JPH10511396A - ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連する化合物 - Google Patents

３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連する化合物

Info

Publication number
JPH10511396A
JPH10511396A JP8520528A JP52052895A JPH10511396A JP H10511396 A JPH10511396 A JP H10511396A JP 8520528 A JP8520528 A JP 8520528A JP 52052895 A JP52052895 A JP 52052895A JP H10511396 A JPH10511396 A JP H10511396A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
methoxyphenyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8520528A
Other languages
English (en)
Inventor
クリステンセン，ジークフリート・ビー・ザ・フォース
カーピンスキー，ジョゼフ・エム
ライアン，エム・ドミニク
ベンダー，ポール・イー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of JPH10511396A publication Critical patent/JPH10511396A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/76—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、アレルギー性および炎症性疾患の治療するのに有用な、３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物の誘導体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連する化合物 発明の分野 本発明は新規な３,３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関 連する化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギー性お よび炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけるそれ らの使用に関する。 発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する気道の反応亢進を特 徴とする複雑な多因性疾患である。 複数のメディエイタが喘息の発達に関与しているという事実により、喘息用の 新規治療剤の同定は困難となっている。かくして、一のメディエイタの作用を除 去することで、慢性喘息の３種すべての要因に対する実質的な効果は得られない であろうと考えられる。「メディエイタ解決法」と別の方法が、この病気の病態 生理学に関与している細胞の活性を調節することである。 そのような方法の一つが、ｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３',５'−モ ノホスフェート）のレベルを上昇させることによるものである。サイクリックＡ ＭＰは広範囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介 する第二メッセンジャーであることが示されている［Krebs Endocrinology Proc eedings of the 4th International Congress Excerpta Medica，17-29，1973］ 。適当な作用物質が特異的細胞表面受容体に結合すると、アデニル酸シクラーゼ が活性化され、それはＭｇ+2−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する。 サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する 細胞の、全てではないとしても、大部分の活性を調節する。ｃＡＭＰの増加は、 それ自体、以下：１）気道平滑筋の弛緩、２）肥満細胞メディエイタの放出の阻 害、３）好中球脱顆粒の抑制、４）好塩基球脱顆粒の阻害、および５）単球およ びマクロファージ活性化の阻害を含む有益な効果をもたらすであろう。したがっ て、アデニル酸シクラーゼを活性化するか、ホスホジエステラーゼを阻害する化 合物は、気道平滑筋の不適当な活性化および多種の炎症細胞を抑制するのに有効 である。ｃＡＭＰ不活化の主な細胞機構は、環状ヌクレオチドホスホジエステラ ーゼ（ＰＤＥ）と称される１またはそれ以上の一連のイソ酵素による３'−ホス ホジエステル結合の加水分解にある。 独特な環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素であるＰＤ Ｅ IVが、気道平滑筋および炎症細胞におけるｃＡＭＰ分解の原因であることが 明らかにされている［Torphy、「ホスホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテ ンシャル・ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアゼマティック・エージェンツ 」（“Phosphodiesterase Isozymes:Potential Targets for Novel Anti-asthma tic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services L td.，1989）］。研究は、この酵素の阻害が、気道平滑筋の弛緩をもたらすだけ でなく、単球および好中球の活性化を阻害すると共に、肥大細胞、好塩基球およ び好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。その上、ＰＤＥ IV阻害剤の有益 な効果は、in vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸シクラーゼ活性が適 当なホルモンまたはオータコイドにより上昇した場合、著しく増強される。この ようなＰＤＥ IV阻害剤は、プロスタグランジンＥ2およびプロスタサイクリン（ アデニル酸シクラーゼの活性化物質）のレベルが高い、喘息性肺において有効で ある。このような化合物は、気管支喘息の薬物療法に対して独特な解決方法を提 供し、現在市販されている医薬よりも優れた著しい治療効果を有する。 本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生は、多発性硬化症、自己免疫糖尿病お よび全身エリテマトーデスなどの多数の自己免疫疾患に加えて、慢性関節リウマ チ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症 、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、 成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、 骨吸収疾患、再潅流傷害、対宿主性移植片反応、同種移植片拒絶反応、インフル エ ンザなどの感染症による発熱および筋肉痛、感染または悪性疾患に派生的なカヘ キシー、ヒト後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に派生的なカヘキシー、ＡＩＤ Ｓ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病 、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多数の疾患の媒介または再燃に関連がある。 ＡＩＤＳは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種のＨＩＶ、すなわち、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩ Ｖ−３が同定されている。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫が損なわれ、感染 個体は重度の日和見感染症および／または異常な腫瘍を発病する。ＨＩＶがＴリ ンパ球に侵入するにはＴリンパ球の活性化が必要とされる。ＨＩＶ−１またはＨ ＩＶ−２などのウイルスは、Ｔ細胞の活性化後にＴリンパ球に感染し、このよう なウイルスタンパク質の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化に より媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球が一旦ＨＩＶに感染すると 、ＨＩＶ遺伝子の発現および／またはＨＩＶ複製を可能にするためにＴリンパ球 は活性化状態に維持され続けなければならない。 サイトカイン、特にＴＮＦは、Ｔリンパ球活性化の維持にて役割を果たすこと により活性化されたＴ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウイルス複 製に関連する。従って、ＨＩＶに感染した個体にて、サイトカイン、特にＴＮＦ 産生を阻害することによるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維 持を制限する手助けをし、これにより、未感染細胞に対するＨＩＶ感染性の進行 を軽減し、ＨＩＶ感染により誘起される免疫機能不全の進行の遅れまたは除去を もたらす。単球、マクロファージ、および関連する細胞、例えば星細胞およびグ リア細胞も、ＨＩＶ感染の維持に関連する。Ｔ細胞などのこれらの細胞は、ウイ ルス複製の標的であり、ウイルス複製のレベルは、細胞の活性化状態に依存する 。［Rosenbergら、ジ・イムノパソジェニシス・オブ・エイチアイブイ・インフ ェクション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology）、第57巻（1989）を参照のこと］。 ＴＮＦなどのモノカインは、単球および／またはマクロファージにおいてＨＩＶ 複製を活性化することが明らかにされており［Poliら、プロシーディングズ・オ ブ・ ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87：782 -784（1990）を参照のこと］、従って、モノカイン産生または活性の阻害は、Ｔ 細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行を制限する手助けとなる。 ＴＮＦはまた、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、 アデノウイルスおよびヘルペスウイルスなどの他のウイルス感染症で、前記と同 様の理由から種々の役割に関連している。 ＴＮＦはまた、酵母および真菌感染症にも関連している。特にカンジダ・アル ビカンス（Candida albicans）は、ヒト単球およびナチュラルキラー細胞にて、 in vitroにおけるＴＮＦ産生を誘発することが明らかにされている。［Riipiら 、インフェクション・アンド・イミュニティー（Infection and Immunity）、58 （9）：2750-54（1990）；およびJafariら、ジャーナル・オブ・インフェクシャ ス・ディジージズ（Journal of Infectious Diseases）、164：389-95（1991） を参照のこと。さらに、Wasanら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemotherapy）、35（10）：204 6-48（1991）；およびLukeら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・ディジー ジズ、162：211-214（1990）を参照のこと］。 ＴＮＦの悪影響を制御する能力は、このような使用を必要とする哺乳動物にて ＴＮＦを阻害する化合物を使用することで促進される。ＴＮＦを過度および／ま たは未調整で産生することにより悪化または誘起されるＴＮＦ介在疾患の治療に おいて有用な化合物に対する要求が依然としてある。 発明の要約 第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4(Ｃ Ｒ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のフッ素で置 換されている）から選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）である； ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6にお けるＲ6はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ2、フッ素、ＮＲ4Ｒ5またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ2はＯまたはＮＲ8であり； Ｘ3は水素またはＸであり； Ｒ2は、独立して、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置 換されている−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｒ3はＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14またはＲ7であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； ＺはＯ、ＮＲ7、ＮＣＲ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＯＣＲ4 Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮＲ4Ｒ15、ＮＣＮ、ＮＮＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8 Ｒ14、ＮＮＲ8Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ14であるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン ）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケター ル、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（１,３−ジオキサン）、２−（１,３ −オキサチオラン）、ジメチルケタールまたはジエチルケタールであり； Ｒ7は−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキル（ここに、Ｒ12またはＣ1-6アル キル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３ 個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換され ている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2 Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)2-4ＯＲ8、−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、 −Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ1 0 Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ (ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10 Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、−Ｓ( Ｏ)m'Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ10または Ｒ13であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ12はＲ13、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、 ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラ ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル） 、キノリニル、ナフチルまたはフェニルより選択され； Ｒ8は水素またはＲ9であり； Ｒ9は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ1-4 アルキルであり； Ｒ10はＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は水素、または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換 されているＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ10およびＲ11が−ＮＲ10Ｒ11で ある場合、これらは窒素と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される少なくと も１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群より選択される 置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ13がＲ12またはＲ13で置換されて いる場合、各環は炭素原子を介して連結し、第２のＲ13環は、各々、置換されて いないか、またはメチルが１ないし３個のフルオロ原子で置換されていてもよい １または２個のＣ1-2アルキルで置換されており； Ｒ14は水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14のような場 合、これらは窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ15はＣ(Ｏ)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7またはＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14で ある； ただし、 ｆ）Ｒ7は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されている Ｃ1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明の別の化合物は、式（II）： ［式中、 Ｒ1は−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4(Ｃ Ｒ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のフッ素で置 換されている）から選択され； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）である； ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6にお けるＲ6はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ2、フッ素、ＮＲ4Ｒ5またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ2はＯまたはＮＲ8であり； Ｘ3は水素またはＸであり； Ｒ2は、独立して、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置 換されている−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｒ3はＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14またはＲ7であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｚ'はＣ(Ｙ')Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、Ｃ(Ｙ')ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ1 4 、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ8)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8ＮＲ10Ｒ14 、Ｃ(ＮＯＲ14)Ｒ8、Ｃ(ＮＲ8)ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(ＮＣＮ) ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３ −、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］ ）、(３−または５−トリアゾリル[１,２,４])、（５−テトラゾリル）、（２− 、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル）、 (３−または５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、（２−オキサジアゾリル［１ ,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４− または５−チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２− 、４−または５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジ ニル）であり、ここに複素環系はすべて、所望により、１回またはそれ以上の回 数、Ｒ14により置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳであり； Ｒ7は−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキル（ここに、Ｒ12はフェニルであ るか、またはＣ1-6アルキル基は、置換されていないか、または非置換または１ ないし３個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上 置換されている)、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−Ｓi(Ｒ4)3、−ＮＲ10Ｒ11 、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)2-4ＯＲ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＯＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ )ＮＲ10Ｒ11、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11−ＯＣ(Ｏ)Ｒ8、-ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11 、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10 )ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｎ ＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m' Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、チアゾリ ル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ ルであり； ｑは０、１または２であり； Ｒ12はＲ13、Ｃ3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピ リミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリア ゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（ ２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフ チルまたはフェニルであり； Ｒ8は、独立して、水素またはＲ9から選択され； Ｒ9は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ1-4 アルキルであり； Ｒ10はＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は水素、または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換 されているＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ10およびＲ11が−ＮＲ10Ｒ11で ある場合、これらは窒素と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される少なくと も１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルからなる群より選択される 置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ13がＲ12またはＲ13で置換されて いる場合、各環は炭素原子を介して連結し、第２のＲ13環は、各々、置換されて いないか、またはメチルが１ないしは３個のフルオロ原子で置換されていてもよ い１または２個のＣ1-2アルキルで置換されており； Ｒ14は水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14のような場 合、これらは窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成する； ただし、 ｆ）Ｒ7は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されている Ｃ1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。 本発明はまた、式（Ｉ）または（II）の化合物と、医薬上許容される担体また は希釈剤とからなる医薬組成物に関する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ IVの酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害法であって、以下に示すように、有効量の式（Ｉ）ま たは（II）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することからなる方法 に関する。 本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）および（II）の化 合物を投与することからなる、アレルギー性および炎症性疾患の治療法を提供す る。 本発明はまた、有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を、これを必要とする ヒトを含む哺乳動物に投与することからなる、喘息の治療法も提供する。 本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＴＮＦ産生の阻害法であって、か かる治療を必要とする哺乳動物に有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）または（II）の 化合物を投与することからなる方法に関する。この方法は、その治療に敏感に反 応するある種のＴＮＦ介在疾患の状態の予防的治療または予防に用いられる。 本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（Ｉ）および（II）の化合物 を投与することからなる方法に関する。 式（Ｉ）または（II）の化合物は、別のウイルス感染症の治療において有用で あり、このようなウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受 性であるかまたはin vivoにてＴＮＦ産生を惹起する。 加えて、式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療 においても有用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュ レーションに対して感受性であるかまたはin vivoでＴＮＦ産生を惹起する。 発明の詳細な記載 本発明はまたこれを必要とする哺乳動物においてＰＤＥ IVの酵素活性（また は触媒活性）を媒介または阻害する方法およびこれを必要とする哺乳動物におい てＴＮＦ産生を阻害する方法であって、前記哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または （II）の化合物を投与することからなる方法に関する。 ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、 蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球性肉芽腫 、乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心筋 または脳の再潅流損傷、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症 候群を含む、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用である。 加えて、ＰＤＥ IV阻害剤は尿崩症ならびに鬱病および多梗塞痴呆等の中枢神経 系障害の治療においても有用である。 本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果としてＴＮＦを産生するもの であるか、または式（Ｉ）または（II）のＴＮＦ阻害剤により、直接または間接 的に複製が減少する等、阻害に対して感受性のものである。このようなウイルス は、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ ）、インフルエンザ、アデノウイルスおよびヘルペス種のウイルス、例えば、限 定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含するが、これ らに限定されない。 本発明は、さらに詳しくは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に罹患した哺乳 動物の治療法であって、このような哺乳動物に有効なＴＮＦ抑制量の式（Ｉ）ま たは（II）の化合物を投与することからなる方法に関する。 本発明の化合物は、ＴＮＦ産生の抑制を必要とするヒト以外の動物の獣医学的 処置に関連しても用いられる。動物における治療的または予防的処置を受けるＴ ＮＦ介在疾患は、前記のような症状、特にウイルス性感染症を包含する。このよ うなウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）または例えばウマ感染性 貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルス、マエディウイルスおよび 他のレンチウイルスなどを含むレトロウイルス感染症を包含するが、これに限定 されない。 本発明の化合物はまた、酵母および真菌が、ＴＮＦによるアップレギュレーシ ョンに対して感受性であるか、またはin vivoにおけるＴＮＦ産生を惹起する場 合、かかる酵母および真菌感染症の治療においても有用である。治療に関して好 ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（Ｉ）または（II）の化合物は 、全身性酵母および真菌感染症について用いる他の医薬と組み合せて投与しても よい。真菌感染症について選択される医薬は、ポリマイシンＢなどのポリミキシ ンと称される化合物種、クロトリマゾール、エコナゾール、ミコナゾールおよび ケトコナゾールなどのイミダゾールと称される化合物種；フルコナゾールおよび イトラナゾールなどのトリアゾールと称される化合物種；アンホテリシン、特に アンホテリシンＢおよびリポソーム性アンホテリシンＢと称される化合物種を包 含するが、これに限定されない。 式（Ｉ）または（II）の化合物はまた、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤 での治療を必要とする哺乳動物に有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与 することによって、その毒性を阻害および／または軽減するために用いられる。 