JPH10511662A - １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アレルギー性および炎症性疾患の治療よび腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害に有用な、ある種の１,４,４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 １,４,４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物 発明の分野 本発明は新規１,４,４−（三置換）シクロヘキサンおよび関連化合物、これら の化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療 および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれらの使用に関する。 発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応亢進を特 徴とする複雑な多因性疾患である。 複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の 新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除 去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られない であろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態 生理学に関与している細胞の活性を調節することである。 そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モ ノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡ ＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介 する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29,1973］ 。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼ が活性化され、それはＭg⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する 細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、 それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻 害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およ びマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したがっ て、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する化 合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有効 である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラ ーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホス ホジエステル結合の加水分解にある。 独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤ Ｅ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが 明らかにされている［Torphy、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテ ンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ 」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.,1989）］。研究は、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらすだけ でなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球およ び好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。その上、ＰＤＥ IV阻害剤の有益 な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が適 当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される。この ようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（ アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において有効で ある。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方法を提 供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。 本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お よび全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマ チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症 、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、 成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、 骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフル エンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカ ヘ キシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病 、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ Ｖ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染 個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリ ンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨ ＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このよう なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると 、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球 は活性化状態に維持され続けなければならない。 サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすこと により活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複 製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ 産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維 持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行 を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去を もたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグ リア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイ ルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する 。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフ ェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。 ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ 複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オ ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87 ：782 -784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ 細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。 ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同 様の理由から種々の役割に関連している。 ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アル ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、 in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。［Riipiら 、インフェクション・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、58 （9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャ ス・ディジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991） を参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：204 6-48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー ジズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。 ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にて ＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／ま たは未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療に おいて有用な化合物に対する要求が依然としてある。 