CN1946665B - 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了将苯酚与环烷基化合物偶联的方法，其包括将任选取代的苯酚、被离去基团取代的环烷基、碳酸盐、四氢呋喃和任选的相转移剂混合。同时提供了一种通过混合3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、环戊基化合物、碳酸盐、溶剂和任选的相转移剂来制备3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法。

Description

3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备方法
发明背景 
本发明涉及将苯酚类与任选取代的环烷基偶联的方法。 
3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(式I)是一种制备可用于治疗哮喘、炎性病症(包括牛皮癣、增生性皮肤疾病、节段性回肠炎(Crohnsdisease)、荨麻疹、鼻炎、关节炎和神经原性炎症)和抑郁症的化合物的关键中间体。 
目前制备3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法包括：在无水碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮或乙腈(MeCN))中用环戊基溴化物烷基化3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香草醛)。然而，从反应混合物中分离产物费时费力，尤其在大规模生产时。具体而言，为了分离3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛，必需进行水法后处理(an aqueous work-up)，包括加入水、萃取、分离并干燥，得到不同产率的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛。然后可将式I化合物用于进一步的反应。 
在烷基化异香草醛的过程中所使用的溶剂与某些后续反应所使用的试剂也不相容。例如DMF、丙酮或MeCN能与有机金属化合物、内盐、缩水甘油基酯和负碳离子等反应试剂反应。这些有机金属化合物、内鎓盐、缩水甘油基酯和负碳离子通常要求无水条件和无水溶剂，例如四氢呋喃(THF)。因此在进行后续步骤之前需要将DMF、丙酮或MeCN与3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛分离。 
本领域需要制备式I化合物的其他方法。 
发明概述 
一方面，本发明提供将苯酚与环烷基化合物偶联的方法。 
另一方面，本发明提供制备3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法。 
本发明的其他方面和优点将在下文的优选实施方案的详细说明中进一步说明。 
发明详述 
本发明提供一种简单、对环境友好且低成本的制备3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法。 
另外，本发明还提供在溶剂中制备可现场使用(即，可直接用于下一步)的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法。这样可以避免分离、干燥3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛等冗长和繁琐的后处理。 
因此，3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛可以高效率地用于进一步反应，例如Wittig烯化反应、与有机金属试剂(例如格氏试剂、烷基锂或芳基锂试剂)反应、与负碳离子反应、氧化、还原、氢氰化、缩醛化、亚硫酸氢盐加成(bisulfite addition)、还原胺化、脱甲基化、芳香族亲电取代以及其他本领域技术人员熟知的进一步反应。 
I、定义 
在此作为基团或者作为基团一部分所使用的术语“烷基”是指包含1～大约10个碳原子、或大约1～8个碳原子的直链和支链饱和脂肪烃基团。在此使用的术语“烯基”是指含一个或多个碳-碳双键和大约2～10个碳原子的直链或支链烃基团。在一个实施方案中，术语烯基是指具有1或2个碳-碳双键和大约2～6个碳原子的烃基团。在此使用的术语“炔基”是指含一个或多个碳-碳三键和2～大约8个碳原子的直链或支链烃基团。在一个实施方案中，术语炔基是指具有1或2个碳-碳三键和2～大约6个碳原子的烃基团。 
术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基(包括但不限于，卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，这些基团可被任选地取代)的基团。这些取代基可以连接到烷基、烯基或炔基的任何碳原子上，前提是该连 接能形成稳定的化学部分。 
在此作为基团或者作为基团的一部分所使用的术语“芳基”(例如芳氧基)是指芳香系，例如含6～14个碳原子的单环、稠合或连接在一起的多芳环，其中至少一部分稠合或连接的环形成共轭芳香系。芳基可包括但不限于苯基、萘基、联苯、蒽基、四氢萘基、菲基、茚、苯并萘基、芴基和咔唑基。 
术语“取代的芳基”是指被一个或多个取代基(包括但不限于，卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，这些基团可被任选地取代)取代的芳基。在一个实施方案中，取代的芳基被1～大约4个取代基取代。 
在此使用的术语“杂环基”是指稳定的4～7员饱和、部分不饱和或全部不饱和的单环或多环杂环。该杂环具有碳原子和一个或多个杂原子(包括氮、氧和硫原子)。在一个实施方案中，杂环的环骨架上具有1～大约4个杂原子。当杂环的环骨架上包含氮或硫原子时，该氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环基”还指其中杂环与芳环稠合的多环。该杂环可通过杂原子或碳原子连接芳环，前提是形成的杂环结构是化学稳定的。 
本领域熟知的各种杂环基包括但不限于，含氧环、含氮环、含硫环、含混合的杂原子的环、稠合的含杂原子的环及其组合。含氧环包括但不限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二噁烯基(dioxinyl)环。含氮环包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、吖庚因基(azepinyl)、三嗪基、吡咯烷基和吖庚因基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)环。含混合杂原子的环包括但不限于氧杂硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁三唑基、二噁唑基、噁噻唑基、氧杂硫杂环戊二烯基、噁嗪基、噁噻嗪基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、庚英基(oxepinyl)、噻庚英基(thiepinyl)和二吖庚因基环(diazepinyl)。稠合的含杂原子的环包括但不限于苯并呋喃基、thionapthene、吲哚基、benazazolyl、嘌呤啶基(purindinyl)、吡喃并吡咯基、异吲唑基、吲哚并噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、anthranilyl、苯并吡喃基、 喹啉基、异喹啉基、benzodiazonyl、二氮杂萘基(萘啶基(napthylridinyl))、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、呫吨基、吖啶基和嘌呤基环。 
在此使用的术语“取代的杂环基”是指具有一个或多个取代基(包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、氨基烷基和芳硫基，这些基团可被任选地取代)的杂环基。在一个实施方案中，取代的杂环基被1～大约4个取代基取代。 
在此使用的术语“氨基烷基”是指通过氮原子连接，且烷基被任选取代的仲胺和叔胺。该烷基可以相同或不同。 
在此使用的术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。 
在此使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接，且烷基被任选取代的O(烷基)基团。 
在此使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接，且芳基是被任选取代的O(芳基)基团。 
在此使用的术语“芳硫基”是指通过硫原子连接，且芳基是被任选取代的S(芳基)基团。 
在此使用的术语“烷基羰基”是指通过羰基部份的碳原子连接，且烷基是被任选取代的C(O)(烷基)基团。 
在此使用的术语“烷基羧基”是指通过羧基部份的碳原子连接，且烷基是被任选取代的C(O)O(烷基)基团。 
在此使用的术语“离去基团”是指存在于化合物上且可以被置换的取代基。用于本发明的特定的离去基团取决于所进行的具体反应，且本领域的技术人员很容易确定。常用的离去基团包括但不限于，卤化物、三氟甲磺酸酯(OTf)、含硼部份(包括硼酸和三卤硼酸盐，例如三氟硼酸盐(BF3 -))、卤化锌、含镁部份、重氮盐(N2 +)、甲苯磺酸酯(OTs)、以及其他磺酸酯、甲磺酸酯(OMs)和含铜部份。在一个实施方案中，离去基团为卤素，例如溴、氯或碘；O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯和O-三氟甲磺酸酯。在另一个实施方案中，离去基团为溴。 
在此使用的术语“相转移剂”是指提高偶联反应速度的化合物。现有技术中有许多已知的相转移剂且很容获得。相转移剂的实例包括 但不限于铵盐类。在一个实施方案中，相转移剂包括四烷基铵盐类。在另一个实施方案中，相转移剂包括四丁基铵盐类。在另一个实施方案中，相转移剂包括四丁基铵卤化物盐。在另一个实施方案中，相转移剂包括四丁基铵溴化物(Bu4NBr)。 
在此使用的术语”纯化的”或”纯的”是指包含小于约10％的杂质的化合物。在一个实施方案中，术语”纯化的”或”纯的”是指包含小于约5％杂质、小于约2.5％杂质、小于约2％杂质、小于约1.5％杂质和小于约1％杂质的化合物。在另一个实施方案中，杂质范围为1.6～2.4％。术语”纯化的”或”纯的”还指包含大约0％杂质的化合物。 
