KR20050096954A - 유방암 내성 단백 저해제 - Google Patents

유방암 내성 단백 저해제 Download PDF

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히로시 하타노
오 요시다
마사토 나가오카
리츠오 아이야마
슈스케 하시모토
요시카즈 스기모토
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Abstract

BCRP를 저해하는 약제를 제공한다.
하기 식(1):
[식중, 8개의 R은 동일 또는 상이하며, 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), 시아노기(-CN기), 포르밀기(-CHO기), -COOR1 기(R1 = 수소원자, C1∼C4 알킬기), -O(CH2)nCOOR2기(n = 1∼7: R2 = 수소원자, C1∼C4 알킬기), -OOCH2CH2COOR3기(R3 = 수소원자, C1∼C4 알킬기, (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴, 글리코피라노실기), C1∼C8 알콕시기, C1∼C4 알킬기, 할로겐원자, C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시기, C2∼C8 아실옥시기, C2∼C8 할로게노아실옥시기, 메틸렌디옥시기, 트리플루오로메틸기, 인산기(-OP(O)(OH)2) 및 그의 염, 황산기(-OSO3H) 및 그의 염, 글리코피라노실기 및 그의 염, 글리코피라노실기의 인산에스테르 및 그의 염, 글리코피라노실기의 황산에스테르 및 그의 염 또는 피페리디노피페리디노카르보닐옥시기를 나타낸다.]
로 표시되는 디페닐아크릴로니트릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 유방암 내성 단백 저해제.

Description

유방암 내성 단백 저해제{BREAST CANCER RESISTANCE PROTEIN(BCRP) INHIBITOR}
본 발명은 유방암 내성 단백(BCRP) 저해제에 관한 것이다.
암화학요법에 있어서 치료 개시 때부터 항암제에 효과가 없는 자연 내성이나 항암제를 장기간 연속하여 복용하면 그 효과가 저하되는 획득 내성의 출현이 커다란 문제로 되고 있다. 이 항암제에 대한 내성의 극복은 암화학요법의 치료 성적 향상으로 연결되는 것으로 기대되어 지금까지 각종 내성 기구의 존재가 밝혀져 왔다. 그 중에서도 항암제를 세포외로 능동 수송하여, 그 세포내 축적량을 감소시키는 약제 수송 단백질의 발현은 내성 기구의 중심적인 역할을 수행하고 있는 것으로 생각되고 있다.
특히, 1970년대에 발견된 MDR1 유전자에 의해 코드되는 약제 수송 단백질 P-당단백질은 화학 구조나 작용 순서가 다른 복수의 항암제에 대해서 교차 내성을 일으키는 것으로부터, 다제 내성 극복제(multidrug-resistance-overcoming agent)의 유력한 표적 분자로 여겨져 왔다. 그러나, P-당단백질만으로는 항암제 내성 기구를 모두 설명할 수 없는 것도 차츰 밝혀지고, 더욱이 새로운 약제 수송 단백질을 표적 분자로 한 내성 극복제의 개발이 요구되고 있다.
그러던 중, 1998년에 P-당단백질과 같이 AIP 결합 카셋트(ABC) 트랜스포터 슈퍼 패밀리로 불리는 일군에 속하는 약제 수송 단백질로서 유방암 내성 단백(BCRP)이 발견되었다(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 15665-15670(1998) 참조). BCRP의 구조에는 ATP 결합 카셋트가 1개 밖에 존재하지 않아, 2개의 ATP 결합 카셋트를 가지는 P-당단백질이나 기타 약제 수송 단백질과는 구조적으로 차이가 있다. BCRP는 염산 이리노테칸(CPT-11)이나 토포테칸 등의 토포이소머라제 I 저해제, 미톡산트론 등의 토포이소머라제 II 저해제에 대한 내성 기구에 깊이 관여한다. 한편, BCRP는 P-당단백질에 의해 배출되는 파크리탁셀이나 빙크리스틴 등에 대해서는 작용하지 않는 것, 또한 P-당단백질에서는 거의 세포외로 배출되지 않는 CPT-11이나 7-에틸-10-히드록시캄프토테신 (SN-38: CPT-11의 활성체) 등의 캄프토테신 유도체의 배출에 관여하는 것으로부터(Cancer Res. 59, 5938-5946(1999) 참조), P-당단백질과는 다른 기질 특이성을 가지는 것이 밝혀져 있다. 게다가 BCRP는 경구 투여된 항암제의 생체이용률(bioavailability)의 한계에도 관여하고 있는 것이 시사되고 있다(J. Clin. Oncol. 20, 2943-2950(2002) 참조). 이들 사실로부터, BCRP를 저해하는 약제는 종래의 내성 극복제로는 극복될 수 없었던 항암제의 내성에 대해서 극복 효과를 발휘하고, 더욱이 항암제의 생체이용률도 향상시키는 것이 기대되어 그 개발이 요구되고 있다.
지금까지, 항암제에 대한 내성 극복을 목적으로 수많은 P-당단백질 저해제가 개발되어 왔다. 한편, BCRP에 대한 특이적인 저해제에 관한 보고는 적었고, 또 그 저해 작용도 충분하다고는 말할 수 없으므로, 보다 강력한 BCRP 저해 작용을 가지는 약제가 요구되고 있었다(Mol. Cancer. Ther. 1, 427-434(2002) 참조). 또한, 디페닐아크릴로니트릴 유도체 중에는 항암작용을 나타내는 것이 보고되었지만(J. Med. Chem. 41, 3022-3032(1998) 참조), 항암제 내성 극복 작용이나 BCRP 저해 작용을 가지는 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 대해서는 알려지지 않았다.
본 발명은 BCRP를 저해하는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
도 1은 A549/SN-38-4 세포의 SN-38(A) 및 미톡산트론(B)에 대한 내성 획득 정도를 나타내는 도이다.
도 2는 A549 세포 및 A549/SN-38 세포에 있어서의 각종 약제 수송 단백질의 mRNA의 발현을 RT-PCR 법에 의해 해석한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 A549 세포 및 A549/SN-38 세포에 있어서의 BCRP(A) 및 MRP2(B) mRNA의 발현을 실시간 RT-PCR 법에 의해 정량적으로 해석한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 A549 세포 및 A549/SN-38-4 세포의 SN-38(A) 및 SN-38 글루크론산 포합체(B)의 축적량을 나타내는 도이다.
도 5는 A549/SN-38-4 세포의 SN-38(A) 및 미톡산트론(B) 내성에 대한 디페닐아크릴로니트릴 유도체(화합물 1)의 극복 작용을 나타내는 도이다.
도 6은 P388/BCRP 세포의 SN-38 내성에 대한 각종 디페닐아크릴로니트릴 유도체 (화합물 1(A), 화합물 3(B), 화합물 4(C), 화합물 5(D), 화합물 7(E), 및 화합물 13(F))의 작용을 나타내는 그림이다.
도 7은 디페닐아크릴로니트릴 유도체(화합물 1)에 의한 P388/BCRP 세포의 SN-38 축적 증대 작용을 나타내는 도이다.
도 8은 각종 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 의한 MCF-7 세포의 SN-38 축적 증대 작용을 나타내는 도이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
BCRP에 의해 항암제 내성을 획득한 암 세포를 이용하여 내성 극복 작용을 지표로 각종 화합물에 대해서 스크리닝한 결과, 식(1)로 표시되는 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 강력한 BCRP 저해 작용이 있는 것을 발견하였다.
일반식(1) 중, R로 표시되는 C1-C4 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 등을 들 수 있으며, 이 중 메틸기 및 에틸기가 특히 바람직하다. C1-C8 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기 등을 들 수 있으며, 이 중 메톡시기, 에톡시기 및 n-부톡시기가 특히 바람직하다. 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 들 수 있으며, 이 중 불소원자, 염소원자 및 브롬원자가 특히 바람직하다. C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시기로서는 C1∼C2알콕시C1∼C2알콕시C1∼C2알콕시기가 바람직하고, 메톡시에톡시메톡시기가 특히 바람직하다. C2-C8 아실옥시기로서는 아세톡시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기 등을 들 수 있다. -COOR1 기로서는 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 이중에서 메톡시카르보닐기가 특히 바람직하다. -O(CH2)nCOOR2기(n=1∼7)로서는 -OCH2COOC2H5기, -O(CH2)2COOC2H5기, -O(CH2)6COOC2H5기 등을 들 수 있다. -OOCCH2CH2COOR3기로서는 -OOCCH2CH2COOCH3기, -OOCCH2CH2COOC2H5기, -OOCCH2CH2COO-테트라아세틸글루코피라노실기 등을 들 수 있다. C2∼C8할로게노아실옥시기로서는 Br(CH2)7COO-기 등을 들 수 있다. 글리코피라노실기로서는 β-D-글루코피라노실기, β-말토실기, β-말토트리오실기, β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실기 등을 들 수 있으며, 이 중 β-D-글루코피라노실기, β-말토실기, β-말토트리오실기가 특히 바람직하다.
상기 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 염산염 등이 부가되어 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염도 본 발명에 포함된다. 또한, 상기 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 수화물 등의 용매화물의 형태로 존재하는 것도 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명에 포함된다. 또한, 상기 디페닐아크릴로니트릴 유도체에는 이성체가 존재할 수 있으며, 이들의 이성체 및 그 혼합물도 또한, 본 발명에 포함된다.
본 발명의 바람직한 태양에 있어서는 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 하기 식(1a)로 표시된다.
[ 식(1a) 중,
A환의 X1은 수소원자, 히드록시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), C2∼C8 아실옥시기, 메톡시에톡시메톡시기 또는 C1∼C8 알콕시기;
X2는 수소원자, 히드록시기, C1∼C8 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), C2∼C8 아실옥시기, 메톡시에톡시메톡시기, 메틸렌디옥시, 또는 C1∼C4 알킬기;
X3는 수소원자, 히드록시기, C2∼C8 아실옥시기, C1∼C8 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), 시아노기, 포르밀기(-CHO기), -COOR1기(R1은 수소원자, C1∼C4 알킬기), -O(CH2)nCOOR2기(n= 1∼7: R2는 수소원자, C1∼C4 알킬기), -OOCCH2CH2COOR3기(R3는 수소원자, C1∼C4 알킬기, (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴, 글리코피라노실기), C2∼C8 할로게노아실옥시기, 메틸렌옥시기, 인산기(-OP(O)(OH)2) 및 그의 염, 황산기(-OSO3H) 및 그의 염, 글리코피라노실기 및 그의 염, 글리코피라노실기의 인산 에스테르 및 그의 염, 글리코피라노실기의 황산 에스테르 및 그의 염, 피페리디노피페리디노카르보닐옥시기 또는 메톡시에톡시메틸기를 나타내며,
B환의 Y1는 수소원자, C2∼C8 아실옥시기, 트리플루오로메틸기 또는 C1∼C8 알콕시기; Y2는 수소원자, 히드록시기, C2∼C8 아실옥시기, 메톡시에톡시메톡시기, -COOR1기(R1은 수소원자, C1∼C4 알킬기), -O(CH2)nCOOR2기(n= 1∼7: R2는 수소원자, C1∼C4 알킬기), -OOCCH2CH2COOR3기(R3은 수소원자, C1∼C4 알킬기, (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴, 글리코피라노실기), C2∼C8 할로게노아실옥시기, 메틸렌디옥시기, 인산기(-OP(O)(OH)2) 및 그의 염, 황산기(-OSO3H) 및 그의 염, 글리코피라노실기 및 그의 염, 글리코피라노실기의 인산에스테르 및 그의 염, 글리코피라노실기의 황산에스테르 및 그의 염, 피페리디노피페리디노카르보닐옥시기 또는 C1∼C8 알콕시기를 나타낸다.]
특히 바람직한 식(1a)의 화합물은,
A환의 X1가 수소원자, 히드록시기, 아세톡시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기) 또는 메톡시기;
X2가 수소원자, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 아세톡시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), 메틸렌디옥시기 또는 메틸기;
X3가 수소원자, 히드록시기, 아세톡시기, 메톡시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), 메틸렌디옥시기, 글리코피라노실기 및 그의 염, 글리코피라노실기의 인산에스테르 및 그의 염, 글리코피라노실기의 황산에스테르 및 그의 염, 인산기(-OP(O)(OH)2) 및 그의 염, 황산기(-OSO3H) 및 그의 염, 피페리디노피페리디노카르보닐옥시기 또는 메톡시에톡시메톡시기를 나타내며,
B환의 Y1이 수소원자, 트리플루오로메틸기 또는 메톡시기;
Y2가 수소원자, 히드록시기, 메톡시에톡시메톡시기, 아세톡시기 또는 메톡시기를 나타내는 화합물이다.