発明の要約 本発明の化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または-(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上 のフッ素で置換されている）から選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー ル、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、イ ンダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、 テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もし くは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１ 個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）から選択される； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンから選択さ れ； Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'から選択され； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈から選択され； Ｘ₃は、独立して、水素またはＸから選択され； Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていても よい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より選択され； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｚは、独立して、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈ＳＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂ ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')Ｒ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ( ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ_{1 0} Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ_{1 4} 、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＣＮ 、ＣＲ₈Ｒ₈（テトラゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（イミダゾリル）、ＣＲ₈ Ｒ₈（イミダゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピラゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアゾリル） 、ＣＲ₈Ｒ₈（チアゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサ ゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（トリアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（イソキサゾリル）、ＣＲ₈ Ｒ₈（オキサジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（モルホリ ニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピペリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピペラジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピ ロリル）、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＯＲ_I4)Ｒ₈、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀ Ｃ(ＮＲ₁₀)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄であり； Ｘ₅はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈また はＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｘ₄は、独立して、Ｈ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ) ＮＲ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｙ'は、独立して、ＯまたはＳから選択され； Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アル キル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３ 個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換され ている）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ Ｏ₂Ｒ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ) ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)₄Ｃ(Ｏ)Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、− ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、-ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、-ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は、独立して、Ｒ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピ リジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ビロリ ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３− チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、独立して、所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよい Ｃ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁から選択され； Ｒ₁₁は水素または所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルから選択されるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択され る少なくとも１個の別のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択され 、これら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し；および Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄のような場 合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択さ れる１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形 成し； Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄で ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される担体または希釈剤とか らなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の式（Ｉ）の 化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する ことからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供する。 本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、これを必要とするヒトを含む哺 乳動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、か かる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）の化合物を投与 することからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反応するある種 のＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。 本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与するこ とからなる方法に関する。 式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用であり、このよ うなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかま たはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有 用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに 対して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 発明の詳細な記載 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IVの酵素活性（また は触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物におい てＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合 物を投与することからなる方法に関する。 ホスホジェステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫 、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、漬瘍性大腸炎、クローン病、心筋 または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症 候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。 加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経 系障害の治療においても有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの であるか、または式（Ｉ）のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接的に複製が減 少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルスは、ＨＩＶ− １、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフル エンザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限定されるもの ではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これらに限定され ない。 本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳 動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）の 化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的 処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ ＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このよ うなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性 貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび 他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定 されない。 本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーシ ョンに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場 合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好 ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母 および真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与してもよい。