KR101321702B1 - 3-[5'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필-바이페닐-4-일]-펜탄-3-올의 신규 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 3-[5'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-2'- 에틸-2-프로필-바이페닐-4-일]-펜타-3-올의 신규 제조 방법에 관한 것이며, 또한 상기 방법 중의 합성 중간체로서 유용한 신규 화학물인 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시-프로필)-2'-프로필-바이페닐-3-올에 관한 것이다.

Description

3-[5'-(3,4-비스-히드록시메틸-벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필-바이페닐-4-일]-펜탄-3-올의 신규 제조 방법 {NOVEL METHOD FOR PREPARING 3-[5'-(3,4-BIS-HYDROXYMETHYL-BENZYLOXY)-2'-ETHYL-2-PROPYL-BIPHENYL-4-YL]-PENTAN-3-OL}
본 발명은 하기 화학식의 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007036124344-pct00001
.
상기 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올 부류의 화합물 및 인간용 약제에서의 이들의 용도가 본 출원인의 특허 WO 03/050067 에 개시되어 있다.
상기 특허 출원에서, 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올의 합성은 17 단계로 수행된다. 이 합성에서 생성되는 중간체들의 대부분은 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제되는데, 이는 상기 생성물의 대규모 제조를 어렵게 만든다.
또한, 다수의 단계로 인해 상기 합성의 총괄 수율이 매우 낮아서 0.5 % 미만이고, 제조 시간이 매우 길다.
본 발명에서 출원인은 도 1 의 반응식에 따른, 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올의 신규 4 단계 제조 방법을 개발했는데, 이는 앞서 기술된 문제를 극복하는 것을 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 하기의 4 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온을 전환시켜, 트리플루오로메탄술폰산 4-프로피오닐-2-(n-프로필)페닐 에스테르를 수득한 후, 그 자리에서 2-에틸-5-메톡시페닐보론산과 스즈키형 (Suzuki type) 으로 반응시키는 단계;
b) 과량의 피리딘 염과 함께 가열하여 1-(2'-에틸-5'-메톡시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 탈메틸화시키는 단계;
c) 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬과의 반응에 의해 전환시켜, 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 수득하는 단계;
d) 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 디메틸 4-(브로모메틸)프탈레이트와 축합시킨 후, 그 자리에서 리튬 보로히드라이드와 환원 반응시키는 단계.
더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 방법이 하기 상세화된 단계를 포함한다:
- 상기 본 방법의 제 1 단계 (단계 a) 또는 도 1) 의 I01 은, 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온 (Demerseman 등, Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 2559-2562, 또는 Stoughton, Baltzly 및 Bass, J. Am. Chem. Soc., 56, 1934, 2007 에 따라 제조됨) 을 트리에틸아민 (NEt3) 의 존재 하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O) 과의 반응에 의해 전환시켜, 이의 유도체인 트리플루오로메탄술폰산 4-프로피오닐-2-(n-프로필)페닐 에스테르를 수득한 후, K2CO3 및 촉매적 양의 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4 의 존재 하에서 2-에틸-5-메톡시페닐보론산 (특허 출원 FR 2 863 613 에 기술된 방법에 따라 제조됨) 과 스즈키형으로 축합시키는, 원 팟 반응이다.
이러한 원 팟 반응은 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 방향족 용매, 예컨대 톨루엔, 에테르성 용매, 예컨대 디이소프로필 에테르, 할로겐화 용매, 예컨대 클로로포름, 또는 알칸, 예컨대 펜탄, 헥산 또는 헵탄 내에서 수행된다. 이 반응에서 바람직하게 사용되는 용매는 DMF 및/또는 톨루엔이다.
반응은 5 내지 140 ℃, 바람직하게는 120 ℃ 의 온도에서 수행된다.
이 반응에서 사용되는 촉매 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4 의 양은, 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온의 양에 대해서, 0.001 내지 0.05 몰 당량으로 다양할 수 있다. 바람직하게는 0.01 내지 0.05 몰 당량의 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4 가 사용될 것이다.
