CN1094711A - 新的环己烷亚基衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开式(I)的新颖的亚环己烷基的衍生物。
这些化合物抑制TNF的产生，且用于治疗由 TNF产生所介导的或加重的病态。这些化合物也用 于磷酸二酯酶IV的酶活性或催化活性的介导或抑制， 因此，这些化合物在治疗需要其介导或抑制的病况中 是有用的。

Description

本发明是关于一些新颖的化合物，含这些化合物的药物组合物和它们用于治疗过敏性的疾病和发炎性的疾病，以及用于抑制肿瘤坏死因子（TNF）的产生。
支气管性气喘是一种复杂的多因素的疾病，其表现特征是气道的可逆性的变窄和呼吸道对外界刺激的反应过度性。
用于气喘的新的治疗剂的鉴定是困难的，这是由于有多种介导体会引起这种疾病的发展。这样，消除单一介导体（mediator）的影响看来不可能对慢性气喘的所有三个要素有实质性影响。对这种“介导体法”（“mediator  approach”）的一个可供选择的方案是调节该疾病的病理生理学成因的细胞的活性。
一种这样的方法是通过升高cAMP（3′，5′-环腺苷-磷酸）的含量。已经证实cAMP是一种介导宽范围的荷尔蒙、神经传递质和药物的生物响应的第二信使;[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta Medica 17-29，1973]。当合适的兴奋剂结合到具体的细胞表面的受体上时，腺苷酸环化酶就被活化，并以一种加速度将Mg+2-ATP转化成cAMP。
cAMP调节大部分细胞（如果不是全部细胞）的活性，所述细胞对外源性（过敏性的）气喘的病理生物学起作用。例如，升高cAMP将产生有利的影响包括：1）气道平滑肌的舒张，2）抑制肥大细胞介导体的释放，3）中性粒细胞脱粒的抑制，4）嗜碱细胞脱粒的抑制，和5）单核细胞和巨噬细胞活化的抑制。因此，活化腺苷酸环化酶或抑制磷酸二酯酶的这些化合物在抑制气道平滑肌的不合适的活化方面和各种各样炎性细胞方面应该是有效的。cAMP失活的主要细胞机理是3′-磷酸二酯键被一族或一族以上的被称为环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）的同功酶水解。
现在已经证实一种独特的核苷酸磷酸二酯酶（PDE）的同功酶PDE  IV在气道平滑肌和炎性细胞中引起cAMP的破坏。[Torphy，“磷酸二酯酶同功酶：用于新的止喘药剂的潜在目标”，New  Drugs  for  Asthma，Barnes，IBC技术服务有限公司出版，1989]。研究表明，这种酶的抑制不仅使气道平滑肌产生松驰，而且也抑制了肥大细胞、嗜碱细胞和中性粒细胞的脱粒，以及抑制了单核细胞和中性粒细胞的活化。而且当通过合适的荷尔蒙或内分泌物升高目标细胞的腺苷酸环化酶活性时，如活体内的情况那样，PDE  IV抑制剂的有利影响潜力显著增加。
这样，PDE IV抑制剂在气喘的肺中会是有效的，在所述气喘的肺中前列腺素E2和前列腺环素（腺苷酸环化酶的活化剂）的含量升高。这样的化合物对支气管气喘的药物疗法提供了一个独特的途径，并且具有超过目前市场上的各种药剂的显著的治疗优点。
本发明的化合物也抑制肿瘤坏死因子（TNF）（一种血清糖蛋白）的产生。过分的或失调的TNF的产生牵连到许多疾病的介导或加重，所述疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎和其它的关节炎病;脓毒病、脓毒性休克、内毒素休克、革兰阴性脓毒病、中毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺炎病、硅肺病、肺类肉瘤病、骨吸收病、再灌注损伤（Reperfusion  injury）、移植物抗宿主反应、同种移植排斥、由于感染所引起的发热和肌痛，例如流感、由感染或恶性肿瘤引起的继发性恶病质、由人的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）引起的继发性恶病质、爱滋病（AIDS）、ARC（与AIDS有关的复征）、瘢痕瘤的形成、瘢痕组织的形成、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎或（Pyresis），还有许多自身免疫病，例如多发性硬化、自体免疫性糖尿病和全身性红斑狼疮。
AIDS是因T细胞被人体免疫缺陷病毒（HIV）感染而产生的。HIV的至少三种类型或菌株已经鉴定出，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。作为HIV感染的结果，T细胞介导的免疫力受到损害，和被感染的个体出现严重的机会致病菌的感染和/或异常的肿瘤。HIV进入T细胞要求T细胞活化。HIV-1或HIV-2之类的病毒在T细胞活化后感染T细胞，并且这种病毒蛋白质的表达和/或复制是通过这种T细胞的活化来介导或维持的。一但一个被活化的T细胞被HIV感染，该T细胞必须继续保持在活化状态，以允许HIV基因表达和/或HIV复制。
已经得到暗示，细胞活素（特别是TNF）在活化的T细胞介导的HIV蛋白质的表达和/或病毒的复制中，对于维持T细胞活化起一定的作用。因此，在一个HIV感染的个体中，例如通过抑制细胞活素的产生，特别是TNF来干扰细胞活素的活性，有助于限制T细胞活化的维持，由此降低对先前未感染的细胞的HIV感染力的进程，其结果减慢或消除由HIV感染而引起的免疫机能障碍的进程。还得到暗示，单核细胞、巨噬细胞和有关的细胞，例如枯否细胞和神经胶质细胞能维持HIV的感染。这些细胞，象T细胞是病毒复制的目标，而病毒复制的程度取决于该细胞的活化状态。[参见Resenberg等，The  Immunopathogenesis  of  HIV  Infection，Advances  in  Immunology，Vol.57，1989]已经证实单核细胞活素（monokines）例如TNF在单核细胞和/或巨噬细胞中能活化HIV的复制[参见Poli等，Proc.Natl.Acad.Sci.，87：782-784，1990]，因此，抑制单核细胞活素的生成或活性有助于限制如上关于T细胞所述的HIV进程。
还是到暗示TNF可起各种不同的作用有利于其它病毒的感染，例如巨细胞病毒（CMV）、流感病毒、腺病毒和疱疹病毒，其原因与所说明的那些相似。
TNF也与酵母菌和真菌的感染有关。特别是白色念珠菌已经证实在活体外在人体单核细胞和天然杀伤细胞的细胞内能诱导TNF的产生。[参见Riipi等，感染和免疫力，58（9）：2750-54，1990;和Jafari等，感染性疾病杂志，164：389-95，1991。还参见Wasan等，抗菌剂和化学疗法，35，（10）：2046-48，1991;和Luke等，感染性疾病杂志，162：211-214，1990]。
控制TNF有害影响的能力能通过使用一些化合物来促进，所述化合物能抑制需要这样使用的哺乳动物体内的TNF。需要一些化合物，它们在治疗TNF介导的病况中是有用的，所述病况是由TNF过量的和/或失调的生成而加重或引起。
本发明涉及式（Ⅰ）（如后面所示）表示的新化合物，所述化合物用于介导或抑制磷酸二酯酶IV（PDE  IV）的酶活性（或催化活性）中。式（Ⅰ）表示的新化合物还有肿瘤坏死因子（TNF）的抑制活性。
本发明还涉及包括式（Ⅰ）的一种化合物和一种制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及一种在哺乳动物体内（包括人体内）的PDE  IV的酶活性（或催化活性）的介导或抑制方法，该方法包括给一需要它的哺乳动物施用有效量的如下面所示的式（Ⅰ）的一种化合物。
本发明进一步提供了治疗过敏性和炎性疾病的一种方法，所述方法包括给一需要它的哺乳动物（包括人）施用有效量的式（Ⅰ）的一种化合物。
本发明也提供了一种治疗气喘的方法，所述方法包括给需要它的哺乳动物（包括人）施用有效量的式（Ⅰ）表示的一种化合物。
本发明还涉及抑制哺乳动物（包括人）体内TNF生成的一种方法，该方法包括给需要这样治疗的哺乳动物施用有效的TNF抑制量的式（Ⅰ）表示的一种化合物。这样方法可用于可由此处理的某些TNF介导病况的预防性治疗或预防。
本发明还涉及治疗受人体免疫缺陷病毒（HIV）折磨的人的一种方法，它包括给这种人施用有效TNF抑制量的式（Ⅰ）的化合物。
式（Ⅰ）表示的化合物也在治疗其它的病毒感染中有用，其中这些病毒在活体内对就TNF来说的上调（upregulation）是敏感的或者会引起TNF的产生。
本发明的化合物通过式（Ⅰ）表示：
或是它的制药上可接受的盐，
其中：
R1是-（CR4R5）nC（O）O（CR4R5）mR6、-（CR4R5）nC（O）NR4（CR4R5）mR6、-（CR4R5）nO（CR4R5）mR6，或-（CR4R5）rR6，其中烷基部分可任意地被一个或一个以上的卤素取代;
m是0-2;
n是1-4;
r是1-6;
R4和R5单独地选自氢或C1-2烷基;
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-8烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基、或一个含一个或两个不饱和键的C4-6环烷基，其中环烷基和杂环部分可以任意地被1-3个甲基或一个乙基取代;
