KR20020022102A - 1,4-치환 4,4-디아릴 시클로헥산 - Google Patents

1,4-치환 4,4-디아릴 시클로헥산 Download PDF

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시그프라이드 비. 4세 크리슨슨
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
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Abstract

본 발명은 Z가 아민, 알콜 또는 그의 유도체 및 그의 케톤 유사체인 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

1,4-치환 4,4-디아릴 시클로헥산{1,4-Substituted 4,4-Diaryl Cyclohexanes}
본 발명의 화합물은 PDE4의 억제에 의해 조절되는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들은 알레르기성 및 염증성 질병의 치료 및 종양괴사인자(TNF) 생성의 억제에 대한 특별한 용도를 갖는다.
항염증성 활성에 있어서, 하나의 표적 질병은 만성폐쇄성 폐질환 (COPD)이다. COPD는 고착 기도 질병의 2 가지 상태인 만성 기관지염 및 기종을 기술하는 데 종종 사용되는 포괄적인 용어이다. 만성 기관지염 및 기종은 흡연에 의해 가장 일반적으로 발생되고, COPD를 앓는 환자의 대략 90%가 흡연자이거나 흡연자였다. 흡연자의 대략 50%에는 만성 기관지염이 발병되고, 흡연자의 약 15%에는 기류 폐쇄 불능이 발병된다. COPD와 연관된 기류 폐쇄는 진행성이며, 기도 과활성을 수반할 수 있으며 부분 가역적일 수 있다. 또한, 비특이적인 기도 과반응성은 COPD의 발병에 한 역할을 수행할 수 있으며, 흡연자의 폐기능의 저하를 가속시키는 전조가 될 수 있다.
PDE4 억제제로 치료가능한 또다른 질병으로는 천식, 특히 외부 자극에 의해 초래되는 천식이 있다. 이는 복합적이고, 기도의 가역적인 협소화 및 외부 자극에 대한 호흡계의 과활성으로 특징되는 다인자성 질병이다. 다양한 매개체가 천식의 발병을 초래한다. 단일 매개체의 영향만을 제거해서는 만성 천식의 모든 3 개의 구성 요소에 대해 실질적인 영향을 미칠것으로 보이지 않는다. "매개체 연구"의 대안으로는 질병의 병리생리학의 원인이 되는 세포의 활성을 조절하는 것이다. 이러한 방법 중 하나는 cAMP (아데노신 시클릭 3',5'-모노포스페이트)의 수준을 상승시키는 것이다. 시클릭 AMP는 광범위한 호르몬, 신경전달물질 및 약물에 대한 생물학적 반응을 매개하는 2차 메센저인 것으로 밝혀졌다 [Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica, 17-29,1973]. 적절한 길항제가 특이 세포 표면 수용체에 결합하는 경우에, 아데닐레이트 사이클라아제가 활성화되어 가속된 속도로 Mg+2-ATP를 cAMP로 전환시킨다.
시클릭 AMP는 전부는 아니지만 대부분의 세포의 활성을 조절하여 외부적(알레르기성) 천식의 병리생리학에 기여한다. 이와 같이, cAMP의 상승은 1) 기도 평활근 이완, 2) 비만세포 매개체 방출의 억제, 3) 호중구 탈과립의 억제, 4) 호염구 탈과립의 억제, 및 5) 단핵구 및 대식세포 활성화의 억제를 비롯한 유익한 효과를 가져다줄 것이다. 따라서, 아데닐레이트 사이클라아제를 활성화시키거나 포스포디에스테라아제를 억제하는 화합물은 기도 평활근 및 다양한 염증성 세포의 부적절한 활성화를 억제하는 데 효과적일 것이다. cAMP의 불활성화를 위한 주요한 세포 기전으로는 시클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제 (PDEs)로 나타내는 1 개 이상의 군의 동종효소에 의한 3'-포스포디에스테르 결합의 가수분해이다.
독특한 시클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제 (PDE) 동종효소인 PDE4가 기도 평활근 및 염증성 세포의 cAMP 붕괴를 초래한다는 것이 밝혀졌다 [Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Asthma, Barnes, ed. IBC Technical Services Ltd., 1989]. 상기 연구는 이 효소의 억제가 기도 평활근을 이완시킬 뿐만 아니라 비만 세포, 호염구 및 호중구의 탈과립을 억제시키며, 단핵구 및 호중구의 활성화를 억제시킨다는 것을 나타낸다. 또한, PDE4 억제제의 유익한 효과는 생체내의 경우에 그러할 바와 같이 표적 세포의 아데닐레이트 사이클라아제 활성이 적절한 호르몬 또는 오토코이드에 의해 상승되는 경우에 눈에 띄게 증대된다. PDE4 억제제는 E2및 프로스타시클린 (아데닐레이트 사이클라아제의 활성제)의 수준이 상승된 천식성 폐에 효과적일 것이다. 이러한 화합물은 기관지 천식의 병리생리학에 대한 독특한 접근법을 제시하고 현재 유통되는 약품에 비해 현저한 치료학적 이점을 제공할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 종양괴사인자(TNF), 혈청 당단백질의 생성을 억제한다. 과량 또는 비조절된 TNF 생성은 류마토이드양 관절염, 류마토이드양 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 질환, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인성 호흡곤란증후군, 뇌 말라리아, 만성 폐 감염성 질환, 규폐증, 폐형 사르코이드증, 골 흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 동족이식 거부반응, 인플루엔자와 같은 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 악성종양에 대해 2차적인 악액질, 인간의 후천성 면역결핍증(AIDS)에 대해 2차적인 악액질, ARC (AIDS 관련 합병증), 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 크론(Crohn's) 질병, 궤양성 대장염, 또는 발열 및 다수의 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 자가면역 당뇨 및 전신성 홍반성 루프스를 비롯한 다수의 질병들을 매개하거나 악화시키는 데 관련되었다.