A환은 1 내지 3 치환체인 것이 바람직하고, 1치환체의 경우, 2위, 3위 또는 4위, 2치환체의 경우, 2, 3위, 3, 4위 또는 3, 5위, 그리고 3치환의 경우, 3, 4, 5위가 치환되는 것이 바람직하다.
B환은 1 내지 3 치환체인 것이 바람직하고, 1치환체의 경우, 4위, 2치환체의경우, 3, 4위, 3치환체인 경우, 3, 4, 5위가 치환되는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 관점으로부터 바람직한 화합물은 상기식(1a)에 있어, A환이 4-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 4-피페리디노피페리디노카르보닐옥시페닐, 4-아세톡시페닐, 4-메톡시에톡시메톡시페닐, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3-히드록시-2-메톡시페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 4-히드록시-3-에톡시페닐, 4-브로모페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 4-니트로페닐, 3-니트로페닐, 2-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-아미노페닐, 3-아미노페닐, 4-메톡시카르보닐페닐, 4-클로로-3-니트로페닐, 2-플루오로-5-니트로페닐, 3-에톡시-4-니트로 페닐, 4-OOCCH2CH2COOCH3-페닐, 4-OOCCH2CH2COOC2H5-페닐, 4-β-D-글루코피라노실페닐, 4-히드록시-3-니트로페닐, 3,4-메틸렌디옥시-6-니트로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-β-말토실-페닐, 4-β-말토트리오실-페닐, 2-에톡시-5-니트로페닐, 3-히드록시-4-니트로페닐, 3-플루오로-2-히드록시페닐, 3-플루오로-4-메톡시에톡시메톡시, 3-플루오로-4-히드록시페닐, 4-OP(O)(ONa)2-페닐, 4-포르밀페닐, 4-아세톡시-3-에톡시페닐, 4-아세톡시-3-플루오로페닐, 4-OOC(CH2)7Br-페닐, 3-메톡시-4-OP(O)(ONa)2-페닐, 4-OP(O)(OH)2-페닐, 3-메톡시-4-OP(O)(OH)2-페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-(β-D-글루코오스-6'-OP(O)(ONa)2)-페닐, 4-OSO3H-N(C2H5)3-페닐, 4-(β-D-글루코오스-6'-OP(O)(OH)2)-페닐, 2-히드록시-5-니트로페닐 또는 4-플루오로-3-니트로페닐의 어느 하나이고, B환이 4-n-부톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시에톡시메톡시페닐, 4-아세톡시페닐 또는 3,5-비스트리플루오로메틸페닐의 어느 하나인 화합물이다. 단, A환 및 B환이 함께 4-히드록시페닐인 화합물을 제외한다. 이 중에서 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물이다.
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐 [1,4'] 비피페리디닐-1'-카르복실레이트;
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(3,4-디히드록시-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-브로모-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(4-부톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-히드록시-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2,3-비스-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴, 나트륨염;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3, 4-디메톡시-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3, 4-디메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-벤조니트릴;
(Z)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
에틸 [4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시]-아세테이트;
메틸 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-벤조에이트;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(4-클로로-3-니트로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-에톡시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐메틸숙시네이트;
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐에틸숙시네이트;
비스-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 숙시네이트;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-β-D-글루코피라노실-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(E)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-β-말토실-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시 페닐)-3-(4-β-말토트리오실-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2,3-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-3-(3-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 인산나트륨;
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐] 페닐아세테이트;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-포르밀-페닐)-아크릴로니트릴;
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-에톡시-페닐아세테이트;
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-플루오로-페닐아세테이트;
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트;
에틸 7-[4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시]-헵타노에이트;
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐 8-브로모-옥타노에이트;
(Z)-3-(3-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴, 염산염;
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 인산나트륨;
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 포스페이트;
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 포스페이트;
N-[3-[2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐]-아세트아미드;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴;
술폰산 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐}에스테르, 트리에틸암모늄염;
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴 나트륨염;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴; 및
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체(1) 또는 그의 염은 예를 들면, 하기 반응식에 따라서 제조할 수 있다.
(식중, R은 전기와 같은 의미를 나타낸다.)
즉, 벤즈알데히드류(2)와 벤질시아나이드류(3)를 축합시킴으로써, 디페닐아크릴로니트릴 유도체(1)를 제조한다. 다만, R이 히드록시기인 디페닐아크릴로니트릴 유도체(1)를 얻는 경우에는, R이 메톡시메톡시기, 메톡시에톡시메톡시기 메틸티오메톡시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 시클로프로필메톡시기, 벤질옥시기, 트리메틸실릴옥시기, tert-부틸디메틸실릴옥시기 등의 보호기로 보호한 벤즈알데히드류(2)와 벤질시아나이드류를 축합시키고, 이후에 이들 보호기를 이탈시킴으로써 제조된다.
축합 반응은 나트륨 알콕시드, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다. 나트륨 알콕시드 존재하에서의 축합 반응은 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 중에서 실온으로부터 환류 온도로 행해진다. 또, 수산화나트륨 존재하에서의 축합 반응은 메틸렌클로라이드, 클로로포름 등의 불활성 용매와 물과의 혼합 용매 중에서 제4급 암모늄염 등을 첨가하여 이루어진다.
축합 반응 종료후, 히드록시기의 보호기 탈리반응은 예를 들면, 염산, 황산, 아세트산, 파라톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 존재하에 가수분해하는 것이 바람직하다. 또한, 벤질옥시기는 팔라디움 탄소, 산화 백금 등의 촉매 존재하, 접촉 수소 첨가에 의해 탈보호하는 것이 바람직하다.
본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 화합물은 그대로도 투여할 수 있지만, 효과를 저감하지 않는 범위내에서 분산 보조제, 부형제 등 통상 제재화에 사용되는 담체와 혼합하여, 분말제, 액제, 캅셀제, 현탁제, 유제, 시럽제, 에릭실제, 과립제, 환제, 정제, 트로키제, 레모네이드제 등의 경구제 또는 주사제 등의 제형으로 사용할 수 있다.
이러한 담체로서는 예를 들면, 만니톨, 젖당, 덱스트란 등의 수용성 단당류 내지 올리고당류 혹은 다당류; 예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 겔 형성성 또는 수용성의 셀룰로오스류; 예를 들면, 결정성 셀룰로오스, α-셀룰로오스, 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 및 그 유도체 등의 수흡수성이면서 또한 수난용성인 셀룰로오스류; 예를 들면, 히드록시프로필전분, 카르복시메틸전분, 가교 전분, 아밀로스, 아밀로펙틴, 펙틴 및 그 유도체등의 수흡수성이면서 또한 수난용성인 다당류; 예를 들면, 아라비아 검, 트라간트검, 글리코만난 및 그 유도체등의 수흡수성이면서 또한, 수난용성인 검류; 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 가교 폴리아크릴산 및 그의 염, 가교 폴리비닐알코올, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트 및 그 유도체등의 가교 비닐 중합체류; 인지질, 콜레스테롤등의 리포솜 등 분자집합체를 형성하는 지질류 등을 들 수 있다.
본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 화합물의 용해성이 낮은 경우에는 가용화 처리를 가할 수 있다. 가용화 처리로서는 통상 의약에 적용할 수 있는 방법, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌알코올에테르류, 폴리옥시에틸렌아실에스테르류, 소르비탄아실에스테르류, 폴리옥시에틸렌소르비탄아실에스테르류 등의 계면활성제를 첨가하는 방법, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 고분자를 사용하는 방법 등을 들 수 있다. 또, 필요에 따라, 가용성 염으로 하는 방법, 시클로덱스트린 등을 이용해 포접 화합물을 형성시키는 방법 등도 사용될 수 있다. 가용화 처리의 방법은 목적으로 하는 디페닐아크릴로니트릴 화합물에 따라 적당히 변경할 수 있다.
BCRP 저해제는 항암제의 투여에 의해 BCRP 관여의 내성을 획득한 암에 대해서는 항암제 내성 극복제로서 사용할 수 있다. 또, BCRP를 발현하여 항암제에 대해서 저감수성의 암에 대해서는 항암제 효과 증강제로서 사용할 수 있다. BCRP 저해제를 유효 성분으로 하는 항암제 내성 극복제 및 항암제 효과 증강제의 대상이 되는 항암제로서는 BCRP의 기질이 될 수 있는 항암제이면 특히 제한은 없지만, 예를 들면, 염산이리노테칸/CPT-11(활성본체: SN-38)나 토포테칸 등의 토포이소머라제 I 저해제, 미톡산트론, 독소르비신, 다우노르비신, 비스안트렌, 에토포시드 등의 토포이소머라제 II 저해제 또는 메토트렉세이트 등의 엽산 대사 길항약 등을 들 수 있다.
본 발명의 BCRP 저해제의 투여량은 투여법이나 환자의 증상 등에 맞추어 적당히 조정하면 좋지만, 성인 1일에 1 mg ∼ 10 g, 더욱 100 mg ∼ 10 g, 특히 500 mg ∼ 10 g 투여하는 것이 바람직하다. 또, 항암제와 BCRP 저해제와의 비율은 특히 한정되지 않으며, 그 호적 범위는 이용하는 항암제, 저해제의 종류 등에 따라 다르지만, 예를 들면, 항암제로서 염산이리노테칸을 이용하는 경우에는 중량 환산으로 항암제: BCRP 저해제가 1: 1 ∼1: 500, 특히 1: 1 ∼1: 100, 더욱 1: 1 ∼ 1: 10 의 비율로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 이용되는 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 구체적인 예를 표 1에 나타낸다.
표 1
화합물 화 학 명
1 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
2 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐 [1,4'] 비피페리디닐-1'-카르복실레이트
3 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트
4 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴
5 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
6 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
7 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
8 (Z)-3-(3,4-디히드록시-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
9 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
10 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴로니트릴
11 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4.-히드록시페닐)-아크릴로니트릴
12 (Z)-3-(4-브로모-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
13 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
14 (Z)-2-(4-부톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
15 (Z)-3-(4-히드록시-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
16 (Z)-2,3-비스-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
17 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴 나트륨염
18 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
19 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
20 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
21 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-벤조니트릴
22 (Z)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
23 (Z)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
24 (Z)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
25 (Z)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
26 (Z)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
27 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
28 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
29 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
30 (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
31 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴
32 (Z)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
33 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
34 (Z)-3-(4-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
35 에틸 [4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시]-아세테이트
36 메틸 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐] 벤조에이트
37 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
38 (Z)-3-(4-클로로-3-니트로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
39 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
40 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
41 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐메틸숙시네이트
42 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐에틸숙시네이트
43 비스-{4-[(Z)-2 시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 숙시네이트
44 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-β-D-글루코피라노실-페닐)-아크릴로니트릴
45 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
46 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴로니트릴
47 (Z)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴
48 (Z)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-히드록시페닐)-아크릴로니트릴
49 (Z)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
50 (E)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
51 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-β-말토실-페닐)-아크릴로니트릴
52 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
53 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
54 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-β-말토트리오실-페닐)-아크릴로니트릴
55 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
56 (Z)-2,3-비스-(3, 4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
57 (Z)-3-(3-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
58 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴
59 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴
60 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 인산나트륨
61 4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]페닐아세테이트
62 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-포르밀-페닐)-아크릴로니트릴
63 4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-에톡시-페닐아세테이트
64 4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-플루오로-페닐아세테이트
65 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트
66 에틸 7-[4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시]-헵타노에이트
67 4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐 8-브로모-옥타노에이트
68 (Z)-3-(3-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴, 염산염
69 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 인산나트륨
70 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 포스페이트
71 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시페닐}포스페이트
72 N-[3-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐]-아세트아미드
73 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴
74 술폰산 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐}에스테르, 트리에틸암모늄염
75 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴, 나트륨염
76 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴
77 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴.
78 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
79 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴
실시예
다음에 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세하게 설명하지만, 이것은 단지 예시이며 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1: 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 제조
히드록시기를 가지는 원료(벤즈알데히드 유도체 또는 벤질시아나이드 유도체)로부터 합성되는 화합물은 이하에 기재한 바와 같이, 최초의 보호 공정에서 히드록시기를 보호한 후, 축합 공정에 제공하여, 마지막에 탈보호 공정에 의해 보호기를 탈리시켰다. 히드록시기를 가지지 않는 원료의 경우는 그대로 축합 공정에 제공했다.