条件是：
a）当R6是羟基时，那么m是2;或
b）当R6是羟基时，那么r是2-6;或
c）当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，那么m是1或2;或
d）当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基、或2-四氢噻吩基时，那么r是1-6;
e）当n是1和m是0时，那么在-（CR4R5）nO（CR4R5）mR6中R6不是氢;
x是YR2、卤素、硝基、NR4R5，或甲酰胺;
Y是O或S（O）m′;
m′是0、1或2;
x2是O或NR8;
x3是氢或X;
R2是单独地选自任意地被1个或1个以上的卤原子取代的-CH3或-CH2CH3;
S是0-4;
R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC（O）C（O）NH2、卤代C1-4烷基、-CH＝CR8′R8′、任意地被R8′取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C（Z′）H、C（O）OR8、C（O）NR8R10或C≡CR8′;
Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C（-CN）2、CR8CN、CR8NO2、CR8C（O）OR8、CR8C（O）NR8R8、C（-CN）NO2、C（-CN）C（O）OR9或C（-CN）C（O）NR8R8;
Z是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S（O）m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NR10S（O）2NR10R14、CR8R8NR10S（O）2R7、CR8R8NR10C（Y′）R14、CR8R8NR10C（O）OR7、CR8R8NR10C（Y′）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）NR10R14、CR8R8NR10C（CR4NO2）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）SR9、CR8R8NR10C（CR4NO2）SR9、CR8R8C（O）OR14、CR8R8C（Y′）NR10R14、CR8R8C（NR10）NR10R14、CR8R8CN、CR8R8（四唑基）、CR8R8（咪唑基）、CR8R8（咪唑烷基）、CR8R8（吡唑基）、CR8R8（噻唑基）、CR8R8（噻唑烷基）、CR8R8（噁唑基）、CR8R8（噁唑烷基）、CR8R8（三唑基）、CR8R8（异噁唑基）、CR8R8（噁二唑基）、CR8R8（噻二唑基）（thiadiazolyl）、CR8R8（（2-或3-）吗啉基）、CR8R8（哌啶基）（piperidinyl）、CR8R8（哌嗪基）、CR8R8（吡咯基）、CR8R8C（NOR8）R14、CR8R8C（NOR14）R8、CR8R8NR10C（NR10）SR9、CR8R8NR10C（NR10）NR10R14、CR8R8NR10C（O）C（O）NR10R14或CR8R8NR10C（O）C（O）OR14;
X5是H、R9、OR8、CN、C（O）R8、C（O）OR8、C（O）NR8R8，或NR8R8;或Z和X5一起是-CR8R8O-;Y′是O或S;
R7是-（CR4R5）qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-8烷基任意地被C1-2烷基取代一次或多次，所述C1-2烷基任意地被一至三个氟取代，R7还可是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C（O）R8、-C（O）OR8、-R8、-RN、-C（O）NR10R11、-OC（O）NR10R11、-OC（O）R8、-NR10C（O）NR10R11、-NR10C（O）R11、-NR10C（O）OR9、-NR10C（O）R13、-C（NR10）NR10R11、-C（NCN）NR10R11、-C（NCN）SR9、-NR10C（NCN）SR9、-NR10C（NCN）NR10R11、-NR10S（O）2R9、-S（O）m′R9、-NR10C（O）C（O）NR10R11、-NR10C（O）C（O）R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基。
q是0、1或2;
R12是C3-7环烷基、（2-，3-或4-吡啶基）、嘧啶基、吡唑基、（1-或2-咪唑基）、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、（2-或3-）吗啉基、呋喃基、（2-或3-噻吩基）、（4-或5-噻唑基）、喹啉基、萘基、或苯基;
R8是单独地选自氢或R9;
R8′是R8或氟;
R9是任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氢或任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基;或当R10和R11是作为NR10R11时，它们可以与氮原子一起形成一个5至7节环，该5-7节环任意地包含至少一个选自O、N、或S的其它的杂原子;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁烷基、噁二唑基、或噻二唑基，和这些杂环中的每一个是通过一个碳原子相连接，而每个杂环可以是未被取代的或被一个或二个C1-2烷基取代的;
R14是氢或R7;或当R10和R14作为NR10R14时，它们可以和氮一起形成一个5-7节环，该5-7节环任意地包含一个或多个选自O、N或S的其它的杂原子;
R15是C（O）R14、C（O）NR8R14、S（O）2NR8R14、S（O）2R7;
条件是：
f）当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-吗啉基时，那么q不是1;
g）当X2R1是OCF2H或OCF3，X是F、OCF2H或OCF3，X3是H，S是O，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7未被取代的烷基时，那么R3不是H;
本发明是关于式（Ⅰ）表示的新化合物，和包括式（Ⅰ）表示的一种化合物和一种制药上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。本发明也是关于一种介导或抑制在需要它的哺乳动物体内的PDE  IV的酶活性（或催化活性），和抑制在需要它的哺乳动物体内TNF生成的一种方法，该方法包括给上述的哺乳动物施用有效量的式（Ⅰ）表示的化合物。
在治疗各种各样的过敏性和炎性疾病中，磷酸二酯酶IV抑制剂是有用的，所述疾病包括：气喘、慢性支气管炎、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季发生的结膜炎、嗜曙红细胞肉芽肿、中皮癣、类风湿性关节炎、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和大脑的再灌注性损伤（reperfusion  injury）、慢性肾小球性肾炎、内毒素休克和成人呼吸窘迫综合征。此外，PDE  IV抑制剂在尿崩症、[Kidney  Int.，37：362，1990;Kidney  Int.，35：494，1989]和中枢神经系统疾病例如抑郁症和多梗塞性痴呆症的治疗中也是有用的。
式（Ⅰ）表示的化合物也用于病毒感染的治疗中，这些病毒在活体内对就TNF来说的上调（upregulation）是敏感的或会引起TNF产生。本文中为治疗所考虑的病毒是由于感染而产生TNF的那些病毒，或者对抑制是敏感的那些病毒，所述的抑制是例如通过直接地或间接地减少复制，通过式（Ⅰ）表示的TNF抑制剂来实现的。这样的病毒包括，但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨细胞病毒（CMV）、流感病毒，腺病毒和疱疹族病毒，例如但是不限于带状疱疹和单一性疱疹。
本发明特别是关于一种治疗感染了人体免疫缺陷病毒（HIV）的哺乳动物的方法，该方法包括给这种哺乳动物施用有效TNF抑制量的式（Ⅰ）表示的一种化合物。
本发明的式（Ⅰ）表示的化合物也可用于与需要抑制TNF产生的除人体以外的动物的兽医治疗相结合。为在动物体内治疗或预防处理的TNF介导的疾病，包括上述的那些病况，但是特别是包括病毒感染。这样的病毒的例子包括但不限于猫科动物的免疫缺陷病毒（FIV）或其它的反转录病毒感染，例如马的感染性贫血病毒、羊的关节炎病毒、绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒、羊的慢性进行性肺病病毒和其它的慢性病毒（lentiviruses）。
