CN1175242A - 3,3－(二取代)环己－1－酮单体及相关化合物 - Google Patents

3,3－(二取代)环己－1－酮单体及相关化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3,3－(二取代)环己－1－酮衍生物单体及有关化合物,它们用于治疗过敏性疾病和炎症疾病。

Description

3，3-(二取代) 环己-1-酮单体及相关化合物
发明领域
本发明涉及新型化合物3，3-(二取代)环己-1-酮单体及与之相关的化合物；含有这些化合物的药物组合物；它们在治疗过敏性疾病和炎症以及抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生等方面的应用。
发明背景
支气管性气喘是一个多因素的复杂疾病，其特征是气管的可逆性变窄，呼吸系统对外界刺激的过分反应。
筛选治疗气喘新药的困难在于，这种疾病的发展取决于多种介质。这样，通过消除单个介质的作用来根本上影响慢性气喘的三个因素似乎是不可能的。可代替“介质途径”的，是调节与此病病理生理学有关的细胞的活性。
这种方法之一是提高cAMP水平(环磷酸腺苷)。环AMP已被认为是第二信使，将生物信号传递给广泛范围的荷尔蒙、神经递质和药物；[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International CongressExcerpta Medica，17-29，1973。第四届国际内分泌学会议论文集，医学文摘，17-29，1973]。当适当的激动剂结合到专属性细胞表面受体时，腺苷酸环化酶被活化，加速了Mg+2-ATP向cAMP的转化。
cAMP调控大多数(即使不是全部)对外源性(过敏)气喘病理生理有作用的细胞的活性。这样cAMP水平的提高将产生下列有益的效果：1)气管平滑肌松弛；2)抑制肥大细胞介质的释放；3)抑制中性白细胞的脱粒；4)抑制嗜碱细胞的脱粒；5)抑制单核细胞和巨噬细胞的活化。因此，能够活化腺苷酸环化酶或能抑制磷酸二酯酶的化合物应能有效地抑制气管平滑肌和各种炎症细胞的不适当的活化。钝化cAMP的机理的主要细胞机制是通过一类或几类叫做环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶来水解3’-磷酸二酯键。
研究表明，一种特殊的环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，是造成气管平滑肌和炎症细胞中cAMP破坏的主要因素。[Torphy，“Phosphodiesterase Isozymes：Potential Targets for Novel Anti-asthmaticAgents”(“磷酸二酯酶同功酶：新型抗气喘剂的潜在靶”)in New Drugsfor Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，这个酶的抑制作用，不仅产生气管的平滑肌松弛，而且也抑制肥大细胞、嗜碱性细胞和嗜中性细胞的脱粒，同时还抑制单核细胞和嗜中性细胞的活化。并且，当靶细胞的腺苷酸环化酶活性被适当的荷尔蒙或自体有效物提高后，PDE IV抑制剂的有益作用，明显地被加强了，体内情况也应当是这样。这样，当前列腺素E2和前列环素(腺苷酸环化酶的活化剂)含量提高以后，PDE IV对气喘肺应是有效的抑制剂。这样一类化合物对于支气管哮喘的药物治疗将开辟一条独特的途径，而且较之当前市售的药物，有其明显的优越性。
对于肿瘤坏死因子(TNF)，一种血清糖蛋白，本发明的化合物也抑制其产生。肿瘤坏死因子的过度或无节制的产生，往往与某些疾病的发生和恶化有关。例如，风湿性关节炎，风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风关节炎及其它关节炎症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，脑型疟，慢性肺炎，矽肺病，肺炎肉瘤冰，骨吸收，再灌注损伤，移植后宿主的反应，异体移植后的排异作用，由于感染引起的发烧和肌痛，例如流感，感染或恶性肿瘤病后的恶病质，人获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的并发症，AIDS，ARC(与AIDS有关的综合症)，瘢痕瘤的生成，瘢痕组织形成，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，或Pyresis，此外，对一系列自身免疫性疾病，如多发性硬变，自身免疫糖尿病以及系统红斑狼疮等都有肿瘤坏死因子的过度或无节制产生。
艾滋病(AIDS)是由于T淋巴细胞感染了人免疫缺陷病毒(HIV)所致。至少已鉴别出三种类型的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。感染结果，T-细胞介导的免疫功能降低，感染者显示出严重的机会感染，和/或产生不正常的新生瘤。T淋巴细胞活化后，HIV才能进入T淋巴细胞。病毒如HIV-1或HIV-2感染活化了的T细胞，其蛋白的表达和/或复制，只有在T细胞活化后才能传递和持续。一旦活化的T淋巴细胞被HIV感染，T淋巴细胞必定继续保持在活化状态，使HIV基因进行表达和/或HIV进行复制。
细胞因子，尤其是TNF，在维持T淋巴细胞的活化状态中起作用，使之与活化T细胞介导的HIV蛋白的表达和/或病毒的复制相关联。因此，采用HIV感染者体内抑制细胞因子的发生，尤其是TNF，来干扰细胞因子活性，有助于使T细胞活化状态不能维持，这样就减少了HIV对未干扰细胞的侵袭，达到降低或消除了HIV感染所造成的免疫机能障碍的进一步恶化。单核细胞、巨噬细胞及与之相关的一些细胞，如枯否氏细胞和神经胶质细胞等也与持续HIV感染有关。这些细胞，如T细胞等，是病毒复制的靶，且病毒复制的水平取决于这些细胞的活化状态。[请参考Rosenberg et al.，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，(HIV感染的免疫致病机理，免疫学进展)Vol.57，1989]。单核因子(monokines)如TNF已表明，在单核细胞和/或巨噬细胞里活化HIV的复制[参阅Poli et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.，87：782-784，1990]，因此，抑制单核因子(monokine)的产生或抑制其活性，将有助于限制HIV感染的扩大，这正如上述的T细胞那样。
TNF对于其它病毒的感染也起着各种不同的作用，例如对于巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒等，作用机理同上面所述。
TNF也与酵母菌和真菌感染有联系。尤其是白色念株菌已表明在体外的人单核细胞和自然杀伤细胞里诱导TNF的产生。[参阅Riipi et al.，Infection and Immunity(感染和免疫)，58(9)：2750-54，1990；Jafari et al.，Journal of Infectious Diseases(感染疾病杂志)164：389-95，1991。还请参阅Wasan et al.，Antimicrobial Agents andChemotherapy(抗菌剂和化学疗法)，35，(10)：2046-48，1991；Luke et al.，Journal of Infectious Diseases，(感染疾病杂志)162：211-214，1990]。
对有需要的哺乳动物应用本发明化合物抑制TNF，可进一步加强其控制TNF不良作用的能力。本发明的化合物还可用于治疗TNF介导的疾病状态，这些疾病状态是由于TNF过度的和/或无节制产生而引起或加剧的。
发明概述
首先，本发明涉及结构式(I)的化合物或其可药用的盐：
Figure A9519766800121
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6。其中烷基基团可以由一个或几个氟原子取代，或未被取代；
m是0到2
n是0到4
r是0到6
R4和R5是独立的氢原子或含1-2个碳原子的烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳香基、卤代芳基，芳氧基C1-3烷基，卤代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氢代茚基、茚基、C7-11聚环烷基、四氢呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基，或其中有1或2个不饱和键的C4-6环烃基，其环烷基部分或杂环部分可未被取代，也可被1-3个甲基，1个乙基或羟基取代；条件是：
a)当R6是羟基时，m是2；或
b)当R6是羟基时，r是2到6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m是1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，r是1到6；
e)当n是1，m是0时，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；
X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m’；
