BRPI0509159B1 - Processo para preparar um composto de fenoxicicloalquila - Google Patents
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Description
“PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO DE FENOXICICLOALQUILA” FUNDAMENTOS DA INVENçãO A presente invenção diz respeito a processos para acoplar fenóis e cicloalquilas opcionalmente substituídas. 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído (fórmula I) é um intermediário chave na preparação de compostos úteis no tratamento da asma, de distúrbios inflamatórios, incluindo a psoríase, a doença cutanea proliferativa, a doença de Crohn, urticána, rinite, artrite e inflamação neurogênica, e depressão.
Uma preparação corrente do 3-ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído inclui alquilar 3-hidróxi-4-metoxibenzaldeido (isovanilina) com brometo de ciclopentila em um solvente tal como a N,N- dimetilformamida (DMF), acetona ou acetonitrila (MeCN) na presença de potássio anidro ou carbonato de césio. Entretanto, o isolamento do produto da mistura de reação é enfadonha, especialmente em uma grande escala.
Especificamente, de modo a isolar 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído, uma mistura aquosa deve ser preparada incluindo a adição de água, extração, separação e secagem, para dar produções variáveis de 3-ciclopentiloxi-4- metoxibenzaldeído. O composto de fórmula I pode, então, ser utilizado em outras reações.
Os solventes utilizados durante a alquilação da isovanilina são também incompatíveis com os reagentes usados em certas reações subsequentes. Por exemplo, DMF, acetona ou MeCN podem reagir com reagentes organometálicos, ilidas, ésteres glicidílicos e carbâmons, entre os reagentes. Estes reagentes organometálicos, ilidas, ésteres glicidilicos e carbânions usualmente requerem condições anidras e solventes anidros, tais como o tetraidrofurano (THF). É portanto necessário isolar 3-ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído do DMF, da acetona ou do MeCN antes de executar as etapas subsequentes. O que é necessário na técnica são outros métodos para preparar compostos de fórmula I.
SUMÁRIO DA INVENçãO
Em um aspecto, a presente invenção proporciona processos para preparar 3-ciclopentiloxi-4-metoxibenzaldeído.
Outros aspectos e vantagens da presente invenção são descritos ainda na seguinte descrição detalhada das suas formas de realizaçao preferidas.
DESCRIçãO DETALHADA DA INVENçãO A presente invenção proporciona um processo simples, ambientalmente favorável e de baixo custo, para a preparaçao de 3- ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído. Além disso, apresente invenção também considera a preparação de 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído em um solvente, que pode ser usado ín situ, isto é, levado diretamente para uma etapa seguinte. Com este procedimento, 0 processamento, isolamento e secagem demorados e enfadonhos do 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído podem ser evitados.
Assim, o 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído pode ser eficientemente utilizado em outras reações, tais como a reaçao de olefmaçao de Wittig, a reação com espécies organometálicas tais como os reagentes de Grignard, lítio alquílico, ou reagentes de lítio arílico; a reaçao com carbânions; oxidações; reduções; hidrocianação; acetilação; adição de bissulfito; animação redutiva; desmetilação; substituição eletrofílica aromática; entre outras reações conhecidas daqueles habilitados na tecmca. I. Definições 0 termo “alquíla” é aqui usado como um grupo ou parte de um grupo para referir-se a grupos hidrocarbonetos alifáticos saturados tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo de 1 a cerca de 10 átomos de carbono, ou cerca de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a cerca de 8 átomos de carbono. O termo “alquenila” é aqui usado para referir-se a grupos alqrnla tanto de cadeia reta quanto de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono e contendo de cerca de 2 a cerca de 10 átomos de carbono.