式（Ⅰ）的一些化合物在治疗酵母菌和真菌的感染中也是有用的，这些酵母菌和真菌在体内对就TNF来说的上调是敏感的或会引起TNF产生。适于治疗的所优选的病态是真菌脑膜炎。此外，式（Ⅰ）的化合物可以与选用于全身性酵母菌和真菌感染的其它药物相结合而施用。选用于真菌感染的药物包括但不限于所谓的多粘菌素族化合物，例如Polymycin  B（多链丝菌素B），所谓的咪唑类的化合物，例如克霉唑、氯苯甲氧咪唑、咪可那唑、和酮哌噁咪唑;所谓的三唑类的化合物，例如fluconazole和itranazole;和所谓的两性霉素类化合物，特别是Amphotericin  B（两性霉素B）和脂质体两性霉素B。
抗真菌剂与式（Ⅰ）的一种化合物可以以适于那种化合物的任何优选的组合物形式协同施用例如是本领域中普通技术人员公知的形式，例如各种各样的两性霉素B的配方。一种抗真菌剂与式（Ⅰ）的一种化合物协同施用的意思是同时施用，或实际上是将药剂公开给哺乳动物施用，但是用一种相继的方式。具体地说，式（Ⅰ）的化合物可以与两性霉素B的一种制剂协同施用，适于著名的全身性真菌感染。适于治疗的优选生物是Candida生物。式（Ⅰ）的化合物可以用类似的方式与抗病毒剂或抗菌剂协同施用。
通过施用有效量的式（Ⅰ）的一种化合物到需要这样治疗的哺乳动物体中，式（Ⅰ）的化合物也可用于抑制和/或降低抗真菌剂、抗菌剂或抗病毒剂的毒性。优选地，施用式（Ⅰ）的一种化合物用于抑制或降低两性霉素类化合物特别是两性霉素B的毒性。
一些优选的化合物如下：
当式（Ⅰ）的化合物中的R1是一个被一个或一个以上的卤素取代的烷基时，该卤素优选是氟和氯，更优选被一个或一个以上的氟取代的C1-4烷基。优选的卤取代的烷基链长度是一个或两个碳原子，而且最优选是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、-CH2CF3和-CH2CHF2。式（Ⅰ）的化合物中优选的R1取代基是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、（3-或4-环戊烯基）、苯基、四氢呋喃-3-基、任意地被一个或一个以上的氟取代的苄基或C1-2烷基、-（CH2）1-3C（O）O（CH2）0-2CH3、-（CH2）1-3O（CH2）0-2CH3和-（CH2）2-4OH。当R1项含（CR4R5）部分时，R4和R5项独立地为氢或烷基。这允许单独的亚甲基单元支化为（CR4R5）n或（CR4R5）m;例如每个重复的亚甲基单元是互相独立的，例如（CR4R5）n，（其中n是2）可以是-CH2CH（-CH3）-。如上所述，含于重复的亚甲基单元或支链烃中的单独的氢原子可以任意地被互相独立的氟取代，产生例如优选的R1取代物。
当R1是C7-11多环烷基时，它们的实例是二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、三环[5.2.1.02，6]癸基等，在1987.11.5公开的Saccamano等的WO87/06576中，描述它们的其它的实例，其中的全部内容本文都结合参考。
Z优选是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S（O）m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NS（O）2NR10R14、CR8R8NS（O）2R7、CR8R8NR10C（O）R14、CR8R8NR10C（O）OR7、CR8R8NR10C（O）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）NR10R14、CR8R8NR10C（CR4NO2）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）SR9、CR8R8NR10C（CR4NO2）SR9、CR8R8C（O）OR14、CR8R8C（O）NR10R14、CR8R8C（NR10）NR10R14、CR8R8CN、CR8R8C（NOR8）R14、CR8R8C（NOR14）R8、CR8R8NR10C（NR10）SR9、CR8R8NR10C（NR10）NR10R14、CR8R8NR10C（O）C（O）NR10R14，或CR8R8NR10C（O）C（O）OR14;最优选的是其中的Z的R8基是氢和Z的R14基是R4的那些化合物。
优选的X5基是氢、OH、OCH3、CN、C（O）R3、C（O）OH、C（O）OCH3、C（O）NH2、CON（CH3）2、NH2或N（CH3）2。最优选的基是H、OH、CN、C（O）OH、C（O）NH2或NH2。
其中Z和X5一起是-CR8R8CO-的优选的基是-CH2CO-。
式（Ⅰ）中优选的X基是其中X是YR2和Y是氧的那些。式（Ⅰ）的优选的X2基是其中X2是氧的那些。式（Ⅰ）中优选的X3基是其中的X3是氢的那些。优选的R2基，这里可用的是任意地被一个或一个以上的卤素取代的一个C1-2烷基。该卤素原子优选是氟和氯原子，更优选氟原子。更优选的R2基是其中的R2是甲基、或氟代烷基，特别是一个氟代的C1-2烷基，例如一个-CF3、-CHF2或-CH2CHF2基的那些。最优选的是-CHF2和-CH3基。
优选的R3部分是C（O）NH2、C≡CR3、CH2NHC（O）C（O）NH2、CN、C（Z′）H、CH2OH、CH2F、CF2H和CF3。更优选是C≡CH和CN。Z′优选是O或NOR8。
优选的R7部分包括任意地取代的-（CH2）1-2（环丙基）、-（CH2）0-2（环丁基）、-（CH2）0-2（环戊基）、-（CH2）0-2（环己基）、-（CH2）0-2）（2-、3-或4-吡啶基）、（CH2）1-2（2-咪唑基）、（CH2）2（4-吗啉基）、（CH2）2（4-哌嗪基）、（CH2）1-2（2-噻吩基）、（CH2）1-2（4-噻唑基）和（CH2）0-2苯基;
当在NR10R11部分中的R10和R11连接到N上，与N一起形成一个任意地含至少一个选自O、N或S的其它杂原子的5-7节环时，优选的环包括但不限于1-咪唑基、2-（R8）-1-咪唑基、1-吡唑基、3-（R8）-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-（R8）-1-三唑基、5-（R8）-2-三唑基、5-（R8）-1-四唑基、5-（R8）-2-四唑基、1-四唑基、2-四唑基、（2-或3-）吗啉基、哌嗪基、4-（R8）-1-哌嗪基、或吡咯基环。
当在-NR10R14部分中的R10和R11连接到氮原子上与氮原子一起可形成一个任意地含至少一个选自O、N或S的其它杂原子的5-7节环时，优选的环包括但不限于1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、（2-或3-）吗啉基、哌嗪基、和吡咯基。各自的环还可在适用的场合进一步在环上现有的一个氮原子或碳原子上被上述或（Ⅰ）中的R7部分所取代。这样的碳原子取代的实例包括但不限于2-（R7）-1-咪唑基、4-（R7）-1-咪唑基、5-（R7）-1-咪唑基、3-（R7）-1-吡唑基、4-（R7）-1-吡唑基、5-（R7）-1-吡唑基、4-（R7）-2-三唑基、5-（R7）-2-三唑基、4-（R7）-1-三唑基、5-（R7）-1-三唑基、5-（R7）-1-四唑基、和5-（R7）-2-四唑基。被R7取代的适用的氮原子取代包括但不限于1-（R7）-2-四唑基、2-（R7）-1-四唑基、4（R7）-1-哌嗪基。在适用的场合，该环可被R7取代一次或多次。
就含一个杂环的-NR10R14而言的优选的基是5-（R14）-1-四唑基、2-（R14）-1-咪唑基、5-（R14）-2-四唑基或4-（R14）-1-哌嗪基。
就R13而言的优选的环包括（2-，4-或5-咪唑基）、（3-，4-或5-吡唑基）、（4-或5-三唑基[1、2、3]）、（3-或5-三唑基[1、2、4]）、（5-四唑基）、（2-，4-或5-噁唑基）、（3-，4-或5-异噁唑基）、（3-或5-噁二唑基[1，2，4]）、2-噁二唑基[1，3，4]、（2-噻二唑基[1，3，4]）、（2-，4-或5-噻唑基）、（2-，4-或5-噁唑烷基）、（2-，4-或5-噻唑烷基）或（2-，4-或5-咪唑烷基）。
当R7基任意地被一个杂环例如咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基取代时，该杂环本身在现有的氮原子上或碳原子上也可以任意地被R8取代，例如1-（R8）-2-咪唑基、1-（R8）-4-咪唑基、1-（R8）-5-咪唑基、1-（R8）-3-吡唑基、1-（R8）-4-吡唑基、1-（R8）-5-吡唑基、1-（R8）-4-三唑基，或1-（R8）-5-三唑基。在适用的场合该环可以被R8取代一次或多次。
优选的是式（Ⅰ）中的那些化合物，其中R1是-CH2-环丙基、-CH2-C5-6环烷基、-C4-6环烷基、四氢呋喃-3-基、（3-或4-环戊烯基）、任意地被一个或多个氟取代的苄基或C1-2烷基、和-（CH2）2-4OH;R2是甲基或氟代烷基，R3是CN或C≡CR8;和X是YR2。
最优选的是其中的R1是-CH2-环丙基、环戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CH;X是YR2;Y是氧;X2是氧;X3是氢;和R2是CF2H或甲基的那些化合物。
式（Ⅰ）表示的化合物的优选的亚属  是式（Ⅰa）表示的化合物或其制药上可接受的盐，
Figure 931057213_IMG5
其中：