본 발명은 PDE4의 1 개 이상의 다양한 이소형을 억제함으로써 상기 질환 및 PDE4에 의해 매개되는 다른 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
<발명의 요약>
본 발명은 제1 면에서 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
식 중,
R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, 또는 -(CR4R5)rR6(이 때, 알킬 잔기는 비치환되거나 또는 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환됨)이고,
m은 O 내지 2이고,
n은 1 내지 4이고,
r은 0 내지 6이고,
R4및 R5는 독립적으로 선택된 수소 또는 C1-2알킬이고,
R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 개 또는 2 개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬 (이 때, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 메틸기, 1 개의 에틸기, 또는 1 개의 히드록실기에 의해 치환됨)이되,
단,
a) R6이 히드록실인 경우에, m은 2이거나,
b) R6이 히드록실인 경우에, r은 2 내지 6이거나,
c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에, m은 1 또는 2이거나,
d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에, r은 1 내지 6이고,
e) n이 1이고 m이 0인 경우에, R6은 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서 H가 아니며,
X는 YR2, 불소, NR4R5, 또는 포르밀 아민이고,
Y는 O 또는 S(O)m'이고,
m'는 0, 1, 또는 2이고,
X2는 O 또는 NR8이고,
X4는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, 또는 NR8R8이고,
R2는 임의로 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환된 -CH3또는 -CH2CH3로부터 독립적으로 선택되고,
s는 0 내지 4이고,
Ar은 비치환되거나 R7에 의해 치환된 페닐이고,
Z는 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14이고,
Y'는 O 또는 S이고,
R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬 (이 때, R12또는 C1-6알킬기는 비치환되거나, 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -N02, -NR10R11, -C(O)R8, -C02R8, -O(CH2)2-40R8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(0)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 또는 R13에 의해 1 회 이상 치환됨)이고,
q는 0, 1, 또는 2이고,
R12는 R13, OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(0)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14또는 NR10C(O)C(O)OR14,또는 C3-C7시클로알킬, 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피라졸릴 (1- 또는 2- 이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐 [이 때, 각각의 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피라졸릴 (1- 또는 2- 이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐은 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14,NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14에 의해 치환될 수 있음]이고,
R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고,
R9는 임의로 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이고,
R10은 OR8또는 R11이고,
R11은 수소, 또는 비치환되거나 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이거나, R10및 R11이 NR10R11인 경우에 이들은 질소와 함께 탄소로 이루어지거나, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 추가 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 아미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이러한 헤테로시클릭 고리들 각각은 탄소 원자를 통해 연결되고, 각각은 비치환되거나, 메틸이 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되거나 비치환된 1 개 또는 2 개의 C1-2알킬기에 의해 치환되며,
R14는 수소 또는 R7이거나, R8및 R14가 NR8R14인 경우에 이들은 질소와 함께탄소로 이루어지거나, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 추가 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
R15는 C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14또는 S(O)qR7(이 때, q는 0, 1 또는 2임)이되,
단,
(f) R7은 비치환되거나 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이 아니다.
또한, 본 발명은 1 번 위치가 케톤인 화학식 I의 화합물과 유사한 하기 화학식 II의 화합물에 관한다.
식 중, 화학식 II의 화합물의 Z를 제외한 다양한 기들은 화학식 I의 화합물의 기들과 동일하다.
본 발명은 특히 알레르기성 및 염증성 질병의 치료 및 종양괴사인자(TNF) 생성의 억제에서 PDE4 억제제인 화합물에 관한 것이다. 이들은 다양한 형태의 천식 및 만성폐쇄성 폐질환과 같은 폐질환을 치료하는 데 특히 유용하다.
본 발명은 PDE IV의 효소 활성 (또는 촉매 활성)의 매개 또는 억제가 필요한 포유류, TNF 생성의 억제가 필요한 포유류에 유효량의 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 상기 목적을 이루는 방법에 관한 것이다.
포스포디에스테라아제 4 억제제는 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염,두드러기, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 호산구 육아종, 건선, 류마티스양 관절염, 패혈성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론 질병, 심근 및 뇌의 재관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소성 쇼크 및 성인성 호흡곤란증후군을 비롯한 다양한 알레르기성 및 염증성 질병의 치료에 유용하다. 또한, PDE4 억제제는 우울증 및 다발성 경색치매와 같은 중추 신경계 질환 및 요붕증의 치료에 유용하다.
본 명세서에서 치료하고자 하는 바이러스로는 감염 결과로서 TNF를 생성하는 바이러스, 또는 화학식 I의 TNF 억제제에 대해 직간접적으로 민감한, 예컨대 복제가 감소되는 바이러스이다. 이러한 바이러스로는 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스 (CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 단순포진 및 대상포진과 같은 바이러스의 포진 군을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 보다 구체적으로 TNF를 억제하는 데 유효량의 화학식 I 및 II의 화합물을 인체 면역결핍 바이러스 (HIV)를 지닌 포유류에 투여하는 것을 포함하는 상기 포유류의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 또한 TNF 생성의 억제가 필요한 인간 이외의 동물의 수의학적 치료와 연관하여 사용될 수 있다. 치료학적 또는 예방학적으로 치료하기 위한 동물의 TNF 매개 질병으로는 상기 기재된 것과 같은 질병 상태를 들 수 있지만, 특히 바이러스성 감염을 들 수 있다. 이러한 바이러스의 예로는 고양이 면역결핍 바이러스 (FIV) 또는 다른 레트로바이러스, 예컨대 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스, 매디 바이러스 및 다른 렌티바이러스(lentiviruse)를 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 TNF에 의한 상향조절에 민감하거나 생체내 TNF 생성을 초래하는 효모 및 진균성 감염을 치료하는 데 유용하다. 치료하는 데 바람직한 질병 상태는 진균성 수막염이다. 또한 화학식 I 및 II의 화합물은 효모 및 진균성 전신 감염용의 다른 약품과 조합하여 투여될 수 있다. 진균성 감염용 약품으로는 폴리마이신(Polymycin) B와 같은 폴리믹신(polymixin)으로 불리는 화합물의 군, 클로트리마졸, 에코나졸, 미코나졸 및 케토코나졸과 같은 이미다졸로 불리는 화합물의 군, 플루코나졸 및 이트라나졸과 같은 트리아졸로 불리는 화합물의 군, 및 특히 암포테리신(Amphotericin) B 및 리포좀 암포테리신 B와 같은 암포테리신으로 불리는 화합물의 군을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 또한 항진균성, 항세균성 또는 항바이러스성 약품 치료가 필요한 포유류에 유효량의 화학식 I 및 II의 화합물을 투여함으로써 상기 약품의 독성을 억제하고(하거나) 감소시키는 데 사용될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I 및 II의 화합물은 암포테리신 화합물 군, 특히 암포테리신 B의 독성을 억제하거나 감소시키기 위해 투여된다.
"IL-1 생성의 억제" 또는 "TNF 생성의 억제"란,
a) 모든 세포(단핵구 또는 대식세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않음)의 생체내 IL-1 방출을 억제시킴으로써 생체내 과잉의 IL-1 또는 TNF 수준을 정상 수준 이하로 각각 감소시키고,
b) 생체내 과잉의 IL-1 또는 TNF 해독 또는 전사 수준을 정상 수준 이하로 각각 하향 조절하거나,
c) 해독후, IL-1 또는 TNF의 직접적인 합성 수준을 억제시킴으로써 하향 조절하는 것을 의미한다.