真菌感 染症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシンと称される 化合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾー ルなどのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよびイトラナゾー ルなどのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特にアンホテリシ ンＢおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包含するが、こ れに限定されない。 式（Ｉ）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤での治療を必 要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することによって、その毒 性を阻害および／または軽減するために用いられる。好ましくは、式（Ｉ）の化 合物はアンホテリシン種の化合物、特にアンホテリシンＢの毒性を阻害または軽 減するために投与される。 本明細書において用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6ア ルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の 両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −などを包含するが、これに限定されない。 「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖ま たは分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プ ロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない 。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３な いし７個の炭素原子の基を意味する。 「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル 、フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または 環系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。ア ルキル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図 とする。 「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系 、例えば、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル 、ピラゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。 「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ ードを意味する。 「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は： ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、 in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでの それぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させるこ と； ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻 訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること； または ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことでダウンレギュレーションすること を意味する。 「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生す るか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサ イトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも 意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用 がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症 状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、 ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それ ぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細 書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましく は、ＴＮＦ−αが阻害される。 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答におい て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味 する。サイトカインは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよび リンホカインを包含するが、これに限定されない。 ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カ ヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関 連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮ Ｆ−αである。 式（Ｉ）のすべての化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺 乳動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロファージと単 球によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。式（Ｉ）のすべての 化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害または媒介法、およびこれに より媒介される症状の治療において有用である。 好ましい化合物は以下のとおりである： 以下の好ましい化合物は、多かれ少くなかれ、好ましい対称分子で記載されて いるが、前記および後記の本明細書に記載の置換基は、各々、独立して本明細書 における各定義に基づいて変えることができる。例えば、Ｒ₁は、式（Ｉ）に記 載の具体例と同一分子の範囲内にあるシクロペンチル基およびＣＦ₃基であって もよい。同様に、他の基も、各々およびすべての基で、本発明の所定の例示の範 囲内で、独立して選択され、あるいは同一であってもよい。 Ｒ₁が１またはそれ以上のハロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲ ンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１またはそれ以上のフ ッ素で置換されたＣ_1-4アルキルである。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、１ または２個の炭素であり、最も好ましいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、 −ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＨＦ₂である。本発明の化合物で の好ましいＲ₁置換基は、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、 非置換またはＯＨで置換されたＣ_4-6シクロアルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキ ル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３ −イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジル もしくはＣ_1-2アルキル、−(ＣＨ₂)_1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃、−(ＣＨ₂)_1-3 Ｏ(ＣＨ₂)_0-2ＣＨ₃および−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨである。 Ｒ₁基が(ＣＲ₄Ｒ₅)を含有する場合、Ｒ₄およびＲ₅基は、独立して、水素また はアルキルである。これは、(ＣＲ₄Ｒ₅)_nまたは(ＣＲ₄Ｒ₅)_mのような個々のメチ レン単位が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに独 立し、例えば、ｎが２である(ＣＲ₄Ｒ₅)_nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ(ＣＨ₃)−であ りうる。メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置換 されていなくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例え ば、前記した好ましいＲ₁置換を得ることができる。 Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチ ル、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシル等が挙げられ、別の例は、サッカマノ （Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載 されている。 Ｗは、好ましくは、炭素数３ないし５のアルキル、アルケニルまたはアルキニ ルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または 三重結合が存在する。 Ｚは、好ましくは、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈ＳＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＳ(Ｏ)₂Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＳ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀ Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)Ｎ Ｒ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣ Ｎ)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＣＮ、ＣＲ₈Ｒ₈ （オキサジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＯＲ₈)Ｒ₁₄ 、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₀)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀ Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＣＲ₈ Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄であり；最も好ましくは、ＺのＲ₈基がＨであり、 ＺのＲ₁₄基がＲ₄である化合物である。 