(제조공정 1) 히드록시기를 가지는 벤즈알데히드 유도체 또는 벤질시아나이드 유도체의 히드록시기 보호 공정
X = -CHO, -CH2CN MEM= 메톡시에톡시메틸
반응 용기에서 교반하면서 히드록시기를 가지는 벤즈알데히드 유도체 또는 벤질시아나이드 유도체를 테트라히드로푸란에 용해했다. 반응 용기를 빙랭하고, 히드록시기 1개의 경우는 1.2 당량, 히드록시기 2개의 경우는 2.4 당량으로 히드록시기의 수에 따른 양의 수소화나트륨(함량 60%: 오일 현탁)을 소량씩 가하고, 염화칼슘관으로 덮개를 했다. 수소 발생이 끝나는 것을 기다려, 2-메톡시에톡시메틸클로라이드를 히드록시기 1개의 경우는 1 당량, 히드록시기 2개의 경우는 2 당량으로 히드록시기의 수에 따른 양을 가하였다. 이와 동일하게, 2-메톡시에톡시메틸클로라이드와 화학양론적 당량의 디이소프로필아민을 가하였다. 염화칼슘관을 연결하고, 2시간 가열 환류했다. 냉각 후, 여과하여 불순물을 제거했다. 테트라히드로푸란 용액을 감압하에 농축 건고하였다. 클로로포름과 식염수를 가하고, 클로로포름층을 분액했다. 클로로포름층을 취하여 수산화나트륨 수용액을 가하여 분액했다. 클로로포름층을 취하여 2번 물로 세척하였다. 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축 건고하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 헥산/클로로포름 ∼ 클로로포름으로 용출하였다. 얻어진 획분을 농축하여 유상(油狀) 물질을 얻었다.
(제조공정 2) 벤즈알데히드 유도체와 벤질시아나이드 유도체의 축합 공정
A법: 반응 용기에 당량의 벤즈알데히드 유도체 및 벤질시아나이드 유도체를 넣고 에탄올을 가하고, 염화칼슘관을 연결하고, 교반하여 용해하였다. 별도로, n-헥산을 넣은 용기 중에서 금속나트륨을 칭량하고, 에탄올을 넣은 용기에 나트륨을 소량씩 가하고, 염화칼슘관으로 덮개를 했다. 나트륨이 에탄올에 완전하게 녹은 후, 얻어진 나트륨에톡시드 용액을 반응 용기에 가하였다. 반응액을 약 1시간 환류했다. 반응 1시간 후, 실온으로 되돌리고, 물을 가하고, 감압하에 에탄올을 증류하여 제거했다. 클로로포름과 식염수를 가하고, 분액하여 클로로포름층을 분리했다. 식염수를 가하고, 분액하여 클로로포름층을 분리했다. 클로로포름층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과했다. 소량의 컬럼크로마토그래피용 실리카겔을 가하여 흔들어 혼합하고 여과했다. 감압으로 용매를 증류하여 제거했다. 에탄올을 가하여 녹이고, 활성탄을 적당량 가하였다. 셀라이트 패드(celite pad)로 여과하고, 농축하여 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 결정이 석출시키고, 이를 감압 여과하였다. 이 조작을 3회 행하여, 결정을 분리하였다. 석출한 결정을 이소프로판올로 재결정했다(2회). 결정은 헥산으로 세정하고, 건조하였다.
B법: 반응 용기에 화학양론적 당량의 벤즈알데히드 유도체 및 벤질시아나이드 유도체를 넣고, 메틸렌클로라이드에 녹였다. 1.2 당량의 수산화나트륨 10-20 mℓ 수용액, 1/5 당량의 메틸트리옥틸암모늄클로라이드를 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 후, 무수 황산나트륨으로 반응액을 건조하고, 여과한 후, 농축했다. 잔사를 이소프로판올로 재결정했다.
(제조공정 3) 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 히드록시기 탈보호 공정
히드록시기가 보호된 디페닐아크릴로니트릴 유도체를 에탄올에 녹이고, 소량의 농염산을 가하여 1주야 교반하였다. 석출한 결정을 감압으로 결정 분리했다. 결정을 이소프로판올로 재결정했다.
이하에 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 제조와 분석 결과의 구체적인 예를 나타낸다.
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-히드록시페닐)아크릴로니트릴(화합물 1)의 제조
4-히드록시벤즈알데히드(24.9 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(24.4 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라 히드록시기를 보호하고(수량 33.5 g: 수율 80%), 얻어진 4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드 (21.0 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(17.7 g)를 이용하여, (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여, (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[4-(2-메톡시에톡시메톡시)-페닐]아크릴로니트릴(수량 29.1 g: 수율 86%)을 얻었다. 또, 다른 루트로서 동일하게 제조한 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(4.1 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(3.4 g)를 이용하여(제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]아크릴로니트릴(수량 5.2 g: 수율 73%)을 얻을 수 있었다. 이 (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴(10.2 g)을 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 6.22 g: 수율 74%).
성상: 담황색 결정성 분말,
MS(APCI, m/z): 282(MH+),
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.80(3H, s), 3.85(3H, s), 6.89(2H, d, J=9Hz), 7.05(1H, d, J=9Hz), 7.20(1H, dd, J= 2Hz, 9Hz), 7.27(1H, d, J=2Hz), 7.80(1H, s), 7.82(2H, d, J=9Hz)
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐[1,4']비피페리디닐-1'-카르복실레이트(화합물 2)의 제조
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-히드록시페닐)아크릴로니트릴(화합물 1)(0.28 g)과 4-피페리디노피페리디노카르보닐클로라이드(0.23 g)를 피리딘(5 mℓ)에 녹여, 1주야 교반하였다. 반응 후, 반응액을 200 mℓ의 물에 넣고, 석출한 침전물을 취하여, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다δ(수량 0.38 g: 수율 79%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 476(MH+),
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.47(3H, m), 1.75(2H, m), 2.49(5H, m), 2.85(1H, br.t), 3.01(1H, br. t), 3.71(1H, m), 3.79(3H, s), 3.84(3H, s), 4.03(1H, br.d), 4.17(1H, br.d), 6.89(2H, d, J=9Hz), 7.07(1H, d, J=8Hz), 7.26(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.27(2H, d, J=8Hz), 7.33(1H, d, J=2Hz), 7.91(2H, d, J=8Hz), 7.95(1H, s)
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트(화합물 3)의 제조
화합물 1(0.28 g)를 무수 아세트산 및 피리딘으로 통상의 법에 따라 아세틸화하여 목적물을 얻었다(수량 0.30 g: 수율 95%).
성상: 백색결정
MS(APCI, m/z): 324(MH+)
1H-NMR(CDCl3)δ 2.33(3H, s), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(2H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=9Hz), 7.20(1H, d, J=2H z), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.40(1H, s), 7.89(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 4)의 제조
상기 화합물 1의 제조에서 축합 공정으로 표제 화합물을 얻었다.
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 370(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.40(3H, s), 3.56(2H, t, J=8Hz), 3.84(2H, t, J=8Hz), 3.88(3H, s), 3.92(3H, s), 5.35(2H, s), 6.87(2H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=8Hz), 7.28(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 7.40(1H, d, J=2Hz), 7.92(2H, d, J=8Hz), 7.99(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 5)의 제조
3-히드록시벤즈알데히드(1.5 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(1.4 mℓ)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하여 3-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드를 얻었다(수량 2.0 g: 수율 76%). 얻어진 3-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(1.9 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드 (1.6 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라 축합하여 목적물의 메톡시에톡시메톡시체(이하 MEM체)를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜, 목적물을 얻었다(수량 1.2 g: 수율 48%).
성상: 담황색 결정성 분말
MS(APCI, m/z): 282(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.82(3H, s), 3.87(3H, s), 5.35(2H, s), 6.89(1H, dd, J=8Hz, 3Hz), 7.07(1H, d, J=8Hz), 7.25-7.37(5H, 중복 m), 7.87(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 6)의 제조
2-히드록시벤즈알데히드(3.0 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(3.1 mℓ)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하여 2-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드를 얻었다(수량 3.7 g: 수율 70%). 얻어진 2-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(2.0 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.7 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라 보호기를 탈리시켜 목적물을 얻었다(수량 1.4 g: 수율 52%).
성상: 담황색 결정성 분말
MS(APCI, m/z): 282(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.81(3H, s), 3.85(3H, s), 7.87(1H, dd, J=8Hz, 1Hz), 7.92(1H, Br.s), 6.93(1H, dt, J= 7Hz, 1Hz), 6.97(1H, dd, J=7Hz, 1Hz), 7.07(1H, d, J=8Hz), 7.22(1H, d, J=2Hz), 7.31(1H, dt, J=7Hz, 1Hz), 7.87(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7.93(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴 (화합물 7)의 제조
4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드(1.4 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(1.7 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하여 3-메톡시-4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드를 얻었다(수량 0.8 g: 수율 31%). 얻어진 3-메톡시-4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(0.8 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(0.6 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜 목적물을 얻었다(수량 0.5 g: 수율 51%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 312(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.92(3H, s), 3.96(3H, s), 3.99(3H, s), 5.94(1H, s), 6.90(1H, d, J=8Hz), 6.96(2H, d, J=8Hz), 7.12(1H, s), 7.22(2H, 중복 m), 7.33(1H, s), 7.73(1H, s)
(Z)-3-(3,4-디히드록시-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 8)의 제조
3,4-디히드록시벤즈알데히드(2.0 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(3.6 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하여 3,4-디(메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드를 얻었다(수량 3.6 g: 수율89%). 얻어진 3,4-디(메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드(3.5 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(2.0 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜 목적물을 얻었다(수량 1.6 g: 수율 50%).
성상: 황색 결정
MS(APCI, m/z): 298(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.85(3H, s), 3.92(3H, s), 6.85(1H, d, J=8Hz), 6.94(2H, d, J=8Hz), 7.22(3H, m), 7.48(1H, d, J=2Hz), 7.49(1H, s), 7.70(1H, s), 9.33(1H, s), 7.69(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 9)의 제조
2-메톡시-3-히드록시벤즈알데히드(2.0 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(3.6 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라 히드록시기를 보호하여 2,4-디(메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드를 얻었다(수량 4.5 g: 정량적 수율). 얻어진 2,4-디(메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드(4.0 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(2.2 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜 목적물을 얻었다(수량 2.5 g: 수율 67%).
성상: 황색 결정
MS(APCI, m/z): 312(MH+)
+H-NMR(DMSO-d6) δ 3.32(3H, s), 3.80(3H, s), 3.84(3H, s), 7.05(2H, m), 7.24(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.28(1H, d, J=2Hz), 7.38(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.49(1H, s), 7.76(1H, s), 9.36(2H, br.s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 10)의 제조
3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드(2.3 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(3.4 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하여 3,5-디메틸-4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드를 얻었다(수량 2.7 g: 수율 62%). 얻어진 3,5-디메틸-4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(2.0 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.5 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜 목적물을 얻었다(수량 1.5 g: 수율 57%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 310(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 2.30(6H, s), 3.92(3H, s), 3.95(3H, s) 6.89(2H, d, J=8Hz), 7.12(1H, s), 7.20(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.27(1H, d, J=8Hz), 7.56(2H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 11)의 제조
3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드(2.0 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(1.5 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하여 3-에톡시-4-디(메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드를 얻었다(수량 2.8 g: 수율 91%). 얻어진 3-에톡시-4-디(메톡시에톡시메톡시)벤즈알데히드(2.8 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(2.0 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜 목적물을 얻었다(수량 1.35 g: 수율 37%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 326(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.49(3H, t, J=8Hz), 3.92(3H, s), 3.95(3H, s), 4.22(2H, d, J=8Hz), 6.90(2H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.96(2H, d, J= 8Hz), 7.11(1H, d, J=2Hz), 7.22(1H, dd, J=2Hz, 8H z), 7.32(1H, s), 7.72(2H, d, J=2Hz)
(Z)-3-(4-브로모-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 12)의 제조
4-브로모벤즈알데히드(2.0 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.9 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 2.9 g: 수율 78 %).
성상: 황색 결정
MS(APCI, m/z): 346(MH++2), 344(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(2H, d, J=9Hz), 7.26(2H, 중복 m), 7.35(1H, s), 7.59(2H, d, J=9Hz), 7.73(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 13)의 제조
3-플루오로벤즈알데히드(2.0 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(2.9 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 0.7 g: 수율 15%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 284(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J=10Hz), 7.11(1H, dd, J=2Hz, 14Hz), 7.24(1H, d, J=2Hz), 7.27(1H, dd, J=2Hz, 10Hz), 7.38(1H, s), 7.42(1H, dd, J=8Hz, 14Hz), 7.60(1H, dd, J=8Hz, 14Hz)
(Z)-2-(4-부톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 14)의 제조
4-히드록시벤질시아나이드(5.0 g), 1-브로모부탄(5.7 g)를 디메틸포름아미드(100 mℓ)에 용해하고, 여기에 탄산칼륨(6.2 g)를 가하고, 80℃에서 1시간 가열했다. 반응 후 냉각시키고, 식염수와 에틸아세테이트로 분배했다. 에틸아세테이트층을 황산나트륨으로 건조하고, 농축했다. 헥산/에틸아세테이트(4:1)를 이용한 실리카겔 컬럼으로 정제하여 4-부톡시벤질시아나이드(수량 5.1 g: 수율 70%)를 얻었다. 이 4-부톡시벤질시아나이드(2.0 g)와 화합물 1 제조과정에서 제조한 4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(2.2 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜, 목적물을 얻었다(수량 0.7 g: 수율 23 %).