Em uma modalidade, o termo alquenila refere-se a um grupo alquíla tendo 1 ou 2 ligações duplas de carbono-carbono e tendo de 2 a cerca de 6 átomos de carbono. A expressão grupo “alquinila” é aqui usada para referir-se a grupos alquíla tanto de cadeia reta quanto ramificada tendo um ou mais ligações triplas de carbono-carbono e tendo de 2 a 8 átomos de carbono. Em uma forma de realização, o termo alquinila refere-se a um grupo alquíla tendo 1 ou 2 ligações triplas de carbono-carbono e tendo de 2 a 6 átomos de carbono. A expressão “alquila substituída” refere-se a um grupo tendo um ou mais substituintes incluindo, sem limitação, halogênio, CN, OH, N02, amino, arila, heterociclila, alcóxi, arilóxi, alquilcarbonila, alquilcarbóxi e ariltio, cujos grupos podem ser opcionalmente substituídos. Estes substituintes pode ser articulados a qualquer carbono de um grupo alquíla, alquenila ou alquinila, desde que a articulação constitua um componente química estável. O termo “arila”, como aqui usado como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo arilóxi, refere-se a um sistema aromático, por exemplo de 6 a 14 átomos de carbono, que pode incluir um anel único ou anéis aromáticos múltiplos fundidos ou ligados entre si, em que pelo menos uma parte dos anéis firadidos ou ligados forme o sistema aromático conjugado. Os grupos arila podem incluir, porém sem limitar, fenila, naftila, bifenila, antrila, tetraidronaftila, fenantrila, indeno, benzonaftila, fluoremla e carbazolila. A expressão “arila substituída” refere-se a um grupo axila que é substituído por um ou mais substituintes incluindo halogênio, CN, OH, N02, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arilóxi, alquilóxi, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, aminoalquila e ariltio, cujos grupos podem ser opcionalmente substituídos. Em uma forma de realização, um grupo arila substituída é substituído por 1 a cerca de 4 substituintes. O termo “heterocíclico”, como aqui usado, refere-se a um anel monocíclico ou heterocíclico multicíclico estável de 4 a 7 membros, que seja saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. O anel heterocíclico tem átomos de carbono e um ou mais heteroátomos incluindo átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma modalidade, o anel heterocíclico tem de 1 a cerca de 4 heteroátomos na estrutura do anel. Quando o anel heterocíclico contém átomos de nitrogênio ou de enxofre na estrutura do anel, os átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser oxidados. O termo “heterocíclico” também se refere a anéis multicíclicos em que um anel heterocíclico é fundido a um anel arila. O anel heterocíclico pode ser articulado ao anel arila através de um heteroátomo ou átomo de carbono, desde que a estrutura de anel heterocíclico resultante seja quimicamente estável.
Uma variedade de grupos heterocíclicos ou heteroarílicos é conhecida na técnica e inclui, sem limitação, anéis contendo oxigênio, anéis contendo nitrogênio, anéis contendo enxofre, anéis contendo heteroátomos mistos, anéis contendo heteroátomos fundidos, e combinações destes. Os anéis contendo oxigênio incluem, porém sem limitar, aneis fimla, tetraidrofuranila, piranila, pironila e dioxinila. Os anéis contendo nitrogênio incluem, sem limitação, anéis pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, piridila, piperidinila, 2-oxopiperidinila, piridazmila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, azepinila, triazinila, pirrolidinila e azepinila. Anéis contendo enxofre incluem, sem limitação, anéis tienila e ditiolila. Anéis contendo heteroátomo misto incluem, porém sem limitar, anéis oxatiolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, oxatriazolila, dioxazolila, oxatiazolila, oxatiolila, oxazinila, oxatiazinila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolmila, oxepinila, tiepinila e diazepinila. Anéis