RU2392268C2 - Новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола - Google Patents

Новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола Download PDF

Info

Publication number
RU2392268C2
RU2392268C2 RU2007122750/04A RU2007122750A RU2392268C2 RU 2392268 C2 RU2392268 C2 RU 2392268C2 RU 2007122750/04 A RU2007122750/04 A RU 2007122750/04A RU 2007122750 A RU2007122750 A RU 2007122750A RU 2392268 C2 RU2392268 C2 RU 2392268C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
propylbiphenyl
reaction
hydroxy
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
RU2007122750/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007122750A (ru
Inventor
Эрик ТЕРРАНОВА (FR)
Эрик ТЕРРАНОВА
Себастьен ДАВЕР (FR)
Себастьен ДАВЕР
Кристин МАРТИ (FR)
Кристин МАРТИ
Жан-Клод ПАСКАЛЬ (FR)
Жан-Клод ПАСКАЛЬ
Original Assignee
Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галдерма Ресерч Энд Девелопмент filed Critical Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Publication of RU2007122750A publication Critical patent/RU2007122750A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2392268C2 publication Critical patent/RU2392268C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
    • C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]пента-3-ола, который может быть использован в медицине. Способ включает: превращение 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)пропан-1-она под действием трифторметансульфонового ангидрида (Tf2O) в присутствии триэтиламина (NEt3) в его производное 4-пропионил-2-н-пропилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты, с последующей конденсацией по типу реакции Suzuki с 2-этил-5-метоксифенилбороновой кислотой в присутствии К2СО3, каталитического количества РdСl2(РРh3)2 или Рd(РРh3)4, с получением 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она; деметилирование 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она нагреванием в отсутствие растворителя с избытком пиридиновых солей, с получением 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она; превращение 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или этиллитием, и конденсацию 6-этил-4'-(1-этил-1-гидрокси-пропил)-2'-пропилбифенил-3-ола с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты, с последующей реакцией восстановления боргидридом лития in situ. Предлагаемый способ позволяет получить целевой продукт с высоким выходом. Также изобретение относится к новому соединению 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-олу, использующемуся как промежуточный продукт синтеза в указанном способе. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола формулы:
Figure 00000001
Соединения показанного выше 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола и их применение в медицине человека были описаны в патенте Заявителя WO 03/050067.
В указанной патентной заявке синтез 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил~4-ил]-пента-3-ола проводился за 17 этапов. Большинство промежуточных продуктов, образованных в этом синтезе, очищалось хроматографически на колонке с силикагелем, что делает трудным получение этого продукта в большом масштабе.
Также из-за такого большого числа этапов полный выход при этом синтезе очень низкий, ниже 0,5%, а время получения очень большое.
В настоящем изобретении был разработал новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола за четыре этапа согласно схеме на чертеже, что позволяет устранить указанные выше недостатки.
Таким образом, изобретение относится к способу получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметил-бензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола, отличающемуся тем, что он включает следующие этапы:
a) конверсию 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она в 4-пропионил-2-н-пропилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты, in situ, по реакции типа реакции Suzuki с 2-этил-5-метоксифенилбороновой кислотой;
b) деметилирование 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она нагреванием в избытке пиридиновых солей;
c) конверсию 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или с этиллитием;
d) конденсацию 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты с последующей реакцией восстановления боргидридом лития in situ.
Более точно, способ согласно изобретению включает следующие детализированные этапы:
