MXPA06011697A - Metodo para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehido. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a procedimientos para acoplamiento de fenol y cicloalquilo que incluyen, combinar un fenol opcionalmente sustituido, un cicloalquilo sustituido con un grupo saliente, sal de carbonato, tetrahidrofurano y un agente de transferencia de fase opcional; tambien se proporcionan procedimientos para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehido combinando 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehido, un compuesto ciclopentilo, una sal de carbonato, un solvente y un agente de transferencia de fase opcional.

Description

ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído, se debe realizar un levantamiento acuoso, que incluye la adición de agua, extracción y separación, y secado para dar rendimientos variables de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído. El compuesto de fórmula I después se puede utilizar en reacciones adicionales. Los solventes utilizados durante la alquilación de isovanilina también son compatibles con los reactivos usados en ciertas reacciones subsecuentes. Por ejemplo, DMF, acetona o MeCN puede reaccionar con reactivos organometálicos, ilidos, ésteres de glicidilo y carbaniones entre reactivos. Estos reactivos organometálicos, ilidos, ésteres de glicidilo y carbaniones usualmente requieren condiciones anhídridas y solventes anhídridos, tal como tetrahidrofurano (THF). Es por lo tanto necesario aislar 3-ciclopentiloxi-4-metobenzaldehído del DMF, acetona, o MeCN antes de realizar las etapas subsecuentes. Lo que se necesita en la técnica, son otros métodos para preparar compuestos de fórmula I.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para acoplar compuestos de fenol y cicloalquilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona procedimientos para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído. Otros aspectos y ventajas de la presente invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas de la misma.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona un simple, amigable con el ambiente y de bajo costo procedimiento para la preparación de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído. Además, la presente invención también proporciona para la preparación de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído en un solvente que se puede usar in situ, es decir tomado directamente a la siguiente etapa. Haciendo, levantamiento prolongado y habitual, se puede evitar el aislamiento y secado de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído. Así, 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído puede ser eficientemente utilizado en reacciones adicionales, tal como reacción de olefinación Witting, reacción con especies organometálicas tal como reactivos Grignard, reactivos alquillitio o arillitio; reacciones con carbaniones; oxidación; reducción; hidrocianación; acetilación; adiciones de bisulfito; aminación reductiva; demetilación; sustituciones electrofílicas aromáticas; reacciones adicionales conocidas por aquellos expertos en la técnica.