"TNF 매개 질병 또는 질병 상태"란 TNF가 TNF 그 자체의 생성, 또는 다른 시토킨(IL-1 또는 IL-6을 들 수 있지만 이에 제한되지는 않음)을 방출시킴으로써 역할을 하는 임의의 모든 질병 상태를 의미한다. 따라서, 예컨대 IL-1이 주요 구성 요소이며 TNF에 응하여 분비되거나 이의 생성 또는 작용이 악화되는 질병 상태는 TNF에 의해 매개되는 질병 상태로 간주된다. TNF-β(림프독소로도 알려짐)는 TNF-α(악액질로도 알려짐)과 밀접한 구조적 상동 관계를 가지며, 이들 각각은 유사한 생물학적 반응을 유도하고 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에 TNF-α및 TNF-β모두는 본 발명의 화합물에 의해 억제되며, 따라서 본 명세서에서는 달리 특별히 서술하지 않는 한 총괄하여 "TNF"로 칭한다.
"시토킨"이란 세포의 기능에 영향을 미치는 임의의 분비된 폴리펩티드를 의미하며, 면역, 감염 또는 조혈 반응에 있어서 세포간 상호작용을 조절하는 분자이다. 시토킨은 어떠한 세포가 생성하는지 여부와 무관하게 모노킨 및 림포킨을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
HIV 감염된 인간의 치료를 위해 사용되는 본 발명에 의해 억제되는 시토킨은 (a) T 세포 활성의 개시 및(또는) 유지 및(또는) 활성 T-세포 매개의 HIV 유전자 발현 및(또는) 복제, 및(또는) (b) 악액질 또는 근육 감퇴와 같은 시토킨 매개 질병과 관련된 문제와 연관된 시토킨이어야 한다. 바람직하게는, 이러한 시토킨은 TNF-α이다.
제조가능한 본 화합물의 제약학상 허용가능한 염 또한 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 이러한 염은 이들의 제약학적 용도에 대한 응용이 가능한 것들일 것이다. 이로써, 이러한 염은 모 화합물의 생물학적 활성을 보유하고, 질병 치료에 대한 응용 및 사용에 있어서 부적당하거나 유독한 영향을 갖지 않을 것이다.
제약학상 허용가능한 염은 표준 방법에 의해 제조된다. 염기의 산 부가 염의 경우에는 적합한 용매 중에 용해된 모 화합물을 과량의 유기산 또는 무기산으로 처리하거나, 분자가 COOH를 함유하는 경우에는 과량의 유기 또는 무기 염기로 처리한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 제약학적 담체 또는 희석제 및 소정량의 화학식 I 및 II의 화합물을 포함한다. 화합물은 생리학적 반응에 유효한 양으로 존재하거나, 복용자가 의도하는 치료를 달성하기 위해 2 개 이상 단위의 조성물을 복용할 필요가 있도록 보다 적은 양으로 존재할 수 있다. 이러한 조성물은 고형, 액형 또는 기체형으로 제조될 수 있다. 또는, 고상물이 에어로졸 방식으로 전달되거나 액체가 스프레이 또는 에어로졸로 전달되는 바와 같이 투여될 때 상기 세 형태 중 하나가 다른 형태로 변환될 수 있다.
물론, 조성물 및 제약학적 담체 또는 희석제의 특성은 예컨대 비경구, 국부, 경구 또는 흡입 투여의 의도된 경로에 따라 좌우될 것이다.
국부 투여의 경우에, 제약학적 조성물은 피부, 눈, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 크림, 연고, 찰제, 로션, 페이스트, 에어로졸 및 점적제의 형태일 것이다.
비경구 투여의 경우에, 제약학적 조성물은 앰플 또는 수용성 또는 비수용성현택액과 같은 무균의 주사가능한 액체 형태일 것이다.
경구 투여의 경우에, 제약학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 환약, 구내정, 마름모꼴 정제, 시럽, 액체 또는 유화액의 형태일 것이다.
제약학적 조성물이 용액 또는 현택액의 형태로 사용되는 경우에, 적절한 제약학적 담체 또는 희석제의 예로는 수성계의 경우에 물, 비수성계의 경우에 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참기름, 액상 파라핀 및 이들의 물과의 혼합물, 고상계의 경우에 락토오스, 카올린 및 만니톨, 에어로졸계의 경우에 디클로로디플루오로메탄, 클로로트리플루오로에탄 및 압축 이산화탄소를 들 수 있다. 또한, 본 조성물은 제약학적 담체 또는 희석제 이외에 안정화제, 항산화제, 보존제, 윤활제, 현탁제, 점성 개질제 등과 같은 다른 성분을 포함할 수 있되, 단 추가 성분은 본 조성물의 치료학적 작용에 불리한 영향을 미쳐서는 안된다.
상기와 같이 기재된 제약학적 제제는 원하는 최종 생성물에 적합한 제약학적 화학자의 통상적인 기술에 따라 제조된다.
이러한 조성물에서, 담체 또는 희석제의 양은 다양할 것이지만 바람직하게는 활성 성분의 현탁액 또는 용액의 대부분을 차지할 것이다. 희석제가 고상물인 경우에, 이는 고상의 활성 성분의 양과 같거나 그보다 많거나 적은 양으로 존재할 수 있다.
일반적으로 화학식 I의 화합물은, 류코트리엔이 인자인 질병의 증상을 억제시키는 데 충분한 비독성의 양으로 조성물에 포함되어 대상에 투여된다. 국부형제제는 활성 성분을 약 0.01 내지 5.0 중량% 함유할 것이며, 예방제 또는 치료제로서 감염 부위에 투여될 것이다. 경구 또는, 다른 섭취 또는 주사 요법으로 사용되는 경우에, 조성물의 투여량은 각 투여 당 1 mg 내지 1000 mg의 활성 성분 범위로부터 선택된다. 편의를 위해, 매일 약 1 mg 내지 약 5000 mg로부터 선택된 투약 요법으로 동일한 투여량이 매일 1 내지 5 회 투여될 것이다.
화학식 I 또는 II의 화합물로 바람직한 화합물은 다음과 같다.
R1이 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환된 알킬인 경우에, 할로겐은 바람직하게는 불소 및 염소이고, 더욱 바람직하게는 1 개 이상의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이다. 바람직한 할로-치환 알킬쇄 길이는 탄소수 1 내지 2이고, 가장 바람직하게는 -CF3, -CH2F, -CHF2, -CF2CHF2, -CH2CF3및 -CH2CHF2잔기이다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 R1치환체는 비치환되거나 OH에 의해 치환된 CH2-시클로프로필, CH2-C5-6시클로알킬, C4-6시클로알킬, 비치환되거나 1 개 이상의 불소에 의해 치환된 C7-11폴리시클로알킬, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 페닐, 테트라히드로푸란-3-일, 벤질 또는 C1-2알킬, -(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3, -(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3, 및 -(CH2)2-4OH이다.
