1.47−1.57(m,1H),1.72−1.83(m,1H),2.15(q,4H,J=7.3Hz),2.20(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.84−2.94(m,1H),3.17(dd,1H,J=1.7,10.6Hz),6.95−6.98(m,2H),7.04−7.13(m,4H),7.52−7.60(m,2H),7.92−7.96(m,2H):MS(ESI+):532([M+NH4]+).
[実施例163]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−oxo−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−オキソ−酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−oxo−acetic acid methyl ester)の合成
実施例157−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1))及び(3−ブロモ−フェニル)−オキソ−酢酸 メチルエステル(実施例162−(1))を出発物質に用いて表題化合物(30%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.55−1.65(m,1H),1.74−1.84(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.27(s,3H),2.37−2.48(m,1H),2.72−2.84(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),3.98(s,3H),6.94−7.10(m,6H),7.51−7.57(m,1H),7.62−7.66(m,1H),7.94−7.98(m,2H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−oxo−acetic acid methyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]−オキソ−酢酸 メチルエステル(実施例163−(1))を出発物質に用いて表題化合物(82%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),1.43−1.57(m,1H),1.72−1.83(m,1H),2.15(q,4H,J=7.3Hz),2.20(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.17(dd,1H,J=1.7,10.6Hz),6.95−6.98(m,2H),7.04−7.13(m,4H),7.52−7.60(m,2H),7.92−7.97(m,2H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−oxo−acetic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−オキソ−酢酸 メチルエステル(実施例163−(2))を出発物質に用いて表題化合物(59%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),1.43−1.57(m,1H),1.72−1.83(m,1H),2.15(q,4H,J=7.3Hz),2.20(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.17(dd,1H,J=1.7,10.6Hz),6.95−6.98(m,2H),7.04−7.13(m,4H),7.52−7.60(m,2H),7.92−7.97(m,2H);MS(ESI+):532([M+NH4]+).
[実施例164]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)[3−(t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−フェニル]酢酸 メチルエステル ([3−(t−Butyl−diphenyl−silanyloxy)−5−hydroxy−phenyl]−acetic acid methyl ester)の合成
3,5−ジヒドロキシフェニル酢酸 メチルエステル(530mg,2.91mmol)のテトラヒドロフラン(6.7mL)−ジクロロメタン(6.7mL)溶液に、イミダゾール(230mg,3.38mmol)を室温下加え、t−ブチルクロロジフェニルシラン(0.75mL,2.9mmol)を氷冷下加えた後、氷浴をはずして室温下3時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて薄め、50%飽和塩化アンモニウム水を加えて、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(470mg,33%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.09(s,9H),3.39(s,2H),3.62(s,3H),4.50(s,1H),6.12(t,1H,J=2.0Hz),6.30(t,1H,J=2.0Hz),6.32(t,1H,J=2.0Hz),7.33−7.46(m,6H),7.67−7.74(m,4H).
(2)[3−(t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−フェニル]酢酸 メチルエステル ([3−(t−Butyl−diphenyl−silanyloxy)−5−trifluoromethanesulfonyloxy−phenyl]−acetic acid methyl ester)の合成
[3−(t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−ヒドロキシ−フェニル]酢酸 メチルエステル(実施例164−(1);40mg,0.095mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、ピリジン(15μl,0.19mmol)を室温下加え、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.02mL,0.12mmol)を氷冷下加えた後、氷浴をはずして室温下20分撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて薄め、50%飽和塩化アンモニウム水を加えて、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(43.5mg,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.12(s,9H),3.46(s,2H),3.64(s,3H),6.51(t,1H,J=2.0Hz),6.72(dd,1H,J=2.4,2.0Hz),6.75(dd,1H,J=2.4,2.0Hz),7.35−7.49(m,6H),7.65−7.71(m,4H).
(3)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);23.0mg,0.0379mmol)、[3−(t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−フェニル]酢酸 メチルエステル(実施例164−(2);26.0mg,0.0470mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.6mg,0.0057mmol)及びリン酸カリウム(14.5mg,0.0683mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.30mL)を加え、窒素置換した後、外温81−91℃にて5時間加熱撹拌した。反応混合物に50%飽和塩化アンモニウム水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(23.6mg,97%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.58(m,1H),1.80(m,1H),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.2,3.3Hz),3.61(s,2H),3.71(s,3H),4.71(s,1H),6.72(m,2H),6.82(s,1H),6.93−7.09(m,6H).
(4)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ぺンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]酢酸 メチルエステル(実施例164−(3);23.1mg,0.0358mmol)のジクロロメタン(0.85mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.17mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(17.5mg,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.40(d,1H,J=5.0Hz),1.53(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=11.0,5.4Hz),3.61(s,2H),3.71(s,3H),4.78(s,1H),6.72(m,2H),6.82(s,1H),6.93−7.10(m,6H).
(5)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例164−(4);17.5mg,0.0330mmol)のメタノール(0.40mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.10mL)を室温にて加え、室温下7時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮すると、表題化合物(17mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),1.52(m,1H),1.82(m,1H),2.10(q,4H,J=7.4Hz),2.22(s,3H),2.27(s,3H),2.57(m,1H),2.88(m,1H),3.28(dd,1H,J=10.5,1.5Hz),3.62(s,1H),6.73(m,2H),6.82(s,1H),6.92−7.08(m,6H);MS(ESI−):515([M−H]−).
[実施例165]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]酢酸 メチルエステル ([4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);17.4mg,0.0287mmol)、[3−(t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ)−5−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−フェニル]酢酸 メチルエステル(実施例164−(2);17.1mg,0.0309mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.4mg,0.0047mmol)及びリン酸カリウム(11.5mg,0.0542mmol)に、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(0.24mL)を加え、窒素置換した後、外温80−90℃にて15時間加熱撹拌した。反応混合物に50%飽和塩化アンモニウム水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(15.9mg,86%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.58(m,1H),1.79(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.24(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.2,3.3Hz),3.61(s,2H),3.71(s,3H),4.73(s,1H),6.72(m,2H),6.82(s,1H),6.93−7.09(m,6H).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル]酢酸 メチルエステル(実施例165−(2);15.9mg,0.0247mmol)のジクロロメタン(0.60mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.12mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(11.5mg,88%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.91(s,9H),1.53(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=11.0,1.5Hz),3.61(s,2H),3.71(s,3H),4.79(s,1H),6.72(m,2H),6.82(s,1H),6.93−7.10(m,6H).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−5−hydroxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−5−ヒドロキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸 メチルエステル(実施例164−(4);11.5mg,0.0202mmol)のメタノール(0.30mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.06mL)を室温にて加え、室温下9時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物(10.5mg,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.91(s,9H),1.52(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.28(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.27(dd,1H,J=10.5,1.8Hz),3.64(s,1H),6.73(m,2H),6.83(s,1H),6.93−7.09(m,6H);MS(ESI−):515([M−H]−).
[実施例166]
(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸ナトリウム (Sodium(S)−Amino−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetate)の合成
(1)(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)酢酸メチルエステル ((S)−t−Butoxycarbonylamino−(4−chloro−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)酢酸 ジシクロヘキシルアンモニウム(307mg,0.657mmol)のエーテル(8.0mL)懸濁液に、0.5N硫酸水素カリウム水溶液(4.0mL)を室温下加え10分間撹拌した後、エーテル層を分取し水層をエーテル(2×8mL)で抽出して有機層に合わせた。エーテル層を水(12mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にベンゼン(1.8mL)及びメタノール(0.9mL)を加え溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液(2M,0.36mL,0.72mmol)を氷冷下5分かけて滴下した後、氷冷下10分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(190mg,96%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.44(s,9H),3.73(s,3H),5.30(d,1H,J=6.0Hz),5.59(d,1H,J=6.0Hz),7.27−7.36(m,4H).
(2)(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]酢酸 メチルエステル ((S)−t−Butoxycarbonylamino−[4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);25.2mg,0.0415mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.6mg,0.071mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.0mg,0.015mmol)、及びリン酸カリウム(24.5mg,0.115mmol)に、脱気したトルエン(0.10mL)を加え、窒素気流下3分間撹拌した後、(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)酢酸 メチルエステル(実施例166−(1);17.9mg,0.0597mmol)のトルエン(0.10mL)溶液及び水(20μl)を加え、外温95−104℃にて1時間加熱撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで薄め、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し、表題化合物(20.8mg,67%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.46(s,9H),1.60(m,1H),1.80(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.27(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.36(dd,1H,J=7.5,3.3Hz),3.77(s,3H),5.37(d,1H,J=8.0Hz),5.54(d,1H,J=8.0Hz),6.93−7.09(m,6H),7.26−7.40(m,4H).
(3)(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル ((S)−Amino−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]酢酸 メチルエステル(実施例166−(2);20.3mg,0.0273mmol)のジクロロメタン(1.3mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.25mL)を室温にて加え、室温下30分撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(12.0mg,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.91(s,9H),1.53(m,1H),1.82(m,1H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.23(s,3H),2.29(s,3H),2.58(m,1H),2.89(m,1H),3.26(dd,1H,J=10.0,2.0Hz),3.75(s,3H),4.66(s,1H),6.90−7.10(m,6H),7.32(d,2H,J=8.1Hz),7.39(d,2H,J=8.1Hz).