II、本发明的方法 
因此本发明提供将任选取代的苯酚与环烷基偶联的方法。参见流程1。 
流程1 
Figure S05812107720061016D000051
Q＝不与R-L反应的任何取代基； 
L＝离去基团； 
R＝环烷基 
该任选取代的苯酚可以首先与被离去基团取代的环烷烃、碳酸盐和溶剂化合。 
本发明使用的苯酚可以是未取代的，或者是被一个和多个如上为取代的芳基定义的取代基所取代的苯酚，这些取代基在偶联反应期间不与所用的试剂发生反应。本领域的技术人员可以很容易选择具体的苯酚用于本发明。在一个实施方案中，该苯酚被甲氧基和其他取代基 任选取代。在另一个实施方案中，该苯酚被甲氧基和C(O)H基团任选取代。在另一个实施方案中，该苯酚是3-羟基-4-甲氧苯甲醛或其衍生物。 
用于本发明的环烷基是环状结构的饱和烃基，且具有大约3～10个碳原子、约5～8个碳原子、或者约5个碳原子。该环烷基具有连接环状结构碳原子的如上所述的离去基团。该环烷基还可以被不干扰偶联反应的任意取代基任选取代，本领域的技术人员很容易选择这些取代基，其可以包括烷基、卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、烷氧基、芳氧基、烷基羰基、烷基羧基和芳硫基，这些基团可被任选地取代。这些取代基可以连接到该环烷基环的任何碳原子上，前提是该连接形成稳定的化学部份。 
在一个实施方案中，该环烷基是任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基，且在另一个实施方案中，是任选取代的式CpX的环戊基，其中X表示上述的离去基团。在另一个实施方案中，该环烷基是环戊基溴化物。参见流程2。 
流程2 
在一个实施方案中，在偶联反应中使用过量的环烷基。在另一个实施方案中，环烷基与苯酚之比为至少约1∶1、1∶1～1.5∶1或约1.5∶1。然而可以使用等摩尔量的苯酚和环烷基。在另一个实施方案中，可以采用大于1.5∶1的比例。然而，在这样的实施方案中，可能需要后续步骤除去过量的环烷基试剂。 
在该偶联反应中还使用碳酸盐。本领域有多种已知的碳酸盐且能够用于本发明。在一个实施方案中，该碳酸盐粒度小于约520μm、小于约250μm、小于约100μm、小于约75μm或小于约50μm。在 另一个实施方案中，碳酸盐粒度为30～50μm。碳酸盐可以包括碳酸钾(K2CO3)或碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢碳、碳酸铯或碳酸氢铯和碳酸锂或碳酸氢锂，以及它们的无水形式。在一个实施方案中，碳酸盐为碳酸钾、碳酸钾倍半水合物或碳酸氢钾，且在另一个实施方案中为它们的无水形式。 
该偶联反应还可在如上所述的相转移剂存在下进行。 
在一个实施方案中，用于偶联苯酚和环烷基的溶剂不与苯酚、环烷基、碳酸盐或任选的相转移剂发生反应。在另一个实施方案中，该溶剂也不与后续步骤使用的试剂发生反应。在一个实施方案中该溶剂为醚，且在另一个实施方案中为四氢呋喃。本领域的技术人员可以很容易选择用于本发明的适当溶剂。如果有，该溶剂还可以包含少量的丙酮、DMF、MeCN、水、醇类(包括甲醇)等。在一个实施方案中，该溶剂包含小于约0.05当量的丙酮、DMF、MeCN、水、醇或其组合。在另一个实施方案中该溶剂是无水的。 
该偶联反应一般在从约室温到升高的温度的范围进行。本领域的技术人员可以很容易确定进行该偶联反应所需的温度。在一个实施方案中，使用等于或小于该溶剂沸点的温度。在另一个实施方案中，该偶联反应是在THF中，在其沸点或反应混合物的回流温度下进行的。 
该偶联反应也进行一段时间以使环烷基与苯酚的偶联完成。本领域的技术人员可以使用本领域熟知的方法容易地确定该偶联完成所需的时间。通常可以使用分光法，包括色谱法，例如薄层色谱法(TLC)、气相色谱法(GC)、液相色谱法(LC)、高效液相色谱(HPLC)、核磁共振(NMR)、红外光谱(IR)、质谱(MS)和其组合来测定反应的状态和偶联产物的形成。 
在一个实施方案中，环烷基和苯酚在一个容器中与其它试剂混合并在选择的溶剂中进行偶联反应。或者，先把苯酚、溶剂、碳酸盐和任选的相转移剂混合，然后加入环烷基。在一个实施方案中，环烷基以一份、两份或多份加入。在另一个实施方案中，环烷基以两份加入。向苯酚中分开加入环烷基的时间间隔可以为约1分钟～约8小时、约4～6小时。在一个实施方案中，时间间隔为约6小时。然而，本领域的技术人员可以确定使用更短或更长的时间间隔。 
偶联反应后，该偶联产物可以以固体形式分离，或者在溶剂中分 离并就地用于下一步反应。如果以固体形式分离，可以使用本领域的技术人员熟知的基本方法(包括但不限于萃取、沉淀、重结晶、蒸发、干燥)分离溶解于溶剂中的固体。 
本发明包括使用在溶剂中的偶联产物而无需以固体形式将其分离，且在溶液中足够纯，可以用于后续反应，而不以固体形式分离和/或进一步纯化。包含偶联产物的溶剂可以被过滤除去任何无关的固体物质。 
本发明提供以约100％产率(即，定量产率)制造偶联产物的方法。然而期望达到约80％～100％产率的偶联产物要取决于反应条件和苯酚、环烷基、溶剂和任选的相转移剂的纯度。 
在一个实施方案中，本发明提供苯酚和环烷基偶联的方法，包括将任选取代的苯酚、被离去基团取代的环烷基、碳酸盐和四氢呋喃混合；以及分离偶联产物。 
