CN1168720C - 芳基链烷酰基哒嗪化合物 - Google Patents

芳基链烷酰基哒嗪化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1168720C
CN1168720C CNB998074187A CN99807418A CN1168720C CN 1168720 C CN1168720 C CN 1168720C CN B998074187 A CNB998074187 A CN B998074187A CN 99807418 A CN99807418 A CN 99807418A CN 1168720 C CN1168720 C CN 1168720C
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
compound
carboxylic acid
methoxy
acid amides
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998074187A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1305465A (zh
Inventor
R
R·乔纳斯
M·沃尔夫
��¬��ɭ
F－W·克卢克森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN1305465A publication Critical patent/CN1305465A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1168720C publication Critical patent/CN1168720C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

本发明涉及式I的芳基链烷酰基哒嗪衍生物及其生理可接受的盐和溶剂化物，其中，R1、R2、Q和B具有权利要求1中所述的含义。所述化合物可以抑制磷酸二酯酶-IV并可用于治疗过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆力障碍、动脉粥样硬化和AIDS。

Description

芳基链烷酰基哒嗪化合物
本发明涉及式I的芳基链烷酰基哒嗪衍生物及其生理可接受的盐和溶剂化物，
Figure C9980741800061
其中
B是未取代的或被R3单取代或多取代的苯基环，
Q不存在或是含有1-4个碳原子的亚烷基，
R1、R2彼此独立地是-OR4、-S-R4、-SO-R4、-SO2-R4或Hal，
R1和R2合在一起还可以是-O-CH2-O-，
R3是R4、Hal、OH、OR4、OPh、NO2、NHR4、N(R4)2、NHCOR4、NHSO2R4或NHCOOR4，
R4是A、含有3-7个碳原子的环烷基、含有5-10个碳原子的亚烷基环烷基或含有2-8个碳原子的链烯基，
A是含有1-10个碳原子的烷基，该烷基可以被1-5个F和/或Cl原子取代，以及
Hal是F、Cl、Br或I。
在例如《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)38，4878(1995)中记载了用作孕酮受体配体的1-苯甲酰基四氢哒嗪化合物。
在DE 196 32 549 A1中也公开了类似的化合物。
本发明的目的是寻找具有有价值的特性的新化合物，特别是那些可用于生产药物的化合物。
现已发现，式I的化合物及其盐和溶剂化物具有非常有价值的药理学特性和良好的耐受性。
具体地讲，它们显示出对磷酸二酯酶IV的选择性抑制作用，该抑制作用伴随着细胞内cAMP的增加(N.Sommer等，《天然药物》(NatureMedicine)，1，244-248(1995))。
对PDE IV的抑制作用可以按照，例如C.W.Davis，《生物化学和生物物理学学报》(Biochim.Biophys.Acta)797，354-362(1984)中描述的类似方法证实。
本发明的化合物可用于治疗哮喘病。PDE IV抑制剂的抗哮喘作用记载于，例如T.J.Torphy等，《胸》(Thorax)，46，512-523(1991)，并且可以通过例如T.Olsson，《过敏学学报》(Acta allergologica)26，438-447(1971)中描述的方法测定。
由于cAMP可以抑制破骨细胞并刺激成骨细胞(S.Kasugai等，M681和K.Miyamoto，M 682，美国骨和矿物研究协会第18届年会摘要，1996)，因此本发明的化合物可用于治疗骨质疏松。
此外，该化合物还显示出对TNF(肿瘤坏死因子)产生的拮抗作用，因此可用于治疗过敏和炎性疾病、自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、移植物排斥反应、恶病质和脓毒症。
本发明物质的抗炎作用及其治疗例如自身免疫疾病如多发性硬化或类风湿性关节炎的效果可以按照类似于N.Sommer等，《天然药物》(Nature Medicine)1，244-248(1995)或L.Sekut等，《临床实验免疫学》(Clin.Exp.Immunol.)100，126-132(1995)的方法测定。
该化合物可用于治疗恶病质。抗恶病质作用可以在THF依赖型恶病质模型中测试(P.Costelli等，《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)95，2367页等.(1995)；J.M.Argiles等，《药物研究评论》(Med.Res.Rev.)17，477页等(1997))。
PDE IV抑制剂还可抑制肿瘤细胞的生长，因此可用于治疗肿瘤(D.Marko等，《细胞生物化学和生物物理学》(Cell Biochem.Biophys.)28，75页等.(1998))。PDE IV抑制剂在肿瘤治疗中的作用记载于，例如WO95 35281、WO95 17399或WO96 00215。
PDE IV抑制剂可以在脓毒症的模型中降低死亡率，因此可用于治疗脓毒症(W.Fischer等，《生化药理学》(Biochem.Pharmacol.)45，2399页等.(1993))。
此外，它们还可用于治疗记忆障碍、动脉粥样硬化、特应性皮炎和AIDS。
PDE IV抑制剂在治疗哮喘、炎性疾病、糖尿病、特应性皮炎、牛皮癣、AIDS、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移中的作用记载于，例如EP779291。
式I化合物可以在人类和兽医学中用作药物活性化合物。它们还可用作制备其它药物活性化合物的中间体。
因此，本发明涉及式I化合物以及权利要求1所述的式I化合物及其盐和溶剂化物的制备方法，其特征在于，将式II化合物
Figure C9980741800081
其中
R1和R2具有上述含义，
与式III的化合物反应，
其中
B和Q具有上述含义，
L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，
或者，
将式IV的化合物
Figure C9980741800091
其中
R1、R2和Q具有上述含义，与式V的化合物反应，
                        B-CO-L      V
其中
B具有上述含义，以及
L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，
和/或将碱性的式I化合物通过用酸处理转变成该化合物的盐。
式I化合物的溶剂化物是指惰性溶剂分子与式I化合物的加合物，所述溶剂化物的形成是由于它们之间的相互吸引力的结果。溶剂化物是，例如一或二水合物或醇化物。
上下文中若无另外说明，基团R1、R2、B、Q和L具有式I、II、III、IV和V中给出的含义。
A优选是烷基，并且优选烷基被1至5个氟和/或氯原子所取代。
上式中，烷基优选是含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、优选1、2、3、4、5或6个碳原子的非支链烷基，优选是甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，此外还优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基、异戊基或正己基；特别优选甲基、乙基、三氟甲基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、正己基或正癸基。
环烷基优选含有3-7个碳原子，优选环丙基或环丁基，此外还优选环戊基或环己基，以及环庚基；特别优选环戊基。
链烯基优选烯丙基、2-或3-丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基；此外还优选4-戊烯基、异戊烯基或5-己烯基。
亚烷基优选是直链的，优选亚甲基或亚乙基，此外还优选亚丙基或亚丁基。
亚烷基环烷基优选含有5-10个碳原子，优选亚甲基环丙基、亚甲基环丁基、此外还优选亚甲基环戊基、亚甲基环己基或亚甲基环庚基，以及还优选亚乙基环丙基、亚乙基环丁基、亚乙基环戊基、亚乙基环己基或亚乙基环庚基、亚丙基环戊基、亚丙基环己基、亚丁基环戊基或亚丁基环己基。
Hal优选是F、Cl或Br，此外还优选I。
基团R1和R2可以相同或不同并且位于苯基环的3-或4-位。它们彼此独立地是，例如羟基、-S-CH3、-SO-CH3、-SO2CH3、F、Cl、Br或I，或合在一起是亚甲二氧基。但是，优选它们分别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、环戊氧基，或是氟-、二氟-或三氟甲氧基，或1-氟-、2-氟-、1，2-二氟-、2，2-二氟-、1，2，2-三氟-或2，2，2-三氟乙氧基。
基团R1特别优选甲氧基、乙氧基、环戊氧基或异丙氧基。