(4)(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸ナトリウム (Sodium(S)−Amino−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetate)の合成
(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 メチルエステル(実施例166−(3);12.0mg,0.0226mmol)のメタノール(0.50mL)溶液に、0.5N水酸化ナトリウム水溶液(0.064mL)を室温にて加え、室温下10時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物(12.5mg,100%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.63(t,6H,J=7.4Hz),0.87(s,9H),1.51(m,1H),1.76(m,1H),2.12(q,4H,J=7.4Hz),2.16(s,3H),2.26(s,3H),2.54(m,1H),2.86(m,1H),3.15(dd,1H,J=10.5,1.8Hz),4.34(s,1H),6.94(m,2H),7.00−7.06(m,4H),7.23(d,2H,J=8.2Hz),7.46(d,2H,J=8.2Hz):MS(ESI−):514([M−H]−).
[実施例167]
(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((R)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)−酢酸 メチルエステル ((R)−t−Butoxycarbonylamino−(4−chloro−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)酢酸 ジシクロヘキシルアンモニウム(605.6mg,1.30mmol)のエーテル(16mL)懸濁液に0.5N硫酸水素カリウム水溶液(7.9mL)を加えて10分間撹拌した後、水層をエーテルで抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をベンゼン(3.6mL)及びメタノール(1.8mL)に溶解し、氷冷下にてトリメチルシリルジアゾメタンのエーテル溶液(2M,0.71mL,1.43mmol)を滴下後、10分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し、表題化合物(378.9mg,97%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.43(s,9H),3.72(s,3H),5.29(d,1H,J=6.9Hz),5.59(brs,1H),7.28−7.35(m,4H).
(2)(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ((R)−t−Butoxycarbonylamino−[4’−(1−{4−[3−(t−butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl este)の合成
2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例24−(1);50mg,0.082mmol)のトルエン(3mL)溶液に(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例167−(1);37mg,0.124mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg,0.008mmol),2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.6mg,0.016mmol)、リン酸カリウム(52mg,0.246mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて3時間撹拌した。次に反応混合物を無水硫酸マグネシウムでろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(28.5mg,47%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(3H,s),0.11(3H,s),0.64(6H,t,J=7.26Hz),0.88(9H,s),0.93(9H,s),1.45(9H,s),1.50−1.65(1H,m),1.70−1.90(1H,m),2.10(4H,q,J=7.26Hz),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.36−2.47(1H,m),2.71−2.83(1H,m),3.33−3.36(1H,m),3.76(3H,s),5.38(1H,s),6.93−7.07(6H,m),7.31(2H,d,J=8.58Hz),7.37(2H,d,J=8.41Hz)
(3)(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((R)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例167−(2);28.5mg,0.038mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に0℃にてトリフルオロ酢酸(0.3mL)を加え室温にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(16.6mg,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.09Hz),0.89(9H,s),1.45−1.90(2H,m),2.10(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),2.28(3H,s),2.50−2.66(1H,m),2.82−2.95(1H,m),3.23−3.27(1H,m),3.74(3H,s),4.66(1H,s),6.95−7.08(6H,m),7.31(2H,d,J=8.25Hz),7.39(2H,d,J=8.08Hz).
(4)(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((R)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例167−(3);16.6mg,0.031mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.094mL,0.094mmol)を加え、室温にて2日間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:水=4:2:0.6)で精製し無色油状の目的物(15.2mg,95%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.83(6H,t,J=7.42Hz),1.06(9H,s),1.60−1.70(1H,m),1.86−2.02(1H,m),2.25−2.35(7H,m),2.44(3H,s),2.65−2.80(1H,m),3.03−3.12(1H,m),3.33−3.36(1H,m),4.79(1H,s),7.13(2H,m),7.23(4H,m),7.54(2H,d,J=8.08Hz),7.40(2H,d,J=7.92Hz);MS(ESI+):516([M+H]+).
[実施例168]
(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((R)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ((R)−t−Butoxycarbonylamino−[4’−(1−{4−[3−(t−butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(実施例23−(1);50mg,0.082mmol)のトルエン(3mL)溶液に(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例167−(1);37mg,0.124mmol)、酢酸パラジウム(1.8mg,0.008mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.6mg,0.016mmol)、リン酸カリウム(52mg,0.246mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて3時間撹拌した。次に反応混合物を無水硫酸マグネシウムでろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(43.1mg,71%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(3H,s),0.11(3H,s),0.64(6H,t,J=7.26Hz),0.88(9H,s),0.93(9H,s),1.45(9H,s),1.55−1.65(1H,m),1.70−1.85(1H,m),2.10(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),2.26(3H,s),2.35−2.47(1H,m),2.72−2.82(1H,m),3.33−3.36(1H,m),3.76(3H,s),5.38(1H,s),6.94−7.07(6H,m),7.31(2H,d,J=8.41Hz),7.37(2H,d,J=8.25Hz).
(2)(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((R)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(R)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例168−(1);43.1mg,0.058mmol)のジクロロメタン(3mL)溶液に0℃にてトリフルオロ酢酸(0.1mL)を加え室温にて1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(20.0mg,65%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.26Hz),0.89(9H,s),1.48−1.90(2H,m),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.22(3H,s),2.28(3H,s),2.50−2.63(1H,m),2.80−2.95(1H,m),3.74(3H,s),4.66(1H,s),6.95−7.08(6H,m),7.31(2H,d,J=8.41Hz),7.39(2H,d,J=8.24Hz).
(3)(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((R)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(R)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例168−(2);20.0mg,0.038mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,2mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.113mL,0.113mmol)を加え、室温にて3時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:水=4:2:0.6)で精製し無色油状の目的物(18.5mg,94%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.82(6H,t,J=7.25Hz),1.06(9H,s),1.60−1.80(1H,m),1.85−2.02(1H,m),2.28−2.35(7H,m),2.44(3H,s),2.65−2.80(1H,m),3.00−3.04(1H,m),3.33−3.36(1H,m),4.78(1H,s),7.13(2H,m),7.23(4H,m),7.53(2H,d,J=8.08Hz),7.70(2H,d,J=8.25Hz);MS(ESI+):515([M+H]+).
[実施例169]
(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((S)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニロキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル ((S)−t−Butoxycarbonylamino−[4’−(1−{4−[3−(t−butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−yl]−acetic acid methyl ester)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);50.0mg,0.0824mmol)、(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−(4−クロロ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例166−(1);37.0mg,0.123mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.9mg,0.00846mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(6.8mg,0.0166mmol)、及びリン酸カリウム(52.0mg,0.245mmol)に、トルエン(2.0mL)及び水(0.20mL)を加え、窒素置換した後、マイクロ波加熱下150℃で5分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から70:30)で精製し、無色油状の目的物(56.4mg,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.64(t,6H,J=5.3Hz),0.85(brs,9H),0.93(brs,9H),1.45(s,9H),1.75−2.15(m,6H),2.22(s,3H),2.26(s,3H),2.37−2.47(m,1H),2.71−2.82(m,1H),3.32−3.37(m,1H),3.76(s,3H),5.31−5.40(m,1H),5.51−5.60(m,1H),6.92−7.09(m,6H),7.30−7.40(m,4H);MS(ESI+):688.4([M−tBu+2H]+);MS(ESI−):742.7([M−H]−).
(2)(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((S)−Amino−(4’−{1−ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−[4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニロキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 メチルエステル(実施例169−(1);56.4mg,0.0758mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、水(0.2mL)及びトリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、室温にて45分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムを加え、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=97:3から90:10)で粗精製した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30から0:100)で精製し、ピンク色固体の(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステルを含む混合物(235mg)を得た。この混合物をさらに精製することなく、次反応に付した。
(S)−アミノ−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステルを含む混合物(220mg)のアセトン(0.60mL)溶液に、4N塩酸水溶液(0.80mL)を加え、マイクロ波加熱下140℃で10分間撹拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー(ジーエルサイエンス Inertsil ODS−3, 20mm I.D.×150mm, メタノール:水=20:80から100:0, 20mL/分)で精製し、減圧濃縮することで、白色固体の目的物(14.0mg,2工程36%)を得た。
1H−NMR(methanol−d):0.63(t,6H,J=7.4Hz),0.87(s,9H),1.40−1.56(m,1H),1.70−1.83(m,1H),2.13(q,4H,J=7.4Hz),2.17(s,3H),2.26(s,3H),2.49−2.63(m,1H),2.76−2.94(m,1H),3.12−3.20(m,1H),4.62(s,1H),6.90−6.99(m,2H),7.01−7.08(m,4H),7.32−7.40(m,2H),7.47−7.55(m,2H);MS(ESI+):516.2([M+H]+);MS(ESI−):514.4([M−H]−).
[実施例170]
4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸ヒドロキサミド (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−carboxylic acid hydroxyamide)の合成
(1)4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル (4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−4−carboxylic acid methyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1))及び4−ブロモ−安息香酸メチルエステルを出発物質に用いて表題化合物(94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.07(s,3H),0.11(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),0.93(s,9H),1.51−1.65(m,1H),1.74−1.83(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.23(s,3H),2.26(s,3H),2.36−2.48(m,1H),2.72−2.83(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),3.93(s,3H),6.94−7.11(m,6H),7.41(d,2H,J=8.4Hz),8.06(d,2H,J=8.4Hz).