contendo heteroátomos fundidos incluem, porém sem limitar, anéis benzofuranila, tionafteno, indolila, benzazolila, purindinila, piranopirrolila, isoindazolila, indoxazinila, benzoxazolüa, antranilila, benzopiranila, quinolinila, isoqumolimla, benzodiazonila, naftilndinila, benzotienila, piridopiridinila, benzoxazinila, xantenila, acridinila e purinila. A expressão “heterocíclico substituído” como aqui usada refere-se a um grupo heterocíclico tendo um ou mais substituintes incluindo halogênio, CN, OH, N02, amino, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, alcóxi, arilóxi, alquilóxi, alquilcarbonila, alquilcarbóxi, aminoalquila e ariltio, cujos grupos podem ser opcionalmente substituídos. Em uma forma de realização, um grupo heterocíclico substituído é substituído por 1 a cerca de 4 substituintes. O termo “aminoalquila”, como aqui usado, refere-se a aminas tanto secundárias quanto terciárias, em que o ponto de articulação é através do átomo de nitrogênio, e os grupos alquila são opcionalmente substituídos. Os grupos alquila podem ser os mesmos ou diferentes. O termo “halogênio”, como aqui usado, refere-se aos grupos Cl, Br, F ou I. O termo “alcóxi”, como aqui usado, refere-se ao grupo O(alquila), em que o ponto de articulação é através do átomo de oxigênio e o grupo alquila é opcionalmente substituído. O termo “arilóxi”, como aqui usado, refere-se ao grupo O(arila), em que o ponto de articulação é através do átomo de oxigênio e o grupo arila é opcionalmente substituído. 0 termo “ariltio”, como aqui usado, refere-se ao grupo S(arila), em que o ponto de articulação é através do átomo de enxofre e o grupo arila pode ser opcionalmente substituído. O termo “alquilcarbonila”, como aqui usado, refere-se ao grupo C(0)(alquila), em que o ponto de articulação é através do átomo de carbono do componente carbonila e o grupo alquila é opcionalmente substituído. O termo “alquilcarbóxi”, como aqui usado, refere-se ao gmpo C(0)0(alquila), em que o ponto de articulação é através do átomo de carbono do componente carbóxi e o grupo alquila é opcionalmente substituído. A expressão “grupo de partida”, como aqui usada, refere-se a um substituinte que esteja presente em um composto químico e possa ser deslocado. O grupo de partida particular utilizado na presente invenção é dependente da reação específica que esteja sendo executada e pode facilmente ser determinado por uma pessoa habilitada na técnica. Grupos de partida comuns incluem, sem limitação, haletos, triflatos (OTf), componentes de boro incluindo os ácidos borônicos e os sais de trialoborato, tais como os sais de trifluoroborato (BF3‘), haletos de zinco, componentes de magnésio, sais de diazônio (N2+), tosilatos (OTs) e outros ésteres sulfônicos, mesilatos (OMs), e componentes de cobre. Em uma forma de realização, o grupo de partida é um haleto tal como bromo, cloro ou iodo; OTosilato; OMesilato; e OTriflato. Em outra forma de realização, o grupo de partida é bromo. A expressão “agente de transferência de fase”, como aqui usada, refere-se a um composto químico que aumenta a velocidade da reação de acoplamento. Numerosos agentes de transferência de fase são conhecidos na técnica e são facilmente disponíveis. Exemplos de agentes de transferência de fase incluem, sem limitação, os sais de amônio. Em uma forma de realização, o agente de transferência de fase inclui os sais de tetraalquilamônio. Em outra forma de realização, o agente de transferência de fase inclui os sais de tetrabutilamônio. Em ainda outra forma de realização, o agente de transferência de fase inclui os sais de haleto de tetrabutilamônio.
Em ainda outra forma de realização, o agente de transferência de fase inclui o brometo de tetrabutilamônio (Bu4NBr).
Os termos “purificado” ou “puro”, como aqui usados, referem- se a um composto que contenha menos do que cerca de 10 % de impurezas.
