CN1744892A - 乳癌耐性蛋白(bcrp)抑制剂 - Google Patents

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CN1744892A CNA2004800032473A CN200480003247A CN1744892A CN 1744892 A CN1744892 A CN 1744892A CN A2004800032473 A CNA2004800032473 A CN A2004800032473A CN 200480003247 A CN200480003247 A CN 200480003247A CN 1744892 A CN1744892 A CN 1744892A
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Abstract

提供了抑制BCRP的药物制剂。以下式(1)表示的二苯基丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分的乳癌耐性蛋白抑制剂，式中，8个R可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、羟基、硝基、氨基、乙酰氨基(－NHCOCH3基)、氰基(－CN基)、甲酰基(－CHO基)、－COOR1基(R1＝氢原子、C1～C4烷基)、－O(CH2)nCOOR2基(n＝1～7：R2＝氢原子、C1～C4烷基)、－OOCCH2CH2COOR3基(R3＝氢原子、C1～C4烷基、(Z)－2－(3，4－二甲氧基－苯基)－3－(4－羟基－苯基)－丙烯腈、吡喃葡糖基)、C1～C8烷氧基、C1～C4烷基、卤原子、C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基、C2～C8酰氧基、C2～C8卤代酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲基、磷酸基(－OP(O)(OH)2)及其盐、硫酸基(－OSO3H)及其盐、吡喃葡糖基及其盐、吡喃葡糖基的磷酸酯及其盐、吡喃葡糖基的硫酸酯及其盐或哌啶基哌啶基碳酰氧基。

Description

乳癌耐性蛋白(BCRP)抑制剂
技术领域
本发明涉及乳癌耐性蛋白(BCRP)抑制剂。
背景技术
在癌症化疗法中，出现自然耐性、获得性耐性等是一个比较严重的问题，自然耐性是指从治疗开始时起抗癌剂就无效的情况，获得性耐性是指长时间连续使用抗癌剂时其疗效降低的情况。如果能够克服该对抗癌剂的耐性，就有望提高癌症化疗法的治疗成绩。目前，已经明确了存在各种耐性机制。一般认为，其中药物转运蛋白质的表达起到了耐性机制的中心的作用，该药物转运蛋白质主动地将抗癌剂向细胞外转运，使抗癌剂在细胞内的蓄积量减少。
特别是七十年代发现的由MDR1基因编码的药物转运蛋白质P-糖蛋白质，由于其对化学结构及作用机制等不同的多种抗癌剂产生交叉耐性，因此成为多剂耐性克服剂的主要靶分子。但是，以后随着认知的加深，逐渐清楚了仅仅用P-糖蛋白质无法完全说明抗癌剂耐性机制，还希望开发出以新的药物转运蛋白质为靶分子的耐性克服剂。
在这种情况下，1998年发现了一种乳癌耐性蛋白(BCRP)(参考Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95，15665-15670(1998))，它和P-糖蛋白质一样，是属于被称为ATP结合盒(ABC)转运体超家族的一族的药物转运蛋白质。BCRP的结构中只有一个ATP结合盒，在结构上不同于具有两个ATP结合盒的P-糖蛋白质及其它药物转运蛋白质。BCRP与对盐酸依立替康(CPT-11)及拓朴替康等拓朴异构酶I抑制剂、米托蒽醌等拓朴异构酶II抑制剂的耐性作用具有非常深的关系。另一方面，BCRP对通过P-糖蛋白质排出的紫杉醇及长春新碱等没有作用，而与不是通过P-糖蛋白质向细胞外排出的CPT-11及7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38：CPT-11的活性体)等喜树碱衍生物的排出有关，由此明确了BCRP具有和P-糖蛋白质不同的基质特异性。此外，有资料显示，BCRP还与口服的抗癌剂的生物利用度的限制有关(参考J.Clin.Oncol.20，2943-2950(2002))。基于这些情况，抑制BCRP的药物制剂有希望对用以往的耐性克服剂不能克服的抗癌剂的耐性发挥出克服效果，并且使抗癌剂的生物利用度得到提高，因此希望进行这方面的开发研究工作。
到目前为止，以克服对抗癌剂的耐性为目的，一直在进行大量的P-糖蛋白质抑制剂的开发。另一方面，针对BCRP的特异性的抑制剂的相关报告却很少，而且其抑制作用也可以说十分有限，因此需要开发出具有更加强有效的BCRP抑制作用的药物(参考Mol.Cancer.Ther.1，427-434(2002))。另外，有报告称，二苯基丙烯腈衍生物中具有显示出抗癌作用的物质(J.Med.Chem.41，3022-3032(1998))，但具有抗癌剂耐性克服作用及BCRP抑制作用等的二苯基丙烯腈衍生物还是未知。
本发明的目的是提供抑制BCRP的药物制剂。
发明的揭示
为了解决上述课题，本发明者使用受到BCRP的作用而获得耐性的抗癌剂耐性癌细胞对各种化合物进行了筛选，结果发现下式(1)表示的二苯基丙烯腈衍生物具有极强的BCRP抑制作用，并据此完成了本发明。
即，本发明提供了以下式(1)表示的二苯基丙烯腈衍生物或其盐为有效成分的BCRP抑制剂、抗癌剂耐性克服剂和抗癌剂增效剂，
Figure A20048000324700071
式中，8个R可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、羟基、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)、氰基(-CN基)、甲酰基(-CHO基)、-COOR1基(R1＝氢原子、C1～C4烷基)、-O(CH2)nCOOR2基(n＝1～7：R2＝氢原子、C1～C4烷基)、-OOCCH2CH2COOR3基(R3基＝氢原子、C1～C4烷基、吡喃葡糖(グリコピラノシル)基)、C1～C8烷氧基、C1～C4烷基、卤原子、C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基、C2～C8酰氧基、C2～C8卤代酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲基、磷酸基(-OP(O)(OH)2)及其盐、硫酸基(-OSO3H)及其盐、吡喃葡糖基及其盐、吡喃葡糖基的磷酸酯及其盐或吡喃葡糖基的硫酸酯及其盐或哌啶基哌啶基碳酰氧基。
此外，本发明还提供了含有上述BCRP抑制剂及可成为BCRP的基质的抗癌剂的抗癌剂。
附图的简单说明
图1为表示A549/SN-38-4细胞所获得的对SN-38(A)和米托蒽醌(B)的耐性的程度的图。
图2为表示A549细胞和A549/SN-38细胞中的各种药物转运蛋白质的mRNA的表达的RT-PCR法分析结果的图。
图3为表示A549细胞和A549/SN-38细胞中的BCRP(A)及MRP2(B)mRNA的表达的实时RT-PCR法定量分析结果的图。
图4为表示A549细胞和A549/SN-38-4细胞中的SN-38(A)及SN-38葡糖醛酸轭合体(B)的蓄积量的图。
图5为表示二苯基丙烯腈衍生物(化合物1)对A549/SN-38-4细胞的SN-38(A)及米托蒽醌(B)耐性的克服作用的图。
图6为表示各种二苯基丙烯腈衍生物[化合物1(A)、化合物3(B)、化合物4(C)、化合物5(D)、化合物7(E)及化合物13(F)]对P388/BCRP细胞的SN-38耐性的作用的图。
图7为表示二苯基丙烯腈衍生物(化合物1)使P388/BCRP细胞的SN-38蓄积量增大的作用的图。
图8为表示各种二苯基丙烯腈衍生物使MCF-7细胞的SN-38蓄积量增大的作用的图。
实施发明的最佳方式
使用受到BCRP的作用而获得抗癌剂耐性的癌细胞，以耐性克服作用作为指标，对各种化合物进行了筛选，结果发现式(1)表示的二苯基丙烯腈衍生物具有极强的BCRP抑制作用。
通式(1)中，由R表示的C1-C4烷基可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等，其中特别优选甲基及乙基。C1-C8烷氧基可例举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等，其中特别优选甲氧基、乙氧基及正丁氧基。卤原子可例举氟原子、氯原子、溴原子及碘原子，其中特别优选氟原子、氯原子及溴原子。C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基优选C1～C2烷氧基C1～C2烷氧基C1～C2烷氧基，其中特别优选的是甲氧基乙氧基甲氧基。C2-C8酰氧基可例举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。-COOR1基可例举羧基、甲氧基羧基、乙氧基羧基等，其中特别优选甲氧基羧基。-O(CH2)nCOOR2基(n＝1～7)可例举-OCH2COOC2H5基、-O(CH2)2COOC2H5基、-O(CH2)6COOC2H5基等。-OOCCH2CH2COOR3基可例举-OOCCH2CH2COOCH3基、-OOCCH2CH2COOC2H5基、-OOCCH2CH2COO-四乙酰基吡喃葡糖基等。C2～C8卤代酰氧基可例举Br(CH2)7COO-基等。吡喃葡糖基可例举β-D-吡喃葡糖基、β-麦芽糖基、β-麦芽三糖基、β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡糖基等，其中特别优选β-D-吡喃葡糖基、β-麦芽糖基、β-麦芽三糖基。
上述二苯基丙烯腈衍生物与例如钠、钾、盐酸盐等加成后能够形成药学中允许的盐，这种盐也属于本发明的范畴内。此外，上述二苯基丙烯腈衍生物有时也以水合物等溶剂合物的形态存在，该溶剂合物也属于本发明的范畴内。再有，该二苯基丙烯腈衍生物可以有异构体，这些异构体及其混合物也属于本发明的范畴内。
本发明的优选例子的二苯基丙烯腈衍生物由下式(1a)表示，
式(1a)中，A环的X1表示氢原子、羟基、卤原子、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)、C2～C8酰氧基、甲氧基乙氧基甲氧基或C1～C8烷氧基，X2表示氢原子、羟基、C1～C8烷氧基、卤原子、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)、C2～C8酰氧基、甲氧基乙氧基甲氧基、亚甲二氧基或C1～C4烷基，X3表示氢原子、羟基、C2～C8酰氧基、C1～C8烷氧基、卤原子、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)、氰基(-CN基)、甲酰基(-CHO基)、-COOR1基(R1＝氢原子、C1～C4烷基)、-O(CH2)nCOOR2基(n＝1～7：R2＝氢原子、C1～C4烷基)、-OOCCH2CH2COOR3基(R3基＝氢原子、C1～C4烷基、(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈、吡喃葡糖基)、C2～C8卤代酰氧基、亚甲二氧基、磷酸基(-OP(O)(OH)2)及其盐、硫酸基(-OSO3H)及其盐、吡喃葡糖基及其盐、吡喃葡糖基的磷酸酯及其盐、吡喃葡糖基的硫酸酯及其盐、哌啶基哌啶基碳酰氧基或甲氧基乙氧基甲氧基；B环的Y1表示氢原子、C2～C8酰氧基、三氟甲基或C1～C8烷氧基，Y2表示氢原子、羟基、C2～C8酰氧基、甲氧基乙氧基甲氧基、-COOR1基(R1＝氢原子、C1～C4烷基)、-O(CH2)nCOOR2基(n＝1～7：R2＝氢原子、C1～C4烷基)、-OOCCH2CH2COOR3基(R3＝氢原子、C1～C4烷基、(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈、吡喃葡糖基)、C2～C8卤代酰氧基、亚甲二氧基、磷酸基(-OP(O)(OH)2)及其盐、硫酸基(-OSO3H)及其盐、吡喃葡糖基及其盐、吡喃葡糖基的磷酸酯及其盐、吡喃葡糖基的硫酸酯及其盐、哌啶基哌啶基碳酰氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
特别优选的式(1a)的化合物是A环的X1表示氢原子、羟基、乙酰氧基、卤原子、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)或甲氧基，X2表示氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、卤原子、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)、亚甲二氧基或甲基，X3表示氢原子、羟基、乙酰氧基、甲氧基、卤原子、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)、亚甲二氧基、吡喃葡糖基及其盐、吡喃葡糖基的磷酸酯及其盐、吡喃葡糖基的硫酸酯及其盐、磷酸基(-OP(O)(OH)2)及其盐、硫酸基(-OSO3H)及其盐、哌啶基哌啶基碳酰氧基或甲氧基乙氧基甲氧基；B环的Y1表示氢原子、三氟甲基或甲氧基，Y2表示氢原子、羟基、甲氧基乙氧基甲氧基、乙酰氧基或甲氧基的化合物。
A环较好是一～三取代体，为一取代体时，较好是2位、3位或4位取代；为二取代体时，较好是2，3位、3，4位、或3，5位取代；而为三取代体时，较好是3，4，5位取代。
B环较好是一～三取代体，为一取代体时，较好是4位取代；为二取代体时，较好是3，4位取代；而为三取代体时，较好是3，4，5位取代。
本发明的其它优选化合物是在上式(1a)中，A环为4-羟基苯基、2-羟基苯基、4-哌啶基哌啶基碳酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲氧基乙氧基甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、3，4-二羟基苯基、3-羟基-2-甲氧基苯基、3，5-二甲基-4-羟基苯基、4-羟基-3-乙氧基苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、2-硝基苯基、4-氰基苯基、4-氨基苯基、3-氨基苯基、4-甲氧基羰基苯基、4-氯-3-硝基苯基、2-氟-5-硝基苯基、3-乙氧基-4-硝基苯基、4-OOCCH2CH2COOCH3-苯基、4-OOCCH2CH2COOC2H5-苯基、4-β-D-吡喃葡糖基-苯基、4-羟基-3-硝基苯基、3，4-亚甲二氧基-6-硝基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-β-麦芽糖基-苯基、4-β-麦芽三糖基-苯基、2-乙氧基-5-硝基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、3-氟-2-羟基苯基、3-氟-4-甲氧基乙氧基甲氧基、3-氟-4-羟基苯基、4-OP(O)(ONa)2-苯基、4-甲酰基苯基、4-乙酰氧基-3-乙氧基苯基、4-乙酰氧基-3-氟苯基、4-OOC(CH2)7Br-苯基、3-甲氧基-4-OP(O)(ONa)2-苯基、4-OP(O)(OH)2-苯基、3-甲氧基-4-OP(O)(OH)2-苯基、4-乙酰氨基苯基、4-(β-D-葡糖-6’-OP(O)(ONa)2)-苯基、4-OSO3H-N(C2H5)3-苯基、4-(β-D-葡糖-6’-OP(O)(OH)2)-苯基、2-羟基-5-硝基苯基或4-氟-3-硝基苯基中的任一种，B环为4-正丁氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基乙氧基甲氧基苯基、4-乙酰氧基苯基或3，5-双三氟甲基苯基中的任一种的化合物。但A环及B环都为4-羟基苯基的化合物除外。其中，特别优选的化合物是下述化合物。
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
[1，4’]联哌啶基-1’-羧酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯；
乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，4-二羟基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(4-溴-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(4-丁氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2，3-双-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈，钠盐；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙烯腈；
4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲腈；
(Z)-3-(2，3-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(2，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，4-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(2，6-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(4-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
[4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-乙酸乙酯；
4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯甲酸甲酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈；
琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯甲酯；
琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯乙酯；
琥珀酸双-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-β-D-吡喃葡糖基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈；
(Z)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-β-麦芽糖基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-β-麦芽三糖基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2，3-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙烯腈；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，钠盐；
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯腈；
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-乙氧基-苯酯；
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-氟-苯酯；
乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯
7-[4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-庚酸乙酯；
8-溴-辛酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯酯；
(Z)-3-(3-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈，盐酸盐；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯，钠盐；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯；
N-[3-[2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基-]-乙酰胺；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，三乙铵盐；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈，钠盐；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-5-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈。
本发明的二苯基丙烯腈衍生物(1)或其盐例如可以通过以下的反应式来制造。
Figure A20048000324700141
即，通过使苯甲醛类(2)和苄基氰类(3)缩合来制造二苯基丙烯腈衍生物(1)。例如，制备R为羟基的二苯基丙烯腈衍生物(1)时，可以通过如下的过程制造，即，使R被甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基甲氧基、甲硫基甲氧基、四氢吡喃氧基、环丙基甲氧基、苄氧基、三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等保护基保护的苯甲醛类(2)和苄基氰类缩合，然后脱去这些保护基而制备。
缩合反应较好是在烷醇钠盐、氢氧化钠、氢氧化钾等碱的存在下进行。有烷醇钠盐存在下的缩合反应例如可以在甲醇、乙醇等醇溶剂中，于室温至回流温度下进行。另外，有氢氧化钠存在下的缩合反应可在二氯甲烷、氯仿等惰性溶剂和水的混合溶剂中，并添加季铵盐等来进行。
缩合反应结束后的羟基保护基的脱离反应较好是在例如盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等的存在下进行水解。此外，苄氧基最好是在钯碳、氧化铂等催化剂的存在下，通过催化加氢进行脱保护。
本发明的二苯基丙烯腈化合物可以就这样直接给药，也可以在不会降低疗效的前提下和分散助剂、赋形剂等制剂中常用的载体混合，制成粉剂、液剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、颗粒剂、丸剂、片剂、糖锭剂、乳液剂等口服剂或注射剂等剂型使用。
这种载体可例举水溶性的单糖或低聚糖或多糖类，例如甘露糖醇、乳糖、葡聚糖等；凝胶形成性或水溶性的纤维素类，例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素等；水吸收性且水难溶性的纤维素类，例如结晶性纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠及它们的衍生物等；水吸收性且水难溶性的多糖类，例如羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、交联淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶及它们的衍生物等；水吸收性且水难溶性的树胶类，例如阿拉伯胶、黄蓍胶、グリコマンナン及它们的衍生物等；交联乙烯基聚合物类，例如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸及其盐、交联聚乙烯醇、聚羟乙基甲基丙烯酸酯及它们的衍生物等；形成核糖核蛋白体等分子集合体的脂质类，例如磷脂、胆甾醇等。
本发明的二苯基丙烯腈化合物的溶解性低时，可以进行可溶化处理。可溶化处理可以采用制药中常用的方法，例如添加聚氧乙烯醇醚类、聚氧乙烯酰基酯类、山梨糖醇酐酰基酯类、聚氧乙烯山梨糖醇酐酰基酯类等表面活性剂的方法；使用聚乙二醇等水溶性高分子的方法等。此外，还可以根据需要，采用形成可溶性盐的方法，使用环糊精等形成包合物的方法等。可溶化处理的方法可以根据作为目标产物的二苯基丙烯腈化合物作适当的变更。
对于对投入的抗癌剂获得了与BCRP有关的耐性的癌症，BCRP抑制剂可以用作抗癌剂耐性克服剂。此外，对于原本就表达BCRP、对抗癌剂的感受性低的癌症，可以用作抗癌剂的增效剂。作为成为以BCRP抑制剂为有效成分的抗癌剂耐性克服剂和抗癌剂增效剂的对象的抗癌剂，只要是可成为BCRP的基质的抗癌剂即可，没有特别的限定，可例举盐酸依立替康/CPT-11(活性本体：SN-38)或拓朴替康等拓朴异构酶I抑制剂；米托蒽醌、阿霉素、道诺红菌素、ビスァントレン、依托泊苷等拓朴异构酶II抑制剂；甲氨喋呤等叶酸代谢拮抗药物等。
本发明的BCRP抑制剂的给药量可以根据给药方法及患者的症状等作适当调整，较好是成人1天1mg～10g，更好是100mg～10g，特别好的是500mg～10g。此外，对抗癌剂和BCRP抑制剂的比例没有特别的限定，其合适的范围随所用的抗癌剂、抑制剂的种类而有所不同，例如抗癌剂使用盐酸依立替康时，按重量换算，抗癌剂∶BCRP抑制剂为1∶1～1∶500，更好是1∶1～1∶100，特别好的是1∶1～1∶10。
本发明所用的二苯基丙烯腈衍生物的具体例示于表1。
                                           表1
  化合物   化学名
  1   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈
  2   [1，4’]联哌啶基-1’-羧酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯
  3   乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯
  4   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈
  5   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯腈
  6   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙烯腈
  7   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈
  8   (Z)-3-(3，4-二羟基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  9   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈
  10   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯腈
  11   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙烯腈
  12   (Z)-3-(4-溴-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  13   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯腈
  14   (Z)-2-(4-丁氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈
  15   (Z)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基)-苯基)-丙烯腈
  16   (Z)-2，3-双-(4-羟基-苯基)-丙烯腈
  17   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈 钠盐
  18   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙烯腈
  19   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙烯腈
  20   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙烯腈
  21   4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲腈
  22   (Z)-3-(2，3-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  23   (Z)-3-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  24   (Z)-3-(2，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  25   (Z)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  26   (Z)-3-(3，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  27   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，4-三氟-苯基)-丙烯腈
  28   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯腈
  29   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙烯腈
  30   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈
  31   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈
  32   (Z)-3-(2，6-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  33   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯腈
  34   (Z)-3-(4-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  35   [4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-乙酸乙酯
  36   4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯甲酸甲酯
  37   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈
  38   (Z)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  39   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙烯腈
  40   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈
  41   琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯甲酯
  42   琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯乙酯
  43   琥珀酸双-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯
  44   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-β-D-吡喃葡糖基-苯基)-丙烯腈
  45   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-丙烯腈
  46   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯腈
  47   (Z)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈
  48   (Z)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-丙烯腈
  49   (Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈
  50   (E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈
  51   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-β-麦芽糖基-苯基)-丙烯腈
  52   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-丙烯腈
  53   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯腈
  54   (Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-β-麦芽三糖基-苯基)-丙烯腈
  55   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-丙烯腈
  56   (Z)-2，3-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  57   (Z)-3-(3-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  58   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈
  59   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙烯腈
  60   磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，钠盐
  61   乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯
  62   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯腈
  63   乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-乙氧基-苯酯
  64   乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-氟-苯酯
  65   乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯
  66   7-[4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-庚酸乙酯
  67   8-溴-辛酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯酯
  68   (Z)-3-(3-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈，盐酸盐
  69   磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯，钠盐
  70   磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯
  71   磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯
  72   N-[3-[2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基]-乙酰胺
  73   (Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈
  74   磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，三乙铵盐
  75   (Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈，钠盐
  76   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-5-硝基-苯基)-丙烯腈
  77   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-丙烯腈
  78   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
  79   (Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈
实施例
以下，例举实施例对本发明作更详细的说明，但这些实施例仅仅是示例，并不限定本发明。
实施例1：二苯基丙烯腈衍生物的制造
由含羟基的原料(苯甲醛衍生物或苄基氰衍生物)合成的化合物如下所述，在首先进行的保护步骤中对羟基保护后，供给缩合步骤，最后通过脱保护步骤脱去保护基。如果是不含羟基的原料，则直接进行缩合步骤。
(制造步骤1)含羟基的苯甲醛衍生物或苄基氰衍生物的羟基保护步骤
X＝-CHO，-CH2CN  MEM＝甲氧基乙氧基甲基
在反应容器中，边搅拌边将具有羟基的苯甲醛衍生物或苄基氰衍生物溶于四氢呋喃。用冰冷却反应容器，一点点地加入氢化钠(含量60％：油悬浮)，其添加量取决于羟基的数量，两者的对应关系为1个羟基1.2当量，2个羟基2.4当量，用氯化钙管盖住。待不再有氢气产生后，加入2-甲氧基乙氧基氯甲烷，其添加量与羟基的数量相对应，两者的对应关系为1个羟基1当量，2个羟基2当量。然后，同样加入与2-甲氧基乙氧基氯甲烷等当量的二异丙胺。装上氯化钙管，加热回流2小时。冷却后，过滤除去不需要的物质。在减压下将四氢呋喃溶液浓缩干固。加入氯仿和食盐水，将氯仿层分液。提取出氯仿层，加入氢氧化钠水溶液进行分液。然后，提取出氯仿层进行2次水洗。将氯仿层用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩干固。通过硅胶柱色谱法用己烷/氯仿～氯仿进行洗脱。将所得的组分浓缩，得到油状物质。
(制造步骤2)苯甲醛衍生物和苄基氰衍生物的缩合步骤
A法：在反应容器中装入等当量的苯甲醛衍生物及苄基氰衍生物，加入乙醇，装上氯化钙管，进行搅拌使其溶解。另外，在装有正己烷的容器中称量金属钠，将钠一点点地加入装有乙醇的容器中，用氯化钙管盖住。待钠完全溶解后，将该乙醇钠溶液加入到反应容器中。将反应液回流约1小时。反应1小时后，使温度回到室温，加水在减压下蒸去乙醇。加入氯仿和食盐水进行分液，分离出氯仿层。再加入食盐水进行分液，分离出氯仿层。将氯仿层用无水硫酸钠干燥后过滤。加入少量的柱色谱法用硅胶，振荡混合后过滤。在减压下蒸去溶剂，加入乙醇使其溶解，再加入适量的活性炭。用硅藻土过滤、浓缩，二苯基丙烯腈衍生物的结晶析出，随即进行减压过滤。进行3次上述操作，分离出晶体。用异丙醇将析出的晶体重结晶(2次)。晶体用己烷清洗后干燥。
B法：在反应容器中装入等当量的苯甲醛衍生物及苄基氰衍生物，使它们溶于二氯甲烷。加入1.2当量的氢氧化钠的10-20ml水溶液、1/5当量的氯化甲基三辛基铵，在室温下搅拌4小时。反应后，用无水硫酸钠干燥反应液，过滤后进行浓缩。将残渣用异丙醇重结晶。
