KR19990062821A - 이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 - Google Patents

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KR19990062821A
KR19990062821A KR1019980053233A KR19980053233A KR19990062821A KR 19990062821 A KR19990062821 A KR 19990062821A KR 1019980053233 A KR1019980053233 A KR 1019980053233A KR 19980053233 A KR19980053233 A KR 19980053233A KR 19990062821 A KR19990062821 A KR 19990062821A
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노리아키 시오이리
타다시 미카미
신이치 모리모토
카즈오 야마자키
히로유키 나이토
준지 오카오
노리유키 카와모토
히로시 하세가와
코이치 다치바나
스스무 사토
토시오 요코야마
Original Assignee
타이도 나오카타
에스에스세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

다음의 일반식(1)
[식중, R1은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고 R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 할로게노알칼기, 히드록실기, 알콕시기 등을 나타낸다]로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염, 및 그의 화합물을 함유하는 의약을 개시한다. 본 발명의 화합물은 사이토카인의 산생을 특이적으로 억제하기 때문에, 면역기능 조절제 등의 유효성분으로서 유용하다.

Description

이미다졸 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약(IMIDAZOLE DERIVATIVE AND MEDICINE COMPRISING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT)
본 발명은 이미다졸 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 사이토카인 산생 억제작용과 높은 안전성을 함께 가지며, 면역기능 조절제 등의 의약으로서 유용한 신규의 이미다졸 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
생체가 갖는 외래 혹은 내인성 이물질에 대한 방어기구인 면역계는 마크로파아지, 호중구 등으로 대표되는 단구계의 세포군과, T세포 및 B세포로 이루어지는 임파구계의 세포군으로 이루어진다. 이들 세포군은 단독으로 기능할 뿐만 아니라, 세포간의 직접적인 접촉 또는 사이토카인으로 총칭되는 가용성 인자를 통한 상호작용을 행함으로써 그의 항상성을 유지하고 있다. 그의 기구는 극히 정교해서, 미묘한 밸런스의 붕괴로도 위독한 상태에 빠질 수 있다.
예를 들면 교원병, 전신성 엘리테마토서스, 각종 알레르기성 질환은 이와 같은 면역세포의 제어기구가 파괴되어 자기에 대한 항체가 만들어지거나, 과잉의 면역반응으로 인해 발병하는 것으로 알려져 있다. 그리고 AIDS(후천성면역결핍증)에 있어서도 T세포가 HIV에 감염됨으로써 면역기구가 파괴되어 병이 진행되는 것으로 알려져 있다. 또 당뇨병, 바이러스에 의한 만성질환, 암의 진행 등도 면역계의 밸런스붕괴가 하나의 원인이 된다는 것이 밝혀져 있다.
최근에 과다한 면역반응의 결과로서 발생하는 질환에는 장기이식시의 거절반응 억제제로서 이미 알려져 있는 시클로스포린, FK506 등의 사이토카인 산생억제제가 사용되고 있다. 또한, 알레르기, 아토피, 류마티즘 등의 자기면역질환, 기관지 천식에도 사이토카인 산생 억제효과를 갖는 소염 스테로이드제가 사용되어 어느 정도의 치료효과를 얻을 수 있다.
그러나 이들 면역 억제제나 소염 스테로이드제는 한 번에 많은 종류의 사이토카인 산생을 억제하여, 특히, 자기면역질환의 환자에 대한 투여는 안전성의 관점에서 투여방법을 한정하거나 투여중단 기간을 정하는 등의 조치를 취할 필요가 있었다.
따라서 본 발명의 목적은 특정한 사이토카인의 산생을 강력히 억제하는 안전성이 높은 면역기능 조절제를 제공하는 것이다.
이러한 실상에서, 본 발명자들은 수많은 화합물을 합성하여, 사이토카인 산생 억제 작용에 대하여 예의 연구한 결과, 하기 일반식(1)로 표시되는 신규의 이미다졸 유도체 또는 그의 염이 헬퍼T세포 타입2(Th2)에 의해 주로 산생되는 인타로이킨4 (IL-4)의 산생을 강하게 억제하고, B세포의 분화 및 IgE에 의한 알레르기 반응에 관여하여, 면역작용 조절제로서 유용하다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 또한, 일반식(1)로 표시되는 대부분의 화합물은 신규임이 밝혀졌다.
본 발명은 하기 일반식(1)
[식중, R1은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고 R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 할로게노알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 니트로기, 테트라히드로피라닐옥시기, 알콕시알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아미노기, 또는 치환기를 가져도 좋은 디옥소라닐기를 나타내며, 또한, R3및 R4는, R3및 R4가 치환된 벤젠고리와 함께, 치환기를 가져도 좋은 축합 방향족 고리를 형성할 수도 있다]로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약이 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명에 의하여, 일반식(1)로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명에 의하여, 일반식(1)로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효량 투여함을 특징으로 하는 사이토카인의 산생에 의한 질병 또는 면역작용 장애에 따른 질병의 치료방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 하기 일반식(1')
[식중, R1은 수소원자, 알킬기, 알콕시기 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, R2, R3, 및 R4는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 할로게노알킬기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 니트로기, 테트라히드로피라닐옥시기, 알콕시알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아미노기, 또는 치환기를 가져도 좋은 디옥소라닐기를 나타내며, R3및 R4는, R3및 R4가 치환된 벤젠고리와 함께, 치환기를 가져도 좋은 축합 방향족 고리를 형성할 수도 있다. 단, R1, R2, R3및 R4가 동시에 수소원자는 될 수 없다]로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
구체적으로는, 본 발명에 따른 이미다졸 유도체 또는 그의 염은 사이토카인, 특히, IL-4의 산생을 억제하여 사이토카인 산생 억제 또는 면역작용 조절, 특히 장기이식시의 거절반응 및 알레르기, 아토피, 류머티즘과 같은 자기면역 질환, 기관지 천식, IgA 신장병, 골조송증, 염증, 암, 및 HIV 감염, 특히, 면역작용 장애에 기인한 질병에 관한 유효성분으로서 유용하다.
본 발명의 상기 및 기타 목적, 특징, 장점은 상세히 후술할 실시예 및 특허청구 범위에서 용이하게 이해될 수 있다.
본 발명에 따른 이미다졸 유도체를 표시하는 일반식(1)에서, R1으로 나타내는 알킬기로는 직쇄, 분지쇄 및 환상 알킬기를 들 수 있다. 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서는 탄소수 1∼8의 것이 바람직하며, 그의 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기 및 n-옥틸기를 들 수 있다. 환상 알킬기로서는 탄소수 3∼8의 것이 바람직하며, 그의 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기를 들 수 있다. 알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 것이 바람직하며, 그의 예로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기 및 n-헥실옥시기를 들 수 있다. 알콕시카르보닐기의 알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 것이 바람직하며, 그의 예로는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기 및 n-헥실옥시기를 들 수 있다.