성상: 담황색 결정성 분말
MS(APCI, m/z): 294(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.94(3H, t, J=10Hz), 1.44(2H, sextet, J=10Hz), 1.71(2H, quintet, J=10Hz), 4.00(2H, t, J=10Hz), 6.88(2H, d, J=9Hz), 7.03(2H, d, J=9Hz), 7.62(2H, d, J=2Hz), 7.73(1H, s), 7.82(2H, d, J=9Hz)
(Z)-3-(4-히드록시-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 15)의 제조
3,4,5-4-트리메톡시벤질시아나이드(1.9 g)와 화합물 1의 제조 과정에서 얻어진 4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(2.0 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜 목적물을 얻었다(수량 1.2 g: 수율 41%).
성상: 황색 결정
MS(APCI, m/z): 312(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.89(3H, s), 3.93(6H, s), 6.06(1H, br.s), 6.84(2H, s), 6.94(2H, d, J=12Hz), 7.39(1H, s), 7.82(2H, d, J=12Hz)
(Z)-2,3-비스-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 16)의 제조
4-히드록시벤질시아나이드(4.3 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(4.1 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라 4-메톡시에톡시메톡시벤질시아나이드(수량 5.4 g: 수율 75%)를 얻었다. 이 4-메톡시에톡시메톡시벤질시아나이드(2.1 g)와 화합물 1 의 제조 과정에서 얻어진 4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(2.0 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물의 MEM체를 얻었고, 계속하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜, 목적물을 얻었다(수량 1.1 g: 수율 49%).
성상: 담황녹색 결정
MS(APCI, m/z): 238(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 6.87(1H, d, J=9Hz), 6.89(1H, d, J=2Hz, 9Hz), 7.53(1H, d, J=9Hz), 7.67(1H, s), 7.79(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시페닐)-아크릴로니트릴·나트륨염(화합물 17)의 제조
화합물 1(281 mg)을 에탄올에 용해하였다. 같은 양의 수산화나트륨 수용액을 가하여 실온에서 교반하였다. 감압하에서 농축하고, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 재결정함으로써 목적물을 얻었다(수량 270 mg: 수율 90%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 280(M-Na+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.76(3H, s), 3.82(3H, s), 6.19(1H, d, J=9Hz), 6.96(1H, d, J=9Hz), 7.05(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.11(1H, d, J=2Hz), 7.41(1H, s), 7.58(1H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 18)의 제조
4-플루오로벤즈알데히드(620 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(880 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 1.02 g: 수율 72%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 283(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J=9Hz), 7.11∼7.18(2H, m), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.39(1H, s), 7.84∼7.90(2H, m)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 19)의 제조
4-니트로벤즈알데히드(760 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(890 mg)을 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 1.31 g: 수율 85%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 310(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.32(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.47(1H, s), 8.01(2H, d, J=9Hz), 8.32(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 20)의 제조
2-플루오로벤즈알데히드(620 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(880 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 562 mg: 수율40%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 283(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.93(1H, d, J=8Hz), 7.11∼7.18(1H, m), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.23∼7.29(1H, m), 7.29(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.37∼7.45(1H, m), 7.66(1H, s), 8.20∼8.25(1H, m)
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-벤조니트릴(화합물 21)의 제조
4-시아노벤즈알데히드(1.97 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.80 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 3.33 g: 수율 77%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 290(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 6.94(1H, d, J=8Hz), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.30(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.43(1H, s), 7.75(2H, d, J=9Hz), 7.95(2H, d, J=9Hz)
(Z)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 22)의 제조
2,3-플루오로벤즈알데히드(426 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(532 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 813 mg: 수율 90%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 301(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.94(1H, d, J=9Hz), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.17∼7.28(2H, m), 7.31(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.62(1H, s), 7.95∼8.01(1H, m)
(Z)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 23)의 제조
2,4-디플루오로벤즈알데히드(142 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(177 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 94 mg: 수율 31%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 301(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.88∼6.94(1H, m), 6.93(1H, d, J=8Hz), 6.98∼7.04(1H, m), 7.15(1H, d, J=2Hz), 7.28(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.57(1H, s), 8.21∼8.28(1H, m)
(Z)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 24)의 제조
2,5-디플루오로벤즈알데히드(1.42 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.77 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 2.20 g: 수율 73%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 301(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.93(1H, d, J=9Hz), 7.07∼7.14(2H, m), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.30(1H, d, J=2Hz, 9Hz), 7.58(1H, s), 7.92∼7.98(1H, m)
(Z)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 25)의 제조
3,4-디플루오로벤즈알데히드(426 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(532 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 780 mg: 수율 86%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 301(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.96(3H, s), 6.93(1H, d, J=8Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.21∼7.29(1H, m), 7.32(1H, s), 7.57∼7.62(1H, m), 7.71∼7.78(1H, m)
(Z)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 26)의 제조
3,5-디플루오로벤즈알데히드(1.42 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.77 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 2.10 g: 수율 69%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 301(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.84∼6.91(1H, m), 6.93(1H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.27(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.32(1H, s), 7.36∼7.43(1H, m)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 27)의 제조
2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드(160 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(177 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 90 mg: 수율 30%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 319(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.94(1H, d, J=9Hz), 7.05∼7.14(1H, m), 7.15(1H, d, J=2Hz), 7.29(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.52(1H, s), 7.93∼8.02(1H, m)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 28)의 제조
2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드(320 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(354 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 536 mg: 수율 84%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI m/z): 319(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 6.94(1H, d, J=8Hz), 6.95∼7.05(1H, m), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.31(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.56(1H, s), 7.71∼7.77(1H, m)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 29)의 제조
2,3,6-트리플루오로벤즈알데히드(320 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(354 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 549 mg: 수율 86%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI m/z): 319(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.96(3H, s), 6.94(1H, d, J=9Hz), 6.93∼6.99(1H, m), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.18∼7.26(1H, m), 7.27(1H, s), 7.32(1H, dd, J=2Hz, 8Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 30)의 제조
2,4,5-트리플루오로벤즈알데히드(160 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(177 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 80 mg: 수율 26%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI m/z): 319(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H s), 6.93(1H, d, J=9Hz), 6.99∼7.06(1H, m), 7.14(1H, d, J=2Hz), 7.28(1H, dd, J= 2Hz, 9Hz), 7.51(1H, s), 8.07∼8.16(1H, m)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 31)의 제조
3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드(160 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(177 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 60 mg: 수율 19%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 319(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.96(3H, s), 6.93(1H, d, J=9Hz), 7.11(1H, d, J=2Hz), 7.25(1H, s), 7.26(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.48∼7.56(1H, m)
(Z)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 32)의 제조
2,6-디플루오로벤즈알데히드(284 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(354 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 358 mg: 수율 40%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 301(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.96(3H, s), 6.93(1H, d, J=9Hz), 6.98∼7.05(2H, dd, m), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.31(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.32(1H, s), 7.33∼7.42(1H, m)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 33)의 제조
3-니트로벤즈알데히드(3.02 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(3.54 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 6.01 g: 수율 97%).
성상: 황색 결정
MS(APCI, m/z): 310(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.31(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.49(1H, s), 7.68(1H, t, J=8Hz), 8.27(1H, ddd, J=1Hz, 2Hz, 8Hz), 8.33(1H, ddd, J=1Hz, 2Hz, 8Hz), 8.56(1H, t, J=2Hz)
(Z)-3-(4-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 34)의 제조
화합물 19(880 mg)를 아세트산에 용해했다. 아연말을 첨가하고, 4시간 교반하였다. 감압하 농축 건고한 후, 실리카겔 컬럼을 이용해 정제함으로써 목적물을 얻었다(수량 760 mg: 수율 95 %).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 281(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.91(3H, s), 3.95(3H, s), 6.71(2H, d, J=9Hz), 6.90(1H, d, J=9Hz), 7.11(1H, d, J=2Hz), 7.20(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.29(1H, s), 7.75(2H, d, J=9Hz)
에틸 [4-[(Z)-2-시아노-2-(3, 4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시]-아세테이트(화합물 35)의 제조
화합물 1(281 mg) 및 클로로에틸아세테이트(245 mg)를 아세톤에 용해하고, 탄산칼륨을 더하여 3시간 환류했다. 여과에 의해 불용물을 제외하고, 여액을 감압하 농축 건고하였다. 재결정에 의해 목적물을 얻었다(수량 124 mg: 수율 34%).
성상: 백색 결정
MS(APCI, m/z): 368(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.32(3H, t, J=7 Hz), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 4.30(2H, q, J=7Hz), 4.68(2H, s), 6.92(1H, d, J=9Hz), 6.98(2H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.24(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.36(1H, s), 7.86(2H, d, J=9Hz)
메틸 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-벤조에이트(화합물 36)의 제조
메틸 4-포르밀벤조에이트(1.64 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.77 g)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 0.97 g: 수율 30%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 323(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 6.94(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.30(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.46(1H, s), 7.92(2H, d, J=9Hz), 8.12(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 37)의 제조
2-니트로벤즈알데히드(1.51 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.77 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 2.59g: 수율 84%).
성상: 황등색 결정
MS(APCI, m/z): 310(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.19(1H, d, J=2Hz), 7.33(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.62(1H, br t), 7.78(1H, br t), 7.93(1H, s), 7.94(1H, d, J=8Hz,), 8.24(1H, d, J=8Hz)
(Z)-3-(4-클로로-3-니트로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 38)의 제조
4-클로로-3-니트로벤즈알데히드(557 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(532 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 372 mg: 수율 36%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 343(M-H-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=2Hz), 7.29(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.38(1H, s), 7.66(1H, d, J=9Hz), 8.15(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.23(1H, d, J=2Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 39)의 제조
2-플루오르-5-니트로벤즈알데히드(85 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(89 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 24 mg: 수율 15%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 328(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.18(1H, dd, J=2Hz), 7.31(1H, d, J=9H z), 7.34(1H, d, J=2Hz, 9Hz), 7.57(1H, s), 8.32(1H, ddd, J=3Hz, 4Hz, 9Hz), 9.08(1H, dd, J=3Hz, 6Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 40)의 제조
4-에톡시-3-니트로벤즈알데히드(586 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(5 32 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 425 mg: 수율 40%).
성상: 황등색 결정
MS(ESI, m/z): 354(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52(3H, t, J=7Hz), 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 4.27(2H, q, J= 7Hz), 6.94(1H, d, J=9Hz), 7.12(1H, d, J=2Hz), 7.16(1H, d, J=9Hz), 7.25(1H, dd, J= 2Hz, 9Hz), 7.34(1H, s), 8.16(1H, d, J=2Hz), 8.26(1H, dd, J=2Hz, 9Hz),
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐메틸숙시네이트(화합물 41)의 제조
화합물 1(50 mg)과 숙신산모노메틸클로라이드(44 ㎕)를 피리딘(1 mℓ)에 용해하여 1주야 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 63 mg: 수율 90%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 396(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 2.77(2H, dd, J=6Hz, 7Hz), 2.92(2H, dd, J=6Hz, 7Hz), 3.74(3H, s), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.14(1H, d, J=2Hz), 7.21(2H, d, J=9Hz), 7.26(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.40(1H, s), 7,89(2H, d, J=9Hz)
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐에틸숙시네이트(화합물 42)의 제조
화합물 1(50 mg)과 숙신산모노에틸클로라이드(51 ㎕)를 피리딘(1 mℓ)에 용해하여 1주야 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 73 mg: 수율 90%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 410(MH+)
1H-NMR(CDCI3) δ 1.29(3H, t, J=7Hz), 2.75(2H, dd, J=6Hz, 8Hz), 2.91(2H, dd, J=6Hz, 8Hz), 3.93(3H, s), 3.97(3H, s), 4.20(2H, dd, J=7Hz, 14Hz), 6.92(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=2 Hz), 7.21(2H, d, J=9Hz), 7.26(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.40(1H, s), 7, 90(2H, d, J=9Hz)
비스-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐}-숙시네이트(화합물 43)의 제조
화합물 1(50 mg)과 숙시닐디클로라이드(20 ㎕)를 피리딘(1 mℓ)에 용해하여 1주야 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 56 mg: 수율 98 %).