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备取代的苯甲醛的方法，包括将取代的苯酚、被离去基团取代的环烷基、碳酸盐和THF混合；以及分离该取代的苯甲醛。 
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法，包括将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、环戊基化合物、碳酸盐和四氢呋喃混合；以及分离3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛。 
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法，包括将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、环戊基溴化物、碳酸钾和THF混合；以及过滤该THF溶液。 
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法，包括将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛、环戊基溴化物、碳酸钾、相转移剂和四氢呋喃混合；以及过滤该偶联产物。 
在另一个实施方案中，本发明提供根据本发明方法制备的产物。 
III、使用制备的化合物的方法 
根据本发明制备的化合物是形成许多化合物，尤其是许多生物活性化合物的关键中间体。 
例如，通过本发明的方法制备的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲 醛，是一种制备PDE4选择性抑制剂化合物的有用的中间体。也已经公开了这样的化合物可用于治疗炎性疾病和其他涉及细胞活素水平升高的疾病以及中枢神经系统(CNS)病症。参见例如美国专利US6,716,871[用于制备环状AMP-特异性磷酸二酯酶抑制剂的吡咯烷酮化合物]。参见US 6,518,306[用于制备1，4-取代的4，4-二芳基环己烷类]。此外，根据本发明方法制备的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛，是一种制备可用作支气管扩张药物和抗炎剂的肟氨基甲酸酯和肟碳酸酯的有用中间体。参见例如美国专利US 5,459,151和美国专利US5,124,455。 
因此，本发明提供用于制备许多生物活性小分子的关键中间体的方法。可以使用通过化合3-羟基-4-甲氧基苯甲醛来制备本发明的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的方法并非是对本发明的限制。 
由通过化合3-羟基-4-甲氧基苯甲醛制备的本发明的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛所制造的化合物可用于治疗哮喘、炎性病症(包括牛皮癣、增生性皮肤疾病、节段性回肠炎、荨麻疹、鼻炎、关节炎和神经原性炎症)和抑郁症。使用本发明的关键中间体产生的这些化合物还可用于抑制磷酸二酯酶(PDE)IV(PDE IV或PDE4)，并用于治疗支气管扩张、炎症、急性或慢性支气管哮喘。 
下列实施例用于对本发明进行举例说明，但并非限制其范围。本领域的技术人员应该理解尽管在下述实施例中列出了具体的试剂和条件，但可对其所进行的改变也包含在本发明的精神和范围以内。 
实施例
实施例1 
3-环戊氧基-5-甲氧基苯甲醛的制备 
在装备有机械搅拌器、氮气注入管、温度计和冷凝器的1L烧瓶中加入异香草醛(91.2g，0.60mol，1.0当量)和THF(250mL)，随后加入Bu4NBr(19.3g，0.06mol，10mol％，0.10eq.)和无水K2CO3 (124g，0.90mol，1.5eq.)。剧烈搅拌该反应混合物并加热至回流(约65～75℃)。逐滴加入环戊基溴化物(89.4g，0.60mol，1.0eq.)并在回流下搅拌混合物6小时。逐滴加入第二份环戊基溴化物(44.7g，0.30mol，0.5eq.)并继续搅拌加热6小时。通过TLC监测该反应溶 液完成反应，然后冷却至室温，过滤除去任何剩余的固体。用THF洗涤滤垫(2×90mL)以除去残留在滤垫上的3-环戊氧基-5-甲氧基苯甲醛。在THF中分离3-环戊氧基-5-甲氧基苯甲醛并使用HPLC检验其纯度。 
实施例2 
1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙醇的制备 
在-10～-4℃下，用5小时时间向实施例1的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的THF溶液逐滴加入在THF中的3M氯化甲基镁(240mL)。在0℃下再搅拌1小时后，HPLC显示剩余0.07％醛。用20％氯化铵(340g)缓慢处理该反应混合物，然后用10％的盐酸(270g)酸化至pH值为8。分层，用THF萃取该水层，并用盐水洗涤该汇合的萃取液。浓缩该有机层得到油状的1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)乙醇。(115.05g，产率81％，根据HPLC峰面积得到的纯度为94.4％)。1H-NMR：6.93(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.2，1H)，4.80(m，2H)，3.84(s，3H)，1.99-1.80(m，6H)，1.61(m，2H)，和1.48(d，J＝6.4Hz，3H)。13C-NMR：149.2，147.6，138.5，117.5，112.3，111.7，80.3，70.0，56.0，32.7，25.0和24.0。 