R1용어가 (CR4R5) 잔기를 포함하는 경우에, R4및 R5용어는 독립적으로 수소 또는 알킬이다. 이는 (CR4R5)n또는 (CR4R5)m과 같은 개별적인 메틸렌 단위의 분지를 가능케 하며, 각각의 반복 메틸렌 단위는 서로 독립적이어서, 예컨대 (CR4R5)n(n이2)의 경우에 예컨대 -CH2CH(-CH3)-일 수 있다. 반복 메틸렌 단위 또는 분지형 탄화수소의 개별적인 수소 원자들은 비치환되거나 독립적으로 불소에 의해 치환되어, 예컨대 상기 기재된 바람직한 R1치환체를 생성할 수 있다. R1이 C7-11폴리시클로알킬인 경우에, 예컨대 비시클로[2.2.1]-헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 트리시클로[5.2.1.02,6]데실 등이 있고, 추가의 예는 1987년 11 월 5일에 공개된 사까마노(Saccamano) 등의 WO 87/06576에 기재되어 있다.
Z는 바람직하게는 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(0)2NRlORl4, NRlORl4, NR14C(O)R9, NR1OC(O)R14, NR10C(O)OR7, NR1OC(O)NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14이다.
화학식 I의 바람직한 X 기는 X가 YR2인 것이고 Y는 산소이다. 화학식 I의 바람직한 X2기는 X2가 산소인 것이다. 적절한 경우에 바람직한 R2기는 비치환되거나 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환된 C1-2알킬이다. 할로겐 원자는 바람직하게는 불소 및 염소, 더욱 바람직하게는 불소이다. 더욱 바람직한 R2기는 메틸, 또는 불소 치환된 알킬, 특히 C1-2알킬, 예컨대 -CF3, -CHF2, 또는 -CH2CHF2잔기이다. 가장 바람직한 것은 -CHF2및 -CH3잔기이다.
바람직한 R7잔기로는 비치환되거나 OH에 의해 치환된 -(CH2)1-2(시클로프로필),-(CH2)0-2(시클로부틸), -(CH2)0-2(시클로펜틸), -(CH2)0-2(시클로헥실), -(CH2)0-2(2-, 3- 또는 4-피리딜), (CH2)1-2(2-이미다졸릴), (CH2)2(4-모르폴리닐), (CH2)2(4-피페라지닐), (CH2)1-2(2-티에닐), (CH2)1-2(4-티아졸릴) 및 (CH2)0-2페닐을 들 수 있다.
-NR10R11잔기의 R10과 R11이 이들이 부착된 질소와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자와 탄소 또는 탄소로 구성된 5 원 내지 7 원 고리를 형성하는 경우에 바람직한 고리로는 1-이미다졸릴, 2-(R8)-1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 3-(R8)-l-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-(R8)-l-트리아졸릴, 5-(R8)-2-트리아졸릴, 5-(R8)-1-테트라졸릴, 5-(R8)-2-테트라졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-(R8)-l-피페라지닐 또는 피롤릴 고리를 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
-NR10R14잔기의 R10과 R14가 이들이 부착된 질소와 함께, O, N 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 헤테로원자와 탄소 또는 탄소로 구성된 5 원 내지 7 원 고리를 형성하는 경우에 바람직한 고리로는 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 2-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피롤릴을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 각각의 고리는 적절한 경우에 본 명세서에서 화학식 I에 대해 기술한 바와 같은 R7잔기에 의해 치환 가능한 질소 또는 탄소상에서 추가로 치환될 수 있다. 이러한 탄소 치환의 예로는 2-(R7)-1-이미다졸릴, 4-(R7)-1-이미다졸릴, 5-(R7)-1-이미다졸릴, 3-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-1-피라졸릴, 5-(R7)-1-피라졸릴, 4-(R7)-2-트리아졸릴, 5-(R7)-2-트리아졸릴, 4-(R7)-1-트리아졸릴, 5-(R7)-l-트리아졸릴, 5-(R7)-l-테트라졸릴 및 5-(R7)-2-테트라졸릴을 들 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. R7에 의한 적절한 질소 치환으로는 1-(R7)-2-테트라졸릴, 2-(R7)-1-테트라졸릴, 4-(R7)-1-피페라지닐을 들 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 적절한 경우에, 고리는 R7에 의해 1 회 이상 치환될 수 있다.
헤테로시클릭 고리를 포함하는 NR10R14에 대한 바람직한 것으로는 5-(R14)-1-테트라졸릴, 2-(R14)-1-이미다졸릴, 5-(R14)-2-테트라졸릴, 4-(R14)-1-피페라지닐 또는 4-(R15)-1-피페라지닐이다.
R13에 대한 바람직한 고리로는 (2-,4- 또는 5-이미다졸릴), (3-, 4- 또는 5-피라졸릴), (4- 또는 5-트리아졸릴[1,2,3]), (3- 또는 5-트리아졸릴[1,2,4]), (5-테트라졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), (3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴), (3- 또는 5-옥사디아졸릴[1,2,4]), (2-옥사디아졸릴[1,3,4]), (2-티아디아졸릴[1,3,4]), (2-, 4- 또는 5-티아졸릴), (2-, 4- 또는 5-옥사졸리디닐), (2-, 4- 또는 5-티아졸리디닐) 또는 (2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐)을 들 수 있다.
R7기가 비치환되거나 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 티아졸릴과 같은 헤테로시클릭 고리에 의해 치환되는 경우에, 헤테로시클릭 고리 그 자체는 비치환되거나 이용가능한 질소 또는 탄소 원자상에서 R8에 의해 치환될 수 있으며, 예컨대 1-(R8)-2-이미다졸릴, 1-(R8)-4-이미다졸릴, 1-(R8)-5-이미다졸릴, 1-(R8)-3-피라졸릴, 1-(R8)-4-피라졸릴, 1-(R8)-5-피라졸릴, l-(R8)-4-트리아졸릴 또는 1-(R8)-5-트리아졸릴이 있다. 적절한 경우에, 고리는 R8에 의해 1 회 이상 치환될 수 있다.
R1이 비치환되거나 OH에 의해 치환된 -CH2-시클로프로필, -CH2-C5-6시클로알킬, -C4-6시클로알킬, 비치환되거나 1 개 이상의 불소에 의해 치환된 테트라히드로푸란-3-일, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 벤질 또는 -C1-2알킬, 및 -(CH2)2-4OH이고, R2가 메틸 또는 불소 치환된 알킬이며, X가 YR2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, X가 YR2이고, Y가 산소이고, X2가 산소이며, R2가 CF2H 또는 메틸인 화합물이 가장 바람직하다.