R1是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、（3-或4-环戊烯基）、苯基、四氢呋喃-3-基、任意地被一个或多个氟取代的苄基或C1-2烷基、-（CH2）1-3C（O）O（CH2）0-2CH3、-C（CH2）1-3O（CH2）0-2CH3，和-（CH2）2-4OH;
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺;
Y是O或S（O）m′;
m′是0、1或2;
R2是任意地被一个或多个卤原子取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是氢、C1-4烷基、CH2NHC（O）C（O）NH2、卤代的C1-4烷基、CN、CH2OR8、C（Z′）H、C（O）OR8、C（O）NR8R10，或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S（O）m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NS（O）2NR10R14、CR8R8NS（O）2R7、CR8R8NR10C（Y′）R14、CR8R8NR10C（O）OR7、CR8R8NR10C（Y′）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）NR10R14、CR8R8NR10C（CR4NO2）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）SR9、CR8R8NR10C（CR4NO2）SR9、CR8R8C（Y′）OR14、CR8R8C（Y′）NR10R14、CR8R8C（NR10）NR10R14、CR8R8CN、CR8R8C（NOR8）R14、CR8R8C（NOR14）R8、CR8R8NR10C（NR10）SR9、CR8R8NR10C（NR10）NR10R14、CR8R8NR10C（O）C（O）NR10R14或CR8R8NR10C（O）C（O）OR14;
X5是H、OR8、CN、C（O）OR8或NR8R8;或Z和X5一起是-CR8R8CO-;
Y′是O或S;
R7是-（CR4R5）qR12或C1-6烷基其中R12或C1-6烷基，任意地被甲基或乙基取代一次或多次，所述甲基或乙基被1-3个氟取代，R7还可为-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C（O）R8、-C（O）OR8、-OR8、-CN、-C（O）NR10R11、-OC（O）NR10R11、-OC（O）NR10R11、-OC（O）R8、-NR10C（O）NR10R11、-NR10C（O）R11、-NR10C（O）OR9、-NR10C（O）R13、-C（NR10）NR10R11、-C（NCN）NR10R11、-C（NCN）SR9、-NR10C（NCN）SR9、-NR10C（NCN）NR10R11、-NR10S（O）2R9、-S（O）m′R9、-NR10C（O）C（O）NR10R11、-NR10C（O）C（O）R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基。
q是0、1或2;
R12是C3-7环烷基、（2-，3-或4-吡啶基）、（1-或2-咪唑基）、哌嗪基、（2-或3-）吗啉基、（2-或3-噻吩基）、（4-或5-噻唑基）或苯基;
R8是独立地选自氢或R9;
R9是任意地被一个至三个氟原子取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是氢或是非强制地被一个至三个氟原子取代的C1-4烷基;或是当R10和R11是成为NR10R11时，它们可与氮一起形成一个任意地包含至少一个选自O、N或S的其它杂原子的一个5-7节环;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且这些杂环中的每一个是通过一个碳原子连接，且每一个可以是未被取代的或是被一个或二个C1-2烷基取代的;
R14是氢或R7;或当R10和R14是作为NR10R14时，它们与氮原子一起形成一个任意地包含一个或多个选自O、N和S的其它杂原子的一个5-7节环;
R15是C（O）R14、C（O）NR8R14、S（O）2NR8R14、S（O）2R7;
条件是：
a）当R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、或N-吗啉基时，那么q不是1;
b）当R1是CF2H或CF3，X是F、OCF2H或OCF3，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7未被取代的烷基时，那么R3不是H;
式（Ⅰ）优选的化合物是：
2-[4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]乙酸甲酯;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]甲醇;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]甲胺;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1，1-二基]环氧乙烷;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-羟基环己-1-基]甲醇;
反式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1，1-二基]环氧乙烷;和
反式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-羟基环己-1-基]甲醇。
式（Ⅰ）的一些化合物可以以外消旋物和旋光体存在;一些也可以以不同的非对映形存在。所有的这些化合物都被认为是在本发明的范围内。因此，本发明的另一方面是施用一种外消旋物、一种单一的对映体、一种单一的非对映体、或它们的混合物。
术语“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”包括含有1-10个碳原子的直链或支链基，除非链长被限制，所述基包括但是不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基、叔-丁基等。“链烯基”包括1-6个碳原子长的直链的或支链的基，除非链长被限制，所述基包括但是不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基、或3-甲基-2-丙烯基。“环烷基”或“环烷基烷基”包括含3-7个碳原子的基，例如环丙基、环丙基甲基、环戊基、或环己基、“芳基”或“芳烷基”，除非另有说明，是指一种含6-10个碳原子的芳环或环状系统，例苯基、苄基、苯乙基、或萘基。优选芳基是单环的，即苯基。烷基链是指包括含1-4个碳原子的直链或支链基。“杂芳基”是指含一个或几个杂原子的芳环系统，例如咪唑基、三唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、或噻吩基。“卤”是指氯基、氟基、溴基或碘基。
短语“抑制IL-1的产生”或“抑制TNF的产生”是指：
a）在人体内，通过抑制由活体内的所有细胞释放的IL-1分别将活体内过量的IL-1的含量或TNF的含量减少到正常含量或低于正常含量，所述的所有细胞包括但不限于单核细胞或巨噬细胞;
b）在转译或转录含量下，分别向下调节活体内过量的IL-1或TNF含量，在人体内，达正常含量或低于正常含量;或
c）通过抑制作为一种转译后现象（postranslational  event）的IL-1或TNF含量的直接合成向下调节。
术语“TNF介导的疾病或病态”意思是任何一种和所有病态，其中TNF通过TNF本身的产生，或由TNF引起另一种细胞活素（cytokine）例如但不限于IL-1或IL-6被释放而起作用。某种病态，其中例如作为主要成分的IL-1响应TNF而分泌，或者该病态响应TNF而加重，和该病态的产生成作用，因此被认为是由TNF介导的。由于TNF-B（还称之为淋巴细胞毒素）与TNF-α（还称之为恶病质素）具有近似的结构同系现象，且都诱导相似的生物反应，并连接到相同的细胞受体上，因此TNF-α和TNF-β二者都被本发明的化合物抑制，所以本文中统称为“TNF”，除非另有说明。优选抑制TNF-α。
“细胞活素”是指任何分泌的影响细胞功能的多肽，且是一种能调节免疫反应、发炎反应或造血反应中细胞之间相互作用的分子。细胞活素包括但不限于单细胞活素和淋巴细胞活素，不管是哪些细胞产生的它们。例如，单细胞活素通常认为是由单核细胞产生和分泌的，这些单核细胞例如是一巨噬细胞和/或单核细胞，但许多其它细胞也产生单细胞活素，例如天然的杀伤细胞细胞、成纤维细胞、嗜碱细胞、中性白细胞、内皮细胞、脑星形（胶质）细胞、骨髓基质细胞、表皮角质化细胞、和B-淋巴细胞。淋巴细胞活素通常被认为是由淋巴细胞产生的。用于本发明的细胞活素的实例包括但不限于Interleukin-1（IL-1）、Interleukin-6（IL-6）、Interleukin-8（IL-8）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和肿瘤坏死因子-β（TNF-β）。