성상: 담황색 결정
MS(El, m/z): 644(M+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.05(4H, s), 3.93(6H, s), 3.96(6H, s), 6.9Z(2H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=2Hz), 7.23(4H, d, J=9Hz), 7. Z6(2H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.41(2H, s), 7, 91(4H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-β-D-글루코피라노실-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 44)의 제조
화합물 1(1.71g)을 아세톤에 용해하고, 이에 α-D-아세토브로모글루코오스(10.0 g)와 탄산칼륨(3.57 g)을 가하고, 격렬하게 교반하면서 1주야 끓이며 환류하였다. 여과하여 불용물을 제거하고, 여과물을 클로로포름으로 세정하고, 그 세정액을 합하여 이를 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 이를 무수 메탄올에 현탁하여 28% NaOMe를 적하하고, 실온에서 0.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 이온교환 수지(술폰산-+H형)로 중화했다. 수지를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 696 mg: 수율 26%).
성상: 담황색 결정
MS(El, m/z): 443(M+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.21(1H, t, J= 9Hz), 3.31(1H, t, J=9Hz), 3.35(1H, t, J=9Hz), 3.44(1H, m), 3.50(1H, dd, J=6Hz, 12Hz), 3.74(1H, dd, J=1Hz, 12Hz), 3.81(3H, s), 3.86(3H, s), 5.00(1H, d, J=7Hz), 7.09(1H, d, J=9Hz), 7.18(2H, d, J=9Hz), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.29(1H, d, J=2Hz), 7.86(1H, s), 7.90(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 45)의 제조
4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드(500 mg) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(374 mg)를 이용하여(제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 605 mg: 수율 70%), 얻어진 MEM체(255 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(177 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[4-(2-메톡시에톡시메톡시)-3-니트로-페닐]-아크릴로니트릴(수량 153 mg: 수율 40%)을 얻었다. (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-3-니트로-페닐]-아크릴로니트닐(140 mg)를 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 72 mg: 수율 60%).
성상: 황등색결정
MS(APCI, m/z): 327(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.94(1H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.27(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.28(1H, d, J=9Hz), 7.36(1H, s), 8.29(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.51(1H, d, J=2Hz), 10.77(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴로니트릴(화합물 46)의 제조
6-니트로피페라날(195 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(177 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 124 mg: 수율 35%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 354(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.96(3H, s), 6.21(2H, s), 6.94(1H, d, J=9Hz), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.28(1H, s), 7.30(1H, dd, J= 2Hz, 9Hz), 7.72(1H, s), 7.88(1H, s)
(Z)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 47)의 제조
4-히드록시벤질시아나이드(26.63 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(24.42 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 24.39 g: 수율 55%), 얻어진 MEM체(22.13 g) 및 3,4-디메톡시벤즈알데히드(16.62 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 29.79 g: 수율 81%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 370(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.39(3H, s), 3.55∼3.59(2H, m), 3.82∼3.86(2H, m), 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 5.31(2H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.11(1H, d, J=9Hz), 7.34(1H, dd, J=2Hz, 8H z), 7.38(1H, s), 7.58(1H, d, J=9Hz), 7.69(1H, d, J=2Hz)
(Z)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-(4-히드록시페닐)-아크릴로니트릴(화합물 48)의 제조
화합물 47(18.45 g)을 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜, 목적물을 얻었다(수량 8.38 g: 수율 60%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 282(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.90(1H, d, J=9Hz), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.33(1H, dd, J=2Hz,8Hz), 7.34(1H, s) 7.54(1H, d, J=9Hz), 7.67(1H, d, J=2Hz)
(Z)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-히드록시페닐)-아크릴로니트릴(화합물 49)의 제조
4-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드(420 mg) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐아세토니트릴(506 mg)을 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하고, 얻어진 생성물을 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 122 mg: 수율 17%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 356(M-H-), 1H-NMR(CDCl3) δ 6.96(2H, br.d), 7.57(1H, s), 7.87(1H, s), 7.91(2H, br.d), 8.06(2H, s)
(E)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 50)의 제조
화합물 1(100 mg)을 아세토나트릴에 용해하여 고압 수은 램프를 이용해 광반응을 행하였다. 반응액을 감압하 농축 건고한 후, 실리카겔 컬럼을 이용해 정제하여 목적물을 얻었다(수량 41 mg: 수율 41%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 282(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.73(3H, s), 3.90(3H, s), 6.71(2H, d, J=9Hz), 6.86(1H, d, J=8Hz), 6.87(1H, d, J=2Hz), 7.00(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.10(2H, d, J=9Hz), 7.20(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-8-말토실-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 51)의 제조
화합물 1(224 mg)을 아세톤에 용해하고, 이에 α-D-아세토브로모말토오스(2.23 g)과 탄산칼륨(468 mg)을 가하고, 격렬하게 교반하면서 1주야 끓이며 환류하였다. 여과하여 불용물을 제외하고, 여과물을 클로로포름으로 세정하여 그 세정액을 합하여 이를 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 이를 무수 메탄올에 현탁하고, 28% NaOMe를 적하하여 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 이온 교환 수지(술폰산-+H 형)로 중화했다. 수지를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 195 mg: 수율 27%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 604(M-H-)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.11(1H, t, J=9Hz), 3.28(1H, dd, J=4Hz, 10Hz), 3.81(3H, s), 3.86(3H, s), 5.05(1H, d, J=8Hz), 5.09(1H, d, J=3Hz), 7.07(1H, d, J=9Hz), 7.18(2H, d, J=9Hz), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.29(1H, d, J=2Hz), 7.84(1H, s), 7.89(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 52)의 제조
2-에톡시-5-니트로벤즈알데히드(390 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(354 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 319 mg: 수율45%).
성상: 황등색 결정
MS(ESI, m/z): 354(M-)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.52(3H, t, J=7Hz), 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 4.24(2H, q, J=7Hz), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.00(1H, d, J=9Hz), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.30(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.70(1H, s), 8.29(1H, dd, J=3Hz, 9Hz), 8.92(1H, dd, J=3Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 53)의 제조
3-히드록시-4-니트로벤즈알데히드(0.67 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(0.50 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 0.97 g: 수율 95%), 얻어진 MEM체(944 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(673 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-4-니트로-페닐]-아크릴로니트릴(수량 515 mg: 수율 34%)을 얻었다. (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[3-(2-메톡시-에톡시메톡시)-4-니트로-페닐]-아크릴로니트릴(350 mg)을 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 267 mg: 수율 97%).
성상: 황등색 결정
MS(ESI, m/z): 325(M-H-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.16(1H, d, J=2Hz), 7.321(1H, dd, J=2H z, 9Hz), 7.37(1H, s), 7.52(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.56(1H, d, J=2Hz), 8.12(1H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(4-β-말토트리오실-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 54)의 제조
화합물 1(791 mg)을 아세톤에 용해하고, 이에 α-D-아세토브로모말토트리오스(11.1 g)와 탄산칼륨(1.11 g)을 가하고, 격렬하게 교반하면서 1주야 끓여서 환류하였다. 여과하여 불용물을 제거하고, 여과물을 클로로포름으로 세정하고, 그 세정액을 합하여 이를 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 이를 무수 메탄올에 현탁하고, 28% NaOMe를 적하하여, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 이온 교환 수지(술폰산-+H 형)로 중화했다. 수지를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 368 mg: 수율 17%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 766(M-H-)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.07(1H, t, J=9Hz), 3.25(1H, dd, J=4Hz, 9Hz), 3.81(1H, s), 3.86(1H, s), 5.02(1H, d, J=4Hz), 5.06(1H, d, J=8Hz), 5.09(1H, d, J=4Hz), 7.08(]H, d, J=9Hz), 7.18(2H, d, J=9Hz), 7.24(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz), 7.89(1H, s), 7.91(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 55)의 제조
3-플루오로-2-히드록시벤즈알데히드(560 mg) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(500 mg)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 660 mg: 수율 72%), 얻어진 MEM체(650 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(500 mg)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-플루오로-2-메톡시에톡시메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(수량 680 mg: 수율 58%)을 얻었다. (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-플루오로-2-메톡시에톡시메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(670 mg)을 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 140 mg: 수율 2 9%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 300(M-H+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J=9Hz), 6.93∼6. 99(1H, m), 7.12∼7.17(1H, m), 7.18(1H, d, J=2Hz), 7.30(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.80(1H, s), 7.93(1H, d, J=8 Hz)
(Z)-2,3-비스-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 56)의 제조
3,4-디메톡시벤즈알데히드(1.00 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.07 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 1.75g: 수율 89%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 326(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.93(3H, s), 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 3.98(3H, s), 6.91(1H, d, J=9Hz), 6.93(1H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.24(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.35(1H, s), 7.36(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.67(1H, d, J=2Hz)
(Z)-3-(3-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴(화합물 57)의 제조
화합물 33(1.80 g)를 아세트산에 용해했다. 아연말을 첨가하여 4 시간 교반하였다. 감압하 농축 건고한 후, 실리카겔 컬럼을 이용해 정제하여 목적물을 얻었다(수량 1.30 g: 수율 80%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 281(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.81(2H, brs), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.75(1H, ddd, J=1Hz, 2Hz, 9Hz), 6.92(1H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.15∼7.19(1H, m), 7.23(1H, d, J=9Hz), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.26∼7.28(1H, m), 7.34(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[3-플루오로-4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 58)의 제조
3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드(3.92 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(3.49 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 4.98 g: 수율 78%), 얻어진 MEM체(4.98 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(3.87 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 6.55g: 수율 78 %).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 284(M-CH2OCH2CH2OCH3 -)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.38(3H, s), 3.56∼3.60(2H, m), 3.87∼3.91(2H, m), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J=8Hz), 7.12(1H, d, J=2Hz), 7.24(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.30(1H, t, J=9Hz), 7.31(1H, s), 7.56(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.60(1H, dd, J=2Hz, 12Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-아크릴로니트릴(화합물 59)의 제조
화합물 58(6.00 g)을 이용하여 (제조공정 3)에 따라서 보호기를 탈리시켜, 목적물을 얻었다(수량 4.44 g: 수율 96%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 298(M-H-)
1H-NMR(COC13+CD3OD3) δ 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.93(1H, d, J=8Hz), 7.01(1H, t, J=9Hz), 7.12(1H, d, J=2Hz), 7.22(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.32(1H, s), 7.51(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.69(1H, dd, J=2Hz, 12Hz)
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐}-인산나트륨(화합물 60)의 제조
화합물 1(103 mg)을 에탄올에 용해하여 나트륨메톡시드를 가하고 12시간 교반하였다. 이를 감압하 농축 건고한 후, 물에 용해해 에틸아세테이트로 세정하고, 수층을 동결 건조하여 목적물을 얻었다(수량 112 mg: 수율 97%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 360(M-2Na+H-)
1H-NMR(D2O) δ 3.71(3H, s), 3.75(3H, s), 6.88(1H, d, J=8Hz), 6.99(1H, d, J=2Hz), 7.07(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.22(2H, d, J=8Hz), 7.43(1H, s), 7.70(2H, d, J=8Hz)
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]페닐아세테이트(화합물 61)의 제조
화합물 48(1.41 g)을 무수 아세트산 및 피리딘으로 정법에 따라 아세틸화하여 목적물을 얻었다(수량 1.52 g: 수율 94 %).
성상: 백색 결정
MS(APCI, m/z): 324(MH+)
1H-NMR(COC13) δ 2.33(3H, s), 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 6.93(1H, d, J=8Hz), 7.18(2H, d, J=9Hz), 7.35(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.42(1H, s), 7.67(2H, d, J=9Hz), 7.71(1H, d, J=2Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-포르밀-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 62)의 제조
4-디에톡시메틸-벤즈알데히드(4.16 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(3.54 g)를 이용하여 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 (Z)-3-(4-디에톡시메틸-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(수량 6.54 g: 수율 89%)를 얻었다. (Z)-3-(4-디에톡시메틸-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(1.84 g)을 메탄올에 용해하고, 물, 2규정 황산을 가하여 교반함으로써 목적물을 얻었다(수량 1.20 g: 수율 82%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 294(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.17(1H, d, J=2Hz), 7.32(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.48(1H, s), 7.97(2H, d, J=9Hz), 8.02(2H, d, J=9Hz), 10.06(1H, s)
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-에톡시-페닐아세테이트(화합물 63)의 제조
화합물 11(1.30 g)을 무수 아세트산 및 피리딘으로 정법에 따라 아세틸화하여 목적물을 얻었다(수량 1.19 g: 수율 81%).