가장 바람직한 화합물은
4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥사논,
시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올,
트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민,
시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민, 및
트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민이다.
하기의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다. 이러한 실시예는 본 발명의 예시를 위한 것 뿐이며 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다. 본 발명자들이 보유하고자 하는 것은 하기 청구항을 참조한다.
본 화합물이 본 발명에 따라 투여되는 경우에 허용불가한 독소학적 효과는 예상되지 않는다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
(a) K2CO3, DMF;
(b) 4-브로모페닐 리튬, THF;
(c) MnO2, CH2Cl2;
(d) (CH3)3SiCH2Cl,
(d) sec-BuLi, TMEDA, THF;
(e) 25% TFA/CH2Cl2;
(f) 메틸 비닐 케톤, 10% KOH/C2H5OH;
(g) 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥사보롤란, Pd(PPh3)4, 톨루엔, Na2C03;
(h) Pd-C/H2;
(i) NaBH4, CH30H;
(j) 프탈이미드, PPh3, DIAD;
(k) N2H4·H2O,EtOH.
3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드(반응식 1의 3)는 공개된 방법에 따라 여러 적합한 용매 중 하나인 DMF와 탄산칼륨 또는 적합한 다른 염기의 존재하에 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드(반응식 1의 1)로부터 시클로펜틸 브로마이드(반응식 1의 2)로 알킬화시켜 제조할 수 있다(J. Med. Chem. 1999, 41, 821-835, 미국 특허 제4012495호, 3/15/77). (반응식 1의 3)을 THF 중에서 예컨대 4-브로모페닐 리튬(1,4-디브로모벤젠을 부틸 리튬으로 처리하여 제조함)을 사용하여 아릴화시켜 4'-브로모-4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈히드롤(반응식 1의 4)을 생성하고, 이는 예컨대 디클로로메탄 중에서 이산화망간을 사용하여 4'-브로모-4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤조페논(반응식 1의 5)으로 산화시킬 수 있다. (반응식 1의 5)을 α-클로로-α-트리메틸실릴메틸리튬 (THF 중에서 클로로메틸트리메틸실란을 sec-부틸리튬및 테트라메틸에틸렌디아민으로 처리하여 제조함)으로 처리하여 동족화시켜 α,β-에폭시실란(반응식 1의 6)을 수득할 수 있다. 디클로로메탄 중 TFA처리에 의해 (반응식 1의 6)을 가수분해하여 2-(4-브로모페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)아세트알데히드(반응식 1의 7)를 수득한다. 에탄올 중 수산화칼륨과 메틸 비닐 케톤을 이용하여 (반응식 1의 7)을 로빈슨(Robinson) 고리 형성하여 4-(4-브로모페닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥스-2-엔-1-온(반응식 1의 8)을 생성한다. (반응식 1의 8)을 톨루엔 중에서 테트라키스(트리페닐포스펜)팔라듐(0)과 탄산나트륨을 사용하여 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥사보롤란 [2-아미노-5-요오도 피리미딘을 비스(피나콜라토)디보론 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로팔라듐(II)으로 처리하여 제조됨]과 스즈끼(Suzuki) 커플링시켜 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥스-2-엔-1-온(반응식 1의 9)을 수득한다. 이를 우선 탄소상 촉매성 팔라듐을 사용한 수소첨가에 의해 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥사논(반응식 1의 10)으로 환원시킨다. 이어서, 메탄올 중 소듐 보로히드리드에 의한 케톤의 환원에 의해 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올(반응식 1의 11)의 시스- 및 트랜스 혼합물을 생성하였다. 이 시스- 및 트랜스 이성질체를 플래시 크로마토그래피에 의해 분리시킨 후, 합성의 잔류물을 통해 독립적으로 운반될 수 있다. (반응식 1의 시스-11 및 트랜스-11)의 프탈이미드와 트리페닐포스핀 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 이용한 독립적인 미쯔노부(Mitsunobu) 반응에 이어서 에탄올 중 히드라진 일수화물을 이용한 가수분해에 의해 각각 트랜스- 및 시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민(반응식 1의 트랜스-12 및 시스-12)을 생성한다.
하기의 실시예는 본 발명의 예시를 위해 제공된다. 이들은 본 발명을 어떠한 방법으로도 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1. 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드
N,N-디메틸포름아미드 (200 ml) 중 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (30 g, 0.2 mol), 시클로펜틸 브로마이드 (35.77 g, 0.24 mol) 및 탄산 칼륨 (38.6 g, 0.28 mol)의 현탁액을 3 일 동안 활발히 교반하였다. 물 (300 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 10% 수산화나트륨 수용액으로 3 회, 물로 1 회, 염수로 1 회 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발시켜 투명한 오렌지색 오일의 표제 화합물 (36.47 g, 83%)을 수득하였다.'H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.84 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.86 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 4H), 1.63 (m, 2H).
실시예 2. 4'-브로모-4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤즈히드롤
아르곤 기체하에 이소프로판올/건조 얼음조 온도에서 건조 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 1,4-디브로모벤젠 (25.72 g, 109 mmol)의 용액에 n-부틸 리튬 (헥산 중2.5 M 용액 43.6 ml, 109 mmol)을 적가하였다. 이를 1 시간 동안 교반하는 동안 슬러리가 형성되었다. 이 슬러리를 이소프로판올/건조 얼음조 온도에서 캐뉼러를 통해 건조 THF (140 ml) 중 3-시클로펜톡시-4-메톡시벤즈알데히드 (20.0 g, 90.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 한 시간 후, 반응을 실온으로 점차 승온시키고, 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭한 후, 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1 % 염산, 물, 염수로 연속적으로 세척한 후, 건조하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 17% 에틸 아세테이트/83% 헥산)에 의해 정제시켜 엷은 백색의 고상물의 표제 화합물을 수득하였다(36.78 g, 100% 조수율).MS(m/e): 359 [(M+l-H2O)+]
실시예 3. 4'-브로모-4-시클로펜틸옥시-3-메톡시벤조페논
디클로로메탄 (50 ml) 중 4'-브로모-4-시클로펜톡시-3-메톡시벤즈히드롤 (10 g, 0.5 mmol)의 용액에 산화망간 (IV) (24.0 g, 267 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켜 백색의 고상물의 표제 화합물을 수득하였다 (8.2 g, 83%).MS(m/e): 375 [(M+l)+].