일반식(1)에서, R2, R3, 또는 R4로 나타나는 할로겐원자의 예로는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자를 들 수 있다. 알킬기로서는 직쇄, 분지쇄 및 환상 알킬기를 들 수 있으며, 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서는 탄소수 1∼8의 것이 바람직하고, 그의 예로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기 및 n-옥틸기를 들 수 있다. 환상 알킬기로서는 탄소수 3∼8의 것이 바람직하며, 그의 예로는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 및 시클로옥틸기를 들 수 있다. 할로게노알킬기의 예로는 상기 알킬기에 1개 이상의 치환된 할로겐원자를 포함하는 것들을 들 수 있다. 그의 구체적인 예로는 탄소수가 1∼6인 것이 바람직하며, 그의 예로는 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 테트라플루오로에틸기 및 테트라클로로에틸기를 들 수 있다. 알콕시기로서는 탄소수가 1∼6의 것이 바람직하며, 그의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기 및 n-헥실옥시기를 들 수 있다. 알콕시알콕시기로서는 탄소수 2∼12의 것이 바람직하며, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시기가 특히 바람직하다. 그의 예로는 메톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시메톡시, n-프로폭시메톡시 및 n-부톡시메톡시기를 들 수 있다. 알콕시카르보닐기로서는 탄소수 2∼7인 것이 바람직하며, 그의 예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로필옥시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기 및 n-헥실옥시카르보닐기를 들 수 있다. 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 디옥소라닐기 또는 축합 방향족 고리가 치환되어도 좋다. 이러한 치환기의 예로는 탄소수 1∼6개를 갖는 알킬기, 탄소수 1∼6개를 갖는 알콕시기, 할로겐원자, 할로게노-C1-6-알킬기, C1-6-알콕시-C1-6-알콕시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 카르복실기, C2-7-알콕시-카르보닐기, 시아노기, 히드록실기, 니트로기, 테트라졸릴기, 및 치환기를 가져도 좋은 아미노기를 들 수 있다. 이들 중 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 및 n-부톡시기 등의 알콕시기가 특히 바람직하다. 치환기를 가져도 좋은 아미노기의 예로는 모노- 또는 디-C1-6-알킬아미노기, C1-7-아킬아미노기, C1-6-알칸술포닐아미노기, 아릴술포닐아미노기, 및 치환기를 가져도 좋은 벤조일아미노기를 들 수 있으며, 벤조일아미노기의 치환기의 예로는 2-페닐알콕시기, 3-페닐알콕시기 및 4-페닐알콕시기를 들 수 있다. 치환된 아미노기의 구체예로는 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 아세트아미노기, 벤조일아미노기, 4-(4-페닐부톡시)벤조일아미노기, 메탄술포닐아미노기, 벤젠술포닐아미노기 및 p-톨루엔술포닐아미노기를 들 수 있다.
일반식(1)의 페닐기로는, R2, R3, 및 R4모두가 수소원자, 즉 페닐기 자체도 포함된다. 치환기, R2, R3, 및 R4의 위치에 특별한 제한은 없으며, 2- 내지 6-의 어느 위치에 치환되어도 좋다. 페닐기에 치환된 R2, R3, 및 R4의 위치 및 바람직한 치환기로는 2-플루오로, 2-클로로, 2-브로모, 2-메틸기, 2-에틸기, 2-이소프로필기, 2-n-부틸기, 2-트리플루오로메틸기, 2-히드록시기, 2-메톡시기, 2-에톡시기, 2-메톡시메틸옥시기, 2-(2-테트라히드로피라닐)옥시기, 2-카르복시기, 2-메톡시카르복실기, 2-에톡시카르보닐기, 2-이소프로폭시카르보닐기, 2-시아노기, 2-니트로기, 2-테트라졸릴기, 2-페녹시기, 2-벤질옥시기, 2-(4-메톡시벤질)옥시기, 2-아미노기, 2-디메틸아미노기, 2-아세트아미노기, 2-벤조일아미노기, 2-(4-(4-페닐부톡시)벤조일)아미노기 및 2-메탄술포닐아미노기; 3-플루오로, 3-클로로, 3-브로모, 3-메틸기, 3-에틸기, 3-이소프로필기, 3-t-부틸기, 3-트리플루오로메틸기, 3-히드록시기, 3-메톡시기, 3-에톡시기, 3-메톡시메틸옥시기, 3-(2-테트라히드로피라닐)옥시기, 3-카르복시기, 3-메톡시카르보닐기, 3-에톡시카르보닐기, 3-이소프로폭시카르보닐기, 3-시아노기, 3-아세틸기, 3-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)기, 3-니트로기, 3-테트라졸릴기, 3-페녹시기, 3-벤질옥시기, 3-(4-메톡시벤질)옥시기, 3-아미노기, 3-디메틸아미노기, 3-아세트아미노기, 3-벤조일아미노기, 3-(4-(4-페닐부톡시)벤조일)아미노기 및 3-메탄술포닐아미노기; 4-플루오로, 4-클로로, 4-브로모, 4-메틸기, 4-에틸기, 4-이소프로필, 4-t-부틸기, 4-트리플루오로메틸기, 4-히드록시기, 4-메톡시기, 4-에톡시기, 4-메톡시메틸옥시기, 4-(2-테트라히드로피라닐)옥시기, 4-카르복시기, 4-메톡시카르보닐기, 4-에톡시카르보닐기, 4-이소프로폭시카르보닐기, 4-시아노기, 4-니트로기, 4-테트라졸릴기, 4-페녹시기, 4-벤질옥시기, 4-(4-메톡시벤질)옥시기, 4-아미노기, 4-디메틸아미노기, 4-아세트아미노기, 4-벤조일아미노기, 4-(4-(4-페닐부톡시)벤조일)아미노기 및 4-메탄술포닐아미노기; 2-히드록시-3-니트로기, 2-히드록시-3-아미노기, 2-히드록시-3-아세트아미노기, 2-히드록시-3-벤조일아미노기, 2-히드록시-3-(4-(4-페닐부톡시)벤조일)아미노기 및 2-히드록시-3-메탄술포닐아미노기; 2,4-디클로로, 2,4-디메틸기, 2,4-디히드록시기, 2,4-디메톡시기, 2,4-디에톡시기, 2,4-비스-(메톡시메틸옥시)기, 2,4-디벤질옥시기, 2-히드록시-4-플루오로, 2-히드록시-4-클로로, 2-히드록시-4-브로모, 2-히드록시-4-메톡시기, 2-히드록시-4-벤질옥시기, 4-카르복시-2-히드록시기, 4-에톡시카르보닐-2-히드록시기, 2-히드록시-4-메톡시카르보닐기, 2-에톡시-4-메톡시기, 4-메톡시-2-메톡시메틸옥시기, 4-메톡시-2-(2-테트라히드로피라닐)옥시기, 2-벤질옥시-4-메톡시기 및 2-(4-메톡시벤질)옥시-4-메톡시기; 2,5-디클로로, 2,5-디메틸, 2, 5-디히드록시기, 2,5-디메톡시기, 2,5-디에톡시기, 2,5-비스(메톡시메틸옥시)기, 2-히드록시-5-메틸기, 2-히드록시-5-시클로헥실기, 2-히드록시-5-페닐기, 2-히드록시-5-플루오로, 2-히드록시-5-클로로, 2-히드록시-5-브로모, 2-히드록시-5-니트로기, 2-히드록시-5-메톡시기, 2-히드록시-5-에톡시기, 2-히드록시-5-이소프로폭시기, 2-히드록시-5-n-부톡시기, 2-히드록시-5-벤질옥시기, 2-에톡시-5-메톡시기, 5-에톡시-2-메톡시기, 5-메톡시-2-메톡시메틸옥시기, 5-메톡시-2-(2-테트라히드로피라닐)옥시기, 5-카르복시-2-히드록시기, 2-히드록시-5-메톡시카르보닐기, 5-에톡시카르보닐-2-히드록시기, 5-시아노-2-히드록시기, 2-히드록시-5-테트라졸릴기, 2-히드록시-5-아미노기, 2-히드록시-5-아세트아미노기, 2-히드록시-5-벤조일아미노기, 2-히드록시-5-(4-(4-페닐부톡시)-벤조일)아미노기 및 2-히드록시-5-메탄술포닐아미노기; 2,6-디플루오로, 2,6-디클로로, 2,6-디브로모, 2,6-디메틸기, 2,6-디-트리플루오로메틸기, 2,6-디메톡시기 및 2-히드록시-6-메톡시기; 3,4-디클로로, 3,4-디히드록시기, 3,4-디메톡시기, 3,4-비스(메톡시메틸옥시)기, 3,4-디벤질옥시기, 3-히드록시-4-메톡시기, 4-메톡시-3-메톡시메틸옥시기, 4-메톡시-3-(2-테트라히드로피라닐)옥시기, 4-히드록시-3-메톡시기, 3-메톡시-4-메톡시메틸옥시, 3-메톡시-4-(2-테트라히드로피라닐)옥시기, 3-벤질옥시-4-메톡시기, 4-벤질옥시-3-메톡시기, 3-메톡시-4-(4-메톡시벤질)옥시기 및 4-메톡시-3-(4-메톡시벤질)옥시기; 3,5-디클로로, 3,5-디메틸기 및 3,5-디메톡시기; 2,4,6-트리메틸기, 2,4,6-트리히드록시기 및 2,4,6-트리메톡시기; 및 3,4,5-트리메톡시기를 들 수 있다. 벤젠고리와 함께 R2, R3, 및 R4내에 R3, R4로 형성되는 융합 방향족 고리를 가진 이미다졸 유도체의 예로는 2-[3-옥소-(2-(1-R2-나프틸))-1-프로페닐] 이미다졸 유도체와 2-[3-옥소-3-(1-(2-R2-나프틸))-1-프로페닐] 이미다졸 유도체를 들 수 있다.