Em uma forma de realização, os termos “purificado” ou “puro” referem-se a um composto que contenha menos do que cerca de 5 % de impurezas, menos do que cerca de 2,5 % de impurezas, menos do que cerca de 2 % de impurezas, menos do que cerca de 1,5 % de impurezas, e menos do que cerca de 1 % de impurezas. Em outra forma de realização, as impurezas situam-se na faixa de 1,6 a 2,4 %. Os termos “purificado” ou “puro” podem também referir-se a um composto que contenha cerca de 0 % de impurezas. II. Métodos da Presente Invenção A presente invenção, portanto, provê processos para acoplar um fenol opcionalmente substituído e uma cicloalquila. Ver o Esquema 1. ESQUEMA 1 Q - qualquer substituinte que não reaja com R-L L = grupo de partida R = cicloalquila O fenol opcionalmente substituído pode primeiro ser combinado com uma cicloalquila substituída por um grupo de partida, um sal de carbonato e um solvente. O fenol utilizado de acordo com a presente invenção pode ser um não substituído ou fenol substituído por um ou mais substituintes como definido acima quanto à arila substituída, que não reaja com os reagentes utilizados durante a reação de acoplamento. Uma pessoa de habilidade na técnica deve facilmente ser capaz de selecionar o fenol particular paia uso na presente invenção. Em uma forma de realização, o fenol é opcionalmente substituído por um gmpo metóxi, entre outros substituintes. Em outra forma de realização, o fenol é opcionalmente substituído por grupos metóxi e C(0)H. Em uma outra forma de realização, o fenol é 3-hidróxi-4- metoxibenzaldeído, ou um derivado deste. A cicloalquila usada na presente invenção é um grupo hidrocarboneto saturado que seja cíclico em estrutura e tenha cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, cerca de 5 a cerca de 8 átomos de carbono, ou cerca de 5 átomos de carbono. A cicloalquila tem um grupo de partida, como descrito acima, articulado a um átomo de carbono da estrutura cíclica. O grupo cicloalquila também pode ser opcionalmente substituído por qualquer substituinte que não interfira com a reação de acoplamento e possa ser facilmente selecionado por uma pessoa de experiência na técnica e possa incluir os substituintes alquila, halogênio, CN, OH, NO2, amino, arila, heterociclila, alcóxi, arilóxi, alquilcarbonila, alquilcarbóxi e ariltio, cujos grupos possam ser opcionalmente substituídos.
Os substituintes podem ser articulados a qualquer átomo de carbono do anel cicloalquila, contanto que a articulação constitua um componente químico estável.
Em uma forma de realização, a cicloalquila e um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou cicloexila opcionalmente substituído, e, em outra forma de realização, é um grupo ciclopentila opcionalmente substituído da fórmula CpX, em que X denota um grupo de partida como anteriormente descrito. Em ainda outra forma de realização, a cicloalquila é brometo de ciclopentila. Ver 0 Esquema 2. ESQUEMA 2 Em uma forma de realização, um excedente da cicloalquila é utilizado na reação de acoplamento. Em outra forma de realização, a relação de cicloalquila para fenol é de pelo menos cerca de 1:1, na faixa de 1:1 a 1,5:1, ou de cerca de 1,5:1. Entretanto, quantidades eqüimolares de fenol e cicloalquila podem ser utilizadas. Em ainda outra forma de realização, uma relação de mais do que 1,5:1 pode ser utilizada. Entretanto, em tais formas de realização, o reagente excedente pode necessitar de remoção da cicloalquila em seguida à próxima etapa.
Um sal de carbonato é também utilizado na reação de acoplamento. Uma variedade de sais de carbonato é conhecida na técnica e pode ser usada de acordo com a presente invenção. Em uma forma de realização, o sal de carbonato tem uma granularidade de menos do que cerca de 520 pm, de menos do que cerca de 250 pm, de menos do que cerca de 100 pm, de menos do que cerca de 75 pm, ou de menos do que cerca de 50 pm.