I. Definiciones El término "alquilo" se usa en este documento como un grupo o parte de un grupo para referirse a grupos de hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen 1 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, o aproximadamente 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" como se usa en este documento, se refiere a grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que contiene aproximadamente 2 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquenilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 enlaces dobles carbono-carbono y que tiene 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El término grupo "alquinilo" se usa en este documento para referirse a grupos alquilo de cadena tanto lineal como ramificada que tienen uno o más enlaces triles carbono-carbono y que tienen 2 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono. En una modalidad, el término alquinilo se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 triples enlaces carbono-carbono y que tienen 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, OH, NO2, amino arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi y ariltio dichos grupos pueden opcionalmente ser sustituidos. Estos sustituyentes pueden estar unidos a cualquier carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo siempre que la unión constituya una porción química estable. El término "arilo" como se usa en este documento como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, ariloxi, se refiere a un sistema aromático, por ejemplo, de 6 a 14 átomos de carbono, el cual puede incluir un anillo I simple o anillos aromáticos múltiples fusionados o enlazados juntos, en donde al menos una parte de los anillos fusionados o ligados forman el sistema aromático conjugado. Los grupos arilo pueden incluir, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, indeno, benzonaftilo, fluorenilo y carbazolil. El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo el cual es sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, aminoalquilo, y ariltio, dichos grupos pueden ser opcionalmente sustituidos. En una modalidad, un grupo arilo sustituido es sustituido con 1 hasta aproximadamente 4 sustituyentes. El término "heterocíclico" como se usa en este documento, se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico o multicíclico de 4 a 7 elementos el cual es saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado. El anillo heterocíclico tiene átomos de carbono y uno o más heteroátomos que incluyen átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre. En una modalidad, en anillo heterocíclico tiene 1 hasta aproximadamente 4 heteroátomos en la estructura del anillo. Cuando el anillo heterocíclico contiene átomos de nitrógeno o azufre en la estructura del anillo, los átomos de nitrógeno o azufre se puede oxidar. El término "heterocíclico" también se refiere a anillos multicíclicos en los cuales un anillo heterocíclico está fusionado a un anillo arilo. El anillo heterocíclico puede estar unido al anillo arilo a través de un heteroátomo o átomo de carbono que proporciona la estructura del anillo heterocíclico resultante es químicamente estable. Una variedad de grupos heterocíclicos se conocen en la técnica e incluyen, sin limitación, anillos que contienen oxígeno, anillos que contienen nitrógeno, anillos que contienen azufre, anillo que contienen heteroátomos mezclados, anillos que contienen heteroátomo fusionado y combinaciones de los mismos. Anillo que contienen oxígeno incluyen, pero no se limitan a, anillos furilo, tetrahidrofuranilo, piranilo, pironilo y dioxinilo. Anillos que contienen nitrógeno incluyen, sin limitación, anillos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, piperidinilo, 2-oxopiperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepinilo, triazinilo, pirrolidinilo y azepinilo. Anillos que contiene azufre incluyen, sin limitación, anillos tienilo y ditiolilo. Anillos que contiene heteroátomo mezclado incluyen, pero no se limitan a, anillos de oxatiolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, oxatiolilo, oxazinilo, oxatiazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, oxepinilo y diazepinilo. Anillos que contienen heteroátomo fusionado incluyen, pero no se limitan a, anillos de benzofuranilo, tionafteno, indolilo, benzazolilo, purindinilo, piranopirrolilo, isoindazolilo, indoxazinilo, benzoxazolilo, antranililo, benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzodiazonilo, naftiridinilo, benzotienilo, pirodopiridinilo, benzoxazinilo, xantenilo, acridinilo y purinilo. El término "heterocíclico sustituido" como se usa en este documento, se refiere a un grupo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquilcarboniio, alquilcarboxi, aminoalquilo y ariltio, dichos grupos pueden ser opcionalmente sustituidos. En una modalidad, un grupo heterocíclico sustituido es sustituido con 1 hasta aproximadamente 4 sustituyentes. El término "aminoalquilo" como se usa en este documento se refiere a aminas tanto secundarias como terciarias en donde el punto de unión es a través del átomo de nitrógeno y los grupos alquilo son opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo pueden ser el mismo o diferente. El término "halógeno" como se usa en este documento se refiere a grupos Cl, Br, F o I. El término "alcoxi" como se usa en este documento, se refiere al grupo O(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "ariloxi" como se usa en este documento, se refiere al grupo O(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de oxígeno y el grupo arilo es opcionalmente sustituido. El término "ariltio" como se usa en este documento, se refiere al grupo S(arilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de azufre y el grupo arilo puede ser opcionalmente sustituido. El término "alquilcarboniio" como se usa en este documento, se refiere al grupo C(0)(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción carbonilo y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido.