基团R2特别优选甲氧基或乙氧基。
R3优选是R4、F、Cl、Br或I、羟基、O烷基、OPh、NO2、烷基氨基、环烷基氨基、二烷基氨基、烷基环烷基氨基、NHCO烷基、NHCO环烷基、NHSO2烷基、NHSO2环烷基、NHCOO烷基或NHCO环烷基，其中，烷基和环烷基可以具有上述的含义。特别优选R3是NO2、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基或癸氧基、Cl或F、NCOOCH3、NCOOC2H5、NSO2CH3、NCOCH3或NCOCH(CH3)2。基团R3特别优选位于苯基环的3-或4-位。
R4优选是具有上述含义的烷基、环烷基、链烯基或亚烷基环烷基；特别优选烷基或环烷基。
基团B优选是未取代的苯基环或被R3单取代或多取代的苯基环，其中R3具有上述的含义。B还优选是苯基、邻-、间-或对-甲基苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-N，N-二甲基氨基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-异丙氧基苯基、邻-、间-或对-丁氧基苯基、邻-、间-或对-戊氧基苯基、邻-、间-或对-己氧基苯基、邻-、间-或对-癸氧基苯基、邻-、间-或对-三氟甲基苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-乙酰氨基苯基、邻-、间-或对-异丙基羰基氨基苯基、邻-、间-或对-甲磺酰基氨基苯基、邻-、间-或对-乙磺酰基氨基苯基、邻-、间-或对-甲氧羰基氨基苯基、邻-、间-或对-乙氧羰基氨基苯基，此外还优选2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二羟基苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二甲氧基苯基。
基团Q优选不存在或是具有上述优选含义的亚烷基。特别优选Q不存在。
在本发明中，当基团出现多次时，这些基团均可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
因此，本发明尤其涉及那些至少有一个所述基团具有以上给出的优选含义之一的式I化合物。某些优选的化合物组可以用下式Ia至Ic表达，它们与式I相对应并且其中未详细指明的基团具有式I中给出的含义，但是，其中，
在Ia中，R1和R2彼此独立地是OA，
        Q不存在，并且
        B是未取代的或被R3取代的苯基环，
在Ib中，R1和R2彼此独立地是OA，
        Q是亚甲基，并且
        B是未取代的或被R3取代的苯基环，
在Ic中，R1和R2合在一起是-O-CH2-O-，
        Q不存在，并且
        B是未取代的或被R3取代的苯基环。
式I化合物及其制备用的原料可以通过已知的方法制备，例如文献(例如，Houben-Weyl，《有机化学方法》[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法，即，在已知的适于上述反应的反应条件下制备。在该情况下，还可以使用本身已知的其它方法，但在此就不详细描述了。
在式II至IV的化合物中，R1和R2具有上述的含义，特别是所给出的优选的含义。
在式III和IV的化合物中，Q不存在或优选是亚甲基或亚乙基，此外还优选亚丙基或亚丁基。
在式III和IV的化合物中，B具有所给出的优选的含义，而L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团。
如果L是活泼的酯化了的OH，其优选是含有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)或含有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基磺酰氧基)，此外还优选2-萘-磺酰氧基。
如需要，还可将原料就地形成，这样就可以不经分离而直接将其进行进一步的反应生成式I的化合物。
另一方面，也可以分步地进行反应。
式I化合物优选通过将式II化合物与式III化合物反应得到。
有的式II和式III的原料是已知的。如果它们是未知的，可以通过已知的方法制备。
具体地讲，式II化合物与式III化合物的反应在存在或不存在惰性溶剂的条件下、约-20至约150℃、优选20至100℃的温度下进行。
适宜的惰性溶剂是，例如烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯或上述溶剂的混合物。
式I化合物还可以通过将式IV化合物与式V化合物反应制得。
一般情况下，式IV和V的原料化合物是已知的。式IV化合物在例如DE 196 32 549中有记载。如果它们是未知的，则可以通过已知的方法制备。1-苯甲酰基四氢哒嗪的制备记载于，例如《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)38，4878(1995)。
在式V化合物中，基团-CO-L是预先活化了的羧酸，优选酰卤。
式IV化合物与式V化合物的反应在与式II化合物和式III化合物的反应中描述的相同条件、即相同的反应时间、温度和溶剂下进行。
式I的碱可以用酸转变成相应的酸加成盐，例如，将等量的碱和酸在惰性溶剂例如乙醇中反应然后蒸发。适于该反应的酸是那些可以生成生理可接受盐的酸。为此，可以使用无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸、特别是脂肪族、脂环族、芳基脂肪族、芳香族或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸、十二烷基硫酸。与生理不可接受的酸形成的盐，例如苦味酸盐可用于式I化合物的分离和/或纯化。
另一方面，如需要，还可以用碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)从盐中释放出式I的游离碱。
本发明还涉及式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作药物。
本发明还涉及式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物用作磷酸二酯酶IV抑制剂。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受的盐和/或溶剂化物用于生产药物制剂、特别是以非化学的方式生产药物制剂的用途。为此，可将它们与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅料一起、如需要，与一种或多种其它活性成分联合制成适宜的剂量形式。
本发明还涉及含有至少一种式I化合物和/或一种其生理可接受的盐和/或溶剂化物的药物制剂。
这些制剂可在人类或兽用药中用作药物。适宜的赋形剂是适于肠道(例如口服)或胃肠外给药或局部应用并且不与该新化合物反应的有机或无机物，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和凡士林。具体地讲，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、糖浆、汁剂、滴剂用于口服给药；栓剂用于直肠给药；溶液剂、优选油溶液或水溶液、以及混悬液、乳液或植入物用于胃肠外给药；软膏、霜剂或粉末用于局部给药。还可将该新化合物进行冷冻干燥并将得到的冻干物用于例如注射制剂的生产。所述制剂可以是无菌的和/或可以含有辅剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或一种或多种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物可用于控制其中增加cAMP(环一磷酸腺苷)水平可以抑制或预防炎症和引起肌肉松弛的疾病。本发明的PDE IV抑制剂尤其可用于治疗过敏性疾病、哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、节段性回肠炎、糖尿病或溃疡性结肠炎、骨质疏松、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS。
在这一点上，通常优选将本发明的物质以相当于1至500mg化合物环戊苯吡酮的剂量给药，特别是以5至100mg/剂量单位给药。每日剂量优选为约0.02至10mg/kg体重。但是，用于各患者的具体剂量取决于各种因素，例如所用具体化合物的效力、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间和给药途径、排泄速率、药物联用以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
本文中，所有温度均用℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”是指，在需要时，加入水，并且在需要时，根据最终产物的结构将混合物的pH调至2至10，然后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分出有机相，用硫酸钠干燥然后蒸发，残余物通过硅胶色谱和/或结晶进行纯化。
实施例1
将1.1g 1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.180℃)[可通过将1-(3-硝基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.173℃)在150ml四氢呋喃中于3.5g阮内镍(Raney nickel)的存在下室温催化氢化制得]和0.6ml吡啶的50ml乙腈溶液用0.5g 4-氯苯甲酰氯处理并搅拌2小时。蒸除溶剂并将残余物以常规方式进行后处理。重结晶后得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.236℃。