Ｘ₄は、好ましくは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ( Ｏ)ＯＣＨ₃、Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂、ＣＯＮ(ＣＨ₃)₂、ＮＨ₂またはＮ(ＣＨ₃)₂である。最 も好ましいＸ₄基はＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)ＯＨ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂またはＮＨ₂であ る。 好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素のものである。好ましいＸ₂基は酸素で ある。好ましいＸ₃基は水素である。好ましいＲ₂基は、可能ならば、置換されて いないかあるいは１またはそれ以上のハロゲンで置換されているＣ_1-2アルキル である。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ 素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフルオロ置換アルキル、 特にＣ_1-2アルキル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基のもの である。ＣＨＦ₂およびＣＨ₃基が最も好ましい。 好ましいＲ₇基は、所望により置換されていてもよい-(ＣＨ₂)_1-2（シクロプロ ピル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロブチル）、非置換またはＯＨで置換された−（ ＣＨ₂）_0-2（シクロペンチル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロヘキシル）、−(ＣＨ₂ )_0-2(２−、３−または４−ピリジル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ₂ )₂(４−モルホリニル)、(ＣＨ₂)₂(４−ピペラジニル)、(ＣＨ₂)_1-2(２−チエニ ル）、(ＣＨ₂)_1-2(４−チアゾリル)および(ＣＨ₂)_0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部のＲ₁₀およびＲ₁₁が、それらが結合している窒素と一緒になっ て、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有 してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、２ −(Ｒ₈)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−(Ｒ₈)−１−ピラゾリル、１ −トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ₈) −２−トリアゾリル、５−(Ｒ₈)−１−テトラゾリル、５−(Ｒ₈)−２−テトラゾ リル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４ −(Ｒ₈)−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含するが、これに限定されな い。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₄部のＲ₁₀およびＲ₁₄が、それらが結合している窒素と一緒になっ て、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有 してなる５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１ −ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２− テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルまたはピロリルを包含するが、これ に限定されない。各環は、可能であるならば、利用できる窒素または炭素上でさ らに式（Ｉ）について前記されているＲ₇基で置換されていてもよい。このよう な炭素置換の例として、２−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、４−(Ｒ₇)−１−イ ミダゾリル、５−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、３−(Ｒ₇)−１−ピラゾリル、４ −（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、５−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−２ ートリアゾリル、５−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾ リル、５−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−テトラゾリルおよび ５−（Ｒ₇）−２−テトラゾリルが挙げられるが、これに限定されない。Ｒ₇によ る利用可能な窒素置換は、１−（Ｒ₇）−２−テトラゾリル、２−（Ｒ₇）−１− テトラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピペラジニ ルを包含するが、これに限定されない。できるならば、環はＲ₇で１またはそれ 以上の回数置換することもできる。 複素環式環を含有する−ＮＲ₁₀Ｒ₁₄についての好ましい基は、５−(Ｒ₁₄)−１ −テトラゾリル、２−(Ｒ₁₄)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ₁₄)−２−テトラゾリ ルまたは４−(Ｒ₁₄)−１−ピペラジニルである。 Ｒ₁₃についての好ましい環は、(２−、４−または５−イミダゾリル)、(３− 、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル［１,２,３］)、( ３−または５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２−、４− または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３−また は５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル［１,３,４］) 、(２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリル)、( ２−、４−または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニ ル)または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。 Ｒ₇基が、置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環式環で置換されている場合、 複素環式環それ自体は、所望により、１−(Ｒ₈)−２−イミダゾリル、１−(Ｒ₈) −４−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ₈)−３−ピラゾリ ル、１−(Ｒ₈)−４−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−５−ピラゾリル、１−(Ｒ₈)−４ ートリアゾリルまたは１−(Ｒ₈)−５−トリアゾリルなど、可能な窒素または炭 素原子上でＲ₈により置換されていてもよい。可能ならば、環は１回またはそれ 以上Ｒ₈により置換されていてもよい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂Ｃ_5-6シクロアルキル、非置換または ヒドロキシル基で置換された−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３ −イル、(３−または４−シクロペンテニル)、所望により１またはそれ以上のフ ッ素で置換されているベンジルまたはＣ_1-2アルキルおよび−(ＣＨ₂)_2-4ＯＨで あり；Ｒ₂がメチルまたはフッ素置換アルキルであり；Ｗが炭素数２または４の アルキニルである式（Ｉ）の化合物が好ましい。 Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペン チル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂が 酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｘ₄が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルで あり；Ｗが１,３−ブタジイニルであり；ＺにおけるＲ₈基がＨであり；およびＺ のＲ₁₄基がＲ₄である化合物が最も好ましい。 その具体的な化合物は： １,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−ｒ−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３ −ジイン、および １,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）−ｒ−１−アミノメチルシクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジ インである。 本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた、それらが調製できる場合、本発 明に包含されるものである。これらの塩は、その医薬用途への適用において許容 できるものである。その塩は親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療にお ける適用および使用において有害または有毒な作用を有しないことを意味する。 医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親 化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分 子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の式（Ｉ）の化合物 とからなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、または意図す る治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必要があるよう なより少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体または気体の形態 として形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与時、例えば固 体をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーまたはエアロゾ ルでデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。 組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局 所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。 局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリ ーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態 である。 非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性ま たは非水性液体懸濁液の形態である。 