El término "alquilcarboxi" como se usa en este documento, se refiere al grupo C(O)0(alquilo), en donde el punto de unión es a través del átomo de carbono de la porción de carboxi y el grupo alquilo es opcionalmente sustituido. El término "grupo saliente" como se usa en este documento, se refiere a un sustituyente que está presente en un compuesto químico y puede ser desplazado. El grupo saliente particular utilizado en la presente invención es dependiente de la reacción específica a ser realizada y puede actualmente ser determinada por un experto en la técnica. Grupos saliente comunes incluyen, sin limitación, haluros, triflato (OTf), porciones de boro incluyen ácidos borónicos y sales de trihaloborato tal como sales de trifluoroborato (BF3"), haluros de zinc, porciones de magnesio, sales de diazanio (N2+), tosilato (OTs) y otros ésteres sulfonicos, mesilatos (OMs), y porciones de cobre. En una modalidad, el grupo saliente es un haluro tal como bromuro, cloruro y yoduro; OTosilato; OMesilato; y OTriflato. En otra modalidad, el grupo saliente es bromuro. El término "agente de transferencia de fase" como se usa en este documento, se refiere a un compuesto químico que incrementa la relación de reacción de acoplamiento. Numerosos agentes de transferencia de fase se conocen en la técnica y son ya disponibles. Ejemplos de agentes de transferencia de fase incluyen, sin limitación, sales de amonio. En una modalidad, el agente de transferencia de fase incluye sales de tetrabutilamonio. En aún otra modalidad, el agente de transferencia de fase incluye sales de haluro de tetrabutilamonio. En todavía otra modalidad, el agente de transferencia de fase incluye bromuro de tetrabutilamonio (Bu4NBr). El término "purificado" o "puro" como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que contiene menos de aproximadamente 10% de impurezas. En una modalidad, el término "purificado" o "puro" se refiere a un compuesto que contiene al menos aproximadamente 5% de impurezas, menos de aproximadamente 2.5% de impurezas, menos de aproximadamente 2% de impurezas, menos de aproximadamente 1.5% de impurezas, y menos de aproximadamente 1 % de impurezas. En otra modalidad, las impurezas están en la escala de 1.6 hasta 2.4%. El término "purificado" o "puro" puede también referirse a un compuesto que contiene aproximadamente 0% de impurezas.

II. Métodos de la Presente Invención La presente invención por lo tanto proporciona procedimientos para acoplar un fenol o cicloalquilo opcionalmente sustituido. Véase, esquema de reacción .

ESQUEMA DE REACCION 1 Q = cualquier sustituyente que no reacciona con -L L = grupo saliente R = cicloalquilo El fenol opcionalmente sustituido puede primero ser combinado con un cicloalquilo sustituido con un grupo saliente, una sal de carbonato, y un solvente. El fenol utilizado de conformidad con la presente invención puede ser un fenol insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes como se definen anteriormente para arilo sustituido que no reaccionar con los reactivos utilizados durante la reacción de acoplamiento. Uno de los expertos en la técnica será ya capaz de seleccionar el fenol particular para uso en la presente invención. En una modalidad el fenol es opcionalmente sustituido con un grupo metoxi, entre otros sustituyentes. En otra modalidad, el fenol es opcionalmente sustituido con metoxi y grupos C(O)H. En una modalidad adicional, el fenol es 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, o un derivado del mismo.

El cicloalquilo usado en la presente invención es un grupo hidrocarburo saturado que es cíclico en estructura y tiene aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, o aproximadamente 5 átomos de carbono. El cicloalquilo tiene un grupo saliente, como se describió anteriormente, unido a un átomo de carbono de la estructura cíclica. El grupo cicloalquilo pueden ser opcionalmente sustituido con cualquier sustituyente que no interfiere con la reacción de acoplamiento y puede ser ya seleccionada por un experto en la técnica y puede incluir alquilo, halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, alcoxi, ariloxi, alquilcarbonilo, alquilcarboxi y sustituyentes de ariltio, dichos grupos pueden ser opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono del anillo cicloalquilo siempre que la unión constituya una porción química estable. En una modalidad, el cicloalquilo es un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y en otra modalidad es un grupo ciclopentilo opcionalmente sustituido de la fórmula CpX, en donde X denota un grupo saliente como previamente se describe. En aún otra modalidad, el cicloalquilo es bromuro de ciclopentilo. Véase, esquema de reacción 2.