(制造步骤3)二苯基丙烯腈衍生物的羟基的脱保护步骤
Figure A20048000324700201
将羟基受到保护的二苯基丙烯腈衍生物溶于乙醇，加入少量的浓盐酸，搅拌一昼夜。在减压下对析出的晶体进行晶体分离。将晶体用异丙醇重结晶。
以下是二苯基丙烯腈衍生物的制造和分析结果的具体例。
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈(化合物1)的制造
使用4-羟基苯甲醛(24.9g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(24.4g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量33.5g：产率80％)，然后使用所得的4-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(21.0g)和3，4-二甲氧基苄基氰(17.7g)，按照(制造步骤2)的A法进行缩合，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基]丙烯腈(产量29.1g：产率86％)。此外，使用由其它方法同样制得的2-甲氧基乙氧基氯甲烷(4.1g)和3，4-二甲氧基苄基氰(3.4g)，按照(制造步骤2)的B法进行缩合，也可以得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]丙烯腈(产量5.2g：产率73％)。最后，按照(制造步骤3)将该(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]丙烯腈(10.2g)脱保护，得到目标产物(产量6.22g：产率74％)。
淡黄色结晶性粉末，MS(APCI，m/z)：282(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，3.85(3H，s)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.05(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.27(1H，d，J＝2Hz)，7.80(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)
[1，4’]联哌啶基-1’-羧酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯(化合物2)的制造
将(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-羟基苯基)丙烯腈(化合物1)(0.28g)和4-哌啶基哌啶基碳酰氯(0.23g)溶于吡啶(5ml)，搅拌一昼夜。反应后，将反应液倒入200ml水中，提取析出的沉淀，通过硅胶柱色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量0.38g：产率79％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：476(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ1.47(3H，m)，1.75(2H，m)，2.49(5H，m)，2.85(1H，br.t)，3.01(1H，br.t)，3.71(1H，m)，3.79(3H，s)，3.84(3H，s)，4.03(1H，br.d)，4.17(1H，br.d)，6.89(2H，d，J＝9Hz)，7.07(1H，d，J＝SHz)，7.26(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.27(2H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.91(2H，d，J＝8Hz)，7.95(1H，s)
乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯化合物(3)的制造
用乙酸酐及吡啶通过常规方法将化合物(1)(0.28g)乙酰化，得到目标产物(产量0.30g：产率95％)。
白色晶体，MS(APCI，m/z)：324(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，d，J＝2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.40(1H，s)，7.89(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈(化合物4)的制造
在上述化合物1的制造中，通过缩合步骤制得目标化合物。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：370(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.40(3H，s)，3.56(2H，t，J＝8Hz)，3.84(2H，t，J＝8Hz)，3.88(3H，s)，3.92(3H，s)，5.35(2H，s)，6.87(2H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝8Hz)，7.28(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.29(2H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝2Hz)，7.92(2H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物5)的制造
使用3-羟基苯甲醛(1.5g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(1.4ml)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量2.0g：产率76％)，然后使用所得的3-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(1.9g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.6g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的甲氧基乙氧基甲氧基体(以下称为MEM体)，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量1.2g：产率48％)。
淡黄色结晶性粉末，MS(APCI，m/z)：282(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，5.35(2H，s)，6.89(1H，dd，J＝8Hz，3Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.25-7.37(5H，重复m)，7.87(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物6)的制造
使用2-羟基苯甲醛(3.0g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(3.1ml)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量3.7g：产率70％)，然后使用所得的2-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(2.0g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.7g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量1.4g：产率52％)。
淡黄色结晶性粉末，MS(APCI，m/z)：282(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，7.87(1H，dd，J＝8Hz，1Hz)，7.92(1H，Br.s)，6.93(1H，dt，J＝7Hz，1Hz)，6.97(1H，dd，J＝7Hz，1Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.22(1H，d，J＝2Hz)，7.31(1H，dt，J＝7Hz，1Hz)，7.87(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.93(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物7)的制造
使用4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(1.4g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(1.7g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量0.8g：产率31％)，然后使用所得的3-甲氧基-4-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(0.8g)和3，4-二甲氧基苄基氰(0.6g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量0.5g：产率51％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：312(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.92(3H，s)，3.96(3H，s)，3.99(3H，s)，5.94(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，s)，7.22(2H，重复m)，7.33(1H，s)，7.73(1H，s)
(Z)-3-(3，4-二羟基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物8)的制造
使用3，4-二羟基苯甲醛(2.0g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(3.6g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量3.6g：产率89％)，然后使用所得的3，4-二(甲氧基乙氧基甲氧基)苯甲醛(3.5g)和3，4-二甲氧基苄基氰(2.0g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量1.6g：产率50％)。
黄色晶体，MS(APCI，m/z)：298(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，7.22(3H，m)，7.48(1H，d，J＝2Hz)，7.49(1H，s)，7.70(1H，s)，9.33(1H，s)，7.69(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物9)的制造
使用2-甲氧基-3-羟基苯甲醛(2.0g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(3.6g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量4.5g：定量的产率)，然后使用所得的2，4-二(甲氧基乙氧基甲氧基)苯甲醛(4.0g)和3，4-二甲氧基苄基氰(2.2g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量2.5g：产率67％)。
黄色晶体，MS(APCI，m/z)：312(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.32(3H，s)，3.80(3H，s)，3.84(3H，s)，7.05(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.28(1H，d，J＝2Hz)，7.38(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.49(1H，s)，7.76(1H，s)，9.36(2H，br.s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯腈(化合物10)的制造
使用3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛(2.3g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(3.4g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量2.7g：收率62％)，然后使用所得的3，5-二甲基-4-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(2.0g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.5g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量1.5g：产率57％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：310(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ2.30(6H，s)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，6.89(2H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.56(2H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物11)的制造
使用3-乙氧基-4-羟基苯甲醛(2.0g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(1.5g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量2.8g：收率91％)，然后使用所得的3-乙氧基-4-二(甲氧基乙氧基甲氧基)苯甲醛(2.8g)和3，4-二甲氧基苄基氰(2.0g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量1.35g：产率37％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：326(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ1.49(3H，t，J＝8Hz)，3.92(3H，s)，3.95(3H，s)，4.22(2H，d，J＝8Hz)，6.90(2H，dd，J＝2Hz，8Hz)，6.96(2H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.32(1H，s)，7.72(2H，d，J＝2Hz)
(Z)-3-(4-溴-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物12)的制造
使用4-溴苯甲醛(2.0g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.9g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量2.9g.产率78％)。
黄色晶体，MS(APCI，m/z)：346(MH++2)，344(MH+)1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，重複m)，7.35(1H，s)，7.59(2H，d，J＝9Hz)，7.73(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-苯基)-丙烯腈(化合物13)的制造
使用3-氟苯甲醛(2.0g)和3，4-二甲氧基苄基氰(2.9g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量0.7g：产率15％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：284(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝10Hz)，7.11(1H，dd，J＝2Hz，14Hz)，7.24(1H，d，J＝2Hz)，7.27(1H，dd，J＝2Hz，10Hz)，7.38(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)，7.60(1H，dd，J＝8Hz，14Hz)
(Z)-2-(4-丁氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物14)的制造
将4-羟基苄基氰(5.0g)、1-溴丁烷(5.7g)溶于二甲基甲酰胺(100ml)，加入碳酸钾(6.2g)，在80℃加热1小时。反应后冷却，用食盐水和乙酸乙酯分液。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥后，浓缩。然后用使用了己烷/乙酸乙酯(4∶1)的硅胶柱进行精制，得到4-丁氧基苄基氰(产量5.1g：产率70％)。使用由该4-丁氧基苄基氰(2.0g)和化合物1制得的4-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(2.2g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量0.7g：产率23％)。
淡黄色结晶性粉末，MS(APCI，m/z)：294(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ0.94(3H，t，J＝10Hz)，1.44(2H，sextet，J＝10Hz)，1.71(2H，quintet，J＝10Hz)，4.00(2H，t，J＝10Hz)，6.88(2H，d，J＝9Hz)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.62(2H，d，J＝2Hz)，7.73(1H，s)，7.82(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基)-苯基)-丙烯腈(化合物15)的制造
使用3，4，5-4-三甲氧基苄基氰(1.9g)和在化合物1的制造过程中所得的4-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(2.0g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量1.2g：产率41％)。
黄色晶体，MS(APCI，m/z)：312(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，3.93(6H，s)，6.06(1H，br.s)，6.84(2H，s)，6.94(2H，d，J＝12Hz)，7.39(1H，s)，7.82(2H，d，J＝12Hz)