以下化合物通过将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得：与3-硝基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；
与4-硝基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.255℃；
与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.206℃；
与4-甲基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.219℃；
与苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.203℃；
与3，4-二氯苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.177℃；
与4-三氟甲基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-三氟甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.207℃；
与3-氯苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.121℃；
与4-氟苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.236℃；
与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.123℃；
与4-戊氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.145℃；
与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.174℃；
与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；
与3-甲基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.115℃；
与3-甲氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.161℃。
实施例2
将1.1g 1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.150℃)[可通过将1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪(m.p.159℃)在150ml四氢呋喃中于3.5g阮内镍的存在下室温催化氢化制得]和0.6ml吡啶的50ml乙腈溶液用0.5g 4-硝基苯甲酰氯处理并搅拌2小时。除去溶剂并将残余物以常规方式进行后处理。重结晶后得到N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-羰基)苯基)-4-硝基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.233℃。
以下化合物通过将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得：与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.201℃；
与4-氟苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.193℃；
与苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.186℃；
与4-氯苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氯苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.200℃；
与3-硝基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.233℃。
实施例3：
将4.70g 3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪的150mlTHE悬浮液用2.24g叔丁醇钾处理并搅拌30分钟。加入5.44g 3-苯甲酰基氨基苯甲酰氯并将混合物室温搅拌10小时。蒸除溶剂并将残余物以常规方式后处理。得到N-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基-3-苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.196℃。
以下化合物通过将3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪按照类似的方式与所述原料反应制得：
与3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.183℃，
与3-(3-甲基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.171℃，
与3-(3-氯苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.172℃，
与3-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.203℃。
实施例4：
按照与实施例2类似的方法，将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.161℃；
与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.171℃；
与苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.220℃；
与3-甲基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.196℃；
与4-环戊氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-环戊氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.163℃；
与4-异丙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-异丙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.183℃；
与4-丙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.171℃。
实施例5：
按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与3-甲基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.144℃；
与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.194℃；
与4-苯基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-苯基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.140℃。
实施例6：
按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-氯苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氯苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.152℃；
与3-硝基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.105℃；
与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.103℃；
与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.181℃。
实施例7：
按照与实施例2类似的方法，将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-氯苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氯苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.195℃；
与3-硝基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.218℃；
与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.103℃；
与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.176℃；
与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.192℃。
实施例8：
按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；