経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ 、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水;非水性系の場合、エタノール、グリセ リン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油 、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリ ンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロ ロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または 希釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、 保存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成 分は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。 このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、 所望の最終製品にされる。 これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の 懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成 分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。 通常、式（Ｉ）の化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の 徴候を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所 処方剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に 予防または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として 用いる場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの 範囲の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投 与し、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。 これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は 考えられない。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。これら実施例は本発明 を説明するにすぎず、本発明を制限するものと解釈すべきではない。請求の範囲 において本発明者らの保持する事項に言及する。 調製法 原文記載による合成スキーム 式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗは１,３−ブタジインであり、ＡおよびＢが式 （Ｉ）に関して定義されているＺであるか、またはＺに変換可能な基であり、Ｘ₄ は式（Ｉ）に関して定義されているＸ₄であるか、またはＸ₄に変換可能な基で ある）は、例えば、ＥglingtonおよびＧalbraithの方法（Ｊ.Ｃhem.Ｓoc.，1959 ，889）にあるように、酢酸銅のような適当な金属塩を用い、ＤＭＦまたはピリ ジンあるいはピリジン／メタノール／水のような組み合わせなどの適当な溶媒中 、式１−スキーム１の分子を、式２−スキーム１の分子とカップリングさせ、式３−スキーム１ の化合物を得ることからなる。 式（Ｉ）の化合物（Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚは式（Ｉ）に関して定 義されているＺまたはＺに変換可能な基であり、Ｘ₄は式（Ｉ）に関して定義さ れているＸ₄またはＸ₄に変換可能な基である）の、式（Ｉ）の化合物（Ｗは完全 に飽和した炭化水素鎖（すなわち、ｎ−ブチル）である）への還元は、Ｔedesch iの方法（Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.，1962，27，2398）に従って、例えばパラジウム金属 を、またはＪutzの方法（Ｂer.，1958，91，1867）またはＳuzukiおよびＫurosa waの方法（Ｃhem.Ｌett.，1980，1177）に従って、例えば酸化白金を用いて行う ことができる。式（Ｉ）の化合物（Ｗは１,３−ブタジインであり、Ｚは式（Ｉ ）に関して定義されているＺまたはＺに変換可能な基であり、Ｘ₄は式（Ｉ）に 関して定義されているＸ₄またはＸ₄に変換可能な基である）を還元し、Ｗが１, ３−ブタジエンである式（Ｉ）の化合物を得るのは、例えば、ＺweifelおよびＰ olstonのホウ水素化−プロトノリシス法（Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.，1970,92，4068 ）または、例えばＺweifelらのヒドロアルミニウム化−プロトノリシス法（Ｓyn thesis，1977，52）を用いて達成できる。 別法として、式（Ｉ）の化合物（ここに、Ｗ、Ｘ₄およびＺは式（Ｉ）に関し て定義されているＷ、Ｘ₄およびＺであるか、またはＷ、Ｘ₄またはＺに変換可能 な基である）は、同時係属の米国特許出願０７／８６２１１２、０７／９６８７ ６０およびＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９８８に記載の合成方法により、 例えば、化合物１−スキーム２のような対応するケトンより調製できる。このよ うなケトン出発物質の合成は、同時係属の米国特許出願０７／８６２０８３、０ ７／９６８７５３およびＰＣＴ／ＵＳ９３／０２３２５に記載されている。 式（I）の化合物のＺおよびＸ₄基の性質に応じて、そのＺおよびＸ₄基は、同 時係属の米国特許出願０７／８６２１１２、０７／９６８７６０およびＰＣＴ出 願（ＰＣＴ／ＵＳ９３／０１９８８）に記載されている方法にあるように、式（ Ｉ）の化合物を得るために、本明細書に記載のカップリングおよび／または還元 工程の間、保護し、つづいて脱保護を必要とするかもしれない；このような保護 基は当業者に周知である（Ｇreene,Ｔ.およびＷuts，Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis，2nd Ed.， Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork（1991）を参照のこと）。 式（Ｉ）の残りの化合物の製造は、前記した方法および以下の実施例に類似す る方法により行うことができる。 式（Ｉ）の化合物が個々の物理および生物学的特性を有する個々のジアステレ オマーの形態にて存在してもよく；かかる異性体が標準的クロマトグラフィー法 により分離できることは明らかであろう。 実験例 実施例１ １,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−ｒ−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３− ジインの調製 １,４−ビス−｛［メチルｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−ｒ−１−シクロヘキサン カルボキシレート］−４−イル｝ブタ −１,３−ジイン（０.３５ｇ、０.５２ミリモル、本願と同日に出願した、Ｐ５ ０２９７で特定される同時係属の出願に記載の操作により製造）のメタノール（ ０.０２５ｍｌ）およびホウ水素化リチウム（０.０４ｇ、１.５６ミリモル）を 含むテトラヒドロフラン（３.０ｍｌ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で 一夜撹拌する。反応混合物を塩化メチレンと酸性水の間に分配し、乾燥（硫酸マ グネシウム）し、蒸発させる。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製 し、生成物を得る。 実施例２ １,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ ル）−ｒ−１−アミノメチルシクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３−ジイ ンの調製 アルゴン雰囲気下、１,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）−ｒ−１−ヒドロキシメチルシクロヘキサン］−４− イル｝ブタ−１,３−ジイン（０.１１ｇ、０.１６ミリモル）のテトラヒドロフ ラン（２ｍｌ）中溶液を、トリフェニルホスフィン（０.０８ｇ、０.３２ミリモ ル）、フタルイミド（０.０４ｇ、０.３２ミリモル）で処理し、ジエチルアゾジ カルボキシレート（０.０６ｍｌ、０.３２ミリモル）を滴下する。反応フラスコ をホイールで覆い、混合物を室温で３０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物のフタルイミドを得、そ れをアルゴン雰囲気下でエタノール（５ｍｌ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０ .１６ｍｌ、０.３ミリモル）と一緒に３日間撹拌する。沈殿物を濾過で除去し、 濾液をシリカカラムに加え、生成物を溶出する。 実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は 、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９９１ 年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年１２ 月２７日）に記載されている方法により測定できる。 実施例Ｂ 内毒素ショックの２種の実験モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物についてのin vivo ＴＮＦ活性を測定した。これらの実験モデルにおいて用いたプロトコル方 法は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ２（１９ ９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１９９０年 １２月２７日）に記載されている。 本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ ルの低下において正のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 本発明の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性は、５種の異な るＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源として用いられ る組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ大動脈；２）ＰＤＥ Ｉ ｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）ＰＤＥ IV、ヒト 単球；および５）ＰＤＥＶ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管。ＰＤＥ Ｉａ 、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて一部精製する ［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、モレキュラ・ ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。ＰＤＥ IVをアニ オン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィーを連続的に使 用し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・ オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：1798-1804、1992 ］。 ホスホジエステラーゼ活性を、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー （Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37 ：206-214、1990］に記載されているように分析する。