实施例3 
(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇的制备 
向搅拌的冰浴中的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(1.1g，5mmol)的THF溶液中加入在THF中的1M氢化铝锂(1.5mL)。当反应完成后(通过TLC证实)，用2M HCl酸化该混合物并用醚萃取。用水洗涤该有机相并用MgSO4干燥。过滤，随后蒸发得到油状的(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)甲醇(0.9g，产率81％，根据HPLC峰面积，纯度为98.1％)。1H-NMR：6.92(s，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.61(s，2H)，3.84(s，3H)，2.13-1.78(m，6H)和1.61(s，2H)。 13C-NMR：149.4，147.6，133.6，119.3，114.0，111.7，80.3，60.5，56.0，32.7和24.0。 
实施例4 
3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的制备中试剂的对比 
将环戊基溴化物、具有表1所示粒度的碳酸盐和表1所示的其他试剂加入搅拌的3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(异香草醛，见下述第(2)列)溶液中。通过TLC在12小时内监测每个反应以测定转化为3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛(I)产物的百分比(见下述第(1)列)。 
这些数据说明包含溴化四丁基铵的样品较快转化为产物(I)。这些数据还说明与包含较粗糙粒度的碳酸钾的样品相比，在粒度小于约536μm的碳酸钾存在下，异香草醛较快地转化为产物(I)。这些数据还说明另外包含甲醇和溴化四丁基铵的样品提供几乎定量转化为(I)的转化率。 
表1 
  反应   碳酸盐   碳酸盐粒度   附加试剂   (1)   (2)
  1   K2CO3   ＜536μm＊   Bu4NBr   97.1   3.0
  2   K2CO3   ＜536μm   Bu4NBr   88.5   11.6
  3   K2CO3   ＜536μm   Bu4NBr  1eq.MeOH   99.9   0
  4   K2CO3   ＜536μm   Bu4NBr  0.05eq.MeOH   99.5   0
  5   K2CO3   ＜29μm   Bu4NBr   99.9   0
  6   K2CO3   ＜29μm   0.1eq.H2O   54.8   21.4
  7   K2CO3   ＜29μm   0.1eq.MeOH   56.4   26.4
  8   K2CO3   ＜29μm   -   66.9   16.7
  9   K2CO3   325-筛粉末＊＊   Bu4NBr   99.8   0
  10   K2CO3   颗粒状+   Bu4NBr   62.1   36.9
  11   K2CO3   颗粒状   Bu4NBr  0.05eq.MeOH   60.5   38.8
  12   KHCO3   研钵磨碎的++   Bu4NBr   98.5   1.3
  13   K2CO3·1.5H2o   研钵磨碎的   Bu4NBr   99.3   0
[0085] ＊    90％的K2CO3颗粒小于536μm 
＊＊  90％的K2CO3颗粒小于48μm(Aldrich) 
+     粗粉末形式的K2CO3
++    未经研钵磨粉碎的粗粉末形式的K2CO3
由此可见，例如，本发明例示性地提供了以下方面的实施方案： 
1.制备苯氧基环烷基化合物的方法，其包括以下步骤： 
(i)在碳酸盐和醚的存在下，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛和被离去基团取代的C3-C10环烷基偶联；以及 
(ii)分离步骤(i)的产物。 
2.根据方面1所述的方法，其中步骤(i)所述的醚是四氢呋喃。 
3.根据方面1或2所述的方法，其中步骤(ii)中，在四氢呋喃中分离产物。 
4.根据方面1或2所述的方法，其中该产物是3-O-C3-C10环烷基-4-甲氧基苯甲醛。 
5.根据方面1或2所述的方法，其中所述的被离去基团取代的环烷基为式CpX，其中X是Br、Cl、I、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯和O-三氟甲磺酸酯，且Cp为环戊基。 