성상: 백색 결정
MS(APCI, m/z): 368(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.44(3H, t, J=7Hz), 2.34(3H, s), 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 4.16(2H, q, J=7Hz), 6.93(1H, d, J=9Hz), 7.11(1H, d, J=8Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.26(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz, 8Hz), 7.37(1H, s), 7.69(1H, d, J=2Hz)
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-플루오로-페닐아세테이트(화합물 64)의 제조
화합물 59(1.20 g)를 무수 아세트산 및 피리딘으로 정법에 따라 아세틸화하여 목적물을 얻었다(수량 1.26 g: 수율 92 %).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 298(M-COCH3 -)
1H-NMR(CDCl3) δ 2.37(3H, s), 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 6.93(1H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.27(1H, d, J=2Hz, 9Hz), 7.35(1H, s), 7.62∼7.67(1H, m), 7.72(1H, dd, J=2Hz, 11Hz)
4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트(화합물 65)의 제조
화합물 15(1.20 g)를 무수 아세트산 및 피리딘으로 정법에 따라 아세틸화하여 목적물을 얻었다(수량 1.27 g: 수율 93 %).
성상: 백색 결정
MS(APCI, m/z): 352(M-H-)
1H-NMR(CDCl3) δ 2.34(3H, s), 3.89(3H, s), 3.94(6H, s), 6.87(2H, s), 7.22(2H, d, J=9Hz), 7.43(1H, s), 7.91(2H, d, J=9Hz)
에틸 7-[4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시]-헵타노에이트(화합물 66)의 제조
화합물 1(200 mg)을 디메틸설폭시드에 용해하고, 무수 탄산칼륨을 첨가해 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 에틸 7-브로모헵타노에이트(169 mg)를 첨가해 교반하였다. 탄산칼륨을 여과하여 분리하고, 여액을 얼음물중에 흘려 넣었다. 염산을 가하여 pH 3으로 조정한 후, 클로로포름으로 2번 추출했다. 클로로포름층을 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 황산나트륨을 여과하여 분리하고, 여액을 감압하 농축 건고하였다. 재결정하여 목적물을 얻었다(수량 223 mg: 수율 72%).
성상: 미황색 결정
MS(ESI, m/z): 437(M-)
1H-NMR(CDCl3)δ 1.26(3H, t, J=7 Hz), 1.37∼1.45(2H, m), 1.46∼1. 55(2H, m), 1.63∼1.71(2H, m), 1.78∼1.86(2H, m), 2.32(2H, t, J=7Hz), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 4.02(2H, t, J=7Hz), 4.13(2H, q, J=7Hz), 6.91(1H, d, J=9Hz), 6.95(2H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.23(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.36(1H, s), 7.85(2H, d, J=9Hz)
4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐-8-브로모-옥타노에이트(화합물 67)의 제조
화합물 1(1.41 g), 8-브로모옥탄산(1.78 g) 및 파라톨루엔술폰산(1.90 g)를 톨루엔에 용해하여 10시간 환류했다. 농축 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제해 목적물을 얻었다(수량 0.72 g: 수율 34%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 486(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 1.35∼1.55(6H, m), 1.74∼1.82(2H, m), 1.84∼1.92(2H, m), 2.59(2H, t), 3.42(2H, t), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.93(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=2Hz), 7.19(2H, d, J=9Hz), 7.26(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.41(1H, s), 7.90(2H, d, J=9Hz)
(Z)-3-(3-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴· 염산염(화합물 68)의 제조
화합물 57 (500 mg)을 1.1 등량의 염산에 현탁하고, 1,4-디옥산, 아세토니트릴을 가하여 용해하였다. 반응액을 감압하에 농축 건고하고, 재결정에 의해 목적물을 얻었다(수량 550 mg: 수율 97%).
성상: 담황색 결정
MS(APCI, m/z): 486(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.82(3H, s), 3.86(3H, s), 7.09(1H, d, J=9Hz), 7.21(1H, brd), 7.28(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.36(1H, d, J=2Hz), 7.49(1H, brt, 7.60(1H, brd), 7.64(1H, brd), 7.96(1H, s)
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 인산나트륨(화합물 69)의 제조
화합물 7(119 mg)을 에탄올에 용해하고, 나트륨메톡시드를 가하여 12시간 교반하였다. 이를 감압하 농축 건고한 후, 물에 용해해 에틸아세테이트로 세정하고, 수층을 동결건조해 목적물을 얻었다(수량 130 mg: 수율 98%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 390(M-2Na+H-)
1H-NMR(D2O) δ 3.64(3H, s), 3.67(3H, s), 3.69(3H, s), 6.83(1H, d, J=9Hz), 6.97(1H, d, J=2Hz), 7.02(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.14(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.36(1H, d, J=9Hz), 7.39(1H, s), 7.43(1H, d, J=2Hz)
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-페닐} 포스페이트(화합물 70)의 제조
화합물 1(100 mg)와 4-(디메틸아미노)피리딘(5 mg)을 아세토니트릴(700 ㎕)에 용해해 -10℃로 냉각하고, 사염화탄소(171 ㎕)과 디이소프로필에틸아민(129 ㎕)을 가하고, 0.5시간 교반하였다. 그 후, 디벤질포스파이트(117 ㎕)를 가하여 12 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 0.5 M 인산이수소칼륨을 가하고, 에틸아세테이트로 세정했다. 유기층을 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 이것을 디클로로메탄에 용해하고, 브로모트리메틸실란을 가하여 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 물을 가하여 1 시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 세정하고, 수층을 동결 건조하여 목적물을 얻었다(수량 103 mg: 수율 80%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 360(M-H-)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.81(3H, s), 3.86(3H, s), 7.06(1H, d, J=9Hz), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, s), 7.89(2H, d, J=8Hz)
모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 포스페이트(화합물 71)의 제조
화합물 7(111 mg)과 4-(디메틸아미노)피리딘(5 mg)을 아세토니트릴(700 ㎕)에 용해해 -10℃로 냉각하고, 사염화탄소(171 ㎕)와 디이소프로필에틸아민(129 ㎕)을 더해 0.5시간 교반하였다. 그 후, 디벤질포스파이트(117 ㎕)를 가하여 12 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 0.5 M 인산이수소칼륨을 가하고, 에틸아세테이트로 세정했다. 유기층을 감압하 농축 건고하여, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 이것을 디클로로메탄에 용해하고, 브로모트리메틸실란을 가하여 0℃에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액에 물을 가하여 1 시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 세정하고, 수층을 동결건조해 목적물을 얻었다(수량 119 mg: 수율 85%).
담황색 결정, MS(ESI, m/z): 390(M-H-), 1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.81(3H, s), 3.85(3H, s), 3.86(3H, s), 7.08(1H, d, J=9Hz), 7.26(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.33(1H, d, J=2Hz), 7.42(1H, d, J=9Hz), 7.48(1H, dd, J=2, 9Hz), 7.66(1H, d, J=2Hz), 7.93(1H, s)
N-[3-[2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐-]-아세트아미드(화합물 72)의 제조
화합물 57(50 mg)을 무수 아세트산 및 피리딘으로 정법에 따라 아세틸화해 목적물을 얻었다(수량 48 mg: 수율 84%).
성상: 미황색 결정
MS(ESI, m/z): 323(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 2.21(3H, s), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=2Hz), 7.25(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.40(1H, t, J=8Hz), 7.41(1H, s), 7.52(1H, brd), 7.61(2H, brd), 8.01(1H, brs)
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴(화합물 73)의 제조
화합물 44(100 mg)와 (2,2,2-트리클로로에틸) 포스포클로리데이트(256 mg)를 피리딘(2 mℓ)에 용해하여 2 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제했다. 이것을 피리딘: 아세트산 = 4: 1 혼합 용매에 녹여, 아연말(140 mg)를 가하고 2 시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계에서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 83 mg: 수율 70%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 522(MH+)
1H-NMR(DMSO-d6) δ 3.80(3H, s), 3.83(3H, s), 4.98(1H, d, J=7Hz), 7.05(1H, d, J=9Hz), 7.14(2H, d, J=9Hz), 7.22(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.29(1H, d, J=2Hz), 7.85(1H, s), 7.88(2H, d, J=9Hz)
술폰산 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시페닐)-비닐]-페닐} 에스테르, 트리에틸암모늄염(화합물 74)의 제조
화합물 1(100 mg)을 클로로포름(10 mℓ)에 현탁하고, 트리에틸아민(516 ㎕)과 삼산화황-피리딘 착체(588 mg)를 가하여 2시간 교반하였다. 반응 종료후, 반응액을 감압하 농축 건고하고, 클로로포름/메탄올계의 용매를 이용해 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적물을 얻었다(수량 160 mg: 수율 97%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 360(M-(C2H5)3NH-)
1H-NMR(CDCl3) δ 1. 29(9H, t, J=7Hz), 3.18(6H, dd, J=7, 15Hz), 3.86(3H, s), 3.90(3H, s), 7.01(1H, d, J=9Hz), 7.27(2H, m), 7.39(2H, d, J=9Hz), 7.69(1H, s), 7.90(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴· 나트륨염(화합물 75)의 제조
화합물 73(83 mg)을 에탄올에 용해하고, 나트륨메톡시드를 가하여 12 시간 교반하였다. 이것을 감압하 농축 건고한 후, 물에 용해해 에틸아세테이트로 세정하고, 수층을 동결 건조하여 목적물을 얻었다(수량 81 mg: 수율 90%).
성상: 담황색 결정
MS(ESI, m/z): 522(M-2Na+H-)
1H-NMR(D2O) δ 3.53(3H, s), 3.58(3H, s), 3.86(1H, dd, J=6Hz, 12Hz), 4.01(1H, m), 4.97(1H, d, J=7Hz), 6.60(1H, d, J=9Hz), 6.70(1H, d, J=2Hz), 6.81(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 6.94(2H, d, J=9Hz), 7.06(1H, s), 7,43(2H, d, J=9Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 76)의 제조
2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드(1.00 g) 및 2-메톡시에톡시메톡시클로라이드(0.75 g)를 이용하여(제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 1.10 g: 수율 65%), 얻어진 MEM체(510 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(354 mg)를 이용하여(제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 (2)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-5-니트로페닐]-아크릴로니트릴(수량 330 mg: 수율 40%)을 얻었다. (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[2-(2-메톡시-에톡시메톡시)-5-니트로-페닐]-아크릴로니트닐(200 mg)을 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 87 mg: 수율 55 %).
성상: 황등색결정
MS(ESI, m/z): 327(M-H-),
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.96(3H, s), 6.97(1H, d, J=9Hz), 7.31(1H, d, J=2Hz), 7.32(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.49(1H, d, J=9Hz), 7.85(1H, s), 8.38(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 8.49(1H, d, J=2Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 77)의 제조
4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드(507 mg) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(532 mg)를 이용하여 (제조공정 2) B법에 따라서 축합하여 목적물을 얻었다(수량 485 mg: 수율 30 %).
성상: 황등색결정
MS(ESI, m/z): 325(M-H-)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.95(3H, s), 3.97(3H, s), 6.95(1H, d, J=9Hz), 7.14(1H, d, J=2Hz), 7.29(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.40(1H, s), 7.41(1H, dd, J=9Hz, 10Hz), 8.25∼8.32(1H, m), 8.42(1H, dd, J=2Hz, 7Hz)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 78)의 제조
3-히드록시-4,5-디메톡시벤즈알데히드(1.00 g) 및 2 메톡시에톡시메틸클로라이드(0.70 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 1.40 g: 수율 95%), 얻어진 MEM체(1.45 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(1.00 g)를 이용해 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 (Z)-3-[3,4-디메톡시-5-(2-메톡시에톡시메톡시)-페닐]-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(수량 1.60 g: 수율 71%)를 얻었다. (Z)-3-[3,4-디메톡시-5-(2-메톡시에톡시메톡시)-페닐]-2-(3,4-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴(1.60 g)을 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 0.74 g: 수율 56%)
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 342(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.93(3H, s), 3.95(3H, s), 3.96(3H, s), 3.98(3H, s), 6.92(1H, d, J=9Hz), 6.97(1H, d, J=2H z), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.24(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.27(1H, d, J=2Hz), 7.29(1H, s)
(Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(화합물 79)의 제조
4-히드록시-3,5-디메톡시벤즈알데히드(2.44 g) 및 2-메톡시에톡시메틸클로라이드(1.67 g)를 이용하여 (제조공정 1)에 따라서 히드록시기를 보호하고(수량 3.40 g: 수율 94%), 얻어진 MEM체(3.40 g) 및 3,4-디메톡시벤질시아나이드(2.23 g)를 이용해 (제조공정 2) A법에 따라서 축합하여 (Z)-3-[3,5-디메톡시-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-페닐]-2-(3,4-디메톡시페닐)-아크릴로니트릴(수량 3.53 g: 수율 65%)를 얻었다. (Z)-3-[3,5-디메톡시-4-(2-메톡시에톡시메톡시)-페닐]-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴(0.35 g)를 (제조공정 3)에 따라서 탈보호하여 목적물을 얻었다(수량 0.25 g: 수율 90%).