被用于治疗一个被HIV感染的人的本发明所抑制的细胞活素必须是一种与下述有关的细胞活素，即（a）开始和/或保持T细胞的活化和/或活化的T细胞所介导的HIV基因表达和/或复制，和/或（b）任何与细胞活素介导的疾病有关的问题如恶病质或肌肉变性。优选的，他的细胞活素是TNF-α。
被用于治疗一个被HIV感染的人的本发明所抑制的细胞活素必须是一种有与下述有关的细胞活素，即（a开始和/或保持细胞的活化和/或活化的T细胞所介导的HIV基团表达和/或复制，和/或（b）任何与细胞活素介导的疾病有关的问题如恶病质或肌肉变性。优选他的细胞活素是TNF-α。
式（Ⅰ）的所有化合物在抑制哺乳动物包括人体内由巨噬细胞、单核细胞或巨噬细胞和单核细胞产生的TNF的产生的方法中是有用的，因而是需要的。式（Ⅰ）的所有的化合物在抑制或介导PDE  IV的酶或催化活性的方法中及治疗被介导的病态中是有用的。
制备方法
式（Ⅰ）的化合物的制备可由本领域的技术人员按照在下列例子中所概括的步骤来完成。本文中设有描述的式（Ⅰ）的任何其余的化合物可以通过与本文中描述的方法相似方法来制备，所述方法包括：
a）对于制备式（Ⅰ）的化合物，其中R3不是C（＝Z′）H，而Z是CH2COOCH3，将式（2）的一种化合物：
其中R1代表如关于式（Ⅰ）所定义的R1，或是一个可转化成R1的基和X及X3代表如关于式（Ⅰ）所定义的X和X3或是一个可转化成X或X3的基和R3代表如关于式（Ⅰ）所定义的R3或是一个可转化成R3的基，在一合适的不反应溶剂例如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃中，与一种稳定的醋酸盐的阴离子，例如三甲基膦酰基醋酸钠或乙基（三甲基甲硅烷基）醋酸锂反应，随后生成的乙叉中间物与例如氢和一种合适的催化剂进行还原反应，得到式（Ⅰ）的化合物，其中R3不是C（＝Z′）H和其中的Z是CH2COOCH3;制备其中的R3是C（＝Z′）H的式（Ⅰ）的这些化合物以类似的方法由其中＝Z′是一个醛保护基，例如二甲基乙缩醛或二氧戊环的式（2）的化合物开始紧接着脱保护成为醛，然后按本领域的技术人员公知的标准方法加工成其余的式（Ⅰ）表示的化合物其中Z′不是O。
其中R3不是COOR8和其中Z是CH2COOCH3的式（Ⅰ）的化合物的酯部分与例如氢氧化钾甲醇溶液的皂化，提供其中R3不是COOR8和其中Z是CH2COOH的式（Ⅰ）的化合物;制备其中R3是COOR8的式（Ⅰ）的这些化合物，以一相似的方法由其中Z′是一醛保护基，例如一种二甲基乙缩醛或二氧戊环的式（2）化合物开始，紧接着脱保护成醛，然后按本领域的技术人员公知的标准方法加工成其余的式（Ⅰ）化合物，其中R3是COOR8。
可用各种各样的方法制备其中R3不是C（＝Z′）H和其中Z是CH2OH的式（Ⅰ）的化合物。例如，用特定的化学敏感官能团的适当的操作将式（2）表示的其中R1代表如式（Ⅰ）定义的R1，或一个可转化成R1的基和X和X3表示如式（Ⅰ）定义的X和X3，或一个可转化成X或X3的基和R3表示如式（Ⅰ）定义的R3，或可转化成R3的一个基和其中R3不是C（＝Z′）H的化合物，通过Wittig、Peterson或其它的烯化反应，然后进行例如硼氢化-氧化反应，转化成相应的烯;其中R3是C（＝Z′）H的式（Ⅰ）的这些化合物的制备，用相似的方式由其中＝Z′是一醛保护基例如一种二甲基乙缩醛或二氧戊环的式（2）表示的化合物开始，随后脱保护成醛，然后按本领域的技术人员公知的标准方法加工成式（Ⅰ）表示的其余的化合物，其中的Z′不是O。
可供选择地，通过进行如烯酮硫缩醛生成的式（2）表示的适当的化合物的酮的同系化作用，然后水解成醛并还原，可以制得式（Ⅰ）表示的化合物。用在乙醇溶剂中的甲酸铵和氰基氢硼钠的还原性胺化作用，而不用这样的同系化作用的醛的中间物的还原，提供式（Ⅰ）表示的化合物，其中R3不是C（＝Z′）H和Z是CH2NH2;式（Ⅰ）表示的其中R3是C（＝Z′）H的这样的化合物的制备，用相似的方法由其中＝Z′是一醛保护基，例如一种二甲基乙缩醛或二氧戊环的同系化的醛中间物开始，随后脱保护成为R3醛，然后通过本领域的技术人员公知的标准方法加工成式（Ⅰ）表示的其余的化合物，其中Z′不是O。
将会认识到式（Ⅰ）表示的化合物可以以两种不同的非对映形存在，它们具有不同的物理和生物性能;这样的异构体可以通过标准的色层法分离。通过本领域技术人员公知的各种O和N的烷基化或酰化的任一种，可将这样的异构物单独地转化成式（Ⅰ）表示的其它化合物，其中的Z，例如是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8NR13R14、CR8R8NS（O）2NR13R14、CR8R8NS（O）2R7或CR8R8NR13C（Y′）R14。
例如，用任何化学敏感的官能团的适当操作，式（Ⅰ）表示的其中NR13R14表示一个环，一个1-或2-四唑的化合物可以由式（Ⅰ）表示的其中Z有一个离去基团L，成为在CR8R8L中，而L是一个甲磺酸基、甲苯磺酸基、氯或溴的一种合适的化合物与HNR13R14例如5-（R14）-四唑的适宜的金属盐反应而衍生;而式（Ⅰ）表示的其中Z是甲磺酸基、甲苯磺酸基、溴或氯的合适的化合物由式（Ⅰ）表示的其中Z是CR8R8OH的适当的化合物衍生。使用相似的方法，但是用SR14或SR15的适宜的金属盐，可以制备式（Ⅰ）表示的其中Z是CR8R8SR14或CR8R8SR15的化合物。
式（2）的化合物也可以通过在共同待审批的专利申请（USSN07/862，083  1992.4.2申请）中公开的方法制备。
为说明如何制备和利用本发明，提供如下的实施例。这些实施例不打算而且不应视为以任何方式限制本发明的范围或实施。
合成实施例
实施例1
4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）环己-1-酮
（式2的中间体）
1a、（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）乙腈将溴化锂（15g，1-73mmol）加入含3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛（20g，90.8mmol）的乙腈（100ml）溶液中，随后滴加入三甲基甲硅烷基氯（17.4ml，137mmol）。15分钟后，将反应混合物冷却到0℃，滴加入1，1，3，3-四甲基二硅氧烷（26.7ml，151mmol），并允许生成的混合物升到室温。搅拌3小时后，该混合物分成两层。除去下层，用二氯甲烷稀释，并通过Celite（硅藻土）过滤。滤液在减压下浓缩，在二氯甲烷中溶解并再过滤。在真空下除去溶剂，得到一浅棕褐色油。在氩气氛下，将氰化钠（10.1g，206mmol）加入含这种粗的α-溴代-3-环戊氧基-4-甲氧基甲苯的二甲基甲酰胺（160ml）的溶液中，在室温下搅拌生成的混合物18小时，然后倒入冷水（600ml）中，并用乙醚萃取三次。用水洗涤有机萃取物三次，用盐水洗一次，然后脱水（K2CO3）。在真空下除去溶剂，残留物通过快速色谱法提纯，用10%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一种灰白色固体（17.7g，84%）：熔点32-34℃;还离析出附加量（1.3g）的稍微不纯的物质。
1b.4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）庚二酸二甲酯在氩气氛下，将含40%的Triton-B（三通B）的甲醇（1.4ml，3.03mmol）溶液加入含（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）乙腈（7g，30.3mmol）的乙腈（22ml）溶液中，该混合物加热回流。小心地加入丙烯酸甲酯（27ml，303mmol），维持回流加热反应混合物5小时，然后冷却。该混合物用乙醚稀释，用1N HCl洗涤一次，用盐水洗涤一次，然后脱水（MgSO4），并在真空下除去溶剂。固体残留物用5%乙醇/己烷研制，得到一种白色固体（9g，74%）;熔点81-82℃;还从滤液中待到另外的1.1g（9%）物质。
分析 对C22H29NO6的计算值：C 65.49、H 7.25、N 3.47;得到值：C 65.47、H 7.11、N 3.49。
1C.2-甲酯基-4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）环己-1-酮在氩气氛下，将氢化钠（在矿物油中的80%悬浮液，1.05g，43.8mmol）加入含4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）庚二酸二甲酯（5.9g，14.6mmol）的无水1，2-二甲氧基乙烷（120ml）的溶液中。上述混合物加热回流4.5小时，然后冷却到室温，并搅拌16小时。加水，反应混合物在乙醚和酸性水之间分配。将有机萃取液脱水（MgSO4），并在真空下除去溶剂。残余物通过快速色谱法提纯，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种白色泡沫物质（4.9g，93%）。