ESQUEMA DE REACCION 2 I En una modalidad, un exceso del cicloalquilo se utiliza en la reacción de acoplamiento. En otra modalidad, la relación de cicloalquilo a fenol es al menos aproximadamente 1 :1 , en la escala de 1 :1 a 1.5:1. Sin embargo, se pueden utilizar las cantidades equimolares de fenol y cicloalquilo. En aún otra modalidad, se puede utilizar una relación de mayor que 1.5:1. Sin embargo, en tales modalidades, el exceso del reactivo puede necesitar ser removido del cicloalquilo después de la etapa adicional. Se puede utilizar sal de carbonato en la reacción de acoplamiento. Se conocen en la técnica una variedad de sales de carbonato y se pueden usar de conformidad con la presente invención. En una modalidad, la sal de carbonato tiene una granulación de menos de aproximadamente 520 µ?t?, menos de aproximadamente 250 pm, menos de aproximadamente 100 pm, menos de aproximadamente 75 pm, o menos de aproximadamente 50 pm. En otra modalidad, la sal de carbonato tiene una granulación de 30 a 50 pm. Sales de carbonato pueden incluir carbonato de potasio (K2C03) o bicarbonato, carbonato o bicarbonato de sodio, carbonato o bicarbonato de cesio y carbonato o bicarbonato de litio, así como formas anhidras de las mismas. En una modalidad, la sal de carbonato es carbonato de potasio, sesquihidrato de carbonato de potasio o bicarbonato de potasio, y en otra modalidad las formas anhidras de los mismos. El procedimiento de acoplamiento se puede también llevar a cabo en la presencia de un agente de transferencia de fase, como se describe anteriormente. En una modalidad, el solvente utilizado para acoplar el fenol y cicloalquilo no reacciona con el fenol, cicloalquilo, sal de carbonato o agente de transferencia de fase. En otra modalidad, el solvente también no reacciona con los reactivos utilizados en las etapas subsecuentes. En una modalidad, el solvente es un éter, y en otra modalidad es tetrahidrofurano. Un experto en la técnica será capas ya de seleccionar un solvente adecuado para uso en la presente invención. El solvente puede también contener una cantidad pequeña de acetona, DMF, MeCN, agua, alcoholes que incluyen metanol, entre otros, si cualquiera. En una modalidad, el solvente contiene menos de aproximadamente 0.05 equivalente de acetona, DMF, MeCN, agua, alcohol o combinaciones de los mismos. En otra modalidad, el solvente es anhidro. La reacción de acoplamiento es típicamente formado a temperaturas que varía de aproximadamente temperatura ambiente a temperaturas elevadas. Un experto en la técnica podrá fácilmente ser capaz para determinar la temperatura requerida para realizar la reacción de acoplamiento. En una modalidad, se utiliza una temperatura a o menos que el punto de ebullición del solvente. En otra modalidad, la reacción de acoplamiento se realiza en THF al punto de ebullición del mismo o a temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La reacción de acoplamiento también se realiza por un periodo de tiempo que permite acoplamiento del cicloalquilo y fenol. Un experto en la técnica será ya capaz para determinar la cantidad de tiempo requerido para el acoplamiento para ser completado usando técnicas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, técnicas de espectroscopia incluyen cromatografía, tal como cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía de gas (GC), cromatografía líquida (LC), o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC); resonancia magnética nuclear (NMR); espectroscopia infrarroja (IR); espectroscopia de masa (MS); y combinaciones de los mismos, entre otros, se pueden utilizar para determinar el estado de la reacción y formación del producto acoplado. En una modalidad, el cicloalquilo y fenol se combinan con los otros reactivos en un recipiente y la reacción se realiza en el solvente seleccionado. Alternativamente, el fenol, solvente, sal de carbonato y agente de transferencia de fase se combinan y a esto se agrega el cicloalquilo. En una modalidad, el cicloalquilo se agrega en una alícuota, o en dos o más alícuotas. En otra modalidad, se agrega cicloalquilo en dos alícuotas. Los intervalos entre las adiciones separadas de cicloalquilo al fenol puede ser aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 8 horas, aproximadamente 4 hasta aproximadamente 6 horas. En una modalidad, el intervalo es de aproximadamente 6 horas. Sin embargo, se pueden utilizar intervalos más cortos o más largos como se determine por un experto en la técnica. Subsecuente a la reacción de acoplamiento, el producto acoplado se puede aislar como un sólido o aislado en el solvente y utilizado in situ en reacciones adicionales. Si se aisla como un sólido, se pueden seguir técnicas básicas conocidas por aquellos expertos en la técnica para aislar sólidos disueltos en sus solventes e incluyen, sin limitación, extracción, precipitación, recristalización, evaporación, secado. La presente invención incluye usar el producto acoplado en el solvente sin aislar el mismo como un sólido y es bastante puro en solución para uso en reacciones subsecuentes sin aislamiento como un sólido y/o sin purificación adicional. El solvente que contiene el producto acoplado se puede filtrar para remover cualquier material sólido extraño. La presente invención proporciona para procedimientos en donde el producto acoplado es producido en un rendimiento de aproximadamente 100%, es decir, un rendimiento cuantitativo. Sin embargo, se esperan rendimientos de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 100%) del producto acoplado dependiendo de las condiciones de reacción y pureza del fenol, cicloalquilo, solvente y agente de transferencia de fase opcional. En una modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para acoplar un fenol y cicloalquilo que incluye combinar un fenol opcionalmente sustituido, un cicloalquilo sustituido con un grupo saliente, sal de carbonato y tetrahidrofurano; y aislar el producto acoplado. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un benzaldehído sustituido que incluye combinar un fenol sustituido, un cicloalquilo sustituido con un grupo saliente, sal de carbonato, t THF; y aislar el benzaldehído sustituido. En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído que incluye combinar 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, un compuesto de cilopentilo, una sal de carbonato, y tetrahidrofurano; y aislar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxobenzaldehído que incluye combinar 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, bromuro de ciclopentilo, carbonato de potasio y THF; y filtrar la solución THF. En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído que incluye combinar 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído, bromuro de ciclopentilo, carbonato de potasio, un agente de transferencia de fase y un tetrahidrofurano; y filtrar el producto acoplado. En todavía una modalidad adicional, la presente invención proporciona un producto preparado de conformidad con los procedimientos de la presente invención.