(2)4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−carboxylic acid methyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例170−(1))を出発物質に用いて表題化合物(68%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.4Hz),0.90(s,9H),1.44−1.53(m,1H),1.75−1.86(m,1H),2.11(q,4H,J=7.4Hz),2.23(s,3H),2.28(s,3H),2.51−2.63(m,1H),2.82−2.93(m,1H),3.25(dd,1H,J=1.7,10.6Hz),3.93(s,3H),6.94−7.11(m,6H),7.41(d,2H,J=8.1Hz),8.06(d,2H,J=8.1Hz).
(3)4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸 (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−carboxylic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸メチルエステル(実施例170−(2))を出発物質に用いて表題化合物(100%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.62(t,6H,J=7.3Hz),0.86(s,9H),1.47−1.52(m,1H),1.76(m,1H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.17(s,3H),2.24(s,3H),2.48−2.59(m,1H),2.82−2.93(m,1H),3.14−3.18(m,1H),6.95−7.07(m,6H),7.36(d,2H,J=8.3Hz),8.03(d,2H,J=8.3Hz).
(4)4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸ヒドロキサミド (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−carboxylic acid hydroxyamide)の合成
反応容器に4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−カルボン酸(実施例170−(3);25.7mg,0.053mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(7.4mg,0.106mmol)及びジクロロメタン(0.5mL)を入れ、0℃にて1−Ethyl−3−(3−dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride(13.2mg,0.069mmol)を加えた後、30分間撹拌した。続いてジイソプロピルエチルアミン(0.0184mL,0.106mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(1.94mg,0.016mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し、表題化合物(1.2mg,5%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),1.48−1.53(m,1H),1.75(m,1H),2.15(q,4H,J=7.1Hz),2.20(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.92(m,1H),3.15−3.18(m,1H),6.95−6.97(m,2H),7.04−7.08(m,4H),7.42(d,2H,J=8.4Hz),7.79(d,2H,J=8.4Hz);MS(ESI+):502([M+H]+).
[実施例171]
2−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド (2−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−N−hydroxy−acetamide)の合成
(1)2−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド (2−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−N−hydroxy−acetamide)の合成
実施例170−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸(実施例14−(2))を出発物質に用いて表題化合物(37%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.3Hz),0.88(s,9H),1.46−1.57(m,1H),1.72−1.82(m,1H),2.14(q,4H,J=7.3Hz),2.18(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.17(dd,1H,J=1.7,10.6Hz),3.44(s,2H),6.95−6.97(m,2H),7.03−7.09(m,4H),7.18−7.37(m,4H);MS(ESI+):533([M+NH4]+).
[実施例172]
2−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド (2−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−N−hydroxy−acetamide)の合成
(1)2−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−アセトアミド (2−(4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−4−yl)−N−hydroxy−acetamide)の合成
実施例170−(4)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸(実施例13−(2))を出発物質に用いて表題化合物(33%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),1.48−1.57(m,1H),1.72−1.75(m,1H),2.13(q,4H,J=7.1Hz),2.18(s,3H),2.27(s,3H),2.49−2.61(m,1H),2.83−2.92(m,1H),3.16(dd,1H,J=1.7,10.6Hz),3.44(s,2H),6.95−6.97(m,2H),7.04−7.06(m,4H),7.25(d,2H,J=8.3Hz),7.33(d,2H,J=8.3Hz);MS(ESI+):533([M+NH4]+).
[実施例173]
4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸ヒドロキサミド (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−carboxylic acid hydroxyamide)の合成
(1)4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル (4’−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2’−methyl−biphenyl−3−carboxylic acid methyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法でt−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1))及び3−ブロモ−安息香酸メチルエステルを出発物質に用いて表題化合物(74%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),0.94(s,9H),1.53−1.65(m,1H),1.74−1.84(m,1H),2.11(q,4H,J=7.1Hz),2.22(s,3H),2.27(s,3H),2.37−2.48(m,1H),2.72−2.84(m,1H),3.35(dd,1H,J=3.1,7.1Hz),3.92(s,3H),6.94−7.11(m,6H),7.43−7.55(m,2H),7.97−8.02(m,2H).
(2)4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−carboxylic acid methyl ester)の合成
実施例154−(3)と同様な方法で4’−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(実施例173−(1))を出発物質に用いて表題化合物(66%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),1.45−1.59(m,1H),1.76−1.87(m,1H),2.11(q,4H,J=7.3Hz),2.22(s,3H),2.29(s,3H),2.52−2.63(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.24−3.28(m,1H),3.92(s,3H),6.95−7.11(m,6H),7.43−7.55(m,2H),7.97−8.02(m,2H).
(3)4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸 (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−carboxylic acid)の合成
実施例154−(4)と同様な方法で4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸メチルエステル(実施例173−(2))を出発物質に用いて表題化合物(92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.1Hz),0.90(s,9H),1.45−1.60(m,1H),1.76−1.87(m,1H),2.12(q,4H,J=7.1Hz),2.24(s,3H),2.29(s,3H),2.52−2.63(m,1H),2.83−2.94(m,1H),3.25−3.28(m,1H),6.95−7.12(m,6H),7.47−7.60(m,2H),8.04−8.09(m,2H).
(4)4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸ヒドロキサミド (4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−methyl−biphenyl−3−carboxylic acid hydroxyamide)の合成
実施例170−(4)と同様な方法で4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(実施例173−(3))を出発物質に用いて表題化合物(18%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.64(t,6H,J=7.1Hz),0.88(s,9H),1.48−1.53(m,1H),1.77(m,1H),2.15(q,4H,J=7.1Hz),2.20(s,3H),2.27(s,3H),2.50−2.61(m,1H),2.83−2.92(m,1H),3.15−3.18(m,1H),6.95−6.97(m,2H),7.04−7.09(m,4H),7.48−7.50(m,2H),7.69−7.72(m,2H);MS(ESI−):500([M−H]−).
[実施例174]
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
(1)4−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−テトラヒドロピラン−4−オール (4−[2−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−ethyl]−tetrahydro−pyran−4−ol)の合成
実施例27−(2)と同様な方法で、4−[(E)−2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ビニル]−テトラヒドロピラン−4−オール(実施例131−(3))を出発原料にして表題化合物を得た(100%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.59(6H,t,J=7.2Hz),1.32(s,12H),1.53−1.90(m,4H),2.06(q,4H,J=7.2Hz),2.22(s,3H),2.48(s,3H),2.60−2.70(m,2H),3.73−3.82(m,4H),6.88−7.01(m,5H),7.62(d,1H,J=8.4Hz).
(2){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステル ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法で、4−[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−エチル]−テトラヒドロピラン−4−オール及び(5−ブロモ−ピリジン−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例24−(2))を出発原料にして表題化合物を得た(49%)
1H−NMR(chloroform−d):0.64(6H,t,J=7.2Hz),1.53−1.80(m,4H),2.11(q,4H,J=7.2Hz),2.24(s,3H),2.28(s,3H),2.63−2.70(m,2H),3.68−3.81(m,9H),6.94−7.09(m,6H),7.62−7.64(m,1H),8.45−8.52(m,2H):MS(ESI+):530([M+H]+).
(3){5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 ({5−[4−(1−Ethyl−1−{4−[2−(4−hydroxy−tetrahydro−pyran−4−yl)−ethyl]−3−methyl−phenyl}−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridin−3−yl}−acetic acid)の合成
実施例46−(2)と同様な方法で{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸 メチルエステルを出発原料に表題化合物を得た(27%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.63(6H,t,J=7.2Hz),1.55−1.81(m,4H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.19(s,3H),2.24(s,3H),2.63−2.69(m,2H),3.65−3.82(m,6H),6.90−7.09(m,6H),6.91−7.09(m,6H),7.72(s,1H),8.47−8.49(m,2H):MS(ESI+):516([M+H]+).
[実施例175]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル ((3−Bromo−4−methoxy−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸(100mg,0.408mmol)のメタノール(1mL)及びトルエン(4mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、0.306mL,0.612mmol)を加え、室温にて10分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、反応を停止させた後、減圧濃縮し無色油状の目的物(100mg,95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.54(2H,s),3.70(3H,s),3.88(3H,s),6.85(1H,d,J=8.25Hz),7.18(1H,dd,J=8.25,2.15Hz),7.47(1H,d,J=2.14Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);48mg,0.101mmol)のトルエン(2mL)溶液に(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例175−(1);39mg,0.151mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.2mg,0.020mmol)、リン酸カリウム(64mg,0.303mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(26.2mg,49%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.42Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.33(3H,s),3.59(2H,s),3.69(3H,s),3.79(3H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.91(1H,d,J=8.24Hz),6.99−7.02(2H,m),7.18−7.24(4H,m),7.32(1H,d,J=8.74Hz),7.41(2H,d,J=8.41Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例175−(2);26.2mg,0.050mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.150mL,0.150mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(24.1mg,94%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.12(4H,q,J=7.42Hz),2.32(3H,s),3.62(2H,s),3.79(3H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.92(1H,d,J=8.24Hz),6.98−7.03(2H,m),7.17−7.24(4H,m),7.32(1H,d,J=8.74Hz),7.40(2H,d,J=8.41Hz);MS(ESI+):497([M−H2O+H]+).
[実施例176]
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−hydroxy−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
(1)4−(t−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル (4−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−3−methoxy−benzoic acid methyl ester)の合成
エチルバニレイト(5.0g,25.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、イミダゾール(3.47g,51.0mmol)及びt−ブチルジメチルシリルクロライド(3.84g,25.5mmol)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し表題化合物(7.90g,100%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.18(s,6H),1.00(s,9H),1.38(t,3H,J=7.1Hz),3.86(s,3H),4.34(q,2H,J=7.1Hz),6.85(d,1H,J=7.9Hz),7.52−7.60(m,2H).