分析 对C19H23NO3·1/4H2O的计算值：C 67.09、H 6.84、N 3.72;
得到值：C  66.92、H  6.61、N  3.74。
1d.4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）环己-1-酮将2-甲酯基-4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）环己-1-酮（0.80g，2.15mmol）、二甲亚砜（16ml）、水（1ml）和NaCl（0.8g）的混合物，在氩气氛下在140-145℃下加热5小时。将反应混合物冷却并浓缩。通过快速色谱法提纯残余物，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种黄色固体。用己烷/乙酸乙酯研制，得到一种白色固体（0.52g，77%）：熔点111-112℃。
分析 对C19H23NO3的计算值：C 72.82、H 7.40、N 4.47
得到值：C  72.72、H  7.39、N  4.48。
实施例2
2-[4-氰基-4-（3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]乙酸甲酯
2a.4-氰基-4-（3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基）亚环己-1-基乙酸甲酯在氩气氛下在室温下将含甲基二乙膦酸酯（1.2ml，6.68mmol）的乙二醇二甲醚（10ml）溶液，用氢化钠（0.22g，7.3mmol，在矿物油中的80%分散体）处理。搅拌1.5小时后，加入4-氰基-4-（3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基）环己酮（1.0g，3.34mmol），并将混合物再搅拌3小时。使该反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，萃取两次，脱水（K2CO3），蒸发至油状，通过快速柱色谱法纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一油状物（0.48g，40%）。
分析 对C21H25NO4·1/8H2O的计算值：C 70.51、H 7.12、N 3.92;
得到值：C  70.36、H  7.01、N  3.89。
2b.2-[4-氰基-4-（3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]乙酸甲酯将含4-氰基-4-（3-环丙甲氧基-4-甲氧苯基）亚环己-1-基乙酸甲酯（0.19g，0.52mmol）的甲醇（10ml）溶液在50psi下用10%的载在碳上的钯催化剂催化加氢3小时。通过Celite（硅藻土）过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤，然后蒸发。通过快速柱色谱法纯化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一油状物（0.16g，86%）。
分析 对C21H27NO4的计算值：C 70.56、H 7.61、N 3.92;
得到值：C  70.49、H  7.65、N  3.88。
实施例3
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]甲醇
由含2-[4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]乙酸甲酯（0.18g，0.52mmol）的乙醚（2.0ml）与甲醇（0.025ml）和硼氢化锂（0.02g，0.78mmol）构成的悬浮液在氩气氛下在室温下搅拌过夜。使反应混合物在二氯甲烷和酸性水之间分配，萃取三次，脱水（MgSO4），并蒸发。用快速柱色谱法纯化，用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到一种白色固体（0.1g，58.5%）：熔点119-120℃。
分析 对C19H25NO3的计算值：C 72.35、H 7.99、N 4.44;
得到值：C  71.96、H  7.90、N  4.33。
实施例4
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]甲胺
在氩气氛下，将含顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]甲醇（0.05g，0.16mmol）的四氢呋喃（1、2ml）溶液用三苯基膦（0.04g，0.16mmol）、苯邻二甲酰亚胺（0.02g，0.16mmol）处理，然后滴加入二乙基偶氮二羧酸酯（0.03ml，0.16mmol）。将反应烧瓶用箔覆盖，并将该混合物在室温下搅拌30小时。蒸发溶剂，残留物用快速柱色谱法纯化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到苯邻二甲酰亚胺（0.06g，89.7%），在氩气氛下将其溶于乙醇（0.5ml）中，并用水合肼（0.08ml，0.15mmol）回流加热3小时。冷却反应，通过过滤除去沉淀，将滤液施加于一个二氧化硅柱上，产品用95∶5氯仿/甲醇洗脱，得到一油状物（0.3g，60%）。
分析 对C19H26N2O3·1/4H2O的计算值;C 71.55、H 8.37、N 8.78;
得到值：C  71.47、H  8.21、N  8.67。
实施例5
顺式-[4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]亚甲基氧化物
在室温下，在氩气氛下，向由含80%氢化钠的矿物油（0.06g，2.00mmol）和三甲基碘化锍（0.41g，2.00mmol）构成的混合物滴加入二甲亚砜（4ml），并将反应混合物搅拌0.5小时。加入含4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-酮（0.50g，1.67mmol）的二甲亚砜（2ml）的溶液，并继续搅拌45分钟。反应混合物用饱和NH4Cl骤冷，在乙酸乙酯和水之间分配，脱水（MgSO4），在真空下除去溶剂。残留物用快速色谱法纯化，用3∶7的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到一种白色固体（0.28g，53%）：熔点90-91℃。
分析 对C19H23NO3·1/4H2O的计算值：71.79、H 7.45、N 4.41;
得到值：C  71.97、H  7.33、N  4.36。
还离析出了少量的反式异构体（0.09g，17%）。
实施例6
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-羟基环己-1-基]甲醇
在氩气氛下，将由顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]亚甲基氧化物（0.14g，0.45mmol）、KOH（0.02g，0.36mmol）和85∶15的二甲亚砜/水（1.4ml）构成的混合物在100-110℃下加热1.5小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。用水洗涤有机萃取液四次，用盐水洗涤一次，脱水（MgSO4），并蒸发。用快速色谱法纯化，用2%的甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为一种白色固体的顺式异构物（0.09g，60%）：熔点48-50℃。
分析 对C19H25NO4·1/8H2O的计算值：C 68.39、H 7.63、N 4.20;
得到值：C  68.23、H  7.59、N  4.13。
实施例7
反式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-环己-1-基]亚甲基氧化物
在室温下在氩气氛下，将二甲亚砜（12ml）滴加入由含80%氢化钠的矿物测（0.33g，11mmol）和三甲基碘化锍（1.69g，7.67mmol）构成的混合物中，并将反应混合物搅拌30分钟。加入含4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-3-甲氧苯基）环己-1-酮（2.00g，6.68mmol）的二甲亚砜（5ml）溶液，并继续搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵骤冷，在乙酸乙酯和水之间分配，脱水（MgSO4），并在真空下除去溶剂。残余物用快速色谱法纯化，用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脱，制得一种无色油状物（1.42g，68%）。
分析 对C19H23NO3·H2O的计算值：C 68.86、H 7.30、N 4.23;
得到值：C  69.22、H  7.11、N  4.17。
还回收原料（0.6g，30%）。
实施例8
反式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-羟基环己-1-基]甲醇