또, 본 발명에 따른 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염은 2중결합의 치환기에 의한 기하 이성체가 존재한다. 그 외에 수화물로 대표되는 용매화물로서 존재하는 경우도 있지만, 어느 화합물이나 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따른 이미다졸 유도체(1)의 염으로는 그 기초가 되는 이미다졸 유도체(1)에 따라 해리이온이 다르며, 이미다졸 유도체(1)가 염기성인 경우에는, 염산염, 질산염, 브롬화수소산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 푸말산염, 말레인산염, 말론산염, 숙신산염, 구연산염, 타르타르산염 등을 들 수 있고, 이미다졸유도체(1)가 산성인 경우에는 나트륨염, 칼륨염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
일반식(1)의 R1, R2, R3및 R4가 모두 수소원자인 화합물은 일본국 특허출원 제 36069/1995호의 비교예 3 [화합물(11)]에 기술되어 있으나, 여기에는 비선형 광학특성 및 그의 약리학적 효과에 관한 기술이 없다.
본 발명에 따른 이미다졸 유도체(1)의 제조법은 예를 들면, 하기 스킴에 나타난 바와 같이, 시중에서 입수 가능한 2-이미다졸 카르브알데히드(2)와 각종 아세토페논 유도체(3)의 하나를 교차 알돌축합에 의해 본 발명화합물(1)로 유도함으로써 제조할 수 있다.
[식중, R1, R2, R3및 R4는 전기한 바와 같다]
본 반응은 각종 염기의 존재하에서 진행된다. 그의 대표적인 방법으로서는 묽은 수산화나트륨 또는 묽은 수산화칼륨 수용액을 사용하고(경우에 따라서는, 저급 알코올과의 혼액중), 0℃ 내지 실온에서 행하든지, 수산화바륨을 사용하고, 메탄올 중 실온 내지 환류온도에서 쉽게 행할 수 있다. 0℃ 내지 환류온도에서 메탄올중 메톡시나트륨을 사용하거나, 에탄올중 에톡시나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 그 밖에 벤젠, 톨루엔 등과 같은 용매 중, 촉매량의 피페리딘-아세트산, 피페리딘-벤조산 등을 사용하고, 환류온도에서 산생하는 물을 증류하여 제거함으로서 본 발명에 따른 화합물(1)을 얻는 방법도 효과적이다. 또, R1∼R4의 치환기의 종류에 따라 상기의 반응 조건을 적당히 사용함으로서 효율 좋게 본 발명 화합물(1)을 얻을 수 있다.
다음에, 본 발명 화합물(1) 중, R2∼R4에 히드록실기 보호기(메톡시메틸옥시기, 2-테트라히드로피라닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기 등)으로 보호된 기를 1개 이상 갖는 화합물(1a)의 보호기를 제거함으로써 R2a∼R4a에 히드록실기를 1개 이상 갖는 본 발명화합물(1b)가 얻어진다.
[식중, R1은 전기와 같고, R2a∼R4a의 적어도 하나는 히드록실기이며, 나머지는 R2∼R4와 같은 것을 나타낸다]
이 반응은, R2∼R4에 메톡시메틸옥시기가 존재하는 경우에는 실온 내지 환류온도에서 트리플루오로아세트산 또는 묽은 아세트산을 사용하고, 또한 R2∼R4에 2-테트라히드로피라닐옥시기가 존재하는 경우에는 실온 내지 환류온도에서 저급 알코올 용매 중, p-톨루엔술폰산 수화물 또는 묽은 염산을 사용하고, R2∼R4에 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기가 존재하는 경우에는 진한 염산과 아세트산의 혼합액을 사용하여 행할 수 있다.
다음으로 본 발명 화합물(1)중, R2∼R4에 카르복실기를 하나 이상 갖는(1c)를 에스테르화함으로써 R2b∼R4b에 알콕시카르보닐기를 하나 이상 갖는 본 발명화합물(1d)가 얻어진다.
[식중, R1은 전기한 바와 같고, R2b∼R4b의 적어도 하나는 알콕시카르보닐기로서 기타는 R2∼R4와 같은 것을 나타낸다]
본 에스테르화 반응은 가장 일반적으로 사용되는 방법인 염산 또는 황산 등의 산성조건하에서 저급 알코올을 사용하여 실온부터 환류온도에서 행할 수 있다.
본 발명에 따른 이미다졸 유도체(1)는 예를 들어, 하기의 문헌에 기술된 1- 위치에 보호기를 갖는 2-이미다졸 카르브알데히드 유도체(4) 및 각종 아세토페논 유도체(3)의 1개와 교차 알돌축합시켜 화합물(5)를 얻고, 이 화합물(5)의 보호기가 제거하여 본 발명에 따른 화합물(1)로 얻은 제조법에 의하여 유도된다.
문헌 :
Kirk, K. L., J. Org. Chem.,43, 4381 (1978) ;
Whitten, J. P., Matthews, D. P., and McCarthy, J. R.,
J. Org. Chem.,51, 1891 (1986) ; 및
Carpenter, A. J., and Chadwick, D. J., Tetrahedron,42, 2351 (1986).
[식중, R1, R2, R3및 R4는 전기한 바와 같고, R5는 트리페닐메틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기 또는 디메틸술파모일기를 나타낸다]
1- 위치에 보호기를 갖는 2-이미다졸 카르브알데히드 유도체(4)로부터 화합물(5)을 얻는 반응은 염기존재하에서 행할 수 있다. 그의 대표적인 방법으로서, 0℃ 내지 실온에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액(경우에 따라서는 저급 알코올과의 혼액중)을 사용하거나, 또는 실온 내지 환류온도에서 메탄올 중 메톡시나트륨을 사용하여 쉽게 행할 수 있다.
화합물(5)의 탈보호 조건은 보호기의 종류에 따라서 달라진다. 탈보호는 R5가 트리페닐메틸기인 경우에는 실온 내지 50℃에서 메탄올 중 10∼35% 염산을 사용하고, R5가 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기인 경우에는 실온 내지 환류온도에서 테트라부틸암모늄플루오라이드 [(n-Bu)4NF]의 1M 테트라히드로푸란(THF)용액을 사용하고, R5가 디메틸술파모일기인 경우에는 환류온도에서 10% 황산 수용액을 사용하여 본 발명에 따른 화합물(1)을 효율 좋게 얻을 수 있다.
이상의 반응후에 최종적 반응 혼합물로부터 본 발명화합물(1)의 분리는 통상적인 방법, 예를 들면 용매추출, 재결정, 컬럼크로마토그래피 등으로 행할 수 있다.
본 발명화합물(1)은 통상적인 방법에 따라 정제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 주사제, 좌제, 외용제 등, 각종 유형의 면역기능 조절제로 할 수 있다. 예를 들면, 고형제제를 제조하려면 본 발명화합물(1)에 부형제나 또는 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 증량제, 피복제, 당의제 등을 가한 후, 통상적인 방법에 따라 정제, 과립제, 캡슐제, 좌제 등으로 하는 것이 바람직하다. 또 주사제를 조제하는 경우에는 본 발명화합물(1)을 주사용 증류수 등과 같은 수성담체에 미리 용해, 분산, 유화하여 액제로 하거나 또는 사용시 용해하는 주사용 분말로 하면 된다. 주사제의 투여방법으로서는 정맥내 투여, 동맥내 투여, 복강내 투여, 피하투여, 링거 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약을 환자에게 투여하는 경우의 질환으로는 사이토카인의 산생에 기인하는 질환 및 면역기능이상 질환을 들 수 있고 더 구체적으로는 장기이식시의 거절반응; 알레르기, 아토피, 류머티스 등의 자기면역질환; 기관지천식; IgA 신장염; 골조송증; 염증; 암; HIV 감염 등을 들 수 있다.