m’是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2是独立选自-CH3或-CH2CH3，它们未被取代或被1个或1个以上的氟取代；
s是0到4；
R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；
W是2-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的炔基；
Z是O、NR7、NCR4R5C2-6链烯基、NOR14，NOR15、NOCR4R5C2-6链烯烃、NNR4R14，NNR4R15、NCN，NNR8C(O)NR8R14、NNR8C(S)NR8R14或＝Z是2-(1，3-二噻烷)，2-(1，3-二硫戊环)、二甲基酮缩硫醇、二乙基酮缩硫醇、2-(1，3-二氧戊环)、2-(1，3-二噁烷)，2-(1，3-噁硫戊环)、二甲基缩酮或二乙基缩酮；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基或是未被取代，或是被甲基或乙基取代了一个位置或几个位置，这里的甲基或乙基或者是未被取代的，或者被1-3个氟原子取代，以及被下述基团取代一个或几个位置
                 -F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，
-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，
-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，
-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，
-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，
-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；
q是0、1或2；
R12是R13，C3-7环烷基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8是氢或R9；
R9是C1-4烷基，该烷基或是未被取代，或是被1到3个氟取代；
R10是OR8或R11；
R11是H、或未被取代的C1-4烷基，或是被1-3个F取代的C1-4烷基；或当R10和R11组成NR10R11，它们可与N形成5-7员环，其中任选地再包含至少一个选自O、N和S的杂原子。
R13是未被取代或取代的下列杂环芳基基团：噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中R13在R12或R13上取代，这些环通过一个C原子相连接，每第二个R13环可能是未被取代的，或是被1或两个C1-2烷基取代的，此C1-2烷基或是未被取代的，或是甲基上被1到3个氟原子取代的。
R14是H或R7；当R8和R14组成NR8R14时，它们可与N共同形成5-7员环，环中任选还包含一个或几个杂原子O、N或S；
R15是C(O)R14，C(O)NR4R14，S(O)2R7或S(O)2NR4R14；
条件是：
(f)R7不是未被取代或被1-3个F取代的C1-4烷基。
本发明的另一组化合物，如化学式(II)所表达，或其可药用盐，
Figure A9519766800141
式中：
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、或-(CR4R5)rR6，其中烷基部分可能未被取代或由一个或几个F取代；
m是0到2
n是0到4
r是0到6
R4和R5独立地是H或C1-2烷基；
R6是H、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢代茚基、茚基、C7-11聚环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基，噻喃基、C3-6环烷基、或含有1或2个不饱和键的C4-6环烃基，其中环烷基或杂环部分是未被取代的，或是被1-3个甲基、一个乙基或一个羟基取代的；
条件是：
a)当R6是羟基时，m是2；或
b)当R6是羟基时，r是2到6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m是1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，且r是1到6；
e)当n是1，m是0时，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中，R6不是H；
X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m’；
m’是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是H或X；
R2是独立选自-CH3或-CH2CH3，它们未被取代，或被一个或几个F取代；
s是0到4；
R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；
W是2到6个C原子的烷基，2到6个C原子的烯基或2-6个C原子的炔基；
     Z’是C(Y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，
C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，
C(NR8)NR10R14-C(NR14)NR8R8C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-，或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中杂环上可能有一个位置或几个位置被R14取代；
Y’是O或S；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12是苯基，或者C1-6烷基是未被取代，或有1个或几个位置被下列基团取代：C1-2烷基，这C1-2烷基是未被取代，或被1至3个氟原子取代，或被下述基团取代一次或多次；
                      -F，-Br，-Cl，-NO2，-Si(R4)3，-NR10R11，
-C(O)R8，-O(CH2)2-4OR8，-CO2R8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，
-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，
-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，
-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，
-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；
q是0、1或2；
R12是R13，C3-7环烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8是自H或R9中独立选择的；
R9是C1-4烷基，其未被取代或被1到3个F取代；
R10是OR8或R11；
R11是H或C1-4烷基，该烷基未被取代或被1-3个F取代；或者当R10与R11组成NR10R11，它们可与N组成5-7员环，环上任选再含至少一个杂原子O、N或S；
R13是下列杂环芳基之一，它们被取代或未被取代：噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；R13取代发生在R12或R13上，这些环是通过C原子相连接的，每第二个R13环可以是未被取代的，或被1或2个C1-2烷基取代的，此C1-2烷基是未被取代的或是在甲基上被1到3个氟取代。
R14是H或R7；或者R8与R14组成NR8R14，它们可与N共同形成一个5-7员环，环上再任选含有1个或几个杂原子O、N或S；条件是：
(f)R7不是未被取代或被1-3个F取代的C1-4烷基。
本发明范围也包括含有化学式为(I)和(II)的化合物以及药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明范围还包括在哺乳动物(包括人类)体内介导或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，给需要治疗的哺乳动物以有效剂量的化学式为(I)和(II)的化合物，具体如下。
本发明进一步提供了治疗过敏和炎症的方法，包括给需要治疗的哺乳动物(包括人类)以有效剂量的化学式为(I)和(II)的化合物。
本发明也提供了治疗哮喘的方法，包括给需要治疗的哺乳动物(包括人类)以有效剂量的化学式为(I)和(II)的化合物。
本发明也涉及在哺乳动物体内(包括人类)抑制TNF产生的方法，给需要治疗的哺乳动物(包括人类)以抑制TNF有效量的化学式(I)和(II)的化合物。该方法可能用于预防治疗，阻止某些TNF介导的某些症状。
本发明也涉及治疗人类感染人类免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括给需要治疗的人投以抑制TNF有效量的化学式(I)和(II)的化合物。
化学式(I)和(II)的化合物也用来治疗其它病毒感染的疾病，这些病毒对于TNF上调是敏感的，或者在体内诱导TNF产生。
