JP2002511438A - ホスホジエステラーゼアイソザイム４（ｐｄｅ４）の阻害性化合物 - Google Patents
ホスホジエステラーゼアイソザイム４（ｐｄｅ４）の阻害性化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン−１−オンのような化合物に代表されるケトン、アルコールおよびアミンおよび酸に関する。それらは、ＰＤＥ４アンタゴニストとして有用である。
Description
【０００１】 （発明の範囲） 本発明は、３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フ
ェニルエチニルシアノシクロブタン−１−オンのような化合物に代表される、あ
る種のケトン類およびアミン類を包含する。これらのケトン類は、ホスホジエス
テラーゼアイソザイム４（以下、ＰＤＥ４と記す）における触媒部位を阻害する
が、ＰＤＥ４アイソザイム上の高親和性ロリプラム（rolipram）結合部位である
第２の結合部位に対してはあまりまたは全く親和性を示さないことについて選択
的である。ＰＤＥ４アイソザイムにおける触媒部位を阻害することに関連する、
疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤなどの治療方法もまた記載する。
ェニルエチニルシアノシクロブタン−１−オンのような化合物に代表される、あ
る種のケトン類およびアミン類を包含する。これらのケトン類は、ホスホジエス
テラーゼアイソザイム４（以下、ＰＤＥ４と記す）における触媒部位を阻害する
が、ＰＤＥ４アイソザイム上の高親和性ロリプラム（rolipram）結合部位である
第２の結合部位に対してはあまりまたは全く親和性を示さないことについて選択
的である。ＰＤＥ４アイソザイムにおける触媒部位を阻害することに関連する、
疾患、例えば、喘息、ＣＯＰＤなどの治療方法もまた記載する。
【０００２】 （本発明の分野） サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、遍在する細胞
内第２メッセンジャーであるアデノシン３',５'−一リン酸（ｃＡＭＰ）および
グアノシン３',５'−一リン酸（ｃＧＭＰ）をそれらの対応する不活性５'−一リ
ン酸代謝産物に加水分解する酵素のファミリーを表す。少なくとも５種類のＰＤ
Ｅアイソザイムが存在すると考えられており、各々、固有の物理的および動力学
的特性を有しており、また、各々、異なる遺伝子ファミリーの産生物である。ま
た、これらのアイソザイムの分布は、細胞型間で顕著に異なるようである。
内第２メッセンジャーであるアデノシン３',５'−一リン酸（ｃＡＭＰ）および
グアノシン３',５'−一リン酸（ｃＧＭＰ）をそれらの対応する不活性５'−一リ
ン酸代謝産物に加水分解する酵素のファミリーを表す。少なくとも５種類のＰＤ
Ｅアイソザイムが存在すると考えられており、各々、固有の物理的および動力学
的特性を有しており、また、各々、異なる遺伝子ファミリーの産生物である。ま
た、これらのアイソザイムの分布は、細胞型間で顕著に異なるようである。
【０００３】 気管支喘息は、可逆的な気道狭窄および外部刺激に対する気道の過剰反応性に
より特徴付けられる複雑な多因子性疾患である。 喘息用の新規治療薬の同定は、該疾患の発生には複数のメディエーターが関与
しているという事実により困難になる。かくして、１つのメディエーターの作用
を排除することが慢性喘息の３つの要素全てに対して実質的な効果を与えるとは
考えられない。この「メディエーター・アプローチ」に代わるものは、該疾患の
病態生理学に関与する細胞の活性を調節することである。
より特徴付けられる複雑な多因子性疾患である。 喘息用の新規治療薬の同定は、該疾患の発生には複数のメディエーターが関与
しているという事実により困難になる。かくして、１つのメディエーターの作用
を排除することが慢性喘息の３つの要素全てに対して実質的な効果を与えるとは
考えられない。この「メディエーター・アプローチ」に代わるものは、該疾患の
病態生理学に関与する細胞の活性を調節することである。
【０００４】 一のかかる方法は、ｃＡＭＰ（アデノシンサイクリック３',５'−一リン酸）
のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰが、広範囲に
及ぶホルモン、神経伝達物質および薬物に対する生物学的応答を媒介する第２メ
ッセンジャーであることが証明された；［Krebs Endocrinology Proceedings of
the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973］。適当なア
ゴニストが特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニレートシクラーゼが活性
化され、加速度的にＭg+ 2−ＡＴＰをｃＡＭＰに転換させる。
のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡＭＰが、広範囲に
及ぶホルモン、神経伝達物質および薬物に対する生物学的応答を媒介する第２メ
ッセンジャーであることが証明された；［Krebs Endocrinology Proceedings of
the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29, 1973］。適当なア
ゴニストが特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニレートシクラーゼが活性
化され、加速度的にＭg+ 2−ＡＴＰをｃＡＭＰに転換させる。
【０００５】 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学を引き起こ
す細胞の全てとは限らないがほとんどの活性を調節する。そのようなものとして
、ｃＡＭＰの上昇は、１）気道平滑筋の弛緩、２）マスト細胞メディエーター放
出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、ならびに５）
単球およびマクロファージ活性化の阻害を包含する有益な効果を生み出す。した
がって、アデニレートシクラーゼを活性化するか、またはホスホジエステラーゼ
を阻害する化合物は、気道平滑筋および広範囲に及ぶ種々の炎症細胞の不適当な
活性化を抑制するのに効果的である。ｃＡＭＰの不活性化に関する主な細胞メカ
ニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称され
る一群のアイソザイムのうち１種またはそれ以上のアイソザイムによる３'−ホ
スホジエステル結合の加水分解である。
す細胞の全てとは限らないがほとんどの活性を調節する。そのようなものとして
、ｃＡＭＰの上昇は、１）気道平滑筋の弛緩、２）マスト細胞メディエーター放
出の阻害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、ならびに５）
単球およびマクロファージ活性化の阻害を包含する有益な効果を生み出す。した
がって、アデニレートシクラーゼを活性化するか、またはホスホジエステラーゼ
を阻害する化合物は、気道平滑筋および広範囲に及ぶ種々の炎症細胞の不適当な
活性化を抑制するのに効果的である。ｃＡＭＰの不活性化に関する主な細胞メカ
ニズムは、サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称され
る一群のアイソザイムのうち１種またはそれ以上のアイソザイムによる３'−ホ
スホジエステル結合の加水分解である。
【０００６】 この度、異なるサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ア
イソザイムであるＰＤＥ４が気道平滑筋および炎症細胞中でｃＡＭＰの分解を引
き起こすことが証明された。［Torphy,“Phosphodiesterase Isozymes: Potenti
al Targets for Novel Anti-asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma, Bar
nes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989］。この研究は、この酵素の阻害
が気道平滑筋の弛緩を生じるだけではなく、単球および好中球の活性化を阻害す
ることに加えて、マスト細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを
証明している。さらにまた、ＰＤＥ４阻害剤の有益な効果は、インビボの場合、
標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドに
より上昇すると著しく増強される。かくして、ＰＤＥ４阻害剤は、プロスタグラ
ンジンＥ2およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼの活性化物質）
のレベルが上昇する喘息性の肺に有効である。かかる化合物は、気管支喘息の薬
物療法に対して独特のアプローチを提供し、市場に出ている現行の薬物よりも治
療上有意に優れている。
イソザイムであるＰＤＥ４が気道平滑筋および炎症細胞中でｃＡＭＰの分解を引
き起こすことが証明された。［Torphy,“Phosphodiesterase Isozymes: Potenti
al Targets for Novel Anti-asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma, Bar
nes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989］。この研究は、この酵素の阻害
が気道平滑筋の弛緩を生じるだけではなく、単球および好中球の活性化を阻害す
ることに加えて、マスト細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを
証明している。さらにまた、ＰＤＥ４阻害剤の有益な効果は、インビボの場合、
標的細胞のアデニレートシクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオータコイドに
より上昇すると著しく増強される。かくして、ＰＤＥ４阻害剤は、プロスタグラ
ンジンＥ2およびプロスタサイクリン（アデニレートシクラーゼの活性化物質）
のレベルが上昇する喘息性の肺に有効である。かかる化合物は、気管支喘息の薬
物療法に対して独特のアプローチを提供し、市場に出ている現行の薬物よりも治
療上有意に優れている。
【０００７】 本発明の化合物は、また、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）である血清糖蛋白の産生を
阻害する。過剰または未調節のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お
よび全身性紅斑性狼瘡などの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマチ、
リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症
、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシ
ックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、
珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、
同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛
、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ
）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、
瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を包含
する多数の疾患の媒介または病状再燃に関与していた。
阻害する。過剰または未調節のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お
よび全身性紅斑性狼瘡などの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマチ、
リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎症状；敗血症
、敗血症性ショック、エンドトキシンショック、グラム陰性菌性敗血症、トキシ
ックショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、大脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、
珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再灌流損傷、対宿主性移植片反応、
同種異系移植片拒絶反応、インフルエンザなどの感染症による発熱および筋肉痛
、感染症または悪性疾患の二次的悪液質、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ
）の二次的悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、
瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、またはピレシス（pyresis）を包含
する多数の疾患の媒介または病状再燃に関与していた。
【０００８】 ＡＩＤＳは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によるＴリンパ球の感染により
生じる。少なくとも３種類のＨＩＶ株が同定されている。すなわち、ＨＩＶ−１
、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ細胞媒介免
疫性が損なわれ、感染した個体は、重篤な日和見感染および／または異常な新生
物を発現する。Ｔリンパ球へのＨＩＶ侵入には、Ｔリンパ球の活性化が必要であ
る。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞活性化後にＴリンパ
球に感染し、かかるウイルス蛋白発現および／または複製は、かかるＴ細胞活性
化により媒介または維持される。活性Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、該Ｔリ
ンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするために活性
状態に維持され続けるだろう。
生じる。少なくとも３種類のＨＩＶ株が同定されている。すなわち、ＨＩＶ−１
、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果として、Ｔ細胞媒介免
疫性が損なわれ、感染した個体は、重篤な日和見感染および／または異常な新生
物を発現する。Ｔリンパ球へのＨＩＶ侵入には、Ｔリンパ球の活性化が必要であ
る。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞活性化後にＴリンパ
球に感染し、かかるウイルス蛋白発現および／または複製は、かかるＴ細胞活性
化により媒介または維持される。活性Ｔリンパ球がＨＩＶに感染すると、該Ｔリ
ンパ球は、ＨＩＶ遺伝子発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするために活性
状態に維持され続けるだろう。
【０００９】 サイトカイン、特に、ＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持において役割を果た
すことにより活性Ｔ細胞媒介ＨＩＶ蛋白発現および／またはウイルス複製に関与
している。したがって、ＨＩＶ感染した個体におけるサイトカイン（特に、ＴＮ
Ｆ）産生の阻害などによるサイトカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化維持の制限
を助け、それにより、予め感染していない細胞へのＨＩＶ感染性の進行を減少さ
せ、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫機能不全の進行を遅延させるかまたは
なくす。単球、マクロファージ、ならびにクップファー細胞およびグリア細胞な
どの関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞などのこれらの
細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化
状態に依存する。［Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infect
ion, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989 を参照のこと］。ＴＮＦなどの
モノカインは、単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化
することが証明されており［Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-78
4, 1990 を参照のこと］、したがって、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ
細胞について上記したようにＨＩＶ進行の制限を助ける。
すことにより活性Ｔ細胞媒介ＨＩＶ蛋白発現および／またはウイルス複製に関与
している。したがって、ＨＩＶ感染した個体におけるサイトカイン（特に、ＴＮ
Ｆ）産生の阻害などによるサイトカイン活性の妨害は、Ｔ細胞活性化維持の制限
を助け、それにより、予め感染していない細胞へのＨＩＶ感染性の進行を減少さ
せ、ＨＩＶ感染により引き起こされる免疫機能不全の進行を遅延させるかまたは
なくす。単球、マクロファージ、ならびにクップファー細胞およびグリア細胞な
どの関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与している。Ｔ細胞などのこれらの
細胞は、ウイルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化
状態に依存する。［Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infect
ion, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989 を参照のこと］。ＴＮＦなどの
モノカインは、単球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化
することが証明されており［Poli et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-78
4, 1990 を参照のこと］、したがって、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ
細胞について上記したようにＨＩＶ進行の制限を助ける。
【００１０】 ＴＮＦは、また、上記と同様の理由のために、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ
）、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、およびヘルペスウイルスなどの
他のウイルス感染についての種々の役割に関与している。
）、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、およびヘルペスウイルスなどの
他のウイルス感染についての種々の役割に関与している。
【００１１】 ＴＮＦは、また、酵母および真菌感染に関与している。特に、カンジダ・アル
ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞におい
てインビトロでＴＮＦ産生を誘発することが証明された。［Riipi et al., Infe
ction and Immunity, 58(9):2750-54, 1990；および Jafari et al., Journal o
f Infectious Diseases, 164:389-95, 1991 を参照のこと。また、Wasan et al.
, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35,(10):2046-48, 1991；および L
uke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990 も参照のこ
と］。
ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞におい
てインビトロでＴＮＦ産生を誘発することが証明された。［Riipi et al., Infe
ction and Immunity, 58(9):2750-54, 1990；および Jafari et al., Journal o
f Infectious Diseases, 164:389-95, 1991 を参照のこと。また、Wasan et al.
, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35,(10):2046-48, 1991；および L
uke et al., Journal of Infectious Diseases, 162:211-214, 1990 も参照のこ
と］。
【００１２】 ＴＮＦの有害な作用を制御する能力は、ＴＮＦを阻害する化合物の使用を必要
とする哺乳動物において該化合物の使用により促進される。過剰および／または
未調節のＴＮＦ産生により病状再燃されるかまたは引き起こされるＴＮＦ媒介病
態の治療に有用な化合物が依然として必要とされている。
とする哺乳動物において該化合物の使用により促進される。過剰および／または
未調節のＴＮＦ産生により病状再燃されるかまたは引き起こされるＴＮＦ媒介病
態の治療に有用な化合物が依然として必要とされている。
【００１３】 （発明の概要） 本発明の新規化合物は、式（Ｉ）：
【化３】 ［式中、 Ｒ1は、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4(
ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6であ
り（ここで、アルキル部分は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の
フッ素で置換されていてもよい）； ｍは、０〜２であり； ｎは、１〜４であり； ｒは、０〜６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー
ルオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、
インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１もしくは２個
の不飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキル
または複素環部分は、非置換であるか、または１〜３個のメチル基、１個のエチ
ル基もしくは１個のヒドロキシル基により置換されていてもよい）； （ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは、２〜６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
〜６であり； ｅ）−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6においては、ｎが１であり、ｍが０であ
る場合、Ｒ6は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＶＲ2、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、またはホルミルアミンであり； Ｖは、ＯまたはＳ(Ｏ)m 'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｘ2は、ＯまたはＮＲ8であり； Ｒ2は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素で置換されて
いる−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり； Ｒ3は、ＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ1 4、またはＲ7であり； Ｗは、炭素原子２〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、または
炭素原子２〜６個のアルキニルであり； Ｚは、Ｏ、ＮＲ9、ＮＯＲ8、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)2、ＣＲ8ＣＮ、ＣＲ8ＮＯ2、
ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ2、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)
ＯＲ9、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8であり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ7、ＮＣＲ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＯＣ
Ｒ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮＲ4Ｒ15、ＮＣＮ、ＮＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ8Ｒ14、ＮＮＲ8Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ14であるか、または＝Ｙは、２−(１,３−ジチ
アン)、２−(１,３−ジチオラン)、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケター
ル、２−(１,３−ジオキソラン)、２−(１,３−ジオキサン)、２−(１,３−オキ
サチオラン)、ジメチルケタールまたはジエチルケタールであり； Ｒ7は、−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキルであり（ここで、Ｒ12または
Ｃ1-6アルキル基は、非置換であるか、または非置換もしくは１〜３個のフッ素
により置換されているメチルまたはエチル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−
ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ10
Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ
)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9 、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2 Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m 'Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)
Ｒ10、またはＲ13により１回またはそれ以上置換されている）； ｑは、０、１、または２であり； Ｒ12は、Ｒ13、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、(２−、３−または４−ピリジル)、
ピリミジル、ピラゾリル、(１−または２−イミダゾリル)、ピロリル、ピペラジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−または３−チエニル)、キ
ノリニル、ナフチル、またはフェニルであり； Ｒ8は、水素またはＲ9であり； Ｒ8 'は、Ｒ8またはフッ素であり； Ｒ9は、非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＣ1-4アルキルで
あり； Ｒ10は、ＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は、水素、または非置換もしくは１〜３個のフッ素により置換されている
Ｃ1-4アルキルであるか；または、Ｒ10およびＲ11がＮＲ10Ｒ11として存在する
場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、Ｎ
もしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環
を形成してもよく； Ｒ13は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの複
素環の各々は、炭素原子を介して連結されており、各々、非置換であるか、また
は１もしくは２個のＣ1-2アルキル基により置換されていてもよく； Ｒ14は、水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14として存
在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子と
Ｏ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜
７員環を形成してもよく；ただし、 Ｒ15は、Ｃ(Ｏ)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、またはＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ1 4 である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6であ
り（ここで、アルキル部分は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の
フッ素で置換されていてもよい）； ｍは、０〜２であり； ｎは、１〜４であり； ｒは、０〜６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー
ルオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、
インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１もしくは２個
の不飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキル
または複素環部分は、非置換であるか、または１〜３個のメチル基、１個のエチ
ル基もしくは１個のヒドロキシル基により置換されていてもよい）； （ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは、２〜６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
〜６であり； ｅ）−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6においては、ｎが１であり、ｍが０であ
る場合、Ｒ6は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＶＲ2、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、またはホルミルアミンであり； Ｖは、ＯまたはＳ(Ｏ)m 'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｘ2は、ＯまたはＮＲ8であり； Ｒ2は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素で置換されて
いる−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり； Ｒ3は、ＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ1 4、またはＲ7であり； Ｗは、炭素原子２〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、または
炭素原子２〜６個のアルキニルであり； Ｚは、Ｏ、ＮＲ9、ＮＯＲ8、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)2、ＣＲ8ＣＮ、ＣＲ8ＮＯ2、
ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ2、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)
ＯＲ9、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8であり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ7、ＮＣＲ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＯＣ
Ｒ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮＲ4Ｒ15、ＮＣＮ、ＮＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ8Ｒ14、ＮＮＲ8Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ14であるか、または＝Ｙは、２−(１,３−ジチ
アン)、２−(１,３−ジチオラン)、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケター
ル、２−(１,３−ジオキソラン)、２−(１,３−ジオキサン)、２−(１,３−オキ
サチオラン)、ジメチルケタールまたはジエチルケタールであり； Ｒ7は、−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキルであり（ここで、Ｒ12または
Ｃ1-6アルキル基は、非置換であるか、または非置換もしくは１〜３個のフッ素
により置換されているメチルまたはエチル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−
ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ10
Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ
)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9 、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2 Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m 'Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)
Ｒ10、またはＲ13により１回またはそれ以上置換されている）； ｑは、０、１、または２であり； Ｒ12は、Ｒ13、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、(２−、３−または４−ピリジル)、
ピリミジル、ピラゾリル、(１−または２−イミダゾリル)、ピロリル、ピペラジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−または３−チエニル)、キ
ノリニル、ナフチル、またはフェニルであり； Ｒ8は、水素またはＲ9であり； Ｒ8 'は、Ｒ8またはフッ素であり； Ｒ9は、非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＣ1-4アルキルで
あり； Ｒ10は、ＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は、水素、または非置換もしくは１〜３個のフッ素により置換されている
Ｃ1-4アルキルであるか；または、Ｒ10およびＲ11がＮＲ10Ｒ11として存在する
場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、Ｎ
もしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環
を形成してもよく； Ｒ13は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの複
素環の各々は、炭素原子を介して連結されており、各々、非置換であるか、また
は１もしくは２個のＣ1-2アルキル基により置換されていてもよく； Ｒ14は、水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14として存
在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子と
Ｏ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜
７員環を形成してもよく；ただし、 Ｒ15は、Ｃ(Ｏ)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、またはＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ1 4 である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１４】 本発明の別の化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】 ［式中、 Ｙが、−(ＣＲ4Ｒ5)qＺ'であり； Ｚ'が、ＯＲ14、ＯＲ15、ＳＲ14、Ｓ(Ｏ)mＲ7、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｒ 14 、ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｙ')Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｙ')
ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10
Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(ＣＲ4ＮＯ2)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、ＮＲ1 0 Ｃ(ＣＲ4ＮＯ2)ＳＲ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ 10 Ｒ14、またはＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ14であり； Ｙ'が、ＯまたはＳであり； （ｇ）Ｒ12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ
ロリル、Ｎ−ピペラジニル、またはＮ−モルホリニルである場合、ｑが１ではな
いこと 以外は、式中の基は、式（Ｉ）のものと同様である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10
Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(ＣＲ4ＮＯ2)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、ＮＲ1 0 Ｃ(ＣＲ4ＮＯ2)ＳＲ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ 10 Ｒ14、またはＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ14であり； Ｙ'が、ＯまたはＳであり； （ｇ）Ｒ12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ
ロリル、Ｎ−ピペラジニル、またはＮ−モルホリニルである場合、ｑが１ではな
いこと 以外は、式中の基は、式（Ｉ）のものと同様である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００１５】 本発明は、また、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物ならびに医薬上許
容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。 本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ４の酵素的活性（または
触媒的活性）の媒介方法または阻害方法であって、該処置を必要とする哺乳動物
に有効量の下記式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む
方法に関する。
容される担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。 本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ４の酵素的活性（または
触媒的活性）の媒介方法または阻害方法であって、該処置を必要とする哺乳動物
に有効量の下記式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む
方法に関する。
【００１６】 さらに、本発明は、アレルギー性および炎症性疾患の治療方法であって、かか
る治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で
示される化合物を投与することを含む方法を提供する。 本発明は、また、喘息の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトを含
む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物を投与するこ
とを含む方法を提供する。
る治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で
示される化合物を投与することを含む方法を提供する。 本発明は、また、喘息の治療方法であって、かかる治療を必要とするヒトを含
む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物を投与するこ
とを含む方法を提供する。
【００１７】 本発明は、また、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害方法であって
、かかる阻害を必要とする該哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）および（
ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。この方法は、該阻
害に敏感に反応するある種のＴＮＦ媒介病態の予防的処置または予防に用いても
よい。 本発明は、また、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患しているヒトの治療
方法であって、かかるヒトに有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で
示される化合物を投与することを含む方法に関する。
、かかる阻害を必要とする該哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）および（
ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。この方法は、該阻
害に敏感に反応するある種のＴＮＦ媒介病態の予防的処置または予防に用いても
よい。 本発明は、また、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患しているヒトの治療
方法であって、かかるヒトに有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）および式（ＩＩ）で
示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００１８】 式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示される化合物は、また、ウイルスがＴＮＦによ
るアップレギュレーションに敏感であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘起
するさらなるウイルス感染の治療にも有用である。 さらに、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、酵母および真菌がＴＮ
Ｆによるアップレギュレーションに敏感であるか、またはインビボでＴＮＦ産生
を誘起する酵母および真菌感染の治療にも有用である。
るアップレギュレーションに敏感であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘起
するさらなるウイルス感染の治療にも有用である。 さらに、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、酵母および真菌がＴＮ
Ｆによるアップレギュレーションに敏感であるか、またはインビボでＴＮＦ産生
を誘起する酵母および真菌感染の治療にも有用である。
【００１９】 （発明の詳細な記載） ホスホジエステラーゼ４阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、
蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫
、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心
筋層および脳の再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショックおよび成
人呼吸窮迫症候群を包含する種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療に有用
である。さらに、ＰＤＥ４阻害剤は、尿崩症ならびに鬱病および多発梗塞性痴呆
などの中枢神経系障害の治療に有用である。
蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季結膜炎、好酸球性肉芽腫
、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血症性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心
筋層および脳の再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、エンドトキシンショックおよび成
人呼吸窮迫症候群を包含する種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療に有用
である。さらに、ＰＤＥ４阻害剤は、尿崩症ならびに鬱病および多発梗塞性痴呆