好ましくは、式（Ｉ）および（II）の化合物はアンホテリシン種の化合物、特に アンホテリシンＢの毒性を阻害または軽減するために投与される。 本明細書において用いる「Ｃ1-3アルキル」、「Ｃ1-4アルキル」、「Ｃ1-6ア ルキル」または「アルキル」基なる語は、１ないし１０個の直鎖または分枝鎖の 両方の基を包含することを意味し、特に鎖長を限定しない限り、メチル、エチル 、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert −などを包含するが、これに限定されない。 「アルケニル」は、鎖長が限定されない限り、１ないし６個の炭素長の直鎖ま たは分枝鎖の両方を意味し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−プ ロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含するが、これに限定されない 。 「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、シクロプロ ピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの３な いし７個の炭素原子の基を意味する。 「アリール」または「アラルキル」は、特記しない限り、フェニル、ベンジル 、フェネチルまたはナフチルなどの６ないし１０個の炭素原子の芳香族環または 環系を意味する。好ましくは、アリールは単環、すなわち、フェニルである。ア ルキル鎖は炭素数１ないし４の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意図 とする。 「ヘテロアリール」は１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族環系 を意味する。 「ハロ」はすべてのハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨ ードを意味する。 「ＩＬ−１の産生の阻害」または「ＴＮＦの産生の阻害」は： ａ）単球またはマクロファージを含む（これに限定されない）全細胞による、 in vivoでのＩＬ−１の放出を阻害することによる、ヒトにおける、in vivoでの それぞれのＩＬ−１またはＴＮＦの過剰レベルを正常レベル以下に減少させるこ と； ｂ）ヒトにおける、in vivoでのそれぞれのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの翻 訳または転写レベルを正常レベル以下にダウンレギュレーションすること； または ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことでダウンレギュレーションすること を意味する。 「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる語は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体を産生す るか、または限定されるものではないが、ＩＬ−１またはＩＬ−６などの他のサ イトカインの放出を誘起するかのいずれかによって作用する、いずれの病状をも 意味する。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要素であり、その産生および作用 がＴＮＦに対する応答として惹起または分泌される病状は、ＴＮＦを介在する症 状と考えられる。ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとして知られている）は、 ＴＮＦ−α（カヘクチンとしても知られている）と構造的に近似しており、それ ぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ −αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化合物により阻害される。従って、本明細 書において、特記しないかぎり、それらを包括的に「ＴＮＦ」という。好ましく は、ＴＮＦ−αが阻害される。 「サイトカイン」は、細胞の機能に影響し、免疫、炎症または造血応答におい て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味 する。サイトカインは、どの細胞が産生するかにかかわらず、モノカインおよび リンホカインを包含するが、これに限定されない。 ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるために本発明により阻害されるサ イトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝 子発現および／または複製の開始および／または維持、および／または（ｂ）カ ヘキシーまたは筋肉衰退などのサイトカイン介在疾患に伴ういずれの問題にも関 連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴＮ Ｆ−αである。 式（Ｉ）または（II）の化合物はすべて、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト を含めた哺乳動物において、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロフ ァ ージと単球によるＴＮＦの産生を阻害する方法において有用である。式（Ｉ）ま たは（II）の化合物はすべて、ＰＤＥ IVの酵素または触媒活性の阻害または媒 介法、およびこれにより媒介される症状の治療において有用である。 好ましい化合物は以下のとおりである： 式（Ｉ）および（II）の化合物についてのＲ1が１またはそれ以上のハロゲン で置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であ り、より好ましくは１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ1-4アルキルであ る。好ましいハロ置換アルキル鎖長は、１または２個の炭素であり、最も好まし いのは−ＣＦ3、−ＣＨ2Ｆ、−ＣＨＦ2、−ＣＦ2ＣＨＦ2、−ＣＨ2ＣＦ3および −ＣＨ2ＣＨＦ2である。式（Ｉ）および（II）についての好ましいＲ1置換基は 、ＣＨ2−シクロプロピル、ＣＨ2−Ｃ5-6シクロアルキル、ＯＨ基を有するまた は有しないＣ4-6シクロアルキル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、（３−または４ −シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、１またはそ れ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルもしくはＣ1-2アルキル、−(Ｃ Ｈ2)1-3Ｃ(Ｏ)Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3、−(ＣＨ2)1-3Ｏ(ＣＨ2)0-2ＣＨ3および−(Ｃ Ｈ2)2-4ＯＨである。 Ｒ1基が(ＣＲ4Ｒ5)である場合、Ｒ4およびＲ5基は、独立して、水素またはア ルキルである。これは、(ＣＲ4Ｒ5)nまたは(ＣＲ4Ｒ5)mのような個々のメチレン 単位が分枝することを可能とし、メチレン繰り返し単位が、各々、互いに独立し 、例えば、ｎが２である(ＣＲ4Ｒ5)nは、例えば−ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−でありう る。メチレン繰り返し単位または分枝状炭化水素の個々の水素原子は、置換され ていなくても、または互いに独立してフッ素で置換されていてもよく、例えば、 前記した好ましいＲ1置換を得ることができる。 Ｒ1がＣ7-11のポリシクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２.２ .１］ヘプチル、ビシクロ［２.２.２］オクチル、ビシクロ［３.２.１］オクチ ル、トリシクロ［５.２.１.０2'6］デシル等が挙げられ、別の例は、サッカマノ （Saccamano）ら、ＷＯ８７／０６５７６（１９８７年１１月５日公開）に記載 されている。その開示のすべてを出典明示により本明細書の一部とする。 好ましいＺ基はＯ、ＮＣＮ、ＮＲ7、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮ Ｒ4Ｒ15、Ｃ(ＣＮ)2、Ｃ(ＣＮ)ＯＣ(Ｏ)Ｒ9、Ｃ(ＣＮ)ＯＲ9、ＣＲ14Ｃ(Ｏ)ＯＲ8 、ＣＲ9Ｃ(Ｏ)ＮＲ13Ｒ14、２−（１,３−ジチアン）、ジメチルチオケタール 、２−（１,３−ジオキソラン）またはジメチルケタールである。Ｏ、ＮＲ7、Ｎ ＯＲ14、ＮＯＲ15および２−（１,３−ジオキソラン）が最も好ましい。 式（Ｉ）および（II）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ2、Ｙが酸素のも のである。式（Ｉ）および（II）についての好ましいＸ2基はＸ2が酸素のもので ある。式（Ｉ）および（II）についての好ましいＸ3基はＸ3が水素のものである 。好ましいＲ2基は、可能ならば、置換されていないかあるいは１またはそれ以 上のハロゲンで置換されているＣ1-2アルキルである。ハロゲン原子は、好まし くは、フッ素および塩素、より好ましくはフッ素である。より好ましいＲ2基は 、Ｒ2がメチル、またはフルオロ置換アルキル、特にＣ1-2アルキル、例えば−Ｃ Ｆ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2ＣＨＦ2基のものである。ＣＨＦ2およびＣＨ3基が 最も好ましい。 Ｗは、好ましくは、炭素数３ないし５のアルキル、アルケニルまたはアルキニ ルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または 三重結合が存在する。 Ｚ'は、好ましくは、ＣＯＯＲ14である。 好ましいＲ7基はＲ13、非置換または置換の−(ＣＨ2)0-2(２−、３−または４ −ピリジル）、(ＣＨ2)1-2(２−イミダゾリル)、(ＣＨ2)2(４−モルホリニル)、 (ＣＨ2)2(４−ピペラジニル)、(ＣＨ2)1-2(２−チエニル)、(ＣＨ2)1-2(４−チ アゾリル)、非置換または置換のピリミジニル、および置換または非置換の(ＣＨ2 )0-2フェニルを包含する。 −ＮＲ10Ｒ11部のＲ10およびＲ11が、それらが結合している窒素と一緒になっ て、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有して いてもよい５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、 ２−(Ｒ8)−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−(Ｒ8)−１−ピラゾリル、 １−トリアゾリル、２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−１−トリアゾリル、５− (Ｒ8)−２−トリアゾリル、５−(Ｒ8)−１−テトラゾリル、５−(Ｒ8)−２−テ トラゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニ ル、４−(Ｒ8)−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含するが、これに限定 されない。 −ＮＲ8Ｒ14部のＲ8およびＲ14がそれらが結合している窒素と一緒になって、 Ｏ、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していて もよい５ないし７員環を形成する場合、好ましい環は、１−イミダゾリル、１− ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テ トラゾリル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリル環を包含するが、これ に限定されない。各環は、できるならば、可能な窒素または炭素上で式（Ｉ）ま たは（II）について本明細書中に記載のＲ7基で置換されていてもよい。このよ うな炭素置換の例は、２−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、４−(Ｒ7)−１−イミダゾ リル、５−(Ｒ7)−１−イミダゾリル、３−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ7) −１−ピラゾリル、５−(Ｒ7)−１−ピラゾリル、４−(Ｒ7)−２−トリアゾリル 、５−(Ｒ7)−２−トリアゾリル、４−(Ｒ7)−１−トリアゾリル、５−(Ｒ7)− １−トリアゾリル、５−(Ｒ7)−１−テトラゾリル、および５−(Ｒ7)−２−テト ラゾリルを包含するが、これに限定されない。Ｒ7による可能な窒素置換は、１ −(Ｒ7)−２−テトラゾリル、２−(Ｒ7)−１−テトラゾリル、４−(Ｒ7)−１− ピペラジニルを包含するが、これらに限定されない。可能ならば、該環はＲ7で １回またはそれ以上の回数置換されていてもよい。 複素環式環を含むＮＲ10Ｒ14についての好ましい基は、５−(Ｒ14)−１−テト ラゾリル、２−(Ｒ14)−１−イミダゾリル、５−(Ｒ14)−２−テトラゾリル、４ −(Ｒ14)−１−ピペラジニルまたは４−(Ｒ15)−ピペラジニルである。 Ｒ13についての好ましい環は、(２−、４−または５−イミダゾリル)、(３− 、４−または５−ピラゾリル)、(４−または５−トリアゾリル［１,２,３］)、( ３−または５−トリアゾリル［１,２,４］)、(５−テトラゾリル)、(２−、４− または５−オキサゾリル)、(３−、４−または５−イソキサゾリル)、(３−また は５−オキサジアゾリル［１,２,４］)、(２−オキサジアゾリル［１,３,４］) 、 (２−チアジアゾリル［１,３,４］)、(２−、４−または５−チアゾリル)、(２ −、４−または５−オキサゾリジニル)、(２−、４−または５−チアゾリジニル )または(２−、４−または５−イミダゾリジニル)を包含する。 Ｒ7基が、置換されていないか、またはイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリルまたはチアゾリルなどの複素環式環で置換されている場合、 複素環式環それ自体が、１−(Ｒ8)−２−イミダゾリル、１−(Ｒ8)−４−イミダ ゾリル、１−(Ｒ8)−５−イミダゾリル、１−(Ｒ8)−３−ピラゾリル、１−(Ｒ8 )−４−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−５−ピラゾリル、１−(Ｒ8)−４−トリアゾリ ルまたは１−(Ｒ8)−５−トリアゾリルなど、可能な窒素または炭素原子上でＲ8 により置換されていてもよい。可能ならば、環は１回またはそれ以上Ｒ8により 置換されていてもよい。 Ｗは、好ましくは、炭素数３ないし５のアルキル、アルケニルまたはアルキニ ルであり、アルケニルまたはアルキニルである場合、１または２個の二重または 三重結合が存在する。Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであることが最 も好ましい。 Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、非置換またはＯＨで置換されている−ＣＨ2 −Ｃ5-6シクロアルキル、非置換またはＯＨで置換されている−Ｃ4-6シクロアル キル、テトラヒドロフラン−３−イル、(３−または４−シクロペンテニル)、非 置換または１またはそれ以上のフッ素で置換されているベンジルまたはＣ1-2ア ルキルあるいは−(ＣＨ2)2-4ＯＨであり；Ｒ2がメチルまたはフルオロ置換アル キルであり；Ｒ3がＲ7（ここに、Ｒ7は非置換または置換アリールまたはヘテロ アリール環）であり；ＸがＹＲ2であり；ＺがＯ、ＮＲ7である式（Ｉ）または（ II）の化合物が好ましい。 最も好ましいのは、Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒ ドロキシシクロペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＹＲ2であり；Ｙが 酸素であり；Ｘ2が酸素であり；Ｘ3が水素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルで あり；Ｗがエチニルまたは１,３−ブタジイニルであり；Ｒ3が置換または非置換 ピリミジニル環であって；ＺがＯ、ＮＲ7である化合物である。 本発明の化合物の医薬上許容される塩もまた、それらが調製できる場合、本発 明に包含されるものである。これらの塩は、その医薬用途への適用において許容 できるものである。その塩は親化合物の生物学的活性を保持し、疾患の治療にお ける適用および使用において有害または有毒な作用を有しないことを意味する。 医薬上許容される塩は標準的方法で調製される。