(2)3−[4−(t−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−ペンタン−3−オール (3−[4−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−3−methoxy−phenyl]−pentan−3−ol)の合成
4−(t−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−3−メトキシ−安息香酸メチルエステル(実施例176−(1);7.9g,25.5mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液にエチルマグネシウムブロマイド(ジエチルエーテル溶液、25.5mL,77.4mmol)を室温で加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し表題化合物(8.05g,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.15(s,6H),0.76(t,6H,J=7.4Hz),1.75−1.85(m,4H),3.81(s,3H),6.72−6.93(m,3H).
(3)4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェノール (4−(1−Ethyl−1−hydroxy−propyl)−2−methoxy−phenol)の合成
3−[4−(t−ブチル−ジメチル−シリルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−ペンタン−3−オール(実施例176−(2);8.0g,24.7mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に1Mテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液(24.7mL,24.7mmol)を室温で加え、室温で30分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し表題化合物(4.25g,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.77(t,6H,J=7.4Hz),1.73−1.88(m,4H),3.90(s,3H),5.52(s,1H),6.79−6.98(m,3H).
(4)トリフルオロ−メタンスルホン酸 4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メトキシ−フェニル エステル (Trifluoromethanesulfonic acid 4−[1−ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2−methoxy−phenyl ester)の合成
4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェノール(実施例176−(3);1.0g,4.76mmol)のピリジン(4mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.8mL,4.76mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を1N塩酸、及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン:酢酸エチル=1:1)でトリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェニル エステル(1.51g,93%)を得た。トリフルオロメタンスルホン酸 4−(1−エチル−1−ヒドロキシ−プロピル)−2−メトキシ−フェニル エステル(100mg,0.292mmol)とo−クレゾール(68.2mg,585mmol)の混合物にトリフルオロ酢酸(0.1mL)を室温で加え、室温で16時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し表題化合物(0.12g,95%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.61(t,6H,J=7.2Hz),2.04(q,4H,J=7.2Hz),2.20(s,3H),3.79(s,3H),6.50−7.09(m,6H).
(5)4−{1−エチル−1−[3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール 4−{1−Ethyl−1−[3−methoxy−4−(4,4,5,5−tetramethyl−[1,3,2]dioxaborolan−2−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenol)の合成
実施例28−(1)と同様な方法でトリフルオロ−メタンスルホン酸 4−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2−メトキシ−フェニル エステル(実施例176−(4))を出発原料に用い表題化合物を得た(39%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.60(t,6H,J=7.3Hz),1.36(s,12H),2.03(q,4H,J=7.3Hz),2.20(s,3H),3.64(s,3H),5.23(s,1H),6.58−6.88(m,5H),7.56(d,1H,J=7.8Hz).
(6){4’−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル}−酢酸 メチルエステル ({4’−[1−Ethyl−1−(4−hydroxy−3−methyl−phenyl)−propyl]−2’−methoxy−biphenyl−4−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
実施例66−(1)と同様な方法で4−{1−エチル−1−[3−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェノール(実施例176−(5))及び(4−ブロモ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(Ter)を出発原料にして表題化合物を得た(79%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),2.03−2.10(m,4H),2.20(s,3H),3.61−3.72(m,8H),4.86(s,1H),6.61−6.98(m,6H),7.13−7.30(m,3H),7.47−7.51(m,1H).
(7){4’−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−フェニル)−プロピル]−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル}−酢酸 メチルエステル ({4’−[1−Ethyl−1−(3−methyl−4−trifluoromethanesulfonyloxy−phenyl)−propyl]−2’−methoxy−biphenyl−4−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
実施例26−(3)と同様な方法で{4’−[1−エチル−1−(4−ヒドロキシ−3−メチル−フェニル)−プロピル]−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例176−(6))を出発原料として表題化合物を得た(79%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.2Hz),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.34(s,3H),3.65(s,2H),3.68(s,3H),3.71(s,3H),6.67−6.68(m,1H),6.78−6.85(m,1H),7.10−7.50(m,8H).
(8){4’−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−フェニル)−プロピル]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル}−酢酸 メチルエステル ({4’−[1−Ethyl−1−(3−methyl−4−trifluoromethanesulfonyloxy−phenyl)−propyl]−2’−hydroxy−biphenyl−4−yl}−acetic acid methyl ester)の合成
{4’−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−フェニル)−プロピル]−2’−メトキシ−ビフェニル−4−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例176−(7);20mg,0.0366mmol)のジクロロメタン(0.2mL)溶液に1Mボロントリブロマイド−ジクロロメタン溶液(0.15mL,0.15mmol)を−78℃で加え、−78℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンのみからヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し表題化合物(10.8mg,55%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.64(t,6H,J=7.2Hz),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.34(s,3H),3.67(s,2H),3.71(s,3H),5.14(brs,1H),6.70−6.80(m,2H),7.08−7.14(m,4H),7.38−7.43(m,4H):MS(ESI+):568([M+NH4]+).
(9)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−1−pentynyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−hydroxy−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
実施例35−(1)と同様な方法で、{4’−[1−エチル−1−(3−メチル−4−トリフルオロメタンスルフォニルオキシ−フェニル)−プロピル]−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル}−酢酸 メチルエステル(実施例176−(8))及び4,4−ジメチル−ペント−1−イン−3−オールを出発原料にし、表題化合物を得た(60%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),1.01(s,9H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.40(s,3H),3.67(s,2H),3.72(s,3H),5.10(s,1H),6.70−6.80(m,2H),6.95−7.13(m,3H),7.25−7.45(m,5H):MS(ESI+):530([M+NH4]+).
(10)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−hydroxy−biphenyl−4−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
実施例27−(2)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−1−ペンチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例176−(9))を出発原料とし、表題化合物を得た(60%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),0.90(s,9H),2.08(q,4H,J=7.2Hz),2.27(s,3H),2.48−2.60(m,1H),2.80−2.90(m,1H),3.22−3.30(m,1H),3.67(s,2H),3.72(s,3H),5.12(brs,1H),6.77−7.46(m,10H):MS(ESI+):534([M+NH4]+).
(11)(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2’−hydroxy−biphenyl−4−yl)−acetic acid)の合成
実施例46−(2)と同様な方法で(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−ヒドロキシ−ビフェニル−4−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例176−(10))を出発原料にして、表題化合物を得た(71%)。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(t,6H,J=7.2Hz),0.89(s,9H),1.43−1.60(m,1H),1.67−1.86(m,1H),2.09(q,4H,J=7.2Hz),2.27(s,3H),2.50−2.63(m,1H),2.80−2.90(m,1H),3.22−3.29(m,1H),3.69(s,2H),6.78−7.48(m,10H):MS(ESI+):520([M+NH4]+).
[実施例177]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例28;53mg,0.108mmol)のトルエン(2mL)溶液に(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例175−(1);42mg,0.162mmol)、酢酸パラジウム(2.5mg,0.011mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.0mg,0.022mmol)、リン酸カリウム(69mg,0.324mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(35.0mg,60%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.08(3H,s),2.11(4H,q,J=7.25Hz),2.34(3H,s),3.58(2H,s),3.69(3H,s),3.73(3H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.76(1H,d,J=15.99Hz),6.89(1H,d,J=8.40Hz),7.00−7.06(6H,m),7.21(1H,dd,J=8.40,2.30Hz),7.32(1H,d,J=8.08Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例177−(1):35.0mg,0.064mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.193mL,0.193mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(31.0mg,92%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.59Hz),1.64(4H,q,J=7.59Hz),2.07(3H,s),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.33(3H,s),3.60(2H,s),3.73(3H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.89(1H,d,J=8.41Hz),6.99−7.06(6H,m),7.22(1H,dd,J=8.41,2.31Hz),7.32(1H,d,J=8.25Hz);MS(ESI+):511([M−H2O+H]+).
[実施例178]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−hydroxy−5−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル ((3−Bromo−4−hydroxy−5−methoxy−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−酢酸(150mg,0.575mmol)のメタノール(1mL)及びトルエン(4mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、0.409mL,0.818mmol)を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、反応を停止させた後、減圧濃縮し無色油状の目的物(158mg,99%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.52(2H,s),3.70(3H,s),3.89(3H,s),6.75(1H,d,J=1.82Hz),7.01(1H,d,J=1.81Hz).
(2)[3−ブロモ−4−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−5−メトキシ−フェニル]−酢酸 メチルエステル ([3−Bromo−4−(t−butyl−dimethyl−silanyloxy)−5−methoxy−phenyl]−acetic acid methyl ester)の合成
(3−ブロモ−4−ヒドロキシ−5−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(158mg,0.574mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液にトリフルオロメタンスルホン酸t−ブチルジメチルシリルエステル(0.159mL,0.690mmol)及びトリエチルアミン(0.120mL,0.863mmol)を加え室温にて1時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0から50:50)で精製し無色油状の目的物(203mg,91%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.20(6H,s),1.03(9H,s),3.51(2H,s),3.70(3H,s),3.78(3H,s),6.71(1H,d,J=1.98Hz),7.02(1H,d,J=1.98Hz).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−hydroxy−5−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);49.7mg,0.104mmol)のトルエン(2mL)溶液に[3−ブロモ−4−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−5−メトキシ−フェニル]−酢酸 メチルエステル(実施例178−(2);61mg,0.156mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.6mg,0.021mmol)、リン酸カリウム(66mg,0.312mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(22.1mg,39%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(6H,t,J=7.42Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.10(4H,q,J=7.25Hz),2.31(3H,s),3.57(2H,s),3.69(3H,s),3.82(3H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.65−6.79(3H,m),6.95−7.00(2H,m),7.16(2H,d,J=8.24Hz),7.31(1H,d,J=8.08Hz),7.35(2H,d,J=8.25Hz).