などの中枢神経系障害の治療に有用である。
【００２０】 本発明の治療が考えられるウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウ
イルス、または、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるＴＮＦ阻害剤により直接も
しくは間接的に複製を低下させることによるなどの阻害に敏感であるウイルスで
ある。かかるウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サ
イトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに帯
状ヘルペスおよび単純ヘルペスなど（これらに限定されるものではない）のヘル
ペスウイルス群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
イルス、または、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるＴＮＦ阻害剤により直接も
しくは間接的に複製を低下させることによるなどの阻害に敏感であるウイルスで
ある。かかるウイルスとしては、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サ
イトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ならびに帯
状ヘルペスおよび単純ヘルペスなど（これらに限定されるものではない）のヘル
ペスウイルス群が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】 本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患している
哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）
および（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
哺乳動物の治療方法であって、かかる哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）
および（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００２２】 本発明の化合物は、また、ヒト以外のＴＮＦ産生の阻害を必要とする動物の獣
医学的処置にも用いられる。動物における治療的または予防的処置に関するＴＮ
Ｆ媒介疾患としては、上記のような病態、特に、ウイルス感染が挙げられる。か
かるウイルスの例としては、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、またはウマ伝染
性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、メデウイルスおよび他
のレンチウイルスなどの他のレトロウイルスが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
医学的処置にも用いられる。動物における治療的または予防的処置に関するＴＮ
Ｆ媒介疾患としては、上記のような病態、特に、ウイルス感染が挙げられる。か
かるウイルスの例としては、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、またはウマ伝染
性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、メデウイルスおよび他
のレンチウイルスなどの他のレトロウイルスが挙げられるが、これらに限定され
るものではない。
【００２３】 本発明の化合物は、また、酵母および真菌がＴＮＦによるアップレギュレーシ
ョンに敏感であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘起する酵母および真菌感
染の治療に有用である。治療に関する好ましい病態は、真菌性髄膜炎である。さ
らに、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、全身性酵母および真菌感染
用に選ばれた他の薬物と共に投与してもよい。真菌感染用に選ばれた薬物として
は、ポリマイシンＢのようなポリミキシンと称される化合物群、クロトリマゾー
ル、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールなどのイミダゾールと称
される化合物群、フルコナゾールおよびイトラナゾールなどのトリアゾールと称
される化合物群、ならびにアンホテリシンＢおよびリポソームアンホテリシンＢ
などのアンホテリシンと称される化合物群が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
ョンに敏感であるか、またはインビボでＴＮＦ産生を誘起する酵母および真菌感
染の治療に有用である。治療に関する好ましい病態は、真菌性髄膜炎である。さ
らに、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、全身性酵母および真菌感染
用に選ばれた他の薬物と共に投与してもよい。真菌感染用に選ばれた薬物として
は、ポリマイシンＢのようなポリミキシンと称される化合物群、クロトリマゾー
ル、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールなどのイミダゾールと称
される化合物群、フルコナゾールおよびイトラナゾールなどのトリアゾールと称
される化合物群、ならびにアンホテリシンＢおよびリポソームアンホテリシンＢ
などのアンホテリシンと称される化合物群が挙げられるが、これらに限定される
ものではない。
【００２４】 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、また、抗真菌剤、抗菌剤または
抗ウイルス剤の毒性の阻害および／または低下を必要とする哺乳動物に有効量の
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を投与することにより、抗真菌剤、抗
菌剤または抗ウイルス剤の毒性を阻害および／または低下するのに用いられる。
好ましくは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、アンホテリシン化合
物群、特に、アンホテリシンＢの毒性の阻害または低下のために投与される。
抗ウイルス剤の毒性の阻害および／または低下を必要とする哺乳動物に有効量の
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物を投与することにより、抗真菌剤、抗
菌剤または抗ウイルス剤の毒性を阻害および／または低下するのに用いられる。
好ましくは、式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、アンホテリシン化合
物群、特に、アンホテリシンＢの毒性の阻害または低下のために投与される。
【００２５】 本明細書で用いる「Ｃ1-3アルキル」、「Ｃ1-4アルキル」、「Ｃ1-6アルキル
」または「アルキル」基なる用語は、鎖長を限定しない限り、１〜１０の直鎖状
または分枝鎖状の基を包含することを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどが挙
げられるが、これらに限定されない。
」または「アルキル」基なる用語は、鎖長を限定しない限り、１〜１０の直鎖状
または分枝鎖状の基を包含することを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどが挙
げられるが、これらに限定されない。
【００２６】 「アルケニル」は、鎖長を限定しない限り、１〜６の炭素長を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状の基を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニルまたは３
−メチル−２−プロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
たは分枝鎖状の基を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニルまたは３
−メチル−２−プロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる用語は、シクロプ
ロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの炭
素原子３〜７個の基を意味する。
ロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの炭
素原子３〜７個の基を意味する。
【００２８】 「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル
、フェネチルまたはナフチルなどの炭素原子６〜１０個の芳香環または芳香環系
を意味する。好ましくは、アリールは、単環、すなわち、フェニルである。アル
キル鎖は、炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖状の基を包含することを意味
する。「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香
環系を意味する。
、フェネチルまたはナフチルなどの炭素原子６〜１０個の芳香環または芳香環系
を意味する。好ましくは、アリールは、単環、すなわち、フェニルである。アル
キル鎖は、炭素原子１〜４個の直鎖状または分枝鎖状の基を包含することを意味
する。「ヘテロアリール」は、１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香
環系を意味する。
【００２９】 「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ
ードを意味する。
ードを意味する。
【００３０】 「ＩＬ−１の産生を阻害すること」または「ＴＮＦの産生を阻害すること」と
は、以下のことを意味する： ａ）各々、ヒトにおける過剰のインビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルを、単球
またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない全ての細胞
によるＩＬ−１のインビボ放出の阻害により、正常レベルまたはそれ以下に低下
させること； ｂ）各々、ヒトにおける過剰なインビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルを、翻訳
レベルまたは転写レベルで、正常レベルまたはそれ以下にダウンレギュレートす
ること；または ｃ）翻訳後事象としてＩＬ−１またはＴＮＦレベルを直接合成の阻害によりダ
ウンレギュレートすること。
は、以下のことを意味する： ａ）各々、ヒトにおける過剰のインビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルを、単球
またはマクロファージを包含するがこれらに限定されるものではない全ての細胞
によるＩＬ−１のインビボ放出の阻害により、正常レベルまたはそれ以下に低下
させること； ｂ）各々、ヒトにおける過剰なインビボＩＬ−１またはＴＮＦレベルを、翻訳
レベルまたは転写レベルで、正常レベルまたはそれ以下にダウンレギュレートす
ること；または ｃ）翻訳後事象としてＩＬ−１またはＴＮＦレベルを直接合成の阻害によりダ
ウンレギュレートすること。
【００３１】 「ＴＮＦ媒介疾患または病態」なる語句は、ＴＮＦが、ＴＮＦ自体の産生によ
るかまたはＩＬ−１もしくはＩＬ−６（これらに限定されるものではない）など
の別のサイトカインを放出させることにより役割を果たす全ての病態を意味する
。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な要素であり、その産生または作用がＴ
ＮＦに応答して再燃または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態とみ
なされる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α
（カケクチンとしても知られている）と密接な構造相同性を有し、各々、類似の
生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴ
ＮＦ−βは、共に、本発明の化合物により阻害され、かくして、本明細書では、
特記しない限り、ひとまとめにして「ＴＮＦ」と称する。好ましくは、ＴＮＦ−
αが阻害される。
るかまたはＩＬ−１もしくはＩＬ−６（これらに限定されるものではない）など
の別のサイトカインを放出させることにより役割を果たす全ての病態を意味する
。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な要素であり、その産生または作用がＴ
ＮＦに応答して再燃または分泌される病態は、ＴＮＦにより媒介される病態とみ
なされる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α
（カケクチンとしても知られている）と密接な構造相同性を有し、各々、類似の
生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴ
ＮＦ−βは、共に、本発明の化合物により阻害され、かくして、本明細書では、
特記しない限り、ひとまとめにして「ＴＮＦ」と称する。好ましくは、ＴＮＦ−
αが阻害される。
【００３２】 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響を及ぼすいずれもの分泌ポリペプチド
を意味し、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間の相互作用を調節
する分子である。サイトカインとしては、どの細胞が産生するかに関係なく、モ
ノカインおよびリンホカインが挙げられるが、これらに限定されるものではない
。ＨＩＶ感染したヒトの治療用の本発明の化合物により阻害されるサイトカイン
は、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性Ｔ細胞媒
介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製、および／または（ｂ）悪液質または筋
肉変性などのサイトカイン媒介疾患関連問題に関与するサイトカインでなければ
ならない。好ましくは、このサイトカインは、ＴＮＦ−αである。
を意味し、免疫応答、炎症応答または造血応答において細胞間の相互作用を調節
する分子である。サイトカインとしては、どの細胞が産生するかに関係なく、モ
ノカインおよびリンホカインが挙げられるが、これらに限定されるものではない
。ＨＩＶ感染したヒトの治療用の本発明の化合物により阻害されるサイトカイン
は、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始および／または維持および／または活性Ｔ細胞媒
介ＨＩＶ遺伝子発現および／または複製、および／または（ｂ）悪液質または筋
肉変性などのサイトカイン媒介疾患関連問題に関与するサイトカインでなければ
ならない。好ましくは、このサイトカインは、ＴＮＦ−αである。
【００３３】 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、全て、ＴＮＦ産生、好ましくは
、マクロファージ、単球またはマクロファージおよび単球によるＴＮＦ産生の阻
害を必要とするヒトを含む哺乳動物における該ＴＮＦ産生の阻害方法に有用であ
る。式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、全て、ＰＤＥ４の酵素的また
は触媒的活性を阻害または媒介する方法および該活性により媒介される病態の治
療に有用である。
、マクロファージ、単球またはマクロファージおよび単球によるＴＮＦ産生の阻
害を必要とするヒトを含む哺乳動物における該ＴＮＦ産生の阻害方法に有用であ
る。式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、全て、ＰＤＥ４の酵素的また
は触媒的活性を阻害または媒介する方法および該活性により媒介される病態の治
療に有用である。
【００３４】 好ましい化合物は、以下のとおりである： 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物についてＲ1が１個またはそれ以上
のハロゲンにより置換されているアルキルである場合、該ハロゲンは、好ましく
は、フッ素および塩素であり、より好ましくは、１個またはそれ以上のフッ素に
より置換されているＣ1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、
炭素原子１個または２個であり、最も好ましくは、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ
Ｆ2、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、および−ＣＨ2ＣＨＦ2である。式（Ｉ）
および（ＩＩ）で示される化合物についての好ましいＲ1置換基は、ＣＨ2−シク
ロプロピル、ＣＨ2−Ｃ5-6シクロアルキル、非置換もしくはＯＨで置換されてい
るＣ4-6シクロアルキル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、(３−または４−シクロペ
ンテニル)、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、非置換または１個もし
くはそれ以上のフッ素により置換されているベンジルまたはＣ1-2アルキル、−(
ＣＨ2)1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、−(ＣＨ2)1-3Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、および
−(ＣＨ2)2-4ＯＨである。
のハロゲンにより置換されているアルキルである場合、該ハロゲンは、好ましく
は、フッ素および塩素であり、より好ましくは、１個またはそれ以上のフッ素に
より置換されているＣ1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、
炭素原子１個または２個であり、最も好ましくは、−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨ
Ｆ2、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3、および−ＣＨ2ＣＨＦ2である。式（Ｉ）
および（ＩＩ）で示される化合物についての好ましいＲ1置換基は、ＣＨ2−シク
ロプロピル、ＣＨ2−Ｃ5-6シクロアルキル、非置換もしくはＯＨで置換されてい
るＣ4-6シクロアルキル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、(３−または４−シクロペ
ンテニル)、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、非置換または１個もし
くはそれ以上のフッ素により置換されているベンジルまたはＣ1-2アルキル、−(
ＣＨ2)1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、−(ＣＨ2)1-3Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、および
−(ＣＨ2)2-4ＯＨである。
【００３５】 Ｒ1が(ＣＲ4Ｒ5)である場合、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはアルキ
ルである。これには、(ＣＲ4Ｒ5)nまたは(ＣＲ4Ｒ5)mとしての個々のメチレン単
位の枝分れが考えられる；各メチレン繰返し単位は、お互いに独立しており、例
えば、ｎが２である(ＣＲ4Ｒ5)nは、例えば、−ＣＨ2ＣＨ(−ＣＨ3)−であり得
る。メチレン繰返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、非置換であ
っても、または、例えば、上記した好ましいＲ1置換基が得られるようにお互い
に独立してフッ素により置換されていてもよい。
ルである。これには、(ＣＲ4Ｒ5)nまたは(ＣＲ4Ｒ5)mとしての個々のメチレン単
位の枝分れが考えられる；各メチレン繰返し単位は、お互いに独立しており、例
えば、ｎが２である(ＣＲ4Ｒ5)nは、例えば、−ＣＨ2ＣＨ(−ＣＨ3)−であり得
る。メチレン繰返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、非置換であ
っても、または、例えば、上記した好ましいＲ1置換基が得られるようにお互い
に独立してフッ素により置換されていてもよい。
【００３６】 Ｒ1がＣ7-11ポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ[２.２.１
]−ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ト
リシクロ[５.２.１.０2,6]デシルなどが挙げられ、さらに、1987年11月5日に公
開されたSaccamano et al.のWO 87/06576に開示されているものが挙げられる（
出典明示により本明細書の一部とする）。
]−ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ト
リシクロ[５.２.１.０2,6]デシルなどが挙げられ、さらに、1987年11月5日に公
開されたSaccamano et al.のWO 87/06576に開示されているものが挙げられる（
出典明示により本明細書の一部とする）。
【００３７】 好ましいＺは、Ｏ、ＮＣＮ、ＮＲ7、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮ
Ｒ4Ｒ15、２−(１,３−ジチアン)、ジメチルチオケタール、２−(１,３−ジオキ
ソラン)、またはジメチルケタールである。より好ましくは、Ｏ、ＮＲ7、ＮＯＲ 14 、ＮＯＲ15、および２−(１,３−ジオキソラン)である。
Ｒ4Ｒ15、２−(１,３−ジチアン)、ジメチルチオケタール、２−(１,３−ジオキ
ソラン)、またはジメチルケタールである。より好ましくは、Ｏ、ＮＲ7、ＮＯＲ 14 、ＮＯＲ15、および２−(１,３−ジオキソラン)である。
【００３８】 式（Ｉ）および（ＩＩ）についての好ましい基Ｘは、Ｙが酸素であるＹＲ2で
ある。式（Ｉ）および（ＩＩ）についての好ましい基Ｘ2は、酸素である。式（
Ｉ）および（ＩＩ）についての好ましい基Ｘ3は、水素である。適用可能な場合
の好ましい基Ｒ2は、非置換または１個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換
されているＣ1-2アルキルである。該ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素およ
び塩素であり、より好ましくは、フッ素である。より好ましい基Ｒ2は、メチル
、またはフルオロ置換アルキル、特に、Ｃ1-2アルキル、例えば、−ＣＦ3、−Ｃ
ＨＦ2、または−ＣＨ2ＣＨＦ2である。最も好ましくは、−ＣＨＦ2および−ＣＨ 3 である。
ある。式（Ｉ）および（ＩＩ）についての好ましい基Ｘ2は、酸素である。式（
Ｉ）および（ＩＩ）についての好ましい基Ｘ3は、水素である。適用可能な場合
の好ましい基Ｒ2は、非置換または１個もしくはそれ以上のハロゲンにより置換
されているＣ1-2アルキルである。該ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素およ
び塩素であり、より好ましくは、フッ素である。より好ましい基Ｒ2は、メチル
、またはフルオロ置換アルキル、特に、Ｃ1-2アルキル、例えば、−ＣＦ3、−Ｃ
ＨＦ2、または−ＣＨ2ＣＨＦ2である。最も好ましくは、−ＣＨＦ2および−ＣＨ 3 である。
【００３９】 好ましいＲ7としては、Ｒ13、非置換または置換−(ＣＨ2)0-2(２−、３−また
は４−ピリジル)、(ＣＨ2)1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ2)2(４−モルホリニル
)、(ＣＨ2)2(４−ピペラジニル)、(ＣＨ2)1-2(２−チエニル)、(ＣＨ2)1-2(４−
チアゾリル)、非置換または置換ピリミジニル、および置換または非置換(ＣＨ2) 0-2 フェニルが挙げられる。
は４−ピリジル)、(ＣＨ2)1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ2)2(４−モルホリニル
)、(ＣＨ2)2(４−ピペラジニル)、(ＣＨ2)1-2(２−チエニル)、(ＣＨ2)1-2(４−
チアゾリル)、非置換または置換ピリミジニル、および置換または非置換(ＣＨ2) 0-2 フェニルが挙げられる。
【００４０】 −ＮＲ10Ｒ11におけるＲ10およびＲ11が、それらが結合している窒素と一緒に
なって、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択される少なく
とも１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環を形成する場合の好ましい環とし
ては、１−イミダゾリル、２−(Ｒ8)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３
−(Ｒ8)−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−
１−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−１−テトラゾリ
ル、５−(Ｒ8)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モ
ルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ8)−１−ピペラジニル、またはピロリル環
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