성상: 미황색 결정
MS(APCI, m/z): 342(MH+)
1H-NMR(CDCl3) δ 3.93(3H, s), 3.97(3H, s), 3.97(6H, s), 6.92(1H, d, J=9Hz), 7.13(1H, d, J=2Hz), 7.22(2H, s), 7.24(1H, dd, J=2Hz, 9Hz), 7.32(1H, s)
실시예 2: SN-38 내성 A549 세포의 수립
사람 비소세포폐암 A549 세포는 10% FBS, 100 U/mℓ 페니실린 및 100 ㎍/mℓ 스트렙토마이신을 함유하는 Ham's F-12 배지(10% FBS/Ham's F-12)를 사용하고, 5% CO2, 37℃조건하에서 계대 배양하였다. SN-38 내성 A549 세포는 A549 세포를 배지중의 SN-38 농도를 단계적(4∼10 ng/mℓ)으로 증가시켜 2개월간 계대 배양하여 선택했다. 또한, 이 SN-38 내성 A549 세포로부터 한계희석법에 의한 클론화하여 6주의 클론화 SN-38 내성 A549 세포(A549/SN-38-1∼6)를 수립했다.
실시예 3: A549/SN-38 세포의 항암제 감수성 시험
A549 또는 A549/SN-38-1∼6의 각 세포를 10% FBS/Ham's F-12에 현탁하고, 96웰 마이크로플레이트에 파종하여, 5% CO2, 37℃ 조건하에서 배양했다(2 × 103 cells/50㎕/we11). 하룻밤 배양한 후, 항암제를 용해한 10% FBS/Ham's F-12를 50㎕가하고, 5% CO2, 37℃ 조건하에서 48시간 배양했다. 배양 후, 생세포 측정용 시약[TetraColor ONE(상표명), 세이카가쿠 고교제]를 사용하여, 첨부된 조작순서에 따라 생세포수를 측정했다. 각종 항암제에 대한 A549 세포 및 A549/SN-38 세포 6주의 감수성을 표 2 및 도 1에 나타낸다. IC50 값은 세포 증식을 50 % 억제하는 항암제의 농도이다. 또, 상대 내성도는 A549/SN-38 세포에 있어서의 IC50 값을 A549 세포에 있어서의 IC50 값으로 나눈 값이고, 이 값이 클수록 내성 획득이 큰 것을 의미한다. A549/SN-38 세포는 BCRP의 기질인 SN-38 및 미톡산트론에 대해서 특히 강한 내성을 나타냈다.
표 2
항암제 A549 A549/SN-38
1 2 3 4 5 6
IC50 ㎍/mℓ(상대내성도)
SN-38 0.013 0.12 0.10 0.13 0.10 0.10 0.10
(9.2) (7.5) (9.7) (7.7) (7.7 (7.4)
파크리탁셀 0.0049 0.0098 0.012 0.013 0.014 0.0061 0.0071
(2.0) (2.4) (2.7) (2.8) (1.2) (1.4)
에토포시드 0.90 0.27 0.08 1.6 3.5 2.3 1.0
(0.3) (1.0) (1.9) (4.0) (2.7) (1.1)
시스플라틴 18.6 15.1 16.5 15.1 17.0 15.9 16.8
(0.8) (0.9) (0.8) (0.9) (0.9) (0.9)
5-플루오로라실 2.1 4.3 1.3 0.69 0.91 1.7 1.0
(2.0) (0.6) (0.3) (0.4) (0.8) (0.5)
겜시타빈 0.0090 0.0039 0.0053 0.0040 0.0032 0.0040 0.0040
(0.4) (0.6) (0.4) (0.4) (0.4) (0.4)
독소르비신 0.10 0.19 0.14 0.12 0.22 0.057 0.049
(1.9) (1.4) (1.3) (2.3) (0.6) (0.5)
마이토마이신C 0.11 0.13 0.11 0.0029 0.15 0.11 0.047
(1.2) (1.1) (0.3) (1.4) (1.0) (0.4)
실시예 4: A549/SN-38 세포의 RT-PCR 해석
A549 세포, A549/SN-38 세포 6주 및 BCRP를 발현하는 것으로 알려진 사람 유방암 MCF-7 세포에 있어서의 각종 약제 수송 단백질의 mRNA 발현을 RT-PCR 법에 의해 해석했다. 세포로부터 RNA 추출용 시약 [ISOGEN(상표명), 닛폰진제]를 이용해 전 RNA를 추출하여 RT-PCR용 시약 [Ready To Go RT-PCR Beads(상표명), 아머샴 파마시아 바이오텍(Amersham pharmacia biotech)제)] 및 써멀싸이클러(iCycler(상표명), 바이오·라드(BIO-RAD)제)를 사용하여 첨부된 조작순서에 따라서 RT-PCR를 행하였다. (전 RNA: 0.5 ㎍). PCR 산물은 2% 아가로스겔을 이용해 전기 영동 후, 에티디움브로마이드 염색을 실시하여 트란스일루미네이터에서 검출했다. 또, 실시간 RT-PCR용 시약(SYBRgreen RT-PCR Reagents(상표명), 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)제) 및 PCR 프로덕트 자동검출/정량 시스템(ABI PRISM 7000 (상표명), 어플라이드 바이오시스템즈제)를 사용해 첨부 조작순서에 따라서 실시간 RT-PCR 법을 행하여, 정량적인 해석을 수행하였다(전 RNA 0.1 ㎍). 또한, BCRP, MDR1, MRP1, MRP2, MRP3 및 내재성 콘트롤 유전자의G3PDH에 대한 각 PCR 프라이머는 공지의 mRNA 염기 배열(액세션 번호 AF09 8951, AF016535, L05628, U63970, AF009670, M33197)로부터 디자인했다. RT-PCR 결과를 도 2에, 실시간 RT-PCR 결과를 도 3에 나타낸다. A549 세포와 비교해 A549/SN-38 세포 6주에서는 전부 BCRP 발현이 현저하게 증가하였다. 한편, BCRP와 같이 SN-38를 기질로 하는 MRP2 발현량에 큰 차이는 인정되지 않았다. 또한, 그 외의 약제 수송 단백질에 대해서도 A549 세포 및 A549/SN-38 세포간에 발현량 차이는 인정되지 않았다. 이러한 결과로부터, BCRP가 A549/SN-38 세포의 항암제 내성 기구에 관여하는 것이 시사되었다. 또한, 본 RT-PCR 해석으로 사람 유방암 MCF-7 세포에 있어서 BCRP 발현도 확인되었다. 한편, 약제 수송 단백질의 발현외에도, 토포이소머라제-I, 토포이소머라제-II, Bcl-2, Bax 및 IκBα의 발현을 웨스턴 블롯법에 의하여 토포이소머라제-I 활성에 대한 DNA 이완 반응을 지표로 검토했지만, 이들이 A549/SN-38 세포의 항암제 내성 기구에 관여하는 것을 시사하는 데이터는 얻을 수 없었다.
실시예 5: A549/SN-38 세포의 항암제 축적량
A549 세포 또는 A549/SN-38-4 세포(4×106 cells/mℓ)를 현탁한 10% FBS/RPMI1640 1mℓ에 SN-38 DMSO 용액 1 ㎕(최종 농도: 300 ng/mℓ)을 가하고, 37℃에서 60분간 인큐베이트한 후, 원심분리하여(2℃, 1,400 xg, 1 min) 상청을 제거했다. 침전한 세포에 빙랭 PBS를 가하여 재현탁한 후, 원심분리하고(2℃, 1,400 xg, 1 min), 세포를 세정했다. 이 세정 조작을 다시 1회 한 후, PBS 375 ㎕를 가하고, 초음파 처리하여 세포를 파괴했다. 이 세포 파괴액에 메탄올 375 ㎕ 및 10% 황산아연 용액 15㎕를 가하여 교반한 후, 원심분리하여(2℃, 12,500 xg, 5 min) 상청을 회수했다. 형광 강도 측정용의 백색 96웰 마이크로플레이트에 회수한 상청을 분주한 후 (200μ /we11), 마이크로플레이트 형광 광도계(SPECTRA max GEMINI XS(상표명), Molecular Devices제)로 상청중의 SN-38 및 SN-38 글루크론산 포합체량을 측정하여(SN-38: 여기 파장 380 nm, 측정 파장 560 nm; SN-38 글루크론산 포합체: 여기파장 370 nm, 측정파장 430 nm), 세포내의 축적량을 산출했다. 그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, A549/SN-38-4 세포의 SN-38 축적량은 A549 세포에 있어서의 축적량과 비교해 약 1/5로 감소하였다. 이 결과는 A549/SN-38 세포의 항암제 내성 기구에 BCRP가 관여하는 것을 지지하는 것이다. 한편, SN-38 글루크론산 포합체는 양쪽 세포에서 거의 검출되지 않았으며, 글루크론산 포합 활성의 내성 기구에의 관여는 없는 것으로 나타났다.
실시예 6: 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 의한 A549/SN-38-4 세포의 항암제 내성에 대한 극복 작용
BCRP에 의해 항암제 내성을 획득한 사람 폐암 A549/SN-38-4 세포를 이용하여 BCRP 관여의 항암제 내성에 미치는 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 작용을 검토했다. 사람 폐암 A549 세포 또는 A549/SN-38-4 세포를 10% FBS/Ham's F-12 에 현탁하여, 96웰 마이크로플레이트에 파종하고, 5% CO2, 37℃ 조건하에서 배양했다(2×103 Cells/50㎕/we11). 하룻밤동안 배양 후, 디페닐아크릴로니트릴 유도체 및 SN-38 또는 미톡산트론을 용해한 10% FBS/Ham's F-12를 각각 25㎕ 가하고, 5% CO2, 37℃ 조건하에서 48시간 배양했다. 배양 후, TetraColor ONE을 사용하여 첨부 조작순서에 따라서 생세포수를 측정했다. 디페닐아크릴로니트릴유도체(화합물 1)의 SN-38 또는 미톡산트론 내성에 대한 극복 작용을 도 5에, 또 각 유도체의 SN-38 내성에 대한 극복 작용을 표 3에 EC50 값으로 나타냈다. EC50 값은 상대 내성도를 50% 저하시킬 때의 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 농도이다. 상대 내성도는 A549/SN-38-4 세포에 있어서의 IC50(세포 증식을 50% 억제하는 항암제의 농도)을 A549 세포에 있어서의 IC50 값으로 나눈 값이고, 이 값이 클수록 내성 획득이 큰 것을 의미한다. 그 결과, 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 A549/SN-38-4 세포의 SN-38 및 미톡산트론 내성에 대해서 강력한 극복 작용을 나타냈다. 한편, 농도 의존적으로 내성을 극복하는 농도 범위에서, 디페닐아크릴로니트릴 유도체 자체는 A549 세포 및 A549/SN-38-4 세포의 증식에 영향을 미치지 않았다. 이 결과는, 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체가 BCRP를 저해하여 암 세포의 항암제 내성을 극복하는 것을 시사하는 것이다.
표3
실시예 7: 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 의한 MCF-7 세포의 항암제에 대한 감수성 증강 작용
BCRP를 발현하는 것으로 알려진 사람 유방암 MCF-7 세포(Blood 99, 3763-3770(2002))를 이용하여 암세포의 항암제에 대한 감수성에 미치는 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 작용을 검토했다. MCF-7 세포를 10% FBS/RPMI1640에 현탁하여, 96웰 마이크로플레이트에 파종하고, 5% CO2, 37℃ 조건하에서 배양했다(3 × 103cells/50㎕/we11). 하룻밤동안 배양 후, 디페닐아크릴로니트릴 유도체 및 SN-38 를 용해한 10% FBS/RPMI1640를 각각 25㎕ 가하여 5% CO2, 37℃ 조건하에서 48 시간 배양했다. 배양 후, TetraColor ONE을 사용하여 첨부 조작순서에 따라서 생세포수를 측정했다. 표 4에 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 의한 MCF-7 세포의 SN-38에 대한 감수성의 변화를 IC50 값(세포 증식을 50% 억제하는 SN-38의 농도)으로 나타냈다. 그 결과, 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 MCF-7 세포의 SN-38에 대한 감수성을 증강했다. 한편, 농도 의존적으로 감수성을 증강하는 농도 범위에서, 디페닐아크릴로니트릴 유도체 자체는 MCF-7 세포의 증식에 영향을 미치지 않았다. 이 결과는 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체가 BCRP를 저해하여 항암제에 대한 암세포의 감수성을 증강하는 것을 시사하는 것이다.