此外，式(I)和(II)化合物也用于治疗酵母和真菌感染，此处的酵母和真菌对TNF上调敏感或在体内诱导TNF产生。发明的详细描述
本发明涉及需要治疗的哺乳动物体内介导或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，也涉及抑制需要治疗的哺乳动物体内TNF产生，包括给予上述哺乳动物有效剂量的化学式为(I)和(II)的化合物。
磷酸二酯酶IV抑制剂用于治疗下列各种过敏性疾病或炎症：哮喘、慢性支气管炎、特异性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、青春结膜炎、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣、风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、心肌和脑的再灌注损伤、慢性肾小球性肾炎、内毒素性休克和成人呼吸窘迫综合症。此外，PDE IV抑制剂可用于治疗尿崩症和中枢神经系统紊乱如抑郁症和多梗死性痴呆。
预期要治疗的病毒是那些使受感染者产生TNF，或者是那些对于抑制是敏感的，如通过化学式为(I)和(II)的化合物制成的TNF抑制剂直接或间接地减少其复制。这类病毒包括下列病毒(但不限于这些病毒)：HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、疱疹病毒组，如带状疱疹和单纯性疱疹等病毒。
本发明尤其涉及遭受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染之苦的哺乳动物治疗方法，包括给予需要治疗的哺乳动物抑制TNF有效剂量的化学式为(I)和(II)的化合物。
本发明的化合物除了与治疗人类疾病有关外，还可能与兽医有联系，用以抑制需要治疗的兽类体内TNF的产生。在动物类中，治疗由TNF介导的疾病(包括治疗或预防)，包括前面提到的各种疾病，最主要的是病毒感染。例如，这些病毒(但不限于)：猫族免疫缺陷病毒(FIV)或其它的逆转录病毒感染，如马科感染的贫血病毒，羊关节炎病毒，绵羊髓鞘脱落病毒，maedi病毒及其它Lenfiviruses。
本发明的化合物也用于治疗酵母菌或真菌的感染，只要这些酵母菌和真菌对TNF上调是敏感的，或者它们诱发TNF在体内产生。较好疗效的一种疾病是真菌软膜蛛网膜炎。此外，化学式为(I)和(II)的化合物也可与其它合适的选择用于全身酵母菌和真菌感染药物配合。为治疗真菌感染，选用配合的药物(不限于此)有：多粘菌素类，如多链丝霉素B；咪唑类化合物，如克霉唑、益康唑、双氯苯咪唑、酮康唑；三唑类化合物，如Fluconazole、和itranazole，以及两性霉素类化合物，特别是两性霉素B和脂质体两性霉素B。
给需要治疗的哺乳动物以有效剂量的化学式为(I)和(II)的化合物，也可抑制和/或减少抗真菌剂、抗细菌剂及抗病毒剂的毒副作用。这些化合物抑制或减少两性霉素的毒性较有效，尤其是对两性霉素B。
这里的术语“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”等基团，包括1-10个碳的直链或支链基团，除非链长已被限制，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，以及类似物。
“链烯基”包括1-6个C的直链或支链，除非链长被限制，包括(但不限于此)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或3-甲基-2-丙烯基。
术语“环烷基”或“环烷基烷基”是指3-7个C原子基团，如环丙基、环丙基甲基、环戊基或环己基。
“芳基”或“芳烷基”，除特别说明外，是指芳香环或含6-10个C的环系，如苯基、苄基、苯乙基或萘基。单环芳基较好，即苯基较好。烷基链指1-4个C的直链或支链。“杂芳基”是含一个或几个杂原子的芳香环。
“卤”是指所有的卤素即氟、氯、溴或碘。
“抑制IL-1的产生”或“抑制TNF产生”的意思是：
a)在人体内，所有细胞，包括单核细胞或巨噬细胞(但不限于此两种细胞)释放IL-1的作用被抑制，使体内过量的IL-1或TNF分别降低到正常水平或低于正常水平；
b)在人体内，在翻译或转录的水平上，过量的IL-1或TNF，分别向下调节到正常水平或低于正常水平；或
c)通过抑制IL-1的直接合成或抑制TNF的水平，翻译后，向下调节。
“TNF介导的疾病或疾病状态”是指TNF起作用的所有的疾病，或是由于TNF本身产生而致病，或者是TNF引起其它细胞因子释放，如IL-1或IL-6(但不限于此)的释放而致病。例如在某一病态，IL-1是主要成分，其产生或作用相应于TNF被加强或分泌，那么这种病态即被认为是TNF介导的病态。因为TNF-β(亦称为淋巴细胞毒素)与TNF-α(亦称为α-肿瘤坏死因子)结构很相似，且与相同的细胞受体结合，产生相似的生物效应，TNF-α和TNF-β也都能被本发明的化合物抑制，因此，除特别说明外，把它们统称为“TNF”。抑制TNF-α更好。
“细胞因子”是指任何一个分泌的多肽，它影响细胞功能；同时是一种在免疫、炎症或造血应答中调节细胞间相互作用的分子。细胞因子包括，但不限于，单核因子和淋巴因子，不管它们是什么细胞产生的。用于治疗受HIV感染的人类的、由本发明化合物抑制的细胞因子必须是下面(a)和/或(b)中所指的细胞因子，(a)T-细胞活化作用的引发和/或维持和/或活化的T-细胞介导的HIV基因表达和/或复制，(b)与任何细胞因子介导的疾病相关的问题，如恶病质(cachexia)或肌肉退化。最好它的细胞因子是TNF-α。
在需要治疗的哺乳动物(包括人)体内，所有化学式为(I)和(II)的化合物在抑制TNF产生的方法中是有用的，最好是抑制巨噬细胞内的TNF、单核细胞内的TNF，或者是巨噬细胞和单核细胞内的TNF。所有化学式为(I)或(II)的化合物在抑制或介导PDE IV的酶活性或催化活性的方法中是有用的，在治疗其传递的病态时是有用的。
较好的化合物如下：
在化学式为(I)和(II)的化合物中，R1是被一个或几个卤素取代的烷基，其中卤素较好的是F和Cl，而R1最好是被1或几个F取代的C1-4烷基。较好的卤代烷基的链长是含1-2个C原子，而最好是：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、CH2CF3和CH2CHF2。在化学式为(I)和(II)的化合物中，R1取代基是CH2-环丙基、CH2C5- 6环烷基、OH取代的或未被取代的C4-6环烷基、C7-11聚环烷基、(3-或4-环戊烯基)、苯基、四氢呋喃-3-基、苄基或者是未取代或由1或几个F取代的C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
当R1是(CR4R5)时，R4和R5独立是H或烷基。这考虑到单个的亚甲基单元的支链作为(CR4R5)n或(CR4R5)m；每个重复的亚甲基单元是彼此独立的，例如，当n＝2时，则(CR4R5)n可能是-CH2CH(-CH3)-。重复的亚甲基单元的单个H原子或支链烃，可以是未被取代的，或者是被彼此独立的F所取代，以便获得如上面提到的较好的R1取代基。
当R1是C7-11多环烷基，例如双环[2.2.1]-庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、三环[5.2.1.02，6]癸基，等等。其它的例子请参阅：Saccamano等，WO 87/065 76，1987年11月5日公开。它的内容，收集于此作为参考。
化学式中Z较好的是：O、NCN、NR7、NOR14、NOR15、NNR4R14、NNR4R15、C(CN)2、C(-CN)OC(O)R9、C(-CN)OR9、CR14C(O)OR8、CR9C(O)NR13R14、2-(1，3-二噻烷)、二甲基酮缩硫醇、2-(1，3-二氧戊环)或二甲基缩酮。Z最好是O、NR7、NOR14、NOR15和2-(1，3-二氧戊环)。
化学式(I)和(II)中优选X基团是YR2，Y是氧。化学式(I)和(II)中较好的X2基团是O；化学式(I)和(II)中较好的X3基团是H；适用时，较好的R2基团是未被取代或被1个或几个卤素取代的C1-2烷基。卤原子较好的是F和Cl，最好是F。较好的R2基团是甲基，或是氟代烷基、特别是氟代C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CF2CHF2。而最好的R2基团是-CHF2和-CH3。
W是3-5个C原子的烷基、链烯基或炔基，链烯基或炔基中有1或2个双键或叁键。
Z’是COOR14较好。
R7较好的包括：R13、未被取代的或被取代的-(CH2)0-2(2-，3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-吗啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、被取代的或未取代的嘧啶基以及被取代的或未被取代的(CH2)0-2苯基。
当R10和R11组成-NR10R11，R10和R11与它们所连接的N组成5-7员环，环上任选地至少还含有其他杂原子O、N或S时，这种环较好的包括(但不限于)：1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基环。