なって、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択される少なく
とも１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環を形成する場合の好ましい環とし
ては、１−イミダゾリル、２−(Ｒ8)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３
−(Ｒ8)−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−
１−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−１−テトラゾリ
ル、５−(Ｒ8)−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モ
ルホリニル、ピペラジニル、４−(Ｒ8)−１−ピペラジニル、またはピロリル環
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】 −ＮＲ8Ｒ14におけるＲ8およびＲ14が、それらが結合している窒素と一緒にな
って、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくと
も１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環を形成する場合の好ましい環として
は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル
、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および
ピロリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。各環は、適用可能
な場合には、利用可能な窒素または炭素上で、式（Ｉ）および（ＩＩ）について
本明細書に記載したＲ7によりさらに置換されていてもよい。かかる炭素置換基
の例としては、２−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、
５−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ7)−１−
ピラゾリル、 ５−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、 ４−(Ｒ7)−２−トリアゾリル、
５−(Ｒ7)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ7)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ7)−１
−トリアゾリル、５−(Ｒ7)−１−テトラゾリル、および５−(Ｒ7)−２−テトラ
ゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適用可能なＲ7によ
る窒素置換としては、１−(Ｒ7)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ7)−１−テトラゾ
リル、４−(Ｒ7)−１−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。適用可能な場合、該環は、Ｒ7により１回またはそれ以上置換されて
いてもよい。
って、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、ＮまたはＳから選択される少なくと
も１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環を形成する場合の好ましい環として
は、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル
、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、および
ピロリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。各環は、適用可能
な場合には、利用可能な窒素または炭素上で、式（Ｉ）および（ＩＩ）について
本明細書に記載したＲ7によりさらに置換されていてもよい。かかる炭素置換基
の例としては、２−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、
５−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ7)−１−
ピラゾリル、 ５−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、 ４−(Ｒ7)−２−トリアゾリル、
５−(Ｒ7)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ7)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ7)−１
−トリアゾリル、５−(Ｒ7)−１−テトラゾリル、および５−(Ｒ7)−２−テトラ
ゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適用可能なＲ7によ
る窒素置換としては、１−(Ｒ7)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ7)−１−テトラゾ
リル、４−(Ｒ7)−１−ピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。適用可能な場合、該環は、Ｒ7により１回またはそれ以上置換されて
いてもよい。
【００４２】 複素環を含むＮＲ8Ｒ14についての好ましい基は、５−(Ｒ14)−１−テトラゾ
リル、２−(Ｒ14)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ14)−２−テトラゾリル、４−(
Ｒ14)−１−ピペラジニル、または４−(Ｒ15)−１−ピペラジニルである。
リル、２−(Ｒ14)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ14)−２−テトラゾリル、４−(
Ｒ14)−１−ピペラジニル、または４−(Ｒ15)−１−ピペラジニルである。
【００４３】 Ｒ13についての好ましい環としては、(２−、４−または５−イミダゾリル)、
(３−、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル[１,２,３])
、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、(５−テトラゾリル)、(２−、４
−または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソオキサゾリル)、(３−
または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、(２−オキサジアゾリル[１,３,４])
、(２−チアジアゾリル[１,３,４])、(２−、４−、または５−チアゾリル)、(
２−、４−、５−オキサゾリジニル)、(２−、４−、または５−チアゾリジニル
)、または(２−、４−、または５−イミダゾリジニル)が挙げられる。
(３−、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル[１,２,３])
、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、(５−テトラゾリル)、(２−、４
−または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソオキサゾリル)、(３−
または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、(２−オキサジアゾリル[１,３,４])
、(２−チアジアゾリル[１,３,４])、(２−、４−、または５−チアゾリル)、(
２−、４−、５−オキサゾリジニル)、(２−、４−、または５−チアゾリジニル
)、または(２−、４−、または５−イミダゾリジニル)が挙げられる。
【００４４】 基Ｒ7が非置換であるか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、
トリアゾリル、テトラゾリルもしくはチアゾリルなどの複素環により置換されて
いる場合、該複素環自体は、非置換であるか、または利用可能な窒素原子もしく
は炭素原子上でＲ8により置換されていてもよく、例えば、１−(Ｒ8)−２−イミ
ダゾリル、１−(Ｒ8)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ8)−５−イミダゾリル、１−
(Ｒ8)−３−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−５−ピラゾ
リル、１−(Ｒ8)−４−トリアゾリル、または１−(Ｒ8)−５−トリアゾリルであ
る。適用可能な場合、該環は、Ｒ8により１回またはそれ以上置換されていても
よい。
トリアゾリル、テトラゾリルもしくはチアゾリルなどの複素環により置換されて
いる場合、該複素環自体は、非置換であるか、または利用可能な窒素原子もしく
は炭素原子上でＲ8により置換されていてもよく、例えば、１−(Ｒ8)−２−イミ
ダゾリル、１−(Ｒ8)−４−イミダゾリル、１−(Ｒ8)−５−イミダゾリル、１−
(Ｒ8)−３−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−５−ピラゾ
リル、１−(Ｒ8)−４−トリアゾリル、または１−(Ｒ8)−５−トリアゾリルであ
る。適用可能な場合、該環は、Ｒ8により１回またはそれ以上置換されていても
よい。
【００４５】 Ｗは、好ましくは、炭素原子３〜５個のアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ルであり、ここで、該アルケニルまたはアルキニルは、１または２個の二重結合
または三重結合が存在するものである。Ｗは、エチニルまたは１,３−ブタジイ
ニルであるのが最も好ましい。
ルであり、ここで、該アルケニルまたはアルキニルは、１または２個の二重結合
または三重結合が存在するものである。Ｗは、エチニルまたは１,３−ブタジイ
ニルであるのが最も好ましい。
【００４６】 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される好ましい化合物は、Ｒ1が−ＣＨ2−シクロ
プロピル、−ＣＨ2−Ｃ5-6シクロアルキル、非置換もしくはＯＨで置換されてい
る−Ｃ4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−または４−シ
クロペンテニル)、非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換され
ているベンジルまたは−Ｃ1-2アルキル、および−(ＣＨ2)2-4ＯＨであり；Ｒ2が
メチルまたはフルオロ置換アルキルであり、Ｒ3がＲ7であり（ここで、Ｒ7は、
非置換または置換アリールまたはヘテロアリール環である）、ＸがＹＲ2であり
、ＺがＯ、ＮＲ7である化合物である。
プロピル、−ＣＨ2−Ｃ5-6シクロアルキル、非置換もしくはＯＨで置換されてい
る−Ｃ4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−または４−シ
クロペンテニル)、非置換または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換され
ているベンジルまたは−Ｃ1-2アルキル、および−(ＣＨ2)2-4ＯＨであり；Ｒ2が
メチルまたはフルオロ置換アルキルであり、Ｒ3がＲ7であり（ここで、Ｒ7は、
非置換または置換アリールまたはヘテロアリール環である）、ＸがＹＲ2であり
、ＺがＯ、ＮＲ7である化合物である。
【００４７】 式（Ｉ）で示される最も好ましい化合物は、Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、
シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり
；ＸがＶＲ2であり；Ｖが酸素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメ
チルであり；Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであり、Ｒ3が置換または
非置換ピリミジニル環であり；ＺがＯまたはＮＲ7である化合物である。
シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり
；ＸがＶＲ2であり；Ｖが酸素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメ
チルであり；Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであり、Ｒ3が置換または
非置換ピリミジニル環であり；ＺがＯまたはＮＲ7である化合物である。
【００４８】 式（ＩＩ）で示される最も好ましい化合物に関して、該化合物は、式（ＩＩ）
が式（Ｉ）と共通の基を有する式（Ｉ）のものについてと同様のものである。式
（ＩＩ）における基Ｙに関して、好ましい具体例は、Ｒ4およびＲ5が水素であり
、ｑが０または１であり、Ｚ'がＯＲ14、ＯＲ15、またはＮＲ10Ｒ14、最も好ま
しくは、ＮＲ10Ｒ14であるものである。
が式（Ｉ）と共通の基を有する式（Ｉ）のものについてと同様のものである。式
（ＩＩ）における基Ｙに関して、好ましい具体例は、Ｒ4およびＲ5が水素であり
、ｑが０または１であり、Ｚ'がＯＲ14、ＯＲ15、またはＮＲ10Ｒ14、最も好ま
しくは、ＮＲ10Ｒ14であるものである。
【００４９】 本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた、該塩を調製することができる場
合、本発明により包含されることを意図している。これらの塩は、それらの医薬
用途への適用において許容されるものである。このことは、該塩が親化合物の生
物学的活性を保持し、該塩が疾患の治療におけるその適用および使用において不
適当な作用または有害な作用を有しないことを意味する。
合、本発明により包含されることを意図している。これらの塩は、それらの医薬
用途への適用において許容されるものである。このことは、該塩が親化合物の生
物学的活性を保持し、該塩が疾患の治療におけるその適用および使用において不
適当な作用または有害な作用を有しないことを意味する。
【００５０】 医薬上許容される塩は、標準的な方法で調製される。親化合物が塩基である場
合、該親化合物を過剰な有機酸または無機酸で処理する。親化合物が酸である場
合、該親化合物を、適当な溶媒中、無機塩基または有機塩基で処理する。
合、該親化合物を過剰な有機酸または無機酸で処理する。親化合物が酸である場
合、該親化合物を、適当な溶媒中、無機塩基または有機塩基で処理する。
【００５１】 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤およびある量の式（Ｉ）および
式（ＩＩ）で示される化合物を含む。該化合物は、生理学的応答に作用する量で
存在するか、または、少量で存在してもよく、その結果、使用者は、目的の治療
効果を得るために該組成物を２単位またはそれ以上摂取することが必要となる。
これらの組成物は、固体もしくは液体としてまたは気体形態で調製できる。ある
いは、固体をエアゾール手段によりデリバリーする場合、または、液体をスプレ
ーもしくはエアゾールとしてデリバリーする場合のように、これらの３つの形態
のうちの１つを投与時に別の形態に変換してもよい。
式（ＩＩ）で示される化合物を含む。該化合物は、生理学的応答に作用する量で
存在するか、または、少量で存在してもよく、その結果、使用者は、目的の治療
効果を得るために該組成物を２単位またはそれ以上摂取することが必要となる。
これらの組成物は、固体もしくは液体としてまたは気体形態で調製できる。ある
いは、固体をエアゾール手段によりデリバリーする場合、または、液体をスプレ
ーもしくはエアゾールとしてデリバリーする場合のように、これらの３つの形態
のうちの１つを投与時に別の形態に変換してもよい。
【００５２】 該組成物の性質および医薬担体または希釈剤は、もちろん、非経口投与、局所
投与、経口投与または吸入による投与など目的の投与経路に依存する。
投与、経口投与または吸入による投与など目的の投与経路に依存する。
【００５３】 局所投与に関しては、医薬組成物は、皮膚、目、耳または鼻への投与に適した
、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、ペースト剤、エアゾール
剤および滴剤の剤形である。
、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、ペースト剤、エアゾール
剤および滴剤の剤形である。
【００５４】 非経口投与に関しては、医薬組成物は、アンプル剤などの無菌注射液または水
性もしくは非水性液体懸濁剤の剤形である。
性もしくは非水性液体懸濁剤の剤形である。
【００５５】 経口投与に関しては、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、ペレット剤、
トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤または乳剤の剤形である。
トローチ剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、液剤または乳剤の剤形である。
【００５６】 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希
釈剤の例としては、以下のものが挙げられる：水性系については、水；非水性系
については、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実
油、落花生油、胡麻油、流動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系に
ついては、ラクトース、カオリンおよびマンニトール；エアゾール系については
、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素
。また、医薬担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物は、安定剤、抗酸化剤
、保存剤、滑沢剤、懸濁化剤、粘度調整剤などの他の成分を含んでもよいが、た
だし、該付加成分は、本発明の組成物の治療作用に不利益な影響を及ぼさない。
釈剤の例としては、以下のものが挙げられる：水性系については、水；非水性系
については、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実
油、落花生油、胡麻油、流動パラフィンおよびそれらと水との混合物；固体系に
ついては、ラクトース、カオリンおよびマンニトール；エアゾール系については
、ジクロロジフルオロメタン、クロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素
。また、医薬担体または希釈剤に加えて、本発明の組成物は、安定剤、抗酸化剤
、保存剤、滑沢剤、懸濁化剤、粘度調整剤などの他の成分を含んでもよいが、た
だし、該付加成分は、本発明の組成物の治療作用に不利益な影響を及ぼさない。
【００５７】 このように記載された医薬調製物は、所望の最終生成物に適した薬化学者に慣
用的な技法に従って調製される。
用的な技法に従って調製される。
【００５８】 これらの組成物において、担体または希釈剤の量は、様々であるが、好ましく
は、有効成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、該
希釈剤は、固体有効成分よりも少量であっても、同量であっても、または多量で
あってもよい。
は、有効成分の懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、該
希釈剤は、固体有効成分よりも少量であっても、同量であっても、または多量で
あってもよい。
【００５９】 通常、式（Ｉ）で示される化合物は、ロイコトリエンが因子である疾患の症状
を阻害するのに十分な非毒性量を含む組成物にて対象に投与される。局所製剤は
、約０.０１〜５.０重量％の有効成分を含有し、要求に応じて予防薬または治療
薬として罹患領域に塗布される。経口療法または他の摂取もしくは注射療法とし
て用いる場合、該組成物の用量は、各投与について有効成分５０ｍｇ〜１０００
ｍｇの範囲から選択される。便宜上、同じ用量が１日１〜５回投与され、該日用
量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇから選択される。
を阻害するのに十分な非毒性量を含む組成物にて対象に投与される。局所製剤は
、約０.０１〜５.０重量％の有効成分を含有し、要求に応じて予防薬または治療
薬として罹患領域に塗布される。経口療法または他の摂取もしくは注射療法とし
て用いる場合、該組成物の用量は、各投与について有効成分５０ｍｇ〜１０００
ｍｇの範囲から選択される。便宜上、同じ用量が１日１〜５回投与され、該日用
量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇから選択される。
【００６０】 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物のいくつかは、ラセミ形および光学
活性形の両方で存在してもよく、また、いくつかは、異なる物理学的性質および
生物学的性質を有する異なるジアステレオマー形で存在していてもよいことが認
識されるであろう。これらの化合物の全てが本発明の範囲内であると考えられる
。
活性形の両方で存在してもよく、また、いくつかは、異なる物理学的性質および
生物学的性質を有する異なるジアステレオマー形で存在していてもよいことが認
識されるであろう。これらの化合物の全てが本発明の範囲内であると考えられる
。
【００６１】 以下の実施例は、本発明をさらに例示するためのものである。これらの実施例
は、単に本発明を例示するものであり、如何なる場合にも本発明を限定するもの
ではない。発明者に保有されるものについては特許請求の範囲に言及されている
。
は、単に本発明を例示するものであり、如何なる場合にも本発明を限定するもの
ではない。発明者に保有されるものについては特許請求の範囲に言及されている
。
【００６２】 これらの化合物を本発明に従って投与した場合には、許容されない毒物学的作
用は全く考えられない。
用は全く考えられない。
【００６３】 調製方法 原文説明を伴う合成スキーム 本明細書と同日に出願された特許出願における記載に従って調製したシアノシ
クロブタノン（１−スキーム１）を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ビス
(トリメチルシリルオキシ)エタンおよび触媒トリフルオロメタンスルホン酸トリ
メチルシリルなどの適当な試薬で処理することにより、例えば、ケタールとして
保護できる。次いで、該ニトリルを、トルエンまたはテトラヒドロフランおよび
テトラブチルメチルエーテルのようなエーテルなどの適当な溶媒中、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどの適当な試薬により還元できる。アルデヒド（２−ス
キーム１）を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ジアゾメチルホスホン
酸ジアルキル［Seyferth et al., J. Org. Chem., 36: 1379, 1971］などの適当
な試薬、およびカリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基で処理することにより
、アルキンにホモロゲートできる。室温〜還流温度で、好ましくは、６０℃で、
テトラヒドロフランなどの水性溶媒中、塩化水素またはｐ−トルエンスルホン酸
などの酸試薬で処理することにより、該ケタールの脱保護を行うことができる。
末端アルキン（３−スキーム１）を、高温で、好ましくは、８５℃で、トリエチ
ルアミンなどの適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な触媒系を用いて、ヨードベンゼンなどの臭
化アリールまたはヨウ化アリールとカップリングして、フェニルエチニルシクロ
ブタノン（４−スキーム１）を生成することができる［Brandsma et al., Syn.
Comm., 20: 1889, 1990］。
クロブタノン（１−スキーム１）を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ビス
(トリメチルシリルオキシ)エタンおよび触媒トリフルオロメタンスルホン酸トリ
メチルシリルなどの適当な試薬で処理することにより、例えば、ケタールとして
保護できる。次いで、該ニトリルを、トルエンまたはテトラヒドロフランおよび
テトラブチルメチルエーテルのようなエーテルなどの適当な溶媒中、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムなどの適当な試薬により還元できる。アルデヒド（２−ス
キーム１）を、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ジアゾメチルホスホン
酸ジアルキル［Seyferth et al., J. Org. Chem., 36: 1379, 1971］などの適当
な試薬、およびカリウムｔ−ブトキシドなどの適当な塩基で処理することにより
、アルキンにホモロゲートできる。室温〜還流温度で、好ましくは、６０℃で、
テトラヒドロフランなどの水性溶媒中、塩化水素またはｐ−トルエンスルホン酸
などの酸試薬で処理することにより、該ケタールの脱保護を行うことができる。
末端アルキン（３−スキーム１）を、高温で、好ましくは、８５℃で、トリエチ
ルアミンなどの適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な触媒系を用いて、ヨードベンゼンなどの臭
化アリールまたはヨウ化アリールとカップリングして、フェニルエチニルシクロ
ブタノン（４−スキーム１）を生成することができる［Brandsma et al., Syn.