(Z)-2，3-双-(4-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物16)的制造
使用4-羟基苄基氰(4.3g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(4.1g)，按照(制造步骤1)得到4-甲氧基乙氧基甲氧基苄基氰(产量5.4g：产率75％)。使用该4-甲氧基乙氧基甲氧基苄基氰(2.1g)和在化合物1的制造过程中所得的4-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(2.0g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到作为目标产物的MEM体，接着按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量1.2g：产率41％)。
淡黄绿色晶体，MS(APCI，m/z)：238(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ6.87(1H，d，J＝9Hz)，6.89(1H，d，J＝2Hz，9Hz)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈，钠盐(化合物17)的制造
将化合物1(281mg)溶于乙醇。加入等量的氢氧化钠水溶液，在室温下进行搅拌。在减压下进行浓缩，滤取析出的晶体，再进行重结晶，得到目标产物(产量270mg：产率90％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：280(M-Na+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.76(3H，s)，3.82(3H，s)，6.19(1H，d，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.05(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.11(1H，d，J＝2Hz)，7.41(1H，s)，7.58(1H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-苯基)-丙烯腈(化合物18)的制造
使用4-氟苯甲醛(620mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(880g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量1.02g：产率72％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：283(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.11～7.18(2H，m)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.39(1H，s)，7.84～7.90(2H，m)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物19)的制造
使用4-硝基苯甲醛(760mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(890g)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量1.31g：产率85％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：310(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.47(1H，s)，8.01(2H，d，J＝9Hz)，8.32(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-氟-苯基)-丙烯腈(化合物20)的制造
使用2-氟苯甲醛(620mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(880g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量562mg：产率40％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：283(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.11～7.18(1H，m)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.23～7.29(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.37～7.45(1H，m)，7.66(1H，s)，8.20～8.25(1H，m)
4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲腈(化合物21)的制造
使用4-氰基苯甲醛(1.97g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.80g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量3.33g：产率77％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：290(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.16(1H，d，J＝2Hz)，7.30(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.43(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9Hz)，7.95(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-3-(2，3-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物22)的制造
使用2，3-氟苯甲醛(426mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(532mg)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量813mg：产率90％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：301(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.17～7.28(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.62(1H，s)，7.95～8.01(1H，m)
(Z)-3-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物23)的制造
使用2，4-二氟苯甲醛(142mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(177mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量94mg：产率31％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：301(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.88～6.94(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，6.98～7.04(1H，m)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.28(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.57(1H，s)，8.21～8.28(1H，m)
(Z)-3-(2，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物24)的制造
使用2，5-二氟苯甲醛(1.42g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.77g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量2.20g：产率73％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：301(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.07～7.14(2H，m)，7.16(1H，d，J＝2Hz)，7.30(1H，d，J＝2Hz，9Hz)，7.58(1H，s)，7.92～7.98(1H，m)
(Z)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物25)的制造
使用3，4-二氟苯甲醛(426mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(532mg)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量780mg：产率86％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：301(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.21～7.29(1H，m)，7.32(1H，s)，7.57～7.62(1H，m)，7.71～7.78(1H，m)
(Z)-3-(3，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物26)的制造
使用3，5-二氟苯甲醛(1.42g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.77g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量2.10g：产率69％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：301(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.84～6.91(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.27(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.32(1H，s)，7.36～7.43(1H，m)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，4-三氟-苯基)-丙烯腈(化合物27)的制造
使用2，3，4-三氟苯甲醛(160mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(177mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量90mg：产率30％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：319(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.05～7.14(1H，m)，7.15(1H，d，J＝2Hz)，7.29(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.52(1H，s)，7.93～8.02(1H，m)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯腈(化合物28)的制造
使用2，3，5-三氟苯甲醛(320mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(354mg)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量536mg：产率84％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：319(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，6.95～7.05(1H，m)，7.16(1H，d，J＝2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.56(1H，s)，7.71～7.77(1H，m)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙烯腈(化合物29)的制造
使用2，3，6-三氟苯甲醛(320mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(354mg)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量549mg：产率86％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：319(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，6.93～6.99(1H，m)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.18～7.26(1H，m)，7.27(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈(化合物30)的制造
使用2，4，5-三氟苯甲醛(160mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(177mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量80mg：产率26％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：319(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，6.99～7.06(1H，m)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.28(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.51(1H，s)，8.07～8.16(1H，m)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈(化合物31)的制造
使用3，4，5-三氟苯甲醛(160mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(177mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量60mg：产率19％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：319(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，d，J＝2Hz)，7.25(1H，s)，7.26(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.48～7.56(1H，m)
(Z)-3-(2，6-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物32)的制造
使用2，6-二氟苯甲醛(284mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(354mg)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量358mg：产率40％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：301(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，6.98～7.05(2H，dd，m)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.32(1H，s)，7.33～7.42(1H，m)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物33)的制造
使用3-硝基苯甲醛(3.02g)和3，4-二甲氧基苄基氰(3.54g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量6.01g：产率97％)。
黄色晶体，MS(APCI，m/z)：310(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.31(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.49(1H，s)，7.68(1H，t，J＝8Hz)，8.27(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，8Hz)，8.33(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，8Hz)，8.56(1H，t，J＝2Hz)
(Z)-3-(4-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物34)的制造
将化合物19(880g)溶于乙酸。添加锌粉末，搅拌4小时。在减压下进行浓缩干固后，用硅胶柱进行精制，得到目标产物(产量760mg：产率95％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：281(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.91(3H，s)，3.95(3H，s)，6.71(2H，d，J＝9Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，d，J＝2Hz)，7.20(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.29(1H，s)，7.75(2H，d，J＝9Hz)
[4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-乙酸乙酯(化合物35)的制造
将化合物1(281g)和氯乙酸乙酯(245mg)溶于丙酮，加入碳酸钾回流3小时。过滤除去不溶物，将滤液在减压下浓缩干固。重结晶后得到目标产物(产量124mg：产率34％)。
白色晶体，MS(APCI，m/z)：368(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7Hz)，4.68(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，6.98(2H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.24(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.36(1H，s)，7.86(2H，d，J＝9Hz)
