JPH08507039A - アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）および（II）の新規シクロヘキサンが本明細書中に記載されている。該化合物は腫瘍壊死因子の産生を阻害し、ＴＮＦ産生により媒介されるかまたは悪化する病状の治療において有用である：これらの化合物はまた、ホスホジエステラーゼIVの酵素または触媒活性の媒介または阻害において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレル ギー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害にお けるそれらの使用に関する。発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的剌激に対する呼吸管の反応性亢進 を特徴とする複合的多因性疾患である。 複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、この疾患についての新規治 療薬の確認は困難となる。従って、１つの媒介物質の影響を除去することにより 慢性喘息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得ないと考えられる。 「媒介物質法」に代わる方法は、この病気の病態生理学的原因の細胞の活性を調 節することである。 そのような方法の一つはｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モノ ホスフェート）のレベルを上昇させることである。サイクリックＡＭＰは、広範 囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二の メッセンジャーであることが示されている［クレブス・エンドクリノロジー・プ ロシーディングス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・エ クサープト・メデイカ（Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th Inter− national Congress Excerpta Medica），１７−２９，１９７３］。適当な作用 物質が特異的細胞表面受容体と結合すると、アデニル酸サイクラーゼが活性化さ れ、これがＭｇ⁺²−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する 細胞の、全てでないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、そ れ自体、以下に示す有益な効果をもたらす：（１）気道平滑筋の緩和、（２）肥 満細胞媒介物質の放出の抑制、（３）好中球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆 粒の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。かくして、ア デニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホスホジエステラーゼを阻害する化 合物は、不適当な気道平滑筋の活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効 である。ｃＡＭＰ不活化についての主要な細胞機構は１またはそれ以上のサイク リック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と称せられる一連のイ ソ酵素による３'−ホスホジエステル結合の加水分解である。 あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素 、ＰＤＥ IVは、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの破損の原因と なることが示されている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホスホジ エステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・ アンチアスマテイック・エージェント」（Trophy,"Phosphodiesterase Isozymes :Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents" in New Drugs for Ast hma），バーンズ編（Barnes,ed.）ＩＢＣテクニカル・サービセス・リミテッド （IBC Technical Services Ltd.）,１９８９］。研究は、この酵素の阻害が、気 道平滑筋の緩和をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害するこ とに加えて、肥大細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘す る。さらには、ＰＤＥ IV阻害剤の有益な効果は、in vivoの場合のように、標的 細胞のアデニル酸サイクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより 上昇した場合、著しく強化される。このように、ＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタ グランジンＥ₂およびプロスタサイクリン（アデニル酸サイクラーゼの活性化物 質）のレベルが上昇している喘息肺において有効である。このような化合物は、 気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法を提供し、現在市場にある医薬よ りも有意な優れた治療効果を有する。 本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊 椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗血性ショック 、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候 群、 脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収症、再潅流傷 害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染症に よる発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒト後天 性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（Ａ ＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎 、または熱病、さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリテマトー デスなどの多くの自己免疫疾患を含む多くの疾患の媒介または悪化に関連がある 。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種の型または系統のＨＩＶが確認されている。即ち、ＨＩＶ −１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫 性が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を示 す。ＨＩＶがＴリンパ球に侵入するにはＴリンパ球が活性化されなければならな い。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２のようなウイルスはＴ細胞の活性化の後にＴリ ンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質の発現および／または複製は、 このようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球 が一旦ＨＩＶに感染すると、該Ｔリンパ球は活性化状態に維持され、ＨＩＶ遺伝 子の発現および／またはＨＩＶの複製を続ける。 サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球の活性化を維持することにて役割を 果たすことにより活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイル ス複製に関連する。従って、ＨＩＶ感染の個体における、サイトカイン、特にＴ ＮＦ産生の阻害によるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を 助成的に制限し、これにより、未だ感染していない細胞に対するＨＩＶ感染性の 進行を軽減し、その結果、ＨＩＶ感染により起こる免疫機能不全の進行が遅くな るかまたはなくなる。単球、マクロファージならびにクッパー細胞およびグリア 細胞のような関連細胞もまた、ＨＩＶ感染の維持に関与する。Ｔ細胞などのこれ らの細胞は、ウイルス複製の目標であり、ウイルス複製のレベルは、該細胞の活 性化状態に依存する。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパソジェ ネシス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・インフェクション、アドバンセス・イン・ イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immun ology）、第５７巻（１９８９）参照］。ＴＮＦのようなモノカインは、単球お よび／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示されてい る［ポリ（Poli）ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オ ブ・サイエンシス（Proc．Natl.Acad.Sci.）８７：７８２−７８４（１９９０） 参照］。従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記した ように、ＨＩＶ進行の制限を助成する。 ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルスおよびヘルペスウイルスのような他のウイルスの感染症について の種々の役割にも前記と同様の理由から関連がある。 ＴＮＦはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特にカンジダ・アルビカ ンス（Candida albicans）はヒト単球および自然キラー細胞にてin vitroのＴＮ Ｆ産生を誘発することが示されている。［リーピ（Riipi）ら、インフェクショ ン・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、５８（９）：２７５ ０−５４（１９９０）；およびジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・イ ンフェクシャス・ディシーズ（Journal of Infectious Diseases）、１６４：３ ８９−９５（１９９１）参照。また、ウェイサン（Wasan）ら、アンチミクロバ イアル・アージェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Che motherapy）、３５（１０）：２０４６−４８（１９９１）；およびルーク（Luk e）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディシーズ（Journal of Infect ious Diseases）、１６２：２１１−２１４（１９９０）参照］。 ＴＮＦの悪影響をコントロールする能力は、ＴＮＦを阻害する化合物の使用を 必要とする哺乳動物にて該化合物の使用により増進される。ＴＮＦの過度のおよ び／または未調整の産生により悪化するかまたは起こるＴＮＦ媒介疾患の治療に おいて有用な化合物がいぜんとして必要とされている。 発明の要約 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（ＰＤＥ IV）の酵素活性（または触媒活 性）の媒介または阻害において有用である、以下の式（Ｉ）および（II）の新規 化合物に関する。これらの化合物はまた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性を有す る。 本発明はまた、式（Ｉ）または（II）の化合物および医薬上許容される担体ま たは希釈体からなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触 媒活性）を媒介または阻害する方法であって、有効量の以下に示す式（Ｉ）また は（II）の化合物をその媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投与することか らなる方法に関する。 本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治療を必要とする、ヒトを 含む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる 、該疾患の治療法を提供する。 本発明はまた、有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を、喘息の治療を必要 とするヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、喘息の治療法を提供する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてＴＮＦ産生を阻害する方法であっ て、そのような治療を必要とする哺乳動物にＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）ま たは（II）の化合物を投与することからなる阻害方法に関する。この方法は、該 方法に敏感に反応するある種のＴＮＦ媒介病態の予防的治療または防止に用いら れる。 本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）または（II）の化合物 を投与することからなる治療法に関する。 式（Ｉ）または（II）の化合物は、別のウイルス性感染症の治療において有用 であり、このようなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感 受性であるかまたはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、酵母おおよび真菌感染症の治 療においても有用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギ ュ レーションに対して感受性であるかまたはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起す る。 本発明のある新規化合物は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ ）ＮＲ₄−（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆または−（Ｃ Ｒ₄Ｒ₅）rＲ₆（ここで、アルキル部分は、所望により１またはそれ以上のハロゲ ンで置換されていてもよい）； ｍは０〜２； ｎは１〜４； ｒは１〜６； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここで、シクロアルキルおよび複素 環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて もよい）； ただし、 （ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または （ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか：または （ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または ２であるか；または （ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６で あり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆にお いてＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m'； ｍ'は０、１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていて もよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０〜４； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨ− Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＲ₈'Ｒ₈'、所望によりＲ₈'で置換されてい てもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀ 、Ｃ（Ｚ'）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'； Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂ 、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（−Ｃ Ｎ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈； ＺはＯ、ＮＲ₇、ＮＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＯＣＲ₄ Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮ、ＮＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ₈Ｒ₁₄、ＮＮＲ₈Ｃ（Ｓ）ＮＲ₈Ｒ₁₄であるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチ アン）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケ タール、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（１,３−ジオキサン）、２− （１,３−オキサチオラン）、ジメチルケタールまたはジエチルケタール； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここで、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキ ルで所望により１回またはそれ以上置換されていてもよく）、−Ｆ、−Ｂｒ、− Ｃｌ、−ＮＯ₂、−Ｓi（Ｒ₄）₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、 −ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（ Ｏ）Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ （ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、チアゾリル、イミ ダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジ ル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル 、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−ま たは３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルま たはフェニル； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素； Ｒ₉は、所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ル； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これらは窒素原 子と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個 の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよい； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は 、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１ もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよい； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇；あるいはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場合、これ らは窒素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１また はそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ₁₅はＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄ Ｒ₁₄を意味する； ただし： （ｆ）ＺがＯ、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素、Ｘ₂が酸素、Ｘ₃が水素、ｓが０、Ｒ₂が ＣＨ₃およびＲ₁がＣＨ₃である場合、Ｒ₃はＣＮ以外の基であり； （ｇ）ＺがＯ、Ｘ₂が酸素、Ｘ₃が水素、ｓが０、およびＸがＹＲ₂である場合 、Ｒ₃は水素以外の基であり； （ｈ）ＺがＮ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素、Ｘ₂が酸素、Ｘ₃ が水素、ｓが０，Ｒ₂がＣＨ₃、Ｒ₁がＣＨ₃である場合、Ｒ₃はＣＮ以外の基であ り； （ｉ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑは１以外であり；または （ｊ）ＺがＯまたは＝Ｚが２−（１,３−ジオキソラン）であり、Ｒ₃がＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-4アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ₁−Ｃ₃アルコ キシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエ チルチオ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明の別の一連の化合物は、式（II）： ［式中、 Ｒ₁は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ ）ＮＲ₄−（ＣＲ₄Ｒ₆）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆または−（Ｃ Ｒ₄Ｒ₅）rＲ₆（ここで、アルキル部分は、所望により１またはそれ以上のハロゲ ンで置換されていてもよい）； ｍは０〜２； ｎは１〜４； ｒは１〜６； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここで、シクロアルキルおよび複素 環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて もよい）； ただし、 （ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または （ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；または （ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または ２であるか；または （ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６で あり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆にお いてＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m'； ｍ'は０、１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていて もよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０〜４； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ハ ロ置換Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ₈'Ｒ₈'、所望によりＲ₈'で置換されていて もよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀ 、Ｃ（Ｚ'）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'； Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＮＲ₈Ｒ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ 、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）Ｎ Ｏ₂、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈； Ｚ"はＣ（Ｙ'）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₀） ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ_{1 4} ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（２−、４−また は５−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５ −トリアゾリル［１,２,３］）、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］） 、（５−テトラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４ −または５−イソキサゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４ ］）、（２−オキサジ アゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４− または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２− 、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジ ニル）であり、その複素環系はすべて、所望により、１またはそれ以上の回数、 Ｒ₁₄によって置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳ； Ｒ₇、ｑ、Ｒ₁₂、Ｒ₈、Ｒ₈'、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄およびＲ₁₅を含む 、式（II）の化合物についての残りの置換基は、適用できるならば、式（Ｉ）に おける所定の定義と同じである； ただし： （ｆ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑは１以外であるか；または （ｇ）Ｚ"がＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄（Ｒ₁₄は低級アルキル）、Ｒ₃がＣＮである場合、 Ｒ₁Ｘ₂はＣ₁−Ｃ₃アルコキシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキ シ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 発明の詳細な記載 本発明はまた、ＰＤＥ IVの酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害の 必要のある哺乳動物において該活性を媒介または阻害する方法、およびＴＮＦ産 生の阻害の必要のある哺乳動物において該産生を阻害する方法であって、該哺乳 動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる方法に関 する。 