Comm., 20: 1889, 1990］。
【００６４】
【化５】
【００６５】 フェニルエチニルシクロブタノン（１−スキーム２）を、エーテルまたはテト
ラヒドロフランなどの適当な溶媒中、メトキシメチルジフェニルホスホニウムク
ロリドなどの適当な試薬、およびフェニルリチウムなどの適当な塩基で処理でき
る。得られたメチルビニルエーテル（２−スキーム２）を、高温で、好ましくは
、還流させながら、イソプロパノールなどの適当な水性溶媒中、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの酸試薬で処理することにより、加水分解できる。［Demopoulos e
t al., J. Het. Chem., 25: 635, 1988］。シスおよびトランス異性体の分割は
、便宜上、この段階で行うことができる。アルデヒド（３ａ−または３ｂ−スキ
ーム２）を、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中、酢酸アンモニウムおよび
水素化シアノホウ素ナトリウムなどの適当な試薬、次いで、塩化水素で処理する
ことによる還元アミノ化によりアミンに転換して、アミノメチルシクロブタン（
４ａ−または４ｂ−スキーム２）を生成することができる。
ラヒドロフランなどの適当な溶媒中、メトキシメチルジフェニルホスホニウムク
ロリドなどの適当な試薬、およびフェニルリチウムなどの適当な塩基で処理でき
る。得られたメチルビニルエーテル（２−スキーム２）を、高温で、好ましくは
、還流させながら、イソプロパノールなどの適当な水性溶媒中、ｐ−トルエンス
ルホン酸などの酸試薬で処理することにより、加水分解できる。［Demopoulos e
t al., J. Het. Chem., 25: 635, 1988］。シスおよびトランス異性体の分割は
、便宜上、この段階で行うことができる。アルデヒド（３ａ−または３ｂ−スキ
ーム２）を、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中、酢酸アンモニウムおよび
水素化シアノホウ素ナトリウムなどの適当な試薬、次いで、塩化水素で処理する
ことによる還元アミノ化によりアミンに転換して、アミノメチルシクロブタン（
４ａ−または４ｂ−スキーム２）を生成することができる。
【００６６】
【化６】
【００６７】 末端アルキン（１−スキーム３）を、−７８℃〜室温で、エタノールのごとき
アルコールまたはジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランのごときエーテ
ルなどの適当な溶媒中、水素化ホウ素化物（特に、水素化ホウ素リチウム）など
の種々の試薬によりアルコールに還元できる。次いで、シスアルコールとトラン
スアルコールとの混合物を、例えば、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、
アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを用い
て、ミツノブ（Mitsunobu）反応条件［Mitsunobu, Synth, 1, 1981］に付して、
フタルイミドシクロブタンの混合物を得ることができ、該フタルイミドシクロブ
タンのシス異性体およびトランス異性体は、便宜上、分割することができる。
アルコールまたはジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランのごときエーテ
ルなどの適当な溶媒中、水素化ホウ素化物（特に、水素化ホウ素リチウム）など
の種々の試薬によりアルコールに還元できる。次いで、シスアルコールとトラン
スアルコールとの混合物を、例えば、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、
アゾジカルボン酸ジエチル、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを用い
て、ミツノブ（Mitsunobu）反応条件［Mitsunobu, Synth, 1, 1981］に付して、
フタルイミドシクロブタンの混合物を得ることができ、該フタルイミドシクロブ
タンのシス異性体およびトランス異性体は、便宜上、分割することができる。
【００６８】 トランス−フタルイミドシクロブタン（２−スキーム３）を、例えば、エタノ
ールおよびテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ヒドラジンを用いてアミン
に合成でき、次いで、例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ジカルボン
酸ジ−ｔ−ブチルなどの適当な試薬で処理することにより、ｔ−ブチルカルボキ
シラートとして保護できる。末端アルキン（３−スキーム３）を、高温で、好ま
しくは、８５℃で、トリエチルアミンなどの適当な溶媒中、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な触媒系を用
いて、ヨードベンゼンなどの臭化アリールまたはヨウ化アリールにカップリング
できる［Brandsma et al., Syn. Comm., 20: 1889, 1990］。該中間体を、例え
ば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して
、トランス−フェニルエチニルシクロブチルアミン（４−スキーム３）を得るこ
とができる。
ールおよびテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、ヒドラジンを用いてアミン
に合成でき、次いで、例えば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ジカルボン
酸ジ−ｔ−ブチルなどの適当な試薬で処理することにより、ｔ−ブチルカルボキ
シラートとして保護できる。末端アルキン（３−スキーム３）を、高温で、好ま
しくは、８５℃で、トリエチルアミンなどの適当な溶媒中、テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な触媒系を用
いて、ヨードベンゼンなどの臭化アリールまたはヨウ化アリールにカップリング
できる［Brandsma et al., Syn. Comm., 20: 1889, 1990］。該中間体を、例え
ば、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して
、トランス−フェニルエチニルシクロブチルアミン（４−スキーム３）を得るこ
とができる。
【００６９】 末端アルキン（３−スキーム３）を、高温で、好ましくは、６５℃で、テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な
触媒系を用いて、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、ジエチルアミンな
どの塩基の存在下、２−アミノ−５−ヨードピリミジンのような未反応のヨウ化
アリールおよび臭化アリールと反応できる。該中間体を、例えば、ジクロロメタ
ンなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、トランス−(２
−アミノピリミジン−５−イルエチニル)シクロブチルアミン（５−スキーム３
）を得た。
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な
触媒系を用いて、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、ジエチルアミンな
どの塩基の存在下、２−アミノ−５−ヨードピリミジンのような未反応のヨウ化
アリールおよび臭化アリールと反応できる。該中間体を、例えば、ジクロロメタ
ンなどの適当な溶媒中、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護して、トランス−(２
−アミノピリミジン−５−イルエチニル)シクロブチルアミン（５−スキーム３
）を得た。
【００７０】
【化７】
【００７１】 末端アルキン（１−スキーム４）を、例えば、テトラヒドロフランなどの適当
な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリ
フェニルホスフィンを用いて、ミツノブ（Mitsunobu）［Pearson et al., J. Or
g. Chem., 454］反応条件に付して、シス−およびトランス−アジド（２ａ−お
よび２ｂ−スキーム４）の混合物を得、これは、便宜上、分割することができる
。トランス−アジド（２ａ−スキーム４）を、高温で、好ましくは、８５℃で、
トリエチルアミンなどの適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な触媒系を用いて、ヨウ化アリール
または臭化アリールとカップリングできる。［Brandsma et al., Syn. Comm., 2
0: 1889, 1990］。アジド（３−スキーム４）を、アンモニア性メタノールなど
の適当な溶媒中、ピリジンなどの適当な塩基の存在下、トリフェニルホスフィン
などの適当な還元系を用いて還元できる。例えば、エーテル性塩化水素を用いる
塩形成により、アミン塩（４−スキーム４）が得られる。カップリングしたアリ
ール基が安息香酸エステル（５−スキーム４）である場合、種々の反応条件によ
り、例えば、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水中で水酸化カリウムを用
いて、鹸化を行うことができる。例えば、エーテル性塩化水素による塩形成によ
り、アミン塩（６−スキーム４）が得られる。
な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド、アゾジカルボン酸ジエチルおよびトリ
フェニルホスフィンを用いて、ミツノブ（Mitsunobu）［Pearson et al., J. Or
g. Chem., 454］反応条件に付して、シス−およびトランス−アジド（２ａ−お
よび２ｂ−スキーム４）の混合物を得、これは、便宜上、分割することができる
。トランス−アジド（２ａ−スキーム４）を、高温で、好ましくは、８５℃で、
トリエチルアミンなどの適当な溶媒中、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(０)およびヨウ化銅(Ｉ)などの適当な触媒系を用いて、ヨウ化アリール
または臭化アリールとカップリングできる。［Brandsma et al., Syn. Comm., 2
0: 1889, 1990］。アジド（３−スキーム４）を、アンモニア性メタノールなど
の適当な溶媒中、ピリジンなどの適当な塩基の存在下、トリフェニルホスフィン
などの適当な還元系を用いて還元できる。例えば、エーテル性塩化水素を用いる
塩形成により、アミン塩（４−スキーム４）が得られる。カップリングしたアリ
ール基が安息香酸エステル（５−スキーム４）である場合、種々の反応条件によ
り、例えば、テトラヒドロフラン、メタノールおよび水中で水酸化カリウムを用
いて、鹸化を行うことができる。例えば、エーテル性塩化水素による塩形成によ
り、アミン塩（６−スキーム４）が得られる。
【００７２】
【化８】
【００７３】 合成例 実施例１ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチ
ニルシクロブタン−１−オン １ａ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニ
ルシクロブタン−１−(１,３−ジオキソランケタール) アルゴン雰囲気下、−７８℃で、カリウムtert−ブトキシド（１.４０ｇ、１
２.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液にジアゾメチルホ
スホン酸ジメチル（調製例はWO96/19988として1996年7月4日に公開されたＰＣＴ
出願PCT/US95/16711に開示されている）（１.８８ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１５ｍＬ）中−７８℃溶液をカニューレにより添加し、次いで
、３−(１,３−ジオキソランケタール)−１−(３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル)シクロブタン−１−カルボキシアルデヒド（調製例は特許に
記載されている）（２.０８ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５
ｍＬ）中−７８℃溶液を迅速にシリンジ添加した。該反応を室温で１.５時間攪
拌し、塩化アンモニウムおよび水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した
。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）で溶離）に付すことにより
精製して、オフホワイト色のワックス状固体として生成物（１.３９ｇ、６８％
）を得た。融点５５〜５６℃。
ニルシクロブタン−１−オン １ａ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニ
ルシクロブタン−１−(１,３−ジオキソランケタール) アルゴン雰囲気下、−７８℃で、カリウムtert−ブトキシド（１.４０ｇ、１
２.５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中懸濁液にジアゾメチルホ
スホン酸ジメチル（調製例はWO96/19988として1996年7月4日に公開されたＰＣＴ
出願PCT/US95/16711に開示されている）（１.８８ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（１５ｍＬ）中−７８℃溶液をカニューレにより添加し、次いで
、３−(１,３−ジオキソランケタール)−１−(３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル)シクロブタン−１−カルボキシアルデヒド（調製例は特許に
記載されている）（２.０８ｇ、６.２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５
ｍＬ）中−７８℃溶液を迅速にシリンジ添加した。該反応を室温で１.５時間攪
拌し、塩化アンモニウムおよび水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した
。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５）で溶離）に付すことにより
精製して、オフホワイト色のワックス状固体として生成物（１.３９ｇ、６８％
）を得た。融点５５〜５６℃。
【００７４】 １ｂ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニ
ルシクロブタン−１−オン ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシク
ロブタン−１−(１,３−ジオキソランケタール)のテトラヒドロフラン（６５ｍ
Ｌ）および１０％塩酸（１５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、５０〜６０℃
で２４時間攪拌した。該反応を冷却し、５％炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中に
注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１
：９）で溶離）に付して、白色固体として生成物（１.００ｇ、８３％）を得た
。融点５８〜５９℃。
ルシクロブタン−１−オン ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシク
ロブタン−１−(１,３−ジオキソランケタール)のテトラヒドロフラン（６５ｍ
Ｌ）および１０％塩酸（１５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、５０〜６０℃
で２４時間攪拌した。該反応を冷却し、５％炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）中に
注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１
：９）で溶離）に付して、白色固体として生成物（１.００ｇ、８３％）を得た
。融点５８〜５９℃。
【００７５】 １ｃ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニ
ルエチニルシクロブタン−１−オン ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシク
ロブタン−１−オン（０.１５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍ
Ｌ）中溶液にヨードベンゼン（０.０６ｍＬ、０.５３ｍｍｏｌ）、テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.０２４ｇ、４％）およびヨウ化銅
(Ｉ)（０.００６ｇ、６％）を添加した。該反応を、アルゴン雰囲気下、８０〜
８５℃で１時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。
有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離）に付すことにより精製し
て黄色油状物として生成物（０.１２ｇ、６０％）を得た。 Ｃ24Ｈ24Ｏ3・０.１２５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値Ｃ ７９.４８，Ｈ ６.７４
；測定値：Ｃ ７９.３０，Ｈ ６.５８。
ルエチニルシクロブタン−１−オン ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシク
ロブタン−１−オン（０.１５ｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍ
Ｌ）中溶液にヨードベンゼン（０.０６ｍＬ、０.５３ｍｍｏｌ）、テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.０２４ｇ、４％）およびヨウ化銅
(Ｉ)（０.００６ｇ、６％）を添加した。該反応を、アルゴン雰囲気下、８０〜
８５℃で１時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。
有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離）に付すことにより精製し
て黄色油状物として生成物（０.１２ｇ、６０％）を得た。 Ｃ24Ｈ24Ｏ3・０.１２５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値Ｃ ７９.４８，Ｈ ６.７４
；測定値：Ｃ ７９.３０，Ｈ ６.５８。
【００７６】 実施例２ トランス−１−アミノメチル−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン ２ａ メトキシ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−
３−フェニルエチニルシクロブタ−１−イリデン アルゴン雰囲気下、０℃で、メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロ
リド（０.９４ｇ、２.７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中懸濁液
にシクロヘキサン／ジエチルエーテル中１.８Ｍフェニルリチウム溶液（４.９５
ｍＬ、８.９ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、直後に、３−(３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン−１−オン（
実施例１２ｂにおいて調製）（０.８２ｇ、２.２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテ
ル（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を室温で２４時間攪拌し、塩化アンモ
ニウムでクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離）に付すことにより精製して無色油状
物として生成物（０.３５ｇ、４０％）を得た（出発アルデヒドも回収された（
０.３６ｇ、４４％））。
シフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン ２ａ メトキシ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−
３−フェニルエチニルシクロブタ−１−イリデン アルゴン雰囲気下、０℃で、メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロ
リド（０.９４ｇ、２.７３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）中懸濁液
にシクロヘキサン／ジエチルエーテル中１.８Ｍフェニルリチウム溶液（４.９５
ｍＬ、８.９ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、直後に、３−(３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン−１−オン（
実施例１２ｂにおいて調製）（０.８２ｇ、２.２８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテ
ル（２０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応を室温で２４時間攪拌し、塩化アンモ
ニウムでクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物
を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離）に付すことにより精製して無色油状
物として生成物（０.３５ｇ、４０％）を得た（出発アルデヒドも回収された（
０.３６ｇ、４４％））。
【００７７】 ２ｂ トランス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−
３−フェニルエチニルシクロブタン−１−カルボキシアルデヒドおよびシス−３
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニル
シクロブタン−１−カルボキシアルデヒド メトキシ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フ
ェニルエチニルシクロブタ−１−イリデン（０.４５ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）のイ
ソプロパノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を脱酸素し、次いで、ｐ−
トルエンスルホン酸（０.０２ｇ、１０％）で処理した。該反応を、アルゴン雰
囲気下で還流させながら２０時間攪拌し、次いで、冷却し、水で希釈し、ジクロ
ロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）で溶