適当な溶媒中に溶解させた親 化合物を、塩基の酸付加塩の場合には過剰の有機または無機酸で処理し、また分 子が例えばＣＯＯＨを有する場合には過剰の有機または無機塩基で処理する。 本発明の医薬組成物は、医薬担体または希釈剤と、一定量の式（Ｉ）または（ II）の化合物とからなる。該化合物は、生理学的応答を起こす量で存在するか、 または意図する治療を行うために使用者が２またはそれ以上の単位を摂取する必 要があるようなより少ない量で存在しうる。これらの組成物は、固体、液体また は気体の形態として形成しうる。あるいはこれら３種の形態のうちの一つを投与 時、例えば固体をエアロゾル手段でデリバーする場合、または液体をスプレーま たはエアロゾルでデリバーする場合のように別の形態に変換してもよい。 組成物および医薬担体または希釈剤の性質は、もちろん、例えば、非経口、局 所、経口または吸入によるか意図する投与経路に依存するであろう。 局所投与の場合、医薬組成物は、皮膚、眼、耳または鼻への適用に適したクリ ーム、軟膏、リニメント、ローション、ペースト、エアロゾルおよび滴剤の形態 である。 非経口投与の場合、医薬組成物は、アンプルなどの滅菌注射液あるいは水性ま たは非水性液体懸濁液の形態である。 経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤、カプセル、散剤、ペレット、トローチ 、ロゼンジ、シロップ、液体またはエマルジョンの形態である。 医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用いる場合、適当な医薬担体または希 釈剤の例は、例えば、水性系の場合、水；非水性系の場合、エタノール、グリセ リン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油 、流動パラフィンおよびその水との混合物；固体系の場合、ラクトース、カオリ ンおよびマンニトール；エアロゾル系の場合、ジクロロジフルオロメタン、クロ ロ トリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素を包含する。また、医薬担体または希 釈剤に加えて、本発明の組成物は、他の成分、例えば安定化剤、酸化防止剤、保 存料、滑沢剤、沈殿防止剤、粘度調整剤などを含んでもよい；ただし、添加成分 は本発明の組成物の治療作用に致命的影響を及ぼさないものとする。 このように記載されている医薬製剤は、薬剤師の通常の技術に従って、適宜、 所望の最終製品にされる。 これらの組成物中、担体または希釈剤の量は変わるが、好ましくは活性成分の 懸濁液または溶液の大部分である。希釈剤が固体である場合、これは固体活性成 分より少ないか、または同量、あるいはより多い量で存在しうる。 通常、本発明の化合物は、非毒性量の、ロイコトリエンが要因である疾患の徴 候を阻害するのに十分な量を含有してなる組成物にて対象に投与される。局所処 方剤は、約０.０１ないし５.０重量％の活性成分を含み、必要に応じて患部に予 防または治療剤として塗布する。経口、または他の摂取または注射処方として用 いる場合、組成物の投与量は、各投与について５０ｍｇないし１０００ｍｇの範 囲の活性成分から選択される。簡便のために、等用量を１日に１ないし５回投与 し、日用量を約５０ｍｇないし約５０００ｍｇから選択する。 式（Ｉ）または（II）の化合物のいくつかは、ラセミ体および光学活性な形態 の両方にて存在してもよく；さらにいくつかは別個の物理および生物学的特性を 有する別個のジアステレオマー形態にて存在してもよい。これらの化合物はすべ て、本発明の範囲内にあると考えられる。 ＺがＯである式（Ｉ）の化合物と式（II）の化合物は、エノール形のような、 互変異性体の形態にて相互してもよい。これは、＝Ｏがシクロヘキサン環に対し （この場合、シクロヘキサン環が１−２位で不飽和、すなわち、シクロヘキサー と比較することで表される。環外形における環の２−位が、例えば、式（Ｉ）の 化合物において置換（Ｒ）されうることは明らかであろう。 次に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。これらの実施例は本発明 を説明するための単なる例示であって、何ら本発明の範囲を限定するものと解釈 すべきではない。以下に本発明者の保持する事項を請求の範囲にて言及する。 これらの化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒物学的作用は 考えられない。 製法 原文記載による合成スキーム 式（Ｉ）の化合物は、末端アセチレン、例えば化合物１−スキーム１を、ハロ ゲン化アリール、例えばヨウ化フェニルと、適当な触媒、例えばトリフェニルホ スフィンの存在下でのハロゲン化銅（Ｉ）および二価または０価パラジウム化合 物の存在下、アミンなどの適当な溶媒中、ブランズマ（Ｂrandsma）らの方法［ シンセシス・コミュニケイションズ（Syn.Comm.）、1990、20、1889］にあるよ うに反応させることからなる本明細書に開示の方法により調製され、式２−スキ ーム１ の化合物を得る。式１−スキーム１の化合物は、同時係属の米国特許出願 番号０８／１３０２１５（１９９３年１０月１０日出願）およびＰＣＴを介する 継続出願として出願した関連出願に記載したとの類似する方法により調製できる 。 ａ）Ｐd(ＰＰh3)4、ＰＰh3、ＣuＩ、Ｃ6Ｈ5Ｉ、ピペリジン；ｂ）ｐ−トルエン スルホン酸ピリジニウム、(Ｈ3Ｃ)2ＣＯ／Ｈ2Ｏ 別法として、式（Ｉ）の化合物は、例えば、化合物化合物１−スキーム２など の末端アセチレンを、適当なハライド、Ｒ3Ｘ（ここに、Ｒ3は式（Ｉ）に関連し て定義されているＲ3またはＲ3に変換可能な基である）と、適当な触媒、例えば トリフェニルホスフィンの存在下でのハロゲン化銅（Ｉ）および二価または０価 パラジウム化合物の存在下、アミン等の適当な溶媒中、ブランズマ（Ｂrandsma ）らの方法[シンセシス・コミュニケイションズ（Syn.Comm.）、1990、20、1889 ]にあるように反応させることにより調製され、式２−スキーム２の化合物を得 る。その場合、かかる式（Ｉ）の化合物を、Ｒ3基上の官能基を標準操作に付す ことにより他の式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。式１−スキーム２の化合物 は、同時係属の米国特許出願０８／１３０２１５（１９９３年１０月１０日出願 ）およびＰＣＴを介する継続出願として出願した関連出願に記載したとの類似す る方法により調製できる。 ａ）Ｐd(ＰＰh3)4、ＰＰh3、ＣuＩ、Ｒ3Ｘ、ピペリジン 別法として、適当な金属塩、例えば銅塩と触媒量のパラジウム塩を用い、酸捕 獲剤としての適当な塩基、例えば酢酸ナトリウムの存在下、適当なアルコール、 例えばメタノール中、ツジ（Ｔsuji）らの方法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔ et.Ｌett.）、1980、21、849］に記載されているように、末端アセチレン、例え ば化合物１−スキーム３を酸化的カルボニル化に付し、つづいて標準的条件下、 メチルエステルを加水分解し、式（Ｉ）（式２−スキーム３）の化合物を得る； ついで、式（Ｉ）のかかる化合物をカルボン酸エステル基の標準的操作により式 （Ｉ）の他の化合物に変換してもよい。 ａ）ＰdＣｌ2、ＣuＣl2、ＮaＯ2ＣＣＨ3、ＣＯ、ＣＨ3ＯＨ 式（II）の化合物は、スキーム４において示されるように、前記したスキーム １、２および３に類似する方法により製造できる。Ｚ'基の特性に応じて、例え ば、式（II）の化合物［式中、＝Ｏはジメチルケタールまたは２−（１,３−ジ オキソラン）である］のように、該化合物は、本明細書に記載のカップリング工 程の間、保護を必要とし、つづいて脱保護し、ついで同時係属の米国特許出願０ ８／１３０２１５（１９９３年１０月１０日出願）およびＰＣＴを介する継続出 願として出願した関連出願に記載されている合成方法により反応させ、式（II） の化合物を得ることができる；同様に、カップリング工程の間、Ｚ'基を保護し 、つづいて脱保護し、式（II）の化合物を得ることができる；かかる保護基は当 業者に周知である。（Ｇreene,Ｔ.およびＷuts,Ｐ.Ｇ.Ｍ.，Ｐrotecting Ｇroup s in Ｏrganic Ｓynthesis，2nd Ed.，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork，1 991を参照のこと）。 ａ）Ｐd(ＰＰh3)4、ＰＰh3、ＣuＩ、Ｒ3Ｘ、ピペリジン 式（Ｉ）および（II）の残りの化合物の調製は、前記方法および以下の実施例 に記載の方法と類似の方法により達成できる。 式（Ｉ）および（II）の化合物は異なる物理的および生物学的性質を有する異 なるジアステレオマー形で存在してもよく、このような異性体は標準的クロマト グラフィー法により分離できることがわかるであろう。 実験例 実施例１ ３−（カルボメトキシエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メト キシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 １ａ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−トリメ チルシリルエチニルシクロヘキサン−１−オン ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２.４５Ｍ、５.７ｍｌ、１３.９６ミリモル ）を、アルゴン雰囲気下、−４５℃で、乾燥エーテル（３０ｍｌ）に溶かしたト リメチルシリルアセチレン（１.９７ｍｌ、１３.９６ミリモル）の溶液に５分間 にわたって滴下した。１.５時間後、この溶液をカニューレを介して塩化ジメチ ルアルミニウムの溶液（ヘキサン中１.０Ｍ、１３.９６ｍｌ、１３.９６ミリモ ル）に加えた。室温で３.５時間経過した後、混合物をアルゴン雰囲気下でセラ イト（登録商標）を介して濾過した。分離フラスコにおいて、水素化ジイソブチ ルアルミニウム（ヘキサン中１.０Ｍ、１.４ｍｌ、１.４ミリモル）を、アルゴ ン雰囲気下、０℃で、ニッケルアセチルアセトネート（３６０ｍｇ、１.４ミリ モル）の乾燥エーテル（２５ｍｌ）中撹拌混合物に滴下した。１０分後、該混合 物をさらに−１０℃に冷却し、アルミニウムアセチリドの溶液をカニューレを介 して１５分間にわたり加えた。乾燥エーテル（７０ｍｌ）に溶かした３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ−２−エン−１− オン（２.０ｇ、６.９８ミリモル、米国特許第５３６２９１５号の記載に従って 製造）を２０分間にわたって滴下した。室温で１８時間経過した後、混合物を０ ℃で飽和リン酸カリウム（一塩基性）飽和水溶液（１００ｍｌ）に注ぎ、３ＮＨ Ｃl水溶液（１００ｍｌ）を加え、水層をエーテルで２回抽出した。合した抽出 液をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。ヘキサン： エーテル（２：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに、つづいてエー テル／ヘキサンからのトリチュレーションに付して精製し、ついでさらに母液を ヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに、 つづいてエーテル／ヘキサンからのトリチュレーションに付して精製し、白色固 体を得 た；融点１０２−１０３℃。 １ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチニ ルシクロヘキサン−１−オン フッ化カリウム（９００ｍｇ、１５.６ミリモル）および３−（３−シクロペ ンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−トリメチルシリルエチニルシクロ ヘキサン−１−オン（０.３ｇ、０.７８ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気 下、乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中で撹拌した。１８時間後、 溶媒を真空下で除去し、残渣を水と酢酸エチルの間に分配し、水層を酢酸エチル で２回抽出し、合した抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。ヘキ サン／酢酸エチル（４：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して 精製し、無色透明油を得た。元素分析：Ｃ20Ｈ24Ｏ3・1/10Ｈ2Ｏとして、計算値 (％)：Ｃ,７６.４５；Ｈ,７.７６；測定値(％)：Ｃ,７６.３２；Ｈ,７.６０。 １ｃ）３−（カルボメトキシエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エチニルシ クロヘキサン−１−オン（０.３０ｇ、０.９８ミリモル）を乾燥メタノール（２ ０ｍｌ）に溶かし、一酸化炭素を該溶液に１０分間にわたって通気した。塩化銅 （II）（０.２６４ｇ、１.９６ミリモル）および酢酸ナトリウム三水和物（０. ２６７ｇ、１.９６ミリモル）の混合物を加え、ついで微量の塩化パラジウム(II )を加えた。室温で２.５時間経過した後、水を加え、メタノールを蒸発させた。 水性残渣をエーテルで３回抽出し、合した抽出液をブラインで洗浄し、乾燥（硫 酸マグネシウム）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出する フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、淡黄色油を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ ４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ７.０（ｄ,Ｊ＝２.３Ｈz,１Ｈ）、６.９５（ｄｄ,Ｊ ＝８.４，２.３Ｈz,１Ｈ）、６.８４（ｄ,Ｊ＝８.４Ｈz,１Ｈ）、４.７８（ｍ, １Ｈ）、３.８４（ｓ,３Ｈ）、３.７６（ｓ,３Ｈ）、２.８２（ｄ,Ｊ＝２５Ｈz, １Ｈ）、２.７８（ｄ,Ｊ＝２５Ｈz，１Ｈ）、２.５−２.１（ｍ,５Ｈ）、２.０ −１.８（ｍ,７Ｈ）、１.６１（ｍ,２Ｈ）。 実施例２ ３−（カルボキシエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ フェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 ３−（カルボメトキシエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン（０.１４ｇ、０.３８ミリモル）を テトラヒドロフラン／メタノール／水（５：５：２）に溶かし、粉末状水酸化ナ トリウム（０.０４６ｇ、１.１１４ミリモル）で処理した。室温で２時間経過し た後、混合物を真空下で濃縮し、水（５ｍｌ）で希釈し、水性３Ｎ ＨＣlで酸性 化し、ジクロロメタンで５回抽出した。合した抽出液を乾燥（硫酸マグネシウム ）し、蒸発させた。クロロホルム／メタノール／酢酸（８８：１０：２）で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製して油状物を得、それを再び溶 かし、トルエンと一緒に３回、クロロホルムと一緒に２回蒸発させ、無色固体を 得た；融点７１−７２.５℃。 実施例３ （＋／−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−エ チニルシクロヘキサン−１−オンの分割 実施例１ｂの化合物を次の方法にて分割し、エナンチオマー性油を得た：ＨＰ ＬＣ Ｒt＝１５.５分（エナンチオマー１＝Ｅ１）、２３.２分（エナンチオマー ２＝Ｅ２）（Ｄiacel Ｃhiralpak ＡＳ；２１.２ｘ２５０ｍｍ，４：１；１０ｍ ｌ／分；ＵＶ検出（２９５ｎｍ））。 実施例４ （＋／−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−フ ェニルエチニルシクロヘキサン−１−オンの調製 アルゴン下、実施例１ｂの化合物（０.１２５ｇ、０.４ミリモル）およびヨー ドベンゼン（０.４ｍｌ、２.０ミリモル）のピペリジン（６ｍｌ）中溶液に、微 量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ） およびトリフェニルホスフィンを加えた。その混合物を５時間還流し、ついで真 空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し 、 乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で 溶出するフラッシュクロマトグラフィーに、つづいてエーテル／ヘキサンからの トリチュレーションに付して精製し、標記化合物を白色固体として得た（０.