- 상기 제 2 단계 (단계 b) 또는 도 1) 의 I02 에서는, 1-(2'-에틸-5'-메톡시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 피리딘 염과 탈메틸화 반응시킨다. 반응은 용매 없이 80 내지 200 ℃, 바람직하게는 170 ℃ 의 온도에서 수행된다.
이 반응에 사용되는 피리딘 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 히드로요오다이드일 수 있고, 1 내지 10 몰 당량으로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 5 몰 당량이 사용될 것이다.
- 상기 제 3 단계 (단계 c) 또는 도 1) 의 I03 은, 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을, 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬과의 반응에 의해 전환시켜, 신규 화학물인 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 수득하는 것이다.
이 반응에 바람직하게 사용되는 용매는 에테르, 예컨대 에틸 에테르, tert-부틸 디메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란이다.
반응은 -20 ℃ 및 20 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 에서 수행된다.
이 반응에 사용되는 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬의 양은 2 내지 5 몰 당량으로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 2.2 몰 당량이 사용될 것이다.
- 상기 다음 단계 (단계 d) 또는 도 1) 의 I04 에서는, 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을, 테트라히드로푸란 내에서 탄산 칼륨 (K2CO3) 의 존재 하에서 환류 하에서 디메틸 4-(브로모메틸)프탈레이트 (E.H. White, D.F. Roswell 및 O.C. Zafiriou in J. Org. Chem., 34 (8), 2462-2468, 1969, 및 J.W. Leon, M. Kawa 및 J.M.J. Frechet in J. Amer. Chem. Soc., 118, 8847-8859, 1996 에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 제조됨) 와 축합시킨다. 이후, 두 카르복실 관능기를 그 자리에서 리튬 보로히드라이드 (LiBH4) 의 첨가에 의해 환원시킨 후, 환류 하에서 테트라히드로푸란을 가열시킨다.
제 1 반응은 칼륨 요오다이드의 존재 하에서 상전이제, 예컨대 Aliquat 336 또는 테트라부틸암모늄 브로마이드에 의해 촉매화될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 구조의 신규 화학물인 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올 및 이의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112007036124344-pct00002
따라서, 본 발명은 또한 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬에 의한 반응에 의해 전환시켜, 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 수득하는 방법에 관한 것이다.
이 반응에 바람직하게 사용되는 용매는 에테르, 예컨대 에틸 에테르, tert-부틸 디메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란이다.
반응은 -20 ℃ 내지 20 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 의 온도에서 수행된다. 이 반응에 사용되는 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬의 양은 2 내지 5 몰 당량으로 다양할 수 있다. 바람직하게는, 2.2 몰 당량이 사용될 것이다.
처리 후, 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 디이소프로필 에테르 또는 디클로로메탄으로부터 결정화시키는데, 이로써 상기 생성물을 99 % 초과의 순도로 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올의 제조에 있어서 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올의 용도에 관한 것이다.
예로써, 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올의 제조를 가능하게 하는 방법을 하기에 기술할 것인데, 이러한 예는 어떠한 한정적 성질도 갖지 않는다.
실시예 1: 3-[5'-(3,4- 비스(히드록시메틸)벤질옥시 )-2'-에틸-2- 프로필바이페닐 -4-일]펜탄-3-올의 제조.
1) 1-(2'-에틸-5'- 메톡시 -2- 프로필바이페닐 -4-일)-프로판-1-온
203 g 의 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온 및 1 리터의 톨루엔을 질소 하에서 4 리터 반응기에 충전시켰다. 매질을 약 -5 ℃ 로 냉각시킨 후, 176 ml 의 트리에틸아민을 급속 첨가한 다음, -5 ℃ 내지 +1 ℃ 에서 196 ml 의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 1 시간에 걸쳐 첨가했다. 30 분 동안의 교반 후, 1 리터의 2M K2CO3 용액을 도입한 후, 610 ml 의 디메틸포름아미드 중 190 g 의 2-에틸-5-메톡시페닐보론산의 용액을 도입했다. 12 g 의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 을 첨가하고, 반응 매질을 환류 하에서 2 시간 동안 가열했다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 매질을 610 ml 의 NH4Cl 포화 용액 및 이후 610 ml 의 물로 3 회 세정했다. 용매를 진공 하에서 유기상으로부터 증발시켰다. 수득된 비정제 생성물을 1 배 부피의 디클로로메탄에 용해시키고, 이를 이의 중량의 3 배의 실리카 상에 두었다. 16 배 부피의 메틸렌 클로라이드로 용리시켰다. 용매를 증발시킨 후, 335 g 의 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 수득했다 (베이지색 오일; 수율 100 %).