離）に付すことにより精製して両生成物を得た：トランス−３−(３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン−
１−カルボキシアルデヒドは、無色油状物として得られ（０.１１ｇ、２６％）
、Ｒｆ＝０.２３（酢酸エチル：ヘキサン（１：９））であり、シス−３−(３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロ
ブタン−１−カルボキシアルデヒドは、無色油状物として得られ（０.１５ｇ、
３５％）、Ｒｆ＝０.１６（酢酸エチル：ヘキサン（１：９））であり、〜１０
％トランス異性体で汚染されていた。付加生成物（０.０４４ｇ、１０％）を異
性体の混合物として単離した。
３−フェニルエチニルシクロブタン−１−カルボキシアルデヒドおよびシス−３
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニル
シクロブタン−１−カルボキシアルデヒド メトキシ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フ
ェニルエチニルシクロブタ−１−イリデン（０.４５ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）のイ
ソプロパノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を脱酸素し、次いで、ｐ−
トルエンスルホン酸（０.０２ｇ、１０％）で処理した。該反応を、アルゴン雰
囲気下で還流させながら２０時間攪拌し、次いで、冷却し、水で希釈し、ジクロ
ロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発さ
せた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（５：９５）で溶
離）に付すことにより精製して両生成物を得た：トランス−３−(３−シクロペ
ンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン−
１−カルボキシアルデヒドは、無色油状物として得られ（０.１１ｇ、２６％）
、Ｒｆ＝０.２３（酢酸エチル：ヘキサン（１：９））であり、シス−３−(３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロ
ブタン−１−カルボキシアルデヒドは、無色油状物として得られ（０.１５ｇ、
３５％）、Ｒｆ＝０.１６（酢酸エチル：ヘキサン（１：９））であり、〜１０
％トランス異性体で汚染されていた。付加生成物（０.０４４ｇ、１０％）を異
性体の混合物として単離した。
【００７８】 ２ｃ トランス−１−アミノメチル−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン トランス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フ
ェニルエチニルシクロブタン−１−カルボキシアルデヒド（０.１１ｇ、０.３０
ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０.２３ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（０.０１９ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および若干の４Ａモレキュラ
ーシーブのメタノール（３ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３日間
攪拌した。該反応をメチルオレンジの結晶で処理し、塩化水素−飽和メタノール
で滴下処理して赤色にした。該反応を、酸性度を維持しつつ３時間攪拌し、１０
％水酸化ナトリウムで塩基性化し、水で希釈し、メタノール／ジクロロメタン（
５／９５）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：９）で
溶離）に付すことにより精製して琥珀色の油状物として生成物（０.０２６ｇ、
２３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ｍＨｚ）δ ７.３９（ｍ，２
Ｈ）、７.２４（ｍ，３Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（
ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（
ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ
）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｍ，２Ｈ）、１.８−２.０（ｍ，６Ｈ）、
１.６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳ＋）：３７６ (Ｍ＋Ｈ)。
メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン トランス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フ
ェニルエチニルシクロブタン−１−カルボキシアルデヒド（０.１１ｇ、０.３０
ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０.２３ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、水素化シアノホ
ウ素ナトリウム（０.０１９ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）および若干の４Ａモレキュラ
ーシーブのメタノール（３ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３日間
攪拌した。該反応をメチルオレンジの結晶で処理し、塩化水素−飽和メタノール
で滴下処理して赤色にした。該反応を、酸性度を維持しつつ３時間攪拌し、１０
％水酸化ナトリウムで塩基性化し、水で希釈し、メタノール／ジクロロメタン（
５／９５）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（１：９）で
溶離）に付すことにより精製して琥珀色の油状物として生成物（０.０２６ｇ、
２３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ｍＨｚ）δ ７.３９（ｍ，２
Ｈ）、７.２４（ｍ，３Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（
ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７８（
ｍ，１Ｈ）、３.８０（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｍ，１Ｈ）、３.０５（ｍ，２Ｈ
）、２.８２（ｍ，２Ｈ）、２.３６（ｍ，２Ｈ）、１.８−２.０（ｍ，６Ｈ）、
１.６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳ＋）：３７６ (Ｍ＋Ｈ)。
【００７９】 実施例３ シス−１−アミノメチル−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン シス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニ
ルエチニルシクロブタン−１−カルボキシアルデヒド（０.１５ｇ、０.４１ｍｍ
ｏｌ）、酢酸アンモニウム（０.３１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素
ナトリウム（０.０２６ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および若干の４Ａモレキュラーシ
ーブのメタノール（３ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３日間攪拌
した。該反応をメチルオレンジの結晶で処理し、塩化水素−飽和メタノールで滴
下処理して赤色にした。該反応を、酸性度を維持しつつ３時間攪拌し、１０％水
酸化ナトリウムで塩基性化し、水で希釈し、メタノール／ジクロロメタン（５／
９５）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（５：９５）で溶
離）に付すことにより精製して琥珀色の油状物として生成物（０.０２９ｇ、１
９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨｚ）δ ７.３９（ｍ，２Ｈ
）、７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ
，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８
２（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，
１Ｈ）、２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.８−２.０（ｍ，６Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ
）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳ＋）３７６ (Ｍ＋Ｈ)、３５９ (Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3 )、２９１（Ｍ＋Ｈ−(Ｏ−シクロペンチル))。（ＭＳは、多数の他のピークも有
する）。
ェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン シス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニ
ルエチニルシクロブタン−１−カルボキシアルデヒド（０.１５ｇ、０.４１ｍｍ
ｏｌ）、酢酸アンモニウム（０.３１ｇ、４.１ｍｍｏｌ）、水素化シアノホウ素
ナトリウム（０.０２６ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および若干の４Ａモレキュラーシ
ーブのメタノール（３ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で３日間攪拌
した。該反応をメチルオレンジの結晶で処理し、塩化水素−飽和メタノールで滴
下処理して赤色にした。該反応を、酸性度を維持しつつ３時間攪拌し、１０％水
酸化ナトリウムで塩基性化し、水で希釈し、メタノール／ジクロロメタン（５／
９５）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。
フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（５：９５）で溶
離）に付すことにより精製して琥珀色の油状物として生成物（０.０２９ｇ、１
９％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl3，４００ＭＨｚ）δ ７.３９（ｍ，２Ｈ
）、７.２５（ｍ，３Ｈ）、７.０９（ｓ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ
，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｍ，１Ｈ）、３.８
２（ｓ，３Ｈ）、３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.６６（ｍ，
１Ｈ）、２.５４（ｍ，２Ｈ）、１.８−２.０（ｍ，６Ｈ）、１.６５（ｍ，２Ｈ
）ｐｐｍ。質量スペクトル（ＥＳ＋）３７６ (Ｍ＋Ｈ)、３５９ (Ｍ＋Ｈ−ＮＨ3 )、２９１（Ｍ＋Ｈ−(Ｏ−シクロペンチル))。（ＭＳは、多数の他のピークも有
する）。
【００８０】 実施例４ トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン ４ａ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニ
ルシクロブタン−１−オール アルゴン雰囲気下、−３０〜−４０℃で、３−(３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン−１−オン（実施例２ｂに
おいて調製）（０.５０ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ
）中溶液に水素化ホウ素リチウム（０.１２ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１６ｍＬ）中スラリーを１５分間にわたって添加した。該反応を０.
５時間攪拌し、０℃の塩化アンモニウム中に注いだ。１０％塩酸を用いてｐＨ３
〜４に調節し、該混合物を室温に加温し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有
機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（２：８）で溶離）に付すことにより精製して
無色油状物として生成物（０.５４ｇ、１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは、シス
：トランス異性体比が〜８５：１５であることを示した。
ニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン ４ａ ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニ
ルシクロブタン−１−オール アルゴン雰囲気下、−３０〜−４０℃で、３−(３−シクロペンチルオキシ−
４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン−１−オン（実施例２ｂに
おいて調製）（０.５０ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ
）中溶液に水素化ホウ素リチウム（０.１２ｇ、５.２８ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン（１６ｍＬ）中スラリーを１５分間にわたって添加した。該反応を０.
５時間攪拌し、０℃の塩化アンモニウム中に注いだ。１０％塩酸を用いてｐＨ３
〜４に調節し、該混合物を室温に加温し、ジエチルエーテルで３回抽出した。有
機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（２：８）で溶離）に付すことにより精製して
無色油状物として生成物（０.５４ｇ、１００％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲは、シス
：トランス異性体比が〜８５：１５であることを示した。
【００８１】 ４ｂ トランス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−
３−エチニル−１−フタルイミドシクロブタン ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシク
ロブタン−１−オール（０.５４ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
２０ｍＬ）中溶液をフタルイミド（０.３９ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（０.６９ｇ、２.６４ｍｍｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（
０.４２ｍＬ、２.６４ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を、アルゴン雰囲気下、室
温で２４時間攪拌し、蒸発させた。４回のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン（１：９）で溶離、酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン（
５：４８：４８）で溶離、酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン（４：２４：
７２）溶離、次いで、酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン（２：２０：８０
）で溶離）に付すことにより精製して白色固体として生成物（０.５７ｇ、７８
％）を得た。融点１３０〜１３１℃。若干量のシス−３−(３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニル−１−フタルイミドシクロブタ
ン（０.８０ｇ、１１％）もまた単離した。
３−エチニル−１−フタルイミドシクロブタン ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシク
ロブタン−１−オール（０.５４ｇ、１.７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（
２０ｍＬ）中溶液をフタルイミド（０.３９ｇ、２.６４ｍｍｏｌ）、トリフェニ
ルホスフィン（０.６９ｇ、２.６４ｍｍｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（
０.４２ｍＬ、２.６４ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を、アルゴン雰囲気下、室
温で２４時間攪拌し、蒸発させた。４回のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン（１：９）で溶離、酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン（
５：４８：４８）で溶離、酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン（４：２４：
７２）溶離、次いで、酢酸エチル：ジクロロメタン：ヘキサン（２：２０：８０
）で溶離）に付すことにより精製して白色固体として生成物（０.５７ｇ、７８
％）を得た。融点１３０〜１３１℃。若干量のシス−３−(３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニル−１−フタルイミドシクロブタ
ン（０.８０ｇ、１１％）もまた単離した。
【００８２】 ４ｃ トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン トランス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エ
チニル−１−フタルイミドシクロブタン（０.２４ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液をヒドラジン・一
水和物（０.２６ｍＬ、５.８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１
８時間攪拌した。該反応を水で希釈し、メタノール／ジクロロメタン（５／９５
）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、
無色油状物として粗製アミンを得た。粗製中間体をジクロロメタン（２０ｍＬ）
に溶解し、ジ炭酸ジtertブチル（０.１３ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）で処理した。該
反応を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水の
間で分配させ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離）に付すことにより精製
して白っぽい固体として生成物（０.０９８ｇ、４４％）を得た。融点１２９〜
１３０℃。
チルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン トランス−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エ
チニル−１−フタルイミドシクロブタン（０.２４ｇ、０.５８ｍｍｏｌ）のエタ
ノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液をヒドラジン・一
水和物（０.２６ｍＬ、５.８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で１
８時間攪拌した。該反応を水で希釈し、メタノール／ジクロロメタン（５／９５
）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させて、
無色油状物として粗製アミンを得た。粗製中間体をジクロロメタン（２０ｍＬ）
に溶解し、ジ炭酸ジtertブチル（０.１３ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）で処理した。該
反応を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水の
間で分配させ、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶離）に付すことにより精製
して白っぽい固体として生成物（０.０９８ｇ、４４％）を得た。融点１２９〜
１３０℃。
【００８３】 ４ｄ トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペン
チルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン（０.０９８ｇ、０.
２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍＬ）中溶液をヨードベンゼン（０.０
３ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
０)（０.０１ｇ、４％）およびヨウ化銅(II)（０.００３ｇ、６％）で処理した
。該反応を、アルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で１時間攪拌し、次いで、冷却し
、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン（１：９）で溶離）に付すことにより精製して黄色固体として生成物（０.
０９ｇ、７８％）を得た。融点４５〜５１℃。
チルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン（０.０９８ｇ、０.
２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（３ｍＬ）中溶液をヨードベンゼン（０.０
３ｍＬ、０.２５ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
０)（０.０１ｇ、４％）およびヨウ化銅(II)（０.００３ｇ、６％）で処理した
。該反応を、アルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で１時間攪拌し、次いで、冷却し
、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マ
グネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキ
サン（１：９）で溶離）に付すことにより精製して黄色固体として生成物（０.