Em outra forma de realização, o sal de carbonato tem uma granularidade de 30 a 50 pm. Os sais de carbonato podem incluir carbonato de potássio (K2C03) ou bicarbonato de potássio, carbonato ou bicarbonato de sódio, carbonato ou bicarbonato de césio, e carbonato ou bicarbonato de lítio, bem como as formas anidras destes. Em uma forma de realização, 0 sal de carbonato é carbonato de potássio, carbonato de potássio sesqüiidrato, ou bicarbonato de potássio, e em outra forma de realização as suas formas anidras, O processo de acoplamento pode também ser realizado na presença de um agente de transferência de fase, como descrito acima.
Em uma forma de realização, o solvente utilizado para acoplar o fenol e a cicloalquila não reage com o fenol, com a cicloalquila, com o sal de carbonato nem com o agente opcional de transferência de fase. Em outra forma de realização, o solvente também não reage com os reagentes utilizados nas etapas subsequentes. Em uma forma de realização, o solvente é um eter, e em outra forma de realização é tetraidroforano. Uma pessoa habilitada na técnica deve facilmente ser capaz de selecionar um solvente adequado para uso na presente invenção. O solvente pode também conter pequenas quantidades de acetona, DMF, MeCN, água, álcoois, incluindo metanol, entre outros, se algum, Em uma forma de realização, o solvente contém menos do que cerca de 0,05 equivalente de acetona, DMF, MeCN, água, álcool, ou combinações destes. Em outra forma de realização, o solvente é anidro. A reação de acoplamento é tipicamente realizada em temperaturas variando a partir aproximadamente da temperatura ambiente ate temperaturas elevadas. Uma pessoa habilitada na técnica deve ser capaz facilmente de determinar a temperatura necessária para realizar a reação de acoplamento. Em uma forma de realização, uma temperatura igual ou menos do que o ponto de ebulição do solvente é utilizada. Em outra forma de realização, a reação de acoplamento é realizada em THF no seu ponto de ebulição ou na temperatura de refluxo da mistura de reação. A reação de acoplamento é também realizada por um período de tempo que permita o acoplamento da cicloalquila com o fenol. Uma pessoa de experiência na técnica deve facilmente ser capaz de determinar a quantidade de tempo necessária para que o acoplamento seja completado com o uso de técnica conhecidas daqueles de experiência na técnica. Tipicamente, as técnicas espectroscópicas, incluindo a cromatografia, tal como a cromatografia de camada fina (TLC), a cromatografia gasosa (GC), a cromatografia líquida (LC), ou a cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC); a ressonância magnética nuclear (RMN); a espectroscopia de infravermelho (IR); a espectroscopia de massa (MS); e combinações aestas, entre outras, podem ser utilizadas para determinar o estado da reação e a formação do produto acoplado.
Em uma forma de realização, a cicloalquila e o fenol são combinados com os outros reagentes em um vaso, e a reação é realizada no solvente selecionado. Altemativamente, o fenol, o solvente, o sal de carbonato, e o agente opcional de transferência de fase são combinados e a cicloalquila é adicionada depois disso. Em uma forma de realização, a cicloalquila é adicionada em uma alíquota, ou em duas ou mais alíquotas. Em outra forma de realização, a cicloalquila é adicionada em duas alíquotas. Os intervalos entre as adições separadas de cicloalquila para o fenol podem ser de 1 minuto a cerca de 8 horas, de cerca de 4 a cerca de 6 horas. Em uma forma de realização, o intervalo é de cerca de 6 horas. Entretanto, intervalos mais curtos ou mais longos podem ser utilizados, como determinado por uma pessoa habilitada na técnica.
Subsequentemente à reação de acoplamento, o produto acoplado pode ser isolado como um sólido ou isolado no solvente e utilizado in situ em outras reações. Se isolado como um sólido, técnicas básicas conhecidas daqueles versados na técnica para isolar os sólidos dissolvidos nos solventes, podem ser seguidas e incluem, sem limitação, a extração, a precipitação, a recristalização, a evaporação e secagem. A presente invenção inclui o uso do produto acoplado no solvente sem isolar-se o referido como um sólido, e fica bastante puro em solução para uso nas reações subseqüentes sem isolamento como um sólido e/ou sem outra purificação. O solvente contendo o produto acoplado pode ser filtrado para remover quaisquer materiais sólidos estranhos. A presente invenção considera processos em que o produto acoplado é produzido com um rendimento de cerca de 100 %, isto é, um rendimento quantitativo. Entretanto, rendimentos de cerca de 80 % a cerca de 100 % do produto acoplado são esperados, dependendo das condições da reação e da pureza do fenol, da cicloalquila, do solvente e do agente opcional de transferência de fase.