ホスホジエステラーゼ IV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎 、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性 肉芽種、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病 、心筋層および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼 吸 窮迫症候群を包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有 用である。加えて、ＰＤＥ IVは尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆のような 中枢神経系障害の治療において有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するウイ ルス、または式（Ｉ）または（II）のＴＮＦ阻害物質により、直接または間接的 に複製が減少するような、阻害に対して感受性であるウイルスである。このよう なウイルスは、限定されるものではないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ Ｖ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルスお よびヘルペス群のウイルス、例えば、限定されるものではないが、帯状ヘルペス および単純ヘルペスを包含する。 本発明は。さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に悩んでいる哺 乳動物を治療する方法であって、そのような哺乳動物に、ＴＮＦ阻害有効量の式 （Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害を必要とする、ヒト以外の動物の獣 医治療と組み合わせて用いてもよい。動物にて、治療学的にまたは予防学的に処 理するためのＴＮＦ介在疾患は、前記の疾患、特にウイルス感染症のような症状 を包含する。このようなウイルス感染症の例は、限定されるものではないが、ネ コ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または他のレトロウイルス、例えばウマ伝染性貧 血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエジウイルスおよび他の レンチウイルスの感染症を包含する 本発明の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、 この場合、かかる酵母および真菌は、ＴＮＦによるアップレギュレーションに対 して感受性であるかまたはin vivoでのＴＮＦ産生を惹起する。治療に関して好 ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）または（II）の化合物は 、全身性酵母および真菌感染症について選択される他の医薬と組み合せて投与し てもよい。真菌感染症に関して選択される医薬は、限定されるものではないが、 ポリマイシンＢのようなポリミキシンと称される一群の化合物、クロトリマゾー ル、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと 称さ れる一群の化合物；フルコナゾールおよびイトラナゾールのようなトリアゾール と称される一群の化合物；アンフォテリシンと称される一群の化合物、特にアン フォテリシンＢおよびリポソーム性アンフォテリシンＢを包含する。 抗真菌薬の式（Ｉ）の化合物との共投与は、当業者に周知であるような、該化 合物について好ましい組成物、例えば種々のアンフォテリシンＢ処方である。 式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤 の毒性を抑制および／または軽減することを必要とする哺乳動物に、有効量の式 （Ｉ）の化合物を投与することにより、その毒性を阻害および／または軽減する ために用いてもよい。好ましくは、式（Ｉ）または（II）の化合物はアンフォテ リシン種の化合物、特にアンフォテリシンＢの毒性を阻害または軽減するために 投与される。 好ましい化合物は以下のとおりである： 式（Ｉ）または（II）の化合物についてのＲ₁が１またはそれ以上のハロゲン で置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であ り、より好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ_1-4アルキルであ る。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１または２個であり、最も好ま しいのは−ＣＦ₃、−ＣＨ₂Ｆ、−ＣＨＦ₂、−ＣＦ₂ＣＨＦ₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃およ び−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基である。式（Ｉ）の化合物についての好ましいＲ₁置換基は 、ＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロアルキル 、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル 、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換 されていてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃および−（ＣＨ₂）_2-4Ｏ Ｈである。 Ｒ₁なる語が（ＣＲ₄Ｒ₅）である場合、Ｒ₄およびＲ₅基は、独立して、水素ま たはアルキルである。これにより、各メチレン単位が（ＣＲ₄Ｒ₅）nまたは（Ｃ Ｒ₄Ｒ₅）mのように分枝し、繰り返しメチレン単位の各々は互いに独立し、例え ば、ｎが２である（ＣＲ₄Ｒ₅）nは、例えば−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−とすること ができる。繰り返しメチレン単位または分枝炭化水素の各水素原子は、所望によ り、 互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば前記の好ましいＲ₁置換 基を得ることができる。 Ｒ₁がＣ_7-11のポリシクロアルキルである場合、例えば、ビシクロ［２.２.１ ］−ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチル 、トリシクロ［５.２.１.０^2'6］デシル等が挙げられ、別の例が、サッカマノ（ Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開、その開示 を出展明示により本明細書の一部とする）に記載されている。 好ましいＺなる語は、Ｏ、ＮＣＮ、ＮＲ₇、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄ 、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ジメチルケタールまたはジメチルチオケタールである、さらに 好ましくは、ＯまたはＮＯＨである。 式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素のものである。式 （Ｉ）についての好ましいＸ₂基はＸ₂が酸素のものである。式（Ｉ）についての 好ましいＸ₃基は、Ｘ₃が水素のものである。好ましいＲ₂基は、適用可能ならば 、所望により１またはその以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ_1-2アルキ ルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好ましくはフ ッ素である。より好ましいＲ₂基は、Ｒ₂がメチル、またはフッ素−置換アルキル 、特にＣ_1-2アルキル、例えば−ＣＦ₃、−ＣＨＦ₂、または−ＣＨ₂ＣＨＦ₂基で ある。最も好ましいくは、−ＣＨＦ₂および−ＣＨ₃基である。 好ましいＲ₃基は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ≡ＣＲ₈、ＣＮ、Ｃ（Ｚ'）Ｈ、ＣＨ₂Ｏ Ｈ、ＣＨ₂Ｆ、ＣＦ₂ＨおよびＣＦ₃である。最も好ましいのは、Ｃ≡ＣＨおよび ＣＮである。Ｚ'は、好ましくは、ＯまたはＮＯＲ₈である。 好ましいＲ₇基は、所望により置換されていてもよい−（ＣＨ₂）_1-2（シクロ プロピル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロブチル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロペンチ ル）、−（ＣＨ₂）_0-2（シクロヘキシル）、−（ＣＨ₂）_0-2（２−、３−または ４−ピリジル）、−（ＣＨ₂）_1-2（２−イミダゾリル）、−（ＣＨ₂）₂（４−モ ルホリニル）、−（ＣＨ₂）₂（４−ピペラジニル）、−（ＣＨ₂）_1-2（２−チエ ニル）、−（ＣＨ₂）_1-2（４−チアゾリル）および−（ＣＨ₂）_0-2フェニルであ る。 −ＮＲ₁₀Ｒ₁₁部分のＲ₁₀およびＲ₁₁がそれらが結合する窒素と一緒になって、 所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を 含有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定されるもの ではないが、１−イミダゾリル、２−（Ｒ₈）−１−イミダゾリル、１−ピラゾ リル、３−（Ｒ₈）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、 ５−（Ｒ₈）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₈）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₈ ）−１−テトラゾリル、５−（Ｒ₈）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、 ２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ₈）−１−ピペラジ ニルまたはピロリル環を包含する。 −ＮＲ₈Ｒ₁₄部分のＲ₈およびＲ₁₄がそれらが結合する窒素と一緒になって、所 望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含 有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限定されるもので はないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリア ゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルお よびピロリルである。各環は、式（Ｉ）について記載したように、適用可能であ るならば、可能な窒素または炭素がＲ₇基でさらに置換されていてもよい。この ような炭素置換の例は、限定されるものではないが、２−（Ｒ₇）−１−イミダ ゾリル、４−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₇）−１−イミダゾリル、３ −（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピラゾリル、５−（Ｒ₇）−１ −ピラゾリル、４−（Ｒ₇）−２−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−２−トリアゾリ ル、４−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ₇）−１−トリアゾリル、５−（ Ｒ₇）−１−テトラゾリルおよび５−（Ｒ₇）−２−テトラゾリルを包含する。適 用可能なＲ₇による窒素置換は、限定されるものではないが、１−（Ｒ₇）−２− テトラゾリル、２−（Ｒ₇）−１−テトラゾリル、４−（Ｒ₇）−１−ピペラジニ ルを包含する。適用可能な場合、環はＲ₇で一回またはそれ以上の回数置換され ていてもよい。 複素環を含有するＮＲ₈Ｒ₁₄についての好ましい基は、５−（Ｒ₁₄）−１−テ トラゾリル、２−（Ｒ₁₄）−１−イミダゾリル、５−（Ｒ₁₄）−２−テトラゾリ ル、４−（Ｒ₁₄）−１−ピペラジニルまたは４−（Ｒ₁₅）−１−ピペラジニルを 包含する。 Ｒ₁₃についての好ましい環は、（２−、４−または５−イミダゾリル）、 （３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２, ３］）、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリル） 、（２−、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾ リル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサジア ゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−ま たは５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、 ４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニ ル）を包含する。 Ｒ₇基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾ リルまたはチアゾリルのような複素環で置換されていてもよい場合、該複素環自 体は、所望により可能な窒素または炭素原子のいずれかについてＲ₈で置換され てもよく、例えば、１−（Ｒ₈）−２−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−４−イミダ ゾリル、１−（Ｒ₈）−５−イミダゾリル、１−（Ｒ₈）−３−ピラゾリル、１− （Ｒ₈）−４−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−５−ピラゾリル、１−（Ｒ₈）−４− トリアゾリルまたは１−（Ｒ₈）−５−トリアゾリルである。適用可能ならば、 該環はＲ₈で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。 好ましい化合物は、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、−ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロア ルキル、−Ｃ_4-6シクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３−また は４−シクロペンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換されて いてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキルおよび−（ＣＨ₂）_2-4ＯＨ；Ｒ₂がメチ ル、またはフッ素−置換アルキル；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＲ₈；ＸがＹＲ₂であ る式（Ｉ）の化合物である。 最も好ましい化合物は、Ｒ₁が−ＣＨ₂−シクロプロピル、シクロペンチル、メ チルまたはＣＦ₂Ｈ；Ｒ₃がＣＮまたはＣ≡ＣＨ；ＸがＹＲ₂；Ｙが酸素；Ｘ₂が酸 素；Ｘ₃が水素；およびＲ₂がＣＦ₂Ｈまたはメチルである化合物である。 式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉａ）： ［式中、 Ｒ₁はＣＨ₂−シクロプロピル、ＣＨ₂−Ｃ_5-6シクロアルキル、Ｃ_4-6シクロア ルキル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フ ェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素 で置換されていてもよいベンジルまたはＣ_1-2アルキル、−（ＣＨ₂）_1-3Ｃ（Ｏ ）Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃、−（ＣＨ₂）_1-3Ｏ（ＣＨ₂）_0-2ＣＨ₃および−（ＣＨ₂ ）_2-4ＯＨであり； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m'； ｍ'は０、１または２； Ｒ₂は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−Ｃ Ｈ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃； Ｒ₃は水素、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキルＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ 、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ＣＮ、ＣＨ₂ＯＲ₈、Ｃ（Ｚ'）Ｈ、Ｃ（Ｏ ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈； Ｚ'はＯまたはＮＯＲ₈； ＺはＯ、ＮＲ₇、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮで あるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン）、ジメチルチオケタール、２− （１,３−ジオキソラン）またはジメチルケタールであり； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）_qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここで、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、所望により、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アル キルで所望により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、−Ｆ、− Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、-Ｓi（Ｒ₄）₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、 −ＣＯ₂Ｒ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ_{1 1} 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、− ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、− Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）_m'Ｒ₉、 −ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、チアゾ リル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾ リル； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、（１−ま たは２−イミダゾリル）、ピペラジニル、モルホリニル、（２−または３−チエ ニル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニル； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₉は所望により１〜３個のフッ素により置換されてもよいＣ_1-4アルキル； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これら は窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも １個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は 、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１ または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよい； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；あるいはＲ₁₀およびＲ₁₄がＮＲ₁₀Ｒ₁₄である 場合、これらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される １またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ₁₅はＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄ Ｒ₁₄を意味する； ただし： ａ）ＺがＯ、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素、Ｒ₂がＣＨ₃、およびＲ₁がＣＨ₃である場 合、Ｒ₃はＣＮ以外の基であり； ｂ）Ｒ₁₂がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラ ジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 式（Ｉ）の好ましい化合物は、例えば： ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサ ン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シ クロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン・オキシム； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシ クロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシ クロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキ シメチル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキ シメチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フルオロ メチル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フルオロ メチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシ クロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシ クロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキ サン−１−オン； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロキサン −１−オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキ サン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシ）−４−エチニルシクロヘキサ−１− オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−（オキサミドメチル ）シクロヘキサン−１−オン； ４−アミノメチル-４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シクロヘ キサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−（オキサミドメチル ） シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−（４−フルオロベンジル オキシ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−（４−フルオロベンジル オキシ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン・オキシム； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４ −エチニルシクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロプメトキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン・オキシムである。 