０９ｇ、７８％）を得た。融点４５〜５１℃。
【００８４】 ４ｅ トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン（０.０９ｇ
、０.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（
０.１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン下、室温で２４時間攪
拌した。該反応を、再度、トリフルオロ酢酸（０.１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処
理し、アルゴン下、室温で２４時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、炭酸水素ナ
トリウムおよび水でクエンチし、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で３
回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。２回のフラ
ッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（３：９７）で溶離、
次いで、メタノール：ジクロロメタン（２：９８）で溶離）に付すことにより精
製して黄色油状物として生成物（０.０３９ｇ、５５％）を得た。 Ｃ24Ｈ27ＮＯ2・０.７５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ７６.８７，Ｈ ７.６
６，Ｎ ３.７４；測定値：Ｃ ７７.１３，Ｈ ７.４８，Ｎ ３.９５。
シフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン（０.０９ｇ
、０.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（
０.１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、アルゴン下、室温で２４時間攪
拌した。該反応を、再度、トリフルオロ酢酸（０.１５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処
理し、アルゴン下、室温で２４時間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、炭酸水素ナ
トリウムおよび水でクエンチし、メタノール／ジクロロメタン（５／９５）で３
回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発させた。２回のフラ
ッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン（３：９７）で溶離、
次いで、メタノール：ジクロロメタン（２：９８）で溶離）に付すことにより精
製して黄色油状物として生成物（０.０３９ｇ、５５％）を得た。 Ｃ24Ｈ27ＮＯ2・０.７５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ７６.８７，Ｈ ７.６
６，Ｎ ３.７４；測定値：Ｃ ７７.１３，Ｈ ７.４８，Ｎ ３.９５。
【００８５】 実施例５ トランス−１−アミノ−３−(２−アミノピリミジン−５−イルエチニル)−３
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン １５ａ トランス−３−(２−アミノピリミジン−５−イルエチニル)−１−te
rtブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル)シクロブタン トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン（実施例４ｃにおい
て調製）（０.０９８ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１.５ｍ
Ｌ）中溶液を２−アミノ−５−ヨードピリミジン（０.０７ｇ、０.３０ｍｍｏｌ
）、ジエチルアミン（０.０６ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）ならびにテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(II)の各スパチュラ−チ
ップのジメチルスルホキシド（１.５ｍＬ）中混合物に添加した。該反応を、ア
ルゴン雰囲気下、６５〜７０℃で４時間攪拌し、次いで、冷却し、塩化アンモニ
ウムおよび水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水で３回、食
塩水で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（３５：６５）で溶離）に付すことに
より精製してオフホワイト色の泡沫体として生成物（０.１０ｇ、６６％）を得
た。融点６３〜６７℃。
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン １５ａ トランス−３−(２−アミノピリミジン−５−イルエチニル)−１−te
rtブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ
フェニル)シクロブタン トランス−１−tertブトキシカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン（実施例４ｃにおい
て調製）（０.０９８ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１.５ｍ
Ｌ）中溶液を２−アミノ−５−ヨードピリミジン（０.０７ｇ、０.３０ｍｍｏｌ
）、ジエチルアミン（０.０６ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）ならびにテトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(０)およびヨウ化銅(II)の各スパチュラ−チ
ップのジメチルスルホキシド（１.５ｍＬ）中混合物に添加した。該反応を、ア
ルゴン雰囲気下、６５〜７０℃で４時間攪拌し、次いで、冷却し、塩化アンモニ
ウムおよび水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を水で３回、食
塩水で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（３５：６５）で溶離）に付すことに
より精製してオフホワイト色の泡沫体として生成物（０.１０ｇ、６６％）を得
た。融点６３〜６７℃。
【００８６】 ５ｂ トランス−１−アミノ−３−(２−アミノピリミジン−５−イルエチニ
ル)−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン トランス−３−(２−アミノピリミジン−５−イルエチニル)−１−tertブトキ
シカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)
シクロブタン（０.１０ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶
液をトリフルオロ酢酸（０.１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室
温で９日間攪拌した。該反応を炭酸水素ナトリウムおよび水でクエンチし、メタ
ノール／ジクロロメタン（５／９５）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（水酸化アン
モニウム：メタノール：ジクロロメタン（０.５：５：９５）で溶離）に付すこ
とにより精製して薄いタン皮色の固体として生成物（０.０３７ｇ、４８％）を
得た。融点１２６〜１２８℃。 Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2・Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６６.６４，Ｈ ７.１２，Ｎ
１４.１３；測定値：Ｃ ６６.４３，Ｈ ６.８１； Ｎ １３.８７。
ル)−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン トランス−３−(２−アミノピリミジン−５−イルエチニル)−１−tertブトキ
シカルボニルアミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)
シクロブタン（０.１０ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶
液をトリフルオロ酢酸（０.１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン下、室
温で９日間攪拌した。該反応を炭酸水素ナトリウムおよび水でクエンチし、メタ
ノール／ジクロロメタン（５／９５）で３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（
硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（水酸化アン
モニウム：メタノール：ジクロロメタン（０.５：５：９５）で溶離）に付すこ
とにより精製して薄いタン皮色の固体として生成物（０.０３７ｇ、４８％）を
得た。融点１２６〜１２８℃。 Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2・Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６６.６４，Ｈ ７.１２，Ｎ
１４.１３；測定値：Ｃ ６６.４３，Ｈ ６.８１； Ｎ １３.８７。
【００８７】 実施例６ トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩 ６ａ トランス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル)−３−エチニルシクロブタン ホイルで包装したフラスコ中、アルゴン雰囲気下、０℃で、３−(３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチルシクロブタン−１−オー
ル（実施例４ａにおいて調製）（３.３５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン(１２５ml)中溶液をトリフェニルホスフィン（６.１４ｇ、２３.４ｍｍｏ
ｌ）で処理し、アゾジカルボン酸ジエチル（３.７ｍＬ、２３.４ｍｍｏｌ）で滴
下処理し、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（５.０５ｍＬ、２３.４ｍｍｏ
ｌ）で滴下処理した。該反応を、アルゴン雰囲気下、室温で２０時間攪拌し、蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：９９）
で溶離）に付すことにより精製して無色油状物として生成物（１.６２ｇ、６１
％）を得た。さらにクロマトグラフィーに付して、〜１０％トランス異性体を含
有する（1Ｈ−ＮＭＲによる）シス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン（０.１２ｇ、３％）を
回収した。
ニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩 ６ａ トランス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル)−３−エチニルシクロブタン ホイルで包装したフラスコ中、アルゴン雰囲気下、０℃で、３−(３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−３−エチルシクロブタン−１−オー
ル（実施例４ａにおいて調製）（３.３５ｇ、１１.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン(１２５ml)中溶液をトリフェニルホスフィン（６.１４ｇ、２３.４ｍｍｏ
ｌ）で処理し、アゾジカルボン酸ジエチル（３.７ｍＬ、２３.４ｍｍｏｌ）で滴
下処理し、次いで、ジフェニルホスホリルアジド（５.０５ｍＬ、２３.４ｍｍｏ
ｌ）で滴下処理した。該反応を、アルゴン雰囲気下、室温で２０時間攪拌し、蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：９９）
で溶離）に付すことにより精製して無色油状物として生成物（１.６２ｇ、６１
％）を得た。さらにクロマトグラフィーに付して、〜１０％トランス異性体を含
有する（1Ｈ−ＮＭＲによる）シス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル)−３−エチニルシクロブタン（０.１２ｇ、３％）を
回収した。
【００８８】 ６ｂ トランス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン トランス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−エチニルシクロブタン（０.２０ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のトリエチ
ルアミン（５ｍＬ）中溶液を３−ニトロ−ヨードベンゼン（０.１４ｍＬ、０.６
４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.０３
ｇ、４％）およびヨウ化銅(II)（０.００８ｇ、６％）で処理した。該反応を、
アルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で０.５時間攪拌し、次いで、冷却し、水で希
釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１
：９）で溶離）に付すことにより精製して黄色油状物として生成物（０.１９ｇ
、６９％）を得た。
シフェニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン トランス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−エチニルシクロブタン（０.２０ｇ、０.６４ｍｍｏｌ）のトリエチ
ルアミン（５ｍＬ）中溶液を３−ニトロ−ヨードベンゼン（０.１４ｍＬ、０.６
４ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（０.０３
ｇ、４％）およびヨウ化銅(II)（０.００８ｇ、６％）で処理した。該反応を、
アルゴン雰囲気下、８０〜８５℃で０.５時間攪拌し、次いで、冷却し、水で希
釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１
：９）で溶離）に付すことにより精製して黄色油状物として生成物（０.１９ｇ
、６９％）を得た。
【００８９】 ６ｃ トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ
シフェニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩 トランス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン（０.１９ｇ、０.４４
ｍｍｏｌ）の５０％アンモニア性メタノール（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ
）中溶液をトリフェニルホスフィン（０.３５ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）で処理した
。該反応を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間攪拌し、水で希釈し、メタノー
ル／ジクロロメタン（５／９５）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロ
ロメタン（２：９８）で溶離）に付すことにより精製し、該遊離アミンを塩化水
素−ジエチルエーテルで処理してタン皮色の固体として生成物（０.１１ｇ、５
９％）を得た。融点１１３−１１７℃。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4・ＨＣl・０.７５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６３.１５，
Ｈ ６.２９，Ｎ ６.１４；測定値：Ｃ ６３.１４，Ｈ 5.９０，Ｎ ５.９２。
シフェニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩 トランス−１−アジド−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン（０.１９ｇ、０.４４
ｍｍｏｌ）の５０％アンモニア性メタノール（５ｍＬ）およびピリジン（５ｍＬ
）中溶液をトリフェニルホスフィン（０.３５ｇ、１.３２ｍｍｏｌ）で処理した
。該反応を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間攪拌し、水で希釈し、メタノー
ル／ジクロロメタン（５／９５）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（硫酸マグ
ネシウム）、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール：ジクロ
ロメタン（２：９８）で溶離）に付すことにより精製し、該遊離アミンを塩化水
素−ジエチルエーテルで処理してタン皮色の固体として生成物（０.１１ｇ、５
９％）を得た。融点１１３−１１７℃。 Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4・ＨＣl・０.７５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６３.１５，
Ｈ ６.２９，Ｎ ６.１４；測定値：Ｃ ６３.１４，Ｈ 5.９０，Ｎ ５.９２。
【００９０】 同様の方法を行って、以下の化合物を調製した： トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(４−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩：融点１６２
〜１６３℃。Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4・ＨＣl・Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６２.５４
，Ｈ ６.３４，Ｎ ６.０７；測定値：Ｃ ６２.５６，Ｈ ５.９４，Ｎ ５。 トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(４−トリフルオロメトキシフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸
塩、ＳＢ ２５９８３５ Ａ塩：融点１７０〜１７４℃。Ｃ25Ｈ26Ｆ3ＮＯ3・ＨＣ
l・０.６５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６０.８３，Ｈ ５.７８，Ｎ ２.８４
；測定値：Ｃ ６０.８７，Ｈ ５.５８，Ｎ ２.８６。 シス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)
−３−フェニルエチニルシクロブタン・塩酸塩、ＳＢ２５９７１７ Ａ：融点１
３１〜１３２℃。Ｃ24Ｈ27ＮＯ2・ＨＣl・１.７５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ
６７.１２，Ｈ ６.５７，Ｎ ３.２６；測定値：Ｃ ６７.０５，Ｈ ６.２０，Ｎ
３.１５。
ニル)−３−(４−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩：融点１６２
〜１６３℃。Ｃ24Ｈ26Ｎ2Ｏ4・ＨＣl・Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６２.５４
，Ｈ ６.３４，Ｎ ６.０７；測定値：Ｃ ６２.５６，Ｈ ５.９４，Ｎ ５。 トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(４−トリフルオロメトキシフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸
塩、ＳＢ ２５９８３５ Ａ塩：融点１７０〜１７４℃。Ｃ25Ｈ26Ｆ3ＮＯ3・ＨＣ
l・０.６５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６０.８３，Ｈ ５.７８，Ｎ ２.８４
；測定値：Ｃ ６０.８７，Ｈ ５.５８，Ｎ ２.８６。 シス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)
−３−フェニルエチニルシクロブタン・塩酸塩、ＳＢ２５９７１７ Ａ：融点１
３１〜１３２℃。Ｃ24Ｈ27ＮＯ2・ＨＣl・１.７５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：Ｃ
６７.１２，Ｈ ６.５７，Ｎ ３.２６；測定値：Ｃ ６７.０５，Ｈ ６.２０，Ｎ
３.１５。
【００９１】 実施例７ トランス−１−アミノ−３−[(３−カルボキシフェニル)エチニル] ３−(３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン・塩酸塩 ７ａ トランス−１−アミノ−３−[(３−カルボキシメチルフェニル)エチニ
ル] ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩と同様の方法
で、この生成物を遊離アミンとして調製した。融点７０〜７２℃。
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン・塩酸塩 ７ａ トランス−１−アミノ−３−[(３−カルボキシメチルフェニル)エチニ
ル] ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩と同様の方法
で、この生成物を遊離アミンとして調製した。融点７０〜７２℃。
【００９２】 ７ｂ トランス−１−アミノ−３−[(３−カルボキシフェニル)エチニル] ３
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メキトシフェニル)シクロブタン・塩酸塩 トランス−１−アミノ−３−[(３−カルボキシメチルフェニル)エチニル] ３
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン（０.２８
ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０.１２ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中
溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。該反応をエーテル性塩化
水素で酸性化し、蒸発させた。逆相フラッシュクロマトグラフィー（メタノール
：水（６：４）で溶離）に付すことにより精製して白色固体として遊離アミン（
０.１９ｇ、７１％）を得た。融点１７７〜１８０℃。該遊離アミンをジクロロ
メタンに懸濁し、エーテル性塩化水素で処理し、濾過し、乾燥させた。メタノー
ルに再懸濁し、濾過し、蒸発させ、乾燥させて、白色固体として生成物（０.０
９ｇ、２９％）を得た。融点は２２５℃より高い。Ｃ25Ｈ27ＮＯ4・ＨＣl・３Ｈ 2 Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６０.５４，Ｈ ５.６９，Ｎ ２.８２；測定値：Ｃ
６０.３８，Ｈ ５.７４，Ｎ ２.６９。 同様の方法を行って、以下の化合物を調製した： トランス−１−アミノ−３−[(４−カルボキシフェニル)エチニル] ３−(３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン・塩酸塩：融点は
２２５℃よりも高い。Ｃ25Ｈ27ＮＯ4・ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ ６４.０３，Ｈ ６.６６，Ｎ ２.９９；測定値：Ｃ ６４.２２，Ｈ ６.２６，
Ｎ ２.７８。
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メキトシフェニル)シクロブタン・塩酸塩 トランス−１−アミノ−３−[(３−カルボキシメチルフェニル)エチニル] ３
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン（０.２８
ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０.１２ｇ、２.０３ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中
溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。該反応をエーテル性塩化
水素で酸性化し、蒸発させた。逆相フラッシュクロマトグラフィー（メタノール
：水（６：４）で溶離）に付すことにより精製して白色固体として遊離アミン（
０.１９ｇ、７１％）を得た。融点１７７〜１８０℃。該遊離アミンをジクロロ
メタンに懸濁し、エーテル性塩化水素で処理し、濾過し、乾燥させた。メタノー
ルに再懸濁し、濾過し、蒸発させ、乾燥させて、白色固体として生成物（０.０
９ｇ、２９％）を得た。融点は２２５℃より高い。Ｃ25Ｈ27ＮＯ4・ＨＣl・３Ｈ 2 Ｏの元素分析：理論値：Ｃ ６０.５４，Ｈ ５.６９，Ｎ ２.８２；測定値：Ｃ
６０.３８，Ｈ ５.７４，Ｎ ２.６９。 同様の方法を行って、以下の化合物を調製した： トランス−１−アミノ−３−[(４−カルボキシフェニル)エチニル] ３−(３−
シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン・塩酸塩：融点は
２２５℃よりも高い。Ｃ25Ｈ27ＮＯ4・ＨＣl・１.５Ｈ2Ｏの元素分析：理論値：
Ｃ ６４.０３，Ｈ ６.６６，Ｎ ２.９９；測定値：Ｃ ６４.２２，Ｈ ６.２６，
Ｎ ２.７８。
【００９３】 使用例 実施例Ａ ヒト単球によるインビトロＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）および（ＩＩ）で示さ
れる化合物の阻害効果 ヒト単球によるインビトロＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）および（ＩＩ）で示さ
れる化合物の阻害効果は、Badger et al., EPO出願公開0 411 754 A2（1991年2
月6日）、および Hanna, WO 90/15534（1990年12月27日）に開示されているプロ
トコールにより測定できる。
れる化合物の阻害効果 ヒト単球によるインビトロＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）および（ＩＩ）で示さ
れる化合物の阻害効果は、Badger et al., EPO出願公開0 411 754 A2（1991年2
月6日）、および Hanna, WO 90/15534（1990年12月27日）に開示されているプロ
トコールにより測定できる。
【００９４】 実施例Ｂ ２つのエンドトキシックショックモデルを用いて、式（Ｉ）および（ＩＩ）で
示される化合物についてインビボＴＮＦ活性を測定した。これらのモデルで用い
たプロトコールは、Badger et al., EPO出願公開0 411 754 A2（1991年2月6日）
、および Hanna, WO 90/15534（1990年12月27日）に開示されている。 本明細書の実施例１の化合物は、エンドトキシンの注射により誘発されたＴＮ
Ｆの血清レベルを低下させることにおいて正のインビボ応答を示した。