Em uma forma de realização, a presente invenção provê um processo para acoplar um fenol e uma cicloalquila, incluindo combinar um fenol opcionalmente substituído, uma cicloalquila substituída por um grupo de partida, sal de carbonato, e tetraidrofurano; e isolar o produto acoplado.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um processo para preparar um benzaldeído substituído, incluindo combinar um fenol substituído, uma cicloalquila substituída por um grupo de partida, sal de carbonato, e THF; e isolar o banzaldeído substituído.
Em outra forma de realização, a presente invenção provê um processo para preparar 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído, incluindo combinar 3-bidróxi-4-metoxibenzaldeído, um composto de ciclopentila, um sal de carbonato, e tetraidrofurano; e isolar o 3~ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído.
Em uma outra forma de realização, a presente invenção provê um processo para preparar 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído, incluindo combinar 3-hidróxi-4-metoxibenzaldeído, brometo de ciclopentila, carbonato de potássio, e THF; e filtrar a solução de THF.
Em ainda outra forma de realização, a presente invenção provê um processo para preparar 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído, incluindo combinar 3-hidróxi-4-metoxibenzaldeído, brometo de ciclopentila, carbonato de potássio, um agente de transferência de fase, e tetraidrofurano; e filtrar o produto acoplado.
Em ainda uma outra forma de realização, a presente invenção provê um produto preparado em conformidade com os processos da presente invenção. III. Métodos de Usar os Compostos Preparados Um composto preparado de acordo com a presente invenção é um intermediário chave na formação de vários compostos e, notavelmente, vários compostos biologicamente ativos.
Por exemplo, um 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído produzido pelo método da invenção é um intermediário útil para a produção de compostos que são inibidores seletivos de PDE4. Tais compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e outras doenças que envolvam níveis elevados de citocinas, bem como os distúrbios do sistema nervoso central (CNS). Ver, por exemplo, a Patente US 6.716.871 [uso na produção de compostos de pirrolidona que são inibidores da fosfodiesterase específicos da AMP]. Ver a US 6.518.306 [uso na produção de 4,4-diaril cicloexanos 1,4 substituídos]. Além disso, o 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído produzido pelo método da invenção é um intermediário útil na produção de carbamatos de oxima e carbonatos de oxima úteis como broncodilatadores e antiinflamatórios. Ver, por exemplo, a Patente US 5.459.151 e a Patente US 5.124.455.
Assim, os processos da invenção fornecem um método de formar um intermediário chave usado na produção de várias moléculas pequenas biologicamente ativas. Os processos no 3-ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído pela combinação de 3-hidróxi-4-metoxibenzaldeído preparado de acordo com a invenção, podem ser usados, não sendo uma limitação da invenção.
Os compostos produzidos com o uso do 3-ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído pela combinação de 3-hidróxi4-metoxibenzaldeído preparado de acordo com a presente invenção, são úteis no tratamento de asma, distúrbios inflamatórios incluindo a psoríase, doença cutânea proliferativa, doença de Crohn, urticária, rinite, artrite e inflamação neurogênica, e depressão. Tais compostos produzidos usando-se o intermediário chave da invenção são também úteis em inibir a fosfodiesterase (PDE) IY (PDE IV ou PDE4) e tratar da broncodüatação, inflamação, asma brônquica aguda ou crônica.