III. Métodos para Usar los Compuestos Preparados Un compuesto preparado de conformidad con la presente invención es un intermediario clave en la formación de un número de compuestos, y notablemente, un número de compuestos biológicamente activos. Por ejemplo, un 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído producido por el método de la invención es un intermediario útil para la producción de compuestos que son inhibidores selectivos de PDE4. Tales compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y otras enfermedades que involucran niveles elevados de citocinas, así como también se describen trastornos del sistema nervioso central (CNS). Véase, por ejemplo, Patente Estadounidense 6,716,871 [usada en la producción de compuestos de pirrolidina que son inhibidores de estearasa de fosfodio específicos de AMP cíclicos]. Véase, US 6,518,306 [usada en la producción ciclohexanos 4,4-diarilo 1 ,4-sustituidos]. Además, el 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído producido por el método de la invención es un intermediario útil en la producción de carbamatos de oxima y carbonatos de oxima útiles como broncodilatadores y anti-inflamatorios. Véase, por ejemplo, Patente Estadounidense No. 5,459,151 y Patente Estadounidense No. 5,124,455. Así, los procedimientos de la invención proporcionan un método para formar un intermediario clave usado en la producción de un número de moléculas pequeñas biológicamente activas. Los procedimientos en el 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído combinando 3-hidroxi-4- metoxibenzaldehído preparado de conformidad con la invención se puede usar sin limitar la invención. Compuestos producidos usando el 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído combinando 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído preparado de conformidad con la presente invención son útiles en el tratamiento de asma, trastornos inflamatorios que incluyen psoriasis, enfermedad de la piel proliferativa, enfermedad de Crohn, urticaria, rinitis, artritis e inflamación neurodegenerativa y depresión. Tales compuestos producidos usando intermediarios claves de la invención también son útiles en la inhibición de fosfodiesterasas (PDE) IV (PDE IV o PDE4) y en el tratamiento de broncodilatación, inflamación, asma bronquial aguda o crónica. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención y no limitar en alcance de la invención. Un experto en la técnica apreciará que a través de los reactivos y condiciones específicas se resumen en los siguientes ejemplos, se pueden hacer modificaciones las cuales significan estar abarcadas por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 PREPARACION DE 3-C1CLOPENT1LOXI-5-METOXIBENZALDEH1DO Un matraz de 1 I equipado con un agitador mecánico, entrada de nitrógeno, termómetro y condensador, se cargó con isovanilina (91.2 g, 0.60 mol, 1.0 equivalente) y THF (250 mi), seguido por la adición de Bu NBr (19.3 g, 0.06 mol, 10% de mol, 0.10 eq.) y K2C03 anhidro (124 g, 0.90 mol, 1.5 eq.). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente y se calentó a reflujo (aproximadamente 65 hasta aproximadamente 75°C). Se agregó bromuro de ciclopentilo (89.4 g, 0.60 mol, 1.0 eq.) por goteo y la mezcla se agitó a reflujo por 6 horas. Se agregó por goteo una segunda porción de bromuro de ciclopentilo (44.7 g, 0.30 mol, 0.5 eq.) y la agitación y calentamiento se continuó por 6 horas. La solución de reacción se monitoreo por TLC hasta la terminación, de este modo se enfrió a temperatura ambiente, y se removió cualquier resto sólido por filtración. La almohadilla del filtro se lavó con THF (2 x 90 mi) para remover el resto de 3-ciclopentiloxi-5-metoxibenzaldehído en la almohadilla del filtro. De este modo se aisló 3-ciclopentiloxi-5-metoxibenzaldehído en THF y se verificó su pureza usando HPLC.