式（II）の化合物について、好ましいＺ"基は、Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_{1 4} 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、 Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈ 、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（１−、４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２−イミダゾリル）、 （１−、４−または５−｛Ｒ₁₄｝−３−ピラゾリル）、（１−、２−または５− ｛Ｒ₁₄｝−４−トリアゾリル［１,２,３］）、（１−、２−、４−または５−｛ Ｒ₁₄｝−３−トリアゾリル［１,２,４］）、（１−または２−｛Ｒ₁₄｝−テトラ ゾリル）、（４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２−オキサゾリル）、（３−または４− ｛Ｒ₁₄｝−５−イソキサゾリル）、（３−｛Ｒ₁₄｝−５−オキサジアゾリル［１ ,２,４］）、（５−｛Ｒ₁₄｝−３−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（５−｛ Ｒ₁₄｝−２−オキサジアゾリル［１,３,４］）、（５−｛Ｒ₁₄｝−２−チアジア ゾリル［１,３,４］）、（４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２−チアゾリル）、（４− または５−｛Ｒ₁₄｝−２−オキサゾリジニル）、（４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２ −チアゾリジニル）、（１−、４−または５−｛Ｒ₁₄｝−２−イミダゾリジニル ）である。式（II）の化合物について、残りの好ましい置換基は、適用可能であ るならば、式（Ｉ）の化合物について前記されているものと同じである。 式（II）の好ましい化合物は、例えば： ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２−カルボメトキシ−４ −シアノシクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジ フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフ ェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）］−シクロヘ キサン−１−オン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフ ルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２ ,４−ジシアノシクロヘキサン−１−オン；および ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンである。 式（Ｉ）および（II）の化合物のうちいくつかは、ラセミ体および光学活性な 形態の両方で存在すると考えられ、また異なる物理的および生物学的性質を有す る異なるジアステレオマー形態で存在するものもある。これらの化合物はすべて 本発明の範囲内に含まれると考えられる。 式（Ｉ）または（II）の化合物のうちいくつかの化合物は、エノールのような 互変異性体の形態にて存在してもよい。これは、シクロヘキサン環に対して＝Ｏ が環外にあり（または ）、それに対して環内ま たは−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｃ（Ｒ）−基、ここで、シクロヘキサン環は１−２位にて 不飽和で、すなわちシクロヘキサ−１−エンであるか、または により表すことができる。この場合、Ｒは式（Ｉ）ではＨであり、式（II）では Ｚ"である。また、環内形態にある環の２−位は式（II）の化合物におけるよう に置換（Ｒ）できることがわかる。 本明細書で用いる「Ｃ_1-3アルキル」、「Ｃ_1-4アルキル」、「Ｃ_1-6アルキル 」、または「アルキル」基なる語は、鎖長が制限されないかぎり、１〜１０個の 直鎖または分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ −プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブ チルなどを包含する。 「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１〜６個の炭素長の直鎖また は分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、ビニル、１−プロペニル、２ −プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含する。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような炭 素数３〜７の基を意味する。 「アリール」または「アラルキル」は、特に記載しないかぎり、６〜１０個の 炭素原子の芳香族環または環系、例えば、フェニル、ベンジル、フェネチルまた はナフチルを意味する。好ましくは、アリールは、単環、即ちフェニルである。 アルキル鎖は、１〜４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基の両方を包含する意図 である。 「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族環系、例 えばイミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラ ゾリル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。 「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を 意味する。 「ＩＬ−１の産生を阻害する」または「ＴＮＦの産生を阻害する」とは次のこ とを意味する： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定され ない）によるＩＬ−１のin vivo放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルま たは正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが 、各々、減少すること； （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レベル以 下に、過度のin vivoにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、各々、ダウンレ ギュレーションすること； （ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制す ることによってダウンレギュレーションすること。 「ＴＮＦ媒介疾患または症状」なる語は、ＴＮＦ自体の産生または他の放出さ れるサイトカイン（例えば、ＩＬ−１またはＩＬ−６であるが、これに限定され ない）を誘起するＴＮＦのいずれかによって、ＴＮＦが役割を果たすいずれかお よびあらゆる症状を意味する。例えばＩＬ−１が主成分であり、その産生または 作用がＴＮＦに対する応答にて悪化または分泌される症状は、ＴＮＦにより媒介 される症状と考えられる。ＴＮＦ−β（リンホトキシンとしても公知）は、ＴＮ Ｆ−α（カヘクチンとしても公知）と構造的に近似しており、それそれが同様な 生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴ ＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害され、かくして、本明細書において、 特記しない限り、集合的に「ＴＮＦ」という。好ましくは、ＴＮＦ−αを阻害す る。 「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎症、または造血応答にお いて細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意 味する。サイトカインは、限定されるものではないが、いずれの細胞が産生する かに関係なく、モノカインおよびリンフォカインを包含する。 ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持に関連し、および／または （ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のようなサイトカイン媒介疾患に付随の問題に 関連するサイトカインでなければならない。このましくは、このサイトカインは ＴＮＦ−αである。 式（Ｉ）および（II）のすべての化合物は、好ましくは、マクロファージ、単 球またはマクロファージと単球による、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含 めた哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法において有用である。式（Ｉ）および （II）のすべての化合物は、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性を阻害または媒介 する方法、およびこれにより媒介される症状の治療において有用である。 調製方法： 式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示す操作に従って当業者で あれば行うことができる。実施例に記載されていない式（Ｉ）の残りのいずれの 化合物の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法により調製できる。 該方法は： ａ）ＸおよびＸ₁がＢｒ、Ｉ、ＮＯ₂、アミン、ホルミルアミンまたはＳ（Ｏ） m'（ｍ’は１または２）以外の基である化合物の場合、式（２）： ［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）について定義されているＲ₁と同じであるかまたはＲ₁に 変換可能な基であり、Ｘは式（Ｉ）について定義されているＸと同じであるかま たはＸに変換可能な基であり、Ｘ₃は式（Ｉ）について定義されているＸ₃と同じ であるかまたはＸ₃に変換可能な基であり、Ｘ₁はＨを意味する］ で示される化合物を、適当な溶媒中、ハロゲン化リチウムおよびハロゲン化シリ ルと反応させ、つづいてシロキサンのような適当な還元剤で還元し、式（３）の 化合物（Ｘ₄はハライド）を得る。別法として、式（２）の化合物（Ｘ₁はＨ）を 、水素化ホウ素ナトリウムのような適当な還元剤で還元し、式（３）の化合物（ Ｘ₄はＯＨ）を得る。さらに、そのような式（３）の化合物を、例えば三塩化リ ン、塩化チオニル、三臭化リン、臭化第二銅または四臭化炭素およびトリフェニ ルホスフィンと反応させて式（３）の化合物（Ｘ₄はハライド）を得る； シアニドによるハライド置換に付し、式（３）の化合物（Ｘ₄はＣＮ）を得る。 ついで、式（３）の化合物（Ｘ₄はＣＮ）を、塩基の存在下、例えば過剰量の金 属水素化物または触媒量もしくは過剰量の第四級アミン塩基、例えば水酸化ベン ジルトリメチルアンモニウムの存在下、適当な非反応性溶媒中、例えば金属水酸 化物の塩基を用いる場合、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン 中、または第四級アミンの塩基を用いる場合、これらの溶媒またはアセトニトリ ル中、過剰量のアクリレート、例えば、メチル、エチル、フェニル、ベンジルま たはｔ−ブチルアクリレートと反応させ、式（４）の化合物（Ｘ₄はＣＮ、Ｒ₁₆ はアルキル、フェニルまたはベンジル基）を得る； ついで、式（４）の化合物を、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエ タンのような適当な非反応性溶媒中、高温で、塩基、例えば過剰量の金属水素化 物と反応させて式（５）の化合物（Ｘ₄はＣＮ、Ｒ₁₆はアルキル、フェニルまた はベンジル基）を得る； 別法として、式（３）の化合物（Ｘ₄およびＲ₁₆は前記と同じ）を、適当な非反 応性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタン中、高温 で金属水素化物のような過剰量の塩基と一緒に、過剰量のアクリレート、例えば メチル、エチル、フェニル、ベンジルまたはｔ−ブチルアクリレートと反応させ ることにより、式（５）の化合物［式（II）の化合物の部分集合］を直接得ても よい。 式（５）の化合物を、水性ジメチルスルホキシド中、高温で例えば、塩化ナト リウムと反応させてエステル基をケン化および脱カルボキシル化し、式（Ｉ）の 化合物（Ｒ₃はＣＮ、ＺはＯ）を得る。別法として、式（２）の化合物（Ｘ₁はＨ ）を、メチルメチルスルフィニル−メチルスルフィドおよび塩基、例えば水酸化 ナトリウムと反応させ、つづいて例えば、アルコール性（Ｒ₁₇ＯＨ）酸で処理す るような、その分野において周知の多数の方法により、式（３）の化合物（Ｘ₄ はＣＯＯＲ₁₇）にホモロゲートしてもよい。そのような式（３）の化合物（Ｘ₄ はＣＯＯＲ₁₇）を、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのよう な 適当な非反応性溶媒中、過剰量のアクリレート、例えばメチル、エチル、フェニ ル、ベンジルまたはｔ−ブチルアクリレートと、過剰量の塩基、例えば金属水素 化物と反応させ、式（４）の化合物（Ｘ₄はＣＯＯＲ₁₇、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独 立して、アルキル、フェニルまたはベンジル基）を得る。ついで、式（４）の化 合物（Ｘ₄はＣＯＯＲ₁₇、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、アルキル、フェニルま たはベンジル基）を、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのよ うな適当な非反応性溶媒中、高温で、塩基、例えば過剰量の金属水素化物と反応 させて式（５）の化合物（Ｘ₁はＣＯＯＲ₁₇、Ｒ₁₆およびＲ₁₇は、独立して、ア ルキル、フェニルまたはベンジル基）を得る。ある反応条件下では、式（Ｉ）の 化合物（Ｒ₃はＣＯＯＨ、ＺはＯ）もまた得られるが、そのような式（５）の化 合物を、水性ジメチルスルホキシド中、高温で、例えば塩化ナトリウムで処理し 、β−ケトエステル基のケン化および脱カルボキシル化を生じさせ、式（Ｉ）の 化合物（Ｒ₃はＣＯＯＲ₁₇、ＺはＯ）を得る。その場合、そのような式（Ｉ）の 化合物のカルボキシル基は、当該分野において公知の広範な標準的変換操作に従 って、多くのエステル（Ｒ₃はＣＯＯＲ₈）またはアミド（Ｒ₃はＣＯＮＲ₈Ｒ₈） に変換できる。ある場合においては、そのような式（Ｉ）の化合物のケトカルボ ニルは、エステルまたはアミド形成の前に、例えばエタールのように保護し、最 終段階として適当な中程度の酸性条件下、保護ケトンを遊離させる必要があるか もしれない。Ｒ₃がＣＯＮＨ₂で、ＺがＯである簡単なアミド誘導体は、該ケトン を適宜保護した後、脱水剤で処理し、ケトンの脱保護の後、式（Ｉ）の化合物（ Ｒ₃はＣＮ、ＺはＯ）を得る。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨＯ、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＮ 、ＺはＯ）より、該ケトンを、例えばケタールのように適宜保護し、つづいてＣ Ｎ基を、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、ついで適宜後処理し 、ケトンの脱保護に付すことにより製造できる。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨ₂ＯＨ、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃は ＣＨＯ、＝Ｚはケタール保護基）を、例えば水素化ホウ素ナトリウムで還元し、 つづいて適宜後処理し、ケトンを脱保護に付すことにより製造できる。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₈、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃ はＣＮ、＝Ｚはケタール保護基）を、触媒の存在下、水素化アルミニウムリチ ウムまたは水素で還元し、つづいて適宜後処理、Ｒ₈による標準アルキル化に付 し、ついでケトン脱保護に付すことにより製造できる。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＯＨ、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨＯ 、＝Ｚはケタール保護基）を、例えばアルデヒドをBayer−Villiger酸化反応お よびエステルをケン化反応に付して式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＯＨ、＝Ｚはケタ ール保護基）を得、つづいてケトン脱保護に付すことにより製造できる。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はハロゲン、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＯ Ｈ、＝Ｚはケタール保護基）より、例えば、オレフィンに脱水し、ハロゲン化水 素酸を添加し、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はハロゲン、＝Ｚはケタール保護基）を 得、つづいてケトン脱保護に付すことにより製造できる。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ≡ＣＲ₈'，ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃は ＣＨＯ、＝Ｚはケタール保護基）を、テトラヒドロフランのような不活性溶媒中 、低温で、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネートおよびカリウムｔ−ブトキシ ドまたは他の適当な塩基の混合物と反応させ、つづいて適宜後処理し、ケトン脱 保護して式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ≡ＣＨ）を得ることにより製造してもよい ；また、ケトン脱保護の前に、強塩基、つづいてアルキル化剤、Ｒ₈Ｌ（Ｌは離 脱基、Ｒ₈'は水素以外の基）を用いる適当な条件下、アセチレンをアルキル化し 、つづいてケトン脱保護に付して式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ≡ＣＲ₈'）を得る 。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨ₂Ｆ、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ Ｈ₂ＯＨ、＝Ｚはケタール保護基）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ） と反応させ、つづいてケトン脱保護して製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨＦ₂、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ ＨＯ、＝Ｚはケタール保護基）を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と 反応させ、つづいてケトン脱保護基して製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＦ₃、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＮ またはＣＯＯＲ₁₆、ＺはＯ）の製造について前記した操作を用いて式（３）の化 合物（Ｘ₂はＣＦ₃）より製造してもよい。式（３）の化合物（Ｘ₂はＣＦ₃）は、 順次、ショーノ（Shono）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー （J．Org．Chem.），５６：２−４，１９９１の方法により、またはナッド（Nad ）ら、イズベスト（Izvest），７１，１９５９：ケミカル・アブストラクト（Ch em．Abstr.），５３，Ｎo.１４９７７および５３，Ｎo.１７９３３，１９５９の 方法により、式（６）： ［式中、Ｘ₅は、例えば臭素である］ で示される化合物を、テトラヒドロフランまたは１,２−ジメトキシエタンのよ うな不活性溶媒中、−７８℃で、アルキルリチウムのような金属化剤と反応させ 、つづいてトリフルオロ酢酸またはジフルオロ酢酸と反応させて式（２）の化合 物（Ｘ₁はＣＦ₃）を得、ついでそれを、例えば、１,３−プロパンジチオールで チオケタール化し、その後、例えば、ラネーニッケルで脱硫に付すことにより、 式（２）の化合物（Ｘ₁はＨ）を製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ₁アルキル、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃ はＣＨ₂ＯＨ、＝Ｚは保護ケトン）を、該アルコールを水素化アルミニウムと共 にリチウム／アンモニアで還元除去するか、または該アルコールを対応するチオ カルバメートに変換し、つづいて、例えば水素化トリブチル錫または水素化トリ アルキルシリルで還元し、ケトン脱保護することにより製造してもよく；また、 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ₁アルキル、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃は ＣＨＯ、＝Ｚは保護ケトン）をチオケタール形成、脱硫および脱保護に付すこと により製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣ_2-4アルキルまたはハロゲン置換のＣ_2-4アルキル 、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨＯ、＝Ｚは保護ケトン）を金属ア ルキルまたはハロゲン置換のＣ_2-4金属アルキル試薬と反応させ、その後、脱保 護 して＝Ｚケトンを遊離させることにより誘導した対応するアルコールからの類似 脱酸素化操作により製造してもよい。