실시예 4. 2-(4-브로모페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)아세트알데히드
-78 ℃에서 건조 THF (45 ml) 중 클로로메틸트리메틸실란 (1.875 g, 15.37mmol)을 sec-부틸리튬 (1.3 M 시클로헥산 중 용액 13.0 ml, 16.88 mmol)으로 처리한 후, TMEDA (2.4 ml, 16.1 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반한 후, -55 ℃로 가열하였다. THF (20 ml) 중 4'-브로모-4-시클로펜톡시-3-메톡시벤조페논 (4.0 g, 10.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -40 ℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 실온으로 점차 가열하고, 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 염화암모늄 수성액으로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수 순서로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 4% 에틸 아세테이트/96% 헥산)로 정제하였다. 생성된 황색 오일을 디클로로메탄 중 20% 트리플루오로아세트산 50 ml 중에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 3 회, 묽은 중탄산나트륨으로 1 회, 물로 2 회, 염수로 1 회 세척하고, 건조시켰다(황산나트륨). 용매를 건조시켜 황색 오일의 표제 화합물을 수득하였다 (1.757 g, 42.5%).'H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ9.87 (s, 1H), 7.49 (d, 2H, J = 8.4), 7.07 (d, 2H, J = 8.4), 6.87 (d, 1H, J = 8.2), 6.70 (dd, 1H, J = 2.2, J = 8.3), 6.68 (d, 1H, J = 2.2).
실시예 5. 4-(4-브로모페닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-시클로헥센-1-온
THF (10 ml) 중 2-(4-브로모페닐)-2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)아세트알데히드 (2.60 g, 6.7 mmol)인 용액에 메틸 비닐 케톤 (670 ul, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -10 ℃에서 교반하고, 10% 에탄올성 수산화칼륨 (480 ul)을 서서히 첨가하였다. 0.5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 3N 염산으로 중화시켰다. 층들을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2 회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수 순서로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 12% 에틸 아세테이트/82% 헥산)로 정제하여 엷은 백색의 왁스성 고상물인 표제 화합물을 수득하였다 (1.39 g, 47%). MS (m/e): 441 [(M+1)+], 443 [(M+3)+].
실시예 6. 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-시클로헥센-1-온
톨루엔 (50 ml) 중 4-(4-브로모페닐)-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-시클로헥센-1-온 (1.39 g, 3.17 mmol)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (417 mg, 0.36 mmol)을 첨가한 후, 2-(2-아미노피리미딘-5-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥사보롤란 (2.02 g, 6.1 mmol, Tatsuo Ishiyama, Miki Murata 및 Norio Miyaura의 문헌[J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510]에 기재된 대로 제조함), 에탄올 (8 ml) 및 2M 탄산나트륨 (8 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 기체하에 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 합한 유기 추출물을 물, 염수 순서로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨) 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 73% 에틸 아세테이트/ 27% 헥산)로 정제하여 백색의 고상물인 표제 화합물을 수득하였다(1.2 g, 83% 조수율).MS(m/e): 456 [(M+1)+].
실시예 7. 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥사논
에틸 아세테이트 (20 ml) 중 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-시클로헥센-1-온 (1.2 g, 2.63 mmol)의 슬러리와 활성 탄소상의 팔라듐 (360 mg, 30% w/w)을 수소 기체하에 대기압에서 3 일 동안 교반한 후, 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 유기 용액을 증발시켜 회색 고상물의 표제 화합물을 수득하였다 (1.05 g, 88% 조수율).1 H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ8.51 (s, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.4), 7.38 (d, 2H, J = 8.4), 6.89 (dd, 1H, J = 8.4, J = 2.2), 6.84 (d, 1H, J = 8.4), 6.83 (d, 1H, J = 2.2), 5.21 (s, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (m, 4H), 2.48 (m, 4H), 1.81 (m, 6H), 1.57 (m, 2H).
실시예 8. 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올
소듐 보로히드리드 (86.6 mg, 2.29 mmol)를 메탄올 (50 ml) 및 테트라히드로푸란 (12.5 ml) 중 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥사논 (1.05g, 2.29 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다 (슬러리는 10 분 후 투명한 용액이 되었음). 아세톤을첨가하여 과잉의 소듐 보로히드리드를 소멸시키고, 모든 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올로부터 2 회 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 염수 순서로 세척하고, 건조시켰다(황산나트륨). 용매를 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/ 95% 디클로로메탄)에 의해 정제시켜 백색 고상물의 시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올 (485 mg, 46%).MS(m/e): 460 (M+1)+; 및 트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올을 수득하였다 (458 mg, 43%), MS (m/e): 460 (M+l)+.
실시예 9. 트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민
THF (15 ml) 중 시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올 (462 mg, 1.01 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.318 g, 5.58 mmol), 프탈이미드 (740 mg, 5.58 mmol) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.0 ml, 5.58 mmol)을 첨가하였다. 이를 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 3% 메탄올/ 97% 디클로로메탄)에 의해 정제하고, 생성된 조 트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-l-프탈이미도-시클로헥산 [MS(m/e): 589 (M++1)]을 추가의 정제없이 사용하였다. 에탄올 (20 ml) 중 트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-1-프탈이미도-시클로헥산(전 단계로부터의 조생성물)의 용액에 히드라진 단수화물 (2.0 ml)을 첨가하고, 생성된 용액을 환류 온도로 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 3 N 염산으로 3 회 세척하였다. 합한 수성 추출물을 에틸 아세테이트로 1 회 세척한 후, 10% 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 4 회 세척하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수 순서로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 용매를 진공제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/94% 디클로로메탄/1% 수산화암모늄)로 정제한 후, 정제 HPLC로 정제하여 백색의 고상물의 표제 화합물을 수득하였다 (120 mg, 26%).MS(m/e): 459 [(M+1)+].
실시예 10. 시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민
시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올 대신에 트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)시클로헥산올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 수순으로 표제 화합물을 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% 메탄올/ 94% 디클로로메탄/ 1% 수산화암모늄)로 정제한 후, 정제 HPLC로 정제하여 백색의 고상물의 시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민을 수득하였다 (120 mg, 41%).MS(m/e): 459 [(M+l)+].
약리 실시예
실시예 A. 인간 단핵구에 의한 시험관내 TNF 생성에 대한 화학식 I 및 II의 화합물의 억제 효과
인간 단핵구에 의한 시험관내 TNF 생성에 대한 화학식 I 및 II의 화합물의 억제 효과는 바드거(Badger) 등의 EPO 공개 공보 제0 411 754 A2호 (1991년 2 월 6일),및 하나(Hanna)의 WO 90/15534 (1990년 12 월 27일)에 기재된 바와 같은 프로토콜에 의해 측정할 수 있다.