EJEMPLO 2 PREPARACION DE 1-(3-CICLOPENTILOXI-4-METOXIFENIL)ETANOL Al 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído en solución de THF del Ejemplo 1 , se agregó por goteo 3M de cloruro de metil magnesio en THF (240 mi) a -10 hasta -4°C durante 2 horas. Después de agitar por 1 hora adicional a 0°C, la HPLC mostró 0.07% de aldehido restante. La mezcla de reacción se trató lentamente con cloruro de amonio al 20% (340 g) y después se acidificó con ácido clorhídrico al 10% (270 g) a u pH de 8. Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con THF, y los extractos combinados se lavaron con salmuera. La solución orgánica se concentró para dar 1-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)etanol como un aceite (115.05 g, 81 % de rendimiento, pureza de 94.4% por área de HPLC). 1H RMN: 6.93 (d, J = 1.8 Hz, IH), 6.88 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.8 Hz, IH), 6.83 (d, J = 8.2, IH), 4.80 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.99-1.80 (m, 6H), 1.61 (m, 2H), y 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C-RMN: 149.2, 147.6, 138.5, 117.5, 112.3, 111.7, 80.3, 70.0, 56.0, 32.7, 25.0, y 24.0.

EJEMPLO 3 PREPARACION DE (3-ClCLOPENTILOXI-4-METOXIFENIL)METANOL Se agregó M de hidruro de litio y aluminio en THF (1.5 mi) en una solución agitada de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (1.1 g, 5 mmol) en solución de THF en un baño de hielo. Después que la reacción se completó (como se evidencia por TLC), la mezcla se acidificó con HCI 2M y se extrajo con éster. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. La filtración, seguida por evaporación, dio (3-ciclopentiloxi-4- metoxifenil)metanol como un aceite (0.9 g; 81 % de rendimiento; pureza de 98.1 % por área de HPLC). H RMN: 6.92 (s, IH), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, IH), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, IH), 4.80 (m, IH), 4.61 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.13-1.78 (m, 6H), y 1.61 (s, 2H). 13C-NMR: 149.4, 47.6, 133.6, 119.3, 114.0, 111.7, 80.3, 60.5, 56.0, 32.7, y 24.0.