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はビニル、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はＣＨ Ｏ、＝Ｚは保護ケトン）を、例えばウィッティッヒ（Wittig）または他のオレフ ィン化反応に付し、その後、脱保護して＝Ｚケトンを遊離させることにより製造 してもよい。 式（Ｉ）の化合物（Ｒ₃はシクロプロピル、ＺはＯ）は、式（Ｉ）の化合物（ Ｒ₃はビニル、＝Ｚは保護ケトン）を、例えばヨウ化メチルおよび亜鉛−銅と反 応させ、その後、脱保護して＝Ｚケトンを遊離させることにより製造できる。 また、式（Ｉ）のある化合物（ＺはＯ、Ｒ₃はＣＯＯＲ₈（またはＣＯＯＲ₁₆） ）は、出展明示により本明細書の一部とする、パーキンソンおよびピンヘイ（Pa rkinsonおよびPinhey）の方法、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー ・パーキンソン・トランザクションズＩ（J．Chem．Soc．Perkin Trans．I）， １０５３−７，１９９１により製造されるシクロヘキセノン合成中間体の二重結 合を還元することにより製造できる。４−シアノ−３−シクロヘキセン−１−オ ンおよび／または４−シアノ−２−シクロヘキセン−１−オンを用いる類似操作 により誘導される対応する合成中間体（Ｒ₃はＣＮ）の二重結合を還元すること により、式（Ｉ）のある化合物（ＺはＯ、Ｒ₃はＣＮ）が得られる。 式（Ｉ）の大部分の化合物（Ｚは酸素以外の基である）は、式（Ｉ）の対応す る化合物（ＺはＯ）を、触媒の存在下、または水を除去しながら、必要ならば、 後記の実施例にて概説した操作に従って、適当なアミン、アルコールまたはチオ ールと反応させることにより製造される。しかし、Ｒ₃がＣＨＯである場合、こ のＲ₃基は、反応の間、例えばケタールのように保護を必要とし、つづいて脱保 護する。 ｂ）式（Ｉ）の化合物（ＸまたはＸ₃はホルミルアミン、ＺはＯ）は、最終工 程で、アミン官能基より保護基を除去することにより得られる化合物（＝Ｚは保 護ケトン、ＸはＮＨ₂）をホルミル化することにより製造できる；そのような保 護基は当該分野において周知である、グリーン・ティーおよびウッテス・ピー・ ジー・エム（Greene，T.およびWuts，P.G.M.）、プロテクティング・グループ・ イン・オーガニック・シンセシス（Protecting Groups in Organic Synthesis） ，第２版，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Sons），ニュ ーヨーク（１９９１）参照。 ｃ）式（Ｉ）の化合物（ＸまたはＸ₃はＢｒまたはＩ、ＺはＯ）は、サンドマ イヤー反応（Sandmeyer reaction）により、アミンをジアゾ化し、ジアゾニウム を置換することにより同様に脱保護されたアミンより製造できる。 ｄ）式（Ｉ）の化合物（ＸまたはＸ₃はＮＯ₂、ＺはＯ）は、アミンをニトロ基 に酸化することにより同様に脱保護されたアミンより製造できる。 ｅ）式（Ｉ）の化合物（ＹはＳ（Ｏ）m'（ｍ'は１または２）、ＺはＯ）は、 当業者に周知の条件下、ＳＲ2基を酸化することにより式（Ｉ）の化合物（Ｙは Ｓ）より製造できる。 式（II）の化合物（Ｚ"基のＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄のＲ₁₄は、アルキル、フェニルま たはベンジル基以外の基である）は、標準エステル交換操作により式（５）の化 合物または別の式（II）の化合物より得られる。同様に、別の式（II）の化合物 （例えば、Ｚ"アミド、アルデヒド、ケトン、ヒドラジドなど）は、別の式（II ）の化合物より、例えば、前記または後記したＲ₃基の官能基操作である、Ｚ"基 の標準官能基操作により製造できる。ある場合には、式（II）の化合物のある化 学的に反応性に富むＲ₃基および／またはケト（＝Ｏ）の適当な保護が、Ｚ"基の 官能基操作の間に必要とされ、その後に脱保護して所望の式（II）の化合物を得 る。そのようなＺ"基の操作は、継続の米国特許出願番号８６２，０３０（１９ ９２年４月２日出願）およびその対応する一部継続出願ＵＳＳＮ９６８，７６２ （１９９２年１０月３０日出願）に記載の操作により行うことができる。別の場 合には、式（II）の化合物を、前記の一般技法を用いるＲ₃基の操作により、必 要ならば、化学的に反応性に富む官能基、例えばケト（＝Ｏ）基または化学的に 反応性に富むＺ"基の部分を適宜保護および脱保護し、他の式（II）の化合物に 変換してもよい。また、式（II）の化合物は、適当な式（Ｉ）の化合物を、適当 な条件下、適当な割合で適当な塩基と反応させ、つづいてハロギ酸エステル、例 えばクロロ ギ酸メチルまたはエチルと反応させるか、または適当な式（Ｉ）の化合物を、メ チルメトキシマグネシウムカーボネートと反応させることにより製造できる；つ いで、そのような式（II）の化合物を、前記または後記する技法により別の式（ II）の化合物に変形してもよい。 加えて、式（II）の化合物は、式（３）の化合物（Ｒ₁は式（Ｉ）に関して定 義したＲ₁と同じであるか、またはＲ₁に変換可能な基であり、Ｘ、Ｘ₂およびＸ₃ は式（Ｉ）に関して定義したＸ、Ｘ₂およびＸ₃と同じであるか、またはＸ、Ｘ₂ またはＸ₃に変換可能な基であり、Ｒ₃は式（Ｉ）に関して定義したＲ₃と同じで あるか、またはＲ₃に変換可能な基であり、Ｘ₄はＣＮである）を、塩基の存在下 、例えば、過剰量の金属水素化物、または触媒量または過剰量の第四級アミン塩 基、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムの存在下、金属水素化物を用 いる場合、テトラヒドロフランまたは１，２−ジメトキシエタンのような適当な 非反応性溶媒中、または第四級アミン塩基を用いる場合、これらの溶媒またはア セトニトリル中、過剰量のアクリロニトリルと反応させ、式（７）： ［式中、Ｘ₄はＣＮを意味する］ で示される化合物を得、ついで、その式（７）の化合物を、テトラヒドロフラン または１,２−ジメトキシエタンのような適当な非反応性溶媒中、高温で、塩基 、例えば過剰量の金属水素化物と反応させて式（８）： ［式中、Ｘ₄はＣＮ、Ｘ₅およびＸ₆は共にＨを意味する］ で示される化合物を得ることにより製造してもよい；別法として、式（８）の化 合物は、過剰量の所望によりＲ₂置換されていてもよいアクリロニトリルと、過 剰量の塩基、例えば金属水素化物と共に、テトラヒドロフランまた１，２−ジメ トキシエタンのような非反応性溶媒中、高温で反応させることにより、式（７） の化合物（Ｘ₄は前記と同じ）から直接製造してもよい。 式（８）の化合物を、室温または高温で、クロロホルムのような共溶媒と共に または無しでエタノールのような溶媒中、酸、例えば６Ｎ塩酸と反応させること で、式（９）の化合物を得る。 式（１０）： ［式中、Ｘ₅はＨを意味する］ で示される化合物は、例えば、ナトリウムアジドのようなアルカリ金属アジドと トリエチルアミン塩酸塩のようなアンモニウムハライドを、極性非プロトン性溶 媒（例、Ｎ−メチルピロリジノン）中、混合することにより系内にて生成したア ジ化水素酸の溶液中、式（９）の化合物を加熱することにより製造される。 一連の前記反応を、適当な式（３）の化合物と２−（Ｒ₂）−または３−（Ｒ₂ ）−アクリレートと反応させて開始し、各々、逐次、式（４）の２,６−（Ｒ₂）₂ −または３,５−（Ｒ₂）₂−ピメレートを、式（５）の２,６−（Ｒ₂）₂−また は３,５− （Ｒ₂）₂−２−（ＣＯＯＲ₁₆）−シクロヘキサノンを、ついで式（Ｉ）の２,６ −（Ｒ₂）₂−または３,５−（Ｒ₂）₂−シクロヘキサノンを生成する。同様に、 適当な式（３）の化合物と、２,３−（Ｒ₂）₂−または３,３−（Ｒ₂）₂−アクリ レートとの反応を開始し、各々、逐次、式（４）の２,３,５,６−（Ｒ₂）₄−ま たは３,３,５,５−（Ｒ₂）₄−ピメレートを、式（５）の２,３,５,６−（Ｒ₂）₄ −または３,３,５,５−（Ｒ₂）₄−２−（ＣＯＯＲ₁₆）−シクロヘキサノンを、 ついで式（Ｉ）の２,３,５,６−（Ｒ₂）₄−または３,３,５,５−（Ｒ₂）₄−シク ロヘキサノンを生成する。同様に、適当な式（３）の化合物と、適当なアクリレ ートの混合物、例えば、メチルアクリレートとメチル３−（Ｒ₂）−または２,３ −（Ｒ₂）₂−アクリレートとの反応を開始し、各々、逐次、例えば、式（４）の ３−（Ｒ₂）−または２,３−（Ｒ₂）₂−ピメレートを、式（５）の３−（Ｒ₂） −、５−（Ｒ₂）−、５,６−（Ｒ₂）₂−または２，３−（Ｒ₂）₂−２−（ＣＯＯ Ｒ₁₆）−シクロヘキサノンを、ついで式（Ｉ）の３−（Ｒ₂）−または２,３−（ Ｒ₂）₂−（Ｒ₂）₄−シクロヘキサノンを生成する。別法として、適当な式（Ｉ） の化合物を、適当な条件下、適当な割合にて適当な塩基と反応させ、つづいてア ルキル化剤、Ｒ₂Ｌ（Ｌは離脱基）と反応させて式（Ｉ）の２−（Ｒ₂）−、２, ２−（Ｒ₂）₂−、２,６−（Ｒ₂）₂−または２,２,６,６−（Ｒ₂）₄−シクロヘキ サノンを生成する；適宜アルキル化した式（Ｉ）の化合物、例えば、３,５−（ Ｒ₂）₂−または２,６−（Ｒ₂）₂−シクロヘキサノンを類似する反応に付し、各 々、例えば、式（Ｉ）の２,３,５−（Ｒ₂）₃−または２,２,６−（Ｒ₂）₃−シク ロヘキサノンを得る。同様に、式（５）の化合物を類似反応に付し、例えば式（ ５）の２−（Ｒ₂）−、２,６−（Ｒ₂）₂−または２,６,６−（Ｒ₂）₃−２−（Ｃ ＯＯＲ₁₆）−シクロヘキサノンを得る；ついで、このような式（５）の化合物を 、前記のようなエステルケン化および脱カルボキシル化操作により、対応する式 （Ｉ）の変換してもよい。ついで、このような式（Ｉ）の化合物を、一般的技法 を用い、要すれば、前記した化学的に反応性に富む官能基を適宜保護し、かつ脱 保護して別の式（Ｉ）の化合物に変換してもよい；同様に、式（II）の化合物を 、一般的技法を用い、要すれば、前記した化学的に反応性に富む官能基を適宜保 護し、かつ脱保護して別の式（II）の化合物に変換してもよい。 以下の実施例は本発明の化合物の製法および関連する治療活性の測定法を説明 するものである。これらの実施例は何ら本発明を制限するものではなく、その目 的は制限よりもむしろ例示にある。 実施例１ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン １ａ．（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、９０. ８ミリモル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、臭化リチウム（１５ｇ 、１７３ミリモル）を添加し、続いてトリメチルシリルクロリド（１７.４ｍＬ 、１３７ミリモル）を滴下した。１５分後、反応混合物を０℃に冷却し、１,１, ３，３−テトラメチルジシロキサン（２６.７ｍＬ，１５１ミリモル）を滴下し 、得られた混合物を室温に加温した。３時間攪拌した後、混合物を２層に分けた 。下層を除去し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過した。瀘液を減 圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解し、再び濾過した。溶媒を真空下に除去して 、明黄褐色油状物を得た。この粗α−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシトルエンのジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰 囲気下でシアン化ナトリウム（１０.１ｇ、２０６ミリモル）を添加し、得られ た混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで冷水（６００ｍＬ）中に注ぎ、エーテ ルで３回抽出した。有機抽出物を水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カ リウム）した。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ １０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、灰白色固体を得た（１７. ７ｇ、８４％）：融点３２〜３４℃；さらに、わずかに不純な物質を付加的に単 離した（１.３ｇ）。 １ｂ．４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） ピメリン酸ジメチル （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ア セトニトリル（７ｇ、３０.３ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶 液 に、アルゴン雰囲気下で、トリトン−Ｂのメタノール中４０％溶液（１.４ｍＬ 、３.０３ミリモル）を添加し、混合物を加熱還流した。アクリル酸メチル（２ ７ｍＬ、３０３ミリモル）を慎重に添加し、反応混合物を還流温度に５時間維持 し、次に冷却した。混合物をエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で１回および食塩水で １回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下に除去した。固体残渣 を５％エタノール／ヘキサンでトリチュレートして白色固体を得た（９ｇ、７４ ％）。融点８１〜８２℃；濾液よりさらに１.１ｇ（９％）を得た。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₉ＮＯ₆として） 計算値（％）：Ｃ，６５.４９；Ｈ，７.２５；Ｎ，３.４７ 測定値（％）：Ｃ，６５.４７；Ｈ，７.１１；Ｎ，３.４９ １ｃ．２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル（５.９ｇ、１ ４.６ミリモル）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（１２０ｍＬ）中溶液に、アル ゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（８０％鉱油中懸濁液、１.０５ｇ）４３.８ ミリモル）を添加した。混合物を４．５時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、 １６時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をエーテルおよび酸性水間で分配し た。有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下に除去した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出）に より精製して、白色泡状物を得た（４.９ｇ、９３％）。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６７.０９；Ｈ，６.８４；Ｎ，３.７２ 測定値（％）：Ｃ，６６.９２；Ｈ，６.６１；Ｎ，３.７４ 実施例２ ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２−カルボメトキシ− ４−シアノシクロヘキサン−１−オン ２ａ．３,４−ビスジフルオロメトキシベンズアルデヒド ３,４−ジヒドロキシ ベンズアルデヒド（４０ｇ、２９０ミリモル）および炭酸カリウム粉末（１２０ ｇ、８７０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の激しく撹拌し た混合物を、クロロジフルオロメタン雰囲気下、８０℃で７時間加熱し、次いで 室温で一夜撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、濾過した。瀘液を減圧下で濃 縮し、残渣をエーテルおよび水性炭酸カリウム間で分配し、エーテルで５回抽出 した。有機抽出物を水性炭酸カリウムで洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶 媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテ ル（４：１）で溶出）により精製し、油状物を得た（２６.２ｇ、３８％）。 ２ｂ．３,４−ビスジフルオロメトキシベンジルアルコール 無水エタノール（ １５０ｍＬ）中３,４−ビスジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２６.２ｇ、 １１０ミリモル）を、水素化ホウ素ナトリウム（８.３２ｇ、２２０ミリモル） で、アルゴン雰囲気下、室温で０.５時間処理した。１０％水酸化ナトリウム水 溶液（１３０ｍＬ）を添加し、エタノールを真空下に除去し、混合物をエーテル および水間で分配し、エーテルで２回抽出した。有機抽出物を乾燥（硫酸マグネ シウム）し、蒸発させて、淡黄色油状物を得た（２６.４ｇ、１００％）。 ２ｃ．２−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）アセトニトリル ３,４ −ビスジフルオロメトキシベンジルアルコール（２６.４ｇ、１１０ミリモル） およびピリジン（９.７９ｍＬ、１２０ミリモル）のクロロホルム（２００ｍＬ ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（９.６２ｍＬ、１３０ミリモル ）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を除去してエーテルを添加し、 沈殿を濾過により除去した。瀘液を濃縮して紫色油状物を得た。この３,４−ビ スジフルオロメトキシベンジルクロリドのジメチルホルムアミド（２００ｍＬ） 中溶液に、アルゴン雰囲気下、シアン化ナトリウム（１１.８６ｇ、２４０ミリ モル）を添加した。得られた混合物を撹拌し、穏やかに４５℃で３時間加熱し、 冷却し、濃縮した。混合物をエーテルおよ５％炭酸ナトリウム水溶液間で分配し 、エーテルで５回抽出した。有機抽出物を食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸ナト リウム）し、溶媒を真空下に除去して、油状物を得た（２７ｇ）。 ２ｄ．４−シアノ−４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シ ア ノピメリン酸ジメチル ２−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）アセ トニトリル（２７ｇ、１０８ミリモル）およびトリトン−Ｂのメタノール中４０ ％溶液（５ｍＬ、１１ミリモル）のアセトニトリル（４５０ｍＬ）中溶液に、ア ルゴン雰囲気下、室温でアクリル酸メチル（４８.６ｍＬ、５４０ミリモル）を 添加した。２０分後、塩酸水溶液（３Ｎ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮し た。残渣を水およびエーテル間で分配し、エーテルで２回抽出し、エーテル層を 乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下で蒸発させて黄色油状物を得た（４５.３ ２ｇ、９９％）。 ２ｅ．４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２−カルボメトキシ −４−シアノシクロヘキサン−１−オン ４−（３,４−ビスジフルオロメトキ シフェニル）−４−シアノピメリン酸ジメチル（４５.３２ｇ、１０７ミリモル ）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（４５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下 、水素化ナトリウム（８０％鉱油中分散液、１３ｇ、４３２ミリモル）を添加し た。得られた混合物を１時間還流し、室温まで冷却し、水で急冷し、濃縮した。 混合物をエーテルおよび酸性食塩水間で分配し、エーテルで２回抽出し、有機層 を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下に除去した。残渣をフラッシュク ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出）により精製して、 淡橙色油状物を得た（１９.５ｇ、４６.６％）。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₄ＮＯ₅として） 計算値（％）：Ｃ，５２.４５；Ｈ，３.８８；Ｎ，３.６０ 測定値（％）：Ｃ，５２.６０；Ｈ，４.０７；Ｎ，３.２２ 実施例３ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ３ａ．３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキ シ−４−メトキシベンズアルデヒド（２.５ｇ、１６.４ミリモル）および炭酸セ シウム粉末（５.６ｇ、１７.２モル）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中激 しく撹拌した混合液を、クロロジフルオロメタン雰囲気下、８０℃で４時間加熱 した。混合物を冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を 乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラ フィー（５％酢酸エチル／クロロホルムで溶出）に付して精製し、油状物を得た （２ｇ、６０％）。 ３ｂ．（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル ３ −ジフルオロメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２ｇ、９.８ミリモル ）に、臭化リチウム（１.７ｇ、１９.６ミリモル）およびアセトニトリル（１１ ｍＬ）を添加した。溶解後、反応混合物を０℃に冷却した。トリメチルシリルク ロリド（１.８６ｍＬ、１４.７ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を放置 して室温まで加温し、１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に戻し、１,１,３, ３−テトラメチルジシロキサン（２.６ｍＬ，１４.７ミリモル）を加え、得られ た混合物を放置して室温まで加温した。３時間撹拌した後、混合液を２層に分離 した。下層を除去し、塩化メチレンで希釈して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し 、塩化メチレンに溶かして再び濾過した。溶媒を真空下で除去して油状物を得、 それをアルゴン雰囲気下でジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、シアン 化ナトリウム（１.０８ｇ、２２ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温 で一夜撹拌し、ついで冷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した 。有機抽出液を水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）した。溶 媒を真空下で除去して黄色油状物（１.５４ｇ、７４％）を得、それを精製する ことなく用いた。 ３ｃ．４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）ピ メリン酸ジメチル （３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）アセト ニトリル（１.５４ｇ、７.２ミリモル）のアセトニトリル（７８ｍＬ）中溶液に 、アルゴン雰囲気下、トリトン−Ｂのメタノール中４０％溶液（０.３３ｍＬ、 ０.７２ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、アクリル酸メチル （１３ｍＬ、１４４ミリモル）を慎重に添加した。３時間後、反応物を室温に冷 却し、水を加え、混合液を濃縮した。残渣を塩酸水溶液と酢酸エチルの間で分配 し、酢 酸エチルで２回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。フ ラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出）に付し て精製し、泡沫体を得た（１.７ｇ、６１％）。 ３ｄ．２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン 水素化ナトリウム（９５％、０ .３３ｇ、１３.２ミリモル）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（７０ｍＬ）中懸 濁液に、アルゴン雰囲気下、４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４− メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル（１.７ｇ、４.４ミリモル）の乾燥１, ２−ジメトキシエタン（７０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合液を５時間還 流し、室温に冷却し、一夜撹拌して水でクエンチした。混合液を酢酸エチルと水 の間で分配し、酢酸エチルで３回洗浄し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム ）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢 酸エチル（３：１）で溶出）に付して精製し、油状物（０.