또한, 이러한 경우, 본 발명 의약의 투여량은 투여경로, 환자의 증상, 연령, 성별 등에 따라 다르지만 경구투여의 경우, 통상적으로 성인은 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염으로서 0.001∼10 ㎎/㎏, 특히 0.01∼1 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한 이하의 실시예에서 Me는 메틸기, Et는 에틸기, Ph는 페닐기, Bn는 벤질기, THP는 테트라히드로-2-피라닐기, Ac는 아세틸기를 의미한다.
실시예 1 :
2-[(E)-3-옥소-3-(3-메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-OMe, R3=R4=H}의 합성:
2-이미다졸 카르브알데히드(2) (2.88 g, 30 m㏖) 및 3'-메톡시아세토페논 (5.40 g, 36 m㏖)을 에탄올 (40 ㎖)에 용해하고 1N 수산화나트륨 수용액 (40 ㎖)를 가하여 실온으로 8시간 교반하였다. 또 반응액에 1N 염산수용액 (40 ㎖)를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고 건조시킨 후, 감압 제거하였다. 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피하고 1 %(v/v) 메탄올-클로로포름 용출 획분에서 얻은 결정을 아세트산에틸로부터 재결정하여 표기화합물 3.25 g (수율 : 48%)을 얻었다.
융점 : 187∼189℃
1H-NMRδppm (DMSO-d6) : 3.86 (3H, s), 7.23-7.35 (3H, m), 7.49 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.51-7.54 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J=15.0 Hz), 12.79 (1H, s).
실시예 2 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OMe, R3=R4=H}
융점 : 143∼144℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 3.82 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.01 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.10-7.32 (2H, br), 7.47 (1H, dt, J=8.0, 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.64 (2H, s), 11.36 (1H. s).
실시예 3 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2',5'-디메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2,5-디메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OMe, R3=5-OMe, R4=H}
융점 : 212∼214℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 3.79 (6H, s), 6.90 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.02 (1H, dd, J=9.3, 2.9 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.9 Hz), 7.23 (2H, s), 7.61 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.67 (1H, d, J=15.0 HZ).
실시예 4 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2',4'-디메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2,4-디메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OMe, R3=4-OMe, R4=H}
융점 : 152∼154℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.55 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.22 (2H, br), 7.65 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=15.0 Hz), 10.40 (1H, br).
실시예 5 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=R4=H}
융점 : 184∼185℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 6.99-7.05 (2H, m), 7.15-7.45 (2H, br), 7.53-7.60 (2H, m), 7.93 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 12.29 (1H, s), 12.84 (1H, s).
실시예 6 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 3',5'-디메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3,5-디메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-OMe, R3=5-OMe, R4=H}
융점 : 222∼224℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 3.86 (6H, s), 6.68 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.19 (2H, d, J=2.0 Hz), 7.30 (2H, br), 7.63 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=15.0 Hz), 9.60 (1H, br).
실시예 7 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2',6'-디메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2,6-디메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OMe, R3=6-OMe, R4=H}
융점 : 150∼151℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 3.74 (6H, s), 6.59 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.25 (2H, br), 7.32 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=16.0 Hz), 11.20 (1H, br).
실시예 8 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-OMe, R3=R4=H}
융점 : 196.5∼197.5
1H-NMRδ ppm (DMSO-d6) : 3.88 (3H, s), 7.11 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (2H, br), 7.47 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=15.0 Hz), 8.04 (2H, d, J=9.0 Hz), 12.75 (1H, br).
실시예 9 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-(테트라히드로-2-피라닐)옥시-아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-(테트라히드로-2-피라닐)옥시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-OTHP, R3=R4=H}
융점 : 174∼176℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 1.52-2.20 (6H, m), 3.60-3.90 (2H, m), 5.51 (1H, t, J=3.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (2H, s), 7.82 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.97 (2H, d, J=9.0 Hz).
실시예 10 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-클로로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-클로로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-Cl, R3=R4=H}
융점 : 202.5∼204.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.30 (2H, br), 7.50 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J=15.0 Hz), 8.04 (2H, d, J=8.0 Hz), 12.81 (1H, s).
실시예 11 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2',4'-디클로로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2,4-디클로로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중 , R1=H, R2=2-Cl, R3=4-Cl, R4=H}
융점 : 200.5∼202℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 7.21 (2H, br), 7.28 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.32 (1H, br), 7.35 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.39 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.62 (1H, br).
실시예 12 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-트리플루오로메틸아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-트리플루오로메틸페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-CF3, R3=R4=H}
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 7.16-7.32 (2H, br), 7.29 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 11.42 (1H, s).
실시예 13 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 3'-클로로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3-클로로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-Cl, R3=R4=H}
융점 : 182∼183℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.32 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.63 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.72-7.76 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.97-8.03 (2H, m), 12.82 (1H, br).
실시예 14 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-메틸아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-메틸페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-Me, R3=R4=H}
융점 : 134∼135℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 7.10 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.30 (2H, s), 7.47-7.62(4H, m), 12.76 (1H, br).
실시예 15 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-클로로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-클로로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-Cl, R3=R4=H}
융점 : 141.5∼142.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.10 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.17 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.30 (2H, s), 7.47-7.62 (4H, m), 12.76 (1H, br).
실시예 16 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-에톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-에톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OEt, R3=R4=H}
융점 : 138∼139℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 1.33 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.04 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.99 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, s), 7.40-7.46 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=16.0 Hz), 11.91 (1H, br).
실시예 17 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-에톡시-4'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-에톡시-4-메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OEt, R3=4-OMe, R4=H}
융점 : 170∼171℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 1.35 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.84 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.15 (2H, s), 7.30 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=16.0 Hz), 12.60 (1H, br).
실시예 18 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-카르복시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-카르복시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-CO2H, R3=R4=H}
융점 : ＞ 290℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.32 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.84 (1H. d, J=16.0 Hz), 8.11 (4H, s).
실시예 19 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 프로피오페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-((E)-2-메틸-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)이미다졸 {식(1)중, R1=Me, R2=R3=R4=H}
융점 : 127∼128.5℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 2.49 (3H, d, J=1.5 Hz), 6.94 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.21 (2H, s), 7.39-7.45 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
실시예 20 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-니트로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-니트로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-NO2, R3=R4=H}
융점 : 175∼176℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.06 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.14 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.29 (2H, s), 7.70 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.81 (1H, dt, J=8.0, 2.0 Hz), 7.91 (1H, dt, J=8.0, 2.0 Hz), 8.12 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 12.73 (1H, br).
실시예 21 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-플루오로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-F, R3=R4=H}
융점 : 172∼173℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.31 (2H, s), 7.38-7.44 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.10-8.16 (2H, m), 12.79 (1H, br).
실시예 22 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-브로모아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-브로모페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-Br, R3=R4=H}
융점 : 208∼210℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.31 (2H, s), 7.50 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.78-7.84 (3H, m), 7.95-7.99 (2H, m), 12.80 (1H, br).
실시예 23 :
2-[(E)-3-옥소-3-(4-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-OH, R3=R4=H}의 합성 :
실시예 9에서 얻은 2-[(E)-3-옥소-3-(4-테트라히드로-2-피라닐)옥시페닐)-1-프로페닐] 이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-OTHP, R3=R4=H} (0.60 g, 2.0 m㏖)을 메탄올 (8 ㎖)와 p-톨루엔술폰산 수화물 (0.42 g, 2.2 m㏖)에 용해하여, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압건조하고 잔사에 3%의 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖)를 가하여 석출한 결정을 여과채취하고 건조시켜 얻은 결정을 아세톤-아세트산에틸 혼액으로 재결정하여, 표기 화합물 0.33 g (수율 : 77%)을 얻었다.
융점 : 265∼267℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.28 (2H, s), 7.44 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.95 (2H, d, J=9.0 Hz), 10.38 (1H, s).