０ ９ｇ、５８％）；融点９０−９１℃。 実施例５ （＋／−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（ ３−カルボメトキシフェニル）エチニルシクロヘキサン−１−オンの調製 ５ａ）３−ヨード安息香酸メチル ３−ヨード安息香酸メチルを当業者によく知られた方法にて製造した。その化 合物は白色固体であり、融点は４０−４１℃である。 ５ｂ）（＋／−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）− ３−（３−カルボメトキシフェニル）エチニルシクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例１ｂの化合物（０.３０ｇ、０.９６ミリモル）およ び３−ヨード安息香酸メチル（０.３０ｇ、１.１５ミリモル）のトリエチルアミ ン（１０ｍｌ）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ ウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を ０.５時間還流し、ついで真空下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間に分配 した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル （２：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合 物を淡黄色油として得た（０.３５ｇ、８０％）。元素分析：Ｃ28Ｈ30Ｏ5・1.0 Ｈ2Ｏとして、計算値(％)：Ｃ,７２.３９；Ｈ,６.９４；測定値(％)：Ｃ,７２. ４７；Ｈ,６.８０。 実施例６ （＋／−）３−（３−カルボキシフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 アルゴン雰囲気下、実施例５（ｂ）の化合物のＴＨＦ／メタノール／水（５： ５：２、１０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム（０.６０ｇ、１.５ミリモル） を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、ついで真空下で濃縮した。残渣を酢 酸エチルと一緒に３Ｎ ＨＣlから抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネ シウム）し、蒸発させた。クロロホルム／メタノール／酢酸（９８：２：０.３ ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色固体を得た； 融点７１−７３℃。 実施例７ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５− メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）フェニルエチニル］シクロヘ キサン−１−オンの調製 ７ａ）１−ヨード−３−（５−メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル ）ベンゼン １−ヨード−３−（５−メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）ベ ンゼンを当業者に周知の標準的化学操作により調製した。その化合物は白色固体 であり、融点が８６−８９℃である。 ７ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３− （５−メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）フェニルエチニル］シ クロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例３からの化合物（Ｅ１）（０.１０ｇ、０.３２ミリ モル）および１−ヨード−３−（５−メチル−［１,３,４］チアジアゾール−２ −イル）ベンゼン（０.１０ｇ、０.３２ミリモル）のトリエチルアミン（５ｍｌ ）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、 ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を０.２０時間 還流し、ついで室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に 分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させ た。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た（０.１３５ｇ、８７％）； 融点９７−９９℃。 そのエナンチオマーを、実施例３（Ｅ２）で出発し、同様の方法にて、白色固 体として製造した；融点９７−９９℃。 実施例８ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５− メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）フェニルエチニル］シクロ ヘキサン−１−オンの調製 ８ａ）１−ヨード−３−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イ ル）ベンゼン 白色固体である、１−ヨード−３−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾ ール−２−イル）ベンゼンを、当業者に周知の標準的化学操作により製造した； 融点１０４−１０５℃。 ８ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３− （５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）フェニルエチニル］ シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）（０.１２５ｇ、０.４ミリモル）の化合 物および１−ヨード−３−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２− イル）ベンゼン（０.０９ｇ、０.３２ミリモル）のトリエチルアミン（３ｍｌ） 中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ヨ ウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を８０℃で０.２ 時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間 に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発さ せた。酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出する、フラッシュクロマトグラフ ィーに付して精製し、標記化合物を白色固体として得た（０.１１ｇ、６１％） ；融点１１７−１１９℃。 実施例３（Ｅ２）からの化合物で出発し、同様の方法にて白色固体としてエン ナチオマーを調製した；融点１１７−１１９℃。 実施例９ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（３− メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）フェニルエチニル］シクロ ヘキサン−１−オンの調製 ９ａ）１−ヨード−３−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イ ル）ベンゼン 白色固体である、１−ヨード−３−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾ ール−５−イル）ベンゼンを当業者に周知の標準的化学操作により製造した；融 点１０１.５−１０３℃。 ９ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３− （３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）フェニルエチニル］ シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.１２５ｇ、０.４ミリモル ）および１−ヨード−３−（３−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５− イル）ベンゼン（０.０９ｇ、０.３２ミリモル）のトリエチルアミン（３ｍｌ） 中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ヨ ウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を８０℃で０.２ 時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間 に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発さ せた。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出する、フラッシュクロマトグラフ ィーに付して精製し、標記化合物を白色固体として得た；融点１２２−１２３℃ 。 実施例３（Ｅ２）からの化合物で出発し、同様の方法にて白色固体としてエン ナチオマーを調製した；融点１２２−１２３℃。 実施例１０ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５− メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニルエチニル］シクロ ヘキサン−１−オンの調製 １０ａ）１−ヨード−３−（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３− イル）ベンゼン 白色固体である、１−ヨード−３−（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾ ール−３−イル）ベンゼンを当業者に周知の標準的化学操作により製造した；融 点８６−８７℃。 １０ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３ −（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニルエチニル ］シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.１２５ｇ、０.４ミリモル ）と１−ヨード−３−（５−メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル ）ベンゼン（０.０９ｇ、０.３２ミリモル）のトリエチルアミン（３ｍｌ）中溶 液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化 銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加えた。混合物を８０℃で０.２時間 加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分 配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた 。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出する、フラッシュクロマトグラフィー に、つづいてヘキサン／酢酸エチルからのトリチュレーションに付して精製し、 標記化合物を無色結晶として得た（０.１２ｇ、６７％）；融点１１６−１１８ ℃。 実施例３（Ｅ２）からの化合物で出発し、同様の方法にて無色結晶としてエン ナチオマーを調製した；融点１１６−１１８℃。 実施例１１ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−シアノ フェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.１２５ｇ、０.４ミリモル ）と３−ヨードベンゾニトリル（Ｔransworld、０.０９ｇ、０.４ミリモル）の トリエチルアミン（３ｍｌ）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加え た。混合物を８０℃で０.２時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残 渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫 酸マグネシウム）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出する 、フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を透明黄色ガラス 状物として得た（０.１２ｇ、７３％）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋Ｈ］+。 実施例３（Ｅ２）からの化合物で出発し、同様の方法にて透明黄色ガラス状物 としてエンナチオマーを調製した。 実施例１２ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニトロ フェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.２ｇ、０.６４ミリモル） と３−ヨードニトロベンゼン（Ａldrich、０.１６ｇ、０.６４ミリモル）のトリ エチルアミン（４ｍｌ）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン ）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加えた。 混合物を８０℃で０.２時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を 酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マ グネシウム）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出する、フ ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を黄色固体として得た （０.２５ｇ、９０％）；融点４６−４８℃。 実施例３（Ｅ２）からの化合物で出発し、同様の方法にて黄色固体としてエン ナチオマーを調製した；融点４６−４８℃。 実施例１３ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒドロ キシエトキシフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 １３ａ）２−ヒドロキシエトキシ−１−ヨードベンゼン 無色油である、２−ヒドロキシエトキシ−１−ヨードベンゼンを当業者に周知 の標準的化学操作により製造した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ７. ７７（ｄｄ,Ｊ＝７.９，１.３Ｈz,１Ｈ）、７.３（ｔ,Ｊ＝４.３Ｈz,１Ｈ）、６ .８４（ｄ,Ｊ＝７.９Ｈz,１Ｈ）、６.７４（ｔ,Ｊ＝７.９Ｈz,１Ｈ）、４.１３ （ｔ,Ｊ＝４.３Ｈz,２Ｈ）、３.９９（ｔ,Ｊ＝４.３Ｈz,２Ｈ）、２.２（ｂｒｓ ,１Ｈ）。 １３ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２ −ヒドロキシエトキシフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.２５ｇ、０.８ミリモル） と２−ヒドロキシエトキシ−１−ヨードベンゼン（０.２１ｇ、０.８ミリモル） のトリエチルアミン（５ｍｌ）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホス フィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加 えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣 を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸 マグネシウム）し、蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出する、 フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を白色固体として得 た（０.