５１ｇ、３３％、回 収した出発物質に基づいて５１％）を得た。 実施例４ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ４ａ．３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ３−ヒド ロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１３１ミリモル）、クロロメ チルシクロプロパン（１８.２ｍＬ、１９７ミリモル）および炭酸カリウム粉末 （２７.３ｇ、１９７モル）のジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中激しく撹 拌した混合液を、アルゴン雰囲気下、８０℃で９時間加熱した。混合物を冷却し 、セライトを介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで２回 抽出し、有機抽出液を炭酸ナトリウム飽和水溶液で５回洗浄し、乾燥（硫酸ナト リウム）した。溶媒を真空下で除去し、灰白色固体（２１.２ｇ、７８％）を得 た。融点６７−６９℃。 ４ｂ．（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリル ３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（２１.２ｇ、 １０３ミリモル）に、臭化リチウム（１７.８ｇ、２０６ミリモル）およびアセ トニトリル（１１０ｍＬ）を添加した。溶解後、反応混合物を０℃に冷却した。 トリメチルシリルクロリド（１９.６ｍＬ、１５４ミリモル）をゆっくりと加え 、反応混合物を放置して室温まで加温し、１５分間撹拌した。反応混合物を０℃ に戻し、１,１,３,３−テトラメチルジシロキサン（２７.２ｍＬ、１５４ミリモ ル）を加え、得られた混合物を放置して室温まで加温した。２時間撹拌した後、 混合液を２層に分離した。下層を除去し、塩化メチレンで希釈して濾過して濾液 を減圧下で濃縮した；この操作を合計３回繰り返した。得られた明黄褐色油状物 をアルゴン雰囲気下でジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶かし、シアン化ナ トリウム（１１.３ｇ、２３２ミリモル）で処理した。得られた混合物を室温で ２時間撹拌し、ついで冷水中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽 出液を水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真 空下で除去して油状物（２１.４ｇ、９６％）を得、それを精製することなく用 いた。 ４ｃ．４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル ）ピメリン酸ジメチル （３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル ）アセトニトリル（２１.４ｇ、９８.６ミリモル）のアセトニトリル（４００ｍ Ｌ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、トリトン−Ｂのメタノール中４０％溶液（４ .５ｍＬ、９.９ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、アクリル酸 メチル（１７８ｍＬ、１９７ミリモル）を慎重に添加した。３時間後、反応物を 室温に冷却して濃縮した。残渣を１０％塩酸水溶液と酢酸エチルの間で分配し、 酢酸エチルで３回抽出し、有機層を乾燥（炭酸カリウム）して蒸発させた。フラ ッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出）に付して 精製し、油状物を得た（２７ｇ、７１％）。 ４ｄ．２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シ クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル（１０.４ ｇ、２６.７ミリモル）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）中溶液に 、 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液、２.５ｇ、３１.２ ミリモル）を加えた。得られた混合液を４時間還流し、室温に冷却して水でクエ ンチした。混合液を酢酸エチルと酸性水の間で分配し、３回抽出し、有機層を乾 燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロ マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出）に付して精製し、油 状物（９ｇ、９５％）を得た。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₅・１／８Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６６.７９；Ｈ，６.５２；Ｎ，３.８９ 測定値（％）：Ｃ，６６.６２；Ｈ，６.４３；Ｎ，３.９２ 実施例５ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ５ａ．４−ジフルオロメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド ３,４−ジ ヒドロキシベンズアルデヒド（５０ｇ、３６２ミリモル）および炭酸カリウム粉 末（５０ｇ、３６２モル）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中激しく撹拌 した混合液を、クロロジフルオロメタン雰囲気下、−７８℃冷却器を用いて５. ５時間１００℃で加熱した。付加量の炭酸カリウム（１０Ｇ）を加え、反応をさ らに０.５時間続けた。混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ５−６に酸性化し、減圧 下で濃縮した。残渣をエーテルと３Ｎ塩酸水溶液の間に分配し、エーテルで５回 抽出した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した 。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶 出）に付して精製して黄色固体を得、それを酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレ ートし、白色固体（１２.１ｇ、１８％）を得た。融点８４−８６℃。 ５ｂ．３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（２．９ｇ、１５ミ リモル）および炭酸カリウム粉末（３.２ｇ、２３ミリモル）のジメチルホルム アミド（１５ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下、ブロモシクロペンタン（２ . ５ｍＬ、２３ミリモル）を加え、混合物を撹拌し、５０℃で１時間、８０〜８５ ℃で１.５時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有 機抽出液を水で３回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下で除去し た。フラッシュクロマトグラフィー（２０〜３０％エーテル／ヘキサンで溶出） に付して精製し、黄色固体を得た（３.５ｇ、８９％）。 ５ｃ．（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）アセト ニトリル （３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ベ ンズアルデヒド（３.４ｇ、１３.４ミリモル）の無水エタノール（３３ｍＬ）中 溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で水素化ホウ素ナトリウム（１.０６ｇ、２８ ミリモル）を加えた。２０分後、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を 加え、エタノールを真空下で除去し、水性残渣をエーテルで３回抽出した。有機 抽出液を食塩水で２回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、淡黄色固体まで蒸 発させた（３.４４ｇ）。このアルコール（１.５２ｇ、５.８９ミリモル）とピ リジン（０.４８ｍＬ、６ミリモル）のアルミナ乾燥クロロホルム（１５ｍＬ） 中溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（０.５２ｍＬ、７.０８ミリモル） で処理し、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を除去し、エーテルを加え、沈殿 物を濾過により除去した。濾液を淡黄色油にまで濃縮し、それを、アルゴン雰囲 気下、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、シアン化ナトリウム（０. ５８ｇ、１１.８ミリモル）で処理した。室温で７２時間撹拌した後、混合物を ５％炭酸ナトリウム水溶液とエーテルの間に分配した。有機抽出液を水で４回洗 浄し、乾燥（炭酸カリウム）して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ １５〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、淡黄色固体（３. ２ｇ、９０％）を得た。融点３９−４１℃。 ５ｄ．４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ フェニル）ピメリン酸ジメチル （３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロ メトキシフェニル）アセトニトリル（１.８ｇ、６.７ミリモル）のアセトニトリ ル（３５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、トリトン−Ｂのメタノール中４０ ％溶液（０.３１ｍＬ、０.６７ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱還流 し、アクリル酸メチル（６.１ｍＬ、６７.２ミリモル）を慎重に添加した。さら に２０分後、反応物を室温に冷却して濃縮した。残渣を塩酸水溶液とエーテルの 間で分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、油状物まで蒸発させた。 ５ｅ．２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４ −ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ４−シアノ−４− （３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ピメリン酸ジ メチル（３.１ｇ、６.７ミリモル）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液、０. ８１ｇ、２７ミリモル）を加えた。得られた混合液を２０分間還流し、さらに１ ,２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）を加え、該混合物を別途７０分間還流した 。混合物を０℃に冷却し、希塩酸で酸性化し、濃縮した。該混合物をエーテルと 希塩酸の間で分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除 去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（８５ ：１５）で溶出）に付して精製し、白色固体（０.７６ｇ、３７％）を得た。融 点１０９〜１１０.５℃。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｆ₂ＮＯ₅として） 計算値（％）：Ｃ，６１.９１；Ｈ，５.６９；Ｎ，３.４４ 測定値（％）：Ｃ，６１.８３；Ｈ，５.６６；Ｎ，３.３９ 実施例６ ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ６ａ．３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド ３−ヒドロキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド（１９.５５ｇ、 １０４ミリモル）および炭酸カリウム（２１.５６ｇ、１５６ミリモル）のジメ チルホルムアミド（１５０ｍＬ）中混合物に、アルゴン雰囲気下、６０℃でブロ モメチルシクロプロパン（１５.１３ｍＬ、１５６ミリモル）を加え、その混合 物を撹拌し、６５℃に加熱した。１.５時間後、混合物を冷却して濾過した。濾 液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配し、酢酸エチルで４回抽 出した。有機抽出液を水で２回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真 空下で除去し、油状物を得た（２６.４ｇ）。 ６ｂ．３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルアルコー ル 無水エタノール（２００ｍＬ）中の粗３−シクロプロピルメトキシ−４−ジ フルオロメトキシベンズアルデヒド（２６.４ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温 で０.３３時間、水素化ホウ素ナトリウム（８.２３ｇ、２１４ミリモル）と反応 させた。１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、エタノールを真 空下で除去し、水性残渣をエーテルで３回抽出した。有機抽出液を食塩水で２回 洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、濾過し、淡黄色油状物まで蒸発させた（２ ４.４ｇ）。 ６ｃ．３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルクロリド 粗３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンジルアルコール （２４.４ｇ）およびピリジン（９.８ｍＬ、１２０ミリモル）のクロロホルム（ １５０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（８.０ｍＬ、１１０ ミリモル）で処理し、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を除去し、エーテルを 加え、沈殿物を濾過により除去した。濾液を淡黄色油にまで濃縮した（２６ｇ） 。 ６ｄ．（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）アセ トニトリル ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）の３−シクロプロピルメトキ シ−４−ジフルオロメトキシベンジルクロリド（２６ｇ）に、アルゴン雰囲気下 、シアン化ナトリウム（９.７ｇ、１９８ミリモル）を加えた。得られた混合物 を室温で撹拌し、穏やかに２時間加熱し、ついで冷却して濃縮した。混合物を塩 基性食塩水とエーテルの間に分配し、２回抽出した。有機抽出液を水で洗浄し、 乾燥（硫酸ナトリウム）した。溶媒を真空下で除去して橙褐色油（２４ｇ）を得 、それを精製することなく用いた。 ６ｅ．４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキ シフェニル）ピメリン酸ジメチル 粗（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフ ルオロメトキシフェニル）アセトニトリル（２４ｇ）のアセトニトリル（５００ ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、トリトン−Ｂのメタノール中４０％溶液（ ４.３ｍＬ、９.５ミリモル）を加えた。得られた混合物を加熱還流し、アクリル 酸メチル（４３ｍＬ、４７０ミリモル）を慎重に添加した。２０分後、反応物を 室温に冷却し、水および希塩酸を加え、該混合物を濃縮した。残渣を水とエーテ ルの間で分配し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、橙褐色油状物にまで蒸 発させた（４１ｇ）。 ６ｆ．２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン 水素化ナトリウ ム（鉱油中８０％分散液、１１.６ｇ、３８８ミリモル）の乾燥１,２−ジメトキ シエタン（７００ｍＬ）中懸濁液に、アルゴン雰囲気下、粗４−シアノ−４−（ ３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）ピメリン酸ジ メチル（４１ｇ）の乾燥１,２−ジメトキシエタン（７００ｍＬ）中溶液を添加 した。得られた混合液を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、希塩酸水溶液で クエンチして濃縮した。残渣を水で希釈し、ｐＨ３に酸性化し、塩化メチレンで ２回抽出した。有機抽出液を酸性水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒 を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレンで溶出）に 付して精製し、続いて冷エーテルでのトリチュレーションに付し、固体（１７. ７ｇ、３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシベンズアルデヒド ）を得た。融点１１５−１１６℃。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₂ＮＯ₅として） 計算値（％）：Ｃ，６１.０６；Ｈ，５.３８；Ｎ，３.５６ 測定値（％）：Ｃ，６１.１６；Ｈ，５.４０；Ｎ，３.５２ 実施例７ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.８０ｇ、２.１５ミリモル）、 ジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）、水（１ｍＬ）および塩化ナトリウム（０. ８ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０〜１４５℃で５時間加熱した。該 反応混合物を冷却して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン／酢酸エチル（３：１）で溶出）により精製し、黄色固体を得た。ヘキサン／ 酢酸エチルでトリチュレーションし、白色固体（０.５２ｇ、７７％）を得た。 融点１１１−１１２℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃として） 計算値（％）：Ｃ，７２.８２；Ｈ，７.４０；Ｎ，４.４７ 測定値（％）：Ｃ，７２.７２；Ｈ，７.３９；Ｎ，４.４８ 実施例８ ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン −１−オン ２−カルボメトキシ−４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４ −シアノシクロヘキサン−１−オン（０.５５ｇ、１.４ミリモル）、ジメチルス ルホキシド（８ｍＬ）、水（０.５ｍＬ）および塩化ナトリウム（０.５ｇ）の混 合物を、アルゴン雰囲気下、１４０〜１４５℃で４時間加熱した。反応混合物を 室温に冷却し、濃縮した。残渣をエーテルと水の間に分配し、有機層を乾燥（硫 酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグ ラフィー（ヘキサン／エーテル（１：１）で溶出）に付して精製した。残渣を水 と酢酸エチルの間に分配し、有機層を蒸発させて黄色固体を得た。最少量の酢酸 エチル／ヘキサンよりトリチュレーションし、固体（０.３ｇ、６３.６％）を得 た。融点６４−６６℃。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ₃Ｆ₄として） 計算値（％）：Ｃ，５４.３９；Ｈ，３.９６；Ｎ，４.２３ 測定値（％）：Ｃ，５４.２５；Ｈ，３.９６；Ｎ，４.２０ 実施例９ ４−シアノ−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.５１ｇ、１.４４ミリモル）、ジ メチルスルホキシド（１１ｍＬ）、水（１ｍＬ）および塩化ナトリウム（０.５ ３ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１５０℃で５時間加熱した。反応混合物 を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機抽出液 を水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除 去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（２： １）で溶出）に付して精製し、油状物（０.３６ｇ、８５％）を得た。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＮＯ₃Ｆ₂・１／８Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６０.５５；Ｈ，５.１７；Ｎ，４.７１ 測定値（％）：Ｃ，６０.４２；Ｈ，５.０７；Ｎ，４.７７ 実施例１０ ４−シアノ−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（１.７ｇ、４.７ミリモル）、ジ メチルスルホキシド（３４ｍＬ）、水（３ｍＬ）および塩化ナトリウム（１.６ ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１５０℃で４時間加熱し、室温で一夜撹拌 して濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、酢酸エチルで３回抽出した 。合した有機抽出液を水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム ）し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ サン／酢酸エチル（２：１）で溶出）に付して精製し、固体（１.０９ｇ、７７ ％）を得た。融点１１６−１１８℃。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₁ＮＯ₃・１／８Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，７１.６８；Ｈ，７.１０；Ｎ，４.６４ 測定値（％）：Ｃ，７１.５１；Ｈ，７.０３；Ｎ，４.５５ 実施例１１ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシ フェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジ フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.９８ｇ）２.４ミリ モル）、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）、水（０.６２ｍＬ）および塩化ナ トリウム（０.６２ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４５℃で５時間加熱 した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣をエーテルと水の間に分配し 、有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した 。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０−３０％酢酸エチル／ヘキサン で溶出）に付して精製した。単離した残渣を酢酸エチルに溶かし、この物質を希 水酸化ナトリウムで２回、水で１回、食塩水で１回洗浄し、ついで乾燥し、蒸発 させて固体（０.２％、２３.６％）を得た。融点７６−７８.５℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｆ₂ＮＯ₃・１／６Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６４.７６；Ｈ，６.１０；Ｎ，３.９７ 測定値（％）：Ｃ，６４.７６；Ｈ，６.０４；Ｎ，３.８９ 実施例１２ ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ フェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルオキシ−４−ジ フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.５ｇ、１.