실시예 24 :
2-[(E)-3-옥소-3-(4-에톡시카르보닐페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-CO2Et, R3=R4=H}의 합성 :
실시예 18로 얻어진 2-[(E)-3-옥소-3-(4-카르복시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-CO2H, R3=R4=H} (0.24 g, 1.0 m㏖)을 에탄올(10 ㎖)에 용해하고, 진한 황산 3방울을 가하여 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압건조하고, 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액 (5 ㎖)를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 감압 제거하여 석출된 결정을 클로로포름-헥산 혼액으로 재결정하여, 표기화합물 0.14 g (수율 : 52 %)을 얻었다.
융점 : 174∼175℃
1H-NMRδppm(DMSO-d6) : 1.36 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.37 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.34 (2H, br), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.83 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.13 (4H, s) 12.84 (1H, br).
실시예 25 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 3'-메톡시메틸옥시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3-메톡시메틸옥시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-OCH2OMe, R3=R4=H}
융점 : 174∼175℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 3.41 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.25-7.36 (3H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.81 (1H, d, J=16.0 Hz), 12.80 (1H, br).
실시예 26 :
2-이미다졸-카르브알데히드(2)와 2-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-((Z)-2-메톡시-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐)이미다졸 {식(1)중, R1=OMe, R2=R3=R4=H}
융점 : 123.5∼124.5℃
1H-NMRδppm (CDCl3) : 3.97 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.21 (2H, br), 7.45-7.50 (2H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.83-7.87 (2H, m).
실시예 27 :
2-[(E)-3-옥소-3-(4-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-OH, R3=R4=H}의 합성 :
실시예 25에서 얻어진 2-[(E)-3-옥소-3-(3-메톡시메틸옥시페닐)-1-프로페닐] 이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-OCH2OMe, R3=R4=H} (0.26 g, 1.0 m㏖)을 디클로로메탄 (5 ㎖)에 현탁하여, 트리플루오로아세트산 (1 ㎖)를 가하여 실온에서 6시간동안 교반하였다. 반응액을 감압 건고하고, 잔사에 3%의 탄산수소나트륨 수용액 (5 ㎖)를 가하여 석출된 결정을 여과 채취하여 건조시켜 얻은 결정을 아세톤으로 재결정하여 표기화합물 0.11 g (수율 : 52 %)을 얻었다.
융점 : 246∼248℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.05-7.09 (1H, m), 7.29 (2H, s), 7.36-7.41 (2H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=16.0 Hz), 9.78 (1H, s), 12.79 (1H, br).
실시예 28 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2)와 3'-메탄술포닐아미노아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3-메탄술포닐아미노페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-NHSO2Me, R3=R4=H}
융점 : 191∼192.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 3.04 (3H, s), 7.15-7.45 (2H, br), 7.48-7.58 (3H, m), 7.74-7.86 (3H, m), 9.94 (1H, br), 12.80 (1H, br).
실시예 29 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 3',4'-디클로로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3,4-디클로로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-Cl, R3=4-Cl, R4=H}
융점 : 164∼165℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.33 (2H, s), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.86 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.82 (1H, br).
실시예 30 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2',5'-디클로로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2,5-디클로로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-Cl, R3=5-Cl, R4=H}
융점 : 156∼158℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.13 (2H, s), 7.31 (2H, s), 7.62-7.68 (3H, m), 12.77 (1H, br).
실시예 31 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 3'-벤질옥시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3-벤질옥시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-OBn, R3=R4=H}
융점 : 185.5∼186.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 5.21 (2H, s), 7.25-7.54 (10H, m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=16.0 Hz), 12.78 (1H, br).
실시예 32 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-페녹시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-페녹시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=4-OPh, R3=R4=H}
융점 : 186∼187℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.10-7.53 (10H, m), 7.85 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.08 (2H, d, J=8.0 Hz), 12.78 (1H, br).
실시예 33 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 3'-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)-아세토페논을 사용하여 실시예1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3-(2-메틸-1.3-디옥소란-2-일)-페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일), R3=R4=H}
융점 : 182∼183℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 1.61 (3H, s), 3.70-3.79 (2H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 7.10-7.45 (2H, br), 7.50 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.58 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.71 (1H, dt, J=8.0, 1.5 Hz), 7.84 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.98 (1H, dt, J=8.0 1.5 Hz), 8.06 (1H, t, J=1.5 Hz), 12.85 (1H, br).
실시예 34 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 3'-벤즈아미도아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(3-벤즈아미도페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-NHCOPh, R3=R4=H}
융점 : 265∼267℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.18 (1H, s), 7.41(1H, s), 7.50-7.65 (5H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.09-8.15 (1H, m), 8.45-8.48 (1H, m), 10.44 (1H, s), 12.81 (1H, s).
실시예 35 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-5'-니트로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-니트로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-NO2, R4=H}
융점 : 213∼214.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.19 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, s), 7.52 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz), 8.62 (IH, d, J=3.0 Hz).
실시예 36 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 5'-플루오로-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-F, R4=H}
융점 : 186∼187℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.04 (1H, dd, J=9.0, 5.0 Hz), 7.33 (2H, s), 7.38-7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz), 7.85 (1H, d, J=15.0 Hz), 11.95 (1H, s), 12.55 (1H, s).
실시예 37 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 5'-브로모-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-브로모-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-Br, R4=H}
융점 : 232∼234℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2H, s), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz). 7.82 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.00 (1H, d, J=3.0 HZ), 11.97 (1H, s), 12.85 (1H, s).
실시예 38 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-5'-메틸아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-Me, R4=H}
융점 : 203∼204.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 2.32 (3H, s), 6.91 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.33 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.79(1H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=15.0 Hz), 12.21(1H, s), 12.66 (1H, s).
실시예 39 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-5'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-OMe, R4=H}
융점 : 220∼221℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 3.80 (3H, s), 6.96 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.21(1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz), 7.33 (2H, s), 7.42 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.90 (1H, d, J=15.0 Hz), 11.78 (1H. s), 12.71 (1H, s).
실시예 40 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-6'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-6-메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=6-OMe, R4=H}
융점 : 156∼157℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 3.74 (3H, s), 6.54 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.57 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.08 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.13 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.17-7.30 (3H, m), 10.33 (1H, s), 12.64 (1H, s).
실시예 41 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 5'-클로로-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-클로로-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-Cl, R4=H}
융점 : 221∼222.5℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.05 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, s), 7.50-7.58 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.0 Hz), 11.98 (1H, s), 12.84 (1H, s).
실시예 42 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-5'-(5-테트라졸릴)-아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-(5-테트라졸릴)페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-테트라졸릴, R4=H}
융점 : 260∼265℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.24 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.42 (2H, s), 7.60 (1H, d, J=15.5 Hz), 8.00 (1H, d, J=15.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 8.61 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.33 (1H, br).
실시예 43 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-3'-니트로아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-3-니트로페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=3-NO2, R4=H}
융점 : 155∼160℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.19 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.37 (2H, s), 7.58 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.83 (1H, d, J=15.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz).
실시예 44 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-4'-메톡시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=4-OMe, R4=H}
융점 : 205∼206℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 3.85 (3H, s), 6.52 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.32 (2H, s), 7.57 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 13.06 (2H, br).
실시예 45 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 5'-카르복시-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-카르복시-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-CO2H, R4=H}
융점 : 231∼233℃ (분해).
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.09 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (2H, s), 7.58 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.91 (1H, d, J=15.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 8.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.89 (3H, br).
실시예 46 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-브로모-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-브로모-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=4-Br, R4=H}
융점 : 204∼205.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.20-7.32 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.82-7.86 (1H, m), 7.84 (1H, d, J=15.6 Hz).
실시예 47 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-벤질옥시-21-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-벤질옥시-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=4-OBn, R4=H}
융점 : 195.5∼196.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 5.22 (2H, s), 6.61-6.62 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.32-7.47 (7H, m), 7.57 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=9.0 Hz), 13.06 (1H, br).
실시예 48 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 2'-히드록시-5'-페닐아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법에 의해 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-페닐페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-Ph, R4=H}
융점 : 206∼207℃
1H-NMR δppm (DMSO-d6) : 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.3 (2H, br), 7.37(1H, m), 7.50 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.70 (2H, m), 7.86 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.5 (1H, br), 13.0 (1H, br).