当R8与R14形成-NR8R14，R8与R14与它们所连接的N形成5-7员环，环上任选地至少还含有其他杂原子O，N或S时，这种环较好的包括(但不限于)：1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、吗啉基、哌嗪基、和吡咯基。适当时各环可以再被取代，即由R7取代可能的N或C上的原子，R7的定义参见式(I)和(II)。在C原子上的取代基包括(但不限于)：2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。在N原子上的R7取代包括(但不限于)：1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。有些环可能被R7取代一次或几次。
含有杂环的NR8R14的较好的基团是：5-(R14)-1-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
较好的R13环包括：(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，5-噁唑烷基)、(2-，4-，或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
当R7基团是未被取代的，或是被下列杂环取代的：咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基，杂环本身可以是未被取代的，也可以在环上的N或C原子上被R8取代，如：1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或者1-(R8)-5-三唑基。适当时，环可能被R8取代一次或几次。
W较好的基团是3-5C原子的烷基、链烯基或炔基。在链烯基或炔基中，存在着1或2个双键或叁键。W最好的基团是乙炔基或1，3-丁二炔基。
化学式为(I)和(II)的化合物，较好的应是：R1是-CH2-环丙基、未被取代的或被OH取代的-CH2-C5-6环烷基、未被取代的或被OH取代的-C4-6环烷基、四氢呋喃-3-基、(3-或4-环戊烯基)、苄基或未被取代的或被一个或几个F取代的-C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH；R2是甲基、或氟代烷基；R3是R7，其中R7是未被取代的或取代的芳基或杂芳环基；X是YR2；Z是O、NR7。
最好的化合物是：其中R1为-CH2-环丙基、环戊基、-3-羟基环戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是O；X2是O；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是取代的或未被取代的嘧啶基环；Z是O、NR7。
由本发明化合物制备的药用盐类，也包括在本发明范围。这些盐可以作为药用。即这些盐保持着原来化合物的生物活性，并且在使用和治疗时不出现不良反应或毒副作用。
化合物的药用盐类是按标准方法制备的。将母体化合物溶于适当溶剂中，用过量的有机酸或无机酸进行处理，例如当母体化合物是碱性的，加酸制成盐，或者当母体分子包括COOH时，加过量的有机或无机碱则制得其药用盐类。
本发明的药物组合物包含有药用载体或稀释剂和一定量的化学式为(I)和(II)的化合物。化合物的含量，可以是达到有效生理应答的剂量，也可以是较少的含量，这时使用者就要多用几个单位剂量，以达到治疗效果。这些组合物可以是固体，液体或气体形式。使用时这三种形态可以互相转换。例如固态的药可制成气溶胶形式使用，液态的药，也可喷雾使用或制成气溶胶使用。
由发明化合物制备的药物组合物及药用载体或稀释剂的特性主要取决于给药的途径，例如非肠胃给药、局部用药、口服或吸入法给药等等。
对于局部用药的药物组合物应是乳剂、软膏剂、搽剂、洗剂和糊剂、气溶胶和滴剂，以便于治疗皮肤、眼睛、耳朵或鼻子。
为适应非肠道用药，药物组合物应制成无菌的注射液，如安瓿，或者水相或非水相液态悬浮液。
口服给药的药物组合物应是片剂、胶囊、粉剂、丸剂、atroche，锭剂、糖浆剂、口服液或乳剂。
当药物组合物制备成溶液或悬浮液时，适当的药物载体或稀释剂有：含水体系，如水；非水体系有乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液体石蜡，以及它们与水的混合物；对固体系统，用乳糖、白陶土和甘露醇；对于气溶胶体系，用二氯二氟甲烷、三氟氯乙烷、以及压缩二氧化碳等。除药用载体或稀释剂外，组合物中可能还包括其它成分，如稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、助悬剂、粘度调节剂等等，只要这些成分在治疗时不产生不良效应即可。
上述药物组合物是按照通常的制剂工艺，得到需要的最终产品。
在这些药物组合物中载体或稀释剂的量不是固定的，一般比较好的做法，是使这些载体或稀释剂在活性成分的药剂悬浮液或溶液中占主要比例。当稀释剂是固体时，它的含量可少于、等于或大于固体的活性成分。
通常，化学式(I)的化合物的给药量是掌握在足够抑制病症，而又不致于产生毒副作用，这种病的因素包括白三烯。局部给药的处方中，活性成分占0.01-5.0％，视感染区的预防或治疗的需要而定。当采用口服或其它消化道系统给药或者注射给药时，组合物的剂量是选择在每次用药时，有效成分含量在50mg-1,000mg之间。为了方便，每天用药1-5次，每次剂量相同，使每天用药量约在50-5,000之间。
应当认识到，某些化学式为(I)和(II)的化合物存在着消旋的形式或光学活性形式；有些也存在着明显不同的非对映异构体形式，因而具有明显不同的物理和生物学性质。所有这些化合物被考虑是本发明的范围之内。
化学式(I)的化合物(其中Z为O)，和化学式(II)的化合物可能存在着互变异构形式，如烯醇式。这种情况可从下面情况看出，相对于环己烷环，“＝O”是外向环(或
Figure A9519766800241
)；这与内向环或-C(-OH)＝C(-R)一部分是不相同的，后者环己烷环在1-2位是不饱和的，即环己-1-烯，或
Figure A9519766800242
，在化学式(I)中，R是Z。还应当认识到，外向形环的2-位，可以发生取代(R)，如在化学式(I)中那样。
下面例子是为了进一步说明的描述的发明，这些例子仅是为了解释发明，决不在任何形式上给发明以限制，发明者权利要求载于权利要求书。
按照本发明用药、不会出现不可接受的毒副作用。制备方法
合成反应式，并附文字说明
化学式(I)的化合物，可以通过下述工艺来制备，包括例如，在适当的溶剂里(如胺)，在三苯膦存在条件下，采用适当催化剂如卤化铜(1价铜)和钯化合物(钯为2价或0价)，使反应式1中的化合物I炔端基与卤代芳烃(例如碘苯)反应，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)程序进行，接着在标准条件下，水解缩酮保护基团，得到反应式I的化学式2的化合物。反应式I的化学式1的化合物，可通过共同待审的美国专利申请)08/130,215，1993年10月10日提交和其经PCT作为继续申请的子申请中介绍的类似的方法来制备。
Figure A9519766800251
a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，C6H5l，哌啶；b)吡啶鎓  对甲苯磺酸酯(H3C)2CO/H2O
化学式(I)的化合物，也可这样来制备：得到产物端乙炔。例如在适当溶剂里(例如胺)，在如三苯膦存在条件下，采用适当的催化剂，如卤化铜(1价)和二价或零价的钯化合物，使反应式2中的化合物1端炔与适当的卤代物，R3X(这里R3即化学式(I)中定义的R3，或者可以转变为R3的基团)反应，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)的程序进行，得到反应式2的化学式2的化合物。对R3部分，通过官能团的标准变换，化学式(I)的这些化合物可变转换成化学式(I)的其它化合物。采用类似于共同待审的1993年10月10日提交的美国专利申请08/130,215和其经PCT作为继续申请的子申请的方法，可制备反应式2化学式1的化合物。
a)Pd(PPh3)4PPh3，Cul，R3X，哌啶
另外的方法，是端炔烃氧化羰基化。例如利用适当的金属盐(如铜盐)与催化用量的钯盐，在适当的碱(例如醋酸钠，作为酸吸收剂)存在下，在适当醇里(如甲醇)，按照Tsuji et al(Tet.Letter.，1990，21，849)方法；接着在标准条件下水解甲酯，得到化学式(I)的化合物(反应式3的化合物2)；通过羧基酯部分的标准变换，化学式(I)的这些化合物可转变成化学式(I)的其它化合物。
                     反应式3
Figure A9519766800262
a)PdCl2，CuCl2，NaO2CCH3，CO，CH3OH
化学式(II)的化合物的制备，示于反应式4，制备方法类似于上述反应式1，2和3。取决于ty化合物中Z1基团确切的性质，在偶联步骤需要保护，例如，化学式(II)的化合物其中“＝O”是二甲基缩酮或2-(1，3-二氧戊环)，接着脱保护。然后按着共同待审的美国专利申请08/130,215(1993年10月10日提交)及其通过PCT继续提交的子申请中介绍的方法进行合成反应，得到化学式(II)的化合物；同样，Z1基团在偶联步骤可能需要保护，接着脱保护得到化学式(II)的化合物，本领域熟练的技术人员对于这些保护基团是很了解的。(参阅Greene，T.and Wuts，P.G.M.，有机合成中的保护基团，第二版，John Wiley and Sons，New York，1991.)