与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.160℃；
与4-甲氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.161℃；
与4-异丙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-异丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.168℃；
与3-硝基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.194℃。
实施例9：
按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.176℃；
与4-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.143℃；
与4-戊氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.140℃；
与3-丙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.153℃；
与4-已氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-己氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.162℃；
与4-癸氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3，4-二甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-癸氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.130℃。
实施例10：
按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-异丙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-异丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.108℃；
与3-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.142℃；
与3-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.144℃；
与3-己氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-己氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.137℃；
与4-癸氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-癸氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.123℃；
与3-甲氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.193℃；
与3-乙氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-乙氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.221℃；
与3-甲磺酰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-甲磺酰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.174℃；
与4-甲氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.234℃；
与4-乙氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧羰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.221℃；
与4-乙酰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙酰基氨基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.244℃。
实施例11：
按照与实施例2类似的方法，将1-(4-氨基苯甲酰基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-乙酰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙酰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.＞266℃；
与4-异丙基羰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-异丙基羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.＞260℃；
与4-甲氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.275℃；
与4-乙氧羰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.246℃；
与4-甲磺酰基氨基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲磺酰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺，m.p.＞260℃。
实施例12：
按照与实施例1类似的方法，将1-(3-氨基苯甲酰基)-3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪与所述原料反应制得如下化合物：
与4-戊氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-戊氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.145℃；
与3-丙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-丙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.112℃；
与3-丁氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-丁氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.120℃；
与3-己氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-己氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.151℃；
与3-乙氧基苯甲酰氯反应得到
N-(3-(3，4-二乙氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-乙氧基苯甲酰基-3-羧酰胺，m.p.141℃。
以下实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射药瓶
将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液用2N盐酸调至pH6.5，无菌过滤，分装到注射药瓶中，在无菌条件下冷冻干燥然后无菌密封。每个注射药瓶含有5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中然后冷却。每个栓剂含有20mg活性化合物。
实施例C：溶液剂
制备1g式I的活性化合物、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷铵在940ml双蒸水中的溶液。将其调至pH6.8，制成1升然后通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼液的形式使用。
实施例D：软膏
将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。
实施例E：片剂
将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规的方式压片得到片剂，每片含有10mg活性化合物。
实施例F：包衣片剂
按照与实施例E类似的方法压制片剂，然后将其以常规方式用含有蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂的包衣剂包衣。
实施例G：胶囊
将2kg式I的活性化合物以常规方式分装到硬明胶胶囊中使得每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿
将1kg式I的活性化合物的60升双蒸水溶液无菌过滤，分装到安瓿中，在无菌条件下冷冻干燥然后无菌密封。每个安瓿含有10mg活性化合物。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g式I的活性化合物溶于10升等渗氯化钠溶液，然后将该溶液分装到市售的带有泵装置的喷雾容器内。可将溶液喷雾到口腔或鼻内。每次喷射(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