０５g、１４％）；融点９３−９４℃。 実施例１４ ３−（３−アセトアミドフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ −４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 １４ａ）３−アセトアミド−１−ヨードベンゼン 白色固体である、３−アセトアミド−１−ヨードベンゼンを当業者に周知の標 準的化学操作により製造した；融点１１７−１１８℃。 １４ｂ）３−（３−アセトアミドフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.２ｇ、０.６４ミリモル） と３−アセトアミド−１−ヨードベンゼン（０.１７ｇ、０.６４ミリモル）のト リエチルアミン（５ｍｌ）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィ ン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィンを加えた 。混合物を８０℃で０.３時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣 をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出する、フラッシュクロマトグラフィー に付して精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た（０.１７ｇ、６０％）； 融点５８−６０℃。 実施例１５ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−メタン スルホンアミドフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 １５ａ）１−ヨード−３−メタンスルホンアミドベンゼン 明桃色固体である、１−ヨード−３−メタンスルホンアミドベンゼンを当業者 に周知の標準的化学操作により製造した；融点１０２−１０３℃。 １５ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３ −メタンスルホンアミドフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.２ｇ、０.６４ミリモル） と１−ヨード−３−メタンスルホンアミドベンゼン（０.１９ｇ、０.６４ミリモ ル）のトリエチルアミン（５ｍl）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィン を加えた。混合物を８０℃で０.３時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し た。残渣をヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出する、フラッシュクロマトグ ラフィーに付して精製し、標記化合物を淡褐色固体として得た（０.１８ｇ、５ ８％）；融点５９−６２℃。 実施例１６ ３−（３−アミノフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４− メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 １６ａ）１−ヨード−３−トリフルオロアセトアミドベンゼン 白色固体である、１−ヨード−３−トリフルオロアセトアミドベンゼンを当業 者に周知の標準的化学操作により製造した；融点１２０−１２１℃。 １６ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３ −トリフルオロアセトアミドフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン １−ヨード−３−トリフルオロアセトアミドベンゼン アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｅ１）の化合物（０.５ｇ、１.６ミリモル）と １−ヨード−３−トリフルオロアセトアミドベンゼン（０.５ｇ、１.６ミリモル ）のトリエチルアミン（１０ｍｌ）中溶液に、少量のテトラキス（トリフェニル ホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）およびトリフェニルホスフィン を加えた。混合物を８０℃で０.２時間加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮し た。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出する、フラッシュクロマトグ ラフィーに付して精製し、標記化合物を淡黄色固体として得た（０.６２ｇ、７ ８％）； 融点６３−６５℃。 １６ｃ）３−（３−アミノフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−３−（３−トリフルオロアセトアミドフェニルエチニル）シクロヘキサン− １−オン（０.６２ｇ、１.２４ミリモル）のメタノール／水（９５：５、１０ｍ ｌ）中溶液に、炭酸カリウム（０.８６ｇ、６.２ミリモル）を加えた。混合物を ６時間還流し、室温で１８時間撹拌した。固体沈殿物を収集し、酢酸エチル／ヘ キサンからトリチュレーションして精製し、標記化合物を白色固体として得た（ ０.３９ｇ、７７％）；融点１００−１０２℃。 実施例１７ 前記した実施例に記載の方法および工程を用いて、さらに以下の化合物を製造 することができる： ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−［３ −（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニ ル］エチニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−［３ −（３−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）フェニ ル］エチニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−［３ −（５−トリフルオロメチル［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）フェニ ル］エチニル）シクロヘキサン−１−オン、または ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−［３ −（５−トリフルオロメチル［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）フェニル ］エチニル）シクロヘキサン−１−オン。 実施例１８ （＋／−）３−（４−カルボキシフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチ ルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 １８ａ）４−ヨード安息香酸メチル クリーム色固体である、４−ヨード安息香酸メチルを当業者に周知の標準的化 学操作により製造した；融点１０３−１０５℃。 １８ｂ）（＋／−）３−（４−カルボメトキシフェニルエチニル）−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例１ｂの化合物（０.２ｇ、０.６４ミリモル）、４− ヨード安息香酸メチル（０.１７ｇ、０.６４ミリモル）のトリエチルアミン（５ ｍｌ）中溶液に、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０ ）およびヨウ化銅（Ｉ）を加えた。混合物を０.２５時間還流し、室温に冷却し 、真空下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出する、フラ ッシュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を透明無色油として得た （０.２５ｇ、８７％）。 １８ｃ）（＋／−）３−（４−カルボキシフェニルエチニル）−３−（３−シク ロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン アルゴン雰囲気下、実施例１７ｂの化合物（０.２５ｇ、０.５５ミリモル）の テトラヒドロフラン：メタノール／水（５：５：２、５ｍｌ）中溶液に、水酸化 ナトリウム（１.１ミリモル、０.０４ｇ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加 熱し、室温に冷却し、３Ｎ塩酸で酸性化した。水相をクロロホルムで３回抽出し 、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。残渣をヘキサン／酢酸エチルから 再結晶し、標記化合物を白色固体として得た（０.１８ｇ、７８％）；融点１０ ２−１０４℃。 実施例１９ ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５− トリフルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニルエチ ニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 １９ａ）３−（３−ヨードフェニル）−５−トリフルオロメチル−［１,２,４］ オキサジアゾール 白色固体である、３−（３−ヨードフェニル）−５−トリフルオロメチル−［ １ ,２,４］オキサジアゾールを当業者に周知の標準的化学操作により製造した；融 点３６−３７℃。 １９ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３ −（５−トリフルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェ ニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン 実施例３の化合物（Ｅ１、０.２００ｇ、０.６４ミリモル）と３−（３−ヨー ドフェニル）−５−トリフルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール（０. ２２０ｇ、０.６４ミリモル）の乾燥トリエチルアミン（５ｍｌ）中撹拌混合物 を、アルゴン雰囲気下、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（０）およびヨウ化銅（Ｉ）で処理した。混合物を０.２時間還流し、室温に 冷却し、蒸発させた。残渣をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（３ ：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーおよび冷ヘキサンからの再結晶 に付して精製し、標記化合物を白色固体として得た（０.２７ｇ、８３％）；融 点９９−１００℃。元素分析：Ｃ29Ｈ27Ｆ3Ｎ2Ｏ4として、計算値(％)：Ｃ,６６ .４０；Ｈ,５.１９；Ｎ,５.３０４； 測定値(％)：Ｃ,６６.４６；Ｈ,５.３５ ；Ｎ,５.１５。 実施例２０ （＋）および（−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル） −３−フェニルエチニルシクロヘキサン−１−オンの調製 実施例３の化合物（Ｅ１、０.１３ｇ、０.４０ミリモル）とヨードベンゼン（ ０.４０ｇ、２.０ミリモル）の乾燥ピペリジン（６ｍｌ）中撹拌混合物を、アル ゴン雰囲気下、微量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） およびヨウ化銅（Ｉ）で処理した。混合物を５時間還流し、室温に冷却し、蒸発 させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶かし、ブラインで２回洗浄し、乾 燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。ヘキサン／エーテル（２：１）で溶出 するフラッシュクロマトグラフィーおよびエーテル／ヘキサンからのトリチュレ ーションに付して精製し、標記化合物を白色固体として得た（０.０３ｇ、１９ ％）；融点９０−９１℃。 実施例３（Ｅ２）からの化合物で出発し、同様に、白色固体としてエナンチオ マー（０.０９ｇ、５８％）を得た；融点９０−９１℃。 実施例２１ ３−［３−Ｎ−（４−ブロモベンジル）ベンズアミド］エチニル−３−（３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンの調製 ２１ａ）３−ヨード安息香酸メチル 白色固体である、３−ヨード安息香酸メチルを当業者に周知の標準的化学操作 により製造した；融点４０−４１℃。 ２１ｂ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３ −カルボメトキシフェニル）エチニル−シクロヘキサン−１−オン 実施例３の化合物（Ｅ１、０.３０ｇ、０.９６ミリモル）から出発し、実施例 ５ｂの化合物と類似する方法にて標記化合物を透明黄色油として得た（０.４３ ｇ、１００％）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz，ＣＤＣl3）δ８.０７（ｓ，１Ｈ） 、７.９６（ｄｄ,Ｊ＝７.８，１.５Ｈz,１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１ .５Ｈz,１Ｈ）、７.３８（ｔ,Ｊ＝７.８Ｈz,１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈ z,１Ｈ）、７.０６（ｄｄ,Ｊ＝８.４３，２.２Ｈz，１Ｈ）、６.８６（ｄ,Ｊ＝ ８.４３Ｈz,１Ｈ）、４.８０（ｍ,１Ｈ）、３.９２（ｓ,３Ｈ）、３.８５（ｓ, ３Ｈ）、２.８２（ｄｄ,Ｊ＝２６，１３.６Ｈz,２Ｈ）、２.５０（ｍ,１Ｈ）、 ２.４２−２.１５（ｍ,４Ｈ）、２.０５（ｍ,１Ｈ）、１.９０（ｍ,６Ｈ）、１. ６２（ｍ,３Ｈ）。 ２１ｃ）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３ −カルボキシフェニル）エチニル−シクロヘキサン−１−オン 実施例２０ｃ）の化合物（０.４３ｇ、０.９６ミリモル）から出発し、実施例 ６の化合物と類似する方法にて標記化合物を白色固体（０.３６ｇ、８７％）と して得た；融点８２−８４℃。 ２１ｄ）３−［３−Ｎ−（４−ブロモベンジル）ベンズアミド］エチニル−３− （３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オ ン アルゴン雰囲気下、０℃で、実施例２０ｃ）の化合物（０.３６ｇ、０.８３ミ リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（Ａldrich、０.１３ｇ、 ０.９１ミリモル）、４−メチルモルホリン（Ａldrich、０.１９ｍｌ、１.７ミ リモル）および４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（Ａldrich、０.２０ｇ、０.９ １ミリモル）のジクロロメタン（５ｍｌ）中撹拌混合物に、１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ａldrich、０.１８ｇ、 ０.９１ミリモル）を加えた。室温で２４時間撹拌した後、水を加えた。混合物 を３Ｎ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出し、水で１回洗浄し、１０％ 水酸化ナトリウムで１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発させた。酢 酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーに、つ づいてエーテル／ヘキサンからのトリチュレーションに付して精製し、標記化合 物を白色固体として得た（０.２５ｇ、５０％）；融点９８−１００℃。 実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）または（II）の化合物の 阻害効果 ヒト単球によるin vitro ＴＮＦ産生に対する式（Ｉ）または（II）の化合物 の阻害効果は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５４Ａ ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４（１ ９９０年１２月２７日）に記載されている方法により測定できる。 