(4)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−hydroxy−5−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例178−(3);22.1mg,0.041mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.203mL,0.203mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(1.3mg,6%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.42Hz),0.92(6H,t,J=7.58Hz),1.64(4H,q,J=7.64Hz),2.12(4H,q,J=7.26Hz),2.32(3H,s),3.61(2H,s),3.93(3H,s),6.01(1H,d,J=16.00Hz),6.72−6.78(2H,m),6.89(1H,d,J=1.98Hz),6.97−7.03(2H,m),7.22(2H,d,J=8.41Hz),7.31(1H,d,J=8.74Hz),7.49(2H,d,J=8.57Hz);MS(ESI+):513([M−H2O+H]+).
[実施例179]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−hydroxy−5−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−(3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−hydroxy−5−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例28;57.2mg,0.117mmol)のトルエン(2mL)溶液に[3−ブロモ−4−(t−ブチルジメチル−シリルオキシ)−5−メトキシ−フェニル]−酢酸 メチルエステル(実施例178−(2);68mg,0.176mmol)、酢酸パラジウム(2.7mg,0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.9mg,0.024mmol)、リン酸カリウム(75mg,0.351mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し無色油状の目的物(33.6mg,51%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.05−2.11(7H,m),2.32(3H,s),3.55(2H,s),3.69(3H,s),3.81(3H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.64−6.78(3H,m),6.94−7.05(5H,m),7.30(1H,d,J=8.08Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−6−hydroxy−5−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル −3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−6−ヒドロキシ−5−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例179−(1);33.6mg,0.050mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.301mL,0.301mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(3.4mg,10%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.25Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.07−2.15(7H,m),2.33(3H,s),3.59(2H,s),3.92(3H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.69(1H,d,J=1.98Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.81(1H,d,J=1.98Hz),6.97−7.10(5H,m),7.31(1H,d,J=8.08Hz);MS(ESI+):527([M−H2O+H]+).
[実施例180]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−4−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル ((5−Bromo−2−methoxy−phenyl)−acetic acid methyl ester)の合成
(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−酢酸(100mg,0408mmol)のメタノール(1mL)及びトルエン(4mL)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mジエチルエーテル溶液、0.306mL,0.612mmol))を加え、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に酢酸を加え、反応を停止させた後、減圧濃縮し無色油状の目的物(103.7mg,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):3.59(2H,s),3.69(3H,s),3.80(3H,s),6.74(1H,d,J=8.73Hz),7.29(1H,d,J=2.47Hz),7.35(1H,dd,J=8.57,2.48Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−4−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例39−(5);49.7mg,0.104mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例180−(1);40.5mg,0.156mmol)、酢酸パラジウム(2.2mg,0.010mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(8.6mg,0.021mmol)、リン酸カリウム(66mg,0.312mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(35.2mg,64%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.26Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.58Hz),2.12(4H,q,J=7.25Hz),2.32(3H,s),3.68(2H,s),3.69(3H,s),3.85(3H,s),6.01(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.90−7.00(3H,m),7.20(2H,d,J=8.25Hz),7.31(1H,d,J=8.58Hz),7.41−7.49(4H,m).
(3)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−4−methoxy−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例180−(2);35.2mg,0.067mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.200mL,0.200mmol)を加え、60℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(30.1mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.41Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.12(4H,q,J=7.41Hz),2.32(3H,s),3.72(2H,s),3.87(3H,s),6.01(1H,d,J=15.83Hz),6.75(1H,d,J=16.00Hz),6.92−6.99(3H,m),7.20(2H,d,J=8.41Hz),7.31(1H,d,J=8.74Hz),7.40−7.43(3H,m),7.49(1H,dd,J=8.41,2.31Hz);MS(ESI+):497([M−H2O+H]+).
[実施例181]
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−4−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(1)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−4−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid methyl ester)の合成
(E)−3−エチル−1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−1−ペンテン−3−オール(実施例28;56.7mg,0.116mmol)のトルエン(2mL)溶液に(5−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−酢酸 メチルエステル(実施例180−(1);45.1mg,0.174mmol)、酢酸パラジウム(2.7mg,0.012mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル(9.5mg,0.023mmol)、リン酸カリウム(74mg,0.348mmol)及び水(0.2mL)を加え、窒素置換した後100℃にて1.5時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し無色油状の目的物(54.7mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.42Hz),0.92(6H,t,J=7.42Hz),1.64(4H,q,J=7.42Hz),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.23(3H,s),2.33(3H,s),3.66(2H,s),3.69(3H,s),3.85(3H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.76(1H,d,J=16.16Hz),6.89(1H,d,J=8.41Hz),6.99−7.10(5H,m),7.16(1H,d,J=2.15Hz),7.22(1H,dd,J=8.25,2.15Hz),7.32(1H,d,J=8.74Hz).
(2)(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 ((4’−{1−Ethyl−1−[4−((E)−3−ethyl−3−hydroxy−1−pentenyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−4−methoxy−2’−methyl−biphenyl−3−yl)−acetic acid)の合成
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−4−メトキシ−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸 メチルエステル(実施例181−(1);54.7mg,0.101mmol)のメタノール−テトラヒドロフラン(1:1,4mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.303mL,0.303mmol)を加え、60℃にて2時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し無色油状の目的物(41.9mg,78%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.65(6H,t,J=7.25Hz),0.92(6H,t,J=7.59Hz),1.64(4H,q,J=7.64Hz),2.11(4H,q,J=7.42Hz),2.22(3H,s),2.33(3H,s),3.69(2H,s),3.86(3H,s),6.02(1H,d,J=15.99Hz),6.75(1H,d,J=15.99Hz),6.91(1H,d,J=8.57Hz),6.97−7.09(5H,m),7.17(1H,d,J=2.14Hz),7.23(1H,dd,J=8.41,2.14Hz),7.31(1H,d,J=8.74Hz);MS(ESI+):511([M−H2O+H]+).
[実施例182]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridazin−4−yl]−acetic acidethyl ester)の合成
(1)(6−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)酢酸 ((6−Hydroxy−3−oxo−2,3−dihydro−pyridazine−4−yl)−acetic acid)の合成
(2,5−ジオキソ−2,5−ジヒドロ−フラン−3−イル)酢酸(500mg, 3.04mmol)にヒドラジン(103mg,3.21mmol)の酢酸(16mL)溶液を氷冷下にて加え、外温76−84℃にて1時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し得られた固体を、水、エタノール、及びエーテルで順じ洗浄し、表題化合物(414mg,80%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):3.55(d,2H,J=0.9Hz),7.01(s,1H);MS(ESI−):169([M−H]−);MS(ESI+):171([M+H]+).
(2)(6−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)酢酸 エチルエステル ((6−Hydroxy−3−oxo−2,3−dihydro−pyridazine−4−yl)−acetic acid ethyl ester)の合成
(6−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)酢酸(実施例182−(1);259mg,1.52mmol)のエタノール(3.2mL)溶液に濃硫酸(0.04mL,0.75mmol)を加え、外温84−92℃にて4時間加熱撹拌した。室温下一晩放置した後、得られた固体をろ取し水及びエーテルで順じ洗浄し、表題化合物(246mg,82%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):1.25(t,3H,J=7.1Hz),3.56(d,2H,J=0.9Hz),4.16(q,2H,J=7.1Hz),7.01(s,1H).
(3)(3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−イル)酢酸 エチルエステル ((3,6−Dichloro−pyridazine−4−yl)−acetic acid ethyl ester)の合成
(6−ヒドロキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)酢酸 エチルエステル(実施例182−(2);59.6mg,0.301mmol)に塩化ホスホリル(0.80mL,8.6mmol)を加え、外温60−70℃にて1.5時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に氷水(2.7mL)を加えクロロホルム抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(51.0mg,72%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):1.30(t,3H,J=7.2Hz),3.77(d,2H,J=0.9Hz),4.24(q,2H,J=7.1Hz),7.56(t,1H,J=0.9Hz).
(4)2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ボロン酸 (2−[4−(1−{4−[3−(t− Butyl −dimethylsilanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−boronic acid)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例23−(1);202mg,0.333mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(213mg,0.996mmol)にテトラヒドロフラン(5.0mL)及び水(1.1mL)を室温下加え2.5時間撹拌した後、1N塩酸(224μl)を加えて室温下71時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(126mg,72%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.58(m,1H),1.79(m,1H),2.16(q,4H,J=7.3Hz),2.26(s,3H),2.44(m,1H),2.76(s,3H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=6.9,3.0Hz),6.90−7.13(m,5H),8.08(d,1H,J=8.7Hz).