Figure A9519766800271
a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，R3X，哌啶
化学式(I)和(II)的其它化合物的制备，可以采用类似上述的及实施例中方法。
应当认识到，化学式(I)和(II)的化合物，可能存在着不同的非对映异构体形式，它们具有明显不同的物理和生物学性质；这些异构体可通过标准的色谱方法来分离。实验
                例1
         3-(甲氧甲酰乙炔基)-3-
  (3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-环己-1-酮的制备1a)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-三甲基硅乙炔基环己-1-酮
在氩气气氛中，-45℃下，将正丁基锂(2.45M的己烷溶液，5.7ml，13.96mmol)在5分钟时间内滴加到三甲基硅乙炔(1.97ml，13.96mmol)的干燥乙醚溶液中(30ml)。1.5小时后，将该溶液通过管道加到氯化二甲基铝溶液(1.0M的己烷溶液，13.96ml，13.96mmol)里。室温下3.5小时后，在氩气氛围中，混合物通过硅藻土过滤。在0℃和氩气氛围中，用另一烧瓶将氢化二异丁基铝(1.0M的甲苯溶液，1.4ml，1.4mmol)滴加到搅拌着的乙酰丙酮镍(360mg，1.4mmol)的干燥乙醚溶液(25ml)中。10分钟后，混合物进一步冷却到-10℃，在15分钟时间内，乙炔化铝的溶液通过管道加入。将按照美国专利5362915方法制备的3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-2-烯-1-酮(2.0g，6.98mmol)溶于干燥乙醚中(70ml)的溶液在20分钟时间内滴加到混合物中。在室温下，经过18小时以后，混合物倒入100ml 0℃的磷酸钾饱和水溶液中(一价碱)，再加入100ml3N HCl的水溶液，水层用乙醚萃取两次。合并的有机相，用盐水洗涤，加硫酸镁干燥后蒸发。闪式色谱纯化，以己烷/乙醚(2∶1)淋洗，接着从乙醚/己烷中研磨、结晶，然后用闪式色谱进一步纯化母液，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)淋洗，接着从乙醚/己烷中研磨、结晶，制得白色固体，熔点102-103℃。
1b) 3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-乙炔基环己-1-酮
在氩气氛围中，将氟化钾(900mg，15.6mmol)和3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-三甲基硅乙炔基环己-1-酮(0.3g，0.78mmol)混合物，放入干燥的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中搅拌。18小时以后，真空抽干溶剂、残渣分配于水相和乙酸乙酯相之间，水层再用乙酸乙酯萃取两次。合并提取液，用硫酸镁干燥后，进行蒸发。用闪式色谱纯化，己烷/乙酸乙酯(4∶1)淋洗，得到清亮的油状物。分析：C20H24O3 1/10H2O；计算：C 76.45，H 7.76；实测：C 76.32，H 7.60。
1 c)3-(甲氧甲酰乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮
将3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-乙炔基环己-1-酮(0.30g，0.98mmol)溶于干燥的甲醇(20ml)中，向溶液中通CO10分钟。氯化铜(II价，0.264g，1.96mmol)和三水醋酸钠(0.267g，1.96mmol)的混合物加入后，再加痕量的氯化钯(II价)。室温下放置2.5小时以后，加水、蒸发甲醇。水相残渣用乙醚萃取三次，合并有机相用盐水洗涤，硫酸镁干燥后，蒸发。用闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙酸乙酯(2∶1)，最后得到淡黄色油状物。
                  1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.0(d，J＝2.3Hz，
1H)，6.95(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(m，1H)，3.84(s，
3H)，3.76(s，3H)，2.82(d，J＝25Hz，1H)，2.78(d，J＝25 Hz，1H)，2.5-2.1(m，5H)，2.0-
1.8(m，7H)，1.61(m，2H).
                 例2
         3-(羧乙炔基)-3-(3-环戊氧基-
        4-甲氧苯基)环己-1-酮的制备
将3-(甲氧甲酰乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮(0.14g，0.38mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(5∶5∶2)中。并用粉末状的氢氧化钠(0.046g，1.114mmol)处理。室温下两小时后，将混合物真空浓缩，加水稀释(5ml)，用3N HCl水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取5次。合并的萃取液经硫酸镁干燥后进行蒸发。用闪式色谱纯化，淋洗液为氯仿/甲醇/醋酸(88∶10∶2)，得到油状物。将此油状物用甲苯再溶解和蒸发，重复三次，用氯仿溶解蒸发两次，得到无色固体。mp 71-72.5℃。
                 例3
     (+/-)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)
         -3-乙炔基-环己-1-酮的拆分
例1 b得到的化合物按下面方法拆分得到对映体油状物：HPLC，色谱条件：Diacel Chiralpak As色谱仪，柱21.2×250mm；流动相为己烷∶异丙醇(4∶1)；流速10ml/min；  UV检测器，波长295nm。对映体1＝E1，Rt＝15.5min；对映体2＝E2，Rt＝23.2min。
                 例4
       (+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)
       -3-苯乙炔基-环己-1-酮的制备
在氩气氛中，将痕量的四(三苯基膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯基膦加入到例“1b”制备的化合物(0.125g，0.4mmol)和碘代苯(0.4ml，2.0mmol)的哌啶溶液中(6ml)。此混合物回流5小时，然后真空浓缩。残留物用乙酸乙酯(100ml)稀释，盐水洗涤，MgSO4干燥，并蒸发。闪式色谱纯化，淋洗剂是己烷/乙酸乙酯(2∶1)，接着从乙醚/己烷中研磨，得到标题化合物白色固体，(0.09g，58％)，m.p.90-91℃。
                 例5
      (+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)
  -3-(3-甲氧甲酰基苯基)乙炔基环己-1-酮的制备5a)3-碘代苯甲酸甲酯
对于熟练的技术人员来说，都很了解制备3-碘代苯甲酸甲酯的标准化学方法，得到的是白色固体，m.p.40-41℃。
5b)(+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧甲酰苯基)乙炔基环己-1-酮
在氩气氛围中，将痕量的四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦加入到例1b制备的化合物(0.30g，0.96mmol)和3-碘代苯甲酸甲酯(0.30g，1.15mmol)的三乙胺(10ml)溶液中。混合物回流0.5小时，真空浓缩。残留物分配于水相和乙酸乙酯相中。有机相用Na2SO4干燥后，蒸发。闪式色谱纯化，淋洗剂为己烷/乙酸乙酯(2∶1)，得到淡黄色油状物标题化合物(0.35g，80％)。分析(C28H30O5·1.0H2O)，计算：C，72.39；H， 6.94；实测：C，72.47；H，6.80。
                 例6
       (+/-)3-(3-羧基苯乙炔基)-3-
   (3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮的制备
在氩气氛围中，将氢氧化钠(0.60g，1.5mmol)加入到例5(b)制备的化合物的四氢呋喃/甲醇/水(5∶5∶2)的(10ml)溶液中。混合物加热到60℃，保持2小时，真空浓缩。残留物溶于3N HCl中，用乙酸乙酯萃取，盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发。闪式色谱纯化，淋洗液为氯仿/甲醇/醋酸(98∶2∶0.3)，得到白色固体产物，m.p.71-73℃。
                 例7
   3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-
 甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯乙炔基]环己-1-酮的制备7a)1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯
熟练的技术人员都了解制备1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噻唑-2-基)苯的标准化学方法，产物是白色固体，m.p.86-89℃。7b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯乙炔基]环己-1-酮。
将例3得到的化合物(E1)(0.10g，0.32mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯(0.10g，0.32mmol)溶于三乙胺中(5ml)，在氩气氛围中往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物回流0.20小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯相和水相中。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥后蒸发。用闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到白色产物(0.135g，87％)，m.p.97-99℃。
用例3化合物(E2)、采用相似的方法，亦可制备对映体，白色固体，m.p.97-99℃。
                 例8
  3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-
 甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯乙炔基]环己-1-酮的制备8a)1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯
用熟练的技术人员都熟知的标准化学方法可制备出1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯，产物为白色固体，m.p.104-105℃。
8b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯乙炔基]环己-1-酮
将例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯(0.09g，0.32mmol)溶于三乙胺中(3ml)，在氩气氛围中往其中加入痕量四(三苯膦)-钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.2小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯和水相。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥后蒸发。闪式色谱纯化，淋洗剂是乙酸乙酯/己烷(2∶1)，接着自乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物(0.11g，61％)，m.p.117-119℃。