표4
실시예 8: 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 의한 사람 BCRP 유전자 도입 마우스 백혈병 P388 세포의 항암제 내성에 대한 극복 작용
마우스 백혈병 P388 세포 또는 사람 BCRP 유전자 도입 P388 세포(P388/BCRP 세포, 재단법인 암연구회 암화학요법센터 스기모토호우이치로부터 입수)를 10% FBS/RPMI1640에 현탁하여 96웰 마이크로플레이트에 파종 후(1 × 104 cells/50㎕/we11), 디페닐아크릴로니트릴 유도체 및 SN-38를 용해한 10% FBS/RPNI1640을 각각 25㎕ 가하고, 5% CO2, 37℃ 조건하에서 48시간 배양했다. 배양 후, Tetra Color ONE을 사용해 첨부 조작순서에 따라서 생세포수를 측정했다. 그 결과를 도 6에 나타낸다. 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 P388/BCRP 세포의 SN-38 내성에 대해서 강력한 극복 작용을 나타냈다. 한편, P388 세포의 SN-38 에 대한 감수성에 대해서는 영향을 미치지 않았다. 이 결과는 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 BCRP 저해 작용이 있는 것을 확증하는 것이다.
실시예 9: 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 의한 MES-SA/Dx5 세포의 다제내성에 미치는 작용
사람 자궁암 MES-SA 세포 또는 p-당단백질을 높게 발현해 다제내성을 획득한 MES-SA/Dx5 세포(Cancer Res.45, 4091-4096(1985))를 10% FBS/DMEM에 현탁하여, 96웰 마이크로플레이트에 파종하고, 5% CO2, 37℃ 조건하에서 배양했다(3 × 103cells/50㎕/we11). 하룻밤동안 배양 후, 디페닐아크릴로니트릴 유도체 및 파크리탁셀을 용해한 10% FBS/DMEM를 각각 25㎕ 가하여 5% CO2, 37℃ 조건하에서 48시간 배양했다. 배양 후, TetraColor ONE을 사용하여 첨부 조작순서에 따라서 생세포수를 측정했다. 각 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 다제내성에 미치는 작용을 표 5에 EC50 값으로 나타낸다. EC50 값은 상대 내성도를 50% 저하시킬 때의 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 농도이다. 그 결과, 검토한 농도 범위에서, 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 MES-SA/Dx5 세포의 파크리탁셀 내성에 영향을 미치지 않았다. 또, 디페닐아크릴로니트릴 유도체 자체는 MES-SA 세포 및 CMES-SA/Dx5 세포의 증식에 영향을 미치지 않았다. 이 결과로부터, 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 P-당단백질에는 작용하지 않고, BCRP에 대해서 특이성을 가지는 것이 나타났다.
표5
실시예 10: 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 의한 BCRP 발현 세포의 항암제 축적량에 미치는 작용
P388 세포 및 P388/BCRP 세포(1 ×107 ce11s/mℓ) 또는 MCF-7 세포(3 × 106 cells/mℓ)를 현탁한 10% FBS/RPMI1640 1 mℓ에 디페닐아크릴로니트릴 유도체 및 SN-38(최종 농도: 500 ng/mℓ)을 가하여 37℃에서 60분간 인큐베이트한 후, 원심분리하여(2℃, 1,400 xg, 1 min) 상청을 제거했다. 침전한 세포에 빙랭 10% FBS/RPMI1640을 가하여 재현탁한 후, 원심분리하고(2℃, 1,400 xg, 1 min), 세포를 세정하였다. 이 세정 조작을 다시 1회 실시한 후, PBS 375 ㎕를 가하고, 초음파 처리에 의해 세포를 파괴했다. 이 세포 파괴액에 메탄올 375 ㎕ 및 10 % 황산아연 용액 15 ㎕를 더해 교반한 후, 원심분리하여(2℃, 12,500 xg, 5 min) 상청을 회수했다. 형광 강도 측정용의 백색 96웰 마이크로플레이트에 회수한 상청을 분주한 후(200 μ/we11), 마이크로플레이트 형광 광도계에 의해 상청중의 SN-38 량을 측정해(SN-38: 여기 파장 380 nm, 측정 파장 560 nm), 세포내의 축적량을 산출했다. 그 결과, 도 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 P388/BCRP 세포의 SN-38 세포내 축적량을 증가시켰다. 또한, 도 8에 나타난 바와 같이, 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 MCF-7 세포의 SN-38 축적량을 증가시켰다. 이 결과는 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체가 BCRP를 저해하여 항암제의 세포내 수확량을 증가시키는 것을 시사하는 것이다.
실시예 11: 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 인 비보(in vivo)에 있어서의 항암제 내성 극복 효과
6주령의 CDF1계, 암컷 마우스(5마리/군)의 복강 내에 P388 세포 또는 P388/BCRP(1 × 106 cells/mouse)를 이식하여 디페닐아크릴로니트릴 유도체 및 염산 이리노테칸(CPT-11)을 종양 이식 1일 후부터 10일 후까지 1일 1회, 합계 10회 복강 내에 투여했다. 또한, 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 생리 식염수 또는 에탄올, 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레에이트(Tween 80(상표명), 토쿄 카세이고교제)및 5% 글루코오스 혼합액(에탄올 / Tween 80 / 5% 글루코오스 = 5: 5: 90 또는 5: 7.5: 87.5)에 용해 또는 현탁하고, CPT-11은 생리 식염수에 용해해 투여하고, 대조군에는 용매만을 투여했다. 종료이식 후 마우스의 생존 날짜를 조사해 하기 식에 의하여 연명율 T/C(%)를 구하여 항종양 효과를 판정했다.
연명율 T/C(%)=
(투여군 마우스의 평균 생존일수)ㆇ(대조군 마우스의 평균 생존일수)×100
결과를 표 6, 7 및 8에 나타낸다. 본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체는 인 비보(in vivo)에서도 BCRP를 저해하여 항암제 내성 극복효과를 발휘하는 것으로 나타났다.
표6
표7
표8
실시예 12
이하에 나타내는 성분을 혼화하여 그 혼화물을 타정 했다.
표9
화합물 1 100mg 젖당 100mg바레이쇼 전분 39mg미결정 셀룰로오스 30mg합성규산알루미늄 30mg스테아린산칼슘 1mg
총량(1정분) 300mg
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위하여, BCRP에 의해 내성을 획득한 항암제 내성 암세포를 이용해 각종 화합물에 대해서 스크리닝한 결과, 하기 식(1)로 표시되는 디페닐아크릴로니트릴 유도체에 강력한 BCRP 저해 작용이 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉 본 발명은 하기 식(1)
(식중, 8개의 R은 같거나 다른 것으로서, 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), 시아노기(-CN기), 포르밀기(-CHO기), -COOR1기(R1은 수소원자, C1∼C4 알킬기), -O(CH2)nCOOR2기(n= 1∼7: R2는 수소원자, C1∼C4 알킬기), -OOCCH2CH2COOR3 기(R3은 수소원자, C1∼C4 알킬기, 글리코피라노실기), C1∼C8 알콕시기, C1∼C4 알킬기, 할로겐원자, C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시기, C2∼C8 아실옥시기, C2∼C8 할로게노아실옥시기, 메틸렌디옥시기, 트리플루오로메틸기, 인산기(-OP(O)(OH)2) 및 그의 염, 황산기(-OSO3H) 및 그의 염, 글리코피라노실기 및 그의 염, 글리코피라노실기의 인산에스테르 및 그의 염, 글리코피라노실기의 황산에스테르 및 그의 염 또는 피페리디노피페리디노카르보닐옥시기를 나타낸다.)
로 표시되는 디페닐아크릴로니트릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 BCRP 저해제, 항암제 내성 극복제 및 항암제 효과 증강제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기의 BCRP 저해제 및 BCRP의 기질이 될 수 있는 항암제를 함유하는 항암제를 제공하는 것이다.
본 발명의 디페닐아크릴로니트릴 유도체의 BCRP 저해 작용에 의하여 BCRP 가 관여하는 항암제 내성을 극복하는 것이 가능해진다. 또한, BCRP를 발현하는 암에 대해서 항암제의 효과를 증강시키는 것이 가능하다. 또한, 항암제의 생체이용율을 향상시키는 것도 기대되어 암화학요법에 있어서의 치료 성적의 향상으로 연결되는 것이 기대된다.

Claims (4)

  1. 하기 식(1):
    [식중, 8개의 R은 동일 또는 상이하며, 각각 독립적으로 수소원자, 히드록시기, 니트로기, 아미노기, 아세틸아미노기(-NHCOCH3기), 시아노기(-CN기), 포르밀기(-CHO기), -COOR1 기(R1 = 수소원자, C1∼C4 알킬기), -O(CH2)nCOOR2기(n = 1∼7: R2 = 수소원자, C1∼C4 알킬기), -OOCH2CH2COOR3기(R3 = 수소원자, C1∼C4 알킬기, (2)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴, 글리코피라노실기), C1∼C8 알콕시기, C1∼C4 알킬기, 할로겐원자, C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시C1∼C4알콕시기, C2∼C8 아실옥시기, C2∼C8 할로게노아실옥시기, 메틸렌디옥시기, 트리플루오로메틸기, 인산기(-OP(O)(OH)2) 및 그의 염, 황산기(-OSO3H) 및 그의 염, 글리코피라노실기 및 그의 염, 글리코피라노실기의 인산에스테르 및 그의 염, 글리코피라노실기의 황산에스테르 및 그의 염 또는 피페리디노피페리디노카르보닐옥시기를 나타낸다.]
    로 표시되는 디페닐아크릴로니트릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 유방암 내성 단백 저해제.
  2. 청구항 1 기재의 디페닐아크릴로니트릴 유도체 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 항암제 내성 극복제 또는 항암제 효과 증강제.
  3. 청구항 1 기재의 디페닐아크릴로니트릴 유도체 또는 그의 염 및 유방암 내성 단백의 기질이 될 수 있는 항암제를 함유하는 항암제.
  4. 하기로부터 선택된 디페닐아크릴로니트릴 유도체:
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
    4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐 [1,4'] 비피페리디닐-1'-카르복실레이트;
    4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(3,4-디히드록시-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-2-메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메틸-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-에톡시-4-히드록시페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(4-부톡시페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(4-히드록시-페닐)-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴·나트륨염; 4-[(Z)-2-시아노 2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐] 벤조니트릴;
    (Z)-3-(2,3-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(2,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(3,4-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,4-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,3,6-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(2,6-디플루오로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(4-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    에틸 [4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시-아세테이트;
    메틸 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-벤조에이트;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(4-클로로-3-니트로-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-플루오로-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-에톡시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    메틸 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐숙시네이트;
    에틸 4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐숙시네이트;
    비스 {4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐)-페닐) 숙시네이트;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-β-D-글루코피라노실-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(6-니트로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴로니트릴;
    (Z)-3-(3,4-디메톡시-페닐)-2-[4-(2-메톡시에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (E)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시 페닐)-3-(4-β-말토실-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-에톡시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-β-말토트리오실-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-2-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-[3-플루오로4-(2-메톡시-에톡시메톡시)-페닐]-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-아크릴로니트릴;
    모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 인산나트륨;
    4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐] 페닐아세테이트;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-포르밀-페닐)-아크릴로니트릴;
    4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-에톡시-페닐아세테이트;
    4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-플루오로-페닐아세테이트;
    4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-비닐]-페닐아세테이트;
    에틸 7-[4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페녹시]-헵타노에이트;
    4-[(Z)-1-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐 8-브로모-옥타노에이트;
    (Z)-3-(3-아미노-페닐)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴, 염산염;
    모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 인산나트륨;
    모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 포스페이트;
    모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-2-메톡시-페닐} 포스페이트;
    N-[3-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐] 아세트아미드;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴;
    술폰산 모노-{4-[(Z)-2-시아노-2-(3,4-디메톡시-페닐)-비닐]-페닐} 에스테르, 트리에틸암모늄염;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-[4-(6-포스포-β-D-글루코피라노실)-페닐]-아크릴로니트릴, 나트륨염;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(2-히드록시-5-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-아크릴로니트릴;
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(3-히드록시-4,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴;및
    (Z)-2-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4-히드록시-3,5-디메톡시-페닐)-아크릴로니트릴.
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