- Первый этап вышеуказанного способа (этап a) или I01 на чертеже является "one-pot" (однореакторной) реакцией превращения 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она (полученного согласно Demerseman и др. в Bull. Soc. Chim. Fr.; 1963; 2559-2562 или согласно Stoughton; Baltzly; Bass. J. Am. Chem. Soc.; 56; 1934; 2007) под действием трифторметансульфонового ангидрида (Tf2O) в присутствии триэтиламина (NEt3) в его производное 4-пропионил-2-н-пропилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты с последующей конденсацией in situ по типу реакции Suzuki с 2-этил-5-метоксифенилборной кислотой (полученной по способу, описанному в заявке на патент FR2863613, в присутствии K2CO3 и каталитического количества PdCl2(PPh3)2 или Pd(PPh3)4.
Эта однореакторная реакция проводится в растворителях, таких как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ароматических растворителях, как толуол, эфирных растворителях, как диизопропиловый эфир, галогенированных растворителях, как хлороформ, алканах, как пентан, гексан или гептан. Предпочтительными растворителями, использующимися в этой реакции, являются ДМФ и/или толуол.
Реакция проводится при температурах от 5 до 140°C, предпочтительно при 120°C.
Количества катализатора PdCl2(PPh3)2 или Pd(PPh3)4, использующиеся в этой реакции, могут варьироваться от 0,001 до 0,05 мольных эквивалентов относительно количества 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она. Предпочтительно используют от 0,01 до 0,05 мольных эквивалента PdCl2(PPh3)2 или Pd(PPh3)4.
- На втором этапе (этап b) выше или I02 на чертеже 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-он подвергают реакции деметилирования пиридиновой солью. Реакция проводится без растворителя при температурах от 80 до 200°C, предпочтительно при 170°C.
Пиридиновыми солями, использующимися в этой реакции, могут быть хлоргидрат, бромгидрат или йодгидрат, их количества могут варьироваться от 1 до 10 мольных эквивалентов. Предпочтительно используется 5 мольных эквивалентов.
- Третий этап (этап c) выше или I03 на чертеже является превращением 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в новое соединение, 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол, реакцией с этилмагнийбромидом или с этиллитием.
Предпочтительными растворителями, использующимися в этой реакции, являются простые эфиры, такие как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагидрофуран.
Реакцию проводят при температурах от -20°C до 20°C, предпочтительно при 0°C.
Количества этилмагнийбромида или этиллития, использующиеся в этой реакции, могут варьироваться от 2 до 5 мольных эквивалентов. Предпочтительно используется 2,2 мольных эквивалента.
- На следующем этапе (этап d) выше или I04 на чертеже 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол конденсируется с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты (полученным по способу, аналогичному описанному E.H.White, D.F.Roswell и O.C.Zafiriou в J. Org. Chem. 34(8), 2462-2468, 1969 и J.W.Leon, M.Kawa и J.M.J.Frechet в J. Amer. Chem. Soc., 118, 8847-8859, 1996) в присутствии карбоната калия (K2CO3) в тетрагидрофуране при кипячении с обратным холодильником. Затем in situ восстанавливают две карбоксильные группы добавлением боргидрида лития (LiBH4) с последующим кипячением тетрагидрофурана с обратным холодильником.
Первая реакция может катализироваться агентами межфазного переноса, такими как Aliquat 336 или тетрабутиламмонийбромид в присутствии йодида калия.
Настоящее изобретение относится также к новому соединению 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-олу структуры:
Figure 00000002
и способу его получения.
Таким образом, изобретение относится также к способу превращения 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или этиллитием.
Предпочтительными растворителями, использующимися в этой реакции, являются простые эфиры, такие как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагидрофуран.
Реакцию проводят при температурах от -20°C до 20°C, предпочтительно при 0°C. Количества этилмагнийбромида или этиллития, использующиеся в этой реакции, могут варьироваться от 2 до 5 мольных эквивалентов. Предпочтительно используется 2,2 мольных эквивалента.
После обработки 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол кристаллизуют в диизопропиловом эфире или дихлорметане, что позволяет получить этот продукт с чистотой выше 99%.