用例3(E2)化合物，采用相似的方法，亦可制得此对映体，白色固体，m.p.117-119℃。
                 例9
   3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(3-
甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)苯乙炔基]环己-1-酮的制备9a)1-碘-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯
用熟练的技术人员都熟知的标准化学方法可制备1-碘-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯，产物为白色固体，m.p.101.5-103℃。9b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)苯乙炔基]环己-1-酮
将例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯(0.09g，0.32mmol)溶于三乙胺中(3ml)，在氩气氛围内，往其中加入微量四(三苯膦)-钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.2小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯相和水相。有机相经盐水洗涤，MgSO4干燥后，蒸发。残渣用闪式色谱纯化，淋洗剂是己烷/乙酸乙酯(2∶1)，接着自己烷/乙酸乙酯中研磨得到白色固体标题化合物，m.p.122-123℃。
用例3(E2)化合物，采用相似的方法，  亦可制得此对映体。产物为白色固体。m.p.122-123℃。
                 例10
     3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-
 (5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]环己-1-酮10a)1-碘-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯
采用熟练技术人员都熟知的标准化学方法可制备1-碘-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯，产物为白色固体，m.p.86-87℃。10b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]环己-1-酮
将例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯(0.09g，0.32mmol)溶于三乙胺(3ml)中。在氩气氛围中往其中加入痕量四(三苯膦)-钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.2小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯相与水相。有机相经盐水洗涤，MgSO4干燥后、蒸发。闪式色谱纯化，淋洗剂为己烷/乙酸乙酯(2∶1)，自己烷/乙酸乙酯中研磨得到无色结晶(0.12g，67％)，m.p.116-118℃。
从例3(E2)化合物，采用相似方法，亦可得到对映体，无色结晶，熔点116-118℃。
                 例11
       3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-
      (3-氰基苯乙炔基)环己-1-酮的制备
将例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和3-碘代苄腈(Transworld公司产品，0.09g，0.4mmol)溶于三乙胺(3ml)中，在氩气氛围中，往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.2小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯相和水相。有机相用盐水洗涤，MgSO4干燥后蒸发。残留物用闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙酸乙酯(2∶1)，得到清亮黄色玻璃状物(0.12g，73％)。MS(E1)m/e414[M+H]+。
自例3(E2)化合物，采用相似的方法，亦可得到对映体，清亮的黄色玻璃状物。
                 例12
      3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-
     (3-硝基苯乙炔基)环己-1-酮的制备
将例3(E1)化合物(0.2g，0.64mmol)和3-碘代硝基苯(Aldrich产品，0.16g，0.64mmol)溶于三乙胺(4ml)中，在氩气氛围中，往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.2小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯相和水相。有机相经盐水洗涤，MgSO4干燥后，蒸发。闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙酸乙酯(3∶1)，得到黄色固体化合物(0.25g，90％)m.p.46-48℃。
从例3(E2)化合物，采用相似的方法，亦可制得对映体，黄色固体物质。m.p.46-48℃。
                 例13
       3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)
   -3-(2-羟乙氧基苯乙炔基)环己-1-酮的制备13a)2-羟乙氧-1-碘代苯
采用熟练的技术人员熟知的标准化学方法可制备出2-羟乙氧-1-碘代苯，无色油状物。
                               1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.3(L，J＝7H，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(t，J＝7.9Hz，1H)，4.13(t，J＝4.3Hz，2H)，3.99(t，J＝4.3Hz，2H)，2.2(br s，1H).13b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-羟乙氧苯乙炔基)环己-1-酮
将例3(E1)化合物(0.25g，0.8mmol)和2-羟乙氧-1-碘代苯(0.21g，0.8mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氩气氛围中，往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持1小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物分配于乙酸乙酯相和水相。有机相用盐水洗，MgSO4干燥后蒸发。闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到白色固体标题化合物(0.05g，14％)，m.p.93-94℃。
                 例14
       3-(3-乙酰氨基苯乙炔基)-3-
  (3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮的制备14a)3-乙酰氨-1-碘代苯
用熟练技术人员所熟知的标准化学方法可制备出3-乙酰氨-1-碘代苯，白色固体，m.p.117-118℃。14b)3-((3-乙酰氨基苯乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮
将例3(E1)化合物(0.2g，0.64mmol)和3-乙酰氨基-1-碘代苯(0.17g，0.64mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氩气氛围中，往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.3小时，冷却到室温，真空浓缩。残留物用闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙酸乙酯(1∶1)，得到棕黄色的固体标题化合物(0.17g，60％)，m.p.58-60℃。
                 例15
      3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-
   (3-甲磺酰氨苯乙炔基)环己-1-酮的制备15a)1-碘-3-甲磺酰氨基苯
用熟练的技术人员熟知的标准化学方法，可制备出1-碘-3-甲磺酰氨基苯，产品为淡粉红色固体，m.p.102-103℃。15b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲磺酰氨基苯乙炔基)环己-1-酮
将例3(E1)化合物(0.2g，0.64mmol)和1-碘-3-甲磺酰氨基苯(0.19g，0.64mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氩气氛围中，往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.3小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物用闪式色谱纯化，淋洗剂为1∶1的己烷/乙酸乙酯，得到棕黄色的固体标题化合物(0.18g，58％)，m.p.59-62℃。
                 例16
         3-(3-氨基苯乙炔基)-3-
   (3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮的制备16a)1-碘-3-三氟乙酰氨基苯
用熟练的技术人员所熟知的标准化学方法可制备出1-碘-3-三氟乙酰氨基苯，产物为白色固体。m.p.120-121℃。16b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-三氟乙酰氨基苯乙炔基)环己-1-酮
将例3(E1)化合物(0.5g，1.6mmol)和1-碘-3-三氟乙酰氨基苯(0.5g，1.6mmol)溶于三乙胺(10ml)中，在氩气氛围中，往其中加入少量四(三苯膦)钯(0价)、碘化铜(1价)和三苯膦。混合物加热到80℃，保持0.2小时，冷却到室温后，真空浓缩。残留物用闪式色谱纯化，淋洗液为3∶1的己烷/乙酸乙酯，得到淡黄色固体标题化合物(0.62g，78％)，m.p.63-65℃。16c)3-(3-氨基苯乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮
将3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-三氟乙酰胺基苯乙炔基)环己-1-酮(0.62g，1.24mmol)溶于95∶5的甲醇/水(10ml)中，在氩气氛围中，往其中加入碳酸钾(0.86g，6.2mmol)。混合物回流6小时，并在室温下搅拌18小时，收集固体沉淀，自乙酸乙酯/己烷中研磨纯化，得到白色固体标题化合物(0.39g，77％)，m.p.100-102℃。
                  例17
采用前面实例介绍的方法和工艺流程，制备下面化合物：