(5){6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−3−クロロ−ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−3−chloro−pyridazin−4−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ボロン酸(実施例182−(4);49.4mg,0.0941mmol)、(3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−イル)酢酸 エチルエステル(実施例182−(3);39.8mg,0.169mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.0mg,0.0138mmol)に、脱気したトルエン(1.0mL)及びエタノール(0.081mL)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.081mL,0.162mmol)を加え、窒素置換した後、外温101−110℃にて22時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15/1)で精製し、表題化合物(22.0mg,31%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.30(t,3H,J=7.0Hz),1.61(m,1H),1.79(m,1H),2.12(q,4H,J=7.2Hz),2.26(s,3H),2.38(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=10.1,2.7Hz),3.82(s,2H),4.23(q,2H,J=7.0Hz),6.90−7.18(m,5H),7.32(d,1H,J=7.8Hz),7.59(s,1H).
(6){6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridazin−4−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
{6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−3−クロロ−ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル(実施例182−(5);10.8mg,0.0159mmol)のエタノール(1.6mL)溶液に10%Pd−C(4.2mg)及びトリエチルアミン(0.033mL,0.24mmol)を室温にて加えた後水素置換し、水素気流下室温にて5時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて薄め、ろ過し、ろ液を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(10mg,98%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.29(t,3H,J=7.2Hz),1.61(m,1H),1.79(m,1H),2.13(q,4H,J=7.4Hz),2.26(s,3H),2.37(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=8.6,4.3Hz),3.69(s,2H),4.22(q,2H,J=7.0Hz),6.90−7.18(m,5H),7.33(d,1H,J=8.1Hz),7.56(d,1H,J=2.1Hz),9.08(d,1H,J=2.1Hz).
(7)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridazin−4−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
{6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル(実施例182−(6);10.0mg,0.0155mmol)のジクロロメタン(0.40mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.07mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(7.0mg,85%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,1H),1.82(m,1H),2.13(q,4H,J=7.4Hz),2.28(s,3H),2.36(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.26(d,1H,J=10.5Hz),3.69(s,2H),4.22(q 2H,J=7.2qHz),6.92−7.17(m,5H),7.33(d,1H,J=7.8Hz),7.56(d,1H,J=2.1Hz),9.09(d,1H,J=2.1Hz);MS(ESI−):529([M−H]−).
[実施例183]
1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(5−メチル−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(5−methyl−pyridazin−3−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4−dimethyl−pentan−3−ol)の合成
(1)2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ボロン酸 (2−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethylsilanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−boronic acid)の合成
t−ブチル−(1−{2−[4−(1−エチル−1−{4−[4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−エチル}−2,2−ジメチル−プロポキシ)ジメチルシラン(実施例24−(1);79.0mg,0.130mmol)及び過ヨウ素酸ナトリウム(90.7mg,0.424mmol)にテトラヒドロフラン(2.0mL)及び水(0.45mL)を室温下加え2.5時間撹拌した後、1N塩酸(0.094mL)を加えて室温下74時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、表題化合物(43mg,63%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.90(s,9H),0.95(s,9H),1.58(m,1H),1.79(m,1H),2.16(q,4H,J=7.3Hz),2.26(s,3H),2.43(m,1H),2.76(s,3H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=6.9,3.0Hz),6.90−7.13(m,5H),8.08(d,1H,J=8.7Hz).
(2){6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−3−クロロ−ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−3−chloro−pyridazin−4−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
2−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチルシラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ボロン酸(実施例183−(1);27.5mg,0.0524mmol)、(3,6−ジクロロ−ピリダジン−4−イル)酢酸 エチルエステル(実施例182−(3);23.4mg,0.0995mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(9.8mg,0.0085mmol)に、脱気したトルエン(0.59mL)及びエタノール(0.048mL)及び2M炭酸ナトリウム水溶液(0.048mL,0.096mmol)を加え、窒素置換した後、外温101−110℃にて24時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=15/1)で精製し、表題化合物(14.9mg,43%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.3Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.30(t,3H,J=7.1Hz),1.61(m,1H),1.79(m,1H),2.12(q,4H,J=7.3Hz),2.26(s,3H),2.38(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=10.1,2.7Hz),3.81(s,2H),4.23(q,2H,J=7.1Hz),6.90−7.18(m,5H),7.32(d,1H,J=8.1Hz),7.58(s,1H).
(3){6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル ({6−[4−(1−{4−[3−(t−Butyl−dimethyl−silanyloxy)−4,4−dimethyl−pentyl]−3−methyl−phenyl}−1−ethyl−propyl)−2−methyl−phenyl]−pyridazin−4−yl}−acetic acid ethyl ester)の合成
{6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]−3−クロロ−ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル(実施例183−(2);4.8mg,0.007mmol)のエタノール(0.6mL)溶液に10%Pd−C(2mg)及びトリエチルアミン(0.011mL,0.079mmol)を室温にて加えた後水素置換し、水素気流下室温にて7時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加えて薄め、ろ過し、ろ液を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題化合物(3.7mg,82%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.08(s,3H),0.12(s,3H),0.66(t,6H,J=7.2Hz),0.89(s,9H),0.95(s,9H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.61(m,1H),1.79(m,1H),2.13(q,4H,J=7.2Hz),2.26(s,3H),2.37(s,3H),2.43(m,1H),2.78(m,1H),3.35(dd,1H,J=8.6,4.3Hz),3.69(s,2H),4.22(q,2H,J=7.2Hz),6.90−7.18(m,5H),7.33(d,1H,J=8.1Hz),7.56(d,1H,J=2.1Hz),9.09(d,1H,J=2.1Hz).
(4)[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸 エチルエステル ([6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridazin−4−yl]−acetic acid ethyl ester)の合成
{6−[4−(1−{4−[3−(t−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4,4−ジメチル−ペンチル]−3−メチル−フェニル}−1−エチル−プロピル)−2−メチル−フェニル]ピリダジン−4−イル}酢酸 エチルエステル(実施例183−(3);9.0mg,0.014mmol)のジクロロメタン(0.36mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.063mL)を室温にて加え、室温下1時間撹拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて薄め、炭酸水素ナトリウム水を加えてpH7とし、ジエチルエーテル抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物(6.5mg,87%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.3Hz),0.91(s,9H),1.30(t,3H,J=7.2Hz),1.52(m,1H),1.82(m,1H),2.13(q,4H,J=7.3Hz),2.28(s,3H),2.36(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.26(d,1H,J=10.5Hz),3.69(s,2H),4.22(q,2H,J=7.2Hz),6.92−7.17(m,5H),7.33(d,1H,J=7.8Hz),7.56(d,1H,J=2.1Hz),9.09(d,1H,J=2.1Hz).
(5)1−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(5−メチル−ピリダジン−3−イル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール (1−(4−{1−Ethyl−1−[3−methyl−4−(5−methyl−pyridazin−3−yl)−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−4,4−dimethyl−pentan−3−ol)の合成
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸 エチルエステル(実施例183−(4);2.5mg,0.0047mmol)のメタノール(0.10mL)溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.010mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。希塩酸を加え酸性にし酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、表題化合物(1.8mg,83%)を得た。
1H−NMR(chloroform−d):0.66(t,6H,J=7.4Hz),0.91(s,9H),1.51(m,1H),1.81(m,1H),2.13(q,4H,J=7.4Hz),2.28(s,3H),2.35(s,3H),2.42(s,3H),2.58(m,1H),2.88(m,1H),3.26(d,1H,J=9.6Hz),6.92−7.16(m,5H),7.29(d,1H,J=8.1Hz),7.40(d,1H,J=2.1,0.9Hz),9.00(d,1H,J=2.1,0.9Hz);MS(ESI+):459([M+H]+).
[実施例184]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸ナトリウム (Sodium [6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridazin−4−yl]−acetate)の合成
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸 エチルエステル(実施例182−(7);2.5mg,0.0047mmol)のメタノール(0.10mL)溶液に、0.25N水酸化ナトリウム水溶液(0.024mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物(2.5mg,100%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.87(s,9H),1.50(m,1H),1.75(m,1H),2.16(q,4H,J=7.3Hz),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.55(m,1H),2.88(m,1H),3.15(dd,1H,J=10.0,2.0Hz),3.59(m,2H),6.90−7.18(m,5H),7.31(d,1H,J=8.4Hz),7.73(dd,1H,J=2.1,0.6Hz),9.07(d,1H,J=2.1Hz);MS(ESI+):503([M−Na+2H]+).
[実施例185]
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸ナトリウム (Sodium [6−(4−{1−Ethyl−1−[4−(3−hydroxy−4,4−dimethyl−pentyl)−3−methyl−phenyl]−propyl}−2−methyl−phenyl)−pyridazin−4−yl]−acetate)の合成
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリダジン−4−イル]酢酸 エチルエステル(実施例183−(4);6.5mg,0.012mmol)のメタノール(0.20mL)溶液に、0.25N水酸化ナトリウム水溶液(0.060mL)を室温にて加え、室温下4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、表題化合物(6.5mg,100%)を得た。
1H−NMR(methanol−d4):0.65(t,6H,J=7.3Hz),0.87(s,9H),1.50(m,1H),1.75(m,1H),2.16(q,4H,J=7.3Hz),2.25(s,3H),2.27(s,3H),2.55(m,1H),2.87(m,1H),3.15(dd,1H,J=10.0,2.0Hz),3.59(m,2H),6.90−7.18(m,5H),7.31(d,1H,J=8.4Hz),7.73(dd,1H,J=2.1,0.9Hz),9.07(d,1H,J=2.1Hz);MS(ESI+):503([M−Na+2H]+).