在氩气氛下，将由反式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]亚甲基氧化物（1.31g，4.18mmol）、KOH（0.14g，2.5mmol）和85∶15二甲亚砜/水（140ml）构成的混合物在100-110℃下加热一小时，冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将有机萃取液用水洗涤五次，脱水（MgSO4）并蒸发。用快速色谱法纯化，用3.5∶96.5甲醇/二氯甲烷洗脱，得到为一种粘性白色固体的反式-异构物：熔点38-42℃（0.96g，69%）。
分析 对C19H25NO4的计算值：C 68.86、H 7.60、N 4.23;
得到值：C  68.96、H  7.62、N  4.03。
治疗方法
为了使用式（Ⅰ）表示的一种化合物或一种它的制药上可接受的盐，通过一种优选的技术按照标准的制药实践将它们与一种载体/稀释剂结合到任何与所选的生产和稳定化合物的方法相适合的配方都可以使用。本领域的技术人员按照该领域的配方工艺的标准实践，将能够选择和配制一可接受的配方。
式（Ⅰ）表示的化合物可以是口服地（当用该途径有效时）给药，局部地、非肠道地口部、静脉内、腹膜内和肌肉给药，或按常用剂量吸入，将这种药剂与标准的药物载体结合在一起按通用的方法制备，以足够产生所希望的治疗活性的量来施用。
对局部给药的治疗效果所要求的式（Ⅰ）的一种化合物的量，当然将随所选择的化合物、病况的性质和严重性及受治疗的动物而改变，该量最终由医生自行决定。
口服给药的日剂量制度适宜为约0.001mg/kg-100mg/kg，优选0.01mg/kg-40mg/kg式（Ⅰ）的一种化合物或其制药上可接受的盐（按游离主剂计算）。活性成分一天可以施用1-6次，足以显示出活性。
用途实施例
实施例A
式（Ⅰ）的化合物对由人体的单核细胞在活体外产生的TNF的抑制效果
式（Ⅰ）的化合物对由人体的单核细胞在活体外产生TNF的抑制效果可以用Badger等的EPO公开的专利申请0411754A2（1991.2.6）和Hanna，WO90/15534（1990.12.27）中描述的方法测定。
实施例B
利用两种方式的内毒素休克来测定就式（Ⅰ）表示的化合物来说的活体内TNF活性。在这些方式中所使用的方法公开在Badger等，EPO公开的专利申请0411754  A2（1991.2.6）和Hanna，WO90/15534，（1990.12.27）中。
这里所列举的化合物证实了在减少由注射内毒素产生的TNF的血清含量方面，在活体内产生了阳性反应。
实施例C
PDE同功酶的分离
式（Ⅰ）的化合物的磷酸二酯酶抑制活性和选择性可用一组五个不同的PDE同功酶来测定。用作不同同功酶来源的组织如下：1）PDE  Ib，猪的主动脉;2）PDE  Ic，荷兰猪心脏;3）PDEⅢ，荷兰猪心脏;4）PDE  Ⅳ，人体单核细胞;和5）PDE  Ⅴ（还称为“Ia”，犬的气管肌。PDEs  Ia、Ib、Ic和Ⅲ使用标准的色谱技术[Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37∶206-214，1990]不完全纯化。PDE  IV是通过连续使用阴离子交换，随后肝素-Sepharose（琼脂糖凝胶）色谱法[Torphy等，J.Biol.Chem，267：1798-1804，1992]纯化成动力学同质。
磷酸二酯酶活性用Torphy和Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37：206-214，1990中所描述的方法检定。已经证实，就本文所描述的针对式（Ⅰ）的工作实施例的那些化合物来说，阳性IC50′s值在毫微摩尔到μm范围。
实施例D
使用U-937细胞（一种已经证实含大量PDE IV的人体单核细胞细胞系）来评价所选择的PDE IV抑制剂的增加在未受损组织中的cAMP的积聚的能力。为评价在未受损细胞中PDE IV抑制作用的活性，用不同浓度（0.01-1000μm）的PDE抑制剂培养非变异的U-937细胞（约105细胞/反应管）一分钟和培养1μm的前列腺素E2另外的4分钟。在开始反应5分钟后，通过加入17.5%高氯酸将细胞溶解，通过加入1M的K2CO3中和PH值，并用RIA检定cAMP的量。这种检定的一般方法在Brooker等，Radioimmunassay of cyclic AMP和cyclic GMP，Adv.Cyclic Nucleotide Res.，10：1-33，1979.中已经公开。本文针对式（Ⅰ）化合物所描述的工作实施例的化合物，在上述检定中，已表明阳性EC50s值在μm范围内。
当按照本发明施用这些化合物时，预期无毒性作用。

Claims (7)

1、一种式(Ⅰ)表示的化合物；
Figure 931057213_IMG2
或其制药上可接受的盐，
其中：
R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6、-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6、-(CR4R5)xR6，其中烷基部分可以任意地用一个或多个卤素取代；
m是0-2；
n是1-4；
r是1-6；
R4和R5独立地选自氢或C1-2烷基；
R6是氢、甲基、羟基、芳基、卤代芳基、芳氧基C1-3烷基、卤代芳氧基C1-3烷基、2，3-二氢化茚基、茚基、C7-11多环烷基、四氢呋喃基、呋喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢噻吩基、噻吩基、四氢噻喃基、噻喃基、C3-6环烷基、或含一个两个不饱和键的环烷基，其中环烷基和杂环部分可以任意地被1-3个甲基或一个乙基取代；
条件是：
a)当R6是羟基时，那么M是2；或
b)当R6是羟基时，那么r是2-6；或
c)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，那么m是1或2；或
d)当R6是2-四氢吡喃基、2-四氢噻喃基、2-四氢呋喃基，或2-四氢噻吩基时，那么r是1-6；
e)当n是1和m是0时，那么R6在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中不为H；
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5，或甲酰胺；
Y是O或S(O)m′；
m′是0、1或2；
X2是O或NR8；
X3是氢或X；
R2是独立地选自任意被一个或多个卤素取代的-CH3或-CH2CH3；
S是0-4；
R3是氢、卤素、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、卤代C1-4烷基、-CH=CR8R8′、任意地被R8′取代的环丙基、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10、或C≡CR8′；
Z′是O、NR9、NOR8、NCN、C(-CN)2、CR8CN、CR8NO2、CR8C(O)R8、CR8C(O)NR8R8、C(-CN)NO2、C(-CN)C(O)OR9、或C(-CN)C(O)NR8R8；
Z是CR8OR8R14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、 CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NR10S(O)2NR10R14、CR8R8NR10S(O)2R7、CR8R8NR10C(Y′)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(Y′)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(O)OR14、CR8R8C(Y′)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、CR8R8CN、CR8R8(四唑基)CR8R8(咪唑基)、CR8R8(咪唑烷基)、CR8R8(吡唑基)、CR8R8(噻唑基)、CR8R8(噻唑烷基)、CR8R8(噁唑基)、CR8R8(噁唑烷基)、CR8R8(三唑基)、CR8R8(异噁唑基)、CR8R8(噁二唑基)、CR8R8(噻二唑基)、CR8R8(2-或3-)吗啉基、CR8R8(哌啶基)、CR8R8(哌嗪基)、CR8R8(吡咯基)、CR8R8C(NOR8)R14、CR8R8C(NOR14)R8、CR8R8NR10C(NR10)SR9、CR8R8NR10C(NR10)NR10R14、CR8R8NR10C(O)C(O)NR10R14、或CR8R8NR10C(O)C(O)OR14；
X5是H、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8、或NR8R8；或Z和X5一起是-CR8R8O-；
Y′是O或S；