2) 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2- 프로필바이페닐 -4-일)프로판-1-온
413 g (1.33 몰) 의 1-(2'-에틸-5'-메톡시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온 및 768 g (6.64 몰) 의 피리딘 히드로클로라이드를 둥근 바닥 플라스크에 정치시켰다. 혼합물을 160 ~ 170 ℃ 에서 4 시간 동안 교반 하에서 가열했다. 반응 매질을 100 ~ 110 ℃ 로 되돌리고, 800 ml 의 물을 첨가했다. 혼합물을 30 ℃ 로 냉각시키고, 1.6 리터의 에틸 아세테이트로 추출했다. 침강 (settling) 에 의해 분리시킨 후, 수성상을 600 ml 의 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 배합하고, 800 ml 의 물로 2 회 세정했다. 감압된 진공 하에서 증발시킨 후, 410 g 의 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 오일 형태로 수득했다.
3) 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'- 프로필바이페닐 -3-올
3.7 리터의 테트라히드로푸란 중 370 g (1.248 몰) 의 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온의 용액을 반응기에 두었다. 에틸 에테르 중 에틸마그네슘 브로마이드의 3M 용액의 915 ml 를, -10 ℃ 로 냉각된 상기 용액에 서서히 첨가했다. 첨가의 종료 시, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물 중 암모늄 클로라이드의 2.5 몰 용액의 5 리터에 이동시켰다. 침강에 의해 유기상을 분리시키고, 800 ml 의 물로 2 회 세정했다. 감압된 진공 하에서 증발시킨 후, 잔류물을 환류 하에서 2.75 리터의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 매질을 교반하면서 주위 온도로 되돌린 후, 5 ℃ 로 냉각시켰다. 결정을 여과 제거시킨 후, 진공 하에서 건조시켰다. 260 g (64 %) 의 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 수득했다.
용융점: 130 ℃
Figure 112007036124344-pct00003
4) 3-[5'-(3,4- 비스(히드록시메틸)벤질옥시 )-2'-에틸-2- 프로필바이페닐 -4- 일]펜탄-3-올
40 g (0.123 몰) 의 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올, 37 g (0.129 몰) 의 디메틸 4-(브로모메틸)프탈레이트, 17.8 g (0.129 몰) 의 탄산 칼륨, 500 mg 의 Aliquat 336 및 100 mg 의 칼륨 요오다이드를, 기계적 교반기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내 400 ml 의 테트라히드로푸란에 공급했다. 반응 혼합물을 환류 하에서 6 시간 동안 가열했다. 주위 온도로 되돌린 후, 4 g (0.184 몰) 의 리튬 보로히드라이드를 분량으로 첨가했다. 다시 4 시간 동안 가열했다. 매질을 주위 온도로 되돌린 후, 600 ml 의 빙냉된 물에 서서히 이동시켰다. 2 시간 동안의 교반 후, 유기상을 100 ml 의 에틸 아세테이트로 추출하고, 200 ml 의 물로 2 회 세정했다. 유기상을 감압된 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 50 ℃ 에서 디이소프로필 에테르/에탄올 혼합물에 용해시켰다.
하룻밤 동안 교반시킨 후, 결정을 여과 제거시키고, 진공 하에서 건조시켰다. 41.6 g (71 %) 의 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올을 수득했다.