4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯甲酸甲酯(化合物36)的制造
使用4-甲酰基安息香酸甲酯(1.64g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.77g)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量0.97g：产率30％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：323(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝2Hz)，7.30(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.46(1H，s)，7.92(2H，d，J＝9Hz)，8.12(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物37)的制造
使用2-硝基苯甲醛(1.51g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.77g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量2.59g：产率84％)。
黄橙色晶体，MS(APCI，m/z)：310(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.19(1H，d，J＝2Hz)，7.33(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.62(1H，br t)，7.78(1H，br t)，7.93(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8Hz，)，8.24(1H，d，J＝8Hz)
(Z)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物38)的制造
使用4-氯-3-硝基苯甲醛(557mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(532mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量372mg：产率36％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：343(M-H-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.29(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.38(1H，s)，7.66(1H，d，J＝9Hz)，8.15(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.23(1H，d，J＝2Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物39)的制造
使用2-氟-5-硝基苯甲醛(85mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(89mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量24mg：产率15％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：328(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.18(1H，dd，J＝2Hz)，7.31(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，d，J＝2Hz，9Hz)，7.57(1H，s)，8.32(1H，ddd，J＝3Hz，4Hz，9Hz)，9.08(1H，dd，J＝3Hz，6Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物40)的制造
使用4-甲氧基-3-硝基苯甲醛(586mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(532mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量425mg：产率40％)。
黄橙色晶体，MS(ESI，m/z)：354(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，t，J＝7Hz)，3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)，7.16(1H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.34(1H，s)，8.16(1H，d，J＝2Hz)，8.26(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)
琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯甲酯(化合物41)的制造
将化合物1(50mg)和琥珀酸一氯甲烷(44μl)溶于吡啶(1ml)，搅拌1昼夜。反应结束后，在减压下将反应液浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量63mg：产率90％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：396(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ2.77(2H，dd，J＝6Hz，7Hz)，2.92(2H，dd，J＝6Hz，7Hz)，3.74(3H，s)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.26(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.40(1H，s)，7，89(2H，d，J＝9Hz)
琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯乙酯(化合物42)的制造
将化合物1(50mg)和琥珀酸一氯乙烷(51μl)溶于吡啶(1ml)，搅拌1昼夜。反应结束后，在减压下将反应液浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量73mg：产率90％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：410(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.75(2H，dd，J＝6Hz，8Hz)，2.91(2H，dd，J＝6Hz，8Hz)，3.93(3H，s)，3.97(3H，s)，4.20(2H，dd，J＝7Hz，14Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.21(2H，d，J＝9Hz)，7.26(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.40(1H，s)，7，90(2H，d，J＝9Hz)
琥珀酸双-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯(化合物43)的制造
将化合物1(50mg)和琥珀酰二氯(20μl)溶于吡啶(1ml)，搅拌一昼夜。反应结束后，在减压下将反应液浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量56mg：产率98％)。
淡黄色晶体，MS(EI，m/z)：644(M+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.05(4H，s)，3.93(6H，s)，3.96(6H，s)，6.92(2H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝2Hz)，7.23(4H，d，J＝9Hz)，7.26(2H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.41(2H，s)，7，91(4H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-β-D-吡喃葡糖基-苯基)-丙烯腈(化合物44)的制造
将化合物1(1.71g)溶于丙酮，向其中加入α-D-乙酰溴葡糖(10.0g)和碳酸钾(3.57g)，在剧烈的搅拌下进行一昼夜的沸腾回流。过滤除去不溶物，用氯仿清洗滤取物，合并滤洗液，将其在减压下浓缩干固。通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系对残留物进行精制。然后将其悬浮于无水甲醇，滴入28％的NaMe，在室温下搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，用离子交换树脂(磺酸-+H型)中和。过滤除去树脂，将溶剂在减压下浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量696mg：产率26％)。
淡黄色晶体，MS(EI，m/z)：443(M+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.21(1H，t，J＝9Hz)，3.31(1H，t，J＝9Hz)，3.35(1H，t，J＝9Hz)，3.44(1H，m)，3.50(1H，dd，J＝6Hz，12Hz)，3.74(1H，dd，J＝1Hz，12Hz)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，5.00(1H，d，J＝7Hz)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，7.86(1H，s)，7.90(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物45)的制造
使用4-羟基-3-硝基苯甲醛(500mg)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(374mg)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量605mg：产率70％)，然后使用所得的MEM体(255mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(177mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-硝基-苯基]-丙烯腈(产量153mg：产率40％)。按照(制造步骤3)对(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-硝基-苯基]-丙烯腈(140mg)进行脱保护，得到目标产物(产量72mg：产率60％)。
黄橙色晶体，MS(APCI，m/z)：327(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.27(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.28(1H，d，J＝9Hz)，7.36(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.51(1H，d，J＝2Hz)，10.77(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯腈(化合物46)的制造
使用6-硝基ピペラナ一ル(195mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(177mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量124mg：产率35％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：354(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，6.21(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.28(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.72(1H，s)，7.88(1H，s)
(Z)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈(化合物47)的制造
使用4-羟基苄基氰(26.63g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(24.42g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量24.39g：产率55％)，然后使用所得的MEM体(22.13g)和3，4-二甲氧基苄基氰(16.62g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量29.79g：产率81％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：370(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.55～3.59(2H，m)，3.82～3.86(2H，m)，3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，5.31(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，7.34(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.38(1H，s)，7.58(1H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，d，J＝2Hz)
(Z)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-(4-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物48)的制造
按照(制造步骤3)将化合物47(18.45g)的保护基脱去，得到目标产物(产量8.38g：产率60％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：282(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.33(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.34(1H，s)，7.54(1H，d，J＝9Hz)，7.67(1H，d，J＝2Hz)
(Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物49)的制造
使用4-甲氧基乙氧基甲氧基苯甲醛(420mg)和3，5-双(三氟甲基)苯基乙腈(506mg)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，然后再按照(制造步骤3)对所得的生成物进行脱保护，得到目标产物(产量122mg：产率71％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：356(M-H-)，1H-NMR(CDCl3)δ6.96(2H，br.d)，7.57(1H，s)，7.87(1H，s)，7.91(2H，br.d)，8.06(2H，s)
(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物50)的制造
将化合物1(100mg)溶于乙腈，使用高压水银灯进行光反应。将反应液在减压下浓缩干固后，用硅胶柱进行精制，得到目标产物(产量41mg：产率41％)。淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：282(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.73(3H，s)，3.90(3H，s)，6.71(2H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，d，J＝2Hz)，7.00(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.10(2H，d，J＝9Hz)，7.20(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-β-麦芽糖基-苯基)-丙烯腈(化合物51)的制造
将化合物1(224mg)溶于丙酮，向其中加入α-D-乙酰溴麦芽糖(2.23g)和碳酸钾(468mg)，在剧烈的搅拌下进行一昼夜的沸腾回流。过滤除去不溶物，用氯仿清洗滤取物，合并滤洗液，将其在减压下浓缩干固。通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系对残留物进行精制。然后将其悬浮于无水甲醇，滴入28％的NaOMe，在室温搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，用离子交换树脂(磺酸-+H型)中和。过滤除去树脂，将溶剂在减压下浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量195mg：产率27％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：604(M-H-)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.11(1H，t，J＝9Hz)，3.28(1H，dd，J＝4Hz，10Hz)，3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，5.05(1H，d，J＝8Hz)，5.09(1H，d，J＝3Hz)，7.07(1H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，7.84(1H，s)，7.89(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物52)的制造
使用2-乙氧基-5-硝基苯甲醛(390mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(354mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量319mg：产率45％)。
黄橙色晶体，MS(ESI，m/z)：354(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ1.52(3H，t，J＝7Hz)，3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.30(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.70(1H，s)，8.29(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，8.92(1H，dd，J＝3Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物53)的制造