Изобретение относится также к применению 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола для получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола.
В качестве примера, без каких либо ограничений, ниже приводится описание способа, позволяющего получить 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ол.
Пример 1: Получение 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола
1) 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-он
В реактор объемом 4 литра, находящийся в атмосфере азота, загружают 203 г 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)-пропан-1-она и 1 литр толуола. Среду охлаждают до -5°C, затем быстро добавляют 176 мл триэтиламина, затем в течение 1 часа 196 мл трифторметансульфонового ангидрида при температуре от -5°C до +1°C. После 30 мин перемешивания вводят 1 литр 2М раствора K2CO3, затем 190 г 2-этил-5-метоксифенилбороновой кислоты, растворенной в 610 мл диметилформамида. Добавляют 12 г тетракистрифенилфосфинпалладия(0) и реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После возвращения к температуре окружающей среды, реакционную среду 3 раза промывают 610 мл насыщенного раствора NH4Cl, затем 610 мл воды. Растворители выпаривают из органической фазы в вакууме. Неочищенный продукт вводят в 1 объем дихлорметана, который осаждают 3-кратным весом оксида кремния. Элюируют 16 объемами метиленхлорида. После выпаривания растворителя получают 335 г 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она (бежевое масло, выход 100%).
2) 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-он
В колбу помещают 413 г (1,33 моль) 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она и 768 г (6,64 моль) хлоргидрата пиридина. При перемешивании смесь нагревают при 160-170°C в течение 4 часов. Реакционную среду оставляют остывать до 100-110°C и добавляют 800 мл воды. Смесь охлаждают до 30°C и экстрагируют 1,6 литрами этилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют 600 мл этилацетата. Органические фазы объединяют и два раза промывают 800 мл воды. После выпаривания в невысоком вакууме получают 410 г 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она в виде масла.
3) 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол
В реактор загружают 370 г (1,248 моль) 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)-пропан-1-она, растворенного в 3,7 литрах тетрагидрофурана. В этот раствор, охлажденный до -10°C, медленно вливают 915 мл 3М раствора этилмагнийбромида в этиловом эфире. После добавления реакционную смесь продолжают перемешивать 1 час, затем переводят в 5 литров 2,5М раствора хлорида аммония в воде. Органическую фазу декантируют и два раза промывают 800 мл воды. После выпаривания в невысоком вакууме остаток растворяют в 2,75 литрах метиленхлорида при кипении с обратным холодильником. Смесь оставляют остывать при перемешивании до температуры окружающей среды, затем ее охлаждают до 5°C. Кристаллы фильтруют, затем сушат в вакууме. Получают 260 г (64%) 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола.
Температура плавления: 130°C
1H-ЯМР (ДМСО-d6) (м.д.): 0,67-0,74, м; 9H, 0,9, т, 3H; 1,38, м, 2H; 1,71-1,77, м, 4H; 2,13-2,35, м, 4H; 4,48, с, 1H; 6,45, д, 1H, 6,70, дд, 1H; 6,94, д, 1H; 7,07, д, 1H; 7,18, дд, 1H; 7,26, с, 1H; 9,16, с, 1H.
4) [3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-]-пента-3-ол
В колбу, снабженную механическим перемешиванием, вводят 40 г (0,123 моль) 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола, 37 г (0,129 моль) диметилового эфира 4-бром-метилфталевой кислоты, 17,8 г (0,129 моля) карбоната калия, 500 мг Aliquat 336 и 100 мг йодида калия в 400 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После возвращения к температуре окружающей среды порциями добавляют 4 г (0,184 моль) боргидрида лития. Снова нагревают в течение 4 часов. Среду оставляют остывать до температуры окружающей среды, затем ее медленно переносят на 600 мл ледяной воды. После двух часов перемешивания органическую фазу экстрагируют 100 мл этилацетата, два раза промывают 200 мл воды. Органическую фазу выпаривают в невысоком вакууме и остаток растворяют в смеси диизопропиловый эфир/этанол при 50°C.
После перемешивания в течение ночи кристаллы фильтруют и сушат в вакууме. Получают 41,6 г (71%) 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-]-пента-3-ола.