２７ミリ モル）、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）および塩化ナトリウ ム（０.５ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４５−１５０℃で４.５時間加 熱した。反応混合物を室温に冷却して濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分 配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、乾燥 （硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマ トグラフィー（２０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、得 られた固体をエーテル／ヘキサンで、ついで冷エーテルでトリチュレートし、固 体（０.２２ｇ、５１.６％）を得た。融点８５.５−８６.５℃。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｆ₂ＮＯ₃として） 計算値（％）：Ｃ，６４.４７；Ｈ，５.７１；Ｎ，４.１８ 測定値（％）：Ｃ，６４.２８；Ｈ，５.６３；Ｎ，４.２０ 実施例１３ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン・オキシム ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン（０.１２５ｇ、０.４ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中 溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.０３１ｇ、０.４４ミリモル）を加え、 該混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。混合 物を水と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を乾燥 （炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー （２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、つづいて該生成物をエーテル ／ヘキサンでトリチュレートし、白色固体（０.１２５ｇ、９５％）を得た。融 点５０−５３℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値（％）：Ｃ，６９.４４；Ｈ，７.３７；Ｎ，８.５３ 測定値（％）：Ｃ，６９.３５；Ｈ，７.４７；Ｎ，８.２８ 実施例１４ ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン １４ａ．４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ） シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−シアノ−４−（３−シクロ ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.５ｇ 、１.６ミリモル）、オルトギ酸トリメチル（０.２１ｍＬ、１.９ミリモル）お よび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸のメタノール（２０ｍＬ）中混合液を、ア ルゴン雰囲気下、２時間緩やかに加熱した。混合物を冷却し、炭酸ナトリウム水 溶液と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、有機抽出液を乾燥（ 炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去して油状物（０.５７ｇ、９９％）を得 た。 １４ｂ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホル ミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−シアノ−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメ チルケタール（０.５７ｇ、１.６ミリモル）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液を、 アルゴン雰囲気下、室温で、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン 中１.５Ｍ、２.７ｍＬ、４ミリモル）で処理した。２時間後、重亜硫酸ナトリウ ム飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を５％炭 酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去し 、油状物を得た（０.５５ｇ、９６％）。 １４ｃ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホル ミルシクロヘキサン−１−オン 酢酸エチル（２ｍＬ）中の４−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オ ン・ジメチルケタール（０.１ｇ、０.２８ミリモル）を、３Ｎ塩酸（５ｍＬ）で 処理し、混合物を１０分間激しく撹拌し、緩やかに加熱した。混合物を酢酸エチ ルで２回抽出し、合した有機抽出液を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥 （炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去した。この物質を同一反応より得られ た物質と合し、フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル／クロロホルム で溶出）に付して精製し、白色固体（０.１ｇ、５７％）を得た。融点５５〜５ ７℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₄として） 計算値（％）：Ｃ，７２.１３；Ｈ，７.６５ 測定値（％）：Ｃ，７２.０９；Ｈ，７.５７ 実施例１５ ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４− （ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−オン １５ａ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒ ドロキシメチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン− １−オン・ジメチルケタール（０.２４ｇ、０.６６ミリモル）の１,２−ジメト キシエタン（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（ ０.０５ｇ、１.３ミリモル）を加え、その混合物を室温で０.７５時間撹拌した 。水を加え、混合物をエーテルと水の間に分配し、エーテルで２回抽出し、有機 抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、油状物まで蒸発させた（０.１９ｇ、７９％ ）。 １５ｂ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒ ドロキシメチル）シクロヘキサン−１−オン エーテル（２ｍＬ）中の４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル） シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール（０.１５ｇ、０.４１ミリモル） を１Ｎ塩酸（２ｍＬ）で処理し、混合物を１０分間激しく撹拌し、緩やかに加熱 した。混合物をエーテルで抽出し、合した有機抽出液を５％炭酸ナトリウム水溶 液で洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュク ロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／クロロホルムで溶出）に付して精製し、 ワックス状物（０.０６ｇ、５６％）を得た。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｏ₄として） 計算値（％）：Ｃ，７１.６７；Ｈ，８.２３ 測定値（％）：Ｃ，７１.８１；Ｈ，８.１９ 実施例１６ ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ４−（フルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン １６ａ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フ ルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロ ヘキサン−１−オン・ジメチルケタール（０.３７ｇ、１.０２ミリモル）の塩化 メチレン（５ｍＬ）中溶液を、−７８℃、アルゴン雰囲気下、三フッ化ジエチル アミノ硫黄（０.１４ｍＬ、１.０２ミリモル）の溶液に滴下した。該混合物を室 温に加温し、０.７５時間後、５％炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物をク ロロホルムで抽出し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下 で除去して黄色油（０.３ｇ、８０％）を得た。 １６ｂ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フ ルオロメチル）シクロヘキサン−１−オン 酢酸エチル（２ｍＬ）中の４−（３ −シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フルオロメチル）シ クロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール（０.３５ｇ、０.９５ミリモル）を １Ｎ塩酸（２ｍＬ）で処理し、混合物を１０分間激しく撹拌し、緩やかに加熱し た。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を５％炭酸ナトリウム水溶液で洗 浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロ マトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、白色固 体（０.０７５ｇ、２４％）を得た。融点７２−７４℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＦＯ₃として） 計算値（％）：Ｃ，７１.２３；Ｈ，７.８７ 測定値（％）：Ｃ，７１.２２；Ｈ，７.７０ 実施例１７ ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン １７ａ．４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−シアノ−４− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ ン・ジメチルケタール（０.３４ｇ、０.９５ミリモル）および炭酸カリウム粉末 （０.７ｇ、５.１ミリモル）のメタノール（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶 液を、０℃で、過酸化水素（３０％溶液、２.５５ｍＬ）で処理した。混合物を 室温に加温し、７日後、食塩水を加え、その混合物を塩化メチレンで抽出した。 有機抽出液を食塩水で２回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除 去した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、出発物質（０.２５ｇ） を回収すると同時に、アミド（０.０５５ｇ、１５％）を得た。 １７ｂ．４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）シクロヘキサン−１−オン ４−アミノカルボニル−４−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−１−オン・ジメチ ルケタール（０.０５５ｇ、０.１５ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（ 触媒量）の２０％水性アセトン（５ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、還流 温度で８時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで抽出した 。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去し、吸湿性ア モルファス物質（０.０３５ｇ、７２％）を得た。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₅ＮＯ₄・３／８Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６７.４８；Ｈ，７.６７；Ｎ，４.１４ 測定値（％）：Ｃ，６７.３８；Ｈ，７.５４；Ｎ，３.８６ 実施例１８ ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ４−エチニルシクロヘキサン−１−オン １８ａ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチ ニルシクロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール カリウムｔ−ブトキシド（０.１５５ｇ、１.３８ミリモル）の乾燥テトラヒド ロフラン（５ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ジメチル（ジア ゾメチル）ホスホネート（約８８％純度、０.２４ｇ、１.３８ミリモル）の溶液 を加えた。０.２５時間後、４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ ェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール（０.４ ２ｇ、１.１５ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を滴下し 、混合物を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で５時間撹拌した。水性酢酸を加え、 混合物を濃縮し、塩化メチレンと水の間に分配し、２回抽出した。有機抽出液を 乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘ キサン／酢酸エチル（３：１））に付して精製し、油状物（０.１３ｇ、３２％ ）を得た。 １８ｂ．４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチ ニルシクロヘキサン−１−オン ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキ シフェニル）−４−エチニルシクロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール（０. １３ｇ、０.３６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）のアセト ン（５ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。混合 物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグ ネシウム）し、溶媒を真空下で除去し、油状物（０.１１ｇ、９７％）を得た。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃・１／２Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，７４.７４；Ｈ，７.８４ 測定値（％）：Ｃ，７４.８１；Ｈ，７.８４ 実施例１９ ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４− エチニルシクロヘキサン−１−オン １９ａ．４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロ ヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−シアノ−４−（３,４−ビスジフ ルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（１.３４ｇ、４.０５ミリ モル）、オルトギ酸トリメチル（０.５３ｍＬ、４.８５ミリモル）および触媒量 のｐ−トルエンスルホン酸のメタノール（４０ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲 気下、２時間緩やかに加熱した。該混合物を冷却し、ついで濃縮した。残渣を５ ％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間に分配し、酢酸エチルで２回抽出し、 有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で除去し、油状物（１.５ ｇ、９８％）を得た。 １９ｂ．４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ホルミルシク ロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−シアノ−４−（３,４−ビスジ フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール（１ .５ｇ、３.９８ミリモル）のトルエン（５０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下 、室温で水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１Ｍ、１０ｍＬ、１０ミ リモル）の溶液と反応させた。４時間後、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え 、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合した有機抽出液を乾燥（炭酸カリウム ）し、溶媒を真空下で除去し、油状物（１.５ｇ、９９％）を得た。 １９ｃ．４−（３,４−ビスジフルオロメトキシ）−４−エチニルシクロヘキサ −１−オン・ジメチルケタール カリウムｔ−ブトキシド（０.１８ｇ、１.６ミ リモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、ジメチル（ジアゾメ チル）ホスホネート（約９０％純度、０.２７ｇ、１.６ミリモル）のテトラヒド ロフラン（５ｍＬ）中溶液を加えた。０.２５時間後、４−（３,４−ビスジフル オロメトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケ タール（０.５ｇ、１.３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液 を滴下し、混合物を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で１０分間撹拌した。水性酢 酸を加え、混合物を濃縮し、塩化メチレンと水の間に分配した。有機抽出液を乾 燥（硫酸マグネシウム）して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキ サン／酢酸エチル（３：１）で溶出）に付して精製し、油状物（０.２ｇ、４１ ％）を得た。 １９ｄ．４−（３，４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−エチニルシク ロヘキサン−１−オン ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４ −エチニルシクロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール（０.２ｇ、０.５３ミリ モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）のアセトン（１０ｍＬ）中混合 物を、アルゴン雰囲気下、室温で０.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、塩化メ チレンで希釈し、水で洗浄した。有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶 媒を真空下で除去し、油状物（０.１７ｇ、９８％）を得た。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｆ₄Ｏ₃として） 計算値（％）：Ｃ，５８.１９；Ｈ，４.２７ 測定値（％）：Ｃ，５８.３０；Ｈ，４.４０ 実施例２０ ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４− （オキサミドメチル）シクロヘキサン−１−オン ２０ａ．４−アミノメチル−４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール ４−（３,４−ビスジフルオロ メトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール （０.５ｇ、１.３３ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を、アル ゴン雰囲気下、室温で、水素化アルミニウムリチウム（０.１ｇ、２.６６ミリモ ル）のテトラヒドロフラン（４.５ｍＬ）中懸濁液に加えた。６時間後、酢酸エ チルおよび酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液を、つづいて炭酸ナトリウム飽 和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出液を乾燥（炭酸 カリウム）し、溶媒を真空下で除去し、油状物（０.４３ｇ、８５％）を得た。 ２０ｂ．４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−（オキサミド メチル）シクロヘキサン−１−オン ４−アミノメチル−４−（３,４−ビスジ フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール（０ .４３ｇ、１.１３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１３ミ リモル）の塩化メチレン（７ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でメ チルオキサリルクロリド（０.１２ｍＬ、１.０７ミリモル）を加えた。５分後、 水を加え、混合物を塩化メチレンと酸性水の間に分配し、２回抽出した。有機抽 出液を乾燥（炭酸カリウム）し、油状物にまで蒸発させた。加圧管中、メタノー ル中のこの油状物（約２ｍＬ）を−７８℃に冷却し、等容量の無水アンモニアを 該管に圧縮した。該管を密封し、室温にし、加圧下で６時間撹拌した。アンモニ アを蒸発させ、該混合物をクロロホルムと水の間に分配し、３回抽出した。有機 抽出液を乾燥（炭酸カリウム）し、油状物のケタール（０.６ｇ）にまで蒸発さ せた。テトラヒドロフラン（１３ｍＬ）中のこの油状物を５％塩酸（７.６ｍＬ ）で処理し、この混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。該混 合物を酸性水中に注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、有機抽出液を乾燥（炭酸カ リウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％エ ーテル／クロロホルムで溶出）により精製し、つづいてエーテル／塩化メチレン でトリチュレートし、白色固体（０.２１ｇ、４５％）を得た。融点１６４−１ ６５℃。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₅として） 計算値（％）：Ｃ，５０.２５；Ｈ，４.４７；Ｎ，６.８９ 測定値（％）：Ｃ，５０.０４；Ｈ，４.４５；Ｎ，６.６４ 実施例２１ ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシ フェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）］ シクロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.１８ｇ、０.４５ ミリモル）の２−（トリメチルシリル）エタノール（１.０ｍＬ）中溶液を、ア ルゴン雰囲気下、１８０℃で２.５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、そ の生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル（３：１）で溶 出）に付して精製し、無色油（０.２ｇ、９５％）を得た。 