使用3-羟基-4-硝基苯甲醛(0.67g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(0.50g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量0.97g：产率95％)，然后使用所得的MEM体(944mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(673mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-4-硝基-苯基]-丙烯腈(产量515mg：产率34％)。按照(制造步骤3)对(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-4-硝基-苯基]-丙烯腈(350mg)进行脱保护，得到目标产物(产量267mg：产率97％)。
黄橙色晶体，MS(ESI，m/z)：325(M-H-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，d，J＝2Hz)，7.321(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.37(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.56(1H，d，J＝2Hz)，8.12(1H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-β-麦芽三糖基-苯基)-丙烯腈(化合物54)的制造
将化合物1(791mg)溶于丙酮，向其中加入α-D-乙酰溴麦芽三糖(11.1g)和碳酸钾(1.11g)，在剧烈的搅拌下进行一昼夜的沸腾回流。过滤除去不溶物，用氯仿清洗滤取物，合并滤洗液，将其在减压下浓缩干固。通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系对残留物进行精制。然后将其悬浮于无水甲醇，滴入28％的NaOMe，在室温搅拌0.5小时。向反应混合物中加入水，用离子交换树脂(磺酸-+H型)中和。过滤除去树脂，将溶剂在减压下浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量368mg：产率17％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：766(M-H-)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(1H，t，J＝9Hz)，3.25(1H，dd，J＝4Hz，9Hz)，3.81(1H，s)，3.86(1H，s)，5.02(1H，d，J＝4Hz)，5.06(1H，d，J＝8Hz)，5.09(1H，d，J＝4Hz)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.24(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.89(1H，s)，7.91(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物55)的制造
使用3-氟-2-羟基苯甲醛(560mg)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(500mg)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量660mg：产率72％)，然后使用所得的MEM体(650mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(500mg)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-2-甲氧基乙氧基甲氧基-苯基)-丙烯腈(产量680mg：产率58％)。按照(制造步骤3)对(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-2-甲氧基乙氧基甲氧基-苯基)-丙烯腈(670mg)进行脱保护，得到目标产物(产量140mg：产率29％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：300(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，6.93～6.99(1H，m)，7.12～7.17(1H，m)，7.18(1H，d，J＝2Hz)，7.30(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.80(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8Hz)
(Z)-2，3-双-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物56)的制造
使用3，4-二甲氧基苯甲醛(1.00g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.07g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量1.75g：产率89％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：326(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，3.98(3H，s)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.24(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.35(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.67(1H，d，J＝2Hz)
(Z)-3-(3-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物57)的制造
将化合物33(1.80g)溶于乙酸。添加锌粉末，搅拌4小时。在减压下进行浓缩干固后，用硅胶柱进行精制，得到目标产物(产量1.30g：产率80％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：281(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.81(2H，brs)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.75(1H，ddd，J＝1Hz，2Hz，9Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.15～7.19(1H，m)，7.23(1H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.26～7.28(1H，m)，7.34(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈(化合物58)的制造
使用3-氟-4-羟基苯甲醛(3.92g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(3.49g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量4.98g：产率78％)，然后使用所得的MEM体(4.98g)和3，4-二甲氧基苄基氰(3.87g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到目标产物(产量6.55g：产率78％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：284(M-CH2OCH2CH2OCH3 -)，1H-NMR(CDCl3)δ3.38(3H，s)，3.56～3.60(2H，m)，3.87～3.91(2H，m)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)，7.24(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.30(1H，t，J＝9Hz)，7.31(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.60(1H，dd，J＝2Hz，12Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙烯腈(化合物59)的制造
使用化合物58(6.00g)，按照(制造步骤3)脱去保护基，得到目标产物(产量4.44g：产率96％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：298(M-H-)，1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δ3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，t，J＝9Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.32(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.69(1H，dd，J＝2Hz，12Hz)
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，钠盐(化合物60)的制造
将化合物1(103mg)溶于乙醇，加入甲醇钠搅拌12小时。将其在减压下浓缩干固后，溶于水，用乙酸乙酯清洗，将水层冻干，得到目标产物(产量112mg：产率97％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：360(M-2Na+H-)，1H-NMR(D2O)δ3.71(3H，s)，3.75(3H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，d，J＝2Hz)，7.07(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.43(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8Hz)
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯(化合物61)的制造
用乙酸酐及吡啶通过常规方法将化合物48(1.41g)乙酰化，得到目标产物(产量1.52g：产率94％)。
白色晶体，MS(APCI，m/z)：324(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.35(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.42(1H，s)，7.67(2H，d，J＝9Hz)，7.71(1H，d，J＝2Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯腈(化合物62)的制造
使用4-二乙氧基甲基-苯甲醛(4.16g)和3，4-二甲氧基苄基氰(3.54g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到(Z)-3-(4-二乙氧基甲基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(产量6.54g：产率89％)。将(Z)-3-(4-二乙氧基甲基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.84g)溶于甲醇，加入水、2当量的硫酸，进行搅拌，得到目标产物(产量1.20g：产率82％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：294(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.17(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.48(1H，s)，7.97(2H，d，J＝9Hz)，8.02(2H，d，J＝9Hz)，10.06(1H，s)
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-乙氧基-苯酯(化合物63)的制造
用乙酸酐及吡啶通过常规方法将化合物11(1.30g)乙酰化，得到目标产物(产量1.19g：产率81％)。
白色晶体，MS(APCI，m/z)：368(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.34(3H，s)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，d，J＝8Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.26(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz，8Hz)，7.37(1H，s)，7.69(1H，d，J＝2Hz)
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-氟-苯酯(化合物64)的制造
用乙酸酐及吡啶通过常规方法将化合物59(1.20g)乙酰化，得到目标产物(产量1.26g：产率92％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：298(M-COCH3 -)，1H-NMR(CDCl3)δ2.37(3H，s)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，d，J＝2Hz，9Hz)，7.35(1H，s)，7.62～7.67(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝2Hz，11Hz)
乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯(化合物65)的制造
用乙酸酐及吡啶通过常规方法将化合物15(1.20g)乙酰化，得到目标产物(产量1.27g：产率93％)。
白色晶体，MS(APCI，m/z)：352(M-H-)，1H-NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.89(3H，s)，3.94(6H，s)，6.87(2H，s)，7.22(2H，d，J＝9Hz)，7.43(1H，s)，7.91(2H，d，J＝9Hz)
7-[4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-庚酸乙酯(化合物66)的制造
将化合物1(200mg)溶于二甲亚砜，加入无水碳酸钾，在室温下进行搅拌。1小时后，添加7-溴庚酸乙酯(169mg)，搅拌。滤去碳酸钾，将滤液倾入冰水中。加入盐酸将pH调整为3后，用氯仿进行2次萃取。将氯仿层用盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，将滤液在减压下浓缩干固。再通过重结晶得到目标产物(产量223mg：产率72％)。
微黄色晶体，MS(ESI，m/z)：437(M-)，1H-NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.37～1.45(2H，m)，1.46～1.55(2H，m)，1.63～1.71(2H，m)，1.78～1.86(2H，m)，2.32(2H，t，J＝7Hz)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，4.02(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，q，J＝7Hz)，6.91(1H，d，J＝9Hz)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.23(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.36(1H，s)，7.85(2H，d，J＝9Hz)
8-溴-辛酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯酯(化合物67)的制造
将化合物1(1.41g)、8-溴辛酸(1.78g)及对甲苯基磺酸(1.90g)溶于甲苯，回流10小时。浓缩后，用硅胶柱色谱法进行精制，得到目标产物(产量0.72g：产率34％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：486(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ1.35～1.55(6H，m)，1.74～1.82(2H，m)，1.84～1.92(2H，m)，2.59(2H，t)，3.42(2H，t)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.26(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.41(1H，s)，7.90(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-3-(3-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈，盐酸盐(化合物68)的制造
将化合物57(500mg)悬浮于1.1等量的盐酸中，加入1，4-二噁烷、乙腈进行溶解。将反应液在减压下浓缩干固后，通过重结晶得到目标产物(产量550mg：产率97％)。
淡黄色晶体，MS(APCI，m/z)：486(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，7.21(1H，brd)，7.28(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.36(1H，d，J＝2Hz)，7.49(1H，brt)，7.60(1H，brd)，7.64(1H，brd)，7.96(1H，s)
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯，钠盐(化合物69)的制造
将化合物7(119mg)溶于乙醇，加入甲醇钠搅拌12小时。将其在减压下浓缩干固后，溶于水，用乙酸乙酯清洗，将水层冻干，得到目标产物(产量130mg：产率98％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：390(M-2Na+H-)，1H-NMR(D2O)δ3.64(3H，s)，3.67(3H，s)，3.69(3H，s)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，d，J＝2Hz)，7.02(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.14(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.36(1H，d，J＝9Hz)，7.39(1H，s)，7.43(1H，d，J＝2Hz)