6.根据方面1或2所述的方法，其中所述的被离去基团取代的环烷基为环戊基溴化物。 
7.根据方面1或2所述的方法，其中产物为3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛。 
8.根据方面7所述的方法，其中所述的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛纯度大于99％。 
9.根据方面7所述的方法，其中所述的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛溶于所述的醚。 
10.根据方面7所述的方法，其进一步包括形成所述的3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛的药学上可接受的盐。 
11.根据方面1或2所述的方法，其中所述的碳酸盐为碳酸钾。 
12.根据方面1或2所述的方法，其中所述的碳酸盐为碳酸钾倍半水合物或碳酸氢钾。 
13.根据方面1或2所述的方法，其中所述的碳酸盐的粒度为30～ 50μm。 
14.根据方面1或2所述的方法，其中所述的醚是无水的。 
15.根据方面1或2所述的方法，其进一步包括相转移剂。 
16.根据方面15所述的方法，其中所述相转移剂为四丁基铵溴化物。 
17.根据方面1或2所述的方法，其中步骤(ii)的产物用于Wittig烯化反应。 
18.根据方面1或2所述的方法，其中步骤(ii)的产物与有机金属化合物化合。 
19.根据方面1或2所述的方法，其中所述的步骤(i)是在没有丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈存在的条件下进行。 
20.根据方面1或2所述的方法，其中该方法在所述溶剂的沸点进行。 
21.根据方面1或2所述的方法，其中步骤(ii)包括过滤。 
22.根据方面1或2所述的方法，其中环烷基为环戊基溴化物，碳酸盐为碳酸钾，并且通过过滤分离产物。 
23.根据方面22所述的方法，其在步骤(i)中进一步包括相转移剂。 
在本说明书中引用的所有的出版物，均通过在本文中的援引被并入本文。尽管已经用特别优选的实施方案描述了本发明，但应当理解的是可以在不偏离本发明精神的范围内对其进行修改。这些修改仍然在所附权利要求限定的本发明保护范围内。 

Claims (17)

1.制备苯氧基环烷基化合物的方法，其包括以下步骤：
(i)在碳酸盐和醚的存在下，将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛和被离去基团取代的C3-C10环烷基化合物偶联；以及
(ii)分离步骤(i)的产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)所述的醚是四氢呋喃。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(ii)中，在四氢呋喃中分离产物。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的被离去基团取代的环烷基为式CpX，其中X是Br、Cl、I、O-甲苯磺酸酯、O-甲磺酸酯和O-三氟甲磺酸酯，且Cp为环戊基。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的被离去基团取代的环烷基化合物为环戊基溴化物。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中产物为3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的碳酸盐为碳酸钾。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的碳酸盐为碳酸钾倍半水合物或碳酸氢钾。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的碳酸盐的粒度为30～50μm。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的醚是无水的。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述步骤(i)进一步包括相转移剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述相转移剂为四丁基铵溴化物。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的步骤(i)是在没有丙酮、二甲基甲酰胺或乙腈存在的条件下进行。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中该方法的步骤(i)在所述溶剂的沸点进行。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(ii)包括过滤。
16.根据权利要求1或2所述的方法，其中被离去基团取代的环烷基化合物为环戊基溴化物，碳酸盐为碳酸钾，并且通过过滤分离产物。
17.根据权利要求16所述的方法，其在步骤(i)中进一步包括相转移剂。
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