実施例２２ ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−（４−フルオロ ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン（０.７８ｇ、２.４ミリモル）および濃塩酸（２ｍＬ）の メタノール（１０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、還流温度で２時間加熱し た。混合物を冷却し、水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機抽出液を 乾燥（硫酸マグネシウム）し、フェノール（０.５４ｇ、９２％）まで蒸発させ た。このフェノール、臭化４−フルオロベンジル（０.８３ｍＬ、６.６ミリモル ）および炭酸カリウム（０.９２ｇ、６.６ミリモル）のジメチルホルムアミド（ １２ｍＬ）中の激しく撹拌した混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で２時間加 熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、エーテルで３回抽出した。有機抽出液を 乾燥（硫酸マグネシウム）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグ ラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）に付して精製し、白色固体（０ .６ｇ、７８％）を得た。融点１４５−１４６℃。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₄ＮＯ₃・１／５Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，７０.６５；Ｈ，５.７６；Ｎ，３.９２ 測定値（％）：Ｃ，７０.５９；Ｈ，５.５９；Ｎ，３.９９ 実施例２３ ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−（４−フルオロ ベンジルオキシ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン・オキシム ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−（４−フルオロベンジル オキシ）フェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.５２５ｇ、１.４９ミリモル ） およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０.１１４ｇ、１.６３ミリモル）のピリジン （５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物を１ Ｎ塩酸と塩化メチレンの間に分配し、有機抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し 、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル ／ヘキサンで溶出）に付して精製し、白色固体（０.４５ｇ、８２％）を得た。 融点５５−５７℃。 実施例２４ ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）− ４−エチニルシクロヘキサン−１−オン 実施例１９における４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４− エチニルシクロヘキサン−１−オンと実質的に同じように製造した標記化合物を 固体として単離した。融点７５−７７℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値（％）：Ｃ，６８.２５；Ｈ，６.０３ 測定値（％）：Ｃ，６７.９３；Ｈ，６.１０ 実施例２５ ４−シアノ−４−（３−シクロプロプメトキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−オン・オキシム 実施例１３における４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン・オキシムと実質的に同じように製造 した標記化合物を固体として単離した。融点７５−７７℃。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６７.８０；Ｈ，７.１１；Ｎ，８.７８ 測定値（％）：Ｃ，６８.０３；Ｈ，７.０８；Ｎ，８.５９ 実施例２６ ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２６ａ．２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ −４−メトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１− エン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（１.０ｇ、２.８ミリモル） および水素化ナトリウム（８０％鉱油中分散液、０.０９ｇ、３.１ミリモル）の 乾燥ヘキサメチルリン酸トリアミド（８ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室 温で０.５時間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（０.２６ｍＬ、３.４ミ リモル）を加え、撹拌を４.５時間続けた。混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナト リウム飽和水溶液の間に分配し、３回抽出し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム） し、溶媒を真空下で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ ン／酢酸エチル（３：１）で溶出）に付して精製し、白色固体（０.５ｇ、４４ ％）を得た。融点９８−９９℃。 ２６ｂ．２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− メトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン（ ０.５ｇ、１.２５ミリモル）および水酸化カリウム（０.２１ｇ、３.７５ミリモ ル）のメタノール（１３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（７. ５ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、６５℃で３時間加熱した。混合物を塩化 メチレンと酸性水の間に分配し、２回抽出し、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム ）し、溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノー ル／クロロホルムで溶出）により精製し、油状物（０.２６ｇ、５４％）を得た 。 ２６ｃ．２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ シ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１ −エン ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −メトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン （０.２６ｇ、０.６７ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（０.０９ｍｌ、０.８ ミリモル）およびクロロギ酸イソブチル（０.１ｍＬ、０.７７ミリモル）の乾燥 １,２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１ ０分間撹拌した。水酸化アンモニウム（０.０７ｍＬ、１.０ミリモル）を加え、 撹拌を０.５時間続けた。該混合物を塩化メチレンと５％炭酸ナトリウム水溶液 の間に分配し、３回抽出し、有機層を乾燥（炭酸カリウム）し、溶媒を真空下で 除去して白色固体（０.２２ｇ、８５％）を得た。融点１２０−１２２℃。 ２６ｄ．２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−アミノカルボニル −４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）− １−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ−１−エン（０.２２ｇ、０.５７ミ リモル）の５０％水性酢酸（１２ｍＬ、３０ｍＬ当たり９滴の濃硫酸を含有）中 溶液を、アルゴン雰囲気下、７５℃で２時間加熱した。該混合物を冷却し、塩化 メチレンと水の間に分配し、２回抽出し、有機層を乾燥（炭酸カリウム）し、溶 媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（５％メタノール／クロ ロホルムで溶出）に付して精製し、つづいてエーテル／塩化メチレンから結晶化 し、白色粉末（０.０７ｇ、５１％）を得た。融点１５４−１５５℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６４.９４；Ｈ，６.６０；Ｎ，７.９７ 測定値（％）：Ｃ，６４.９３；Ｈ，６.５６；Ｎ，７.６１ 実施例２７ ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２７ａ．４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメト キシフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）］シク ロヘキサン−１−オン ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプ ロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン （０.１８ｇ、０.４５ミリモル）の２−（トリメチルシリル）エタノール（１. ０ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、１８０℃で２.５時間加熱した。混合物 を冷却し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテ ル（３：１）で溶出）に付して精製し、無色油（０.２ｇ、９５％）を得た。 ２７ｂ．２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ４−シアノ−４− （３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２−［２ −（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）］シクロヘキサン−１−オン（０ .２ｇ、０.４２ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒド ロフラン中１Ｍ溶液、２ｍＬ、２ミリモル）の溶液を、アルゴン雰囲気下、室温 で２.５時間撹拌した。混合物を冷希塩酸水溶液中に注ぎ、エーテルで２回抽出 し、有機抽出液を氷水で３回洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空下 で除去した。残渣をトリチュレートし、白色粉末（０.１２ｇ、７７％）を得た 。融点１１０−１１２℃（分解）。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₂ＮＯ₅として） 計算値（％）：Ｃ，６０.１６；Ｈ，５.０５；Ｎ，３.６９ 測定値（％）：Ｃ，６０.２５；Ｈ，５.０７；Ｎ，３.５７ 実施例２８ ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）− ２，４−ジシアノシクロヘキサン−１−オン １−アミノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフ ェニル）−２,４−ジシアノシクロヘキサ−１−エン（０.２５ｇ、０.９６ミリ モル）のエタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に、６Ｎ塩酸（０.６ｍＬ）を加え、 該混合物を外界温度で１.５時間撹拌した。反応物を氷水中に注ぎ、エーテルで ３回抽出し、合した有機相を水、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し た。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ トルエンで溶出）に付して精製し、白色粉末（０.０８ｇ、３２％）を得た。融 点１４２−１４３℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃・１／４Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，６２.５５；Ｈ，５.１１；Ｎ，７.６８ 測定値（％）：Ｃ，６２.６９、６２.３９；Ｈ，５.０５、５.０４； Ｎ，７.４７、７.４３ 実施例２９ ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２９ａ．２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ −４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘ キサ−１−エン 実施例２６ａにおける２−カルボメトキシ−４−シアノ−４− （３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシメチ ルオキシ）シクロヘキサ−１−エンと実質的に同じように製造した標記化合物を エーテルでトリチュレートし、白色結晶（０.３３４ｇ、７７％）を得た。融点 ８１−８２.５℃。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｆ₂ＮＯ₆として） 計算値（％）：Ｃ，６０.４１；Ｈ，５.７６；Ｎ，３.２０ 測定値（％）：Ｃ，６０.３２；Ｈ，５.８０；Ｎ，３.２１ ２９ｂ．２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −ジフルオロメトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロヘキサ −１−エン 実施例２６ｂにおける２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シ クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ ）シクロヘキサ−１−エンと実質的に同じように製造した標記化合物を油状物と して単離した。 ２９ｃ．２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ シ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（メトキシメチルオキシ）シクロ ヘキサ−１−エン 実施例２６ｃにおける２−アミノカルボニル−４−シアノ− ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メトキシ メチルオキシ）シクロヘキサ−１−エンと実質的に同じように製造した標記化合 物を油状物として単離した。 ２９ｄ．２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキ シ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン 実施例２６ ｄにおける２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト キシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンと実質的に同じように 製造した標記化合物を白色粉末（０.０２５ｇ、２４％）として単離した。融点 １５７−１５９℃。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₄・１／２Ｈ₂Ｏとして） 計算値（％）：Ｃ，５８.９１：Ｈ，５.４６；Ｎ，７.２３ 測定値（％）：Ｃ，５８.８６；Ｈ，５.３２；Ｎ，６.９５ 治療法 式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他 の哺乳動物の治療用に用いるために、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って 医薬組成物として処方する。 式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは 他の哺乳動物における、ＰＤＥ IVの阻害により媒介される症状、限定されるも のではないが、例えば喘息、アレルギー性または炎症性疾患の予防または治療用 の医薬の製造に用いることができる。式（Ｉ）または（II）の化合物を、ヒトま たは他の哺乳動物においてこのような病気を治療するのに十分な量で投与する。 本発明の目的においては、治療法および投与量はすべて、式（Ｉ）または（II ）の化合物を同等に適用する。 式（Ｉ）または（II）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒトおよび他 の哺乳動物の治療用に用いるために、通常、該化合物を標準的製薬技法に従って 医薬組成物として処方する。 局所投与した場合の薬理効果について要求される式（Ｉ）または（II）の化合 物の量は、もちろん、選択される化合物、症状の特性および重度、治療を受ける 動物で変化し、最終的には内科医の自由である。 経口投与用の一日用量は、適当には約０.００１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ ｋｇ、好ましくは０.０１ｍｇ／ｋｇから４０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物ま たはその医薬上許容される塩（遊離塩基として換算）である。活性成分を一日に １〜６回、活性を示すのに十分な量服用してもよい。 これらの化合物を本発明に従って投与した場合、毒性は全く考えられない。 実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に関する式（Ｉ）または（II）の化合物の 阻害効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に関する式（Ｉ）または（II）の化合物 の阻害効果は、バジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ２号 （１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４号（１ ９９０年１２月２７日）に記載されているプロトコルにより測定できる。 実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を用いて、式（Ｉ）または（II）の化合物に関す るin vivo ＴＮＦ活性を測定した。これらの実験に用いるプロトコルは、バジャ ーら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハ ンナ、ＷＯ９０／１５５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されている。 本明細書の実施例１の化合物は、内毒素の注射により誘発されるＴＮＦの血清 レベルの低下において陽性のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 式（Ｉ）または（II）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性 は、５つの異なるＰＤＥイソ酵素組を用いて測定できる。異なるイソ酵素源とし て用いた組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ：ブタ大動脈；２）ＰＤ Ｅ Ｉｃ：モルモット心臓；３）ＰＤＥ III：モルモット心臓；４）ＰＤＥ I V：ヒト単球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも言う）：イヌ気管。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを、標準的クロマトグラフィー技法を用いて部分的 に精製する［トーフィーおよびシースリンスキ（TorphyおよびCieslinski），モ レキュラー・ファーマコロジー（Mol．Pharmacol.），３７：２０６〜２１４（ １９９０）］。ＰＤＥ IVを、動力学的に均質になるまで、アニオン交換、続い てヘパリン−セファロース・クロマトグラフィーの連続的使用により精製する［ トーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（ J．Biol．Chem.）、２６７：１７９８〜１８０４（１９９２）］。 ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシースリンスキ、モレキュラ ー・ファーマコロジー，３７：２０６〜２１４（１９９０）のプロトコルにおい て記載されているようにして試験する。式（Ｉ）または（II）について本明細書 に記載されている実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲にて正のＩＣ₅₀を 示した。 実施例Ｄ 選択されたＰＤＥ IV阻害剤の、完全な組織におけるｃＡＭＰ蓄積増加能をＵ −９３７細胞を用いて評価し、ヒト単球細胞系は多量のＰＤＥ IVを含有するこ とがわかった。完全細胞におけるＰＤＥ IV阻害活性を評価するために、非分化 Ｕ−９３７細胞（約１０⁵細胞／反応管）を種々の濃度（０.０１〜１０００μＭ ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間インキュベートし、１μＭプロスタグランジンＥ₂ でさらに４分間インキュベートした。反応を開始した５分後に、１７.５％の過 塩素酸を添加することにより細胞を溶解させ、１Ｍ炭酸カリウムを添加してその pＨを中和し、ＲＩＡによりｃＡＭＰ含量を測定した。この検定の一般的プロト コルは、ブルッカー（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ・サイクリッ ク・エイ・エム・ピー・アンド・サイクリック・ジー・エム・ピー （Radioimmunoassay of cyclicAMP and cyclic GMP），アドブ・サイクリック・ ヌクレオチド・レス（Adv．CyclicNuc1eotide Res.），１０：１〜３３（１９７ ９）に記載されている。