Claims (17)

1. Способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]пента-3-ола структуры:
Figure 00000003

отличающийся тем, что он включает следующие 4 этапа:
a) превращение 1-(4-гидрокси-3-пропилфенил)пропан-1-она под действием трифторметансульфонового ангидрида (Tf2O) в присутствии триэтиламина (NEt3) в его производное 4-пропионил-2-н-пропилфениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты, с последующей конденсацией по типу реакции Suzuki с 2-этил-5-метоксифенилбороновой кислотой в присутствии К2СО3, каталитического количества РdСl2(РРh3)2 или Рd(РРh3)4 с получением 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она;
b) деметилирование 1-(2'-этил-5'-метокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она нагреванием в отсутствие растворителя с избытком пиридиновых солей с получением 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она;
c) превращение 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или этиллитием;
d) конденсацию 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты с последующей реакцией восстановления боргидридом лития in situ.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанные реакции этапа а) проводятся in situ в присутствии К2СО3, каталитического количества РdСl2(РРh3)2 или Рd(РРh3)4, в таких растворителях, как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), ароматические растворители, как толуол, эфирные растворители, как диизопропиловый эфир, галогенированные растворители, как хлороформ, алканы, как пентан, гексан или гептан.
3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что реакцию этапа а) проводят при температурах от 5 до 140°С, а каталитическое количество РdСl2(РРh3)2 или Рd(РРh3)4 составляет от 0,01 до 0,05 мольных эквивалентов.
4. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что соль пиридина на этапе b) выбрана из хлоргидрата, бромгидрата или йодгидрата пиридина в концентрации, которая может варьироваться от 1 до 10 мольных эквивалентов.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соль пиридина на этапе b) используют в концентрации 5 мольных эквивалентов.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что этап b) проводят при температурах от 80 до 200°С.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что этап b) проводят при температуре 170°С.
8. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что этап с) является превращением 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она в 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол реакцией с этилмагнийбромидом или с этиллитием, в присутствии растворителей таких, как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагилрофуран.
9. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что этап d) является конденсацией 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола с диметиловым эфиром 4-бромметилфталевой кислоты в присутствии карбоната калия (К2СО3) в тетрагидрофуране при кипячении с обратным холодильником, затем две карбоксильные группы восстанавливают in situ добавлением боргидрида лития (LiBH4) с последующим нагреванием до кипения тетрагидрофурана с обратным холодильником.
10. Соединение 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ол структуры:
Figure 00000004
11. Способ получения 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола структуры:
Figure 00000005
,
отличающийся тем, что это соединение получают из 1-(2'-этил-5'-гидрокси-2-пропилбифенил-4-ил)пропан-1-она добавлением этилмагнийбромида или этиллития в присутствии растворителей.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что использующиеся растворители являются простыми эфирами такими, как этиловый эфир, трет-бутилдиметиловый эфир или тетрагидрофуран.
13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что реакцию проводят при температурах от -20 до 20°С.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре 0°С.
15. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что количества этилмагнийбромида или этиллития могут варьироваться от 2 до 5 мольных эквивалентов.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что количество этилмагнийбромида составляет 2,2 мольных эквивалентов.
17. Применение 6-этил-4'-(1-этил-1-гидроксипропил)-2'-пропилбифенил-3-ола структуры:
Figure 00000005

для получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]пента-3-ола по п.1.
RU2007122750/04A 2004-11-19 2005-11-17 Новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола RU2392268C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0412325A FR2878245B1 (fr) 2004-11-19 2004-11-19 Nouveau procede de preparation du 3-(5'-(3,4-bis hydroxymethyl-benzyloxy)-2'-ethyl-2-propyl-biphenyl-4-yl)- penta-3ol
FR0412325 2004-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007122750A RU2007122750A (ru) 2008-12-27
RU2392268C2 true RU2392268C2 (ru) 2010-06-20

Family

ID=34952852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007122750/04A RU2392268C2 (ru) 2004-11-19 2005-11-17 Новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7638657B2 (ru)
EP (1) EP1814847B1 (ru)
JP (1) JP4971176B2 (ru)
KR (1) KR101321702B1 (ru)
CN (1) CN101068778B (ru)
AT (1) ATE495152T1 (ru)
AU (1) AU2005305795B2 (ru)
BR (1) BRPI0516804A (ru)
CA (1) CA2584790C (ru)
CY (1) CY1111261T1 (ru)
DE (1) DE602005025912D1 (ru)
DK (1) DK1814847T3 (ru)
ES (1) ES2359506T3 (ru)
FR (1) FR2878245B1 (ru)
MX (1) MX2007005819A (ru)
PL (1) PL1814847T3 (ru)
PT (1) PT1814847E (ru)
RU (1) RU2392268C2 (ru)
SI (1) SI1814847T1 (ru)
WO (1) WO2006053985A1 (ru)
ZA (1) ZA200703978B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2419082B1 (fr) * 2008-12-23 2020-01-22 Galderma S.A. Composition pharmaceutique topique comprenant un principe actif sensible a l'eau