실시예 49 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 5'-벤질옥시-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법에 의해 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-벤질옥시-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-OBn, R4=H}
융점 : 174∼174.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 5.12 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.55 (9H, m), 7.56 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=15.6 Hz), 11.7 (1H, br), 12.8 (1H, br).
실시예 50 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-클로로-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-클로로-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 히드로클로라이드 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=4-Cl, R4=H}
융점 : 207∼209℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.07 (1H, dd, J=8.5, 2.1 Hz), 7.19 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.84 (2H, s), 8.02 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.55 (1H, d, J=16.0 Hz), 12.05 (1H, s).
실시예 51 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 4'-플루오로-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=4-F, R4=H}
융점 : 189∼190.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 6.83-6.92 (2H, m), 7.33 (2H, s), 7.58 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=15.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J=9.0, 7.0 Hz), 12.74 (2H, br).
실시예 52 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 5'-시클로헥실-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-시클로헥실-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-시클로헥실, R4=H}
융점 : 212∼213.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 1.15-1.60 (5H, m), 1.65-1.95 (5H, m), 2.53 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.34 (2H, br), 7.44 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.58 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.94 (1H, d, J=15.0 Hz), 12.20 (1H, s), 12.9 (1H, br).
실시예 53 :
2-[(E)-3-옥소-3-(2-(1-히드록시나프틸))-1-프로페닐]이미다졸의 합성 :
메톡시나트륨의 28 % 메탄올 용액 (200 ㎖)를 2-이미다졸 카르브알데히드(2) (8.6 g, 90 m㏖)와 1'-히드록시-2'-아세토나프톤 (16.7 g, 90 m㏖)에 첨가하고, 4시간 동안 가열 환류하였다. 냉각후, 반응물을 빙냉하의 20 % 염화암모늄 수용액에 붓고, 0.5 시간동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과채취하고, 물로 세정한 후, 메탄올-아세토니트릴 혼액으로 재결정하여 표기화합물 13.0 g (수율 : 55 %)을 얻었다.
융점 : 196∼197℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.25 (2H, s), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.59-7.77 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=15.5 Hz), 8.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 12.94 (1H, s), 14.90 (1H, s).
실시예 54 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 5'-시아노-2'-히드록시아세토페논을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-시아노-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-CN, R4=H}
융점 : 196∼197℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d1): 7.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.33 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=15.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.6 (2H, br).
실시예 55 :
실시예 45에서 얻은 2-[(E)-3-옥소-3-(5-카르복시-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-CO2H, R4=H}을 사용하여 실시예 24와 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(5-에톡시카르보닐-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-CO2H, R4=H}
융점 : 176∼177℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.33 (2H, q, J=7.0 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2H, s), 7.56 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.85 (1H. d, J=15.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.47 (1H, s), 12.95 (1H, s).
실시예 56 :
2-[(E)-3-옥소-3-(3-아세틸페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-Ac, R3= R4= H} 의 합성 :
실시예 33에서 얻은 2-[(E)-3-옥소-3-(3-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일)-페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-(2-메틸-1,3-디옥소란-2-일), R3=R4=H} (0.42 g, 1.5 m㏖)을 아세톤-물(9:1)혼액 (20 ㎖)에 용해하고, p-톨루엔술폰산 수화물 (0.34 g, 1.8 m㏖)을 첨가한 후, 50 ℃에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 30 % 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 석출된 결정을 여과 채취하여, 물로 세정한 후, 건조하여 얻은 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 표기화합물 0.24 g (수율 : 67 %)을 얻었다.
융점 : 171∼172℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 2.68 (3H, s), 7.32 (2H, br), 7.54 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.75 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.23-8.28 (2H, m), 8.52 (1H, t, J=2.0 Hz), 12.87 (1H, s).
실시예 57 :
2-[(E)-3-옥소-3-(2,5-디히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-OH, R4=H} 의 합성 :
실시예 49에서 얻은 2-((E)-3-옥소-3-(5-벤질옥시-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-OBn, R4=H} (0.32 g, 1.0 m㏖)을 아세트산 (4 ㎖)에 용해하고, 진한 염산 1㎖을 첨가한 후, 90 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 건조하여 굳히고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 (10 ㎖)을 가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에서 건조 농축하여 석출된 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 표기화합물 0.15 g (수율 : 65%)을 얻었다.
융점 : 201∼203℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J=9.0, 3.0 Hz), 7.10-7.50 (2H, br), 7.32 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.53 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.85 (1H, d, J=15.5 Hz), 9.15 (1H, S), 11.63 (1H, s), 12.85 (1H, s).
실시예 58 :
실시예 47에서 얻은 2-[(E)-3-옥소-3-(4-벤질옥시-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=4-OBn, R4=H}을 사용하여 실시예 57과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-(2,4-디히드록시페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1), R1=H, R2=2-OH, R3=4-OH, R4=H}
융점 : 236∼238℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 6.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.45 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.32 (2H, s), 7.54 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0 Hz), 10.72 (1H, br), 12.78 (1H, br), 13.24 (1H, s).
실시예 59 :
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-3-(4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도)페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=3-NHCOPh-4-O(CH2)4Ph, R4=H}의 합성 :
3'-아미노-2'-히드록시아세토페논 (1.51 g, 10 m㏖)을 아세톤 (50 ㎖)에 용해하고, 탄산칼륨 (6.90 g, 50 m㏖)을 첨가한 후, 4-(4-페닐-부톡시)벤조일클로라이드 (2.89 g, 10 m㏖)을 0 ℃에서 적하 교반하고, 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% 염산 (100 ㎖)에 붓고, 클로로포름으로 추출한 후, 유기층을 물로 세정하고, 감압하에서 건조 농축하였다. 잔사를 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피한 후, 클로로포름으로 용출화분에서 얻은 결정을 에탄올로 재결정하여 2-히드록시-3-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도)]아세토페논 2.82 g (수율 : 70 %)을 얻었다.
융점 : 115∼116℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 1.70-2.10 (4H, m), 2.60-2.90 (5H, m), 3.90-4.20 (2H, m), 6.85-7.70 (8H, m), 7.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.60 (1H, s), 8.75 (2H, d, J=9.0 Hz), 12.98 (1H, s).
2-이미다졸 카르브알데히드(2) (0.67 g, 7 m㏖) 및 2-히드록시-3-[4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도)]아세토페논 (2.82 g, 7 m㏖)을 사용하여 실시예 53과 같은 방법으로 표제화합물 1.52 g (수율 : 45 %)을 얻었다.
융점 : 189∼190℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 1.70-1.80 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.02-7.50 (10H, m), 7.63 (1H, d, J=15.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.93-8.02 (3H, m), 8.08 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 9.44 (1H, s), 12.92 (2H, s).
실시예 60 :
2-[(E)-3-옥소-3-(2-아미노페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-NH2, R3=R4=H}의 합성 :
1-트리페닐메틸-2-이미다졸 카르브알데히드 (4) (25.0 g, 74 m㏖) 및 2'-아미노아세토페논 (10.0 g, 74 m㏖)을 에탄올 (700 ㎖)에 현탁시킨 후, 25 % 수산화나트륨 수용액 120 ㎖를 첨가하고, 실온에서 12시간동안 교반하였다. 물 (3,000 ㎖)를 가한 후, 석출된 결정을 여과채취하고, 물로 세정후 건조하여 얻은 결정을 에탄올로 재결정하여 2-[(E)-3-옥소-3-(2-아미노페닐)-1-프로페닐]-1-트리페닐메틸이미다졸 17.6 g (수율 : 52 %)을 얻었다.
융점 : 142∼144℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 6.12 (2H, s), 6.54-6.60 (2H, m), 6.77 (1H, d, J=14.5 Hz), 6.89 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.13-7.36 (17H, m), 7.73-7.80 (2H, m).