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]乙炔基)环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(3-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-5-基)苯基]乙炔基)环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(5-三氟甲基[1，3，4]噁二唑-2-基)苯基]乙炔基)环己-1-酮，或
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-[3-(5-三氟甲基[1，3，4]噻二唑-2-基)苯基]乙炔基)环己-1-酮。
                 例18
      (+/-)-3-(4-羧苯乙炔基)-3-
   (3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮的制备18(a)4-碘苯甲酸甲酯
用熟练技术人员熟知的标准化学方法可制备出4-碘苯甲酸甲酯，产物为乳油色固体化合物。m.p.103-105℃。18(b)(+/-)3-(4-甲氧甲酰苯乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮
将例1b的化合物(0.2g，0.64mmol)和4-碘代苯甲酸甲酯(0.17g，0.64mmol)溶于三乙胺(5ml)中，在氩气氛围中，往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)和碘化铜(1价)，混合物回流0.25小时，冷却到室温，真空浓缩。残留物用闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙酸乙酯(3∶1)，得到清亮无色的油状标题化合物(0.25g，87％)。18(c)(+/-)3-(4-羧基苯乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮
将例17b的化合物(0.25g，0.55mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(5∶5∶2)(5ml)中，在氩气氛围中，往其中加入氢氧化钠(1.1mmol，0.04g)。混合物加热到60℃，保持2小时，冷却到室温后，用3N HCl酸化。水相用氯仿萃取3次，经MgSO4干燥后，蒸发。残留物自己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到白色固体标题化合物(0.18g，78％)。m.p.102-104℃。
                 例19
       3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)
  -3-[3-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)
        苯乙炔基]环己-1-酮的制备19(a)3-(3-碘代苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑
用熟练技术人员所熟知的标准化学方法可制备出3-(3-碘代苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑，产物为白色固体标题化合物。m.p.36-37℃。19(b)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-三氟甲基[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]环己-1-酮
将例3化合物(E1，0.200g，0.64mmol)和3-(3-碘代苯基)-5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑(0.220g，0.64mmol)溶于干燥的三乙胺(5ml)中，在氩气氛围中和搅拌的情况下，往其中加入痕量四(三苯膦)钯(0价)和碘化铜(1价)进行处理。混合物回流0.2小时，冷却到室温后，蒸发。残留物吸附到硅胶上，用闪式色谱纯化，淋洗液用己烷/乙酸乙酯(3∶1)，最后从冷己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物(0.27g，83％)，m.p.99-100℃。分析(C29H27F3N2O4)，计算：C 66.40，H 5.19，N 5.304；实测：C 66.46，H 5.35，N 5.15。
                 例20
      (+)和(-)3-(3-环戊氧基-4-
   甲氧苯基)-3-苯乙炔基环己-1-酮的制备
将例3化合物(E1，0.13g，0.40mmol)和碘代苯(0.4g，2.0mmol)溶于6ml干燥的哌啶中，在氩气氛围中，加痕量四(三苯膦)钯(0价)和碘化铜(1价)处理。混合物回流5小时，冷却到室温后，蒸发。残留物溶于100ml乙酸乙酯中，盐水洗两次，MgSO4干燥后，蒸发。闪式色谱纯化，淋洗液为己烷/乙醚(2∶1)，再从乙醚/己烷中制备，得到白色固体标题化合物(0.03g，19％)，m.p.90-91℃。
从例3(E2)开始，采用相似的方法，亦可制得对映体。(0.09g，58％)，m.p.90-91℃。
                 例21
   3-[3-N-(4-溴代苄基)苯甲酰氨]乙炔基
 -3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮的制备21(a)3-碘代苯甲酸甲酯
采用熟练的技术人员熟知的标准化学方法可制备3-碘代苯甲酸甲酯，产物为白色固体，m.p.40-41℃。21(b) 3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧甲酰苯基)乙炔基环己-1-酮。
自例3(E1)化合物(0.30g，0.96mmol)开始，采用例5b的相似方法，可制备该标题化合物，产物为清亮黄色油状物(0.43g，100％)，
                     1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.07(s，1H)，7.96(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.43，2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.43Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，2.82(dd，J＝26，13.6Hz，2H)，2.50(m，1H)，2.42-2.15(m，4H)，2.05(m，1H)，1.90(m，6H)，1.62，(m，3H).20c)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-羧苯基)乙炔基-环己-1-酮
自例20c的化合物(0.43g，0.96mmol)开始，采用与例6相似的方法，可制备该标题化合物。产物为白色固体(0.36g，87％)m.p.82-84℃。21(d)3-[3-N-(4-溴代苄基)苯甲酰氨]乙炔基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮
将例20c的化合物(0.36g，0.83mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(Aldrich公司产品，0.13g，0.91mmol)，4-甲基吗啉(Aldrich产品0.19ml，1.7mmol)和4-溴代苄基胺的盐酸盐(Aldrich产品，0.20g，0.91mmol)溶于5ml二氯甲烷中，在氩气氛围中，温度为0℃并在搅拌条件下，往其中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰基二亚胺盐酸盐(Aldrich产品，0.18g，0.91mmol)。室温下，搅拌24小时，加水。混合物用3N HCl酸化后，二氯甲烷萃取三次，有机相先后用水和10％NaOH洗涤一次，经MgSO4干燥后，蒸发。闪式色谱纯化，淋洗剂为乙酸乙酯/己烷(2∶1)，接着在乙醚/己烷中研磨，得到标题产物，白色固体(0.25g，50％)m.p.98-100℃。应用举例
                 例A化学式(I)和(II)的化合物在体外对通过人类单核细胞TNF产生的抑制作用
化学式(I)和(II)的化合物在体外对通过人类单核细胞TNF产生的抑制效果的测定方法，参阅下面文献：Badger et al.，EPO(欧洲专利局)公布的申请号0411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
                 例B
内毒素休克的两个模型已用来测定化学式(I)和(II)的化合物在体内抑制TNF的活性。测定方法请参阅：Badger et al.，欧洲专利公开0411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO 90/15534，1990年12月27日。
体内试验表明，例1化合物减少了由于注射内毒素诱导所产生的TNF在血清中的含量。
                 例C
           PDE同功酶的分离
利用一组5个性质各不相同的PDE同功酶可测定化学式(I)和(II)的化合物的磷酸二酯酶抑制活性和选择性。用作不同同功酶来源的组织如下：1)PDE Ib来自猪的主动脉；2)PDE Ic来自豚鼠心脏；3)PEY III，亦来自豚鼠心脏；4)PDE IV来自人的单核细胞；5)PDE V(亦称“Ia”)，来自犬的气管肌。PDEs Ia，Ib，Ic和III，利用标准色谱法进行部分纯化。[参阅：Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.，(分子药理学)37：206-214，1990]PDE IV通过阴离子交换，接着用肝素-葡聚糖凝胶色谱纯化到动态均一性。[参阅：Torphy et al.，J.Biol.Chem.，(生理化学杂志)267：1798-1804，1992]。
用文献(Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol；(分子药理学)37：206-214，1990)里介绍的方法检验3磷酸二酯酶的活性。前面各个例子里介绍的化学式(I)和(II)的化合物的半有效抑制浓度(IC50)为纳摩尔(nanomolar)到微摩尔(μM)范围内。

Claims (9)

1、化学式(I)的化合物或其药用盐类：
Figure A9519766800021
其中：
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6。其中烷基部分可能是未被取代，也可以是被1到几个氟取代的；
m是0到2
n是0到4
r是0到6
R4和R5分别是氢或C1-2烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基，芳氧基C1-3烷基，卤代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氢代茚基、茚基、C7-11聚环烷基、四氢呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基，或有1个或2个不饱和键的C4-6环烃基，其中的环烷基或杂环部分可以是未被取代的、也可以是被1-3个甲基、1个乙基或一个羟基取代的；
条件是：
a)当R6是羟基时，m是2；或
b)当R6是羟基时，r是2到6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或2-四氢噻吩基时，m是1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基、或2-四氢噻吩基，r是1到6；
e)当n是1，m是0时，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中，R6不是H；
X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或S(O)m’；
m’是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2独立选自未被取代或被1个或几个氟取代的-CH3或-CH2CH3，