Os seguintes exemplos são fornecidos para ilustrar a invenção e não limitam o seu escopo. Uma pessoa habilitada na técnica observará que, não obstante reagentes e condições específicas sejam delineadas nos seguintes exemplos, podem ser feitas modificações que se reconheça estejam incluídas no espírito e no escopo da invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1 PREPARAçãO DE 3-CICLOPENTILÓXI-5-METOXIBENZALDEÍDO
Um frasco de 1 litro, equipado com um agitador mecânico, entrada de nitrogênio, termômetro e condensador, foi carregado com isovanilina (91,2 g, 0,60 mol, 1,0 equivalente) e THF (250 ml), seguidos pela adição de Bu4NBr (19,3 g, 0,06 mol, 10 % molares, 0,10 eq.) e K2C03 anidro (124 g, 0,90 mol, 1,5 eq.). A mistura de reação foi agitada vigorosamente e aquecida até refluxo (cerca de 65 a cerca de 75 °C). Brometo de ciclopentila (89,4 g, 0,60 mol, 1,0 eq.) foi adicionado em gotas e a mistura foi agitada em refluxo por 6 horas. Uma segunda porção de brometo de ciclopentila (44,7 g, 0,30 mol, 0,5 eq.) foi adicionada em gotas e a agitação e o aquecimento foram continuados por 6 horas. A solução de reação foi monitorada por TLC para conclusão, depois esfriada até temperatura ambiente, e quaisquer sólidos remanescentes foram removidos por filtração. A base do filtro foi lavada com THF (2 x 90 ml) para remover o 3-ciclopentilóxi-5-metoxibenzaldeído remanescente sobre a base de filtragem. O 3-ciclopentilóxi-5 - metoxibenzaldeído foi dessa forma isolado em THF e sua pureza foi verificada com o uso de HPLC. EXEMPLO 2 PREPARAçãO DE l-(3-CICLOPENTILÓXI-4-METOXI- FENIL)ETANOL
Ao 3-ciclopentilóxi-5-metoxibenzaldeído em solução de THF do Exemplo 1, cloreto de metil magnésio 3 M em THF (240 ml) foi adicionado em gotas em -10 a -4 °C durante 5 horas. Após agitar-se por um adicional de 1 hora a 0 °C, a HPLC apresentou 0,07 % de aldeído remanescente. A mistura de reação foi lentamente tratada com cloreto de amônio a 20 % (340 g) e depois acidificada com ácido clorídrico a 10 % (270 g) a um pH de 8. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com THF, e os extratos combinados foram lavados com salmoura. A solução orgânica foi concentrada para dar l-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)etanol como um óleo (115,05 g, rendimento de 81 %, 94,4 % de pureza por área de HPLC). ‘H-RMN: 6,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,2 Hz, J = 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,2,1H), 4,80 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,99-1,80 (m, 6H), 1,61 (m, 2H) e 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H). UC-RMN; 149,2, 147,6, 138,5, 117,5, 112.3.111.7.80.3.70.0. 56.0.32.7.25.0 e 24,0. EXEMPLO 3 PREPARAçãO DE (3-CICLOPENTILÓXI-4-METOXIFENIL)- METANOL
Hidreto de lítio alumínio ÍM em THF (1,5 ml) foi adicionado a uma solução agitada de 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído (1,1 g; 5 mmoles) em solução de THF em um banho gelado. Após a reação ter sido completada (como evidenciado por TLC), a mistura foi acidificado com HC1 2M e extraída com éter. A fase orgânica foi lavada com água e secada através de MgS04. A fíltração, seguida por evaporação, deu (3-ciclo-pentilóxi-4- metoxifenil)metanol como um óleo (0,9 g, rendimento de 81 %; 98,1 % de pureza por área de HPLC). 'H-RMN: 6,92 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,13-1,78 (m, 6H) e 1,61 (s, 2H). 13C-RMN: 149,4, 147,6, 133,6, 119,3, 114,0, 111,7, 80.3.60.5.56.0. 32.7 e 24,0.