実施例Ｂ 内毒素ショックの２種の実験モデルを用いて、式（Ｉ）または（II）の化合物 についてのin vivo ＴＮＦ活性を測定した。これらの実験モデルにおいて用いた プロトコル方法は、バッジャー（Badger）ら、ＥＰＯ公開出願番号０４１１７５ ４Ａ２（１９９１年２月６日）およびハンナ（Hanna）、ＷＯ９０／１５５３４ （１９９０年１２月２７日）に記載されている。 本発明の実施例１の化合物は内毒素の注入により誘起されるＴＮＦの血清レベ ルの低下において正のin vivo応答を示した。 実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 式（Ｉ）または（II）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性および選択性 は、５種の異なるＰＤＥイソ酵素を用いて決定できる。異なるイソ酵素の供給源 として用いられる組織は以下のとおりである：１）ＰＤＥ Ｉｂ、ブタ大動脈； ２）ＰＤＥ Ｉｃ、モルモット心臓；３）ＰＤＥ III、モルモット心臓；４）Ｐ ＤＥ IV、ヒト単球；および５）ＰＤＥ Ｖ（「Ｉａ」とも称される）、イヌ気管 。ＰＤＥ Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびIIIを標準的クロマトグラフィー技術を用いて 一部精製する［トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー（Cieslinski）、 モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37：206-214、1990］。Ｐ ＤＥ IVをアニオン交換と、つづいてヘパリン−セファロースクロマトグラフィ ーを連続的に使用し、速度論的同一について精製する［トーフィー（Torphy）ら 、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267：1 798-1804、1992］。 ホスホジエステラーゼ活性を、トーフィー（Torphy）およびシースリンスキー （Cieslinski）の方法［モレキュラ・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、37 ：206-214、1990］に記載されているように分析する。式（Ｉ）および（II）に 関して本明細書に記載した実施例の化合物ではナノモルないしμＭの範囲の正の ＩＣ50が測定されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/738 Ｃ０７Ｃ 69/738 Ａ 205/45 205/45 225/22 225/22 233/33 233/33 233/76 233/76 255/56 255/56 311/08 311/08 Ｃ０７Ｄ 271/06 Ｃ０７Ｄ 271/06 271/10 271/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 カーピンスキー，ジョゼフ・エム アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、ノース・シャーロット・ス トリート 308番 (72)発明者 ライアン，エム・ドミニク アメリカ合衆国19464ペンシルベニア州 ポッツタウン、フォックステイル・ドライ ブ 2146番 (72)発明者 ベンダー，ポール・イー アメリカ合衆国08003ニュージャージー州 チェリー・ヒル、ライラック・レイン 504番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ1は−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4(Ｃ Ｒ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6または−(ＣＲ4Ｒ5),Ｒ6（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のフッ素で置 換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）である； ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6にお けるＲ6はＨ以外の基であり： ＸはＹＲ2、フッ素、ＮＲ4Ｒ5またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ2はＯまたはＮＲ8であり； Ｘ3は水素またはＸであり； Ｒ2は、独立して、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置 換されている−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｒ3はＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14またはＲ7であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； ＺはＯ、ＮＲ7、ＮＣＲ4Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＯＲ14、ＮＯＲ15、ＮＯＣＲ4 Ｒ5Ｃ2-6アルケニル、ＮＮＲ4Ｒ14、ＮＮＲ4Ｒ15、ＮＣＮ、ＮＮＲ8Ｃ(Ｏ)ＮＲ8 Ｒ14、ＮＮＲ8Ｃ(Ｓ)ＮＲ8Ｒ14であるか、または＝Ｚは２−（１,３−ジチアン ）、２−（１,３−ジチオラン）、ジメチルチオケタール、ジエチルチオケター ル、２−（１,３−ジオキソラン）、２−（１,３−ジオキサン）、２−（１,３ −オキサチオラン）、ジメチルケタールまたはジエチルケタールであり； Ｒ7は−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキル（ここに、Ｒ12またはＣ1-6アル キル基は、置換されていないか、あるいは置換されていないかまたは１ないし３ 個のフッ素で置換されているメチルまたはエチルで１回またはそれ以上置換され ている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−ＣＯ2 Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)2-4ＯＲ8、−Ｏ(ＣＨ2)qＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、 −Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｏ(ＣＨ2)qＣ(Ｏ)Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ1 0 Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ (ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10 Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、−Ｓ( Ｏ)m'Ｒ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ10または Ｒ13であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ12はＲ13、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、 ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、ピロリル、ピペラ ジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２−または３−チエニル） 、キノリニル、ナフチルまたはフェニルであり； Ｒ8は水素またはＲ9であり； Ｒ9は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ1-4 アルキルであり； Ｒ10はＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は水素、または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換 されているＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ10およびＲ11が−ＮＲ10Ｒ11で ある場合、これらは窒素と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される少なくと も１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択される 置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ13がＲ12またはＲ13で置換されて いる場合、各環は炭素原子を介して連結し、第２のＲ13環は、各々、置換されて いないか、またはメチルが１ないし３個のフルオロ原子で置換されていてもよい １または２個のＣ1-2アルキル基で置換されており； Ｒ14は水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14のような場 合、これらは窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ15はＣ(Ｏ)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14、Ｓ(Ｏ)2Ｒ7またはＳ(Ｏ)2ＮＲ4Ｒ14で ある； ただし、 ｆ）Ｒ7は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されている Ｃ1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロ ペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＹＲ2であり；Ｙが酸素であり；Ｘ2 が酸素であり；Ｘ3が水素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり；Ｗがエチ ニルまたは１,３−ブタジイニルであり；Ｒ3が置換または非置換ピリミジニル環 であり；ＸがＹＲ2であって；ＺがＯまたはＮＲ7である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロ ペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＹＲ2であり；Ｙが酸素であり；Ｘ2 が酸素であり；Ｘ3が水素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり；Ｗがエチ ニルまたは１,３−ブタジイニルであり；Ｒ3がＲ7（ここに、Ｒ7は非置換または 置換アリールまたはヘテロアリール環である；ただし、ピリミジニル環を除く） であり；ＸがＹＲ2であって；ＺがＯである請求項１記載の化合物。 ４． （＋／−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３− フェニルエチニルシクロヘキサン−１−オン、 （＋／−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３− （３−カルボメトキシフェニル）エチニルシクロヘキサン−１−オン、 （＋／−）３−（３−カルボキシフェニルエチニル）−３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５ −メチル−［１,３,５］チアジアゾール−２−イル）フェニルエチニル］シクロ ヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５ −メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）フェニルエチニル］シク ロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（３ −メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−５−イル）フェニルエチニル］シク ロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５ −メチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニルエチニル］シク ロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−シア ノフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−ニト ロフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（２−ヒド ロキシエトキシフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−アセトアミドフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキ シ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（３−メタ ンスルホンアミドフェニルエチニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−アミノフェニルエチニル）−３−（３−シクロペンチルオキシ−４ −メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、 （＋／−）３−（４−カルボキシフェニルエチニル）−３−（３−シクロペン チルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、 ３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−［３−（５ −トリフルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イル）フェニルエ チニル）シクロヘキサン−１−オン、 （＋）および（−）３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル ）−３−フェニルエチニルシクロヘキサン−１−オン、または ３−［３−Ｎ−（４−ブロモベンジル）ベンズアミド］エチニル−３−（３− シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オンであ る請求項１記載の化合物。 ５．請求項１に記載の式（Ｉ）のいずれかの化合物と、医薬上許容される賦形 剤を含有してなる医薬上許容される組成物。 ６．有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を単独で、または医薬賦形剤 と混合して喘息の治療と必要とする哺乳動物に投与することからなる喘息の治療 法。 ７．