2-[(E)-3-옥소-3-(2-아미노페닐)-1-프로페닐]-1-트리페닐메틸이미다졸 (17.3 g, 38 m㏖)을 메탄올 (200 ㎖)에 용해한 후, 진한 염산 (15 ㎖)을 가하여 40 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응물을 물(1,000 ㎖) 에 붓고, 클로로포름 (500 ㎖)로 2회 세정한 후, 물층을 빙수로 냉각하고, 25 % 수산화나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하였다(pH 미터 사용). 석출된 결정을 여과채취하고 물로 세정후, 건조하여 얻은 결정을 이소프로필에테르-에틸아세테이트 혼액으로 재결정하여 표제화합물 4.55 g (수율 : 56 %)을 얻었다.
융점 : 172.5∼173.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 6.61 (1H, td, J=8.0, 2.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 7.15-7.38 (5H, m), 7.40 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.85-7.89 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=15.0 Hz), 12.69 (1H, s).
실시예 61 :
2-[(E)-3-옥소-3-(3-아미노페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-NH2, R3=R4=H} :
1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-2-이미다졸 카르브알데히드 (2.71 g, 12 m㏖) 및 3'-아미노아세토페논 (1.62 g, 12 m㏖)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 2-[(E)-3-옥소-3-(3-아미노페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸이미다졸 2.40 g (수율 : 58%)을 얻었다.
융점 : 105∼106℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : -0.03 (9H, s), 0.91 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.53 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.84 (2H, s), 5.42 (2H, s), 6.88-6.92 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.23 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.39 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.47-7.50 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=16.0 Hz), 8.02 (1H, d, J=16.0 Hz).
THF 중 1M (n-Bu)4NF (5 ㎖) 수용액을 아르곤 개스 기류하에서 2-[(E)-3-옥소-3-(3-아미노페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸이미다졸 (0.69 g, 2.0 m㏖)에 첨가하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 냉각후, 반응물을 인산나트륨 완충액 (20 ㎖, pH 6.3)에 첨가한 후, 석출된 결정을 여과채취하고, 물로 세정후, 건조하여 얻은 결정을 에틸아세테이트로 재결정하여 표제화합물 0.21 g (수율 : 49 %)을 얻었다.
융점 : 196∼198℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 5.32 (2H, br), 6.82-6.86 (1H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.27 (2H, s), 7.43 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=16.0 Hz), 12.66 (1H, br).
실시예 62 :
2-[(E)-3-옥소-3-(3-(4-(4-페닐부톡시)벤즈아미노)페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=3-NHCOPh-4-O(CH2)4Ph, R3=R4=H} 의 합성 :
실시예 61에서 중간체로 얻은 2-[(E)-3-옥소-3-(3-아미노페닐)-1-프로페닐1-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸이미다졸 (1.37 g, 4.0 m㏖)을 디클로로메탄 (15 ㎖)에 용해한 후, 트리에틸아민 0.48 g (4.8 m㏖)을 첨가하였다. 4-(4-페닐부톡시)벤조일 클로라이드 (1.27 g, 4.4 m㏖)을 0 ℃에서 교반하면서 적하하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 세정 후, 감압하에서 건조 농축하였다. 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피하고, 클로로포름으로 용출화분에서 얻은 결정을 에테르-에틸아세테이트 혼액으로 재결정하여 2-[(E)-3-옥소-3-(3-(4-(4-페닐-부톡시)벤즈아미도)페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)-에톡시메틸이미다졸 1.76 g (수율 : 74 %)를 얻었다.
융점 : 97.5∼98.5℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : -0.03 (9H, s), 0.91 (2H, t, J=8.0 Hz), 1.80-1.90 (4H, m). 2.70 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.52 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.02 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.40 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15-7.32 (7H, m), 7.49 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 7.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.99-8.04 (2H, m), 8.26 (1H, dd, J=8.0, 2.0 Hz), 8.34 (1H, s).
2-[(E)-3-옥소-3-(3-(4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도)페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸이미다졸 (1.19 g, 2.0 m㏖) 및 THF 중 1M (n-Bu)4NF (5 ㎖)를 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 표제화합물 0.44 g (수율 : 47 %)를 얻었다.
융점 : 194∼196℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6): 1.70-1.80 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.06 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15-7.45 (7H, m), 7.52 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.56 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (1H, d, J=16.0 Hz), 7.99 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.45 (1H, s), 10.27 (1H, s), 12.81 (1H, s).
실시예 63 :
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-(4-(4-페닐부톡시)벤즈아미도)페닐)-1-프로페닐]이미다졸 {식(1)중, R1=H, R2=2-OH, R3=5-NHCOPh-4-O(CH2)4Ph, R4=H} 의 합성 :
5'-아미노-2'-히드록시아세토페논 (1.51 g, 10 m㏖)을 에탄올 (50 ㎖)에 용해하고, 디-t-부틸 디카르보네이트 [(t-BuOCO)2O] (2.61 g, 12 m㏖)을 첨가한 후, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 건조하여 굳히고, 잔사에 헥산 (30 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 결정을 여과채취하고, 건조하여 5'-t-부톡시카르보닐아미노-2'-히드록시아세토페논 1.90 g (수율 : 76 %)을 얻었다.
융점 : 107∼107.5℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 1.52 (9H, s), 2.64 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.90 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 12.03 (1H, s).
1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-2-이미다졸 카르브알데히드 (1.58 g, 7.0 m㏖) 및 5'-t-부톡시카르보닐아미노-2'-히드록시-아세토페논 (1.76 g, 7.0 m㏖)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 2-[(E)-3-옥소-3-(5-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸이미다졸 1.93 g (수율 : 60 %)를 얻었다.
융점 : 94∼95℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : -0.02 (9H, s), 0.93 (2H, t, J=8.0 Hz), 1.52 (9H, s), 3.54 (2H, t, J=8.0 Hz), 5.44 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.25 (1H, d, J=1.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.80 (1H, t, J=15.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J=15.0 Hz), 12.50 (1H, s).
2-[(E)-3-옥소-3-(5-t-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)-에톡시메틸 이미다졸 (1.84 g, 4.0 m㏖)을 디클로로메탄 (4 ㎖)에 용해한 후, 트리플루오로아세트산 (2 ㎖)를 0 ℃에서 교반하면서 첨가하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에서 건조하여 굳히고, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ㎖)를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 감압하에서 유기층을 건조 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔로 컬럼크로마토그래피하고, 1 %(v/v) 메탄올-클로로포름으로 분리하여, 2-[(E)-3-옥소-3-(5-아미노-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)-에톡시메틸 이미다졸 0.99 g (수율 : 69 %)을 얻었다.
융점 : 110∼113℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : 0.04 (9H, s), 0.98 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.20-3.80 (4H, m), 5.50 (2H, s), 6.80-7.40 (5H, m), 7.85 (1H, d, J=15.0 Hz), 8.15 (1H, d, J=15.0 Hz), 12.28 (1H, s).
2-[(E)-3-옥소-3-(5-아미노-2-히드록시페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸 이미다졸 (0.72 g, 2.0 m㏖) 및 4-(4-페닐부톡시)벤조일클로라이드 (0.63 g, 2.2 m㏖)을 사용하여 실시예 62와 같은 방법으로 2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-(4-(4-페닐부톡시)-벤즈아미도)페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)-에톡시메틸 이미다졸 0.67 g (수율 : 55 %)을 얻었다.
융점 : 135∼136℃
1H-NMR δ ppm (CDCl3) : -0.03 (9H, s), 0.92 (2H, t, J=8.0 Hz), 1.78-1.90 (4H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.54 (2H, t, J=8.0 Hz), 4.03 (2H, t, J=7.0 Hz), 5.44 (2H, s), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 6.99 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.17-7.33 (7H, m), 7.79 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.87 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.93 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 8.02-8.07 (2H, m), 8.26 (1H, s), 12.53 (1H, s).
2-[(E)-3-옥소-3-(2-히드록시-5-(4-(4-페닐부톡시)-벤즈아미도)-페닐)-1-프로페닐]-1-(2-트리메틸실릴)부톡시메틸 이미다졸 0.61 g (1.0 m㏖) 및 THF 중 1 M (n-Bu)4NF 수용액 6 ㎖을 사용하여 실시예 61과 같은 방법으로 표제화합물 0.17 g (수율 : 35 %)를 얻었다.