EJEMPLO 4 COMPARACION DE REACTIVOS EN LA PREPARACION DE 3- CICLOPENTILOXI-4-METOXIBENZALDEHIDO Ciclopentilbromuro, un carbonato que tiene una granularidad expuesta en el Cuadro 1 , y cualquiera de los reactivos adicionales como se expone en el Cuadro 1 , se agregaron a una solución agitada de 3-hidrox¡-4-metoxibenzaldehído (isovanilina; Véase columna (2) abajo). Cada reacción se monitoreó por TLC a 12 horas, para determinar el porcentaje de conversión al producto de 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído (I) (Véase columna (1 ) abajo). Estos datos ilustran que la las muestras que contienen bromuro de tetrabutilamonio proporcionan una conversión más rápida al producto (I). Estos datos también ilustran que la presencia de carbonato de potasio que tiene una granularidad de menos de aproximadamente 536 µ?t?, proporciona una conversión más rápida de isovanilina al producto (I) que las muestras que contienen carbonato de potasio que tienen una granularidad más gruesa. Estos datos no ilustran que las muestras que además contienen metanol y bromuro de tetrabutilamonio, proporcionan una conversión casi cuantitativa a (I).

CUADRO 1 * K2CO3 que tiene 90% de las partículas por debajo de 536 µ?p ** K2C03 que tiene 90% de las partículas por debajo de 48 µ?? (Aldric! + K2CO3 que tiene un polvo grueso ++ K2CO3 que tiene un polvo grueso que ha sido molido en mortero.

Todas las publicaciones citadas en esta especificación, están incorporadas aquí por referencia en este documento. Mientras la invención ha sido descrita con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que se pueden hacer modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Tales modificaciones están propuestas para caer dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (24)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fenoxicicloalquilo, caracterizado porque comprende las etapas de: (i) acoplar un fenol opcionalmente sustituido, y un compuesto cicloaiquilo sustituido con un grupo saliente, en la presencia de una sal y un éter; y (ii) aislar el producto de la etapa (i).

2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho éter en la etapa (i) es tetrahidrofurano.

3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó reivindicación 2, caracterizado además porque el producto es aislado en tetrahidrofurano en la etapa (ii).

4. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el producto es un benzaldehído sustituido.

5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque dicho fenol opcionalmente sustituido es 3-hidroxi-4-metoxibenzaldehído.

6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque dicho compuesto cicloaiquilo es de la fórmula CpX, en donde X es Br, Cl, I, OTosilato, OMesilato, y OTriflato y Cp es ciclopentilo.

7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque dicho compuesto cicloalquilo sustituido con un grupo saliente es bromuro ciclopentilo.

8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el producto es 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído.

9. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído es mayor de 99% puro.

10. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8 ó reivindicación 9, caracterizado además porque dicho 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldehído es disuelto en dicho THF.

11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, caracterizado además porque comprende formar una sal farmacéuticamente aceptable de dicho 3-ciclopentiIox¡-4-metoxibenzaldehído.

12. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , caracterizado además porque dicha sal de carbonato es carbonato de potasio.

13. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho carbonato de potasio es sesquihidrato carbonato de potasio o bicarbonato de potasio.

14. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado además porque la granularidad de dicha sal de carbonato es 30 a 50 µ??.

15. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque dicho tetrahidrofurano es anhidro.

16. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado además porque comprende un agente de transferencia de fases.

17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho agente de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio.

18. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque el producto de la etapa (ii) se utiliza en las reacciones de olefinación Wittig.

19. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque el producto de la etapa (ii) se combina con un compuesto organometálico.

20. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado además porque dicha etapa de procedimiento (i) se lleva a cabo en la presencia de acetona, dimetilformamida o acetonitrilo.

21. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque el procedimiento se realiza al punto de ebullición de dicho solvente.

22. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizado además porque la etapa (ii) comprende filtración.

23. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque el cicloalquilo es bromuro de ciclopentilo, la sal de carbonato es carbonato de potasio y el producto es aislado por filtración.

24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque comprende un agente de transferencia de fase en la etapa (i).