EXEMPLO 4 - COMPARAçãO DE REAGENTES NA PREPARAçãO
DE 3-CICLOPENTILÓXI-4-METOXIBENZALDEÍDO
Ciclopentilbrometo, um carbonato tendo a granularidade apresentada na Tabela 1, e quaisquer reagentes adicionais como apresentado na Tabela 1, foram adicionados a uma solução agitada de 3-hidróxi-4- metoxibenzaldeído (isovanilina; ver coluna (2) abaixo). Cada reação foi monitorada por TLC em 12 horas, par determinar o percentual de conversão para o produto de 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído (I) (Ver coluna (1) abaixo).
Estes dados ilustram que as amostras contendo brometo de tetrabutilamônio proporcionam uma conversão mais rápida ao produto (I).
Estes dados também ilustram que a presença de carbonato de potássio tendo uma granularidade de menos do que cerca de 536 pm proporciona uma conversão mais rápida da isovanilina ao produto (I) do que as amostras que contenham carbonato de potássio tendo uma granularidade mais grossa. Estes dados também ilustram que as amostras que ainda contenham metanol e brometo de tetrabutilamônio proporcionam uma conversão quase quantitativa ao (I). * K2C03 tendo 90 % das partículas abaixo de 536 μιη ** K2C03 tendo 90 % das partículas abaixo de 48 μιη (Aldrich) + K2C03 como um pó grosso ++ KiCOi como um dó grosso que tenha sido moído em almofariz Todas as publicações citadas neste relatório descritivo ficam aqui incorporadas como referência. Embora a invenção tenha sido descrita com referência a uma forma de realização particularmente preferida, observar-se-á que modificações podem ser feitas sem que se afaste do espírito da invenção. Pretende-se que tais modificações se situem dentro do escopo das reivindicações anexas.
Claims (24)
1. Processo para preparar um composto de fenoxicicloalquila, 0 processo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) acoplar um fenol opcionalmente substituído, e um composto de cicloalquila substituído por um grupo de partida, na presença de sal de carbonato e um éter, e (ii) isolar o produto da etapa (i).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido éter da etapa (i) é tetraidrofurano.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o produto é isolado em tetraidrofurano na etapa (ii).
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o produto é um benzaldeído substituído.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que referido fenol opcionalmente substituído é 3-hidróxi-4-metoxÍbenzaldeído.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que referido composto de cicloalquila é da fórmula CpX, em que X é Br, Cl, I, OTosilato, OMesilato e OTriflato, e Cp é ciclopentila.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que referido composto de cicloalquila substituído por um grupo de partida, é brometo de ciclopentila.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o produto é 3-ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o referido 3-ciclopentilóxi-4-metoxibenzaldeído tem mais do que 99 % de pureza.
10. Processo de acordo com a reivindicação 8 ou reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o referido 3-ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído é dissolvido no referido THF.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que ainda compreende formar um sal farmaceuticamente aceitável do referido 3-ciclopentilóxi-4- metoxibenzaldeído,
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o referido sal de carbonato é um carbonato de potássio.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido carbonato de potássio é carbonato de potássio sesqüiidrato ou bicarbonato de potássio.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a granularidade do referido sal de carbonato é de 30 a 50 μηι.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o referido tetraidrofurano é anidro.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um agente de transferência de fase.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o referido agente de transferência de fase é brometo de tetrabutilamônio.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o produto da etapa (ii) é utilizado em reações de olefinação de Wittig.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o produto da etapa (ii) é combinado com um composto organometálico.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a referida etapa (i) do processo é realizada na ausência de acetona, dimetilformamida ou acetonitrila.
21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizado pelo fato de que é realizado no ponto de ebulição do referido solvente.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21. caracterizado pelo fato de que a etapa (ii) compreende filtração.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a cicloalquila é brometo de ciclopentila, o sal de carbonato é carbonato de potássio, e o produto é isolado por filtração.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um agente de transferência de fase na etapa (i).
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