活性の評価
上記本発明の化合物の幾らかと下記比較化合物とを、(1)Caco−2細胞におけるECAC2 mRNA産生作用と、(2)MG−63細胞におけるオステオカルシン産生作用において比較した。
(比較化合物)
1,25−ジヒドロキシビタミンD3(1,25−dihydroxyvitamin D3:1,25(OH)2D3)はSolvay Pharmaceutical社(オランダ)より購入したものを用いた。LG190178は以下の構造を有し、WO00/10958のExample10に記載の方法により合成したものを用いた。
化合物A,B,C,Dは以下の構造を有し、WO03/101978A1の「Example 110 and its diastereomers」に記載の方法により合成したものを用いた。
化合物A
化合物B(化合物Aのエピマー)
化合物C
化合物D(化合物Cのエピマー)
1.Caco−2細胞におけるECAC2 mRNA発現変動スクリーニング
(1)細胞培養
Caco−2細胞を48−ウェルプレートに6.3×104Cells/wellで蒔き、37℃で4日間培養した。4日間培養後、所定の濃度の被検物質が添加された培養液(NaHCO3不含ダルベッコ変法イーグル培地(D−MEM)、44mM NaHCO3、1mM非必須アミノ酸、及び2mM L−グルタミン添加、90%;ウシ胎児血清、10%:Dulbecco’s Modified Eagle Medium(D−MEM) without NaHCO3 with 44mM NaHCO3,1mM non−essential amino acids,and 2mM L−glutamine,90%;fetal bovine serum,10%)に交換し、24時間暴露した。暴露期間中に一回、被検物質が添加された培地を交換した。
(2)Caco−2細胞からの全RNAの抽出
ABI PRISM(商標) 6100 Nucleic Acid PrepStationプロトコールにしたがって全RNAを採取した。
(3)リアルタイムRT−PCRを用いたECAC2 mRNAの測定方法
ECAC2 mRNA測定はTaqMan One−step RT−PCRMaster Mix Reagents Kitを用いて、PRISM7000 systemsで測定した。ECAC2 mRNA発現量はGAPDH mRNA発現量に対する比を算出することで補正した。
プライマー及びPCR条件は;
1)ECAC2,
(a)forward 5’−CCTTCACCATCATGATTCAGAAG−3’(配列番号:1)
(b)reverse 5’−GTCCTCTGTCTGGAAGATGA−3’(配列番号:2)
(c)Taqman probe 5’−TTCTGCTGGCTGATGGCTGTGGTC−3’(配列番号:3)
(d)55 cycles, annealing temperature(Ta)=60℃
2)GAPDH,
(a)forward 5’−GAAGGTGAAGGTCGGAGTC−3’(配列番号:4)
(b)reverse 5’−GAAGATGGTGATGGGATTTC−3’(配列番号:5)
(c)Taqman probe 5’−CAAGCTTCCCGTTCTCAGCC−3’(配列番号:6)
(d)55 cycles, Ta=60℃
である。
(4)ECAC2 mRNA値の比較
ECAC2 mRNAのEC50値はEmaxモデルに当てはめて算出した。そのECAC2 mRNAの比は、LG190178のEC50値と、化合物のEC50値の比として計算された。その結果を表1に示した。
ECAC2はJ.Biol.Chem.1999 Aug 6;274(32):22739−46に示されているように腸管でのCa吸収に影響するチャンネルに似たトランスポーターである。
2.MG−63細胞におけるオステオカルシン産生作用の測定
(材料及び方法)
(1)培養及び薬剤処理
ヒト骨芽細胞様細胞株としてMG−63を財団法人発酵研究所より入手した。MG−63細胞は、5%ウシ胎児血清(FBS;Hyclone社,Logan,UT,USA)を含むMEM培地(Minimum essential medium;pH7.0;Invitrogen社,Carlsbad,CA,USA)で維持培養した。
mg−63細胞を4.0×104個/mLの密度に調整して、96穴プレートに各well 200μLづつ播種し、37℃、5%二酸化炭素の条件下にて24時間培養した。
培地を除去後、5%チャコール/デキストラン処理FBS(DCC−FBS;Hyclone社,Logan,UT,USA)を含むMEMを180μL/wellの割合で添加した。被験物質(1.0×10−3mol/L)はジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて、1.0×10−4mol/L,1.0×10−5mol/L,1.0×10−6mol/L,1.0×10−7mol/L及び1.0×10−8mol/Lに希釈した。陽性対照として1,25(OH)2D3を用いた。被験物質と同様に、1,25(OH)2D3はDMSOを用いて希釈した。陽性対照及び被験物質を5%DCC−FCSを含むMEMで100倍に希釈した0.02mLを96穴プレートの各wellに添加して、最終薬物濃度を1.0×10−6mol/Lから1.0×10−11mol/Lとした。その後、37℃、5%二酸化炭素の条件下にて8時間培養した。
8時間培養した後培地を除去して、5%DCC−FBSを含むMEMを各well 0.2mLの割合で添加する。37℃、5%二酸化炭素の条件下にて4日間培養し、培地を回収した。オステオカルシンの測定まで−80℃で培地を保存した。
(2)オステオカルシン測定方法
オステオカルシンの測定には、Gla−type Osteocalcin EIAキット(Takara Bio社,Tokyo,Japan)を用いた。
マイクロプレートリダー(Model3550,Bio−Rad Laboratories社,Hercules,CA,USA)にて450nmの波長で測定し、結果の解析はMicroplate Manager III(Bio−Rad Laboratories社,Ver.1.57)で行った。
(3)MG−63を用いたオステオカルシン誘導能の比較
半数影響濃度(EC50)をオステオカルシンの濃度から算出した。各化合物の誘導能は1,25(OH)2D3のEC50と化合物のEC50の比として計算した。疾患とオステオカルシン誘導能との関連については、例えばLancet(1984 May 19), 1(8386), 1091−3、Steroids 66, 159−170(2001)、Journal of Steroid Biochemistry &molecular Biology 89−90, 269−271(2004)に記載されている。
式、(LG190178のEC50値/各化合物のEC50値)×100
より計算した。
MG−63細胞におけるオステオカルシン産生作用(%)は、
式、(1,25(OH)2D3のEC50値/各化合物のEC50値)×100
より計算した。
表1に示される実験結果は、以下のことを明示している。
(1)Caco−2細胞におけるECAC2 mRNA産生作用(%)が低く、MG−63細胞におけるオステオカルシン産生作用が高い化合物(%)は、血中カルシウム上昇作用が弱くかつオステオカルシン誘導能の強い化合物である。
(2)Caco−2細胞におけるECAC2 mRNA産生作用(%)が高く、MG−63細胞における オステオカルシン産生作用(%)が低い化合物は、血中カルシウム上昇作用が強くかつオステオカルシン誘導能の弱い化合物である。
(3)Caco−2細胞におけるECAC2 mRNA産生作用(%)が高く、MG−63細胞におけるオステオカルシン産生作用(%)が高い化合物は、血中カルシウム上昇作用が強くかつオステオカルシン誘導能の強い化合物である。
本発明化合物は、比較対象化合物(1,25(OH)2D3や基本構造が類似するLG190178等)よりも大幅に強いオステオカルシン誘導能を示した。
さらに、本発明化合物はいずれも、1,25(OH)2D3よりもオステオカルシン誘導能とECAC2 mRNA作用の比が大きかった。即ち、本発明化合物はいずれも、主作用であるオステオカルシン誘導能と、副作用である血中カルシウム上昇作用とが分離できている化合物であった。
3.ラットを用いた骨密度増加作用の測定
(1)材料及び方法
使用試薬
本発明化合物を、基剤として中鎖脂肪酸(MCT)を用いて各濃度に調整した。調整溶液は使用まで遮光下4℃にて保存した。
使用動物
7週齢のSprague−Dawley系(Crj:CD(SD))雌ラット(日本チャールス・リバー株式会社)を室温20〜26℃、湿度35〜75%、換気毎時10回以上の環境にて1週間予備飼育した。ラットには水道水を、飼料はCE−2(日本クレア株式会社)を自由摂取させた。
動物の処置及び試料採取
予備飼育の後、動物に卵巣摘除術(OVX)を施し、手術の翌日に群分け(1群8匹)を行った。擬手術群(sham)及び病態対照群(OVX−vehicle)には基剤であるMCTのみを1mL/kgの用量で強制経口投与(週5回)した。本発明化合物も同様の用量で週5回、強制経口投与した。
最終投与後から24時間、代謝ケージにて動物を飼育し、尿を採取した。血液は、最終投与後24時間エーテル麻酔下、腹大動脈から採取した。血液は室温にて30分静置した後、遠心分離して血清を得た。大腿骨及び腰椎を採取し、骨密度測定まで70%エタノール中に保管した。
血清及び尿中Ca、リン、あるいはクレアチニン濃度を自動分析装置(日立7170)にて測定した。血清オステオカルシンはラットElisaシステム(Amersham)を、尿中デオキシピリジノリンは、オステオリンクスDPD(住友製薬バイオメディカル株式会社)を用いて測定した。
骨密度測定
二重X線骨密度定量装置DCS−600−EX(ALOKA)にて、大腿骨及び摘出腰椎の第2から第5腰椎までの骨密度を測定した。遠位大腿骨骨密度は、大腿骨長を10等分して、近位から10分の3までの範囲とした。各部位での骨密度は各実験における病態対照群(Vehicle群)の骨密度を100%として表記した。
(2)結果
得られた結果の一例として、腰椎骨密度に対する本発明化合物の効果を表2に示した。表2に示されるとおり、本発明化合物は何れも良好な骨密度改善作用を有していた。
とりわけ、本発明の化合物及び組成物は、例えば、良性前立腺過形成、癌、骨粗鬆症、乾癬、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性糸球体腎炎、ループス腎炎、糖尿病性腎症、ふらつき、筋衰弱、転倒、慢性関節リウマチ及び/又は変形性関節症の治療のための医薬として有用である。
上記の疾患の中で、本発明の化合物及び組成物によって治療される典型的な疾患は、良性前立腺過形成、癌、骨粗鬆症、乾癬、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性糸球体腎炎、ループス腎炎及び/又は糖尿病性腎症である。
本発明の式(I)の化合物のうちの一部(例えば、一般的合成法で示された−OR’を有する化合物のような保護された水酸基を有する化合物、一般的合成法で示された−COOR”を有する化合物のようなアルコキシカルボニル基を有する化合物など)は、本発明の他の化合物(例えば、前述の化合物はそれぞれ対応する水酸基を有する化合物、対応するカルボキシル基を有する化合物)の合成中間体としても有用である。また、本発明の式(II)の化合物は、本発明の式(I)の化合物の合成中間体として有用である。
[配列表]
Claims (36)
- 下記一般式(I):
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表すか、R1及びR2が一緒になって置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基を形成し;
R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいC1−10アルキル基又はC1−6ハロアルキル基、を表すか、或いは、(R7及びR8)、(R7及びR9)又は(R8及びR9)の何れか1組が一緒になって、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、カルボニル基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環又はC3−7ラクトンを形成し;
Xは、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン、エチニレン、−O−、−S−、−NH−、カルボニル、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環であり;
Yは、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
但し、Yが置換されていてもよいC1−6アルコキシ基の場合は、Xは置換されていてもよいC6−12アリール基又は置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環から選択され;
そして
aは0から3の整数を表す]
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R1及びR2がそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2がそれぞれ独立して、C1−6アルキル基である請求項2記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1及びR2がそれぞれ独立して、エチル基である請求項3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はC1−6アルキル基である請求項5記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3、R4、R5及びR6がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はメチル基である請求項6記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3及びR4がそれぞれ独立して、水素原子又はメチル基であり;
R5が水素原子であり;