R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意地被下述基取代一次或多次，所述基为任意地被一个至三个氟取代的C1-2烷基，R7还可是-F、Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OR8、-CN、-C(O)NR10R11、-OC(O)NR10R11、-OC(O)R8、-NR10C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR9、-NR10C(O)R13、-C(NR10)NR10R11、-C(NCN)NR10R11、-C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)SR9、-NR10C(NCN)NR10R11、-NR10S(O)2R9、-S(O)m′R9、-NR10C(O)C(O)NR10R11、-NR10C(O)C(O)R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基或四唑基；
q是0、1或2；
R12是C3-7环烷基、(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、噻唑基、三唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、(2-或3-)吗啉基、呋喃基、(2-或3-噻吩基)、(4-或5-噻唑基)、喹啉基、萘基或苯基；
R8独立地选自氢或R9；
R8′是R8或氟；
R9是任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基；
R10是OR8或R11；
R11是氢或任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基；或当R10和R11是成为NR10R11时，它们可与氮一起形成一个任意地含有至少一个选自O、N或S的其它的杂原子的5-7节环；
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且这些杂环中的每个是通过一个碳原子相连接；和每个杂环可以是未被取代的，或是被一个或两个C1-2烷基取代的；
R14是氢或R7；或当R10和R14是成为NR10R14时，它们可以与氮一起形成一个任意地含选自O、N、或S的一个或多个其它杂原子的5-7节环；
R15是C(O)R14、C(O)NR8R14、S(O)2NR8R14、S(O)2R7；
如果：
f)当R12是N-吡唑基、N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、N-哌啶基、或N-吗啉基时，那么q不是1；
g)当X2R1是OCF2H或OCF3，X是F、OCF2H或OCF3，X3是H，S是零，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7未被取代的烷基时，那么R3不是H。
2、一种式（Ⅰa）表示的权利要求1的化合物
或其制药上可接受的盐，
其中：
R1是CH2-环丙基、CH2-C5-6环烷基、C4-6环烷基、C7-11多环烷基、（3-或4-环戊烯基）、苯基、四氢呋喃-3-基、任意地被1个或多个氟取代的苄基或C1-2烷基、-（CH2）1-3C（O）O（CH2）0-2CH3、-（CH2）1-3O（CH2）0-2CH3、和-（CH2）2-4OH;
X是YR2、卤素、硝基、NR4R5或甲酰胺;
Y是O或S（O）m′;
m′是0、1或2;
R2是任意地被1或多个卤素取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是H、C1-4烷基、CH2NHC（O）C（O）NH2、卤代C1-4烷基、CN、CH2OR8、C（Z′）H、C（O）OR8、C（O）NR8R10、或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S（O）m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NS（O）2NR10R14、CR8R8NS（O）2R7、CR8R8NR10C（Y′）R14、CR8R8NR10C（O）OR7、CR8R8NR10C（Y′）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）NR10R14、CR8R8NR10C（CR4NO2）NR10R14、CR8R8NR10C（NCN）SR9、CR8R8NR10C（CR4NO2）SR9、CR8R8C（Y′）OR14、CR8R8C（Y′）NR10R14、CR8R8C（NR10）NR10R14、CR8R8CN、CR8R8C（NOR8）R14、CR8R8C（NOR14）R8、CR8R8NR10C（NR10）SR9、CR8R8NR10C（NR10）NR10R14、CR8R8NR10C（O）C（O）NR10R14、或CR8R8NR10C（O）C（O）OR14;
X5是H，OR8、CN、C（O）OR8或NR8R8;或Z和X5一起是-CR8R8CO-;
Y′是O或S;
R7是-（CR4R5）qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基任意地被下述基取代一次或多次，所述基为被1-3个氟取代的甲基或乙基，R7还可是-F、-Br、-Cl、-NO2、-NR10R11、-C（O）R8、-C（O）OR8、-OR8、-CN、-C（O）NR10R11、-OC（O）NR10R11、-OC（O）NR10R11、-OC（O）R8、-NR10C（O）NR10R11、-NR10C（O）R11、-NR10C（O）OR9、-NR10C（O）R13、-C（NR10）NR10R11、-C（NCN）NR10R11、-C（NCN）SR9、-NR10C（NCN）SR9、-NR10C（NCN）NR10R11、-NR10S（O）2R9、-S（O）m′R9、-NR10C（O）C（O）NR10R11、-NR10C（O）C（O）R10、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基;
q是0、1或2;
R12是C3-7环烷基、（2-，3-或4-吡啶基）、（1-或2-咪唑基）、哌嗪基、（2-，或3-）吗啉基、（2-或3-噻吩基）、（4-或5-噻唑基）、或苯基;
R8是独立地选自H或R9;
R9是任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基;
R10是OR8或R11;
R11是H或任意地被1-3个氟取代的C1-4烷基;或当R10和R11是成为NR10R11时，它们可与氮一起形成任意地含至少一个选自O、N或S的其它杂原子的5-7节环;
R13是噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、或噻二唑基，而且这些杂环中的每个通过一个碳原子相连接，且每个可以是未被取代的，或被1或2个C1-2烷基取代的;
R14是H或R7;或当R10和R14是成为NR10R14时，它们可与氮一起形成任意地含选自O、N、或S的一个或多个其它杂原子的5-7节环;
R15是C（O）R14、C（O）NR8R14、S（O）2NR8R14、S（O）2R7;
条件是：
a）当R12是N-咪唑基、N-三唑基、N-吡咯基、N-哌嗪基、或N-吗啉基时，那么q不是1;
b）当R1是CF2H或CF3，X是F、OCF2H或OCF3，X5是H，Z是CH2OR14，和R14是C1-7的未被取代的烷基时，那么R3不是H。
3、一种权利要求3的化合物，其中R1是-CH2-环丙基、环戊基、甲基或CF2H;R3是CN或C≡CR8;X是YR2;Y是O;X2是O;X3是H;和R2是CF2H或甲基。
4、一种按权利要求3的化合物，所述化合物为：2-[4-氰基-4-（3-环戊氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]乙酸甲酯;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]甲醇;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1-基]甲胺;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1，1-二基]环氧乙烷;
顺式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-羟基环己-1-基]甲醇;
反式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）环己-1，1-二基]环氧乙烷;或
反式-[4-氰基-4-（3-环丙基甲氧基-4-甲氧苯基）-1-羟基环己-1-基]甲醇。
5、一种由权利要求1-4的任一个的一种化合物和制药上可接受的赋形剂构成的药物组合物。
6、一种治疗过敏性或炎性病的方法，该方法包括将权利要求1-4的任一个的化合物的有效量单独地或与制药上可接受的赋形剂相结合给被治疗的主体施用。
7、按权利要求1-4的任一个的化合物用于制备治疗过敏性或炎性病况用的药剂。
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