Claims (7)

1.式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物，
其中
B是未取代的或被R3单取代或多取代的苯基环，
Q不存在，
R1、R2彼此独立地是-OR4，
R3  是R4、Hal、OR4、NO2、NHCOR4或NHCOOR4，
R4  是A、含有3-7个碳原子的环烷基，
A    是含有1-10个碳原子的烷基，该烷基可以被1-5个F和/或Cl原子取代，和
Hal是F、Cl、Br或I。
2.权利要求1的式I化合物，所述化合物是：
(a)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基苯甲酰基-4-羧酰胺；
(b)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-氯苯甲酰基-3-羧酰胺；
(c)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-苯甲酰基-4-羧酰胺；
(d)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氟苯甲酰基-4-羧酰胺；
(e)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-氯苯甲酰基-4-羧酰胺；
(f)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-3-硝基苯甲酰基-4-羧酰胺；
(g)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙酰氨基苯甲酰基-4-羧酰胺；
(h)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-甲氧基羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺；
(i)N-(3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1，4，5，6-四氢哒嗪-1-基羰基)苯基)-4-乙氧基羰基氨基苯甲酰基-4-羧酰胺。
3.权利要求1所述的式I化合物及其盐的制备方法，其特征在于，将式II化合物
其中
R1和R2具有上述含义，
与式III的化合物反应，
其中
B和Q具有上述含义，
L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，
或者，
将式IV的化合物
其中
R1、R2和Q具有上述含义，与式V的化合物反应，
        B-CO-L         V
其中
B具有上述含义，
L是Cl、Br、OH或活泼的酯化了的OH基团，和/或将碱性的式I化合物通过用酸处理转变成该化合物的盐。
4.权利要求1所述的式I化合物及其生理可接受的盐和溶剂化物在制备用于抑制磷酸二酯酶IV的药物上的应用。
5.药物制剂，其特征在于所述药物制剂含有至少一种权利要求1所述的式I化合物和/或一种其生理可接受的盐和/或一种其溶剂化物。
6.药物制剂的生产方法，其特征在于，将权利要求1所述的式I化合物和/或一种其生理可接受的盐和/或一种其溶剂化物与至少一种固体、液体和/或半液体的赋形剂或辅料一起制成适宜的剂量形式。
7.权利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受的盐或溶剂化物在生产用于控制哮喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、牛皮癣和其它皮肤疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、骨质疏松、移植物排斥反应、恶病质、肿瘤生长或肿瘤转移、脓毒症、记忆障碍、动脉粥样硬化和AIDS的药物中的用途。
CNB998074187A 1998-06-16 1999-05-07 芳基链烷酰基哒嗪化合物 Expired - Fee Related CN1168720C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19826841.6 1998-06-16
DE19826841A DE19826841A1 (de) 1998-06-16 1998-06-16 Arylalkanoylpyridazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1305465A CN1305465A (zh) 2001-07-25
CN1168720C true CN1168720C (zh) 2004-09-29