R6がメチル基である請求項7記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R3が水素原子である請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3がメチル基である請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が水素原子である請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4がメチル基である請求項8記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7、R8及びR9がそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、C1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基であるか、或いは、(R7及びR8)、(R7及びR9)又は(R8及びR9)の何れか1組が一緒になって、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を形成する、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり;
残り2つがそれぞれ独立して水素原子、C1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基であるか;
或いは、残り2つが一緒になって、1又は2のハロゲン原子、水酸基及び/又はC1−4アルキル基で置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基を形成する;請求項13記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つが同一であり、共にC1−6アルキル基又はC1−6ハロアルキル基である、請求項14記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つが同一であり、共にエチル基又はトリフルオロメチル基である、請求項15記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R7、R8及びR9のうちいずれか1つが水酸基であり、残り2つが一緒になってC3−10シクロアルキル基を形成する、請求項14記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Xが、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン、エチニレン、−O−、−S−、−NH−又はカルボニルであり;
Yが、置換されていてもよいC6−12アリール基又は置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環である請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - Xが、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン又はエチニレンである請求項18記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Xが、エチレン、ビニレン又はエチニレンである請求項19記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが、置換基を有するフェニル基又は置換基を有する含窒素3乃至12員ヘテロ環であって;当該ヘテロ環がピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ナフチリジン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、プリン、プテリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールから選択される請求項18〜20のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yが、置換基を有するフェニル基又は置換基を有する含窒素5乃至6員ヘテロ環であって;当該ヘテロ環がピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、イミダゾール、ピラゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジンから選択される請求項21記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 置換基を有する含窒素5乃至6員ヘテロ環が、置換基を有するピリジン又は置換基を有するチアゾールである請求項22記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yの置換基数が1又は2であり、1又は2の水酸基、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;1又は2の水酸基、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC1−6ハロアルキル基;1又は2のハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルケニル基;1又は2のハロゲン原子、アミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基及び/又はカルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルキニル基;C1−6アルコキシカルボニル基;カルボキシル基;C1−6アルコキシ基;シアノ基;ハロゲン原子;水酸基;及び又はヒドロキサム酸基;からそれぞれ選択される請求項21記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yの置換基が、カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;カルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルケニル基;カルボキシル基により置換されていてもよいC2−6アルキニル基;カルボキシル基;及び又はハロゲン原子;からそれぞれ選択される請求項24記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yの置換基が、カルボキシル基により置換されていてもよいC1−6アルキル基;及び又はハロゲン原子;からそれぞれ選択される請求項25記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- Yの置換基のうちの少なくとも1つが、カルボキシル基により置換されているC1−6アルキル基である請求項24記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- (4’−{1−エチル−1−[4−(−3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)−酢酸;
(E)−(4’−{1−エチル−1−[4−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル)−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸 ナトリウム塩;
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸;
(E)−[4’−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−クロロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(3−クロロ−4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル]−酢酸 ナトリウム塩;
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
[4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−3−フルオロ−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
[5−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−2−イル]−酢酸;
[3−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−酢酸;
{6−[4−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−ビニル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−2−メチル−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
(4’−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−3−フルオロ−2’−メチル−ビフェニル−4−イル)酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(2−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−ブトキシ)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[4−(1−ヒドロキシ−シクロペンチルエチニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロペンチル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項1記載の化合物。 - (4’−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2’−メチル−ビフェニル−3−イル)酢酸;
[2−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−((E)−4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブテニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸;
[5−(4−{1−エチル−1−[3−メチル−4−(4,4,4−トリフルオロ−3−ヒドロキシ−3−トリフルオロメチル−1−ブチニル)−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[6−(4−{1−エチル−1−[4−((E)−3−エチル−3−ヒドロキシ−1−ペンテニル)−3−メチル−フェニル]−プロピル}−2−メチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−酢酸;
[5−クロロ−4’−(1−エチル−1−{4−[(E)−2−(1−ヒドロキシシクロヘキシル)−ビニル]−3−メチルフェニル}−プロピル)−2’−メチルビフェニル−2−イル]−酢酸;
{5−[4−(1−エチル−1−{4−[2−(1−ヒドロキシ−シクロヘキシル)−エチル]−3−メチル−フェニル}−プロピル)−フェニル]−ピリジン−3−イル}−酢酸;及び
それらの薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有するビタミンD3受容体作動薬。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する、膿瘍、にきび、癒着、脱毛症、アルツハイマー病、良性前立腺過形成、骨折治癒、癌、自己免疫誘発糖尿病、宿主対移植片拒絶反応、皮脂分泌不足、皮膚強度不足、体液性項カルシウム血症、皮膚水分不足、白血病、狼瘡、多発性硬化症、骨軟化症、骨粗鬆症、乾癬性関節炎、乾癬、腎不全、腎性骨異栄養症、慢性関節リウマチ、強皮症、二次性副甲状腺機能亢進症、全身性エリテマトーデス、及びしわ、角膜創傷、角膜治癒、網膜症、ふらつき、筋衰弱、転倒、慢性糸球体腎炎、ループス腎炎、糖尿病性腎症、低カルシウム血症、副甲状腺機能低下症、くる病及び変形性関節症から選択される一以上の状態又は疾患の予防又は治療剤。
- 予防又は治療の対象となる状態又は疾患が、良性前立腺過形成、癌、骨粗鬆症、乾癬、二次性副甲状腺機能亢進症、慢性糸球体腎炎、ループス腎炎又は糖尿病性腎症である請求項32記載の予防又は治療剤。
- 請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 下記一般式(II):
[式中、
R1及びR2はそれぞれ独立して、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表すか、R1及びR2が一緒になって置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基を形成し;
R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、置換されていてもよいC2−6アルケニル基、置換されていてもよいC2−6アルキニル基又は置換されていてもよいC1−6アルコキシ基を表し;
R21及びR22はそれぞれ独立して、水素原子又は置換されていてもよいC1−6アルキル基を表すか、或いはR21及びR22が一緒になってそれらの所属する酸素原子及びホウ素原子と共にC1−6アルキル基で置換されていてもよい4乃至12員のジオキサボラン環を形成し;
R23は水酸基、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基又は下記一般式(III)で表される基である;
R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素原子、保護されていてもよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいC1−10アルキル基又はC1−6ハロアルキル基、を表すか、或いは、(R7及びR8)、(R7及びR9)又は(R8及びR9)の何れか1組が一緒になって、置換されていてもよいC3−10シクロアルキル基、カルボニル基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環又はC3−7ラクトンを形成し;
Xは、直接結合、メチレン、エチレン、ビニレン、エチニレン、−O−、−S−、−NH−、カルボニル、置換されていてもよいC6−12アリール基、置換されていてもよい3乃至12員ヘテロ環であり;
aは0から3の整数を表す。]
で表される化合物又はその化学的に許容される塩。 - Rが一般式(III)で表される基である請求項35記載の化合物又はその化学的に許容される塩。
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