式（II）： ［式中、 Ｒ1は−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)Ｏ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＣ(Ｏ)ＮＲ4(Ｃ Ｒ4Ｒ5)mＲ6、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6または−(ＣＲ4Ｒ5)rＲ6（ここに 、アルキル部分は、置換されていないか、または１またはそれ以上のフッ素で置 換されている）であり； ｍは０ないし２であり； ｎは０ないし４であり； ｒは０ないし６であり； Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素またはＣ1-2アルキルであり； Ｒ6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリール オキシＣ1-3アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ1-3アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テト ラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒドロ チオピラニル、チオピラニル、Ｃ3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個の不 飽和結合を含有するＣ4-6シクロアルキル（ここに、シクロアルキルまたは複素 環部分は置換されていないか、または１ないし３個のメチル基、１個のエチル基 または１個のヒドロキシル基で置換されている）である； ただし、 ａ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｍは２であるか；または ｂ）Ｒ6がヒドロキシルである場合、ｒは２ないし６であるか；または ｃ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｍは１また は２であるか；または ｄ）Ｒ6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルである場合、ｒは１ない し６であり； ｅ）ｎが１であり、ｍが０である場合、−(ＣＲ4Ｒ5)nＯ(ＣＲ4Ｒ5)mＲ6にお けるＲ6はＨ以外の基であり； ＸはＹＲ2、フッ素、ＮＲ4Ｒ5またはホルミルアミンであり； ＹはＯまたはＳ(Ｏ)m'であり； ｍ'は０、１または２であり； Ｘ2はＯまたはＮＲ8であり； Ｘ3は水素またはＸであり； Ｒ2は、独立して、置換されていないかまたは１またはそれ以上のフッ素で置 換されている−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3から選択され； ｓは０ないし４であり； Ｒ3はＣＯＯＲ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ4Ｒ14またはＲ7であり； Ｗは炭素数２〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニルまたは炭素数２〜６ のアルキニルであり； Ｚ'はＣ(Ｙ')Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＯＲ14、Ｃ(Ｙ')ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＲ10)ＮＲ10Ｒ1 4 、ＣＮ、Ｃ(ＮＯＲ8)Ｒ14、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ8、Ｃ(Ｏ)ＮＲ8ＮＲ10Ｒ14 、Ｃ(ＮＯＲ14)Ｒ8、Ｃ(ＮＲ8)ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＲ14)ＮＲ8Ｒ8、Ｃ(ＮＣＮ) ＮＲ10Ｒ14、Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、（２−、４−または５−イミダゾリル）、（３ −、４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１,２,３］ ）、（３−または５−トリアゾリル[１,２,４]）、（５−テトラゾリル）、（２ −、４−または５−オキサゾリル）、（３−、４−または５−イソキサゾリル） 、（３−または５−オキサジアゾリル[１,２,４])、（２−オキサジアゾリル［ １,３,４］）、（２−チアジアゾリル［１,３,４］）、（２−、４−または５− チアゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、（２−、４−また は５−チアゾリジニル）または（２−、４−または５−イミダゾリジニル）であ り、ここに複素環系はすべて、所望により、１回またはそれ以上の回数、Ｒ14に より置換されていてもよい； Ｙ'はＯまたはＳであり； Ｒ7は−(ＣＲ4Ｒ5)qＲ12またはＣ1-6アルキル（ここに、Ｒ12はフェニルであ るか、またはＣ1-6アルキル基は、置換されていないか、または非置換または１ ないし３個のフッ素で置換されているＣ1-2アルキルで１回またはそれ以上置換 されている）、−Ｆ、−Ｂr、−Ｃl、−ＮＯ2、−Ｓi(Ｒ4)3、−ＮＲ10Ｒ11、− Ｃ(Ｏ)Ｒ8、−Ｏ(ＣＨ2)2-4ＯＲ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＯＲ8、−ＣＮ、−Ｃ(Ｏ)Ｎ Ｒ10Ｒ11、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ8、-ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、 −ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)ＯＲ9、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｒ13、−Ｃ(ＮＲ10 )ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−Ｃ(ＮＣＮ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣ Ｎ)ＳＲ9、−ＮＲ10Ｃ(ＮＣＮ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｓ(Ｏ)2Ｒ9、−Ｓ(Ｏ)m'Ｒ9 、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ10Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ10、チアゾリル 、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル であり； ｑは０、１または２であり； Ｒ12はＲ13、Ｃ3-7シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピ リミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリア ゾリル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（ ２−または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフ チルまたはフェニルであり； Ｒ8は、独立して、水素またはＲ9から選択され； Ｒ9は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されているＣ1-4 アルキルであり； Ｒ10はＯＲ8またはＲ11であり； Ｒ11は水素、または置換されていないかもしくは１ないし３個のフッ素で置換 されているＣ1-4アルキルであるか、あるいはＲ10およびＲ11が−ＮＲ10Ｒ11で ある場合、これらは窒素と一緒になってＯ、ＮまたはＳから選択される少なくと も１個の別のヘテロ原子を含有してもよい５ないし７員環を形成し； Ｒ13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾ リル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソ キサゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群より選択される 置換または非置換ヘテロアリール基であり、Ｒ13がＲ12またはＲ13で置換されて いる場合、各環は炭素原子を介して連結し、第２のＲ13環は、各々、置換されて いないか、またはメチルが１ないしは３個のフルオロ原子で置換されていてもよ い１または２個のＣ1-2アルキルで置換されており； Ｒ14は水素またはＲ7であるか；またはＲ8およびＲ14がＮＲ8Ｒ14のような場 合、これらは窒素と一緒になって、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のヘテロ原子を有していてもよい５ないし７員環を形成する； ただし、 ｆ）Ｒ7は置換されていないかまたは１ないし３個のフッ素で置換されている Ｃ1-4アルキル以外の基である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 ８．Ｒ1が−ＣＨ2−シクロプロピル、シクロペンチル、３−ヒドロキシシクロ ペンチル、メチルまたはＣＦ2Ｈであり；ＸがＹＲ2であり；Ｙが酸素であり；Ｘ2 が酸素であり；Ｘ3が水素であり；Ｒ2がＣＦ2Ｈまたはメチルであり；Ｗがエチ ニルまたは１,３−ブタジイニルであり；Ｒ3が置換または非置換ピリミジニル環 であり；ＸがＹＲ2であって；ＺがＯまたはＮＲ7である請求項７記載の化合物。 ９．請求項７に記載の式（II）のいずれかの化合物と、医薬上許容される賦形 剤を含有してなる医薬上許容される組成物。
JP8520528A 1994-12-23 1995-12-21 ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連する化合物 Pending JPH10511396A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36366994A 1994-12-23 1994-12-23
US08/363,669 1994-12-23
PCT/US1995/016710 WO1996020158A1 (en) 1994-12-23 1995-12-21 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10511396A true JPH10511396A (ja) 1998-11-04

Family

ID=23431187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8520528A Pending JPH10511396A (ja) 1994-12-23 1995-12-21 ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連する化合物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5892098A (ja)
EP (1) EP0799183A4 (ja)
JP (1) JPH10511396A (ja)
KR (1) KR980700951A (ja)
CN (1) CN1175242A (ja)
AU (1) AU708007B2 (ja)
BR (1) BR9510219A (ja)
CA (1) CA2208501A1 (ja)
CZ (1) CZ195997A3 (ja)
FI (1) FI972675A (ja)
NO (1) NO972904L (ja)
NZ (1) NZ300511A (ja)
PL (1) PL320957A1 (ja)
WO (1) WO1996020158A1 (ja)
ZA (1) ZA9510829B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502960A (ja) * 2013-12-24 2017-01-26 オンコターティス インコーポレイテッドＯｎｃｏｔａｒｔｉｓ， Ｉｎｃ． ベンズアミド及びニコチンアミド化合物及びこれを使用する方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT67194B (en) * 1976-11-02 1979-03-23 Lilly Co Eli Process for preparing 4a-aryl-octahydro-1h-2-pyrindines
WO1993019750A1 (en) * 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017502960A (ja) * 2013-12-24 2017-01-26 オンコターティス インコーポレイテッドＯｎｃｏｔａｒｔｉｓ， Ｉｎｃ． ベンズアミド及びニコチンアミド化合物及びこれを使用する方法
JP2020073512A (ja) * 2013-12-24 2020-05-14 オンコターティス インコーポレイテッドＯｎｃｏｔａｒｔｉｓ， Ｉｎｃ． ベンズアミド及びニコチンアミド化合物及びこれを使用する方法

Also Published As

Publication number Publication date
PL320957A1 (en) 1997-11-24
MX9704739A (es) 1997-10-31
NO972904D0 (no) 1997-06-20
KR980700951A (ko) 1998-04-30
NZ300511A (en) 1999-01-28
EP0799183A1 (en) 1997-10-08
AU4527696A (en) 1996-07-19
AU708007B2 (en) 1999-07-29
FI972675A0 (fi) 1997-06-19
CA2208501A1 (en) 1996-07-04
BR9510219A (pt) 1997-11-04
US5892098A (en) 1999-04-06
NO972904L (no) 1997-08-15
ZA9510829B (en) 1996-07-03
WO1996020158A1 (en) 1996-07-04
CN1175242A (zh) 1998-03-04
CZ195997A3 (cs) 1998-01-14
FI972675A (fi) 1997-08-19
EP0799183A4 (en) 1998-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH09510213A (ja) シアノ化合物およびその製造方法
JPH08507039A (ja) アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
WO1993007141A1 (en) Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
JPH10511398A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレート単量体および関連する化合物
JP2003522129A (ja) １，４−置換４，４−ジアリールシクロヘキサン類
US5861421A (en) 4,4-(disubstituted) cyclohexan-1-one monomers and related compounds
US5977122A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
US5891883A (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
JPH10511396A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連する化合物
EP0794774B1 (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
JPH10511660A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキシ−１−エン単量体および関連化合物
AU703246C (en) 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ols monomers and related compounds
JP2002503200A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連する化合物
JPH10511664A (ja) ３，３−（２置換）−シクロヘキサン−１−オール単量体と関連化合物
JPH10511656A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物
JP2002516601A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン単量体および関連化合物
JPH10513153A (ja) Ｐｄｅｉｖ−およびｔｎｆ−阻害剤としての１，４，４−（三置換）シクロヘキサ−１−エン誘導体
JPH10512552A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
HUT78042A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH10511395A (ja) １，３，３−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511659A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン単量体および関連する化合物
JPH10511394A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート単量体および関連化合物
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
JPH10511662A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘキサン二量体および関連化合物