융점 : 186∼188℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 1.70-1.77 (4H, m), 2.66 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.09 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.15-7.40 (7H, m), 7.60 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.91 (1H, dd, J=9.0, 2.0 Hz), 7.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 10.07 (1H, s), 11.96 (1H, br), 12.80 (1H, br).
제조예 1 :
2-이미다졸 카르브알데히드(2) 및 아세토페논을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 다음의 화합물을 얻었다.
2-[(E)-3-옥소-3-페닐-1-프로페닐]이미다졸 {식(1')중, R1=R2=R3=R4=H}
융점 : 190.5∼191.5℃
1H-NMR δ ppm (DMSO-d6) : 7.30 (2H, s), 7.51 (1H, d, J=15.0 Hz), 7.60-7.63 (2H, m), 7.65-7.70 (1H, m), 7.85 (1H, d, J=15.0 Hz), 8.00-8.07 (2H, m), 12.80 (1H, s).
시험예 1 : IL-4산생 억제시험
인간의 T세포주인 ATL-16T(-)을 1×106cells / 0.5 ㎖ / well (n=3)의 농도로 48웰 마이크로프레트에 분주하고, 자극물질(PMA, 20 nM)과 약물을 동시에 첨가하고, 5 %의 CO2하에서 37 ℃로 48시간 배양하였다. 배양 후에는 상청액 100 ㎕를 채취하고 인간의 IL-4 EIA킷트 (RD SYSTEMS사)에 따라 측정하였다. 또 억제율은 다음의 식에 따라 산출하였다.
억제율 (%)= × 100
이 결과를 표1에 나타낸다.
표 1
화합물 번호 IL-4 산생억제율(%)
10-9M 10-8M 10-7M 10-6M
실시예 1실시예 2실시예 4실시예 5실시예 7실시예 8실시예 10실시예 11실시예 12제조예 1 39.743.446.243.850.644.542.160.053.257.6 49.049.150.358.749.050.951.165.158.471.5 56.556.659.271.460.958.457.172.768.181.9 71.081.973.370.787.594.372.893.582.295.2
시험예 2 : IL-4산생 억제시험
인간 T세포주인 ATL-16T(-)을 5×106cells / 0.2 ㎖ / well (n=3)의 농도로 96웰 마이크로프레트에 분주하고, 자극물질(PMA, 20 nM)과 약물을 동시에 첨가하여 5%의 CO2하에서 37 ℃로 48시간 배양하였다. 배양 후에는 상청액 100 ㎕를 채취하고, EIA 킷트 (BIO SOURCE 사 제품)에 따라 측정하였다. 그 후, 각 시험화합물의 IC50을 프로빗법 (PROBIT METHOD)에 따라 산출하고, 그 결과를 표 2에 나타낸다.
표 2
화합물 IL-4 산생 억제, IC 50 (nM)
실시예 34 2.39
실시예 44 6.73
실시예 46 0.94
실시예 47 8.06
실시예 48 1.80
실시예 49 2.67
실시예 50 1.94
실시예 53 1.97
실시예 54 0.26
실시예 55 1.64
실시예 57 7.95
실시예 58 3.76
실시예 59 1.39
실시예 62 0.46
실시예 63 3.11
조제예 1 : 정제
실시예 54의 화합물 10 mg
크리스탈린 셀룰로오즈 60 mg
락토오즈 60 mg
히드록시프로필 셀룰로오즈 18 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
합계 150 mg
당분야 통상의 방법에 따라 상기 조성의 정제를 제조했다. 이 정제는 필요에 따라 당의정, 또는 필름코팅정으로 할 수 있다.
조제예 2 : 캡슐
실시예 54의 화합물 10 mg
침강 무수 규산 25 mg
락토오즈 90 mg
전분 50 mg
활석 25 mg
합계 200 mg
상기 성분을 1호 캡슐에 충진하여 캡슐제를 얻었다.
조제예 3 : 과립제
실시예 54의 화합물 10 mg
락토오즈 640 mg
전분 200 mg
카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨 20 mg
히드록시메틸 셀룰로오즈 130 mg
합계 1000 mg
통상의 방법에 따라 상기 조성의 과립제를 제조했다.
조제예 4 : 산제
실시예 54의 화합물 10 mg
침강 무수규산 20 mg
침강 탄산칼슘 10 mg
락토오즈 290 mg
전분 70 mg
합계 400 mg
통상의 방법에 따라 상기 조성의 산제를 제조했다.
조제예 5 : 주사제
실시예 5의 화합물 1 mg
경화 캐스터유 85 mg
프로필렌글리콜 60 mg
글루코오즈 50 mg
합계 주사용 증류수로 전량 1 ㎖
통상의 방법에 따라 상기 조성의 주사제를 제조했다.
조제예 6 : 정주 점적제
실시예 5의 화합물 5 mg
글루코오즈 5000 mg
인산수소2나트륨 10 mg
시트르산 14.5 mg
합계 주사용 증류수로 전량 100 ㎖
통상의 방법에 따라 상기 조성의 정주 점적제를 제조했다.
조제예 7 : 크림제
실시예 48의 화합물 50 mg
백색 와세린 5 g
중쇄 지방산트리글리세라이드 15 g
글리세롤 모노스테아레이트 3.4 g
폴리옥시에틸렌 세틸 에테르 (25 E.O.) 1.6 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.2 g
부틸 P-히드록시벤조에이트 0.1 g
에데트산 나트륨 0.02 g
합계 정제수로 전량 100 g으로 한다.
통상의 방법에 따라 상기 조성의 크림제를 제조했다.
조제예 8 : 유제
실시예 48의 화합물 50 mg
디에틸 세바케이트 5 g
소르비탄 세스퀴올레이트 3 g
정제수 3 g
에데트산 나트륨 0.02 g
합계 백색 와세린으로 전량 100 g으로 한다.
통상의 방법에 따라 상기 조성의 연고제를 제조했다.
본 발명의 이미다졸 유도체(1) 또는 그의 염은 사이토카인 특히, IL-4의 산생을 특이적으로 억제하고, 사이토카인 산생억제제 또는 면역기능 조절제, 구체적으로는 장기 이식시의 거절반응 억제제, 알레르기, 아토피, 류머티즘 등의 자기면역질환, 기관기천식, IgA신증, 골조송증, 염증, 암, HIV감염 등의 사이토카인 산생에 의한 질환, 특히 면역기능 이상질환의 예방 및 치료약의 유효성분으로서 유용하다.

Claims (5)

  1. 다음 일반식(1')
    [식중, R1은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고 R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 할로게노알칼기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 니트로기, 테트라히드로피라닐옥시기, 알콕시알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아미노기, 또는 치환기를 가져도 좋은 디옥소라닐기를 나타내며, R3및 R4는, R3및 R4가 치환된 벤젠고리와 함께, 치환기를 가져도 좋은 축합 방향족 고리를 형성할 수도 있다. 단, R1, R2, R3및 R4가 동시에 수소원자는 될 수 없다]로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염.
  2. 다음 일반식 (1)
    [식중, R1은 수소원자, 알킬기, 알콕시기, 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고 R2, R3및 R4는 서로 같거나 다른 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 할로게노알칼기, 히드록실기, 알콕시기, 카르복실기, 니트로기, 테트라히드로피라닐옥시기, 알콕시알콕시기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 테트라졸릴기, 치환기를 가져도 좋은 페닐기, 치환기를 가져도 좋은 페녹시기, 치환기를 가져도 좋은 벤질옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아미노기, 또는 치환기를 가져도 좋은 디옥소라닐기를 나타내며, R3및 R4는, R3및 R4가 치환된 벤젠고리와 함께, 치환기를 가져도 좋은 축합 방향족 고리를 형성할 수도 있다]로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 의약.
  3. 제 2항에 있어서, 의약이 사이토카인 산생 억제제인 의약.
  4. 제 2항에 있어서, 의약이 면역기능 조절제인 의약.
  5. 청구항 2 기재의 이미다졸 유도체 또는 그의 염 및 약리학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 의약 조성물.
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