式（Ｉ）または（II）について本明細書に記載されてい る実施例の化合物は、前記検定においてμＭの範囲にある正のＥＣ₅₀を示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/695 ＡＤＳ 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 47/47 49/753 Ｂ 9049−4Ｈ 49/757 235/80 235/82 255/37 255/40 323/17 Ｃ０７Ｆ 7/12 Ａ 9450−4Ｈ (31)優先権主張番号 ＰＣＴ／ＵＳ９３／０２０４５ (32)優先日 1993年３月５日 (33)優先権主張国 世界知的所有権機構（ＷＯ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＳＮ，ＴＤ， ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ， ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ベンダー，ポール・エリオット アメリカ合衆国ニュージャージー州08003、 チェリー・ヒル、ライラック・レーン504 番 (72)発明者 フォースター，コーネリア・ジャッタ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19020、 ベンサレム、ウィンザー・ドライブ2605番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ₁は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ ）ＮＲ₄−（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆または−（Ｃ Ｒ₄Ｒ₅）rＲ₆（ここで、アルキル部分は、所望により１またはそれ以上のハロゲ ンで置換されていてもよい）； ｍは０〜２； ｎは１〜４； ｒは１〜６； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここで、シクロアルキルおよび複素 環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換されていて もよい）； ただし、 （ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または （ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；または （ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または ２であるか；または （ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２ −テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６で あり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆にお いてＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m'； ｍ'は０、１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていて もよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０〜４； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ハロ置換Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨ− Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＣＨ＝ＣＲ₈'Ｒ₈'、所望によりＲ₈'で置換されてい てもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀ 、Ｃ（Ｚ'）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'； Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ、ＣＲ₈ＮＯ₂ 、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ₂、Ｃ（−Ｃ Ｎ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈； ＺはＯ、ＮＲ₇、ＮＣＲ₄Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＯＲ₁₄、ＮＯＲ₁₅、ＮＯＣＲ₄ Ｒ₅Ｃ_2-6アルケニル、ＮＮＲ₄Ｒ₁₄、ＮＮＲ₄Ｒ₁₅、ＮＣＮ、ＮＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ₈Ｒ₁₄、ＮＮＲ₈Ｃ（Ｓ）ＮＲ₈Ｒ₁₄であるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチ アン）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケ タール、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（１,３−ジオキサン）、２− （１,３−オキサチオラン）、ジメチルケタールまたはジエチルケタール； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここで、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アルキ ルで所望により１回またはそれ以上置換されていてもよく）、−Ｆ、−Ｂｒ、− Ｃｌ、−ＮＯ₂、−Ｓｉ（Ｒ₄）₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−ＣＯ₂Ｒ₈、 −ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（ Ｏ）Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（ Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ （ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）m'Ｒ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ （Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、チアゾリル、イミ ダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジ ル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル 、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−ま たは３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルま たはフェニル； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素； Ｒ₉は、所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4アルキ ル； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキル；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これらは窒素原 子と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個 の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよい； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は 、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１ もしくは２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよい； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇；あるいはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場合、これ らは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそ れ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成してもよく； Ｒ₁₅はＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄ Ｒ₁₄を意味する； ただし： （ｆ）ＺがＯ、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素、Ｘ₂が酸素、Ｘ₃が水素、ｓが０、Ｒ₂が ＣＨ₃およびＲ₁がＣＨ₃である場合、Ｒ₃はＣＮ以外の基であり； （ｇ）ＺがＯ、Ｘ₂が酸素、Ｘ₃が水素、ｓが０、およびＸがＹＲ₂である場合 、Ｒ₃は水素以外の基であり； （ｈ）ＺがＮ−Ｏ−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂、ＸがＹＲ₂、Ｙが酸素、Ｘ₂が酸素、Ｘ₃ が水素、ｓが０，Ｒ₂がＣＨ₃、Ｒ₁がＣＨ₃である場合、Ｒ₃はＣＮ以外の基であ り； （ｉ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑは１以外であり；または （ｊ）ＺがＯまたは＝Ｚが２−（１,３−ジオキソラン）であり、Ｒ₃がＣＨ₃ 、ＣＨ₂ＯＨまたはＣＨ₂ＯＣ_1-4アルキルである場合、Ｒ₁Ｘ₂はＣ₁−Ｃ₃アルコ キシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキシ、メチルチオまたはエ チルチオ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２． ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノンクロヘキサ ン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロ ヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シ クロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジフルオロメトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフ ェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン・オキシム； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシ クロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−ホルミルシ クロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキ シメチル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（ヒドロキ シメチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フルオロ メチル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−（フルオロ メチル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−アミノカルボニル−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシ クロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−４−エチニルシ クロヘキサ−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−エチニルシクロヘキ サン−１−オン； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−シアノシクロキサン −１−オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−ホルミルシクロヘキ サン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３，４−ビスジフルオロメトキシ）−４−エチニルシクロヘキサ−１− オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−（オキサミドメチル ）シクロヘキサン−１−オン； ４−アミノメチル−４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）シクロ ヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−４−（オキサミドメチル ）シクロヘキサン−１−オン・ジメチルケタール； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−（４−フルオロベンジル オキシ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−［３−シクロペンチルオキシ−４−（４−フルオロベンジル オキシ）フェニル］シクロヘキサン−１−オン・オキシム； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−４ −エチニルシクロヘキサン−１−オン；または ４−シアノ−４−（３−シクロプロプメトキシ−４−メトキシフェニル）シク ロヘキサン−１−オン・オキシムである請求項１記載の化合物。 ３．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と、医薬上許容される賦形剤とからな る医薬組成物。 ４．アレルギー症状または炎症症状の治療法であって、有効量の請求項１に記 載の式（Ｉ）の化合物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせてそ の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする該症状の治療法。 ５．式（II）： ［式中、 Ｒ₁は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＣ（Ｏ ）ＮＲ₄−（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆、−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆または−（Ｃ Ｒ₄Ｒ₅）rＲ₆（ここで、アルキル部分は、所望により１またはそれ以上のハロゲ ンで置換されていてもよい）； ｍは０〜２； ｎは１〜４； ｒは１〜６； Ｒ₄およびＲ₅は、独立して、水素またはＣ_1-2アルキルから選択され； Ｒ₆は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ_1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ_1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ_7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ_3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ_4-6シクロアルキル（ここで、シクロアルキルおよび複素 環部分は非置換であるかまたは１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換 されていてもよい）を意味する； ただし、 ａ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ₆がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；または ｃ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２ であるか；または ｄ）Ｒ₆が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であ り； ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ₆は−（ＣＲ₄Ｒ₅）nＯ（ＣＲ₄Ｒ₅）mＲ₆におい てＨ以外の基であり； ＸはＹＲ₂、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ₄Ｒ₅またはホルミルアミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）m'； ｍ'は０、１または２； Ｘ₂はＯまたはＮＲ₈； Ｘ₃は水素またはＸ； Ｒ₂は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていて もよい−ＣＨ₃または−ＣＨ₂ＣＨ₃から選択され； ｓは０〜４； Ｒ₃は水素、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、ＣＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、ハ ロ置換Ｃ_1-4アルキル、−ＣＨ＝ＣＲ₈'Ｒ₈'、所望によりＲ₈'で置換されていて もよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ₈、ＣＨ₂ＯＲ₈、ＮＲ₈Ｒ₁₀、ＣＨ₂ＮＲ₈Ｒ₁₀ 、Ｃ（Ｚ'）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₈、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₁₀またはＣ≡ＣＲ₈'； Ｚ'はＯ、ＮＲ₉、ＮＯＲ₈、ＮＮＲ₈Ｒ₈、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ）₂、ＣＲ₈ＣＮ 、ＣＲ₈ＮＯ₂、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、ＣＲ₈Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（−ＣＮ）Ｎ Ｏ₂、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₈； Ｚ”はＣ（Ｙ'）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＯＲ₁₄、Ｃ（Ｙ'）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₀） ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、ＣＮ、Ｃ（ＮＯＲ₈）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₈Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、Ｃ（ Ｏ）ＮＲ₈ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、 Ｃ（ＮＯＲ₁₄）Ｒ₈、Ｃ（ＮＲ₈）ＮＲ₁₀Ｒ₁₄、Ｃ（ＮＲ₁₄）ＮＲ₈Ｒ₈、Ｃ（ＮＣ Ｎ）ＮＲ₁₀Ｒ14、Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、（２−、４−または５−イミダゾリル） 、（３−、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１, ２,３］）、（３−または５−トリアゾリル［１,２,４］）、（５−テトラゾリ ル）、（２−，４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキ サゾリル）、（３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］）、（２−オキサ ジアゾリル［１,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４ −または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２ −、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリ ジニル）であり、その複素環系はすべて、所望により、１またはそれ以上の回数 、Ｒ₁₄によって置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳ； Ｒ₇は−（ＣＲ₄Ｒ₅）qＲ₁₂またはＣ_1-6アルキル（ここで、Ｒ₁₂またはＣ_1-6ア ルキル基は、所望により、１〜３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_1-2アル キルで所望により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよい）、−Ｆ、− Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＮＯ₂、−Ｓi（Ｒ₄）₃、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₈、−Ｃ Ｏ₂Ｒ₈、−ＯＲ₈、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、 −ＯＣ（Ｏ）Ｒ₈、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₁、−Ｎ Ｒ₁₀Ｃ（Ｏ）ＯＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₃、−Ｃ（ＮＲ₁₀）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ （ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、−ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ₉、− ＮＲ₁₀Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₉、−Ｓ（Ｏ）m'Ｒ₉、− ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−ＮＲ₁₀Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₀、チアゾリ ル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ ル； ｑは０、１または２； Ｒ₁₂はＣ_3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミジ ル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル 、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−ま たは３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルま た はフェニル； Ｒ₈は、独立して、水素またはＲ₉から選択され； Ｒ₈'はＲ₈またはフッ素； Ｒ₉は所望により１〜３個のフッ素により置換されてもよいＣ_1-4アルキル； Ｒ₁₀はＯＲ₈またはＲ₁₁； Ｒ₁₁は水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ_1-4 アルキルであるか；またはＲ₁₀およびＲ₁₁がＮＲ₁₀Ｒ₁₁である場合、これら は窒素と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも １個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ₁₃はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は 、各々、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１ または２個のＣ_1-2アルキル基で置換されていてもよい； Ｒ₁₄は水素またはＲ₇であるか；あるいはＲ₈およびＲ₁₄がＮＲ₈Ｒ₁₄である場 合、これらは窒素と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１ またはそれ以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； Ｒ₁₅はＣ（Ｏ）Ｒ₁₄、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₄Ｒ₁₄、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ₇またはＳ（Ｏ）₂ＮＲ₄ Ｒ₁₄を意味する； ただし： （ｆ）Ｒ₁₂がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑは１以外であるか；または （ｇ）Ｚ"がＣ（Ｏ）ＯＲ₁₄（Ｒ₁₄は低級アルキル）、Ｒ₃がＣＮである場合、 Ｒ₁Ｘ₂はＣ₁−Ｃ₃アルコキシ以外の基であり、Ｘはハロゲン、メトキシ、エトキ シ、メチルチオまたはエチルチオ以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ６． ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３,４−ビスジフルオロメトキシフェニル）−２−カルボメトキシ−４ −シアノシクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−ジフルオロメトキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−ジ フルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４− ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフ ェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）］−シクロヘ キサン−１−オン； ２−カルボキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフ ルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン； ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）−２ ,４−ジシアノシクロヘキサン−１−オン；または ２−アミノカルボニル−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４ −ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンである請求項５記載 の化合物。 ７．請求項５に記載の式（II）の化合物と、医薬上許容される賦形剤とからな る医薬組成物。 ８．アレルギー症状または炎症症状の治療法であって、有効量の請求項５に記 載の式（II）の化合物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と組み合わせてそ の治療を必要とする対象に投与することを特徴とする該症状の治療法。