실시예 B.화학식 I 및 II의 화합물에 대한 생체내 TNF 활성을 측정하기 위해 두 가지 모델의 내독소성 쇼크를 이용하였다. 이러한 모델에 사용된 프로토콜은 바드거 등의 EPO 공개 공보 제0 411 754 A2호 (1991년 2 월 6일),및 하나의 WO 90/15534 (1990년 12 월 27일)에 기재되어 있다.
본 실시예에서 실시예 1의 화합물은 내독소 주사에 의해 유도된 혈청 TNF 수준을 감소시키는 데 있어서 생체내 양성 반응을 나타내었다.
실시예 C. PDE 동종효소의 단리
화학식 I 및 II의 화합물의 포스포디에스테라아제 억제 활성 및 선택성은 다섯 벌의 별개의 PDE 동종효소를 사용하여 측정할 수 있었다. 상이한 동종효소의 공급원으로 사용된 조직들은 1) PDE Ib, 돼지의 대동맥, 2) PDE Ic, 기니 피그의 심장, 3) PDE III, 기니 피그의 심장, 4) PDE IV, 인간의 단핵구, 및 5) PDE V ("Ia"로 불림), 개과의 기관이었다. PDEs la, Ib, Ic 및 III은 표준 크로마토그래피 기술을 사용하여 부분 정제시켰다[Torphy 및 Cieslinski, Mol. Pharmacol.,37:206-214, 1990]. PDE IV를 음이온 교환 크로마토그래피와 헤파린-세파로오스 크로마토그래피를 순차적으로 사용하여 동적 균질 상태로 정제시켰다 [Torphy 등, J. Biol. Chem., 267: 1798-1804,1992].
포스포디에스테라아제 활성을 토피(Torphy) 및 시스린스키(Cieslinski)의 프로토콜 [Mol. Pharmacol., 37: 206-214, 1990]에 기재된 바와 같이 측정하였다. 화학식 I 및 II로 본 명세서에 기재된 실시예의 화합물에 대해 나노몰 내지 μM 단위의 양성 IC50'값이 증명되었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    식 중,
    R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, 또는 -(CR4R5)rR6(이 때, 알킬 잔기는 비치환되거나 또는 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환됨)이고,
    m은 O 내지 2이고,
    n은 1 내지 4이고,
    r은 0 내지 6이고,
    R4및 R5는 독립적으로 선택된 수소 또는 C1-2알킬이고,
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 개 또는 2 개의 불포화결합을 함유하는 C4-6시클로알킬 (이 때, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 메틸기, 1 개의 에틸기, 또는 1 개의 히드록실기에 의해 치환됨)이되,
    단,
    a) R6이 히드록실인 경우에, m은 2이거나,
    b) R6이 히드록실인 경우에, r은 2 내지 6이거나,
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에, m은 1 또는 2이거나,
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에, r은 1 내지 6이고,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우에, R6은 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서 H가 아니며,
    X는 YR2, 불소, NR4R5, 또는 포르밀 아민이고,
    Y는 O 또는 S(O)m'이고,
    m'는 0, 1, 또는 2이고,
    X2는 O 또는 NR8이고,
    X4는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, 또는 NR8R8이고,
    R2는 임의로 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환된 -CH3또는 -CH2CH3로부터 독립적으로 선택되고,
    s는 0 내지 4이고,
    Ar은 비치환되거나 R7에 의해 치환된 페닐이고,
    Z는 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14이고,
    Y'는 O 또는 S이고,
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬 (이 때, R12또는 C1-6알킬기는 비치환되거나, 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -N02, -NR10R11, -C(O)R8, -C02R8, -O(CH2)2-40R8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(0)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 또는 R13에 의해 1 회 이상 치환됨)이고,
    q는 0, 1, 또는 2이고,
    R12는 R13, OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(0)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14또는 NR10C(O)C(O)OR14,또는 C3-C7시클로알킬, 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피라졸릴 (1- 또는 2- 이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐 [이 때, 각각의 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피라졸릴 (1- 또는 2- 이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐은 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14에 의해 치환될 수 있음]이고,
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고,
    R9는 임의로 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이고,
    R10은 OR8또는 R11이고,
    R11은 수소, 또는 비치환되거나 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이거나, R10및 R11이 NR10R11인 경우에 이들은 질소와 함께 탄소로 이루어지거나, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 추가 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 아미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이러한 헤테로시클릭 고리들 각각은 탄소 원자를 통해 연결되고, 각각은 비치환되거나, 메틸이 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되거나 비치환된 1 개 또는 2 개의 C1-2알킬기에 의해 치환되며,
    R14는 수소 또는 R7이거나, R8및 R14가 NR8R14인 경우에 이들은 질소와 함께 탄소로 이루어지거나, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 추가 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
    R15는 C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14또는 S(O)qR7(이 때, q는 0, 1 또는 2임)이되,
    단,
    (f) R7은 비치환되거나 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬은 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 비치환되거나 OH에 의해 치환된 -CH2-시클로프로필, -CH2-C5-6시클로알킬, -C4-6시클로알킬, 비치환되거나 1 개 이상의 불소에 의해 치환된 테트라히드로푸란-3-일, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 벤질 또는 -C1-2알킬, 및 -(CH2)2-4OH이고, R2가 메틸 또는 불소 치환된 알킬이며, X가 YR2인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, X가 YR2이고, Y가 산소이고, X2가 산소이며, R2가 CF2H 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥산올,
    트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민,
    시스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민, 및
    트랜스-4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥실-1-아민인 화합물.
  5. 하기 화학식 II의 화합물 또는 제약학상 허용되는 그의 염.