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯(化合物70)的制造
将化合物1(100mg)和4-(二甲氨基)吡啶(5mg)溶于乙腈(700μl)，冷却至-10℃，加入四氯化碳(171μl)和二异丙基乙胺(129μl)，搅拌0.5小时。其后，加入亚磷酸二苄酯(117μl)，搅拌12小时。反应结束后，向反应液中加入0.5M磷酸二氢钾，用乙酸乙酯清洗。将有机层在减压下浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制。然后将生成物溶于二氯甲烷，加入溴三甲基硅烷，在0℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水搅拌1小时。用乙酸乙酯清洗，将水层冻干，得到目标产物(产量103mg：产率80％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：360(M-H-)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，3.86(3H，s)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.88(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8Hz)
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯(化合物71)的制造
将化合物7(111mg)和4-(二甲氨基)吡啶(5mg)溶于乙腈(700μl)，冷却至-10℃，加入四氯化碳(171μl)和二异丙基乙胺(129μl)，搅拌0.5小时。其后，加入亚磷酸二苄酯(117μl)，搅拌12小时。反应结束后，向反应液中加入0.5M磷酸二氢钾，用乙酸乙酯清洗。将有机层在减压下浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制。然后将生成物溶于二氯甲烷，加入溴三甲基硅烷，在0℃下搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入水，搅拌1小时。用乙酸乙酯清洗，将水层冻干，得到目标产物(产量103mg：产率80％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：390(M-H-)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.26(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.42(1H，d，J＝9Hz)，7.48(1H，dd，J＝2，9Hz)，7.66(1H，d，J＝2Hz)，7.93(1H，s)
N-[3-[2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基]-乙酰胺(化合物72)的制造
用乙酸酐及吡啶通过常规方法将化合物57(50mg)乙酰化，得到目标产物(产量48mg：产率84％)。
微黄色晶体，MS(ESI，m/z)：323(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ2.21(3H，s)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.40(1H，t，J＝8Hz)，7.41(1H，s)，7.52(1H，brd)，7.61(2H，brd)，8.01(1H，brs)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈(化合物73)的制造
将化合物44(100mg)和(2，2，2-三氯乙基)＝磷酰氯(256mg)溶于吡啶(2ml)，搅拌2小时。反应结束后，将反应液在减压下浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制。然后将生成物溶于吡啶∶乙酸＝4∶1的混合溶剂中，加入锌粉末(140mg)搅拌2小时。反应结束后，将反应液在减压下浓缩干固，通过硅胶色谱法使用氯仿/甲醇系进行精制，得到目标产物(产量83mg：产率70％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：522(MH+)，1H-NMR(DMSO-d6)δ3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，4.98(1H，d，J＝7Hz)，7.05(1H，d，J＝9Hz)，7.14(2H，d，J＝9Hz)，7.22(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.29(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，s)，7.88(2H，d，J＝9Hz)
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，三乙铵盐(化合物74)的制造
将化合物1(100mg)悬浮于氯仿(10ml)，加入三乙胺(516μl)和硫酸根三氧化吡啶络合物(588g)，搅拌2小时。反应结束后，将反应液在减压下浓缩干固，使用氯仿/甲醇系的溶剂通过硅胶色谱法进行精制，得到目标产物(产量160mg：产率97％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：360(M-(C2H5)3NH-)，1H-NMR(CDCl3)δ1.29(9H，t，J＝7Hz)，3.18(6H，dd，J＝7，15Hz)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.27(2H，m)，7.39(2H，d，J＝9Hz)，7.69(1H，s)，7.90(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈，钠盐(化合物75)的制造
将化合物73(83mg)溶于乙醇，加入甲醇钠搅拌12小时。将其在减压下浓缩干固后，溶于水用乙酸乙酯清洗，将水层冻干，得到目标化合物(产量81mg：产率90％)。
淡黄色晶体，MS(ESI，m/z)：522(M-2Na+H-)，1H-NMR(D2O)δ3.53(3H，s)，3.58(3H，s)，3.86(1H，dd，J＝6Hz，12Hz)，4.01(1H，m)，4.97(1H，d，J＝7Hz)，6.60(1H，d，J＝9Hz)，6.70(1H，d，J＝2Hz)，6.81(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，6.94(2H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，s)，7，43(2H，d，J＝9Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-5-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物76)的制造
使用2-羟基-5-硝基苯甲醛(1.00g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(0.75g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量1.10g：产率65％)，然后使用所得的MEM体(510mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(354mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-5-硝基-苯基]-丙烯腈(产量330mg：产率40％)。按照(制造步骤3)对(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-5-硝基-苯基]-丙烯腈(200mg)进行脱保护，得到目标产物(产量87mg：产率55％)。
黄橙色晶体，MS(ESI，m/z)：327(M-H-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.31(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.49(1H，d，J＝9Hz)，7.85(1H，s)，8.38(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.49(1H，d，J＝2Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-丙烯腈(化合物77)的制造
使用4-氟-3-硝基苯甲醛(507mg)和3，4-二甲氧基苄基氰(532mg)，按照(制造步骤2)中的B法进行缩合，得到目标产物(产量485mg：产率30％)。
黄橙色晶体，MS(ESI，m/z)：325(M-H-)，1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.97(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.14(1H，d，J＝2Hz)，7.29(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.40(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝9Hz，10Hz)，8.25～8.32(1H，m)，8.42(1H，dd，J＝2Hz，7Hz)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物78)的制造
使用3-羟基-4，5-二甲氧基苯甲醛(1.00g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(0.70g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量1.40g：产率90％)，然后使用所得的MEM体(1.45g)和3，4-二甲氧基苄基氰(1.00g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到(Z)-3-[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(产量1.60g：产率71％)。按照(制造步骤3)对(Z)-3-[3，4-二甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.60g)进行脱保护，得到目标产物(产量0.74g：产率56％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：342(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.95(3H，s)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，d，J＝2Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.24(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.27(1H，d，J＝2Hz)，7.29(1H，s)
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(化合物79)的制造
使用4-羟基-3，5-二甲氧基苯甲醛(2.44g)和2-甲氧基乙氧基氯甲烷(1.67g)，按照(制造步骤1)保护羟基(产量3.40g：产率94％)，然后使用所得的MEM体(3.40g)和3，4-二甲氧基苄基氰(2.23g)，按照(制造步骤2)中的A法进行缩合，得到(Z)-3-[3，5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(产量3.53g：产率65％)。按照(制造步骤3)对(Z)-3-[3，5-二甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.35g)进行脱保护，得到目标产物(产量0.25g：产率90％)。
微黄色晶体，MS(APCI，m/z)：342(MH+)，1H-NMR(CDCl3)δ3.93(3H，s)，3.97(3H，s)，3.97(6H，s)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2Hz)，7.22(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.32(1H，s)
实施例2：SN-38耐性A549细胞的确立
对人非小细胞肺癌A549细胞使用含有10％FBS、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的Ham’s F-12培养基(10％FBS/Ham’s F-12)，在5％CO2、37℃的条件下进行继代培养。逐步(4～10ng/ml)增加培养基中的SN-38浓度，对A549细胞进行2个月的继代培养，选择出SN-38耐性A549细胞。然后采用有限稀释法对该SN-38耐性A549细胞进行克隆，确立6株克隆化SN-38耐性A549细胞(A549/SN-38-1～6)。
实施例3A549/SN-38细胞的抗癌剂感受性试验
将A549或A549/SN-38-1～6各细胞悬浮于10％FBS/Ham’s F-12，接种于96孔微孔板，在5％CO2、37℃的条件下进行培养(2×103cells/50μl/well)。培养一晚后，加入50μl溶有抗癌剂的10％FBS/Ham’s F-12，在5％CO2、37℃的条件下培养48小时。培养后，使用活细胞测定用试剂[TetraColor ONE(商标名)，生化学工业制]，按照附带的操作程序测定活细胞数。A549细胞和6株A549/SN-38细胞对各种抗癌剂的感受性示于表2和图1。其中，IC50值是将细胞增殖抑制在50％时的抗癌剂的浓度。相对耐性度是A549/SN-38细胞的IC50值除以A549细胞的IC50值所得的值，该值越大，表示耐性获得的程度越高。A549/SN-38细胞对作为BCRP的基质的SN-38及米托蒽醌表现出特别强的耐性。
                                              表2
  抗癌剂   A549   A549/SN-38
  1   2   3   4   5   6
  IC50μg/ml(相对耐性度)
  SN-38   0.013   0.12(9.2)   0.10(7.5)   0.13(9.7)   0.10(7.7)   0.10(7.7)   0.10(7.4)
  紫杉醇   0.0049   0.0098(2.0)   0.012(2.4)   0.0013(2.7)   0.014(2.8)   0.0061(1.2)   0.0071(1.4)
  依托泊苷   0.90   0.27(0.3)   0.80(1.0)   1.6(1.9)   3.5(4.0)   2.3(2.7)   1.0(1.1)
  顺铂   18.6   15.1(0.8)   16.5(0.9)   15.1(0.8)   17.0(0.9)   15.9(0.9)   16.8(0.9)
  5-氟脲嘧啶   2.1   4.3(2.0)   1.3(0.6)   0.69(0.3)   0.91(0.4)   1.7(0.8)   1.0(0.5)
  吉西他滨   0.0090   0.0039(0.4)   0.0053(0.6)   0.0040(0.4)   0.0032(0.4)   0.0040(0.4)   0.0040(0.4)
  阿霉素   0.10   0.19(1.9)   0.14(1.4)   0.12(1.3)   0.22(2.3)   0.057(0.6)   0.049(0.5)
  丝裂霉素C   0.11   0.13(1.2)   0.11(1.1)   0.0029(0.3)   0.15(1.4)   0.11(1.0)   0.047(0.4)
实施例4：A549/SN-38细胞的RT-PCR分析
采用RT-PCR法对A549细胞、6株A549/SN-38细胞及已知表达BCRP的人乳癌MCF-7细胞中的各种药物转运蛋白质的mRNA的表达水平进行分析。用RNA提取用试剂[ISOGEN(商标名)、ニッポンジ一ン制]从细胞中提取全部的RNA，使用RT-PCR用试剂[Ready To Go RT-PCR Beads(商标名)、Amershampharmacia biotech制]和热循环仪[iCycler(商标名)、BIO-RAD制]，按照附带的操作程序进行RT-PCR(总RNA；0.5μg)。PCR产物用2％琼脂糖凝胶进行电泳后，实施溴化乙啶染色，其后用透射仪进行检测。此外，使用实时RT-PCR用试剂[SYRB Green RT-PCR Reagents(商标名)，Applied Biosystems制]和PCR产物自动检测/定量系统[ABI PRISM 7000(商标名)、Applied Biosystems制]，按照附带的操作程序采用实时RT-PCR法进行定量的分析(总RNA 0.1μg)。再有，与BCRP、MDR1、MRP1、MRP2、MRP3和内在性控制基因G3PDH相对应的各PCR引物分别按照公知的mRNA碱序列(登录号AF098951、AF016535、L05628、U63970、AF009670、M33197)进行设计。RT-PCR的结果示于图2，实时RT-PCR的结果示于图3。与A549细胞相比，所有的6株A549/SN-38细胞中BCRP的表达显著增加。而与BCRP一样以SN-38为基质的MRP2的表达水平则没有发现有大的差异。此外，其它的药物转运蛋白质也一样，在A549细胞和A549/SN-38细胞间没有发现其表达水平的差异。该结果意味着，BCRP与A549/SN-38细胞的抗癌剂耐性机制有关。通过该RT-PCR分析还确认人乳癌MCF-7细胞中的BCRP表达。另一方面，除了药物转运蛋白质的表达之外，还通过蛋白印迹法，以有关拓朴异构酶I活性的DNA弛缓反应为指标研究了拓朴异构酶I、拓朴异构酶II、Bc1-2、Bax和IκBα的表达，但没有得到显示它们与A549/SN-38细胞的抗癌剂耐性机制有关的数据。
实施例5：A549/SN-38细胞的抗癌剂蓄积量
向1ml悬浮着A549细胞或A549/SN-38-4细胞(4×106cells/ml)的10％FBS/RPMI 1640中加入1μl的SN-38DMSO溶液(最终浓度：300ng/ml)，于37℃恒温60分钟后，进行离心分离(2℃、1400xg、1min)除去上清液。在沉淀出的细胞中加入冰冷的PBS，使其再次悬浮后，进行离心分离(2℃、1400xg、1min)，清洗细胞。再重复进行一次该清洗操作后，加入375μl的PBS，通过进行超声波处理将细胞破坏。在该细胞破坏液中加入375μl甲醇和15μl的10％硫酸锌溶液，搅拌后，进行离心分离(2℃、12500xg、5min)，回收上清液。将回收的上清液分配到荧光强度测定用的白色96孔微孔板后(200μ/well)，利用微孔板荧光光度计[SPECTRA max GEMINI XS(商标名)，Molecular Devices制]测定上清液中的SN-38和SN-38葡糖醛酸轭合体量(SN-38：激励波长380nm，测定波长560nm；SN-38葡糖醛酸轭合体：激励波长370nm，测定波长430nm)，算出细胞内的蓄积量。其结果如图4所示，A549/SN-38-4细胞的SN-38蓄积量减少到A549细胞中的蓄积量的约1/5。该结果进一步佐证BCRP与A549/SN-38细胞的抗癌剂耐性机制有关。而另一方面，在两细胞中基本没有检测出SN-38葡糖醛酸轭合体，这表示葡糖醛酸轭合活性与耐性机制无关。