Claims (19)

  1. 하기의 4 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 구조의 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올의 제조 방법:
    Figure 112007036124344-pct00004
    a) 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온을 전환시켜, 트리플루오로메탄술폰산 4-프로피오닐-2-(n-프로필)페닐 에스테르를 수득한 후, 2-에틸-5-메톡시페닐보론산과 반응시키는 단계;
    b) 과량의 피리딘 염과 함께 가열하여 1-(2'-에틸-5'-메톡시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 탈메틸화시키는 단계;
    c) 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬과의 반응에 의해 전환시켜, 6-에틸-4'-(1-에틸-1- 히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 수득하는 단계;
    d) 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 디메틸 4-(브로모메틸)프탈레이트와 축합시킨 후, 그 자리에서 리튬 보로히드라이드와 환원 반응시키는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 a) 의 반응이, 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온을 트리에틸아민 (NEt3) 의 존재 하에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (Tf2O) 과의 반응에 의해 전환시켜, 이의 유도체인 트리플루오로메탄술폰산 4-프로피오닐-2-(n-프로필)페닐 에스테르를 수득한 후, 2-에틸-5-메톡시페닐보론산과 스즈키형으로 축합시키는 반응이고, 상기 단계 a) 의 반응이 그 자리에서 K2CO3 및 촉매적 양의 PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4 의 존재 하에서 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF), 방향족 용매, 에테르성 용매, 할로겐화 용매 또는 알칸 용매 내에서 일어나는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 a) 의 반응이 5 내지 140 ℃ 의 온도에서 수행되고, PdCl2(PPh3)2 또는 Pd(PPh3)4 의 촉매적 양은 1-(4-히드록시-3-프로필페닐)프로판-1-온의 양에 대해서 0.01 내지 0.05 몰 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 b) 의 피리딘 염이 1-(2'-에틸-5'-메톡시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온에 대해서, 1 내지 10 몰 당량으로 다양할 수 있는 농도의 피리딘 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 또는 히드로요오다이드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 b) 의 피리딘 염이 1-(2'-에틸-5'-메톡시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온에 대해서, 5 몰 당량의 농도로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 b) 가 용매없이 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 b) 가 80 내지 200 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 b) 가 170 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 c) 가, 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온을 에틸 에테르, tert-부틸 디메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매의 존재 하에서 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬과의 반응에 의해 전환시켜, 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 수득하는 단계인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 단계 d) 가, 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올을 테트라히드로푸란 내에서 탄산 칼륨 (K2CO3) 의 존재 하에서 환류 하에서 디메틸 4-(브로모메틸)프탈레이트와 축합시키고, 이후, 두 카르복실 관능기를 그 자리에서 리튬 보로히드라이드 (LiBH4) 의 첨가에 의해 환원시킨 후, 환류 하에서 테트라히드로푸란을 가열시키는 단계임을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 구조의 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올 화합물:
    Figure 112007036124344-pct00005
    .
  12. 하기 구조의 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올의 제조 방법에 있어서, 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올이 용매의 존재 하에서 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬의 첨가에 의해 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온으로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112012102434911-pct00006
    .
  13. 제 12 항에 있어서, 사용된 용매가 에틸 에테르, tert-부틸 디메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 에테르인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 반응이 -20 ℃ 내지 20 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 반응이 0 ℃ 의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 에틸마그네슘 브로마이드 또는 에틸리튬의 양이 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온의 양에 대해서 2 내지 5 몰 당량으로 다양할 수 있다는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 상기 에틸마그네슘 브로마이드의 양이 1-(2'-에틸-5'-히드록시-2-프로필바이페닐-4-일)프로판-1-온의 양에 대해서 2.2 몰 당량인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 3-[5'-(3,4-비스(히드록시메틸)벤질옥시)-2'-에틸-2-프로필바이페닐-4-일]펜탄-3-올을 제조하기 위한 하기 구조의 6-에틸-4'-(1-에틸-1-히드록시프로필)-2'-프로필바이페닐-3-올의 사용 방법:
    Figure 112012102434911-pct00007
    .
  19. 제 2 항에 있어서, 상기 방향족 용매는 톨루엔이고, 상기 에테르성 용매는 디이소프로필 에테르이고, 상기 할로겐화 용매는 클로로포름이고, 상기 알칸 용매는 펜탄, 헥산 또는 헵탄인 것을 특징으로 하는 방법.
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