    <화학식 II>
    식 중,
    R1은 -(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6, -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6, 또는 -(CR4R5)rR6(이 때, 알킬 잔기는 비치환되거나 또는 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환됨)이고,
    m은 O 내지 2이고,
    n은 1 내지 4이고,
    r은 0 내지 6이고,
    R4및 R5는 독립적으로 선택된 수소 또는 C1-2알킬이고,
    R6은 수소, 메틸, 히드록실, 아릴, 할로 치환된 아릴, 아릴옥시C1-3알킬, 할로 치환된 아릴옥시C1-3알킬, 인다닐, 인데닐, C7-11폴리시클로알킬, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오피라닐, C3-6시클로알킬, 또는 1 개 또는 2 개의 불포화 결합을 함유하는 C4-6시클로알킬 (이 때, 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 잔기는 비치환되거나 1 내지 3 개의 메틸기, 1 개의 에틸기, 또는 1 개의 히드록실기에 의해 치환됨)이되,
    단,
    a) R6이 히드록실인 경우에, m은 2이거나,
    b) R6이 히드록실인 경우에, r은 2 내지 6이거나,
    c) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에, m은 1 또는 2이거나,
    d) R6이 2-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티오피라닐, 2-테트라히드로푸라닐, 또는 2-테트라히드로티에닐인 경우에, r은 1 내지 6이고,
    e) n이 1이고 m이 0인 경우에, R6은 -(CR4R5)nO(CR4R5)mR6에서 H가 아니며,
    X는 YR2, 불소, NR4R5, 또는 포르밀 아민이고,
    Y는 O 또는 S(O)m'이고,
    m'는 0, 1, 또는 2이고,
    X2는 O 또는 NR8이고,
    X4는 H, R9, OR8, CN, C(O)R8, C(O)OR8, C(O)NR8R8, 또는 NR8R8이고,
    R2는 임의로 1 개 이상의 할로겐에 의해 치환된 -CH3또는 -CH2CH3로부터 독립적으로 선택되고,
    s는 0 내지 4이고,
    Ar은 비치환되거나 R7에 의해 치환된 페닐이고,
    R7은 -(CR4R5)qR12또는 C1-6알킬 (이 때, R12또는 C1-6알킬기는 비치환되거나, 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환되거나 비치환된 메틸 또는 에틸, -F, -Br, -Cl, -N02, -NR10R11, -C(O)R8, -C02R8, -O(CH2)2-40R8, -O(CH2)qR8, -CN, -C(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)NR10R11, -O(CH2)qC(O)R9, -NR10C(O)NR10R11, -NR10C(O)R11, -NR10C(O)OR9, -NR10C(O)R13, -C(NR10)NR10R11, -C(NCN)NR10R11, -C(NCN)SR9, -NR10C(NCN)SR9,-NR10C(NCN)NR10R11, -NR10S(0)2R9, -S(O)m'R9, -NR10C(O)C(O)NR10R11, -NR10C(O)C(O)R10, 또는 R13에 의해 1 회 이상 치환됨)이고,
    q는 0, 1, 또는 2이고,
    R12는 R13, OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(0)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14또는 NR10C(O)C(O)OR14,또는 C3-C7시클로알킬, 또는 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피라졸릴 (1- 또는 2- 이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐 [이 때, 각각의 (2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피라졸릴 (1- 또는 2-이미다졸릴), 피롤릴, 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, (2- 또는 3-티에닐), 퀴놀리닐, 나프틸 또는 페닐은 OR14, OR15, SR14, S(O)m'R7, S(O)2NR10R14, NR10R14, NR14C(O)R9, NR10C(Y')R14, NR10C(O)OR7, NR10C(Y')NR10R14, NR10S(O)2NR10R14, NR10C(NCN)NR10R14, NR10S(O)2R7, NR10C(CR4NO2)NR10R14, NR10C(NCN)SR9, NR10C(CR4NO2)SR9, NR10C(NR10)NR10R14, NR10C(O)C(O)NR10R14, 또는 NR10C(O)C(O)OR14에 의해 치환될 수 있음]이고,
    R8은 수소 또는 R9로부터 독립적으로 선택되고,
    R9는 임의로 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이고,
    R10은 OR8또는 R11이고,
    R11은 수소, 또는 비치환되거나 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬이거나, R10및 R11이 NR10R11인 경우에 이들은 질소와 함께 탄소로 이루어지거나, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 추가 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
    R13은 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 아미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 티아디아졸릴이고, 이러한 헤테로시클릭 고리들 각각은 탄소 원자를 통해 연결되고, 각각은 비치환되거나, 메틸이 1 내지 3 개의 불소 원자에 의해 치환되거나 비치환된 1 개 또는 2 개의 C1-2알킬기에 의해 치환되며,
    R14는 수소 또는 R7이거나, R8및 R14가 NR8R14인 경우에 이들은 질소와 함께 탄소로 이루어지거나, O, N, 또는 S로부터 선택된 1 개 이상의 추가 헤테로원자 및 탄소로 이루어진 5원 내지 7원 고리를 형성하고,
    R15는 C(O)R14, C(O)NR8R14, S(O)qNR8R14또는 S(O)qR7(이 때, q는 0, 1 또는 2임)이되,
    단,
    (f) R7은 비치환되거나 1 내지 3 개의 불소에 의해 치환된 C1-4알킬은 아니다.
  6. 제5항에 있어서, R1이 비치환되거나 OH에 의해 치환된 -CH2-시클로프로필, -CH2-C5-6시클로알킬, -C4-6시클로알킬, 비치환되거나 1 개 이상의 불소에 의해 치환된 테트라히드로푸란-3-일, (3- 또는 4-시클로펜테닐), 벤질 또는 -C1-2알킬, 및 -(CH2)2-4OH이고, R2가 메틸 또는 불소 치환된 알킬이며, X가 YR2인 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R1이 -CH2-시클로프로필, 시클로펜틸, 3-히드록시시클로펜틸, 메틸 또는 CF2H이고, X가 YR2이고, Y가 산소이고, X2가 산소이며, R2가 CF2H 또는 메틸인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, 4-[4-(2-아미노피리미딘-5-일)페닐]-4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-시클로헥사논인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  10. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 제약학상 허용가능한 부형제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질병의 치료방법.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100694873B1 (ko) * 2005-05-26 2007-03-13 주식회사 대인정밀 정수기

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002088079A2 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
US20040001895A1 (en) * 2002-06-17 2004-01-01 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
JP4869221B2 (ja) * 2004-04-08 2012-02-08 ワイス・エルエルシー プロゲステロン受容体調節剤としてのチオアミド誘導体
BRPI0509159B1 (pt) * 2004-04-08 2014-08-26 Wyeth Llc Processo para preparar um composto de fenoxicicloalquila
US7825265B2 (en) 2004-05-04 2010-11-02 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptors
WO2005108337A2 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity at estrogen receptor
TW200716536A (en) * 2005-06-09 2007-05-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Vitamin D compounds
CA2702225A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Diphenyl substituted cycloalkanes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
WO1993019748A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor
JPH07278038A (ja) * 1994-04-01 1995-10-24 Sumitomo Chem Co Ltd 多官能ビニルエーテル化合物
AU708349B2 (en) * 1994-12-23 1999-08-05 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
NZ301096A (en) * 1994-12-23 1999-01-28 Smithkline Beecham Corp 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ol monomer and related derivatives; medicaments containing them
AR004471A1 (es) * 1995-05-31 1998-12-16 Smithkline Beecham Corp Compuestos de ciclohexan-1-ol-4,4-disustituidos, utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas e inflamatorias y composiciones farmaceuticas que lascontienen
UY25338A1 (es) * 1998-01-07 2001-08-27 Smithkline Beecham Corp Método para tratar copd

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100694873B1 (ko) * 2005-05-26 2007-03-13 주식회사 대인정밀 정수기

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