式（Ｉ）に関して本明細 書に記載した実施例の化合物ではナノモルないしμＭの範囲の正のＩＣ₅₀が測定 されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 217/74 Ｃ０７Ｃ 217/74 (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート 308番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は、独立して、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＣ( Ｏ)ＮＲ₄(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆または-(ＣＲ₄Ｒ₅)_r Ｒ₆（ここに、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上 のフッ素で置換されている）から選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は、独立して、水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリー ル、アリールオキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、イ ンダニル、インデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、 テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もし くは２個の不飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキ ルまたは複素環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１ 個のエチル基または１個のヒドロキシル基で置換されている）から選択される； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ₄Ｒ₅)_nＯ(ＣＲ₄Ｒ₅)_mＲ₆にお けるＲ₆はＨ以外の基であり； Ｘは、独立して、ＹＲ₂、フッ素、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミンから選択さ れ； Ｙは、独立して、ＯまたはＳ(Ｏ)_m'から選択され； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ₂は、独立して、ＯまたはＮＲ₈から選択され； Ｘ₃は、独立して、水素またはＸから選択され； Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されていても よい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃からなる群より選択され； ｓは０ないし４であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｚは、独立して、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＯＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈ＳＲ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈ＳＲ₁₅、ＣＲ₈Ｒ₈Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂ ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')Ｒ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₇、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ( ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＣＲ₄ＮＯ₂)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ( Ｏ)ＯＲ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(Ｙ')ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈ Ｒ₈ＣＮ、ＣＲ₈Ｒ₈（テトラゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（イミダゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ イミダゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピラゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアゾリル）、ＣＲ₈ Ｒ₈（チアゾリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（オキサゾリジ ニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（トリアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（イソキサゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ オキサジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（チアジアゾリル）、ＣＲ₈Ｒ₈（モルホリニル） 、ＣＲ₈Ｒ₈（ピペリジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピペラジニル）、ＣＲ₈Ｒ₈（ピロリル ）、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈Ｃ(ＮＯＲ₁₄)Ｒ₈、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ (ＮＲ₁₀)ＳＲ₉、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ) Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₄またはＣＲ₈Ｒ₈ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＯＲ₁₄であり； Ｘ₅はＨ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₈Ｒ₈また はＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｘ₄は、独立して、Ｈ、Ｒ₉、ＯＲ₈、ＣＮ、Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、Ｃ(Ｏ)ＯＲ₈、Ｃ(Ｏ) ＮＲ₈Ｒ₈またはＮＲ₈Ｒ₈であり； Ｙ'は、独立して、ＯまたはＳから選択され； Ｒ₇は−(ＣＲ₄Ｒ₅)_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここに、Ｒ₁₂またはＣ_1-6アル キル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３ 個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換され ている）、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(Ｏ)Ｒ₈、−Ｃ Ｏ₂Ｒ₈、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ) ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｏ(ＣＨ₂)_qＣ(Ｏ)Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ( Ｏ)Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₃、−Ｃ(ＮＲ₁₀)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁ 、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ₉、− ＮＲ₁₀Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₉、−Ｓ(Ｏ)_m'Ｒ₉、-ＮＲ₁₀Ｃ (Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ₁₀またはＲ₁₃であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ₁₂は、独立して、Ｒ₁₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピ リジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリ ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３− チエニル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニルから選択され； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は、独立して、所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよい Ｃ_1-4アルキルから選択され； Ｒ₁₀は、独立して、ＯＲ₈またはＲ₁₁から選択され； Ｒ₁₁は水素または所望により１ないし３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルから選択されるか、またはＲ₁₀およびＲ₁₁が−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場 合、これらは窒素と一緒になって炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択され る少なくとも１個の別のヘテロ原子とからなる５ないし７員環を形成し； Ｒ₁₃は、独立して、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリ ル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリ ジニル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルから選択され 、これら複素環式環は、各々、炭素原子を介して連結し；および Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；またはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄のような場 合、これらは窒素と一緒になって、炭素または炭素とＯ、ＮまたはＳから選択さ れる１またはそれ以上のさらなるヘテロ原子を含有してなる５ないし７員環を形 成し； Ｒ₁₅はＣ(Ｏ)Ｒ₁₄、Ｃ(Ｏ)ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ(Ｏ)₂Ｒ₇またはＳ(Ｏ)₂ＮＲ₄Ｒ₁₄で ある］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロ ペンチル、メチルまたはＣＦ₂Ｈであり；ＸがＹＲ₂であり；Ｙが酸素であり；Ｘ₂ が酸素であり；Ｘ₃が水素であり；Ｘ₄が水素であり；Ｒ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチ ルであり；Ｗが１,３−ブタジイニルであり；ＺにおけるＲ₈基が水素であり、Ｚ のＲ₁₄基がＲ₄である請求項１記載の化合物。 ３．１,４−ビス−｛［ｃ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）−ｒ−１−アミノメチルシクロヘキサン］−４−イル｝ブタ−１,３ −ジインである請求項２記載の化合物。 ４．請求項１の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される賦形剤とを含有してな る医薬組成物。