示される化合物についてインビボＴＮＦ活性を測定した。これらのモデルで用い
たプロトコールは、Badger et al., EPO出願公開0 411 754 A2（1991年2月6日）
、および Hanna, WO 90/15534（1990年12月27日）に開示されている。 本明細書の実施例１の化合物は、エンドトキシンの注射により誘発されたＴＮ
Ｆの血清レベルを低下させることにおいて正のインビボ応答を示した。
【００９５】 実施例Ｃ ＰＤＥアイソザイムの単離 式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性お
よび選択性は、５種類のＰＤＥアイソザイム群を用いて測定することができる。
種々のアイソザイムの供給源として用いた組織は、以下のとおりである：１）Ｐ
ＤＥ Ｉｂ、ブタの大動脈；２）ＰＤＥ Ｉｃ、モルモットの心臓；３）ＰＤＥ
ＩＩＩ、モルモットの心臓；４）ＰＤＥ４、ヒトの単球；および５）ＰＤＥ Ｖ
（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管筋。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩ
Ｉは、標準的なクロマトグラフィー技法を用いて部分精製される［Torphy and C
ieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990］。ＰＤＥ４は、陰イオン交換
クロマトグラフィーに次いでヘパリン−セファロースクロマトグラフィーの連続
使用により精製して動力学的に均質にする［Torphy et al., J. Biol. Chem., 2
67:1798-1804, 1992］。
よび選択性は、５種類のＰＤＥアイソザイム群を用いて測定することができる。
種々のアイソザイムの供給源として用いた組織は、以下のとおりである：１）Ｐ
ＤＥ Ｉｂ、ブタの大動脈；２）ＰＤＥ Ｉｃ、モルモットの心臓；３）ＰＤＥ
ＩＩＩ、モルモットの心臓；４）ＰＤＥ４、ヒトの単球；および５）ＰＤＥ Ｖ
（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管筋。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩＩ
Ｉは、標準的なクロマトグラフィー技法を用いて部分精製される［Torphy and C
ieslinski, Mol. Pharmacol., 37:206-214, 1990］。ＰＤＥ４は、陰イオン交換
クロマトグラフィーに次いでヘパリン−セファロースクロマトグラフィーの連続
使用により精製して動力学的に均質にする［Torphy et al., J. Biol. Chem., 2
67:1798-1804, 1992］。
【００９６】 ホスホジエステラーゼ活性は、Torphy and Cieslinski, Mol. Pharmacol., 37
:206-214, 1990 のプロトコールの開示に従ってアッセイする。式（Ｉ）および
（ＩＩ）について記載した作用例の化合物についてナノモル〜μＭの範囲の正の
ＩＣ50が示された。
:206-214, 1990 のプロトコールの開示に従ってアッセイする。式（Ｉ）および
（ＩＩ）について記載した作用例の化合物についてナノモル〜μＭの範囲の正の
ＩＣ50が示された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/06 Ａ６１Ｐ 11/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｚ (72)発明者 ジーグフリード・ベンジャミン・クリステ ンセン・ザ・フォース アメリカ合衆国19103ペンシルベニア州フ ィラデルフィア、チェリー・ストリート・ ナンバー４−エム2301番、リバーズ・エッ ジ (72)発明者 コーネリア・ジュッタ・フォースター アメリカ合衆国03076ニューハンプシャー 州ペラム、ナンシー・アベニュー８番 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 MA01 MA04 ZA59 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 CB21 FA07 FA29 MA01 MA04 ZA59 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 AB25 BJ20 BJ50 BP30 BP50 BS30 BU42
Claims (10)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 Ｒ1は、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4(
ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6であ
り（ここで、アルキル部分は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の
フッ素で置換されていてもよい）； ｍは、０〜２であり； ｎは、１〜４であり； ｒは、０〜６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー
ルオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、
インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１もしくは２個
の不飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキル
または複素環部分は、非置換であるか、または１〜３個のメチル基、１個のエチ
ル基もしくは１個のヒドロキシル基により置換されていてもよい）； （ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは、２〜６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
〜６であり； ｅ）−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6においては、ｎが１であり、ｍが０であ
る場合、Ｒ6は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＶＲ2、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、またはホルミルアミンであり； Ｖは、ＯまたはＳ(Ｏ)m 'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｘ2は、ＯまたはＮＲ8であり； Ｒ2は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素で置換されて
いる−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり； Ｒ3は、ＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ1 4、またはＲ7であり； Ｗは、炭素原子２〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、または
炭素原子２〜６個のアルキニルであり； Ｚは、Ｏ、ＮＲ9、ＮＯＲ8、ＮＣＮ、Ｃ(−ＣＮ)2、ＣＲ8ＣＮ、ＣＲ8ＮＯ2、
ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＯＲ8、ＣＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(−ＣＮ)ＮＯ2、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)
ＯＲ9、Ｃ(−ＣＮ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ8Ｒ8であり； Ｙは、Ｏ、ＮＲ7、ＮＣＲ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＯＣ
Ｒ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮＲ4Ｒ15、ＮＣＮ、ＮＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ8Ｒ14、ＮＮＲ8Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ14であるか、または＝Ｙは、２−(１,３−ジチ
アン)、２−(１,３−ジチオラン)、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケター
ル、２−(１,３−ジオキソラン)、２−(１,３−ジオキサン)、２−(１,３−オキ
サチオラン)、ジメチルケタールまたはジエチルケタールであり； Ｒ7は、−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキルであり（ここで、Ｒ12または
Ｃ1-6アルキル基は、非置換であるか、または非置換もしくは１〜３個のフッ素
により置換されているメチルまたはエチル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−
ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ10
Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ
)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9 、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2 Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m 'Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)
Ｒ10、またはＲ13により１回またはそれ以上置換されている）； ｑは、０、１、または２であり； Ｒ12は、Ｒ13、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、(２−、３−または４−ピリジル)、
ピリミジル、ピラゾリル、(１−または２−イミダゾリル)、ピロリル、ピペラジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−または３−チエニル)、キ
ノリニル、ナフチル、またはフェニルであり； Ｒ8は、水素またはＲ9であり； Ｒ8 'は、Ｒ8またはフッ素であり； Ｒ9は、非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＣ1-4アルキルで
あり； Ｒ10は、ＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は、水素、または非置換もしくは１〜３個のフッ素により置換されている
Ｃ1-4アルキルであるか；または、Ｒ10およびＲ11がＮＲ10Ｒ11として存在する
場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、Ｎ
もしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環
を形成してもよく； Ｒ13は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの複
素環の各々は、炭素原子を介して連結されており、各々、非置換であるか、また
は１もしくは２個のＣ1-2アルキル基により置換されていてもよく； Ｒ14は、水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14として存
在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子と
Ｏ、ＮもしくはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜
７員環を形成してもよく；ただし、 Ｒ15は、Ｃ(Ｏ)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、またはＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ1 4 である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒド
ロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＶＲ2であり；Ｖが酸
素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり、Ｗがエチニル
または１,３−ブタジイニルであり、Ｒ3が置換または非置換ピリミジニル環であ
り；ＺがＯまたはＮＲ7である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)−
３−フェニルエチニルシクロブタン−１−オンである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 式（ＩＩ）： 【化２】 ［式中、 Ｒ1は、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4(
ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6であ
り（ここで、アルキル部分は、非置換であるか、または１〜３個のフッ素により
置換されていてもよい）； ｍは、０〜２であり； ｎは、１〜４であり； ｒは、０〜６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリー
ルオキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、
インデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒド
ロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキル、または１もしくは２個
の不飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキルであり（ここで、シクロアルキル
または複素環部分は、非置換であるか、または１〜３個のメチル基、１個のエチ
ル基もしくは１個のヒドロキシル基により置換されていてもよい）； （ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは、２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは、２〜６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは、１
または２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−
テトラヒドロフラニル、または２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは、１
〜６であり； ｅ）−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6においては、ｎが１であり、ｍが０であ
る場合、Ｒ6は、Ｈ以外である）； Ｘは、ＶＲ2、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、またはホルミルアミンであり； Ｖは、ＯまたはＳ(Ｏ)m 'であり； ｍ'は、０、１、または２であり； Ｘ2は、ＯまたはＮＲ8であり； Ｒ2は、非置換であるか、または１個もしくはそれ以上のフッ素により置換さ
れている−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり； Ｒ3は、ＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ1 4、またはＲ7であり； Ｗは、炭素原子２〜６個のアルキル、炭素原子２〜６個のアルケニル、または
炭素原子２〜６個のアルキニルであり； Ｙは、−(ＣＲ4Ｒ5)qＺ'であり； Ｙ'は、ＯまたはＳであり； Ｚ'は、ＯＲ14、ＯＲ15、ＳＲ14、Ｓ(Ｏ)mＲ7、Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｒ 14 、ＮＲ14Ｃ(Ｏ)Ｒ9、ＮＲ10Ｃ(Ｙ')Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ7、ＮＲ10Ｃ(Ｙ')
ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10
Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、ＮＲ10Ｃ(ＣＲ4ＮＯ2)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、ＮＲ1 0 Ｃ(ＣＲ4ＮＯ2)ＳＲ9、ＮＲ10Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ14、ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ 10 Ｒ14、またはＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ14であり； Ｒ7は、−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキルであり（ここで、Ｒ12または
Ｃ1-6アルキル基は、非置換であるか、または非置換もしくは１〜３個のフッ素
により置換されているメチルまたはエチル、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−
ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ
Ｒ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｒ8、−ＮＲ10
Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ
)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9 、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2 Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m 'Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)
Ｒ10、またはＲ13により１回またはそれ以上置換されている）； ｑは、０、１、または２であり； Ｒ12は、Ｒ13、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、(２−、３−または４−ピリジル)、
ピリミジル、ピラゾリル、(１−または２−イミダゾリル)、ピロリル、ピペラジ
ニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、(２−または３−チエニル)、キ
ノリニル、ナフチル、またはフェニルであり； Ｒ8は、水素またはＲ9であり； Ｒ8 'は、Ｒ8またはフッ素であり； Ｒ9は、非置換または１〜３個のフッ素により置換されているＣ1-4アルキルで
あり； Ｒ10は、ＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は、水素、または非置換もしくは１〜３個のフッ素により置換されている
Ｃ1-4アルキルであるか；または、Ｒ10およびＲ11がＮＲ10Ｒ11として存在する
場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子とＯ、Ｎ
またはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜７員環を
形成してもよく； Ｒ13は、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イ
ソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルであり、これらの複
素環の各々は、炭素原子を介して連結しており、各々、非置換であるか、または
１もしくは２個のＣ1-2アルキル基により置換されていてもよく； Ｒ14は、水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14として存
在する場合、それらは、窒素と一緒になって、炭素原子のみ、または炭素原子と
Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含有する５〜７
員環を形成してもよく；ただし、 Ｒ15は、Ｃ(Ｏ)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7、またはＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ1 4 である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒド
ロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＶＲ2であり；Ｖが酸
素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり、Ｗがエチニル
または１,３−ブタジイニルであり、Ｒ3が置換または非置換ピリミジニル環であ
り、ＺがＯＲ14、ＯＲ15、またはＮＲ10Ｒ14である請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 トランス−１−アミノメチル−３−(３−シクロペンチルオ
キシ−４−メトキシフェニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン、 トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−フェニルエチニルシクロブタン、 トランス−１−アミノ−３−(２−アミノピリミジン−５−イルエチニル)−３
−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン、 トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(３−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩、 トランス−１−アミノ−３−(３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ
ニル)−３−(４−ニトロフェニル)エチニルシクロブタン・塩酸塩、 トランス−１−アミノ−３−[(３−カルボキシフェニル)エチニル]−３−(３
−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル)シクロブタン・塩酸塩 である請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 医薬上許容される賦形剤および請求項１記載の式（Ｉ）で示
される化合物を含む医薬組成物。 - 【請求項８】 医薬上許容される賦形剤および請求項４記載の式（Ｉ）で示
される化合物を含む医薬組成物。 - 【請求項９】 喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法であっ
て、ヒトにおいて喘息またはＣＯＰＤを治療するのに十分な量の請求項１記載の
式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む治療方法。 - 【請求項１０】 喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療方法であ
って、ヒトにおいて喘息またはＣＯＰＤを治療するのに十分な量の請求項４記載
の式（ＩＩ）で示される化合物を投与することを含む治療方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8170298P | 1998-04-14 | 1998-04-14 | |
| US60/081,702 | 1998-04-14 | ||
| PCT/US1999/007995 WO1999052847A1 (en) | 1998-04-14 | 1999-04-13 | Phosphodiesterase isoenzyme denominated 4 (pde 4) inhibiting compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002511438A true JP2002511438A (ja) | 2002-04-16 |
Family
ID=22165846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000543410A Withdrawn JP2002511438A (ja) | 1998-04-14 | 1999-04-13 | ホスホジエステラーゼアイソザイム４（ｐｄｅ４）の阻害性化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1071645A4 (ja) |
| JP (1) | JP2002511438A (ja) |
| CA (1) | CA2328250A1 (ja) |
| WO (1) | WO1999052847A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3345405A (en) * | 1964-03-31 | 1967-10-03 | Smith Kline French Lab | 1-amino-2(and 3)-phenylcyclobutane-1-carboxylic acids |
| GB9007762D0 (en) * | 1990-04-05 | 1990-06-06 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5187192A (en) * | 1992-03-13 | 1993-02-16 | Abbott Laboratories | Cyclobutyl derivatives having lipoxygenase inhibitory activity |
| TW332201B (en) * | 1995-04-06 | 1998-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
-
1999
- 1999-04-13 JP JP2000543410A patent/JP2002511438A/ja not_active Withdrawn
- 1999-04-13 CA CA002328250A patent/CA2328250A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-13 EP EP99919814A patent/EP1071645A4/en not_active Withdrawn
- 1999-04-13 WO PCT/US1999/007995 patent/WO1999052847A1/en not_active Application Discontinuation
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|---|---|
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| EP1071645A4 (en) | 2003-04-02 |
| CA2328250A1 (en) | 1999-10-21 |
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