Family

ID=7871071

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998074187A Expired - Fee Related CN1168720C (zh) 1998-06-16 1999-05-07 芳基链烷酰基哒嗪化合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6417188B1 (zh)
EP (1) EP1087946B1 (zh)
JP (1) JP4137378B2 (zh)
KR (1) KR100673638B1 (zh)
CN (1) CN1168720C (zh)
AR (1) AR019676A1 (zh)
AU (1) AU750019B2 (zh)
BR (1) BR9911177A (zh)
CA (1) CA2335104C (zh)
CZ (1) CZ298805B6 (zh)
DE (2) DE19826841A1 (zh)
ES (1) ES2277444T3 (zh)
HU (1) HUP0102215A3 (zh)
ID (1) ID27735A (zh)
NO (1) NO317888B1 (zh)
PL (1) PL344796A1 (zh)
SK (1) SK287362B6 (zh)
TW (1) TW515795B (zh)
WO (1) WO1999065880A1 (zh)
ZA (1) ZA200100418B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE19932315A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
FR2803593B1 (fr) * 2000-01-06 2002-02-15 Sanofi Synthelabo Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE10064997A1 (de) * 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
KR20040012720A (ko) * 2001-02-12 2004-02-11 메르크 파텐트 게엠베하 심근 질환에서 제 4형 포스포디에스테라제 저해제의 용도
HUP0401984A3 (en) * 2001-10-31 2005-06-28 Merck Patent Gmbh Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors for preparation of pharmaceutical compositions and combination with other active ingredients
ATE335486T1 (de) 2001-11-05 2006-09-15 Merck Patent Gmbh Hydrazono-malonitrile
DE10224888A1 (de) * 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
KR100878737B1 (ko) 2003-08-29 2009-01-14 미쓰이 가가쿠 가부시키가이샤 농업용 또는 원예용 살충제 및 그의 이용 방법
NZ548793A (en) * 2004-01-28 2009-12-24 Mitsui Chemicals Inc Amide derivatives, process for preparation thereof and use thereof as insecticide
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
FR2953836B1 (fr) 2009-12-14 2012-03-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
EP2606894A1 (en) 2011-12-20 2013-06-26 Sanofi Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19632549A1 (de) * 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine

Also Published As

Publication number Publication date
NO20006412L (no) 2000-12-15
DE59914151D1 (en) 2007-02-22
SK18932000A3 (sk) 2001-06-11
CA2335104A1 (en) 1999-12-23
BR9911177A (pt) 2001-03-13
ES2277444T3 (es) 2007-07-01
AU750019B2 (en) 2002-07-11
NO20006412D0 (no) 2000-12-15
KR100673638B1 (ko) 2007-01-23
HUP0102215A3 (en) 2002-05-28
US6417188B1 (en) 2002-07-09
JP4137378B2 (ja) 2008-08-20
DE19826841A1 (de) 1999-12-23
WO1999065880A1 (de) 1999-12-23
AR019676A1 (es) 2002-03-13
ID27735A (id) 2001-04-26
TW515795B (en) 2003-01-01
HUP0102215A2 (hu) 2002-03-28
KR20010043858A (ko) 2001-05-25
EP1087946B1 (de) 2007-01-10
PL344796A1 (en) 2001-11-19
CZ298805B6 (cs) 2008-02-06
CN1305465A (zh) 2001-07-25
AU4259099A (en) 2000-01-05
CA2335104C (en) 2008-03-11
EP1087946A1 (de) 2001-04-04
CZ20004632A3 (cs) 2001-04-11
SK287362B6 (sk) 2010-08-09
ZA200100418B (en) 2002-05-07
NO317888B1 (no) 2004-12-27
JP2002518377A (ja) 2002-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1168720C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN1109022C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物以及应用
CN1206228C (zh) 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1198807C (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物
CN1041087C (zh) 芳基乙酰胺及其制备方法和应用
CN1244578C (zh) 取代的苯并呋喃－2－甲酰胺衍生物
CN1142493A (zh) 芳基烷基哒嗪酮
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1173956C (zh) 新的哌嗪基烷硫基嘧啶衍生物、含有它的药物组合物和制备该活性物质的方法
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1145617A (zh) 吲哚衍生物及含它们的药物
CN1191241C (zh) 用于抗充血性心力衰竭的哒嗪基苯基腙
CN1437598A (zh) 新吲哚衍生物
CN1372556A (zh) 抑制血管生成的杂环化合物
CN1665508A (zh) 吡唑并[4,3－d]嘧啶类化合物的应用
CN1798735A (zh) 用作激素敏感性脂肪酶的抑制剂的1－芳基－4－(芳氧基羰基)－哌嗪衍生物
CN1023479C (zh) 乙二胺的单酰胺衍生物的制备方法
CN1355702A (zh) 芳基烷酰基哒嗪的应用
CN1146545C (zh) 苯甲酰基哒嗪
CN1305848C (zh) 具有mao－b抑制活性的2,3－二氢－异吲哚－1－酮
CN1128147C (zh) 作为5－ht1a受体配体的3－氧代－2(h)－1,2,4－三嗪衍生物
CN1717397A (zh) 1,2,4－三唑衍生物、其制备方法和含有所述化合物的药物组合物
CN1188394C (zh) N－取代－n′－取代脲衍生物及含有它的药物组合物
CN1882563A (zh) 包含苯并呋喃和苯并噻吩衍生物的抗糖尿病化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1036989

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040929

Termination date: 20120507