s是0到4
R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；
W是2到6个碳原子的烷基，2到6个碳原子的链烯基，或2到6个碳原子的炔基；
Z是O、NR7、NCR4R5C2-6链烯基、NOR14，NOR15，NOCR4R5C2-6链烯基，NNR4R14，NNR4R15，NCN，NNR8C(O)NR8R14，NNR8C(S)NR8R14，或＝Z是2-(1，3-二噻烷)，2-(1，3-二硫戊环)、二甲基酮缩硫醇、二乙基酮缩硫醇、2-(1，3-二氧戊环)、2-(1，3-二噁烷)，2-(1，3-噁噻戊环)、二甲基缩酮或二乙基缩酮；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未被取代的，或者有1个或几个位置被甲基或乙基取代过，这里的甲基或乙基是未被取代的或被1-3个氟取代的，或是下述取代基取代一次或多次：
               -F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，
-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，
-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，
-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，
-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，
-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；
q是0，1或2；
R12是R13，C3-7环烷基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8是氢或R9；
R9是未被取代或被1到3个氟取代的C1-4烷基；
R10是OR8或R11；
R11是氢或未被取代或被1到3个氟取代的C1-4烷基；或者当R10和R11形成NR10R11，它们可以与N共同形成5-7员环，环中任选地还含有至少另一个杂原子(O、N或S)；
R13是取代的或未被取代的下列杂环芳基基团：噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；R13在R12或R13上取代，这些环通过C原子连接，每第二个R13环可以未被取代或被1到2个C1-2烷基取代，此C1-2烷基可以是未取代的，或是在甲基上有1到3个取代氟原子；
R14是氢或R7；或者当R8和R14形成NR8R14时，它们可以与氮共同形成5-7员环，环上还任选地含有1个或几个另外的杂原子(O、N或S)；
R15是C(O)R14，C(O)NR4R14，S(O)2R7或S(O)2NR4R14；
条件是：
(f)R7不是未取代的或被1到3个F取代的C1-4烷基。
2、按照权利要求1的化合物。其中R1是-CH2-环丙基，环戊基，-3-羟环戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是未取代的或是取代的嘧啶基环，X是YR2，Z是O，NR7。
3、按照权利要求1的化合物，其中R1是-CH2-环丙基、-环戊基、3-羟环戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氢；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是R7，这里R7是未取代的或取代的芳环或杂芳环(不包括嘧啶基)，X是YR2，Z是O。
4、按照权利要求4的化合物，是：
(+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-苯乙炔基环己-1-酮；
(+/-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲氧甲酰苯基)乙炔基环己-1-酮，
(+/-)3-(3-羧基苯基乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)苯乙炔基]环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)苯乙炔基]环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)苯乙炔基]环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-氰苯乙炔基)环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-硝基苯乙炔基)环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(2-羟乙氧基苯乙炔基)环己-1-酮，
3-(3-乙酰氨基苯乙炔基)-3-(3-环氧戊烷-4-甲氧苯基)环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-(3-甲亚磺酰氨基苯乙炔基)环己-1-酮，
3-(3-氨基苯乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮，
(+/-)-3-(4-羧基苯乙炔基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮，
3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-[3-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯乙炔基]环己-1-酮，
(+)和(-)3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-3-苯乙炔基环己-1-酮，或者
3-[3-N-(4-溴代苄基)苯甲酰氨基]乙炔基-3-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)环己-1-酮。
5、一种药用组合物，包括：根据权利要求1中的任一化学式(I)的化合物和一种药用赋形剂。
6、治疗哮喘的方法，包括：给需要治疗的哺乳动物以有效剂量的权利要求1中的化学式(I)的化合物，或将此类化合物与药用赋形剂混合使用。
7、化学式(II)的化合物或其药用盐类，
其中：
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或者-(CR4R5)rR6。其中烷基可以是未取代的，或是被1到3个氟取代的；
m是0到2；
n是0到4；
r是0到6；
R4和R5独立是氢或C1-2烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基，芳氧基C1-3烷基，卤代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氢代茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基，呋喃基，四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基，或者含有1-2个不饱和键的C4-6环烃基，其中环烷基或杂环部分是未被取代的或者被1到3个甲基、乙基或羟基取代的；
条件是：
a)当R6是羟基时，m是2；或
b)当R6是羟基时，r是2到6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基或者2-四氢噻吩基时，m是1或2；或者
d)当R6是2-四氢吡喃基，2-四氢噻喃基，2-四氢呋喃基、或者2-四氢噻吩基时，r是1到6；
e)当n是1，m是0时，在式-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中，R6不是氢；
X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；
Y是O或者S(O)m’；
m’是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是H或X；
R2独立选自未取代的或被1个或几个F取代的-CH3或-CH2CH3，
s是0到4；
R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；
W是2到6个C原子的烷基，2到6个原子的链烯基或2到6个C原子的炔基；
Z’是
      C(Y′)R14，C(O)OR14，C(Y′)NR10R14，C(NR10)NR10R14，CN，
C(NOR8)R14，C(O)NR8NR8C(O)R8，C(O)NR8NR10R14，C(NOR14)R8，
C(NR8)NR10R14，C(NR14)NR8R8 C(NCN)NR10R14，C(NCN)SR9，(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])，(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)，(3-，4-或5-异噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-或5-噁唑烷基)、(2-，4-或5-噻唑烷基)或者(2-，4-或5-咪唑烷基)；其中所有的杂环系统可被R14取代1个位置或几个位置；
Y’是O或S；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12是苯基，或C1-6烷基是未取代的或是被C1-2烷基取代一个或几个位置的，其中的C1-2烷基是未取代的，或是被1到3个F取代的，或者是被下述基团取代一次或多次：
                    -F，-Br，-Cl，-NO2，-Si(R4)3，-NR10R11，
-C(O)R8，-O(CH2)2-4OR8，-CO2R8，-OR8，-CN，-C(O)NR10R11，
-OC(O)NR10R11，-OC(O)R8，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，
-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，
-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，
-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；
q为0、1或2；
R12是R13，C3-7环烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8独立是选自H和R9；
R9是未取代或被1到3个F取代的C1-4烷基；
R10是OR8或R11；
R11是H或是未取代或被1到3个F取代的C1-4烷基；或者当R10和R11形成NR10R11时，它们可以与N一起组成一个5-7员环，环上任选地还含有至少一个另外的杂原子O、N或S；
R13是取代的或未取代的下列杂芳环基团：噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基和噻二唑基；当R13在R12或R13上取代时，这些环是通过C原子相连接的，每个第二个R13环可以是未取代的或是被1到2个C1-2烷基取代的，该C1-2烷基是未取代的或是被1-3个F原子在甲基上进行取代；
R14是H或R7；或者当R8与R14形成NR8R14时，它们可以与N原子在一起形成一个5-7员环，环上任选地含有一个或几个另外的杂原子O、N或S；
条件是：
(f)R7不是未取代或者被1到3个F取代的C1-4烷基。
8、按照权利要求8的化合物，其中R1是-CH2-环丙基、环戊基，-3-羟环戊基、甲基或CF2H；X是YR2；Y是氧；X2是氧；X3是氢；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是取代的或是未取代的嘧啶基环、X是YR2，Z是O、NR7。
9、一种药用组合物，包括：按照权利要求8的化学式(II)的任一化合物以及药用赋形剂。
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