实施例6：二苯基丙烯腈衍生物对A549/SN-38-4细胞的抗癌剂耐性的克服作用
使用受到BCRP的作用而获得抗癌剂耐性的人肺癌A549/SN-38-4细胞，研究二苯基丙烯腈衍生物对BCRP引起的抗癌剂耐性的作用。将人肺癌A549或A549/SN-38-4细胞悬浮于10％FBS/Ham’s F-12中，接种于96孔微孔板，在5％CO2、37℃的条件下进行培养(2×103cells/50μl/well)。培养一晚后，分别加入二苯基丙烯腈衍生物和溶有SN-38或米托蒽醌的10％FBS/Ham’s F-12各25μl，在5％CO2、37℃的条件下培养48小时。培养后，使用TetraColor ONE，按照附带的操作程序测定活细胞数。二苯基丙烯腈衍生物(化合物1)对SN-38或米托蒽醌耐性的克服作用示于图5，各衍生物对SN-38耐性的克服作用以EC50值表示，示于表3。EC50值是使相对耐性度降低50％时的二苯基丙烯腈衍生物的浓度。相对耐性度是A549/SN-38-4细胞的IC50值(将细胞增殖抑制在50％时的抗癌剂的浓度)除以A549细胞的IC50值所得的值，该值越大，表示耐性获得的程度越高。其结果是，二苯基丙烯腈衍生物对A549/SN-38-4细胞的SN-38和米托蒽醌耐性显示出极强的克服作用。另一方面，在能够克服耐性的浓度范围内，二苯基丙烯腈衍生物本身不会影响A549细胞和A549/SN-38-4细胞的增殖。该结果表明，本发明的二苯基丙烯腈衍生物是通过抑制BCRP来克服癌细胞的抗癌剂耐性的。
              表3
  化合物   耐性克服作用EC50(μg/ml)
  1234567891011121314151617   0.0510.410.0200.0790.0210.0980.0250.0350.0280.0230.0470.280.0130.0470.0230.0980.018
  1819202122232425262728293031323334353637383940414243444546   0.00630.0190.0530.0220.0220.0480.0073＜0.005＜0.0050.0470.0110.100.0410.0150.150.0190.0790.370.200.0850.0370.0270.150.0410.0380.120.0240.130.58
    4748495051525354555657585960616263646566676869707172737475     0.0530.0130.200.0940.0450.0240.0480.260.0150.0160.0370.0330.0430.0640.0240.110.0240.0100.200.710.0650.0480.0860.0570.0930.0281.0＞1.0＞1.0
  76777879   0.820.300.0530.017
实施例7：二苯基丙烯腈衍生物使MCF-7细胞对抗癌剂的感受性增强的作用
使用已知表达BCRP的人乳癌MCF-7细胞(Blood 99，3763-3770(2002))，研究二苯基丙烯腈衍生物在癌细胞对抗癌剂的感受性上所带来的作用。将MCF-7细胞悬浮于10％FBS/RPMI 1640，接种于96孔微孔板，在5％CO2、37℃的条件下进行培养(3×103cells/50μl/well)。培养一晚后，分别加入二苯基丙烯腈衍生物和溶有SN-38的10％FBS/RPMI 1640各25μl，在5％CO2、37℃的条件下培养48小时。培养后，使用TetraColor ONE，按照附带的操作程序测定活细胞数。受二苯基丙烯腈衍生物的作用MCF-7细胞对SN-38的感受性的变化以IC50值(将细胞增殖抑制在50％时的SN-38的浓度)表示，示于表4。其结果是，二苯基丙烯腈衍生物增强了MCF-7细胞对SN-38的感受性。另一方面，在能够增强感受性的浓度范围内，二苯基丙烯腈衍生物本身不会影响MCF-7细胞的增殖。该结果表明，本发明的二苯基丙烯腈衍生物是通过抑制BCRP来增强癌细胞对抗癌剂的感受性的。
              表4
  化合物   化合物浓度(μg/ml)
  0   0.1   1.0
  SN-38：IC50(μg/ml)
  134567891113   0.0210.0120.0110.0140.0200.0170.0220.0270.0120.016   0.0100.0110.00830.0150.0150.0130.0260.0120.00320.0066   0.00480.00260.00230.00420.0100.00410.0100.00600.00320.0058
实施例8：二苯基丙烯腈衍生物对人BCRP基因导入小鼠白血病P388细胞的抗癌剂耐性的克服作用
将小鼠白血病P388细胞或人BCRP基因导入P388细胞(P388/BCRP细胞，取自财团法人癌研究会癌化学疗法中心杉本芳一氏)悬浮于10％FBS/RPMI1640，接种于96孔微孔板后(1×104cells/50μl/well)，分别加入二苯基丙烯腈衍生物和溶有SN-38的10％FBS/RPMI 1640各25μl，在5％CO2、37℃的条件下培养48小时。培养后，使用TetraColor ONE，按照附带的操作程序测定活细胞数。其结果示于图6。二苯基丙烯腈衍生物对P388/BCRP细胞的SN-38耐性表现出极强的克服作用。而在P388细胞对SN-38的感受性上没有影响。该结果证明，本发明的二苯基丙烯腈衍生物具有BCRP抑制作用。
实施例9：二苯基丙烯腈衍生物对MES-SA/Dx5细胞的多剂耐性的作用
将人子宫癌MES-SA细胞或因高水平表达P-糖蛋白质而获得多剂耐性的MES-SA/Dx5细胞[Cancer Res.45，4091-4096(1985)]悬浮于10％FBS/DMEM，接种于96孔微孔板，在5％CO2、37℃的条件下进行培养(3×103cells/50μl/well)。培养一晚后，分别加入二苯基丙烯腈衍生物和溶有紫杉醇的10％FBS/DMEM各25μl，在5％CO2、37℃的条件下培养48小时。培养后，使用TetraColor ONE，按照附带的操作程序测定活细胞数。各二苯基丙烯腈衍生物对多剂耐性的作用以EC50值表示，示于表5。EC50值是使相对耐性度降低50％时的二苯基丙烯腈衍生物的浓度。其结果是，在所研究的浓度范围内，二苯基丙烯腈衍生物对MES-SA/Dx5细胞的紫杉醇耐性没有影响。此外，二苯基丙烯腈衍生物本身对MES-SA细胞和MES-SA/Dx5细胞的增殖没有影响。该结果表明，本发明的二苯基丙烯腈衍生物对P-糖蛋白质没有作用，对BCRP具有特异性。
          表5
  化合物   耐性克服作用EC50(μg/ml)
  12345678910111213141516   ＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0＞1.0
实施例10：二苯基丙烯腈衍生物对BCRP表达细胞的抗癌剂蓄积量的作用向1ml悬浮着P388细胞和P388/BCRP细胞(1×107cells/ml)或MCF-7细胞(3×106cells/ml)的10％FBS/RPMI1640中加入二苯基丙烯腈衍生物和SN-38(最终浓度：500ng/ml)，于37℃恒温60分钟后，进行离心分离(2℃、1400xg、1min)除去上清液。向沉淀出的细胞中加入冰冷的10％FBS/RPMI1640，使其再次悬浮后，进行离心分离(2℃、1400xg、1min)，清洗细胞。再重复进行一次该清洗操作后，加入375μ1PBS，通过进行超声波处理将细胞破坏。在该细胞破坏液中加入375μ1甲醇和15μ1的10％硫酸锌溶液，搅拌后，进行离心分离(2℃、12500xg、5min)，回收上清液。将回收的上清液分配到荧光强度测定用的白色96孔微孔板后(200μl/well)，利用微孔板荧光光度计测定上清液中的SN-38量(SN-38：激励波长380nm，测定波长560nm)，算出细胞内的蓄积量。其结果如图7所示，本发明的二苯基丙烯腈衍生物使P388/BCRP细胞的SN-38细胞内蓄积量增加。还有，如图8所示，本发明的二苯基丙烯腈衍生物使MCF-7细胞的SN-38蓄积量增加。该结果表明，本发明的二苯基丙烯腈衍生物可抑制BCRP，使抗癌剂在细胞内的存在量增加。
实施例11：二苯基丙烯腈衍生物对体内的抗癌剂耐性的克服作用
在6周龄的CDF1系雌小鼠(5只/组)的腹腔内植入P388细胞或P388/BCRP(1×106cells/小鼠)，从肿瘤植入后的第1天至第10天，1天1次将二苯基丙烯腈衍生物和盐酸依立替康(CPT-11)投入腹腔内，共计10次。再有，二苯基丙烯腈衍生物是以溶于或悬浮于生理盐水或乙醇、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯[Tween 80(商标名)、东京化成工业制]和5％葡萄糖混合液(乙醇/Tween 80/5％葡萄糖＝5∶5∶90或5∶7.5∶87.5)的形式投入，CPT-11是以溶于生理盐水的形式投入，在对照组中仅投入溶剂。调查植入肿瘤后小鼠的生存天数，按照下式求出寿命延长率T/C(％)，判断抗肿瘤效果。
寿命延长率T/C(％)＝(给药组小鼠的平均生存天数)÷(对照组小鼠的平均生存天数)×100
结果示于表6、7、8。该结果表明，本发明的二苯基丙烯腈衍生物在体内也可抑制BCRP，发挥抗癌剂耐性克服效果。
                            表6
  化合物   给药量(mg/kg/day)  生存天数平均±标准偏差     T/C(％)
  化合物     CPT-11
  13578111316   100100100100100100100100     2020202020202020  19.4±1.119.8±0.819.2±1.120.0±0.719.2±0.819.4±0.520.6±0.919.2±0.4     162165160167160162172160
溶剂溶剂   00     200  14.6±0.512.0±0.7     122100
                             表7
    化合物     给药量(mg/kg/day)  生存天数平均±标准偏差     T/C(％)
    化合物     CPT-11
    5768     100100     2020  18.8±0.818.8±2.9     145145
    溶剂溶剂     00     200  12.8±0.413.0±1.2     98100
                          表8
  化合物   给药量(mg/kg/day)   生存天数平均±标准偏差   T/C(％)
  化合物   CPT-11
  6069   100100   2020   20.2±0.819.0±2.3   151142
  溶剂溶剂   00   200   12.8±0.413.4±0.5   96100
实施例12
混合下述成分，将该混合物制成药片。
            表9
  化合物1   100mg
  乳糖   100mg
  马铃薯淀粉   39mg
  微晶纤维素   30mg
  合成硅酸铝   30mg
  硬脂酸钙   1mg
  总量(1片)   300mg
利用本发明的二苯基丙烯腈衍生物的BCRP抑制作用，能够克服BCRP引起的抗癌剂耐性。此外，对于原本就表达BCRP的癌症，可增强抗癌剂的效果。而且还有望提高抗癌剂的生物利用度，提高癌症化疗法的治疗成绩。

Claims (4)

1、以下式(1)表示的二苯基丙烯腈衍生物或其盐为有效成分的乳癌耐性蛋白抑制剂，
式中，8个R可以相同也可以不同，各自独立地表示氢原子、羟基、硝基、氨基、乙酰氨基(-NHCOCH3基)、氰基(-CN基)、甲酰基(-CHO基)、-COOR1基(R1＝氢原子、C1～C4烷基)、-O(CH2)nCOOR2基(n＝1～7：R2＝氢原子、C1～C4烷基)、-OOCCH2CH2COOR3基(R3＝氢原子、C1～C4烷基、(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈、吡喃葡糖基)、C1～C8烷氧基、C1～C4烷基、卤原子、C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基C1～C4烷氧基、C2～C8酰氧基、C2～C8卤代酰氧基、亚甲二氧基、三氟甲基、磷酸基(-OP(O)(OH)2)及其盐、硫酸基(-OSO3H)及其盐、吡喃葡糖基及其盐、吡喃葡糖基的磷酸酯及其盐、吡喃葡糖基的硫酸酯及其盐或哌啶基哌啶基碳酰氧基。
2、抗癌剂耐性克服剂或抗癌剂增效剂，其特征在于，以权利要求1所述的二苯基丙烯腈衍生物或其盐作为有效成分。
3、抗癌剂，其特征在于，含有权利要求1所述的二苯基丙烯腈衍生物或其盐及可成为乳癌耐性蛋白的基质的抗癌剂。
4、选自下述化合物的二苯基丙烯腈衍生物：
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
[1，4’]联哌啶基-1’-羧酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯；
乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，4-二羟基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(4-丁氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(4-羟基-苯基)-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈，钠盐；
4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯甲腈；
(Z)-3-(2，3-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(2，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(2，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，4-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，5-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，4-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，5-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，6-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三氟-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(2，6-二氟-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(4-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
[4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-乙酸乙酯；
4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯甲酸甲酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基-3-硝基-苯基)-丙烯腈；
琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯甲酯；
琥珀酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯乙酯；
琥珀酸双-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-β-D-吡喃葡糖基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(6-硝基-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯腈；
(Z)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈；
(Z)-2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(E)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-β-麦芽糖基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-β-麦芽三糖基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-2-羟基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-[3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-丙烯腈；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，钠盐；
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲酰基-苯基)-丙烯腈；
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-乙氧基-苯酯；
乙酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-氟-苯酯；
乙酸4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯酯；
7-[4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯氧基]-庚酸乙酯；
8-溴-辛酸4-[(Z)-1-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]苯酯；
(Z)-3-(3-氨基-苯基)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈，盐酸盐；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯，钠盐；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯；
N-[3-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基]-乙酰胺；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈；
磷酸单-{4-[(Z)-2-氰基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯基}酯，三乙铵盐；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[4-(6-二氧磷基-β-D-吡喃葡糖基)-苯基]-丙烯腈，钠盐；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(2-羟基-5-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-氟-3-硝基-苯基)-丙烯腈；
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈；以及
(Z)-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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