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833258B1 (fr) * 2001-12-10 2004-08-27 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6924400B2 (en) * 2001-12-10 2005-08-02 Galderma Research & Development, Snc Triaromatic vitamin D analogues
FR2863613B1 (fr) * 2003-12-15 2006-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation.
FR2864083B1 (fr) * 2003-12-18 2007-04-13 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acides phenyl-boroniques et leurs procedes de preparation.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005305795A1 (en) 2006-05-26
JP2008520632A (ja) 2008-06-19
WO2006053985A1 (fr) 2006-05-26
PT1814847E (pt) 2011-03-24
SI1814847T1 (sl) 2011-03-31
CA2584790C (fr) 2014-01-07
ZA200703978B (en) 2008-08-27
CN101068778B (zh) 2011-09-14
ES2359506T3 (es) 2011-05-24
KR101321702B1 (ko) 2013-10-25
CY1111261T1 (el) 2015-08-05
PL1814847T3 (pl) 2011-05-31
JP4971176B2 (ja) 2012-07-11
FR2878245B1 (fr) 2007-02-16
US20070282136A1 (en) 2007-12-06
EP1814847A1 (fr) 2007-08-08
MX2007005819A (es) 2007-10-02
BRPI0516804A (pt) 2008-09-23
FR2878245A1 (fr) 2006-05-26
RU2007122750A (ru) 2008-12-27
ATE495152T1 (de) 2011-01-15
KR20070085384A (ko) 2007-08-27
US7638657B2 (en) 2009-12-29
AU2005305795B2 (en) 2011-09-08
EP1814847B1 (fr) 2011-01-12
CN101068778A (zh) 2007-11-07
DE602005025912D1 (de) 2011-02-24
CA2584790A1 (fr) 2006-05-26
DK1814847T3 (da) 2011-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2013533267A (ja) ５位で置換されたべンゾフラン誘導体の調製方法
RU2392268C2 (ru) Новый способ получения 3-[5'-(3,4-бис-гидроксиметилбензилокси)-2'-этил-2-пропилбифенил-4-ил]-пента-3-ола
JP5184646B2 (ja) ４−［９−（６−アミノプリン基）］−２（ｓ）−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製方法
CN110627627A (zh) 1-（1-氯环丙基）-2-（2-氯苯基）乙酮的制备方法及其中间体
JP6912143B2 (ja) ４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法
JP4906711B2 (ja) ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの製造方法
CA2464435A1 (en) Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
CN106554254A (zh) 一种天然产物2,3’,4,5’‑四羟基联苄的合成方法
CN107501234B (zh) 一种二苯并噻吩类化合物及其制备方法
CN113620938A (zh) 一种恩格列净异构体杂质的合成方法
WO2004083213A1 (fr) Derives de 4,6-dihydrofuro[3,4-d]imidazole-6-one, sels de ceux-ci ainsi que procede de preparation associe
JPH01125345A (ja) プロペン酸誘導体の製造方法
JPH0696564B2 (ja) α−（ω−ヒドロキシアルキル）フルフリルアルコ−ル及びその製造法
JP4123606B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製造方法
JP2512958B2 (ja) １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製法
JPH0673058A (ja) ５−デアザフラビン誘導体、その製造法
JP4396025B2 (ja) ４−メトキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンメタノールの製造法
CN111848552A (zh) 一种3-（取代苯基）氧杂环丁烷-3-羧酸及其中间体的制备方法及应用
JP2832090B2 (ja) フッ素化メタシクロファン
CN110746278A (zh) 一种非金属催化的基于炔酮制备1,3-二酮类化合物的方法
JP2023548916A (ja) ビリベルジン又はその誘導体の製造方法
JPS62181273A (ja) 新規化合物及びその製造方法
JPH11255731A (ja) パーフルオロジフェニルアセトニトリル誘導体、その製造方法および中間体
JPS60258137A (ja) ２，２‐ジメチル‐３‐ホルミルシクロプロパンとその製法
JP2002275113A (ja) アルコキシフェニルアセチレン類の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151118